CN109761993A - 螺苯并呋喃-3,3′-喹啉衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
螺苯并呋喃-3,3′-喹啉衍生物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类螺苯并呋喃‑3,3′‑喹啉衍生物及其合成方法和应用。本发明所述的螺苯并呋喃‑3,3′‑喹啉衍生物具有如下式(I)所示结构，其主要包括以下步骤：取下述式(II)所示化合物置于第一有机溶剂中，加入还原剂，于加热或不加热条件下进行反应，反应所得物料蒸除溶剂，收集残余物；将所得残余物、卤化试剂、添加剂以及银盐置于第二有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行反应，即得目标化合物粗品。本发明所述的螺苯并呋喃‑3,3′‑喹啉衍生物对某些肿瘤细胞株具有显著的抑制活性，部分衍生物对人正常肝细胞的毒性低。所述式(I)和式(II)所示结构的化合物分别如下：
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及螺苯并呋喃-3,3′-喹啉衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
苯并呋喃衍生物不仅具有抗癌、抗肿瘤和抗炎活性，还是合成许多药物的重要中间体，该化合物的合成方法由于原料难得、产率低、反应时间长以及使用有毒溶剂而不能推广应用。喹啉衍生物是很多天然产物及药物分子的核心骨架，其作为重要的药物中间体在药物筛选、化学分析等领域都有很广泛的应用。目前尚未见有苯并呋喃-3,3′-喹啉骨架衍生物的合成的相关报道。因此研究合成螺苯并呋喃-3,3′-喹啉衍生物的方法及其应用显得非常有意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一类结构新颖的螺苯并呋喃-3,3′-喹啉衍生物及其合成方法和应用。
本发明所述的螺苯并呋喃-3,3′-喹啉衍生物下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1表示氢原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子；
R2表示氢原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子。
本发明还提供上述式(I)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：
1)取下述式(II)所示化合物置于第一有机溶剂中，加入还原剂，于加热或不加热条件下进行反应，反应所得物料蒸除溶剂，收集残余物；其中，
所述式(II)所示化合物为其中，
R1表示氢原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子；
R2表示氢原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子；
2)取所得残余物、卤化试剂、添加剂以及银盐置于第二有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行反应，即得目标化合物粗品；其中，
所述的卤化试剂为选自四溴化碳、四氯化碳、对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、二氯亚砜和三氯化磷中的一种或两种以上的组合；
所述的添加剂为选自三苯基膦、三甲基膦、三乙基膦和三甲氧基苯基膦中的一种或两种以上的组合；
所述的银盐为选自溴化银、碘化银、氯化银、硫酸银、醋酸银、硝酸银和三氟甲磺酸银中的一种或两种以上的组合。
上述合成方法中，涉及的原料式(II)所示化合物为2,3-稠环吲哚啉衍生物，其可参考现有文献(X.-P.Ma；K.Li；S.-Y.Wu；C.Liang；G.-F.Su；D.-L.Mo.Green Chem.2017,19,5761.)进行合成，也可自选设计合成路线进行合成，在此不再详述。
上述合成方法的步骤1)中，所述的还原剂可以是将式(II)所示化合物的醛基还原成羟基的常规还原剂，具体可以是选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂和二异丁基氢化铝中的一种或两种以上的组合。当还原剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。
上述合成方法的步骤1)中，所述的第一有机溶剂可以是不含羰基的有机溶剂，具体可以是选自甲醇、乙醇、正丙醇、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。当第一有机溶剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。所述第一有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，1mmol的式(II)所示化合物通常用5～10mL的第一有机溶剂来溶解。
为了减少带入步骤2)中的杂质，优选先在步骤1)反应所得物料中加水进行萃取之后再蒸除溶剂。用于萃取的萃取剂可以是现有常规的萃取剂，如二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯等。
上述合成方法的步骤1)中，所述的反应为还原反应，反应优选在常温条件下进行。反应是否完全可采用TLC跟踪检测。根据申请人的经验，当反应在常温条件下进行时，反应时间控制在10～60min较为适宜。
上述合成方法的步骤2)中，所述的第二有机溶剂为选自苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷和二氧六环中一种或两种以上的组合。当第二有机溶剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。所述第二有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以1mmol的银盐为基准计算，所有参加反应的原料通常用5～10mL的第二有机溶剂来溶解。需要说明的是，当第二有机溶剂中含有四氯化碳和/或四氯化碳时，此时的四氯化碳和/或四氯化碳可以同时作为卤化试剂使用，可以不必再添加卤化试剂。
上述合成方法的步骤2)中，反应优选在低于或等于100℃的条件下进行，更优选是在常温至70℃的条件下进行。反应是否完全可采用TLC跟踪检测。根据申请人的经验，当反应在常温至70℃条件下进行时，反应时间控制在10～24h较为适宜。
本发明所述合成方法中，涉及的各原料的用量配比为化学计量比，其中还原剂的用量通常为式(II)所示化合物物质的量的1～5倍。
由上述方法制得的是式(I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析的方式进行纯化，在层析时用的洗脱剂可以是由石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂，或者是由石油醚和二氯甲烷组成的混合溶剂，也可以是由正己烷和乙酸乙酯组成的混合溶剂，还可以是由正己烷和二氯甲烷组成的混合溶剂。在前述混合溶剂中，石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为50：1～10：1，石油醚和二氯甲烷的体积比优选为5：1～1：1，正己烷和乙酸乙酯的体积比优选为50：1～10：1，正己烷和二氯甲烷的体积比优选为5：1～1：1。为减少硅胶柱的负担，优选先在反应所得物料中加水然后进行萃取后再上硅胶柱层析，所述的萃取剂可以是二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯等常规萃取剂。
进一步地，本发明还提供上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
更进一步地，本发明还提供一种药物组合物，它含有治疗上有效剂量的上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
与现有技术相比，本发明提供了一种结构新颖的螺苯并呋喃-3,3′-喹啉衍生物及其合成方法，申请人还发现所述的螺苯并呋喃-3,3′-喹啉衍生物具有显著的抗肿瘤活性，其中部分螺苯并呋喃-3,3′-喹啉衍生物对正常细胞的毒性低，为研制新的抗肿瘤活性药物提供了先导化合物。此外，本发明所述合成方法周期短，简单易控，无需无水无氧条件。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但本发明并不限于以下实施例。
以下实施例中涉及的化合物1(即本申请中所述的式(II)所示化合物)参照下述合成路线进行合成：
其中，
R1表示氢原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子；
R2表示氢原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子。
具体的合成方法为：将α,β-不饱和肟底物S1(0.5mmol)和氢氧化钾(0.75mmol)置于反应管中，加入5mL四氯化碳，室温下搅拌5min，加入高价碘试剂S2(0.75mmol)，80℃反应4-12h后，所得反应物减压除去溶剂，残渣上硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30:1～20:1，体积比)，得到目标产物1(即式(II)所示的2,3-稠环吲哚啉衍生物)。
实施例1
按下述合成路线合成本发明所述的螺苯并呋喃-3,3′-喹啉衍生物(即下述合成路线中的化合物2)。
2a:R1＝H，R2＝H；
2b:R1＝H，R2＝4-Cl；
2c:R1＝3-Br，R2＝H；
2d:R1＝H，R2＝3,5-Me2；
2e:R1＝3,4-Me2，R2＝H；
2f:R1＝H，R2＝2-Br；
2g:R1＝2-MeO，R2＝H；
2h:R1＝5-Cl，R2＝H。
将化合物1(0.3mmol)、还原剂(目标化合物2a采用的还原剂为硼氢化钠，目标化合物2b-2d采用的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，目标化合物2e采用的还原剂为氢化铝锂，目标化合物2f采用的还原剂为二异丁基氢化铝，目标化合物2g采用的还原剂为二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠，目标化合物2h采用的还原剂为氰基硼氢化钠)(1.2mmol)置于反应管中，加入3mL第一有机溶剂(目标化合物2a-2d采用的第一有机溶剂为甲醇，目标化合物2e采用的第一有机溶剂为正丙醇和DMSO按1：1的体积比的组合物，目标化合物2f-h采用的第一有机溶剂为DMF)，在室温下搅拌反应0.5h，所得反应物加入水(10mL)淬灭后旋去溶剂，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，再加入对卤化试剂(目标化合物2a采用的卤化试剂为四溴化碳，目标化合物2b-2d采用的卤化试剂均为对甲苯磺酰氯，目标化合物2e采用的卤化试剂为二氯亚砜，目标化合物2f采用的卤化试剂为三氯化磷，目标化合物2g-2h采用的卤化试剂均为由甲基磺酰氯和四氯化碳按1：1的摩尔比组成的混合物)(0.6mmol)、添加剂(目标化合物2a采用的添加剂为三苯基膦，目标化合物2b采用的添加剂为三乙基膦，目标化合物2c采用的添加剂为由三甲氧基苯基膦和三乙基膦按2：1的摩尔比组合的混合物，目标化合物2d-2h采用的添加剂均为三甲基膦)(0.6mmol)、银盐(目标化合物2a采用的卤银盐三氟甲磺酸银，目标化合物2b采用的银盐为硝酸银，目标化合物2c采用的银盐为醋酸银，目标化合物2d采用的银盐为由碘化银和氯化银按按1：1的摩尔比组成的混合物，2e-2h采用的卤化试剂均为溴化银)(0.6mmol)以及20mL第二有机溶剂(目标化合物2a采用的第二有机溶剂为二氯甲烷，目标化合物2b采用的第二有机溶剂为由四氢呋喃、乙酸乙酯和丙酮按1：2：1的体积比组成的组合物，目标化合物2e采用的第二有机溶剂为由甲苯、环己烷、石油醚和乙腈按1：1：1：1的体积比组成的组合物，目标化合物2f采用的第二有机溶剂为四氯化碳，目标化合物2g采用的第二有机溶剂为四溴化碳，目标化合物2h采用的第二有机溶剂为正己烷)，于加热条件下反应(目标化合物2a-2d的反应温度为70℃，时间为10h，目标化合物2c-2g的反应温度为100℃，时间为8h，目标化合物2h在常温条件下反应，时间为8h)，所得反应物加入水(10mL),用二氯甲烷萃取(3×10mL),合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，上硅胶柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷＝5:1～1:1，体积比)，得到目标化合物2。不同的目标产物及其表征如下：
2a:黄色油状,46mg,61％yield.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.29(m,1H),7.22–7.15(m,2H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.90–6.85(m,2H),4.43(d,J＝9.2Hz,1H),4.35(d,J＝9.2Hz,1H),3.19(d,J＝16.0Hz,1H),2.98(d,J＝16.4Hz,1H),2.14(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.4,160.0,143.5,130.5,129.4,128.1,128.0,127.0,126.3,125.3,124.1,121.3,110.1,78.9,50.1,36.7,24.1；IR(neat):3048,2922,2851,1687,1593,1481,975,751cm-1；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C17H16NO]+:250.1226；found:250.1219.其结构式如下：
2b:黄色油状,45mg,54％yield.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.22–7.19(m,2H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.89–6.82(m,1H),4.36(d,J＝9.2Hz,1H),4.28(d,J＝9.2Hz,1H),3.15(d,J＝16.0Hz,1H),2.98(d,J＝16.0Hz,1H),2.12(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.6,158.9,144.1,134.4,133.8,132.9,129.2,127.4,126.7,126.5,123.8,120.0,112.1,68.7,53.9,33.1,17.6；IR(neat):3012,2925,1619,1542,969,691cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C17H15ClNO]+:284.0837；found:284.0845.其结构式如下：
2c:黄色油状,34mg,35％yield.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.38(m,1H),7.29–7.27(m,2H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),7.08–6.99(m,2H),4.34(d,J＝9.4Hz,1H),4.26(d,J＝9.4Hz,1H),3.14(d,J＝16.0Hz,1H),2.96(d,J＝16.4Hz,1H),2.14(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.6,161.1,146.0,133.4,132.4,128.9,128.1,127.3,122.9,121.1,120.1,119.7,117.4,68.7,53.9,33.6,17.6；IR(neat):3025，2927，1731，1592，939,759，749，696cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C17H15BrNO]+:328.0332；found:328.0339.其结构式如下：
2d:黄色油状,33mg,40％yield.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(s,1H),6.95–6.93(m,2H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),6.85(m,1H),4.36(d,J＝10.2Hz,1H),4.28(d,J＝10.2Hz,1H),3.16(d,J＝16.0Hz,1H),2.98(d,J＝16.0Hz,1H),2.34(s,3H),2.32(s,3H),2.14(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.6,158.9,145.8,137.1,136.9,134.4,129.5,126.7,126.5,122.9,120.9,120.0,112.1,68.7,54.2,31.1,21.6,19.4,17.6；IR(neat):2925,1608,1567,1524,1477,1235,963,693cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcdfor[C19H20NO]+:278.1539；found:278.1546.其结构式如下：
2e:黄色油状,50mg,60％yield.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.29–7.27(m,2H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(s,1H),6.81(s,1H),4.35(d,J＝10.8Hz,1H),4.27(d,J＝10.8Hz,1H),3.15(d,J＝15.6Hz,1H),2.99(d,J＝15.6Hz,1H),2.35(s,3H),2.33(s,3H),1.94(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.6,155.8,146.0,136.6,132.4,131.3,128.5,128.1,128.1,127.3,121.1,120.1,112.8,68.7,54.2,33.6,19.1,19.1,17.6；IR(neat):3066,2963,2921,1608,1589,960,661cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C19H20NO]+:278.1539；found:278.1546.其结构式如下：
2f:黄色油状,45mg,46％yield.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.29–7.23(m,2H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),6.93–6.85(m,3H),4.30(d,J＝11.0Hz,1H),4.22(d,J＝10.8Hz,1H),3.12(d,J＝15.5Hz,1H),2.94(d,J＝15.5Hz,1H),2.13(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.6,158.9,152.1,134.6,134.4,130.2,128.1,127.1,126.7,126.5,120.0,112.1,111.0,68.7,53.9,32.9,17.6；IR(neat):3051,2921,1608,1588,1566,1473,974,686cm-1；MS(ESI)m/z[M+H]+calcd for[C17H15BrNO]+:328.0332；found:328.0339.其结构式如下：
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实验例：本发明所述螺苯并呋喃-3,3′-喹啉衍生物对多种人肿瘤株进行体外抑制活性实验：
(1)细胞培养：将MGC-803、HepG-2、NCI-H460、SKOV3、T24、HL-7702细胞培养于含10％(体积比)胎牛血清和1％(体积比)双抗(含青霉素和链霉素)的DMEM培养基，在温度37℃、5％CO2及95％空气的培养箱中培养，隔天换液。待细胞长满后进行传代，冻存。
(2)种板：取处于对数生长期的细胞，去掉旧培养基，用PBS洗涤两次，胰蛋白酶消化细胞，待细胞变圆后加入新的培养基终止细胞消化并吹打悬浮细胞，制成单个细胞悬液。取适量的细胞悬液，加入一定量的培养基稀释，接种到96孔板中，每孔180μL，每孔细胞数为20000-40000。
(3)加药：于种有肿瘤细胞的96孔板中加入待测样品(化合物2a-2h以及HCPT(10-羟基喜树碱))，每孔20μL，使样品的最终浓度为10μM，进行初筛。根据初筛的结果，对化合物设置不同的浓度梯度进行筛选，每组设置5个复孔。加化合物后放CO2培养箱培养48h，每孔加入10μL配好的MTT溶液，放CO2培养箱继续培养4～6h。
(4)测试：吸弃96孔板内的培养基，加入100μL的DMSO，放摇床上震荡5～10min，使结晶的甲瓒完全溶解。用酶标仪以570nm的吸收波长，630nm的参比波长双波长测定吸光度(OD)值，计算抑制率。抑制率＝(1-样品组OD值/空白组OD值)×100％，用SPSS软件分别计算各化合物对不同肿瘤细胞株的IC50值。其测试结果如下表1所示：
表1：
由表1可知，化合物2a-2h对肿瘤细胞具有选择性抑制活性，其中对T-24表现出极为显著的抑制活性，特别是化合物2b和化合物2f，在表现出显著抑制活性的同时对HL-7702的毒性极低。
Claims (10)
1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1表示氢原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子；
R2表示氢原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子。
2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：主要包括以下步骤：
1)取下述式(II)所示化合物置于第一有机溶剂中，加入还原剂，于加热或不加热条件下进行反应，反应所得物料蒸除溶剂，收集残余物；其中，
所述式(II)所示化合物为其中，
R1表示氢原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子；
R2表示氢原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子；
2)取所得残余物、卤化试剂、添加剂以及银盐置于第二有机溶剂中，于加热或不加热条件下进行反应，即得目标化合物粗品；其中，
所述的卤化试剂为选自四溴化碳、四氯化碳、对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、二氯亚砜和三氯化磷中的一种或两种以上的组合；
所述的添加剂为选自三苯基膦、三甲基膦、三乙基膦和三甲氧基苯基膦中的一种或两种以上的组合；
所述的银盐为选自溴化银、碘化银、氯化银、硫酸银、醋酸银、硝酸银和三氟甲磺酸银中的一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所述的还原剂为选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂和二异丁基氢化铝中的一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中，所述的第一有机溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述的第二有机溶剂为选自苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷和二氧六环中一种或两种以上的组合。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，反应在低于或等于100℃的条件下进行。
7.根据权利要求2～6中任一项所述的合成方法，其特征在于：还包括对制得的目标化合物粗品进行纯化的步骤。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：所述纯化的步骤是将制得的目标化合物粗品进行硅胶柱层析，得到纯化后的目标化合物。
9.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐。
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