CN110804041B - 抗肿瘤的吲哚类化合物的制备方法及吲哚类化合物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，尤其涉及一种抗肿瘤的吲哚类化合物的制备方法，包括步骤：获取式II化合物和式III化合物，将所述式II化合物和所述式III化合物溶解在有机溶剂中，在温度为0℃～40℃，催化剂为手性磷酸的条件下进行合成反应，得到式I抗肿瘤的吲哚类化合物；其中，R1和R2分别独立选自烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基中的任意一种，Ar1、Ar2和Ar3分别独立选自芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基中的任意一种，且Ar1、Ar2和Ar3互不相同。本发明提供的制备方法，操作简单实用，产率好，绿色经济性，环境友好，易于工业化的特点。
式II；Ar3H，式III；
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，尤其涉及一种吲哚类化合物，一种抗肿瘤的吲哚类化合物的制备方法，一种肿瘤抑制剂。
背景技术
随着社会发展和人类生活水平的不断提高，人们对健康问题的关注越来越多。癌症作为全球最致命的疾病之一，目前仍然是人类健康面临的最严峻挑战。对于癌症的治疗，药物治疗即化疗作为目前临床上最常用的传统治疗方法之一，仍然面临着巨大的问题和挑战。一方面，化疗中所使用的药物分子需要具有能够高效地作用于癌细胞或病原微生物，通过与其作用而杀灭大比例的癌细胞；另一方面，由于药物自身的毒副作用，其杀死癌细胞同时也会对正常细胞造成较大的损伤。另外，抗癌药物制备难度大，成本高，给患者带来巨大的经济负担。因此，针对目前癌症治疗所面临的现状，我们急需开发出高效且低毒副作用的新型骨架的化学药物，有效地解决癌症治疗中存在的难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗肿瘤的吲哚类化合物的制备方法，旨在解决现有抗肿瘤药物制备难度大，药物疗效低且对毒副作用大等技术问题。
本发明的另一目的在于提供一种抗肿瘤的吲哚类化合物。
本发明的再一目的在于提供一种肿瘤抑制剂。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种抗肿瘤的吲哚类化合物的制备方法，包括以下制备步骤：
获取式II化合物和式III化合物，将所述式II化合物和所述式III化合物溶解在有机溶剂中，在温度为0℃～40℃，手性磷酸催化剂的条件下进行合成反应，得到式I抗肿瘤的吲哚类化合物；
其中，R1和R2分别独立选自烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基中的任意一种，Ar1、Ar2和Ar3分别独立选自芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基中的任意一种，且Ar1、Ar2和Ar3互不相同。
优选地，所述芳基选自苯基、萘基、菲基、蒽基、苊烯基、苊基、芴基、芘基和荧蒽基中的至少一种；和/或，
所述杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基和嘌呤基中的至少一种；和/或，
所述取代的芳基和取代的杂芳基中的取代基分别独立选自氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、硝基、巯基、羟基烷基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、烷基酯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、芳氧基、杂芳氧基、卤代烷基氧基和环烷基烷基中的至少一种。
优选地，所述手性磷酸催化剂选自：基于联萘的手性磷酸催化剂、基于八氢联萘的手性磷酸催化剂和基于螺环骨架的手性磷酸催化剂中的至少一种；和/或，
所述Ar3选自杂芳基或取代的杂芳基；和/或，
所述有机溶剂选自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、氯苯、氟苯、甲苯和三氟甲苯中的至少一种。
优选地，所述手性磷酸催化剂的使用量为5～10mol％；和/或，
所述手性磷酸催化剂的结构式为：
相应地，一种吲哚类化合物，所述吲哚类化合物的结构通式如下述式I所示：
其中，R1和R2分别独立选自烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基中的任意一种，Ar1、Ar2和Ar3分别独立选自芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基中的任意一种，且Ar1、Ar2和Ar3互不相同。
优选地，所述芳基选自苯基、萘基、菲基、蒽基、苊烯基、苊基、芴基、芘基和荧蒽基中的至少一种；和/或，
所述杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基和嘌呤基中的至少一种；和/或，
所述取代的芳基和取代的杂芳基中的取代基分别独立选自氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、硝基、巯基、羟基烷基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、烷基酯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、芳氧基、杂芳氧基、卤代烷基氧基和环烷基烷基中的至少一种。
优选地，所述吲哚类化合物选自如下化合物Ia～Il中的至少一种：
相应地，一种肿瘤抑制剂，所述肿瘤抑制剂包含有上述方法制备的抗肿瘤的吲哚类化合物或上述的抗肿瘤的吲哚类化合物。
优选地，所述肿瘤包括：宫颈癌细胞系、肺癌细胞系、卵巢癌细胞系、乳腺癌细胞系和结肠癌细胞系。
优选地，所述肿瘤抑制剂还包括：甘油、聚山梨酯、聚乙二醇、高酰基结冷胶、黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、聚丙烯酸树脂类聚合物、红花籽油、软磷脂和蜂蜡中的至少一种医药学上可接受的辅料；和/或，
所述肿瘤抑制剂的剂型包括：口服液、胶囊剂、片剂、膏剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、栓剂、植入型制剂、定位靶向制剂、缓释制剂和控释制剂中的至少一种医药学上可接受的剂型。
本发明提供的抗肿瘤的吲哚类化合物的制备方法，以II化合物和式III化合物为原料，将所述式II化合物和所述式III化合物溶解在有机溶剂中，在温度为0℃～40℃手性磷酸催化剂的条件下进行合成反应，得到式I抗肿瘤的吲哚类化合物。本发明抗肿瘤的吲哚类化合物的制备方法，在手性磷酸催化剂0℃～40℃的催化条件下能直接一步催化得到高光学纯的式I抗肿瘤的吲哚类化合物，该式I抗肿瘤的吲哚类化合物将具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗高血压等生物活性的吲哚类基团引入全芳基取代的骨架中，构建基于吲哚的四芳基取代甲烷化合物，该构型的吲哚类化合物具有独特的球状立体构型和多芳基的特征，可通过氢键作用、芳基堆叠作用等方式与细胞内物质作用，抑制细胞内特定酶的产生，干扰细胞的代谢途径，并通过影响和阻碍核酸、DNA转录和细胞器的分化等，达到杀灭和抑制肿瘤细胞分化。另外，本发明通过肿瘤活性实验，证实了此类吲哚类化合物具有显著地抗肿瘤活性，对多类癌细胞能够高效的杀灭；并且，对于正常人体细胞损伤较小，毒副作用小，具有良好的抗肿瘤选择性。本发明提供的抗肿瘤的吲哚类化合物的制备方法，操作简单实用，产率好，制备过程具有绿色经济性，对环境友好，易于工业化的特点，而且该制备方法可扩大升级到克以上级别后产物的产率和立体选择性仍然保持，因此在合成和药物开发领域具有很好的应用前景。
本发明提供的吲哚类化合物为手性四芳基取代甲烷的吲哚类化合物，具有独特的球状立体构型和多芳基的特征，可通过氢键作用、芳基堆叠作用等方式与细胞内物质作用，抑制细胞内特定酶的产生，干扰细胞的代谢途径，通过影响和阻碍核酸、DNA转录和细胞器的分化等，能够杀灭和抑制肿瘤细胞分化。另外，本发明通过肿瘤活性实验，证实了此类吲哚类化合物具有显著地抗肿瘤活性，对多类癌细胞能够高效的杀灭；并且，对于正常人体细胞损伤较小，毒副作用小，具有良好的抗肿瘤选择性。
本发明提供的肿瘤抑制剂，由于包含有上述具有独特的球状立体构型和多芳基的特征的吲哚类化合物，通过吲哚类化合物氢键作用、芳基堆叠作用等方式与细胞内物质作用，能够抑制细胞内特定酶的产生，干扰细胞的代谢途径，影响和阻碍核酸、DNA转录和细胞器的分化等，达到杀灭和抑制肿瘤细胞分化。本发明通过肿瘤活性实验，证实了本发明提供的肿瘤抑制剂具有显著地抗肿瘤活性，对多类癌细胞能够高效的杀灭；并且，对于正常人体细胞损伤较小，毒副作用小，具有良好的抗肿瘤选择性。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和技术效果更加清楚，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。结合本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，“烷基”是指一种链状的基团，包括但不限于如甲基、乙基、多碳直链和支链基团；“芳基”是指一种环状的芳香基团，包括但不限于如苯基、萘基、蒽基、菲基以及其它类似基团；“杂芳基”是指单环或多环或稠环的杂环芳香基团，其中的一个或多个碳原子已被如氮、氧或硫等杂原子取代；“取代”指一基团内的一个或多个氢原子可独立地替换为相同或不同的取代基。
本发明实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的重量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
本发明实施例提供了一种抗肿瘤的吲哚类化合物的制备方法，包括以下制备步骤：
获取式II化合物和式III化合物，将所述式II化合物和所述式III化合物溶解在有机溶剂中，在温度为0℃～40℃，催化剂为手性磷酸的条件下进行合成反应，得到式I抗肿瘤的吲哚类化合物；
其中，R1和R2分别独立选自烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基中的任意一种，Ar1、Ar2和Ar3分别独立选自芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基中的任意一种，且Ar1、Ar2和Ar3互不相同。
本发明实施例提供的抗肿瘤的吲哚类化合物的制备方法，以II化合物和式III化合物为原料，将所述式II化合物和所述式III化合物溶解在有机溶剂中，在温度为0℃～40℃手性磷酸催化剂的条件下进行合成反应，得到式I抗肿瘤的吲哚类化合物。本发明实施例抗肿瘤的吲哚类化合物的制备方法，在手性磷酸催化剂0℃～40℃的催化条件下能直接一步催化得到高光学纯的式I抗肿瘤的吲哚类化合物，该式I抗肿瘤的吲哚类化合物将具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗高血压等生物活性的吲哚类基团引入全芳基取代的骨架中，构建基于吲哚的四芳基取代甲烷化合物，该构型的吲哚类化合物具有独特的球状立体构型和多芳基的特征，可通过氢键作用、芳基堆叠作用等方式与细胞内物质作用，抑制细胞内特定酶的产生，干扰细胞的代谢途径，并通过影响和阻碍核酸、DNA转录和细胞器的分化等，达到杀灭和抑制肿瘤细胞分化。另外，本发明实施例通过肿瘤活性实验，证实了此类吲哚类化合物具有显著地抗肿瘤活性，对多类癌细胞能够高效的杀灭；并且，对于正常人体细胞损伤较小，毒副作用小，具有良好的抗肿瘤选择性。本发明实施例提供的抗肿瘤的吲哚类化合物的制备方法，操作简单实用，产率好，制备过程具有绿色经济性，对环境友好，易于工业化的特点，而且该制备方法可扩大升级到克以上级别后产物的产率和立体选择性仍然保持，因此在合成和药物开发领域具有很好的应用前景。
具体地，本发明实施例
式Ⅰ抗肿瘤的吲哚类化合物，R1和R2分别独立选自烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基中的任意一种，Ar1、Ar2和Ar3分别独立选自芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基中的任意一种，且Ar1、Ar2和Ar3互不相同。其中，Ar1、Ar2和Ar3互不相同确保了式Ⅰ抗肿瘤的吲哚类化合物具有手性，确保了吲哚类化合物具有独特的球状立体构型和多芳基的特征，通过氢键作用、芳基堆叠作用等方式与细胞内物质作用，抑制细胞内特定酶的产生，干扰细胞的代谢途径，从而有利于提升吲哚类化合物抗癌效果。
在一些实施例中，抗肿瘤的吲哚类化合物中R1和R2分别独立选自烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基中的任意一种，Ar1、Ar2和Ar3分别独立选自芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基中的任意一种。其中，所述芳基可以为单环芳基或多环芳基(如稠环芳烃基)，具体地，所述芳基选自苯基、萘基、菲基、蒽基、苊烯基、苊基、芴基、芘基和荧蒽基中的至少一种。所述杂芳基可以为五元杂环基、六元杂环基、苯稠杂环基(苯环与杂环稠合)、稠杂环基(几个杂环稠合)，具体地，所述杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基和嘌呤基中的至少一种。所述取代的芳基和取代的杂芳基中的取代基分别独立选自氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、硝基、巯基、羟基烷基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、烷基酯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、芳氧基、杂芳氧基、卤代烷基氧基和环烷基烷基中的至少一种，即上述取代基单取代或相同或不同的多取代芳基或杂芳基。另外，上述取代基中，烷基可以为碳原子数为1-20的C1-C20烷基或碳原子数为1-10的C1-C10烷基；烯基可以为C2-C20烯基或C2-C10烯基；炔基可以为C2-C20炔基或C2-C10炔基；烷氧基可以为C1-C20烷氧基或C1-C10烷氧基；烷硫基可以为C1-C20烷硫基或C1-C10烷硫基；杂环基可以为C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烯基或C3-C10杂环炔基；环烷基可以为C3-C20环烷基或C3-C10环烷基。
在一些实施例中，抗肿瘤的吲哚类化合物中R1和R2分别独立选自烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基中的任意一种，Ar1、Ar2和Ar3分别独立选自芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基，且Ar1、Ar2和Ar3互不相同，Ar3选自杂芳基或取代的杂芳基。例如，当R1为氢，R2为苯基，Ar1为为吡咯基，Ar2为2-甲氧基苯基，Ar3为3-甲氧基苯基时，制备得到实施例7的抗肿瘤的吲哚类化合物Ig；当R1为氢，R2为苯基，Ar1为为吡咯基，Ar2为2-甲氧基苯基，Ar3为4-甲基苯基时，制备得到实施例8的抗肿瘤的吲哚类化合物Ih；当R1为氢，R2为苯基，Ar1为为吡咯基，Ar2为2-甲氧基苯基，Ar3为4-三氟甲基苯基时，制备得到实施例9的抗肿瘤的吲哚类化合物Ii；当R1为氢，R2为苯基，Ar1为5-甲基吡咯基时，Ar2为2-甲氧基苯基，Ar3为苯基，制备得到实施例12的抗肿瘤的吲哚类化合物Il。
作为优选实施例，所述手性磷酸催化剂选自：基于联萘的手性磷酸催化剂(如下IV结构式)、基于八氢联萘的手性磷酸催化剂(如下V结构式)和基于螺环骨架的手性磷酸催化剂(如下VI结构式)中的至少一种：
上述基于轴手性骨架的手性磷酸的催化剂，可以使(S)-型手性磷酸催化所得产物具有与同类骨架(R)-型手性磷酸催化所的产物相反的立体构型，催化效率高，副产物少。
在一些具体实施例中，所述手性磷酸催化剂为(R)-BINOL-2,4,6-Cy3C6H2-OH，其化学结构式为：
作为优选实施例，所述手性磷酸催化剂的使用量为5～10mol％。本发明实施例抗肿瘤的吲哚类化合物的制备方法中手性磷酸催化剂的催化效率高，用量为5～10mol％即能实现较高的催化效果，催化制得具有手性的四芳基取代的抗肿瘤的吲哚类化合物。在一些实施例中，手性磷酸催化剂的使用量可以是5mol％、6mol％、8mol％或10mol％。
作为优选实施例，所述有机溶剂选自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、氯苯、氟苯、甲苯和三氟甲苯中的至少一种。本发明实施例制备抗肿瘤的吲哚类化合物采用的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、氯苯、氟苯、甲苯和三氟甲苯中的至少一种有机溶剂，这些有机溶剂对原料式II和式III化合物，以及手性磷酸催化剂均具有较好的溶解性，为催化合成反应提供溶剂反应体系，使各物质组分在溶剂体系中充分接触反应，确保反应的充分性。
在一些实施例中，抗肿瘤的吲哚类化合物的制备方法在：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、氯苯、氟苯、甲苯和三氟甲苯中的至少一种有机溶剂中，以基于联萘的手性磷酸催化剂、基于八氢联萘的手性磷酸催化剂和基于螺环骨架的手性磷酸催化剂中的至少一种手性磷酸催化剂，催化原料式II和式III直接一步得到高光学纯的式I抗肿瘤的吲哚类化合物。
在一些具体实施例中，抗肿瘤的吲哚类化合物的制备方法为：0.2mmol吲哚取代的三芳基甲醇II和0.4mmol芳基亲核试剂III，溶解在1.6mL的溶剂DCM中，并置于室温环境温度下。将0.4mL溶有0.015mmol手性磷酸催化剂(结构式如下)(R)-BINOL-2,4,6-Cy3C6H2-OH的溶液，缓慢滴加入反应混合物溶液中。然后保持室温下搅拌24小时，通过TLC确定反应情况，反应完毕后通过柱色谱分离得到高产率，高光学纯的吲哚取代的手性四芳基甲烷I。具体反应式如下：
相应地，本发明实施例还提供了一种吲哚类化合物，所述吲哚类化合物的结构通式如下述式I所示：
其中，R1和R2分别独立选自烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基中的任意一种，Ar1、Ar2和Ar3分别独立选自芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基中的任意一种，且Ar1、Ar2和Ar3互不相同
本发明实施例提供的吲哚类化合物为手性四芳基取代甲烷的吲哚类化合物，具有独特的球状立体构型和多芳基的特征，可通过氢键作用、芳基堆叠作用等方式与细胞内物质作用，抑制细胞内特定酶的产生，干扰细胞的代谢途径，通过影响和阻碍核酸、DNA转录和细胞器的分化等，能够杀灭和抑制肿瘤细胞分化。另外，本发明实施例通过肿瘤活性实验，证实了此类吲哚类化合物具有显著地抗肿瘤活性，对多类癌细胞能够高效的杀灭；并且，对于正常人体细胞损伤较小，毒副作用小，具有良好的抗肿瘤选择性。
本发明实施例吲哚类化合物可通过上述抗肿瘤的吲哚类化合物的制备方法制得。
在一些实施例中，本发明实施例吲哚类化合物中R1，R2，Ar1，Ar2和Ar3中，所述芳基选自苯基、萘基、菲基、蒽基、苊烯基、苊基、芴基、芘基和荧蒽基中的至少一种；所述杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基和嘌呤基中的至少一种；所述取代的芳基和取代的杂芳基中的取代基分别独立选自氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、硝基、巯基、羟基烷基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、烷基酯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、芳氧基、杂芳氧基、卤代烷基氧基和环烷基烷基中的至少一种；所述Ar3选自杂芳基或取代的杂芳基。
在一些实施例中，所述吲哚类化合物选自如下化合物Ia～Il中的至少一种：
相应地，本发明实施例还提供了一种肿瘤抑制剂，所述肿瘤抑制剂包含有上述方法制备的抗肿瘤的吲哚类化合物或上述的抗肿瘤的吲哚类化合物。
本发明实施例提供的肿瘤抑制剂，由于包含有上述具有独特的球状立体构型和多芳基的特征的吲哚类化合物，通过吲哚类化合物氢键作用、芳基堆叠作用等方式与细胞内物质作用，能够抑制细胞内特定酶的产生，干扰细胞的代谢途径，影响和阻碍核酸、DNA转录和细胞器的分化等，达到杀灭和抑制肿瘤细胞分化。本发明实施例通过肿瘤活性实验，证实了本发明实施例提供的肿瘤抑制剂具有显著地抗肿瘤活性，对多类癌细胞能够高效的杀灭；并且，对于正常人体细胞损伤较小，毒副作用小，具有良好的抗肿瘤选择性。
作为优选实施例，所述肿瘤抑制剂包含如下化合物Ia～Il中的至少一种活性成分：
在一些实施例中，本发明实施例肿瘤抑制剂还包括甘油、聚山梨酯、聚乙二醇、高酰基结冷胶、黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、聚丙烯酸树脂类聚合物、红花籽油、软磷脂和蜂蜡等中的至少一种医药学上可接受的辅料，有利于肿瘤抑制剂赋型、应用加工、存储、运输和服用等。
在一些实施例中，将本发明实施例肿瘤抑制剂制成口服液、胶囊剂、片剂、膏剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、栓剂、植入型制剂、定位靶向制剂、缓释制剂和控释制剂等医药学上可接受的剂型，便于临床应用。
为使本发明上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本发明实施例吲哚类化合物及其制备方法的进步性能显著的体现，以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。
实施例1
一种吲哚类化合物Ia，
包括以下制备步骤：
室温下，将R1为氢，R2为苯基，Ar2为2-甲氧基苯基，Ar3为苯基的三芳基甲醇(81.3mg，0.2mmol)和吡咯(26.8mg，0.4mmol)溶解于二氯甲烷(1.6mL)中，缓慢滴加手性磷酸(14.9mg,0.015mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液，室温下搅拌24小时后，将反应液直接采用硅胶柱层析分离，得到化合物Ia，白色发泡状固体87.0mg，计算产率为96％。
为了进一步验证得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振进行定性分析，测试的分析如下：
1、26℃下D线测定的比旋光度[α]D 26:+0.5(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
AD-H柱；5％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间:8.1min(minor),18.0min(major)。计算结果为96％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ9.42(s,1H),9.32(s,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.24–7.06(m,7H),7.02–6.86(m,7H),6.78(td,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.70(dd,J1＝8.2Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.64(td,J1＝2.7Hz,J2＝1.6Hz,1H),5.98(dt,J1＝3.5Hz,J2＝2.6Hz,1H),5.84(ddd,J1＝3.4Hz,J2＝2.7Hz,J3＝1.6Hz,1H),3.19(s,3H).
13C NMR(100MHz,acetone-d6)δ158.6,145.0,137.6,136.7,135.5,135.4,135.0,131.2,130.9(2C),130.6,129.6,127.7,127.5,126.8,125.7,122.1,120.7,119.8,119.6,118.1,116.3,113.4,111.8,110.4,107.8,56.1,55.5.
IR(thin film)3412,3055,3008,2935,1591,1543,1245,1089,1022,1089,1022,801,745,702cm-1.
HRMS(LD+)Calcd for C32H26N2O(M+):454.2045,Found:454.2052。
由上述测试结果可知，本发明实施例制得的产物即为化合物Ia。
实施例2
一种吲哚类化合物Ib，
包括以下制备步骤：
室温下，将R1为氢，R2为苯基，Ar2为2-三氟甲氧基苯基，Ar3为苯基的三芳基甲醇(91.9mg,0.2mmol)和吡咯(26.8mg,0.4mmol)溶解于二氯甲烷(1.6mL)中，缓慢滴加手性磷酸(14.9mg,0.015mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液，室温下搅拌24小时后，将反应液直接采用硅胶柱层析分离，得到化合物Ib，白色发泡状固体86.5mg，计算产率为85％。
为了进一步验证得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振进行定性分析，测试的分析如下：
1、26℃下D线测定的比旋光度[α]D 26:+14.1(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
AD-H柱；10％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间:4.0min(minor),11.8min(major)。计算结果为94％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ9.58(s,1H),9.45(s,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.27–7.04(m,10H),7.01–6.93(m,4H),6.89–6.86(m,3H),6.73–6.71(m,1H),6.03–6.01(m,1H),5.90–5.88(m,1H).
13C NMR(100MHz,acetone-d6)δ149.2,144.2,136.8,136.3,136.1,135.8,134.4,131.9,131.4,130.9,130.4,123.0,128.2,127.7,127.2,126.0,125.7,122.6,120.7(q,J＝255.9Hz),120.0,119.8,119.1,117.8(q,J＝2.2Hz),117.2,112.0,110.7,108.1,56.1.
19F NMR(376MHz,acetone-d6)δ-56.3.
IR(thin film)3445,3055,1487,1449,1251,1212,1160,898,739,704cm-1.
HRMS(LD+)Calcd for C32H23F3N2O(M+):508.1762,Found:508.1745。
由上述测试结果可知，本发明实施例制得的产物即为化合物Ib。
实施例3
一种吲哚类化合物Ic，
包括以下制备步骤：
室温下，将R1为氢，R2为苯基，Ar2为2,4-二甲氧基苯基，Ar3为苯基的三芳基甲醇(87.0mg,0.2mmol)和吡咯(26.8mg,0.4mmol)溶解于二氯甲烷(1.6mL)中，缓慢滴加手性磷酸(14.9mg,0.015mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液，室温下搅拌24小时后，将反应液直接采用硅胶柱层析分离，得到化合物Ic，白色发泡状固体91.3mg，计算产率为94％。
为了进一步验证得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振进行定性分析，测试的分析如下：
1、26℃下D线测定的比旋光度[α]D 26:-4.6(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
AD-H柱；10％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间:6.7min(minor),14.6min(major)。计算结果为96％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.45(s,1H),8.42(s,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.23–7.14(m,6H),7.10–7.00(m,4H),6.92–6.89(m,3H),6.61–6.59(m,1H),,6.36–6.33(m,2H),6.13–6.10(m,1H),5.91–5.00(m,1H),3.78(s,3H),3.33(s,3H).
13C NMR(100MHz,CD2Cl2)δ161.0,158.9,144.3,137.6,135.7,135.6,134.3,131.8,130.8,130.5,130.4,127.8,127.4,126.9,126.0,125.6,122.2,120.0,119.6,117.0,115.8,111.0,109.9,108.3,104.5,100.7,55.9,55.7,55.2.
IR(thin film)3434,3410,3052,2926,2843,1606,1493,1451,1414,1301,1260,1030,735,701cm-1.
HRMS(LD+)Calcd for C33H28N2O2(M+):484.2151,Found:484.2163。
由上述测试结果可知，本发明实施例制得的产物即为化合物Ic。
实施例4
一种吲哚类化合物Id，
包括以下制备步骤：
室温下，将R1为氢，R2为苯基，Ar2为2-氟-4-甲氧基苯基，Ar3为苯基的三芳基甲醇(84.7mg,0.2mmol)和吡咯(26.8mg,0.4mmol)溶解于二氯甲烷(1.6mL)中，缓慢滴加手性磷酸(14.9mg,0.015mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液，室温下搅拌24小时后，将反应液直接采用硅胶柱层析分离，得到化合物Id，白色发泡状固体89.9mg，计算产率为95％。
为了进一步验证得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振进行定性分析，测试的分析如下：
1、26℃下D线测定的比旋光度[α]D 26:+12.4(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
AD-H柱；7％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间:24.4min(minor),25.4min(major)。计算结果为92％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.49(s,1H),9.47–9.42(m,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.23–7.15(m,6H),7.12–7.08(m,1H),7.03–6.94(m,4H),6.93–6.88(m,2H),6.83(t,J＝9.0Hz,1H),6.70–6.68(m,1H),6.54(dd,J1＝8.9,J2＝2.6Hz,1H),6.26(dd,J1＝13.0,J2＝2.6Hz,1H),6.02–6.00(m,1H),5.92–5.90(m,1H),3.72(s,3H).
13C NMR(100MHz,Acetone)δ162.2(d,J＝247.5Hz),161.5(d,J＝10.0Hz),144.8,136.8,136.4,135.7,134.8,131.7(d,J＝5.3Hz),131.4,130.9,130.4,128.3,127.7,127.4,125.9,125.6(d,J＝12.3Hz),122.5,120.0,119.8,118.8,116.9,112.0,110.4(d,J＝2.0Hz),109.5(d,J＝2.7Hz),108.0,103.0(d,J＝26.4Hz),55.8,54.8.
19F NMR(376MHz,acetone-d6)δ-100.4.
IR(thin film)4039,3054,3024,2962,1617,1578,1497,1450,1306,1260,1158,740,706cm-1.
HRMS(LD+)Calcd for C32H25FN2O(M+):472.1951,Found:472.1943。
由上述测试结果可知，本发明实施例制得的产物即为化合物Id。
实施例5
一种吲哚类化合物Ie，
包括以下制备步骤：
室温下，将R1为6-甲基，R2为苯基，Ar2为2-甲氧基苯基，Ar3为苯基的三芳基甲醇(83.9mg,0.2mmol)和吡咯(26.8mg,0.4mmol)溶解于二氯甲烷(1.6mL)中，缓慢滴加手性磷酸(14.9mg,0.015mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液，室温下搅拌24小时后，将反应液直接采用硅胶柱层析分离，得到化合物Ie，白色发泡状固体62.6mg，计算产率为67％。
为了进一步验证得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振进行定性分析，测试的分析如下：
1、26℃下D线测定的比旋光度[α]D 26:+0.8(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
AD-H柱；10％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间:7.4min(minor),10.9min(major)。计算结果为94％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.29(s,1H),9.27(s,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.21–7.08(m,6H),7.00(s,1H),6.97–6.83(m,7H),6.76(td,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.71(dd,J1＝8.2Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.63–6.61(m,1H),5.95(dt,J1＝3.4Hz,J2＝2.5Hz,1H),5.79(dd,J1＝3.3Hz,J2＝1.6Hz,1H),3.19(s,3H),2.32(s,3H).
13C NMR(100MHz,Acetone)δ158.7,145.1,137.8,136.9,135.64,135.1,133.9,131.3,131.2,131.0,130.7,129.7,128.6,127.7,127.6,126.8,125.7,123.7,120.8,119.2,118.1,115.9,113.5,111.6,110.4,107.8,56.2,55.5,21.6.
IR(thin film)3442,3421,3051,3023,2961,1591,1543,1250,1088,1021,797,733,702cm-1.
HRMS(LD+)Calcd for C33H28N2O(M+):468.2202,Found:468.2214。
由上述测试结果可知，本发明实施例制得的产物即为化合物Ie。
实施例6
一种吲哚类化合物If，
包括以下制备步骤：
室温下，将R1为6-氟，R2为苯基，Ar2为2-甲氧基苯基，Ar3为苯基的三芳基甲醇(86.7mg,0.2mmol)和吡咯(26.8mg,0.4mmol)溶解于二氯甲烷(1.6mL)中，缓慢滴加手性磷酸(14.9mg,0.015mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液，室温下搅拌24小时后，将反应液直接采用硅胶柱层析分离，得到化合物If，白色发泡状固体63.8mg，计算产率为68％。
为了进一步验证得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振进行定性分析，测试的分析如下：
1、26℃下D线测定的比旋光度[α]D 26:-3.2(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
AD-H柱；10％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间:6.6min(minor),8.3min(major)。计算结果为95％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.48(s,1H),8.39(s,1H),7.28–7.14(m,7H),7.01–6.97(m,5H),6.91(td,J1＝9.1Hz,J2＝2.5Hz,1H),6.84–6.77(m,4H),6.60–6.58(m,1H),6.09–6.07(m,1H),5.86–5.82(m,1H),3.31(s,3H).
13C NMR(100MHz,CD2Cl2)δ158.5(d,J＝231.9Hz),158.1,143.6,139.4,135.1(d,J＝14.6Hz),133.3,131.0,130.8,130.6,130.4,129.5,127.8,127.6,127.1,125.9,121.0,117.2,116.1(d,J＝4.7Hz),113.4,111.8(d,J＝9.6Hz),110.4,110.1,108.4,108.1,104.3(d,J＝23.8Hz),103.9,56.0,55.8.
19F NMR(376MHz,CD2Cl2)δ-128.6.
IR(thin film)3439,3411,2054,2935,2834,1588,1481,1440,1249,1102,1022,907,857,751,704cm-1.
HRMS(LD+)Calcd for C32H25FN2O(M+):472.1951,Found:472.1963。
由上述测试结果可知，本发明实施例制得的产物即为化合物If。
实施例7
一种吲哚类化合物Ig，
包括以下制备步骤：
室温下，将R1为氢，R2为苯基，Ar2为2-甲氧基苯基，Ar3为3-甲氧基苯基的三芳基甲醇(87.1mg,0.2mmol)和吡咯(26.8mg,0.4mmol)溶解于二氯甲烷(1.6mL)中，缓慢滴加手性磷酸(14.9mg,0.015mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液，室温下搅拌24小时后，将反应液直接采用硅胶柱层析分离，得到化合物Ig，白色发泡状固体87.5mg，计算产率为90％。
为了进一步验证得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振进行定性分析，测试的分析如下：
1、26℃下D线测定的比旋光度[α]D 26:+6.5(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
AD-H柱；10％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间:5.5min(minor),9.1min(major)。计算结果为96％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.43(s,1H),9.31(s,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.28–7.25(m,1H),7.20–7.14(m,1H),7.11–6.90(m,9H),6.83–6.67(m,5H),6.64–6.62(m,1H),5.99–5.97(m,1H),5.88–5.86(m,1H),3.60(s,3H),3.22(s,3H).
13C NMR(100MHz,Acetone)δ159.7,158.8,146.5,137.7,136.7,135.4,135.3,134.9,131.2,130.94,130.87,129.7,128.6,127.6,125.7,123.3,122.2,120.9,119.9,119.6,118.0,117.3,116.2,113.4,111.85,111.78,110.4,107.9,56.2,55.6,55.2.
IR(thin film)3437,3052,2939,2834,1593,1483,1244,1178,1028,799,739,704cm-1.
HRMS(LD+)Calcd for C33H28N2O2(M+):484.2151,Found:484.2170。
由上述测试结果可知，本发明实施例制得的产物即为化合物Ig。
实施例8
一种吲哚类化合物Ih，
包括以下制备步骤：
室温下，将R1为氢，R2为苯基，Ar2为2-甲氧基苯基，Ar3为4-甲基苯基的三芳基甲醇(81.9mg,0.2mmol)和吡咯(26.8mg,0.4mmol)溶解于二氯甲烷(1.6mL)中，缓慢滴加手性磷酸(14.9mg,0.015mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液，室温下搅拌24小时后，将反应液直接采用硅胶柱层析分离，得到化合物Ih，白色发泡状固体90.2mg，计算产率为96％。
为了进一步验证得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振进行定性分析，测试的分析如下：
1、26℃下D线测定的比旋光度[α]D 26:-1.5(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
AD-H柱；10％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间:5.3min(minor),11.4min(major)。计算结果为92％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ9.38(s,1H),9.29(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.17–6.85(m,13H),6.79–6.75(m,1H),6.71(d,J＝2.8Hz,1H),6.65–6.59(m,1H),5.99(d,J＝8.0Hz,1H),5.84–5.87(m,1H),3.21(s,3H),2.26(s,3H).
13C NMR(100MHz,acetone-d6)δ158.7 141.9,137.9,136.7 136.0,135.7,135.4,134.9,131.2,130.9,130.7(2C),129.5,128.4,127.5,125.6,122.0,120.7,119.8,119.5,118.0,116.0,113.4,111.8,110.3,107.8,55.8,55.5,21.0.
IR(thin film)3436,3423,3051,3019,2961,2929,2590,1484,1251,1180,1092,1021,804,740,704cm-1.
HRMS(LD+)Calcd for C33H28N2O(M+):468.2202,Found:468.2213。
由上述测试结果可知，本发明实施例制得的产物即为化合物Ih。
实施例9
一种吲哚类化合物Ii，
包括以下制备步骤：
室温下，将R1为氢，R2为苯基，Ar2为2-甲氧基苯基，Ar3为4-三氟甲基苯基的三芳基甲醇(94.7mg,0.2mmol)和吡咯(26.8mg,0.4mmol)溶解于二氯甲烷(1.6mL)中，缓慢滴加手性磷酸(14.9mg,0.015mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液，40℃下搅拌36小时后，将反应液直接采用硅胶柱层析分离，得到化合物Ii，白色发泡状固体84.1mg，计算产率为85％。
为了进一步验证得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振进行定性分析，测试的分析如下：
1、26℃下D线测定的比旋光度[α]D 26:+14.5(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
AD-H柱；10％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间:4.0min(minor),6.2min(major)。计算结果为83％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ9.54(s,1H),9.50(s,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.38–7.33(m,4H),7.27–7.19(m,2H),7.13–7.09(m,1H),7.01–6.95(m,5H),6.90–6.83(m,3H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.72–6.69(m,1H),6.05–6.00(m,1H),5.86–5.84(m,1H),3.22(s,3H).
13C NMR(100MHz,acetone-d6)δ158.4,148.8,136.9,136.6,135.5,135.0,134.8,131.33,131.32,130.90,130.89,130.1,128.2(q,J＝31.6Hz),127.7,126.0,125.5(q,J＝269.6Hz),124.2(q,J＝3.9Hz),122.4,121.1,120.0,119.7,118.7,116.8,113.5,111.9,110.4,108.1,56.3,55.4.
19F NMR(376MHz,acetone-d6)δ-62.6.
IR(thin film)3436,3416,3054,2961,2837,1590,1483,1324,1164,1116,1018,801,737,705cm-1.
HRMS(LD+)Calcd for C33H25F3N2O(M+):522.1919,Found:522.1934。
由上述测试结果可知，本发明实施例制得的产物即为化合物Ii。
实施例10
一种吲哚类化合物Ij，
包括以下制备步骤：
室温下，将R1为氢，R2为苯基，Ar2为2-甲氧基苯基，Ar3为2-萘基的三芳基甲醇(91.1mg,0.2mmol)和吡咯(26.8mg,0.4mmol)溶解于二氯甲烷(3.6mL)中，缓慢滴加手性磷酸(14.9mg,0.015mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液，室温下搅拌36小时后，将反应液直接采用硅胶柱层析分离，得到化合物Ij，白色发泡状固体70.6mg，计算产率为70％。
为了进一步验证得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振进行定性分析，测试的分析如下：
1、26℃下D线测定的比旋光度[α]D 26:-15.0(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
AD-H柱；10％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间:5.3min(minor),10.5min(major)。计算结果为95％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.52(s,1H),9.40(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.45–7.34(m,3H),7.32–7.16(m,3H),7.11–7.08(m,1H),7.00–6.96(m,2H),6.94–6.73(m,7H),6.69–6.64(m,1H),6.02–5.98(m,1H),5.89–5.87(m,1H),3.18(s,3H).
13C NMR(100MHz,Acetone)δ158.9,142.7,137.8,136.8,135.6,135.5,134.8,133.7,133.0,131.3,131.1,131.0,129.82,129.80,129.2,129.0,128.0,127.6,126.8,126.4,126.3,125.8,122.1,120.9,119.9,119.6,118.3,116.2,113.5,112.0,110.5,108.0,56.3,55.6.
IR(thin film)3434,3051,2963,2936,1592,1485,1425,1251,1177,1097,1023,809,739,706cm-1.
HRMS(LD+)Calcd for C36H28N2O(M+):504.2202,Found:504.2191。
由上述测试结果可知，本发明实施例制得的产物即为化合物Ij。
实施例11
一种吲哚类化合物Ik，
包括以下制备步骤：
室温下，将R1为氢，R2为苯基，Ar2为2-甲氧基苯基，Ar3为2-噻吩基的三芳基甲醇(82.3mg,0.2mmol)和吡咯(26.8mg,0.4mmol)溶解于二氯甲烷(1.6mL)中，缓慢滴加手性磷酸(14.9mg,0.015mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液，室温下搅拌24小时后，将反应液直接采用硅胶柱层析分离，得到化合物Ik，白色发泡状固体28.3mg，计算产率为31％。
为了进一步验证得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振进行定性分析，测试的分析如下：
1、26℃下D线测定的比旋光度[α]D 26:-14.8(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
AD-H柱；3％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间:6.3min(minor),13.9min(major)。计算结果为95％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ9.38(s,1H),9.37(s,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.17–7.12(m,2H),7.09–7.05(m,1H),7.00–6.85(m,8H),6.80–6.69(m,3H),6.64–6.62(m,1H),5.96(q,J＝2.8Hz,1H),5.81–5.79(m,1H),3.29(s,3H).
13C NMR(100MHz,acetone-d6)δ158.8,145.8,138.1,136.7,135.51,135.46,134.6,131.2,131.0,130.9,130.5,129.7,127.7,125.8,124.5,124.2,122.1,120.8,119.9,119.6,118.1,115.4,113.3,111.9,109.7,107.9,55.7,53.1.
IR(thin film)3417,3051,2927,2841,1590,1544,1481,1425,1290,1242,1095,1025,847,801,737,704cm-1.
HRMS(LD+)Calcd for C30H24N2OS(M+):460.1609,Found:460.1605。
由上述测试结果可知，本发明实施例制得的产物即为化合物Ik。
实施例12
一种吲哚类化合物Il，
包括以下制备步骤：
室温下，将R1为氢，R2为苯基，Ar2为2-甲氧基苯基，Ar3为苯基的三芳基甲醇(89.2mg,0.22mmol)和2-甲基吡咯(16.2，6mg,0.2mmol)溶解于二氯甲烷(3.6mL)中，缓慢滴加手性磷酸(14.9mg,0.015mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液，室温下搅拌24小时后，将反应液直接采用硅胶柱层析分离，得到化合物Il，白色发泡状固体89.3mg，计算产率为95％。
为了进一步验证得到的化合物确实为本实施例中所要制备的目的产物，对所得产物采用测定比旋光度、高效液相色谱分析测定ee值、核磁共振进行定性分析，测试的分析如下：
1、26℃下D线测定的比旋光度[α]D 26:-12.9(c＝1.0,CHCl3)。
2、高效液相色谱分析测定ee值：手性柱Daicel
AD-H柱；10％i-PrOH的hexanes；1.0mL/min；保留时间:5.5min(minor),6.3min(major)。计算结果为88％ee。
3、核磁共振分析的氢谱、碳谱、红外和高分辨质谱。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.45(s,1H),8.99(s,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.31–7.07(m,8H),7.02–6.95(m,7H),6.84–6.74(m,2H),5.61–5.57(m,2H),3.20(s,3H),2.05(s,3H).
13C NMR(100MHz,Acetone)δ158.6,145.6,137.8,136.7,135.7,135.5,133.3,131.09,131.07,130.8,130.4,129.6,127.72,127.69,127.5,126.7,125.7,122.12,120.9,119.8,119.7,116.3,113.7,111.8,110.9,105.7,56.2,55.6,13.1.
IR(thin film)3439,3411,3054,2932,2790,1588,1484,1248,1178,1106,1021,743,698cm-1.
HRMS(LD+)Calcd for C33H28N2O(M+):468.2202,Found:468.2213。
由上述测试结果可知，本发明实施例制得的产物即为化合物Il。
进一步的，为了验证本发明实施例制备的吲哚类化合物对肿瘤的抑制效果的进步性，本发明实施例1～4、7和8制备的化合物Ia～Id和Ig～Ih进行了肿瘤细胞抑制试验。
本发明实施例以市售药物阿霉素(Doxorubicin)为对照组，以化合物Ia～Id和Ig～Ih为实验组，以人体宫颈癌细胞系(HeLa)、肺癌细胞系(A549)、卵巢癌细胞系(A2780)、乳腺癌细胞系(MCF-7)和结肠癌细胞系(HCT116)为肿瘤测试对象，以肺成纤维细胞系(MRC-5)正常细胞检测化合物对正常细胞的毒副作用。采用MTT法检测细胞活性：取对数生长期细胞，消化、计数，并接种于96孔培养板，培养24h后，将不同浓度的化合物Ia～Ih与肿瘤细胞共孵育72h后，去上清液，加入100uL的MTT溶液(5mg/mL)，继续孵育4h，去上清液，每孔加入150μL DMSO，振荡混匀，然后用酶标仪测量在550nm和700nm的吸收。计算化合物对肿瘤细胞的抑制率。计算公式：抑制率(％)＝(对照组吸光度值-给药组吸光度值)/(对照组吸光度值-空白组吸光度值)×100％。
采用IC50计算软件(中国药科大学)求出半数抑制浓度(IC50)。化合物Ia～Id和Ig～Ih对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)如下表1所示：
表1
由上述测试结果可知，本发明实施例1～4、7和8制备的化合物Ia～Id和Ig～Ih，一方面，对人体宫颈癌细胞系(HeLa)、肺癌细胞系(A549)、卵巢癌细胞系(A2780)、乳腺癌细胞系(MCF-7)和结肠癌细胞系(HCT116)等多种肿瘤细胞中均有较好的抑制效果；另一方面，在正常人类细胞如肺成纤维细胞系(MRC-5)中，与药物阿霉素相比，显示出明显较低的毒性，从而体现出良好的抗肿瘤选择性和低毒副作用。其中，多数实施例在不同的肿瘤细胞中都体现出良好的抗肿瘤选择性，HELA、MCF-7和HCT116，尤其是，实施例7在HELA细胞中的效果具有与阿霉素相当的抗肿瘤功效，对正常人体细胞MRC-5显示出较低的毒副作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种吲哚类化合物，其特征在于，所述吲哚类化合物的化学通式为
，式Ⅰ；选自如下化合物Ia~Il中的至少一种：
2.一种如权利要求1所述的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
获取式II化合物和式III化合物，将所述式II化合物和所述式III化合物溶解在有机溶剂中，在温度为0℃~40℃，手性磷酸催化剂的条件下进行合成反应，得到式I抗肿瘤的吲哚类化合物；
所述手性磷酸催化剂的结构式为：
。
3.如权利要求2所述的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，述有机溶剂选自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、氯苯、氟苯、甲苯和三氟甲苯中的至少一种。
4.如权利要求2~3任一所述的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述手性磷酸催化剂的使用量为5~10mol%。
5.一种肿瘤抑制剂，其特征在于，所述肿瘤抑制剂包含有如权利要求1所述的吲哚类化合物或如权利要求2~4任一项所述方法制备的吲哚类化合物；所述肿瘤包括：宫颈癌细胞系、肺癌细胞系、卵巢癌细胞系、乳腺癌细胞系和结肠癌细胞系。
6.如权利要求5所述的肿瘤抑制剂，其特征在于，所述肿瘤抑制剂还包括：甘油、聚山梨酯、聚乙二醇、高酰基结冷胶、黄原胶、卡拉胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、聚丙烯酸树脂类聚合物、红花籽油、软磷脂和蜂蜡中的至少一种医药学上可接受的辅料。
7.如权利要求5所述的肿瘤抑制剂，其特征在于，所述肿瘤抑制剂的剂型包括：口服液、胶囊剂、片剂、膏剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、栓剂、植入型制剂、定位靶向制剂、缓释制剂和控释制剂中的至少一种医药学上可接受的剂型。
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