CN104744340B - 多取代咔唑化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

多取代咔唑化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多取代咔唑及其衍生物及其制备方法与应用。该化合物的结构通式如式I所示。制备方法包括：在氮气氛围下，将式II所示化合物、式III所示化合物和促进剂混匀于有机溶剂中进行重排环化反应，反应完毕得到所述式I所示化合物。本发明方法直接使用工业原料吲哚及其衍生物构造多官能团化咔唑。该方法操作简便，经过简单一步反应可以高收率直接合成多官能团化咔唑类化合物，产品易于分离纯化。方法是开创性的，在医药、农药、材料等领域应用前景乐观。

Description

多取代咔唑化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种多取代咔唑化合物及其制备方法与应用。
背景技术
咔唑，英文carbazole，是一类重要的含氮杂环化合物，是许多精细化学品的中间体，可用于塑料、农药、杀虫剂、医药以及新型聚合材料的合成等。在有机化学领域和高分子化学领域，材料化学领域具有广泛的应用。很多药物分子骨架中都含有咔唑结构，如Carbazomycin B(1)，具有抗流感的功效。Ellipticine(2)，是一种抗肿瘤制剂。Rimcazole(3)，对治疗神经疾病有很好的功效。
传统的咔唑类化合物的合成方法如图1所示，主要有：(1)Graebe-Ullmann反应。(2)Bucherer咔唑合成。(3)Borsche-Drechsel环化反应。(Graebe,C.；Ullmann,F.Ann.1896,291,16；Preston,R.W.G.；Tucker,S.H.；Cameron,G.M.L.J.Chem.Soc.C 1942,500；Bucherer,H.T.J.Prakt.Chem.1904,69,49；Drechsel,E.；J.Prakt.Chem.1858,38,69；Borsche,W.；Feise,M.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1904,20,378.)这些方法操作繁琐，底物局限性大，很多底物要预先合成，另外有些方法所使用的试剂毒性较高。这些缺陷限制了已有的方法在合成咔唑化合物中的使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种多取代咔唑化合物及其制备方法与应用。
本发明提供的多取代咔唑化合物，其结构通式如式I所示，
所述式I中，R1选自氢、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、羟基、卤素和酯基中的至少一种；
R2选自氢、C1-C10的烷基和C1-C10的芳基中的至少一种；
R3选自C1-C10的烷基和C1-C10的芳基中的至少一种；
R4选自C1-C10的酯基和苯甲酰基中的至少一种。
具体的，所述R1选自氢、甲基、甲氧基、卤素、羟基和酯基中的至少一种；
所述R2选自氢、甲基、苄基、甲氧基、卤素、羟基和酯基中的至少一种；
所述R3选自C1-C5的烷基苯基、对硝基苯基和对甲基苯基中的至少一种；其中，所述C1-C5的烷基具体为甲基、乙基或丙基；
所述R4选自-COOMe、-COOEt、-COOBn和苯甲酰基中的至少一种。
所述式I所示化合物为如下化合物中的任意一种：
本发明提供的制备式I所示化合物的方法，包括如下步骤：在氮气氛围下，将式II所示化合物、式III所示化合物和促进剂混匀于有机溶剂中进行重排环化反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；
所述式II和式III中，R1、R2、R3和R4的定义均与前述相同；
所述促进剂为布朗斯特酸，具体选自HCl、H2SO4、HClO4、对甲苯磺酸(TsOH)、 和三氟甲磺酸(HOTf)中的至少一种。
所述式II所示化合物具体为吲哚、5-甲基吲哚、5-羟基吲哚、5-溴吲哚、6-甲氧羰基吲哚、1-甲基吲哚或1-苄基吲哚；
所述式II所示化合物与式III所示化合物的投料摩尔比为1～5：1，具体为1～2：1，更具体为1.2-2：1；
所述式III所示化合物与所述促进剂的投料摩尔比为1～2：1，具体为2：1；
所述重排环化反应步骤中，温度为50-100℃，具体为85℃，时间为1～5小时，具体为1～2小时；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、正己烷和氯苯中的至少一种。
另外，上述本发明提供的式I所示化合物在药学上可接受的盐，及所述式I所示化合物所述盐在制备抑制肿瘤产品中的应用，也属于本发明的保护范围；其中，所述肿瘤具体为口腔癌或结肠癌。
本发明提供的制备式I的方法，可以直接使用工业原料吲哚及其衍生物等构造多取代苯并咔唑类结构的化合物。该方法实现了使用非金属催化剂三氟甲磺酸，直接利用工业原料吲哚或其衍生物与功能化的有机过氧化物发生重排环化反应生成多取代的咔唑化合物。本发明方法操作简便，只需一步，就可以直接高产率合成咔唑类化合物，产品易于纯化，该方法是开创性的，是其他传统的有机合成所不具备的，应用前景乐观。
附图说明
图1为传统制备咔唑及其衍生物的方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。本发明中Me均代表甲基，Ph均代表苯基。
实施例1、制备式I所示化合物1-苯基-2-苯甲酰基咔唑
在室温下向100mL的干燥Schlenk反应管中加入6mmol式II所示化合物吲哚，然后将反应体系用真空泵抽成真空，向反应体系中充入氮气，将5mmol式III1所示化合物2-(2-(叔丁氧基)-2-苯基乙基)-1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮、50mL干燥的乙腈和 2.5mmol促进剂三氟甲磺酸HOTf依次注入反应体系。将上述混合液在85℃加热持续搅拌进行重排环化反应2小时反应完毕，得到棕色反应混合液，然后将所述混合液旋转蒸发浓缩，接着用酸性硅胶柱进行分离(硅胶：200-300目，洗脱剂为体积比为1：10的乙酸乙酯与石油醚的混合溶液)，蒸掉溶剂，得黄色粉末状纯产品1-苯基-2-苯甲酰基咔唑，产率为67％。
该化合物的核磁及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(br,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.58-7.56(m,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.40(m,1H),7.36-7.31(m,6H),7.28-7.24(m,2H),7.22-7.18(m,1H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ198.5,141.5,138.1,138.0,136.6,133.2,130.2,130.0,128.9,128.7,127.9,126.8,124.7,124.3,122.4,121.0,119.6,119.4,112.2；
HRMS calcd for C25H17NO M+:347.1310；found:347.1323.
由上可知，该产物结构正确，为式I所示目标化合物，其中，R1和R2均为H，R3为苯基，R4为苯甲酰基。
其中，式III1所示化合物的制备方法如下：在室温下向50mL的干燥Schlenk反应管中加入二氯化钴0.5mmol，二苯甲酰基甲烷5mmol，然后将反应体系用真空泵抽成真空，向反应体系中充入氮气，将苯乙烯7.5mmol、10mL干燥的乙腈和过氧叔丁醇15mmol依次注入反应体系。将上述混合液在85℃加热持续搅拌反应3小时反应完毕，得到蓝色反应混合液，然后将所述混合液旋转蒸发浓缩，接着用酸性硅胶柱进行分离(硅胶：200-300目，洗脱剂为体积比为1：30的乙酸乙酯与石油醚的混合溶液)，蒸掉溶剂，得白色粉末状纯产品，产率为44％。
实施例2：制备式I所示化合物1-苯基-2-苯甲酰基-6-甲基咔唑
按照实施例1的步骤，仅将所用吲哚替换为式II所示化合物5-甲基吲哚2.4mmol，式III1所示化合物的用量替换为2.0mmol，三氟甲磺酸HOTf的用量替换为1mmol， 溶剂的用量替换为20mL，得到1-苯基-2-苯甲酰基-6-甲基咔唑，产率为70％。
该化合物的核磁及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(br,1H),7.95(s,1H),7.71-7.69(m,2H),7.43-7.39(m,4H),7.36-7.32(m,2H),7.31-7.27(m,5H),2.55(s,3H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ198.5,139.8,138.2,138.1,136.7,135.9,133.2,130.2,130.0,128.9,128.7,128.3,127.9,124.5,124.3,122.6,120.6,119.3,112.0,21.5；
HRMS calcd for C26H20NO(M+H)+:362.1542；found:362.1539.
由上可知，该产物结构正确，为式I所示目标化合物，其中，R1为5-Me，R2为H，R3为苯基，R4为苯甲酰基。
实施例3：制备式I所示化合物1-苯基-2-苯甲酰基-6-羟基咔唑
按照实施例1的步骤，仅将6mmol式II所示化合物吲哚替换为10mmol式II所示化合物5-羟基吲哚，所得产物为黄色粉末状纯产品1-苯基-2-苯甲酰基-6-羟基咔唑，产率为64％。
该化合物的核磁及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(br,1H),9.05(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.57(m,2H),7.52(J＝2.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.37-7.30(m,7H),7.27-7.22(m,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(dd,J＝8.3Hz,2.4Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ198.6,151.3,138.5,138.2,136.8,135.7,133.2,130.2,129.9,128.6,127.8,124.5,124.2,123.1,119.4,118.8,116.7,112.7,105.3；
HRMS calcd for C25H18NO2(M+H)+:364.1335；found:364.1332.
由上可知，该产物结构正确，为式I所示目标化合物，其中，R1为5-OH，R2为H，R3为苯基，R4为苯甲酰基。
实施例4：制备式I所示化合物1-苯基-2-乙氧羰基咔唑
按照实施例1的步骤，仅将5mmol式III1所示化合物替换为2.0mmol式III2所示化合物，式II所示化合物吲哚的用量替换为2.4mmol，三氟甲磺酸HOTf的用量替换 为1mmol，溶剂的用量替换为20mL，得到1-苯基-2-乙氧羰基咔唑，产率为76％。
该化合物的核磁及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(br,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.53-7.50(m,2H),7.47-7.40(m,4H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.4,140.4,138.3,137.8,129.0,128.7,127.6,127.0,126.3,125.7,122.8,121.4,121.1,119.8,119.0,110.9,60.6,13.7；
HRMS calcd for C21H18NO2(M+H)+:316.1338；found:316.1334.
由上可知，该产物结构正确，为式I所示目标化合物为式I所示目标化合物，其中，R1和R2均为H，R3为苯基，R4为-COOEt。
其中，式III2所示化合物制备方法如下：在室温下向50mL的干燥Schlenk反应管中加入二氯化钴0.5mmol，苯甲酰乙酸乙酯5mmol，然后将反应体系用真空泵抽成真空，向反应体系中充入氮气，将苯乙烯7.5mmol、10mL干燥的乙腈和过氧叔丁醇15mmol依次注入反应体系。将上述混合液在85℃加热持续搅拌反应3小时反应完毕，得到蓝色反应混合液，然后将所述混合液旋转蒸发浓缩，接着用酸性硅胶柱进行分离(硅胶：200-300目，洗脱剂为体积比为1：30的乙酸乙酯与石油醚的混合溶液)，蒸掉溶剂，得无色油状纯产品，产率为65％。
实施例5：制备式I所示化合物1-苯基-2-乙氧羰基-6-溴咔唑
按照实施例1的步骤，仅将6mmol式II所示化合物吲哚替换为5-溴吲哚2.4mmol，仅将5mmol式III1所示化合物替换为2.0mmol式III2所示化合物，三氟甲磺酸HOTf的用量替换为1mmol，溶剂的用量替换为20mL，得到1-苯基-2-乙氧羰基-6-溴咔唑，产率为77％。
该化合物的核磁及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝1.7Hz,1H),8.10(br,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.51-7.45(m,3H),7.43-7.39(m,2H),7.23-7.17(m,3H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.1,139.0,138.7,137.3,129.6,128.9,128.7,127.8,127.7,126.4,124.5,123.8,121.7,119.2,112.6,112.4,60.8,13.7；
HRMS calcd for C21H17NO2(M+H)+:394.0443；found:394.0437.
由上可知，该产物结构正确，为式I所示目标化合物，其中，R1为5-Br，R2为H，R3为苯基，R4为-COOEt。
实施例6：制备式I所示化合物1-苯基-2-乙氧羰基-7-甲氧羰基咔唑
按照实施例1的步骤，仅将6mmol式II所示化合物吲哚替换为6-甲氧羰基吲哚2.4mmol，仅将5mmol式III1所示化合物替换为2.0mmol式III2所示化合物，三氟甲磺酸HOTf的用量替换为1mmol，溶剂的用量替换为20mL，得到1-苯基-2-乙氧羰基-7-甲氧羰基咔唑，产率为67％。
该化合物的核磁及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(br,1H),8.16-8.09(m,2H),7.95-7.93(m,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.53-7.42(m,5H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.92(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.2,167.4,139.7,139.6,137.2,128.9,128.7,127.8,126.5,126.4,124.7,122.8,121.7,120.9,120.7,119.8,119.7,112.9,60.8,52.2,13.6；
HRMS calcd for C23H20NO4(M+H)+:374.1392；found:374.1387.
由上可知，该产物结构正确，为式I所示目标化合物，其中，R1为6-COOMe，R2为H，R3为苯基，R4为-COOEt。
实施例7：制备式I所示化合物1-(4-甲基苯基)-2-甲氧羰基咔唑
按照实施例1的步骤，仅将5mmol式III1所示化合物替换为式III3所示化合物2.0mmol，式II所示化合物吲哚的用量替换为2.4mmol，三氟甲磺酸HOTf的用量替换为1mmol，溶剂的用量替换为20mL，得到1-(4-甲基苯基)-2-甲氧羰基咔唑，产率为69％。
该化合物的核磁及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97(br，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.37-7.32(m，5H)，7.28-7.24(m，1H)，3.71(s，3H)，2.47(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.6，140.4，138.5，137.3，129.4，128.7，126.9，126.3，125.7，122.8，121.4，121.0，119.8，118.8，110.9，51.8，21.3；
HRMS calcd for C21H18NO2(M+H)+：316.1338；found：316.1332.
由上可知，该产物结构正确，为式I所示目标化合物其中，R1和R2均为H，R3为4-Me-C6H4，R4为-COOMe。
其中，式III3所示化合物制备方法如下：在室温下向50mL的干燥Schlenk反应管中加入二氯化钴0.5mmol，4-甲基苯甲酰乙酸甲酯5mmol，然后将反应体系用真空泵抽成真空，向反应体系中充入氮气，将苯乙烯7.5mmol、10mL干燥的乙腈和过氧叔丁醇15mmol依次注入反应体系。将上述混合液在85℃加热持续搅拌反应3小时反应完毕，得到蓝色反应混合液，然后将所述混合液旋转蒸发浓缩，接着用酸性硅胶柱进行分离(硅胶：200-300目，洗脱剂为体积比为1∶30的乙酸乙酯与石油醚的混合溶液)，蒸掉溶剂，得无色油状纯产品，产率为50％。
实施例8：制备式I所示化合物1-(4-硝基苯基)-2-乙氧羰基咔唑
按照实施例1的步骤，仅将5mmol式III1所示化合物替换为式III4所示化合物2.0mmol，式II所示化合物吲哚的用量替换为2.4mmol，三氟甲磺酸HOTf的用量替换为1mmol，溶剂的用量替换为20mL，得到1-(4-硝基苯基)-2-乙氧羰基咔唑，产率为75％。
该化合物的核磁及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝8.7Hz，2H)，8.18-8.14(m，2H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(br，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50-7.46(m，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)；
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ167.5，147.2，145.5，141.9，138.2，131.3，127.5，126.3，126.0，124.6，123.9，122.0，121.5，120.7，119.8，112.1，60.9，14.0；
HRMS calcd for C21H17NO2(M+H)+：361.1188；found：361.1183.
由上可知，该产物结构正确，为式I所示目标化合物，其中，R1和R2均为H，R3为4-NO2-C6H4，R4为-COOEt。
其中，式1II4所示化合物制备方法如下：在室温下向50mL的干燥Schlenk反应管中加入二氯化钴0.5mmol，4-硝基苯甲酰乙酸乙酯5mmol，然后将反应体系用真空泵抽成真空，向反应体系中充入氮气，将苯乙烯7.5mmol、10mL干燥的乙腈和过氧叔丁醇15mmol依次注入反应体系。将上述混合液在85℃加热持续搅拌反应3小时反应完毕，得到蓝色反应混合液，然后将所述混合液旋转蒸发浓缩，接着用酸性硅胶柱进行分离(硅胶：200-300目，洗脱剂为体积比为1∶30的乙酸乙酯与石油醚的混合溶液)，蒸掉溶剂，得无色油状纯产品，产率为60％。
实施例9：制备式I所示化合物1-甲基-2-苄氧羰基咔唑
按照实施例1的步骤，仅将式III1所示化合物替换为式III5所示化合物，促进剂三氟甲磺酸HOTf的用量替换为1.5mmol，得黄色粉末状纯产品，产率为46％。
该化合物核磁及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(br,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.92-7.86(m,2H),7.50-7.45(m,4H),7.42-7.36(m,3H),7.26-7.22(m,1H),5.40(s,2H),2.81(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.0,140.4,139.3,136.2,128.6,128.2,126.9,126.0,125.6,123.1,123.0,122.0,121.1,119.9,117.2,110.9,66.5,14.9；
HRMS calcd for C21H18NO2(M+H)+:316.1338；found:316.1332.
由上可知，该产物结构正确，为式I所示目标化合物，其中，R1和R2均为H，R3为Me，R4为-COOBn。
其中，式III5所示化合物的制备方法如下：在室温下向50mL的干燥Schlenk反应管中加入二氯化钴0.5mmol，乙酰乙酸苄酯5mmol，然后将反应体系用真空泵抽成真空，向反应体系中充入氮气，将苯乙烯7.5mmol、10mL干燥的乙腈和过氧叔丁醇15mmol依次注入反应体系。将上述混合液在85℃加热持续搅拌反应3小时反应完毕，得到蓝色反应混合液，然后将所述混合液旋转蒸发浓缩，接着用酸性硅胶柱进行分离(硅胶：200-300目，洗脱剂为体积比为1：30的乙酸乙酯与石油醚的混合溶液)，蒸掉溶剂，得无色油状纯产品，产率为60％。
实施例10：制备式I所示化合物1-丙基-2-甲氧羰基咔唑
按照实施例9的方法，仅将5mmol式III1所示化合物替换为2.0mmol式III6所示化合物，式II所示化合物吲哚的用量替换为2.4mmol，三氟甲磺酸HOTf的用量替换为0.6mmol，溶剂的用量替换为20mL，重排环化的反应时间替换为1小时，得到1-丙基-2-甲氧羰基咔唑，产率为49％。
该化合物的核磁及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(br,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.28-7.24(m,1H),3.94(s,3H),3.27-3.23(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,140.3,138.9,127.6,126.9,125.8,123.1,122.1,119.8,117.4,110.9,51.9,31.0,23.5,14.5；
HRMS calcd for C17H18NO2(M+H)+:268.1338；found:268.1332.
由上可知，该产物结构正确，为式I所示目标化合物，其中，R1和R2均为H，R3为Pr，R4为-COOMe。
其中，式III6所示化合物制备方法如下：在室温下向50mL的干燥Schlenk反应 管中加入二氯化钴0.5mmol，丁酰乙酸甲酯5mmol，然后将反应体系用真空泵抽成真空，向反应体系中充入氮气，将苯乙烯7.5mmol、10mL干燥的乙腈和过氧叔丁醇15mmol依次注入反应体系。将上述混合液在85℃加热持续搅拌反应3小时反应完毕，得到蓝色反应混合液，然后将所述混合液旋转蒸发浓缩，接着用酸性硅胶柱进行分离(硅胶：200-300目，洗脱剂为体积比为1：30的乙酸乙酯与石油醚的混合溶液)，蒸掉溶剂，得无色油状纯产品，产率为45％。
实施例11：制备式I所示化合物1-苯基-2-乙氧羰基-9-甲基咔唑
按照实施例1的步骤，仅将6mmol式II所示化合物吲哚替换为1-甲基吲哚4.0mmol，5mmol式III1所示化合物替换为2.0mmol式III7所示化合物，三氟甲磺酸HOTf的用量替换为1mmol，溶剂的用量替换为20mL，得到1-苯基-2-乙氧羰基-9-甲基咔唑，产率为35％。
该化合物的核磁及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.52-7.49(m,3H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.39-7.35(m,4H),6.94-6.90(m,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),3.87(s,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.2,142.6,141.6,140.6,139.4,128.4,128.2,128.1,127.2,125.9,123.0,122.6,119.5,108.4,107.1,60.3,29.2,13.7；
HRMS calcd for C22H20NO2(M+H)+:330.1491；found:330.1489.
由上可知，该产物结构正确，为式I所示目标化合物，其中，R1为H，R2为Me，R3为苯基，R4为-COOEt。
实施例12：制备式I所示化合物1-苯基-2-苯甲酰基-9-苄基咔唑
按照实施例1的步骤，仅将6mmol式II所示化合物吲哚替换为1-苄基吲哚4.0mmol，式III1所示化合物的用量替换为2.0mmol，三氟甲磺酸HOTf的用量替换为1mmol，溶剂的用量替换为20mL，得到1-苯基-2-苯甲酰基-9-苄基咔唑，产率为40％。
该化合物的核磁及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝7.9Hz,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.58-7.56(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.26-7.21(m,3H),7.11-7.05(m,4H),7.03-7.01(m,2H),6.96-6.93(m,2H),6.52(d,J＝6.6Hz,2H),5.01(s,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.1,142.5,138.5,137.5,135.9,132.5,130.8,129.7,128.2,127.9,127.5,127.3,126.8,126.7,125.4,124.3,122.4,120.4,120.0,119.0,118.9,109.8,47.8；
HRMS calcd for C32H24NO(M+H)+:438.1858；found:438.1860.
由上可知，该产物结构正确，为式I所示目标化合物，其中，R1为5-Br，R2为苄基，R3为苯基，R4为苯甲酰基。
实施例13：式I所示化合物抗肿瘤活性试验
采用溴化四氮唑蓝法测定式I所示化合物对人口腔上皮癌细胞KB和结肠腺癌HT-29的影响。
以羟基喜树碱为阳性对照物，对数生长期细胞培养于96孔培养板内，每孔100μL(含1000-1200个肿瘤细胞)，次日，给药组加入含有不同浓度化合为，每药设4-5个剂量组，每组至少3个平行孔。对照组加入与化合物等体积的溶剂，置5％CO2温箱中于37℃培养，3天后弃去培养液，每孔加入0.2％溴化四氮唑蓝溶液200μL，37℃保温4小时，弃去上清液，每孔加入二甲基亚砜150μL，溶解甲簪颗粒，轻度摇荡后，用酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm下测定吸收度(A)。以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并计算IC50。结果见表1。
抑制率＝(对照组平均A值-给药组平均A值)/对照组平均A值X 100％
表1、式I所示化合物对KB和HT-29的影响试验结果
化合物1为实施例1所制备式I所示化合物；
化合物3为实施例3所制备式I所式化合物；
化合物4为实施例4所制备式I所示化合物；
化合物9为实施例9所制备式I所示化合物；
由以上结果可以看出，式I所示化合物对KB和HT-29有一定的抑制作用。

Claims (9)

1.一种制备式I所示化合物的方法，包括如下步骤：在氮气氛围下，将式II所示化合物、式III所示化合物和促进剂混匀于有机溶剂中进行重排环化反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；
所述式I中，R1选自氢、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、羟基、卤素和酯基中的至少一种；
R2选自氢、C1-C10的烷基、C1-C10的芳基、苄基、甲氧基、卤素、羟基和酯基中的至少一种；
R3选自C1-C10的烷基、C1-C10的芳基、对硝基苯基和对甲基苯基中的至少一种；
所述式II和式III中，R1、R2、R3和R4的定义均与式I中的定义相同；
所述促进剂为三氟甲磺酸；
所述R4选自-OMe、-OEt、-OBn和苯基中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R1选自氢、甲基、甲氧基、卤素、羟基和酯基中的至少一种；
所述R2选自氢、甲基、苄基、甲氧基、卤素、羟基和酯基中的至少一种；
所述R3选自甲基、丙基、苯基、对硝基苯基和对甲基苯基中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式I所示化合物为如下化合物中的任意一种：
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式II所示化合物与式III所示化合物的投料摩尔比为1～5∶1；
所述式III所示化合物与所述促进剂的投料摩尔比为1～2∶1。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述式II所示化合物与式III所示化合物的投料摩尔比为1～2∶1。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述式II所示化合物与式III所示化合物的投料摩尔比为1.2-2∶1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述重排环化反应步骤中，温度为50-100℃；
时间为1-5小时。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述重排环化反应步骤中，温度为85℃；
时间为2小时。
9.根据权利要求1-8中任一所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、正己烷和氯苯中的至少一种。
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