CN103228655A - 咔唑和咔啉衍生物，及其制备方法和治疗应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式（I）的化合物，其中A、Y、R1和R2如文中所定义，其用于治疗或预防增殖性疾病，所述增殖性疾病包括癌症或感染病或寄生虫病。

Description

咔唑和咔啉衍生物,及其制备方法和治疗应用
技术领域
本发明涉及咔唑和咔啉衍生物（特别是β-咔啉衍生物）、包含所述咔唑和咔啉衍生物的组合物及其治疗用途。本发明还涉及通过使用一种或多种咔唑和咔啉衍生物来预防或治疗各种增殖性疾病和障碍。特别地，本发明涉及预防或治疗增殖性疾病如癌症。本发明进一步涉及包含一种或多种咔唑和咔啉衍生物的制品和试剂盒。
背景技术
癌症和增殖性疾病
癌症是世界上导致死亡的主要原因之一。目前，癌症治疗包括外科手术，化学治疗和/或放射治疗，但是所有这些方法为患者带来了显着的缺点。例如，考虑到患者的健康，外科手术可能是不当的（contraindicated）或者是患者不能够接受的。此外，外科手术可能无法完全除去肿瘤组织。只有当被辐射的肿瘤组织具有比正常组织更高的灵敏度时，放射治疗才是有效的，并且放射治疗往往会引起严重的副作用。几乎所有的化学治疗药物都是有毒的，并且化学治疗能够导致显著的（并且往往是危险的）副作用，包括严重恶心、骨髓抑制、免疫抑制等，此外，许多肿瘤细胞通过诸如多药耐药（multi-drug resistance）对化学治疗药物耐药或者形成耐药性。
破坏微管蛋白结构的化合物（诸如紫杉醇（paclitaxel）、长春新碱（vincristine））是临床上重要的抗癌药物。其他破坏微管蛋白的化合物已经显示出治疗寄生虫病如疟疾和利什曼病（leishmaniasis）的潜力。
咔唑和咔啉衍生物
某些β-咔啉衍生物（吡啶并[3,4-b]吲哚类）具有作为药物化合物的潜在用途是已知的。
欧洲专利No.0133000公开了所述β-咔啉衍生物显示出对抗DNA和RNA病毒的活性和/或抗细菌活性。公开的β-咔啉衍生物的取代模式与本发明化合物的取代模式不同，因为6-位上不存在芳基或杂芳基并且1-位上不存在烷基取代基。
EP-A-0557497和EP0110814公开了所述β-咔啉衍生物是以下产品如镇静剂、非镇静抗惊厥药、抗攻击性药（anti-aggressive）或抗焦虑药等，对中枢神经系统具有长期持续的作用。
EP-A-1209158公开了所述β-咔啉衍生物适合于生产药物化合物，所述药物化合物用于预防或治疗疾病如癌症，其中牵涉IкB激酶增强的活性。
美国专利申请公开No.2008/0069899也涉及咔啉衍生物，其具有治疗癌症的用途。
期刊Expert Opin.Drug Discov.(2008)3(5)pages501-518中描述了各种微管抑制剂用于抗寄生虫应用的功效。
鉴于寄生虫病（如疟疾）的严重性（gravitas），新型抗微管蛋白化合物的结构多样性及其作为抗寄生虫药的应用是非常重要的。
因此，迫切需要用于治疗增殖性疾病如癌症和感染性疾病如寄生虫病，具有最小的副作用、增强的特异性和降低的毒性的新的化合物和组合物，以及方法。
发明简述
在本发明的第一方面中，提供了通式（I）的化合物：
Figure BDA00003272332900021
其中
A是CH、N或NO，
Y是H、甲基、乙基或具有多达4个碳原子的直链或支链的低级烷基、-CH2-O-C(=O)NH(低级烷基)或-CH2-O-PO3H2，
R1是任选被多达四个取代基取代的芳基或选自含氮官能团和含氧官能团的杂芳基，所述取代基独立地选自：
1.卤素，
2.C1-C6烷基，
3.C1-C6卤代烷基，
4.C1-C6烷氧基、(C1-C4亚烷基)OR3，
5.C1-C6卤代烷氧基，
6.NHR3、(C1-C4亚烷基)NHR3、(C1-C4亚烷基)NR3R4，
7.NHC(O)R3、(C1-C4亚烷基)NHC(O)(C1-C6烷基)，
8.C(O)NR3R4、(C1-C4亚烷基)C(O)NR3R4；
9.C(O)R3、(C1-C4亚烷基)C(O)R3；
10.C(O)O(C1-C6烷基)、(C1-C4亚烷基)C(O)O(C1-C6烷基)，
11.OC(O)(C1-C6烷基)、(C1-C4亚烷基)OC(O)(C1-C6烷基)，
12.OH、(C1-C4亚烷基)OH，
13.CN、(C1-C4亚烷基)CN，
14.任选被取代的芳基或选自含氮官能团和含氧官能团的杂芳基，
15.任选被取代的选自含氮官能团、含氧官能团以及含氮和氧官能团的非芳香族杂环基团，
16.NHC(O)NR3R4、(C1-C4亚烷基)NHC(O)NR3R4，
17.O(C1-C4亚烷基)OR3、(C1-C4亚烷基)O(C1-C4亚烷基)OR3，
18.NHS(O2)R3、(C1-C4亚烷基)NHS(O2)R3，
19.S(O2)NH2、S(O2)NHR3、S(O2)NR3R4，
20.S(O2)NH(C1-C4亚烷基)OH、S(O2)NH(C1-C4亚烷基)OR3，
21.C(O)NH(C1-C4亚烷基)OH、C(O)NH(C1-C4亚烷基)OR3，
其中每一个R3和每一个R4独立地是H或C1-C6烷基；
R2是任选被F或Cl取代的直链或支链的C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
条件是
如果R1是苯基基团，那么其4-位不被取代基1至12或14至21中的任意一个取代，
如果R1是苯基基团，那么其2-位不被取代基2至21中的任意一个取代，
如果R1是芳基，那么其不是萘基基团、蒽基或菲基基团，
如果R1是选自含氮官能团的杂芳基，那么其不是嘧啶基或哒嗪基基团。
应当理解，本发明的某些化合物可以含有一个或多个手性原子。因此，本发明涵盖所有的立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体及其混合物。在一个优选的实施方案中，本发明包括如本文所描述的所有化合物的外消旋体或者R-或S-对映异构体。对映异构体可以各自以基本上不含其他对映体的形式被提供（诸如，至少不含75%（w/w），至少不含90%（w/w）或者至少不含99%（w/w））或者作为混合物（诸如，外消旋混合物）。
应当进一步理解，本发明还延伸至以下化合物，其中一个或多个原子已经被同位素变体替代，例如一个或多个氢原子可以被2H或3H替代和/或一个或多个碳原子可以被14C或13C替代。
通式（I）的化合物能够干扰微管蛋白聚合和诱导细胞凋亡，并因此具有医学用途。
在本发明的第二方面中，提供了上述化合物，其作为药物的用途。
在本发明的第三方面中，提供了本发明的化合物，其用于治疗或预防增殖性障碍或感染性疾病。
在第四方面中，提供了本发明的化合物，其用于调控微管蛋白聚合。
在第五方面中，提供了治疗有效量的上述化合物，其用于治疗或预防增殖性障碍如癌症或感染性疾病如寄生虫病（诸如，疟疾）。
在第六方面中，提供了用于制备上述化合物的方法。
在第七方面中，提供了包含上述化合物以及药学上或兽药学上可接受的载体的药物或兽药组合物。
发明详述
如本文所使用，术语“C1-C6烷基”是指具有一至六个碳原子的直链或支链的完全饱和的烃链。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
术语“C1-C4烷基”是指具有一至四个碳原子的烷基基团。术语“C1-C2烷基”是指具有一至两个碳原子的烷基基团。
如本文所使用，术语“C1-C4亚烷基”是指通过从不同的碳原子上概念（conceptual）除去两个氢原子而衍生自无环的，环状的，饱和的，或不饱和的烃的直链或支链的C1-C4二价基团（即，-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CH3)-，-CH2CH2CH2-）。术语“C1-C2亚烷基”，是指C1-2二价基团，即-CH2-或-CH2CH3-。术语“C1亚烷基”，是指C1二价基团，即-CH2-。
如本文所使用的术语“C1-C6烷氧基”是指O-C1-C6烷基基团。术语“C1-C4烷氧基”，是指具有1至4个碳原子的烷氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、CHF2、CF3或OCF3。
如本文所使用，术语“C1-C6卤代烷基”和“C1-C6卤代烷氧基”是指如上所定义的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基基团，其中一个或多个氢原子已经被卤素原子替代。实例包括三氟甲基、2-氯乙基、3,3,3-三氯正丙基和1,1,2,2,2-五氟乙基。
如本文所使用，术语“芳基”是指具有5至14个碳原子并且具有芳香特性的单-或双-或三环基团。该术语还涵盖双环或三环基团，其中芳香环被稠合至部分或完全饱和的环。
术语“选自含氮官能团（或含氮化合物，nitrogen containing compound）和含氧官能团（或含氧化合物，oxygen containing compound）的杂芳基”是指如上所定义的芳基基团，其中一个或多个碳原子被N或O替代。该术语还涵盖双环或三环基团，其中芳香环被稠合至部分或完全饱和的环。这样的基团的实例包括吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、二氢吲哚基、苯并咪唑啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、苯并呋喃基、香豆素基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基（dihyrodobenzofuranyl）、二氢熏草基（dihydrobenzofuryl）、二氢苯并吡喃基、二氢异苯并吡喃基、噁唑基、二噁唑基、异噁唑基、色烯基和色满基。
术语“杂环基”是指具有总共5至8个原子（每一个环中）以及1至3个选自氮和氧的杂原子的单-或双-或三环基团。这样的基团的实例包括吖丙啶基或氮杂环丙烷基、环氧乙烷基或氧杂环丙烷基、二氧杂环丙烷基、氧杂吖丙啶基、吖丁啶基或氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、氧代吖丁啶基或氧杂环丁烷基、二氧代吖丁啶基或二氧杂环丁烷基、吡咯烷基或氮杂环戊烷基、四氢呋喃或氧杂环戊烷基、咪唑烷基或四氢咪唑基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、二氧杂环戊烷基、哌啶基或氮杂环己烷基、四氢吡喃基或氧杂环己烷基、哌嗪基或六氢吡嗪基、吗啉基或四氢噁嗪基、二噁英基或二氧杂环己烷基和三噁英基。
如本文所使用，短语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的药学上可接受的有机或无机的盐。优选的盐包括，但不限于，硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐（即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)）。药学上可接受的盐可以涉及包含另一种分子，如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他反离子（counterion）。所述反离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任意有机或无机的部分。此外，药学上可接受的盐可以在其结构中具有一个以上的带电原子。实体（其中多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分）能够具有多个反离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个反离子。
如本文所使用，术语“药学上可接受的溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物的结合（association）。形成药学上可接受的溶剂化物的溶剂的实例包括，但不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
本发明提供了某些如上所述的通式（I）的吡啶并[3,4-b]吲哚化合物。
特别合适的通式（I）的化合物是以下化合物，其中R2是任选被F或Cl取代的直链或支链的C1-C4烷基，特别是任选被F或Cl取代的甲基、乙基或异丙基。
特别合适的通式（I）的化合物是以下化合物，其中A是氮（N）。
如上所述，R1是任选被取代的芳基或选自含氮官能团和含氧官能团的杂芳基。特别合适的芳基和杂芳基基团R1包括苯基、吡啶基、苯并吡啶基、吡咯基、四唑基、吲哚基、二氢吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基和苯并间二氧杂环戊烯基，任选如上文所述被取代。
更合适的R1基团包括苯基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、吲哚基和二氢苯并呋喃基，任选如上文所述被取代。
在本发明特殊活性的化合物中，R1是苯基，其是未取代的或者其在3-位上具有取代基或者其在3-和5-位上具有两个取代基。特别合适的R1基团是苯基基团，其在3-位上具有取代基或者其在3-和5-位上具有两个取代基。
可选地，R1可以是吡啶基、2,3-二羟基苯并呋喃基、5-取代的呋喃基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基和1H-吲哚-5-基；在取代的呋喃基或吡啶基基团的情况下，也可以存在其他的取代基。
特别地，R1可以是3-吡啶基、2,3-二羟基苯并呋喃-5-基、5-取代的呋喃-2-基（优选5-甲基呋喃-2-基）、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基和1H-吲哚-5-基，在取代的呋喃基或吡啶基基团的情况下，也可以存在其他的取代基。
R1基团可以被一个或多个如上所述的取代基取代。通常，R1基团是未取代的或者具有1至4个取代基，更常见为1至3个取代基。在特别合适的通式（I）的化合物中，R1基团是未取代的或者具有1或2个取代基。
对于R1而言，特别合适的取代基包括：
-卤素，
-C1-C4烷基，
-C1-C4卤代烷基，
-C1-C4烷氧基、(C1-C2亚烷基)OR5，
-C1-C4卤代烷氧基，
-NHR5、(C1-C2亚烷基)NHR5、(C1-C2亚烷基)NR5R6，
-NHC(O)R5、(C1-C2亚烷基)NHC(O)(C1-C4烷基)，
-C(O)NR5R6、(C1-C2亚烷基)C(O)NR5R6；
-C(O)R5、(C1-C2亚烷基)C(O)R5；
-C(O)O(C1-C4烷基)、(C1-C2亚烷基)C(O)O(C1-C4烷基)，
-OC(O)(C1-C4烷基)、(C1-C2亚烷基)OC(O)(C1-C4烷基)，
-OH、(C1-C2亚烷基)OH，
-CN、(C1-C2亚烷基)CN，或
-任选被取代的芳基或选自含氮官能团和含氧官能团的杂芳基，
-任选被取代的选自含氮官能团、含氧官能团以及含氮和氧官能团的非芳香族杂环基团，
-NHC(O)NR5R6、(C1-C2亚烷基)NHC(O)NR5R6，
-O(C1-C2亚烷基)OR5、(C1-C2亚烷基)O(C1-C2亚烷基)OR5，
-NHS(O2)R5、(C1-C2亚烷基)NHS(O2)R5
-S(O2)NH2、S(O2)NHR5、S(O2)NR5R6，
-S(O2)NH(C1-C2亚烷基)OH、S(O2)NH(C1-C2亚烷基)OR5，
-C(O)NH(C1-C2亚烷基)OH、C(O)NH(C1-C2亚烷基)OR3，
其中每一个R5和每一个R6独立地为H或C1-C4烷基。
对于如上所述的R1而言，任意合适的取代基可以被一个或多个氯或氟取代基取代。
更合适的取代基包括
-卤素，
-C1-C2烷基，即甲基或乙基，
-C1-C2烷氧基，即甲氧基或乙氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3，
-NH2、CH2NH2、CH2N(CH3)2、CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2，
-NHC(O)H、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、CH2NHC(O)CH3、CH2NHC(O)CH2CH3，
-C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NHCH3、CH2C(O)NHCH2CH3、CH2C(O)N(CH3)2、CH2C(O)N(CH2CH3)2，
-C(O)H、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、CHO、CH2C(O)CH3、CH2C(O)CH2CH3、CH2C(O)H，
-C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、CH2C(O)OCH3、CH2C(O)OCH2CH3，
-OC(O)CH3、OC(O)CH2CH3、CH2OC(O)CH3、CH2OC(O)CH2CH3，
-OH、CH2OH、CH(CH3)OH，
-CN或CH2CN，或
-任选被取代的芳基或选自含氮官能团和含氧官能团的杂芳基，
-任选被取代的选自含氮官能团、含氧官能团以及含氮和氧官能团的非芳香族杂环基团，优选在环中总共具有6个原子的非芳香族杂环基团，更优选选自哌啶基或氮杂环己基、四氢吡喃基或氧杂环己烷基、哌嗪基或六氢吡嗪基、吗啉基或四氢噁嗪基以及二噁英基或二氧杂环己烷基的非芳香族杂环基团，
-NHC(O)NHCH3、NHC(O)NHCH2CH3、CH2NHC(O)NHCH3、CH2NHC(O)NHCH2CH3、CH2CH2NHC(O)NHCH3、CH2CH2NHC(O)NHCH2CH3，
-OCH2OCH3、OCH2CH2OCH3、OCH2OCH2CH3、OCH2OCH2CH3、OCH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH2OCH2CH3，
-NHS(O2)H、NHS(O2)CH3、NHS(O2)CH2CH3、CH2NHS(O2)H、CH2NHS(O2)CH3、CH2NHS(O2)CH2CH3、CH2CH3NHS(O2)H、CH2CH3NHS(O2)CH3、CH2CH3NHS(O2)CH2CH3，
-S(O2)NH2、S(O2)NHCH3、S(O2)NHCH2CH3、S(O2)N(CH3)2、S(O2)N(CH3)(CH2CH3)、S(O2)N(CH2CH3)2，
-S(O2)NHCH2OH、S(O2)NH(CH2)2OH、S(O2)NHCH2OCH3、S(O2)NH(CH2)2OCH3、S(O2)NH(CH2)OCH2CH3、S(O2)NH(CH2)2OCH2CH3，
-C(O)NHCH2OH、C(O)NH(CH2)2OH、C(O)NH CH2OCH3、C(O)NH(CH2)2OCH3、C(O)NHCH2OCH2CH3、C(O)NH(CH2)2OCH2CH3。
对于如上所述的R1而言，任意合适的取代基可以被一个或多个氯或氟取代基取代。
特别合适的通式（I）的化合物包括：
1.6-苯基-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
2.6-(3-氯苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
3.6-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚,
4.6-(2-氟苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
5.6-(3-氟苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6.6-(3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
7.6-(5-乙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
8.6-(3,5-二甲基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
9.6-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
10.6-(3-(氨基甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
11.6-(3-(乙酰氨基甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
12.6-(3-氨基羰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
13.6-(3-乙酰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
14.6-(3-甲氧基羰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
15.6-(3-(乙酰氧基甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
16.6-(3,5-双(乙酰氧基甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
17.6-(3-羟基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
18.6-(3-羟基甲基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
19.6-(3-(1-羟基乙基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
20.6-(3,5-双(羟基甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
21.6-(3-氰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚,
22.6-(4-氰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
23.6-(3-氰基甲基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
24.6-(5-氰基-2-氟苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
25.6-(吡啶-3-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
26.6-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
27.6-(((2H-四唑-5-基)甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
28.6-(5-甲基呋喃-2-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
29.6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
30.6-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
31.6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
32.6-(5-羟基甲基呋喃-2-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
33.6-(3-氨基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
34.6-(3-甲酰氨基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
35.6-(3-氨基羰基苯基)-1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
36.6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-三氟甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
37.6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
38.6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-丙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
39.6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-异丙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
40.6-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
41.1-乙基-3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苄基)脲；
42.N,N-二甲基-1-(3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯基)甲胺；
43.6-(3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
44.N-(3-(1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯基)甲磺酰胺；
45.N-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苄基)甲磺酰胺；
46.3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯磺酰胺；
47.N-(2-羟基乙基)-3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯磺酰胺；
48.N-(2-羟基乙基)-3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯甲酰胺；
49.4-甲基-N-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺；
50.3-(1-乙基-9-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯甲酰胺；
51.6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
52.N-(3-(1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯基)乙酰胺；
53.6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
54.6-(色满-6-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
55.6-(3-(呋喃-2-基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
56.4-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苄基)吗啉；
57.6-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
58.6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-甲基-9H-咔唑；
59.6-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
60.6-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚2-氧化物
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供了基于本文中所述结构的前药和药物，其具有修饰的药代动力学属性和改善的溶解度。
通过方案I中所示的通用方法可以制备通式（I）的化合物，其中A是氮，即咔啉衍生物。
方案I
上述方案中所示的所有起始材料都是可获得的或者可以通过本领域技术人员熟悉的方法来制备。
通过多步骤合成可以制备其中A是氮的通式（I）的化合物，所述多步骤合成包含：向色氨酸中添加包含R2取代基的醛以便形成1-R2-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸的第一步骤，氧化以便形成1-R2-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的第二步骤以及1-R2-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的溴化以便形成6-溴-1-R2-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的第三步骤。随后，能够进行任意常规的Suzuki反应以便修饰溴取代基。可选地，6-溴-1-R2-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚应该是市售的，只有Suzuki反应是必需的。
通过3-溴-咔唑与合适的反应伙伴（reaction partner）的Suzuki反应可以制备通式（I）的化合物，其中A是CH，即咔唑化合物，使用本领域技术人员已知的常规合成方法可以进行修饰。
通过与方案I中所示者类似的方法可以制备其中Y是甲基或乙基基团的通式（I）的化合物，使用本领域技术人员已知的常规合成方法可以进行修饰。例如，其中Y是H的相应的通式（I）的化合物在添加硼酸之前采用例如卤代烷基（halogenoalkyl）进行烷基化。可选地，其中Y是H的相应的通式（I）的化合物在添加硼酸之后采用例如卤代烷基进行烷基化。
因此，在本发明的另一个方面中，提供了用于制备通式（I）的化合物的方法，其包含将下式化合物：
Figure BDA00003272332900102
其中A是CH或N，Y和R2如通式（I）所定义，并且X是离去基团，尤其是卤素，特别是溴；
与下式化合物反应：
R1-B(OH)2或相应的酯，
其中R1如通式（I）所定义。
所述反应可以在Suzuki反应通常使用的条件下进行，并且这样的条件是本领域技术人员熟知的。
可选地，通过上述方法获得的通式（I）的化合物可以是中间体，以形成另一种通式（I）的化合物。例如，通式（I）的化合物可以被有机氧化剂如3-氯过氧苯甲酸进一步氧化，以便形成相应的氧化物，即其中A是NO的相应的化合物。例如，通式（I）的化合物可以与异氰酸酯进一步反应，以便形成相应的脲。
本发明还提供如上所定义的通式（I）的化合物，其用作药物合成的中间体。
在另一方面中，提供了如上所定义的通式（I）的化合物，其在医学上用作药物的中间体。
因此，在另一方面中，提供了如上所定义的通式（I）的化合物，其用作药物或者用于医学，特别是治疗或预防增殖性障碍，并且尤其是用作微管蛋白聚合抑制剂。
已知多种显示出细胞毒性和抗肿瘤活性的临床使用的化合物（作为其主要的作用方式）能够有效地抑制微管蛋白聚合。这样的化合物通过经历与普遍存在的蛋白质微管蛋白的初始相互作用（结合）来展示其抗癌属性，这反过来又束缚了微管蛋白聚合成微管的能力，所述微管是细胞维持和分裂的重要组成部分。通过干扰细胞的微管结构，导致有丝分裂阻滞，以及向肿瘤供给血液的血管上皮组织的破坏（参见Jordan等人,(1998)Med.Res.Rev.18:259-296）。
如上面所讨论，通式（I）的化合物能够干扰微管蛋白聚合并诱导细胞凋亡。不受特定理论的约束，通式（I）的化合物看起来可以通过结合至细胞中的α-或β-微管蛋白亚单位来发挥作用，并因此用于治疗或预防增殖性障碍，所述增殖性障碍可以是非癌变的或癌变的。例如，本发明的化合物可以结合至癌细胞或肿瘤细胞中的α-或β-微管蛋白亚单位并抑制微管蛋白聚合，从而破坏癌细胞或肿瘤细胞的复制能力。可选地，本发明的化合物可以结合至血管瘤的内皮细胞中的α-或β-微管蛋白亚单位并导致这些细胞的形状改变。这些内皮细胞的形状改变导致为肿瘤供给血液和氧气的血管的生理机能的破坏，从而导致肿瘤萎缩或死亡。
本发明进一步提供了通式（I）的化合物作为药物的用途，在制备药物中的用途或用于医学的用途，特别是通式（I）的化合物在制备用于治疗或预防增殖性障碍的药剂中的用途，特别是在制备用于调节微管蛋白聚合的药剂中的用途。本发明进一步提供了治疗有效量的通式（I）的化合物用于调节微管蛋白聚合的用途。本文还描述了如上所定义的通式（I）的化合物，其作为微管蛋白聚合抑制剂。
如本文所使用，术语“治疗有效量”是指足以导致障碍的一种或多种症状改善，预防障碍前进，导致障碍复原，或者增强或改善另一种疗法的治疗效果的疗法（例如，治疗剂）的量。
接收治疗的受试者可以是哺乳动物，其可以是非灵长类动物，例如牛、猪、马、猫、狗、大鼠或小鼠，但更通常是灵长类动物如猴子（例如猕猴）、黑猩猩或人。所述受试者可以是农场动物（诸如，马、牛、猪等）或伴侣动物（诸如，狗或猫）。
所述增殖性障碍可以是与细胞过度增殖相关的非癌变的障碍，特别是上皮细胞（诸如，在哮喘、COPD、肺纤维化、支气管高反应性、牛皮癣、淋巴增殖性障碍和脂溢性皮炎中）和内皮细胞（诸如，在再狭窄、高增殖性血管疾病、眼部新生血管形成、白塞氏综合征、关节炎、动脉粥样硬化和黄斑变性中）。通常与细胞过度增殖相关的非癌变的增殖性障碍是白塞氏综合征、肉状瘤病、瘢痕瘤、肺纤维化和肾纤维化。
本发明的化合物也用于治疗患者中的非癌变的增殖性障碍，所述患者已经耐受针对这样的疾病的常规疗法。
在一个可选的实施方案中，所述增殖性障碍是癌症。根据本发明的方法能够预防、管理、治疗或改善的癌症包括，但不限于，赘生物、肿瘤（恶性和良性）和转移瘤或者以不受控制的细胞生长为特征的任意疾病或障碍。所述癌症可以是原发性或转移性的癌症。根据本发明的方法能够预防、管理、治疗或改善的癌症的具体实例包括，但不限于，头、颈、眼睛、口、咽喉、食道、胸部、骨骼、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、乳腺、卵巢、肾、肝、胰和脑的癌症；骨骼和结缔组织的肉瘤、脑肿瘤、乳腺癌、肾上腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、垂体癌、眼癌、阴道癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、结肠癌；直肠癌；肝癌、胆囊癌、肺癌、睾丸癌、前列腺癌、口腔癌、肾癌、膀胱癌（对于这样的障碍的综述，参见Fishman等人,1985,Medicine,2d Ed.,J.B.Lippincott Co.,Philadelphia和Murphy等人,1997,Informed Decisions:The Complete Book of Cancer Diagnosis,Treatment,and Recovery,Viking Penguin,Penguin Books U.S.A.,Inc.,United Statesof America）。还可以设想，本发明的方法和组合物也能够治疗由细胞凋亡中的畸变引起的癌症。这样的癌症可以包括，但不限于，滤泡性淋巴瘤，伴随p53基因突变的癌，激素依赖性乳腺、前列腺和卵巢肿瘤，以及癌前病变如家族性腺瘤性息肉病，和骨髓增生异常综合征。
在一个具体的实施方案中，根据本发明的方法预防、管理、治疗或改善的癌症是白血病、淋巴瘤、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、黑色素瘤、肺癌或卵巢癌。
在另一个实施方案中，根据本发明的方法预防、管理、治疗或改善的癌症是转移瘤，其包括，但不限于，已经或可以转移至骨骼的肿瘤（非限制性实例是已经转移至骨骼或具有转移至骨骼的潜力的前列腺癌、乳腺癌和肺癌）、已经或可以转移至肺的肿瘤、已经或可以转移至脑的肿瘤、或者已经或可以转移至受试者的其他器官或组织的肿瘤。
本发明的化合物也可以在用于治疗某些癌症的体外或离体方法中使用，所述癌症包括，但不限于白血病和淋巴瘤，这样的治疗涉及自体干细胞移植。这可能涉及多步骤过程，其中收获受试者的自体造血干细胞并将所有的癌细胞清除，然后通过施用高剂量的本发明的化合物（伴随或不伴随高剂量放射治疗）根除患者剩余的骨髓细胞种群，并将干细胞移植物灌输回受试者。然后在骨髓功能恢复以及受试者复苏的同时提供支持性护理。
本发明的化合物具有特殊用途，其中患者对于其他的癌症治疗方法是耐受的或无应答的。术语“无应答的”和“耐受的”描述了针对增殖性障碍采用目前可获得的疗法（诸如，预防或治疗剂）治疗的患者，所述疗法在临床上不足以减轻与这样的障碍相关的一种或多种症状。典型地，这样的患者罹患严重的、持续活跃的疾病并且需要额外的疗法，以改善与该障碍相关的症状。
也可能将本发明的化合物与辐射治疗结合。这些治疗可以同时、单独或相继施用。所述治疗将由医务人员根据待治疗的患者而调整。
通式（I）的化合物也可以与一种或多种额外的治疗剂组合使用。通式（I）的化合物和其他的治疗剂可以以任意顺序施用；因此，所述一种或多种额外的治疗剂可以先于、伴随或后于另一种治疗剂和通式（I）的化合物施用。
因此，在另一方面中，本发明提供了包含通式（I）的化合物和一种或多种额外的治疗剂的产品，作为在增殖性障碍（如癌症）的治疗中同时、单独或相继使用的联合制剂。
所述一种或多种额外的治疗剂可以选自任意疗法（诸如，任意预防或治疗剂），已知所述疗法用于、已经用于或目前正在用于预防、治疗、管理或改善与增殖性障碍相关的一种或多种症状。
这样的药剂的实例包括，但不限于：
抗炎剂（诸如，皮质类固醇类（诸如，泼尼松和氢化可的松）、糖皮质激素类、类固醇类、非甾体消炎药（诸如，阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸和COX-2抑制剂）、β-激动剂、抗胆碱能药和甲基黄嘌呤）；免疫调节剂；金注射液（goldinjection）；柳氮磺胺吡啶；青霉胺；抗血管生成药（诸如，血管抑素、TNF-α拮抗剂（诸如，抗TNFα抗体）和血管内皮抑制素）；抗纤维化药；止吐剂；阿片类（诸如，吗啡），造血集落刺激因子（诸如，非格司亭、聚乙二醇化非格司亭、沙格司亭、莫拉司丁和促红素α）；氨苯砜；补骨脂素（诸如，甲氧沙林和三甲沙林）；抗病毒剂；和抗生素（诸如，更生霉素（以前的放线菌素）、博来霉素、红霉素、青霉素、光神霉素和氨茴霉素）。
当本发明的化合物用于癌症的治疗时，一种或多种额外的药剂可以是抗癌剂。在某些实施方案中，所述抗癌剂是免疫调节剂。可选地，所述抗癌剂可以是抗血管生成剂、具有血管破坏活性的药剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、烷化剂、DNA抗代谢物、RNA/DNA代谢物、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白质异戊烯转移酶抑制剂或另一种抗有丝分裂剂。
本发明的化合物可以用于增加或替代抗有丝分裂剂，如微管蛋白抑制剂。微管蛋白抑制剂的实例包括紫杉醇（
Figure BDA00003272332900141
）、硫酸长春地辛、3',4'-二脱氢-4'-脱氧-8'-去甲长春花碱、多西紫杉醇、根瘤菌素、多拉司他汀、米福布林羟乙基磺酸盐、奥利司他汀、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、念珠藻环肽、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N,N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酰叔丁胺、TDX258和BMS188797。
抗癌剂的实例包括，但不限于：阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安博霉素；醋酸阿美坦醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；氨茴霉素；门冬酰胺酶；曲林霉素；阿扎胞苷；阿扎替哌；阿佐霉素；巴马司他；苄替哌；比卡鲁胺；盐酸蒽双咪腙；二甲磺酸双奈法德；双膦酸盐（诸如，帕米膦酸盐（Aredria）、克隆膦酸钠（Bonefos）、唑来膦酸（Zometa）、阿仑膦酸盐（Fosamax）、依替膦酸盐、依泮膦酸盐、西纳膦酸盐、利斯膦酸盐和的卢膦酸盐）；比折来新；硫酸博莱霉素；布奎那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡鲁睾酮；卡拉酰胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸莫司汀；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克雷斯托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；更生霉素；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；亚丝醌；多西紫杉醇；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；枸橼酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸伊索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁；盐酸法倔唑；法扎拉滨；维甲酰酚胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；依莫福斯；白介素-2（包括重组白介素2，或rIL2）；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-Ia；干扰素γ-Ib；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；抗CD2抗体；醋酸甲地孕酮；醋酸美伦孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；氨甲喋呤；氨甲喋呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；美丁度胺；米托卡新；米托罗明；米托吉林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酸；噻氨酯哒唑；诺加霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；戊莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；派泊溴烷；哌泊硫烷；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊飞霉素；泼尼莫司汀；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；吡鲁米特；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；稀疏霉素；盐酸螺环锗；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链脲佐菌素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替哌；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲；葡萄糖醛酸三甲曲；普瑞林；盐酸九布洛唑；尿嘧啶氮芥；乌瑞替哌；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他汀；和盐酸佐柔比星。
其他的抗癌药包括，但不限于：20-表-1,25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；阿希福芬；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；桉巴莫司汀；阿米多西；氨磷汀；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安塔莱利；抗背部形态发生蛋白-1；抗雄激素；前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸艾菲地可宁；细胞凋亡基因调控剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；苯胺吖啶；阿他美坦；阿莫司汀；阿西纳司他汀1；阿西纳司他汀2；阿西纳司他汀3；阿扎司琼；鹅膏毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol（无对应中译文）；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢叶吩；苯甲酰基十字孢碱；β-内酰胺衍生物；β-阿利噻因；β-克拉霉素B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双吖丙啶基精胺；双奈法德；比特拉丁A；比折来新；布雷拉特；溴匹立明；布朵替坦；丁硫氨酸亚砜亚胺；卡泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；酰胺基三唑；CaRest M3；CARN700；软骨源性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂（ICOS）；粟树精胺；抗菌肽B；西曲瑞克；二氢叶吩；氯喹磺酰胺；西卡前列素；顺卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；考利霉素A；考利霉素B；考布他汀A4；考布他汀类似物；科纳根宁；兰贝西丁816；克雷斯托；念珠藻环肽8；念珠藻环肽A衍生物；库拉辛A；环戊蒽醌；环铂；西普霉素；十八烷基磷酸阿糖胞苷；溶细胞因子；赛多他汀；达西单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右丙亚胺；右维拉帕米；亚丝醌；膜海鞘素B；地多可昔；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；二氢紫杉醇，9-；底沙霉素；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二烷醇；多拉司琼；氟铁龙；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡霉素SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；维甲酰酚胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；氟拉丝酮；氟达拉滨；盐酸氟多诺尼新；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；特沙弗林钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽酶抑制剂；庚硫酰胺；调蛋白；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；去甲氧柔红霉素；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘多柔比星；甘薯苦醇，4-；伊洛普拉；伊索拉定；异苄胍；异同质海利软骨胶B；伊他司琼；加斯泊基内酯；加哈拉里F；片螺素-N-三醋酸盐；兰瑞肽；雷纳霉素；来格司亭；硫酸香菇多糖酯；莱托司坦；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；醋酸亮丙利德+雌激素+孕激素；亮丙瑞林；左旋咪唑；LFA-3TIP（Biogen,Cambridge,MA;U.S.专利号6,162,432）；利阿唑；直链多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；来舒克林酰胺7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛美蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；特沙弗林镥；莱索非林；裂解肽；美坦辛；曼诺司坦A；马里马司他；马索洛芬；乳腺丝抑蛋白；基质裂解蛋白抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺利尔；莫巴酮；麦特莱林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；不匹配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；米托毒素成纤维细胞生长因子皂素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰类脂A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多药耐药基因抑制剂；基于多肿瘤抑制物1的疗法；氮芥抗癌剂；厚皮海绵素氧化物B；分枝杆菌细胞壁提取物；米亚波隆；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺；那屈肝素；纳格斯蒂；纳洛酮+喷他佐辛；纳帕芬；萘特平；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；尼萨霉素；一氧化氮调控剂；氮氧化物抗氧化剂；尼楚林；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；奥奇西酮；寡核苷酸；奥那司酮，昂丹司琼；昂丹司琼；奥拉新；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；奥沙霉素；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；帕劳胺；棕榈酰根霉素；帕米膦酸；人参炔三醇；巴洛米芬；对菌停；帕折普汀；培门冬酶；哌德辛；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；喷曲唑；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏醇；吩嗪霉素；乙酸苯酚酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲可辛；普拉司亭A；普拉司亭B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；强的松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶抑制剂；基于蛋白A的免疫调控剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；甲氧基吡唑啉吖啶；吡哆酰基血红蛋白聚氧乙烯轭合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化雷替尼卜定；依替膦酸铼Re 186；根瘤菌素；核酶；RII维甲酸；吡鲁米特；罗西杜坎；罗莫肽；罗喹美克；卢比奇酮B1；鲁伯克西；沙芬戈；圣托平；SarCNU；肌肉叶绿醇A；沙格司亭；Sdi 1模仿物；司莫司汀；衰老源性抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调控剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐；硼卡钠；苯乙酸钠；索福醇；促生长因子结合蛋白；索那敏；斯帕磷酸；斯皮卡霉素D；螺莫司汀；斯耐潘定；海绵司他汀1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；替匹酰胺；基质裂解素抑制剂；硫胺诺辛；超活性血管活性的肠肽拮抗剂；苏拉蒂斯塔；苏拉明；苦马豆素；合成的葡糖氨基葡聚糖；他莫司汀；5-氟尿嘧啶；亚叶酸钙；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；泰克加蓝钠；替加氟；蒂吡来；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯癸氧化物；四唑胺；沙丽拉司汀；硫可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；锡乙基初紫红素；替拉扎明；二氯环戊二烯肽；托普散亭；托瑞米芬；全能性干细胞因子；翻译作用抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；崔西立宾；三甲曲普瑞林；崔普特林；托皮塞东；杜罗特莱；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；瓦里欧林B；载体系统；红细胞基因疗法；沙利度胺；维拉雷索；维拉胺；维汀司；维替泊芬；长春瑞滨；长春沙丁；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他汀司提酯。
能够与本发明的化合物联合使用的单克隆抗体的非限制性实例包括对抗慢性淋巴细胞性白血病的阿仑单抗（Campath）；对抗脑癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌或肺癌的贝伐珠单抗（Avastin）；对抗结肠癌、头颈癌的西妥昔单抗（Erbitux）；对抗非霍奇金氏淋巴瘤的替伊莫单抗（Zevalin）；对抗慢性淋巴细胞性白血病的奥法图单抗（Arzerra）；对抗结肠癌的帕尼单抗（Vectibix）；对抗慢性淋巴细胞性白血病或非霍奇金氏淋巴瘤的利妥昔单抗（Rituxan）；对抗非霍奇金氏淋巴瘤的多昔图单抗（Bexxar）；对抗乳腺癌或胃癌的曲妥珠单抗（Herceptin）。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物能够用于治疗或预防感染性疾病，特别是由原生动物引起的寄生虫病，如隐孢子虫属物种，内阿米巴属物种，贾第虫属物种，利什曼原虫属物种，血吸虫属物种（埃及血吸虫、日本血吸虫和曼氏血吸虫），弓形虫属物种（弓形虫），锥体虫属物种（导致昏睡病的布氏锥体虫或导致恰加斯氏病的克氏锥体虫），能够导致疟疾的包括恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫和诺氏疟原虫的疟原虫属物种；线虫类如但不限于（i）土壤传播的蠕虫，诸如蛔虫，鞭虫，毛首鞭形线虫和钩虫，美洲钩虫和十二指肠钩虫和盘尾丝虫，河盲症的病原体；丝虫，班氏丝虫和布鲁格丝虫属物种，蛲虫，蠕性住肠蛲虫和（ii）胃肠道寄生虫，诸如，捻转血矛线虫，古柏线虫属物种，细颈线虫属物种，奥斯特线虫属物种，毛圆线虫属物种；肺线虫，胎生网尾线虫；绦虫如但不限于猪肉绦虫，猪带绦虫（也是囊尾幼虫病和脑囊虫病的病原体），牛肉绦虫，牛带绦虫，棘球蚴生物，细粒棘球绦虫属物种，和羊肉绦虫，扩展莫尼茨绦虫；和吸虫如肝吸虫，肝片形吸虫，大片形吸虫，肺蠕虫，并殖吸虫属物种。
本发明的化合物能够与用于治疗上述列出的寄生虫病的其他抗寄生虫药组合使用，如但不限于氯喹、奎宁、噻菌灵、双羟萘酸噻嘧啶、甲苯达唑、吡喹酮、氯硝柳胺硫双二氯酚、奥沙尼喹、美曲膦酯、伊维菌素、阿苯达唑、苯并咪唑、硝呋莫司、硝基咪唑、三氯苯达唑、奈托比胺、非班太尔、氧阿苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、海兔毒素-10、奥利司他汀、海兔毒素-15、二硝基苯胺类（氟乐灵、氯拉林、黄草消）、土布罗唑，和偶磷硫酰胺。
本发明的化合物通常会在药物或兽药组合物中提供。因此，在本发明的另一个方面中，提供了包含如上所定义的通式（I）的化合物以及药学上或兽药学上可接受的载体的药物或兽药组合物。
所述组合物可以是单一单位的剂型。
本发明的组合物也可以包括如上所定义的一种或多种额外的治疗剂。
所述载体可以包含稀释剂，辅助的赋形剂和/或媒介物，在其中施用通式（I）的化合物。载体的选择将取决于所述组合物所选择的施用途径。
这样的药物载体可以是无菌液体，如水和油，包括源自石油、动物、植物或合成的那些，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物被静脉内施用时，水是优选的载体。特别是对于注射用溶液而言，生理盐水溶液以及葡萄糖和甘油的水溶液也能够用作液体载体。合适的药物载体的实例由E.W.Martin在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中描述。
典型的药物组合物和剂型包括一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域技术人员众所周知的，并且合适的赋形剂的非限制性实例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。特定的赋形剂是否适于并入药物组合物或剂型中取决于本领域中公知的多种因素包括，但不限于，为患者施用剂型的方式和剂型中的特定活性成分。组合物或单一单位剂型，如果需要的话，也可以含有少量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
本发明的不含乳糖的组合物可以包含本领域中众所周知的和（例如）美国药典USP34-NF29中列出的赋形剂。通常，不含乳糖的组合物包含以药学上相容的和药学上可接受的量存在的有效成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选的不含乳糖的剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶凝化淀粉和硬脂酸镁。
本发明进一步涵盖包含活性成分的无水的药物组合物和剂型，因为水能够促进一些化合物的降解。例如，水的添加（诸如，5%）在药学领域中被广泛接受为一种手段，其模拟长期贮存以便确定制剂随着时间的推移的特性如保质期或稳定性。参见，诸如，Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.379-80。事实上，水和热量加速了一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可以非常显著，因为在制剂的生产、处理、包装、贮存、装运和使用过程中通常遇到水分和/或湿度。
使用无水的或含有低水分的成分以及低水分或低湿度的条件可以制备本发明的无水的药物组合物和剂型。如果人们预料到在生产、包装和/或贮存的过程中会与水分和/或湿度发生实质性接触，那么包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型是优选无水的。
应该如此制备和贮存无水的药物组合物，以便保持其无水性质。因此，优选使用防止暴露在水中的已知材料来包装无水的组合物，以便它们能够被包括在合适的配方试剂盒中。合适的包装的实例包括，但不限于，密封金属箔、塑料、单位剂量容器（诸如，小瓶）、泡罩包装和带材包装。
本发明进一步涵盖包含降低活性成分分解速率的一种或多种化合物的药物组合物和剂型。这样的化合物（在本文中是指“稳定剂”）包括，但不限于，抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
所述药物组合物和单一单位剂型可以采用溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释制剂等形式。口服制剂可以包括标准载体如药用级别的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的组合物和剂型将含有预防或治疗有效量的预防或治疗剂（优选以纯化形式存在）以及合适量的载体，以便向患者提供适当施用的形式。制剂应该适合施用模式。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物或单一单位剂型是无菌的并且以适合于受试者，优选动物受试者，更优选哺乳动物受试者，最优选人类受试者施用的形式存在。
本发明的药物组合物被配制为与其预定的施用途径相容。施用途径的实例包括，但不限于，胃肠外的（诸如，静脉内的、皮内的、皮下的）、口服的（诸如，吸入）、粘膜的、肌肉内的、鼻内的、透皮的（外用的）、经粘膜的、瘤内的、滑膜内的和直肠的施用。典型地，用于静脉内施用的组合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。在必要的情况下，所述组合物还可以包括增溶剂和局部麻醉剂如利多卡因，以便在注射部位缓解疼痛。剂型的实例包括，但不限于：片剂、囊片剂；胶囊剂，例如软弹性明胶胶囊剂；扁囊剂；锭剂（troche）；糖锭剂（lozenge）；分散剂；栓剂；软膏剂；巴布剂（泥敷剂）；糊剂；粉剂；敷料；霜剂；硬膏剂；溶液剂；贴剂；气雾剂（诸如，鼻腔喷雾剂或吸入器）；凝胶剂；适合于向患者口服或粘膜施用的液体剂型，包括混悬剂（诸如，水性或非水性液体混悬剂、水包油乳剂或者油包水液体乳剂）、溶液剂和酏剂；适合于向患者肠胃外施用的液体剂型；和能够被重组以向患者提供适合于肠胃外施用的液体剂型的无菌固体（诸如，结晶或无定形固体）。
本发明的剂型的组成、形状和类型将典型地随着其用途而变化。此外，治疗有效的剂型可以在不同类型的癌症中发生变化。类似地，胃肠外剂型可以含有比用于治疗相同的疾病或障碍的口服剂型中所包含的更少量的一种或多种活性成分。本发明所涵盖的特定剂型将彼此不同，这些和其他的方式是本领域技术人员显而易见的。参见，诸如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,MackPublishing,Easton PA(1990)。
通常，本发明的组合物的成分或者单独或者混合在一起提供于单位剂型中，例如，在标明活性剂的量的密封容器如安瓿或药囊（sachette）中的干燥的冻干粉末或无水浓缩物。当组合物通过输液被施用时，可以采用含有无菌药用级别水或盐水的输液瓶将其分散。当组合物通过注射被施用时，可以提供具有无菌注射用水或生理盐水的安瓿，以便成分可以在施用前被混合。本发明的典型剂型包含每天从大约0.01mg至大约10000mg的范围内本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在早晨作为每天一次的单一剂量给定，但是优选作为贯穿全天的与食物一起服用的分剂量。
在本发明的另一个方面中，提供了包含在合适的容器中的本发明的化合物或组合物的试剂盒。所述试剂盒可以进一步包含或者在相同的或者在单独的容器中的一种或种额外的药剂。如果所述额外的药剂是在单独的容器中，那么它可以是单独的药物组合物。
所述试剂盒可以进一步含有使用本发明的化合物或组合物的说明书和（当存在时的）额外的治疗剂。
本发明的化合物的有效量是足以减少或改善障碍的严重程度、持续时间或其一种或多种症状，预防障碍的升级，导致障碍的消退，预防与障碍相关的一种或多种症状的复发、发展或发作，或增强或改善另一种疗法的预防或治疗效果的量。
当本发明的化合物用于治疗癌症时，有效量是指疗法（诸如，治疗剂）的量，其抑制或降低癌细胞的增殖，抑制或降低肿瘤细胞的扩散（转移），抑制或降低与癌症相关的一种或多种症状的发作、发展或进展，或者降低肿瘤的大小。优选地，相对于对照或安慰剂如磷酸盐缓冲的盐水（“PBS”），有效的疗法将癌细胞的增殖或肿瘤的大小降低了至少5%，优选至少10%，至少15%，至少20%，至少25%，至少30%，在至少35%，至少40%，至少45%，至少50%，至少55%，至少60%，至少65%，至少70%，至少75%，至少80%，至少85%，至少90%，至少95%，或至少99%。优选地，有效的疗法延长了总存活率、无进展存活率、无疾病存活率，如个人或患者群体的五年存活率。
有效治疗、预防、管理或改善增殖性障碍的本发明的化合物或组合物的量将随着疾病或病症的性质和严重程度以及本发明的化合物的施用途径而变化。频率和剂量也将根据特定因素而变化，所述特定因素取决于向每名患者施用的特定疗法（诸如，治疗性或预防性治疗），疾病或病症的严重程度，施用途径和患者的年龄、体重、应答和既往病史。从衍生自体外或动物模型试验系统中的剂量-应答曲线中可以外推有效的剂量。通过考虑这些因素以及通过遵循（例如）文献中报道的剂量和Physician's Desk Reference（第57版，2003年）中推荐的剂量，本领域技术人员能够选择合适的治疗方案。
通常，本文中所描述的针对病症的本发明的化合物的推荐日剂量范围在每天从大约0.01mg至大约10000mg的范围内，作为每天一次的单一剂量给定，优选作为贯穿全天的分剂量。在一个实施方案中，日剂量以等分的剂量每天两次被施用。具体地，日剂量范围应该是每天从大约5mg至大约500mg，更具体地，每天介于大约10mg至大约200mg之间。在管理患者方面，疗法应该以一个较低的剂量开始，也许是大约1mg至大约25mg，并且取决于患者的全身应答，如有必要，则增加至每天大约200mg至大约1000mg，作为单一剂量或者分剂量。在某些情况下，可能有必要使用本文中所公开的范围之外的活性成分的剂量，这是本领域技术人员显而易见的。此外，应当指出，临床医师或治疗医师将获悉如何以及何时中断、调整或终止与个体患者应答有关的疗法。
当本发明的化合物伴随着如上所描述的一种或多种额外的治疗剂被施用时，可以间隔地或周期地施用药剂（即以重复一次或多次的顺序施用本发明的化合物和一种或多种额外的药剂）。可以使用这种类型的周期性疗法，以便降低对于一种或多种药剂的耐药性的发展和/或避免或降低一种或多种药剂的副作用和/或改善治疗的功效。
在用于人类之前，本发明的药物组合物和化合物可以在合适的动物模型系统中进行检测。这样的动物模型系统包括，但不限于，大鼠、小鼠、鸡、牛、猴、猪、狗、兔等。可以使用本领域中众所周知的任何动物系统。在本发明的一个具体实施方案中，本发明的药物组合物和化合物在小鼠模型系统中进行检测。这样的模型系统为本领域技术人员所广泛使用和熟知。本发明的药物组合物或化合物能够被重复施用。过程中的若干方面可以变化，包括但不限于，施用组合物或化合物的时间方案。
使用任何合适的动物模型，包括，但不限于，含有肿瘤或注射恶性细胞的SCID小鼠，能够测定本发明的药物组合物和化合物的抗癌活性。肺癌动物模型的实例包括，但不限于，由Zhang&Roth(1994,In Vivo8(5):755-69)描述的肺癌动物模型和具有破坏的p53功能的转基因小鼠模型（参见，诸如，Morris等人，1998，J LaState Med Soc150(4):179-85）。乳腺癌动物模型的实例包括，但不限于，过度表达细胞周期蛋白D1的转基因小鼠（参见，诸如，Hosokawa等人，2001，TransgenicRes 10(5):471-8）。结肠癌动物模型的实例包括，但不限于，TCR b和p53基因双敲除小鼠（参见，诸如，Kado等人，2001，Cancer Res61(6):2395-8）。胰腺癌动物模型的实例包括，但不限于，Panc02鼠科胰腺癌（参见，诸如，Wang等人，2001，Int J Pancreatol29(1):37-46）和皮下胰腺肿瘤中产生的nu-nu小鼠（参见，诸如，Ghaneh等人，2001，Gene Ther8(3):199-208）的转移模型。非霍奇金氏淋巴瘤动物模型的实例包括，但不限于，重症联合免疫缺陷（“SCID”）小鼠（参见，诸如，Bryant等，2000年，Lab Invest80(4):553-73）和IgHmu-HOX11转基因小鼠（参见，诸如，Hough等人，1998年，Proc Natl Acad Sci USA95(23):13853-8）。食管癌动物模型的实例包括，但不限于，鼠标转基因的用于人乳头瘤病毒16型E7癌基因（参见，诸如，Herber等人，1996，J Virol70(3):1873-81）。大肠癌动物模型的实例包括，但不限于，Apc小鼠模型（参见，例如，Fodde和Smits，2001，TrendsMol Med7(8):369-73和Kuraguchi等人，2000，Oncogene19(50):5755-63）。
通过在细胞培养或实验动物方面的标准药学方法，诸如，测定LD50（种群中的50%致死的剂量）和ED50（种群中的50%治疗有效的剂量），能够测定本发明的药物组合物和化合物的毒性和/或功效。毒性作用和治疗作用之间的剂量比率是治疗指数并且其可以表示为比率LD50/ED50。治疗窗是不引起明显的不良反应但仍保持治疗活性的剂量范围。显示出较大的治疗指数的本发明的药物组合物和化合物是优选的。然而可以使用显示出毒副作用的本发明的药物组合物和化合物，应该小心地设计递送系统使这样的组合物和化合物靶向定位至受影响的组织位点，以便对于非肿瘤细胞的潜在损伤最小化，从而降低副作用。
从细胞培养分析法和动物研究中获得的数据能够用于配制在人类中使用的本发明的药物组合物和化合物的剂量范围。这样的药剂的剂量优选在包括ED50而几乎没有或者没有毒性的循环浓度的范围内。所述剂量可以在取决于所采用的剂型和所利用的施用途径的该范围内变化。对于在本发明的方法中使用的任何药剂而言，能够从细胞培养分析法中初步估计治疗有效量。可以在动物模型中配制剂量，以实现包括在细胞培养中测定的IC50（即，实现了症状的半数最大抑制的测试化合物的浓度）的循环血浆浓度范围。这样的信息能够用于更加准确地测定人类中的有用剂量。例如，通过高效液相色谱（HPLC）和放射免疫法（RIA），可以测量血浆中的水平。诸如，通过测量参数如峰值血浆水平（Cmax）、曲线下面积（AUC，其通过绘制药剂的血浆浓度相对于时间的情况来测量，并反映出生物利用度）、化合物的半衰期（t1/2）和达峰时间，能够测定预防或治疗的药代动力学。
诸如，通过检测本发明的药物组合物和化合物在降低增殖性障碍的一种或多种症状，降低癌细胞的增殖，降低癌细胞的扩散，降低肿瘤的尺寸，与未接受测试物质的测试动物或人类患者相比延长存活期，或者改善罹患癌症疾病的患者的舒适性方面的能力，可以证明在预防或治疗增殖性障碍如癌症中的功效。
下面的实施例进一步描述了本发明，其被提供用于进一步详细地描述本发明。这些实施例（其阐明了用于实施本发明的目前设想的优选模式）旨在说明而并非限制本发明。
实施例
通过参考下面的实施例更加详细地描述本发明。
化合物的合成
Figure BDA00003272332900231
方案I
根据本发明的化合物在表格中被缩写为“E”，而对比化合物被缩写为“C”。
根据本发明的化合物的结构（E1-E60）和对比化合物的结构（C1-C14）如表1所示。使用如方案I中所示的适当的起始原料，通过类似的方法制得根据本发明的化合物（E1-E60）。
表1.
Figure BDA00003272332900232
Figure BDA00003272332900251
Figure BDA00003272332900261
Figure BDA00003272332900281
Figure BDA00003272332900291
Figure BDA00003272332900301
Figure BDA00003272332900311
Figure BDA00003272332900331
Figure BDA00003272332900341
本领域技术人员可以理解的是，上述合成方案仅出于说明性目的并且可以使用常规的合成方法来修饰，以生产任何通式（I）的化合物。恰恰取决于如何修饰合成方案，可能还需要修饰具体的反应条件。例如，这样的修饰可以涉及使用比本文中所报告的更高或更低的温度或压力条件或者添加进一步的合成步骤，如官能团的转换。然而，由于通过以下技术如高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法、薄层色谱法、核磁共振波谱法等很容易监控反应的进展，这样的修饰是本领域技术人员公知的。通过HPLC-MS分析法来确认所有的合成化合物E1-E60的纯度和特性。
中间体I1：6-溴-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
向1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（哈尔满；2g，11mmol）和醋酸钠（1.81g22.1mmol在乙酸（22mL）中的溶液中添加溴（1.76g，11mmol）的乙酸（2ml）溶液。于室温搅拌1小时40分钟后，将反应混合物倾倒入200mL2M NaOH水溶液中。采用NaOH将溶液调节至pH12，并将所得的沉淀物过滤和干燥，以得到2.9g的6-溴-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（I1）。
中间体I2：6-溴-1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将L-色氨酸（8.0g；39mmol）溶解于0.12M盐酸水溶液（590mL）中并添加丙醛（4.64g；80mmol）。于室温将反应混合物搅拌17小时后，添加乙酸（20mL）和重铬酸钾（9.25g）并将该溶液加热至80℃共3.5小时。通过添加亚硫酸钠（9.4g）还原过量的重铬酸盐，并采用10%的氢氧化钠水溶液调节pH至～12。将沉淀物过滤，采用水洗涤，并干燥，以得到6.3g的1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚。使用类似于针对I1所描述的过程进行溴化，得到6-溴-1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（I2）。
中间体I3：6-溴-1-三氟甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将L-色氨酸（4.0g；20mmol）溶解于0.1M盐酸水溶液（300mL）中并添加三氟乙醛（3.5mL；40mmol）。于室温将反应混合物搅拌17小时后，添加乙酸（10mL）和重铬酸钾（4.5g）并将该溶液加热至80℃共4小时。通过添加亚硫酸钠还原过量的重铬酸盐，并采用10%的氢氧化钠水溶液调节pH至～12。采用二氯甲烷（300mL）将该溶液萃取两次，并将合并的有机相干燥，以得到2.5g的1-三氟甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚。使用类似于针对I1所描述的方法的溴化，得到6-溴-1-三氟甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（I3）。
中间体I4：6-溴-1-丙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将L-色氨酸（4.0g；20mmol）溶解于0.1M盐酸水溶液（300ml）中并添加丁醛（2.88g；40mmol）。于室温将反应混合物搅拌三天后，将白色沉淀物过滤，洗涤并干燥，以得到3.41g的1-丙基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸。将该化合物的等分试样（1.5g）溶解于1M盐酸（100mL）和冰醋酸（5mL）中并添加重铬酸钾（20mL水中2g）。加热至80℃共20分钟后，将反应混合物冷却，并添加亚硫酸钠（20mL水中2g）。采用浓NaOH将该溶液调节至pH～12，然后采用二氯甲烷萃取两次。将合并的二氯甲烷相干燥，得到1-丙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（1.2g），使用I1中描述的过程将其溴化以得到6-溴-1-丙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（I4）。
中间体I5：6-溴-1-异丙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将L-色氨酸（4.0g；20mmol）溶解与0.1M盐酸水溶液（300mL）中并添加丁醛（3.7mL；40mmol）。于104℃加热反应混合物共24小时后，添加重铬酸钾（7g）并将溶液加热至64℃共30分钟。通过添加亚硫酸钠还原过量的重铬酸盐，并采用10%的氢氧化钠水溶液调节pH至～7。将沉淀物过滤，采用水洗涤并干燥，以得到1.1g的1-异丙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚。使用类似于针对I1所描述的过程进行溴化，得到6-溴-1-异丙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（I5）。
实施例E1：6-苯基-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将苯基硼酸（0.459mmol；56mg）、6-溴-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（0.383mmol；100mg）、K2CO3（0.766mmol；106mg）和四(三苯基膦)钯（0.00191mmol；22mg）置于小瓶中。添加二氧六环:水（3:1；2mL）的脱气溶剂混合物。加热密封的小瓶（10分钟；150℃）后，通过硅藻土过滤反应混合物并蒸发至干。首先通过在采用正己烷/丙酮洗脱的硅胶上的闪式色谱法，然后通过在采用甲醇/氨水溶液（20%）洗脱的强阳离子交换柱上的吸附来纯化粗产物。使用具有从0.1%氨水/乙腈（50:50）至0.1%氨水/乙腈（5:95）的梯度的制备型反相HPLC进行最终纯化步骤，得到12mg的E1。
实施例E2：6-(3-氯苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将3-氯苯基硼酸（0.459mmol；71.8mg）、6-溴-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（0.383mmol；100mg）、K2CO3（0.766mmol；106mg）和四(三苯基膦)钯（0.00191mmol；22mg）置于小瓶中。添加二氧六环:水（3:1；2mL）的脱气溶剂混合物。加热密封的小瓶（10分钟；120℃）后，通过硅藻土过滤反应混合物并将滤液吸附到阳离子交换柱（SCX）上，然后将其采用甲醇洗涤并采用甲醇/氨水（20%）洗脱。使用具有从0.1%氨水/乙腈（50:50）至0.1%氨水/乙腈（5:95）的梯度的制备型反相HPLC进行最终纯化步骤，得到23.6mg的E2。
实施例E3：6-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
使用实施例E25中所述的过程的修饰形式，由3,5-二氯苯基硼酸制备E3（3mg）。在第一个加热步骤之后，将反应混合物于95℃加热60小时的额外时间。
实施例E4：6-(2-氟苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
使用实施例E1中所述的过程，由2-氟苯基硼酸制备E4（25mg）。
实施例E5：6-(3-氟苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
使用实施例E2中所述的过程，由3-氟苯基硼酸制备E5（32mg）。
实施例E6：6-(3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
使用实施例E2中所述的过程，由3-(三氟甲基)苯基硼酸制备E6（10mg）。
实施例E7：6-(5-乙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
使用实施例E25中所述的过程的修饰形式，由5-乙氧基-2-氟苯基硼酸制备E7（28mg）。在第一个加热步骤之后，将反应混合物于95℃加热12小时的额外时间。
实施例E8：6-(3,5-二甲基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
应用实施例E21所述的过程，使用3,5-二甲基苯基硼酸进行E8的合成和纯化。该反应得到71mg的E8。
实施例E9：6-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
使用实施例E2中所述的过程，由3-甲氧基苯基硼酸制备E9（28mg）。
实施例E10：6-(3-(氨基甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将6-(3-氰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（实施例E21；10mg，0.035mmol）溶解于甲醇（2mL）中。在通过LC-MS监控反应的同时，滴加硼氢化钠和CoCl2x7H2O溶液（各20mg/mL甲醇）。反应完成后，添加水（8mL）并采用浓HCl调节pH至pH～9。在C18柱上纯化产物，E10（8.2mg）。
实施例E11：6-(3-(乙酰氨基甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将6-(3-氨基甲基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（实施例E10；6.7mg，0.023mmol）溶解于吡啶（0.1mL）和乙酸酐（0.1ml）中。于40℃一小时后，通过向反应混合物中添加水（5mL）来停止反应。在C18柱上进行纯化得到3.7mg的纯净的E11。
实施例E12：6-(3-氨基羰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
应用实施例E21所述的过程，使用3-氨基羰基苯基硼酸进行E12的合成和纯化。该反应得到17.5mg的E12。
实施例E13：6-(3-乙酰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
应用实施例E21所述的过程，使用3-乙酰基苯基硼酸进行E13的合成和纯化。该反应得到82mg的E13。
实施例E14：6-(3-甲氧基羰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
应用实施例E21所述的过程，使用3-甲氧基羰基苯基硼酸进行E14的合成和纯化。该反应得到71mg的E14。
实施例E15：6-(3-(乙酰氧基甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将6-(3-羟甲基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（实施例E18；10.6mg，0.037mmol）溶解于吡啶（0.1mL）和乙酸酐（0.1mL）中。于40℃一小时后，通过向反应混合物中添加甲醇（0.5mL）、水（2mL）和1M NaOH（0.18mL）来停止反应。在C18柱上进行纯化得到10.6mg的E15。
实施例E16：6-(3,5-双(乙酰氧基甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将6-(3,5-双(羟甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（实施例E20；8mg，0.025mmol）溶解于吡啶（0.1mL）和乙酸酐（0.1mL）中。于40℃一小时后，通过向反应混合物中添加水（5mL）来停止反应。在C18柱上进行纯化得到6.1mg的纯净的E16。
实施例E17：6-(3-羟基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
应用实施例E21所述的过程，使用3-羟基苯基硼酸进行E17的合成和纯化。该反应得到37mg的E17。
实施例E18：6-(3-羟甲基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
应用实施例E21所述的过程，使用3-羟基甲基苯基硼酸进行E18的合成和纯化。该反应得到19.8mg的E18。
实施例E19：6-(3-(1-羟乙基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将6-(3-乙酰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（实施例E13；20mg，0.067mmol）溶解于异丙醇/甲醇（1mL+1mL）中，并滴加硼氢化钠（25mg）在异丙醇（1mL）中的溶液，直至LC-MS分析法表明反应完成。采用1M HCl淬灭过量的硼氢化物后，采用1M NaOH调节溶液至pH7-8，在C18柱上进行纯化得到15.8mg的E19。
实施例E20：6-(3,5-双(羟甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
在类似于实施例E21中所述的过程中，由3,5-二甲酰基苯基硼酸和6-溴-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（200mg）合成6-(3,5-二甲酰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚。未经进一步纯化，采用甲醇/异丙醇中的硼氢化钠还原该产品。通过在C18色谱柱上的制备型HPLC进行纯化，得到27.7mg的纯净的E20。
实施例E21：6-(3-氰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将6-溴-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（0.77mmol，200mg）、3-氰基苯基硼酸（339mg，2.31mmol）、碳酸钾（858mg，6.16mmol）和四(三苯膦)钯（37mg，0.032mmol）在二氧六环（70mL）和水（2mL）的混合物中于105℃搅拌29小时。蒸发溶剂后，将反应混合物重新溶解于甲醇、甲酸和水的混合物中，并通过在采用梯度的水和乙腈（含有0.1%甲酸）洗脱的C18色谱柱上的制备型HPLC进行纯化。将纯净的级分合并和干燥，以得到84mg的E21。
实施例E22：6-(4-氰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
应用实施例E21所述的过程，使用4-氰基苯基硼酸进行E22的合成和纯化。该反应得到17mg的E22。
实施例E23：6-(3-氰基甲基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
应用实施例E21所述的过程，使用3-氰基甲基苯基硼酸进行E23的合成和纯化。该反应得到71mg的E23。
实施例E24：6-(5-氰基-2-氟苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
应用实施例E21所述的过程，使用5-氰基-2-氟苯基硼酸进行E24的合成和纯化。该反应得到33mg的E24。
实施例E25：6-(吡啶-3-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
在搅拌的同时，将二氧六环（50mL）中的吡啶-3-基硼酸（0.459mmol；56mg）、6-溴-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（0.383mmol；100mg）、K2CO3（0.92mmol；127mg）和四(三苯膦)钯（0.0046mmol；53mg）于85℃加热12小时。将反应混合物吸附在阳离子交换柱（SCX）上，然后将其采用甲醇洗涤并采用甲醇/氨水（2%）洗脱。通过制备型HPLC的进一步纯化得到2mg的E25。
实施例E26：6-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
应用实施例E21所述的过程，使用1H-吲哚-5-基硼酸进行E26的合成和纯化。该反应得到62mg的E26。
实施例E27：6-(((2H-四唑-5-基)甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
向6-(3-氰基甲基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（实施例E23；15mg，0.05mmol）在异丙醇（1mL）中的溶液中添加叠氮化钠（75mg；1.15mmol）和ZnCl2（40mg；0.29mmol）在水（0.4mL）中的溶液。于95℃加热四天后，从回流冷凝器内的沉淀物中回收纯净的产物，E27（2.5mg）。
实施例E28：6-(5-甲基呋喃-2-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
使用实施例E2所述的过程，由4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备E28（59mg）。
实施例E29：6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
使用实施例E7所述的过程，由2,3-二氢苯并呋喃-5-基硼酸制备E29（7mg）。
实施例E30：6-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
应用实施例E21所述的过程，使用苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硼酸进行E30的合成和纯化。该反应得到74mg的E30。
实施例E31：6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
应用实施例E21所述的过程，使用5-甲酰基呋喃-2-基硼酸进行E31的合成和纯化。该反应得到20mg的E31。
实施例E32：6-(5-羟基甲基呋喃-2-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
采用硼氢化钠（14mg）在乙腈（1mL）中的溶液滴定6-(5-甲酰呋喃-2-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（10mg；实施例E31）在乙腈（1mL）中的溶液，直至通过LC-MS分析法观察到起始原料完全转化。采用1M HCl淬灭过量的硼氢化物后，采用1M NaOH调节溶液至pH7-8，在C18柱上进行纯化得到11.2mg的E32。
实施例E33：6-(3-氨基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
应用实施例E21所述的过程，使用3-氨基苯基硼酸进行E33的合成。采用含有0.1%甲酸的水/乙腈的制备型HPLC后，含有级分的产物的干燥导致率大约50%的产品转化为6-(3-甲酰氨基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（实施例E34）。在另一次制备型HPLC分离，然后是使用C18柱除去甲酸之后，获得纯净的化合物E33（28.4mg）和E34（14.9mg）。
实施例E34：6-(3-甲酰氨基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
参见实施例E33。
实施例E35：6-(3-氨基羰基苯基)-1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
在氮气气氛中的回流条件下，将6-溴-1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（中间体I2；0.36mmol，108mg）、3-氨基甲酰基苯基硼酸（185mg，1.09mmol）、碳酸钾（254mg，1.82mmol）和四(三苯基膦)钯（20mg，0.014mmol）在二氧六环（20mL）和水（0.5mL）的混合物中搅拌两小时。蒸发溶剂后，将反应混合物重新溶解于甲醇中并通过C18-柱（1g）过滤。进一步通过在采用梯度的水和乙腈（含有0.1%甲酸）洗脱的C18-色谱柱上的制备型HPLC纯化滤液。将纯净的级分合并和干燥，以得到18.3mg的E35。
实施例E36：6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-三氟甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
在氮气气氛中的回流条件下，将6-溴-1-三氟甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（中间体I3，0.25mmol，80mg）、2,3-二氢苯并呋喃-5-基硼酸（104mg，0.48mmol）、碳酸钾（176mg，0.80mmol）和四(三苯膦)钯（12mg，0.006mmol）在二氧六环（10mL）和水（0.3mL）的混合物中搅拌17小时。蒸发溶剂后，将反应混合物重新溶解于甲醇中并通过C18-柱（1g）过滤。进一步通过在采用梯度的水和乙腈（含有0.1%甲酸）洗脱的C18-色谱柱上的制备型HPLC，然后是在采用二氯甲烷/正庚烷（2:1）洗脱的硅胶（以5%（w/w）的浓氨水溶液为条件）上的开放式柱色谱法纯化滤液。将纯净的级分合并和干燥，以得到48.0mg的E36。
实施例E37：6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
在氮气气氛中的回流条件下，将6-溴-1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（中间体I2；0.38mmol，105mg）、2,3-二氢苯并呋喃-5-基硼酸（191mg，1.16mmol）、碳酸钾（257mg，1.88mmol）和四(三苯膦)钯（25mg，0.022mmol）在二氧六环（25mL）和水（1mL）的混合物中搅拌两小时。蒸发溶剂后，将反应混合物重新溶解于甲醇中并通过C18-柱（1g）过滤。进一步通过在采用梯度的水和乙腈（含有0.1%甲酸）洗脱的C18-色谱柱上的制备型HPLC纯化滤液。将纯净的级分合并，并采用氨调节至pH>9。将所得的沉淀物过滤，采用水洗涤并干燥，以得到25mg的E37。
实施例E38：6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-丙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
在氮气气氛中的回流条件下，将6-溴-1-丙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（中间体I4；0.69mmol，200mg）、2,3-二氢苯并呋喃-5-基硼酸（346mg，2.08mmol）、碳酸钾（484mg，3.46mmol）和四（三苯膦）钯（35mg，0.028mmol）在二氧六环（40mL）和水（1mL）的混合物中搅拌两小时。蒸发溶剂后，将反应混合物重新溶解于甲醇中并通过C18-柱（1g）过滤。进一步通过在采用梯度的水和乙腈（含有0.1%甲酸）洗脱的C18-色谱柱上的制备型HPLC纯化滤液。将纯净的级分合并和干燥，以得到93.7mg的E38。
实施例E39：6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-异丙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
在氮气气氛中的回流条件下，将6-溴-1-异丙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（中间体I5；0.17mmol，50mg）、2,3-二氢苯并呋喃-5-基硼酸（62mg，0.345mmol）、碳酸钾（120mg，0.87mmol）和四(三苯膦)钯（22mg，0.019mmol）在二氧六环（10mL）中搅拌一小时。蒸发溶剂后，将反应混合物重新溶解于甲醇中并通过C18-柱（1g）过滤。进一步通过在采用梯度的水和乙腈（含有0.1%甲酸）洗脱的C18-色谱柱上的制备型HPLC纯化滤液。将纯净的级分合并和干燥，以得到10mg的E39。
实施例E41和E49：通用合成过程
将6-溴哈尔满（635mg，2.43mmol）和3-(N-Boc)-氨基甲基苯基硼酸（732mg，2.92mmol）合并于脱氧二氧六环（30mL）中。向反应混合物中添加磷酸钾溶液（6mL脱氧水中1.55g，7.29mmol）。在氩气下迅速搅拌反应混合物。然后添加PdCl2dppf（177.8mg，0.243mmol），并将反应混合物转移至预先加热的油浴中并在氩气下于90℃迅速搅拌。2小时后，TLC分析法表明所有的起始原料均已被消耗。允许反应冷却至室温并采用乙酸乙酯（100mL）稀释。通过硅藻土过滤该混合物并采用额外的乙酸乙酯洗涤。采用水洗涤有机相并采用盐水洗涤有机相两次，在MgSO4上干燥并过滤，并减压除去溶剂。在硅胶（1:1庚烷/乙酸乙酯至10%甲醇/乙酸乙酯）上纯化残余物，以得到N-Boc-(3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6基)苯基)甲胺（780mg，2.02mmol），然后将其溶解于二氧六环（10mL）中。向该溶液中添加二氧六环（50mL）中的4N HCl并于室温搅拌反应混合物。30分钟后，形成粘稠的黄色沉淀物，然后通过抽吸过滤收集，采用二氧六环洗涤并在真空烘箱中干燥，以得到(3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯基)甲胺（710mg）。于室温将(3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯基)甲胺（50mg，0.17mmol）悬浮于二氯甲烷（4mL）和DIPEA（91μL，0.52mmol）中。将分别的异氰酸酯添加到该混合物中并于室温搅拌反应1小时。形成沉淀物并通过抽吸过滤收集，以得到所需的产物。
使用该过程制备下列化合物：
1-乙基-3-(3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苄基)脲（E41；31mg）
4-甲基-N-(3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺（E49；18.9mg）
实施例E42、45-48和56-57：通用合成过程
将6-溴哈尔满（100mg，0.383mmol）和硼酸或酯（0.421mmol，1.1当量）合并于脱氧二氧六环（5mL）中。向反应混合物中添加磷酸钾溶液（1mL脱氧水中244mg，1.15mmol）。在氩气下迅速搅拌反应混合物。最终添加PdCl2dppf（28mg，0.038mmol），并将反应混合物转移至预先加热的油浴中并在氩气下于90℃迅速搅拌。2小时后，TLC分析法表明所有的起始原料均已被消耗。在每个实施例中，允许反应冷却至室温并采用乙酸乙酯（20mL）稀释。通过硅藻土过滤该混合物并采用额外的乙酸乙酯洗涤。采用水洗涤有机相并采用盐水洗涤有机相两次，在MgSO4上干燥并过滤，并减压除去溶剂。在每个实施例中，在硅胶（100%庚烷至100%乙酸乙酯）上纯化残余物，以得到粗产物。在每个实施例中，从8:2庚烷/乙酸乙酯中重结晶，以得到下列纯净的产品：
N,N-二甲基-1-(3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯基)甲胺（E42；25mg）；
N-(甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苄基)甲磺酰胺（E45，37mg）；
3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯磺酰胺（E46，38.3mg）；
N-(2-羟乙基)-3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯磺酰胺（E47；17.4mg）；
N-(2-羟乙基)-3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯甲酰胺（E48；9.3mg）；
4-(甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苄基)吗啉（E56；25mg）；和
1-甲基-6-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（E57；25mg）。
实施例E50：3-(1-乙基-9-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯甲酰胺
将6-溴-1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（中间体I2；116mg，0.42mmol）溶解于干燥的DMF中并用氩气冲洗。向该溶液中添加NaH（22.8mg，0.55mmol）并在氩气气氛下于室温搅拌反应混合物15分钟。滴加碘甲烷（30.2μL，0.49mmol）在200μLDMF中的溶液并于室温搅拌反应混合物一小时。之后，采用乙酸乙酯（100mL）稀释反应。采用水洗涤有机相并采用盐水洗涤有机相两次，在MgSO4上干燥并过滤，并减压除去溶剂，得到6-溴-1-乙基-9-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（70mg）。将6-溴-1-乙基-9-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（70mg）和(3-氨基羰基苯基)硼酸（44.0mg，0.27mmol）合并于脱氧二氧六环（4mL）中。向反应混合物中添加磷酸钾溶液（0.8mL脱氧水中154.2mg，0.73mmol）。在氩气下迅速搅拌反应混合物。添加PdCl2dppf（17.6mg，0.024mmol），并将反应混合物转移至预先加热的油浴中并在氩气下于90℃迅速搅拌。2小时后，允许反应冷却至室温并采用乙酸乙酯（50mL）稀释。通过硅藻土过滤该混合物并采用额外的乙酸乙酯洗涤。采用水洗涤有机相并采用盐水洗涤有机相两次，在MgSO4上干燥并过滤，并减压除去溶剂。在硅胶（100%乙酸乙酯至5%甲醇/乙酸乙酯）上纯化残余物，以得到39mg的E50。
实施例E40、E43、E44和E52：通用合成过程
在每个实施例中，将6-溴-1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（中间体I2；50mg，0.18mmol）和分别的硼酸或酯（0.20mmol，1.1当量）合并于脱氧二氧六环（4mL）中。向反应混合物中添加磷酸钾溶液（0.8mL脱氧水中115.7mg，0.55mmol）。在氩气下迅速搅拌反应混合物。添加PdCl2dppf（13.3mg，0.018mmol），并将反应混合物转移至预先加热的油浴中并在氩气下于90℃迅速搅拌。2小时后，允许反应冷却至室温并采用乙酸乙酯（20mL）稀释。通过硅藻土过滤该混合物并采用额外的乙酸乙酯洗涤。采用水洗涤有机相并采用盐水洗涤有机相两次，在MgSO4上干燥并过滤，并减压除去溶剂。在每个实施例中，在硅胶（100%乙酸乙酯至9:1乙酸乙酯/甲醇）上纯化残余物，以得到下列纯净的产物：
1-乙基-6-(3-(甲氧基甲基)苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（E40；27mg）；
1-乙基-6-(3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（E43；33mg）；
N-(3-(1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯基)甲磺酰胺（E44；15mg）；
N-(3-(1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯基)乙酰胺（E52；33mg）。
实施例E51：6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
将6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（E29；100mg，0.33mmol）溶解于干燥的DMF中，并采用氩气冲洗烧瓶。添加NaH（17.2mg，0.43mmol）并于室温搅拌反应物15分钟。然后添加甲基溴（0.38mmol）并于室温搅拌反应物30分钟。然后通过添加200μL水来淬灭反应，并采用乙酸乙酯（10mL）稀释。采用水洗涤有机相并采用盐水洗涤有机相两次，在MgSO4上干燥并过滤，并减压除去溶剂。在硅胶（100%庚烷至100%乙酸乙酯至5%甲醇/乙酸乙酯）上纯化残余物。为了提高纯度，将残余物从沸腾的庚烷中重结晶，以得到产物51mg的E51。
实施例E53：6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
应用实施例E21所述的过程，使用5-甲氧基吡啶硼酸频哪醇酯（111mg）和6-溴-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（41mg）进行E53的合成和纯化。该反应得到28.7mg的E53。
实施例E54：6-(色满-6-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
应用实施例E21所述的过程，使用色满-6-基硼酸频哪醇酯（164mg）和6-溴-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（55mg）进行E54的合成和纯化。该反应得到33mg的E54。
实施例E55：6-(3-(呋喃-2-基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
应用实施例E21所述的过程，使用(3-(2-呋喃基)苯基)硼酸频哪醇酯（124mg）和6-溴-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（40mg）进行E55的合成和纯化。该反应得到15.8mg的E55。
实施例E58：6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-甲基-9H-咔唑
将乙酰氯（3.32mL，46.7mmol）于0℃缓慢添加到邻甲苯胺（5g，46.7mmol）和吡啶（9.8mL，121.4mmol）在DCM（50mL）中的搅拌溶液中。将该混合物于0℃搅拌1小时，然后允许其升温至室温。采用水洗涤有机相并采用盐水洗涤有机相两次，在MgSO4上干燥并过滤，并减压除去溶剂，以得到N-乙酰基-邻甲苯胺（6g，产率86%）。在氩气气氛下，将合并于NMP（70mL）中的N-乙酰基-邻甲苯胺（4.8g，0.032mol）、1,4-二溴苯（9.11g，0.039mol）、K2CO3（4.42g，0.032mol）、铜粉（2.03g，0.032mol）和碘（812mg，0.032mol）加热至180℃过夜。允许反应冷却至室温并采用乙酸乙酯（300mL）稀释。通过硅藻土过滤该混合物并采用额外的乙酸乙酯洗涤。采用水洗涤有机相并采用盐水洗涤有机相两次，在MgSO4上干燥并过滤，并减压除去溶剂。在硅胶（100%庚烷至100%乙酸乙酯）上纯化残余物，以得到N-(4-溴苯基)-N-邻甲苯基乙酰胺（3.2g，产率33%）。将N-(4-溴苯基)-N-邻甲苯基乙酰胺（1.13g，3.72mmol）溶解于甲苯中。添加甲醇钠（4.5mL，26mmol的30%甲醇溶液），并加热反应至100℃。3小时后，TLC分析法表明所有的起始原料均已被消耗，并允许反应冷却至室温。在采用乙酸乙酯（200mL）稀释之前，添加水（1mL）以淬灭反应。采用水洗涤有机相并采用盐水洗涤有机相两次，在MgSO4上干燥并过滤，并减压除去溶剂，以得到N-(4-溴苯基)-2-甲基苯胺（76mg，100%产率）。将N-(4-溴苯基)-2-甲基苯胺（1g，3.82mmol）和2,3-二氢苯并呋喃-5-硼酸（688.0mg，4.19mmol）合并于脱氧二氧六环（30mL）中。向反应混合物中添加磷酸钾溶液（6mL脱氧水中2.43g，11.46mmol）。在氩气下迅速搅拌反应混合物。添加PdCl2dppf（279.5mg，0.38mmol），并将反应混合物转移至预先加热的油浴中并在氩气下于90℃迅速搅拌。1小时后，TLC分析法表明所有的起始原料均已被消耗。允许反应冷却至室温并采用乙酸乙酯（100mL）稀释。通过硅藻土过滤该混合物并采用额外的乙酸乙酯洗涤。采用水洗涤有机相并采用盐水洗涤有机相两次，在MgSO4上干燥并过滤，并减压除去溶剂。在硅胶（100%庚烷至9:1庚烷/乙酸乙酯）上纯化残余物，以得到N-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-2-甲基苯胺（312mg，产率27%）。将N-(4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)-2-甲基苯胺（100mg，0.033mmol）溶解于甲苯（0.2mL）和乙酸（0.8mL）的混合物中。添加Pd(OAc)2（7.5mg，0.33mmol）和Cs2CO3（11.7mg，0.036mmol）并于100℃加热反应两小时。允许反应冷却至室温并采用乙酸乙酯（50mL）稀释。通过硅藻土过滤该混合物并采用额外的乙酸乙酯洗涤。采用水洗涤有机相并采用盐水洗涤有机相两次，在MgSO4上干燥并过滤，并减压除去溶剂。在硅胶（100%庚烷至7:3庚烷/乙酸乙酯）上纯化残余物，以得到粗产物。将该残余物从庚烷（15mL）中重结晶，冷却后得到20.5mg的E58（19%）。
实施例E59：6-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚
应用实施例E21所述的过程，使用1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡唑（124mg）和6-溴-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（40mg）进行E59的合成和纯化。该反应得到17.6mg的E59。
实施例E60：6-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚2-氧化物
将6-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚（实施例E3；200mg，0.61mmol）和3-氯过氧苯甲酸（211mg，1.23mmol）于0℃合并于氯仿（10mL）中，剧烈搅拌并升温至室温。将反应混合物于室温剧烈搅拌过夜。然后采用DCM（100ml）稀释反应混合物，采用NaHCO3、水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥并过滤，并减压除去溶剂。在硅胶（9:1乙酸乙酯/甲醇以除去残余物486-015-001，接着是9:1DCM/甲醇）上纯化残余物，以得到105mg的E60。
对化合物的药理活性进行测试。在每一个测试中，于10μM一式两份地测试每种化合物。每一个测试包括DNA嵌入剂多柔比星（0.085μM的IC50）和诱导细胞凋亡的蛋白激酶抑制剂星形孢菌素（0.031μM的IC50），以及DMSO对照。然后计算每一个测试的重复的平均值相对于DMSO对照的应答百分比。最终平均三个测试的值并计算标准偏差。
在各种浓度的化合物、多柔比星或星形孢菌素的存在下培养Jurkat细胞（10000细胞/孔）。二十二小时后，采用刃天青培养细胞（20μg/ml）共4小时并于590nm处测定荧光。表1中给出的结果是一式两份的三项独立实验的综合。
4和22小时后，于2和10微摩尔评估化合物诱导Jurkat细胞凋亡的能力。结果如表2中所示。
表2
Figure BDA00003272332900441
为了牢固确立本发明的化合物通过细胞凋亡引起细胞毒性，在半胱天冬酶（caspase）分析法中测定5个本发明的化合物、多柔比星和星形孢菌素的IC50；结果列于表2中。重要的是，在阿尔玛蓝（Alamar Blue）中和在半胱天冬酶分析法中测定的IC50在很大程度上重叠。这些观察结果表明，阿尔玛蓝分析法中观察到的生存力的丧失可能归因于由半胱天冬酶3和7活性揭示的细胞凋亡。
在另一项实验中，膜联蛋白V的表达用于表明本发明的化合物的细胞毒性是通过细胞凋亡实现。在来自于DMSO中10mM的储备液的1.1μM的E3存在下或者在浓度梯度（0.005至10μM）的E3存在下，培养Jurkat细胞共22小时。然后，根据制造商（Millipore）的说明书，采用藻红蛋白标记的膜联蛋白V将细胞染色并通过流式细胞仪（Guava，Millipore）分析，以测定膜联蛋白V染色。半数最大（half-maximal）膜联蛋白V染色达到100-200nM的E3，浓度类似于阿尔玛蓝、半胱天冬酶3/7分析法中测定的IC50。
对于一组人类肿瘤细胞系对采用E3的治疗的敏感性和耐药性进行调查。采用梯度剂量的E3处理来自于不同的肿瘤系的最佳数量的细胞（通常为介于2000个至5000个之间的粘附细胞和10000个在悬浮液中生长的细胞）。22小时后，按照由制造商（Invitrogen）提供的说明书添加阿尔玛蓝。四小时后，于590nm处测定孔中的荧光。结果表明，造血起源（hematopoietic origin）的肿瘤细胞系（诸如，RBL-2H3（大鼠嗜碱性白血病）、Daudi（伯基特淋巴瘤、B淋巴母细胞）、Ramos（伯基特淋巴瘤、B淋巴母细胞）、U937（单核细胞性淋巴瘤）、Raji（伯基特淋巴瘤、B淋巴母细胞）、THP-1（急性单核细胞白血病、ARH-77（浆细胞白血病））通常显示比其他的细胞系更敏感。结果表明，本发明的化合物在对抗造血起源的肿瘤方面是特别有效的。
在体外聚合分析法（Cytoskeleton，Denver，CO）中评价一系列根据本发明的化合物。人们发现，根据本发明的细胞毒性化合物的确抑制了微管蛋白的聚合。结果支持了E3通过抑制微管蛋白聚合来诱导细胞凋亡的见解。然后在微管蛋白聚合分析法中评估活性根据本发明的最强活性的化合物的效能。对剂量范围（9nM和20μM）的化合物进行测试，并从在聚合的准线性相位过程中（1200秒）获得的数值（聚合度）中确定IC50。E3、E35、E44和考布他汀的IC50分别是0.2、0.042、0.42和0.41μM。
对于一系列根据本发明的化合物和C14长春新碱和秋水仙素抑制3H-标记的秋水仙素结合至纯化的微管蛋白的能力进行测试。简单地说，向纯化的猪微管蛋白中添加限制量的氚标记的秋水仙素和梯度剂量的测试化合物。培养期后，使用闪烁迫近分析法测定与微管蛋白相关的放射性。人们发现，细胞毒性化合物E3、E35和E44抑制了秋水仙素的结合，而无活性的化合物C14没有抑制秋水仙素结合至微管蛋白（图1、2、3、4、5、6）。这些结果确立活性化合物通过与秋水仙素结合位点的相互作用来抑制微管蛋白聚合。这些结果更加说明这些化合物是微管蛋白聚合的抑制剂。通过表明这些化合物与秋水仙素结合位点相互作用，这使得这些化合物不同于长春花生物碱型和紫杉烷型微管蛋白抑制剂。结果还表明，本发明的化合物可以与长春花生物碱型和紫杉烷型微管蛋白抑制剂组合使用，因为它们结合至微管蛋白的不同方面，并且有可能通过不同的机制来影响微管蛋白聚合。结果还表明，本发明的化合物甚至可以用于对其他的微管蛋白抑制剂（如长春花生物碱型和紫杉烷型微管蛋白抑制剂）耐受或无应答的患者。
通向测定E3和其他的根据本发明的化合物在癌症模型中的体内效力的第一步是限定允许静脉内注射高达最大耐受剂量（不会导致动物死亡、主要临床症状或超过20%的体重损失的最高剂量）的化合物的合适制剂。人们发现，由水中5%的
Figure BDA00003272332900461
（聚乙氧基化蓖麻油）和5%的乙醇制成的混合物构成了允许高达3.3mg/mL的E3的增溶作用的基质。该制剂随后用于后续的动物研究（癌症模型中的最大耐受剂量、药代动力学和功效）。有人还发现，该制剂适合于E35和E44。
对E3和E35的药代动力学进行研究。在0、1、5、10、20、30、60、120和480分钟后，对静脉注射15mg/kg的E3的小鼠进行采血。血浆样品的分析表明，注射后1分钟，浓度达到60μg/mL。在20分钟内，浓度迅速降低至8μg/mL，然后保持相对稳定长达8小时，虽然该时间点的浓度仍为3μg/mL。E3的PK属性表明，暴露于化合物的小鼠持续升高了（3-10μg/mL）数个小时。E3的体外特征表明这样的浓度会导致药理学活性。对于E35而言，在0、1、5、10、20、30、60、120和480分钟后，对静脉注射30mg/kg的E3的小鼠进行采血。血浆样品的分析表明，注射后1分钟，浓度达到＞200μg/mL。然后，浓度在研究过程的8小时内稳步下降。在注射后的第一个四小时过程中，人们发现E3和E35的循环浓度大致相似。恰好在四小时后，E35相比E3具有大幅降低的循环浓度。
在人类移植瘤小鼠模型中评价本发明的化合物。将肿瘤细胞（黑色素瘤A2058、结肠癌HCT116、纤维肉瘤HT1080和急性髓细胞白血病MV114）皮下植入裸鼠，并且当肿瘤达到大约100-150mm3的体积时，开始治疗。肿瘤随着时间的推移而生长，直至肿瘤体积达到1000-1500mm3或长达60天。图7中展示了当动物被施用E3（三次，每周一次（qwk×3））或不施用E3时，肿瘤如何随着时间的推移而发育的实例。据观察，采用E3的治疗延缓了肿瘤生长。表3给出了E3在四个测试肿瘤模型中的治疗活性的总结。这表明，取决于肿瘤模型，E3增加了从22至91%的平均存活时间。
表3
Figure BDA00003272332900462
Figure BDA00003272332900471
1到达研究终点（被定义为或者受试者死亡或者确定的肿瘤体积）的天数的中位值（median number of days）。

Claims (15)

1.通式（I）的化合物
Figure FDA00003272332800011
其中
A是CH、N或NO，
Y是H、甲基、乙基或具有多达4个碳原子的直链或支链的低级烷基、-CH2-O-C(=O)NH(低级烷基)或-CH2-O-PO3H2，
R1是任选被多达四个取代基取代的芳基或选自含氮官能团和含氧官能团的杂芳基，所述取代基独立地选自：
1.卤素，
2.C1-C6烷基，
3.C1-C6卤代烷基，
4.C1-C6烷氧基、(C1-C4亚烷基)OR3，
5.C1-C6卤代烷氧基，
6.NHR3、(C1-C4亚烷基)NHR3、(C1-C4亚烷基)NR3R4，
7.NHC(O)R3、(C1-C4亚烷基)NHC(O)(C1-C6烷基)，
8.C(O)NR3R4、(C1-C4亚烷基)C(O)NR3R4；
9.C(O)R3、(C1-C4亚烷基)C(O)R3；
10.C(O)O(C1-C6烷基)、(C1-C4亚烷基)C(O)O(C1-C6烷基)，
11.OC(O)(C1-C6烷基)、(C1-C4亚烷基)OC(O)(C1-C6烷基)，
12.OH、(C1-C4亚烷基)OH，
13.CN、(C1-C4亚烷基)CN，
14.任选被取代的芳基或选自含氮官能团和含氧官能团的杂芳基，
15.任选被取代的选自含氮官能团、含氧官能团以及含氮和氧官能团的非芳香族杂环基团，
16.NHC(O)NR3R4、(C1-C4亚烷基)NHC(O)NR3R4，
17.O(C1-C4亚烷基)OR3、(C1-C4亚烷基)O(C1-C4亚烷基)OR3，
18.NHS(O2)R3、(C1-C4亚烷基)NHS(O2)R3，
19.S(O2)NH2、S(O2)NHR3、S(O2)NR3R4，
20.S(O2)NH(C1-C4亚烷基)OH、S(O2)NH(C1-C4亚烷基)OR3，
21.C(O)NH(C1-C4亚烷基)OH、C(O)NH(C1-C4亚烷基)OR3，
其中每一个R3和每一个R4独立地是H或C1-C6烷基；
R2是任选被F或Cl取代的直链或支链的C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
条件是
如果R1是苯基基团，那么其4-位不被取代基1至12或14至21中的任意一个取代，
如果R1是苯基基团，那么其2-位不被取代基2至21中的任意一个取代，
如果R1是芳基，那么其不是萘基基团、蒽基或菲基基团，
如果R1是选自含氮官能团的杂芳基，那么其不是嘧啶基或哒嗪基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是任选被F或Cl取代的直链或支链的C1-C4烷基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中A是氮（N）。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其中R1是任选如上所述被取代的苯基、吡啶基、苯并吡啶基、吡咯基、四唑基、吲哚基、二氢吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基和和苯并间二氧杂环戊烯基，其中任何一个任选地被取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1为苯基，其是未取代的，其在3-位上具有取代基，其在3-和5-位上具有两个取代基，或者其选自3-吡啶基、2,3-苯并呋喃-5-基、5-取代的呋喃-2-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基和1H-吲哚-5-基，其中，在被取代的苯基、呋喃基或吡啶基基团中，也可以存在其他的取代基。
6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物，其中R1是未取代的或者具有1至4个取代基，所述取代基选自
-卤素，
-C1-C4烷基，
-C1-C4卤代烷基，
-C1-C4烷氧基、(C1-C2亚烷基)OR5，
-C1-C4卤代烷氧基，
-NHR5、(C1-C2亚烷基)NHR5、(C1-C2亚烷基)NR5R6，
-NHC(O)R5、(C1-C2亚烷基)NHC(O)(C1-C4烷基)，
-C(O)NR5R6、(C1-C2亚烷基)C(O)NR5R6；
-C(O)R5、(C1-C2亚烷基)C(O)R5；
-C(O)O(C1-C4烷基)、(C1-C2亚烷基)C(O)O(C1-C4烷基)，
-OC(O)(C1-C4烷基)、(C1-C2亚烷基)OC(O)(C1-C4烷基)，
-OH、(C1-C2亚烷基)OH，
-CN、(C1-C2亚烷基)CN，或
-任选被取代的芳基或选自含氮官能团和含氧官能团的杂芳基，
-任选被取代的选自含氮官能团、含氧官能团以及含氮和氧官能团的非芳香族杂环基团，
-NHC(O)NR5R6、(C1-C2亚烷基)NHC(O)NR5R6，
-O(C1-C2亚烷基)OR5、(C1-C2亚烷基)O(C1-C2亚烷基)OR5，
-NHS(O2)R5、(C1-C2亚烷基)NHS(O2)R5
-S(O2)NH2、S(O2)NHR5、S(O2)NR5R6，
-S(O2)NH(C1-C2亚烷基)OH、S(O2)NH(C1-C2亚烷基)OR5，
-C(O)NH(C1-C2亚烷基)OH、C(O)NH(C1-C2亚烷基)OR3，
其中每一个R5和每一个R6独立地是H或C1-C4烷基，
对于如上所述的R1而言，任意合适的取代基可以被一个或多个氯或氟取代基取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自
6-苯基-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-氯苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚,
6-(2-氟苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-氟苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(5-乙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3,5-二甲基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-(氨基甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-(乙酰氨基甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-氨基羰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-乙酰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-甲氧基羰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-(乙酰氧基甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3,5-双(乙酰氧基甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-羟基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-羟基甲基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-(1-羟基乙基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3,5-双(羟基甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-氰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚,
6-(4-氰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-氰基甲基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(5-氰基-2-氟苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(吡啶-3-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(((2H-四唑-5-基)甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(5-甲基呋喃-2-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(5-羟基甲基呋喃-2-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-氨基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-甲酰氨基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-氨基羰基苯基)-1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-三氟甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-丙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-异丙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
1-乙基-3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苄基)脲；
N,N-二甲基-1-(3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯基)甲胺；
6-(3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
N-(3-(1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苄基)甲磺酰胺；
3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯磺酰胺；
N-(2-羟基乙基)-3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯磺酰胺；
N-(2-羟基乙基)-3-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯甲酰胺；
4-甲基-N-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺；
3-(1-乙基-9-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯甲酰胺；
6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
N-(3-(1-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苯基)乙酰胺；
6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(色满-6-基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3-(呋喃-2-基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
4-(1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)苄基)吗啉；
6-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-甲基-9H-咔唑；
6-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
6-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚2-氧化物
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
8.根据权利要求1至7任一项所述的化合物，其用作药物或药物合成中的中间体。
9.根据权利要求1至7任一项所述的化合物，其用于治疗或预防增殖性障碍或寄生虫病。
10.根据权利要求1至7任一项所述的化合物，其用于调控微管蛋白聚合。
11.根据权利要求1至7任一项所述的化合物，其用于治疗或预防癌症性疾病或寄生虫病。
12.一种药物或兽药组合物，其包含根据权利要求1至7任一项所述的化合物以及药学上或兽药学上可接受的载体。
13.一种产品，其包含根据权利要求1至7任一项所述的化合物和一种或多种额外的治疗剂，作为在增殖性障碍或寄生虫病的治疗中同时、单独或相继使用的联合制剂。
14.一种用于制备根据权利要求1至7任一项所述的化合物的方法，所述方法包含将下式化合物：
其中A是CH或N，Y是H、甲基或乙基并且R2如通式（I）所定义并且X是离去基团；
与下式化合物反应：
R1-B(OH)2或相应的酯，
其中R1如通式（I）所定义。
15.一种用于制备根据权利要求1至7任一项所述的化合物的方法，其中将如此获得的产物进一步反应以形成通式（I）的化合物。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104744340A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 中国人民大学 多取代咔唑化合物及其制备方法与应用
WO2018214222A1 (zh) * 2017-05-26 2018-11-29 广西师范大学 一种β-咔啉化合物及其合成方法和应用
CN111393438A (zh) * 2020-05-21 2020-07-10 石河子大学 一种6-取代-β-咔啉碱类化合物及衍生物的制备方法、应用
WO2022042594A1 (zh) * 2020-08-28 2022-03-03 南通大学 含1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉单元的吡唑化合物的制备与用途
CN114262330A (zh) * 2022-01-08 2022-04-01 宁波大学 一种Fascaplysin衍生物及制备方法及其在抗MRSA中的应用
CN114555587A (zh) * 2019-10-11 2022-05-27 国家科学研究中心 使细胞对抗癌剂敏感的新咔唑衍生物
CN114685504A (zh) * 2022-02-17 2022-07-01 南方海洋科学与工程广东省实验室(湛江) 一种Fascaplysin衍生物及其制备方法与应用
CN114933598A (zh) * 2022-02-25 2022-08-23 乐山职业技术学院 6-取代去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用
CN115227694A (zh) * 2022-06-07 2022-10-25 宁波大学 β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用
CN116003283A (zh) * 2023-01-07 2023-04-25 安庆朗坤药业有限公司 一种碘海醇的制备方法
CN117510494A (zh) * 2023-11-07 2024-02-06 桂林医学院附属医院 β-咔啉-沙利度胺偶联物及其在制备逆转ABT-199耐药的药物中的应用
CN118086529A (zh) * 2024-03-20 2024-05-28 中国农业科学院兰州兽医研究所(中国动物卫生与流行病学中心兰州分中心) 一种可视化快速检测莫尼茨绦虫的rpa-lfd引物、探针、试剂盒及方法

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016500080A (ja) * 2012-11-26 2016-01-07 新疆華世丹薬物研究有限責任公司 ビスβ−カルボリン系化合物、その製造方法、医薬組成物および用途
CN103864779B (zh) * 2012-12-07 2016-06-22 天津科技大学 一种1-(苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物的制备及其在抗肿瘤药物中的应用
CN103864781A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 天津科技大学 一种新型1，9-二取代四氢咔啉类衍生物的制备及其抗肿瘤药物中的应用
MX2015016771A (es) 2013-06-25 2016-03-31 Squibb Bristol Myers Co Compuestos de carbazol carboxamida utiles como inhibidores de cinasa.
UY35625A (es) 2013-06-25 2014-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de tetrahidrocarbazol y carbazol carboxamida sustituidos como inhibidores de quinasa
CN106536481B (zh) 2014-06-19 2019-11-22 勃林格殷格翰动物保健美国公司 包含吲哚衍生物的杀寄生物的组合物、其用法和用途
KR101497435B1 (ko) * 2014-08-25 2015-03-03 충남대학교산학협력단 신규한 9에이치-카바졸 에스테르 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물
TN2018000218A1 (en) 2014-10-24 2019-10-04 Bristol Myers Squibb Co Indole carboxamides compounds useful as kinase inhibitors.
SG11201703186RA (en) 2014-10-24 2017-05-30 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic atropisomer compounds
US10266491B2 (en) 2014-10-24 2019-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole derivatives
EP3318563A1 (en) * 2016-11-07 2018-05-09 Sanofi Substituted pyrido[3,4-b]indoles for the treatment of cartilage disorders
US11485734B2 (en) 2018-10-02 2022-11-01 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2C (5-HT2C)
EP3804812A1 (en) * 2019-10-11 2021-04-14 Centre National de la Recherche Scientifique New carbazole derivatives sensitizing cells to anti-cancer agents

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1209158A1 (en) * 2000-11-18 2002-05-29 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted beta-carbolines
US20080069899A1 (en) * 2004-04-30 2008-03-20 Jossang Born Yanagida Akino Pharmaceutical Compositions Comprising Beta-Carboline Derivatives and Use Thereof for the Treatment of Cancer
WO2010123583A2 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 University Of Tennessee Research Foundation 1-aryl or 1-heteroaryl-pyrido[b]indoles and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3240514A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4631149A (en) 1983-07-25 1986-12-23 University Of Illinois Antiviral eudistomins from a marine tunicate
DE4130933A1 (de) 1991-09-13 1993-03-18 Schering Ag Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
JP3108483B2 (ja) * 1991-09-30 2000-11-13 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
US6162432A (en) 1991-10-07 2000-12-19 Biogen, Inc. Method of prophylaxis or treatment of antigen presenting cell driven skin conditions using inhibitors of the CD2/LFA-3 interaction
US5532261A (en) * 1994-12-12 1996-07-02 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibiotics, compositions containing such compounds and methods of use
AU3741801A (en) * 2000-03-15 2001-09-24 Aventis Pharma Gmbh Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
JP4626613B2 (ja) * 2004-08-04 2011-02-09 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子
US20100074939A1 (en) * 2008-09-25 2010-03-25 Osteogenex Inc. Harmine compounds for promoting bone growth
JP2012051804A (ja) * 2008-12-26 2012-03-15 Kyoto Univ Ｅｇ５阻害剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1209158A1 (en) * 2000-11-18 2002-05-29 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted beta-carbolines
US20080069899A1 (en) * 2004-04-30 2008-03-20 Jossang Born Yanagida Akino Pharmaceutical Compositions Comprising Beta-Carboline Derivatives and Use Thereof for the Treatment of Cancer
WO2010123583A2 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 University Of Tennessee Research Foundation 1-aryl or 1-heteroaryl-pyrido[b]indoles and uses thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANNA CARUSO ET AL.: ""Efficient and Simple Synthesis of 6-Aryl-1,4-dimethyl-9H-carbazoles"", 《MOLECULES》 *
MUI MUI SIM ET AL: "β-Carbolines as Specific Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104744340B (zh) * 2013-12-30 2017-11-03 中国人民大学 多取代咔唑化合物及其制备方法与应用
CN104744340A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 中国人民大学 多取代咔唑化合物及其制备方法与应用
WO2018214222A1 (zh) * 2017-05-26 2018-11-29 广西师范大学 一种β-咔啉化合物及其合成方法和应用
CN114555587A (zh) * 2019-10-11 2022-05-27 国家科学研究中心 使细胞对抗癌剂敏感的新咔唑衍生物
CN114555587B (zh) * 2019-10-11 2024-07-02 国家科学研究中心 使细胞对抗癌剂敏感的新咔唑衍生物
CN111393438B (zh) * 2020-05-21 2021-11-30 石河子大学 一种6-取代-β-咔啉碱类化合物及衍生物的制备方法、应用
CN111393438A (zh) * 2020-05-21 2020-07-10 石河子大学 一种6-取代-β-咔啉碱类化合物及衍生物的制备方法、应用
WO2022042594A1 (zh) * 2020-08-28 2022-03-03 南通大学 含1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉单元的吡唑化合物的制备与用途
GB2611657A (en) * 2020-08-28 2023-04-12 Univ Nantong Preparation and use of pyrazole compound containing 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-#-carboline unit
GB2611657B (en) * 2020-08-28 2024-06-05 Univ Nantong Preparation and use of pyrazole compound containing 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-beta-carboline unit
CN114262330A (zh) * 2022-01-08 2022-04-01 宁波大学 一种Fascaplysin衍生物及制备方法及其在抗MRSA中的应用
CN114262330B (zh) * 2022-01-08 2023-12-12 宁波大学 一种Fascaplysin衍生物及制备方法及其在抗MRSA中的应用
CN114685504A (zh) * 2022-02-17 2022-07-01 南方海洋科学与工程广东省实验室(湛江) 一种Fascaplysin衍生物及其制备方法与应用
CN114685504B (zh) * 2022-02-17 2023-12-26 南方海洋科学与工程广东省实验室(湛江) 一种Fascaplysin衍生物及其制备方法与应用
CN114933598A (zh) * 2022-02-25 2022-08-23 乐山职业技术学院 6-取代去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用
CN114933598B (zh) * 2022-02-25 2024-07-12 乐山职业技术学院 6-取代去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用
CN115227694A (zh) * 2022-06-07 2022-10-25 宁波大学 β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用
CN115227694B (zh) * 2022-06-07 2023-09-22 宁波大学 β－咔啉生物碱衍生物在制备治疗或预防弓形虫病的药物中的应用
CN116003283A (zh) * 2023-01-07 2023-04-25 安庆朗坤药业有限公司 一种碘海醇的制备方法
CN116003283B (zh) * 2023-01-07 2024-05-03 安庆朗坤药业有限公司 一种碘海醇的制备方法
CN117510494B (zh) * 2023-11-07 2024-04-19 桂林医学院附属医院 β-咔啉-沙利度胺偶联物及其在制备逆转ABT-199耐药的药物中的应用
CN117510494A (zh) * 2023-11-07 2024-02-06 桂林医学院附属医院 β-咔啉-沙利度胺偶联物及其在制备逆转ABT-199耐药的药物中的应用
CN118086529A (zh) * 2024-03-20 2024-05-28 中国农业科学院兰州兽医研究所(中国动物卫生与流行病学中心兰州分中心) 一种可视化快速检测莫尼茨绦虫的rpa-lfd引物、探针、试剂盒及方法
CN118086529B (zh) * 2024-03-20 2024-09-17 中国农业科学院兰州兽医研究所(中国动物卫生与流行病学中心兰州分中心) 一种可视化快速检测莫尼茨绦虫的rpa-lfd引物、探针、试剂盒及方法

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