CN111393438B - 一种6-取代-β-咔啉碱类化合物及衍生物的制备方法、应用 - Google Patents
一种6-取代-β-咔啉碱类化合物及衍生物的制备方法、应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明为一种6‑取代‑β‑咔啉碱类化合物及衍生物的制备方法、应用。本发明公开了一类新的化合物：6‑取代‑β‑咔啉碱类化合物，及6‑取代‑β‑咔啉碱类化合物在农药杀菌剂中的应用。本发明还公开了6‑取代‑β‑咔啉碱类化合物的制备方法。本发明的6‑取代‑β‑咔啉碱类化合物为一种新的化合物，具有较好的抗菌活性，可应用于农药杀菌剂中。
Description
技术领域
本发明涉及一种6-取代-β-咔啉碱类化合物及衍生物的制备方法、应用。
背景技术
β-咔啉类生物碱是一类含有9H-吡啶[3,4-b]吲哚的杂环化合物，是一大类天然来源或化学合成的生物碱。β-咔啉具有广谱的药理活性，包括高效的抗真菌活性，具有开发成植物源杀菌剂的巨大潜力。
中国发明专利CN201180057509.4公开了一种利用Suzuki反应合成6-芳基-β-咔啉衍生物，并测试了这些化合物在治疗或者预防增殖性性障碍或寄生虫病；王瑞雪合成了一系列β-咔啉6位胺类衍生物并将其用于抗菌活性的初步研究。
有鉴于此，本发明合成了一系列支链取代烷胺基取代的β-咔啉衍生物。
发明内容
本发明第一个目的在于提供一种6-取代-β-咔啉碱类化合物，为新的抗菌化合物，即6-取代-β-咔啉碱类化合物。
一种6-取代-β-咔啉碱类化合物，其化学结构通式为：
进一步的，所述的6-取代-β-咔啉碱类化合物的化学结构通式中：
R6选自芳基、取代芳基、芳烷胺基、取代芳烷胺基、杂化取代烷胺基、脂烷胺基中的一种；
R9选自氢、C1-C4直链或支链烷基、芳烷基或者取代芳烷基中的一种。
本发明第二个目的在于提供上述的6-取代-β-咔啉碱类化合物在抗菌农药中的应用。
进一步的，所述的病原菌为棉花立枯(Rhizoctonia solani)、棉花黄萎(Verticillium dahliae Kleb)、棉花枯萎(Cotton Fusarium Wilt)、番茄早疫(Alternaria solani)和红枣缩果病原菌(Alternatia cdternate)。
本发明第三个目的在于提供6-取代-β-咔啉碱类化合物的制备方法。
上述的6-芳基取代-β-咔啉碱类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S10合成化合物2：
向L-色氨酸加入水后，搅拌并依次加入硫酸溶液、乙醛，室温下继续搅拌至产生大量的白色不溶物；
再过滤、水洗、丙酮冲洗、干燥，得白色固体的化合物2；
S20合成化合物3：
将化合物2中加水，并混合搅拌，在室温下搅拌10min后升至100℃，加入MnO2后搅拌反应5min，随后加入硫酸溶液，在100℃下保温反应1h，待反应完全后自然降至室温，再用氢氧化钠碱化、乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，得中间体1-甲基-β-咔啉，即化合物3；
S30合成化合物4：
向含有将化合物3的冰乙酸溶液中加入NBS，室温下搅拌6h，待反应完全后，将反应液减压浓缩，并用饱和NaHCO3调pH至10，再以CH2Cl2萃取；有机层用饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥后，减压浓缩、柱层析分离，获得白色固体的6-溴-1-甲基-β-咔啉，即化合物4；
S40合成化合物5：
向化合物4、NaH中，加入DMF混合搅拌,室温下搅拌2min后，加入相应的溴化物或碘化物反应，待反应完全后在反应液中加水进行猝灭反应；
再用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，有机层加入乙醇、浓盐酸后，减压浓缩，再加入丙酮进行重结晶；
结晶混合物进行抽滤，滤饼溶于水中，用碳酸氢钠调pH值大于8后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得化合物5；
S50合成化合物6：
将化合物5、相应的硼酸化合物、CsF、和Pd(PPh3)4置于反应管中，通氩气置换3次，加入乙二醇二甲醚，80℃下反应6-10h，反应完毕后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，分出有机相，无水Na2SO4干燥、浓缩、柱层析纯化，获得化合物6，即所述的6-芳基取代-β-咔啉碱类化合物。
进一步的，所述的步骤S10中：L-色氨酸、硫酸和乙醛按照0.25mol:0.003mol:75mL的比例混合；所述的硫酸的浓度为0.5mol/L；所述的搅拌的时间为7-9h；
所述的步骤S20中：化合物2、水、MnO2、硫酸溶液的混合比例为0.25mol:300mL:0.3mol:0.5mol；所述的硫酸溶液的浓度为2.5mol/L；所述的MnO2和硫酸溶液均分批次加入；
所述的步骤S30中：化合物3、冰醋酸、NBS的混合比例为1mmol:10mL:1mmol；
所述的步骤S40中：化合物4、NaH、相应的溴化物或碘化物的摩尔比为1:2:2；
所述的步骤S50中：化合物5、相应的硼酸化合物、CsF、和Pd(PPh3)4、乙二醇二甲醚的比例为1mmol:1.2mmol:2.2mmol:0.05mmol:6mL。
本发明第四个目的在于提供6-烷胺基取代-β-咔啉衍生物的制备方法。
为了实现上述目的，所采用的技术方案为：
6-烷胺基取代-β-咔啉衍生物的制备方法，采用直接还原胺化反应，包括以下步骤：
S10合成化合物7：
将权利要求5所述的化合物3，在冰水浴室温搅拌条件下，分次加入到浓硝酸中后，缓慢加入浓硫酸，室温下搅拌过夜；
反应混合液抽滤，滤饼水洗，干燥，得黄色固体1；
将黄色固体1溶于水中，室温下搅拌20min，再缓缓加入浓氨水至pH9.0以上，室温搅拌1h，过滤，得黄色固体2；
将黄色固体2柱层析，用石油醚/丙酮洗涤，收集单点成分，减压浓缩至干，得黄色固体的6-硝基-1-甲基-β-咔啉，即所述的化合物7；
S20合成化合物8：
向化合物7、NaH中，加入DMF混合搅拌,室温搅拌2min后，加入相应的碘化物或溴化物，在室温下反应，待反应完全后向反应液中加入水猝灭反应，再用EA萃取；
合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机层加入乙醇、浓盐酸进行减压浓缩后，加入丙酮重结晶；
结晶混合物进行抽滤，滤饼溶于水中，用碳酸氢钠调pH值大于8后，用EA萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到化合物8；
S30合成化合物9：
向化合物8的甲醇溶液中加入氯化亚锡一水合物，室温搅拌20min后加水，随后加入浓盐酸，混合液自然升至80℃后，回流温度下搅拌反应1h；
待反应完全后，搅拌反应液自然降至室温，用氨水调pH值大于8后，用EA萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩，残留物采用硅胶柱层析纯化，用流动相二氯甲烷/乙酸乙酯＝1:1洗脱，收集目标产物，减压浓缩，得化合物9；
S40合成目标化合物10：
将化合物9和三氟乙醇，在室温下搅拌10min，随后加入相应的酮，室温下搅拌20min后，加入氯化亚锡，自然升温至80℃后缓缓加入聚甲基硅氧烷，反应液加热回流反应8-10h，待反应完全后停止回流，减压抽滤，滤饼用甲醇冲洗三次，合并有机相，减压浓缩至干，残留物采用硅胶柱层析纯化，用V二氯甲烷:V乙酸乙酯＝5:1洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得目标化合物10，即所述的6-烷胺基取代-β-咔啉衍生物。
进一步的，所述的步骤S10中：浓硝酸、化合物3、浓硫酸的比例为60mL:28mmol:12mL；所述的石油醚/丙酮的体积比例为2:1；所述的步骤S20中：化合物7、NaH、相应的碘化物或溴化物的摩尔比为1:2:2；所述的步骤S30中：化合物8、氯化亚锡一水合物的摩尔比为1:2；所述的甲醇、水、浓盐酸的体积比例为1:1:0.5；所述的步骤S40中：化合物9、相应的酮、氯化亚锡、甲基硅氧烷的摩尔比为1:2:1:2。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、本发明的6-取代-β-咔啉碱类化合物及其衍生物具有结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高，对棉花立枯(Rhizoctonia solani)、棉花黄萎(Verticillium dahliaeKleb)、棉花枯萎(Cotton Fusarium Wilt)、番茄早疫(Alternaria solani)和红枣缩果病原菌(Alternatia cdternate)等病原菌表现出较强的抑制活性，具有优良的应用前景等优点。
2、本发明的6-取代-β-咔啉碱类化合物及衍生物，对扩展β-咔啉化合物库，发现具有抗真菌活性的新型农药具有非常大的经济利益和使用价值。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明一种6-取代-β-咔啉碱类化合物及衍生物的制备方法、应用，达到预期发明目的，以下结合较佳实施例，对依据本发明提出的一种6-取代-β-咔啉碱类化合物及衍生物的制备方法、应用，其具体实施方式、结构、特征及其功效，详细说明如后。在下述说明中，不同的“一实施例”或“实施例”指的不一定是同一实施例。此外，一或多个实施例中的特定特征、结构或特点可由任何合适形式组合。
下面将结合具体的实施例，对本发明一种6-取代-β-咔啉碱类化合物及衍生物的制备方法、应用做进一步的详细介绍：
一、Suzuki反应在6-取代-β-咔啉衍生物
合成工艺如下所示：
实施例1.
具体操作步骤如下：
(1)化合物2的合成：
称取L-色氨酸(51.0g，0.25mol)，置于圆底烧瓶中，加入700mL水，搅拌中依次加入6mL硫酸(0.5mol/L)溶液及75mL乙醛，室温下继续搅拌8h左右，有大量的白色不溶物。然后经过滤、水洗、丙酮冲洗、干燥等步骤，得白色固体的化合物2。
(2)化合物3的合成：
称取化合物2(0.2mol)投入至装有300mL水溶液的烧杯中混合搅拌，混合物室温搅拌10min后升至100℃，分批加入MnO2(0.3mol)后，在100℃下搅拌反应5min，随后分批加入2.5mol/L的硫酸溶液200mL，混合物100℃下保温反应1h，待反应完全后自然降至室温，以氢氧化钠碱化，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，得中间体1-甲基-β-咔啉，即化合物3。
(3)化合物4的合成：
往1-甲基-β-咔啉(1mmol)的冰乙酸(10mL)溶液中加入NBS(1mmol)，混合物室温下搅拌6h，待反应完全后将反应液减压浓缩并用饱和NaHCO3调pH 10左右，然后以CH2Cl2萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩，柱层析分离获得6-溴-1-甲基-β-咔啉，即化合物4。
6-溴-1-甲基-β-咔啉，白色固体，收率：74.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.47(s,1H),8.23(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),2.77(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ143.02,139.41,138.28,135.28,130.70,126.37,124.77,123.48,114.40,113.42,111.62,20.91.
(4)化合物5的合成：
称取化合物4(1mmol)，NaH(2mmol),于250mL单口瓶中，加入DMF混合搅拌,混合物室温搅拌2min，后加入碘甲烷(2mmol)室温反应，待反应完全后在反应液中加入水猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机层加入乙醇，浓盐酸，然后减压浓缩后加入少量丙酮重结晶，结晶混合物进行抽滤，滤饼溶于水中，用碳酸氢钠调pH值大于8后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到化合物5：6-溴-1,9-二甲基-β-咔啉。
6-溴-1,9-二甲基-β-咔啉(5a):白色固体，收率：79.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.22(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(d,J＝5.2Hz,1H),7.70(s,2H),4.14(s,3H),3.02(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ142.90,140.71,138.21,135.97,130.82,127.03,124.42,122.60,113.65,112.81,111.78,32.69,23.72.
1-甲基-6-溴-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉(5b):白色固体，收率：82.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.72(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),6.09(s,2H),2.92(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.32(m),143.79(m),142.50,140.35,139.04,138.83(m),136.49(m),135.70,131.30,127.99,124.70,123.35,113.89,112.87,112.85,112.06(m),23.50.
(5)化合物6的合成：
称取化合物5(1mmol)，苯硼酸(1.2mmol)，CsF(2.2mmol)和Pd(PPh3)4(0.05mmol)于反应管中，通氩气置换3次，加入6mL乙二醇二甲醚，80℃反应6-10h，TLC监测反应进程。反应完毕，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用盐水冲洗一次。分出有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析纯化获得目标化合物6：6-苯基-1-甲基-β-咔啉。
6-苯基-1-甲基-β-咔啉(6a):白色固体，收率：94.07％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),2.81(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ142.40,141.26,140.58,137.26,135.39,132.31,129.38,128.06,127.76,127.20,127.13,122.14,120.37,113.60,112.86,20.51.
实施例2.
实施例2的操作步骤与实施例1相同，其中，R6为4-甲氧基苯基，R9为氢，得到的产物为6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-β-咔啉。
6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-β-咔啉(6b):白色固体，收率：78.02％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.75–7.67(m,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.10–7.01(m,2H),3.81(s,3H),2.77(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.80,142.62,139.94,137.95,135.42,133.80,131.93,128.22,127.58,127.17,122.22,119.57,114.81,113.33,112.70,55.63,20.88.
实施例3.
实施例3的操作步骤与实施例1相同，其中，R6为4-(三氟甲氧基)苯基，R9为氢，得到的产物为6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基-β-咔啉。
6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基-β-咔啉(6c):白色固体，收率：87.93％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.62(s,1H),8.29(d,J＝5.6Hz,1H),8.15(d,J＝5.6Hz,1H),8.03–7.83(m,3H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),2.83(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ147.82,142.15,141.02,140.56,136.46,135.35,131.00,128.96,128.52,128.10,122.01,121.95,120.86,113.87,113.06,20.06.
实施例4.
实施例4的操作步骤与实施例1相同，其中，R6为4-氟苯基，R9为氢，得到的产物为6-(4-氟苯基)-1-甲基-1-甲基-β-咔啉。
6-(4-氟苯基)-1-甲基-1-甲基-β-咔啉(6d):白色固体，收率：89.14％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),7.85–7.78(m,3H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(t,J＝8.8Hz,2H),2.78(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.69(d,J＝241.8Hz),142.73,140.24,138.12,137.84(d,J＝2.9Hz),135.46,131.11,129.07(d,J＝7.9Hz),127.54,127.36,122.24,120.24,116.20(d,J＝21.1Hz),113.34,112.79,20.91.
实施例5.
实施例5的操作步骤与实施例1相同，其中，R6为4-三氟甲基苯基，R9为氢，得到的产物为6-(4-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-β-咔啉。
6-(4-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-β-咔啉(6e):白色固体，收率：86.76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(d,J＝5.6Hz,1H),8.06(d,J＝5.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.94(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),2.80(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ145.29(q,J＝1.0Hz),142.72,140.94,137.96,135.48,130.38,127.76,127.61,127.27(q,J＝31.8Hz),126.23(q,J＝3.8Hz),124.99(q,J＝270.1Hz),122.28,120.98,113.49,113.03,20.75.
实施例6.
实施例6的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为3,4,5-三氟苯基，R9为氢，得到的产物为6-(3,4,5-三氟苯基)-1-甲基-β-咔啉。
6-(3,4,5-三氟苯基)-1-甲基-β-咔啉(6f):白色固体，收率：96.06％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(d,J＝5.6Hz,1H),8.00(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.78(d,J＝6.4Hz,1H),7.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),2.78(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ152.39(ddd,J＝244.4,9.5,4.4Hz),142.83,140.82,139.36(dt,J＝246.5,15.4Hz),138.23,135.51,131.89(dd,J＝272.4,9.8Hz),128.63,127.60,127.18,122.22,120.83,113.35,112.82,111.39(m),20.85.
实施例7.
实施例7的操作步骤与实施例1相同，其中，R6为4-(甲腈基)苯基，R9为氢，得到的产物为6-(4-(甲腈基)苯基)-1-甲基-β-咔啉。
6-(4-(甲腈基)苯基)-1-甲基-β-咔啉(6g):白色固体，收率：90.59％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(d,J＝5.6Hz,1H),8.07(d,J＝5.6Hz,1H),8.02–8.00(m,2H),7.97–7.93(m,3H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),2.81(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ145.76,142.70,141.15,137.87,135.48,133.27,130.01,127.88,127.79,127.61,122.29,121.19,119.55,113.55,113.08,109.47,20.67.
实施例8.
实施例8的操作步骤与实施例1相同，其中，R6为苯基，R9为甲基，得到的产物为6-苯基-1,9-二甲基-β-咔啉。
6-苯基-1,9-二甲基-β-咔啉(6h):白色固体，收率：91.07％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.92(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.82–7.76(m,3H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.38–7.33(m,1H),4.18(s,3H),3.04(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ142.54,141.63,141.07,137.97,136.17,132.14,129.38,128.38,127.53,127.18,127.15,121.41,119.88,113.60,111.07,32.63,23.68.
实施例9.
实施例9的操作步骤与实施例1相同，其中，R6为4-甲氧基苯基，R9为甲基，得到的产物为6-(4-甲氧基苯基)-1,9-二甲基-β-咔啉。
6-(4-甲氧基苯基)-1,9-二甲基-β-咔啉(6i):白色固体，收率：75.53％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.21(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(d,J＝5.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.78–7.68(m,3H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),4.18(s,3H),3.82(s,3H),3.04(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.85,142.49,141.27,137.87,136.14,133.52,131.97,128.34,128.22,127.25,121.39,119.21,114.82,113.58,110.99,55.64,32.62,23.68.
实施例10.
实施例10的操作步骤与实施例1相同，其中，R6为4-(三氟甲氧基)苯基，R9为甲基，得到的产物为6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,9-二甲基-β-咔啉。
6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,9-二甲基-β-咔啉(6j):白色固体，收率：80.55％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.95–7.88(m,3H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),4.19(s,3H),3.05(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ147.79,147.77,142.63,141.79,140.47,138.06,136.20,130.62,128.92,128.34,127.53,121.94,121.42,120.21,113.60,111.20,32.66,23.67.
实施例11.
实施例11的操作步骤与实施例1相同，其中，R6为4-氟苯基，R为苯基，R9为甲基，得到的产物为6-甲基-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-(4-氟苯基)-1-甲基-1,9-二甲基-β-咔啉(6k):白色固体，收率：86.99％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝1.2Hz,1H),8.23(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.86–7.80(m,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.37–7.27(m,2H),4.18(s,3H),3.04(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.73(d,J＝241.9Hz),142.58,141.56,137.99(d,J＝3.0Hz),137.58,136.18,131.13,129.08(d,J＝7.9Hz),128.33,127.46,121.39,119.87,116.22(d,J＝21.1Hz),113.59,111.10,32.64,23.69.
实施例12.
实施例12的操作步骤与实施例1相同，其中，R6为4-三氟甲基苯基，R9为甲基，得到的产物为6-(4-(三氟甲基)苯基)1,9-二甲基-β-咔啉。
6-(4-(三氟甲基)苯基)1,9-二甲基-β-咔啉(6l):白色固体，收率：83.22％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(d,J＝5.2Hz,1H),8.05–7.97(m,3H),7.83(dd,J＝8.4,5.2Hz,3H),4.19(s,3H),3.05(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ145.04,142.67,142.12,138.09,136.22,130.31,128.40,127.74,127.62,127.31(q,J＝31.7Hz),126.21(q,J＝3.9Hz),123.64(q,J＝270.1Hz),121.46,120.55,113.65,111.31,32.68,23.62.
实施例13.
实施例13的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为3,4,5-三氟苯基，R9为甲基，得到的产物为6-(3,4,5-三氟苯基)-1,9-二甲基-β-咔啉。
6-(3,4,5-三氟苯基)-1,9-二甲基-β-咔啉(6m):白色固体，收率：94.20％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.27(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.86–7.80(m,3H),4.20(s,3H),3.06(s,3H).
实施例14.
实施例14的操作步骤与实施例1相同，其中，R6为4-(甲腈基)苯基，R9为甲基，得到的产物为6-(4-(甲腈基)苯基)-1,9-二甲基-β-咔啉。
6-(4-(甲腈基)苯基)-1,9-二甲基-β-咔啉(6n):白色固体，收率：89.97％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(d,J＝5.2Hz,1H),8.05–7.99(m,3H),7.95–7.91(m,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),4.18(s,3H),3.04(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ145.51,142.71,142.25,138.19,136.23,133.26,129.87,128.40,127.75,127.54,121.49,120.71,119.56,113.65,111.35,109.48,32.69,23.63.
实施例15.
实施例15的操作步骤与实施例1相同，其中，R6为苯基，R9为2,3,4,5,6-五氟苄基，得到的产物为6-苯基-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉。
6-苯基-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉(6o):白色固体，收率：92.81％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝1.6Hz,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝4.8Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.80–7.77(m,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.52–7.47(m,2H),7.39–7.33(m,1H),6.12(s,2H),2.95(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.30(m),143.88(m),142.20,141.07,140.84,138.87,136.35(m),135.88,133.12,129.39,129.22,127.90,127.32,127.24,122.13,120.12,113.81,112.29(m),111.04,40.63,23.56.
实施例16.
实施例16的操作步骤与实施例1相同，其中，R6为4-甲氧基苯基，R9为2,3,4,5,6-五氟苄基，得到的产物为6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉。
6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉(6p):白色固体，收率：81.32％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.28(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝5.2Hz,1H),7.86(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.74–7.68(m,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.09–7.02(m,2H),6.11(s,2H),3.81(s,3H),2.95(s,3H).
实施例17.
实施例17的操作步骤与实施例1相同，其中，R6为4-(三氟甲氧基)苯基，R9为2,3,4,5,6-五氟苄基，得到的产物为6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉。
6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉(6q):白色固体，收率：87.83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.95–7.88(m,3H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),6.13(s,2H),2.95(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ147.91,146.22(m),143.85(m),142.26,141.28,140.23,138.90,136.35(m),135.90,131.89(d,J＝9.8Hz),131.62,129.20(t,J＝4.9Hz),129.02,127.93,122.12,121.95,120.46,113.81,112.23(m),111.16,38.92,23.51.
实施例18.
实施例18的操作步骤与实施例1相同，其中，R6为4-氟苯基，R9为2,3,4,5,6-五氟苄基，得到的产物为6-(4-氟苯基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉。
6-(4-氟苯基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉(6r):白色固体，收率：90.39％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.84–7.79(m,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.64–7.60(m,1H),7.35–7.29(m,2H),6.11(s,2H),2.95(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.83(d,J＝242.2Hz),146.30(m),143.86(m),142.21,141.01,138.85,137.31(d,J＝3.2Hz),136.34(m),135.88,132.10,131.99,131.89,129.20(d,J＝6.7Hz),129.15,129.07,127.84,122.11,120.11,116.03(d,J＝21.1Hz),113.80,112.24(m),111.05,38.88,23.52.
实施例19.
实施例19的操作步骤与实施例1相同，其中，R6为4-(三氟甲基)苯基，R9为2,3,4,5,6-五氟苄基，得到的产物为6-(4-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉。
6-(4-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉(6s):白色固体，收率：89.75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.99(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.74–7.64(m,1H),7.62–7.53(m,1H),6.13(s,2H),2.95(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.27(m),144.81,143.84(m),142.33,141.60,139.04,138.83(m),136.35(m),135.93,131.99,131.89,131.30,129.20,127.98,127.82,127.50(q,J＝31.6Hz),126.23(q,J＝3.7Hz),123.60(q,J＝270Hz),122.19,120.75,113.83,112.22(m),111.27,38.93,23.52.
实施例20.
实施例20的操作步骤与实施例1相同，其中，R6为3,4,5-三氟苯基，R9为2,3,4,5,6-五氟苄基，得到的产物为6-(3,4,5-三氟苯基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉。
6-(3,4,5-三氟苯基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉(6t):白色固体，收率：93.70％。
实施例21.
实施例21的操作步骤与实施例1相同，其中，R6为4-(甲腈基)苯基，R9为2,3,4,5,6-五氟苄基，得到的产物为6-(4-(甲腈基)苯基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉。
6-(4-(甲腈基)苯基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉(6u):白色固体，收率：91.61％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.65–7.56(m,2H),6.14(s,2H),2.95(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.28(m),145.31,143.82(m),142.38,141.79,139.13,138.84(m),136.37(m),135.95,133.31,131.99,130.91,129.28,127.89,122.22,120.95,113.86,112.24(m),111.36,109.73,38.98,23.52.
实施例1-21制备的产物的化学结构式具体见表1。
表1 Suzuki偶联反应目标产物
二、直接还原胺化反应合成β-咔啉衍生物
合成工艺如下所示：
Scheme 1
Scheme 2
实施例22.
具体操作步骤如下：
(1)化合物7的合成：
在圆底烧瓶中加入浓硝酸(60mL)，室温水浴搅拌条件下，分次缓慢加入实施例1中的化合物3(5.1g，28mmol)。加毕，缓慢加入12mL浓硫酸，室温搅拌过夜。反应混合液抽滤，滤饼水洗，干燥，得黄色固体。将上述黄色固体溶于400mL水中，室温搅拌20min，然后缓缓加入浓氨水至pH9.0以上，室温搅拌1h。过滤，得黄色固体。将黄色固体柱层析，用石油醚/丙酮(2:1)洗涤，收集单点成分，减压浓缩至干，得黄色固体(3.2g)，即为6-硝基-1-甲基-β-咔啉，即化合物7。
(2)化合物8的合成：
称取化合物7(1mmol)，NaH(2mmol),于250mL单口瓶中，加入DMF混合搅拌,混合物室温搅拌2min，后加入碘甲烷(2mmol)室温反应，待反应完全后在反应液中加入水猝灭反应，然后用EA萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机层加入乙醇，浓盐酸，然后减压浓缩后加入少量丙酮重结晶，结晶混合物进行抽滤，滤饼溶于水中，用碳酸氢钠调pH值大于8后，用EA萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到目标化合物8。
(3)化合物9的合成：
在500mL单口瓶中加入化合物8(1mmol)，搅拌状态下加入甲醇溶液(2ml)，随后加入氯化亚锡一水合物(2mmol)，室温搅拌20min后加入水(2ml)随后缓慢加入浓盐酸(1ml)，混合液自然升至80℃后，回流温度下搅拌反应1h，待反应完全后，搅拌反应液自然降至室温，用氨水调pH值大于8后，用EA萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩，残留物采用硅胶柱层析纯化，用流动相二氯甲烷/乙酸乙酯＝1:1洗脱，收集目标产物，减压浓缩得目标化合物9。
(4)化合物10的合成
在100mL的圆底烧瓶中加入相应的化合物9(1mmol)、三氟乙醇(10mL),室温搅拌10min，随后加入相应的酮(2mmol)，反应混合液室温搅拌20min后加入氯化亚锡(1mmol)，自然升温至80℃后缓缓加入聚甲基硅氧烷(2mmol)，反应液加热回流反应8-10h，TLC监测反应进程，待反应完全后停止回流，减压抽滤，滤饼用甲醇冲洗三次，合并有机相，减压浓缩至干，残留物采用硅胶柱层析纯化，用V二氯甲烷:V乙酸乙酯＝5:1洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得目标化合物10a。
N-环己基-1-甲基-β-咔啉-6-胺(10a):黄色固体，收率：91.78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.79(d,J＝5.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.32–3.24(m,1H),2.70(s,3H),2.03–1.98(m,2H),1.78–1.71(m,2H),1.66–1.60(m,1H),1.44–1.32(m,2H),1.25–1.12(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ142.40,142.10,136.66,135.23,133.70,127.03,122.30,118.47,113.01,112.86,102.11,51.93,33.25,26.24,25.18,21.54,20.74.
实施例23.
实施例23的操作步骤与实施例22相同，R6为(四氢-2H-噻喃-4-基)胺基，R9为氢，得到的产物为N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺。
N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺(10b):黄色固体，收率：85.98％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.77(d,J＝5.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.22(d,J＝8.8Hz,1H),3.40–3.33(m,1H),2.80–2.71(m,4H),2.70(s,3H),2.29–2.22(m,2H),1.59–1.49(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ142.24,141.72,136.89,135.28,133.82,126.92,122.30,118.44,112.95,102.43,50.97,34.33,27.45,20.85.
实施例24.
实施例24的操作步骤与实施例22相同，其中，R6为(1-甲基哌啶-4-基)胺基，R9为氢，得到的产物为N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺。
N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺(10c):黄色固体，收率：66.71％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.77(d,J＝5.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.17(s,1H),3.38–3.27(m,2H),2.90(d,J＝11.2Hz,2H),2.69(s,3H),2.31(s,3H),2.29–2.27(m,2H),2.02–1.97(m,2H),1.53–1.42(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ142.21,142.09,136.85,135.25,133.80,126.94,122.29,118.46,112.97,112.91,102.38,54.38,45.77,31.67,31.64,20.84.
实施例25.
实施例25的操作步骤与实施例22相同，其中，R6为环己基胺基，R9为甲基，得到的产物为N-环己基-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺。
N-环己基-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺(10d):黄色固体，收率：90.15％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝5.2Hz,1H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.11(s,1H),4.05(s,3H),3.30–3.27(m,1H),2.97(s,3H),2.02–1.96(m,2H),1.78–1.71(m,2H),1.65–1.60(m,1H),1.44–1.32(m,2H),1.26–1.12(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ142.58,141.96,136.68,135.84,135.24,127.65,121.49,118.39,113.28,111.12,101.85,51.84,33.21,32.38,26.23,25.17,23.69.
实施例26.
实施例26的步骤与实施例22相同，R6为(四氢-2H-噻喃-4-基)胺基，R9为甲基，得到的产物为N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺。
N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺(10e):黄色固体，收率：77.88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.28(d,J＝8.0Hz,1H),4.05(s,3H),3.41–3.37(m,1H),2.97(s,3H),2.80–2.67(m,4H),2.28–2.21(m,2H),1.59–1.48(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ142.00,141.94,136.67,135.84,135.42,127.66,121.46,118.50,113.29,111.22,102.12,50.87,34.29,32.39,27.44,23.66.
实施例27.
实施例27的操作步骤与实施例22相同，其中，R6为(1-甲基哌啶-4-基)胺基，R9为2,3,4,5,6-五氟苄基，得到的产物为N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺。
N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺(10f):黄色固体，收率：75.28％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(d,J＝5.2Hz,1H),7.31–7.24(m,2H),6.95(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.96(s,2H),5.25(d,J＝8.4Hz,1H),3.30–3.22(m,1H),2.90(s,3H),2.75(d,J＝11.2Hz,2H),2.19(s,3H),2.06(t,J＝11.2Hz,2H),1.98–1.88(m,2H),1.47–1.35(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.31(m),143.84(m),143.14,141.74,137.71,136.26(m),135.70,134.22,128.68,122.36,118.27,113.46,112.56(m),111.02,102.19,54.80,49.72,46.52,38.53,32.25,23.65.
实施例28.
实施例28的操作步骤与实施例22相同，其中，R6为环己基胺基，R9为2,3,4,5,6-五氟苄基，得到的产物为N-环己基-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺。
N-环己基-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺(10g):黄色固体，收率：95.87％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.87(d,J＝5.2Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),6.95(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.95(s,2H),5.20(d,J＝6.8Hz,1H),3.31–3.22(m,1H),2.90(s,3H),2.00–1.95(m,2H),1.76–1.70(m,2H),1.42–1.33(m,2H),1.26–1.13(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.31(m),143.85(m),143.28,141.72,138.73(m),137.67,136.26(m),135.69,134.11,128.69,122.37,118.18,113.43,112.56(m),110.99,101.96,51.68,38.51,33.19,26.19,25.13,23.64.
实施例29.
实施例29的操作步骤与实施例22相同，其中，R6为(四氢-2H-噻喃-4-基)胺基，R9为2,3,4,5,6-五氟苄基，得到的产物为N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺。
N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺(10h):黄色固体，收率：88.33％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.87(d,J＝5.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.96(s,2H),5.37(d,J＝8.8Hz,1H),3.41–3.34(m,1H),2.90(s,3H),2.78–2.66(m,4H),2.26–2.19(m,2H),1.57–1.47(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.31(m),143.83(m),142.65,141.77,138.74(m),137.72,136.30(m),135.70,134.29,128.67,122.35,118.25,113.42,112.53(m),111.09,102.24,50.73,38.52,34.27,27.41,23.64.
实施例30.
实施例30的操作步骤与实施例22相同，其中，R6为(1-(3-氟苯基)胺基，R9为氢，得到的产物为N-(1-(3-氟苯基)乙基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺。
N-(1-(3-氟苯基)乙基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺(10i):黄色固体，收率：75.75％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.63(d,J＝5.2Hz,1H),7.45–7.19(m,4H),7.10(s,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),5.99(d,J＝7.6Hz,1H),4.72–4.53(m,1H),2.67(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.69(d,J＝241.6Hz),150.35(d,J＝6.1Hz),142.21,142.06,136.81,135.18,133.89,130.66(d,J＝8.2Hz),126.81,122.82(d,J＝2.6Hz),121.99,118.22,113.69,113.48,113.22,113.01,112.80,112.74,102.87,52.88,25.00,20.76.
实施例31.
实施例31的步骤与实施例22相同，R6为1-(4-(三氟甲基)苯乙基)胺基，R9为氢，得到的产物为N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺。
N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺(10j):黄色固体，收率：81.16％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.71–7.62(m,5H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.09(d,J＝7.6Hz,1H),4.75–4.67(m,1H),2.68(s,3H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ151.96,142.22,141.98,136.80,135.18,133.91,127.75(q,J＝33.2Hz),127.42,126.79,125.65(q,J＝3.8Hz),123.49(q,J＝270.2Hz),121.98,118.16,112.84,112.74,102.82,52.97,24.89,20.75.
实施例32.
实施例32的操作步骤与实施例22相同，其中，R6为1-苯乙基胺基，R9为氢，得到的产物为N-(1-苯乙基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺。
N-(1-苯乙基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺(10k):黄色固体，收率：94.59％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.04(d,J＝5.2Hz,1H),7.60(d,J＝5.2Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.31–7.26(m,3H),7.19–7.12(m,1H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.96(d,J＝7.2Hz,1H),4.62–4.54(m,1H),2.67(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.89,142.33,142.22,136.89,135.19,133.74,128.71,126.81,126.78,126.57,121.99,118.21,112.69,102.76,53.30,25.26,20.81.
实施例33.
实施例33的操作步骤与实施例22相同，其中，R6为1-(4-氯苯基)乙基胺基，R9为氢，得到的产物为N-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺。
N-(1-(4-氯苯基)乙基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺(10l):黄色固体，收率：81.13％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.05(d,J＝5.6Hz,1H),7.62(d,J＝5.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.98(d,J＝7.2Hz,1H),4.63–4.56(m,1H),2.67(s,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ145.96,142.25,142.06,136.91,135.20,133.82,131.22,128.67,128.51,126.76,121.99,118.18,112.76,112.70,102.86,52.69,25.04,20.82.
实施例34.
实施例34的操作步骤与实施例22相同，其中，R6为1-(对甲苯基)乙基胺基，R9为氢，得到的产物为N-(1-(对甲苯基)乙基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺。
N-(1-(对甲苯基)乙基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺(10m):黄色固体，收率：76.71％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.04(d,J＝5.2Hz,1H),7.61(d,J＝5.2Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,3H),6.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.91(d,J＝7.2Hz,1H),4.59–4.48(m,1H),2.67(s,3H),2.22(s,3H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ143.81,142.40,142.16,136.75,135.71,135.16,133.75,129.29,126.83,126.48,121.96,118.31,112.72,112.66,102.76,53.01,25.29,21.09,20.75.
实施例35.
实施例35的操作步骤与实施例22相同，其中，R6为1-(4-溴苯基)乙基胺基，R9为氢，得到的产物为N-(1-(4-溴苯基)乙基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺。
N-(1-(4-溴苯基)乙基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺(10n):黄色固体，收率：78.08％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.04(d,J＝5.6Hz,1H),7.61(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.98(d,J＝7.6Hz,1H),4.62–4.54(m,1H),2.67(s,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.42,142.24,142.04,136.91,135.19,133.82,131.58,128.93,126.75,121.98,119.70,118.17,112.76,112.71,102.86,52.73,24.99,20.81.
实施例36.
实施例36的操作步骤与实施例22相同，R6为1-(3-氟苯基)乙基胺基，R9为甲基，得到的产物为N-(1-(3-氟苯基)乙基)-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺。
N-(1-(3-氟苯基)乙基)-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺(10o):黄色固体，收率：69.84％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝5.2Hz,1H),7.67(d,J＝5.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.36–7.24(m,3H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.99–6.93(m,1H),6.03(d,J＝7.6Hz,1H),4.68–4.61(m,1H),4.01(s,3H),2.94(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.67(d,J＝241.4Hz),150.19(d,J＝6.2Hz),142.24,142.02,136.77,135.80,135.47,130.57(d,J＝8.1Hz),127.48,122.80(d,J＝2.5Hz),121.17,118.17,113.49(d,J＝21.0Hz),113.23,113.00(d,J＝2.8Hz),111.06,102.75,52.83,32.35,24.94,23.65.
实施例37.
实施例37的操作步骤与实施例22相同，其中，R6为1-(4-(三氟甲基)苯基乙基)胺基，R9为甲基，得到的产物为N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺。
N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺(10p):黄色固体，收率：73.35％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝5.2Hz,1H),7.71–7.64(m,5H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.14(d,J＝7.6Hz,1H),4.77–4.69(m,1H),4.01(s,3H),2.94(s,3H),1.49(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ151.87,142.16,142.00,136.67,135.77,135.49,127.74(q,J＝31.4Hz),127.47,127.44,125.65(q,J＝3.8Hz),123.48(q,J＝270.2Hz),121.15,118.15,113.03,111.13,102.68,52.89,32.34,24.85,23.59.
实施例38.
实施例38的操作步骤与实施例22相同，其中，R6为1-苯乙基胺基，R9为甲基，得到的产物为N-(1-苯乙基)-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺。
N-(1-苯乙基)-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺(10q):黄色固体，收率：85.38％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝5.2Hz,1H),7.64(d,J＝5.2Hz,1H),7.47–7.43(m,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,2H),7.17–7.11(m,2H),7.02(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.98(d,J＝7.6Hz,1H),4.63–4.55(m,1H),4.01(s,3H),2.94(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.79,142.51,142.01,136.78,135.78,135.32,128.71,127.45,126.82,126.57,121.15,118.19,112.96,110.97,102.60,53.24,32.33,25.22,23.69.
实施例39.
实施例39的操作步骤与实施例22相同，R6为1-(4-氯苯基)乙基胺基，R9为甲基，得到的产物为N-(1-(4-氯苯基)乙基)-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺。
N-(1-(4-氯苯基)乙基)-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺(10r):黄色固体，收率：78.97％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝5.2Hz,1H),7.66(d,J＝5.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.03(d,J＝7.6Hz,1H),4.65–4.58(m,1H),4.01(s,3H),2.94(s,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ145.86,142.25,142.03,136.81,135.81,135.42,131.23,128.67,128.52,127.45,121.17,118.17,112.98,111.03,102.73,52.64,32.34,24.98,23.68.
实施例40.
实施例40的步骤与实施例22相同，R6为1-(4-甲基苯基)乙基胺基，R9为甲基，得到的产物为N-(1-(4-甲基苯基)乙基)-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺。
N-(1-(4-甲基苯基)乙基)-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺(10s):黄色固体，收率：70.80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(d,J＝5.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.35–7.31(m,2H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,2H),7.00(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.93(d,J＝7.2Hz,1H),4.59–4.51(m,1H),4.01(s,3H),2.94(s,3H),2.21(s,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ143.71,142.56,142.00,136.77,135.78,135.71,135.30,129.28,127.46,126.48,121.14,118.23,112.98,110.93,102.62,52.95,32.33,25.25,23.69,21.08.
实施例41.
实施例41的操作步骤与实施例22相同，R6为1-(4-溴苯基)乙基胺基，R9为甲基，得到的产物为N-(1-(4-溴苯基)乙基)-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺。
N-(1-(4-溴苯基)乙基)-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺(10t):黄色固体，收率：75.77％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝5.2Hz,1H),7.66(d,J＝5.2Hz,1H),7.49–7.40(m,4H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.03(d,J＝7.6Hz,1H),4.64–4.56(m,1H),4.01(s,3H),2.94(s,3H),1.45(d,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.31,142.23,142.03,136.80,135.81,135.43,131.58,128.94,127.45,121.17,119.72,118.17,112.99,111.04,102.73,52.69,32.34,24.94,23.67.
实施例42.
实施例42的操作步骤与实施例22相同，其中，R6为1-(3-氟苯基)乙基胺基，R9为2,3,4,5,6-五氟苄基，得到的产物为N-(1-(3-氟苯基)乙基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺。
N-(1-(3-氟苯基)乙基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺(10u):黄色固体，收率：75.92％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝5.2Hz,1H),7.72(d,J＝5.2Hz,1H),7.36–7.25(m,3H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),6.99–6.92(m,2H),6.12(d,J＝7.6Hz,1H),5.91(s,2H),4.66–4.58(m,1H),2.88(s,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.67(d,J＝241.7Hz),150.12(d,J＝6.1Hz),146.25(m),143.84(m),142.91,141.78,138.74(m),137.76,136.25(m),135.62,134.34,130.61(d,J＝8.1Hz),128.45,122.73(d,J＝2.5Hz),122.03,118.01,113.56(d,J＝16.9Hz),113.14,113.02(d,J＝21.1Hz),112.43(m),110.92,102.73,52.68,38.44,24.93,23.64.
实施例43.
实施例43的操作步骤与实施例22相同，其中，R6为1-(4-(三氟甲基)苯基胺基，R9为2,3,4,5,6-五氟苄基，得到的产物为N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺。
N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺(10v):黄色固体，收率：86.72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝5.2Hz,1H),7.73–7.63(m,5H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.22(d,J＝7.2Hz,1H),5.91(s,2H),4.74–4.66(m,1H),2.87(s,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ151.79,146.26(m),143.81(m),142.82,141.78,138.71(m),137.72,135.59,134.35,128.41,127.48(q,J＝31.3Hz),127.39,125.70(q,J＝3.5Hz),123.46(q,J＝270.0Hz),122.00,117.96,113.17,112.40(m),110.99,102.64,52.73,38.43,24.86,23.63.
实施例44.
实施例44的操作步骤与实施例22相同，其中，R6为1-苯乙基胺基，R9为2,3,4,5,6-五氟苄基，得到的产物为N-(1-苯基乙基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺。
N-(1-苯基乙基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺(10w):黄色固体，收率：91.32％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝5.2Hz,1H),7.76(d,J＝5.2Hz,1H),7.50–7.44(m,2H),7.31–7.23(m,3H),7.18–7.12(m,2H),6.99(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.13(d,J＝7.2Hz,1H),5.92(s,2H),4.61–4.55(m,1H),2.90(s,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.66,146.28(m),143.83(m),143.31,141.45,138.76(m),136.87,136.43(m),135.44,134.51,128.87,128.75,126.90,126.54,121.87,118.51,113.37,112.36(m),110.94,102.48,53.05,38.49,25.17,23.11.
实施例45.
实施例45的操作步骤与实施例22相同，其中，R6为1-苯乙基胺基，R9为2,3,4,5,6-五氟苄基，得到的产物为N-(1-苯基乙基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺。
N-(1-苯基乙基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺(10x):黄色固体，收率：91.45％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝5.2Hz,1H),7.72(d,J＝5.2Hz,1H),7.50–7.46(m,2H),7.35–7.31(m,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.13(d,J＝7.2Hz,1H),5.90(s,2H),4.63–4.55(m,1H),2.88(s,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.27(m),145.77,143.81(m),142.95,141.72,138.71(m),137.58,136.25(m),135.58,134.37,131.30,128.71,128.53,128.47,121.99,118.12,113.19,112.40(m),110.92,102.68,52.47,38.45,24.97,23.53.
实施例46.
实施例46的操作步骤与实施例22相同，其中，R6为1-(对甲苯基)乙基胺基，R9为2,3,4,5,6-五氟苄基，得到的产物为N-(1-(对甲苯基)乙基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺。
N-(1-(对甲苯基)乙基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺(10y):黄色固体，收率：85.74％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝5.2Hz,1H),7.69(d,J＝5.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.02(d,J＝7.2Hz,1H),5.90(s,2H),4.56–4.48(m,1H),2.87(s,3H),2.21(s,3H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.26(m),143.86(m),143.65,143.22,141.75,138.72(m),137.70,136.27(m),135.80,135.59,134.17,129.33,128.46,126.45,121.98,118.09,113.14,112.45(m),110.80,102.60,52.78,38.43,25.24,23.64,21.08.
实施例47.
实施例47的操作步骤与实施例22相同，其中，R6为1-(4-溴苯基)乙基胺基，R9为2,3,4,5,6-五氟苄基，得到的产物为N-(1-(4-溴苯基)乙基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺。
N-(1-(4-溴苯基)乙基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺(10z):黄色固体，收率：78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝5.2Hz,1H),7.71(d,J＝5.2Hz,1H),7.49–7.40(m,4H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.12(d,J＝7.2Hz,1H),5.90(s,2H),4.61–4.54(m,1H),2.88(s,3H),1.44(d,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.31(m),146.24,143.82(m),142.91,141.77,138.74(m),137.74,136.29(m),135.61,134.32,131.62,128.89,128.45,122.01,119.79,118.02,113.15,112.41(m),110.91,102.70,52.53,38.44,24.93,23.63.
实施例22-47制备的产物的化学结构式具体见表2。
表2胺化产物结构表
三、抗菌活性研究
1材料
马铃薯培养基(PDA)制备方法：准确称取46.0g PDA，加入1L蒸馏水中，115℃高压灭菌20min，摇匀备用。
测试对象：目标化合物，嘧菌酯和啶酰菌胺为对照药剂，浓度均为50μg/mL。
配制方法：准确称量20mg目标化合物样品和95％嘧菌酯21.0526mg，将其各溶于2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)，配制成10000μg/mL，然后用移液枪移取0.2mL，置于80mL已灭菌的PDA培养基中，充分摇匀，即配制成50μg/mL含药液的培养基溶液。
接种体：棉花立枯(Rhizoctonia solani)、棉花黄萎(Verticillium dahliaeKleb)、棉花枯萎(Cotton Fusarium Wilt)、番茄早疫(Alternaria solani)和红枣缩果病原菌(Alternatia cdternate)等病原菌均由石河子大学农学院植保系提供。
2试验方法
试验全部在超净工作台中操作，所用材料均使用高压灭菌锅灭菌。
所有测试药剂均配制为50μg/mL。在无菌条件下，挑取试验菌株饼置于含不同药剂浓度的PDA培养基平板中央，以空白PDA培养基为对照，置于25℃恒温培养箱中培养，每个梯度平行测试3次。根据空白对照培养皿中菌落的生长情况调查病原菌菌丝生长情况，待空白对照中菌落充分生长后，以十字交叉法测量各处理的菌落直径。菌丝生长抑制率计算公式如下：
3实验结果
对目标化合物在50μg/mL下对上述五种病原菌的杀菌活性测定数据见表3。
表3目标化合物对五种病原菌的杀菌活性数据(抑制率,％)
由表4可知，本发明的6-取代-β-咔啉碱类化合物及其衍生物具有结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高，对棉花立枯(Rhizoctonia solani)、棉花黄萎(Verticilliumdahliae Kleb)、棉花枯萎(Cotton Fusarium Wilt)、番茄早疫(Alternaria solani)和红枣缩果病原菌(Alternatia cdternate)等病原菌表现出较强的抑制活性，具有优良的应用前景等优点。
且与化合物3相比，抗菌性明显更好。说明本发明提出的新的化合物，与初始化合物相比，抗菌性明显得到了提升。
以上所述，仅是本发明实施例的较佳实施例而已，并非对本发明实施例作任何形式上的限制，依据本发明实施例的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明实施例技术方案的范围内。
Claims (6)
1.一种6-取代-β-咔啉碱类化合物，其特征在于，
所述的6-取代-β-咔啉碱类化合物为下列任一化合物：N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺、N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺、N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺、N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺、N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺、N-(1-(4-溴苯基)乙基)-1-甲基-β-咔啉-6-胺、N-(1-(4-氯苯基)乙基)-1,9-二甲基-β-咔啉-6-胺、N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺、N-(1-苯基乙基)-1-甲基-9-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-β-咔啉-6-胺。
2.权利要求1所述的6-取代-β-咔啉碱类化合物在抗菌农药中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，
所述的抗菌农药针对的病原菌为棉花立枯、棉花黄萎、棉花枯萎、番茄早疫和红枣缩果病原菌。
4.权利要求1所述的6-取代-β-咔啉碱类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
所述的β-咔啉衍生物采用直接还原胺化反应，包括以下步骤：
S10合成化合物2：
向L-色氨酸加入水后，搅拌并依次加入硫酸溶液、乙醛，室温下继续搅拌至产生大量的白色不溶物；
再过滤、水洗、丙酮冲洗、干燥，得白色固体的化合物2；
S20合成化合物3：
将化合物2中加水，并混合搅拌，在室温下搅拌10 min后升至100℃，加入MnO2后搅拌反应5 min，随后加入硫酸溶液，在100℃下保温反应1 h，待反应完全后自然降至室温，再用氢氧化钠碱化、乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，得中间体1-甲基-β-咔啉，即化合物3；
S30合成化合物7：
将化合物3，在冰水浴室温搅拌条件下，分次加入到浓硝酸中后，缓慢加入浓硫酸，室温下搅拌过夜；
反应混合液抽滤，滤饼水洗，干燥，得黄色固体1；
将黄色固体1溶于水中， 室温下搅拌20min，再缓缓加入浓氨水至pH 9.0以上，室温搅拌1 h，过滤，得黄色固体2；
将黄色固体2柱层析，用石油醚/丙酮洗涤，收集单点成分，减压浓缩至干，得黄色固体的6-硝基-1-甲基-β-咔啉，即所述的化合物7；
S40合成化合物8：
向化合物7、NaH中，加入DMF混合搅拌,室温搅拌2 min后，加入相应的碘化物或溴化物，在室温下反应，待反应完全后在反应液中加入水猝灭反应，再用EA萃取；
合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机层加入乙醇、浓盐酸进行减压浓缩后，加入丙酮重结晶；
结晶混合物进行抽滤，滤饼溶于水中，用碳酸氢钠调pH值大于8后，用EA萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到化合物8；
S50合成化合物9：
向化合物8的甲醇溶液中加入氯化亚锡一水合物，室温搅拌20 min后加入水，随后缓慢加入浓盐酸，混合液自然升至80℃后，回流温度下搅拌反应1h；
待反应完全后，搅拌反应液自然降至室温，用氨水调pH值大于8后，用EA萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩，残留物采用硅胶柱层析纯化，用流动相二氯甲烷/乙酸乙酯=1:1洗脱，收集目标产物，减压浓缩，得化合物9；
S60合成目标化合物10：
将化合物9和三氟乙醇，在室温下搅拌10min，随后加入相应的酮，室温下搅拌20 min后，加入氯化亚锡，自然升温至80℃后缓缓加入聚甲基硅氧烷，反应液加热回流反应8-10h，待反应完全后停止回流，减压抽滤，滤饼用甲醇冲洗三次，合并有机相，减压浓缩至干，残留物采用硅胶柱层析纯化，用V二氯甲烷:V乙酸乙酯=5:1洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得目标化合物10，即所述的6-取代-β-咔啉衍生物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
步骤S10中：L-色氨酸、硫酸和乙醛按照0.25mol:0.003mol:75mL的比例混合；
所述的硫酸的浓度为0.5mol/L；
所述的搅拌的时间为7-9h；
所述的步骤S20中：化合物2、水、MnO2、硫酸溶液的混合比例为0.25 mol:300mL:0.3mol:0.5mol；
所述的硫酸溶液的浓度为2.5mol/L；
所述的MnO2和硫酸溶液均分批次加入。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述的步骤S30中：浓硝酸、化合物3、浓硫酸的比例为60 mL:28mmol：12mL；所述的石油醚/丙酮的体积比例为2:1；
所述的步骤S40中：化合物7、NaH、相应的碘化物或溴化物的摩尔比为1:2:2；
所述的步骤S50中：化合物8、氯化亚锡一水合物的摩尔比为1:2；所述的甲醇、水、浓盐酸的体积比例为1:1:0.5；
所述的步骤S60中：化合物9、相应的酮、氯化亚锡、甲基硅氧烷的摩尔比为1:2:1:2。
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| Title |
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| "Design, synthesis and biological evaluation of 1,3,6-trisubstituted b-carboline derivatives for cytotoxic and anti-leishmanial potential";Nitin A. Lunagariya;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20151229(第26期);Scheme 1 * |
| "Nickel-Catalyzed Reductive Cleavage of Carbon−Oxygen Bonds in Anisole Derivatives Using Diisopropylaminoborane";Takuya Igarashi;《ACS Catalysis》;20180705(第8期);Scheme4 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111393438A (zh) | 2020-07-10 |
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