CN111349096B - 一种吲哚类化合物及其制备方法、应用 - Google Patents

一种吲哚类化合物及其制备方法、应用 Download PDF

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Abstract

本发明为一种吲哚类化合物及其制备方法、应用。本发明公开了一类新的化合物—2,6‑二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4‑b]吲哚类化合物，及2,6‑二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4‑b]吲哚类化合物在抗肿瘤中的应用。本发明还公开了2,6‑二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4‑b]吲哚类化合物的制备方法。本发明的2,6‑二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4‑b]吲哚类化合物为一种新的化合物，具有较好的抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物中。

Description

一种吲哚类化合物及其制备方法、应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物及其制备方法、应用。
背景技术
β-咔啉衍生物是一类生物碱，广泛存在于自然界中。β-咔啉衍生物具有广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗包虫及抗血栓等作用。β-咔啉衍生物具有潜在的应用价值。近些年来，通过人工合成得到了大量的β-咔啉衍生物。
咪唑并吡啶衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，具有抗病毒、抗细菌、抗微生物活性和抗疲劳、抗焦虑，治疗肿瘤、高血压、胃溃疡、精神病的功效，受到药物化学研究者的广泛关注。目前已经有多种含该片段的药物进入药品市场，例如Minodronic acid，Alpidem，Olprinone，Zolpidem，Zolimidine等，如下所示。
Figure BDA0002450795200000011
有鉴于此，本发明提出一种新的化合物—2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物，对发现具有潜在应用前景的药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物，该类化合物为新结构类型化合物，具有β-咔啉环稠合咪唑环的结构特点。
为了实现上述目的，所采用的技术方案为：
一种吲哚类化合物，所述的吲哚类化合物为2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物，其化学结构通式为：
Figure BDA0002450795200000021
进一步的，所述的2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物的化学结构通式中，R1为氢或甲基；
R为苯基、取代苯基、芳烷基、N,N-二甲胺基烷基、萘基中的一种；
R9为氢、C1-C4直链或支链烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基中的一种。
进一步的，所述的2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物，为下列任一化合物：
6-甲基-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-4-氯盐、2-(4-(二甲基氨基)苯基)-6-甲基-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、2-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-丁基-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-丁基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-丁基-2-(萘-2-基)-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-丁基-5-甲基-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-苄基-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-苄基-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-苄基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-苄基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、2,6-二苄基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-苄基-2-(2-(二甲氨基)乙基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(3-苯基丙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(3-苯基丙基)-2-(萘-2-基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(3-苯基丙基)-2-(2-(二甲氨基)乙基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(4-甲氧基苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(4-甲氧基苄基)-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(4-甲氧基苄基)-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(3-氯苄基)-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(3-氯苄基)-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(3-氯苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(3-氯苄基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(3-氯苄基)-2-苄基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(4-氟苄基)-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
本发明的另一个目的在于提供上述2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物在抗肿瘤中的应用。
本发明还有一个目的在于提供上述2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物的制备方法，该制备方法在保留β-咔啉环的结构特点的同时，在其外部通过稠合咪唑环，使β-咔啉环2,3-位同时具有取代基，获得2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物。且该制备方法具有较好的收率。
为了实现上述目的，所采用的技术方案为：
上述的2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物的制备方法，所述的制备方法的化学反应式为：
Figure BDA0002450795200000031
进一步的，具体包括以下步骤：
S10合成中间体2：
将相应的1，9-二取代-β-咔啉-3-羧酸乙酯、THF、LiBH4混合后，在室温下搅拌反应10-12h，TLC跟踪检测，反应完毕后，得反应混合液；
将所述的反应混合液缓慢倒入冰水中，搅拌反应10min,滴加浓盐酸至pH2-3，室温搅拌4h后，加冰水冷却，用氢氧化钠溶液调节pH值至9；
再用乙酸乙酯萃取上述反应液，分出有机相，经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、活性碳脱色等步骤，过滤，有机相浓缩至干，固体以丙酮溶解，重结晶，得相应的1,9-二取代-3-羟甲基-β-咔啉，即中间体2；
S20合成中间体3：
将中间体2、乙腈、活性MnO2混合，加热回流约2h，TLC跟踪检测；反应完毕后，过滤除去MnO2，减压浓缩至干，得黄色固体；
将所述的黄色固体溶于乙酸乙酯，活性炭脱色，硅胶柱层析，减压浓缩，丙酮重结晶，得1,9-二取代-β-咔啉-3-甲醛，即所述的中间体3；
S30合成目标化合物4：
在冰盐浴条件下，向搅拌的无水乙醇中加入1.5mol·L-1乙酰氯乙醇溶液后，滴加甲醛及相应的伯胺后，在冰盐浴下反应20分钟；
再在搅拌下缓缓加入中间体3，在室温条件下继续搅拌反应3–12小时，反应过程中有固体生成；
反应结束后过滤，固体用冷的乙醇洗涤后，将剩余的固体加入到无水乙醇中，加热溶解，过滤，重结晶，得目标化合物4，即所述的2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物。
再进一步的，所述的步骤S10中：1,9-二取代-β-咔啉-3-羧酸乙酯、LiBH4按照1：3的摩尔比混合。
再进一步的，所述的步骤S20中：中间体2、活性MnO2按照1：10的摩尔比混合。
再进一步的，所述的步骤S30中：乙酰氯、甲醛、胺、中间体3的摩尔比为1.5：1.5：1.2：1。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、本发明在保留β-咔啉环的结构特点的同时，在其外部通过稠合咪唑环，使β-咔啉环2,3-位同时具有取代基，获得2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物。
2、本发明的2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物，结合了已有技术方案的β-咔啉C3-位烷胺基可增强抗肿瘤活性，N2-位修饰可以同时增强细胞毒性和急性毒性(其修饰位置如下所示)。
Figure BDA0002450795200000051
3、本发明的2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物为一种新的化合物，具有较好的抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物中。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明一种吲哚类化合物及其制备方法、应用，达到预期发明目的，以下结合较佳实施例，对依据本发明提出的一种吲哚类化合物及其制备方法、应用，其具体实施方式、结构、特征及其功效，详细说明如后。在下述说明中，不同的“一实施例”或“实施例”指的不一定是同一实施例。此外，一或多个实施例中的特定特征、结构或特点可由任何合适形式组合。
下面将结合具体的实施例，对本发明一种吲哚类化合物及其制备方法、应用做进一步的详细介绍：
实施例1.
2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物的制备方法采用以下反应式：
Figure BDA0002450795200000052
具体操作步骤如下：
(1)中间体2的合成：
相应的1,9-二取代-β-咔啉-3-羧酸乙酯1(10mmol)、THF(200mL)、LiBH4(30mmol)混合后，室温搅拌反应10-12h，TLC(V石油醚/V丙酮＝1/1)跟踪检测，反应完毕，将反应混合液缓慢倒入200mL冰水中，搅拌反应10min,滴加浓盐酸至pH2-3，室温搅拌4h，混合物加冰水冷却，氢氧化钠溶液调节pH值至9,乙酸乙酯萃取，分出有机相，经水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，活性碳脱色等步骤，过滤，有机相浓缩至干，固体以丙酮溶解，重结晶，得相应的1,9-二取代-3-羟甲基-β-咔啉，即中间体2。
(2)中间体3的合成：
相应的1,9-二取代-3-羟甲基-β-咔啉(中间体2)(10mmol)、乙腈(250mL)、活性MnO2(100mmol)混合，加热回流约2h，TLC跟踪检测。反应完毕，立即趁热过滤除去MnO2，减压浓缩至干，得黄色固体。将固体溶于乙酸乙酯，活性炭脱色，硅胶柱层析，减压浓缩，丙酮重结晶，得1,9-二取代-β-咔啉-3-甲醛，即中间体3。
(3)目标化合物4的合成：
在冰盐浴条件下，向搅拌的盛有无水乙醇(10mL)的圆底烧瓶中加入1.5mol·L-1乙酰氯乙醇溶液(1mL)。随后在相同温度下滴加甲醛(1.5mmol)及相应的伯胺(1.2mmol)。继续在冰盐浴下反应20分钟。然后在搅拌下缓缓加入1,9-二取代-β-咔啉-3-甲醛(中间体3)(1mmol)，加入完毕后撤掉冰盐浴，将反应混合液室温条件下继续搅拌反应3–12小时，有固体生成。过滤，固体用冷的乙醇洗涤，将剩余的固体加入到无水乙醇中，加热使其溶解，趁热过滤，重结晶得纯品，即所述的2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物。
实施例2.
实施例2的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为苯基，R9为甲基，得到的产物为6-甲基-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-甲基-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：90.17％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.96(s,1H),8.80(s,1H),8.67(s,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),8.02–7.98(m,2H),7.78–7.73(m,2H),7.70–7.65(m,1H),7.63–7.57(m,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),3.73(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.60,137.26,135.90,131.14,130.78,130.66,128.69,128.59,123.23,123.17,122.57,120.64,120.49,111.44,109.51,108.01,101.46,30.03.
实施例3.
实施例3的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为4-二甲氨基苯基，R9为甲基，得到的产物为2-(4-(二甲基氨基)苯基)-6-甲基-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
2-(4-(二甲基氨基)苯基)-6-甲基-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：84.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.80(s,1H),8.76(s,1H),8.62(s,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.78–7.72(m,2H),7.63–7.58(m,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),6.95–6.91(m,2H),3.73(s,3H),3.01(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ151.49,146.55,137.01,131.03,128.42,128.36,124.54,123.64,123.10,121.78,120.73,120.42,112.83,111.02,109.48,107.76,101.48,30.00,22.98.
实施例4.
实施例4的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为3,5-二氟苯基，R9为甲基，得到的产物为2-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
2-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：90.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),9.03(s,1H),8.80(s,1H),8.72(s,1H),8.29(d,J＝7.6Hz,1H),8.07–7.96(m,2H),7.69–7.59(m,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),3.75(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.02(dd,J＝246.1,14.5Hz),146.72,137.62(t,J＝7.6Hz),131.35,129.09,128.58,123.31,122.96,120.64,111.47,109.62,108.13,107.82,107.61(dd,J＝23.9,5.6Hz),107.51,106.19(t,J＝25.3Hz),101.40,30.11.
实施例5.
实施例5的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为3-三氟甲基苯基，R9为甲基，得到的产物为6-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：79.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(d,J＝2.0Hz,1H),9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.82(s,1H),8.74(s,1H),8.45(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.66–7.61(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),3.76(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.75,137.55,136.57,132.07,131.33,131.00(q,J＝32.8Hz),128.95,128.60,127.76(q,J＝4.8Hz),127.72,123.30,123.20,122.61(q,J＝269.4Hz),120.81(q,J＝3.9Hz),120.69,120.62,111.94,109.64,108.16,101.43,30.11.
实施例6.
实施例6的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为苯基，R9为丁基，得到的产物为6-丁基-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-丁基-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：87.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(d,J＝1.6Hz,1H),8.97(s,1H),8.94(s,1H),8.69(s,1H),8.29(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.78–7.73(m,2H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.61–7.56(m,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),4.24(t,J＝7.2Hz,2H),1.82–1.73(m,2H),1.43–1.33(m,2H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.08,136.35,135.94,131.12,130.78,130.64,128.72,128.54,123.27,123.25,122.52,120.71,120.45,111.43,109.69,108.05,101.69,43.09,29.82,20.25,14.25.
实施例7.
实施例7的操作步骤与实施例1相同，其中，其中，R1为氢，R为4-三氟甲基苯基，R9为丁基，得到的产物为6-丁基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-丁基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：86.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(d,J＝2.0Hz,1H),9.04(d,J＝1.6Hz,1H),8.91(s,1H),8.76(s,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,2H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝7.2Hz,1H),4.27(t,J＝7.2Hz,2H),1.82–1.74(m,2H),1.44–1.34(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.20,139.02(q,J＝1.2Hz),136.65,131.32,130.85(q,J＝32.1Hz),129.02,128.69,128.01(q,J＝3.8Hz),124.41,123.38,122.94,122.78(q,J＝271Hz),120.72,120.60,111.65,109.82,108.19,101.66,43.11,29.83,20.24,14.25.
实施例8.
实施例8的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为萘基，R9为丁基，得到的产物为6-丁基-2-(萘-2-基)-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-丁基-2-(萘-2-基)-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：84.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),9.08(s,1H),8.93(s,1H),8.76(s,1H),8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.34–8.30(m,2H),8.15–8.08(m,3H),7.76–7.70(m,2H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),4.28(t,J＝7.2Hz,2H),1.84–1.75(m,2H),1.45–1.35(m,2H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.17,136.53,133.39,133.12,131.25,130.89,128.87,128.68,128.51,128.44,128.37,123.35,122.72,122.02,120.90,120.78,120.56,111.70,109.80,108.16,101.74,43.13,29.85,20.27,14.27.
实施例9.
实施例9的操作步骤与实施例1相同，其中，其中，R1为甲基，R为苯基，R9为丁基，得到的产物为6-丁基-5-甲基-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-丁基-5-甲基-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：80.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(d,J＝2.0Hz,1H),9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(s,1H),8.29(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(t,J＝7.6Hz,2H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.23(t,J＝7.2Hz,1H),4.41(t,J＝7.6Hz,2H),3.08(s,3H),1.80–1.71(m,2H),1.44–1.34(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.92,136.03,132.73,131.00,130.69,129.66,128.91,123.37,122.75,121.27,120.63,120.60,112.47,111.34,110.03,105.49,44.61,31.56,19.93,15.23,14.26.
实施例10.
实施例10的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为苯基，R9为苄基，得到的产物为6-苄基-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-苄基-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：87.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.97(s,1H),8.87(s,1H),8.75(s,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.00–7.95(m,2H),7.76–7.72(m,2H),7.69–7.64(m,1H),7.61–7.55(m,2H),7.35–7.25(m,6H),5.56(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.19,136.82,136.64,135.94,131.29,130.77,130.67,129.26,128.75,128.65,128.09,127.39,123.39,123.31,122.90,120.90,111.63,109.96,108.36,102.00,46.50.
实施例11.
实施例11的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为4-二甲基氨基苯基，R9为苄基，得到的产物为6-苄基-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-苄基-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：88.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.80(s,2H),8.68(s,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.75–7.69(m,2H),7.61–7.55(m,2H),7.35–7.24(m,6H),6.95–6.89(m,2H),5.54(s,2H),3.01(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ151.51,146.11,136.85,136.36,131.15,129.26,128.46,128.41,128.08,127.39,124.57,123.71,123.29,122.03,120.94,120.80,112.85,111.22,109.91,108.09,101.95,46.50.
实施例12.
实施例12的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为4-三氟甲基苯基，R9为苄基，得到的产物为6-苄基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-苄基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：83.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(d,J＝2.0Hz,1H),9.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.89(s,1H),8.78(s,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,2H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.64–7.55(m,2H),7.35–7.25(m,6H),5.57(s,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.24,138.97,136.83,136.79,131.39,130.82(q,J＝32.3Hz),129.26,128.97,128.75,128.10,127.99(q,J＝3.9Hz),127.40,124.32,123.45,123.31,122.77(q,J＝270.8Hz),120.96,120.86,111.71,110.01,108.44,101.97,46.50.
实施例13.
实施例13的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为3-三氟甲基苯基，R9为苄基，得到的产物为6-苄基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-苄基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：82.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53–10.44(m,1H),9.08(s,1H),8.87(s,1H),8.79(s,1H),8.42(s,1H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.65–7.55(m,2H),7.39–7.22(m,6H),5.57(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.27,136.84,136.82,136.57,132.06,131.40,130.99(q,J＝32.7Hz),129.26,128.95,128.61,128.10,127.70,127.40,127.31(q,J＝4.3Hz),123.51,123.47,122.57(q,J＝271.3Hz),120.96,120.90,120.77(q,J＝2.8Hz),112.02,110.03,108.45,101.91,46.50.
实施例14.
实施例14的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为苄基，R9为苄基，得到的产物为2,6-二苄基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
2,6-二苄基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：89.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(d,J＝1.6Hz,1H),8.93(t,J＝1.2Hz,1H),8.65(d,J＝1.2Hz,1H),8.48(t,J＝1.2Hz,1H),8.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.61–7.50(m,4H),7.48–7.39(m,3H),7.33–7.21(m,6H),5.80(s,2H),5.48(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.02,136.82,136.27,135.52,131.11,129.47,129.28,129.21,128.99,128.30,128.22,128.05,127.42,123.78,123.09,120.92,120.75,112.87,109.90,108.13,102.46,53.62,46.51.
实施例15.
实施例15的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为N,N-二甲胺基乙基，R9为苄基，得到的产物为6-苄基-2-(2-(二甲氨基)乙基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-苄基-2-(2-(二甲氨基)乙基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：78.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.94(s,1H),9.01(s,1H),8.72(s,1H),8.57(s,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.62–7.50(m,2H),7.35–7.22(m,6H),5.50(s,2H),5.05(t,J＝5.2Hz,2H),3.81(t,J＝5.2Hz,2H),2.83(s,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.01,136.90,136.37,131.10,129.20,128.30,128.16,128.05,127.43,124.66,123.09,120.99,120.76,113.03,109.94,108.22,102.35,56.02,46.47,45.17,42.83.
实施例16.
实施例16的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为4-三氟甲基苯基，R9为苯丙基，得到的产物为6-(3-苯基丙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-(3-苯基丙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：80.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(d,J＝2.0Hz,1H),9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.93(s,1H),8.75(s,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,2H),8.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.64–7.59(m,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.29–7.15(m,6H),4.32(t,J＝7.2Hz,2H),2.72(t,J＝8.0Hz,2H),2.16–2.07(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.14,141.58,139.00(q,J＝1.1Hz),136.64,131.30,130.85(q,J＝32.4Hz),129.05,128.83,128.70,128.56,128.00(q,J＝3.7Hz),126.40,124.40,123.39,122.98,122.79(q,J＝270.6Hz),120.78,120.65,111.63,109.74,108.19,101.77,43.19,32.96,29.40.
实施例17.
实施例17的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为萘基，R9为苯丙基，得到的产物为6-(3-苯基丙基)-2-(萘-2-基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-(3-苯基丙基)-2-(萘-2-基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：81.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(d,J＝2.0Hz,1H),9.09(s,1H),8.93(s,1H),8.75(s,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.33(d,J＝7.6Hz,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),8.15–8.08(m,3H),7.76–7.68(m,2H),7.64–7.59(m,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.30–7.16(m,6H),4.33(t,J＝7.2Hz,2H),2.74(t,J＝8.0Hz,2H),2.17–2.09(m,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.10,141.59,136.49,133.37,133.32,133.11,131.22,130.87,128.89,128.86,128.83,128.68,128.57,128.49,128.42,128.35,126.41,123.35,122.73,121.97,120.86,120.83,120.60,111.64,109.71,108.14,101.83,43.20,32.98,29.41.
实施例18.
实施例18的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为N,N-二甲胺基乙基，R9为苯丙基，得到的产物为6-(3-苯基丙基)-2-(2-(二甲氨基)乙基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-(3-苯基丙基)-2-(2-(二甲氨基)乙基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：80.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.94(s,1H),9.00(s,1H),8.68(s,1H),8.56(s,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.29–7.14(m,6H),5.09(t,J＝6.0Hz,2H),4.27(t,J＝7.2Hz,2H),3.82(t,J＝6.0Hz,2H),2.84(s,6H),2.71(t,J＝8.0Hz,2H),2.13–2.05(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ145.99,141.61,136.10,131.02,128.81,128.57,128.27,128.24,126.38,124.41,123.03,120.86,120.43,112.84,109.60,107.97,102.15,56.08,45.16,43.15,42.85,32.91,29.41.
实施例19.
实施例19的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为4-三氟甲基苯基，R9为4-甲氧基苄基，得到的产物为6-(4-甲氧基苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-(4-甲氧基苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：82.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),9.05(s,1H),8.88(s,1H),8.77(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,2H),8.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.62–7.60(m,2H),7.29–7.25(m,3H),6.91–6.86(m,2H),5.48(s,2H),3.70(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.22,146.20,138.98,136.71,131.36,130.82(q,J＝32.3Hz),129.01,128.91,128.72,128.59,127.99(q,J＝3.9Hz),124.32,123.43,123.24,122.77(q,J＝270.7Hz),120.87,114.62,114.58,111.67,110.07,108.37,101.97,55.57,46.00.
实施例20.
实施例20的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为4-二甲氨基苯基，R9为4-甲氧基苄基，得到的产物为6-(4-甲氧基苄基)-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-(4-甲氧基苄基)-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：79.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.81(d,J＝6.8Hz,2H),8.66(s,1H),8.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝4.0Hz,2H),7.29–7.22(m,3H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),5.45(s,2H),3.69(s,3H),3.01(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.20,151.50,146.05,136.23,131.10,128.90,128.65,128.42,124.57,123.68,123.25,121.96,120.94,120.71,114.61,112.84,111.15,109.95,108.01,101.95,55.57,46.00.
实施例21.
实施例21的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为苯基，R9为4-甲氧基苄基，得到的产物为6-(4-甲氧基苄基)-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐(。
6-(4-甲氧基苄基)-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：91.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.96(s,1H),8.89(s,1H),8.72(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(t,J＝7.6Hz,2H),7.67(t,J＝7.2Hz,1H),7.59(d,J＝4.0Hz,2H),7.30–7.23(m,3H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.46(s,2H),3.70(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.21,146.13,136.50,135.94,131.24,130.77,130.66,128.91,128.77,128.62,123.35,123.28,122.82,120.89,120.80,114.62,114.58,111.56,110.00,108.28,102.00,55.57,46.00.
实施例22.
实施例22的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为4-二甲氨基苯基，R9为3-氯苄基，得到的产物为6-(3-氯苄基)-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-(3-氯苄基)-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：79.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.82(s,1H),8.79(d,J＝1.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.75–7.71(m,2H),7.62–7.56(m,2H),7.40–7.33(m,3H),7.29–7.25(m,1H),7.22–7.19(m,1H),6.96–6.92(m,2H),5.57(s,2H),3.02(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ151.56,145.99,139.55,136.35,133.87,131.25,131.22,128.52,128.38,128.10,127.20,125.92,124.58,123.79,123.37,122.20,121.00,112.86,111.35,109.86,108.23,102.00,45.93.
实施例23.
实施例23的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为苯基，R9为3-氯苄基，得到的产物为6-(3-氯苄基)-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-(3-氯苄基)-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：87.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(d,J＝1.6Hz,1H),8.98(d,J＝1.6Hz,1H),8.89(s,1H),8.76(s,1H),8.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.77–7.72(m,2H),7.69–7.64(m,1H),7.61–7.56(m,2H),7.41–7.35(m,3H),7.29–7.25(m,1H),7.24–7.21(m,1H),5.59(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ146.04,139.51,136.59,135.93,133.87,131.35,131.22,130.76,130.68,128.69,128.11,127.24,125.96,123.45,123.33,123.02,121.05,120.95,111.69,109.89,108.47,102.06,45.93.
实施例24.
实施例24的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为4-三氟甲基苯基，R9为3-氯苄基，得到的产物为6-(3-氯苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-(3-氯苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：81.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),9.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.90(s,1H),8.80(s,1H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,2H),8.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.65–7.55(m,2H),7.43–7.33(m,3H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),7.25–7.19(m,1H),5.60(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.11,139.48,138.99(q,J＝0.7Hz),136.81,133.87,131.48,131.22,130.85(q,J＝32.0Hz),128.94,128.80,128.13,127.99(q,J＝3.6Hz),127.24,125.96,124.39,123.53,123.46,122.78(q,J＝270.8Hz),121.14,120.92,111.80,109.96,108.56,102.02,45.93.
实施例25.
实施例25的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为3-三氟甲基苯基，R9为3-氯苄基，得到的产物为6-(3-氯苄基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-(3-氯苄基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：90.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),9.09(d,J＝1.6Hz,1H),8.88(s,1H),8.80(s,1H),8.42(s,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.65–7.57(m,2H),7.43–7.34(m,3H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),7.24–7.20(m,1H),5.60(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.10,139.50,136.76,136.55,133.86,132.06,131.44,131.22,130.99(q,J＝32.6Hz),128.87,128.64,128.13,127.71,127.34(q,J＝4.8Hz),127.28,125.99,123.63,123.52,122.57(q,J＝271.1Hz),121.11,120.93,120.80(q,J＝3.9Hz),112.06,109.94,108.55,101.97,45.93.
实施例26.
实施例26的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为苄基，R9为3-氯苄基，得到的产物为6-(3-氯苄基)-2-苄基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-(3-氯苄基)-2-苄基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：90.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.96(s,1H),8.65(s,1H),8.50(s,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.59–7.51(m,4H),7.47–7.37(m,5H),7.34(d,J＝5.2Hz,2H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),5.81(s,2H),5.51(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ145.87,139.49,136.18,135.55,133.82,131.16,129.45,129.40,129.27,129.01,128.32,128.15,128.08,127.30,126.01,123.90,123.13,120.96,120.89,112.91,109.81,108.22,102.55,53.59,45.96.
实施例27.
实施例27的操作步骤与实施例1相同，其中，R1为氢，R为苯基，R9为4-氟苄基，得到的产物为6-(4-氟苄基)-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
6-(4-氟苄基)-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐：黄色固体，收率：85.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.97(s,1H),8.89(s,1H),8.75(s,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.01–7.95(m,2H),7.77–7.71(m,2H),7.69–7.64(m,1H),7.63–7.57(m,2H),7.40–7.34(m,2H),7.29–7.24(m,1H),7.21–7.15(m,2H),5.55(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.82(d,J＝242.1Hz),146.06,136.53,135.93,133.04(d,J＝3.0Hz),131.30,130.76,130.68,129.56(d,J＝8.3Hz),128.75,128.65,123.41,123.32,122.93,120.94,116.17(d,J＝21.2Hz),111.65,109.94,108.39,102.05,45.80.
实施例2-27制备的产物的化学结构式具体见表1。
表1
Figure BDA0002450795200000171
Figure BDA0002450795200000181
Figure BDA0002450795200000191
实施例28.
抗肿瘤活性研究
以A549(肺癌细胞)，BGC-823(胃癌细胞)，CT-26(结肠癌细胞)，Bel-7402(肝癌细胞)和MCF-7(乳腺癌细胞)为对象，采用MTT法测试了目标化合物4a-4z对肿瘤细胞株的抑制活性。分别将生长状态良好、处于对数生长期的细胞株以1×104个·mL-1的浓度接种于96孔板，置于37℃的CO2培养箱中培养24h，弃旧液，换新鲜培养液，加入灭菌处理的待测化合物，继续培养48h后，弃去培养液，每孔加20μL含5mg·mL-1MTT的RPMI1640培养液，继续培养4h，小心除去上清后，每孔加入100μL的DMSO，振荡约10min溶解沉淀，随后用酶标仪检测OD值，波长490nm，按作图法求出每个样品的IC50值。具体结果见表2
表2目标化合物的体外抗肿瘤活性
Figure BDA0002450795200000201
由表2可知，本发明的2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物，具有较好的抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物中
以上所述，仅是本发明实施例的较佳实施例而已，并非对本发明实施例作任何形式上的限制，依据本发明实施例的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明实施例技术方案的范围内。

Claims (7)

1.一种吲哚类化合物，其特征在于，所述的吲哚类化合物为2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物，为下列任一化合物：
6-甲基-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-4-氯盐、2-(4-(二甲基氨基)苯基)-6-甲基-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、2-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-丁基-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-丁基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-丁基-2-(萘-2-基)-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-丁基-5-甲基-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-苄基-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-苄基-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-苄基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-苄基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、2,6-二苄基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-苄基-2-(2-(二甲氨基)乙基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(3-苯基丙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(3-苯基丙基)-2-(萘-2-基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(3-苯基丙基)-2-(2-(二甲氨基)乙基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(4-甲氧基苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(4-甲氧基苄基)-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(4-甲氧基苄基)-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(3-氯苄基)-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(3-氯苄基)-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(3-氯苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(3-氯苄基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氢咪唑基[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(3-氯苄基)-2-苄基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐、6-(4-氟苄基)-2-苯基-2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-4-氯盐。
2.权利要求1所述的吲哚类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.权利要求1所述的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法的化学反应式为：
Figure FDA0002891385240000021
4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S10合成中间体2：
将相应的1,9-二取代-β-咔啉-3-羧酸乙酯、THF、LiBH4混合后，在室温下搅拌反应10-12h，TLC跟踪检测，反应完毕后，得反应混合液；
将所述的反应混合液缓慢倒入冰水中，搅拌反应10min,滴加浓盐酸至pH 2-3，室温搅拌4h后，加冰水冷却，用氢氧化钠溶液调节pH值至9；
再用乙酸乙酯萃取上述反应液，分出有机相，经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、活性碳脱色等步骤，过滤，有机相浓缩至干，固体以丙酮溶解，重结晶，得相应的1,9-二取代-3-羟甲基-β-咔啉，即中间体2；
S20合成中间体3：
将中间体2、乙腈、活性MnO2混合，加热回流约2h，TLC跟踪检测；反应完毕后，过滤除去MnO2，减压浓缩至干，得黄色固体；
将所述的黄色固体溶于乙酸乙酯，活性炭脱色，硅胶柱层析，减压浓缩，丙酮重结晶，得1,9-二取代-β-咔啉-3-甲醛，即所述的中间体3；
S30合成目标化合物4：
在冰盐浴条件下，向搅拌的无水乙醇中加入1.5mol·L-1乙酰氯乙醇溶液后，滴加甲醛及相应的伯胺后，在冰盐浴下反应20分钟；
再在搅拌下缓缓加入中间体3，在室温条件下继续搅拌反应3–12小时，反应过程中有固体生成；
反应结束后过滤，固体用冷的乙醇洗涤后，将剩余的固体加入到无水乙醇中，加热溶解，过滤，重结晶，得目标化合物4，即所述的2,6-二氢咪唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物。
5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述的步骤S10中：1,9-二取代-β-咔啉-3-羧酸乙酯、LiBH4按照1：3的摩尔比混合。
6.权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述的步骤S20中：中间体2、活性MnO2按照1：10的摩尔比混合。
7.权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述的步骤S30中：乙酰氯、甲醛、胺、中间体3的摩尔比为1.5：1.5：1.2：1。
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