CN113248498A - 9H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成新方法 - Google Patents

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郭利兵
李林璐
王宗伟
刘鹏举
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Abstract

本发明公开了一种9H‑吡啶[3,4‑b]吲哚的合成新方法,属于有机合成技术领域,其具体过程为:将化合物2溶于高温溶剂中并加入固体酸催化剂,在臭氧气氛下加热升温至80‑150℃回流反应,反应完毕后过滤除去固体酸催化剂,取滤液浓缩,剩余物重结晶得到黄色固体目标产物3。本发明的工艺路线对反应温度及所需原料进行甄选,并在反应过程中采取相应措施减少潜在的环境污染威胁,达到工艺简便、易于工业放大生产、目标产物收率较高及纯度较好且环境友好的目的。

Description

9H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成新方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,涉及一种咔啉类生物碱,具体涉及一种9H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成新方法。
背景技术
咔啉类生物碱是广泛分布于自然界的一大类吲哚类生物碱。由吲哚并吡啶构成的三环体系,属于色氨酸衍生的非单萜吲哚类生物碱,根据氮原子在侧环的位置不同,咔啉类生物碱又被分为1、α-咔啉;2、β-咔啉;3、γ-咔啉(γ-carbolines);4、δ-咔啉(δ-carbolines)四大类。其中具有β-咔啉三环骨架系统共同结构的β-咔啉类生物碱是自然界中分布最广,结构相对简单,数量众多,而且研究最为深入的一类咔啉类生物碱。
这类生物碱种类繁多,大部分是从植物和海洋生物中提取,并在动植物体内表现出较重要的作用。其中Kartini AHMAD等在夹竹桃科植物中分离出七个β-咔啉生物碱,五个为已知的β-咔啉类生物碱,2个新发现生物碱目前已被证实在大鼠主动脉试验中展示出强有力的血管扩张作用;WayneD.Inman 等在深水海绵中分离出的某些化合物中含有β-咔啉类生物碱,且对非小细胞肺癌 H522-T1、黑素瘤细胞 MDA-MB-435和淋巴癌细胞U937等具有抗增殖活性。
目前发现的β-咔啉类生物碱多达数百种,多表现出广泛的生物活性,如抗肿瘤活性、杀虫活性、抑菌活性、抗氧化活性、抗病毒活性、抗抑郁活性等等。其中9H-吡啶并[3,4-b]吲哚结构的β-咔啉是哺乳动物体内具有药理活性的一类生物碱,在人体内主要由吲哚胺类化合物如色氨酸、色胺等和含羰基化合物如醛、α-酮酸等通过非酶催化的Pictet-Spengler 缩合产生反应:一种为L-色氨酸与醛类物质先发生环合反应后脱去羧基及氢得到目标产物,另一种是L-色氨酸先发生脱羧反应,后与醛类环合再脱氢得到目标产物。两种方法均较为常见,但随着β-咔啉类生物碱地不断被发现,尤其是这类物质在人体多种组织和体液的分布和积累,使人们对这类物质的来源、在人体内的分布、合成途径以及代谢更加重视,其体外合成方法及药理性也成为研究热点。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种工艺简单且成本低廉的9H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成新方法,该方法通过对原料、催化剂及关键工艺参数进行优化形成独特的9H-吡啶[3,4-b]吲哚合成新工艺,最终实现了操作简单,适合工业放大生产,产品收率较高且纯度较好的目的。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案,9H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成新方法,其特征在于具体过程为:将化合物2溶于高温溶剂中并加入固体酸催化剂,在臭氧气氛下加热升温至80-150℃回流反应,反应完毕后过滤除去固体酸催化剂,取滤液压缩浓缩,剩余物重结晶得到黄色固体目标产物3,合成过程中对应的反应方程式为:
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
所述固体酸催化剂为固载化液体酸、固体超强酸或杂多酸中的一种或多种。
进一步限定,所述高温溶剂为DMSO或DMF中的一种或多种。
进一步限定,所述回流反应温度为90-140℃,优选为120-130℃。
进一步限定,所述重结晶过程中重结晶溶剂为乙酸乙酯、乙醇或甲醇中一种或多种。
进一步限定,所述固体酸催化剂的使用量为化合物2质量的1%-5%,高温溶剂与化合物2的体积比为1:5-10。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果:本发明的工艺路线对反应温度及所需原料进行甄选,并在反应过程中采取相应措施减少潜在的环境污染威胁,最终实现了工艺简便、易于工业放大生产、目标产物收率较高及纯度较好且环境友好的目的。本发明的工艺路线较好的填补国内9H-吡啶[3,4-b]吲哚与9-甲基-9H-咔啉的生产空白,批量生产的9H-吡啶[3,4-b]吲哚与9-甲基-9H-咔啉可作为重要药物中间体用于下游医药研发及生产,将有力的带动国内外β-咔啉类衍生药物的研发及生产,为人类健康事业做出贡献,具有显著的社会效益。
附图说明
图1是本发明实施例3制得目标产物3的H-NMR图。
具体实施方式
结合具体实施例详细描述本发明的具体技术方案。
本发明主要以L-色氨酸为原料参考现有文献中合成方法完成环合反应,即中间化合物2。然后在固体酸催化剂作用下,选用高温溶剂,充入臭氧氧化,一定温度下回流脱羧充分反应,过滤除去固体酸催化剂,滤液减压浓缩,剩余物后处理得到目标产物9H-吡啶[3,4-b]吲哚,收率较高且纯度在98%以上,该合成方法国内外无同类文献报道。
实施例1
中间化合物2的制备:
将L-色氨酸(500g, 2.45mol)加入至5000mL H2SO4(0.1mol/L)溶液中,控制温度在15-20℃之间,慢慢加入250mL(37wt%)甲醛溶液同时控制温度在20℃以内,反应7h后用NaOH溶液调节反应体系的pH=5,抽滤,水洗,甲醇清洗,真空干燥得到中间化合物2 500g备用。
实施例2
目标产物3的制备:
将5g中间化合物2、10mL高温溶剂DMF和0.05g固体超强酸加入反应釜,将臭氧发生器产生的臭氧通入高温溶剂中,调整反应釜的温度至90℃回流反应4小时;然后过滤除去固体超强酸,滤液减压蒸馏浓缩,剩余物加入5mL乙酸乙酯重结晶得到黄色固体目标产物33.8g,收率为95%,纯度在98.2%。
实施例3
目标产物3的制备:
将5g中间化合物2、10mL高温溶剂DMSO和0.25g固体超强酸加入反应釜,将臭氧发生器产生的臭氧通入高温溶剂中,调整反应釜的温度至110℃回流反应4小时;然后过滤除去固体超强酸,滤液减压蒸馏浓缩,剩余物加入5mL甲醇重结晶得到黄色固体目标产物34.1g,纯度在98%以上。
实施例4
目标产物3的制备:
将5g中间化合物2、10mL高温溶剂DMF和0.2g固体超强酸加入反应釜,将臭氧发生器产生的臭氧通入高温溶剂中,调整反应釜的温度至110℃回流反应4小时;然后过滤除去固体超强酸,滤液减压蒸馏浓缩,剩余物加入3mL乙酸乙酯、2mL甲醇重结晶得黄色固体目标产物3 3.9g,纯度在98%以上。
实施例5
目标产物3的制备:
将5g中间化合物2、20mL高温溶剂DMSO和0.2g固体超强酸加入反应釜,将臭氧发生器产生的臭氧通入高温溶剂中,调整反应釜的温度至90℃回流反应4小时;然后过滤除去固体超强酸,滤液减压蒸馏浓缩,剩余物加入5mL乙醇重结晶得黄色固体目标产物3 3.6g,纯度在98%以上。
以上显示和描述了本发明的基本原理,主要特征和优点,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。

Claims (5)

1.9H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成新方法,其特征在于具体过程为:将化合物2溶于高温溶剂中并加入固体酸催化剂,在臭氧气氛下加热升温至80-150℃回流反应,反应完毕后过滤除去固体酸催化剂,取滤液浓缩,剩余物重结晶得到黄色固体目标产物3,合成过程中对应的反应方程式为:
Figure DEST_PATH_IMAGE002
所述固体酸催化剂为固载化液体酸、固体超强酸或杂多酸中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的9H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成新方法,其特征在于:所述高温溶剂为DMSO或DMF中的一种或多种。
3. 根据权利要求1所述的9H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成新方法,其特征在于:所述回流反应温度为90-140℃,优选 120-130 ℃。
4.根据权利要求1所述的9H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成新方法,其特征在于:所述重结晶过程中重结晶溶剂为乙酸乙酯、乙醇或甲醇中一种或多种。
5.根据权利要求1所述的9H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成新方法,其特征在于:所述固体酸催化剂的使用量为化合物2质量的1%-5%,高温溶剂与化合物2的体积比为1:5-10。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1552711A (zh) * 2003-06-02 2004-12-08 �½�������ҩ���о��������ι�˾ 去氢骆驼蓬碱衍生物类化合物及其应用
CN102068430A (zh) * 2011-01-11 2011-05-25 中国药科大学 1,6-二取代-β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2/Raf激酶双重抑制剂及其用途
CN102127074A (zh) * 2010-12-17 2011-07-20 中国药科大学 6-氨磺酰基取代-β-咔啉-1-酮类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途
CN103864787A (zh) * 2014-03-21 2014-06-18 河南师范大学 一种β-咔啉化合物的绿色合成方法
CN104628722A (zh) * 2015-01-30 2015-05-20 华南农业大学 一种骆驼蓬碱酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN111349096A (zh) * 2020-04-14 2020-06-30 石河子大学 一种吲哚类化合物及其制备方法、应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1552711A (zh) * 2003-06-02 2004-12-08 �½�������ҩ���о��������ι�˾ 去氢骆驼蓬碱衍生物类化合物及其应用
CN102127074A (zh) * 2010-12-17 2011-07-20 中国药科大学 6-氨磺酰基取代-β-咔啉-1-酮类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途
CN102068430A (zh) * 2011-01-11 2011-05-25 中国药科大学 1,6-二取代-β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2/Raf激酶双重抑制剂及其用途
CN103864787A (zh) * 2014-03-21 2014-06-18 河南师范大学 一种β-咔啉化合物的绿色合成方法
CN104628722A (zh) * 2015-01-30 2015-05-20 华南农业大学 一种骆驼蓬碱酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN111349096A (zh) * 2020-04-14 2020-06-30 石河子大学 一种吲哚类化合物及其制备方法、应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AHMAD SAIFUDDIN MOHAMAD ARSHAD等: "A convenient synthesis of b-carboline s by iron-catalyzed aerobic de carboxylative/dehydrogenative aromatization of tetrahydro-β-carbo lines under air", 《TETRAHEDRON》 *

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