CN111662264A - 一种香豆素类衍生物的合成方法 - Google Patents

一种香豆素类衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种香豆素类衍生物的合成方法，合成步骤为：先加入多聚磷酸PPA和溶剂N,N‑二甲基甲酰胺DMF，再依次加入取代水杨醛、醋酸酐，氮气保护下加热搅拌反应3‑6h；反应结束后分离纯化，即得香豆素类衍生物纯品。本发明合成方法为首次公开，其反应时间短、操作简单、催化剂使用量少且廉价易得，衍生物产率较好，不但为香豆素类衍生物的合成提供了一种新方法，也为产品规模化生产及提高生产效率提供了更多可能。

Description

一种香豆素类衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种香豆素类衍生物的合成方法。
背景技术
香豆素是自然界广泛存在的一类天然产物，其母核结构为苯骈α-吡喃酮。研究已经发现香豆素具有抗菌、抗癌、抗氧化、抗炎、降血糖、抗凝血、抗肿瘤、抗病毒、除草等方面的生物活性，被充分的应用于医药、香料、农药以及荧光染料等诸多领域。香豆素类衍生物分子结构类型众多、生物活性利用广泛，且作用机制比较独特。其虽在天然植物中有所分布，但含量不多，来源有限，所以，修饰香豆素结构和人工合成香豆素类化合物成为了相关领域研究的热点。化学合成香豆素现已有多种方法，如Perkin法、Pechmann法、Wittig法、Kno-evenagel法以及Reformatsky法等。其中使用酚类和β-酮酯作为反应原料的Pechmann法使用最为广泛，使用的催化剂为H2SO4、FeCl3、ZnCl2、POCl3、AlCl3、HCl、磷酸及三氟乙酸等，但是都存在一些局限性，例如：a.催化剂使用需过量(5-12当量)(Chem.Ber.,1884,17,929；J.Org.Chem.,1962,27,3703)；b.反应时间过长，需要搅拌反应过夜，甚至反应几天(Tetrahedron Lett.,2002,43,9195)。
发明内容
本发明的目的是提供一种香豆素类衍生物的合成方法，该合成方法反应时间短、操作简单、催化剂PPA使用量少且廉价易得。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种香豆素类衍生物的合成方法，所述香豆素类衍生物的结构如以下通式Ⅰ所示：
Figure BDA0002494086340000011
R代表的基团为：氢、甲基、叔丁基、烯丙基、氟、氯、溴、硝基中的任意一种或两种，合成步骤如下：
先加入多聚磷酸PPA和溶剂N,N-二甲基甲酰胺DMF，再依次加入取代水杨醛、醋酸酐，氮气保护下加热搅拌反应3-6h；反应结束后分离纯化，即得香豆素类衍生物；
所述取代水杨醛的结构式为：
Figure BDA0002494086340000021
前述香豆素类衍生物的合成方法，所述取代水杨醛：醋酸酐：多聚磷酸PPA的摩尔比为1：4：2。
前述香豆素类衍生物的合成方法，所述溶剂N,N-二甲基甲酰胺DMF用量为1mL/mmol取代水杨醛。
前述香豆素类衍生物的合成方法，所述加热为145℃油浴加热。
前述香豆素类衍生物的合成方法，所述反应结束后的分离纯化过程为：使用乙酸乙酯萃取反应结束后得到的物质2～3次，取有机层，依次使用水、饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥洗涤后有机层，过滤；所得滤液进行减压浓缩，浓缩后的残余物再使用硅胶柱层析分离纯化，即得香豆素类衍生物。
前述香豆素类衍生物的合成方法，所述硅胶柱层析洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，V石油醚/V乙酸乙酯＝30～50：1。
上述香豆素类衍生物的合成反应方程式如下：
Figure BDA0002494086340000022
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了香豆素类衍生物合成方法，使用多聚磷酸PPA作为催化剂，催化取代水杨醛与醋酸酐缩合合成香豆素类化合物的方法未见报道，为首次公开。本发明公开的合成方法反应时间短(3-6h)、操作简单、催化剂使用量少(2当量)且廉价易得，极大降低了生产周期和成本，衍生物的平均产率稳定，最高可达到92％，不但为香豆素类衍生物的合成提供了一种新方法，也为产品规模化生产及提高生产效率提供了更多可能。
为了保证本发明香豆素类衍生物的合成方法科学、合理，发明人通过以下试验进行反应条件筛选：
以水杨醛(0.3mmol)和醋酸酐(1.2mmol)为反应底物，使用溶剂量为0.3mL。选取了PPA摩尔当量、反应温度、反应时间及溶剂类别作为反应因素进行考察，考察各反应因素对产率的影响，结果如表1。
表1各反应因素对产率的影响
序号 PPA(当量) 溶剂 反应温度(℃) 反应时间(h) 产率(％)
1 3 DMF 120 2 31
2 2 DMF 120 2 30
3 1 DMF 120 2 14
4 2 DMF 110 2 9
5 2 DMF 140 2 60
6 2 DMF 145 2 77
7 2 DMF 150 2 76
8 2 DMF 145 1 41
9 2 DMF 145 3 91
10 2 DMF 145 4 90
11 2 无水乙醇 75 3 /
12 2 四氢呋喃 65 3 /
13 2 1,4-二氧六环 100 3 /
14 2 二甲基亚砜 145 3 /
由表1可知，最佳反应条件为PPA摩尔当量为2、反应温度为145℃、反应溶剂为DMF、反应时间为3h。
采用优化后的反应条件，合成了不同取代基的香豆素衍生物，详见实施例。
具体实施方式
为了进一步确认该制备方法的合理性以及合成的化合物结构的准确性，采用核磁共振对实施例1-10中制备得到的香豆素类衍生物进行核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测。
实施例1：一种香豆素类衍生物的合成方法：
圆底烧瓶中加入PPA 0.6mmol和溶剂DMF 0.3mL，再依次加入水杨醛0.3mmol、醋酸酐1.2mmol，氮气保护下145℃油浴搅拌反应3h；反应结束后乙酸乙酯萃取3次，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥洗涤后有机层，过滤，滤液减压浓缩后的残余物经硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯＝50:1)分离纯化，即得香豆素类衍生物I-1，产率91％。
制备得到的香豆素类衍生物(I-1)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝9.5Hz,1H),7.58–7.53(m,1H),7.51(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.32–7.28(m,1H),6.45(d,J＝9.5Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ160.80,154.08,143.44,131.85,127.87,124.44,118.86,116.92,116.73.
实施例2：一种香豆素类衍生物的合成方法：
烧瓶中加入PPA 0.6mmol和溶剂DMF 0.3mL，再依次加入4-氟水杨醛0.3mmol、醋酸酐1.2mmol，氮气保护下145℃油浴搅拌反应4h；反应结束后乙酸乙酯萃取2次，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥洗涤后有机层，过滤，滤液减压浓缩后的残余物经硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯＝40:1)分离纯化，即得香豆素类衍生物I-2，产率80％。
制备得到的香豆素类衍生物(I-2)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),7.10–7.01(m,2H),6.40(d,J＝9.6Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.53(251.53),160.24,155.28(12.58),142.85,129.41(9.95),115.56(2.53),115.46(2.50),112.57(23.19),104.56(24.39).
实施例3：一种香豆素类衍生物的合成方法：
烧瓶中加入PPA 0.6mmol和溶剂DMF 0.3mL，再依次加入5-氯水杨醛0.3mmol、醋酸酐1.2mmol，氮气保护下145℃油浴搅拌反应3h；反应结束后乙酸乙酯萃取2次，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥洗涤后有机层，过滤，滤液减压浓缩后的残余物经硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1)分离纯化，即得香豆素类衍生物I-3，产率82％。
制备得到的香豆素类衍生物(I-3)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.00(d,J＝9.6Hz,1H),7.82(d,J＝2.5Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),6.54(d,J＝9.6Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ160.12,152.55,143.63,132.04,128.78,127.99,120.55,118.76,117.84.
实施例4：一种香豆素类衍生物的合成方法：
烧瓶中加入PPA 0.6mmol和溶剂DMF 0.3mL，再依次加入5-溴水杨醛0.3mmol、醋酸酐1.2mmol，氮气保护下145℃油浴搅拌反应3h；反应结束后乙酸乙酯萃取2次，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥洗涤后有机层，过滤，滤液减压浓缩后的残余物经硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯＝50:1)分离纯化，即得香豆素类衍生物I-4，产率77％。
制备得到的香豆素类衍生物(I-4)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(m,3H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝9.6Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ159.97,152.95,142.10,134.61,130.18,120.34,118.67,117.89,117.01.
实施例5：一种香豆素类衍生物的合成方法：
烧瓶中加入PPA 0.6mmol和溶剂DMF 0.3mL，再依次加入5-硝基水杨醛0.3mmol、醋酸酐1.2mmol，氮气保护下145℃油浴搅拌反应6h；反应结束后乙酸乙酯萃取3次，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥洗涤后有机层，过滤，滤液减压浓缩后的残余物经硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯＝50:1)分离纯化，即得香豆素类衍生物I-5，产率71％。
制备得到的香豆素类衍生物(I-5)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.70(t,J＝4.0Hz,1H),8.43–8.38(m,1H),8.21(d,J＝9.7Hz,1H),7.61(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),6.67(d,J＝9.7Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ159.45,157.68,144.00,143.81,127.02,124.81,119.54,118.52,118.32.
实施例6：一种香豆素类衍生物的合成方法：
圆底烧瓶中加入PPA 0.6mmol和溶剂DMF 0.3mL，再依次加入3,5-二氯水杨醛0.3mmol、醋酸酐1.2mmol，氮气保护下145℃油浴搅拌反应4h；反应结束后乙酸乙酯萃取2次，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥洗涤后有机层，过滤，滤液减压浓缩后的残余物经硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯＝40:1)分离纯化，即得香豆素类衍生物I-6，产率80％。
制备得到的香豆素类衍生物(I-6)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝9.6Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),6.54(d,J＝9.6Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.81,148.48,141.95,131.89,129.58,125.74,122.81,120.63,118.57.
实施例7：一种香豆素类衍生物的合成方法：
圆底烧瓶中加入PPA 0.6mmol和溶剂DMF 0.3mL，再依次加入3-甲基水杨醛0.3mmol、醋酸酐1.2mmol，氮气保护下145℃油浴搅拌反应3h；反应结束后乙酸乙酯萃取3次，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥洗涤后有机层，过滤，滤液减压浓缩后的残余物经硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯＝40:1)分离纯化，即得香豆素类衍生物I-7，产率88％。
制备得到的香豆素类衍生物(I-7)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝9.4Hz,1H),7.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.33(d,J＝7.4Hz,1H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),6.43(d,J＝9.4Hz,1H),2.47(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.07,152.39,143.85,133.18,126.35,125.59,124.01,118.57,116.31,15.40.
实施例8：一种香豆素类衍生物的合成方法：
烧瓶中加入PPA 0.6mmol和溶剂DMF 0.3mL，再依次加入3-烯丙基水杨醛0.3mmol、醋酸酐1.2mmol，氮气保护下145℃油浴搅拌反应3h；反应结束后乙酸乙酯萃取2次，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥洗涤后有机层，过滤，滤液减压浓缩后的残余物经硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯＝50:1)分离纯化，即得香豆素类衍生物I-8，产率85％。
制备得到的香豆素类衍生物(I-8)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝9.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.37(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.25–7.23(m,1H),6.45–6.42(m,1H),6.07–5.99(m,1H),5.15(ddt,J＝10.0,5.9,1.5Hz,2H),3.64(d,J＝6.7Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ160.82,151.85,143.83,135.32,132.39,128.38,126.10,124.20,118.76,116.83,116.43,33.20.
实施例9：一种香豆素类衍生物的合成方法：
圆底烧瓶中加入PPA 0.6mmol和溶剂DMF 0.3mL，再依次加入3-叔丁基水杨醛0.3mmol、醋酸酐1.2mmol，氮气保护下145℃油浴搅拌反应3h；反应结束后乙酸乙酯萃取3次，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥洗涤后有机层，过滤，滤液减压浓缩后的残余物经硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯＝50:1)分离纯化，即得香豆素类衍生物I-9，产率87％。
制备得到的香豆素类衍生物(I-9)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝9.5Hz,1H),7.55(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.38–7.34(m,1H),7.23(dd,J＝9.5,5.9Hz,1H),6.43(d,J＝9.5Hz,1H),1.54(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ160.51,152.78,144.38,138.07,129.40,126.28,123.96,119.21,115.79,34.94,29.81.
实施例10：一种香豆素类衍生物的合成方法：
烧瓶中加入PPA 0.6mmol和溶剂DMF 0.3mL，再依次加入4-甲基水杨醛0.3mmol、醋酸酐1.2mmol，氮气保护下145℃油浴搅拌反应3h；反应结束后乙酸乙酯萃取3次，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥洗涤后有机层，过滤，滤液减压浓缩后的残余物经硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯＝50:1)分离纯化，即得香豆素类衍生物I-10，产率92％。
制备得到的香豆素类衍生物(I-10)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝9.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(s,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),6.37(d,J＝9.5Hz,1H),2.47(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.12,154.20,143.39,143.13,127.52,125.61,117.09,116.49,115.48,21.78.
实施例11：一种香豆素类衍生物的合成方法：
圆底烧瓶中加入PPA 0.6mmol和溶剂DMF 0.3mL，再依次加入3-甲基水杨醛0.3mmol、醋酸酐1.2mmol，氮气保护下加热搅拌反应5h；反应结束后分离纯化，即得香豆素类衍生物I-7。
实施例12：一种香豆素类衍生物的合成方法：
烧瓶中加入PPA 0.6mmol和溶剂DMF适量，再依次加入4-甲基水杨醛0.3mmol、醋酸酐1.2mmol，氮气保护下145℃加热搅拌反应4h；反应结束后分离纯化，即得香豆素类衍生物I-10。
香豆素类衍生物I-1～I-10的结构式按编号对应如下:
Figure BDA0002494086340000071

Claims (6)

1.一种香豆素类衍生物的合成方法，所述香豆素类衍生物的结构如以下通式Ⅰ所示：
Figure FDA0002494086330000011
R代表的基团为：氢、甲基、叔丁基、烯丙基、氟、氯、溴、硝基中的任意一种或两种，其特征在于，合成步骤如下：
先加入多聚磷酸PPA和溶剂N,N-二甲基甲酰胺DMF，再依次加入取代水杨醛、醋酸酐，氮气保护下加热搅拌反应3-6h；反应结束后分离纯化，即得香豆素类衍生物；
所述取代水杨醛的结构式为：
Figure FDA0002494086330000012
2.根据权利要求1所述香豆素类衍生物的合成方法，其特征在于：所述取代水杨醛：醋酸酐：多聚磷酸PPA的摩尔比为1：4：2。
3.根据权利要求1所述香豆素类衍生物的合成方法，其特征在于：所述溶剂N,N-二甲基甲酰胺DMF用量为1mL/mmol取代水杨醛。
4.根据权利要求1所述香豆素类衍生物的合成方法，其特征在于：所述加热为145℃油浴加热。
5.根据权利要求1所述香豆素类衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应结束后的分离纯化过程为：使用乙酸乙酯萃取反应结束后得到的物质2～3次，取有机层，依次使用水、饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥洗涤后有机层，过滤；所得滤液进行减压浓缩，浓缩后的残余物再使用硅胶柱层析分离纯化，即得香豆素类衍生物。
6.根据权利要求5所述香豆素类衍生物的合成方法，其特征在于：所述硅胶柱层析洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，V石油醚/V乙酸乙酯＝30～50：1。
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