CN107973755B

CN107973755B - 一种3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN107973755B
Application number: CN201810016004.7A
Authority: CN
Inventors: 姚海波; 袁金伟; 刘帅楠
Original assignee: Binzhou University
Current assignee: Binzhou University
Priority date: 2018-01-08
Filing date: 2018-01-08
Publication date: 2020-12-29
Anticipated expiration: 2038-01-08
Also published as: CN107973755A

Abstract

本发明公开了一种3‑乙酰氨基喹喔啉酮衍生物（I）的制备方法，属有机化学领域。该方法以取代喹喔啉‑2‑酮衍生物与乙腈为原料，Pd(OAc)₂为催化剂，K₂S₂O₈为氧化剂，加热反应，合成3‑乙酰氨基喹喔啉酮衍生物。本发明与已有的合成方法相比，具有以下的优点：（1）原料廉价易得，一步合成乙酰氨基喹喔啉酮衍生物，成本低廉，有良好的应用前景；（2）反应条件温和，在空气条件下进行反应，产率高、操作方便等，有利于工业化生产。该类衍生物在医药、化工、材料等领域具有潜在的应用，本发明为3‑乙酰氨基喹喔啉酮衍生物的合成提供了一条新的途径。

Description

一种3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及一类3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物的制备方法，属于有机合成领域。

背景技术

喹喔啉酮是药物设计领域的常见药效团，含有该结构母核的衍生物具有多种药理活性，被广泛用作抗肿瘤剂、抗菌剂、HIV-I逆转录酶抑制剂、抗凝血剂、降血糖剂等，是一类潜在的多用途先导化合物，是很多天然产物的结构骨架，在化学领域有着越来越重要的地位。在众多的喹喔啉酮衍生物中，3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物作为重要的结构单元，也具有重要的生物活性，如抗菌抗炎、抗病毒、抗癌和抗肿瘤作用。如下结构化合物是含有3-乙酰氨基喹喔啉酮结构单元具有一定生物活性的药物分子。因此，对3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物的研究与开发具有广阔的应用前景，目前受到越来越多的关注。

3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物作为喹喔啉酮类衍生物中重要一类，近年来，其合成方法与生物活性研究受到重视。目前，以喹喔啉-2-酮衍生物为原料合成3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物主要通过二种方法：(1)以喹喔啉-2-酮-3-甲酸衍生物为原料，与叠氮磷酸二苯酯发生Curtius反应，合成3-氨基喹喔啉-2-酮衍生物；然后进一步对3-氨基喹喔啉-2-酮衍生物的3位进行酰化得到3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物(Goehring RR,Matsumura A,Shao B,Taoda Y,Tsuno N,Whitehead JWF,Yao J,WO 2009027820；Cowden WB,March DR,Robertson A,Jenkins N,WO 2005021547.)；(2)以3-氯喹喔啉-2-酮衍生物与酰胺类化合物为原料，Pd(OAc)₂为催化剂，Xphos为配体，K₂CO₃为碱，在二氧六环溶剂中，在90℃温度下反应0.5小时，合成3-酰氨基喹喔啉酮衍生物。(Brachet E,Peyrat JF,Brion JD,Messaoudi S,Alami M,Org.Biomol.Chem.,2013,11,3808-3816.)。虽然这些文献报道了合成3-酰氨基喹喔啉酮衍生物的方法，但是这些方法往往存在着原料不易得到、反应步骤多、原子经济性差，不符合绿色化学发展的要求，从而使得它们在实际生产中的应用受到很大的限制。因此，开发3-酰氨基喹喔啉酮衍生物的简便、高效、绿色的合成新方法具有重要的应用价值。

发明内容

基于上述研究背景，本发明的目的在于提供一种原料廉价易得、条件温和、收率高，通过一步反应直接对喹喔啉酮衍生物的3位进行官能团化得到3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物的合成新方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

本发明所述一类3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物，其结构用下述式(I)表示：

式(I)中，R¹代表如下基团：C1-6的直链或支链烷基，苄基，苯环上的取代基是C1-6的直链或支链烷基、C1-6烷氧基、烯丙基、炔丙基、苯乙酮基、2-乙酸乙酯基的取代苄基；R²代表如下基团：氢，C1-6的直链或支链烷基，C1-6烷氧基，卤基，乙酰氧基，乙酰氨基，氰基，硝基；R²在苯环上单取代或双取代。

优选：R¹代表如下基团：C1-6的直链或支链烷基，苄基；R²代表如下基团：氢基、甲基、甲氧基、卤基；R²在苯环上单取代或双取代。

上述3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物的制备方法，包括下述步骤：

以取代喹喔啉-2-酮衍生物与乙腈为原料，加入催化剂和氧化剂，加热反应得到3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物(I)。

所述的取代喹喔啉-2-酮衍生物、催化剂与氧化剂的物质的量之比为1:0.05-0.2:1.5-2.5，优选1:0.15:2。

所述的氧化剂为K₂S₂O₈，(NH₄)₂S₂O₈，2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)，质量百分含量70％过氧叔丁醇(TBHP)水溶液，二叔丁氧基过氧化物(DTBP)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)，优选K₂S₂O₈为氧化剂。

所述的催化剂为PdCl₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂(MeCN)₂、Pd₂dba₃、BipyPdCl₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂，优选Pd(OAc)₂为催化剂。

所述的反应温度为70-100℃，优选90℃；反应时间为8-12小时，优选10小时。

本发明合成路线如下：

式中R¹和R²表述同上。

本发明所用试剂均市售可得。

本发明有益效果在于：本发明3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物的合成方法原料廉价易得，通过一步反应得到目标产物，原子经济性高；反应条件温和、操作简便、产率高，达90％以上；有利于工业化生产，为制备具有功能性作用的3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物提供了一种经济、高效且实用的新方法。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行进一步的阐述，但并不意味着本发明的内容局限于实施例。

实施例1.R¹＝-CH₃，R²＝-H时，1-甲基-3-乙酰氨基喹喔啉-2-酮衍生物的制备

在25mL圆底烧瓶中加入1-甲基喹喔啉-2-酮(0.2mmol,29.2mg)，再加入氧化剂K₂S₂O₈(0.4mmol,108mg)和催化剂Pd(OAc)₂(0.02mmol,4.5mg)，最后加入2mL乙腈。在90℃温度下反应10h；反应结束后，过滤，减压除去溶剂，向残液中加入10mL乙酸乙酯，用20mL水洗涤二次；有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)分离提纯，得到无色固体0.041g，产率95.0％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.03(s,1H),7.75(d,J_H-H＝7.9Hz,1H),7.47(td,J_H-H＝7.8Hz,J_H-H＝1.0Hz,1H),7.35(t,J_H-H＝7.4Hz,1H),7.30(d,J_H-H＝8.3Hz,1H),3.75(s,3H),2.60(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:170.4(C＝O),150.9(C＝O),144.0,131.7,130.9,128.6(CH),128.0(CH),124.5(CH),113.7(CH),29.8(CH₃),25.6(CH₃).HR MS(ESI)m/z:218.0924[M+H]⁺(calcd for C₁₁H₁₂N₃O₂ ⁺218.0924).

实施例2.R¹＝-CH₂CH₂CH₂CH₃，R²＝-H，1-正丁基-3-乙酰氨基喹喔啉-2-酮衍生物的制备

在25mL圆底烧瓶中加入1-正丁基喹喔啉-2-酮(0.2mmol,40.4mg)，再加入氧化剂K₂S₂O₈(0.4mmol,108mg)和催化剂PdCl₂(0.02mmol,3.5mg)，最后加入2mL乙腈。在90℃温度下反应10h；反应结束后，过滤，减压除去溶剂，向残液中加入10mL乙酸乙酯，用20mL水洗涤二次；有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)分离提纯，得到无色固体0.048g，产率92.0％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.11(s,1H),7.72(dd,J_H-H＝7.9Hz,J_H-H＝1.2Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.33-7.28(m,2H),4.26(t,J_H-H＝7.8Hz,2H),2.59(s,3H),1.78-1.71(m,2H),1.52-1.43(m,2H),1.00(t,J_H-H＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:170.4(C＝O),150.5(C＝O),144.0,131.8,129.9,128.7(CH),127.9(CH),124.2(CH),113.7(CH),42.8(CH₂),29.2(CH₂),25.6(CH₃),20.1(CH₂),13.7(CH₃).HR MS(ESI)m/z:260.1396[M+H]⁺(calcd for C₁₄H₁₈N₃O₂ ⁺260.1394).

实施例3.R¹＝-CH₂COOC₂H₅，R²＝-H时，1-(2-乙酸乙酯基)-3-乙酰氨基喹喔啉-2-酮衍生物的制备

在25mL圆底烧瓶中加入1-(2-乙酸乙酯基)喹喔啉-2-酮(0.2mmol,46.4mg)，再加入氧化剂(NH₄)₂S₂O₈(0.4mmol,91.2mg)和催化剂Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.02mmol,14mg)，最后加入2mL乙腈。在80℃温度下反应11h；反应结束后，过滤，减压除去溶剂，向残液中加入10mL乙酸乙酯，用20mL水洗涤二次；有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)分离提纯，得到无色固体0.052g，产率90.0％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.97(s,1H),7.76(dd,J_H-H＝7.9Hz,J_H-H＝1.3Hz,1H),7.43(td,J_H-H＝7.8Hz,J_H-H＝1.4Hz,1H),7.35(td,J_H-H＝7.6Hz,J_H-H＝1.4Hz,1H),7.06(d,J_H-H＝8.2Hz,1H),5.05(s,2H),4.25(q,J_H-H＝7.2Hz,2H),2.61(s,2H),1.27(t,J_H-H＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:170.4(C＝O),166.5(C＝O),150.8(C＝O),143.8,131.7,130.0,128.9(CH),128.2(CH),124.8(CH),113.1(CH),62.2(CH₂),44.4(CH₂),25.6(CH₃),14.0(CH₃).HR MS(ESI)m/z:251.1182[M+H]⁺(calcd for C₁₆H₁₅N₂O⁺251.1179).

实施例4.R¹＝-CH₂C₆H₅，R²＝-H时，1-苄基-3-乙酰氨基喹喔啉-2-酮衍生物的制备

在25mL圆底烧瓶中加入1-苄基喹喔啉-2-酮(0.2mmol,47.2mg)，再加入氧化剂TBHP(0.4mmol,52mg)和催化剂Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.02mmol,14mg)，最后加入2mL乙腈。在70℃温度下反应12h；反应结束后，过滤，减压除去溶剂，向残液中加入10mL乙酸乙酯，用20mL水洗涤二次；有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)分离提纯，得到无色固体0.054g，产率92.0％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.20(s,1H),7.70(d,J_H-H＝7.7Hz,1H),7.30-7.18(m,8H),5.46(s,2H),2.55(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:170.4(C＝O),151.1(C＝O),144.1,134.7,131.9,130.2,128.9(CH),128.6(CH),128.0(CH),127.8(CH),126.8(CH),124.5(CH),114.6(CH),46.5(CH₂),25.6(CH₃).HR MS(ESI)m/z:294.1239[M+H]⁺(calcd forC₁₇H₁₆N₃O₂ ⁺294.1237).

实施例5.R¹＝-CH₃，R²＝-Br时，6-溴-1-甲基-3-乙酰氨基喹喔啉-2-酮衍生物的制备

在25mL圆底烧瓶中加入1-甲基-6-溴喹喔啉-2-酮(0.2mmol,47.6mg)，再加入氧化剂TBPB(0.4mmol,77.6mg)和催化剂PdCl₂(MeCN)₂(0.02mmol,5.2mg)，最后加入2mL乙腈。在90℃温度下反应10h；反应结束后，过滤，减压除去溶剂，向残液中加入10mL乙酸乙酯，用20mL水洗涤二次；有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)分离提纯，得到无色固体0.053g，产率90.0％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.01(s,1H),7.91(d,J_H-H＝2.2Hz,1H),7.56(dd,J_H-H＝8.8Hz,J_H-H＝2.2Hz,1H),7.17(d,J_H-H＝8.8Hz,1H),3.73(s,3H),2.61(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:170.4(C＝O),151.1(C＝O),140.9,134.2,132.9,131.9,131.4(CH),129.5(CH),128.8(CH),126.9(CH),124.0,116.6(CH),29.4(CH₃),21.5(CH₃).HR MS(ESI)m/z:296.0030[M+H]⁺(calcd for C₁₁H₁₁BrN₃O₂ ⁺296.0029).

实施例6.R¹＝-CH₃，R²＝-CH₃时，1,6,7-三甲基-3-乙酰氨基喹喔啉-2-酮衍生物的制备

在25mL圆底烧瓶中加入1,6,7-三甲基喹喔啉-2-酮(0.2mmol,37.6mg)，再加入氧化剂DTBP(0.4mmol,53.4mg)和催化剂Pd(OAc)₂(0.02mmol,4.5mg)，最后加入2mL乙腈。在90℃温度下反应8h；反应结束后，过滤，减压除去溶剂，向残液中加入10mL乙酸乙酯，用20mL水洗涤二次；有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)分离提纯，得到无色固体0.047g，产率96.0％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.01(s,1H),7.70(s,1H),7.06(s,1H),3.86(s,3H),3.75(s,3H),3.57(s,3H),2.39(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:168.4(C＝O),154.8(C＝O),144.2,131.5,130.8,128.4(CH),128.1(CH),124.5(CH),113.6(CH),29.9(CH₃),25.8(CH₃),20.4(CH₃),19.3(CH₃).HR MS(ESI)m/z:246.1240[M+H]⁺(calcd for C₁₃H₁₆N₃O₂ ⁺246.1237。

Claims

1.一种制备3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物的方法，其特征在于，通过如下方法实现：以通式II所述的取代喹喔啉-2-酮衍生物与乙腈为原料，加入催化剂和氧化剂，加热反应，一步合成3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物I：

式中，R¹代表如下基团：C1-6的直链或支链烷基，苄基，苯环上的取代基是C1-6 的直链或支链烷基、C1-6 烷氧基、卤基、烯丙基、炔丙基或苯乙酮基的苄基；R²代表如下基团：氢，C1-6的直链或支链烷基，C1-6烷氧基，卤基，乙酰氧基，乙酰氨基，氰基，硝基；R²在苯环上单取代或双取代；

所述氧化剂为K₂S₂O₈，(NH₄)₂S₂O₈，2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO），百分含量70%过氧叔丁醇（TBHP）水溶液，二叔丁基过氧化物（DTBP）或过氧化苯甲酸叔丁酯（TBPB）；所述催化剂为PdCl₂，Pd(OAc)₂，PdCl₂(MeCN)₂，Pd₂dba₃，BipyPdCl₂或Pd(PPh₃)₂Cl₂。

2.根据权利要求1所述的3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，R¹代表如下基团：C1-6的直链或支链烷基，苄基；R²代表如下基团：氢基，甲基，甲氧基，卤基；R²在苯环上单取代或双取代。

3.根据权利要求1或2所述的3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的取代喹喔啉-2-酮衍生物、催化剂与氧化剂的物质的量之比为1 : 0.05-0.2 : 1.5-2.5。

4.根据权利要求1或2所述的3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为70-100℃，反应时间为8-12小时。