CN113698402B - 具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法及应用；该合成方法包括以下步骤：从单苄基保护的色胺盐酸盐化合物1为起始原料，经过Pictet‑Spengler环化反应生成二酯化合物2；在四氢铝锂作用下还原为二醇3；随后经过羟基的选择性保护，构建了手性季碳中心，生成化合物4；经过苄基去保护生成化合物5，随后发生N‑烷基化反应生成碘代烯烃6；经过羟基的氧化和HWE反应生成酯7，随后经过还原生成二醇8；最后发生Heck偶联反应合成得到Arbornamine。本发明的合成方法，原料成本低廉、易于制备，合成条件相对更加温和，官能团兼容性较好；产物具有和吲哚美辛相当的抗炎活性。

Description

具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法及应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域和有机合成技术领域，具体涉及一种具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法及应用。
背景技术
显著且特殊的生物活性是吲哚生物碱常常具有的主要特性，其能够作为先导化合物，指导药物分子的设计和开发。然而，从自然界分离得到的天然产物往往总量稀缺，且分离、提纯过程成本巨大，对于药物快速开发和应用来说是巨大的障碍。因此，新颖、高效的全合成路线设计，对于促进药物分子的研究和开发具有至关重要的作用，也是对合成药物学家提出的新要求。
蕊木属是在东南亚地区广泛分布的一类植物，吲哚生物碱类天然产物在其中得到了大量分离；新颖的多环骨架结构和较高的生物活性是这类天然产物分子普遍具有的特征，因此，在资源医药研究领域，蕊木属植物获得了高度的重视和广泛的研究。例如，一种含多蕊木水提物的敷贴剂能够用于速效止痛（专利申请号：202010506389.2）；经开发的一种含有云南蕊木果和叶提取物的中药配方，对慢性单纯性咽炎有治疗作用（专利申请号：201510028373.4）；研究发现，吲哚生物碱能够有效防治糖尿病、肾病，相关的药品制品可因而得到制备，更重要的是，云南蕊木的植物提取液是这类药品的重要来源。以上研究表明，大量吲哚生物碱存在于蕊木属植物中，使其医用价值大大提升（专利申请号：201910350483.0）。
Arbornamine是2016年马来西亚大学的Toh-SeokKam小组从蕊木属植物中分离出的具有新颖结构的五环单萜吲哚生物碱。Arbornamine的结构特征为共含有3个手性中心，其中一个为氮杂季碳手性中心，如何高效地构建这一手性中心，是实现Arbornamine合成的关键。
Figure 269131DEST_PATH_IMAGE001
由于Arbornamine具有骨架结构的特殊性与潜在的生物活性，受到了许多合成化学家的关注。2018年，杨玉荣小组报道了外消旋Arbornamine的首次全合成工作。从单苄基保护的色胺衍生物和二酯I出发，发生Pictet-Spengler环化和分子内胺解串联反应，一步合成四环内酰胺化合物II，随后经过官能团转化得到Heck反应前体III，III发生镍催化的还原型Heck反应构建了五环骨架化合物IV，最后经过酯基和内酰胺的还原合成了Arbornamine（Y.Zheng, B.-B. Yue, K.Wei, Y.-R. Yang. J. Org. Chem. 2018, 83,4867–4870）。
Figure 873024DEST_PATH_IMAGE002
发明内容
本发明的目的是，提供一种从易于制备、结构简单的廉价商品化原料出发的方法，实现Arbornamine的合成。同时，通过实验，证明Arbornamine具有与吲哚美辛相当程度的抗炎活性。
本发明的目的通过下述技术方案实现。
具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法，包括以下步骤：
（1）从单苄基保护的色胺盐酸盐化合物1为起始原料，经过Pictet-Spengler环化反应生成二酯化合物2；
（2）二酯化合物2在还原剂作用下还原为二醇3；
（3）二醇3经过羟基的选择性保护，构建了手性季碳中心，生成化合物4；
（4）化合物4经过苄基去保护生成化合物5；
（5）化合物5随后发生N-烷基化反应生成碘代烯烃6；
（6）碘代烯烃6经过羟基的氧化和HWE反应生成酯7；
（7）酯7经过还原生成二醇8；
（8）二醇8最后发生Heck偶联反应合成得到Arbornamine。
优选的，合成路线如下所示：
Figure 367940DEST_PATH_IMAGE003
。
优选的，步骤（1）所述二酯化合物2的制备具体包括以下步骤：将化合物1、酮基丙二酸二乙酯加入惰性溶剂中，搅拌反应，提纯得二酯化合物2；
进一步优选的，所述的化合物1与惰性溶剂的摩尔体积比为1 : 0.5~50 mmol/mL；
进一步优选的，所述化合物1与酮基丙二酸二乙酯的摩尔比为1 : 0.5~50；
进一步优选的，所述惰性溶剂为甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环；
进一步优选的，所述搅拌反应的温度为50~180 oC，所述搅拌反应的时间为1~30天。
优选的，步骤（2）所述二醇3的制备具体包括以下步骤：将二酯化合物2、还原剂加入惰性溶剂中，搅拌反应，提纯得二醇3；
进一步优选的，所述的二酯化合物2与惰性溶剂的摩尔体积比为1 : 1~100 mmol/mL；
进一步优选的，所述惰性溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环；
进一步优选的，所述二酯化合物2与还原剂的摩尔比为1 : 0.5~50；
进一步优选的，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、钠-乙醇、四氢铝锂、二异丁基氢化铝、红铝、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂；
进一步优选的，所述搅拌反应的温度为-50~100 oC；所述搅拌反应的时间为0.1~50小时。
优选的，步骤（3）所述化合物4的制备具体包括以下步骤：将二醇3、有机碱加入惰性溶剂中，加入苯甲酰氯，搅拌反应，提纯得化合物4；
进一步优选的，所述的二醇3与惰性溶剂的摩尔体积比为1 : 1~100 mmol/mL；
进一步优选的，所述惰性溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环；
进一步优选的，所述二醇3与有机碱、苯甲酰氯的摩尔比为1 : 0.11~11 : 0.11~11；
进一步优选的，所述有机碱为TEA、DABCO、DIPA、DIPEA、DBU中的一种；
进一步优选的，所述搅拌反应的温度为-100~50 oC；所述搅拌反应的时间为0.1~100小时。
优选的，步骤（4）所述化合物5的制备具体包括以下步骤：在氢气环境下，将化合物4、催化剂加入惰性溶剂中，搅拌反应，提纯得化合物5；
进一步优选的，所述化合物4和惰性溶剂的摩尔体积比为1:1~100 mmol/ mL；
进一步优选的，所述化合物4与催化剂的摩尔比为1:0.01~1；
进一步优选的，所述催化剂为氢氧化钯碳、钯碳、二氧化铂；
进一步优选的，所述搅拌反应的温度为0~180 oC，时间为0.1~100小时；
进一步优选的，所述惰性溶剂为甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环。
优选的，步骤（5）所述碘代烯烃6的制备具体包括以下步骤：将化合物5、碳酸盐、4Å分子筛加入惰性溶剂中，滴加(Z)-1-溴-2-碘-2-丁烯，搅拌反应，提纯得碘代烯烃6；
进一步优选的，所述化合物5和惰性溶剂的摩尔体积比为1:1~200 mmol/ mL；
进一步优选的，所述化合物5与碳酸盐、(Z)-1-溴-2-碘-2-丁烯的摩尔比为1:0.4~40:0.3~30；
进一步优选的，所述化合物5与4 Å分子筛的质量比为1:0.01~10;
进一步优选的，所述搅拌反应的温度为0~180oC，时间为0.1~100小时；
进一步优选的，所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾；
进一步优选的，所述惰性溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环。
优选的，步骤（6）所述酯7的制备具体包括以下步骤：
（A）将碘代烯烃6、氧化剂加入惰性溶剂一中，搅拌反应；
（B）氢化物中加入惰性溶剂二，加入磷酰基乙酸三乙酯得混合溶液，将步骤（A）所得产物溶解于惰性溶剂二中加入混合溶液，搅拌反应，提纯得酯7；
进一步优选的，步骤（A）所述碘代烯烃6和惰性溶剂一的摩尔体积比为1:1~100mmol/ mL；
进一步优选的，步骤（A）所述碘代烯烃6与氧化剂的摩尔比为1:0.5~50；
进一步优选的，步骤（A）所述搅拌反应的温度为0~180 oC，时间为0.1~100小时；
进一步优选的，步骤（A）所述氧化剂为戴斯-马丁氧化剂、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐、二氧化锰；
进一步优选的，步骤（A）所述惰性溶剂一为甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环；
进一步优选的，步骤（B）所述碘代烯烃6和惰性溶剂二的摩尔体积比为1:1~100mmol/ mL；
进一步优选的，步骤（B）所述碘代烯烃6与氢化物、磷酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1: 0.5~50 : 0.5~50；
进一步优选的，步骤（B）所述氢化物为氢化钠、氢化钾、氢化钙；
进一步优选的，步骤（B）所述搅拌反应的温度为0~180 oC，时间为0.1~100小时；
进一步优选的，步骤（B）所述惰性溶剂二为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环。
优选的，步骤（7）所述二醇8的制备具体包括以下步骤：将酯7溶解于惰性溶剂中，加入还原剂，搅拌反应，提纯得二醇8；
进一步优选的，所述酯7和惰性溶剂的摩尔体积比为1:1~100 mmol/ mL；
进一步优选的，所述酯7与还原剂的摩尔比为1:0.5~50；
进一步优选的，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、钠-乙醇、四氢铝锂、二异丁基氢化铝、红铝、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂；
进一步优选的，所述搅拌反应的温度为−100oC~80oC，时间为0.1~100小时；
进一步优选的，所述惰性溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环；
优选的，步骤（8）所述Arbornamine的制备具体包括以下步骤：将二醇8、三苯基膦溶解于惰性溶剂中，加入有机碱、钯催化剂，搅拌反应，提纯得Arbornamine；
进一步优选的，所述二醇8和惰性溶剂的摩尔体积比为1:1~200 mmol/ mL；
进一步优选的，所述二醇8与三苯基膦、有机碱、钯催化剂的摩尔比为1:0.02~2 :0.25~30 :0.01~1；
进一步优选的，所述搅拌反应的温度为0~180oC，时间为0.1~100小时；
进一步优选的，所述有机碱为TEA、DABCO、DIPA、DIPEA、DBU中的一种；
进一步优选的，所述钯催化剂为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3；
进一步优选的，所述惰性溶剂为甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环。
上述的合成方法合成的Arbornamine作为抗炎药物或制备抗炎药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1）本发明的合成路线，原料成本低廉、易于制备。
2）相比于杨玉荣小组的合成方法（使用强酸、高温），该合成方法条件相对更加温和，官能团兼容性较好。
3）本发明方法是具有投入商品化生产的前景，且能够指导天然产物的多样性合成方法。
4）本发明提供了一种具有抗炎活性的天然产物Arbornamine的高效合成方法；合成的Arbornamine具有与吲哚美辛相当程度的抗炎活性，对于抗炎药物研发和进一步的活性研究具有一定的指导意义。
附图说明
图1为不同浓度的Arbornamine和吲哚美辛中细胞存活率柱状图；
图2为不同浓度的Arbornamine和吲哚美辛NO抑制率柱状图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行具体的描述，但本发明的保护范围不限于以下实施例。
本发明的天然生物碱Arbornamine的合成路线如下：
Figure 685787DEST_PATH_IMAGE004
。
实施例1
天然生物碱Arbornamine的制备过程如下：
（1）化合物二酯2的制备：
250mL圆底烧瓶加入搅拌子，加入1 (8.5 g，29.7 mmol)，加入无水乙醇(100 mL)，酮基丙二酸二乙酯(6.3 mL，41.6 mmol)，反应于100 oC下搅拌6天后，回到室温，旋蒸除去乙醇，加入乙酸乙酯 (50 mL)稀释，再加入碳酸氢钠饱和溶液调节水相pH约为9，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后使用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析 (石油醚/乙酸乙酯=6/1) 纯化得到化合物2(黄色固体，9.6 g，80%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 7.33 (t, J = 7.4Hz, 3H), 7.28 – 7.22 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz,1H), 4.38 – 4.19 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.01 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
（2）化合物二醇3的制备：
250mL圆底烧瓶加入搅拌子，加入四氢铝锂 (980.4 mg，25.8 mmol)，加入无水四氢呋喃 (60 mL)溶解，随后化合物2 (5.0 g，12.3 mmol)溶解在无水四氢呋喃 (60 mL)中加入反应体系，室温反应2小时后，依次加入水 (1 mL)，15% NaOH水溶液 (2 mL)，水 (3mL)，搅拌0.5小时，硅藻土抽滤，乙酸乙酯冲洗滤饼，收集滤液浓缩。浓缩物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=30/1) 纯化得到化合物3 (淡黄色固体，2.3 g，58%)。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.46 – 7.30 (m, 6H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz,1H), 6.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 11.7 Hz, 6H), 3.08 (t, J = 4.9Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
（3）化合物4的制备：
100mL圆底烧瓶加入搅拌子，加入3 (1.1 g, 3.3 mmol)，置换氮气3次，加入二氯甲烷 (33 mL)，然后加入三乙胺 (0.5 mL, 3.6 mmol)，0 oC下滴加苯甲酰氯 (0.4 mL,3.6 mmol)，后移至室温下搅拌过夜，薄层层析监测原料反应完全，饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后使用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析 (石油醚/乙酸乙酯=4/1) 纯化得到化合物4 (黄色固体，820 mg，58%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 – 7.43 (m, 3H), 7.42 – 7.28 (m, 6H), 7.18 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.02(d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.19 – 2.99 (m, 2H), 2.87 –2.63 (m, 2H).
（4）化合物5的制备：
25 mL圆底烧瓶加入搅拌子，加入4 (298.3 mg, 0.7 mmol)，加入乙酸乙酯 (7mL)，置换氮气3次，然后加入Pd(OH)2/C (10%，196.5 mg，0.07 mmol)，置换氢气（气囊）3次后，于氢气环境下室温反应过夜，用硅藻土过滤钯碳，收集滤液，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=30/1) 纯化得到化合物5 (白色固体，194 mg，82%)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H),7.50 (dt, J = 15.5, 7.8 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J =11.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.28(ddt, J = 36.3, 10.9, 5.8 Hz, 2H), 2.89 – 2.74 (m, 2H).
（5）化合物6的制备：
4 mL反应瓶加入搅拌子，加入5 (168 mg, 0.5 mmol)，加入碳酸钾 (276.4 mg, 2mmol)，活化的4 Å分子筛 (42 mg)，超干乙腈 (1 mL)，然后滴加(Z)-1-溴-2-碘-2-丁烯(0.2 mL, 1.4 mmol)，反应于70 oC下搅拌过夜，加水 (3 mL)稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后使用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=10/1) 纯化得到化合物6(黄色固体，235.9 mg，91%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz,1H), 7.53 – 7.42 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H),7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.01 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 12.0 Hz,1H), 4.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.84 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.36(d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.12 (ddd, J = 12.0, 5.5, 3.1 Hz, 1H),3.01 (ddd, J = 12.0, 9.6, 4.2 Hz, 1H), 2.92 – 2.82 (m, 1H), 2.77 (dt, J =15.2, 3.6 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
（6）化合物7的制备：
40 mL反应瓶加入搅拌子，加入6 (258 mg, 0.5 mmol)，加入二氯甲烷 (5 mL)，戴斯-马丁氧化剂 (1.4 g, 0.9 mmol)，反应于室温下搅拌1小时，加入1:1的饱和硫代硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，搅拌至澄清后旋蒸除去二氯甲烷，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后使用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物不提纯直接进行下一步反应；将氢化钠 (60%wt，100 mg，2.5 mmol)溶于无水四氢呋喃 (3 mL)，0 oC下滴加磷酰基乙酸三乙酯 (0.5 mL, 2.5 mmol)，转移至室温搅拌0.5小时得混合溶液，粗产物溶解在2 mL四氢呋喃中加入混合溶液，搅拌10分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后使用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析 (石油醚/乙酸乙酯=5/1) 纯化得到化合物7 (86.5 mg，44%，2-steps)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24(s, 1H), 7.19 – 7.03 (m, 3H), 6.07 – 5.88 (m, 2H), 4.90 (d, J = 11.7 Hz, 1H),4.70 (d, J = 11.7 Hz,1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 14.6 Hz,1H), 3.40 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.07 – 2.95 (m, 1H), 2.85 (ddd, J = 28.5,11.1, 5.5 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
（7）化合物8的制备：
4 mL反应瓶加入搅拌子，加入7 (53.5 mg, 0.09 mmol)，加入无水四氢呋喃 (0.9mL)，−40 oC下滴加1 M二异丁基氢化铝的己烷溶液 (0.5 mL，0.5 mmol)，并于−40 oC下搅拌45分钟，加入酒石酸钠钾水合物淬灭反应，转移至室温搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后使用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=30/1) 纯化得到化合物8 (25.3 mg，62%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.86 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 5.62 (dt, J = 16.1, 4.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 3.8 Hz, 2H),4.05 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.4 Hz,1H), 3.05 – 2.94 (m, 2H), 2.90 – 2.80 (m, 1H), 2.76 – 2.65 (m, 2H), 1.85 (d,J = 6.0 Hz, 3H).
（8）Arbornamine的合成：
4 mL反应瓶加入搅拌子，加入8 (25 mg，0. 057 mmol)，加入三苯基膦(4.5 mg，0.017 mmol)，无水乙腈(1 mL)，依次加入三乙胺(24 µL，0.17 mmol)，醋酸钯(1.3 mg，0.0057 mmol)，反应于90 oC下搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后使用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经薄层色谱板分离 (二氯甲烷/甲醇=30/1) 纯化得到Arbornamine(淡黄色固体，12.5 mg，70%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.34 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.50 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.43 – 3.27 (m, 2H), 3.26 – 3.12 (m, 2H), 2.88 (td, J =14.6, 12.1, 6.8 Hz, 1H), 2.62 (td, J = 15.9, 6.7 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.04 (t, J = 12.0 Hz, 1H).
实施例2
化合物5的制备：
100 mL圆底烧瓶加入搅拌子，加入4 (1.0681 g, 2.5 mmol)，加入乙酸乙酯 (25mL)，置换氮气3次，然后加入Pd(OH)2/C (10%，351.9 mg，0.25 mmol)，置换氢气（气囊）3次后，于氢气环境下室温反应过夜，用硅藻土过滤钯碳，收集滤液，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=30/1) 纯化得到化合物5 (白色固体，656 mg，78%)。
实施例3
化合物6的制备：
4 mL反应瓶加入搅拌子，加入5 (890 mg, 2.65 mmol)，加入碳酸钾 (1.46 g,10.6 mmol)，活化的4 Å分子筛，超干乙腈 (5.3 mL)，然后滴加(Z)-1-溴-2-碘-2-丁烯(0.62 mL, 4.77 mmol)，反应于70 oC下搅拌过夜，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后使用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析 (石油醚/乙酸乙酯=10/1) 纯化得到化合物6(黄色固体，1.28 g，93%)。
实施例4
化合物6的制备：
4 mL反应瓶加入搅拌子，加入5 (642 mg, 1.91 mmol)，加入碳酸钾 (1.05 g,7.64 mmol)，活化的4 Å分子筛，超干乙腈 (4 mL)，然后滴加(Z)-1-溴-2-碘-2-丁烯(0.45mL, 3.44 mmol)，反应于70 oC下搅拌过夜，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后使用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经硅胶柱层析 (石油醚/乙酸乙酯=10/1) 纯化得到化合物6(黄色固体，789 mg，80%)。
实施例5
Arbornamine的抗炎活性测试实验：
测试实施例1制备的Arbornamine和吲哚美辛的生物相容性和抗炎活性；
MTT测试方法:用对数期细胞接种，在96孔板中，每孔接种100 μL 5×104个/mL细胞，放进培养箱培养24 h后，培养条件为37℃，5% CO2，加入Arbornamine处理2h，加入LPS或无LPS下继续孵育24h。加入MTT 10μL，放培养箱孵育4h，把培养基弃去，将DMSO 100 μL加入到各个孔里，经过15min暗处放置后。于490 nm波长下测定OD值。细胞生长存活率(%)=(药物组D490/对照组D490)×100%。
NO测试方法：将对数期生长状态良好的RAW 264.7接种于96孔板中，每孔体积100μL细胞(5×104 个/mL)，培养24h。加入Arbornamine,预处理2h，再加入终浓度为1 μg/mLLPS共孵育24h，设置只加完全培养基组为空白组，收集培养基上清放入新的96孔板内，与相同体积的Griess试剂混合，在暗处，反应15min，于540nm下检测吸光度，测得的吸光值，代入NaNO2标准曲线来计算NO产生率。
图1为不同浓度的Arbornamine和吲哚美辛中细胞存活率柱状图；
由图1可知，当Arbornamine的浓度分别为16uM、32uM、64uM时，实验所得的细胞存活率都高于百分之九十，表明该浓度对细胞无较大影响，可用于实验。当Arbornamine的浓度为128uM时，细胞存活率仅为70%左右，表明该浓度对细胞有较大伤害，不宜用于实验。吲哚美辛浓度分别16uM、32uM、64uM、128uM时，实验所得的细胞存活率基本维持在100%，说明这四个浓度都适合用于实验。
图2为不同浓度的Arbornamine和吲哚美辛NO抑制率柱状图；
NO是衡量炎症反应严重程度的一个重要指标。NO含量越高，说明炎症情况越严重，因此，可以通过测量抑制NO的效果，来获知某种药物的抗炎活性。由附图2可知，吲哚美辛与Arbornamine对NO具有相当程度的抑制效果，其中浓度为16μM时，抑制率约为30%；浓度为32μM时，抑制率约为50%。
以上实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）从单苄基保护的色胺盐酸盐化合物1为起始原料，经过Pictet-Spengler环化反应生成二酯化合物2；
（2）二酯化合物2在还原剂作用下还原为二醇3；
（3）二醇3经过羟基的选择性保护，构建了手性季碳中心，生成化合物4；
（4）化合物4经过苄基去保护生成化合物5；
（5）化合物5随后发生N-烷基化反应生成碘代烯烃6；
（6）碘代烯烃6经过羟基的氧化和HWE反应生成酯7；
（7）酯7经过还原生成二醇8；
（8）二醇8最后发生Heck偶联反应合成得到Arbornamine；
合成路线如下所示：
Figure 6573DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述二酯化合物2的制备具体包括以下步骤：将化合物1、酮基丙二酸二乙酯加入惰性溶剂中，搅拌反应，提纯得二酯化合物2；
所述的化合物1与惰性溶剂的摩尔体积比为1 : 0.5~50 mmol/mL；所述化合物1与酮基丙二酸二乙酯的摩尔比为1 : 0.5~50；所述惰性溶剂为甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环；所述搅拌反应的温度为50~180 oC，所述搅拌反应的时间为1~30天。
3.根据权利要求1所述的具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述二醇3的制备具体包括以下步骤：将二酯化合物2、还原剂加入惰性溶剂中，搅拌反应，提纯得二醇3；
所述的二酯化合物2与惰性溶剂的摩尔体积比为1 : 1~100 mmol/mL；所述惰性溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环；所述二酯化合物2与还原剂的摩尔比为1 : 0.5~50；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、钠-乙醇、四氢铝锂、二异丁基氢化铝、红铝、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂。
4.根据权利要求1所述的具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述化合物4的制备具体包括以下步骤：将二醇3、有机碱加入惰性溶剂中，加入苯甲酰氯，搅拌反应，提纯得化合物4；
所述的二醇3与惰性溶剂的摩尔体积比为1 : 1~100 mmol/mL；所述惰性溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环；所述二醇3与有机碱、苯甲酰氯的摩尔比为1 : 0.11~11 : 0.11~11；所述有机碱为TEA、DABCO、DIPA、DIPEA、DBU中的一种。
5.根据权利要求4所述的具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述搅拌反应的温度为-100~50 oC；所述搅拌反应的时间为0.1~100小时。
6.根据权利要求1所述的具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法，其特征在于，步骤（4）所述化合物5的制备具体包括以下步骤：在氢气环境下，将化合物4、催化剂加入惰性溶剂中，搅拌反应，提纯得化合物5；
所述化合物4和惰性溶剂的摩尔体积比为1:1~100 mmol/ mL；所述化合物4与催化剂的摩尔比为1:0.01~1；所述催化剂为氢氧化钯碳、钯碳、二氧化铂；所述搅拌反应的温度为0~180 oC，时间为0.1~100小时；所述惰性溶剂为甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环。
7.根据权利要求1所述的具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法，其特征在于，步骤（5）所述碘代烯烃6的制备具体包括以下步骤：将化合物5、碳酸盐、4 Å分子筛加入惰性溶剂中，滴加(Z)-1-溴-2-碘-2-丁烯，搅拌反应，提纯得碘代烯烃6；
所述化合物5和惰性溶剂的摩尔体积比为1:1~200 mmol/ mL；所述化合物5与碳酸盐、(Z)-1-溴-2-碘-2-丁烯的摩尔比为1:0.4~40:0.3~30；所述化合物5与4 Å分子筛的质量比为1:0.01~10；所述搅拌反应的温度为0~180oC，时间为0.1~100小时；所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾；所述惰性溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环。
8.根据权利要求1所述的具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法，其特征在于，步骤（6）所述酯7的制备具体包括以下步骤：
（A）将碘代烯烃6、氧化剂加入惰性溶剂一中，搅拌反应；
所述碘代烯烃6和惰性溶剂一的摩尔体积比为1:1~100 mmol/ mL；所述碘代烯烃6与氧化剂的摩尔比为1:0.5~50；所述搅拌反应的温度为0~180 oC，时间为0.1~100小时；所述氧化剂为戴斯-马丁氧化剂、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐、二氧化锰；所述惰性溶剂一为甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环；
（B）氢化物中加入惰性溶剂二，加入磷酰基乙酸三乙酯得混合溶液，将步骤（A）所得产物溶解于惰性溶剂二中加入混合溶液，搅拌反应，提纯得酯7；
所述碘代烯烃6和惰性溶剂二的摩尔体积比为1:1~100 mmol/ mL；所述碘代烯烃6与氢化物、磷酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1: 0.5~50 : 0.5~50；所述氢化物为氢化钠、氢化钾、氢化钙；所述搅拌反应的温度为0~180 oC，时间为0.1~100小时；所述惰性溶剂二为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环。
9.根据权利要求1所述的具有抗炎活性的天然生物碱Arbornamine的合成方法，其特征在于，步骤（7）所述二醇8的制备具体包括以下步骤：将酯7溶解于惰性溶剂中，加入还原剂，搅拌反应，提纯得二醇8；
所述酯7和惰性溶剂的摩尔体积比为1:1~100 mmol/ mL；所述酯7与还原剂的摩尔比为1:0.5~50；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、钠-乙醇、四氢铝锂、二异丁基氢化铝、红铝、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂；所述搅拌反应的温度为−100oC~80oC，时间为0.1~100小时；所述惰性溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环；
步骤（8）所述Arbornamine的制备具体包括以下步骤：将二醇8、三苯基膦溶解于惰性溶剂中，加入有机碱、钯催化剂，搅拌反应，提纯得Arbornamine；
所述二醇8和惰性溶剂的摩尔体积比为1:1~200 mmol/ mL；所述二醇8与三苯基膦、有机碱、钯催化剂的摩尔比为1:0.02~2 : 0.25~30 :0.01~1；所述搅拌反应的温度为0~180oC，时间为0.1~100小时；所述有机碱为TEA、DABCO、DIPA、DIPEA、DBU中的一种；所述钯催化剂为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3；所述惰性溶剂为甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4-二氧六环。
10.权利要求1-9任一项所述的合成方法合成的Arbornamine在制备抗炎药物中的应用。
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