CN108440365A - 多取代吡咯衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多取代吡咯衍生物的制备方法，以铜盐为催化剂、氮氧自由基为共催化剂，以来自于空气中的氧气为最终氧化剂，从四氢吡咯出发制备得多取代吡咯衍生物。本发明的工艺流程中仅需使用催化量的铜催化剂和非金属的共催化剂，且所用的氧化剂价格低廉、唯一的副产物是水，后处理工艺流程更加简单，明显降低了环境污染风险；整个流程在氧气气氛下进行，且对湿气不敏感，可在宽松的反应条件下作常规操作；可为生物、农药和医药领域制备相关产品，以绿色环保的方式提供来源充裕、价格较低的多取代吡咯衍生物。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及吡咯衍生物的制备方法，特别涉及一种多取代吡咯衍生物的制备方法。
背景技术
吡咯衍生物广泛应用于生物、农药、医药和有机半导体材料领域，是生产药物、染料和有机半导体材料的中间体。例如：它是胆色素原、血红素和叶绿素的关键结构单元；另外，它是降压降脂药物阿伐他汀和止痛药消炎药酮咯酸的核心结构单元；它是合成具有重要生理活性生物碱的关键中间体。近些年来有研究证实，吡咯衍生物的生物活性，为人类在抗肿瘤、抗菌、抗病毒、杀螨虫、抗炎、抗心律失常、抗高血压等方面也发挥有积极作用。其中，多取代吡咯衍生物是吡咯衍生物中的一种重要合成物。然而，现有技术中从四氢吡咯出发合成多取代吡咯衍生物，都需要使用等当量甚至过量的过渡金属或其它高毒性或易爆的氧化剂，如二氧化锰、二氯二氰基苯醌（DDQ）等。现有技术存在以下不足之处：一是所使用的氧化剂用量大、价格昂贵，从而导致生产成本大大增加；二是使用的氧化剂毒性大或是易爆品，且生成大量的还原副产物，导致环境污染和安全风险高企。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种多取代吡咯衍生物的制备方法，能够降低生产成本，同时极大的降低环境污染风险。
本发明是通过以下技术方案实现的：
多取代吡咯衍生物的制备方法，利用四氢吡咯为原料，以铜盐和氮氧自由基为催化剂，氧气为最终氧化剂，制备得多取代吡咯衍生物；反应方程式如下：
具体包括如下步骤：
1）将四氢吡咯、铜盐催化剂、氮氧自由基共催化剂置入反应器皿中，加入溶剂。所述四氢吡咯、铜盐催化剂、氮氧自由基共催化剂的摩尔比为1：0.05～0.20：0.05～0.30；
2）在氧气气氛下，于70～110摄氏度下加热搅拌至反应结束，反应时间2～24小时；
3）将反应后的混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥后重结晶或柱层析分离，得到的油状物或固体物即为目标产物多取代吡咯衍生物。
本发明进一步方案为：
所述四氢吡咯化学式中R1为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-碳酰甲酯基苯基、4-N,N-二甲氨基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氰基苯基、苄基、4-甲氧基苄基、丁基、叔丁基、环己基、正戊基、3-吡啶基、2-噻吩基、5-甲基-2-呋喃基或2-苯基乙基； R2为甲基、乙基或丁基；R3为氢、甲基、乙基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-碳酰甲酯基苯基、碳酰甲酯基、碳酰丁酯基或碳酰乙酯基；EWG为氰基、苯甲酰基、4-硝基苯基酰基、2-氯苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、乙酰基、丙酰基、膦酰二甲酯基、碳酰甲酯基、碳酰丁酯基或碳酰乙酯基。
所述铜盐催化剂为醋酸铜、溴化亚铜、氧化铜、硝酸铜、高氯酸铜、六氟磷酸四乙腈合亚铜、三氟甲磺酸铜或2-乙基己酸铜。
所述氮氧自由基共催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基或9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-N-氧自由基。
所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、环己烷、1,2-二氯乙烷、碳酸二甲酯或苯。
本发明的有益效果：
本发明利用四氢吡咯为原料，以铜盐和氮氧自由基为催化剂，以氧气为最终氧化剂，制备得多取代吡咯衍生物，大大降低了现有技术制备多取代吡咯衍生物的合成成本；工艺流程中仅需使用催化量的铜盐和氮氧自由基催化剂，以来自空气中的氧气为最终氧化剂，唯一的还原副产物是水，后处理工艺流程更加简单，极大的降低了环境污染风险；整个流程对湿气都不敏感，可在宽松的反应条件作常规操作；可为生物、农药、材料和医药等领域制备相关产品，提供来源充裕、价格较低的多取代吡咯衍生物。
附图说明
附图1为本发明方法工艺流程框图；
附图2为本发明实施例一所得目标产物的核磁氢谱图；
附图3为本发明实施例一所得目标产物的核磁碳谱图；
附图4为本发明实施例五所得目标产物的核磁氢谱图；
附图5为本发明实施例五所得目标产物的核磁碳谱图；
本发明实施例二、三、四、六、七、八所得目标产物的核磁氢谱图和核磁碳谱图限于篇幅，未列入附图中。
具体实施方式
实施例一
如附图1的工艺流程，取四氢吡咯5-（4-甲氧基苯基）-吡咯烷-2,3,4-三甲酸甲酯70.3毫克(相当于0.20毫摩尔)，溴化亚铜2.9毫克（相当于0.02毫摩尔），2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基3.1毫克（相当于0.02毫摩尔）和1.0毫升1,2-二氯乙烷加入反应容器中，在氧气气氛下，于 80摄氏度加热搅拌5小时，通过薄层层析（TLC点板）分析，至反应完全。上述所得混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥得粗产品。粗产品经柱层析分离得到本实施例目标产物多取代吡咯衍生物59.8毫克（得率为86%）。
本实施例一的目标产物，经核磁共振波谱仪（型号：AVANCE 400MHz，生产商：瑞士布鲁克）分析，获得图2所示的的核磁氢谱和图3所示的核磁碳谱。前者其参数为1H NMR(CDCl3,400MHz): 9.77 – 9.53 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.93 (d, J =8.8Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.71 (s,3H)；后者其参数为13 C NMR (CDCl3, 100 MHz): 166.0, 163.3, 160.6, 160.2, 140.2,130.7, 124.9, 122.2, 119.2, 113.7, 111.7, 55.3, 52.7, 52.3, 51.5。
由此证实：实施例一目标产物多取代吡咯衍生物完全符合品质要求。
实施例二：
如附图1的工艺流程，取四氢吡咯5-环己基-3-苯基-吡咯烷-4-甲酸甲酯-2-甲酸乙酯71.9毫克(相当于0.20毫摩尔)，六氟磷酸四乙腈合亚铜3.7毫克（相当于0.01毫摩尔），4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基4.3毫克（相当于0.02毫摩尔）和0.8毫升苯加入反应容器中，在氧气气氛下，于 90摄氏度加热搅拌3小时，通过薄层层析（TLC点板）分析，至反应完全。上述所得混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥得粗产品。粗产品经柱层析分离得到本实施例目标产物多取代吡咯衍生物53.3毫克（得率为75%）。
实施例三：
如附图1的工艺流程，取四氢吡咯3-甲基-5-戊基-吡咯烷-2，4-二甲酸甲酯71.9毫克(相当于0.20毫摩尔)，醋酸铜5.4毫克（相当于0.03毫摩尔），4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基5.1毫克（相当于0.03毫摩尔）和0.6毫升乙酸乙酯加入反应容器中，在氧气气氛下，于 80摄氏度加热搅拌4小时，通过薄层层析（TLC点板）分析，至反应完全。上述所得混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥得粗产品。粗产品经柱层析分离得到本实施例目标产物多取代吡咯衍生物42.2毫克（得率为79%）
实施例四：
如附图1的工艺流程，取四氢吡咯5-（2-氟苯基）-吡咯烷-2-甲酸甲酯-4-甲酸丁酯64.7毫克(相当于0.20毫摩尔)，高氯酸铜5.3毫克（相当于0.02毫摩尔），4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基3.5毫克（相当于0.02毫摩尔）和0.6毫升乙酸乙酯加入反应容器中，在氧气气氛下，于 80摄氏度加热搅拌8小时，通过薄层层析（TLC点板）分析，至反应完全。上述所得混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥得粗产品。粗产品经柱层析分离得到本实施例目标产物多取代吡咯衍生物57.5毫克（得率为90%）。
实施例五：
如附图1的工艺流程，取四氢吡咯4-苯甲酰基-5-（4-氯苯基）-3-（4-甲基苯基）-吡咯烷-2-甲酸甲酯86.8毫克(相当于0.20毫摩尔)，2-乙基己酸铜5.3毫克（相当于0.015毫摩尔），2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基3.1毫克（相当于0.02毫摩尔）和0.8毫升1,2-二氯乙烷加入反应容器中，在氧气气氛下，于 80摄氏度加热搅拌6小时，通过薄层层析（TLC点板）分析，至反应完全。上述所得混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥得粗产品。粗产品经柱层析分离得到本实施例目标产物多取代吡咯衍生物66.2毫克（得率为77%）。
实施例五目标产物，经核磁共振波谱仪（型号：AVANCE 400MHz，生产商：瑞士布鲁克）分析，获得图4所示的的核磁氢谱和图5所示的核磁碳谱。前者其参数为1H NMR (CDCl3,400 MHz): 9.52 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.19 (dt, J = 8.0, 3.7Hz, 4H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); 后者其参数为13 C NMR (CDCl3, 100 MHz): 193.8, 161.4, 138.0, 137.0, 135.1, 134.8, 133.0,132.7, 130.1, 129.8, 129.7, 129.1, 129.0, 129.0, 128.2, 128.0, 123.6, 118.9,51.6, 21.2。
实施例六：
如附图1的工艺流程，取四氢吡咯4-氰基-5-（4-甲酰甲酯基苯基）-吡咯烷-2-甲酸甲酯57.7毫克(相当于0.20毫摩尔)，溴化亚铜4.3毫克（相当于0.03毫摩尔），2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基3.1毫克（相当于0.02毫摩尔）和1.0毫升四氢呋喃加入反应容器中，在氧气气氛下，于 80摄氏度加热搅拌16小时，通过薄层层析（TLC点板）分析，至反应完全。上述所得混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥得粗产品。粗产品经柱层析分离得到本实施例目标产物多取代吡咯衍生物46.1毫克（得率为81%）。
实施例七：
如附图1的工艺流程，取四氢吡咯4- （N-苯基甲酰胺基）-5-（4-甲基苯基）-吡咯烷-2-甲酸甲酯67.7毫克 (相当于0.20毫摩尔)，溴化亚铜4.3毫克（相当于0.03毫摩尔），2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基3.1毫克（相当于0.02毫摩尔）和0.7毫升碳酸二甲酯加入反应容器中，在氧气气氛下，于 80摄氏度加热搅拌10小时，通过薄层层析（TLC点板）分析，至反应完全。上述所得混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥得粗产品。粗产品经柱层析分离得到本实施例目标产物多取代吡咯衍生物48.2毫克（得率为72%）。
实施例八：
如附图1的工艺流程，取四氢吡咯4- （甲酰二甲基胺基）-2-苯基-5-（2-甲基苯基）-吡咯烷-2-甲酸甲酯73.3毫克 (相当于0.20毫摩尔)，溴化亚铜4.3毫克（相当于0.03毫摩尔），2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基3.1毫克（相当于0.02毫摩尔）和0.8毫升1,2-二氯乙烷加入反应容器中，在氧气气氛下，于 80摄氏度加热搅拌8小时，通过薄层层析（TLC点板）分析，至反应完全。上述所得混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥得粗产品。粗产品经柱层析分离得到本实施例目标产物多取代吡咯衍生物54.4毫克（得率为75%）。
Claims (7)
1.多取代吡咯衍生物的制备方法，其特征在于：利用四氢吡咯为原料，以铜盐和氮氧自由基为催化剂，以氧气为氧化剂，制备得多取代吡咯衍生物；反应方程式如下：
。
2.根据权利要求1所述的多取代吡咯衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）将四氢吡咯、铜盐催化剂、氮氧自由基共催化剂置入反应器皿中，加入溶剂；
2）在氧气气氛下，于70～110摄氏度下加热搅拌至反应结束，反应时间2～24小时；
3）将反应后的混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥后重结晶或柱层析分离，得到的油状物或固体物即为目标产物多取代吡咯衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的多取代吡咯衍生物的制备方法，其特征在于：所述四氢吡咯、铜盐催化剂、氮氧自由基共催化剂的摩尔比为1：0.05～0.20：0.05～0.30。
4.根据权利要求1或2所述的多取代吡咯衍生物的制备方法，其特征在于：所述四氢吡咯化学式中R1为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-碳酰甲酯基苯基、4-N,N-二甲氨基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氰基苯基、苄基、4-甲氧基苄基、丁基、叔丁基、环己基、正戊基、3-吡啶基、2-噻吩基、5-甲基-2-呋喃基或2-苯基乙基；R2为甲基、乙基或丁基；R3为氢、甲基、乙基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-碳酰甲酯基苯基、碳酰甲酯基、碳酰丁酯基或碳酰乙酯基；EWG为氰基、苯甲酰基、4-硝基苯基酰基、2-氯苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、乙酰基、丙酰基、膦酰二甲酯基、碳酰甲酯基、碳酰丁酯基或碳酰乙酯基。
5.根据权利要求1或2所述的多取代吡咯衍生物的制备方法，其特征在于：所述铜盐催化剂为醋酸铜、溴化亚铜、氧化铜、硝酸铜、高氯酸铜、六氟磷酸四乙腈合亚铜、三氟甲磺酸铜或2-乙基己酸铜。
6.根据权利要求1或2所述的多取代吡咯衍生物的制备方法，其特征在于：所述氮氧自由基共催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基、4-羰基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基或9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-N-氧自由基。
7.根据权利要求1或2所述的多取代吡咯衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、环己烷、1,2-二氯乙烷、碳酸二甲酯或苯。
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