CN103274981A - 3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的化学合成方法。本发明以重氮化合物、苯胺以及4-羰基丁烯酸酯为原料，以三氧化二铝为添加剂，以分子筛为吸水剂，以金属路易斯酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，柱层析提纯即得到产物。本发明合成方法具有高原子经济、高选择性、高收率的优势，并且反应条件温和，操作简单安全。本发明得到的具有三个手性中心的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物是重要的化工和医药中间体，在医药化工领域广泛应用，具有很大应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体制备领域，涉及3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的化学合成方法。
背景技术
3-羟基多取代四氢吡咯衍生物是一类天然产物及合成药物的重要骨架结构，例如在半边莲碱(Radicamine A，Radicamine B)、新疆党参碱(Codonopsinol)、从麝香兰和野风信子中提取的生物碱(Hyacinthacines)以及喹诺里西啶类生物碱((-)-LasubineII)中间体等化合物中都有此类骨架(Tetrahedron Letter，2012，5297；Organic Letters，2002，1599)。其中，羟基取代的衍生物主要以氮杂糖为主，这一类物质对生物体内的α-葡萄苷酶有良好的抑制活性。以喹诺里西啶类生物碱为代表的衍生物对中枢神经系统、心血管系统均有作用，同时其在抗肿瘤及抗纤维化作用方面也有良好的表现。另外，通过3-羟基多取代四氢吡咯衍生物得到的脯氨酸衍生物还可以修饰药物，从而提高药物的生物利用度和代谢稳定性。
合成3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的传统方法，主要是以多取代哌啶类化合物开环，或直接用其他含氨基取代的多官能团取代直链化合物为起始原料，通过氮氢键插入等方法形成四氢吡咯环，继而得到目标化合物。这种方法主要存在合成步骤多、合成产率低等问题。不仅如此，尽管上述方法能够合成对映选择性高的具有一个手性中心的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物，但当涉及合成具有三个以及三个以上的手性中心的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物时，这些方法表现出较多的局限性。因此，发展一种反应条件温和、产率高、操作简单安全的构建3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的方法变得十分重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和、产率高、选择性好、底物适用性广、操作安全简单的一步合成具有三个手性中心的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的化学合成方法。多组分反应是一种具有高效、高原子经济性、低环境效应的合成策略。近几年来，因其更接近理想合成而备受关注。
本发明首次创新地提出一种3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的合成方法，以有机溶剂为溶剂，用重氮化合物、苯胺以及4-羰基丁烯酸酯为原料，以三氧化二铝为添加剂，以
分子筛为吸水剂，以金属路易斯酸为催化剂，催化作用下的三组分反应，一步合成出一系列具有高非对映选择性的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物；所述3-羟基多取代四氢吡咯衍生物如以下式(I)所示：
式(I)；
其中：Ar1为芳基，包括苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对氯苯基等；Ar2为芳基，包括苯基、对溴苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、α-噻吩等；Ar3为芳基，包括苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基等；R为甲基、乙基、异丙基、苄基。
本发明合成反应中，将苯胺、4-羰基丁烯酸酯、三氧化二铝，分子筛与金属路易斯酸催化剂混合物溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将重氮化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；将重氮化合物溶液用注射泵加入前述混合溶液；反应、纯化得到高非对映选择性3-羟基多取代四氢吡咯衍生物；所述合成反应如式(II)所示：
式(II)；
式(II)中，Ar1为芳基，包括苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对氯苯基；Ar2为芳基，包括苯基、对溴苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、α-噻吩；Ar3为芳基，包括苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基；R为甲基、乙基、异丙基、苄基。
本发明中，所述合成反应在40℃条件下进行。
本发明中，重氮化合物、苯胺、4-羰基丁烯酸酯、三氧化二铝、金属路易斯酸催化剂的投料量摩尔比为重氮化合物∶苯胺∶4-羰基丁烯酸酯∶三氧化二铝∶金属路易斯酸催化剂＝1.8∶1∶0∶1.2∶1.0∶0.01；
分子筛投料量为100mg/mmol。
本发明中，所述重氮化合物包括苯基重氮乙酸酯、取代苯基重氮乙酸酯、苄基重氮乙酸酯、α-噻吩基重氮乙酸酯等。
本发明中，所述苯胺包括无取代苯胺、各类取代芳胺等。
本发明中，所述4-羰基丁烯酸酯包括4-羰基取代苯基丁烯酸甲酯、4-羰基取代苯基丁烯酸乙酯、4-羰基取代苯基丁烯酸异丙酯、4-羰基取代苯基丁烯酸苄酯等。
本发明中，所述三氧化二铝包括碱性三氧化二铝、中性三氧化二铝、酸性三氧化二铝。
本发明中，所述催化剂包括能催化重氮分解的金属化合物。本发明中，以金属为催化剂催化重氮的分解。例如，金属路易斯酸催化剂。例如，金属铑类、金属铜类、金属钯类、金属钌类、金属锇类、金属铱类、金属钴类、金属铁类、金属镍类、金属铂类等能够催化重氮分解的金属化合物。具体地，例如，醋酸铑、丙酸铑、四乙腈合六氟磷酸亚铜、烯丙基二氯化钯。
本发明中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、二甲苯。
本发明合成反应中，具体地，将苯胺、4-羰基丁烯酸酯、三氧化二铝、
分子筛与金属路易斯酸催化剂混合物溶于有机溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌1小时。再将重氮化合物溶于有机溶剂，配制成溶液B。将溶液B于40℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到高非对映选择性3-羟基多取代四氢吡咯衍生物。
本发明所涉及的化学反应机理为，苯胺与4-羰基丁烯酸酯在三氧化二铝作用下发生氮杂的Michael加成反应，生成4-羰基-4-芳基-2-芳氨基丁烯酸酯，然后该物质与金属催化作用下重氮分解形成的金属卡宾生成活泼的铵叶立德，该铵叶立德与羰基发生分子内Aldol加成，经过质子迁移，形成具有高收率、高非对映选择性的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物。如以下所示：
本发明还提供了一种按上述合成方法制备得到的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物，其结构如式(I)所示。
本发明有益效果包括：通过一步反应构建具有三个手性中心的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物，其反应条件温和、收率高、选择性好、底物适用性广、操作安全简单；本发明所合成的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物，不仅其本身在药理、药效及酶研究方面有重要应用，还可以进一步发生脱水反应合成具有2，5-二氢吡咯骨架的化合物，具有经济适用性。
附图说明
图1是本发明实施例11中3-羟基多取代四氢吡咯衍生物——(2S*，3S*，5S*)-5-乙基-2-甲基-1-(4-氯苯)-3-羟基-2，3-二苯基吡咯-2，5-二羧酸酯的单晶衍射图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
具体地，本发明3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的合成方法如下：将苯胺(0.30mmol)，4-羰基丁烯酸酯(0.36mmol)，三氧化二铝(0.30mmol)，分子筛(300mg)与金属路易斯酸催化剂(0.3mmol％)混合物溶于1.5mL有机溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌1小时。再将重氮化合物(0.54mmol)溶于1.5mL有机溶剂，配制成溶液B。将溶液B于40℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到高非对映选择性的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物纯产品。
合成反应过程如下：
式(II)；
式(II)中，Ar1为芳基，包括苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、对氯苯基；Ar2为芳基，包括苯基、对溴苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、α-噻吩；Ar3为芳基，包括苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基；R为甲基、乙基、异丙基、苄基。
实施例1：
将苯胺(0.30mmol)，4-羰基-4-苯基-2-丁烯酸甲酯(0.36mmol)，碱性三氧化二铝(0.30mmol)，分子筛(300mg)与醋酸铑(0.3mmol％)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌1小时。再将2-重氮-2-苯基乙酸甲酯(0.54mmol)溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于40℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品。产率为88％，dr值大于93∶7。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(br.s，2H)，7.23(d，J＝7.2Hz，1H)，7.17-7.11(m，5H)，7.09-7.03(m2H)，6.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.75(t，J＝6.9Hz，1H)，6.44(d，J＝7.7Hz，2H)，5.08(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，4.54(s，1H)，3.84(s，3H)，3.58(s，3H)，2.79(dd，J＝11.5，11.3Hz，1H)，2.36(dd，J＝11.6，4.8Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.96，172.04，145.49，139.07，136.58，130.14，128.69，128.11，127.62，127.38，126.96，126.74，118.87，114.95，86.84，82.95，60.35，52.72，52.51，40.54.
实施例2：
将苯胺(0.30mmol)，4-羰基-4-苯基-2-丁烯酸甲酯(0.36mmol)，碱性三氧化二铝(0.30mmol)，
分子筛(300mg)与丙酸铑(0.3mmol％)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌1小时。再将2-重氮-2-苯基乙酸甲酯(0.54mmol)溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于40℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品。产率为90％，dr值大于90∶10。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(br.s，2H)，7.23(d，J＝7.2Hz，1H)，7.17-7.11(m，5H)，7.09-7.03(m2H)，6.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.75(t，J＝6.9Hz，1H)，6.44(d，J＝7.7Hz，2H)，5.08(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，4.54(s，1H)，3.84(s，3H)，3.58(s，3H)，2.79(dd，J＝11.5，11.3Hz，1H)，2.36(dd，J＝11.6，4.8Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.96，172.04，145.49，139.07，136.58，130.14，128.69，128.11，127.62，127.38，126.96，126.74，118.87，114.95，86.84，82.95，60.35，52.72，52.51，40.54.
实施例3：
将苯胺(0.30mmol)，4-羰基-4-苯基-2-丁烯酸甲酯(0.36mmol)，酸性三氧化二铝(0.30mmol)，
分子筛(300mg)与醋酸铑(0.3mmol％)混合物溶于1.5mL三氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌1小时。再将2-重氮-2-苯基乙酸甲酯(0.54mmol)溶于1.5mL三氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于40℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品。产率为80％，dr值大于91∶9。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(br.s，2H)，7.23(d，J＝7.2Hz，1H)，7.17-7.11(m，5H)，7.09-7.03(m2H)，6.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.75(t，J＝6.9Hz，1H)，6.44(d，J＝7.7Hz，2H)，5.08(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，4.54(s，1H)，3.84(s，3H)，3.58(s，3H)，2.79(dd，J＝11.5，11.3Hz，1H)，2.36(dd，J＝11.6，4.8Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.96，172.04，145.49，139.07，136.58，130.14，128.69，128.11，127.62，127.38，126.96，126.74，118.87，114.95，86.84，82.95，60.35，52.72，52.51，40.54.
实施例4：
将苯胺(0.30mmol)，4-羰基-4-苯基-2-丁烯酸甲酯(0.36mmol)，中性三氧化二铝(0.30mmol)，分子筛(300mg)与四乙腈合六氟磷酸亚铜(0.3mmol％)混合物溶于1.5mL甲苯溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌1小时。再将2-重氮-2-苯基乙酸甲酯(0.54mmol)溶于1.5mL甲苯溶剂，配制成溶液B。将溶液B于40℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品。产率为85％，dr值大于90∶10。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(br.s，2H)，7.23(d，J＝7.2Hz，1H)，7.17-7.11(m，5H)，7.09-7.03(m2H)，6.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.75(t，J＝6.9Hz，1H)，6.44(d，J＝7.7Hz，2H)，5.08(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，4.54(s，1H)，3.84(s，3H)，3.58(s，3H)，2.79(dd，J＝11.5，11.3Hz，1H)，2.36(dd，J＝11.6，4.8Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.96，172.04，145.49，139.07，136.58，130.14，128.69，128.11，127.62，127.38，126.96，126.74，118.87，114.95，86.84，82.95，60.35，52.72，52.51，40.54.
实施例5：
将苯胺(0.30mmol)，4-羰基-4-苯基-2-丁烯酸异丙酯(0.36mmol)，碱性三氧化二铝(0.30mmol)，
分子筛(300mg)与醋酸铑(0.3mmol％)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌1小时。再将2-重氮-2-苯基乙酸甲酯(0.54mmol)溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于40℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品。产率为68％，dr值大于91∶9。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.34(m，2H)，7.24(d，J＝7.3Hz，1H)，7.18-7.03(m，7H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，6.73(t，J＝7.3Hz，1H)，6.43(d，J＝8.0Hz，1H)，5.18-5.12(m，1H)，5.02(dd，J＝10.9，5.3Hz，1H)，4.48(s，1H)，3.60(s，3H)，2.78(dd，J＝11.6，11.3Hz，1H)，2.36(dd，J＝12.0，5.3Hz，1H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H)，1.23(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.00，172.08，145.47，139.06，136.57，130.22，128.59，128.12，127.62，127.36，126.99，126.65，118.66，114.88，86.87，82.86，69.10，60.82，52.77，40.44，21.84，21.71.
实施例6：
将对溴苯胺(0.30mmol)，4-羰基-4-苯基-2-丁烯酸甲酯(0.36mmol)，碱性三氧化二铝(0.30mmol)，
分子筛(300mg)与醋酸铑(0.3mmol％)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌1小时。再将2-重氮-2-苯基乙酸甲酯(0.54mmol)溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于40℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品。产率为74％，dr值大于85∶15。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(br.s，2H)，7.25-7.21(m，1H)，7.18-7.12(m，5H)，7.04(t，J＝7.0Hz，2H)，6.96-6.94(m，2H)，6.32-6.28(m，2H)，5.03(dd，J＝10.9，5.4Hz，1H)，4.26(s，1H)，3.84(s，3H)，3.61(s，3H)，2.79(dd，J＝12.1，11.0Hz，1H)，2.34(dd，J＝12.2，5.4Hz，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ173.59，171.57，144.70，138.81，136.13，131.44，129.88，128.22，127.64，127.58，126.95，126.88，116.63，111.06，86.89，82.99，60.41，52.77，52.61，40.59.
实施例7：
将对甲基苯胺(0.30mmol)，4-羰基-4-苯基-2-丁烯酸甲酯(0.36mmol)，碱性三氧化二铝(0.30mmol)，
分子筛(300mg)与醋酸铑(0.3mmol％)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌1小时。再将2-重氮-2-苯基乙酸甲酯(0.54mmol)溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于40℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品。产率为85％，dr值大于87∶13。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(br.s，2H)，7.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.16-7.10(m，3H)，7.04-7.03(m，2H)，6.96(d，J＝7.5Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，6.36(d，J＝8.5Hz，2H)，5.06(dd，J＝10.8，5.4Hz，1H)，4.73(s，1H)，3.82(s，3H)，3.58(s，3H)，2.76(dd，J＝11.6，11.2Hz，1H)，2.34(dd，J＝12.0，5.4Hz，1H)，2.19(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.11，172.33，143.09，139.22，136.78，129.34，128.06，127.61，127.33，126.99，126.68，115.04，86.84，82.91，60.46，52.76，52.47，40.50，20.44.
实施例8：
将苯胺(0.30mmol)，4-羰基-4-苯基-2-丁烯酸甲酯(0.36mmol)，碱性三氧化二铝(0.30mmol)，
分子筛(300mg)与醋酸铑(0.3mmol％)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌1小时。再将2-重氮-2-噻吩乙酸甲酯(0.54mmol)溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于40℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品。产率为70％，dr值大于88∶12。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25(t，J＝7.2Hz，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，2H)，7.10-7.06(m，5H)，6.81-6.79(m，1H)，6.73(t，J＝7.3Hz，1H)，6.44(d，J＝8.2Hz，2H)，5.00(dd，J＝11.0，5.3Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.64(s，3H)，3.19-3.13(m，2H)，2.39(dd，J＝12.4，5.3Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.90，170.76，145.08，141.56，138.48，128.81，128.57，128.22，127.83，127.71，126.15，125.62，118.64，114.57，87.00，81.72，60.20，52.62，52.54，40.46.
实施例9：
将苯胺(0.30mmol)，4-羰基-4-对硝基苯基-2-丁烯酸甲酯(0.36mmol)，碱性三氧化二铝(0.30mmol)，
分子筛(300mg)与醋酸铑(0.3mmol％)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌1小时。再将2-重氮-2-苯基乙酸甲酯(0.54mmol)溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于40℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品。产率为93％，dr值大于85∶15。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8.9Hz，2H)，7.53(br.s，2H)，7.19-7.06(m，7H)，6.78(t，J＝7.3Hz，1H)，6.46(d，J＝8.1Hz，2H)，5.07(dd，J＝10.7，5.5Hz，1H)，4.78(s，1H)，3.85(s，3H)，3.58(s，3H)，2.82(dd，J＝11.8，11.0Hz，1H)，2.42(dd，J＝12.2，5.5Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.58，171.81，147.41，146.50，145.14，136.26，129.86，128.77，128.17，127.99，127.30，122.46，119.47，115.41，86.30，83.01，60.57，52.88，52.69，40.86.
实施例10：
将苯胺(0.30mmol)，4-羰基-4-对甲氧基苯基-2-丁烯酸甲酯(0.36mmol)，碱性三氧化二铝(0.30mmol)，
分子筛(300mg)与醋酸铑(0.3mmol％)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌1小时。再将2-重氮-2-苯基乙酸甲酯(0.54mmol)溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于40℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品。产率为89％，dr值大于87∶13。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(br.s，2H)，7.15-7.07(m，5H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(t，J＝7.3Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，6.42(d，J＝8.1Hz，2H)，5.05(dd，J＝10.9，5.4Hz，1H)，4.38(s，1H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.57(s，3H)，2.73(dd，J＝11.6，11.3Hz，1H)，2.32(dd，J＝12.0，5.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.99，172.01，159.47，145.53，136.69，131.17，130.21，128.66，128.20，127.35，126.74，118.74，114.86，112.92，86.70，82.92，60.23，55.28，52.66，52.50，40.73.
实施例11：
将苯胺(0.30mmol)，4-羰基-4-苯基-2-丁烯酸乙酯(0.36mmol)，碱性三氧化二铝(0.30mmol)，分子筛(300mg)与醋酸铑(0.3mmol％)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌1小时。再将2-重氮-2-苯基乙酸甲酯(0.54mmol)溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于40℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品。产率为72％，dr值大于88∶12。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(br.s，2H)，7.22(t，J＝7.3Hz，1H)，7.16-7.11(m，3H)，7.04-7.01(m，4H)，6.95(d，J＝7.6Hz，2H)，6.37-6.34(m，2H)，5.01(dd，J＝10.8，5.4Hz，1H)，4.34-4.22(m，2H)，4.26(s，1H)，3.60(s，3H)，2.79(dd，J＝11.8，11.3Hz，1H)，2.34(dd，J＝12.1，5.4Hz，1H)，1.33(t，J＝7.1Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.15，171.64，144.29，138.86，136.27，129.93，128.51，128.19，127.63，127.55，126.90，123.61，116.16，86.90，83.02，61.60，60.70，52.75，40.59，14.24.
本发明实施例11中3-羟基多取代四氢吡咯衍生物——(2S*，3S*，5S*)-5-乙基-2-甲基-1-(4-氯苯)-3-羟基-2，3-二苯基吡咯-2，5-二羧酸酯的单晶衍射图，如图1所示，其具体结构式如下：
其中，Ar1为对氯苯基；Ar2苯基；Ar3苯基；R为乙基。
通过此单晶衍射图证明了本发明3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的正确性并确定了其相对构型。
Claims (11)
1.一种3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，以重氮化合物、苯胺、4-羰基丁烯酸酯为原料，以三氧化二铝为添加剂，以
分子筛为吸水剂，以金属路易斯酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步三组分反应，得到如式(I)所示的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物；
式(I)中，Ar1为芳基，包括苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对硝基苯基或对氯苯基；Ar2为芳基，包括苯基、对溴苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基或α-噻吩；Ar3为芳基，包括苯基、对氯苯基、对硝基苯基或对甲氧基苯基；R为甲基、乙基、异丙基或苄基。
2.如权利要求1所述的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成反应中，将苯胺、4-羰基丁烯酸酯、三氧化二铝、
分子筛与金属路易斯酸催化剂混合物溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将重氮化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；将重氮化合物溶液用注射泵加入前述混合溶液；反应、纯化得到高非对映选择性3-羟基多取代四氢吡咯衍生物；所述合成反应如式(II)所示：
式(II)；
式(II)中，Ar1为芳基，包括苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对硝基苯基或对氯苯基；Ar2为芳基，包括苯基、对溴苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基或α-噻吩；Ar3为芳基，包括苯基、对氯苯基、对硝基苯基或对甲氧基苯基；R为甲基、乙基、异丙基或苄基。
3.如权利要求1所述的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，反应温度为40℃。
4.如权利要求1所述的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，重氮化合物、苯胺、4-羰基丁烯酸酯、三氧化二铝、金属路易斯酸催化剂的投料量摩尔比为重氮化合物∶苯胺∶4-羰基丁烯酸酯∶三氧化二铝∶金属路易斯酸催化剂＝1.8∶1∶0∶1.2∶1.0∶0.01；
分子筛投料量为100mg/mmol；反应溶剂用量与苯胺用量的比例为0.5mL∶1mmol。
5.如权利要求1所述的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，所述重氮化合物包括苯基重氮乙酸酯、取代苯基重氮乙酸酯、苄基重氮乙酸酯或α-噻吩基重氮乙酸酯。
6.如权利要求1所述的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，所述苯胺包括无取代苯胺或取代芳胺。
7.如权利要求1所述的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，所述4-羰基丁烯酸酯包括4-羰基取代苯基丁烯酸甲酯、4-羰基取代苯基丁烯酸乙酯、4-羰基取代苯基丁烯酸异丙酯或4-羰基取代苯基丁烯酸苄酯。
8.如权利要求1所述的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，所述三氧化二铝包括碱性三氧化二铝、中性三氧化二铝或酸性三氧化二铝。
9.如权利要求1所述的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，所述催化剂为能催化重氮分解的金属化合物。
10.如权利要求1所述的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷或二甲苯。
11.一种根据权利要求1所述的合成方法制备得到的3-羟基多取代四氢吡咯衍生物。
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