CN109988090B - 一种四氢吡咯衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种四氢吡咯衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种四氢吡咯衍生物及其合成方法，以重氮化合物、芳基烯酮为原料，以

Description

一种四氢吡咯衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及合成医药化工领域，主要涉及一种快速、绿色的四氢吡咯衍生物及其化学合成方法和应用。
背景技术
含氮杂环化合物广泛存在于许多天然产物和人工合成的药物分子中，而多取代的四氢吡咯是很多生物碱的重要片段，同时也是构建许多具有活性的天然产物和药物的重要骨架。在许多的生物碱中都含有此类骨架结构，比如红藻氨酸(KainicAcid)、可卡因(Cocaine)等。在一些相关的生物碱和药物合成中，吡咯环的构建也是至关重要的步骤，现在关于四氢吡咯环的合成大多是通过分子内关环得到，但是反应副反应较多，产率一般，因此，高效构建四氢吡咯环骨架已经成为生物有机合成中一项很有意义的任务。
发明内容
本发明克服现有技术的上述缺陷，提出了一种路线短，反应可靠、操作简单的四氢吡咯衍生物的合成方法。本发明设计了以重氮化合物与芳基烯酮为原料、只经一步反应制备得到所述四氢吡咯衍生物的方法。相比于已报道的合成方法，本发明以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、原子经济性高等特点，本发明的四氢吡咯衍生物在药物合成领域具有广阔应用前景。
本发明提出的四氢吡咯衍生物，其结构如以下式(I)所示，
Figure BDA0001538294870000011
其中，
R1为氢、烷基、烷氧基等中的一种或几种；
R2为氢、烷基、烷氧基或者卤素等中的一种或几种；
R3为烷基。
优选地，R1为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基等中的一种或几种；
R2为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或者卤素等中的一种或几种；
R3为C1-C10烷基。
进一步优选地，R1选自于氢、甲氧基；
R2选自于氢、4-氯、4-氟、3-甲氧基、3-溴；
R3选自于甲基、乙基或者叔丁基。
进一步优选地，R1选自氢、4-甲氧基；
R2选自于4-氯、4-氟、3-溴；
R3为甲基。
本发明还提出了一种四氢吡咯衍生物的合成方法，以重氮化合物和芳基烯酮为原料，以
Figure BDA0001538294870000022
分子筛(
Figure BDA0001538294870000023
MS)为吸水剂，以醋酸铑为催化剂，在有机溶剂中，经过一步反应得到所述的四氢吡咯衍生物。
具体地，本发明合成方法包括以下步骤：
(一)将芳基烯酮、醋酸铑、
Figure BDA0001538294870000024
分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；
(二)将重氮化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；将重氮化合物溶液加入步骤(一)的混合溶液中；反应、纯化得到高非对映选择性四氢吡咯衍生物。
所述反应的方程式如反应式(A)所示：
Figure BDA0001538294870000021
其中，
R1为氢、烷基、烷氧基等中的一种或几种；
R2为氢、烷基、烷氧基或者卤素等中的一种或几种；
R3为烷基。
优选地，R1为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基等中的一种或几种；
R2为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或者卤素等中的一种或几种；
R3为C1-C10烷基。
进一步优选地，R1选自于氢、甲氧基；
R2选自于氢、4-氯、4-氟、3-甲氧基、3-溴；
R3选自于甲基、乙基或者叔丁基。
进一步优选地，R1选自氢、4-甲氧基；
R2选自4-氯、4-氟、3-溴；
R3为甲基。
本发明方法中，所述反应的温度为0℃-40℃；优选地，为40℃。
本发明方法中，所述反应的时间为1小时-2小时；优选地，为1小时。
本发明方法中，所述重氮化合物为苯基重氮；所述苯基重氮包括4-取代苯基重氮、3-取代苯基重氮、2-取代苯基重氮。
本发明方法中，所述芳基烯酮包括烷基取代芳基烯酮。
本发明方法中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
本发明方法中，所述醋酸铑作为金属催化剂。
本发明方法中，以
Figure BDA0001538294870000031
分子筛为吸水剂。
本发明方法中，所述重氮化合物、芳基烯酮、醋酸铑的摩尔比为重氮化合物：芳基烯酮：醋酸铑＝(1.1-1.5)：1：0.01；优选地，所述重氮化合物、芳基烯酮、醋酸铑的摩尔比为重氮化合物：芳基烯酮：醋酸铑＝1.2：1：0.01。
本发明方法中，所述
Figure BDA0001538294870000032
分子筛投料量以芳基烯酮的用量为基准，为50-100mg/mmol；优选地，为100mg/mmol。
本发明方法中，所述有机溶剂的用量与芳基烯酮用量的比例为(0.5mL-1mL)：1mmol；优选地，为0.5mL：1mmol。
本发明方法的反应机理如下：
Figure BDA0001538294870000041
首先，重氮化合物先与醋酸铑形成铑金属卡宾，随后芳基烯酮中的仲胺亲核进攻形成铵基叶立德后，最后铵基叶立德进攻α,β不饱和烯烃关环，由于空间位阻的原因(如机理图中a)，所以得到顺势产物。
在一个具体实施方案中，本发明四氢吡咯衍生物的合成方法，包括以下步骤：按摩尔比为重氮化合物：芳基烯酮：醋酸铑＝＝1.2：1：0.01(以芳基烯酮量为基准)，称取原料。将芳基烯酮、醋酸铑、
Figure BDA0001538294870000042
分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将重氮化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；在40℃下，将重氮化合物溶液用注射泵加入前述混合溶液；同时剧烈搅拌；重氮化合物溶液滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯:石油醚＝1：20～1：10为洗脱剂)，得到纯产品式(I)四氢吡咯衍生物。
本发明还提出依本发明合成方法制备得到的式(I)四氢吡咯衍生物。
本发明还提出了所述四氢吡咯衍生物在神经退行性变疾病中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明具有两个季碳中心的四氢吡咯衍生物是重要的化工和医药中间体，在医药化工领域广泛应用，具有很大应用前景。本发明四氢吡咯衍生物衍生物的制备方法以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、产率高等有益效果。
附图说明
图1是本发明实施例1的(2R,3S)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-苯基吡咯烷-2-甲酸甲酯单晶结构衍射图。
图2为实施例1所得产物的1H NMR示意图。
图3为实施例1所得产物的13C NMR示意图。
图4为实施例2所得产物的1H NMR示意图。
图5为实施例2所得产物的13C NMR示意图。
图6为实施例3所得产物的1H NMR示意图。
图7为实施例3所得产物的13C NMR示意图。
图8为实施例4所得产物的1H NMR示意图。
图9为实施例4所得产物的13C NMR示意图。
图10为实施例5所得产物的1H NMR示意图。
图11为实施例5所得产物的13C NMR示意图。
图12为实施例6所得产物的1H NMR示意图。
图13为实施例6所得产物的13C NMR示意图。
图14为实施例7所得产物的1H NMR示意图。
图15为实施例7所得产物的13C NMR示意图。
图16为实施例8所得产物的1H NMR示意图。
图17为实施例8所得产物的13C NMR示意图。
图18为实施例9所得产物的1H NMR示意图。
图19为实施例9所得产物的13C NMR示意图。
图20为实施例10所得产物的1H NMR示意图。
图21为实施例10所得产物的13C NMR示意图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明合成四氢吡咯衍生物的制备方法，将苯基烯酮、醋酸铑、
Figure BDA0001538294870000051
分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将重氮化合物溶于前述有机溶剂配制成重氮化合物溶液；在40℃下，将重氮化合物溶液用注射泵加入前述混合溶液；同时剧烈搅拌；重氮化合物溶液滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯：石油醚＝1：20～1：10为洗脱剂)得到纯产品。
合成反应过程如下：
Figure BDA0001538294870000061
反应式(A)中，R1为氢、烷基、烷氧基等中的一种或几种；
R2为氢、烷基、烷氧基或者卤素等中的一种或几种；
R3为烷基。
实施例1
Figure BDA0001538294870000062
将(E)-5-((4-甲氧基苯基)氨基)-1-苯基戊-2-烯-1-酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，
Figure BDA0001538294870000063
分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌10分钟。再将2-苯基-2-重氮乙酸甲酯(0.36mmol)溶于1.0mL DCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(a)所示，为(2R,3S)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-苯基吡咯烷-2-甲酸甲酯。产率为80％，dr值大于95:5。该产物的1H NMR示意图如图2所示，其13C NMR示意图如图3所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.9Hz,2H),7.59–7.49(m,3H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.31–7.24(m,3H),6.68(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(d,J＝8.8Hz,2H),3.76–3.66(m,5H),3.66–3.54(m,4H),2.85(dd,J＝17.8,6.4Hz,1H),2.45(dd,J＝17.8,7.4Hz,1H),2.26–2.17(m,1H),1.77–1.64(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.62,174.48,151.31,140.11,137.34,136.69,133.18,129.03,128.56,127.93,127.87,127.43,114.28,114.24,74.70,55.60,52.45,49.06,46.62,40.31,29.08.
HRMS(ESI)Calcd.for C27H27NO4(M+H)+430.2018,found:430.2011.
实施例2
Figure BDA0001538294870000071
将(E)-5-((4-甲氧基苯基)氨基)-1-苯基戊-2-烯-1-酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，
Figure BDA0001538294870000072
分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌10分钟。再将2-(4-氯苯基)-2-重氮乙酸甲酯(0.36mmol)溶于1.0mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(b)所示，为(2R,3S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-2-苯基乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯。产率为65％，dr值大于95:5。该产物的1H NMR示意图如图4所示，其13C NMR示意图如图5所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.3Hz,2H),7.52(dd,J＝15.6,8.1Hz,3H),7.41(t,J＝7.7Hz,2H),7.23(d,J＝7.4Hz,2H),6.67(d,J＝9.1Hz,2H),6.32(d,J＝9.1Hz,2H),3.72–3.66(m,5H),3.64–3.56(m,4H),2.81(dd,J＝17.9,6.8Hz,1H),2.52(dd,J＝17.9,7.0Hz,1H),2.26–2.18(m,1H),1.73–1.61(m,1H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ198.38,174.26,151.54,139.82,136.53,136.05,133.45,133.38,130.64,128.68,128.02,127.94,114.38,114.22,74.37,55.59,52.59,48.98,46.60,40.18,29.20.
HRMS(ESI)Calcd.for C27H26ClNO4(M+H)+464.1629,found:464.1622.
实施例3
Figure BDA0001538294870000081
将(E)-5-((4-甲氧基苯基)氨基)-1-苯基戊-2-烯-1-酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，
Figure BDA0001538294870000082
分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌10分钟。再将2-(4-氯苯基)-2-重氮乙酸乙酯(0.36mmol)溶于1.0mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(c)所示，为(2R,3S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-2-苯基乙基)吡咯烷-2-甲酸乙酯。产率为57％，dr值大于95:5。该产物的1H NMR示意图如图6所示，其13C NMR示意图如图7所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.3Hz,2H),7.57(t,J＝7.3Hz,3H),7.45(t,J＝7.7Hz,2H),7.30–7.26(m,2H),6.70(d,J＝9.0Hz,2H),6.36(d,J＝9.0Hz,2H),4.20–4.03(m,2H),3.78–3.54(m,6H),2.84(dd,J＝17.7,6.4Hz,1H),2.49(dd,J＝17.7,7.5Hz,1H),2.30–2.21(m,1H),1.77–1.63(m,1H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.32,173.60,151.67,140.06,136.61,136.36,133.40,133.26,130.60,128.61,127.97,127.90,114.44,114.31,74.36,61.31,55.67,49.07,46.60,40.26,29.27,13.89.
HRMS(ESI)Calcd.for C28H28ClNO4(M+H)+478.1785,found:478.1769.
实施例4
Figure BDA0001538294870000091
将(E)-5-((4-甲氧基苯基)氨基)-1-苯基戊-2-烯-1-酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，
Figure BDA0001538294870000093
分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌10分钟。再将2-(4-氯苯基)-2-重氮乙酸叔丁酯(0.36mmol)溶于1.0mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(d)所示，为(2R,3S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-2-苯基乙基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯。产率为62％，dr值大于87:13。该产物的1HNMR示意图如图8所示，其13C NMR示意图如图9所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.7Hz,2H),7.55-7.52(m,3H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),6.68(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(d,J＝8.8Hz,2H),3.69(s,3H),3.67–3.49(m,3H),2.82(dd,J＝17.4,6.2Hz,1H),2.40(dd,J＝17.4,7.6Hz,1H),2.24–2.15(m,1H),1.74–1.62(m,1H),1.23(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.39,172.51,151.73,140.48,136.78,136.58,133.24,130.66,128.61,127.94,127.91,114.74,114.23,81.49,74.74,55.74,49.13,46.71,40.51,29.46,27.68.
HRMS(ESI)Calcd.for C30H32ClNO4(M+H)+506.2098,found:506.2121.
实施例5
Figure BDA0001538294870000092
将(E)-5-((4-甲氧基苯基)氨基)-1-苯基戊-2-烯-1-酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，
Figure BDA0001538294870000102
分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌10分钟。再将2-(3,4-二氯苯基)-2-重氮乙酸甲酯(0.36mmol)溶于1.0mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(e)所示，为(2R,3S)-2-(3,4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-2-苯基乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯。产率为66％，dr值大于95:5。该产物的1H NMR示意图如图10所示，其13C NMR示意图如图11所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.73(m,3H),7.56(t,J＝7.3Hz,1H),7.45-7.38(m,3H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,2H),6.32(d,J＝8.8Hz,2H),3.76–3.66(m,5H),3.66–3.55(m,4H),2.79(dd,J＝17.9,7.2Hz,1H),2.54(dd,J＝17.9,6.7Hz,1H),2.29–2.18(m,1H),1.76–1.62(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.25,173.88,151.77,139.57,138.22,136.42,133.43,132.22,131.64,131.15,129.69,128.69,128.57,127.91,114.41,114.30,74.15,55.59,52.66,48.94,46.64,40.11,29.24.
HRMS(ESI)Calcd.for C27H25Cl2NO4(M+H)+498.1239,found:498.1264.
实施例6
Figure BDA0001538294870000101
将(E)-5-((4-甲氧基苯基)氨基)-1-苯基戊-2-烯-1-酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，
Figure BDA0001538294870000103
分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌10分钟。再将2-(4-溴苯基)-2-重氮乙酸甲酯(0.36mmol)溶于1.0mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(f)所示，为(2R,3S)-2-(4-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-2-苯基乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯。产率为76％，dr值大于95:5。该产物的1H NMR示意图如图12所示，其13C NMR示意图如图13所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.57-7.53(m,1H),7.44-7.38(m,6H),6.68(d,J＝8.8Hz,2H),6.32(d,J＝8.7Hz,2H),3.73–3.66(m,5H),3.65–3.53(m,4H),2.81(dd,J＝17.9,6.7Hz,1H),2.52(dd,J＝17.9,7.0Hz,1H),2.27–2.17(m,1H),1.73–1.60(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.34,174.17,151.57,139.80,136.61,136.56,133.34,130.97,128.65,127.92,121.79,114.40,114.23,74.43,55.61,52.55,48.98,46.56,40.16,29.18.
HRMS(ESI)Calcd.for C27H26BrNO4(M+H)+508.1123,found:508.1133.
实施例7
Figure BDA0001538294870000111
将(E)-5-((4-甲氧基苯基)氨基)-1-苯基戊-2-烯-1-酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，
Figure BDA0001538294870000112
分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌10分钟。再将2-(4-氟苯基)-2-重氮乙酸甲酯(0.36mmol)溶于1.0mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(g)所示，为(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-2-苯基乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯。产率为76％，dr值大于95:5。该产物的1H NMR示意图如图14所示，其13C NMR示意图如图15所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.9Hz,2H),7.53(t,J＝6.9Hz,3H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),6.96(t,J＝8.3Hz,2H),6.68(d,J＝8.9Hz,2H),6.33(d,J＝9.0Hz,2H),3.73–3.66(m,5H),3.64–3.53(m,4H),2.80(dd,J＝17.9,6.8Hz,1H),2.50(dd,J＝17.9,7.0Hz,1H),2.27–2.17(m,1H),1.75–1.61(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.43,174.46,163.38,160.92,151.48,139.91,136.57,133.32,130.90,130.82,128.65,127.91,114.78,114.57,114.35,114.20,74.31,55.59,52.54,48.97,46.60,40.22,29.16.
HRMS(ESI)Calcd.for C27H26FNO4(M+H)+448.1924,found:448.1931。
实施例8
Figure BDA0001538294870000121
将(E)-5-((4-甲氧基苯基)氨基)-1-苯基戊-2-烯-1-酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，
Figure BDA0001538294870000122
分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌10分钟。再将2-(3-甲氧基苯基)-2-重氮乙酸甲酯(0.36mmol)溶于1.0mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(h)所示，为(2R,3S)-2-(3-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-2-苯基乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯。产率为66％，dr值大于95:5。该产物的1H NMR示意图如图16所示，其13C NMR示意图如图17所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(t,J＝7.3Hz,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.22–7.10(m,2H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),6.36(d,J＝8.6Hz,1H),3.72–3.68(m,5H),3.65–3.56(m,7H),2.85(dd,J＝17.8,6.8Hz,1H),2.49(dd,J＝17.8,7.0Hz,1H),2.24–2.16(m,1H),1.82–1.70(m,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ198.69,174.38,159.20,151.35,140.10,139.32,136.66,133.19,128.77,128.57,127.95,121.38,114.79,114.31,114.23,74.67,55.60,55.01,52.41,49.02,46.62,40.32,29.11.
HRMS(ESI)Calcd.for C28H29NO5(M+H)+460.2124,found:460.2087.
实施例9
Figure BDA0001538294870000131
将(E)-5-((4-甲氧基苯基)氨基)-1-苯基戊-2-烯-1-酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，
Figure BDA0001538294870000132
分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌10分钟。再将2-(3-溴苯基)-2-重氮乙酸甲酯(0.36mmol)溶于1.0mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(j)所示，为(2R,3S)-2-(3-溴苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氧代-2-苯基乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯。产率为65％，dr值大于95:5。该产物的1H NMR示意图如图18所示，其13C NMR示意图如图19所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.9Hz,3H),7.55(t,J＝7.1Hz,1H),7.44-7.39(m,4H),7.13(t,J＝7.9Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(d,J＝8.8Hz,2H),3.74–3.67(m,5H),3.67–3.57(m,4H),2.79(dd,J＝17.9,7.0Hz,1H),2.49(dd,J＝17.9,6.8Hz,1H),2.27–2.16(m,1H),1.78–1.64(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.43,174.02,151.63,140.18,139.77,136.53,133.30,132.06,130.60,129.36,128.63,127.93,127.68,122.33,114.35,74.44,55.60,52.56,48.98,46.65,40.24,29.15.
HRMS(ESI)Calcd.for C27H26BrNO4(M+H)+508.1123,found:508.1133。
实施例10
Figure BDA0001538294870000141
将(E)-1-(4-甲氧基苯基)-5-((4-甲氧基苯基)氨基)戊-2-烯-1-酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，
Figure BDA0001538294870000142
分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCM(二氯甲烷)溶剂，配制成混合溶液A，在40℃下搅拌10分钟。再将2-苯基-2-重氮乙酸甲酯(0.36mmol)溶于1.0mLDCM(二氯甲烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(k)所示，为(2R，3S)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-2-苯基吡咯烷-2-羧酸甲酯。产率为62％，dr值大于95:5。该产物的1H NMR示意图如图20所示，其13C NMR示意图如图21所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(s,2H),7.29–7.25(m,3H),6.87(d,J＝8.1Hz,2H),6.68(d,J＝8.2Hz,2H),6.35(d,J＝8.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.74–3.66(m,5H),3.63(s,3H),3.57(td,J＝12.4,6.2Hz,1H),2.80(dd,J＝17.5,6.2Hz,1H),2.39(dd,J＝17.5,7.5Hz,1H),2.24–2.17(m,1H),1.74–1.64(m,1H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ197.10,174.53,163.52,151.26,140.14,137.36,130.22,129.81,129.05,127.82,127.37,114.27,114.19,113.68,74.71,55.60,55.47,52.43,49.06,46.75,39.90,29.09.
HRMS(ESI)Calcd.for C28H29NO5(M+H)+460.2124,found:460.2166。

Claims (8)

1.一种四氢吡咯衍生物的合成方法，其特征在于，以重氮化合物和芳基烯酮为原料，以
Figure FDA0003607797330000012
分子筛为吸水剂，以醋酸铑为催化剂，在有机溶剂中，经过一步反应得到所述的四氢吡咯衍生物；所述合成反应如反应式(A)所示：
Figure FDA0003607797330000011
其中，R1为氢或C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种；
R2为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或者卤素中的一种或几种；
R3为C1-C10烷基。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃-40℃。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的时间为1-2小时。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述重氮化合物、芳基烯酮、醋酸铑的摩尔比为重氮化合物：芳基烯酮：醋酸铑＝(1.1-1.5)：1：0.01。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述重氮化合物、芳基烯酮、醋酸铑的摩尔比为重氮化合物：芳基烯酮：醋酸铑＝1.2：1：0.01。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述
Figure FDA0003607797330000013
分子筛投料量以芳基烯酮的用量为基准，为50-100mg/mmol。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂的用量与芳基烯酮用量的比例为(0.5mL-1mL)：1mmol。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、和1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种。
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CN102516147A (zh) * 2011-10-30 2012-06-27 华东师范大学 一种制备多取代四氢吡咯衍生物的方法
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