CN106966950A

CN106966950A - 药物中间体5‑溴吲哚的一种制备方法

Info

Publication number: CN106966950A
Application number: CN201710247699.5A
Authority: CN
Inventors: 张虹锐; 曹永涛; 王宁; 杨博; 达世俊
Original assignee: Lanzhou University
Current assignee: Lanzhou University
Priority date: 2017-04-17
Filing date: 2017-04-17
Publication date: 2017-07-21

Abstract

本发明公开一种5‑溴吲哚的制备方法。本发明的方法用N‑酰基吲哚啉化合物3为原料，经过溴代得到5‑溴‑N‑酰基吲哚啉化合物4，然后脱酰基保护得到5‑溴吲哚啉化合物5，进而氧化脱氢得到目标化合物6即5‑溴吲哚。本发明的制备方法适于大批量生产，生产成本相对较低，而且通过单纯的重结晶就可将颜色去除干净，对于5‑溴吲哚的应用以及相关药物的质量控制来有积极的意义。

Description

药物中间体5-溴吲哚的一种制备方法

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的制备方法，确切地讲是关于5-溴吲哚的制备方法。

背景技术

依来曲普坦，英文名称Eletriptan，化学名(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚，结构如式I所示的化合物1，是美国辉瑞公司研制开发的，2001年05月首次在澳大利亚上市，同年在丹麦、挪威、瑞典、瑞士上市，2002年在英国上市，主要适用于成人有或无先兆的偏头痛的急性治疗。它是有效的血管选择性5-HT1B和神经元5-HT1D受体激动剂，对5-HT1D受体的亲和力比舒马普坦（Imigran,Imitrex）高6倍，对5-HT1B的亲和力比舒马普坦高3倍，对颈动脉、冠状动脉和股动脉血管床的选择性高于舒马普坦。此外，它还可抑制动物硬脑膜中的神经性炎症。它可能通过收缩颅内血管并抑制神经性炎症来发挥抗偏头痛效应。它的亲脂性比舒马普坦和其它现有的曲坦类药物强，能透过血脑屏障。

维拉唑酮，英文名称Vilazodone，英文全名 5-[4-[4-(5-Cyanoindol-3 -yl)butyl]piperazin-1-yl]benzofuran-2-carboxamide，美国CAS数据库登记号163521-12-8,结构如式I所示的化合物2，是由美国 Trovis Pharmaceuticals LLC 公司开发的一种具有双重作用的选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HT_IA受体部分激动剂。2011年1月，美国食品药品管理局（FDA）批准盐酸维拉佐酮片用于治疗成年中重度抑郁症。

文献(a) Bhirud, S. B.; Johar, P. S.; Sharma, E.; Prajapaty, R.;Gupta, C. K.. PCT Int. Appl. 2012, WO2012004811; (b) Reddy, R. B.; Kumar, U.S.; Sankar, V. C. R.; Rao, M. M.; Jaganathan, T. S.; Susi, S. Indian Pat. Appl.2011, IN2010CH01861报道了依来曲普坦的制备是以5-溴吲哚为起始原料的。

以下文献和专利还公开了维拉唑酮的制备是从5-氰基吲哚开始的：(a)Rabasseda X, Sorbera L A, Silvestre J S., Drugs Fut 2001, 26 (3), 247; (b) 王永福，王成港，王春龙，药物评价研究，2011，34 (4)，311-314; (c) Li, J.; Wang, G.;Wang, C.; Wang, J., Faming Zhuanli Shenqing2011, CN102267932; (d) Chen,M.Faming Zhuanli Shenqing2011, CN102180868；而5-氰基吲哚主要是用5-溴吲哚与氰化物反应制备的，参见(a) Wang, T C; Wei, J Z; Guo, C Sh; Zhang, H B; Fan, HX.Chin. Chem. Lett., 2010, 21(12), 1407-10; (b)Yu, H.; Richey, R. N.; Miller,W. D.; Xu, J.; May, S. A. J. Org. Chem., 2011, 76 (2), 665-8; (c) Russell, H.F.; Harris, B. J.; Hood, D. B.; Thompson, E. G.; Watkins, A. D.; Williams, R.D., Organic Preparations and Procedures International1985, 17(6), 391-9; (d)Agarwal, A.; Jalluri, R. K.; Blanton, C. D., Jr.; Taylor, E. W. Synthetic Communications1993, 23 (8), 1101-10; (e) Anderson, B. A.; Bell, E. C.; Ginah,F. O.; Harn, N. K.; Pagh, L. M.; Wepsiec, J. P. J. Org. Chem.1998, 63 (23),8224-8228; (f) Fujii, K; Matsumoto, K.; Nobayashi, E.; Isuno, T.; Tano, S.,Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 2003, JP2003252856; (g) Buchwald, S. L.; Klapars, A.;Kwong, F. Y.; Streiter, E.; Zanon, J., PCT Int. Appl., 2004, WO2004013094;(h) Cai, L.; Liu, X.; Tao, X.; Shen, D., Syn. Commun.2004, 34(7), 1215-1221;(i) Stazi, F.; Palmisano, G.; Turconi, M.; Santagostino, M., TetrahedronLett. 2005, 46 (11), 1815-1818; (j) Cai, L.; Tao, X.; Lin, J.; Liu, X.; Shen,J., Faming Zhuanli Shenqing2006, CN1789262; (k) Bertz, S. H.; Fairchild, E.H.; Guillaumet, G.; Suzenet, F. e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis2001; (l) Chen, Z; Li, Q; Fan, H. Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi2009,40(10), 732-736.。

目前，制备5-溴吲哚的制备主要采用下述文献公开的方法： (a) Xu, H.; Fan,L.. Eur. J. Med. Chem2010, 46(1), 364-369; (b) Thesing, J.; Semler, G.; Mohr,G.. Chem. Ber.1962, 95, 2205-11; (c) Russell, H. F.; Harris, B. J.; Hood, D.B.; Thompson, E. G.; Watkins, A. D.; Williams, R. D. Organic Preparations and Procedures International1985, 17(6), 391-9，即吲哚与亚硫酸钠加成，然后乙酰基保护吲哚1-位，然后溴代，最后脱去亚磺酸钠和乙酰基。然而，该方法所得到的粗产品颜色深，纯度差，不易纯化。目前使用纯化5-溴吲哚的主要方法为柱层析和重结晶。然而，柱层析操作麻烦、生产批量小、生产成本高，难以在生产中应用，而单纯的重结晶也难以将颜色去除干净，少量的色素和溴化物残留会对后续产品的质量造成影响，对最终的药物的质量控制带来麻烦。因此寻找好的纯化5-溴吲哚粗产品的方法对于5-溴吲哚的应用以及相关药物的质量控制来说意义重大。

发明内容

本发明提供一种可以克服现有技术不足的制备高纯度的5-溴吲哚的方法，该方法尚未见文献报道该方法应用于5-溴吲哚的制备。

本发明是经过如式Ⅱ的制备路线，即用N-酰基吲哚啉化合物3为原料，经过溴代得到5-溴-N-酰基吲哚啉化合物4，然后脱酰基保护得到5-溴吲哚啉化合物5，进而氧化脱氢得

到目标化合物6即5-溴吲哚，其中，R可以是氢原子或者甲基或者乙基或者丙基或者异丙基；酰化反应采用酸酐或者酰氯或者羧酸作为酰化试剂，根据试剂确定反应条件；溴代的试剂为溴或者二溴海因；脱酰基则是在酸催化或者碱水作用下进行，酸可以为盐酸、硫酸或者磷酸，碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾或者碳酸钾；氧化脱氢则是由氧气或者空气在亚铜催化剂和氮氧化物作用下进行的，亚铜催化剂可以是氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或者氧化亚铜，氮氧化物试剂是2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO）或者4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物（4-OH-TEMPO）或者4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物（4-O-TEMPO）。

优选地本发明的5-溴吲哚的制备方法是：

将30摩尔N-甲酰吲哚啉化合物3溶解于50ml二氯甲烷中，然后向其中加入15摩尔的二溴海因，在-10~0度反应至原料消失，经过亚硫酸氢钠水溶液洗涤、水洗、浓缩结晶、烘干得到产物5-溴-N-甲酰基吲哚啉；

然后将20摩尔5-溴-N-甲酰基吲哚啉溶解于40ml甲醇中，向其中加入25摩尔氢氧化钾水溶液，加热至60-65度反应至原料消失，然后加水淬灭、浓缩、二氯甲烷萃取、浓缩结晶、烘干得到产物5-溴吲哚啉；

15摩尔5-溴吲哚啉溶解于10ml甲苯中，向其中加入氯化亚铜0.01摩尔和TEMPO 0.10摩尔，然后通入空气，100-110度反应至原料消失，然后过滤去除固体，有机相氨水洗、水洗、饱和盐水洗、浓缩结晶、过滤烘干得到目标化合物。

本发明优选地的5-溴吲哚的制备方法还可以是：

将30摩尔 N-乙酰吲哚啉化合物3溶解于50ml1 1,2-二氯乙烷中，然后再向其中加入35摩尔的溴，在0~10度反应至原料消失，经过亚硫酸氢钠水溶液洗涤、水洗、浓缩结晶、烘干得到产物5-溴-N-乙酰基吲哚啉；

将20摩尔5-溴-N-乙酰基吲哚啉溶解于40ml乙醇中，再将向其中加入25摩尔碳酸钾水溶液，加热至75~80度反应至原料消失，然后加水淬灭、浓缩、二氯甲烷萃取、浓缩结晶、烘干得到产物5-溴吲哚啉；

将15摩尔5-溴吲哚啉溶解于10ml乙醇中，再向其中加入0.05摩尔碘化亚铜和0.01摩尔4-OH-TEMPO，然后通入氧气，70-80度反应至原料消失，然后过滤去除固体，有机相氨水洗、水洗、饱和盐水洗、浓缩结晶、过滤烘干得到目标产物。

本发明优选地的5-溴吲哚的制备方法还可以是：

将30摩尔 N-异丁酰基吲哚啉化合物3溶解于30ml 1,2-二氯乙烷中，然后向其中加入18摩尔的二溴海因，在10-20度反应至原料消失，经过亚硫酸氢钠水溶液洗涤、水洗、浓缩结晶、烘干得到产物；

将25摩尔5-溴-N-异丁酰基吲哚啉溶解于20ml丁醇中，再向其中加入25摩尔盐酸水溶液，加热至75~80度反应至原料消失，加氢氧化钠调pH至10，然后加水浓缩、二氯甲烷萃取、浓缩结晶、烘干得到产物5-溴吲哚啉；

将20摩尔的5-溴吲哚啉溶解于20ml二氯乙烷中，再向其中加入0.05摩尔溴化亚铜和0.01摩尔4-OH-TEMPO，然后通入氧气，70-80度反应至原料消失，然后过滤去除固体，有机相氨水洗、水洗、饱和盐水洗、浓缩结晶、过滤烘干得到目标产物。

前述的优选制备方法制备出的5-溴吲哚的可再经过活性炭脱色和乙醇再结晶纯化处理，得到高纯度产品。

本发明的制备方法适于大批量生产，生产成本相对较低，而且通过单纯的重结晶就可将颜色去除干净，对于5-溴吲哚的应用以及相关药物的质量控制来有积极的意义。相对于已有的合成目标化合物5-溴吲哚的方法来说，本发明的方法不适用大量醋酸酐这样的味道大、刺激性强、受管制的物质作溶剂，因此生产环境、操作的安全性答复提高，同时产生的废物也很少，也不用考虑这种腐蚀性强的物质的回收再用的问题。另外，本发明提供的方法不适用亚硫酸氢钠占位，因此，不会有大量的固体废物，本发明的方法更加环保。

本发明获得国家自然基金（NSFC21372107）和中央高校基本科研业务费（2022014zr0061）资助。

具体实施方式：

本发明的具体实施过程如下：

将N-酰基吲哚啉化合物3溶解于3-10倍体积的二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷中，然后向其中加入0.5-1.2倍摩尔量的二溴海因或者溴，在-10~40度之间反应至原料消失，经过亚硫酸氢钠水溶液洗涤、水洗、浓缩结晶、烘干得到式Ⅱ化合物4，收率70-95%，产品纯度90-98%；

然后将化合物4溶解于3-8倍体积的甲醇或者乙醇或者异丙醇或者丁醇或者叔丁醇中，向其中加入1~20倍摩尔量的氢氧化钾水溶液，加热至40-100度反应至原料消失，然后加水淬灭、浓缩、二氯甲烷萃取、浓缩结晶、烘干得到化合物5；收率60-95%，产品纯度90-99%。或者将化合物4在酸水溶液中回流，反应完全后，加氢氧化钠中和，然后浓缩、萃取、浓缩结晶得到式Ⅱ化合物5。

把得到的化合物5溶解于5-10倍体积的甲苯或者甲醇或者乙醇中，向其中加入卤化亚铜和氮氧化物试剂，然后通入空气或者氧气，20-120度反应至原料消失，然后过滤去除固体，有机相氨水洗、水洗、饱和盐水洗、浓缩结晶、过滤烘干得到目标化合物6，收率70-95%，产品纯度90-98%，该产品可以经过活性炭脱色和乙醇再结晶得到高纯度产品。

以下为本发明的几个实施例。

实施例一：

将30摩尔N-甲酰吲哚啉化合物3溶解于50ml二氯甲烷中，然后向其中加入15摩尔的二溴海因，在-10~0度反应至原料消失，经过亚硫酸氢钠水溶液洗涤、水洗、浓缩结晶、烘干得到化合物4，收率85%，产品纯度95%。

然后将20摩尔5-溴-N-甲酰基吲哚啉溶解于40ml甲醇中，向其中加入25摩尔氢氧化钾水溶液，加热至60-65度反应至原料消失，然后加水淬灭、浓缩、二氯甲烷萃取、浓缩结晶、烘干得到化合物5即5-溴吲哚啉；收率80%，产品纯度93%。

把得到的化合物5即5-溴吲哚啉15摩尔溶解于10ml甲苯中，向其中加入氯化亚铜0.01摩尔和TEMPO 0.10摩尔，然后通入空气，100-110度反应至原料消失，然后过滤去除固体，有机相氨水洗、水洗、饱和盐水洗、浓缩结晶、过滤烘干得到目标化合物6，收率90%，产品纯度94%，该产品可以经过活性炭脱色和乙醇再结晶得到高纯度产品。

实施例二

将30摩尔 N-乙酰吲哚啉化合物3溶解于50ml1 1,2-二氯乙烷中，然后向其中加入35摩尔的溴，在0~10度反应至原料消失，经过亚硫酸氢钠水溶液洗涤、水洗、浓缩结晶、烘干得到化合物4，收率80%，产品纯度91%。

然后将20摩尔5-溴-N-乙酰基吲哚啉溶解于40ml乙醇中，向其中加入25摩尔碳酸钾水溶液，加热至75~80度反应至原料消失，然后加水淬灭、浓缩、二氯甲烷萃取、浓缩结晶、烘干得到化合物5；收率80%，产品纯度95%。

把得到的化合物5即5-溴吲哚啉15摩尔溶解于10ml乙醇中，向其中加入碘化亚铜0.05摩尔和4-OH-TEMPO 0.01摩尔，然后通入氧气，70-80度反应至原料消失，然后过滤去除固体，有机相氨水洗、水洗、饱和盐水洗、浓缩结晶、过滤烘干得到目标化合物6，收率80%，产品纯度90%，该产品可以经过活性炭脱色和乙醇再结晶得到高纯度产品。

实施例三

将30摩尔 N-异丁酰基吲哚啉化合物3溶解于30ml 1,2-二氯乙烷中，然后向其中加入18摩尔的二溴海因，在10-20度反应至原料消失，经过亚硫酸氢钠水溶液洗涤、水洗、浓缩结晶、烘干得到化合物4，收率88%，产品纯度95%。

然后将25摩尔5-溴-N-异丁酰基吲哚啉溶解于20ml丁醇中，向其中加入25摩尔盐酸水溶液，加热至75~80度反应至原料消失，加氢氧化钠调pH至10，然后加水浓缩、二氯甲烷萃取、浓缩结晶、烘干得到化合物5；收率90%，产品纯度92%。

把得到的化合物5即5-溴吲哚啉20摩尔溶解于20ml二氯乙烷中，向其中加入溴化亚铜0.05摩尔和4-OH-TEMPO 0.01摩尔，然后通入氧气，70-80度反应至原料消失，然后过滤去除固体，有机相氨水洗、水洗、饱和盐水洗、浓缩结晶、过滤烘干得到目标化合物6，收率85%，产品纯度96%，该产品可以经过活性炭脱色和乙醇再结晶得到高纯度产品。

Claims

1.一种制备医药中间体5-溴吲哚的方法，其特征是经过如式1的制备路线，

用N-酰基吲哚啉化合物3为原料，经过溴代得到5-溴-N-酰基吲哚啉化合物4，然后脱酰基保护得到5-溴吲哚啉化合物5，进而在亚铜催化剂和氮氧化物作用下用氧气或者空气进行氧化脱氢得到目标化合物5-溴吲哚6，式中：R是氢原子或者甲基或者乙基或者丙基或者异丙基；酰化反应采用酸酐或者酰氯或者羧酸作为酰化试剂，溴代的试剂为溴或者二溴海因；脱酰基则是在酸催化或者碱水作用下进行，所用的酸可以为盐酸、硫酸或者磷酸，所用的碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾或者碳酸钾；氧化脱氢则是由氧气或者空气在亚铜催化剂和氮氧化物作用下进行的，亚铜催化剂可以是氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或者氧化亚铜，氮氧化物试剂是2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物或者4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物或者4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物。

2.根据权利要求1所述的5-溴吲哚的制备方法，其特征是：

3.根据权利要求1所述的5-溴吲哚的制备方法，其特征是：

4.根据权利要求1所述的5-溴吲哚的制备方法，其特征是：

5.根据权利要求1或2或3或4所述的任一5-溴吲哚的制备方法，其特征在于将所得到的产物再经过活性炭脱色和乙醇再结晶纯化处理。