PT88777B - Processo para a preparacao de tetralinas, cromanos e compostos relacionados, substituidos, uteis no tratamento de asma, artrite e doencas relacionadas - Google Patents

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-/~(C^-C4)alquil_7-2-, 4- ou 5-imidazolil, )alquil7- -2~benzimidazolil, 4- ou 5-pirazolil, 2-/*”C^-C^)alquil 7-3{2H)-indazolil, ou 1-/“ÍC^-C^)alquil7~ 3(lH)-indazolil; ou um dos referidos grupos mono- ou disubs-tituidos sobre o carbono com o mesmo pu substituintes diferentes os quais são bromo, cloro, fluoro, )alquil, trifluo- rometil, hidroxi, hidroximetil ou (C^-C^)alcoxi, ou sobre os carbonos adjacentes com trimetileno, tetrametileno, -CH2-0-CH2 ou -O-GHg-O-; e R1 está ligado por meio de carbono aromático ou heteroaromático e é fenil, naftil, piridil, quino-lil, isoquinolil, piridazinil, cinolinil, ftalazinil, piri-midinil, naftiridinil, pirrolil, N-/~(C^-C4)alquil7pirrolil, indolil, N-/**(C^-C^ )alquil7indolil, isoindolil, N-/*"(C^-C^ )al-quil7isoindolil, indolizinil pirazolil, 1-/”(C1-C4)alquil7--pirazolil, indazolil, 1-/“*(C1-C4 )alquil7-lH-indazolil, 2-—(C^—C4 )alquil7-2H-indazolil, iroidazolil, 1-/”(C^-C4 )al-quil7imidazolil, benzimidazolil, l-/”(C1-C4)aLquil7benzimida-zolil, furil, benzofuranil, isobenzofuranil, oxazolil, ben-zoxazolil, isoxazolil, benzo/”c_7isoxazolil, benzo/“d_7iso-xazolil, tienil, benzotiofenil, isobenzotienil, tiazolil, benzotiàzolil, isotiazolil, benzo/“c_7isotiazolil, ou benzo /“d 7isotiazolil; ou, sómente quando ou é CKL ou um é pe- " “ 1 # - * lo menos 2, R está ligado por meio de azoto heterociclico e é 1-pirrolil, 1-indolil, 2-isoindolil, 1-pirazolil, 1(1H)--indazolil, 2(2H)-indazolil, 1-imidazolil ou 1-benzimidazolil; ou R1 é um dos referidos grupos 0 qual é mono- ou di-substituido sobre o carbono com 0 mesmo ou diferentes grupos, os quais são bromo, cloro, fluor, hidroxi, hidroximetil, (C^-C4íalquil, (C1-C4)alcoxi, carboxi, /~(C1-C4)alcoxi7carbo-nil, ou substituido em carbonos adjacentes com trimetileno, tetrametileno, -CH2-0-CH2- ou -0-CH2-0; ou substituido no azoto terciário para formar um N-oxido; um seu sal ácido de adição farmacêuticamente aceitável; ou -6-
um seu sal catiónico farmacêuticamente aceitável quando o composto contem um grupo earboxi.
Por causa da sua facilidade de preparação e actividade biológica valiosa, nos compostos preferidos de fórmula (I), independentemente do valor de Y e Y1, n é 1, m ó 0, X e X1 são cada um independentemente CH0 ou O, Z é 1 ^ CHL, Z é CH, R é 2-, 3- ou 4-piridil, 2-quinõlil» 6-fluoro-
£ 1 -2-quinolil, 5-fluoro-2-benzotiazolil ou 2-pirazinil, e R é fenil, 3-metoxi£enil, 4-metoxifenil, 3-metoxicarbonilfenil, 4-metoxicarbonilfenil, 3-carboxifenil, 4-earboxifenil, 2-pi- ridil ou 3-piridil,
No composto mais preferido quando Y e Y^ são tomados em conjunto para formar um grupo carbonil, n é 1, m é 0, X é 0, X1 é CH2, Z é CH2, Z1 é CH, R é 2-quinolil e é 3-piridil.
Quando Y é H e Y1 é OH, os mais preferidos são compostos racémicos ou ópticamente activos tendo a fórmula estereoquimica relativa w' *
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mais particularmente os compostos racemicos ou opticamente activos de fórmula (II) ou (III) em que X e X são cada um 0 ou CHg, R é 2-quinolil, 6-fluoro-2-quinolil ou 5-fluoro--2-benzotiazolil, e R1 é 3-piridil, 3-carboxifenil ou 4-me-toxifenil.
Os referidos sais ácidos de adição farmacêuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, aqueles com HC1, HBr, HNO^, H^S04, HgPO^, CHgSOgH, jj-CH^CgH^SOgH, CH^íX^H , ácido glucónico, ácido tartárico, ácido maleido e ácido succinico. No caso dos compostos de fórmula (I), que contêm mais um azoto básico, será, claro está, possível formar sais diácidos de adição (ê.g., o di-cloreto) bem como o salmonoácido de adição usual. Os referidos sais catiónicos farmacêuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados aos de, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amónia, Ν,Ν'-dibenziletilenediamina, N-metilglucamina (meglumina), etanolamina e dietanolamina. A referência a como um grupo aciloxi o qual é hidrolizado num grupo hidroxi sob condições fisiológicas, refere-se a ésteres de um tipo os quais são frequentemente referidos como ‘'pró^drogas". Tais ésteres são agora tão bem conhecidos e comuns na arte medicinal como os sais farmacêuticamente aceitáveis»
Tais ésteres são geralmente usados para melhorar absorpção oral, mas em qualquer caso são prontamente hidrolizados in vivo no composto hidroxi origem. Os grupos aciloxi mâis preferidos são aqueles nos quais a metade acil é o resíduo alfa-aminoacil de um L-alfa--amino ácido ocorrendo naturalmente,
ο ο -c-(CH2)pNR2R3, -C-CHNH2(CH2)qNR2R3f " 0 "C-(CH2)rCOOHr OU -C-CHNH2(CH2)sCOOH; R e R são tomados separadamente e são cada um independentemente hidrogénio ou (G,-C,)alquil, ou
2 3 ·*· H R e R são tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel pirrolidina, piperidina, perhidro-azepina ou morfolina; p é um inteiro de 1 a 4; q é um inteiro de 1 ã 3j r é um irteito de 2 a 3; e s é um inteiro de 1 a 3,
Também formando uma parte do presente invento estão as composições farmacêuticas para administração a um mamífero as quais compreendem um composto de fórmula (I) e um suporte farmacêuticamente aceitável; e um método de inibição de enzima 5-lipoxigenase e/ou bloqueio dos reeep-tores leucotrieno num mamífero, de modo a evitar ou tratar a asma (particularmente no homem), artrite, psorlase, tíl-ceras gastrointestinais, ou enfarte de miocárdio.
Finalmente, o presente invento é dirigido, a compostos intermediários valiosos tendo ã fórmula estrutural
em que η, X, Z e Z1 são como acima definidos; na primeira alternativa 2 3 Y e Y são tomados em conjunto e formam 2 3 2
um grupo carbonil, ou Y e Y são tomados separadamente, Y é hidrogénio e Y^ é hidroxi; e
Ra é hidroxi ou benziloxi;
V M U
e Rc são tomados separadamente e RD é hidrogénio e Rc é -X1-(CH„) -R1; e ^ z m. r' m, Xx e R1 são como acima definidos; ou na segunda alternativa R e R sao tomados em conjunto e sao t_ _ hidroxi-metileno ou diazo; ou R° e Rc são tomados separada*- 3d o mente, R é hidrogénio e R é bromo;
Ra é R6\^ 0 \ ; e 6 ^ R é fenil ou um valor de R como acima definido.
Os valores preferidos de n, m, X , Z, Z^# R e R^ são também como açima definidos. 0 presente invento é prontamente efec-tuado. Sem olhar aos isómeros geométricos (cis-trans) ou ópticos, os compostos de fórmula (I) em que Y+Y^çarbonil, ou Y=H e Y^=OH, e X^=CH2# S ou 0 são preparados de acordo com as transformações químicas as quais são resumidas nos Esquemas Reaccionais 1, 2 e 3, onde os símbolos n, m, X, Z, Z^, R e R1 são como acima definidos. As várias transformações observadas nestes esquemas reaccionais, bem como as transformações necessárias para a preparação dos compostos (I) tendo 11 outros valores de Y, Y e X , e métodos para a separação dos isómeros cis-trans e ópticos, são detalhados a seguir. A condensação do Esquema Reaccional 1 é tipicamente efectuada com o grupo fenilico na forma protegida como representado, sendo o metil um grupo de protecção preferido sómente quando X^· é . As condições preferidas -10-
empregam um excesso molar do aldeído ^àêèeslsár io e um excesso molar de uma amina secundária tal como pirrolidina ou pi-peridina como base, (Compreende-se que tal base facilita a condensação por formação de uma enamina intermediária). -V ESQUEMA REACCXONAL 1 Quando X1=CH2 (I) Y+Y1=carbonil X1=CH2 ♦ hidrogenação
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ESQUEMA REÃCCIONAL 2 Quando χ·*"=0 ou S
Alquilação ' fenólico . R6CH2X2 (IV) na segunda alternativa 2 ·3 γ +Y = carbonil £b+Rc_ hidroximetilenoχ1=0 ou S_ £-CH3C^N3 formulação
Brominação (IV) na segunda alternativa 2 3 γ +Y = carbonil
Rb+RC= diazo X1=0 ou S (a) r6=r
(I) γ+γ·^= carbonil X1«0 ou S
(IV) na segunda alternativa Y2+Y3= carbonil b c R —H, R=Br X^O ou S (b) r6=c6h5
(IV) na primeira alternativa Ra='..benziloxi γ2+γ3_ carbonil X1=0 ou S R =R ou X2=C1, Br, I, CH-SO-j, £_CH3C8H4S03 ou outro grupo nucleofilicamente deslocável (a) R^ (0Ho) SH ou R1 (CH-) OH, dímero 2. m z ra de acetato de ródio (II) (b) R1(CH2)mSH ou R1(CH2)mOH, base -13-
ESQUEMA REACCIONAL 3Quando X^CHg, O ou S
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A reacção é geralmente efectuada num solvente inerte k reacção, sendo os álcoois inferiores tal como o metanol particularmente apropriados para este propósito. As condições de temperatura para esta transformação não são criticas, e.g., 0-70°C, é geralmente satisfatório, sendo a temperatura ambiente particularmente bem apropriada para comodidade.
Conforme aqui usado e noutro lugar, a expressão "solvente inerte a reacção" refere-se a um solvente que não interactua com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos numa maneira que afecta adversa-mente o rendimento do produto desejado. A C-alquilação do Esquema Reacção 1, é efectuada primeiro por conversão da cetona (A) no seu sal, normalmente in si tu, pela acção de substârcLalmente um equivalente molar de uma base forte estéricamente impedida tal como diisopropilamida de lítio, normalmente efectuada a baixa temperatura (e.g., cerca de -40 a -80°C convenientemente a uma temperatura de um banho de gelo seco-acetona). O sal por sua vez reagiu com o agente alquilante, preferivelmente o iodeto altamente reactivo, normalmente em excesso molar da presença de um excesso molar de hexametil fosforamida, agora a temperatura superior (e.g., cerca de 0 a 40°C). Convenientemente, juntamos os últimos reagentes a solução fria de sal de litio, e a temperatura deixada subir até a temperatura ambiente enquanto a reacção prossegue. A preparação salina e reacção de alquilação são normalmente efectuadas no mesmo solvente inerte a reacção (e.g., tetrahidrofurano). Tornar-se-a evidente para os especialistas da arte que quaisquer grupos hidroxi ou carboxi no reagente alquilante deverá estar na forma protegida (vide supra).
As transformações de hidrogenação catalítica (desbenzilações, adições de H2 a dupla ligação) dos Esquemas Reaccionais 1, 2 e 3 são efectuados sob condições convencionais, geralmente num solvente inerte à reacção, e usando preferivelmente um catalizador de metal nobre e condições moderadas de temperatura (e.g., cerca de 0 a 70°C) e pressão de hidrogénio (e.g., cerca de 1 a 10 atmosferas). Embora pressões superiores possam ser desejáveis em casos se-leccionados, tais pressões moderadas permitem o uso de equipamento muito menos elaborado e caro. Catalizadores de metal nobre apropriado incluem platina, paládio, rénio, ródio e ruténio, quer do tipo suportado ou não suportado, bem como os seus compostos catalíticos conhecidos tal como os óxidos, cloretos, etc. Exemplos de suportes catalíticos apropriados incluem carbono, silica e sulfato de bário. Os catalizado-res podem ser pré-formados ou formados in situ por pré-redu-ção de um sal apropriado do composto catalitico. Exemplos de catalizadores preferidos são 5% de paládio sobre carbono, 5>é de platina sobre carbono; S% de ródio sobre carbono, cloreto de platina, cloreto de paládio, óxido de plaiina e óxido de ruténio. Mais preferido no presente caso é o paládio sobre carbono. Os solventes geralmente apropriados para a presente hidrogenação incluem alcanóis inferiores, acetato de etil e tetrahidrofurano.
Os éteres metilicos /“compostos de fórmula (c)__7 do Esquema Reaccional 1 são desbloqueados para formar o derivado fenol correspondente, de novo, por meios convencionais; por exemplo, usando HB, concentrado, ou BBr^, ambos exemplificados a seguir.
As alquilações fenólicas observadas nos Esquemas ReacnLonais 2 e 3 e a reacção de substituição de bromo do Esquema Reaccional 2, representam cada uma reacções de deslocamento nucleofílico convencional. Estes deslocamentos são geralmente efectuados na presença de uma base com força suficiente para converter o deslocamento do fenol, álcool ou tiol no seu sal, e numa quantidade pelo menos suficiente para neutralizar o sub-produto ácido (HX , HB ). Naqueles subs-tratos que contém um grupo álcool alifático /“e.g., um compos- -16- -16-
2 3 to (IV) em que Y é H e Y é 0H_7, bases com força suficiente para converterem o fenol mais acidico no sal, Quandoqqual-quer dos reagentes contem um grupo de acidicidade similar a ou maior que a do composto de deslocamento nucleofílico, tais grupos potêncialmente interferentes são mais bem introduzidos na forma protegida (e.g., um grupo fenólico heteroaromático como metoxi ou benziloxi, um grupo carboxi como éster metí-lico ouybenzilico, removível por hidrólise ou hidrogenólise de acordo com métodos aqui mais a frente detalhados). Os deslocamentos nucleofilicos presentes são efectuados num solvente inerte a reacção, preferivelmente um que é muito menos acidico que o deslocamento do fenol, álcool ou mercaptan. Os solventes mais preferidos são polares, apróticos tal como di-metilformamida ou acetona, usualmente com um excesso molar do mais protanente disponível dos dois reagentes. A temperatura não é critica, e.g., cerca de 10-70°C, é normalmente satisfatória sendo a temperatura ambiente a mais conveniente. Numa variante preferida, o fenol, álcool ou mercaptan é irreversivelmente convertido no anião com uma base tal como hi-dreto de sódio. Outras variantes preferidas empregam K2C03 como base na presença de Nal, ou CSgCO^ como base na presença de Csl.
No caso especial de X=NH, tais deslocamentos nucleofilicos serão geralmente efectuados com o grupo NH protegido, e.g., como o derivado N-benzil (subsequentemente removido por hidrogenação) ou como um derivado N-alcanoil ou N-sulfonil (subsequentemente removido sob condições de hidrogenólise apropriadas; por exemplo, o derivado N-tosil é hidrolizado por aquecimento numa mistura de ácido acético, e HC1 concentrado). A formulação do Esquema Reaccional 2 representa uma reacção tipo condensação convencional de uma cetona com um formato de alquil. Esta reacção é geralmente num solvente aprótico inerte a reacção tal como tolueno na presença de uma base forte tal como hidreto de sódio a tempe- -17-
raturas moderadas (e.g., 0-70°C., convenientemente a temperatura arUente). A conversão subsequente do composto diazo é convenientemente efectuada com azida de, tosil como reagente, uma reacção geralmente efectuada a baixa temperatura (e.g., cerca de -10 a -60°C) na presença de excesso molar de uma amina terciária (e.g., trietilamina) num solvente inerte á reacção tal como Cí^C^. Por sua vez, o composto diazo reagiu com um álcool ou mercaptan apropriado na presença de uma quantidade catalítica de dimero diacetato de ródio (II) para formar o éter ou tioéter desejado. A última transformação é geralmente efectuada num solvente anidro inerte á reacção tal como tolueno a temperatura algo elevada, e.g., cerca de 50-100°C. Os grupos substituintes álcool ou carboxi que não se pretende aquè.reajam são preferivelmente protegidos nesta transformação, como no caso das reacções de deslocamento nu-cleofílico acima discutidas.
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As reacções de "redução'* do Esquema Reac-cional 3 necessitam da redução de uma cetona num álcool secundário, para o que há disponível um número de reagentes se-lectivos. Onde não estão presentes nenhuns outros grupos re-ductiveis LiAlH4 (tal como carboxi, metoxicarbonil), aquele reagente é bem indicado para este fim. Por outro lado, o NaBH4 é preferido como agente de redução quando tais grupos reductiveis estão presentes. Em qualquer caso, estas reduções por hidreto são geralmente efectuadas num solvente inerte a reacção (tal como tetrahidrofurano no caso de LiAlH^, metanol ou uma combinação de metanol e tetrahidrofurano no caso de NaBH^). Em qualquer caso, a temperatura não é critica, cerca de 0 a 50°C, sendo geralmente satisfatória, e a temperatura ambiente preferida. A presente etapa de redução oferece o potencial de produção de uma mistura de isómepos cis- e trans-/~como ilustrado nas fórmulas (II) e (III)_7 e na presente redução hidreto, que é o resultado geralmente observado. Se um ou outros destes isómeros é particularmente desejado, podemos normalmente encontrar um método de redução e conjunto de condições que favorecerão o isómero desejado. -18-
' /
Por exemplo, a redução por NaBH^ na presença de cloreto de césio favorcerá em geral fortemente o isómero cis. A hidro-genação catalítica é também um método de redução geralmente útil, geralmente efectuado sob condições que são algo mais vigorosas do que as acima descritas (e.g., tempo mais prolongado, nivel catalítico superior temperatura superior e/ou pressão superior). A hidrogenação é preferivelmente efectua-da em substratos tal como
os quais contêm nenhum outro grupo protamente hidrogenado. 0 catalizador Pd/C tende a favorecer particularmente a formação do isómero cis. No entanto, por variação do catalizador e condições , será possível modificar ou mesmo inverter esta tendência. Quando se formam ambos os isómeros cis- e trans-na presente redução, eles são geralmente separáveis por métodos químicos padrão (e.g,, cristalização selectiva ou frac-cionada, cromatografia, etc.).
Se desejarmos os compostos em que X* é SO ou S<>2, eles são normalmente preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula (I), ou (IV) em que o grupo X·*· tal como S já está no lugar. Os peroxidos são geralmente usados como agente oxidante. Um reagente particular-mente conveniente para este fim é o ácido m-cloroperbenzóico. O sulfureto reagiu com substâncialmente 1 equivalente molar deste reagente para obtermos o sulfóxido e com pelo menos 2 equivalentes molar para obtermos a sulfona, num solvente iner-
te a reacção tal como CHgClg. A temperatura não é critica, e.g. 0-60°G sendo geralmente satisfatória e a temperatura ambiente preferida. No entanto, guando X é S, e os compostos em que é SO ou S02 são desejados, estes são preferivelmente formados por sulfinilação ou sulfonilação convencional de um composto cetona não substituído de fórmula (A), (D) ou (E).
Aqueles compostos cetona de fórmula (I) em que Y e formam um grupo carbonil, e de fórmula (IV) na primeira alternativa, contêm um carbono assimétrico na posição o qual é adjacente ao grupo carbonil, e portanto são compostos racémicos capazes de transformação em enantiómeros ópticamente activos, e.g., por conversão do racemato em sais diastereoméricos com um ácido ópticamente activo, os quais são geralmente separáveis por um processo de cristalização fraccionada. Alternativamente, se o substracto contiver um grupo carboxi, os sais diastereoméricos separáveis são formados com uma amina ópticamente activa. A actividade óptica pode também ser induzida pelo uso de um reagente ópticamente activo na etapa em que se forma o carbono assimétrico, e.g., uso de um catalizador tipo Wilkinson ópticamente activo, ou um metal nobre suportado sobre um suporte ópticamente activo, na etapa de hidrogenação, As cetonas ópticamente activas são também disponíveis por reoxidação convencional de um álcool ópticamente activo do paragrafo seguinte, e.g., através de oxidação Jones, o qual é exemplificado a seguir. j Os compostos hidroxi de fórmula (I) e (IV) em que Y (ou Y^) é hidrogénio e Y^ (ou Y^) é OH contem dois tais carbonos assimétricos—correspondendo a dois race-matos e quatro compostos ópticamente activos. Um destes ra-cematos é o isómero cis acima referido, e o outro o isómero trans. Cada um destes racematos é capaz de se transformar num par de enantiómeoos através de sais diastereoméricos, como detalhado no paragrafo anterior. Prefere-se, no entanto, converter o álcool racémico nos correspondentes ésteres diaste- -20-
reoméricos ou uretanos formados com um ácido ou isocianato ópticamente activo. Tais derivados covalentemente ligados são geralmente submetiveis a umamais ampla variedade de métodos de separação (e.g., cromatografia) do que são os sais diastereoméricos. Tais ésteres diastereoméricos são formados a partir do álcool e do ácido ópticamente activo por método padrão, geralmente os que envolvem activação do ácido, e.g., com o ácido clorídrico, como um anidrido misto com um alquil cloroformato, ou com um agente de acoplamento desidratado tal como diciclohexilcarbodiimida. Um ácido ópticamente activo preferido no presente caso é o ácido S-O-acetilman-délico. Uma vez os ésteres diastereoméricos resultantes separados ,e.g., por métodos cromatográficos, eles são hidroli-zados por métodos convencionais, e.g., ácido aquoso ou base aquosa, para obter os alcóois enantioméricos, ópticamente activos.
Os esteres pró-droga do presente invento são preparados por métodos análogos aos usados na síntese de esteres no paragrafo anterior. Os esteres com ácidos alfa--amino, incluindo ácidos L-amino naturais, serão geralmente preparados a partir do amino ácido apropriado no qual o grupo alfa-amino, grupos substituintes NH2 ou NH (e.g. lisina, or-nitina, arginina, histidina, triptofan), grupos hidroxi (se-rina, homoserina, trionina, tirosina), grupos mercapto (cis-teina) e grupos carboxi substituintes (ácido glutâmico, ácido âspártico) estão na forma protegida (e.g., N-benziloxicarbo-nil, 0- e S-benzil) geralmente removidos por hidrogenação catalítica numa etapa subsequente. Análogamente, no caso de esteres com amino substituintes primários ou secundários, os ácidos ligar-se-ão com grupos amino protegidos. Tais protec-ções é, claro está, desnacessária com os ácidos que contêm substituintes amino terciários. Finalmente, os ésteres carboxi substituídos são mais convenientes preparados a partir do anidrido ciclico:
No que diz respeito a actividade biológica dos presentes compostos, sabe-se que o ácido araquidó-nico é metabolizado em mamíferos pormeio de dois caminhos distintos, um conduzindo a prostaglandinas e tromboxanos, o outro a vários produtos oxidativos chamados leucotrienos, os quais são designados com combinações de números e letras tal como e D^. A primeira etapa nesta via oxidativa é a oxidação de ácido araquidóníco sob a influência de enzima 5--lipoxigenase, uma enzima que é geralmente inibida pelos compostos (I) do presente invento, bloqueando assim a síntese de todos os leucotrienos. Esta nela própria fornece o mecanismo suficiente para a utilidade dos presentes compostos no tratamento ou prevenção da asma (onde LTC4 e LTD4 são entendidos como mediadores), artrite (onde LTB4 é entendido como sendo um mediador na inflamação), psofiase (onde L.TB4 é entendido como sendo um mediador), úlceras (onde LTC4 e LTD4 são compreendidas como sendo mediadores) e enfartes de mio-cárdio (onde LTB4 é entendido como sendo um mediador. Su-plementalmente esta enzima inibidora da actividade é a capacidade geral das presentes compostos em antagonizarem o léu-cotrieno D4 (i.e., receptores de LTD4 emKLoco). Em geral, os presentes compostos também antagonizam o leucotrieno B4.
Para uma revisão no que diz respeito a leucotrienos, ver Bailey et al., Ann. Reports Med. Chem. 17, pp 203-217 (1982).
Aactividade in vitro dos compostos de fórmula (I) é testada como se segue. As células RBL-1, mantidas em forma de camada'simples crescem durante 1 ou 2 dias em cultura giratória em Meio Essencial Mínimo (Eagle) com
Sais de Earl mais 15% de Soro Fètal- :de Bovino suplementado com solução antibiótica/antimicótica (GIBCO). As células são lavadas 1 vez com RPMI 1640 (GIBCO) e resuspenssas em RPMI 1640 mais glutationa 1 microm até uma densidade celular de 1x10 células/ml. Um volume de 0,5 ml da suspensão celular é incubada a 30°C com 0,001 ml de solução de droga dimetil-sulfóxido durante 10 minutos, A reacção começa com a adição simultânea de 0,005 ml de ácido (14C)-araquidónico em etanol e 0,002 ml de A23187 em dimetilsulfóxido para obtermos concentrações finais de 5,0 e 7,6 microM, respectivamente. Após uma incubação de 5 minutos a 30°C, a reacção é parada pela adição de 0,27 ml de acetonitrilo/ácido acético (100/0,3) e o meio é clarificado por centrifugação. A análise do perfil do produto é feita por uma infecção de 0,2 ml da parte sobre-nadante clarificada em HPLC. A separação dos produtos ra-dioactivos é efectuada numa coluna radial PAX CN (5 mm I.D., ííaters) com um sistema solvente de acetonitrilo/H20/ácido acético (0,1¾) com um gradiente linear de acetonitrilo de 35¾ a 70¾ durante 15 minutos a 1 ml/minuto. A quantificação é acompanhada com um Monitor de Radioactividade Berthold equipado com um integrador rele instalado e um caudal celular de 0,2 ml misturando 2,4 ml/minuto de Omnifluor (NEN) com o efluente da coluna. As unidades de integração para cada produto são calculadas como uma percentagem das unidades de integração totais, e a seguir comparadas com os níveis médios de controlo. Os resultados são expressos com “Percentagen de control" e são representados em gráfico em função do log. da concentração da droga. Os valores IC,.q são estimados por inspecção gráfica. O ensaio do receptor leucotrieno (LTD4) testa a capacidade de um composto para competir com LTD4 radioetiquetado para os locais do receptor LTD4 especifico nas membranas dos pulmões das cobaias. Neste teste, as cobaias normais com 3-4 semanas de idade são aclimatizadas sob condições padrão durante 3 dias antes de serem sacrificadas. Idade final dos animais: 24-31 dias. As cobaias são atordoadas com uma pancada na parte de. trás do pescoço, e sangrados por um corte na artéria carótida. Abre-se a cavidade torácica e removem-se os pulmões, lavam-*se em tampão Tris 50 mM (pH 7,0) e colocados num tampão límpido. Nesta e em todas as operações subsequentes, todos os tecidos e tampões são mantidos em gelo ao longo da preparação, e toda a configuração é efectuada a 4°C. O tecido brônquico e conec-tivo é separado dos pulmões. O tecido é pesado e colocado em tubos de policarbonato de 50 ml com tampão numa relação de 1 gm de tecido/3 ml de tampão. O tecido é homogenizado com um Tissumizer Tekmar á velocidade máxima durante 30 segundos e centrifugada num rotor Sovall SS-34 a 3250 rpmxlS minutos. Ôs grânulos resultante é ressuspenso em tampão com o Tissumizer 'a velocidade média (posição 75) durante 10 segundos. A resuspensão é de novo centrifugada a 19000 rpmxlO minutos. O grânulo resultante é resuspenso num Tissumizer de baixa velocidade (posição 50) durante 10 segundos num lml/g de tecido de partida. Esta suspensão final é agitada a 4°C é dividida por tubos de polipropileno e armazenada a -70°C. Juntamos o seguinte a um tubo de 12x75 mm de poliestireno: (1) 25 microL de um dos seguintes; A. Dimetilsulfóxido (para determinar a ligação total). B. LTD4 1 microM (para determinar a ligação não especifica) C. Composto 30 nanoM-100 microM em dimetilsulfóxido. (2) 0,025 ml de 3H-LTD4 (âctividade específica 30-60 Ci (mmol) em Tris 50 mM (pH 7,0)+L-cisteina 10 microM (12000-15000 cpm/0,025 ml) (3) 0,2 ml de preparação de membrana diluída (1 mg/ml). (A preparação é diluída em tampão Tris 50 microM+ MgCLg de tal modo que em 200 microL de proteína, se obtenha uma concentração de 10 microM de MgC^), -24-
Os tubos de reacção são incubados a 25°C durante 30 minutos. Juntamos a cada tubo quatro ml de tampão Tris frio+MgCl2 10 mieroM, Os teores são rapidamente filtrados através de filtro Whatman GP/G com um meio de separação Yeda. O filtro é lavado 3x com 4 ml de tampão Tris-MgClg. O filtro é transferido para um frasco de cintilação. Juntamos o fluido de cintilação ultrafluor. 0 frasco é tapado, submetido a vortex e contado durante 3 horas. A percentagem de ligação especifica é calculada usando a fórmula: ¾ SB » (X - NSB)/(TB-NSB), onde X = cpm da amostra NSB = cpm de ligação não especifica TB = cpm de ligação total A percentagem de ligação especifica é representada num gráfico como uma função de concentração do composto, XCgq é a concentração à qual ocorre 50¾ de SB. Kl é calculado usando a fórmula:
Ki = (ic50)//“l + (L/Kd)_7, onde L * concentração de ligante adicionado (mieroM) - cpm adicionado/cpm de 3H-LTD4 1 mieroM.
Kd - 1 mieroM (constante de dissociação).
Os leucócitos polimorfonucleares humanos são empregados para medir a caspetição das moléculas de teste com /“3H_7-LTB4 para ligação ao receptor LTB4. Neste teste os neutrófilos são isolados do sangue heparinizado humano periférico (normalmente 100 ml) usando um gradiente Hypaque--Picoll (densidade 1,095 g/ml). A solução de sal Hanks balanceada (HBSS) contendo 0,1 granas/100 ml de albumina de soro bovino (HBSS-BSA) é usado para resuspender as células. A técnica de Hypaque-Picoll numa etapa origina populações de neutrófilos altamente puros (maior que 95¾). A viabilidade celular é avaliada por exclusão de corante azul tripan (deverá ser maior que 95¾), e a integridade dos neutrófilos foi determinada por redução de tetrazólio azul nitroso (deverá ser maior que 85¾ positivo). O composto em teste são dissol-
vidos em dimetilsulfóxido a uma concentração de 100 microM. Estas soluções são diluídas por um factor de 500 usando HBSS--BSA. Consegue-se uma concentração de droga de 100 microM por introdução da amostra diluída numa aliquota de 0,5 ml no tubo de reacção. Fazemos diluições em série de 1-3 e 1-5 (como apropriado) e uma aliquota de 0,5 ml destas diluições é adicionada ao tubo de incubação. Introduzimos /“3H 7-LTB4 (NENrradioactividade especifica, maior que 180 Ci/romol; 0,005 ml ou etanol absoluto) em tubos de borosilicato (12x75 mm). Juntamos então um volume de 0,5 ml da solução de droga (ver acima). Â reacção de ligação é iniciada por adição de 0,5 ml de nentrófilos arrefecidos por gelo, com uma densidade celu-lar de /""5x10° células/ml_7, e continuada a 4°C durante 30 minutos. A incubação termina por filtração rápida através de um filtro de vidro Whatman GF/C para separar o ligante livre do ligado por radioetiqueta. Os filtros são lavados 3 vezes com 3 ml de HBSS arrefecido por gelo, secos, colocados em 4 ml de Ultrafluor, e contados. A ligação total é definida Como OCPM presente no filtro (célula associada) quando o ligante ra-dioetiquetado é incubado com neutrófilos na ausência de qualquer agente de competição. A ligação não especifica é obtida por incubação de células com ligante radioetiquetado mais LTB4 1 microM não radioetiquetado. A ligação especifica é a ligação CPM total corrigida para a ligação CPM não específica. Todo o tubo é corrigido para a ligação não especifica os pontos de semi deslocamento máximo do ligante radioetiquetado são estimados por análise gráfica em papel semi-logorit-mico da percentagem de ligação especifica (nenhum competidor presente) em função da concentração.
Para avaliar os compostos de fórmula (I), in vivo, eles são testados pelo chamado processo de ensaio de letalidade PAF:
Ratosí machos GDI, todos aproximadamente do mesmo peso (aproximadamente 26 gramas), 12 por grupo.
Veículo para dosagem oral da droga: EES (5% de etanol, 5% de emulfluor, 90% de solução salina). Armazenado à temperatura ambiente.
Crogas: Para triagem de rotina a 50 mg/Kg, 20 mg de droga é dissolvida em 4 ml de EES, usando sonicação num banho sonicador ou moinho num moinho Ten Broeck para dissolver a droga se necessário. Se a solubilidade for ainda um problema, a droga é usada como uma suspensão.
Veiculo para Injecção i.v.: Solução salina com 2,5 mg/ml de Albumina de Soro Bovino (BSA, Sigma = A4378) e 0,05 mg/ml de Propanolol (Sigma = P0884). Preparado diariamente de fresco e mantido ã temperatura ambiente.
Factor Activante das Lamelas (PAF): Uma solução stock 10 microM é preparada por dissolução de 1 mg PAF (Calbio-ctjem = 429460) em 0,18 ml de etanol. Este é arma zenado a -20°C e é diluido no veiculo (ver acima) no dia do uso. A concentração do PAF usado é calibrado de modo que quando injectado a 0,1 ml/10 gramas de peso do corpo, matará aproximadamente 80% dos controlos não tratados. Isto ê usualmente cerca de 0,028 g/kg (uma diluição de 1 para 2034 a partir do stock). A solução é preparada em contentores de vidro e é usada com seringas de vidro para minimizar a superfície de adesão pelo PAF. B mantida á temperatura ambiente.
Control Positivo: A fenidona é usada a 25 mg/kg (o seu aproximado ED50). v «K9BBB&xsax Método: 45 minutos antes da injecção PAF, os ratos são tratados oralmente com droga usando 0,1 ml/10 gramas de peso do corpo 35 a 40 minutos mais tarde eles são colocados sob uma lâmpada térmica para dilatar © cauda da veia para injecção PAF. O PAF é injectado i.v, a 0,1 ml/10 gramas de peso do corpo, e a morte segue-se normalmente após 30 minutos, raramente após 60 minutos. Os resultados são expressos com a percentagem de mortalidade comparada com os controlos. Porque o ensaio parece ser sensitivo a catecholaminas endógenas (i.e., os agonistas beta protegem os ratos), Pro~ panolol é usado para ultrapassar este problema potencial. Também ajuda se os ratos são aclimatados ao ambiente antes do teste, e se o barulho e temperatura do quarto são mantidos moderados e constantes. A distância da lâmpada térmica deve ser calibrada de modo a permitir a vasodilatação sem esforço visivel para os ratos. Devemos evitar o jejum dos ratos.
Variações: 1. O tempo para a dosagem oral pode ser mudado. 2. A dosagem da droga intravenosa é possível por coinjecção da droga com PAF no mesmo volume e veiculo como acima descrito. Para coinjecção PAF é preparado a uma concentração dupla da desejada na solução selina com BSA e Propanolol como acima, e a droga é preparada com uma concentração dupla da desejada no mesmo veiculo. As duas preparações são misturas em volumes iguais imediatamente antes da injecção.
Para uso na prevenção ou tratamento da asma, artrite, psoriase e élceras gastrointestinais num mamífero, incluindo o homem, um composto de fórmula (I) é administrado numa quantidade inibidora de 5-lipoxigenase e/ou bloquea dora do receptor leucotrieno de cerca de 0,5-50 mg/kg/dia em doses diárias únicas ou divididas. Uma gama de dosagem mais preferida é de 2-20 mg/kg/dia, embora em casos particulares, à discreção do médico assistente, possam ser necessárias doses fora da gama mais gama. A via de administração preferida é oral geralmente, mas a administração parenteral (e.g., intramuscular, intravenosa, intradermal) será preferida em casos especiais, e.g., onde a absorção oral é prejudicada pela doença, ou o doente ê incapaz da engolir.
Os compostos do presente invento são geralmente administrados na forma de composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos de fórmula (I), em conjunto com um veiculo ou diluente farmacêuticamente aceitável. Tais composições são geralmente formuladas numa maneira convencional utilizando conforme, apropriado veículos ou solventes sólidos ou líquidos, para o modo de administração desejado: para administração oral, na forma de pastilhas, cápsulas de gelatina mole ou dura, suspensões, grânulos, pós e análogos; e, para administração parenteral, na forma de soluções ou suspensões injectáveis, e análogos. O presente invento é ilustrado pelos exemplos seguintes, mas não é limitado pelos seus detalhes. -29-
Exemploll" 6-Metoxi-3-(3-piridil)metileno-4-cromanona A uma mistura a 25°C de 20,0 g (0,112 mol) de 6-metoxi-4-cromanona e 18,09 g (0,169 mol) de 3-pi-ridinecarbaldeido em 100 ml de metanol juntamos 14,1 ml (0,169 mol) de pirrolidina. A solução resultante foi deixada a agitar 60 horas a 25°C, arrefecida a 0°C, e filtrada para obtermos 17,07 g (57%) do composto em epigrafe, m.p. 127--131°C. 135 e 107. IR (CHC13) 1671 (C=0), 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 3,79 (s, CH2), 6,86 (d, Js=8 Hz, C-8H), 7,06 7,37 (d, J=d ,5 Hz, vinil H), 7,36, (multipleto, 5ArH). Análise calculada para cigHi3N035 C, 71,90; H, 4,90; N, observada: C, 71,72; H, 4,85; N, MS (m/e) 267 (M+), 238, 161, 150 (100%), 1614, 1589 e 1566 cm"1. 0CH3), 5,23 (d, J=1,5 Hz, (dd, J=8, 2 Hz, Ç-7H), 7,58, 7,75, 8,52 e 8,57 5,24%. 5,16%.
Exemplo 2 6-Metoxi-3-(3-piridilmetil)-4-cromanona
Uma mistura de 25,2 g (94,4 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo anterior e 2 g de 5% Pd/C/50% HgO em 1 litro de acetato de etilo foi hidrogenada a 35 psig de hidrogénio durante 18 horas. A reacção foi filtrada através de terra de diatomáceas com lavagem por acetato de etilo, e o conjuntó do filtrado e lavagem foi evaporado até formar um óleo. A digestão deste óleo com éter diisopropilico originou o composto em epigrafe como cristais, m.p. 82-84°C. MS (m/e) 269 (M+), 252, 177, 150 (100%), 135, 118, e 107. IR (CHC13) 1685 (C=0), 1618 e 1578 cm"1. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 2,71 (dd, J=15, 10 Hz, 1 CHgAr), 2,86 (m, CH), 3,19 (dd, J=15, 6 Hz, lCH2Ar), 3,75 (s, OCH3), 4,07 (dd, J=ll, 8 Hz, 1CH20), 4,30 (dd, J*ll, 6 Hz, 1CH20), 6,82 (d, J=9 Hz, C-8H), 7,03 (dd, J=9, 2 Hz, C-7H), 7,10 (dd, J=7, 7 Hz, C-5 PyrH), 7,27 (d, J=2 Hz, C-5H), 7,53 (d, J=7 Hz, C-4 PyrH) e 8,45 (m, 2 PyrH),
Análise calculada para ci6Hi5N03Í C, 71,13; H, 5,57; N, 5,1296. observada:- C, 71,31; H, 5,58; N, 5,15%.
Exemplo 3 6-Hidroxi-3- (3-pir Idilmetil )-4-cromanona
Uma mistura de 13,75 g (51,1 mmol) de produto em epígrafe do Exemplo anterior, 46 ml de ácido bro-midrico concentrado e 47 ml de ácido acético foi aquecida a refluxo durante 10 horas, e a seguir agitada 12 horas a 25°C. A reacção foi deitada em 470 ml de gelo e água e o pH ajustado a 7,5-8 com bicarbonato de sódio sólido. O precipitado formado foi agitado 0,5 horas, filtrado, lavado com água e seco in vacuo para obtermos 11,79 g (90%) do composto em epígrafe, m.p. 163-166°c. • MS (M/e) 255 (M+, 100%), 241, 163, 136, 120 e 108. IR(KBr) 1687 (OO), 1625, 1598 e 1582.cm"1. 1H-NMR(DMSO-d6)delta(ppm): 2,69 (dd, J=ll, 17 Hz, lCHjAr), 3,10 (m, CH e lCHjAr), 4,11 (dd, J=ll, 11 Hz, 10CH2), 4,27 (dd, J=U, 5 Hz, 10CH2), 6,85 (d, J=8 Hz, C-8H), 6,98 (dd, J38, 2 Hz, C-7H), 7,07 (d, J=2 Hz, C-5H), 7,31 (dd, J=9, 8 Hz, C-5 PyrH), 7,67 (d, J=8 Hz, C-4 PyrH), 8,42 (m, 2 PyrH) e 9,48 (s, OH).
Análise calculada para C^5H^3N03. V4H20: C, 69,35; H, 5,24; N, 5,39%. observada:t c, 69,39; H, 5,08; N, 5,37%.
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Exemplo 4 cis e trans-3-(3-Piridil)metilcroman-4,6-diol A uma solução a 0°C de 17,86 g (70,0 mmol) do composto em epígrafe do Exemplo anterior em 150 ml de tetrahidrofurano e 150 ml de metanol, juntamos 7,94 g (0,21 mol) de oorohidreto de sódio em pequenas porções para evitar excessiva formação de espuma. A reacção foi agitada 18 horas a 0o -25°C e a seguir os solventes foram removidos por evaporação in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 100 ml de água e 100 ml de ácido cloridrico 4N (frio) e agitado 20 minutos. A solução resultante foi basifiçada com bicarbonato de sódio áólido e a mistura extraída várias vezes com acetato de etil. O conjunto dos extractos foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado num óleo (este material é um mo-nohidreto). A hidratação interfere com a etapa de alquila-ção seguinte, e assim a água hidratada foi substituída por etanol através de três destilações azeotrópícas num evapora-dor rotativo com 100 ml de etanol cada. O óleo resultante foi seco in vacuoaté uma espuma a qual por análise ^H-NMR é uma mistura de isómeros transíeis complexada com 0,3 ml de etanol. MS (m/e) 257 (M+), 137, 120 e 101. 1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 1,02 (t, J=7 Hz, CH3 de EtOH), 2,02 e 2,13 (m, CH), 2,42 (m, lCHgAr), 2,72 (m, lCH2Ar), 3,40 (m, CH2 de EtOH), 3,72 (m, lCHgO), 3,84 (m, CHgO), 3,97 (m, lCHgO), 4,17 (após permuta D20, J-4 Hz, trans isómero CHOD), 4,22 (após permuta D20, d, J*2 Hz, cis isómero CHOD), 4,22 (t, J=6 Hz, OH de EtOH), 5,33 (d, J=6 Hz, OH), 5,42 (d, J=6 Hz, OH), 6,55, 6,70, 7,28, 7,58, 7,67 e 8,28 (m, 7 ArH), 8,77 e 8,81 (s, OH). -32-
Exemplo 4Α cis-3-(3-Piridil)metilcroman~4,6-diol
Uma mistura do produto em epígrafe do Exemplo 3 (6,0 g; 0,023 mol6 e cloreto de cério heptahidrata-do (CeCl3 ^HgO; 5,25 g, 0,0141 mol) em metanol (125 ml) foi arrefecida a 0-5°G e juntamos borohidreto de sódio (0,445 g; 0,0117 mol) em três porções. A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante três pDrções, A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. O metanol foi a seguir removido in vacuo e o resíduo espumososfoi tratado com solução saturada de NH^Cl, seguido por extracção com acetato de etil. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentra·» da jtE vacuo numa espuma. A espuma foi tratada com tolueno e a seguir bombardeada sob vácuo elevado durante várias horas. Isto foi repetido duas vezes mais para originar o presente produto em epígrafe (5,7 g; 94¾). A análise ^H-NMR (ver Exemplo anterior) indicou cerca de 4¾ de contaminação com o trans--ísómero.
Exemplo 5
Cis e trans-3-(3-Piridilmetil-6-(2-quinolil)- metoxi-4-cromanol A uma solução a 0°C de 18,3 g (71,2 mmol) de uma mistura 3:5 de trans e cis-3-(3-piridil6metilcroman--4,6-diol e 13,3 g (75,1 mmol) de 2-(clorometil)quinolina em 75 ml de dimetilformamida seca juntamos 1,80 g (75,1 mmol) de hidreto de sódio como uma suspensão de óleo mineral a 60¾. A reacção foi agitada 1 hora a 0-20°C. seguida por arrefecimento com a adição de excesso de cloreto de amónio satura- . do. A reacção arrefecida foi extraída com acetato de etil e o extracto orgânico lavado duas vezes com cloreto de sódio saturado, seco sobre sulfato de sódio e evaporado num óleo. -33-
Este produto em bruto foi purificado através de cromatogra-fia de coluna sobre 1 kg de silica gel diluido com 10% de isopropanol/10% de acetato de etil/80% de diclorometano para originar em ordem de eluição o. cis-isómero em epígrafe, 10,31 g (36%), m.p. 107-110°C. , e o trans-isómero em bruto o qual foi recromatografado sobre 750 g de silica gel para obtermos o trans-isómero em epígrafe, 4,89 g (17%), m.p, 123-125°C após recristalização a partir de cloreto de metileno/éter. cis-isómero. MS (m/e) 398 (M+), 288, 261, 256, 238, 210 e 142 (100%). IR (CHCI3) 3591, 3285 (OH), 1617, 1601 e 1577 cm*1: 1H-NMR (CDC13)delta(ppm): 2,22 (m, C-3H), 2,59 (dd, J=12, 6 Hz, lCHgAr), 2,87 (dd, J*12, 8 Hz, lCH2Ar), 4,00 (m, OCH2), 4,40 (d, J-3,37 Hz, CHOH), 5,22 (s, CH20), 6,73 (d, J=8 Hz, C-8H), 6,82 (d, J=2 Hz, C-5H), 6,85 (dd, J*8, 2 Hz, C-7H), 7,18 (m, ArH), 7,48 (dd, j=*8, 8 Hz,
ArH), 7,55 (m, 2ArH), 7,66 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,75 (d, J38 Hz, ArH), 7,95 (d, J=8 Hz, ArH), 8,10 (d, J*8 Hz, ArH), 8,40 (m, ArH) e 8,47 (m, ArH),
Análise calculada para C25H22M2^3: C, 75,36; H, 5,56; N, 7,03%. observada: C, 75,15; H, 5,55; N, 6,89%. trnas-isómero, MS (m/e) 398 (M+), 288, 261, 256 e 142 (100%). IR (CHC13) 3583, 3302, (OH), 1618, 1601 e 1577 cm*1. 1H-NMR(GDC13)delta(ppm): 2,15 (m, C-3H), 2,48 (dd, J=13, 8 Hz, lCHgAr), 2,69 (dd, J=13, 6 Hz, lCH2Ar), 3,85 (dd, J=12, 6 Hz, 1CH20), 4,15 (dd, J=12, 3 Hz, 1CH20); 4,41 (d, J=3,95 Hz, CHÔH), 5,27 (s, CH20), 6,77 (d, J=8 Hz, C-8H), 6,90 (dd, J*8, 2Hz, C-7H), 7,16 (m, ArH), 7,46 (m, 2ArH), 7,63 (d, J=8 Hz, ArH), 7,69 (m, ArH), 7,79 (d, J=8 Hz, ArH), 8,02 (d, J=8 Hz, ArH), 8,15 (d, J=8 Hz, ArH), 8,36 (m, 2ArH),
Análise calculada para C25H22N2°3: C, 75,36; H, 5,56; N, 7,03%. observada: c, 75,15; H, 5,55; N, 6,89%. -34-
Exemplo 5ã cis-3-(3-Piridil)metil-6-(2~quinolil)metoxi-4-cromanol A uma solução de 10 g (38,8 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo 4A e 7,02 g (39,5 mmol) de 2--clorometilquinolina em 70 ml de dimetilformaiida juntamos de uma s<5 vez, 1,58 g (39,5 mmol) de hidreto de sódio (6056 de dispersão em óleo mineral). A reacção foi agitada durante 2 horas a 25°C, arrefecida com um excesso de cloreto de amónio saturado, e extraído com acetato de etil. A fase orgânica foi lavada com água e cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada numa espuma, a qual foi cristalizada e recristalizada a partir de clorofórmio-éter diisopropilico para obtermos 11,1 g (72% do presente composto em epigrafe, idêntico ao produto cis do Exemplo anterior.
Exemplo 6 3£J,4£- e 3R,4R-3-(3-Piridíl)metil-6-(2-quinolil)me-toxi-4-cromanil R-O-Acetilmandelatò A uma solução a 0°C de 4,00 g (10,1 mmol) do cis-isómero em epigrafe dos dois Exemplos anteriores, 2,30 g (11,8 mmol) de ácido (R)-(-)-0-acetilmandélico e 1,44 g (11,8 mmol) de 4-N,N-dimetilaminopiridina em 20 ml de diclorometano juntamos 2,27 g (11,0 mmol) de diciclohe-xilcarbodiimida. A mistura reagente foi agitada 16 horas enquanto aquecemos a 25°C. A reacção foi filtrada e o filtrado evaporado num óleo. A cromatografia de coluna deste produto em bruto sobre 600 g de silica gel eluida com 3% de iso-propanol-5% de acetato de etil - 92% de diclorometano originou por ordem de eluição 1,78 g (31%) de 3S,4S-diastereómero em epigrafe e 2,08 g (36%) de 3R,4R-diastereómero em epigrafe como óleos.
3S,4S-isómer°: MS (m/e) 574 (M+), 397, 381, 288, 238, 149, 147 e 142 (100%), IR(CHC13) 1745 (c=0), 1619, 1600 e 1578 cm"1. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 1,91 (dd, J=15, 10 Hz, lCB2Ar), 2,2 (lCHjAr sobreposição com 2,23), 2,23 (s, Ac), 2,35 (m, C-3H), 3,87 (m, OCH2), 5,29 (s, CH20), 5,93 (d, J=3 Hz, C-4H), $,98 (s, mandelato CH), 6,76 (d, J=9Hz, C-8H), 6,96 (m, C-5, 7H), e 7,1-8,5 (9m, 15 ArH). 3R,4R-isómero: MS (m/e) 574 (M+), 397 381, 288 (100%), 261, 238, 147 e 142. IR(CHC13) 1742 (c=0), 1619, 1601 e 1577 cm"1. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 2,22 (s, Ac), 2,48 (m, C-3H), 2,57 (dd, J=14, 9 Hz, lCH2Ar), 2,83 (dd, J=14, 6 Hz, aCH2Ar), 3,98 (m, 0CH2f, 5,08 (m, CH20), 5,99 (s, mandelato CH), 5,93 (d, J=3 Hz, C-4H), 6,59 (s, J=3 Hz, C-5H), 6,69 (d, J=9 Hz, C-8H), 6,84 (dd, J=9, 3 Hz, C-7H) e 7,1-8,5 (8m, 15 ArH), A estrutura e estereoquimica absoluta destes isómeros foi provada por análise cristalográfica de raios X. Para este fim, o isómero-3jS,4S, foi recristalizado a partir de metanol, m.p. 135-136°C, *· 0 o / alfa_/D = 7,78 (tetrahidrofurano, c=0,0465).
Análise calculada para C35H3qN206: C, 73,15; H, 5,26; N, 4,88%. observada: C, 72,88; H, 4,89; N, 5,00%.
Para a mesma finalidade, o isómero 3R,4R foi recristalizado a partir de CHClg/hexano, m,p. 126,5-128°C. /"alfa 1^- +50,65° (tetrahidrofurano, c=a0,034).
Análise calculada para C35H30N2Og,V4H2O: C, 72,59; H, 5,31; N, 4,84%. observada: C, 72,39; H, 5,30; N, 4,80%.
Exemplo 7 3S-(3-P ir idil)metil-6-(2-guinolil)metoxí-4S--cromanol 0 éster diastereómerico-3S>,4£> em epígrafe do Exemplo anterior, 1,78 g (3,10 mmol) e 4,92 g (35,7 mmol) de carbonato de potássio numa mistura de 38 ml de metanol, 38 ml de tetrahidrofurano e 10 ml de água foi agitada 16 horas a 25°C. 0 solvente orgânico foi removido num evapo- rador rotativo e o resíduo dissolvido em 500 ml de água e 150 ml de diclorometano. A camada orgânica juntamente com três extractos de 100 ml de camada aquosa foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada num óleo. Este produto em bruto foi cristalizado a partir de éter diisopropilico/diclorometano para obtermos 1,06 g (88%) do composto em epígrafe, m.p. 137--138°C*, /“alfa_7p° * -98,40° (CHgOH, C = 0,01045). MS (m/e) 398 (M+ 100%), 288, 263, 256, 238 e 142. IR (CHC1-) 3589, 3244, (OH), 1618, 1600 e 1577 -1 cm . 1H-NMR(CDCI3)delta(ppm): 2,24 (m, C-3H), 2,16 (dd, J=14, 8 Hz, lCH2Ar), 2,89 (dd, J-14, 8 Hz, lCHgAr), 4,02 (m, OCH2), 4,41 (d, J=3 Hz, C-4H), 5,22 (s, CH20), 6,75 (d, J=8 Hz, C-8H) 6,83 (d, J=2 Hz, C-5H), 6,85 (dd, J=8, 2 Hz, C-7H), 7,2 (m, lArH), 7,49 (m, lArH), 7,57 (m, 2ArH), 6,67 (ddd, J*8, 8, 2 Hz lArH), 7,77 (d, J=8 Hz, lArH), 7,98 (d, J=8 Hz, lArH), 8,11 (d, J=8 Hz, lArH), 8,42 (m, lArH) e 8,49 (d, J=2, Hz, lArH).
Análise calculada para C25 h22n2o3Í observada: C, 75,36; Η, 5,56; N, C, 75,06; H, 5,36; N, 7,03%. 7,00%.
Exemplo 8 3R-{3-Piridil)metil-6- (2-quinolil )metoxi-4R--cromanol
Pelo processo do Exemplo anterior, o éster 3R ,4R-diastereomérico em epigrafe do Exemplo 6, 2,08 g (3,62 mmol) foi convertido no presente produto em epigrafe, 1,15 g (80/6), cristalizado a partir de éter diisopropilico/ /diclorometano, m.p. 137-138°C /“alfa^7^ = +98,40° (CH^OH, C = 0,00985). MS (m/e) 398 (M+), 288, 261, 256, 238 e 142 (10096). IRtCHClg) 3588, 3285 (OH), 1619, 1600 e 1577 cm'"1. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm)í 2,24 (m, C-3H), 2,61 (dd, J=14, 8, lCH2Ar), 2,89 (dd, J=14, 8 Hz, lCH2Ar), 4,02 (m, 0Ch2) 4,41 (d, J-3 Hz, C-4H), 5,22 (s, CH20), 6,75 (d, J=8 Hz, C-8H), 6,83 (d, J=2 H?, C-5H), 6,86 (dd, J=8, 2 Hz, C-7H), 7,2 (m, 1 ArH), 7,49 (m, lArH), 7,57 (m, 2 ArH), 6,67 (ddd, J=8, 8, 2 Hz, lArH), 7,77 (d, J=8 Hz, 1 ArH), 7,98 (d, J=8 Hz, lArH), 8,11 (d, J=8 Hz, 1 ArH), 8,42 (m, lArH) e 8,49 (d, J»2 Hz, lArH).
Análise calculéda para C25H22N2°3: C, 75,36·, H, 5,56; N, 7,0396. observada: C, 75,19; H, 5,38; N, 6,9796.
Btemplo 9 6-Benziloxi-3-fenoxi-4-cromanqna
Uma solução de 17 g de 3-diazo-6-benzé-loxi-4-cromanona e 17 g de fenol em 100 ml de tolueno foi aquecida all0°C num banho de óleo. Juntamos de uma só vez dimero de acetato de ródio (II) (50 mg). Depois de acabar a libertação do azoto (5 minutos deixamos arrefecer a reacçao a temperatura ambiente, diluimos com acetato de etil e lavamos com 1096 de hidróxido de sódio para remover o excesso de fenol. A -38-
camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio é evaporada in vacuo para obtermos o produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel eluindo com diclorometano para obtermos 2,6 g de produto, m.p. 100-102°C. 1H-NMR (CDClj)delta(ppm): 4,4 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 6,82-7,40 (m, 13H).
Exemplo 10 6-Hidroxi-3-fenoá-4-cromanona
Uma mistura de 2,76 g do produto em epi grafe do Exemplo anterior, 60 ml de acetato de etil e 850 mg de catalizador 10¾ Pd/C foi hidrogenada a 44 psig durante 4 horas» 0 catalizador foi removido por filtração e o filtrado evaporado in vacuo para obtermos o produto em epigrafe como um sólido amarelo, m.p. 142-146°C. MS (m/e) calculado para cx5Hj2°4; 256,0736; observada: 256,0713. ^H-NMRtacetona-dg)delta(ppm): 4,6 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H), 6,8-7,3 (m, 8H).
Exemplo 11 cis- e trans-3-Fenoxicroman-4,6-diol A uma solução èe 1,86 g do produto em epigrafe do Exemplo anterior em 50 ml de tetrahidrofuranò juntamos 550 mg de hidreto de alumínio e lítio. A reacção foi agitada durante 2 horas, e a seguir arrefecida com água, acidificada a pH4 com áido clorídrico diluido e extraída com acetato de etil. A camada de acetato de etil foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada in vacuo para obtermos a mistura do produto em bruto a qual foi digerida com CHgC^ e fil- -39-
m.p. 207-208°C. O filtrado foi evaporado in vácuo e separado por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com clorofórmio/éter. Obtivemos um total de 800 mg do produto cis menos polar e 450 mg do produto trans mais polar (m.p. 144-146°C). cis-isóroero: MS (m/e) 258 (M+). 1H-NMR(acetona-dg)delta(ppm): 4,00-4,18 (m, 2H), 4,75 (m, lH), 4,95 (m, 1H), 6,5-7,40 (m, 8H). trans-isómero: H-NMR(acetona-dg)delta (ppm): 4,25 (s, 2H), 4,5-4,7 (m, 2H), 6,55-7,3 (m, 8H).
Exemplo 12 cis-3~Fenoxicroman-4,6-diol
Uma mistura de 10,04 g do produto em epígrafe do Exemplo 9, 200 ml de metanol, 100 ml de tetrahi-drofurano e 1 g de catalizador 10% de Pd/C foi hidrogenada a 44 psig durante 24 horas. O catalizador foi recolhido por filtração e o filtrado foi evaporado in vacuo para obter o produto em bruto, o qual foi digerido com diclorometano e filtrado para obtermos 4,9 g do produto em epígrafe tendo propriedades idênticas as do produto cis em epígrafe do Exemplo anterior.
Exemplo 13 (+)-cis-3-Fenoxi-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanol A uma solução de 800 mg do produto êm epígrafe do Exemplo anterior e 835 mg de 2-clorometilquinoli-na em 55 ml de dimetilformamida juntamos 299 mg de NaH 50%. -40-
Κ r A reacção foi deixada a agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, e a seguir deitada em água e extraída com acetato de etil. A camada de acetato de etil foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada in vácuo para obtermos o produto em bruto, o qual foi purificado por digestão com éter para obtermos 455 mg do produtòcem epígrafe, m.p. 151-153°C. ^H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 4,1-4,3 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,55 (d, J=1, 1H), 6,65-8,0 (m, 14H), 8,40 (d, J=l, 1H).
Exemplo 14 (+)-trans-3-Fenoxi-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanol A uma solução de 450 mg do produto trans em epigrafe do Exemplo 11 e 461 mg de 2-clorometilquinolina em 30 ml de dimetilformamida juntamos 168 mg de hidreto de sódio a 50%. A reacção foi deixada agitar a temperatura ambiente durante 3 horas , e a seguir deitada em água e extraída com acetato de etil. A camada de acetato de etil foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada in vacuo para obtermos o produto em bruto o qual foi purificado por cromatografiacfe coluna sobre sílica gel eluindo com diclorometano e recristali-zação a partir de CK^C^/éter isopropilico para obtermos 160 mg do produto em epigrafe, m.p. 127°C.
Exemplo 15 (+)-cis-6-(5-Fluoro-2-benzotiazolil)metoxi-3-fenoxi--4-cromanol
Uma mistura de 256 mg do produto cis em epigrafe do Exemplo 11, 221 mg de 2-clorometil-6-fluorobenzo-tiazol, 415 mg de carbonato de potássio, 165 mg de iodeto de sódio e 25 ml de acetona foi aquecida sob refluxo durante a 41-
noite. A reacção foi arrefecida a temperatura ambiente e os inorgânicos foram removidos por filtração» 0 filtrado foi evaporado para obtermos o produto em bruto, o qual 'foi puri-C ficado por cromatografia de coluna sobre silica gel eluindo com CHgClg/éter e digestão com éter para obtermos 150 mg de produto, m.p. 144-145°C, 23H18NFSí
MS calculada para C 423,0940; observada 423,0914. 1H), 1H), ^H-NMR(acetoná-dg)delta(ppm): 4,2-4,45 (m, 2H), 4,85 (s, 5.05 (s, 1H), 5,5 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 7H), 7,75 (d, J=2, 8.05 (m, 1H).
Exemplo 16 3jS,4R- e 3R,4S-3-Fenoxi-6-(2-quinolil)metoxi-4-croma-nilR-O-Acetalmendelato A uma solução de 1,96 g do produto em epigrafe do Exemplo 13, 710 mg de dimetilaminopiridina e 1,13 g de ácido (R)-(-)-0-acetilmandélico em 125 ml de diclorometa-no juntamos 1,2 g de diciclohexilcarbodiimida. A reacção foi deixada a agitar â temperatura ambiente durante a noite. A ureia diciclohexil precipitada foi removida por filtração e o filtrado evaporado in vacuo para obtermos a mistura de produto. Separou-se por cromatogjsfiade coluna sobre silica gel eluindo com diclorometano/éter isopropilico. O produto menor polar foi recolhido e recristalizado a partir de acetato de etil/hexano para obtermos 610 mg de produto, m.p. 92-94°C. O produto mais polar foi recolhido e recristalizado a partir de éter/hexano para obtermos 577 mg do produto, m.p. 107-108°C.
Um destes compostos cis-diastereoméricos possui estereoquimia.· 3£, 4R-cromanil em epigrafe e o outro estereoquimia 3R,4S-cromanil. Embora a sua estereoquimia absoluta não tenha ainda sido independentemente determinada, com 42-
isómero menos polar é o 3S,4R-diastereoisómero.
Exemplo 17 (-)-3S*-Fenoxi-6-(2-quinolil)metoxi-4R*--cromanol
Uaa mistura de 610 mg do éster menos polar do Exemplo anterior, 1,7 g de carbonato de potássio, 4 ml de água, 13 ml de metanol e 13 ml de tetrahidrofurano foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 excesso de carbonato de potássio foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado in vacuo para obtermos o produto em bruto, o qual foi purificado por dissolução em acetato de etil e lavagem com água. A camada de acetato de etil foi seca e evaporada para obtermos 400 mg do produto em epigrafe, m.p. 155--157°C. /“alfa 7p = -21,6° (C = .005, tetrahidrofurano). A estereoquimica absoluta deste produto cis acredita-se ser 3S,4R.
Exemplo 18 (+)-3R*-Fenoxi-6-(2-quinolil)metoxi-4S* -cromanol
Uma mistura de 577 mg do éster mandelato mais polar do Exemplo 16, 1,6 g de carbonato de potássio, 4 ml de água, 13 ml de tetrahidrofurano e 13 ml de metanol foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O excesso de carbonato de potássio foi removido por filtração e o filtrado evaporado in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etil e lavado com água. A camada de acetato de etil foi seca e evaporada para obtermos 300 mg de produto, m.p. 159-160°C. -43-
A estereoquimica absoluta deste produto cls acredita-se ser 3R,4S.
Exemplo 19 6-Benziloxi-3-(4-metoxifenó&i)-4-cromanona
Substituindo o fenol com um equivalente molar de 4-metoxifenol, empregamos o método do Exemplo 9 para converter 3-diazo-6-benziloxi-4-cromanona (22 g) no presente produto em epigrafe, 6,8 g, m.p. 98-100°C.
Exemplo 20 (+)-cis-3-(4-Metoxlfenoxi)-4,6-cromandiol
Pelo método do Exemplo 12, o produto do Exemplo anterior (6,8 g) foi convertido no presente produto em epigrafe, 2,7 g, m.p* 187~189°C. ^H-NMR (DMSO-dg )delta(ppm): 3,70 (s, 3H), 4,05-4,30 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 6,50-7,10 (m, 7H).
Exemplo 21 (+)-cis-3-(4-Metoxifenoxi)-6-(2-quinolil)metoxi-4 -cromanol
Pelo método do Exemplo 13, o píroduto do Exemplo anterior (2,7 g) foi convertido no presente produto em epigrafe 1,1 g m.p. 131-132°C. ^H-NMRÍDMSO-dg )delta(ppm): 3,65 (s, 3H), 4,05-4,3 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,55 (d, J=1, 1H), 6,70-8,4 (m, 13H). •V/l·/'-, -44-
Exemplo 22 (+)-cis-6-(5-Fluoro-2-benzotiazolil)metoxi-3-(4--metoxifenoxi)-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 15, o produto em epígrafe do Exemplo 20 (0,70 g) foi convertido no presente produto em epígrafe, 0,11 g, m.p, 180-181°C. MS (m/e) calculado para G24H20N05FSí 453,1047; observada: 453,1043,
Exemplo 23 ( + )- e (-)-cis-3-(4-Metoxifenoxi)-6-(2-quinolil)-metoxi-4-cromanol
Pelos métodos dos Exemplos 16, 17 e 18, o composto em epígrafe do Exemplo 21 (3,55 g) foi decomposto nos produtos em epígrafe: (+ )-isómero, 0,29 g, m.p. 152-154°C, /""alfa 7p = +40,0° (c = 0,005, CHgClg): acredita-se ser 3£>, 4R-isémero. (-)-isómerol 0,40 g, m.p. 152-154°C, /"alfa 7D = -42,9° (c = 0,005, CH2C12)· acredita-se que 3R,4^-isómero.
Exemplo 24 6-Benziloxi-3-(3-metoxifenoxi)-4-cromanona
Substituindo o fenol com um equivalente molar de 3-metoxifenol, empregamos o método do Exemplo 9 para converter 3-diazo-6-benziloxi-4~cromanona (76 g) no presente produto em epígrafe, 5,5 g, m.p. 98-100°C. 1H-NMR(GDCl3)delta(ppm): 3,85 (s, 3H), 4,45-4,65 (m, 2H), 5,0--5,2 (m, 3H), 6,5-7,6 (m, 12H).
(+ )-cis-3-(3-Metoxifenoxi)-4,6-cromandiol
Pelo método do Exemplo 12, o produto éo Exemplo anterior (5,5 g) foi convertido no presente produto em epígrafe, 2,3 g, m.p. 187-189ÔC. MS (m/e) caLculado para GigHi6°5: 288,0998; observado: 288,0989.
Exemplo 26 (+)-cis-3-(3-Metoxifenoxi)-6-(2-quinolil)metoxi--4-cromanol
Pelo método do Exemplo 13, o produto do Exemplo anterior (2,26 g) foi convertido no presente produto em epigrafe, 3,5 g, m.p. 128-129°C.
Exemplo 27 7-Benziloxi-3,4-dihidro-4-fenoxi-l-benzoxepin--5(2H)-ona A uma solução de 1,4 g de fenol em 50 ml de tetrahidrofurano juntamos 720 mg de hidreto de sódio a 50%. Após agitação durante 30 minutos, juntamos uma solução de 4,5 g de 7-benziloxi-4~bromo-3,4-dihidro-l~benzoxepin-5(2H)-ona em bruto. A reacção foi deixada aagitar ã temperatura ambiente durante 5 horas. O tetrahidrofurano foi evaporado in vacuo r e o resíduo dissolvido em acetato de etil e lavado com água, A camada de acetato de etil foi seca sobre sulfa- * to de sódio e evaporada in vacuo para obtermos o,.‘produto em bruto o qual foi purificado por recristalização a partir de metanol para obtermos 2 g do produtoem epigrafe, m.p. 112- -46-
iyTn.<^«áÍ^ -114°C. MS (m/e) calculado para C28®20°4: 360,1361; observado: 360,1401.
Exemplo 28 3,4-Dihidro-7-hidroxi-4-fenoxi-l-benzoxopin-5(2H)-ona
Uma mistura de 2 g do produto do Exemplo anterior, 200 mg de 10¾ de Pd/C e 50 ml de metanol foi hidrogenada num agitador Parr a 50 psig durante 2,5 horas. O catalizador foi removido por filtração e o filtrado evaporado bn vacuo para obtermos 1,5 g do produto em bruto o qual . foi usado sem purificação na etapa seguinte.
Exemplo 29 cis e trans-2.3,4 ,5-lTetrahidro-4-fenoxi-l-ben20xepin--5,7-diol A uma solução de 3,5 g do produto do Exemplo anterior em 100 ml de tetrahidrofurano juntamos 1 g de hidreto de alumínio e lítio. A reacçao foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 15 minutos, e a seguir arrefecida com água, acidificada a pH 4 com ácido clorídrico diluido e extraído com acetato de etil. A camada de acetato de etil foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada in vacuo para obtermos a mistura de produto. Separou-se por crornato-grafia de coluna sobre selica gel eluindo com diclorometano/ /éter originando 0,9 g do produto trans menos polar em epígrafe e 1,2 g do produto cis mais polar em epigrafe, ambos como óleos. -47-
Exemplo 30 - (+)-trans-2,3,4,5-Tetrahidro~4-fenoxi-7-(2-quinolil)-metoxi-l-benzoxepin-5-ol A uma solução de 840 mg do produto trans em epígrafe do Exemplo anterior em 25 ml de dimetil-formamida juntamos 154 mg de NaH a 50¾. Após agitação durante 20 minutos, juntamos 570 mg de 2-clorometilquinolina. A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, deitada em água e extraída com acetato de etil. A camada de acetato de etil foi seca sobre sulfato de sódio e èyaporada in vacuo para obtermos o produto em bruto. Foi purificado por recristalização a partir de diclorometano/éter isopropí-lico para obtermos 820 mg de produto, m.p. 128-129°C.
Exemplo 31 (•f)-cis-2,3,4,5-Tetrahidro-4-fenoxi-7-(2-quinolil)-metoxi-l-benzoxepin-5-ol A uma solução de 950 mg do produto cis em epigrafe do Exemplo 29 em 25 ml de dimetilfirmamida juntamos 173 mg de hidreto de sódio a 50¾. Após agitação durante 20 minutos, juntamos 641 mg de 2-clorometilquinolina. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, deitada em agua, e extraída com acetato de etil. A camada de acetato de etil foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada in vacuo para obtermos o produto em bruto o qual foi purificado por recristalização a partir de acetato de metil/ /hexano para obtermos 200 mg do produto em epigrafe, m.p. 130-132°C. -48-
Exemplo 32- ' 7-Benziloxi-2,3-dihidro-4~(3-piridiloxi)-i-benzo-xepín-5(2B)-ona
Pelo método do Exemplo 27, substituindo o fenol com um equivalente molar de 3-hidroxipiridina, 7--benziloxi-4-bromo-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-ona (4,1 g), foi convertido no presente produto em epígrafe, 2,6 g, m.p. 140-141°C. MS (m/e) calculado para C22H19N04: 361,1392; observado: 361,1396.
Exemplo 33 2,3-Dihidro-7-hidroxi-4-(3-piridlloxi)-l-benzoxepin -5(2H)-ona
Pelo método do Exemplo 28, o produto em epígrafe do Exemplo anterior (3,3 g) foi convertido no presente composto em epígrafe, 2,5 g, m.p. 182-185°C.
Exemplo 34 cis- e trans-2,3,4 ,5-Tetrahidro-4-(3-piridiloxi)-l--benzoxepin-5,7-diol
Pelo método do Exemplo 29, o produto do Exemplo anterior (2,5 g) foi convertido nos presentes produtos em epígrafe. cis-isóemro: 1,1 g, mais polar. "^H-NMR (acetona-d6 )del ta (ppm): 2,2-2,4 (m, 2H), 3,90-4,15 (m, 2H), 4,90 (t, J=4, 1H), 5,20 (s, 1H), 6,70-8,35 (m, 7H). -49-
Exemplo 35 (+)-trans-233 ,4 ,5-Tetrahidro-4-(3-piridiloxi)-7--(2-quinolil)metoxi-l-benzoxepin-5-ol
Pelo método do Exemplo 30, o produto trans em epígrafe do Exemplo anterior (0,80 g) foi convertido no presente produto em epígrafe, 0,23 g, m.p. 134-136°C. MS (m/e) calculado para C25H22N2°4: 414,1579; observado: 414,1635.
Exemplo 36 (+)-cis-2,3,4,5-Tetrahidro-4-(3-piridiloxi)-7-(2--quinolil)metoxi-l-benzoxepin-5-ol
Pelo método do Exemplo 31, ò produto cis em epígrafe do Exemplo 34 (1,1 g) foi convertido no presente produto em epígrafe, 0,35 g. 1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 2,40 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,80 (d, 1H), 6,9-8,5 (m, 13H).
Exemplo 37 7-Benziloxi-3,4-dihidro-4-(3-metoxicarbonil)fenoxi)--l-benzoxepin-5(2H)-ona
Pelo método do Exemplo 27, a substituição do fenol com um equivalente molar de 3-hidroxibenzoato de metil, 7-benziloxi-4-bromo-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)--ona (17,3 g) foi convertido no presente produto em epígrafe,. 10,9 g, m.p. 134-136°C. MS (m/e) calculado para C22H19N04: 361,1392; observado; 361,1396. -50-
1H-NMR(CDCl3)dâlta(ppra): 2,40 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,30 (t, J=4, 1H), 6,9-7,7 (m, 12H).
Exemplo 38 3 ,4-Dihidro-7-hidroxi-4-(3-metoxicarbonil)feno-xl )-l-benzoxepin-5(2H)-ona
Pelo método do Exemplo 28, o produto em epígrafe do Exemplo anterior (10,9 g) foi convertido no presente produto em epígrafe, 6,3 g.
Exemplo 39 cis- e trans-2,3,4,5-Tetrahidro-4-(3-metoxicarbonil) fenoxi)-l-benzoxepin-5,7-diol A uma Solução de 4,7 g do produto em epígrafe do Exemplo anterior em 100 ml de metanol juntamos 550 mg de borohidreto de sddio. A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, e a seguir arrefecida com água, 0 solvente foi evaporado in vacuo, e o resíduo dissolvido em acetato de etíl e lavado com água A camada de acetato de etil foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada in vacuo para obtermos a mistura de produto em bruto. Separou-se por cromatografia de coluna sobre silica gel, eluindo com diclorometano/éter, originando 1,14 g do produto trans em epígrafe menos polar e 1,3 g do produto cis em epígrafe mais polar. cis-isómero. ^B-NMR(CDCl3)delta(ppm): 2,1 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,8-4,1 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 6,5-7,6 (m, 7H). trans-isómero. ^H-NMR(CDCl3)delta(ppm)í 2,1 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 3,7 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,35 (m, 1H) 4,90 (m, 1H), 6,6-7,6 (m, 7H). -51-
Exemplo 40 (±)-trans-2,3,4,5-Tetrahidro-4-(3-metoxicarbònil) fenoxi-7-(2-quinolil)metoxi-l-benzoxepin-5-ol
Pelo método do Exemplo 30, o p roduto em epigrafe do Exemplo anterior (1,1 g) foi convertido no presente produto em epigrafe, 1,3 g, tlc (éter) Rf 0,65.
Exemplo 41 (+)-cis-2,3,4,5-Tetrahidro-4-(3-metoxicarbonil)fe-noxi-7-(2-quinolil)metoxi-l-benzoxepin-5-ol
Pelo método do Exemplo 31, o produto cis em epigrafe do Exemplo 39 (1,3 g) foi convertido no presente produto em epigrafe, 0,6 g. 1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 2,25 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,85-8,3 (m, 13H).
Exemplo 42 (+)-cis-2,3 ,4 ,5-Tetrahidro-4-(3-carboxifenoxi)-7--(2-quinolil)metoxi-l-benzoxepin-5-ol A uma solução de 630 mg do produto em epigrafe do Exemplo anterior em 100 ml de metanol e 25 ml de tetrahidrofurano juntamos 10 ml de NaOH 5N. A reacção foi aquecida em banho de vapor durante 10 minutos. Os voláteis foram evaporados in vácuo, e o resíduo dissolvido em água e acidificado a pH 5 com HC1 diluído. O produto precipitado foi recolhido por filtração e deixado secar ao ar, 0,21 g, m.p. 110-116°C. (dec.). MS (m/e) calculado para Ç27H23N06: 457,1525; observado: 457,1541. -52-
Exemplo 43 (+)-trans-2,3,4,5-Tetrahidro-4-(3-carboxifenoxi)-7-- (2-quinolil)metoxi-l-benzoxepin-5-ol A uma solução de 1,3 g do produto em epigrafe do Exemplo 40 em 100 ml de metanol e 25 ml de tetra-hidrofurano juntamos 10 ml de NaOH 5N. A reacção foi aquecida num banho de vapor durante 10 minutos. Os voláteis foram evaporados in vacuo e o resíduo dissolvido em água e acidificado a pH 5. O produto em epigrafe precipitado foi recolhido por filtração e purificado por digestão com éter iso-propílico, 0,13 g, m.p. 186-188°C. MS (m/e) calculado para G27H23N06J 457,1525; observado: 457,1576.
Exemplo 44 6-Benziloxi-3-(3-(metoxicarbonil)benzil!deno)-4--cromanona
Uma mistura de 17 g de 6-benziloxi-4--cromanona 11,3 g de 3-carbometoxibenzaldeido, 14,4 g de pir-rolidina, 100 ml de tetrahidrofurano e 300 ml de metanol foi agitada ã temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram evaporados in vacuo para obtermos o produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna sobre si-lica gel eluindo com diclorometano. Juntamos as fracções do produto e concentramos num óleo o qual cristalizou após digestão com metanol para obtermos 17,2 g do produto em epigrafe, m.p. 109-112°C. v'V\
Exemplo 45 6-Hidroxi-3-(3-metoxicarbonil)benzil)-4-cromanona
Uma mistura de 17 g do produto do Exemplo anterior, 1,7 g de catalizador de 10% de Pd/C, 200 ml de tetrahidrofurano e 200 ml de metanol foi hidrogenado num agitador. Para a 40 psig durante 3 horas. 0 catalizador foi removido por filtração e os voláteis foram evaporados in vácuo para obtermos 10,6 g do produto em epigrafe. ^H-NMR(acetona-dg)delta(ppm): 2,65-3,30 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,2 (dd, J=4, J=8, 2H), 6,80-8,30 (m, 7H).
Exemplo 46 cis- e trans-3-(3-Metoxicarbonil)-benzil)crôman-4,6-diol
Pelos métodos do Exemplo 39, o produto do Exemplo anterior foi convertido nos presentes produtos cromatografados em epigrafe com cerca des mesmos rendimentos. Este cis-isómero, m.p. 13S-137°C, é menos polar e o trans--isomero, m.p. 158-160°C, é mais polar; tlc <7s3 Cí^C^íéter) Rf 0,25 e 0,20, respectivamente.
Exemplo 47 (+)—cis—3—(3-Metoxicarbonil)benzil)-6-(2-quinolil)meto xi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 30, o produto cis em epigrafe do Exemplo anterior foi convertido no presente produto em epigrafe com cerca de mesmo rendimento.
Exemplo 48 (+)-trans-3-(3-Metoxicarbonil)benzil-6-(2-quinolil)me-toxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 30, o produto trans em epígrafe do Exemplo 46 foi convertido no presente produto em epígrafe com cerca do mesmo rendimento, m.p. 153--154°C. MS (m/e) calculado para C28H25N05: 455,1733; observado: 455,1721.
Exemplo 49 (+) -cis-3-(3-Carboxibenzil)-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 42, o produto em epígrafe do Exemplo 47 (0,50 g) foi convertido no presente produto em epígrafe, 0,14 g, m.p. 165-168°C.
Exemplo 50 (+)-cis-6-(5-Fluoro-2-benzotiazolil)metoxi-3-(3-metoxi-carboniDbenzil )-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 15, o produto cis em epígrafe do Exemplo 46 (0,74 g) foi convertido no presente produto em epigrafe, 0,70 g, m.p. 171-173°C.
Exemplo 51 (+)-cis-3-(3-Carboxibenzil)-6-(5-fluoro-2-benzotiazolil)- -metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 42, o produto em -55-
epigrafe do Exemplo anterior (0,70 g) foi convertido nopre-sente produto em epigrafe, 0,40 g, m.p. 208-210°C.
Exemplo 52 (+)-trans-3-(3-Carboxibenzil)-6-(2-guinolil)metoxi--4-cromanol
Pelo método do Exemplo 43, o produto em epigrafe do Exemplo 48 (0,5 g) foi convertido no presente produto em epigrafe, 0,1 g, m.p. 206-209°C.
Exemplo 53 (+)-trans-6-(5-Fluoro-2-ben2otiazolil)metoxi-3-(3- -metoxicarbonil)benzil)-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 15, p produto trans em epigrafe do Exemplo 46, foi convertido no presente produto em epigrafe com cerca do mesmo rendimento.
Exemplo 54 (+)-trans-6-(5-Fluoro-2-benzotiazolil)metoxi-3-(3--(carboxibenzil-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 43, o produto em epigrafe do Exemplo anterior (0,45 g) foi convertido no presente produto em epigrafe, 0,33 g, m.p. 189-190°C. -
Exemplo 55 6-(2-Quinolil)metoxi-4-cromanona
Uma mistura de 6-hidroxi-4-cromanona (10,0 g; 0,0609 mol), 2-clorometilguinolina (11,9 g; 0,0670 mol), iodeto de sódio (10,0 g) 0,0670 mol), carbonato de potássio (25,3 g; 0,183 mol); e acetona (200 ml) foi refluxada durante a noite sob atmosfera de N2· Após 17 horas a reac-ção tornou-se mais clara e a análise tlc (EtOAc a 1056/CH2C12) indicou conversão completa do material de partida num produto ligeiramente menos polar. A mistura foi arrefecida, filtrada, e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo foi processado em acetato de etil (400 ml), lavado com H20 e água salgada seca sobre MgS04, e concentrada in vacuo até um óleo castanho escuro. A purificação numa coluna de silica gel eluida com 10¾ de acetato de etil/CH2Cl2 originou o produto em epigrafe como um sólido quase branco, 15,3 g (82%), m.p. 112-114°C; tlc (1:9 acetato de etil:CH2Cl2) Rf 0,30.
Exemplo 56 3-/“4-(Metoxicarbonil)benzilideno7-6-(2-quinolil)meto-xi-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 1, o produto do Exemplo anterior (5,0 g; 0,0164 mol), metil-4-formilbenzoato (3,2 g; 0,0194 mol) e pirrolidinâ (9,37 ml; 0,0286 mol) forram convertidos no presente produto em epigrafe, 5,36 g, tlc (éter isopropílico) Rf 0,25. -57-
Exemplo 57 3-/”4-(Metoxicarbonil)benzil7-6-(2-quinolil)metoxi--4-cromanona O produto era epigrafe do Exemplo anterior (3,6 g) em 50 ml de tetrahidrofurano foi hidrogenado num agitador Parr a 45 psig sobre 0,40 g de 10% de Pd/C durante 3 horas. O catalizador foi recolhido por filtração sobre terra de diatomáceas, e o filtrado vaporizado para obtermos o produto bruto em epigrafe (2,9 g) o qual foi purificado por digestão com éter, 1,38 g. 453,1596; observado: MS (m/e) calculado para C 453,1552. 28H23 N05:
Exemplo 58 cis e trans-3-/~4-(Metoxicarbonil)benzil7-6-(2-guino-111)metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 4, excepto usando metanol sozinho como solvente e CH2C12:acetato de etil 10:1 como eluente cromatográfico, o produto do Exemplo anterior (1,3 g) foi convertido em 1,4 g de mistura em bruto, separado em 0,14 g do produto cis em epigrafe, menos polar, m.p. 138-140°C. e 0,13 g do produto trans em epigrafe mais polar, m.p. 152-154°C. 455,1733; observado: MS (m/e) calculado para C 455,1695. 28H25 N05:
Exemplo 59 (+)-trans-3-(4-Carboxibenzil)-6-(2-quinolilímetoxi--4-cromanol
Pelo método do Exemplo 43, o produto trans em epígrafe do Exemplo anterior (0,24 g) foi convertido no presente produto em epígrafe, 0,1 g, m.p. 214-215°C,
Exemplo 60 (+)-cis-3-(4-Carboxibenzil)-6-(2-quinolil)metoxi--4-cromanol
Pelo método do Exemplo 42, o produto cis em epígrafe do Exemplo 58 (0,19, g) foi convertido no presente produto em epígrafe, 0,06 g, m.p. 199-201°C. MS (m/e) calculado para C27H23N05S 441,1576; observado: 441,1578.
Exemplo 61 3-Hidroximetileno-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanona A uma solução do produto em epígrafe do Exemplo 55 (7,00 g; 0,0229 mol) e excesso de formato de etil (53 ml) em tolueno (80 ml) à temperatura ambiente sob argon juntamos era porções durante 5 minutos 2,2 g (0,0458 mol) de hidreto de sódio a 50¾ em óleo mineral. A mistura âmarelo--esverdeada foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos , seguida pela adição de 2 gotas de etanol para iniciar a reacção. Dentro de cinco minutos a mistura tornou-se vermelho-laranja com libertação gasosa e era moderadamente exo-térmica. A mistura foi agitada 'a temperatura ambiente durante 1 hora, após o que a tlc (5% de CH30H/CH2C12) indicou con- -59
versão completa do material de partida num produto mais polar. A mistura reagente foi deitada em 400 ml de água gelada, ajustada a pH 5 com HC1 2N, e extraída com acetato de etil (500 ml). A camada orgânica foi lavada com HgO e água salgada, seca sobre MgSO^, e concentrada in vacuo até um sólido amarelo pastoso. A digestão repetida com hexano para remover o óleo mineral originou o presente produto em epígrafe com 85¾ de rendimento, tio (1:19 CHgOHrCELjC^) Rf 0,40.
Exemplo 62 3-Diazo-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanona A uma solução do produto em epígrafe do Exemplo anterior (7,60 g; 0,023 mol) e trietilamina seca (6,4 ml, 0,046 mol) em CHgClg seco (100 ml) a -30°Ct banho de gelo seco-acetona) juntamos gota a gota durante 20 minutos uma solução de tosíl azida (4,5 g; 0,023 mol) em CHgClg (25 ml). A mistura reagente foi deixada aquecer gradualmente à temperatura ambiente durante a noite com agitação. Após 18 horas a tlc (20¾ de acetato de etil (CHgC^) indicou o desaparecimento completo do material de partida e formação de um produto menos polar. A mistura foi tratada com NaOH IN (100 ml) e agitada durante 10 minutos. Após tratamento com água salgada, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi diluida com 200 ml de acetato de etil. O cloreto de metileno foi a seguir removido in vacuo. 0 resíduo de acetato de etil foi lavado com e água salgada, seco sobre MgS04, e concentrado in vacuo para obtermos o presente produto em epigrafe como um sólido amarelo escuro, 6 g (90%), tlc (90¾); tlc (1:4 acetato de etilsCí^Clg) Rf 0,27. 60-
Exemplo 63 3-Feniltio-6-(2-cíuinolil)metoxi-4-cromanona A uma suspensão do produto em epígrafe do Exemplo anterior (3,0 g; 0,0091 mol) e tiofenol (3,0 ml; 0,029 mol) em 15 ml de tolueno seco a 70°C, juntamos 4 mg de dimero de acetato de ródio II. Imediatamente a reacçaõ se tornou homogénea, virando escura, com libertação de gás. A análise tlc (20% de acetato de etil/CF^Clg) indicou conversão completa do material de partida num produto principal menos polar. A reacção foi arrefecida, diluida com acetato de etil (50 ml), lavada com NaOH IN (3x50 ml), HgO e água salgada, seca sobre MgSO^, e concentrada in vacuo até um óleo castanho escuro. A purificação por cromatografia de coluna de sílica gel eluindo com 10% de acetato de etil/CHgClg. originou o produto em epígrafe, 1,83 g (49%), tlc (1:4 acetato de etil:CH2Cl2) Rf 0,50.
Exemplo 64 3-(2-Piridiltio)-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanona
Pelo método do Exemplo anterior usando 15% de acetato de etil/CH2Cl2 como eluente cromatografico, o composto em epígrafe do Exemplo 62 (2,00 g) e 2-mercaptòpiri-dina foi convertido no presente produto em epigrafe, 1,13 g (45%); tlc (1:4 acetato de etilíCHgClg) Rf 0,57.
Exemplo 65 3-Ben2iloxi-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanona
Pelos métodos do Exemplo 63, o produto em epigrafe do Exemplo 62 (2,00 g) e o álcool benzilico foram convertidos no presente produto em epigrafe, 0,94 g (38%); m.p. 113-115°C, tlc (1:4 acetato de etil:CH2Cl2) Rf 0,69.
Exemplo 66 (4.)-eis e trans-3-Feniltio-6-(2-quinolil)-met©xi--4-cromanol A uma suspensão do produto em epígrafe do Exemplo 63 (1,85 g; 0,00447 mol) em 70 ml de etanol a 0--5°C, juntamos em porções 208 mg (0,00538 mol) de borohidre-to de sódio. A reacção foi aquecida com agitação a temperatura ambiente, e a seguir diluida com 20 ml de tetrahidrofu-rano para obtermos uma mistura homogénea, a qual, após agitação durante 1,2 horas foi concentrada in vacuo e o resíduo processado em 400 ml de acetato de etil, lavado com E^O e água salgada, seco sobre NagSO^, e concentrado in vacuo até uma espuma branca amarelada. A purificação foi efectuada por cromatografia de coluna de silica gel eluindo com 20% de acetato de etil/CH2Cl2. 0 produto cis em epígrafe menos polar foi isolado como um sólido branco (1,11 g) 60%). Ã re-cristalização a partir de isopropanol/hexano originou 1,04 g de cristais brancos, m.p. 144-146°c. O produto trans em epígrafe mais polar foi obtido como uma mistura, contáminadò com uma pequena quantidade do produto menos polar. Foi recroma-tografado usando o mesmo eluente para obtermos 400 mg (22%) do produto trans em epígrafe como um sólido branco espumoso. A recristalização a partir de tolueno-hexano originou 280 mg de cristais brancos, m.p. 100-102°C. -1 cis-isómero. IR(KBr) 750, 1015, 1210, 1500 cm MS (nt/e) 415,1191. Análise calculada para C25^21t:!03'S: observadoí C, 72,27; H, 5,09; N, 3,37%. C, 72,78; H, 5,42; N, 3,36%. -1 trans-isómero. IR(KBr) 750, 1015, 1215, 1500 cm MS (m/e) 415,1311. Análise calculada para cis-isómero. observado: C, 72,10; H, 5,02; N, 3,30%. -62-
Exemplo 67 (+)—eis— e trans-3-Piridiltio-6-(2-quinolil)metoxi--4-cromanol
Pelo método do Exemplo anterior, o pro duto em epígrafe do Exemplo 64 (1,11 g) foi convertido nos presentes produtos em epígrafe, usando 40% de acetato de etil/CHgClg como eluente na separação cromatográfica. cis-isómero. 0,50 g (45%), m.p. 136-138°C. MS (m/e) 416,1239. Análise calcu- IR(KBr) 1210, 1500 Cm' lada para C24H20N2°3S: -1 C, 69,21; H, 4,84; N, 6,73%. observado: C, 68,88; H, 4,86; N, 6,47%. trans-ísómero, 0,44 g (39%), m.p. 52-55°C. IR(KBr) 1500 cm~^. Análise calculada para cis^-isòmero. observado: C, 68,33; H, 4,82; N, 6,45%,
Exemplo 68 (+)-eis-3-(Benailoxi)-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 66, o produto em epígrafe do Exemplo 65, 0,70 g, foi convertido no presente produto em epígrafe, neste caso sem isolamento do trans-isó-mero correspondente. A cromatografia sobre silica gel usando 30% de acetato de etil/Cí^C^ como eluente originou o produto purificado em epígrafe, 0,53 g (75%), m.p. 134-136°C. IR(KBr) 1495 cm-1. MS (m/e) 413,1579 (M+). Análise calculada para C26H23N04: C, 75,53; H, 5,61; N, 3,39%. observado: G, 75,29; H, 5,62; N, 3,34%. -63
Exemplo 69 . (+)-cis-3-(Fenilsulfinil)-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanol A uma solução do produto cis em epígrafe do Exemplo 66 (240 mg; 0,57 mmol) em CH2C12 (25 ml) a 0°C juntamos 125 mg (0,57 mmol) de ácido m-cloroperbenzóico. & reacção foi agitada a 0°C durante 2 horas, após o que tlc (5% MeOH/CHgC^) indicou conversão completa do material de partida num produto menos polar. A reacção foi diluida com CF^Clg (50-70 ml), lavada com NaHCO^ saturado, HgO e água salgada, seca sobre Na2SOde concentrada in vacuo até um sólido espumoso quase branco. A purificação por coluna croma-tográfica de siliea gel eluindo com 556 MeOH/CH2Cl2 originou o produto sulfóxido em epígrafe como um sólido branco 240 mg, 96¾. A recristalização a partir de hexano-tolueno originou um produto cristalino branco, m.p. 174-176°C. IR(KBr) 1500 cm”·**. Análise calculada para G25H21N04S: C, 69,59; H, 4,91; N, 3,2556. observado: C, 69,90; H, 4,93; N, 3,2156.
Exemplo 70 (+)-trans-3-(Fenilsulfinil)-6-(2-quinolil)metoxi-4-cro- manol A uma solução à temperatura ambiente do produto trans em epígrafe do Exemplo 66 (230 mg; 0,55 mmol) em metanol (30 ml) juntamos uma solução de KHSOg (oxono mo-nopersulfato; 340 mg; 0,55 mmol) em HgO (10 ml). Após 0,5 horas, a mistura reagente foi diluida com acetato de etil (300 ml) e HgO (300 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com H20 (2x300 ml) e água salgada (300 ml), seca sobre Na2S<3j, e concentrada in vacuo até um sólido espumoso. A purificação por cromatografia de coluna de sílica gel eluindo com 5¾ de MeOH/CHgClg originou o produto sulfóxido em epígrafe como um sólido espumoso (185 mg) Π%). A recristalização -64-
a partir de isopropanol/hexano originou 170 mg de sólido branco, m.p. 169-171°C. IR(KBr) 1490 cm”1.
Exemplo 71 (±)-cis-3- (Benzenesulf oiiil )-*6- (2-quinolil)metoxi -4-cromanol A uma solução parcial do produto cis em epigrafe do Exemplo 66 (500 mg *, 1,20 mmol) em 50 ml de metanol quente juntamos uma solução de KHSOg (2,20 g; 3,58 mmol) em HgO (20 ml). Após adição da soluçõa de oxono, a reacção tornou-se leitosa com formação de um precipitado branco, A reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 5 minutos tlc (20% de acetato de etil/CHgClg) indicou conversão completa do material de partida em 2 produtos mais polares numa relação aproximada de 1:1, presumivelmente sulfóxido e sulfona. A reacção foi agitada durante mais 25 minutos e a seguir diluida com HgO (200 ml) e acetato de etil (250 ml). A camada orgânica, que ainda continha uma quantidade significativa de sólido não dissolvido, foi lavada 2χΗ2<> e 'agua salgada, e filtrada para obtermos 170 mg de sólido branco. 0 filtrado foi a seguir seco sobre NagSO^ e concentrado in vácuo para obtermos um óleo o qual solidificou lentamente. A purificação por cromatografia de coluna de silica gel, eluin-do com 20% de acetato de etil/CHgC^ originou 300 mg (56%) do produto sulfona em epigrafe como um sólido branco. A re-cristalização a partir de isopropanol/hexano originou 280 mg de sólido branco, m.p. 168-171°C. IR(KBr) 1500 cm”1. MS (m/e) calculada: 447,1140, observada: 447,1149. -65-
Exemplo 72 6-Metoxi-3- (3-pir idiloxi )-4-cromanona A uma solução à temperatura ambiente de 3-hidroxipiriâina (7,55 gj 0,0778 mol) em dimetilformamida (400 ml) juntamos em porções 3,74 g (0,0780 mol) de hidreto de sódio a 50$. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, seguida pela adição de 20,0 g (0,0778 mol) de 3-bromo-6-metoxi-4-cromanona toda de uma vez. A mistura vermelho-laranja resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, após o que o t&c (20% de acetato de etil/CHgClg) indicou conversão completa do material de partida nos produtos mais polares. A mistura reagente foi deitada em 1,2 litros deHgO, ajustada a pH 8-9 com NaOH IN, e extraída com acetato de etil (2x800 ml). O conjunto dos ex-tractos foi lavado com HgO e água salgada, seco sobre Na2SO^, e concentrado in vacuo até um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em coluna de expansão usando 2,3 kg de si-lica gel de mesh fino e eluindo com 20% dè acetato de etil/ /CHgClg originando o produto em epigrafe como ura sólido amarelo pálido com um rendimento de 3,6%, m.p. 135-136°C.
Exemplo 73 6-Hidroxi-3-(3-piridiloxi)-4-cromanona
A uma solução do produto em epigrafe do Exemplo anterior (1,60 g; 5,90 mmol) em 150 ml de CHgClg seco a -78°C juntamos lentamente através de uma seringa 11,8 ml (11,8 mmol) de tribrometo de boro 1M durante 30 minutos. A mistura vermelha resultante foi deixada aquecer gradualmente a -20°C com agitação e foi a seguir colocada num congelador (4.0°C) durante a noite. No dia seguinte a mistura reagente foi agitada a 0-5°C (banho de gelo) durante 1 hora seguida pela adição de 150 ml de A mistura foi agitada a 0-5°C
durante 2 horas mais e a seguir as camadas separaram-se. A -66-
fase orgânica foi extraída com 150 ml de H20 e os extractos aquosos conjuntos foram ajustados a pH 8 com NaOH'lN e extraída com acetato de etil (2x; total de 600 ml). O conjunto dos extractos foi lavado com água salgada, seco sobre Na2SO^, o concentrado in vacuo num sólido amarelo. O produto em bruto foi cromatografado sobre coluna de expansão de silica gel, eluindo com 5% de CH^OH/Cf^C^ para obtermos o produto em epígrafe como um sólido amarelo, 640 mg (42¾), tlc (1:19 CH30H:CH2C12) Rf 0,21.
Exemplo 74 cis-6-Hidroxi-3-(3-piridiloxi)-4-çromanol A uma solução do produto em epígrafe do Exemplo anterior (640 mg; 2,49 mmol) em 2:1 GHgOHítetrahidro-furano (45 ml) a 0-5°C juntamos 96 mg (2,49 mmol) de borohi-dreto de sódio, A solução amarela foi agitada a tempershara ambiente e tornada quase incolor dentro de 5 minutos em cujo tempo tlc (10¾ MeOH/CH2Cl2) indicou conversão completa do material de partida no produto mais polar. Aproximadamente 20 mg mais de NaBH^ foram adicionadas e a mistura agitada durante 10 minutos, e a seguir concentrada in vacuo. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia de expansão numa coluna baixa com silica, eluindo com 10¾ de CHjOH/CHgClg para obtermos o presente produto em epígrafe como um sólido branco, 610 mg (94¾), m.p. 194-197°C.
Exemplo 75 (+)-cis-6-(6-Fluoro-2-quinolil)metoxi-3-(3-piridilo-xi)-4-cromanol A uma solução à temperatura ambiente do produto em epígrafe do Exemplo anterior (450 mg; 1,74 mmol) e 66fluoro-2-clorometilquinolina (374 mg* 1,91 mmol) em di-metilformamida (17 ml), juntamos em porções 92 mg (1,91 mmol) de hidreto de sódio a 50% em óleo* A mistura foi agitada à temperatura ambiente, a cor variou gradualmente de amarelo claro até castanho. Após 1 hora, tlc (CH^OH a lOSÓ/CHgClg) indicou formação de um produto principal menos polar e sómente um traço do material de partida, A mistura reagente foi deitada em 200 ml de H20 e extraída com acetato de etil (2x200 ml). O conjunto dos extractos foi lavado com Í^O e água salgada, secasobre e concentrado in vácuo até um óleo amarelo escuro, A purificação por cromatografia de expansão em coluna de silica gel, eluindo com 5% de CH^OH/ /CH2CI2, originou o produto em epígrafe como um sólido branco, 460 mg (63%). A recristalisação a partir de éter iso-propilico-CHgClg originou 420 mg de sólido cristalino branco, m.p, 157-159°C, (m/e) 418,1302, observado: IR (KBr) 1240, 1480, 1495 cm . Análise calculada para H19FN2°4: C, 68,89; H, 4,58; N, 6,69%. C, 69,20; H, 4,41; N, 6,1
MS -68-
Exemplo 76 (+)-cis-3-(3-Piridiloxi)-6-(2-quinolil)-metoxi-4-cromanol
Pelos métodos do Exemplo anterior substituindo um equivalente molar de 2-clorometilquinolina por 6-fluoro-2-clorometilquinolina, o produto emepigrafe do Exemplo 74 (0,26 g) foi convertido no presente produto em epigra-fe cromatografado, 0,35 g (88%), também recristalizado a partir de éter isopropilico (CH2C12, m,p. 126-128°C. MS (m/e) 400,1433. IR (KBr) 1500 cm* Análise calculada para C24**20N2°4: C, 71,90; H, 5,03; N, 7,00%* observado: €, 71,52; H, 4,90; N, 6,86%.
Exemplo 77 (+)-cis-6-(5-Fluoro-2-benzotiazolil)metoxi-3-(3-piridi-3 loxi)-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 75, substituindo um equivalente molar de 2-clorometil-5-fluorobenzotiazol por 6-fluoro-2-clorometilquinolina, o produto em epígrafe do Exemplo 74 (0,40 g) foi convertido no presente produto em epígrafe cromatografado, 0,19 g (29%), também recristalizado a partir de éter isopropilico/CH2Cl2, m.p. 213-215°C. MS (m/e) IR (KBr) 1260, 1495 cm 424,0870. -1 -69-
Exemplo 78 (+)-cis-6-(2-Piridil)metoxi-3-(3-piridiloxi)-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 75, substituindo um equivalente molar de cloreto de 2-picolil por 6-fluoro-2--clorometilquinolina e substituindo a cromatografia eluente com acetato de etil, o produto em epígrafe do Exemplo 74 (0,246 g) foi Convertido no presente produto em epígrafe cro-matografado, 0,19 g (57%), também recristalizado a partir de éter isopropilico/Cf^Clg, m.p. 148-150°C. IR (KBr) 1270, 1435, 1500 1590 cm”1. Análise calculada para C20H18N2°4: C, 68,56; H, 5,18; N, 8,00%. observado: C, 68,19; H, 4,77; N, 7,81%.
Exemplo 79 (+)-çis-6-(3-Piridil)metoxi-3-(3-piridiloxi)-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 75, substituindo um equivalente molar de cloreto de 3-picolil por 6-fluoro--2-clorometilquinolina e usando 10% de metanol/acetato de etil como eluente cromatográfico, convertemos o produto em epigrafe do Exemplo 74 (0,259 g) no presente produto em epígrafe cromatografado, 0,25 g (66%), recristalizado na maneira do Exemplo anterior, m.p. 139-141°C. IR (KBr) 1425, 1500, 1575 cm”1. MS (m/e) 350,1272 (M+).
Exemplo 80 (+)-cis-6-(4-Piridil)metoxi-3-(3-piridiloxi)-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 75, substituindo um equivalente molar de cloreto de 4-picolil por 6-fluoro-2--clorometilquinolina e usando o mesmo eluente cromatográfico que no Exemplo anterior, o produto em epigrafe do Exemplo an~ terior, o produto em epígrafe do Exemplo 74 (0,259 g) foi convertido no presente produto em epígrafe cromatografado, 0,23 g, (66%), recristaliaado da mesma maneira do Exemplo 78, m.p. 149-151°C. IR (KBr) 1260, 1280, 1490, 1575 cm”1. Análise calculada para C20H18N2°4 C, 68,56; H, 5,18; N, 8,00%. observado: C, 68,12; H, 5,12; N, 7,78%.
Exemplo 81 6-Metoxi-3-(2-tiazolil)metileno-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 1, 6-metoxi-4--cromanona (3,97 g; 0,0223 mol) e 2-tiazolcarbaldeido (3,00 g; 0,0265 mol) foram convertidos no presente produto em epígrafe o qual recristalizou a partir de metanol, 1,20 g (20%), m.p. 130-132°C, tlc (1:19 CH30H:CH2C12) Rf 0,67.
Exemplo 82 3-(3-Indolil)metileno-6-metoxi-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 1, 6-metoxi-4--cromanona (10,0 g) e 3-indolcarbaldeido foram convertidos no presente produto em epígrafe recristalizado a partir de CH30H/CH2C12, 16,7 (98%), m.p. 217-219°C. -71-
Exemplo 83 6-Metoxi-3-(2-tiazolil)metil-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 2, o produto em epígrafe do Exemplo 81 (1,20 g; 0,0044 mol) foi convertido no presente produto em epígrafe recristalizado a partir de hexanos, 1,01 g (83%), m.p. 71-73°C, tlc (1:1 acetato de etil: :CH2C12) Rf 0,39.
Exemplo 84 3-(3-Indolil)metil-6-metoxi-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 2, o produto em epigrafe do Exemplo 82 (15,5 g) foi convertido no presente produto em epigrafe, recristalizado a partir de isopropanol/ /hexanos, 12,5 g (80%) m.p. 121-123°C.
Exemplo 85 6-Hidroxi-3-(2-tiazolil)metil-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 3, o produto em epigrafe do Exemplo 83 (2,10 g) foi convertido no presente produto em epigrafe recristalizado a partir de éter isopro-pilico/hexanos, 1,80 g (95%), m.p. 150-152°C, tlc (1:19 CFígOH: :CH2Cl2) Rf 0,23.
Exemplo 86 6-Hidroxi-3-(3-indolil)metil-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 73, o produto em epigrafe do Exemplo 84 (2,50 g) foi convertido no presente produto em epigrafe 0,43 g (18%), m.p. 188-190°C, -72-
Exemplo 87 cis- e trans-3-/"(2-Tiazolil)metil7croman-4,6-diol
Pelo método do Exemplo 4, o produto em epígrafe do Exemplo 85 (1,74 g) foi convertido num produto em bruto, purificado mas não separado por cromatografia de expansão em coluna de silica gel, eluindo com 1:1 CH^OHjC^C^, para obtermos os presentes produtos em epígrafe como uma mistura, 1,73 g (98¾), m.p. 50°C.
Exemplo 88 cis- e trans-3-/~(3-Indolil)metil7croman-4,6-diol
Pelo método do Exemplo 4, o produto em epígrafe do Exemplo 86 (0,40 g) foi convertido numa mistura dos presentes produtos em epígrafe, 0,40 g, m.p. 78°C (dec.).
Exemplo 89 ( + )-cis~ e trans-6-(2-Qulnolil)metoxi-3-(2-tiazolil)-metil-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 5, usando 1:39 CH-jOHrCHgClg como eluente na separação cromatografica dos isómeros cis-trans, e recristalização dos produtos finais a partir de éter isopropilico-hexano, a mistura do produto em epígrafe do Exemplo 87 foi convertido no produto cis em epígrafe menos polar, 0,28 g (40¾). m.p. 50°C (dec.), e o produto trans em epígrafe mais polar, 0,27 g (39¾). m.p. 125-127^0. cis-isómero. iR(KBr) 1210, 1495 cm"1. trans-isómero. IR(KBr) 1225, 1495 3280 cm"1.
Análise calculada para c23H20N2°3Sí C, 68,30; H, 4,98; N, 6,93¾. observado: C, 68,19; H, 4,75; N, 6,60¾. -73-
Exemplo 90 (+)-cis- e trans-6-(6-Fluoro-2-quinolil)roetoxi-3-(2-tia-zolil)metll-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 5, usando o mesmo eluente que o Exemplo anterior para a cromatografia inicial,a mistura de produtos em epigrafe do Exemplo 87 (0,45 g) e 2--clorometil-6-fluoroquinolina foram convertidos no produto cie em epigrafe menos polar, digerido com hexanos, 0,18 g (24#), m.p, 47°C (dec.) e o isómero trans mais polar em bruto. O último foi purificado por cromatografia de coluna, usando 30# de hexano/acetato de etil como eluente, originando assim o produto trans em epigrafe, 0,24 g (33#), recris-talizado a partir de éter isopropilico (CH2C12, m.p. 159--161°C. cis-isómero. IR(KBr) 1210, 1500 cm-1. MS (m/e) 422,1057. trans-isómero. IR(KBr) 1220, 1495 cm”1. MS (m/e) 422,1103. Análise calculada para C23fíi9E’N2®3SÍ C, 65,39? H, 4,53? N, 6,63#. observado: C, 64,81; H, 4,00; N, 6,20#.
Exemplo 91 ( +)-cis- e trans-6-(5-Fluoro-2-benzotiazolil)metoxi--3-(2-tiazolil)metil-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 5, a mistura dos produtos em epigrafe do Exemplo 87 (0,43 g) e 2-clorometil-5--fluorotiazol foram convertidos numa mistura em bruto dos produtos em epigrafe. O isómero trans em epigrafe cristalizado a partir de produto em bruto com CH^CN, originou 0,08 g (12#) deste isómero, m.p. 168-170°C. O licor mãe foi vaporizado e · cromatografado em coluna sobre silica gel usando o eluente do Exemplo 89 para obtermos o isómero eis, 0,14 g, recrista-lizado a partir de éter isopropilico (CH2C12, m.p. 138-140°C.
Λ 'ΊΙ - ' .·ν cis-isómero. XR(KBr) 1220, 1500 cm MS (m/e) 428,0689. Análise calculada para -1 C, 58,73; H, 4,22; N, 6,52¾. observado: C, 58,66; H, 4,03; N, 6,42%. MS (m/e) 428,0683 trans-isómero. IR(KBr) 1430, 1460 1500 cm Análise calculada com© para cis-isómero. observado: C, 58,71; H, 4,09; N, 6,
Exemolo 92 ------ ----- *· ------ (+)-cis-3-(3-Indolil)metil-6-(2-quinolil)metoxi-4--cromanol
Pelo método do Exemplo 5, sem isolar neste caso o correspondente isómero trans, a mistura de produtos em epigrafe do Exemplo 88 (0,38 g) e 2-*clorometilqui-nolina, usando 40% de acetato de etil/hexano como eluente na cromatografia. foram convertidos no presente produto em epigrafe menos polàr, 0,163 g (29%), recristalizado a partir de éter isopropilico (hexano, m.p, 60°C. MS (m/e) 436,1762.
Exemplo 93 (+)-çis-6-(2-Piridil)metoxi-3-(3-piridil)metil-4--cromanol
Pelo método do Exemplo 5, usando 10% de isopropanol/CH2cl2 como eluente cromatografico, mas sem iso^ lamento de isómero trans correspondente neste caso, a mistura dos produtos do Exemplo 4 (1,00 g) e cloreto de 2-picolil foram convertidos no presente produto em epigrafe menos polar com rendimento análogo, redqtalizado a partir de isopropa-nol/hexano, m.p. 108-110°C. IR(KBr) 1220, 1505 cm"1. MS (m/e) 348,1500. Análise calculada para ^21^20^3^31
-75-J
J
J
J qg/ggsã
C, 72,40; H, 5,79; N, 8,04%. observado: C, 72,30; H, 5,66; N, 7,87%.
Exemplo 94 (+)-cis— e trans-6-(l-Metil-2-benzimidazolll)metoxi--3-(2-piridil)metil-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 5, usando o eluente cromatográfico do Exemplo anterior, a mistura dos produtos do Exemplo 4 (0,97 g) foi convertido no presente produto cis menos polar em epigrafe, 0,5 g (30%), recrista-lizado a partir de isopropanol (hexano, m.p. 151-153°C, e o produto trans em epigrafe mais polar, 0,27 g (18%), também recristalizado a partir de isopropanol (hexano, m.p. 181--183°C). cis-isómero. IR(KBr) 1215, 1500 cm”1. MS (m/e) 401,1717. trans-isómero. IR(KBr) 1490 cm”·1·. MS (m/e) 401,1721. Análise calculada para C5.H9_N.,0,: C, 71,80; H, 5,77; N, 10,47%. observado: C, 70,63; H, 5,67; N, 10,14%.
Exemplo 95 cis-6-(3-Piridil)metoxi-3-(3-piridil)metil-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 89, o produto do Exemplo 4A (0,70 g) e cloreto de 3-picolil foram convertidos no presente produto em epigrafe, 0,61 g (64%), m.p. 145-147°C. IR(KBr) 1500 cm”1. MS (m/e) 348,1464 (M+),
Análise calculada para C21H20N2°3: C, 72,40; H, 5,79; N, 8,04%. C, 72,01; H, 5,77; N, 7,98%. observado: -76-
Exemplo 96 cis-6-(4-Piridil)metoxi-3-(3-piridil)metil-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 89, o produto do Exemplo 4A (0,70 Cf) e cloreto de 4-picolil foram convertidos no presente produto em epígrafe, 0,57 g (60%), m.p. 100-102°C. IR(KBr) 1220, 1500 cm"1. MS (m/e) 348,1474 (M+).
Análise calculada como para o Exemplo anterior, observado: C, 72,19* H, 5,12; N, 7,81%.
Exemplo 97 7,8-Dihidro-7-metil-3-(2-quinolil)metoxi-5(6H)-quinolona
Pelo método do Exemplo 55, 7,8-dihidro--3-hídroxi-7-metil-5(6H)-quinolona e 2-clorometilquinolina foram convertidos no presente produto em epígrafe com 67% de rendimento, m.p. 141-144°C. MS (m/e) calculada: 318,1365; observada: 318,1325.
Exemplo 98 7-Metil-6-(8H)-(3-piridil)metileno-3-(2-quinolil)metoxi--5(7H)-quinolona
Pelo método do Exemplo 1, o produto em epígrafe do Exemplo anterior foi convertido no presente produto em epígrafe com 54% de rendimento. MS (m/e) 407,2 (M+); tlc (19:1 CHgClgt :etanol) Rf 0,12, 77-
Exemplo 99 cis- e trans-7 ,8-Dihidro-7-metil-6-(3-piridil )metil-3-(2--quinolil)metoxi-5(6H)-quinolona
Pelo método do Exemplo 2, o produto em epigrafe do Exemplo anterior foi convertido numa mistura dos presentes produtos em epigrafe com 42$ de rendimento: MS (m/e) 409,1 (M+); tlc (9íl CHgClgíetanol) Rf 0,5. Acredita--se que este produto é uma mistura dos isómeros 6,7-cis- e 6,7-trans-, embora não esteja excluide a possibilidade de que o produto compreende substâncialmente um ou o outro destes isómeros.
Exemplo 100 5,6,7,8-Tetrahidro-c- e t-7-metil-c-6-(3--piridil )metil--3-(2-quinolil)metoxi-r-5-quinolol e 5 ,6,7,8-Tetrahidro-c e t-7-metil-t-6-(3-piridilImetil--3-(^-quinolil)metoxi-r-5-quinolol
Pelo método do Exemplo 4, excepto o uso de acetato de etil como solvente, o produto do Exemplo anterior foi convertido nos presentes produtos emepigrafe croma-tográficamente separados designados de acordo com a IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Ed., pp. 477-8. Cada um destes produtos acredita-se ser uma mistura de dois compostos, um tendo o grupo cis(c) 7-metil relativo (£) ao grupo 5-hidroxi e o outro tendo o grupo trans(t) 7-metil relativo (r_) ao grupo 5-hidroxi. No entanto, a possibilidade de que cada um destes produtos compreende substâncialmente um ou o outro destes isómeros c-7 ou t-7, não é excluide. r-5, c-6-isómero(s): 47$ rendimento, -78-„ν
‘j*·.
/
m.p. 179-181°C.; menos polar; MS (m/e) 411,3 (M+), massa exac-ta calculada 411,1945 , observada: 411,1941. r-5 , t-6-isomero(s): 10¾ rendimento, m.p. 190-193°C; mais polar; MS (m/e) calculada: 411,1945, observada: 411,1896. ânálise calculada para C26H25N3°2: C, 75,89; H, 6,12; N, 10,21¾. observado: C, 75,78; H, 6,22; N, 9,82¾.
Exemplo 101 6(8H)-Hidroximetileno-7-metil-3-(2-quinolil)metoxi--5(7H)-quinolona
Pelo método do Exemplo 61, o produto em epígrafe do Exemplo 97 foi convertido no presente produto em epígrafe com 99¾ de rendimento; tlc (19:1 CHgClgtetanol) Rf 0,6.
Exemplo 102 6 (8H)-Diazo-7-metil-3-(2-quinolil)metoxi-5(7H)-quinolona
Pelo método do Exemplo 62, o produto em epígrafe do Exemplo anterior foi convertido no presente produto em epígrafe com 99¾ de rendimento; tlc (19:1 CHgClgieta-nol) Rf 0,25.
Exemplo 103 cie- e trans-7,8-Dihidro-7-metil-6-fenoxi-3-(2-quinolil)--metoxi-5(6H)-quinolona (Ver Exemplo 99 para comentário re a composição do isómero). -79- -79-
epigrafe do Exemplo anterior e o fenol foram convertidos numa mistura dos presente produtos em epigrafe com 50% de rendimento; MS (m/e) 410,1 (M+); tlc (19:1 CHgClgsetanol) Rf 0,56,
Exemplo 104 5.6.7.8- Tetrahidro-c- e t-7-metil-c-6-fenoxi-3--(2-quinolil)metoxi-£-5-quinolol e 5.6.7.8- Tetrahidro-c- e t-7-metil-t-6-fenoxi-3--(2-quinolil)metoxi-£-5-quinolol (Ver Exemplo 100 para comentários re à nomenclatura e composição do isómero).
Pelo método do Exemplo 66 , os produtos em epigrafe do Exemplo anterior foram convertidos nos presente produtos em epigrafe separados cromatográficamente. £-5, c-6-isómero(s): 43% rendimento, m.p. 166-167°C; menos polar. MS (m/e) calculado: 412,1787, observado 412,1829. r-5, £-6-isómero(s): 6% rendimento, m.p. 129-132°C; menos polar. MS (m/e) calculado; 412,1787, observado: 412,1778. -80-
Exeroplo 105. 6(8H)-Benziliáeno-3-benziloxi-7-metil-5(7H)-quinolona
Pelo método do Exemplo 1, 3-benziloxi--7,8-dihidro-3-metil-5(6H)-quinolona e benzaldeido foram convertidos no presente produto em epígrafe com 95% de rendimento; MS calculado: 355,1752, observado: 355,1567.
Exemplo 106 cis- e trans-6-Benzil-7,8-dihidro-3-hidroxi-7-metil-5(6H)-quinolona (Ver Exemplo 99 para comentário re. composição do isómero).
Pelo método do Exemplo 2, o produto em epigrafe do Eeemplo anterior foi convertido numa mistura dos presentes produtos em epigrafe com rendimento de 67%; MS (m/e) 267,1 (M+); tlc (9:1 CH^Clgíacetato de etil) Rf 0,08.
Exemplo 107 5,6,7,8-Tetrahidro-6-benzil-7-metil-3,5-quinolinedióis
Pelo método do Exemplo 4, os produtos em epigrafe do Exemplo anterior foram convertidos nospresente produtos em epigrafe com rendimento de 99%, compreendendo-se ser uma mistura de r-5, c-6, c-7, £-5, t-6, c-7; £-5, c-6, £-7; e £-5, jb-6, t-7 isomeros geométricos de polaridade similar; tlc (9:1 CH2C12:CH30H) Rf 0,3. -81-
Exemplo 108 c-6-Benzil-5 *6,7,8-tetrahidro-c- e t>-7-metil-3-(2-quino-lil)metoxi-r-5-quinolol e t-6-Benzil-5,6,7,8-tetrahidro-c- e t-7-metil-3-(2-quino-lil)metoxi-r-5-quinolol (Ver Exemplo 100 para comentário re nomenclatura e composição de isómero).
Pelo método do Exemplo 5, o produto do Exemplo anterior foi convertido nos presente produtos em epígrafe separados cromatográficamente. r-5, c-6-isómero(s): 18% rendimento, m.p. 146,5-147,5°C; menos polar, MS (m/e) calculado: 410,1994, observado: 410,2045. r-57 t-6-ísomero(s): 18% rendimento, m.p. 151-151,5°C; mais polar, MS (m/eFcalculado: 410,1994, observado: 410,1998.
Exemplo 109 (+)—cis— e trans-3-{3-Piridil)metil-6-(2-quinoxalinil)-metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 5, usando um gradiente de eluição com 39:1, 29:1 e finalmente 19:1 de CHgClgíCHgOH em cromatografia, os produtos em epígrafe do Exemplo 4 e 2-clorometilquinoxalina nos produtos em epigrafe cromatográficamente separados, o cis recristalizado a partir de tolueno e o trans recristalizado a partir de CHgClg. cis-isomero. 16% rendimento, m.p. 168,5- -82-
-169,5°C; menos polar, MS (rn/e) calculado: 399,1583: obser vado: 399,1569. trans-isómero. 8% rendimento, m„p, 141-5--143°C; mais polar. MS (m/e) calculado; 399,1583. observado 399,1571.
Exemplo 110 cis-3-(4-Metoxi£enoxi)-6-(2-piridil)metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 13, usando cro-matografia de expansão com 39:1 CHgClg:isopropanol como eluen-te e recristalização a partir de éter isopropilico/CHgC^ para purificação do produto, o produto em epigrafe do Exemplo 20 e o cloreto de 2-picolil foram convertidos no presente produto em epigrafe com rendimento de 26¾, m.p. 117-118°C. MS calculado: 379,1420, observado: 379,1412.
Exemplo 111 cis-6-(6-Fluoro-2-quinolil)-3-(4-metoxif enod)-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 13, usando croma-tografia de expansão com 35:1 CHgClg:isopropanol como eluen-te e recristalização a partir de CHjC^ para purificação do produto, o produto em epigrafe do Exemplo 20 (0,20 g; 0,69 mmol) e 6-fluoro-2-clorometilquinolina foram convertidos no presente produto em epigrafe, 0,104 g (34%), m.p. 151-153°C. MS calculado: 447,1486, observado: 447,1494.
c is-6- (6-Fluoro-2-guinolil) -3- (3-metofenoxi) -4-cromanol
Pelo método do Exemplo 13, usando cro-matografia de expansão com 49:1 Cf^Clg:isopropanol como eluen-te e recristalização como no Exemplo anterior, 0 produto em epigrafe do Exemplo 25 (0,37 g; 0,00128 mol) e 2-clorometil--7-fluoroguinolina foram convertidos no presente produto em epigrafe, 0,39 g da coluna, 0,113 g após recristalização. m.p. 131-132°C. MS (m/e) calculado: 447,1486, observado: 447,1497.
Exemplo 113 cis-3-(3-Metoxifenoxi)-6-(2-piridil)metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 13, usando ero-matografia de expansão com 40:9:1 CHgCljihexano:isopropanol como eluente e recristalização a partir de 1:1 tolueno:hexa-no, o produto em epigrafe do Exemplo 25 (0,37 g; 0,00128 mol) e cloreto de 2-picolil foram convertidos no presente produto em epigrafe, 0,15 g (30¾), m.p. 105-107°C. MS (m/e) calculado: 379,1424, observado: 379,1394.
Exemplo 114
Carbonatos diastereoméricos cis-6-(6-fluoro-2-quinolil)-metoxi-3-(3-piridiloxi)-4-cromanil N-(R-l-naftiletil) O produto em epigrafe do Exemplo 75 (0,93 g; 0,0022 mol), tolueno (30 ml) e R-(1-naftiletil)iso-cianato (2,0 g; 0,01 mol) juntaram-se na ordem apresentada e a mistura foi aquecida a refluxo durante 18 horas ao fim do qual tlc (19:1 CHgClg:CH30H) indicou pelo menos 95% de conver- são num produto menos polar. A mistura reagente foi a seguir arrefecida à temperatura ambiente, lavada 3x10 ml de HgO e a camada E^O lavado de novo 2x8 ml acetato de etil. Juntamos ascamadas orgânicas, secamos sobre MgSO^ e vaporizamos até uma goma (2,83 g), a qual foi cromatografada por expansão sobre silica gel, usando 1:1 tolueno:acetato de etil como eluen-te, para obtermos uma mistura purificada dos diastereoisó-meros em epigrafe, 1,2 g. Os diastereoisómeros foram separados por HPLC com 53:47 hexanos:acetato de etil como eluente para obtermos o diastereoisómero menos polar, 0,52 g; uma mistura de diastereoisómeros apropriada para reciclagem, 0,23 g; e o diastereoisómero mais polar, 0,31 g.
Exemplo 115 (-)-cis-6-(6-Fluoro-2-quinolil)metoxi-3-(3-piridiloxi -4-cromanol
Um frasco seco à chama sob N2 seco foi carregado em sequência com o diastereoisómero menos polar do Exemplo anterior (0,497 g; 0,81 mmol), benzeno (30 ml), trie-tilamina (0,404 g; 0,56 ml; 0,004 mol) e HSíClg (0,542 g; 0,40 ml; 0,004 mol) eom agitação vigorosa. A mistura foi agitada durante 61 horas à temperatura ambiente em cujo tempo tlc (19:1 Cí^cig^H^OH) indicou conversão completa num produto único, mais polar. A mistura reagente foi arrefecida com 60 ml de HgO, o pH ajustado a 7 com NaOH IN, e a emulsão resultante filtrada sobre terra de diatomáceas. As fases filtradas foram separadas e a fase aquosa lavada 2x30 ml de acetato de etil. Juntamos as camadas orgânicas, secamos sobre MgSO^ e a solução seca junta com 3 cc de silica gel e a mistura vaporizada à secura. A mistura silica gel/produto carrega uma coluna cromatografica de silica gel a qual foi eluida com 19:1 CHgClg:isopropanol e o produto em epigrafe cromatografado resultante recristalizado a partir de metanol, 0,16 g, m.p. 163-164°C; acreditado ser o isómero-3j3,4R. -85-
/“alfa_7p1 = -57° /"c « 1,3 em CH2C127.
Exemplo 116 (+)-cis-6-(6-Fluoro-2-quinolil)metoxi-3-(3-piridiloxi)--4-cromanol
Pelo máodo do Exemplo anterior, o dias-tereoisómero mais polar do Exemplo 112 (0,30 g; 0,49 mmol) foi convertido no presente produto em epígrafe, 1,0 g, m.p. 163 ,5-164,5°C, acredita-se se® o isómero-3E,4S. /“alfa^1 = +5 7° /“c » 1,1 em CH2C12_7.
Exemplo 117 cis-6-(6-Pluoro-2-quinolil)metoxi-3-(3-metoxifenoxi)--4-cromanol N,N-dimetilglicinato O produto em epigrafe do Exemplo 112 (0,10 g; 0,22 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (3 ml). Juntamos a seguir 4-(dimetilamino)piridina (0,043 g; 0,35 mmol); cloreto de N,N-dimetilglicina (0,038 g; 0,26 mmol) e diciclo-hexilcarbodiimida (0,050 g; 0,26 mmol) na sequência listada e a mistura foi agitada durante 18 horas em cujo tempo tle (1:1 tolueno;acetato de etil (1% de trietilamina) indicou conversão completa num procento único mais polar. A mistura reagente foi directamente cromatografada numa coluna de sílica gel usando 1:1 tolueno:acetato de etil/1% de trietilamina como eluente para obtermos o produto purificado em epigrafe como um sólido branco, 0,10 g (86%). MS (m/e) 532,3 (M+); tlc (1:1 tolueno:acetato de etilj?l% de trietilamina)Rf 0,32. -86-
Exemplo 118
Dicloreto de cis~6-(6-fluoro-2-quinolil)metoxi-3--(3-metoxifenoxi)-4-cromanil-N,N-dimetilglicinato
Ao produto do Exemplo anterior (0,10 g; 0,19 mmol) dissolvido em 5 ml de etanol absoluto juntamos 0,475 ml (0,475 mmol) de HC1 IN, e a mistura foi agitada durante vários minutos, e a seguir vaporizada à secura, e re-vaporizada 3x5 ml de etanol absoluto e finalmente 1x5 ml de CH2CI2 para obtermos o produto em epígrafe como um sólido branco, 0,11 g (95,6%), m.p. 149-152°C.
Exemplo 319 cis-3-(3-Metoxifenoxi)-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanil N ,N-Dimetilglicinato A uma solução do produto em epígrafe do Exemplo 26 (0,493 g), 4-(dimetilamino)piridina (0,226 g) e cloreto de N,Ν-dimetilglicina (0,197 g) em 30 ml de CHgClg juntamos uma solução de diciclohexilcarbodiimida em 5 ml de CHgC^. Após agitação durante 18 horas, o sub-produto di-ciclohexil ureia foi recolhido por filtração e o filtrado vaporizado num sólido oleoso o qual foi cromatografado numa coluna de silica gel com éter como eluente para obtermos o produto em epígrafe purificado, 0,44 g.
J 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 2,15 (s, 6H), 3,15 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,30 (d, J=5Hz, 2H), 4,90 (m, 1H), 6,30 (d, J=3, 1H), 6,30-8,30 (m, 13H). -87- -87-
\Ν tac
Exemplo 120
Dicloreto de cis-3-(3-metoxifenoxi)-6-(2-quinolil)meto-xi-4-cromanol N,N-Dimetilglicinato O produto em epígrafe do Exemplo anterior (0,44 g) reagiu pelo método do Exemplo 118, mas a mistura reagente foi simplesmente vaporizada à secura e o produto em epígrafe cristalizado a partir de isopropanol, 0,39 g, decompõe-se por aquecimento sem fusão.
Exemplo 121 cis-3-(4-Metoxifenoxi)-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanil N,N-Dimetilglicinato
Pelo método do Examplo 119, o produto em epígrafe do Exemplo 21 (0,40 g) foi convertido no presente produto em epígrafe, 0,43 g, tlc (9:1 acetato de etil:CH30H) Rf 0,5.
Exemplo 122
Dicloreto de cis-3-(4-metoxifenoxi)-6-(2-quinolil)-metoxi-4-cromanol N,N-Dimetilglicinato
Pelo método do-Exemplo 120, o produto em epígrafe do Exemplo anterior (0,35 g) foi convertido no presente produto 'em epígrafe, 0,31 g, decompõe-se por aquecimento sem fusão. -88-
/4 ; ^ ι 1ε ^ιΊΊ 1 'r^5
Exemplo 123 cis-3-Fenoxi-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanil N ,Ν--Dimetilglicinato
Pelo método do Exemplo 119, o produto em epígrafe do Exemplo 13 (0,40 g) foi convertido no presente produto em epígrafe, 0,43 g. 1H-NMR(CDClg)delta(ppm): 2,20 (s, 6H), 3,10 (s, 2H), 4,30 (d, J=5, 2H), 4,90 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), .6>30 (d, J53 , 1H), 6,80-8,30 (m, 14H).
J
Exemplo 124
Dicloreto de cis-3-Fenoxi-6-(2-quinolil)metoxi-4--cromanil N,N-Dimetilglicinato
Pelo método do Exemplo 120, o produto em epígrafe do Exemplo anterior foi convertido no presente produto em epígrafe, 0,40 g, m.p. 157°G. (dec.).
Exemplo 125 6-Benziloxi-3-(4-metoxi-3-(metoxicarbonil)benzi-lideno)-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 44, 6-benziloxi--4-cromanona (20,95 g) e 4-metoxicarbonilbenzaldeido foram convertidos no presente produto em epígrafe, 25,75 g (73%); tlc (19:1 CH2Cl2:éter) Rf 0,70. -89-
Exemplo 126 6-Hidroxi-3-(4-metoxi-3-(metoxicarbonil)benzil)-4-cro-manona
Pelo método do Exemplo 45, o produto em epigrafe do Exemplo anterior (25,75 g) foi convertido no presente produto em epigrafe, 13,2 g (64,5%); tlc (éter) Rf 0,40. 1H-NMR(CDC13)delta(ppm): 2,60-3,20 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (d, J=3 , 1H), 4,35 (d, J=3, 1H), 6,80-7,70 (m, 6H).
Exemplo 127 eis- e trans-3-(4-metoxi-3-(metoxicarbonilIbenzil)-4,6--cromandiol
Pelo método do Exemplo 39, usando éter a 10%/CH2C12 como eluente para a separação eromatográfica, o produto em epigrafe do Exemplo anterior (13,2 g) foi convertido no presente produto cis em epigrafe menospolar, 6,2 g, tlc (7:3 CHgClgíéter) Rf 0,30, e o produto fcrans em epigrafe mais polar, 3,94 g, tlc (7:3 CH2Cl2:éter) Rf 0,25.
Exemplo 128 cis-3-(4-Metoxi-3-(metoxicarbonil)benzil)-6-(2-quinolil)-metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 30, o produto cis em epigrafe do Exemplo anterior (1,0 g) e 2-clorometil-quinolina foram convertidos no presente produto em epigrafe, purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel usando 5% de éter/CH2Cl2 como eluente 0,50g. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 2,3-2,9 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,70-8,20 -90-
(m, 12H).
Exemplo 129 cis-6-(5-Fluoro-2~benzotiazolil)metoxi-3-(4-metoxi-3-~(metoxicarbonil)benzil)-4-croroanol
Pelo método do Exemplo 15, o produto cis em epígrafe do Exemplo 127 (1,0 g) e 2-clorometil-5-fluoroben-zotiazol foram convertidos no presente produtoem epígrafe, purificado por cromatografia como no Exemplo antador, 0,84 g, m.p. 160-162°C. 1H-NMR(CDCI3Odelta(ppm)í 2,3-2,9 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 4,0 (d, J-2, 2H), 4,40 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,70--7,80 (m, 9H),
Exemplo 130 trans-3-(4-Metoxi-3-(metoxicarbonil)benzil)-6-(2-guinolil)-metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 30, o produto trans em epígrafe do Exemplo 127 (1,0 g) e 2-elorometilquino-lina foram convertidos no presente produto em epigrafe, purificado por cromatografia como no Exemplo 128, 0,88 g. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 2,1-2,8 (m, 3H), 2,90 (s, 6H), 4,10 (d, J=4, 1H), 4,4 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,70-8,20 (m, 12H).
Exemplo 131 trans-6-(5-Fluoro-2-benzotiazolil)metoxi-3-(4-metoxi-3--(metoxicarbonil)benzil)-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 15, o produto trans em epigrafe do Exemplo 127 (0,60 g) e 2-clorometil-5 -91- -91-
-fluorobenzotiazol foram convertidos no presente produto em epigrafe, purificado por cromatografia de acordo com o Exemplo 128, 0,43 g. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm); 2,1-2,8 (m, 3H), 2,90 (s, 6H), 4,15 (d, J=4, 1H), 4,4 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,70-7,80 (m, 9H).
Exemplo 132 cis-3-(3-Carboxi-4-metoxibenzil)-6-(2-quinolil)metoxi--4-cromanol
Pelo método do Exemplo 42, o produto em epigrafe do Exemplo 128 (0,88 g) foi convertido no presente produto em epigrafe, 0,25 g, m.p. 167-169°C.
Exemplo 133 çis-3-(3-Carboxi-4-metoxibenzil)-6-(5-fluoro-2-benzotia-zolil)metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 42, o produto em epigrafe do Exemplo 129 (0,83 g) foi convertido no presente produto em epigrafe, 0,56 g, m.p. 197~198°C.
Exemplo 134 trans-3-(3-Carboxi-4-metoxibenzil)-6-(2-quinolil)metoxi--4-cromanol
Pelo método do Exemplo 42, o produto em epigrafe do Exemplo 130 (0,50 g) foi convertido no presente produto em epigrafe, 0,35 g, m.p. 172~174°C. -92
Exemplo 135 trans-3-(2-earboxi-4-metoxibenzil) -6-(5-fluoro-2-benzo-tiazolil)metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 42, o produto em epígrafe do Exemplo 131 (0,42 g) foi convertido no presente produto em epígrafe, 0,28 g, m.p. 149“151°C.
Exemplo 136 2-Benzil-3,4-dihidro-7-metoxi-l(2H)-naftalenona -93-
Exemplo 137 2-Benzil-3,4-dihidro-7-hidroxi-l(2H)-naftalenona
Uma mistura de 9,00 g (33,8 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior em 32 ml de ácido acético e 32 ml de HBr concentrado foi aquecida a refluxo durante 8 horas, A reacção foi arrefecida e lentamente adicionada a 150 ml de gelo e água. Os cristais em agulha precipitados foram recolhidos por filtração e secos in vacuo para obtermos 8,46 g, 99%) do composto em epigrafe. Uma porção foi recristalizada a partir de éter/hexano, 158-160°C (dec.). MS (m/e) 252 (M+), 174, 161, 133, 115, 106 e 91. IR (KBr) 1677, 1610 cm"1. 1H-NMR(CDClg-DMSO-dg, 300 MHz)delta(ppm): 1,57 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,4-2,7 (m, 4B), 3,28 (dd, J=14, 3 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 6,91 (d, J=8 Hz, ArH), 7,08 (m, 5 ArH), 7,33 (d, J=2 Hz, ArH) e 8,86 (s, OH).
Análise calculada para Ci7Hi6^2: C, 80,93; H, 6,39%%. observada: C, 81,25; H, 6,16%.
Exemplo 138 2-Benzí1-7-(2-quinolil)metoxi-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenona
Uma mistura de 3,87 g (15,4 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo anterior, 4,7 g (22,9 mmol) de 2-clorometilguinolina, 17,9 g (54,9 mmol) de carbonato de césio e 220 mg (0,849 mmol) de iodeto de césio em 33 ml de acetona foi aquecida a refluxo durante 15 horas. A reacção foi arrefecida, diluida com éter e filtrada. A evaporação do filtrado originou um óleo. Este produto em bruto foi cristalizado a partir de éter-hexano para obtermos 4,17 g (69%) do composto em epigrafe, m.p. 117-118°C. -94-
MS (m/e) 393 (M+), 143, 142, 115 e 91. IR(CHC13) 1678, 1604, 1568 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)del-t ta(ppm): 1,72 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,5-3,0 (m, 4H), 3,46 (m, 1H), 5,40 (s, OCH3), 7,2 (m, 7H), 7,52 (dd, J=8, 8 Hz, lArH), 7,65 (m, 3ArH), 7,80 (d, J=8 Hz, ArH), 8,07 (d, J=8 Hz, ArH), e 8,17 (d, J=8 Hz, ArH).
Análise claculada para C27H23N02: C, 82,42· H, 5,89; N, 3,56¾. observada: C, 82,32; H, 5,91; N, 3,51¾.
Exemplo 139 cis- e trans—2(Benzil-l,2,3,4-tetrahidro-7-(2-quinolil)--metoxi-l-naftol A uma solução a 0°C de 3,00 g (7,63 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior em 100 ml de 1:1 metanol:tetrahidrofurano juntamos em porções 1,5 g (39,5 mmol) de borohidreto de sódio e a reacção foi agitada durante 15 horas. A reacção foi concentrada num evaporador rotativo e o residuo dissolvido numa mistura de acetato de etil e NaCl saturado. A camada orgânica foi lavada com NaCl saturado, seca sobre MgSO^ e evaporada num sólido, o qual foi purificado através de cromatografia liquida de média pressão sobre silica gel eluida com éter a 66^hexano para obtermos por ordem de eluição 1,09 g (36¾) do produto cis em epígrafe e 1,68 g (56¾) do produto trans em epígrafe como óleos. A re-cristalização foi obtida a partir de éter diisopropilico-di-clorometano para obtermos 850 mg do isómero cis e 1,30 g do isómero trans. cis-isómero. m.p. 113-115°C.; MS (m/e) 395 (M+), 286, 142, 130, 115 e 91. IR (CHClg) 3596, 3435, 1602, 1576 cm"1. XH-NMR(CDClg, 300 MHz)delta(ppm): 1,5-1,9 (m, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,5-2,84 (m, 2H e OH), 2,90 (m, 1H), 4,42 (bs, OCH), 5,31 (s, 0CH2), 6,96 (dd, J=8, 2 Hz, ArH),
6,99 (J=8, Hz, ArH), 7,22 (m, 5ArH), 7,50 (dd, J-8, 8 Hz, ArH), 7,60 (d, J=8 Hz, ArH), 7,69 (dd, J-8, 8 Hz, ArH), 7,78 (d, J=8 Hz, ArH), 8,03 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,13 (d, J=8 Hz, ArH).
Análise calculada para C27H25N^2: ,1 6, 82,00; H, 6,37; N, 3,5456. observada: C, 82,11; H, 6,36; N, 3,50%. trans-isómero, m.p. 112-113°C; MS (m/e) 395 (M+), 304, 303, 286, 143, 142, 115 e 91.
J IR (CHClg) 3578, 3350, 1601, 1576 cm"1. ^-NMR (CDClg, 300 Mhz)delta (ppm): 1,20 (m, 1H), 1,9 (m, 3H), 2,43 (dd, J=12, 8 Hz, 1H), 2.62 Cm, 1H e OH), 3,03 (dd, J=13, 5 Hz, 1H), 4,19 (dd, J=7, 7 Hz, OCH), 5,32 (s, OCHg), 6,92 (dd, J-8, 2 Hz, ArH), 6,94 (d, J-8 Hz, ArH), 7,15 (m, 5ArH), 7,48 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7.62 (d, J=8 Hz,ArH), 7,62 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,76 (d, J=8 Hz, ArH), 8,02 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,12 (d, J=8 Hz, ArH). Análise calculada para C27H25N02: C, 82,00; H, 6,37; N, 3,54%. observada: C, 82,18; H, 6,39; N, 3 ,4956.
Eaemplo 140
Cloreto de trans-2-benzil-l,2,3,4-tetrahidro-7-(2-quino-lil)metoxi-!-naftõl
A uma solução de 1,00 g a 0°C (2,53 mmol) de produto trans em epigrafe do Exemplo anterior em 100 ml de etanol, juntamos 2,53 ml de ácido clorídrico IN (2,53 mmol). O solvente reagente foi evaporado num evapora-dor rotativo, e o resíduo diluido com 100 ml de etanol e evaporado, um processo que foi repetido 3x para obtermos o material seco. O resíduo foi cristalizado a partir de diclo-rometano-éter para obtermos 855 mg (78%) do compsoto em epigrafe, m.p. 183-185°C -96-
^H-NMR(CDClj, 300 MHz)delta(ppm): 1,40: (m, 1H), 1,8-2,05 (m, 2H), 2,47 (dd, J=13, 8 Hz, 1H), 2,73 (m, 2H), 3,19 (dd, J=14, 4 Hz, 1H), 4,50 (d, J=7 Hz, OCH), 5,85 (d, J=15 Hz, OGHg 1H), 5,99 (d, J=15 Hz, OCH2 1H), 6,86 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 6,97 (d, J=8 Hz, ArH), 7,26 (m, 5ArH), 7,54 (d, J=2 Hz, ArH), ,7,86 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 8,08 (m, 3ArH), 8,75 (d, J=8, ArH) e 8,98 (d, J=8, Hz, ArH).
Exemplo 141 1R,2R- e IS,2S-(trans)-2-Benzil-l,2,3,4-tetrahidro-7-(2--quinolil)metoxi-l-naftil R-Q-Acetilmendelato
Auma solução a 0°C de 2,00 g (10,3 mmol) de ácido (R)-0-acetilmendélico e 1,26 g (10,3 mmol) de 4--N,N-dimetilaminopiridina em 16 ml de CHgCl,, juntamos 3,40 g (8,60 mmol) do produto trans em epigrafe do Exemplo 139, seguido por 1,95 g (9,46 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. A reacção foi a seguir agitada a 25°C durante 24 horas. A reacção foi filtrada e o filtrado evaporado num óleo em bruto. Este óleo foi purificado através de cromatografia de coluna em 500 g de silica gel eluida com 50% de éter-hexano para obtermos por ordem de eluição 1,93 g (39%) do produto 1R,2R em epigrafe z 2,03 g (41%) do produto 1S,2£S em epigrafe. Opri-meiro cristalizou a partir de éter/hexano. lR,2R—diastereómero. m.p. 150-151°C; MS (m/e) 571 (M+), 378, 296, 286, 241, 142, 125, 97 e 85. IR (CHC13) 1741, 1602, 1600 cm"1. 1H-NMR(CDC13) 300 MHz)del-ta(ppm): 1,28 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,22 (s, CH3CO), 2,24 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,66 (ra, 2H), 2,96 (dd, J=13, 3 Hz, 1H), 4,94 (d, J«15 Hz, OCH2 1H), 5,04 (d, J=15 Hz, 0CH2 1H), 5,90 (d, J=7 Hz, OCH), 5,94 (s, OCH), 6,36 (d, J=2 Hz, ArH), 6,81 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 6,96 (d, J=8 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, 9ArH), 7,56 (m, 3ArH), 7,75 (dd, J=8 Hz, ArH), 7,85 (d, J=8 Hz, lArH), 8,11 (d, J=8 Hz, lArH) e 8,20 (d, J=8 Hz, ArH). -97-
gãsSS®33 2,45%. 2,41%.
Análise calculada para C^B^NO,.: C, 77,74; H, 5,83· N, observada: C, 78,30; H, 5,87; N, lS^,2S-diastereoisómero. ^H-NMRÍCDCl^, 300 MHz)delta(ppra): 1,20 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,26 (s, CH3CO), 2,45 (dd, J-15, 2 Hz, 1H), 2,65 (m, 2H), 5,36 (modelo AB, OCH2), 5,91 (d, J=7 Hz, OCH), 5,98 (s, OCH), 6,85-7,04 (m, 5ArH), 7,2 (m, 4 ArH), 7,38 (m, 3ArH), 7,55 (m, 2ArH), 7,72 (m, 2ArH), 7,84 (d, J=8 Hz, lArH), 8,11 (d, J=8 Hz, ArH), e 8,21 (d, J=8 Hz, ArH).
Exemplo 142 IR,2R-2-Benzil-l,2,3,4-teirahidro-7-(2-quinolil)metil--1-naftol
Uma mistura de 1,70 g (2,98 mmol) do produto 1R,2R, em epigrafe do Exemplo anterior e 4,75 g (34,4 mmol) de K2C03 anidro em 35 ml de tetrahidrofurano, 35 ml de metanol e 9 ml de agua foi agitada a 25°C durante 20 horas, à reacçao foi concentrada num evaporador rotativo e o resíduo dissolvido numa mistura de 300 ml de água e 100 ml de éter. O conjunto da camada orgânica e mais dois extractos etéreos de 100 ml foi seco sobre MgSO^ e evaporado. O sólido resultante foi recristalizado a partir de CH2Cl2/hexano para obtermos 1,10 g (93%) do presente composto em epigrafe, m.p. 130-132°C. IR (CHClg) 3580, 3387,.1602, 1580 cm”1. MS (m/e) 395 (M+), 376, 366, 348, 303, 286, 253, 143, 142, 115, e 91. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 1,25 (m, 1H), 1,80 (d, J-7 Hz, OH), 1,84-2,6 (m, 2H), 2,48 (dd, J=16,10 Hz, 1H), 2,67 (m, 2H), 3,07 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 4,43 (dd, i=7, 7 Hz, OCH), 5,37 (s, 0CH2), 6,85 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 6,98 (d, J=8 Hz, ArH), 7,1-7,4 (m, 6ArH), 7,52 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), -98-
7,66 (d, J=8 Hz, ArH), 7,71 (dd, J=8, 8 Hz, ArH}, 7,81 (d, J=8 Hz, ArH), 8,06 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,16 (d, J=8 Hz, ArH).
Análise calculada para C 27H25 N°2: C, 82,00; H, 6,37; N, 3 observada: C, 81,90; H, 6,42; N, 3 /"alfa7^° * -55,3° (metanol c*0,01). ,54%. ,51%.
Exemplo 143 lS,2S-2-Benzil-l,2,3,4-tetrahidro-7-(2-quinolil)meto-xi-l-naftol
Usando o método do Exemplo anterior, 700 mg (1,23 mmol) do produto 1S,2.S em epígrafe do Exemplo 141 originou 393 mg (81%) do presente composto em epígrafe, re-cristalizado a partir de diclorometano/éter diisopropilico, m.p. 131-132°C. IR (CHCÍ3) 3581, 3375, 1602, 1493 ci-1. MS (m/e) 395 (M+), 376, 303, 286, 253, 143, 142, 115 e 91. /"alfa7p° = +55,26° (metanol c=0,01026).
Exemplo 144 trans-2-Benzil-l,2,3,4-tetrahidro-7-(2-quinolil)meto-xi-l-naftil 4-Piperidinobutirato Dihidroclorido A uma solução a 0°C de 935 mg (4,52 mmol) de cloreto de ácido 4-piperidinobutirico, 733 mg (6,01 mmol) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina e 1,49 g (3,77 mmol) do produto trans em epígrafe do Exemplo 139 em 7,5 ml de CHgClg, juntamos 852 mg (4 já mmol) de diciclohexilcarbodiimida. A mistura reagente resultante foi agitada 15 horas a 25°C, e a seguir filtrada e o filtrado evaporado num óleo. O último foi purificado por cromatografia de coluna sobre 120 g de sili- -99-
ca gel eluida com 10% de metanol-CHgClj para obtermos um segundo óleo, o qual foi dissolvido em 100 ml de etanol. Juntamos ácido clorídrico IN (7,54 ml), e a reacção foi concentrada à secura num evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido duas vezes em 100 ml de etanol e evaporado para obtermos um sólido. Este sólido foi recristalizado a partir de CHgClg e éter dissopropilico para obtermos 2,00 g (85%) do compsoto em epígrafe, m.p. 132-135°C. IR (KBr) 1745, 1648, 1606 cm*1 2. MS (m/e) 549 (M+-2HC1), 405, 286, 170, 142, 98 e 91. 1H-NMR(DMSO-dg, 300 MHz)delta(ppm): 1,3-2,1 (m), 2,1-3,0 (m), 3,36 (m, 2H), 5,47 (s, OCH2), 5,73 (d, J=7 Hz, OCH), 6,80 (d, J=2 Hz, ArH), 7,00 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,10 (d, J=8 Hz, ArH), 7,13-7,32 (m, 5ArH), 7,73 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,81 (d, J=8 Hz, ArH), 7,92 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 8,12 (d, J*8 Hz, ArH), 8,18 (d, J=8 Hz, ArH) è 8,66 (d, 3=8 Hz, ArH).
Análise calculada para C36H42C12N2°3 * 2'5H20: C, 66,66; H, 6,99* N, 4,32%. observada: C, 66,20; H, 6,82; N, 4,23%.
Exemplo 145 3,4-Dihidro-7-(2-quinolil)metoxi-l(2H)-naftalenona 1
Pelo método do Exemplo 138, 5,00 g (30,9 mmol) de 7-hidroxi-3,4-dihidro-l(2H)naftalenona e 9,91 g (46,3 mmol) de cloreto de 2-clorometilquinolina originaram 3,5 g (37%) do composto em epigrafe. MS (m/e) 303 (M+), 286, 274, 142 e 115. 2 H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,08 (m, 2H), 2,60 (t, J=7 Hz, CH2), 2,87 (t, J=6 Hz, CH2), 5,39 (s, 0CH2), 7,16 (d, J=2 Hz, ArH), 7,52 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,6-7,75 (m, 4ArH), 7,79 (d, J=8, Hz, ArH), 8,07 (d, J=8 Hz, ArH), e 8,16 (d, J=>8 Hz, ArH).
Exemplo 146;. 2-(3-Piridilmetèleno)-7-(2-quinolil)metoxi-3,4-dihidro -1(2H)-naftalenona
Uma solução de 3,50 g (11,5 mmol) do produto em epígrafe, do Exemplo anterior, 2,47 g (23,1 mmol) de 3-piridinacarbaldeido e 1,9 ml (23 mmol) de pirrolidina em 12 ml de metanol foi aquecida a refluxo durante 22 horas. A reacção foi arrefecida e adicionada a 300 ml de NaCl saturado e 150 ml de acetato de etil. Juntamos a camada orgânica com mais dois extractos de 150 ml de acetato de etil, secamos sobre MgSO^, evaporamos com éter para obtermos 2,95 g (66%) do composto em epígrafe, m.p. 147-148°C. MS (m/e) 392 (M+), 363, 300, 142 e 115. IR (CHC13) 1667, 1600, 1566 cm"*1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)del-ta(ppm)í 2,90 (t, J=7 Hz, 2H), 3,08 (t, J=7 Hz,, 2H), 5,43 (s, 0CH2), 7,1-7,4 (m, 3ArH), 7,54 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,4--7,9 (m, 6ArH), 8,08 (d, J=8, Hz, ArH), 8,19 (d, J=8 Hz, ArH), 8,54 (d, J=2 Hz, ArH), e 8,66 (s, vinil H).
Exemplo 147 2-(3-Piridilmetil)-7-(2-quinolil)metoxi-3,4-dihidro--1(2H)-naftalenona e cis-2-(3-Piridilmetil)-7-(2-quino-lil)metóxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftol
Uma mistura de 3,30 g (8,42 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior e 500 mg de 10% Pd/C em 177 ml de tetrahidrofurano foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio. Quando acabou o consumo de hidrogénio, a reacção foi filtrada e o filtrado evaporado num sólido. A çroma-tografia de coluna deste sólido sobre 500 g de silica gel usando 25% de acetonitrilo-diclorometano como eluente originou por ordem de eluição 1,35 g 441%) do produto catiónico em 101-
epigrafe como um sólido, m.p. 115-117°C, e 350 mg (11%) do produto em epígrafe cis-naftòl. recristalizado a partir de diclorometano, m.p, 157-160°C.
Exemplo 148 cis- e trans-lt2,3,4-tetrahidro-2-(3-piridilmetil)-7-(2--quinoliljmetoxi-l-naftol A uma solução a 0°C de 1,35 g (3,43 mmol) do produto catiónico em epígrafe do Exemplo anterior em 45 ml de 1:1 metanol:tetrahidrofurano juntamos 320 mg (8,57 mmol) de NaBH^. A reacçao foi agitada durante 2 horas e a seguir adicionada a 200 ml de NaCl saturado e 150 ml de GH2C12. Juntamos a camada orgânica com mais dois extractos adicionais de 150 ml de CHgClg, secamos sobre MgS04, e evaporamos até um sólido, o qual foi purificado através de cromatografia de coluna sobre 500 g de sílica gel eluindo com 10% de álcool iso-propilico-CH2Cl2 para obtermos por ordem de eluição o isóme-ro cis em epígrafe, idêntico ao isómero cis do Exemplo anterior, e o isómero trans em epígrafe como um óleo.
Exemplo 149 Z-Benzilideno-6-metoxi-l-indanona A uma mistura a 0°C de 9,66 g (59,6 mmol) de 6-metoxi-l-indanona e 6,32 g (59,6 mmol) de benzaldeido em 10 ml de etanol juntamos 9,66 ml de uma solução de 4% de KOH em etanol. A reacção foi agitada 1 hora e a seguir adicionada a 300 ml de água e o pH ajustado a 2 com ácido clorídrico IN. A mistura resultante foi extraída com 3x30 ml de éter, e juntamos os extractos, e secamos sobre MgSO^, evaporamos e o resíduo foi digerido com éter para obtermos 10,8 g (72%) do presente produto em epígrafe, como umsólido. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 3,80 (s, OCH3), 3,92 (s, CH2), 102- =Τ“\
7,13 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,35 (m, 4 ArH e vinil H) e 7,6 (m, 3ArH).
Exemplo 150 2-Benzil-6-metoxi-l-indanOna
Pelo método do Exemplo 147, 9,94 g (39,8 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo anterior e 1,00 g de 10/6 Pd/C em 500 ml de acetato de etil foram convertidos em 8,04 g (8096) do presente produto em epigrafe como um sólido a partir de hexano. MS (m/e) 252 (M+), 161 e 91. 1H-NMR(CDC13, 300 MHzjdelta(ppm): 2,62 (dd, J=13, 10 Hz, 1H), 2,74 (d, J=13 Hz, 1H), 2,92-3,12 (m, 2H), 3,34 (dd, J=16, 3 Hz, 1H), 3,80 (s, 0CH3), 7,08-7,5 (m, 8ÁrH).
Exemplo 151 2-Benzil-6-hidroxi-l-indanona
Pelo método do Exemplo 137, 8,00 g (31,7 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo anterior originaram 7,44 g (97/6) do presente produto em epigrafe, recristalizado a partir de água-ácido acético, m.p. 140-143°C, MS (m/e) 238 (M+), 161, 147 e 91. IR (CHC13) 3665, 3583, 1701, 1618, 1602, Cm-1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,62 (dd, J=15, 12 Hz, 1H), 2,74 (d, J=15 Hz, 1H), 2,93-3,13 (m, 2H), 3,34 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J*8, 2Hz, ArH) e 7,23 (m, 7ArH).
Exemplo 152 2-Benzil-6-(2-quinolil)metoxi-l-indanona
Pelo método do Exemplo 138,. 3,50 g (14,7 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo anterior e 4,80 g (22,4 mmol) de cloreto de 2-clorometilquinolina originaram 890 mg (16%) do presente composto em epigrafe, recristalizado a partir de éter, m.p. 104-106°C. MS (m/e) 379 (M+), 344, 143, 115 e 91. IR (CHÇ13) 1705, 1617, 1603, 1567 cm"1, 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)delta(ppm): 2,60 (dd, J=13, 10 Hz, 1H), 2,74 (dd, J=16, 3Hz, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,33 (dd, J=ll, 3 Hz, 1H), 5,36 (s, 0CH3), 7,1-7,4 (m, 8ArH), 7,51 (dd, J=8, 8Hz, ArH), 7,59 (d, J=8 Hz, ArH), 7,70 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,79 (d, J=8 Hz, ArH), 8,05 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,15 (d, J=8 Hz, ArH).
Exemplo 153 cis- e trans-2-Benzil-6-(2-quinolil)metoxi-l-indanol , Pelo método do Exemplo 139, 0,89 g (2,35 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo anterior originaram por ordem de eluição 220 mg (25%) do produto cis em epigrafe, m.p. 138-139°C, e 459 mg (52%) do produto trans em epigrafe, m.p. 137-138°C, cis-isómero. MS (m/e) 381 (M+), 272, 142, 115 e 91. IR (CHC13) 3593, 3432, 1613, 1603, 1584, 1567 cm-1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm)í 2,6-2,8 (m, 4H),3,07 (dd, J=13, 6 Hz, 1H), 4,92 (bs, com DgO; d, J=6 Hz, OCH), 5,37 (s, OCHz), 6,92 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,04 (d, J-2 Hz, ArH), 7,11 (d, J=8 Hz, ArH), 7,15-7,4 (m, 5ArH), 7,54 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,65 (d, J=S Hz, ArH), 7,72 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,81 (d, J=8 Hz, ArH), 8,07 (d, J-8 Hz, ArH) e 8,17 (d, J=8 Hz, ArH). 104-
Análise calculada para Cggf^gNOg: C, 81,86; H, 6,08; N, 3,67¾. observada: C, 81,86; H, 6,00; N, 4,06¾. trans-isómero. MS (m/e) 381 (M+), 272, 142, 130, 115 e 91. IR (CHC13) 3585, 3436, 1614, 1602, 1568 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,5 (m, 2H), 2,76 (dd, J=15, 9 Hz, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,06 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 4,88 (bs, com D20; d, J=6 Hz, OCH), 5,36 (s, OCH2), 6,87 (dd, . J=8, 2 Hz, ArH), 7,02 (m, 2ArH), 7,1-7,4 (m, 5ArH), 7,52 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,64 (d, J=8 Hz, ArH), 7,71 (dd, J=8, 8 Hz,
ArH), 7,80 (d, J=8 Hz ArH), 8,06 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,16 (d, J=8 Hz, ArH).
Análise calculada para C26H23N02: C, 81,86; H, 6,08; N, 3,67¾. observada: C, 81,51; H, 6,05; N, 3,57¾.
Exemplo 154 2-Benzil-6-(2-piridil)metoxi-l~indanona
Pelo método do Exemplo 138, 3,50 g (14,7 mmol) de produto em epígrafe do Exemplo 151 e 3,61 g (22,0 mmol) de cloreto de 2-clorometilpiridina foram convertidos em 3,40 g (69¾) do presente composto em epígrafe, recrista-
94-97°G lizado a partir de CH2Cl2-hexano, m.p MS (m/e) 329 <M+) , 314, 300, 238, 93, 92 e 91. IR (CHC13) 1704, 1617, 1595, 1574 cm"1. 1H-NMR(CDClg) 300 MHz)delta(ppm): 2,61 (dd, J=15, 11 Hz, 1H), 2,73 (dd, J=15, 4 Hz, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,34 (dd, J=12, 4 Hz, 1H), 5,19 (s, 0CH2), 7,1-7,4 (m, 9ArH), 7,44 (d, J=8 Hz, ArH), 7,67 (dd, J=8 Hz, ArH) e 8,56 (3=5 Hz, ArH). -105-
Exemplo 155 cis- e trans-2-Benzil-6-(2-piridil)metoxi-l-indanol ,1 observada: -106-
Exemplo 156 3,4-Dihidro-7-metoxi-2-fenoxi-l(2H)~naftalenona
Uma mistura de 2,95 g (31,4 mmol) de fe-nol, 25,5 g (78,2 mmol) de carbonato de césio e 320 mg (1,23 mmol) de iôdeto de césio em 64 ml de acetona foi aquecida a refluxo durante 40 minutos e a seguir arrefecida a 0°C. A esta mistura a 0°C juntamos 8,00 g (31,4 mmol) de 2-bromo-3,4--dihidro-7-metoxi-l(2H)-naftalenona. A mistura reagente resultante foi agitada 3 horas a 0°C e 15 horas a 25°C, e a seguir filtrada- O filtrado foi evaporado num óleo o qual foi purificado através de cromatografia de coluna sobre 400 g de silica gel, eluindo com 25% de éter-hexano, para obtermos 5,14 g (61%) do presente composto em epígrafe como um óleo, cristalizado a partir de éter-hexano, m.p. 94,5-96,5°G. MS (m/e) 268 (M+), 174, 173, 160, 147, 131, 120, 115 e 103. IR (CHClg) 1696, 1610, 1598 cm"1. 1H-NMR(CDCl3)deÍta(ppm)í 2,3-2,7 (m, 2H), 3,0-3,4- (m, 2H), 3,82 (s, OCH3),4,88 (dd, J=8, 6 Hz, OCH) e 6,9-7,6 (m, 8ArH). 6,01%. 5,95%.
Análise calculada para ό^η C, 76,10; H, observada: C, 75,75; H,
Exemplo 157 eis- e trans-1,2,3,4-Tetrahidro-7-metoxi-2-fenoxi-l-naftol
Pelo método do Exemplo 139, 2,86 g (10,8 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior originaram 2,88 g (100%), de uma mistura dos presentes produtos em epígrafe como um sólido. MS (m/e) 270 (M+), ϊδ, 159, 147 e 121. IR (CHC13) 3560, 1611, 1597, 1588 cm-1. 1H-NMR(GDCl3) 300 MHz)delta(ppm): 1,9 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,85 -107-
(m, 1H), 3,79 (s, OCH3), 4,45, 4,69, 4,85 (m, 2H), 6,79, 7,0, 7,25 (m, 8ArH).
Exemplo 158 cis- e trans-2-Fenoxi-l,2,3 ,4-tetrãhldro~l,7-na£talenediol A uma solução de 2,80 g (10,4 mmol) dos produtos em epígrafe do Exemplo anterior em 5 ml de hexame-tilfosforamidâ (destilada in vacuo a partir de sódio adicionamos 15,66 ml (cerca de 42 mmol) de uma solução de n-propil-mercaptideo de lítio (feito a partir de 74,6 mmol de propano-tiol em 75 ml de tetrahidrofurano„ e 44 ml de n-butillitio 1,6N em hexano, seguido por diluição com 70 ml de hexametil-fosforamida), A solução reagente foi aquecida a 105°C durante 4,5 horas e a seguir agitada durante 15 horas a 25°C. A reacção foi adicionada a 200 ml de água contendo 2,6 ml de ácido cloridrico concentrado. A reâcção arrefecida foi extraída com duas porções de lOOml de éter. O conjunto dos ex-tractos etéreos foi lavado com água e NaCl saturado, seco sobre MgSO^, e evaporado até um sólido. A recristalização a partir de benzeno originou 1,94 g (73%) dos presentes produtos em epigrafe como uma mistura de isómeros cis e trans, m.p. 140-157°C. MS (m/e) 256 (M+), 162, 145 e 133. IR (KBr) 1615, 1S97, 1588 cm'1. 1H-NMR(CDCl^ , 300 MHz)delta (ppm); 1,85 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,5-2,9 (m, 2H), 4,39, 4,55, 4,7 (m, 2H), 6,64, 6,85, 7,15 (m, 8ArH).
Análise calculada para ci5%g°3: C, 74,98* H, 6,29%. observada: C, 74,79; H, 6,26%.
Exemplo 159 eis- e traus-2-Fenoxi-7-(2-quinolil)metoxi-l,2,3,4-te-trahidro-l-naftol
Pelo método do Exemplo 138, (7,16 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anteior e 2,30 g (10,8 mmol) de cloreto de 2-clorometilquinolina originaram 2,2 g de uma mistura cis-trans dos compostos em epígrafe apds cromatogra-fia em coluna de silica gel. A separação dos isdmeros foi conseguida por HPLC numa coluna Dynamax Macro HPLC Si de 21,4 mmx25 cm eluida com éter a 15^-diclorometano (16 ml/min) para obtermos o cis-isdmero menos polar (186 mg, 6%) e o isómero trans mais polar (28 mg; 1%) como fraeções puras. cis-ásdmero. m.p. 118°C; MS (m/e) 397 (M+), 304, 286, 274, 143, 142, 116 e 115. IR (CHC13) 3562, 1609, 1599, 1583 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,0 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 4,71 (ddd, J=3,02, 3,02, 8,44 Hz, ArOCH), 4,87 (s, OGH), 5,39 (s, OCH), 6,9-7,1 (m, 5ArH), 7,15-7,35 (m, 3ArH), 7,54 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,7 (m, 2ArH), 7,83 (d, J=8 Hz, ArH), 8,08 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,19 (d, J=8 Hz, ArH).
Análise calculada para C26^23^°3; 3,52¾. 3,33¾. C, 78,57; H, 5,83; N, observada: C, 78,30; H, 5,82; N, trans-isdmero. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz) delta(ppm): 1,85 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 4,44 (ddd, J«2,77, 6,85, 9,82 Hz, ArOCH), 4,84 (d, J=7 Hz, OCH), 5,35 (s, 0CH2), 6,8-7,1 (τη, 5 Ar H), 7,24 (m, 3 ArH), 7,50 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,65 (m, 2ArH), 7,78 (d, J=8 Hz, ArH), 8,04 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,14 (d, J=8 Hz, ArH), -109-
Exemplo 160 3(2H)-Benzilideno-6-metoxi-l-(£-toluenosulfonil)—4(1H) -quinolinona
Pelo método do Exemplo 146, 25,0 g (75,5 mmol) de 6-metoxi-l-(p-toluenosulfonil)-2,3-dihidro-4(lH)--quinolinona (J. Am. Ghem. Soc., Vol. 71, p. 1901, 1949) e 12,0 g (113 mmol) de teenzaldeido foram convertidos em 20,0 g (63¾) do presente produto em epígrafe recristalizado a partir de éter-hexano, m.p. 131~132°C. IR (CHC13) MS (m/e) 419 (MT), 264 e 221. 1672, 1599, 1569 cm"1. 1H-NMR(CDClg)delta(ppm): 2,32 (s, ArCHg), 3,83 (s, OCH3), 5,05 (d, J=2H, CH2), 7,0-7,6 (m, 10ArH, vinil H) e 7,75 (d, J=8 Hz, ArH).
Análise calculada para C24H21N04S; C, 68,72; H, 5,05; N, 3,34%. observada: C, 68,85; H, 4,98; N, 3,17¾.
Exemplo 161 6-Metoxi-l-(p-toluenosulfonil)-3-benzil-2,3-dihidro--4(1H)-quinolinona
Pelo método do Exemplo 147, 19,9 g (47,4 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior foram convertidos em 13,8 g (69¾) do presente composto em epígrafe, m.p. 101-103°C. MS (m/e) 421 (M+), 266 e 91. IR (CHC13) 1683, 1604 cm"1. ΧΗ-ΝΜΚ(CDC13, 300 MHz(delta(ppm): 2,2-2,5 (m, 2H), 2,38 (s, ArCHj), 3,28 (dd, J=15, 2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J=13, 12 Hz, 1H), 3,62 (s, OCH3), 4,24 (dd, J=15, 5 Hz, lH), 7,0 (m, 2ArH), 7,11 (m, 2ArH), 7,25 (m, 6ArH), 7,39 (d, J=2 Hz, ArH) e 7,77 (d, J=8 Hz, ArH). 24H23N04S:
Análise calculada para C 3,32%, 3,28%. C, 68,39; H, 5,50; N, observada: e, 68,52; H, 5,51; N,
Exemplo 162 6-Metoxi-3-benzíl-2,3-dihidro-4(lH)-quinolinona
Uma mistura de 9,71 g (23,1 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo anterior em 78 ml de ácido acético e 48 ml de ácido cloridrico concentrado foi refluxada durante 8 horas. A reacção foi adicionada a 1 litro de gelo e água e o precipitado recolhido por filtração para obtermos 6,2 g (100%) do presente composto em epigrafe, m.p. 108-111°C. MS (m/e) 267 (M+), 190, 176 e 91. IR (KBr) 1638 cm”1. 1H-NMR(GDC13)delta(ppm): 2,4-3,5 (m, 5H), 3,73 (s, 0CH3), 6,64 (d, J=8 Hz, ArH), 6,96 (d, J=2, Hz, ArH) e 7,3 (m, 6ArH).
Exemplo 163 6-Hidroxi-3-benzil-2,3-dihidro-4(lH)-quinolinona
Pelo método do Exemplo 137, 6,16 g (23,0 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo anterior foram convertidos em 2,52 g (43%) do compsoto em epigrafe, m.p. 143--149°C. (KBr) 1640 cm”1, (m, 2H), 2,9-3,3 6,84 (dd, j=8, 2 5ArH) e 8,81 (s, MS (m/e) 253 (M+), 176, 162 e 91. IR 1H-NMR(DMSO-dg 300 MHz)deltaCppm)í 2,5-2,7 (m, 3H), 6,25 (s, NH), 6,64 (d, J=8 Hz, ArH), Hz, ArH), 7,01 (d, J-ΓΗζ, ArH), 7,25 (m, OH).
Análise calculada para C.-.Η. ,-NO-: observada: C, 75,87; Η, 5,97ΓΝ, 5,53%. C, 75,61; H, 5,94; N, 5,37%. -111-
Exemplo 164 6-Hidroxi-l-(p-toluenosulfonil)-3-benzil-2,3-dihidro -4(1H)-quinolinona A uma solução de 2,19 g (8,66 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior em 13 ml de piridina juntamos (gradualmente) 1,65 g (8,66 mmol) de cloreto de p--toluenosulfonil. A reacção foi agitada 1 hora e a seguir adicionada a 200 ml de ácido clorídrico IN. A mistura arrefecida foi extraída com acetato de etil, e o extracto orgânico lavado com HCl IN e NaCl saturado, seco sobre MgSO^, evaporado e o resíduo digerido com éter-hexano para obtermos 2,88 g (82%) do presente composto em epigrafe recrástalizado a partir de éter, m.p. 200-205°C« MS (m/e) 407 (M+), 252 e 91, IR (KBr) 1687, 1604 cm"1. ^-H-NMRÍCDCl^ + DMSO-dg, 300 MHz)delta(ppm) 2,1-2,3 (m, 2H), 2,32 (s, ArCH^), 3,20 (m, 1H), 3,47 (t, J=12 Hz, 1H), 4,15 (dd, J=14, 4 Hz, 1H), 6,8-7,3 (m, HArH), 7,61 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,96 (s, OH).
Análise calculada para C22H2xN04S*1^H20í C, 66,33; H, 5,32; N, 3,36%. observada; C, 66,57; H, 5,29; N, 3,30%.
Exemplo 165 l-(£-Toluenosulfonil)-3-benzil-6-(2-guinolil)metoxi-2,3--dihidro-4(1H)-guinolinona
Uma mistura de 2,88 g (7,08 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo anterior, 1,38 g (7,79 mmol) de 2-clorometilquinolina, 2,93 g (21,2 mmol) de K2.C03 anidro e 1,17 g (7,79 mmol) de Nal em 7 ml de acetona foi aquecida a refluxo durante 20 horas. A reacção foi arrefecida, filtrada e o filtrado evaporado. A cristalização a partir de éter- 112-
-hexano originou 2,19 g (56%) do presente composto em epígrafe, m.p. 165-175°C. MS (m/e) 548 (M+), 393, 154, 142, 115 e 91. IR (KBr) 1687, 1604 cm-1. 1 2H-NfMR(CDCl3, 300 MHz )del-ta(ppm): 2,2-2,5 (m, 2H), 2,39 (s, ArCH3), 3,29 (dd, J=15, 2 Hz, 1H), 3,57 (t, J=15 Hz, 1H), 4,25 (dd, J==15 , 5 Hz, 1H), 5,40 (s, OCH2>, 7,03, 7,12 (m, 4ArH), 7,3 (m, 6ArH), 7,57 (m, 2ArH), 7,65 (d, J=8 Hz, ArH), 7,74 (dd, J-8, 8 Hz, ArH), 7,82 (m, 2ArH), 8,08 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,21 (d, J=8 Hz, ArH).
Exemplo 166 3-Benzil-6-(2-quinolil)metoxi-2,3-dihidro-4-(1H) -
J 1 -quinolinona
Uma mistura de 2,05 g (3,74 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior, 13 ml de ácido acé-tico, 8 ml de ácido clorídrico concentrado e 2 ml de água foi aquecida a refluxo durante 9 horas. A reaçção foi adicionada a 250 ml de gelo e água, ajustada a pH6 com NaOH 6N (cerca de 45 ml) e a seguir ajustada a pH 8 por adição de NaHC03 sólido- Esta mistura foi extraída com CHgClg e o extracto seco sobre MgSO^, evaporada e o resíduo digerido com éter para obtermos 850 mg (58%) do presente compsoto em epígrafe, m.p. 174-176°C. MS (m/e) 394 (M+), 252, 143, 115 e 91. 2 H-NMR(DMSO-dg, 300 MHz)delta(ppm): 2,62 (m, 1H), 2,9-3,2 (m, 3H), 3,29 (m, 1H), 5,27 (s, 0CH2), 6,51 (s, NH), 6,74 (d, J=8 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, 9ArH), 7,6 (m, 2ArH), 7,76 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,98 (m, 2ArH) e 8,37 (d, J=8 Hz, ArH).
cis- e trans-3-Benzil-6-(2-quinolil)metoxi-l ,2,3 ,4-te-trahidro-4-quinolinol
Pelo método do Exemplo 139, 810 mg (2,06 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior foram convertidos no presente composto em epígrafe, A purificação através de cromatografia de coluna sobre 300 g de sílica gel eluiú'o produto cis em epígrafe, m.p. 163-164°C,, e 260 mg {32%) do produto trans em epígrafe, m.p. 152-153°C, ambos re-cristalizados a partir de CHgClg/éter diisopropilico. cis-isómero, MS (m/e) 396 (M+), 254, 143, 117 e 91. IR (CHC13) 1616, 1600, 1560 cm”1. 1H-WMR(DMS0-d6, 300 MHz)delta(ppm): 1,86 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,3 (m, 1H coberto pelo pico HgO), 4,26 (bs, OH), 4,97 (d, J=5 Hz, OCH), 5,19 (s, OGH2), 5,46 (s, NH), 6,38 (d, J=8 Hz,
ArH), 6,75 (m, 2ArH), 7,1-7,4 (m, 6 ArH), 7,6 (m, 2ArH), 7,75 (dd, J=8, 8' HZ, ArH), 7,97 (dd, J=8, 8 Hz, ArH) e 8,36 (d, J=8 Hz, ArH).
Análise calculada para C C, 78,27; H, 5,68; N, 7,02% observada: C, 78,35; H, 6,25; N, 6,92%, trans-isómero, MS (m/e) 396 (M+), 254, 143, 117 e 91. IR (GHC13) 1619,1601, 1561 em"1. ^H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz)deltaCppm): 1,92 (m, 1H), 2,31 (dd, J=12, 10 Hz, 1H), 2,67 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 4,18 (t, J=6 Hz, OCH, com D20: d, J=5,8 Hz), 5,15 (d, J-6 Hz, OH), 5,26 (s, 0CH2), 5,46 (s, NH), 6,44 (d, J=8 Hz, ArH), 6,76 (bd, J=8 Hz, ArH), 6,92 (bs, ArH), 7,1-7,3 (m, 5ArH), 7,63 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,69 (d, J=8 Hz, ArH), 7,80 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 8,02 (m, 2ArH), e 8,22 (d, J=8 Hz, ArH).
Análise calculada para C26H22^2°2 *1;^H20: C, 78,27; H, 5,68; N, 7,02% observada: C, 78,32; H, 5,80; N, 6,89%. -114-
Exemplo 168. . ,; 3-Benzilideno-6-metoxitiocroman-4-ona / -115-
Exemplo 170 3-Benzil-6-hidroxitiocroman-4-ona
Pelo método do Exemplo 3, 39^8 g (0,140 mol) do produto em epigrafe do Exemplo anterior originaram 37,1 g (98%) do presente produto eir^igrafé, m.p. 73-77°C. MS (m/e) 270 (M+), 251, 237, 179, 166, 153, 152, 124, 115 e 91. IR (KBr) 1662, 1594, 1579, 1552 cm-1. 1H-NMR(CDC13 + DMSO-d6)delta<ppm)í 2,5-3,5 (m, 5H), 6,9-7,4 (m, 7ArH), e 7,52 (d, J-2 Hz, ArH),
Exemplo 171 3-Benzil-6-(2-quinolil)metoxitioGroman-4-ona
Pelo método do Exemplo 55, 36,0 g (0,133 mol) do produto em epigrafe do Exemplo anterior e 26,0 g (0,147 mol) de 2-clorometilquinolina originaram 20,0 g (37%) do presente composto em epigrafe, recristalizado a partir de CH2Cl2/éter diisopropilico, m,p„ 127-130°C. MS (m/e) 411 (M+), 320, 142, 117, 116, 115, e 91. IR (CHC13) 1669, 1598 cm"1. 1H-NMR(CDCl^, 300 MHz)delta(.ppm): 2,74-2,91 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 3,07 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 3,28 (dd, J*=15, 4 Hz, 1H),.5,35 (s, OCH2), 7,06-7,32 (m, 7ArH), 7,50 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,60 (d, J=8 Hz, ArH), 7,69 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,78 (m, 2ArH), 8,05 (d, J=8 Hz, ArH), e 8,14 (d, J=8 Hz, ArH).
Análise calculada para C„cHo,N0oS:
Z b Z1 Z 3,40%. 3,33%. observada: C, 75,89; H, 5,14; N, C, 75,72; H, 5,12; N, 4 -116-
Exemplo 172 cis- e trans-3-Benzll-6-(2-quinolil)metoxitiocroman-4-ol
Pelos métodos do Exemplo 4, 2,91 g (7,08 mmoll do produto em epigrafe do Exemplo anterior originaram por ordem de eluição 1,45 g (50%) do isómero cis, recristali-zada a partir de éter/hexano, m.p. 93-108°C e 1,13 g (39%) do isómero trans, recristalizado a partir de CH^C^/éter di-isopropilico, m.p, 128°C. cis-isómero. MS (m/e) 413 (M+), 322, 277, 215, 182, 143, 142, 117, 116, 115 e 91. IR (KBr) 1618, 1599, 1568 cm-1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,2 (m, 1H), 2,61 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=14, 8 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=14, 8 Hz, 1H), 3,10 (t, J=12 Hz, 1H), 4,46 (s, OCH), 5,26 (s, OCH2), 6,82 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 6,89 (s, ArH), 6,98 (d, Jss8 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, 5ArH), 7,50 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,56 (d, J=8 Hz, ArH), 7,68 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,77 (d, J=8 Hz, ArH), 8,01 (d, J=8 Hz, Ar) e 8,12 (d, J=S Hz, ArH).
Análise calculada para G 26H23 N02S; C, 75,52 ; H, 5,61; N, observada; C, 75,63; H, 5,53; N, 3,39% 3,26%. trans-isómero» MS (m/e) 413 (M+), 271, 143, 142, 117, 116, 115 e 91. IR (KBr) 1617, 1598, 1565 cm-1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm); 2,35-2,7 (m, 4H), 3,34 (dd, J=15, 3 Hz, 1H), 4,43 (d, J=4 Hz, OCH), 5,31 (s, 0CH2), 6,88 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,00 (d, J=2 Hz, ArH), 7,05 (d, J=8 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, 5ArH), 7,52 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,62 (d, J=8 Hz, ArH), 7,68 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,80 (d, J=8 Hz, ArH), 8,05 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,16 (d, J=8 Hz, ArH).
Análise calculada como para cis-isómero; observada; C, 75,63; H, 5,53; N, 3,26%, -117-
Exemplo 173 - eis- e trans-3-Benzil-6-(2-quinolil)metoxitiocroman-4--one-l-óxido e 3-Benzil-6-(2-quinolil)metoxitiocroman-4-one-l, 1-dióxido A uma solução de -5 a 0°C de 12,0 g (29,2 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo 171 em 100 ml . de Cfi^Clg juntamos lentamente uma solução de ácido 3-cloro-perbenzdico (8,02 g; 46,6 mmol) em 50 ml de CHgClg). A mistura reagente foi adicionada a mais CH2C12 e NaHCOg saturada, e a camada orgânica separada, seca sobre MgSO^ e evaporada num sólido, o qual foi purificado por cromatografia de coluna sobre 1 kg de sílica gel éluida com CH2Cl2 e éter para obtermos por ordem de eluição 650 mg (5%) de 1,1-dióxido, 1,16 g (9,3¾) de cis-l-óxido e 6,56 g (52,6¾) de trans-l-óxido. 1,1-dióxido, recristalizado a partir de . CHgClg/éter diisopropilico, m.p, 177-178°C. MS (m/e) 443 (M+), 143, 142, 117, 116, 115 e 91. IR (GHCl3) 1695, 1619, 1590, 1571 cm”1. 1H-NMR(CDCl^, 300 MHz)delta(ppm): 2,92 (dd, J=14, 10 Hz, lHj>, 3,4 (m. 2H), 3,52 (dd, J=14, 1H), 3,72 (m, 1H), 5,48 (s, OCH2), 7,17 (m, 2ArH), 7,25 (m, 3ArH), 7,39 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,58 (m, 2 ArH), 7,76 (m, 2ÀrH), 7,83 (d, J=8 Hz, ArH), 7,89 (d, J=8 Hz, ArH), 8,09 (d, J-8 Hz,
ArH) e 8,21 (d, J=8 Hz, ArH).
Análise calculada para c26h21no4s: C, 70,41; H, 4,77; N, 3,16¾. observadaí C, 70,19; H, 4,93; N, 3,10¾. trans-l-óxido, recristalizado a partir de CH2Cl2/éter diisopropilico, m.p. 176-179°C. MS (m/e) 427 (M+), 143, 142, 117, 116, 115 e 91, IR (KBr) 1684 cm”1. 1H-NMR(CDClj, 300 MHz)delta(ppm): 2,8-3,1 (m, 3H), 3,48 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 5,45 (s, 0CH2), 7,1-7,35 (m, 6ArH), 7,42 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,54 (dd, J-8, -118- -118-
8 Hz, ArH) 7,60 (d, J=8 Hz, ÂrH), 7, 73* íddd, J=8, 8, 1,5 Hz
ArH), 7,8 (m, 2ArH), 8,07 (d, J=8 Hz , ArH) e 8,19 (d, J-8 Hz ArH).
Análise calculadaapara C26H21N03S: C, 73,05; H, 4.95; N, 3,28%. observada: C, 72,98; H, 5,21; N, 3,25%. cis-l-óxido, recristalizado a partir de CHgC^/éter diisopropilico, m.p. 149-151°C. MS (m/e) 427 (M+), 411, 410, 143, 142, 115, 105 e 91. IE (CHClg) 1693, 1588, 1567 cm-1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,8-3,1 (m, 2H), 3,35 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 3,49 (dd, J=15, 5 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 5,48 (s, OCHg), 7,1-7,9 (m, 12ArH), 8,08 (dd, J=8 Hz, ArH), e 8,20 (d, J-8 Hz, ArH).
Análise calculada como para cis-isómero: observada: C, 73,25; H, 5/18; N, 3,26%.
Exemplo 174 trBns-3-Benzil~6-(2-quinolil)metoxitiocroman-4~ol-l,1--dióxido 2 / A uma solução a 0°C de 400 mg (0,903 mmol) do produto 1,1-dióxido em epígrafe do Exemplo anterior em 6 ml de metanol, 2 ml de tetrahidrofurano e 2 ml de CHgCl juntamos 25 mg (0,657 mmol) de borohidreto de sódio. Após 5 minutos, a reacção foi diluida com 2 ml de água e o precipitado que se formou foi recolhido por filtração. A secagem do sólido in vacuo originou 391 mg (97%) do presente composto em epígrafe, m.p. 190-191°C. MS (m/e) 445 (M+), 354, 263, 143, 142, 115, 105 e 91. IR (CHC1-) 3573, 3390. 1597, 1571 cm"1. ^H-NMR (DMSO-dg + CDC13 )delta(ppm): 2,25 (dd. J=14, 11 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,46 (dd, J=13 , 10 Hz, 1H), 2,8 (dd, J=12, 4 Hz, 1H), 2,99 (dd, J=14, 5 Hz, ArH), 4,09 (t, J=8 Hz, OCH; com -119
D20: d, J=9,23 Hz), 5,04 (s. OCH2), 5,|9% tr=8 Hz, OH), 6,69 (dd, J=8. 2 Hz, ArH), 6,75-6,95 (m. 5ArH), 7,07 (d, J=2 Hz, ArH), 7,1-7,4 (m, 4ArH), 7,46 (d, J=8 Hz, ArH), 7,63 (d, J=8 Hz, ArH) e 7,84 (d, J=8 Hz, ArH).
Análise calculada para C26H23N04S,1^~H20! C, 69,39; H, 5,26; N, 3,11%. observada: C, 69,58; H, 5,01; N, 3,08%,
Exemplo 175 r-3-Benzil-6-(2-quinolil)metoxicroman-t-4-ol-t-l-dxido (Para comentário re nomenclatura, referir para o Exemplo 99).
Pelo método do Exemplo anterior sem isolamento do isomero t-3-benzil-r-4-ol, 2,00 g (4,68 mmol) do produto trans-l-óxido e m epigrafe do Exemplo 173 foi convertido em 1,45 g (72%) do presente composto em epigrafe, m.p. 213-215°C. MS (m/e) 429 (M+), 412, 312, 311, 294, 143, 142, 117, 116, 115 e 91. 1H-NMR(CDClg, 300 MHz)del-ta(ppm): 2,41 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 2,61 (dd, J=13, 8 Hz; ArH), 3,05 (m, 2H), 3,25 (dd, J=14, 5 Hz, 1H)„ 4,25 (d, J=9 Hz, OH), 4,39 (dd, J=9, 7 Hz, OCH; com DgO: d, J=7,26 Hz), 6,98 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, 5ArH), 7,36 (d, J=2, Hz, ArH), 7,5-7,6 (m, 3ArH), 7,71 (ddd, J=8, 8, 1,5 Hz, ArH), 7,79 (d, J=8 Hz, ArH), 8,05 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,15 (d, J=8 Hz, ArH).
Análise calculada para C26H23N03S: C, 72,70; H, 5,40; N, 3,26%. observada: C, 72,55; H, 5,42; N, 3,23%. -120-
Exemplo 176 ' r-3-Benzil-6-(2-quinolil)metoxitiocroman-c- e t-4-ol-c--1-óxido -121-
MS (m/e) 266 (M+), 151, 150, 115 e 107. IR (CHC13) 1668, 1610 cm"1, 1H-NMR(CDC13 )delta(‘'ppm): 3,85 (s, OCH3), 5,29 (d, J=2 Hz, CH2) f 6,86 (d, J=8 Hz, ArH), 7,00 (d, J=2 Hz, ArH), 7,1-7,5 (m, 6ArH) e 7,83 (t, J=2 Hz, vinil H).
Análise calculada para C, 76,86; H, 5,30%. observada: C, 76,64; H, 5,08%.
Exemplo 178 3-Benzil-6-metoxi-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 2, usando CHgOH como solvente, 6,85 g (25,8 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior foram convertidos em 6,04 g (88% do presente composto em epígrafe, m.p. 71-72°C. MS (m/e) 268 (M+), 237, 177, 150, 107 e 91. IR (CHC13) 1682, 1617, 1586 cm-1. 1H-NMR(CDC13)del-tafppm): 2,6-3,4 (m, 3H), 3,83 (s, OCH3), 4,2 (m, CH2), 6,80 (d, J=8 Hz, ArH), 6,98 (d, J=2 Hz, ArH) e 7,2 (m, 6ArH). 17H16°3:
Análise calculada para C C, 76,10; H, 6,01%. observada: C, 76,31; H, 5,90%.
Exemplo 179 3-Benzil-6-hidroxi-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 3, 5,50 g (20,5 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior foram convertidos em 5,11 g (98%) do presente composto em epígrafe, m.p. 140-143°C. -122-
1H~NMR(CDCl3)delta(ppm): 2,6-3,6 (m, 3H), 4,3 (m, CHg), 6r35 ibs, OH), 6,82 (d, J=8 Hz, ArH), 7,15 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,3 (m, 5ArH) e 7,51 (d, J=2 Hz, ArH).
Exemplo 180 3-Benzil-6-(2-quinolil )metoxi-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 138, 4,96 g (19,5 mmol) do produto em epígrafe do Eeemplo anterior e 4,18 g (19,5 mmol) de cloreto de 2-clorometiÍquinolina, originaram 2,58 g (33/6) do presente composto em epigrafe. 1H-NMR(CDClg)delta(ppm): 2,66 (dd, J=15, 12 Hz, 1H), 2,86 (8 linha m, 1H), 3,24 (dd, J=14, 4 Hz, 1H), 4,10 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 4,29 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 5,34 (s 0CH2), 6,89 (d, J=8 Hz, ArH), 7,25 (m, 8ArH), 7,53 (m, 2ArH), 7,62 (d, J=8 Hz, ArH), 7,70 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,80 (d, J=8 Hz, ArH) (d, J=8 Hz, ArH) e 8,17 (d, J=8 Hz, ArH).
Exemplo 181 cis- e trans-3-Benzil-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 139, 2,58 g (6,53 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo anterior originaram por ordem de éluição (sobre 150 g de silica gel com éter a 66/6-hexano como eluente), e após recristalização a partir de C^C^/éter diisopropilico, 853 mg (3356) do isómero cis, m.p. 107-108°C, e 710 mg (2756) do isómero trans, m.p. 148-149°C. cis-isómero. MS (m/e) 397 (M+), 261, 142, 115 e 91. IR (CHC13) 1619, 1601, 1566 cm"1. 1H-NMR (CDCIj, 300 MHz)delta(ppm): 1,99 (d, J=6 Hz, OH), 2,28 (m, CH), 2,63 (dd, J=13, 7 Hz, 1H), 2,86 (dd, J=13, 7 Hz, 1H), 4,02 (d, J=9 Hz, 1H), 4,45 (dd, J=8, 4 Hz, OCH), 5,26 (s, 00¾) 123-
6,75 (d, J=8 Hz, ArH), (m, ArH), 7,60 (d, J=8 7,80 (d, J=8 Hz, ArH), 6,87 (m, 2ArH), 7,25 (m, 5ArH), 7,52 Hz, ArH), 7,70 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 8,04 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,14 (d, J=8
Hz, ArH). C26H23N03: H, 5,38; N, 3,52¾. H, 5,80; N, 3,47¾.
Análise calculada para C, 78,57; observada: C, 78,61; trans-isómero. MS (m/e) 397 (M+), 255, 142, 115 e 91. IR (CHGlg) 1619, 1601, 1566 cm”1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,05 (d, J=6 Hz, OH), 2,18 (m, 1H), 2,52 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 2,70 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 3,93 (dd, J=13, 4 Hz, 1H>, 4,16 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 4,43 (bt, OCH), 5,32 (s, OCHg), 6,80 (d, J=8 Hz, ArH), 6,92 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,00 (d, J=2 Hz, ArH), 7,1-7,3 (ra, 5ArH), 7,54 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,66 (d, J=8 Hz, ArH), 7,72 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,82 (d, J=8 Hz, ArH), 8,06 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,18 (d, J=8 Hz, ArH). 3,52¾. 3,47¾.
Análise calculada para C26H23N<^3: C, 78,57; H, 5,38; N, observada: C, 78,54; H, 5,76; N,
Exemplo 182 3-Benzil-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 138, 5,00 g (19,7 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo 179 e 4,8ã g (29,5 mmol) de cloreto de 2-clorometilpiridina originou 5,6 g (82¾) do presente produto em epigrafe.
cia- e trans-3-Benzil-6-(2-piridil)metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 139r 5,60 g (16,2 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo anterior originaram, por ordem de eluição (600 g de sílica gel, eluida com éter, e após recristalização a partir de éter-hexano, 3,59 g (54$) do isómero cis, m.p. 125°C, e 1,97 g (35¾) do isómero trans, m.p. 126-127°C. cis-isómero. MS (m/e) 347 (M+), 255, 209, 191, 167, 137, 117 e 91. IR (CHClg) 3653, 3340, 1595, 1574 cm"1. ^H-NMR(CDCl^, 300 MHz)delta(ppm): 2,29 (m, 1H), 2,85 (dd, J=13, 7 Hz, 1H), 2,87 (dd, J*13, 7 Hz, 1H), 4,03 (d, J=7 Hz, CH2), 4,47 (d, J=3 Hz, OCH), 5,10 (s, OCH2), 6,75 (d, J=8 Hz, ArH), 6,83 (m, 2ArH), 7,1-7,4 (ra, 6ArH), 7,47 (d, J=8 Hz, ArH), 7,69 (dd, J=8, 8 Hz, ArH) e 8,53 (d, J=5 Hz,
ArH). 4,03¾ 4,12¾.
Análise calculada para C22 Η21Ν°3: C, 76,06; H, 6,09; N, observada: C, 75,87; H, 6,32;s N, 2,5 trans-isómero. MS (m/e) 347 (M+), 255, 211, 191, 167, 137, 117 e 91. IR (CHC13) 3583, 3376, 1595, 1573 cm-"1. ^H-NMR(CDClg, 300 MHz)delta(ppm): 2,19 (m, 1H), (dd, J=14, 9 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 3,90 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 4,16 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 4,43 (d, J=5 Hz, OCH), 5,14 (s, 0CH3), 6,78 (d, J=8 Hz, ArH), 6,90 (dd, J=8, Hz, ArH), 6,95 (d, J=2 Hz, ArH), 7,1-7,4 (m, 6ArH), 7,51 (d, J=8 Hz, ArH), 7,71 (άφ, J=8, 8 Hz, ArH) e 8,54 (d, J=5 Hz,
ArH).
Análise calculada para C22 C, 76,06; H, C, 75,93; H, observada: h21no 6,09; 6,31; t 3' N, N, 4,03¾. 4,30¾. 2 -125-
Cloreto de trans-3-benzil-$-(2-piridil)metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 118, (2,31 mmól) do produto em epígrafe do Exemplo anterior originaram 841 mg (955») do produto composto em epigrafe cristalizado a partir de etanol-éter, m,p, 138-140°C, MS (m/e) 347 (M+-HC1), 255, 211, 191, 137, e 91. IR (KBr) 3355, 1615, 1527, 1491 cm"1 2 3 4. 2H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz)delta(ppm): 2,10 (m, 1H), 2,44 (dd, J=14, 8 Hz, 1H), 2,77 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 3,84 (dd, J-12, 6 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 4,30 (d, J=6 Hz, OCH), 5,38 (s, OCH3), 6,76 (d, J=8 Hz, ArH), 6,93 (dd, J=8, 2 Hz, ArH) 7,08 (d, J=2 Hz, ArH), 7,1-7,4 (m, 5ArH), 7,82 (dd, j=8 Hz, ArH), 7,94 (d, J=8 Hz, ArH), 8,36 (dd, J=8, 8 Hz, ArH) e 8,82 (d, J=5 Hz, ArH).
Análise calculada para ¢22^2^^3^2°5 C, 65,75; H, 6,02; N, 3,49% observada: C, 65,85; H, 6,14; N, 3,05%.
Exemplo 185 6-Hidroxi-3-/~3,4-(metilenedioxi)benzilidéne7-4-cromanona 1
Pelo método do Eeemplo 1, 5,7 g (34,8 mmol) de 6-hidroxi-4-cromanona e 5,21 g (34,8 mmol) de pipero-nol originaram 9,21 g (90%) do presente composto em epigrafe, tlc (éter a 60%-hexano) Rf 0,30. 2 H-NMR(DMSO-d6)delta(:ppm): 5,33 (d, J=2 3
Hz, CH2), 6,10 (s, 0CH20), 7,0 (m, 5ArH), 7,15 (m, ArH) e 4 7,61 (t, J=2, Hz, vinil H). -126-
*1 \ ».
Exemplo 186 *: ..1*^ 6-Hidroxi-3-/""3 ,4-(metilenodioxi)benzil7-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 2, 9,00 g (30,4 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior originaram 7,15 g (79%) do presente composto em epígrafe, tlc (éter a 60%-hexano) Rf 0,38. 1H-NMR(GDC13 + DMSO-dg)delta(ppm): 2,3--3,3 (m, 3H), 3,9-4,5 (m, 2H), 5,96 (s, 0CH20) e 6,6-7,6 (m, 6ArH),
Exemplo 187 3-/~3,4-(Metilenedioxi)benzil7-6-(2-quinolil)metoxi-4--cromanona
Pelo método do Exemplo 138, 6,90 g (23,1 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior e 4,96 g (23,1 mmol) de cloreto de 2-clorometilguinolina, originaram 5,40 g (53%) do presente composto em epígrafe, tlc (éter a 10%-diclorometano), Rf 0,39. 1H-NMR(DMSO-d6)delta(ppM): 2,55 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 4,08 (dd, J=l2, 12 Hz, 1H), 4,27 (dd, J=12, 5 Hz, 1H), 5,35 (s, 0CH2), 5,97 (s, 0CH20), 6,62 (d/ J*8 Hz, ArH), 6,78 (m, 2ArH) , 6,98 (d, J=8 Hz, ArH), 7,30 (m, 2ArH), 7,60 (m, 2ArH), 7,76 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,98 (m, 2ArH) e 8,38 (d, J=8 Hz, ArHO, -127-
cis- e trans-3-/~*3 ,4- (Metilenedioxi )benzil7- (2-guinolil)-metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 139, 3,92 g (8,92 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo antaior originaram por ordem de eluição (sobre 400 g de sílica gel, eluida com 25% de acetato de etil-diclorometano) e após recristalização a partir de diclorometano-éter diisopropilico, 1,91 g (49%) do isómero cis, m.p. 140-143°C, e 1,16 g (30%) de isómero trans, m.p. 153-155°C. cis-isómero. MS (m/e) 441 (M+), 281, 261, 251, 160, 142, 135 e 115, IR (CHClg) 3590, 3355, 1619, 1601, 1566 cm-1. 1H-NMR(CDClg, 300 MHz)deltaÇppm): 1,85 (d, J=6 Hz, OH), 2,17 (m, 1H), 2,51 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 2,71 (dd, J-13, 8 Hz, 1H), 3,97 (d, J=8 Hz, 2H), 4,41 (bt, OCH; com D20: D, J=3,37 Hz), 5,24 (s, OCH2), 5,89 (s, OCH20), 6,65 (m, 4ArH), 6,83 (m, 2ArH), 7,48 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,57 (d, J=8 Hz, ArH), 7,67 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,76 (d, J=8 Hz, ArH), 8,00 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,11 (d, J=8 Hz, ArH). 3,17%. 3,12%.
Análise calculada para C^H^NO,.: C, 73,46; H, 5,25; N, observada: C, 73,73; H, 5,15; N, trans-isómero. MS (m/e) 441 (M+), 281, 261, 251, 160, 143, 142, 135 e 115. IR (CHClg), 3590, 3355, 1619, 1601, 1566 cm"1. XH-NMR(CDClg, 300 MHz)delta(ppm): 2,08 (m, 1H), 2,40 (dd, J=15, 11 Hz, 1H), 2,58 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J*12, 5 Hz, 1H), 4,12 (dd, J=ll, 2 Hz, 1H) 4,38 (bt, OCH; com D20: d, J=3,96 Hz), 5,28 (s, OCH2), 5,89 (s, 0CH20), 6,54 (d, J=8 Hz, ArH), 6,62 (d, J=2 Hz, ArH), 6,67 (d, J=8 Hz, ArH), 6,75 (d, J=8 Hz, ArH), 6,89 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 6,95 (d, J=2 Hz, ArH), 7,50 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,62 (d, J=8 Hz, ArH), 7,66 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,68 (d,
Js8 Hz, ArH), 8,02 (d, J-8 Hz, ArH) e 8,14 (d, J=8 Hz, ArH). -128-
Análise calculada para C27H23N055 c, 73,46; H, 5,25; N, 3,17% observada: c, 73,89; H, 5,08; N, 3,16%.
Exempló 189 6-Hidroxi-3-(3,4-dimetoxibenzilideno)-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 1, 5,00 g (30,5 mmol) de 6-hidroxi-4-croraanona e 5,06 g (30,5 mmol) de vera-traldeido originou 4,21 g (45%) do presente composto em epi-grafe, tlc (éter a 66%-hexano) Rf 0,13»
Exemplo 190 trans-6-Hidroxi-3-(3,4-dimetoxibenzil)-4-cromanoi A uma suspensão a 0°C de 1,20 g (33,6 mmol) de hidreto de alumínio e litio em 26 ml de tetrahidro-furano juntamos (lentamente) uma suspensão de 4,19 g (13,4 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior em 30 ml de tetrahidrofurano. A mistura reagente foi aguecida a refluxo durante 30 minutos, e a seguir arrefecida a 0°G e arrefecida com água. A reacção arrefecida foi acidificada com 60 ml de ácido sulfúrico a 10% e extraída com éter. O extracto orgânico foi seco sobre MgSO^ e evaporado. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna sobre 400 g de silica gel eluindo com 50% de etil/CHgC^ para obtermos (após cristalização a partir de diclorometano-éter isopropi-lico) 900 mg (21%) do presente compsoto em epígrafe, m.p. 165-166°C. MS (m/e) 316 (M+), 152, 137, 121 e 107. IR (KBr) 1593, 1515, 1495 cm"1. 1H-NMR(CDC13 + DMSO-dg)del-ta(ppm): 2,05 (m, 1H), 2,34 (dd, J=15, 10 Hz, 1H), 2,59 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 3,45 (d, J=6 Hz, OH), 3,76 (s, 20CB3), 4,05 -129-
6 ArH) (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 4,26 (t, J==6 Hz, OCH), 6,5-6,8 (m, e 7,91 (s, OH).
Análise calculada para C^gHgQOg.l/SHgO. C, 67,86; H, 6,41%. observada: C, 67,81; H, 6,37%,
Exemplo 191 trans-3-(3,4-Dimetoxibenz il)-6-(2-quínolil )metoxi*-4- 130-
Exemplo 192 3£>,4R- e 3R,4í>-3-Benzil~6-(2"-quinolil)metoxi-4-cromanil R-O-Acetilmandelato
Pelo método do Exemplo 6, 19,97 g (50,30 mol) do produto trans em epígrafe do Exemplo 181 e 11,71 g (60,36 mol) de ácido (RM-)~ÔrÀcetilmandélico originaram por ordem de eluição (2,7 Kg de silica gel, eluida oom éter a 10%-tolueno) e após recristalização a partir de diclorometa-no-éter 10,87 g (37,7 %) do 3S,4R-diastereoisómero, m.p. 142-1145°C, e 5,97 g (20,7%) do 3R ,4£í-diastereoisómero. A configuração absoluta destes diastereoisómeros foi determinada por cristalografia de raios X» 3£,4R-diasteracisómero: MS (m/e) 573 (M+), 396, 380, 288, 261, 237, 142 e 91. IR (CHC13) 1740, 1612, 1599 cm’1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)deltâ(ppm); 2,16 (s, CH3CO), 2,33 (m, 1H), 2,47 (dd, J=12, 10 Hz, 1H), 2,71 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 3,90 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 5,04 (d, J=14 Hz, 1H), 5,11 (d, J==14 Hz, 1H), 5,63 (d, J=3 Hz, OCH), 5,81 (s, GH), 6,52 (d, J=2 Hz, ArH), 6,74 (d, J=8 Hz, ArH), 6,87 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,1-7,45 (m, lOArH), 7,51 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,57 (d, J=8 Hz, ArH), 7,70 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,80 (d, J=8 Hz, ArH), 8,05 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,15 (d, J=8 Hz, ArH). /’alfa 7^ - +0,69° (acetona, c=0,0116)
Análise calculada para c36H31N06! C, 75,38; B, 5,45; N, 2,44¾. observada: C, 75,54; H, 5,47; N, 2,45%. 3R,4S-diastereoisómero: MS (m/e) 573 (M+), 380, 288, 260, 237, 142 e 91. IR (CHC13) 1740, 1599 cm”1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz )delta'(ppm): 1,99 (m, 1H), 2,18 (s, CH3GO), 2,37 (dd, J=12, 10 Hz, 1H), 2,53 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 3,76 (d, J=3,29 Hz, CHg), 5,28 (s, OGH2), 5,68 (d, J=3
Hz, OCH), 5,87 (s, CH), 6,77 (d, J=8 Hz, ArH), 6,90 (d, J=2 Hz, ArH), 6,94 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,01 (d, J*8 Hz, ArH), 7,1-7,45 (ra, 9ArH), 7,51 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,7 (m, 2H), 7,80 (d, J=8 Hz, ArH), 8,06 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,18 (d, J=8 Hz, ArH). /”alfa_7p° = -41,65° (acetona, c=0,0121)
Análise calculada para C36H31N06! C, 75,38; H, 5,45; N, 2,44¾. observada: C, 75,13; H, 5,51; N, 2,39%.
Exemplo 193 3_S-Benzil-6-(2-quinolil )metoxi^4R-cromanol
Pelo método do Esemplo 7, o 3S,4R-dias-tereoisómero do Exemplo anterior originou 6,42 g (87%) do composto em epígrafe, recristalizado a partir de CHgClg-éter diisopropilico, m.p. 137-138°C. 1 MS, IR e H-NMR eram idênticos aos do produto racémico trans em epígrafe do Exemplo 181, e do 3R,4£-enantiómero do Exemplo seguinte. /"al£a_7p° - +21,6° (metanol, c=0,0101)
Análise calculada para C26H23N03: C, 78,57; H, 5,38; N, 3,52¾. observada: C, 78,19; H, 5,74; N, 3,50%.
Exemplo 194 3R-Benzil-6-(2-quinolil)metoxi~4S-cròmanol 138°C.
Pelo método do Exemplo 7, 5,91 g (10,3 mmol) do 3R ,4j3-diastereoisómero do Exemplo 191 originaram 3,76 g (92%) do presente composto em epígrafe, recristalizado a partir de C^C^-éter diisopropilico, m.p, -132-
τ
MSf IR e ^H-NMR eram idênticos aos do produto racémico trans em epígrafe do Exemplo 181, e do 3S,^-enantiómero do Exemplo anterior. /“alfa^^ * -21,9° (metanol, c=0,0122)
Análise calculada para C26H23N03: C, 78,57; H, 5,38; N, 3,52%. observada: C, 78,32; H, 5,75; N, 3,47%.
Exemplo 195
Dicloreto de 3-benzil-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanil-4--piperidinobutirato A uma mistura a 0°C de 980 mg (8,04 mmol) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 1,25 g (6,04 mmol) de cloreto de ácido 4-piperidinobutirico e 2,00 g (5,04 mmol) do pro-duto trans em epígrafe do Exemplo 181 em 10 ml de diclorome-tano juntamos 1,14 g (5,54 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. A mistura resultante foi agitada durante 15 horas a 25°C e a seguir filtrada. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo purificado através de cromatografia de coluna sobre 150 g de si-lica gel eluida com 10% de metanol-diclorometano para obtermos um óleo. Este óleo foi dissolvido em etanol e acidificado com 10,1 ml de ácido clorídrico IN. 0 solvente foi removido num evaporador rotativo e o resíduo cristalizado a partir de diclorometano-éter dlisopropilico para obtermos 2,97 g (95%) do presente composto em epígrafe, m.p, 145-150°C. 1H-NMR(CDClg, 300 MHz)delta(ppm)i 1,25 (m,), 1,8 (m), 2,22 (m), 2,38 (m,), 2,47 (dd, J*14, 9 Hz, 1H), 2,60 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 2,81 (m), 2,9-3,2 (m), 3,46 (m), 3,99 (dd, J-12, 2 Hz, 1H), 4,04 (dd, J*12, 2 Hz, 1H), 5,64 (d, J»3 Hz, OCH), 5,76 (d, J=20 Hz, 1H), 5,82 (d, J=20 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8 Hz, ArH), 6,96 (m, 2ArH), 7,1-7,3 (m, 5ArH), 7,82 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 8,01 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 8,08 (d, J=8 Hz, ArH), 8,12 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,82 (m, 2ArH),
Análise calculada para C35HâOCl2°4*H2°! -133- observada: C, C, 65,52; 65,69;
H, 6,40; N, 4,37**
Exemplo 196 3S-Benzil-6-(2-quinolil )metoxi-4R-cromanil 4-Piperidino-butirato
Pelo método do Exemplo 195, 3,21 g (8,09 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo 193 e 2,01 g (9,70 mmol) de cloreto de ácido 4-piperidinobutirico, originaram 4,45 g (88*) do presente produto em epigrafe como um sólido. MS (m/e) 550 (M+-2 HC1), 407, 379, 288, 237, 169, 147, 142, 115, 98 e 91, IR (CHC1-) 1730, 1647, -1 á 1602 cm
Análise calculada para C35H40C*2N2O<a: C, 67,40; H, 6,46; N, 4,49*. observada: C, 67,56; H, 6,57; N, 4,40*. /“alfa_7p° = +44,20° (metanol, c=0,0119).
Exemplo 197 3R-Benzil-6-(2-quinolil)metoxi-4S-cromanol 4-Piperidi-nobutirato
Pelo método do Exemplo 195, 1,88 g (4,74 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo 194 e 1,18 g (5,68 mmol) dé cloreto de ácido 4-píperidínobutirico originaram 2,68 g (91*) do presente produto em epigrafe como um sólido. MS (m/e) 550 (M+-2 HC1), 407, 379, 288, 237, 170, 169, 147, 142, 115 e 98 e 91. IR (CHC1,) 1730, 1646, -1 J 1602 cm .
Análise calculada para C, 67,40; B, 6,46; N, 4,49¾.
observada: C, 67,58; H, 6,55; N, 4,41%.!; /“alfa_7Q° = -43,38° (metanol, c=0,0114).
Exemplo 198
Semi succinato de trans-3-benzil-6-(2-cfuinolil )meto-xi-4-cromanil A uma solução de 1,00 g (2,52 mmol) do produto trans em epígrafe do Exemplo 181 em 8 ml de piridina juntamos 277 mg (27,7 mmol) de anidrido succinico e a reac-ção foi aquecida a 80°C durante 12 horas. A reacção foi evaporada in yacuo num óleo o qual foi cristalizado após adição de éter, A recristaliaação a partir de diclorometano-éter diisopropilico originou 912 mg (73%) do presente produto em epígrafe, m.p. 175-176°C. MS (m/e) 497 (M+), 396, 379, 362, 261, 237, 142 e 91. IR (KBr) 1731, 1703 cm"1, 1H-NMR(CDClg, 300 MHz)delta5ppM)ί 2,30 (m, 1H), 2,4-2,8 (m, 6H), 3,83 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 4,00 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 5,29 (d, J=15 Hz, 1H), 5,22 (d, JfelS, Hz, 1H), 5,75 (d, J=6 Hz, OCH), 6,70 (d, J=8 Hz, ArH), 6,84 (dd, J«8, 2 Hz, ArH), 6,94 (d, J=2 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, SArH), 7,52 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,70 (m, 2ArH), 7,79 (d, J=8 Hz, ArH), 8,15 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,21 (d, J=8 Hz, ArH).
Análise calculada para observada! C, 72,42; H, 5,47; N, 2,82%. C, 72,16; H, 5,43; M, 2,70%. -135-
Exemplo 199
Sal sódico de Éster Semisuccinato de trans-3-benzil-6-- (2-quinolil )metoxi-4-eromanil A uma solução de 300 mg (0,604 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior em 50 ml de etanol juntamos 0,604 ml de hidróxido de sódio IN. A solução reagente foi evaporada in vacuo e o resíduo digerido com éter para obtermos um rendimento quantitativo do presente produto em epígrafe como um sólido.
Exemplo 200
Sal Etanolamina de Éster Semi Succinato de trans-3-ben-zil-6-(2-qinolil)metoxi-4-cromanil A uma solução de 300 mg (0,604 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo 198 em 50 ml de diclorometano juntamos 36,8 mg (0,604 mmol) de etanolamina* A solução reagente foi evaporada in vacuo e o resíduo digerido com éter para obtermos um rendimento quantitativo do presente composto em epígrafe como ura sólido.
Exemplo 201 6-Metoxi-3-(2-piridil)metileno-4-cromânona
Pelo método do Exemplo 1, 20,0 g (0,112 mol) de 6-metoxi-4-cromanona e 18,0 g (0,168 mol) de 2-piri-dinecarbaldeido originaram 17,5 g (60%) do presente produto em epígrafe, m.p. 109-lll°C. MS (m/e) 267 (M+), e 117. IE (CHClg) 1668, 1611, 1586, 1564 cm"1. 1H-NMR(CDCl^, 300MHz)delta(ppm):
3,80 (s, OCHg), 5,83 (d, J=2 Hz, CH2), 6,89 (d, J=8 Hz, ArH), 7,17 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,2 (m, ArH), 7,39 (d, J*2 Hz, ArH), 7,46 (d, J=8 Hz, ArH), 7,70 (m, 2ÁrH), e 8,67 (d, J=2
Hz, vinil H).
Análise calculada para C^gH^NOjí C, 71,90; H, 4,90; N, 5,24¾. observada: C, 71,98; H, 4,90; N, 5,22%.
Exemplo 202 6-'Metoxi-3-(2-piridilmetil )-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 2, 154 g (0,577 mol) do produto em epigrafe do Exemplo anterior originaram 128 g (82¾) do presente produto em epigrafe, m.p. 112-114°C. MS (m/e) 269 (M+), 254, 177, 118, 107 e 93. IR (KBr) 1684, 1641, 1620, 1588 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz)delta(ppm): 2,82 (dd, J*14, 9 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,39 (dd, J=14, 4 Hz, 1H), 3,74 (s, OCHg), 4,17 (dd, J=10, 9 Hz, 1H), 4,45 (dd, J=ll, 5 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8 Hz, ArH), 7,02 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,08 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,18 (dd, J=8, 2 Hz), 7,27 (d, J=2 Hz, ArH), 7,56 (ddd, J=*8, 8, 2 Hz, ArH) e 8,47 (d, J=5 Hz, ArH).
Análise calculada para C16H15N035 C, 71,13; H, 5,57; N, 5,12¾. observada: C, 71,36; H, 5,61; N, 5,12¾. -137-
Exemplo 203 6-Hidroxi-3-(2-piridilmetil)-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 3, 128 g (0,474 mol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior originaram 104 g (8656) do presente produto em epígrafe, cristalizado a partir de etil, m.p. 150-151°C. MS (m/e) 255 (M+), 163, 137, 118, 117 e 93. IR (KBr) 1691, 1645, 1616, 1599, 1566 cm"1. ^H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 2,81 (dd, J=16, 10 Hz, 1H), 3,2--3,3 (m, 2H e HgO), 4,20 (t, J=12 Hz, 1H), 4,36 (dd, J=12, 4 Hz, 1H), 6,88 (d, «J=8 Hz, ArH), 7,01 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,10 (d, J=2 Hz, ArH), 7,22 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,31 (d, J=8 Hz, ArH), 7,72 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 8,47 (d, J=5 Hz, ArH) e 9,50 (bs, OH).
Exemplo 204 cis- e trans-6-Hidroxi-3-(3-pirIdilmetil)-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 4, 11,5 g (45,1 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo anterior originaram uma mistura de isómeros em bruto. Esta mistura foi purificada e osisómeros separados através de cromatografia de coluna sobre 830 g de silica gel eluida com cromatografia em 10/6 de isopropanol-6056 de acetato de etil-30% de diclorome-tano para obtermos, por ordem de eluição, 4,27 g (31%) de isómeros cis, m.p. 153-155°C, e 5,50 g (40%) do isómero trans, m.p. 146-147°C. cis-isómero, MS (fn/e) 257 (M+), 240, 147, 118 e 93. IR (KBr) 1617, 1599, 1569 cm"1. 1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 2,41 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,96 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 3,91 (m, 2H), 4,35 (bs, OCH), 5,36 (d, -138-
J*7 Hz, OH), 6,6 (m, 3ArH), 7,22 (m, ArH), 7,31 (d, J«8 Hz,
ArH), 7,72 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 8,48 (bs, ArH) e 8,81 (s, OH), Análise calculada para C15H15 N£v C, 70,02; H, 5,88; N, 5,44*. observada: C, 69,86; H; 5,82; N, 5,33%. trans-isómero. MS (ra/e) 257 (M+), 240, 118 e 93. IR (KBr) 1613, 1595, 1570 cm”1. 1H-NMR(DMSO-dg)deltaCppm): 2,32 (m, 1H), 2,61 (dd, J=13 , 8 Hz, 1H), 2,88 (dd, J=13, 5 Hz, 1H), 3,82 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 4,25 (t, J=6 Hz, OCH; com D20: J=6 Hz), 5,47 (d, J=6 Hz, OH), 6,58 (bs, 2ArH), 7,75 (bs,
ArH), 7,24 (d, J=8 Hz, ArH), 7,72 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 8,51 (d, J=4 Hz, ArH) e 8,84 (s, OH).
Análise calculada para C15H15N03*1/,8H20í C, 69,42; H, 5,92; N, 5,40¾. observada: C, 69,61; H, 5,86; N, 5,35%.
Exemplo 205 cis-3-(2-Piridilmetil)-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 5, 5,00 g (19,5 mmol) do produto cis em epígrafe do Exemplo anterior e 3,54 g (20,0 mmol) de 2-clorometilquinolina originaram 4,41 g (57%) do presente produto em epígrafe, recristalizado a partir de CHjClg-éter diisopropilico, m.p. 115-118°C. MS (m/e) 398 (M+), 306, 288, 256, 142, 118 e 93. IR (KBr) 1618, 1594, 1566 cm”1. 1H-NMR(CDG1| 300, MHz)delta(7ppm)í 2,38 (m, 1H), 2,84 (dd, .1=15, 5 Hz, 1H), 3,00 (dd, J=12, 11 Hz, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,38 (d, J=3 Hz, OCH, com D20: d, J*3,63 Hz), 5,32 (s, OCH2), 5,38 (bs, OH), 6,78 (d, J=8 Hz, ArH), 6,88 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,01 (d, J=2 Hz, ArH), 7,2 (m, 3H), 7,52 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,65 (m, 3ArH), 7,81 (d, J=8 Hz, ArHÍ, 8,05 (d, J=8 Hz, ArH), 8,16 (d, J=8 Hz, -139
ArH) e 8,54 (d, J=5 Hz, ArH).
Análise calculada para C25H22N2°3: C, 75,36· H, 5,56; N, 7,03%. observada: C, 75,30; H, 5,52; N, 6,98%.
Exemplo 206 trans-3-(2-Piridilmetil)-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanona
H, 5,79; N, 8,04¾. H, 5,52; N, 8,05¾.
Análise calculada para C, 72,40; observada: C, 72,41;
Exemplo 207 cis- e trans-6-(2-piridil)metoxi-3-(2-piridilmetil)-4- observada: -141-
3R,4jS- e 3S^4R-3-(2-Piridilmetil)-6-(2~quinolil)metoxi-4--cromanil R-O-Acetilmandelato
Pelo método do Exemplo 192, 4,78 g (12,0 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo 206 e 3,20 g (16,5 mmol) de ácido (R)-(-)-0-acetilmandélico originou por ordem de eluição (a partir de 1,2 kg de silica gel elulda com 33% de acetato de etil-diclorometano) e após recristalização a partir de CHgClj-éter diisopropilico, 980 mg (14%) de 3R,4S--diastereómero, m.p. 97-102°C, e 1,64 g (24%) de 3S^,4R-dias-teredmero, m.p. 109-110°C. 3R,4S-diastereómero. 1H-NMR(GDC13, 300 MHz )delta(,ppm): 2,18 (s, CHjCO), 2,33 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 5,28 (s, OCH2), 5,72 (d, J=4 Hz, OCH), 5,87 (s, CH), 6,78 (d, J=8 Hz, ArH), 6,9 (m, 3ArH), 7,07 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,35 (m, 6ArH), 7,51 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,68 (m, 2ArH), 7,80 (d, J=8 Hz, ArH), 8,05 (d, J=8 Hz, ArH), 8,18 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,48 (d, J=5 Hz, ArH). 3S,4R-diastereómero. 1H-NMR(CDC13) 300, MHz)delta5ppm): 2,17 (s, GHjCO), 2,65 (bs, OH), 2,75 (dd, J=9, 9 Hz, 1H), 2,87 (dd, J=12, 6 Hz, 1H), 3,97 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 5,04 (d, J=14 Hz, 1H), 5,11 (d, J=14 Hz, 1H), 5,71 (d, J*4, Hz, OCH), 5,85 (s, CH), 6,55 (d, J=2 Hz, ArH), 6,73 (d, J=*8 Hz, ArH), 6,87 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,09 (m, 2ArH), 7,38 (m, 2ArH), 7,55 (m, 3ArH), 7,71 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,81 (d, J=*8 Hz, ArH), 8,07 (d, J~8 Hz, ArH), 8,17 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,52 (d, J=4 Hz, ArH). -142-
Exemplo 209 3R-(2-Piridilmetil)-6-(2-guinolil)metoxi-4S-cromanol
Pelo método do Exemplo 7, 949 mg (1,64 mmol) de 4S,3R-diastereómero do Exemplo anterior originou 470 mg (12%) do presente produto em epígrafe, reeristaliza— do a partir de CHgCl^-éter diisopropilico, m.p. 142-143°C. MS, IR e ^H-NMR são idênticos aos dô produto trans racémico do Exemplo 206.
Análise calculada para Ggg h22N2°3-V4B20! C, 74,52; H, 5,63; N, 6,95*. observada: C, 74,68; H, 5,54; N, 6,96/6. /“alfa_7^° = -18,51° (metanol, 0/01345).
Exemplo 210 3S-(2-Piridilmetil)-6-(2-guinolil)metoxi-4R-çromanol
Pelo método do Exemplo 7, 1,60 g (2,78 mmol) de 3£,4R-diastereómero do Exemplo 208, originou 900 mg (8256) do presente produto em epígrafe, cristalizado â partir de CH2Cl2-éter diisopropilico , m.p. 142-143°C. MS, IR e m-NMR são idênticos aos do produto trans racémico do Exemplo 206.
Análise calculada para C9eH99N90,.V4EL0: C, 74 ,52; H, 5,63; N, 6,95?6. observada: C, 74,71; H, 5,58; N, 6,98/6. /“alfa 7Í° = +17,74° (metanol, 0,0155). -143-
Exemplo 211
Dicloreto de cis-3-(3-piridilmetil)-6-(2-quinolil)meto-xi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 184, convertemos cis-3-t2-piridilmetil)-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanol (1,00 g; 2,51 mmol) em 830 mg (70%) do sal dicloreto em epigrafe, cristalizado a partir de uma mistura de etanol, éter e água, m.p. 110°c (dec.).
Análise calculada para .C17N90-,2H90í C, 59,18; H, 5,56; N, 5,52%. observada: G, 59,04; H, 5,32; N, 5,44%,
Exemplo 212
Dicloreto de trans-3-(3-piridilmetil)-6-(2-quinolil)-metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 184, o produto trans em epigrafe do Exemplo 4 (560 mg; 1,41 mmol) foi convertido em 572 mg (87%) do dicloreto em epigrafe, cristalizado a partir de acetona, etanol e éter, m.p. 197°C.
Análise calculada para C7cH7AC17N70o.V4H„0: C. 63.10; H, 5,19; N, 5,89*: observada: C, 63,24; H, 5,16; N, 5,85%.
Exemplo 213 3-/~4-(Etoxicarbonil e metoxicarbonil)-2-piridil7metile-no-6- (2-quinolil)metoxi-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 1, 12,1 g (39,7 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo 55 e 7,10 g (39,7 mmol) de 4-carboetoxi-2-piridinecarbaldeido originaram 11,8 g (64%) dos presentes produtos em epigrafe, numa mistura de ésteres metilico e etilico. 1H-NMR(CDC13 , 300 MHz Jdel.taCppm): 1,40 (t, J=6 Hz, GH3 ),3,95 (s, OCH3), 4,39 (q, J=6, 0CH2 de éster etilico), 5,36 (s, OCH2), 5,81 (d, J=2 Hz, CH2), 6,91 (d, J=8 Hz, ArH), 2,2 (m, 2ArH), 7,4-7,8 (m, 5 ArH), 7,98 (bs, vinil H), 8,05 (d, J=8, Hz, ArH), 8,15 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,79 (d, J=5 Hz, ArH).
Exemplo 214 3-/“4-/“Etoxicarbonil e metoxicarbonil)-2-piridil7metil--6-(2-quinolil)metoxicromanona
Pelo método do Exemplo 2, 11,8 g (25,3 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo anterior em tetrahi-drofurano originou 11,7 g (99%) dos presente produtos em epi grafe como uma mistura de ésteres etilico e metilico. ^H-NMR (CDClg , 300 MHz )delta (ppm) í 1,35 (t, J36 Hz, CH3), 2,87 (dd, J-15, 10 Hz, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,89 (s, OCH3), 4,16 (t, J-ll Hz, 1H>, 4,34 (g, J=6 Hz, OCHg de éster), 4,43 (dd, J=ll, 5 Hz, 1H), 5,29 (s, OCH2), 6,85 (d, J=8 Hz, ArH), 7,15 (m, ArH), 7,4-7,8 (m, 7ArH), 8,01 (d, J=8 Hz, ArH), 8,11 (d, J-8 Hz, ArH) e 8,59 (d. J=5 Hz. ArH). -145-
Exeroplo 215 cis- e trans-3-/~4-(Hidroximetil)-2-piridil7metil-6-(2--quinolil)metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 190, usando LiAlH^ suficiente para reduzir ambos os grupos cetona e éster, 11,7 g (25,0 mmol) do produto em epígrafe, do Exemplo anterior originou por ordem de eluição (usando 650 g de siliea gel eluida com acetona) 1,98 g (19%) do produto cis-em epígrafe como um vidro e 2,04 g (20$) de produto trans-em epígrafe, cristalizado a partir de acetato de etil, m.p. 147-149°C. cis-isómero. MS (m/e) 306 (M+), 286, 148, 123 e 115. IR (KBr) 1608, 1561 cm"1. iH-NMR(CDC13) 300 MHz)delta5ppM): 2,26 (m, 1H), 2,71 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 2,87 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,25 (d, J=4 Hz, OCH), 4,62 (s, 0CH2), 5,18 (s, 0CH2), 6,65 (d, J=8 Hz, ArH), 6,77 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 6,94 (d, j=2 Hz, ArH), 7,06 (d, J=6 Hz; ArH), 7,16 (d, J=8 Hz, ArH), 7,44 (dd, J38, 8 Hz, ArH), 7,54 (d, J=8 Hz, ArH), 7,62 (ddd, J=8, 8, 1,5 Hz, ArH), 7,72 (d, J*8 Hz, ArH), 7,96 (d, J=8 Hz, ArH), 8,07 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,32 (d, J=8 Hz, ArH).
Análise calculada para í3/4H20: C, 70,65; H, 5,81; N, 6,34$. observada: C, 70,49; H, 5,80; N, 5,98$. trans-isómero. MS (m/e) 306 (M+), 148, 123, 115 e 94. IR (KBr) 1602, 1557 cm"1. 1H-NMR(CDClg, 300 MHz)delta(ppm): 2,39 (m, 1H), 2,72 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 2,88 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 3,85 (dd, J=10, 8 Hz, 1H), 4,14 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 4,51 (d, J=7 Hz, OCH), 4,66 (s, OCHg), 5,24 (s, OCH2), 6,67 (d, J=8 Hz, ArH), 6,80 (dd, J=8, 2 Hz, ArH), 7,05 (m, 3ArH), 7,47 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,61 (d, J=8 Hz, ArH), 7,66 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,76 (d, J=8 Hz, ArH), 8,00 (d, J=8 Hz, ArH), 8,12 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,33 (d, J=8 Hz, ArH). -146
Análise calculada para Cggí^NgO^.H^O:' ’ C, 69,94; H, 5,87; N, 6,27%. observada: C, 70,21; H, 5,49; N, 6,23%.
Exemplo 216 3-Benzil-6-(6-fluoro-2-quinolil)metoxi-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 55, 1,00 g (3,94 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo 179 e 847 mg (4,33 mmol) de 6-fluoro-2-clorometilquinolina originaram 1,38 g (85%) do presente produto em epigrafe, recristalizado a partir de CHgClg-éter diisopropilico, m.p, 142-143,5°C. MS (m/e) 413 (M+), 160, 134 e 91. IR (CDClg) 1687, 1628, 1609, 1585, 1567 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 MHz )delta(ppni): 2,62 (dd, J=15, 12 Hz, 1H), 2,88 (8-linha m, 1H), 3,26 (dd, J=14, 4 Hz, 1H), 4,11 (dd, J=ll, 8 Hz, 1H), 4,31 (dd, J=10, 4 Hz, lH), 5,33 (s, OGHg), 6,91 (d, J=8 Hz, ArH), 7,25 (m, 6ArH), 7,45 (m, 3ArH), 7,63 (d, J=8 Hz, ArH), 8,06 (dd, J=*12, 8 Hz, ArH) e 8,12 (d, J=8 Hz, ArH).
Análise calculada para C26H20^NO3í C, 75,53; H, 4,88; N, 3,39%. observada: C, 75,53;· H, 4,33; N, 3,44%.
Exemplo 217 cis- e trans-3-Benzil-6-(2-fluoro-2-quinolil)-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 4, 1,33 g (3,22 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo anterior originaram por ordem de eluição (130 g de silica gel eluida com 10% de éter-diclorometano), e após recristalização a partir de di-clorometano-éter diisopropilico, 691 mg (52%) do produto cis em epigrafe, m.p. 145-147°c. e 444 mg (33%) do produto trans -147-
em epígrafe, m.p. 154-155°C. '
Exemplo 218 6-Benziloxi-3-(1-ímidazolil)metil-4-cromanona
Uma solução de 3,7 g de 6-benziloxi-3--metileno-4-cromanona e 3,7 g de imidazol em 50 cc de DMF foi aquecida a 60°C durante 1,5 horas. A reacção foi deixada arrefecer e a seguir deitada em água e extraída com acetato de etil. O conjunto das camadas orgânicas foi seco sobre NagSO^ e evaporado para obtermos 4 g de produto em bruto o qual foi purificado por recrislaLização a partir de CHgC^/éter para obtermos 3 g do produto em epígrafe, m.p. 108-110°C. MS calculado para C20H18N2°3Í 334,1317· observada: 334,1317.
Exemplo 219 6-Hidroxi-3-(1-imidazolil)metil-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 2, 3 g do produto em epigrafe do Exemplo anterior foram convertidos em 2 g CH2C12:CH30H) Rf do presente produto em epigrafe, tlc (9:1 0,5.
Exemplo 220 cis- e trans-6-Hidroxi-3-l-iraidazolil)metil-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 39, 2 g do produto em epigrafe do Exemplo anterior foram convertidos numa mistura dos produtos em epigrafe, 1,8 g, tlc, (9:1 CH2C12: :CH3OH) Rf 0,15 (isómero cis) e 0,17 (isómero trans).
1Γ
-148-
XI
Exemplo 221 cis- e trans-3- (1-Imidazolil )metil-6- (2-quinoliHmetoxi--4-cromanol
Pelo método do Exemplo 13 r 1,8 g de uma mistura dos produtos em epígrafe cis- e trans do Exemplo anterior foram convertidos numa mistura dos presente produtos cis- e trans- os quais foram separados sobre silica gel eluin-do com CHgClg/MeOH. O isóemro cis menos polar (680 mg) foi obtido; foi recristalizado a partir de CHgOH/acetato de etil para obtermos 500 mg do produto cis puro em epígrafe, m.p. 168°C. MS calculado para 387,1610; observado: 387,1613. 0 isómero trans mais polar (720 mg) foi recristalizado a partir de tetrahidrofurBno e acetato de etil para obtermos 440 mg do produto trans puro em epígrafe, m.p. 142-144°C.
Exemplo 222 6-Benziloxi-3-(2-Metoxicarboniljbenzilideno)-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 1, 6-benziloxi--4-cromanona (2,5 g; 0,0098 mol) foi convertido no presente produto em epígrafe, 5,76 g, como uma goma, tlc (9:1 CHgClg: íhexano) Rf 0,5. -149-
Exemplo 223 : 6-Hidroxi-3-(3-metoxicarbonil)benzil-4~cromanona 0 produto em epígrafe do Exemplo anterior (5,74 g) em 167 ml de tétrahidrofurano e 83 ml de acetato de etil foi hidrogenado a 50 psig durante 24 horas sobre 2,5 g de 10% Pd/C em cujo tempo tlc (9;1 CE^C^:acetato de etil) indicou conversão completa no produto desejado» O catalizador foi recolhido por filtração sobre terra de dia* tomaceas e o filtrado vaporizado a secura para obtermos o presente produto em epígrafe como uma goma amarela, 3,0 g, tlc (9:1 CHgC^:hexano ) Rf 0,07,
Exemplo 224 cis- e trans-3-(3-Metoxicarboníl)benzil-4.6-cromandiol O produto em epígrafe do Exemplo anterior (4,38 g; 0,014 mol) e NaBH^ (9,568 g; 0,015 mol) juntaram-se em 65 ml de CH^OH e agitamos durante 30 minutos. Juntamos então silica gel e a mistura foi evaporada h secura, carregada numa coluna 25 cmxlO cm de silica gel, e a mistura de produto em epígrafe eluida com 2500 ml de 49:1 CH2Cl2:iso-propanol para obtermos, após revaporização, as fracções, 2,2 g dapresente mistura de produtos em epigrafe, tlc (29:1 CHgClgíisopropanol) Rf 0,31t (isómero-cis) e 0,28 (isómero trans).
-150-
,Ν
Exemplo 225 cis- e trans-3-(3-Metoxicarbonil)benzil-6-(2-piridil)meto-xi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 78, o produto em epígrafe do Exemplo anterior foi convertido nos presente produtos em epígrafe, separados por cromatografia de coluna sobre silica gel eluida com 33 íl CHgC^isopropanol para obtermos 0,463 g do isómero cis menos polar, tlc (3x desenvolvido com 33:1 CHjClgtisopropanol) Rf 0,4, e uma mistura do isómero-cis anterior com o isómero-trans mais polar (Rf 0,3 no mesmo sistema tlc). O isómero cis foi purificado adicionalmente por cromatografia de coluna com 3:2 tolueno:acetato de etil como eluente, reduzindo o rendimento para 0,422 g.
Exemplo 226 cis-3-(3-Carboxibènzil)-6-(2-piridil)metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 42, o produto cis em epígrafe do Exemplo anterior (0,42 g; 0,001 mol) foi convertido no presente produto em epígrafe, purificado por cromatograf ia sobre silica gel usando 6:1 CHgClgiCHjOH como eluente e recristalização a partir de éter ísopropilico/ /CHjClg/hexano, 0,26 g, m.p. 196,5-197,5°C; MS (m/e) calculado: 391,1424; observado: 391,1425. -151-
Exemplo 227 ‘ '
Sal Dicloreto de Éster cis-3-(3-raetoxifenoxi)-6-(2-piri-dil)metoxi-4-cromanil dimetilglicinato
Pelo método do Exemplo 117, 0,125 g do produto cis em epígrafe do Exemplo 113, foram convertidos na forma base livre do presente produto, em epigrafe, purificado por cromatografia usando 29:1 CE^Cl^:isopropanol como eluente, 0,061 g (3756), por sua vez convertido no sal cloreto de acordo com o Exemplo 118, 0,68 g, m.p. maior que 250°C (decompõe-se sem fundir acima de 95-150°C). 1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 2,82 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 4,16-4,5 (m, 3H), 5,1-5,21 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,3-6,4 (m, 1H), 6,51-6,70 (m, 3H), 6,83-6,93 (m, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,12-7,29 (m, 1H), 7,62-7,73 (m, 1H), 7,73-7,91 (m, 1H), 8,13-8,4 (m, 1H), 8,67-8,83 (m, 1H).
Exemplo 228 3-(3-Piridil)met ileno-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 1, 3,40 g (11,1 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo 55 e 1,19 g (11,1 mmol) de piridina-3-carbaldeido originaram 1,6 g (36%) do presente produto em epigrafe, m.p. 163-165°C. MS (m/e) 394 (M+), 302, 142, 116 e 115. IR (KBr) 1639, 1613, 1584 cm"1. -152-
3-(3-Piridilmetil)-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanona Método A
Pelo método do Exemplo 2, 1,00 g (2,53 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo anterior originaram 530 mg (53%) do presente produto em epigrafe, cristalizado a partir de acetato de etil-hexano, m.p. 108-110°C. MS (m/e) 396 (M+), 304, 142, 116, 115, 107 e 92. IR (KBr) 1681, 1614, 1601, 1574, 1562 cm"1. 1H-NMR(CDC13, 300 Hz)delta(ppm): 2,73 (dd, J=14, 11 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,13 (dd, J=15, 5 Hz, 1H), 4,11 (dd, J=12, 9 Hz, 1H), 4,34 (dd, J=15, 11 Hz, 1H), 5,34 (s, CH2), 6,91 (d, J=8 Hz, ArH), 7,23 (m, 2ArH), 7,53 (m, 3 ArH), 7,62 (d, J=8 ‘ Hz, ArH), 7,71 (dd, J=8, 8 Hz, ArH), 7,80 (d, J=8 Hz, ArH), 8,07 (d, J=8 Hz, ArH), 8,17 (d, J=8 Hz, ArH) e 8,47 (bs, ArH). Análise calculada para C25H20N2°3: C, 75,74: H, 5,09: N, 7,07%. observada: 6, 75,64: H, 4,76; N, 6,97%.
Método B A uma mistura a 5°C de 22,2 g (55,7 mmol) do produto trans em epigrafe do Exemplo 5 em 75 ml de água juntamos 5,9 ml (111 mmol) de ácido sulfúrico concentrado. A esta solução juntamos 300 ml de acetona e a seguir, 79,6 ml (55,7 mmol) de Reagente Jones 0,7M foram rápidamente adicionados. A mistura resultante foi agitada 1 hora a 25°C, e a seguir adcionada a bicarbonato de sódio saturado (300 ml). A mistura reagente arrefecida foi extraída duas vezes com 150 ml de acetato de etil e uma vez com 150 ml de diclorometano. O extracto orgânico conjunto foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado num sólido. A purificação através de cro-matografia de coluna sobre silica gel eluida com 92:3:3-90:5:5 diclorometano:isopropanol:acetato de etil originou 18,5 g -153-
(84$) e recristalizaçao a partir de acetato de etil-hexano originou o produto idêntico ao do presente Método A.
Este método aplicado ao produto cis em epirafe do Exemplo 5 produz o mesmo produto. Aplicado ao produto do Exemplo 7, produziu-se 3j3-(3-piridil)metil-6-(2--quinolil)metoxi-4-cromanona. Aplicado ao produto do Exemplo 8, produziu-se 3R-(3-piridil)metil-6-(2-guinolil)metoxi -4-cromanona.
Exemplo 230 cis-3-(3-Piridil)metil-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 4A, 5,00 g (12,6 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo anterior originaram 3,75 g (74$) do presente produto em epigrafe (após cristalização a partir de clorofórmio-éter diisopropilico) idêntico ao mesmo produto produzido de acordo com o método do Exemplo 5A.
Exemplo 231 trans-3-Benzil-6-(6-clQro-2-piridil)metoxi-4-cromanol
Pelo métodp do Exemplo 5, 0,50 g (1,96 mmol) de trans-3-benzil-4,6-cromandiol e 445 mg (2,16 mmol) de 2-cloro-6-(bromometil)piridina foram convertidos no presente produto em epigrafe purificado por recristalizaçao a partir de CH2Cl2/hexano, para obtermos 0,50 g (67$) do presente composto em epigrafe, m.p. 117-119°C. MS (m/e) 381 (M+>, 363, (M+-H20), 137, 91 (100$); alta resolução 363,0986 (M+-H20), IR (CHC13) 3674, 3577, 3011, 1602, 1588, 1491, 1261, 1157, 1013, 991, 852 cm-1. -154-
^H-NMR (DMSO-dg J=7,8 Hz, 1H), %
)delta(ppm); 7,91 (t, J=7,8 Hz, 1H) 7,47 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,15-7,32 , 7 (m, ,51 (d, 5H) , 6,98 (d, J=3,7 Hz, 1H), 6,85 (dd,.J=9,7, 3,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J=9,7 Hz, 1H), 5,49 (d, J=5,7 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,25 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J=10,3, 3,1 Hz, 1H), 3,80 (dd, J=10,3, 6,0 Hz, 1H), 2,73 (dd, J=12,5, 6,1 Hz, 1H), 2,41 (dd, J=12,5, 8,6 Hz, 1H) e 2,03-2,10 (m, 1H).
Exemplo 232 trans-6-(6-cloro-2-piridil)metoxi-3-(3-piridil)metil- -155-
Exemplo 233 ' trans-3-Benzil-6-(6-metil-2-piridil)metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 5, 500 mg (1,96 mmol) de trans-3-benzil-'4,6-cromandiol e 401 mg de 2-(bromo-metil)-6-metil piridina foram convertidos no presente produto em epigrafe,, purificado por cromatografia de expansão sobre silica gel usando 1:1 acetato de etil:hexano como eluen-te para obtermos 0,38 g (53%) do presente produto em epigra-fe como cristais brancos, MS (m7e) 361 (M+), 343, (M+-H20), 91; alta resolução 361,1692·, IR(CHC13) 3586, 2923, 1598, 1492, 1454, 1257, 1230, 1014, 681 cm-1. 1H-NMR (DMSO-dg )delta!(ppm): 7,67 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,08-7,32 (m, 7H), 6,95 (d, J=3,7 Hz, 1H), 6,81 (dd, J=9,7, 3,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J=9,7 Hz. 1B), 5.47 (d, J*5,7 Ηζ,ΙΗ), 5,04 (s, 2H), 4,25 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J=10,3, 3,1 Hz, 1H), 3,78 (dd, J=10,3, 6,0 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=12,5, 6,1 Hz, 1H), 2,40 (dd, J=12,5, 8,6 Hz, 1H) e 2,00-2,12 (m, 1H),
Exemplo 234 trans-6-(6-Metil-2-piridil)metoxi-3~(3-piridil)metil--4-cromanol
Pelo métododdo Exemplo 5, 0,50 g (1,95 mmol) de trans-3-(3-piridilmetil)-4,6-cromandiol e 400 mg (2,15 mmol) de 2-(bromometil)-6-metil piridina foram convertidos no presente produto em epigrafe, purificado por cromatografia de expansão sobre silica gel usando acetato de etil como eluente para obtermos o produto em epigrafe purificado, 0,14 g (20%), m.p. 66-68°C. MS (m/e) 362 (M+, 100%), 344 (M+-H20), -156 -156
256, 92: alta resolução 362,1615: IR (CHCl.) 3589, 2921, 1597, 1491, 1458, 1255, 1156, 1015, 850 cm . 1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 8,42 (dd, J=5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,70 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,57 (dt, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,8 Hz,l 1H), 7,15 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J=8,5, 3,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,51 (d, J=5,5 Hz, 1H)-ÔH), 5,05 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4,00 (dd, J= =10,9, 3,1 Hz, 1H), 3,78 (dd, J=1Ô,9, 5,8 Hz, lH), 2,72 (dd, J=13,9, 6,0 Hz, 1H), 2,43 (dd, J=13,9, 8,7 Hz, 1H) è 2,02--2,14 (m, 1H).
Exemplo 235 trans-6-(2-Piridil)metoxi-3-(3-piridil)metil-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 5, 500 mg (1,95 mmol) de trans-3-(3-metil piridil)-4,6-cromandiol e 266 mg (2,09 mmol) de cloreto de 2-picolil foram convertidos no presente produto em epigrafe, purificado por cromatografia de expansão sobre 100 g de silica gel usando 1:19 CH^OH:éter como eluente para obtermos 136 mg (2030 do presente composto em epigrafe como um óleo, MS (m/e) 348 (M+), 256, 92 (100%); alta resolução 348,1429. IR (CHC13) 3592, 2957, 1595, 1491, 1262, 1206, 1015 cm-1. 1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 8,54 (dt, J=4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,40 (dd, J=5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J=l>2 Hz, 1H), 7,81 (dt, J=1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,60 (dt, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 6,98 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=8,5, 3,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,53 (d, J=6 Hz, 1H, -OH), 5,10 (s, 2H), 4,26 (t, J=6 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=10,9, 3,1 Hz, 1H), 3,80 (dd, J=1Ò,9, 5,8 Hz, 1H), 2,73 (dd, J=13,9, 6,0 Hz, 1H), 2,46 (dd, J=13,9, 8,7 Hz, 1H) e 2,04-2,16 (m, 1H). -157-
çis-6-(3-Bromo-6-metil-2-piridil)metoxi-3-(3-piridil)me til-4-cromanol
J \ 1
Pelo método do Exemplo 5, 203 mg (0,79 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo 4A e 218 mg (0,82 mmol) de 3-bromo-2-(bromometil)-6-metilpiridina foram convertidos no presente produto em epígrafe, purificado por croma-tografia de expansão sobre sílica gel usando acetato de etil como eluente para obtermos 93 mg (38%) de composto em epígrafe purificado como um vidro. MS (M7E) 440 (M+), 442 (M+-H20), 256 (100%), 92; alta resolução 440,0682. IR (CHCl^) 3588, 2949, 1576, 1491, 1443, 1275, 1237, 1192, 1151, 1020 cnf1. 1H-NMR(DMS0-d6)delta5ppm): 8,49 (d, J=l,2 Hz, 1H), 8,44 (dd, J=5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,74 (dt, J=7,8, 1,2 Hz, 1H>, 7,35 (dd, J=7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=9,0, 3,5 Hz, lff), 6,69 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,47 (d, J=5,5 Hz, 1H, OH), 4,30 (t, J=5,5 Hz, 1H), 3,93 (d, J=6,9 Hz, 2H), 2,82 (dd, J=12,6, 7,7 j Hz, 1H), 2,59 (dd, J=12,6, 7,3 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,18-I -2,32 (m, 1H).
Exemplo 237 cis-6-(5-Bromo-6-metil-2-piridil)metoxi-3-(3-piridil)me til-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 5, 240 mg (0,93 mmol) do produto em epígrafe do Exemplo 4A e 270 mg (1,02 mmol) de 3-bromo-6-(bromometil)-2-metilpiridina foram convertidos no presente produto em epígrafe, purificado por recris-talização a partir de éter para obtermos 65 mg (16%) como um sólido branco, m.p. 134-137°C.
I -158-
MS (m/e) 440 (M+)l 442 (M+-H20), 256 (100%), 92; alta resolução 440,0714. 1H-NMR(CDCl3)delta5ppm): 8,59 (d, J-1,2 Hz, 1H)., 8,51 (dd, J=5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,69 (dt, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,75-6,90 (m, 3H),5,01 (s, 2H), 4,45 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,07 (d, J*=8,4 Hz, 2H), 2,95 (dd, J=12,6, 7,7 Hz, 1H), 2,70 (dd, J=12,6, 7,3 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H) e 2,22-2,40 (m, 1H).
Exemplo 238 cis-(6-Metil-2-piridil)metoxi-3-(3-piridil)metil-4--cromanol -159-
Exemplo 239.......- 6-(6-Fluoro-2-quinolil)metoxi-3-(3-piridiloxi)-4-cro manona
Pelo método do Exemplo 229, Método B, o produto em epígrafe do Exemplo 75 (500 mg, 1,2 mmol) foram convertidos no presente produto em epígrafe, purificado por cromatografia de expansão sobre silica gel usando 22:1 Cí^C^íCHgOH como eluente, 202 mg; m.p. 188°C; MS calculado: 416,1176; observado: 416,0798.
Exemplo 240 Éster (-)-cis-(6-Fluoro-2-quinolil)metoxi-3-(3-piridiloxi )-4-cromanil Dimetilglicinato
Pelo método do Exemplo 117, o produto em epigrafe do Exemplo 115 (608 mg; 1,4 mmol) foi convertido no presente produto em epigrafe, 578 mg; tlc (5:1 CH2C12.: :isopropanoí) Rf 0,3; MS 503 (M+). Pelo método do Exemplo 118, excepto o uso de 4 equivalentes molar de HC1, este pro recristalizado a 160-165°C (desga- duto foi convertido no seu sal tricloreto, partir de isopropanoí e éter, 584 mg, m.p. seificação), 180°C (dec.); IR 1775 cnT^.
Exemplo 241 (-)- e (+)-cis-3-(4-Metoxifenoxi)-6-(2-piridll)metoxi-4 -cromanol
Pelo método dos Exemplos 16-18, o produto em epígrafe do Exemplo 110 (14 g) foi decomposto nos presente produtos em epígrafe. A separação inicial dos ésteres diastereoisómericos intermediários foi conseguida usando um gradiente de eluição com 5:1, 4:1, 3:1 e finalmente 1:1 tolueno:acetato de etil para obtermos 11,87 g do (-)--cis-isómero puro, menos polar e 19,51 g do (+)-cis-isómero, mais polar, contaminado com algum isómero lp. O último foi recromatografado usando 3:1, e a seguir 2:1 tolueno:acetato de etil para obtermos 15,32 g do (-f)-cis-isómero puro, mais polar. A hidrólise para o Exemplo 18, originou: (-)-cis-isómero em epigrafe, 7,17 g; m.p. 117-118,5&C, massa exacta calculada: 379,1454« observada: 379,1437.
Análise calculada para C22H21N05í C, 69,64; H, 5,58; N, 3,69¾. observada: C, 69,53; H, 5,59; N, 3,77¾. (+)-cis-isómero em epigrafe, 8,21 g; m.p. 115,5-117,5°C; massa exacta calculada: 379,1420; observada: 379,1282.
Análise calculada cgmo para (-)-isómero. observada: C, 69,46; H, 5,51, N, 3,74¾. -161-
Exemplo .....1 '>/ Éster(-)-cis-3-(4-metoxifenoxi)-6-(2«piridil)metòxi-4--cromanil Dimetilglicináto
Pelo método do Exemplo 117, o produto (-)-cis em epígrafe do Exemplo anterior (1,0 g) foi conver·^ tido no presente produto em epígrafe, purificado por croma-tografia sobre silica gel eluindo gradientemente com 7:1, 5:1 e 3:1 tolueno:isopropanol para obtermos o produto em epígrafe purificado, 1,20 g; tlc Rf 0,1 (7:1 tolueno:acetato de etil)j MS 464 (M+). O último foi convertido no seu sal cloreto de acordo com o Exemplo 118 e recristalizado a partir de isopropanol para obtermos 1,12 g de dicloreto; m.p, 200-203°C; IR 1757 cm-1.
Análise calculada para C26H28N2°6-2HC1: C, 57,61; H, 5,26; M, 5,17¾. observada: C, 57,60; H, 5,62; N, 5,16%.
Pelo mesmo método, o produto em epigra-fe do Exemplo 111 (0,41 g; 0,916 mol) foi convertido em di-cloreto de éster (+)-cis-3-(4-mètoxifenoxi)-6-(6-fluoro-2--quinolil)metoxi-4-cromanil dimetilglicináto, 0,44 g; m.p, 190-195°C; 1H-NMR (250 MHz, DMSO-dg) inclui delta 3,71 (s, 3H), 2,81 (s, 3H}, 2,85 (s, 3H) e 5,34 (s, 2H).
Preparados da mesma maneira foi o tri-cloreto de (+)-cis-6-(6-fluor0-2-quinoliÍ)metoxi-3-‘(3-piri-diloxi)-4-cromanil dimetilglicináto /"m.p. 215-2170C; ^H-NMR (as mesmas condições) inclui delta 2,84 (s, 6H), 5,39 (s, 2H27 e tricloreto de éster (+)-cis-6-(2-piridil)métOxi-3-(3-piri-diloxi)-4-cromanil dimetilglicináto /“m.p. 190-200°C; ^H-NMR (as mesmas condições) inclui 2,85 (s, 6H) e 5,33 (s, 3H)_7.
Exemplo 243 (4- e (-)-cis-3-(3-Piridiloxi)-6-(2-piridil)metoxi-4 cromanol
Pelo método dos Exemplos 114-116, o produto em epígrafe do Exemplo 78 (1,52 g) £oi decomposto nos produtos em epígrafe. Os diastereoisómeros catbamato intermediários foram separados por cromatografia de silica gel usando CHCl^sisopropanol como eluente seguido por hplc numa coluna com enchimento Zorbax Sil usando 19:1 CHCl^ como eluente para obtermos 986 mg de lp, (-)-cis diastereómero e 875 i mg do (+)-cis isómero m,p. purificado. A hidrólise destes diastereómeros de acordo com o Exemplo 115 originpp; (-)-cis isómero em epígrafe, purificado por cromatografia usando 7:1 CHgClgJisopropanol como eluente e recristalização a partir de tolueno, 338 mg* m.p. 146,5--148,5; massa exacta calculada:350,1267; observada:350,1315. Análise calculada para C20H18N2°4: C, 68,56; H, 5,18; N, 8,00$. observada: C, 68,27; H, 5,09; N, 1,97%. /“alfa_7D = -39° (c = 0,1 CHClg). (+)-cls isómero em epígrafe, do mesmo modo cromatografado e recristalizado, 312 mg; m.p. 150,5--151,5; massa exacta calculada como acima, observada: 350,1267 Análise calculada como acima. Observada: £, 67,91; H, 5,07; N, 1,98%. /~alfa_7D = +39° (c = 0,1 CHC13J. -3:63-
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Exemplo 244 ; ' (-)-cis-3-(4-Metoxifenoxi)-6-(2-quinolil)metoxi-4-croma-nol
Pelo método dos Exemplos 16-18, o produto em epígrafe do Exemplo 21 (9,10 g) foi decomposto através de ésteres R(-)-0-acetilmandelato diastereoméricos. A cromatografia destes ésteres sobre sílica gel usando 49:1 Cí^Clg:isopropanol como eluente originou o (-)-cis éster menos polar, recristalizado a partir de 1:1 toluenorhexano, 1,87 g; e 8,83 g da mistura (-)-cls e (+)-cis (menos polar e mais polar, respectivamente) própria para reciclagem e separação adicional. 0 éster (-)-cis puro foi hidrolizado de acordo com o Exemplo 17 para obtermos o presente produto em epigrafe recristalizado a partir de tolueno e 1,13 g; m.p. 154-156°C. /~alfa_7D = -52,8° (c = 0,1 CHC13).
Exemplo 245 .£+)- e (-)çis-3-(3-Piridiloxi)-6-(2-quinolil)metoxi-4--cromanol
Pelo método dos Exemplos 16-18, o produto em epigrafe do Exemplo 78 (1,28 g) foi convertido nos presente produtos em epigrafe. Os ésteres diastereoméricos intermediários foram separados por cromatografia usando 53:43 CHCl3:hexano contendo 0,5% de trietilamina. Após a hidrólise, cada produto foi recristalizado a partir de tolueno para obtermos: (4·)—eis isómero, 292 mg; m.p. 156,5--158,5°C; massa exacta calculada 400,1423; observada: 400,1395. Análise calculada para C».H9nN«0..0,25H90: C, 71,18; H, 5,10; N, 6,92%. -164- • . Ν .vC f* 'Ti
observada: C, 71,39; H, 4,92; N, 6,7.7%.-... /'alfa_7D * +40,6°. m.p. 152-153,5°C; (-)-cis isómero, 171 mg; 400,1418. massa exacta calculada Análise calculada para C, 69,63; observada: C, 69,83; como acima; observada C24H20N2°4*0'75H20: H, 5,23; N, 6,77¾. H, 4,84; N, 6,58¾.
Exemplo 246
Tricloreto de Ester (+)-cis-3-(3-piridiloxi)-6-(2-quino-lil)metoxi-4-cromanil Dimetilglicinato
Pelos métodos do Exemplo 240 o produto em epigrafe do Exemplo 76 (250 mg; 0,87 mmol) foi convertido no presente produto em epigrafe, 320 mg, m.p. 165°C (desga-sificação); massa exacta calculada: 485,1953; observada: 485,1929.
Pelos mesmos métodos, os produtos em epigrafe do Exemplo anterior foram cada um convertidos nas formas correspondentes ópticamente activas: (+)—cis isómero, 181 mg a partir de 184 mg; massa exacta calculada: 481,1954; observada: 485,1975. Análise calculada para C2gH27OgNg.3HCl.2H2O: C, 53,29; H, 5,43; N, 6,66¾. observada: C, 53,42; H, 5,29; N, 6,61¾. (—) —cis isómero, 228 mg de 235 mg.
Análise calculada para ^28^27^3^5 C, 52,54; H, 5,51; N, 6,57%. observada: C, 52,56; H, 5,35; N, 6,63%. -165
Exemplo 247 (+)-cis-3-(4-Metoxifenod)-6-(4-metoxi-2-piridil)metoxi--4-cromanol
Pelo método do Exemplo 13, o produto em epígrafe do Exemplo 20 (494 mg, 3 mmol) e cloreto de 4-meto-xi-2-picolil acabado de preparar (903 mg* 3 mmol) foram convertidos no presente produto em epigrafe, purificado por cro-matografia sobre sílica gel usando 51:25:4 tolueno:acetato de etiliisopropanol comoéLuente, e recristalização a partir de tolueno, 564 mg; m.p. 80-82°C; tlc Rf 0,3 (19:1 CHgClgS !isopropanol); massa exacta calculada: 409,1531; observada: 409,1530.Análise calculada para ^jHggNOgí C, 67,47; H, 5,66; N, 3,42%. observada: C, 67,13; H, 5,77; N, 3,39%.
Exemplo 248 (t)-cis-3-(3-Metoxifenoxi)-6-(4-metoxi-2~piridil)metoxi--4-cromanol
De acordo com os métodos do Exemplo anterior , o produto em epigrafe do Exemplo 25 (267 mg; 1,7 mmol) foi convertido no presente produto em epigrafe, 112 mg; m.p. 165-166°C; massa exacta calculada: 409,1531; observada: 409,1540. -166-
Exemplo 249 (+)-cis-6-(4-Metoxi-2-piridil)metoxi-3-(3-piridilmetil) -4-cromanol e seu Dicloreto
Pelo método do Exemplo anterior, o produto em epigrafe do Exemplo 4A (612 mg) foi convertido no produto em epigrafe em bruto na forma de base livre. O último foi processado em 25 ml de metanol e juntamos HC1 2N (2,7 ml). Após agitação durante 15 minutos, a mistura foi vaporizada in vacuo. 0 resíduo foi agitado com 20 ml de tolueno e revaporizado três vezes e o resíduo digerido com acetato de etil para obtermos o presente produto dicloreto em epigrafe, 1,07 g; m.p. 113°C; (desgasificação) 135°C, (dec.).
Esta preparação foi repetida sobre 266 mg do mesmo material de partida com base livre purificada do produto em epigrafe obtido por cromatografia de silica gel usando 3:3:2 tolueno:acetato de etil:isopropanol como eluente e recristalização a partir de CHgClg, 119 mg; m.p. 66,5-68,5; massa exacta calculada: 380,1372; observada: 380,1379.
Análise calculada para C2iH20N2°5! C, 66,30; H, 5,30; N, 7,36%, observada: C, 66,55; H, 5,29; N, 7,24%.
Exemplo 250 (+)-cis-3-(3-(Metoxicarbonil)benzil)-6-(2-piridil)meto-xi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 13, a mistura de produto em epigrafe do Exemplo 46 (1,0 g; 3,18 mmol) e cloreto de 2-picolil (444 mg; 3,48 mmol) foi convertida numa mistura do produto em epigrafe e do isómero trans correspondente. O presente produto em epigrafe foi separado por cromatograf ia dupla de silica gel, primeiro com 33:1 Cl^C^íiso- -167-
propanol como eluente seguido por 3:2 tolueno:acetato de etil como eluente para obtermos o presente produto, purificado em epígrafe, 422 mg.
Exemplo 251 (+)-cis-3-(3-Carboxibenzil)-6-(2-piridil)metoxi-4-cromanol O produto em epígrafe do Exemplo anterior (422 mg) foi combinado com 11 ml de metanol e 5 ml de NaOH IN e a seguir aquecido a refluxo durante 15 minutos, arrefecido, vaporizado in vácuo e o resíduo combinado com 20 ml de tolueno e revaporizado. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel usando 6:1 CHgClg^HgOH como eluente, e re-cristalizado a partir de éter isopropilico/CH2Cl2/hexano para obtermos o produto em epígrafe purificado, 254 mg, m.p. 196,5--197,5°C, massa exacta calculada*. 391,1424* observada: 391,1425.
Análise calculada para C23H21NV°'5H20! C, 68,98; H, 5,29; N, 3,49*. observada: C, 69,10; H, 5,36; N, 3,58%.
Exemplo 252 6-(2-Piridil)metoxi-3-(3-piridiloxi)-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 229, Método B, o produto em epígrafe, do Exemplo 78 (150 mg; 0,43 mmol) foi convertido no presente produto em epígrafe, purificado por cromatografia de silica gel usando 19:1 CH2C12:isopropanol como eluente e recristalização a partir de tolueno, 63 mg; m.p. 155-156,5°C, massa exacta calculada: 348,1114; observada: 348,1035,
Análise calculada para ^¢^161^^1,25H20: C, 64,75; H, 5,03; N, 7,55%. observada: C, 64,94; H, 4,77; N, 7,29%. ÇSE3Ζ3Ξ
-168- ·*> -
Exemplo 253 3-(3-Piridiloxi)-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 229, Método B, o produto em epígrafe do Exemplo 76 (527 mg) e/ou o isómero trans correspondente foi convertido no presente produto em epígrafe, purificado por cromatografia de sílica gel usando 1:1 tolueno:acetato de etil contendo 1% de ácido acético glacial como eluente, 216 mg, m.p. 174-175°c, massa exacta Calculada: 398,1266; observada: 398,1232.
Análise calculada para C24H18N2°4Í C, 72,34; H, 4,55; N, 7,03$. observada: C, 72,10; H, 4,49; N, 6,97%,
Exemplo 254 6-Benziloxi-3-(6-metil-3-piridiloxi)-4-cromanona . 2-Metil-5-hidroxipiridina (8,18 g; 0,025 mol) e 6-benziloxi-3-bromo-4-cromanona (25,0 g; 0,075 mmol) foram convertidos no presente produto cromatografado em epi-grafe pelo método do Exemplo 72, 1,34 g; tlc Rf 0,25 (1:4 acetato de etil:CH2Cl2); IR (CHC13) 1702, 1484 cm-1.
Pelos mesmos métodos, 2-metil-3-hidro-xipiridina (7,30 g, 0,067 mol) foi convertido em 1,17 g de 6-benziloxi-3-(2-metil-3-piridiloxi)-4-cromanona /~1H-NMR inclui delta 2,48 (s, 3H), 4,6 (m, 2H) e 4,93 (dd, 1H); MS inclui 361 (M+) e o pico base a 91; IR (CHCl^) 1697, 1486 cm-1. -169-
(+)-Cis-6-Benziloxi-3-(6-metil-3-plridiloxi)-4-croroanol
Pelo método do Exemplo 4, o produto em epígrafe do Exemplo anterior (1,33 g; 0,0037 mol) foi convertido no presente produto em epígrafe, 1,40 g, evidentemente contaminado com 10-15¾ de isómero trans por 1H-NMR; tlc Rf 0,4 (19:1 CH2C12:CH30H); IR (CHCI3) 3562 cm”1.
Pelo mesmo método, o produto isomérieo do Exemplo anterior (1,16 g; 3,21 mmol) foi convertido no (+)-cis-6-benziloxi-3-(2-metil-3-piridiloxi)-4-cromanol, 1,12 g; m.p. 133-134°C; tlc RF 0,28 (1:19 CH30H:CH2C12; Rf 0,58 (1:9 CH30H:CH2C12).
Exemplo 256 (+) —cis—3—:(6-Metil-3-piridiloxi) -4,6-cromandiol
Pelo método do Exemplo 10, usando 2:1 CH30H:THF como solvente, .0 produto em epígrafe do Exemplo anterior foi convertido no presente produto em epígrafe, purificado por cromatografia de silica gel usando inicialmente 19:1 e a seguir 9:1 CHgClgSCHjOH como eluente, 0/85 g; tlc Rf 0,14 (9:1 CH2CÍ2:CH3OH).
Pelo mesmo método, 0 produto isomérieo do Exemplo anterior (1,02 g) foi convertido em (+)-cis-3-(2--metil-3-piridiloxi)-4,6-cromandiol, 395 mg; tlc Rf 0,24 (1:9 CH30H:CH2C12); m.p. 240-241°C. -170-
Exeroplo 257 (+)-cis-6-(6-Fluoro-2-quinolil)-metoxi-3-(6-metil-3-piri-âiloxi)-4-croinanol
Pelo método do Exemplo 13, o produto em epígrafe do Exemplo anterior (250 mg; 0,92 mmol) e cloreto de (6-fluoro-2-quinolil)metil (179 mg; 0,92 mmol) foram convertidos no presente produto em epígrafe, purificado por croma-tografia de silica gel usando gradiente de eluição com 1:50, 1:19 e 1:10 CH30H:CH2C12, 262 mg; tlc Rf 0,28 (9:1 CH30H:CH2C12) m.p. 164-165°C; IR (KBr) 1501, 1483 cm-1.
Pelo mesmo método, o produto isomérico do Essemplo anterior (270 mg; 0,99 mmol) foi convertido em (+)-cis-6-(6-fluoro-2-quinolil)metoxi-3-(2-metil-3-piridilo- tlc Rf 0,37 (1:9 432,1486; observada: xi)-4-cromanol, 325 mg; m.p. 158-159°C CH30H:CH2C12)r massa exacta calculada: 432,1469; IR (KBr) 1491, 1457 cm”1.
Exemplo 258 (+)-cis-3-(6-Metil-3-piridiloxi)-6-(2-quinolll)metoxi-4--cromanol
Pelo método do Exemplo anterior, excep-to o uso de 1:50 e a seguir 1:19 CH30H:CH2C12 como eluente, o produto em epígrafe do Eíenplo 256 (420 mg; 1,54 mmol) e cloreto de (2-quinolil)metil (274 mg; 2,54 mmol) foram convertidos no presente produto em epígrafe, 520 mg, m.p. 134--136°C; IR (KBr) 1618, 1571, 1494 cm"1; tlc Rf 0,4 (9:1 ch2ci2:ch3oh).
Pelo mesmo método, o produto isomérico do Exemplo 257 (300 mg; 1,10 mmol) foi convertido em (+)-cls--3-(2-metil-3-piridiloxi)-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanol, 390 mg; m.p. 159-160°C; tlc Rf 0,35 (1:9 CHjOHíÇHjClg); -171-
ν 1H-NMR Inclui delta 5,33 (s, 2H), 2,39 (s, 3H); IR (CHC1,) -1 6 3564, 1491 cm ; massa exacta calculada: 414,1581; observada: 414,1580.
Exemplo 259 ( + )- e (-)-cis-3-(6-Metil-3-piridiloxi)-6-(2-quinolil)-metoxi-4-cromanol através de Ésteres com N-(t-Butoxicar~ bonil)-L-triptofano
Substituindo um equivalente molar de N-(t-butoxicarbonil-L-triptofano por ácido 0-acetil mandélico no método do Exemplo 16, o produto em epigrafe do Exemplo anterior (4,73 g; 11,4 mmol) foi convertido nos presente produtos diastereoméricos em epígrafe, separados por cromatogra-fia de silica gel usando 21:7:1 CHCl^hexano:isopropanol como eluente para obtermos 2,1 g do ( + )-cis isómero menos polar e 1,51 g do (-)-cis isómero mais polar. Estes ésteres foram hidrolizados por agitação durante 1 hora em metanol aquoso (20 ml de metanol e 8 ml de NaOH IN por cada grama de éster). As misturas reagentes foram diluídas oom água (20 mí/g), ajustadas a pH 7 com HC1 2N e os produtos em epígrafe decompostos recolhidos por filtração e purificados por recristaliza-ção a partir de tolueno: ( + )-cis-produto em epígrafe, 715 mg; m.p. 128,5-130°C; massa exacta calculada: 414,1580; observada; 414,1572.
Análise calculada para C25H22N2°4,H20í C, 69,34; H, 5,59; N, 6,48%. observada: C, 69,34; H, 5,20; N, 6,30%. /”alfa_7D = +44,7°. (-)-cis-produto em epígrafe, 720 mg; massa exacta calculada como acima; observada: 414,1564. Γ alfa_7D * -44,2°. -172-
Exemplo 260
Tricloretos de Ésteres (+}- e (-)-cis-3-(6-Metil-3-piri-diloxi)-6-(2-quinolil)metoxi-4-cromanil Dimetilglicinato
Pelos métodos do Exemplo 240, os produtos em epígrafe do Exemplo anterior (250 mg de cada) éoram convertidos nos presente produtos em epígrafe: (+)-cis-produto em epígrafe, 317 mg; m, p. 155°C (desgaseificação) 180°C-(dec.). (-)-cis-produto em epígrafe, 220 mg; m,p, idêntico, como esperado,
Exemplo 261 6-Metoxi-3-(5-pirimidil)metileno-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 1, 6-metoxi-4--cromanona (6,76 g; 0,038 ml) e pirimidina-4-carbaldeido (4,14 g; 0,038 mol) foram convertidos no presente produto em epígrafe, purificado por cromatografia de expansão sobre silica gel usando 45:1 CHgC^íisopropanol como eluente, 2,03 g; MS 268 (M+).
Exemplo 262 6-Metoxi-3-(5-pirimidilmetil)-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 2, o produto em epígrafe do Exemplo anterior (2,03 g) foi convertido no presente produto em epígrafe sem digestão, 2,96 g; MS 270 (M+). -173- -173-
Exemplo 263 6-Hidroxi-3-(5-pirimidilmetil)-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 3, o produto em epígrafe do Exemplo anterior (2,05 g; 0,0076 mol) foi convertido no presente produto em epigrafe, purificado pelo método cromatográfico do Exemplo 261, 269 mg; MS consistente com o produto.
Exemplo 264 (+)-cis-3-(5-Pirimidilmetil)-4,5-cromandiol
Pelo método do Exemplo 4, o produto em epigrafe do Exemplo anterior (264 mg; 1 mmol) foi convertido no presente produto em epigrafe, purificado por cromato-grafia sobre silica gel usando 19:1 CHgC^íCHgOH como eluen-te, 125 mg; tlc Rf 0,18 (19:1 CHgClgíCHgOH).
Exemplo 265 (+)-cis-6-(6-Fluoro-2-quinolil)metoxi-3-(5-Pirimidilmetil )-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 75, o produto em epigrafe do Exemplo anterior (125 mg; 0,48 mmol) foi convertido no presente produto em epigrafe usando primeiro 14:1 e a seguir 9:1 ct^c^isopropanol como eluente, 37 mg; m.p. 188-191°C; massa exacta calculada: 417,1489; observada: 417,1508. -174-
6-Benziloxi-3-(3-metoxicarbonil)fenoxí)-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 72, 6-benziloxi--3-bromo-4-cromanona (49,9 g; 0,15 mol) foram convertidos no presente produto em epigrafe purificado por cromatògrafia sobre silica gel usando CFí^Clg como eluenté, 2,19 g* tlc Rf 0,23 (CH2C12).
Exemplo 267 (+)-cis-6-Benziloxi-3-(3-(metoxicarbonil)fenoxi-4-cromanona 0 produto em epigrafe do Exemplo anterior (2,18 g; 5,4 mmol) foi dissolvido em 120 ml de THF. Juntamos CeClg (1,20 g; 0,32 mmol) e a mistura foi arrefecida a -40°C. e agitada sob N2» Juntamos NaBH^ (0,204 g; 0,54 mmol) e a agitação continuou durante 25 minutos. Para obtermos a conversão completa no produto, juntamos mais CeClg 7H20 (1,0 g) e NaBH4(0,102 g) e a agitação continuou durante 15 minutos. A reacção foi arrefecida por adição de 2 ml de acetona e aquecimento da mistura reagente ã temperatura ambiente. O solvente foi a seguir vaporizado e o resíduo distribuído entre 150 ml de HgO e 100 ml de acetato de etil. A camada aquosa foi separada e extraída com 1x100 ml de acetato de etil fresco. Juntamos as camadas orgânicas, lavamos com água salgada, secamos (Na2S04), vaporizamos a 2,41 g de óleo e cromatografamos sobre silica gel usando 1:19 acetato de etil:CH2Cl2 como eluente, 1,34 g; tlc Rf 0,52 (1:9 CH^OH: :CH2C12). -175-
Exemplo 268 (+)-cis-3-(3-(Metoxicarbonil)-fenoxi-4,6-cromandiol
Pelo método do Exemplo 12 , o produto em epígrafe do Exemplo anterior (1,34 g) foi convertido no presente produto em epígrafe, purificado por cromatografia de silica gel usando 1:4 acetato de etil:CH2Cl2 sozinho e a seguir com 1% de CHgOH como eluentes, 935 mg; tlc Rf 0,30 (1:19 CH30H:CH2C12); MS 316 (M+), 138 (pico base).
Exemplo 269 (+)-cls-6-metoxl(substituído)-3-(3-(metoxicarbonil)f eno-xi )-4~cromanol
Pelo método do Exemplo 15, o produto em epígrafe do Exemplo anterior foi convertido nos presente produtos em epgrafe seguintes: (a) derivado 6-(5-fluoro-2-benztiazolil)-metoxi, 726 mg a partir de 547 mg (1,73 mmol), usando gradiente de eluição com 1:19, 1:49 e 1:24 CH^OHiCH^Clg; tlc Rf 0,48 (1:19 CH.jOH:CH2Cl2) ; MS 481 (M+), 166 (pico base); IR (CHC13) 1722, 1489 cm . (b) derivado 6-(2-quinolil)metoxi, 411 mg a partir de 322 mg (1,02 mmol), usando 1:99 e a seguir 1:49 CH30H:CH2C12 como eluente; tlc Rf 0,47 (1:19 CH30H:CH2C12): MS 457 (M+), 142 (pico base); IR (KBr) 1725, 1499 cm"1. (c) derivado 6-(6-fluoro-2-quinolil)me-toxi 454 mg a partir de 320 mg (1,01 mmol), eluente como (b); tlc Rf 0,63 (1:19 CH30H:CH2C12); IR (KBr) 3415, 1722 cm"1. (d) derivado 6-(2-piriâJ.i);metoxi, 362 mg, a partir de 359 mg (1,13 mmol), eluente como (a); tlc Rf 0,29 (1:19 CH30H:CH2C12); MS 407 (Μ+), 93G pico Base); IR (CHCI3) 3565, 1721, 1490 cm”1.
Exemplo 270 (n-)-cis-6-metoxi (substituído)-3-(3-carboxifenoxi6-4-cro-manol
Pelo método do Exemplo 251, os produtos do Exemplo anterior foram hidrolizados nos presente produtos em epígrafe como se segue: (a) derivado 6-55-fluoro-2-bénztiazolil)-metoxi, 383 mg a partir de 620 mg, recristalizado a partir de 1:19 CH30H:CH2C12; m.p. 211-212°C; tlc Rf 0,27 (1:9 CH^OH: :CH2C12); malha exacta calculada: 467,0939; observada: 467,0658. (b) derivado 6-(2-quinolil)metoxi 336 mg de 400 mg, não recristalizaram; m.p. 144-145°0-? tlc Rf 0,30 (1:9 CHgOHíCHgClg); MS ( 443 (M+), 142 (pico base); massa exacta calculada: 443,1369; observada: 44,1468. (c) derivado 6-(6-fluoro-*2-quinolil)meto-xi, 306 mg de 445 mg, não recristaiizâ®am; m.p. I28-130°C; tlc Rf 0,27 (1:9 CH30H:CH2C12); MS 461 (M+), 160 (pico base); IR (KBr) 1699, 1498 cm”1; massa exacta calculada; 461,1275; observada: 461,1253. -176°C; tlc Rf 0,20 (1:9 CH3OH:CH2Cl2); MS 393 XM+; 137; IR (KBr) 3325, 1703, 1498 cm”1. (d) derivado 6-(2-piridil)metoxi, 79 mg de 344 mg, cromatografados com 1:9 CH30H:CH2C12 como eluen-te e recristalizados a partir de 1:19 CH30H:CH9C1?; m.p. 174- pico base> -177-
Exemplo 271 - .·; . (+)- e (-)-trans-3-(3-Piridilmetil)-6-(2-quinolil)meto-xi-4-cromanol
Pelos métodos dos Exemplos 6, 7 e 8 o produto trans em epigrafe do Exemplo 5 (3,30 g; 8,28 mmol) foi decomposto através dos seus ésteres diastereoméricos R—(—)-O-acetilmandelato: diastereómero A, 1,2 g; MS 574 (M+), 142 (base pico); IR (KBr) 1743, 1673, 1618, 1600, 1575 cm"*1. diasteromero B, 0,9 g; m.p. 108-110°C; MS 574 (M+), 142 { base pico); IR (KBr) 1745; 1671; 1617; 1599, 1574 cm”1.
Análise calculada para C3gH30N2Og.0,25^0: C, 72,59; H, 5,31; N, 4,8456. observada: C, 72,55; H, 5,15; N, 4,77%.
Após hidrólise, os produtos em epigrafe foram obtidos como se segue: (-)-trans-isómero (de A), 0,89 g; m.p. 150- 151°C; /"alfa_7p° * -30,8° (CH3OH, c=0,006); IR (KBr) 1638, 1621, 1601, 1575 cm”1.
Análise calculada para C25H22N2°3‘°'25H20: C, 74,52; H, 5,63; N, 6,95?6. observada: C, 74,68; H, 5,51; N, 7,1056. (+)-trans-isómero (de B), 0,84 g; m.p. 151- 152,5°C; /”alfa_7p° = +30,6° (CHgOH, c=0,005); IR idêntico no (-)-isómero. -178- ss
Exemplo 272 6-Metoxi-3-(4-piridil)rnetileno-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 1, 6-metoxi-4--cromanona (26,7 g; 0,15 mol) e piridina-4-carbaldeido foram convertidos no presente produto em epígrafe, 13,5 g; m.p. 170-171,5°C; IR (KBr) 1675, 1616, 1598, 1552 cm"1. Análise calculada para Ci6H13N03s C, 71,90; H, 4,90; N, 5,24$, observada: C, 71,76; H, 4,90; N, 5,29$.
Exemplo 273 6-Metoxi-3-(4-piridilmetil)-4-cromanona
Pelo método do Exemplo .2, o produto em epígrafe do Exemplo anterior (3,50 g), foi convertido no presente produto em epígrafe, recristalízado a partir de acetato de etil/hexano, 3,2 g; m.p. 91-92,5°C; MS 269 (M+), 150 (base pico); IR (KBr) 1676, 1618; 1604, 1588, 1561 cm"1 Análise calculada para cxgH15N03: C, 71,36; H, 5,61; N, 5,20$. observada: C, 7i,35; H, 5,58; M,’5,03$.
Exemplo 274 6-Hidroxi-3-(4-piridilmetil)-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 3, o produto em epigrafe do Exemplo anterior (7,5 g) foi convertido no presente produto em epigrafe, recristalízado a partir de aceta to de etil, 5,2 g; m.p. 188-189,5°C; MS 255 (M+), 93 (base pico); IR (KBr) 1688, 1633, 1611, 1587, 1560 cm'1.
Exemplo 275 eis-- e trans-3-(4-Piridilmetll )-4 ,6-cromandiol
Pelo método do Exemplo 5, o produto em epigrafe do Exemplo anterior (5,0 g* 19,6 mmol) foi convertido numa mistura de produtos em epigrafe, 4,8 g; MS 257 (M+); IR (KBr) 1610, 1561 cm"1; ^H-NMR (300 MHz, CÍ)C13) inclui delta 4,18 e 4,26 (bs, relação de 2,7:2,1, CHOH).
Exemplo 276 (+ )-cis- e (+ )-trans-3-(4-Piridilmetil)-6-(2-quinolil)-metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 5, excepto o uso de KOCCCHjJg como base, um misto do produto em epigrafe do Exemplo anterior (4,0 g; 0,016 mol) foi convertido nos presente produtos em epigrafe, separados por cromatografia sobre silica gel usando 8:1:1 CHgC^: acetato de etil:éter di-isopropilico como eluente para obtermos os produtos em epigrafe como se segue: (+)-cis-isómero, recristalizado a partir de clorofórmio-éter diisopropilico, 1,2 g; m.p. 115-117°C; MS 398 (M+), 142 (base pico); IR (KBr) 1621, 1603, 1571, 1557 cm"1.
Análise calculada para C25H22N2°3: C, 75,36; H, 5,57; N, 7,03%. observada: C, 75,08; H, 5,55¾. N, 6,87%, (+)-trans-isómero, recristalizado a partir de CHjjClg-éter diisopropilico, 0,90 g; m.p. 145,5-147°C; MS 398 (M+), 142 (base pico); IR (KBr) 1619,1601, 1560, cm"1. Análise calculada para C25H22N03í C, 75,36; H, 5,57; N, 7,03%. observada: C, 75,31; H, 5,51; N, 6,89%.
-180-
Exemplo 277 - v.: '
Tricloreto de éster 3£>,4S-3-(3-Piridilmetil)—6-(2-quino-lil)metoxi-4-cromanil Dimetilglicinato
Pelos métodos do Exemplo 240 o produto--3S,4S em epigrafe do Exemplo 6 (1,0 g; 2,51 mmol) foi convertido no presente produto em epigrafe, reoistalizado a partir de etanol-éter, 900 mg; m.p. 148°C (dec,).
Análise calculada para C29^32C^3N3<')4*0'^H2Í'>Í C, 58,30; H, 5,48; N, 7,03%. observada: C, 58,08; H, 5,08; N, 6,94%.
Exemplo 278 Éster L-lisina de 3£,4S-3-(3-Piridilmetil)-6-(2-guino-lil)metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 117, o produto--3S,4S em epigrafe do Exemplo 6 (0,50 g; 1,26 mmol) e N(ep-silon)-(t-butoxicarbonil)-L-lisina (160 mg; 1,32 mmol) foram acoplados para formar o intermediário N-t-boc protegido, recristalizado a partir de CHCl^-hexano, 700 mg; m.p. 109--111°G.
Análise calculada para C41H50N4°8: C, 67,75; H, 6,93; N, 7,71%. observada: C, 67,99; H, 7,14; N, 7,77%. O intermediário preparado deste modo (1,1 g; 1,52 mmol) foi dissolvido em 100 ml de dioxano saturado com HC1 seco, agitado durante 12 horas à temperatura ambiente, e o produto em epigrafe recolhido por filtração; massa exacta calculada: 526,2580; observada: 526,2549. -181-
Exemplo 279 ''Λ"
Tricloreto de éster 3_S,4S-3--(3-Piridilmetil)-6-(2-qui nolil)tnetoxi-4-cromanol 4-Piperidinobutirâto
Pelos métodos do Exemplo 144, usando 1:9 CHgOHtéter como eluente em cromatografia da base livre, o produto-3S,4S em epigrafe do Exemplo 6 (1,0 g; 2,5 mmol) foi convertido no presente produto em epigrafe, isolado como tricloreto por borbulhar de HC1 seco numa solução da base livre em éter, 331 mg; m.p. 74-78°C; MS 551 (M+), 168 (base pico); IR (nujòl) 3359, 3372, 2913, 2865, 1642, 1494, 1457, 1377, 1210, 500, 453 cm'1.
Exemplo 280 Éster 3S!, 4S-3- (3-Piridilmetil )-6- (2-quinolil )metoxi-4--cromanol Acetato
Ao produto-3S,4S em epigrafe do Exemplo 6 (0,398 g; 1,0 mmol) em 10 ml de CHjClg, agitamos sob Ng, juntamos 10 ml de anidrido acético. Após agitação durante 2 dias f a mistura reagente foi vaporizada de voláteis in vácuo e o resíduo cromatografado por expansão sobre sílica gel usando acetato de etil como eluente para obtermos o produto em epigrafe como um óleo, 385 mg; MS 440 (M+), 142 (base pico). 1H-NMR (DtíSO-dg)delta(ppm) 8,45 (d, 1H>, 8,42 (dd, 1H) 8,38 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,60-7,77 (m, 40), 7,30 (dd, 1H), 6,97 (dd, 10), 6,87 (d, 10), 6,77 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,25 (AB quarteto, 20), 4,09 (dd, 1H), 3,92 (t, 1H), 2,51-2,65 (m, 3H), 1,99 (s, 3H). -182-
Exemplo 281 ' ' ' (±)-cis-6-(5-Fluoro-2-benzotiazolil)metoxi-3-(3-(hidro-ximetil)benzil-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 215, o produto em epigrafe do Exemplo 50 (2,0 g) foi convertido no presente produto, purificado sem cromatografia por recristalização a partir de THF/acetato de etil, 1,20 g; m,p. 192-194°C; massa exacta calculada: 451,1253; observada; 451,1213.
Exemplo 282 (±)-trans-3-(4-Metil-3-piridiloxi)-4,6-cromandiol O Exemplo anterior 256 foi repetido sobre 6,02 g do produto emepigrafe do Exemplo 255. Após cromatografia, o produto (4,04 g) foi ainda purificado por digestão com 100 ml de Cfc^Clg para originar o produto (+)-cis-em epigrafe do Exemplo 256 (2,54 g). O licor mãe foi vaporizado para obtermos o produto (+)-trans emeepigrafe em bruto, 0,5 g; tlc Ef 0,35 (1:9 CH3OH:CH2Cl2); 1H-NME indica 2056 de contaminação com o isómero (+)-çis>
Exemplo 283 (+)-trans-3-(6-Metil-3-piridiloxi)-6-(2-quinõlil)-4--cromanol
Sem purificação adicional, o produto do Exemplo anterior (160 mg; 0,59 mmol) reagiu pelo método do Exemplo 5 para obtermos o presente produto em epigrafe, separado e purificado por cromatografia sobre sílica gel usando gradiente de eluição com 1:99, 1:49, 1:25 e 1:12,5 CH^OH: :CH2C12, 113 mg; tlc Rf 0,48 (l.:3 CH30H:CH2C12). -183-
Exemplo 284 6-Benziloxi-3-(3-piridiloxí)-4-cromanona A uma solução de 3-hidroxipiridina (8,56 g; 90,0 mmol) em 300 ml de DMF anidro juntamos em porções 3,6 g de NaH a 60% em óleo (90 mmol; 1,0 eq.}* A agitação 0,5 horas foi seguida pela adição de 30,0 g (90,0 mmol; 1,0 eq. ) de 3-bromo-6-ben2iloxi-4-cromanona numa porção. Após 1 hora, a reacção foi deitada num litro de HgO e extraída 3x250 ml de acetato de eíil. Juntamos as camadas orgânicas, lavamos 1x100 ml de H20, 1x100 ml de LiCl a 10% é 1x100 ml de água salgada, e a seguir secamos sobre Na2S04. A filtração e remoção do solvente originou 40 g de produto em bruto. A cromatografia de sílica gel com 1:4 acetato de etil: íCHgC^ como eluente originou 1,13 g (3,6%) de produto em epígrafe purificado; m.p. 133-134°C.
Exemplo 285 cis- e trans-6-Benziloxi-3-(3-piridiloxi)-4-cromanol O produto em epígrafe do Exemplo anterior (2,38 g; 6,85 mmol) foi dissolvido em 120 ml de metanol e 80 ml de THF. Após arrefecimento a 0°-5°, juntamos NaBH^ (285 mg; 7,54 mmol; 1,1 eq.) de uma só vez. Após 75 minutos, a mistura reagente foi aquecida ã temperatura ambiente e concentrada in vacuo. A diluição com 600 ml de acetato de etil foi seguida por lavagem 2x100 ml H20 e 1x100 ml água salgada. A camada orgânica foi seca (BagSO^), concentrada e seca para obtermos 2,4 g dos presente produtos em epígrafe;^H-NMR (250 MHz, CDClgJdelta 2Hs 5,05 (s, 2H) com pequena patamar 5,02 (5% por integração). O composto principal é cis (95%) e o composto menor é trans (5%). MS 349,0 (M+), 91,0 (pico base). -184-
Exemplo 286 Λ~- cis- e trans-3-(3-Piridiloxi)-4,6-cromandiol A uma solução da mistura dos produtos em epigrafe do Exemplo anterior (6,82 g) em 150 ml de metanol e 75 ml de THF juntamos 2,5 g de 10% Pd/C/50% molhada em água e a mistura hidrogenada a 50 psig durante 24 horas. O catalizador foi recolhido por filtração, os licores-mãe vaporizados de solvente, e o resíduo cromatografado sobre si-lica gel usando um gradiente de eluição a partir de 1:19 a 1:9 metanolÍCHgClg para obtermos o presente produto em epigrafe como um pó branco; 4,42 g; MS 295 (M+, pico base).
Exemplo 287 (+)-trans-6-(6-Fluoro-2-quinolil)metoxi-3-(3-piridiloxi)--4-cromanona
De acordo com os métodos do Exemplo 75, a mistura de produtos em epigrafe do Exemplo anterior (2,75 g; 10,6 mmol) foi convertida no presente produto em epigrafe, cromatografado como uma mistura 1.0:1 cis:trans, 3,29 g. A recristalização a partir de éter isopropilico/CHgClg originou 2,8 g do produto em epigrafe isómero (+)-cis purificado (idêntico ao produto do Exemplo 75). O licor mãe foi vaporizado para obtermos 1,1 g de um produto enriquecido no isómero trans como um óleo, o qual foi cromatografado sobre silica gel (1:24 CHgOHíCHgClg como eluente) para obtermos 0,76 g de uma mistura 3:2 cis:trans como uma espuma branca. 0 isolamento final do isómero (+)-trans em epigrafe foi conseguido usando hplc de fase inversa, com 40% de CH3 CN/60% 0,1M NH.OAc (pH 4,3) como a fase móvel, detecção a 254nm, um
** R caudal de 6,3 ml/minuto e uma coluna Dupont Zorbax C-8 9,6 mmx25 cm como fase estacionária. A mistura 3:2 cis:trans foi dissolvida em 3,3 ml da fase móvel e injectamos 0,11 ml em cada conjunto preparativo. Os tempos de retenção para os -185-
isómeros cis e trans foram 15 e 16 minutos, respectivamente. As fracções do produto das dez preparações juntaram-se e vaporizaram-se para obtermos 60,2 mg do isómero cis e 50,5 mg do presente isómero (+)-trans em epigrafe, m.p. 163-165°C; MS calculado: 418,1330; observado: 418,1214.
Exemplo 288 6-Metoxi-3-(2- e 3-(trifluorometil)fenil)metileno-4--cromanonas
Os presente produtos em epigrafe foram cada um preparados a partir de 6-metoxi-4-cromanona (26,7 g; 0,15 mol) e 2- ou 3-(trifluorometil)benzaldèido (29,6 g; 0,17 mol) de acordo com o método do Exemplo 1 para obtermos 34 g do 2-isómero (m.p. 130-131°C) e 23 g do 3~isómero (m.p. 7 116-11 oC), respectivamente.
Exemplo 289 3-(2- e 3-(Trifluorometil)benzil-6-metoxi-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 2, os produtos em epigrafe do Exemplo anterior foram convertidos nos presente produtos em epigrafe, cada um digerido com hexano: 2-isómero: 23 g de 33 g; m.p. 72-73°C; MS 336 (M+); IR (KBr) 1687, 1658, 1623, 1609, 1583 cm"1. 3-isómero: 9 g de 20 g;
Análise calculada para cx8tii5F3°3: C, 64,29; H, 4,50%. observada: C, 64,37; H, 4,42%. 186 "^ίν
Η·
Exemplo 290 6-Hidroxi-3-(2- e 3-(trifluorometil)benzil-4,6-cromanóis
Pelo método do Exemplo 3, os produtos em epígrafe do Exemplo anterior foram convertidos nos presente produtos em epígrafe: 2-isómero: 16,5 g de 21 g; isolado a 2 ;| -1 partir de ciclohexano; m.p. 115-Í16°C; MS 322 tM+), 136 (ba se pico); IR (KBr) 1683, 1624, 1610, 1587 cm Análise calculada para c^7Hi3F3^3: C, 63,36; H, 4,07%, observada: C, 63,35; H, 4,08%. 3-isómero: 6,4 g de 9 g; isolado como sólido a partir de ácetona/hexano; tlc Rf 0,23 (8:2:1 hexano: :etil acetatoidiisopropilico éter).
Exemplo 291 cis- e trans-3-(2- e 3-(Trifluorometil)benzil-4,6-cro- -187
Exemplo 292 (+)—eis— e (+)-trans-6-(2-Quinolil)metoxl-3-(2- e 3--(trifluorometil)benzil)-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 5, cada uma das misturas cis-trans do Exemplo anterior foi convertida nos produtos em epígrafe separados cromatográficamente: de 6 g de cis/trans 2-isómero: 1,3 g de (+)-Cis-isómero; m.p. 119-120,5°C; MS 465 (M+); IR (KBr) 1621, 1600, 1584, 1570 cm-^; 3 g de cis-trans própria para reciclagem; e 0,4 g de (+)-trans-lsomero; m.p. 110-112°C (de CHGlg/hexano), MS 465 (M+); IR (KBr) 1607, 1583, 1569 cm-1. de 5,3 g de cis/trans 3-isómero: 0,6 g de (+)-cis-isómero; m.p. 149-150°C (de CHgClg/hexano); IR (KBr) 1670, 1617, 1602, 1565 cm-^; 3,7 g como cis-trans mis-tura própria para reciclagem; e 0,4 g de trans-isómero; m.p. 147-148°C (de CH2Cl2/hexano); IR (KBr) 1617, 1597, 1584 e 1564 cm-1.
Exemplo 293 3-(6-Metil e 6-metoxi-3-piridil)metileno-6-(2-quinolil)-metoxi-4-cromanonas
Pelo método do Exemplo 1, 6-(2-quinolil)-metoxi-4-cromanona e o apropriado 6-substituido-3-piridina carbaldeido foram convertidos nos presente produtos em epígrafe: análogo 6-metil: 3,38 g de 4,20 g da cro-manona; m.p. 185-186°C de CH^O/CHgClg. análogo 6-metoxi: 6,23 g de 7,0 g de cromanona, m.p. 155-158°C de CHOH/éter diisopropiliCo. -188-
3-(6-Metil- e 6-metoxi-3-piridil)benzil-6-(2-quinolil)-metoxi-4-cromanonas
Pelo método do Exemplo 2, os produtos do Exemplo anterior foram convertidos nos presente produtos em epígrafe: análogo 6-metil: 2,78 g de 3,28 g; m.p. 108-110°C (de CHgClgí éter diisopropilíco); MS 410 (M+); IR (KBr) 1680, 1637, 1614, 1601, 1584, 1560 cm"1 2. análogo 6-metoxi: 3,7¾ de 5,90 g; m.p. 98-99°C, (de CHgClg! éter diisopropilico); MS 426 (M+); IR (KBr) 1686, 1639, 1611, 1571 cm”2.
Exemplo 295 (+)-çis- e (+)-trans-3-(6-Metil- e 6-metoxi-3-piridil)-benzil-6- (2-quinolil )metoxi-4-cromanóis 1
Pelo método do Exemplo 5, cada um dos produtos em epigrafe do Exemplo anterior foram convertidos nos presente isómeros-cis- e trans-cromatográficamente separados, cada um isolado a partir de CHgCIg/éter diisopropilico: a partir de 2,0 g do análogo 6-metil, 0,516 g do isómero--cis; m.p. 121-123°C; MS 412 (M+); e 0,48 g do isómero-trâns; m.p. 164-165°C; MS 412 (M+). de 2,48 g do análogo metoxi, 1,08 g de cis-isómero; m.p. 132-133°C; MS 428 (M+)· IR (CHC1-) 3589, 2 ^ 3388, 1610, 1571 cm” ; e 0,75 g de trans-isómero; m.p. 144- -145°C; MS 428 (M+); IR (CHClg) 3582, 3374, 1610, 1572 cm”2.
3S,4S-3-(l-oxo-3-piridil)metil-6-(2-quinolil)metoxi-4--cromanol O produto em epigrafe do Exemplo 7 (1,0 g; 2,5 mmol) e ácido m-cloroperbenzóico (0,55 g; 3,19 mmol) em 100 ml de CE^Cl^ foi agitado durante 12 horas. A mistura reagente foi a seguir lavada com NaHCO^ saturado, seca (MgS04), vaporizado de solvente e o resíduo cromatografado sobre sílica gel usando 8:1:1 CHgC^:acetato de etil:isoprô-panol;e finalmente recristalizado a partir de acetato de etil e éter diisopropilico para obtermos o produto em epígrafe purificado, 0,29 g; m.p, 163-164°C; massa exaeta calculada: 414,1487; observada: 414,1579; /~alfa_7p0 =-65,38° (eta-nol).
Análise calculada para C25H22N2°4‘°'5H20: C, 70,91; H, 5,47; N, 6,62%. observada: CC, 71,01; H, 5,39; N, 6,37%.
Exemplo 297
Sais ácidos de adição de 3£>,4£-3-(3-Hridilmetil)-6-(2--quinolil)metoxi-4-cromanol Dicloreto A uma solução de 500 mg (1,26 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo 7 em juntamos um exces*· so de diclorometano saturado com HC1 saturado/CH^Glg. 0 sol vente foi evaporado e o resíduo recristalizado a partir de etanol-éter para obtermos 495 mg (84%) do sal dicloreto hidratado; m.p. 135°C (dec.).
Análise calculada para C25HCl2N2O3.0,5H2O: observada: C, 62,51; H, 5,24; N, 5,83%. G, 62,21; H, 5,17; N, 5,72%. ’-'-ν.
Uma mistura de 398 mg (1,0 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo 7 e 300 mg (2,0 mmol) de ácido L-tartárico em 20 ml de acetona foi aquecida para obtermos uma solução e a seguir arrefecemos a 25°C. Juntamos penta-no (80 ml) originando precipitação. 0 precipitado foi iseo-lhido e recristalizado a partir de acetona-pentano para obtermos 187 mg (34%) do mono L-tartarato hidratado; m.p. 152--154°C.
Análise calculada para ^9^8^^9’1,25H20: C, 61,00; H, 5,38; N, 4,91%. observada: C, 60,66; H, 5,00; N, 4,74%.
Difosfato A umâ solução de 500 mg (1,26 mmol) do produto em«pigrafe do Exemplo 7 em metanol juntamos 0,172 ml (2,51 mmol) de ácido fosfórico a 85¾. A mistura foi aquecida para obtermos uma solução e a seguir arrefecida a 25°C. 0 precipitado formado foi filtrado para obtermos 390 mg (45¾) do sal difosfato solvatado com um ácido fosfórico equivalente; m.p. 148-150°C.
Análise calculada para C, 43,36; H, 4,51; N, 4,05¾. observada: C, 43,69; H, 4,50; N, 4,05¾.
Mono Fumarato
Uma mistura de 500 mg (1,26 mmol) do produto em epigrafe do Exemplo 7 e 291 mg (2,51 mmol) de ácido fumarico em acetona foi aquecida para obtermos uma solução e a seguir arrefecida a 25°G. o precipitado formado foi recolhido para obtermos 500 mg (77%) do sal mono fumarato; m.p. 165-166°C.
Análise calculada para C29H26N2°7: C, 67,69; H, 5,09; N, 5,45¾. observada: C, 67,63; H, 5,04; N, 5,22¾. -191-
7-Metoxi-3- (3-piridil)metileno~4-cromanona
Pelo método do Exemplo 1, 7-metoxi-4--cromanona (10 g; 56 mmol) e 3-piridina carbaldeido (5,2 g; 73 mmol) foram convertidos no presente produto em epígrafe, isolado directamente da mistura reagente por arrefecimento a 0°C, 11,9 g; m.p. 176-178°C; MS 267 (M+, pico base). Análise calculada para C^gH^^NO^i C, 71,90; H, 4,90; N, 5,24%. observada: C, 71,94; H, 4,93; N, 5,05%.
Pelo mesmo método, 7-metoxi-4-cromanona (5,0 g; 28 mmol) e 3-5metoxicarbonil)benzaldeido (2,04 g; 28,7 mmol) foram convertidos em 7-metoxi-3-(3-(metoxicarbo-nil)fenil)metileno-4-cromanona, 6,14 g; m.p. 126-128°C; MS 324 (M+, base); IR (nujol) 2950, 2918, 2851, 1730, 1661, 1583, 1460, 1292, 1239, 925, 817, 288 cm-1.
Exemplo 299 7-Metoxi-3-(3-piridilmetil)-4-cromanona O produto em epígrafe do Exemplo anterior (12,85 g) em 300 ml de CH^OH foi hidrogenado durante 12 horas a 50 psig sobre 1,4 g de 10% Pd/C. O catalizador foi recuperado por filtração. 0 filtrado foi vaporizado num óleo a partir do' qual o produto em epígrafe foi cristalizado por digestão com 200 ml de éter isopropilico quente, 9,89 g; m.p. 95-99°C.; MS 269 (M+), 122 (base); IR (CHC13) 2958, 1678, 1611, 1577, 1435, 1258, 837 cm'1.
Análise calculada para ci6Hi5N03: C, 71,13; H, 5,57; N, 5,12%. observada: C, 70,94; H, 5,54; N, 5,06%.
Análogamente o outro produto ém Exemplo 192-
anterior (6,14 g) em 100 ml de l;r-m^tâirtdl-;'THP foi convertido em 7-metoxi-3-(3-(mètoxicarbonil)benzil-4-cromanona, isolado directamente após vaporização do catalizador filtrado, 4,50 g; MS 326 (M+, base).
Exemplo 300 7-Hidroxi-3-(3-piridilmetil)-4-crõmânona
Pelo método do Exemplo 3, o produto em epígrafe do Exemplo anterior 13,8 g) foi convertido no presente produto em epígrafe, 13,2 g; m.p. 181-190oC„ 2« 0,25^0: N, 5,39%. N, 5,33%.
Análise calculada para C, 69,35; H, 5,24; observada: C, 69,96; H, 5,16; à aplicação deste método ao outro produto do Exemplo anterior (4,5 g; 13,8 mmol) hidroliza concorrentemente o éster metilico para obtermos 7-hidroxi-3-(3--carboxibenzil)-4-cromanona, 1,54 g; m.p. 234-236°C; MS 298 (M+), 136 (base); IR (nujol) 3316, 2920, 2850, 1706, 1609, 1578, 1448, 1284, 848, 695, 276 cm”1. Para reesterificar, o ácido foi processado em 34 ml de CH^OH, e a solução saturada com HCL seco e a seguir aquecido a refluxo durante 1 hora. A mistura reagente foi vaporizada e o resíduo recris-talizado a partir de CHjC^ para obtermos o éster metilco correspondente, 1,39 g; m.p. 157-159°G; MS 312 (M+), 136 (base); IR (nujol) 2947, 2848, 1717, 1459, 1376, 1297, 1248, 1172, 753, 282 cm"1. -193-
Exemplo 3Ò1; \ 3- (3-Piridilmetil) -7- (2-quinolil)metoxi-4-cromanona
Pelo método do Exemplo 5 , o produto em epígrafe do Exemplo anterior (3,0 g; 11,7 mmol) foi convertido no presente produto em epígrafe usando ém sequência (CHgClg, éter e finalmente 1:19 CH^Of^éter como eluentes cromatográficos para obtermos o presente produto em epígrafe, purificado, 2,17 g; m.p. 111-114°C; XR (nujol) 2950, 2921, 2851, 1677, 1611, 1243, 1173, 834, 267 cm-1.
Do mesmo modo, o outro produto esterifi-cado do Exemplo anterior (700 mg; 2,24 mmol) foi convertido em 3-(3-(metoxicarbonil)benzil-7-(2-quinolil)metoxi-4-croma-nona cromatográficamente purificado, 394 mg; MS 453 (M+), 142 (base); IR (CHClg) 2947, 1721, 1607, 1466, 1436, 1287, 1256, 1237, 1163, 822, 218 cm"1.
Substituindo 2-(clorometil)-6-fluoroben-zotiazol por 2-(clorometil)quinolina, o outro, produto es-terifiçado do Exemplo anterior (1,63 g; 5,22 mmol) foi convertido em 7-(6-fluoro-2-benzotiazolil)metoxi-3-(3-(metoxi-carbonil)benzil-4-cromanona, 1,5 g; m.p. 162-165°C; IR (nujol) 2946, 2926, 1723, 1457, 1366, 1276, 1156, 965, 800, 748, 266 cm
Exemplo 302 ( +)—cis— e ( + )-trans-3-(3-Piridilmetil)-7-(2-gulnolil)-metoxi-4-cromanol
Pelo método do Exemplo 4, o produto em epígrafe do Exemplo anterior (1,97 g; 5,0 mmol) foi convertido nos presente produtos em epigrafe, separados por croma-tografia sobre silica gel usando éter e a seguir 1:19 CH^OH: :éter como eluentes para obtermos os produtos em epigrafe -194- -194-
como se segue; (±)-cis-produto; 944 mg* m.p. 48-65°C; MS 398 (M+), 142 (base); IR (CHCU) 2948, 1617, 1265, 1163, 723 cm
Análise calculada para C, 75,36; H, 5,56; N, 7,03%. observada: C, 75,08; H, 5,41; N, 6,81%. (+)-trans-produto: 680 mg; m.p. 53-55°C; MS 398 (M+), 131, (base),; IR (CHCI3) 2954, 1618, 1425, 1270, 1162, 249 cm"1.
De maneira análoga, o outro produto 2--quinolil substituído do Exemplo anterior (396 mg; 0,87 mmol) foi convertido nos produtos correspondentes cis-trans separados pòr cromatografia de silica gel com 1;1 hexano; ;éter como eluente, originando os produtos 3-(3-(metoxicar-bonil)benzil)-7-(2-quinolil)metoxi como se segue; (+)-cis-produto, 175 mg; m.p. 50-70°C; MS 455 (M+), 142 (base); IR (CHC13) 2947, 1720, 1617, 1588, 1287, 1164, 250 cm-1. (+)-trans-produto, 161 mg; m.p. 60-65°C; MS 455 (M+), 142 (base); IR (CHGlg) 2946, 1720, 1618, 1288, 1163, 1113, 242 cm"1.
Análogamente, sem separação dos isómeros, o produto 6-fluoro-2-tiazolil do Exemplo anterior foi convertido numa mistura 3:1 cis:trans de 7-(6-fluoro-2-foenzo-tiazolil)metoxi-3-(3-(metoxicarbonil)benziÍ-4-cromanóis re-cristalizados por éter, 262 mg; m.p. 149-151°C; IR (CHClg) 3405, 2947, 1720, 1615, 1588, 1288, 1163, 858, 623 cm"1; 1H-NMR(DMSO-dg )delta inclui 7,24 (d, J==8,8 Hz, 0,25H) e 7,13 (d, J=s8,8 Hz, 0,75 H), 6,67 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 0,25H) e 6,60 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 0,75 H), 6,53 (d, J=2,4 Hz, 0,25H) -195- -195-
e 6,49 (d, J=2,4 Hz, 0,75 Hh
Exemplo 303 (+)-cis-3-(3-Carboxibenz il)-7-(2-quinolil)metoxi~4-^-cromanol A 175 mg (0,38 mmol) do derivado (+)--cis-3-(3-(metoxicarbonil)benzil do Exemplo anterior em 2,6 ml de THF, 2,6 ml de CH^OH e 0,7 ml de HgO juntamos 355 mg (2,57 mmol) de moido de fresco, e a mistura foi aque cida e agitada a 90°C durante 18 horas, e a seguir arrefecida e diluída com 25 ml cada de água e éter. A camada aquosa foi separada, ajustada a pH 2,0 com HCl IN e extraída 3x25 ml de éter fresco. Juntamos as camadas orgânicas, secamos (MgSOd) e vaporizamos para obtermos o presente produto em epigrafe, 138 mg; nwp. 165-168°C; MS 423 (M^HgO), 142 (base); IR (KBr) 3415, 2955, 1692, 1451, 1170, 827, 225, 215 cm -1
Do mesmo modo, o correspondente derivado trans-(2-quinolil) do Exemplo anterior (161 mg) foi convertido no correspondente (+)-trans-3-(3-carboxibenzil)-7-(2--quinolil)metoxi-4-cromanol, 99 mg; m.p. 155-157°C; MS 423 (M+-H20, base); IR (KBr) 3414, 2918, 1713, 1619, 1502, 1322, 1253, 830, 756, 246 cm”1.
Do mesmo modo, a mistura 3:1 cisstraas dos derivados 6-fluoro-2-benzotiazolil do Exemplo anterior (262 mg; 0,55 mmol) foi convertida numa mistura 3:2 cisítrans de 3-(3-carboxibenzil)~7-(6-fluoro-2-benzotiazolil)metoxi-4--cromanois, 203 mg; m.p. 122-133°C; MS 447 (M+, base); IR (CHCI3) 2924, 1696, 1616, 1589, 1458, 1162, 830 cm"1; 1H-NMR(DMSO-dg) inclui delta 7,28 (d, J=8,8 Hz, 0,6H) e 7,17 (d, J=8,8 Hz, 0,4H), 6,70 (dd, J=8,8, 2,4, 0,6H) e 6,63 (dd, J=8,8, 2,4, 0,4H) e 6,56 (d, J=2,4 Hz, 0,6H), 6,56 (d, J=2,4 -196- -196-
Hz, Ο,βΗ) e 6,52 (d, J=2,4
J -197-
4-(2-Cianoetoxi)anisol 4-Metoxifenol (248 g), KOH (5,6 g) e acrilonitrilo (397 ml) foram dissolvidos em 1 litro de t--butanol e aquecidos com agitação a 75°C durante 5 horas. A mistura foi a seguir arrefecida ã temperatura ambiente e vaporizada in vagão até um resíduo sólido, o qual foi repolpa-do em éter e os insolúveis recolhidos por filtração. Os últimos foram processados em 2 litros de acetato de etil, lavados em sequência com 1 litro cada de E^O, NaHCOg saturado e NaCl saturado, seco sobre MgSO^ e revaporizado para obtermos o produto em epigrafe, purificado, 199,4 g, m.p. 62-64°C. PREPARAÇÃO 2 6-Metoxi-4-cromanona 0 produto em epigrafe do Exemplo anterior (199 g) foi junto com 240 ml de H^O e 480 ml de HC1 concentrado e aquecido a refluxo durante a rràte, A mistura reagente foi arrefecida a temperatura ambiente e os sólidos recolhidos por filtração. Os últimos foram processados em 2 litros de acetato de etil, lavados com 200 ml de H20, secos sobre MgSO^ e vaporizados in vacuo para obtermos o intermediário ácido 3-(4-metoxifenoxi)propiónico, 195 g, m.p. 105-107°C. 0 último foi adicionado a 600 ml de ácido poli-
fosfórico quente, agitado, mantido a 75°C e a mistura agitada durante 2 horas. A temperatura subiu a um máximo de 89°C durante a primeira meia hora, e a seguir para os 75°C de temperatura do banho. A mistura reagente foi arrefecida em 3,2 litros de gelo e água e extraída com 1,2 litros de acetato de etil. O extracto orgânico foi lavado em sequência com 600 ml cada de HgO» NaHCOg saturado e NaCl saturado, seco sobre MgSO^ e vaporizado até 180 g de sólidos os quais foram processados em 400 ml de Cfi^Clg, tratados com carvão activa-do e revaporizados até uma quantidade análoga de sólidos. O último foi recristalizado a partir de étèr isopropilico para obtermos o produto em epigrafe purificado,120 g, m.p. 46--48°C, idêntico ao produto comercial. PREPARAÇÃO 3 6-Hidroxi-4-cromanona
Uma solução de 36 g do produto da Preparação anterior em 290 ml de ácido acético e 290 ml de ácido bromodrico a 48% foi aquecida a refluxo durante 3 horas* A reacção foi arrefecida e vaporizada in vácuo num produto em bruto o qual foi diluido com água (6 litros), arrefecido a 0-5^C e o produto em epigrafe recolhido por filtração, 25,7 g (80?O, m.p. 133-136°C opcionalmente, o produto é ainda purificado por cromatografia sobre silica gel usando acetato de etil/hexano como eluente. PREPARAÇÃO 4 6-Benziloxi-4-cromanona
Uma mistura de 25 g do produto da Preparação anterior, 26,5 g de brometo de benzil e 28 g de carbonato de potássio em 150 ml de acetona foi aquecida a refluxo durante a noite. A reacção foi arrefecida e filtrada para remover o carbonato de potássio. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etil e lavado com água. A camada de acetato de etil foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada in vacuo para obtermos o produto em bruto, o qual foi purificado por recristalização a partir de cloreto de metileno/hexano para obtermos 29 g do produto em epigrafe, m.p. 107-108°C. '"H-NMRÍacetona-dg )delta(ppm) s 2,7 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 3H). -199-
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:· / PREPARAÇAO 5" 3-Hidroximetileno-6-benziloxi-4-cromanona A uma solução de 172,5 g do produto da Preparação anterior em 1,7 litros de tolueno contendo 168 ml de formato de etil e 3,5 ml de etanol juntamos, em porções, 66 g de hidreto de sódio a 50%. A reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, e a seguir deitada em 1,5 litros de gelo e HgO, e acidificada a pH 4 com ácido clorídrico diluido. A camada aquosa foi extraída com várias porções de acetato de etil. Juntamos as camadas orgânicas, secamos sobre sulfato de sódio e evaporamos in vacuo para obtermos o produto em bruto o qual foi digerido com hexano para remover o óleo hidreto. O produto resultante cristalizou em repouso, m.p« 82-85°C. PREPARAÇÃO 6 3-Diazo-6-benziloxi-4-cromanona A uma solução a -10°C de 35,3 g do produto em epígrafe da Preparação anterior em 250 ml de diclo-rometano contendo 25,2 g de trietilamina juntamos gota a gota numa solução de 24,4 g de tosilazida em 100 ml de diclo-rometano. Após adição completa, a reacção foi deixada a aquecer a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reagente foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada in vacuo para obtermos o produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel eluindo com diclorometano para obtermos 21 g de produto, m.p. 100-103°C. 1H-NMR(CDCl3)delta(ppm): 5,02 (d, J=4, 2H), 6,7-7,5 (m, 10H). -200-
Juntamos 4-metoxifenol a uma solução de NaC^Hg feito por dissolução de 2,3 g de Na em 50 ml de etanol. Após 5 minutos, juntamos gama-butirolactona e a mistura aquecida a refluxo durante a noite. 0 etanol foi destilado e o resíduo aquecido a 155°C durante a noite, e a seguir arrefecido, diluido com água e acidificado a pH 3 com ácido clorídrico diluido. 0 produto foi recolhido por filtração, 19,5 g, m.p. 103-104°C. PREPARAÇÃO 8 3,4-Dihidro-7-metoxi-l-benzoxepin-5(2H)-ona O produto da Preparação anterior, 34 g, foi dissolvido em 300 ml de ácido e aquecido a 100°C durante 1 hora. A reacção foi arrefecida, deitada em água, e extraída com éter para obtermos o produto em epigrafe. Foi purificado por destilação, b.p. 100°C/0,5 mm. PREPARAÇÃO 9 3,4-Dihidro-7-hidroxi-l-benzoxepin-5(2H)-ona
Uma mistura de 19,23 g do produto da Preparação anterior, 95 ml de ácido bromidrico a 48% e 95% de ácido acético foi aquecida a refluxo durante 4 horas. A reacção foi arrefecida e evaporada in vacuo para obtermos o produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel, eluindo com diclorometano para obtermos 8,3 g de produto, m.p, 116-120°C, 1H-NMR(CDCl3)delta(.ppm): 2,0-2,45 (m, 2H), 2,95 (t, J=7, 2H), 4,20 (t, J=7, 2H), 6,8-7,1 (m, 3H), 7,4 (s, 1H6.
I -201
7-Benziloxi-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-ona
Uma mistura de 6,5 g do produto da Preparação anterior, 4,3 ml de brometo de benzil, 6,3 g de carbonato de potássio e 40 ml de acetona foi aquecida com agitação a refluxo durante a nite. A reacção foi arrefecida e filtrada para remover inorgânicos. O filtrado foi evaporado in vacuo (e o resíduo dissolvido em acetato de etil e lavado com água. A camada de acetato de etil foi seca sobre, sulfato de sódio e evaporada in vacuo para obtermos o produto em bruto o qual foi purificado por recristalização a partir de éter isopropilico para obtermos 8,4 g do produto em epigrafe, m.p. 62-63°C. PREPARAÇÃO 11 7-Benziloxi~4-foromo-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-ona A uma solução de 6,3 g do produto em epigrafe da Preparação anterior em 25 ml de ácido acético juntamos uma solução de 3,76 g de bromo em 25 ml de ácido acético. A reacção foi agitada durante 3 minutos e os voláteis evaporados in vacuo até um residuo o qual foi dissolvido em acetato de etil e lavado com água, A camada de acetato de etil foi seca e evaporada para obtermos 8,2 g de produo o qual foi usado sem purificação na etapa seguinte. PREPARAÇÃO 12 3-Bromo-6-metoxi-4-quinolona A uma solução de 6-metoxi-4-cromanona (35 g) em éter etílico (1,6 litros) a 5-10°C juntamos gota a gota durante 30 minutos 10,6 ml de bromo. A mistura foi agitada a 5-10°C durante 30 minutos e a seguir deixada a -202-
aquecer à temperatura ambiente. Após 2 horas tlc (CHgClg) indicou formação de produtos menos polares e sómente um traço do material de partida restante. A mistura reagente foi lavada com água (1 litro), NaHCOg saturado (500 ml), e água salgada (500 ml), seco sobre MgS04, e concentrada in vacuo até um sólido amarelo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de Coluna de expansão de silica gel sobre 2,4 kg de silica gel fina, eluindo com um sistema gradiente formado por 3:1 hexano/diclorometano seguido por 2:1 hexa-nos/diclorometano e finalmente 30% de hexano/diclorometano. Isto originou o produto em epígrafe como um sólido amarelo com 80% de rendimento. PREPARAÇÃO 13 l-Amino-5-metilciclohex-Í-en-3-ona
Dissolvemos 5-metil-l,3-ciclohexanodio-na (40 g; 0,32 mol) em 500 ml de benzeno a 70°C. A solução foi aquecida a refluxo durante 2 litros, tempo durante o qual borbulhamos NH^ através da mistura reagente e a H^Q formada foi recolhida numa armadilha Deam-Stark. A mistura foi a seguir arrefecida a 0°C e o produto em epígrafe recolhido por filtração, 39,8 g, ra.p. 165-169°C. 1H-NMR(DMSO-d6)delta5ppm): 0,98 (s, 3H), 1,6-1,88 (2H), 2,14--2,38 (2H), 3,14-3,6 (1H), 4,93 (s, 1H), 6,2-7,2 (m, 2H). 203-
7,8-Dihidro-7-metil~3-nitro-5 (6H )quinolona
Dissolvemos nitromalonaldeido de sódio (OrgSynth. Coll. , Vol. 4, p. 884: 42,4 g, 0,269 mol) em 200 ml de dimetilformamida e a solução resultante foi seca sobre peneiros moleculares tipo 4A, recolhida por filtração com 100 ml do mesmo solvente para lavagem. Ao conjunto filtrado e lavagem juntamos piridina (91 ml; 89 mg; 1,13 mol) e a mistura arrefecida a -5°C. Juntamos gota a gota cloreto de tosil (53 g; 0.277 mol) em 200 ml de dimetilformamida, mantendo a temperatura de -5°C a -8°C, e a mistura reagente deixada aquecer a temperatura ambiente. O produto em epígrafe da Preparação anterior (33,6 g; 0,270 mol), dissolvido por aquecimento em 200 ml de dimetilformamida e adicionado num caudal estacionário a mistura reagente, a qual foi a seguir agitada durante 18 horas a tenperatura, a seguir deitada em 2 litros de gelo e água e extraída 2x1 litro de acetato de etil. As camadas orgânicas foram juntas, secas sobre MgSO^ e vaporizadas para obtermos o presente produto em epigrafe, 33 g (61%), m.p. 64-67°C. PREPARAÇÃO 15 3-Amino-7,8-dihidro-7-metil-5(6H)-quinolona O produto em epigrafe da Preparação anterior (27 g) foi colocado numa garrafa Parr de 250 ml com 830 ml de etanol absoluto e 9,0 g 10% Pd/C. Este foi a seguir agitado num aparelho Parr sob 50 psig de durante 2 horas à temperatura ambiente. 0 catalizador foi recolhido por filtração sobre terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado à secura. 0 sólido castanho resultante foi ero-matografado por expansão dissolvendo primeiro em CH^OH, juntando 50 ml de silica gel 32-63 micron seca e concentramos à secura. O material resultante foi a seguir carregado seco
pacotada molhada com 1% de trietilamina em 19:1 CHgClgSiso-propanol. A coluna foi eluida com o mesmo sistema solvente. Juntamos as fracções contendo o produto intermédio e vaporizamos para obtermos o pressante produto em epígrafe, MS (m/e) calculado: 176,0950, observado: 176,0944; tlc (19:1 CH2C12: :CgHgOH) Rf 0,32, PREPARAÇÃO 16
Hexafluorofosfato de 7,8-Dihidro-7-metil-5(6H)-quinolo na-6-diazómio A temperatura ambiente, o produto em epígrafe da Preparação anterior (15,26 g) foi colocado num frasco de 3 tubuladuras de 500 ml equipado com um agitador mecânico, funil de admissão e linha de descarga colocada na parte de tubo da chaminé dos fumos. A seguir juntamos 6,93 ml de ácido acético glacial. Juntamos então de uma vez 159 ml de HC1 3,48N após o que a mistura reagente se fijrmou uma solução vermelho fundo claro. A última foi a seguir arrefecida a 0°C ao fim de cujo tempo o sólido precipitou da solução. A esta papa, ainda a 0°C, juntamos a seguir 5,98 g de NaNOg·, em 35 ml de HgO, gota a gota durante 5—10 minutos, e a mistura resultante agitada a 0°C durante 30 minutos. Mantendo ainda 0°C, juntamos 15,24 ml de HPFg (60% em peso em HgO) durante 5 minutos. Um precipitado castanho ligeiro formou-se imediatamente, A agitação vigorosa continuou durante 10-15 minutos após a adição estar completa, O sólido resultante foi filtrado, lavado com 2x25 ml de HgO fria, 2x25 ml de éter e a seguir seco sob vácuo elevado durante a noite sobre PgOg Para obtermos 25,62 g (89%) do presente produto em epígrafe, m.p. 175-176,5°C» 205-
7,8-Dihidro-3-hidroxi-7-metil-5 (6H) -quinolona 0 produto em epígrafe do Exemplo anterior (25,62 g) foi adicionado em porções de 0,5 g a 500 ml de HgSO^a 5% a ferver durante um período de tempo (2,5 horas neste caso) o qual evitou a espuma excessiva devido à libertação de Ng. A mistura reagente foi aquecida a refluxo durante mais 40 minutos, e a seguir arrefecida a 0°C, e ajustada a pH 7 com NaOH 6N (160 ml necessários neste caso). A mistura reagente foi extraída 3x250 ml de acetato de etil.
Na primeira extracção, a emulsão foi partida por filtração sobre terra de diatomáceas. Juntamos os extractos orgânicos, secamos sobre MgS04, vaporizamos em sólidos, e o resíduo dissolvido em CHgOH, empapado com sílica gel, vaporizado e cromatografado por expansão como no Exemplo anterior, usando 19:1 CHgClj:isopropanol como eluente para obtermos o presente produto em epígrafe, 9,2 g (6730, m.p. 210,5-212°C. PREPARAÇÃO 18 3-Benziloxi-7,8-dihidro-7-metil-5(6H)-quinolona
Pelo método da Preparação 4 , o produto da Preparação anterior foi convertido no presente produto em epigrafe com 78% de rendimento, m.p. 80,5-81,5°C. MS (m/e) calculada: 267,1259; observada: 267,1261. 206-
Juntamos 2-metilquinoxalina (8,94 g) com 50 ml de CCl^ e 6,5 g de Na2C03 num copo de 125 ml. Esta foi aquecido a 68°C e a seguir introduzimos Cl2 através de um funil invertido de tal modo que o Cl2 borbulhou muito len-tamente. Isto continuou durante 1 hora e a seguir a mistura reagente foi arrefecida a 20°C num banho de gelo e dividida entre éter e solução saturada de NaHCO^. O éter foi separado, seca sobre MgSO^, e concentrada à secura. O resíduo foi imediatamente expandido através de uma coluna de enchimento com 20 cm de silica gel de 32-63 micron (tendo a coluna um diâmetro de 8 cm) usando 1:1 éterrhexano como éLuente. Após preceder 1 litro, recolhemos fracções de 250 ml. Juntamos as fracções 3-5 e concentramos para obtermos 2,58 g . (23%) do produto em epigrafe como um sólido amarelo; tlc (3:7 acetato de etil:CH2Cl2) Rf 0,65. 1H-NMR(CDGl3)delta(ppm): 4,86 (s, 2H), 7,74-7,78 (m, 2H), 8,02-8,16 (m, 2H), 9,0 (m, 1H). PREPARAÇÃO 20 2-Bromo-3,4-dihidro-7-metoxi-l(2H)-naftalenona A uma solução a 10°C de 25 g (0,142 mol) de 7-metoxi-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenona num litro de éter, juntamos gota a gota (mantendo a temperatura da reacção a cerca de 10°C) 37,9 g (0,237 mol) de bromo. A solução reagente foi concentrada num evaporador rotativo e o resíduo cristalizado a partir de éter para obtermos 31,6 g (87%) do presente composto em epigrafe, m.p, 79-80°C, MS (m/e) 256 e 254 (M+), 174, 173. 148, 131, 120, 115 e 103. Ir (CHClg), 1680, 1610 cm"1. 1H-NMR(CDC13)delta5ppm): 2,2-2,7 (m, 2H), 2,9-3,5 (m, 2H), 207-
3,95 (s, CXJHg), 4,78 (t, J=4 Hz, CHBr) 7 7/0^7,4 (m, 2ArH) e 7,58 (bs, ArH).
Análise calculada para C11H1^Br02*1 2/4H2O: C, 50,89· H, 4,46%, observada: C, 50,71; H, 4,: PREPARAÇÃO 21 6-Benziloxi-3-metileno-4-cromanona 1
Uma solução de 9,2 g de 6-benziloxi-4--cromanona, dicloreto de dimetilamina e 1,3 g de paraformal-deido em 100 ml de ácido acético foi aquecida em banho de vapor durante 5 horas, Os voláteis foram evaporados in vácuo e o resíduo foi purificado sobre silica gel, eluindo com CH2C12, para obtermos 3,7 g de produto, Rf (CH2C12) - 0,5. 2 H-NMR{CDCl3)delta(ppm): 4,95 (s, 2H), 5,05 <s, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,80-7,60 (m, 8H), PREPARAÇÃO 22 3~Bromo-2-(bromometil)-6-metil piridina e 3-Bromo-6-(bromometil)-2-metll piridina A um frasco de fundo redondo de 25 ml equipado com uma barra de agitação e condensador, sob uma atmosfera inerte, juntamos 1,4 g (7,35 ml) de 3-bromo-2,6--lutidina, 1,21 g (6,77 mmol) de N-bromosuccinimida, 4,5 ml de tetraôlòreto de carbono„ e 10 mg (0,04 mmol) de peróxido de benzoil. A mistura resultante foi refluxada durante a noite. Tlc neste momento indicou que havia ainda material de partida presente, e por isso juntamos 0,7 g (3,9 mmol) de N-bromosuccinimida e a mistura reagente foi refluxada durante mais 4 horas. O precipitado foi filtrado e lavado 2x50 ml CCl4(quente). O filtrado foi concentrado num óleo 208-
e o produto em bruto foi a seguir purificado por cromatogra-fia de expansão sobre 200 g de sílica gel com 3:1 hexano: íC^Clg como eluente para obtermos os dois compostos em epígrafe, 218 mg (11%) de rendimento do derivado 2-(bromometil) e 285 mg, 14%) de rendimento do derivado 6-(bromometil), tlc (3:1 hexano:ΟΗ2Οΐ2) Hf 0,07 e 0,13, respectivamente. derivado 2-(bromometil). 1H-NMR(DMSO-dg)delta(ppm): 7,99 (d, J=7,8 Hz, ÍH), 7,19 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). derivado 6-(bromometil), 1H-NMR(DMSO-dg)deltáfppm): 8,00 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,63 (s, 2Hz), 2,56 (s, 3H). PREPARAÇÃO 23 4-Metoxi-2~metilpiridina N-óxido
Com agitação, grânulos de sodio (3,95 g; 0,172 mol), mantidos sob hexano seco, foram adicionados a 540 ml de metanol seco sob Ng. Após dissolução, a mistura foi diluida com 900 ml de metanol, juntamos 4-nitro-2-metil-pirídinas N-óxido (26,0 g; 0,169 mol) e a mistura aquecida a refluxo durantel hora, arrefecida à temperatura ambiente e acidificada com 18 ml de ácido acético glacial, Após 15 minutos de agitação, a mistura reagente foi vaporizada do solvente, 0 resíduo cor de laranja'processado em 300 ml de HgO, neutralizado com NaHC03 saturado, reconcentrado à'secura, e o resíduo digerido 5x50 ml de etanol. Juntamos os digeridos de etanol, vaporizamos a secura, e o resíduo revapo-rizado 3x50 ml de tolueno para originar sólidos (36,1 g) os quais foram cromatografados sobre silica gel usando 6:1 C^C^íCH-jOH como eluente para obtermos o produto em epígrafe purificado, 21,14 g* MS 139 (M+): -209
2-Acetoxi-4~metoxipiridina j I a/ O produto em epigrafe da Preparação anterior (21,14 g) foi refluxado em 100 ml de anidrido acético durante 45 minutos, e a seguir vaporizamos in vacuo. O resíduo foi processado em 100 ml de água e extraído 4x100 ml de CHClg. Juntamos as camadas orgânicas, secamos (Na2S04), vaporizamos e o resíduo oleoso foi cromatografado sobre sílica gel eluindo gradualmente com 3:2, 7:1 é 2:1 de acetato de etilitolueno para obtermos o produto em epigrafe purificado como um óleo, 20,76 g; tlc Rf 0,9 (6:1 CH2C12:CH30H); MS 181 (M+). PREPARAÇAO 25 2-Hidroxlmetil-4-metoxipiridina 0 produto em epigrafe da Preparação anterior (20,75 g; 0,114 mmol) e metóxido de sddio (9,23 g; 0,171 mol) foram juntos em 110 ml de metanol e aquecidos sob . refluxo durante 65 minutos, A mistura foi arrefecida, vaporizada in vacuo, o resíduo processado em 100 ml de H20, neutralizado com HC1 IN, e extraído com 3x70 ml de acetato de etil. Juntamos as camadas orgânicas, secamos (Na2SOd) e vaporizamos para obtermos o produto em epigrafe como um sólido, 14,2 g. PREPARAÇÃO 26
Cloreto de 4-metoxi-2-picolil
Ao produto em epigrafe da Preparação anterior (500 mg; 3,6 mmol) em 6 ml de CH2C12, agitado sob N2, juntamos gota a gota 0,26 ml (3,6 mmol) de S0C12 durante 5 minutos, e a seguir agitamos durante 20 minutos, juntamos -210-
mos com 25 ml de CHCl^. A camada orgânica foi seca (MgSO^ e vaporizada a baixa temperatura para obtermos o produto em epígrafe como um óleo, 494 mg, usado imedíatamente na etapa quimica seguinte. PREPARÃÇAQ 27 6-Benziloxi-3-bròmo-4-eromahòna
Peio método da Preparação 12, 6-metoxi--4-cromanona (200 g; 0,79 mol) foi convertido no presente produto em epígrafe, purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo gradientemente com 1:1, 2:1, 3:1 e 1:0 CHgClg:hexano, recristalizado a partir de éter isopropilico, 41,4 g, tlc Rf 0,4 (CH2C12), PREPARAÇÃO 28 3-Hidroxi-2-metilpiridina
Juntamos 2-acetilfurano (21,2 g), NH^OH concentrada (325 ml) e HgO (175 ml), e aquecemos numa auto-clave a 150°C (pressão observada, 262 psig,) durante 22 minutos, A mistura foi arrefecida, vaporizada e o resíduo cromatografado sobre silica gel eluindo sequènCialmente com 1:19 e a seguir 1:9 CHgOHíCí^Clg para obtermos 13,2 g de produto em epigrafe. A recristalização a partir de isopro-panol originou 9,68 g do produto em epigrafe purificado em duas colheitas; tlc Rf 0,3 (1:9 CB30H:CH2C12), -211- -211-
REIVINDICAÇÕES lã„ - Processo para a preparação de um composto racémico ou ópticamente activo tendo a fórmula de estrutura
em que n é 0 ou 1; m é 0 ou um inteiro de 1 a 3; X é CHg, 0, S, SO, S02, NH ou N(C1-C4)alquil; X1 é CH2, O, S, SO ou SC>2; Y e Y"*· são tomados em conjunto e formam um grupo carbooilo, ou quando Y e Y^- são tomados separadamente, Y é hidrogénio e Y1 é hidroxi ou um grupo aciloxi o qual é hidrolizado para formar um grupo hidroxi sob condições fisiológicas; Z é CH2, CHCH3 CH2CH2 ou CH2CH2CH2; Z1 é CH ou N; R é 2-, 3- ou 4-pi-ridilo, 2-, 3-, 4- ou 8-quinolilo, 1-, 3- ou 4-isoquinolilo, 3- ou 4-piridazinilo, 3- ou 4-cinolinilo, 1-naftalazinilo, 2- ou 4-pirimidinilo, 2- ou 4-quinazolinilo, 2-pirazinilo, 2-quinoxalinilo, 1-, 2- ou 3-indolizinilo, 2-, 4- ou 5-oxa-zolilo, 2-benzoxazolilo, 3- ou 4- ou 5-isoxazolilo, 5-ben-zo/”c 7isoxazolilo, 3-benzo/”d 7isoxazolilo, 2-, 4* ou 5--tiazolilo, 2-benzotiazolilo, 3-, 4- ou 5-isotiazolilo, 5^ -benzo/~c_7isotiazolilo, 3-benzo/~d_7isotiazolilo, 1-/^(0^- -C^)alquil7-2-, 4- ou 5-imidazolilo, )alquil7-2- -benzimidazolilo, 1-/^0^-0^ )alquil7-3-·, 4- ou 5-pirazoli-lo, 2-/”(C^-C4)alquil7-3(2H)-indazolilo, ou 1-/“(C^-C4hlguil7--3-(lH)-indazolilo* ou um dos referidos grupos mono- ou dis-substituidos no(s) carbono(s) com os mesmos ou com diferentes substituintes os quais são bromo, cloro, fluoro, (C^-C^)--alquilo, trifluorometilo,'hidroxi, hidroximetilo ou (C^-G^) alcoxi, ou em carbonos adjacentes com trimetileno, tetrame-

Claims (1)

  1. -212
    -->.· v 1; i, · tileno, -CH2-0-CH2 ou -0-CH2~0-; e R1 está ligado por meio de átomos de carbono aromático ou heteroaromático e é feni-lo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazini-lo, cinolínilo, ftalazinilo, pirimidinilo, naftiridinilo, pirrolilo, N-/”(c^-C^ )alquil7pirrolilo, indolilo, N-/"“ (C^-C^ )· alquil7indolilo, isoindolilo, N-/~(C^-C^)alquil7isoindolilo, indolizinilo, pirazolilo, 1-/”(C^-C^)alquil7pirazolilo* in-dazolilo, 1-/”(C^-C^)alquil7-lH-indazolilo, 2-/-(C^-C^)al-quil7-2H-indazolilo, imidazolilo, 1-/^((^-0^ )alquil7imidazo-lilo, benzimidazolilo, 1-/^(0^^-0^)alquil7benzimidazolilo, furilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, oxazolilo, benzo-xazolilo, isoxazolilo, benzo/""c 7isoxazolilo, benzo/“d 7iso-xazolilo, tienilo, benzotiofenilo, isobenzotienilo, tiazo-lilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzo/“c 7isotiazolilo, ou benzo/"" d 7isotiazolilo, ou sómeríte quando ou é CHL ou “ ~ i ^ um é pelo menos 2. R está ligado por meio de azoto hetero-ciclico e é 1-pirrolilo, 1-indolilo, 2-isoindolilo, 1-pira-zolilo, KlH)-indazolilo, 2(2H)-indazolilo, 1-imidazolilo ou 1-benzimidazolilo; ou R e m dos grupos referidos o qual é mono- ou dissubstituido no(s) carbono(s) com os mesmos ou com diferentes grupos os quais são bromo, cloro, fluoro, hi-droxi, hidroximetilo, (C^-C4) alquilo, ) alcoxi, carbo- xi, /“(C^-C4)alqoxi7carbonilo, ou substituído em carbonos adjacentes com trimetileno, tetrametileno, -CH2-0-CH2- ou -0-CH2-0-; ou substituído no azoto terciário para formar um N-óxido; de um seu sal deadição de ácidos farmacêuticamente aceitável; ou de um sal catiónico farmacêuticamente aceitável quando o composto contém um grupo carboxi; caracteriza-do por compreender: (a) a reacção de um composto de fórmula
    1 -213 -213
    com um composto cie fórmula r-ch2-x2, o onde X é um grupo nucleofilicamente deslocávelf na presença de uma base; 1 1 (b) quando Y e Y são tomados separadamente e Y é hidroxi, a redução de um composto pré-formado de fórmula (I) em que Y e Y*^ são tomados em conjunto e formam um grupo carbonilo; 1 (c) quando Y e Y são tomados em conjunto e formam um grupo carbonilo e X é 0 ou s, (i) a reacção de um composto de fórmula R
    ^ζΚχ/Ζ)η com um composto de fórmula (CH«) SH OU R1(CH0) OH 2 m 2 m na presença de dímero acetato de ródio (II); ou (ii) a reacção de um composto de fórmula
    R
    R1 (CK0) SH í m ou R1 (CH„) OH i m na presença de uma base; (d) quando Y e Y são tomados em conjunto e formam um grupo carbonilo e X^ é , a hidrogenação de um composto de fórmula
    (e) quando X"*" é SO ou SO„, a oxidação de um com- / ά 1 posto pré-formado de fórmula (X) em que X é S; (f) quando Y e Y são tomados separadamente, e Y é hidrogénio e Y é um grupo aciloxi, acilação dê Um composto pré-formado de fórmula (I) em que Y e Y1 são tomados separadamente, e Y é hidrogénio e Y^ é hidrogénio; e, se desejado, (g) a conversão de um composto pré-formado de fórmula (I) num sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitável , ou quando contém um grupo carboxi, num sal catiónieo farmacêuticamente aceitável. 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que i Y e Y são tomados em conjunto e formam um grupo carbonilo. 3i. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que Y 1 ” ' ·χ \ "1 Υ são tomados separadamente, e Υ é^ájdrogénio e Υ é um grupo aciloxi nò qual a porção acilo é o resíduo alfa-amino-acilo de um L-alfa-aminoácido de ocorrência natural,
    -C-(CH2)rCOOH, 0 0 -C-(CH2)dNR2R3, -C-CHNH2(CH2)oNR2R3, 0 II -C-CHNH2(CH2)sCOOH; 2 3 R e R sao tomados separadamente e sao cada um independen- , 2 3 temente hidrogénio ou (C^-G^)alquilo, ou R e R são tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados para formar um anel pirrolidina, piperidina, per-hidroazepina ou morfolina; p é um inteiro de 1 a 4; q é um inteiro de la 3; r é um inteiro de 1 a 3; r é um inteiro de 2 a 3; e s é um inteiro de 1 a 3, 4ã. - Processo de acordo com a reivindicação ,1 caracterizado por se preparar um composto em que Y e Y"*· são tomados separadamente, e Y é hidrogénio e Y1 é hidroxi. 5§. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto em que n é 1, m é £>, XeX^ são cada um independentemente CH, ou Ò, Z é CH2, Z é CH, R é 2-,>3- ou 4-piridilo, 2-qUinolilo, 6--fluoro-2-quinolilo, 5-fluoro-2-benzotiazolilo ou 2-pirazi- -216-
    nilo, e é fenilo, 3-metoxifenilo^ ‘4-'met:oxifenilo, 3-meto-xicarbonilfenilo, 4~metoxicarbonilfenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxi£enilof 2-piridilo ou 3-piridilo. 6§. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar um composto racémico ou opticamente activo tendo a fórmula estereoquimica relativa OH
    7ã. - Processo· de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar um conjunto em que X i é 0, X é CH-, R é 2-quinolilo ou 5-fluoro-2-benzotiazolilo 1 í e R é 3-piridilo ou 3-carboxifenilo. 8§. - Processo de acordo com a reivindicação 5 , caracterizado por se preparar um compsoto óptica-mente activo tendo a fórmula estereoquimica absoluta
    X· 93. Processo de acordo com a reivindi cação 8, caracterizado por se preparar um composto em que X é 0, X^ é CH-, R é 2-quinolilo ou 5-fluoro-2-benzotiazolilo X 4* e R1 é 3-piridilo ou 3-carboxifenilo. Lisboa. 17 de Outubro de 1988
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