KR900006744B1 - 천식, 관절염 및 관련질환 상태의 치료에 있어서의 치환된 테트랄린, 크로만 및 관련 화합물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음

Description

천식, 관절염 및 관련질환 상태의 치료에 있어서의 치환된 테트랄린, 크로만 및 관련 화합물
본 발명은 하기 일반식(I)의 치환된 테트랄린, 크로만 및 관련 화합물에 관한 것으로, 이들 화합물은 5-리폭시게나제 효소를 억제하고/하거나 루코트리엔 수용체를 차단함으로써 포유 동물의 천식, 관절염, 건선, 궤양, 심근경색 및 관련 질환 상태의 예방 또는 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 약제학적 조성물, 치료방법 및 상기 일반식(I) 화합물의 합성에 유용한 중간체에 관한 것이다.
크레프트(Kreft)등은 미합중국 특허 제 4,661,596호에서 하기 일반식을 갖는 이치환된 나프탈렌, 디하이드로나프탈렌 또는 테트랄린 화합물을 기술하고 있다.
Figure kpo00001
상기식에서, 점선은 임의의 이중결합을 나타내고, Ra는 2-피리딜, 2-퀴놀릴, 2-피라지닐, 2-퀴녹살리닐, 2-티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-옥사졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 1-알킬-2-이미다졸릴 또는 1-알킬-2-벤즈이미다졸릴을 나타내며 , Rb는 하이드록시, 저급알콕시, 저급알킬 또는 퍼플루오르 알킨을 나타낸다. 본 발명의 화합물과 유사하게, 이들 화합물은 리폭시게나제 효소를 억제하고 루코트리엔 D4의 효과에 길항하며, 따라서 천식의 예방 및 치료에 유용하다.
본 명세서에 사용된 화학적 명명법은 일반적으로 문헌[I.U.P.A.C.Nomenclature of Organic Chemlstry, 1979 Edition, Pergammon Press, New York, 1979]의 명명 법 에 따른다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 라세미 또는 광학적 활성화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염, 또는 화합물이 카복시 그룹을 함유하는 경우, 약제학적으로 허용되는 그의 양이온성 염에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기 식에서, n은 0 또는 1이고; m은 0 또는 1 내지 3의 정수이며: X는 CH2, O, S, SO, SO2, NH 또는N(C1-C4) 알킬이고: X1은 CH2, O, S, SO 또는 SO2이며 , Y 및 Y1은 함께 카보닐 그룹을 형성하거나, Y 및 Y1이 분리되어 Y가 수소이고, Y1이 하이드록시 또는 생리학적 조건하에 가수분해되어 하이드록시 그룹을 형성하는 아실옥시 그룹이고: Z는 CH2, CHCH3, CH2CH2또는 CH2CH2CH2이며 , Z1은 CH 또는 N이고; R은 2-,3- 또는 4-피리딜, 2-,3-,4- 또는 8-퀴놀릴, 1-,3- 또는 4-이소퀴놀릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 3- 또는 4-신놀리닐, 1-프탈라지닐, 2- 또는 4-피리미디닐, 2- 또는 4-퀴나졸리닐, 2-피라지닐, 2-퀴녹살리닐, 1-,2- 또는 3-인돌리지닐, 2-,4- 또는 5-옥사졸릴, 2-벤조옥사졸릴, 3-,4- 또는 5-이속사졸릴,5-벤조[c]이속사졸릴, 3-벤조[d]이속사졸릴, 2-,4- 또는 5-티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 3-,4- 또는 5-이소티아졸릴, 5-벤조[c]이소티아졸릴, 3-벤조[d]이소티아졸릴, 1-[(C1-C4)알킬-2-,4- 또는 5-이미다졸릴, 1-[(C1-C4)알킬-2-벤즈이미다졸릴, 1-[(C1-C4)알킬 -3-,4- 또는 5-피라졸릴, 2-[(C1-C4) 알킬 -3(2H) -인다졸릴 또는 1-[(C1-C4) 알킬 -3(1H)-인다졸릴 이거나, 탄소 원자상에서 브로모, 클로로, 플루오로, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시메틸 또는 (C1-C4)알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일- 또는 이-치환되거나, 인접한 탄소원자들 상에서 트리메틸렌, 테트라메틸렌, -CH2-O-CH2- 또는 -O-CH2-O-로 치환된 상기 그룹들 중의 하나이며: R1은 방향족 또는 헤테로방향족 탄소에 의해 결합되며 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 피리미디닐, 나프티리디닐, 피롤릴, N-[(C1-C4)알킬]피롤릴, 인돌릴, N-[(C1-C4)알킬]인돌릴, 이소인돌릴, N-[(C1-C4)알킬]이소인돌릴, 인돌리지닐, 피라졸릴, 1-[(C1-C4)알킬]피라졸릴, 인다졸릴, 1-[(C1-C4)알킬]-1H-인다졸릴, 2-[(C1-C4)알킬]-2H-인다졸릴, 이미다졸릴, 1-[(C1-C4)알킬]이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 1-[(C1-C4)알킬] 벤조이미다졸릴, 푸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조 [c]이속사졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 티에닐, 벤조티오에닐, 이소벤조티에닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴,이소티아졸릴, 벤조[c]이소티아졸릴 또는 벤조[d]이소티아졸릴 이거나, 단지 X1이 CH2이거나 m이 적어도2인 경우에만 R1은 헤테로 사이클릭 질소에 의해 결합되며 1-피롤릴, 1-인돌릴, 2-이소인돌릴, 1-피라졸릴, 1(1H) -인다졸릴, 2(2H) -인다졸릴, 1-이미다졸릴 또는 1-벤조이미다졸릴 이거나, 또는 R1은 탄소원자 상에서 브로모, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 하이드록시메틸,(C1-C4)알킬, (C1-C4) 알콕시,카복시 및 [(C1-C4)알콕시]카보닐 중에서 선택된 동일하거나, 상이한 치환체로 일- 또는 이-치환되거나, 인접한 탄소원자들 상에서 트리메틸렌, 테트라메틸렌, -CH2-O-CH2- 또는 -O-CH2-O-로 치환되거나, 3급 질소 원자상에서 N-옥사이드를 형성하도록 치환된 상기 그룹들 중의 하나이다.
제조의 용이성 및 가치있는 생물학적 활성에 기인하여, 바람직한 일반식(I)의 화합물에 있어서, Y 및Y1의 값에 무관하게 n은 1이고, m은 0이며 , X 및 X1은 각각 독립적으로 CH2또는 0이고; Z는 CH2이며; Z1은 CH이고, R은 2-,3- 또는 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 6-플루오로-2-퀴놀릴, 5-플루오로-2-벤조티아졸릴 또는 2-피라지닐이며; R1은페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시카보닐페닐, 4-메톡시카보닐페 닐, 3-카복시페닐, 4-카복시페닐, 2-피리딜 또는 3-피리딜이다.
Y 및 Y1이 함께 카보닐 그룹을 형성하는 경우의 가장 바람직한 화합물에 있어서, n은 1이고, m은 0이며, X는 0이고, X1은 CH2이며, Z는 CH2이고, Z1은 CH이며, R은 2-퀴놀릴이고, R1은 3-피리딜이다.
Y가 H이고 Y1이 OH인 경우,'하기의 관련 입체화학식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)을 갖는 라세미 또는 광학적 활성화합물이 가장 바람직하며, 특히 바람직한 것은 X 및 X1은 각각 0 또는 CH2이고, R이 2-퀴놀릴, 6-플루오로-2-퀴놀릴 또는 5-플루오로-2-벤조티아졸릴이며, R1이 3-피리딜, 3-카복시페닐또는4-메톡시페닐인 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 라세미 또는 광학적 활성화합물이다.
Figure kpo00003
상기한 약제학적으로 허용되는 산부가염에는, 이로써 제한하는 것은 아니나, HCl, HBr, NHO3, H2SO4,
Figure kpo00004
글루콘산, 타르타르산, 말레산 및 석신산과의 염이 포함된다. 또 하나의 염기성 질소를 함유하는 일반식(I)의 화합물에 있어서, 통상의 일산 부가염 뿐만아니라 이산부가염(예를들어, 디하이드로클로라이드)이 형성될 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 양이온성 염에는, 이로써 제한하는 것은 아니나, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모니아, N,N1-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민(메글루민), 에탄올아민 및 디에탄올아민의 염이 포함된다.
Y1의 정의에 있어 생리학적 조건하에 하이드록시 그룹으로 가수분해되는 아실옥시 그룹이라 함은 빈번히 "약물 전구체"로 언급되는 형태의 에스테르를 의미한다. 이러한 에스테르는 현재 널리 공지되어 있으며 약학분야에서 약제학적으로 허용되는 염으로서 통상적이다. 이러한 에스테르는 일반적으로 경구 흡수를 증진시키는데 사용되며, 어떠한 경우에나 생체내에서 모화합물인 하이드록시 화합물로 용이하게 가수분해된다. 보다 바람직한 아실옥시 그룹은 아실잔기가 천연 L-α-아미노산의 α-아이노아실 잔기,
Figure kpo00005
Figure kpo00006
또는
Figure kpo00007
(CH2)SCOOH(여기서, R2및 R3는 분리되어 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬이거나, R2및 R3가 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 퍼하이드로 아제핀 또는 모르폴린환을 형성하고 ; p는 1 내지 4의 정수이며 , q는 1 내지 3의 정수이고, r은 2 내지 3의 정수이고, s는 1 내지 3의 정수이다)인 그룹이다.
또한 본 발명의 일부를 이루는 것은, 일반식(I)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 포유동물에 투여하기 위한 약제학적 조성물, 및 천식(특히 사람에 있어서의), 관절염, 건선, 위장관 궤양 또는 심근경색을 예방 또는 치료하기 위하여 포유동물에 있어 5-리폭시게나제 효소를 억제하고/하거나 루코트리엔 D4 수용체를 차단하는 방법이다.
최종적으로, 본 발명은 하기 일반식(Ⅳ)의 가치있는 중간체 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00008
상기식에서, n,X,Z 및 Z1은 상기 정의한 바와 같고; 첫번째 경우로서, Y2및 Y3가 함께 카보닐 그룹을 형성하거나, Y2및 Y3가 분리되어 Y2가 수소를 나타대고 Y3가 하이드록시를 나타내며, Ra가 하이드록시또는 벤질옥시를 나타대며; Rb및 Rc가 분리되어 Rb가 수소이고, Rc가 -X1-(CH2)m-R1이며 , m,X1및 R1이 상기 정의한 바와 같거나; 또는 두번째 경우로서, Rb 및 Rc가 함께 하이드록시메틸렌 또는 디아조이거나, Rb 및 Rc가 분리되어 Rb가 수소이고, Rc가 브로모이며; Ra는
Figure kpo00009
이고; R6은 페닐 또 는 상기 정의된 R의 값이다.
n,m,X,X1,Z,Z1,R 및 R1의 바람직한 값은 상기 정의한 바와같다.
본 발명은 용이하게 수행될 수 있다. 기하학적(시스-트란스) 또는 광학적 이성체에 관계없이, Y와 Y1이함께 카보닐이거나 Y가 H이고 Y1이 OH이며, X1이 CH2,S 또는 O인 일반식(I)의 화합물은 하기 반응도식 1,2 및 3(여기서, n,m,X,Z,Z1,R 및 R1은 상기 정의한 바와같다)에 요약된 화학적 전환 방법에 따라제조된다. 이러한 도식들에 나타난 여러가지 전환방법, 다른 Y,Y1및 X1값을 갖는 일반식(I)의 화합물을 제조하는네 필요한 전환방법 및 시스-트란스 및 광학이성체를 분리하는 방법은 후술되어 있다
[반응도식 1]
X1이 CH2인 경우
Figure kpo00010
Figure kpo00011
[반응도식 2]
X1이 0 또는 S인 경우
Figure kpo00012
Figure kpo00013
[반응도식 3]
X1이 CH2, O 또는 S인 경우
Figure kpo00014
반응도식 1의 축합반응은 도시된 바와같이 전형적으로 페놀성 그룹을 보호된 형태로하여 수행하며, 단지X1이 CH2인 경우에만 메틸이 바람직한 보호그룹이다. 바람직한 조건은 몰과량의 요구되는 알데하이드와 염기로서 피롤리딘 또는 피페리딘과 같은 몰과량의 2급 아민을 사용하는 것이다.(이러한 염기가 엔아민 중간체를 형성함으로써 축합반응을 촉진시킴을 이해하여야 한다).
반응은 일반적으로 반응-불활성 용매중에서 수행하며, 메탄올과 같은 저급 알콜이 이러한 목적에 특히적합하다. 이러한 전환반응을 위한 온도조건은 결정적이지는 않으나, 예를들어 0 내지 70℃가 일반적으로 만족스러우며, 편리상 주위온도가 특히 적합하다.
본 명세서에서 "반응-불활성 용매"라 함은 출발물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 목적하는 생성물의 수율에 역영향을 미치는 방식으로 상호 작용하지 않는 용매를 말한다.
반응도식 1의 C-알킬화 반응은, 통상적으로 동일 반응계내에서, 실질적으로 1몰당량의 입체적으로 장애가 있는 강염기(예를들어 리튬 디이소프로필아미드)를 통상적으로 저온(예를들면, 약 -40 내지 -80℃, 편리하게는 드라이아이스-아세톤 욕의 온도)에서 작용시킴으로써 케톤(A)를 우선 그의 리튬염으로 전환시켜 수행한다. 이어서 염을 알킬화제, 바람직하게는 교반응성 요오다이드와 몰과량의 헥사메틸 포스포르아미드의 존재하에 이전의 반응온도보다 고온(예를들어, 약 0 내지 40℃)에서, 통상적으로는 몰과량우로 반응시킨다. 편리하게는 알킬화제를 차거운 리튬염 용액에 가하고, 반응이 진행됨에 따라 온도가 주위온도로 상승되도록 한다. 염의 제조 및 알킬화 반응은 대체로 동일한 반응-불활성 용매(예 : 테트라하이드로푸란)중에서 수행한다. 알킬화 시약중의 유리 하이드록시 또는 카복시 그룹이 보호된 형태(상기 참조)로 사용되여야 한다는 것은 당 분야 숙련가에게 자명할 것이다.
반응도식 1,2 및 3의 촉매적 수소화반응(탈벤질화, 이중결합에의 H2-부가)은 통상적인 조건하에, 일반적으로 반응-불활성 용매중에서, 바람직하게는 귀금속 촉매, 적절한 온도조건(예 : 약 0 내지 70℃) 및 수소압(예 : 약 1 내지 10기압)을 사용하여 수행한다. 선택된 경우에는 보다 높은 압력이 바람직할 수 있지만, 중간 정도의 압력을 사용함으로써 보다 덜 정교하고 저렴한 장치를 이용할 수 있다. 적절한 귀금속 촉매에는 지지되거나 지지되지 않은 형태의 백금, 팔라듐, 레늄, 로듐 및 루테늄 뿐만아니라 옥사이드, 클로라이드 등의 그들의 공지된 촉매 화합물이 포함된다. 적절한 촉매 지지체의 예로는 탄소, 실리카 및 황산 바륨이 있다. 촉매는 예비형성 되거나 촉매 화합물의 적절한 염을 예비환원시킴으로써 동일 반응계내에서 형성시킬 수 있다. 바람직한 촉매의 예로는 5% 탄소상 팔라듐, 5% 탄소상 백금, 5% 탄소상 로듐, 염화백금, 염화 팔라듐, 산화백금 및 산화 루데늄이 있다. 이러한 경우에 가장 바람직한 촉매는 탄소상 팔라듐이다. 본 발명의 수소화반응에 일반적으로 적절한 용매에는 저급 알칸올, 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로 푸란이 포함된다.
반응도식 1의 메틸에테르[일반식(c)의 화합물]를 통상적인 방법, 예를들어, 농 HBr, 또는 BBr3(이들은 둘다 하기 예시되어 있다)를 사용하여 탈차단시켜 다시 상응하는 페놀유도체를 형성시킨다.
반응도식 2 및 3의 페놀성 알킬화반응 및 반응도식 2의 브롬 치환반응은 각각 통상적인 친핵성 치환반응을 나타낸다. 이러한 치환반응은 일반적으로 부산물인 산(HX2, HBr)을 중화시키기에 적어도 충분한 양의, 치환되는 페놀, 알콜 또는 티올을 그의 염으로 전환시키기에 충분한 강도를 갖는 염기 존재하에 수행한다. 지방족 알콜 그룹을 함유하는 화합물(예를들어, Y2가 H이고, Y3가 OH인 일반식(Ⅳ)의 화합물)의 경우, 그러한 그룹을 음이온으로 전환시키기에 충분한 강도의 염기는 일반적으로 보다 산성인 페놀을 염으로 전환시키기에 단지 충분한 양으로 사용될 것이다. 반응물중의 하나가 친핵성 치환 화합물의 산성도와 비슷하거나 보다 큰 산성도를 갖는 그룹을 함유하는 경우, 그러한 강력히 방해 작용하는 그룹은 보호된 형태로 도입하는 것이 가장 바람직하다(예를들어, 헤테로방향족 페놀성 그룹은 메톡시 또는 벤질옥시로서, 카복시 그룹은 메틸 또는 벤질 에스테르로서 보호되며, 보호된 형대는 본 명세서에 상세히 설명된 방법에 따라 가수분해 또는 가수소분해하여 제거될 수 있다). 친핵성 치환반응은 반응-불활성 용매, 바람직하게는 치환되는 페놀, 알콜 또는 머캅탄보다 아주 낮은 산성의 용매중에서 수행한다. 가장 바람직하게는 두 반응물중 보다 입수하기 용이한 반응물 몰과량과 디메틸 포름아미드 또는 아세톤과 같은 극성, 비양성자성 용매를 사용한다. 온도는 결정적 요소는 아니지만, 약 10 내지 70℃가 통상적으로 만족스러우며, 주위 온도가 가장 편리하다. 바람직한 양태에서, 페놀, 알콜 또는 머캅탄을 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여 음이온으로 비가역적 전환시킨다. 다른 바람직한 양태에서 NaI의 존재하에 염기로서 K2CO3를 사용하거나, CsI의 존재하에 염기로서 Cs2CO3를 사용한다.
X가 NH인 특정한 경우에, 이러한 친핵성 치환반응은 일반적으로 NH그룹이 보호된 형태로, 예를들어, N-벤질 유도체(나중에 수소화하여 제거한다)또는 N-알카노일 또는 N-설포닐 유도체(나중에 적절한 가수분해 조건하에 제거한다 ; 예를들어, 아세트산과 농염산의 혼합물중에서 가열하여 N-토실 유도체를 가수분해한다)로서 수행한다.
반응도식 2의 포르밀화 반응은 케톤과 알킬 포르메이트와의 통상적인 축합형 반응이다. 이러한 반응은 일반적으로 톨루엔과 같은 비양성자성 반응-불활성 용매중, 수소화 나트륨과 같은 강염기의 존재하에 중온(예를들어, 0 내지 70℃, 편리하게는 주위온도)에서 수행한다. 후속되는 디아조 화합물로의 전환반응은 시약으로서 토실 아지드를 사용하여 편리하게 수행하며, 반응은 일반적으로 CH2Cl2와 같은 반응-불활성 용매중 몰과량의 3급 아민(예 : 트리에틸아민)의 존재하에 저온(예 : 약 -10 내지 -60℃)에서 수행한다. 이어서, 디아조화합물을 촉매량의 로듐(Ⅱ)디아세테이트 이합체의 존재하에 적절한 알콜 또는 머캅탄과 반응시켜 목적하는 에테르 또는 티오에테르를 형성한다. 이러한 반응은 일반적으로 어느 정도의 승온(예 : 약 50내지 100℃)에서 무수 반응-불활성 용매(예 : 톨루엔)중에서 수행한다. 반응시키려하지 않는 치환체 알콜 또는 카복시 그룹은 상술한 친핵성 치환반응의 경우에서 처럼 이러한 반응 도중에 보호시키는 것이 바람직하다.
반응도식 3의 "환원"반응은 케톤을 2급 알콜로 환원시키기 위한 것이며, 여기에는 여러가지 선택적 시약을 사용할 수 있다. LiAlH4환원 가능한 다른 그룹 (예를들어, 카복시, 에톡시 카브닐)이 존재하지 않는경우, 그러한 시약이 그 목적에 매우 적절하다. 한편, 그러한 치환 가능한 그룹들이 존재하는 경우, NaBH4가 환원제로서 적절하다. 상기 두가지 경우에 있어서, 수소화물 환원 반응은 일반적으로 반응-불활성 용매(예를들어, LiAlH4의 경우에는 테트라하이드로푸란, NaBH4의 경우에는 메탄올 또는 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합물)중에서 수행한다. 또한 상기 두 경우에 있어서, 온도는 그다지 중요하지 않으며, 약 0 내지 50℃가 일반적으로 만족스러우며, 주위온도가 바람직하다. 이러한 환원단계는 시스- 및 트란스-이성체(일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에서 설명)의 생성 가능성을 부여하며, 수소화물 환원에 있어서는 일반적으로 관찰되는 결과이다. 이러한 이성체중 어느 한가지를 특히 목적하는 경우, 목적하는 이성체를 주로 생성하는 환원 방법 및 조건의 조합을 통상적으로 찾아낼 수 있다. 예를들어, 염화세슘 존재하의 NaBH4환원은 일반적으로 시스-이성체의 생성이 매우 우세하다. 촉매적 수소화반응 또한 일반적으로 유용한 환원방법이며, 일반적으로는 상기한 조건보다 격렬한 조건하에 수행된다. (예를들어, 보다 장시간, 고농도 촉매, 고온 및/또는 고압) 수소화반응은 용이하게 수소화되는 다른 그룹을 함유하지 않은 일반식(V)와 같은기질상에 수행하는 것이 바람직하다.
Figure kpo00015
Pd/C촉매는 특히 시스-이성체를 주로 생성시키는 경향이 있다. 그러나, 촉매 및 조건을 변화시켜 그러한 경향을 조절하거나 심지어 역전시킬 수도 있다. 상기 환원 반응에서 시스- 및 트란스-이성체 둘다가 형성되는 경우, 표준 화학적 방법(예 선택적 또는 분별 결정화, 크로마토그라피 등)으로 그들을 분리할 수있다.
X1이1 SO 또는 SO2인 화합물을 목적으로 하는 경우, 그룹 X1이 S인 일반식(I) 또는 (Ⅳ)의 상응하는화합물로부터 통상적으로 제조한다. 과산학물이 일반적으로 산화제로서 사용된다. 이러한 목적에 특히 편리한 시약은 m-클로로퍼 벤조산이다. 설파이드를 Cu2Cl2와 같은 반응-불활성 용매중에서 실질적으로 1몰당량의 상기 시약과 반응시켜 설폭사이드를 수득하고, 적어도 2몰당량의 상기 시약과 반응시겨 설폰을 수득한다. 온도는 결정적 요소는 아니지만, 예를 들어 0 내지 60℃가 일반적으로 만족스러우며, 주위온도가 바람직하다. 그러나, X가 S인 경우 X1이 SO 또는 SO2인 화합물이 바람직하며, 이들은 바람직하게는 일반식(A),(D) 또는 (E)의 비치환된 게톤화합물을 통상적으로 설피닐화 또는 설포닐화하여 생성된다.
Y 및 Y1이 카보닐 그룹을 형성하는 일반식(I)의 케톤 화합물 및 첫번째 경우의 일반식(Ⅳ)의 케톤화합물은 카보닐 그룹에 인접한 알파-위치에 비대칭 탄소원자를 함유하며, 따라서 광학적으로 활성인 에난티오머로 분할될 수 있는 라세미화합물로서, 이러한 분할은 예를 들어, 광학적으로 활성인 산을 사용하여 라세메이트를 디아스테레오머성 염으로 전환시키고, 이를 일반적으로 분별 결정화 방법에 따라 분리하여 수행한다. 또한, 기질이 카복시 그룹을 함유하는 경우, 광학적으로 활성인 유기 아민과 함께 분리가능한 디아스테레오머성 염이 형성된다. 광학 활성은 비대칭 탄소가 형성되는 단계에서 광학적 활성 시약을 사용하여, 예를 들어, 수소화 단계에서 광학적 활성 월킨슨(Wilkinson)형 촉매를 사용하거나 광학적 활성 지지체상에 지지된 귀금속 촉매를 사용하여 유도될 수 있다. 또한, 광학적으로 활성인 케톤도 다음 패러그래프의 광학적 활성 알콜의 통상적인 재산화, 예를 들어, 하기 예시된 죤스(Jones)산화 반응을 통해 얻을 수 있다.
Y(또는 Y2)가 수소이고 Y1(또는 Y3)가 OH인 일반식(I) 및 (Ⅳ)의 하이드록시화합물은 두개의 라세메이트에 상응하는 두개의 비대칭 탄소원자 및 4개의 광학적 활성화합물을 함유한다. 이러한 라세메이트 중의하나는 상기 언급한 시스-이성체이고, 다른 하나는 트란스-이성체이다. 이러한 각각의 라세메이트는 전술한 패러그래프에 기재되어 있는 바와 같이 디아스테레오머성 염을 거쳐 에난티오머쌍으로 분할될 수 있다. 그러나, 라세미 알콜을 광학적으로 활성인 산 또는 이소시아네이트와 함께 형성된 상응하는 디아스데레오머성 에스테르 또는 우레탄으로 전환시키는 것이 바람직하다. 그러한 공유결합된 유도체는 일반적으로 디아스테레오머성 염보다 더 다양한 분리방법(예 : 크로마토그라피)을 적용시킬 수 있다. 디아스테레오머성 에스테르는 알콜과 광학적 활성 산으로부터, 에를 들어, 산 클로라이드로서, 알킬클로로포르에이트와의 혼합 무수물로서, 또는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 탈수성 커플링제를 사용한 산의 활성화를 포함하는 표준방법에 의해 형성된다. 이 경우에 바람직한 광학적 활성산은 S-0-아세틸-만델산이다. 생성된 디아스테레오머성 에스테르를, 예를 들어 크로마토그래피법으로 분리한 후에, 수성산 또는 수성 염기를 사용한 통상의 방법으로 가수분해하여 에난티오머성, 광학적으로 활성인 알콜을 수득한다.
본 발명의 약물전구체 에스테르는 전술한 패러그래프의 에스테르 합성에 사용된 것과 유사한 방법으르 제조된다. 천연 L-아미노산을 포함하는 α-아미노산과의 에스테르는 일반적으로, α-아미노 그룹, 치환체 NH2또는 NH 그룹(예 : 라이신, 오르니틴, 아르기닌, 히스티딘, 트립토판), 하이드록시 그룹(세린, 호모세린, 트레오닌, 타이로신), 머캅토 그룹(시스테인) 및 치환체 카복시 그룹(글루탐산, 아스파르트산)이 후속되는 단계에서 촉매적 수소화에 의해 일반적으로 제거되는 보호된 형태(예 : N-벤질옥시카보닐, O- 및 S-벤질)로 존재하는 적절한 아미노산으로부터 형성된다. 유사하게, 1급 또는 2급 아미노 치환체와의 에스테르의 경우에도, 산은 아미노 그룹을 보호시킨 형태로 커플링될 것이다. 이러한 보호는 3급 아미노 치환체를 함유하는 산의 경우에는 물론 불필요하다. 최종적으로, 카복시 치환된 에스데르는 하기 사이클릭 무수물로부터 가장 편리하게 제조된다
Figure kpo00016
본 발명 화합물의 생물학적 활성에 관하여, 아라키돈산은 포유동물에서 두가지 현저한 경로를 통하여 대사되는 것으로 알려져 었으며, 그 한가지는 프로스다글라딘 및 트롬복산에 이르는 경로이고, 다른 한가지는 루코트리엔(이는 B4,C4 및 D4와 같은 문자와 숫자의 조합으로 포시된다)이라 불리우는 몇가지 산화성 생성물에 이르는 경로이다. 산화적 경로의 첫번째 단계는 본 발명에 따른 화합물(I)에 의해 일반적으로 억제되는 효소인 5-리폭시게나제 효소의 영향하에 아라키돈산이 산화되는 것이고, 따라서 본 발명의 화합물은 모든 루코트리엔의 합성을 차단하게 된다. 이는 그 자체로서 본 발명의 화합물이 천식(LTC4 및 LTD4가 매개물질인 것으로 이해된다), 관절염.(LTB4가 염증의 매개물질인 것으로 이해된다), 건선(LTB4가 매개물질인 것으로 이해된다), 궤양(LTC4 및 LTD4가 매개물질인 것으로 이해된다) 및 심근경색(LTB4가 매개물질인 것으로 이해된다)의 치료 또는 예방에 유용하리라는 충분한 메카니즘을 제공한다. 본 발명 화합물의루코트리엔 D4에 길항하는 능력(즉, LTD4 수용체 차단능력)은 이러한 효소억제 활성을 보조한다. 일반적으로, 본 발명 화합물은 또한 루코트리엔 B4에 길항한다. 루코트리엔에 관해서는 문헌[Bailey etaI , Ann. Reports Med. Chem. 17, pp. 203-217(1982)]을 참조할 수 있다.
일반식(I)화합물의 시험관내 활성은 다음과 같이 시험한다. 단층형태로 유지시킨 RBL-1 세포를 항생/항진균 용액(GIBCO)을 보충한 15% 태 송아지 혈청과 얼의 염(Earl's Salt)을 보충한 최소 영양 배지(Eagle)중 스핀 배양으로 1 또는 2일간 배양시킨다. 세포를 RPml 1640(GIBCO)로 1회 세척한 다음, 세포밀도가 1×10 세포/ml가 되도록 RPml 1640과 1μM 글루타티온에 재현탁시킨다. 0.5ml의 세포현탁액을 0.001ml의 약물의 디메틸설폭사이드 용액과 30℃에서 10분 동안 배양시킨다. 에탄올중 (14C)-아라키돈산 0.005ml와 디메틸설폭사이드 중 A23187 0.002ml를 동시에 가하여 최종농도가 각각 5.0 및 7.6μM이 되도록하여 반응을 개시시킨다. 30℃에서 5분간 배양시킨 후, 0.27ml의 아세트니트릴/아세트산(100/0.3)을 가하여 반응을 중지시키고, 매질을 원심분리하여 청정하게 한다. 청정한 상등액 0.2ml를 HPLC로 주입하여 생성물 프로필을 분석한다. 방사성 생성물의 분리는 라디알(radial) PAX CN 칼럼(내경 5mm,Waters)상에서 용매 시스템으로 아세토니트릴/H2O/아세트산(0.1%)을 사용하고 1ml/mln의 속도에서 15분간에 걸쳐35%에서 70%에 이르는 선형 아세트니트릴 구배로 수행한다. 정량은 내장된 인테그레이터가 장치된 버롤드라디오액티비티 모니터(Berthold Radioactivity Monitor) 및 칼럼 용출액과 0.2ml 유동 세포 혼합 2.4ml/mln 옴니플루오르(Omnifluor NEN)로 수행한다. 각각의 생성물에 대한 인테그레이션 단위는 총 인테그레이션 단위의 퍼센트로서 계산한 다음, 평균 대조수준과 비교한다. 결과는 "억제 퍼센트"로서 표시되며,약물 농도의 로그에 대해 플롯팅한다. IC50값은 그래프상에서 구한다.
루코트리엔 D4(LTD4) 수용체 검정법은 화합물이 기니아 픽의 페 세포막상에서 특정 LTD4 수용체 부위에 대하여 방사성 표지된 LTD4와 경쟁하는 능력을 시험하는 것이다. 이 시험에서, 정상의 3 내지 4주된 기니아 픽을 죽이기전 3일 동안 표준조건하에 적용시킨다. 최종 동물 일령 : 24 내지 31일. 목의 뒷부분을쳐서 기니아 픽을 기절시키고, 경동맥을 절단하여 출현시켜 죽인다. 흉부강을 열고 페를 꺼내서 50mM 트리스 완충액(pH 7.0)으로 세정한 다음 깨끗한 완충액에 넣는다. 이러한 조작 및 계속되는 조작시 모든 조직 및 완충액을 준비하는 전 과정중에 얼음위에 유지시키고, 모든 원심분리는 4℃에서 수행한다. 기관지 및 결체조직을 페로부터 정리하여 잘라낸다. 조직의 중량을 측정하고 1g 조직/3ml 완충액의 비율로 완충액과함께 50ml 폴리카보네이트 튜브에 넣는다. 조직을 테크마티슈마이저(Tekmar Tisumlzer)를 사용하여 전속력으로 30초 동안 균질화시키고, 소발 SS-34로터(Soval1 SS-34 rotor)에서 15분간 3250 rpm으로 원심분리한다. 상등액을 19,000 rpm에서 10분간 원심분리한다. 생성된 펠릿을 티슈마이저를 이용하여 중간속도(포지션 75)에서 10초 동안 재현탁시킨다. 재현탁액을 다시 19,000 rpm에서 l0분간 원심분리한다. 생성된펠릿을 출발조직 1g당 1ml의 완충액의 비율로 티슈마이저에서 낮은 속도(포지션 50)에서 10초간 재현탁시킨다. 최종 현탁액을 4℃에서 교반하면서 폴리프로필렌 튜브에 나누어 넣고 -70℃에서 저장한다. 다음 성분을 12×75mm 폴리스티렌 튜브에 가한다.
(1) 다음 것중의 하나 25μI.
A. 디에틸설폭사이드(총 결합을 측정하기 위함).
B. 1μM LTD4(비-특이적 결합을 측정하기 위함).
C. 30μM-100μM 디메틸설폭사이드중의 화합물
(2) 50mM 트리스(pH 7.0)과 10μM L-시스테인(12,000 내지 15,000 cpm/0.025ml)중의 0.025ml 3H-LTD4(특이활성 30 내지 60Ci/mmol).
(3) 0.2ml의 희석된 세포막 제제(1mg/ml)(제제를 50μM 트리스 완충액과 MgCl2에,200μ1 단백질 중에10μM MgCl2농도가 수득되도록 희석한다).
반응 튜브들은 25℃에서 30분간 배양한다. 4ml의 차가운 트리스 완충액과 10μM MgCl2를 각각의 튜브에가한다. 예다(Yeda)분리 장치를 사용하여 와트만(Whatman) GF/C 필터를 통하여 내용물을 빠르게 여과시킨다. 필터를 4ml의 트리스-MgCl2완충액으로 3회 세척한다. 필터를 신틸레이션 바이알(scintillationvial)에 옮긴다. 울트라플루오르신틸레이션 유동액을 가한다. 바이알에 뚜껑을 씌운다음, 3시간 동안, 교반하고 계수한다. 특이결합 퍼센트는 다음식을 이용하여 계산한다 :
% SB=(X-NSB)/(TB-NSB)
(여기서, X는 cpm 샘플이고, NSB는 cpm 비-특이적 결합이며, TB=cpm 총 결합이다)
특이결합 퍼센트를 화합물 농도의 함수로서 그래핑한다. IC50은 50% SB가 '일어나는 농도이다. Ki는 다음식을 이용하여 계산한다.
Ki=(IC50)/[1+(L/Kd)]
(여기서, L은 가해진 리간드의 농도(μM)이며, 동시에 가해진 cpm/1μM 3H-LTD4의 cpm이고, Kd는 1μM(해리상수)이다)
사람의 다형핵 백혈구는 시험분자가 LTB4 수용체에 결합하기 위해 [3H]-LTB4와 경쟁하는 것을 측정하기 위해 사용된다. 이 시험에서, 호중구를 헤파린 처리한 사람의 말초혈액(대개 100ml)으로부터 하이파크-피콜 구배(Hypaque-Ficoll Gradient, 밀도 1.095g/ml)를 사용하여 분리한다. 0.1g/100ml 소 혈청 알부민을 함유하는 행크(Hank)의 평형 염용액(HBSS-BSA)을 세포를 재현탁시키는데 사용한다. 일단계 하이파크-피콜 기술은 고순도의 호중구(95% 이상)를 생성한다. 세포 활성되는 트리판 블루 염색법으로 측정하며(95%를 넘어야 한다), 호중구의 기능 완전도는 니트로블루테트라졸륨환원법으로 결정한다(85% 양성이상이어야 한다) 시험하는 화합물를을 100μM 농도로 디메틸설폭사이드에 용해시킨다. 이러한 용액들을 HBSS-BSA를 사용하여 팩터 500으로 희석시킨다. 100μM 약물농도는 0.5ml 용액중 희석된 샘플을 반응튜브로 도입하여 수득된다. 1 내지 3 및 1 내지 5회(경우에 따라 적절히) 연속희석하고, 이러한 희석액 0.5ml 용적을 배양 튜브에 가한다. [3H]-LTB4(NEN 특이적 방사능 180Ci/mmol 초과, 무수 에탄올 중 0.005ml)을 보로실리케이트 튜브(12×75mm)에 넣는다. 0.5ml용적의 약물 용액(상기 참조)을 가한다. 결합반응은 0.5ml의 빙냉 호중구를 5×106 세포/ml의 세포밀도로 가하고 4℃에서 30분간 유지시킴으로써 개시된다. 와트만 GF/C 글래스 필터를 통해 재빨리 여과하여 결합된 방사성 표지된 리간드로부터 유리시킴으로써 배양을 중지시킨다. 필터를 3ml 빙냉 HBSS 3회 세척하고 건조시킨 다음,4ml의 울트라플루오르(UItrafluor)에 넣고 계수한다.
총 결합은 방사성 표지된 리간드를 경쟁시약의 부재하에 호중구와 함께 배양할 때(세포 결합된) 필터상에 존재하는 CPM으로서 정의된다. 비특이적 결합은 세포를 방사성 표지된 리간드와 1μM 비방사성 표지된 LTB4와 함께 배양시켜 수득한다. 특이적 결합은 비특이적 결합 CPM에 대하여 보정한 총 결합 CPM이다.
개개의 튜브를 비특이적 결합에 대하여 보정한다. 방사성 표지된 리간드의
Figure kpo00017
-극대 치환점은 농도에 대한 특이적 결합(경쟁물질 부재) 퍼센트의 세미로그좌표 상에서 그래프 분석하여 구한다.
일반식(I) 화합물의 생체내 활성을 측정하기 위하여, 혈소판 활성인자 치사율 검정법을 수행한다:
물질 :
마우스 : CD1 수컷. 모두 거의 동일한 체중(대략 26g), 그룹당 12마리.
경구 약물 투여를 위한 비히클 : EES(5% 에탄올, 5% 에멀포르, 90% 생리식염수)실온에서 저장.
약물 : 50mg/kg에서 통상적 선별을 위하여, 필요에 따라 약물을 용해시키기 위해 초음파기 중에서 음파처리하거나 텐 브퀵 그라인더(Ten Broeck grinder)중에서 분쇄하여 20mg의 약물을 4ml의 EES에 용해시킨다. 용해도가 문제가 되는 경우, 약물을 현탁액으로 사용한다.
정맥 주사용 비히클 : 2.5mg/ml의 소 혈청 알부민(BSA. Sigma # A4378) 및 0.05mg/ml의 프로프라놀를(Si9ma # P0884)을 함유하는 생리식염수. 매일 새로 제조하며 실온으로 유지한다·
혈소판 활성인자(PAF) : 1mg의 헐소판 활성인자 PAF(Calbiochem # 429460)를 0.18ml의 에탄올에 용해시켜 10μM 원료용액을 제조한다. 이를 -20℃에서 저장하고, 사용하는 날 비히콜(상기 참조)로 희석한다. 사용되는 PAF의 농도는 체중 10g당 0.1ml로 주사할때 대략 80%의 비처리 대조군을 치사시킬 수 있는 농도로 조정한다. 이는 대체로 약 0.028g/kg(원료용액으로부터 1 내지 2034배 회석)이다. 용액을 유리용기에서 제조하고, 유리시린지를 통하여 사용하여 PAF에 의한 표면 흡착을 최소화시킨다. 실온에서 저장한다.
양성대조 : 페니돈을 25mg/kg(대략 ED50 값)로 사용한다.
방법 :
PAF를 주사하기 45분전에 체중 10g당 0.1ml의 양으로 마우스에 약물을 경구 투여한다. 35 내지 40분후, PAF 주사를 위해 꼬리 정맥을 팽창시키기 위하여 마우스를 열 램프아래 둔다. PAF를 체중 10g당 0.1ml의 용량으로 정맥 주사하면 대개는 30분 이내에 치사하게 되며, 드물게는 60분후에 치사한다. 결과는 대조와 비교한 사망률로 표시한다. 이러한 검정법이 내생성 카테쿨아민(즉,베타 효능제가 마우스를 보호한다)에 대하여 민감하므로, 이러한 문제점을 극복하기 위하여 프로프라놀롤을 사용한다. 시험하기전 마우스가시험실에 순응되어 있고 시험실 소음 및 온도가 적절하고 일정한 경우면 유리하다. 열 램프 거리는 마우스에 가시적 스트레스를 주지않고 팽창시킬 수 있도록 조절되어야 한다. 마우스를 단식시키는 것은 금하여야한다.
변형 :
1. 경구 투여시간을 변화시킬 수 있다.
2. 정맥 약물투여는 상기 동일한 부피 및 비히클중 약물을 PAF와 동시에 투여함으로써 가능하다. 동시투여를 위하여, PAF를 생리식염수중 상기한 BSA 및 프로프라놀롤과 함께 목적하는 농도의 2배로 제조하고, 약물도 동일한 비히클중 목적하는 농도의 2배로 제조한다. 주사직전 두가지 제제를 동일한 부피로 혼합한다.
사람을 포함한 포유동물의 천식, 관절염, 건선 및 위장관 궤양의 예방 또는 치료에 사용하기 위하여, 단일 또는 분할 일일 용량형에 5-리폭시게나제 억제 및/또는 루코트리엔 수용체 차단량인 약 0.5 내지 50mg/kg/일의 일반식(I) 화합물을 함유시킨다. 보다 바람직한 용량범위는 2 내지 20mg/kg/일 이지만, 특별한 경우 담당의사의 판단에 따라 상기 범위를 초과하는 용량이 요구될 수도 있다. 바람직한 투여경로는 일반적으로 경구투여 이지만, 비경구투여(예를 들어,근육내, 정맥내 또는 피부내 투여)가 특별한 경우, 예를 들어, 경구흡수가 질환에 의해 감쇠되거나 환자가 삼킬 수 없는 경우에 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 희석제와 함께 적어도 하나의 일반식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 일반적으로 목적하는 투여방법에 따라 적절한 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화시킨다, 경구투여를 위해서는 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 현탁제, 과립제, 분제 등으로 제형화하고, 비경구 투여용으로는 주사용 용액제 또는 현탁제 등으로 제형화한다.
본 발명은 다음의 실시예로 설명되지만, 그로써 제한되는 것은 아니다.
(실시예 1)
6-메 톡시-3-(3-피리딜 )메틸렌-4 -크로만온
메탄올 100ml 중의 6-메톡시-4-크로만온 20.0g(0.112몰) 및 3-피리딘카브알데하이드 18.9g(0.169몰)의 25℃ 혼합물에 피롤리딘 14.1ml(0.169몰)을 가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 60시간 동안 교반시키고 0℃로 냉각시킨 다음 여과하여 융점 127 내지 131℃의 표제화합물 17.07g(57%)을 수득하였다.
Figure kpo00018
(실시예 2)
6-메톡시-3-(3-피리딜메틸)-4-크로만온
에틸 아세테이트 1l 중의 상기 실시예1의 표제화합물 25.2g(94.4밀리몰) 및 5% Pb/C/50% H2O 2g의 혼합물을 35 psig 수소하에서 18시간 동안 수소화시켰다. 이 반응물을 에틸 아세테이트 세액과 함께 규조토를 통해 여과하고 여액을 합한 다음 세액을 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 디이소프로필 에테르로 연마하여 표제화합물을 결정으로 수득하였다(융점 82 내지 84℃).
Figure kpo00019
(실시예 3)
6-하이드록시-3-(3-피리딜메틸)-4-크로만온
상기 실시예2의 표제화합물 13.75g(51.1밀리몰), 농 브롬화수소산 46ml 및 아세트산 47ml의 혼합물을 10시간 동안 환류가열한 다음 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 이 반응물을 빙수 470ml에 붓고 고체 중 탄산나트륨으로 pH를 7.5 내지 8 사이로 조정하였다. 생성된 침전물을 0.5시간 교반시키고 가열하여 물로 세척한 후 진공 건조시켜 융점 163 내지 166℃의 표제화합물 11.79g(90%)을 수득하였다.
Figure kpo00020
(실시예 4)
시스- 및 트란스-3-(3-피리딜)메틸크로만-4,6-디올
테트라하이드로푸란 150ml 및 메탄올 150ml중의 실시예3의 표제생성물 17.86g (70.0밀리몰)의 0℃ 용액에 지나치게 거품이 일치않도록 나트륨 보로하이드라이드 7.94g(0.21몰)을 소량씩 가하였다. 반응물을 0 내지 25℃에서 18시간 동안 교반시킨 다음 진공중에 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 물 10ml 및 4N염산(냉) 100ml에 용해시키고 20분간 교반시켰다. 생성된 용액을 고체 중탄산나트륨으로 염기성화하여 에틸 아세테이트로 혼합물을 수차 추출하였다. 추출물을 합하여 황산 마그네슘에서 건조시키고 증발시켜 오일을 얻었다(이 물질은 1 수화물임) 수화반응은 알킬화 단계를 방해하므로, 에탄올 100ml씩을 사용하여 회전증발기 상에서 3회 공비 증류하여 수화수를 에단올로 대치시켰다. 생성된 오일을 진공중에서 건조시켜 포움을 생성하였는네, 이는1H-NMR 분석결과 에탄올 0.3ml와 복합된 트란스 : 시스 이성체의 3 : 5 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
Figure kpo00021
(실시예 4A)
시스-3-(3-피리딜)메틸크로만-4,6-디올
메탄올 125ml 중의 실시예 3의 표제생성물 6.0g(0.023몰) 및 염화세륨 7 수화물(CeCl3·7H2O) 5.25g(0.0141몰)의 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 나트륨 보로하이드라이드 0.445(0.0117몰)을 3번에 나누어 가했다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 다음에, 진공중에서 메탄올을 제거하고 포움상 잔사를 포화 NH4Cl 용액으로- 처리한뒤, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MsSO4상에서 건조시키고 진공농축시켜 포움을 수득하였다. 포움을 톨루엔으로 처리한 다음 고진공하에 수시간 동안 펌프질하였다. 이를 2번 더 반복하여 표제생성물 5.7g(94%)을 수득하였다.1H-NMR 분석(이전 실시예4 참조)을 해보니 트란스 이성체 약 4%가 혼재되있는 것으로 나타났다.
(실시예 5)
시스 및 트란스-3-(3-피리딜메틸-6-(2-퀴놀릴)에톡시-4-크로만올
건조 디에틸포름아미드 75ml 중의 트란스와 시스-3-(3-피리딜)메틸크로만-4,6-디올의 3 : 5 혼합물 18.3g(71.2밀리몰) 및 2-(클로로메틸)퀴놀린 13.39(75.1밀리몰)의 0℃ 용액에 나트륨 하이드라이드 1.80g(75.1밀리몰)을 60% 광유로서 첨가하였다. 반응물을 0 내지 20℃에서 1시간 교반시킨 다음, 과잉량의 포화염화암모늄을 가하여 급냉시켰다. 급냉된 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 추출물을 포화 염화나트륨으로 2회 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 얻었다. 이 조생성물을 10% 이소프로판올/10% 에틸 아세테이트/80% 디클로로에탄으로 용출시키면서 1kg 실라카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 용출 순서대로 표제 시스-이성체 10.31g(36%, 융점 : 107 내지 110℃)과 조 트란스-이성체를 수득하였으며, 조 트란스-이성체를 실리카겔 750g 상에서 재크로마토그라피 하였더니 표제트란스-이성체 4.89g(17%)가 수득되었다(메틸렌클로라이드/에틸렌으로부터 재결정화한 후 융점은 123 내지126℃임).
Figure kpo00022
(실시예 5A)
시스-3-(3-피리딜)에틸-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
디메틸포름아미드 70ml 중의 실시예 4A의 표제생성물 109(38.8 밀리몰)과 2-클로로에틸 퀴놀린 7.02g(39.5 밀리몰)용액에 수소화 나트륨 1.58g(39.5 밀리몰)(광유에 60% 분산액)을 일부분씩 첨가했다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 과잉량의 포화 염화암모늄으로 급냉시키고, 에틸 아세테어트로 추출했다. 유기상을 물과 포학 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 포움으로 증발시키고 클로로포름-디이소프로필 에테르에서 결정 및 재결정시켜 실시예 5의 시스-생성물과 동일한 본 표제생성물 11.lg(72%)을 얻었다
(실시예 6)
3S, 4S-및 3R,4R-3-(3-피리딜)메틸-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만일 R-O-아세틸만델레이트
디클로로메탄 20ml 중의 실시예 5의 표제시스-이성질체 4.00g(10.1 밀리몰),
Figure kpo00023
-(-)-O-아세딜만델산 2.30g(11.8 밀리몰) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 1.449 (11.8 밀리몰)의 0℃ 용액에 디사이클로헥실카보디이미드 2.27g(11.0 밀리몰)을 첨가했다. 반응혼합물을 25℃로 가온하면서 16시간 동안 교반했다. 반응물을 여과시키고 여과물을 오일로 증발시켰다. 이소프로판올 3%-에틸 아세테이트 5%-디클로로메탄 92%로 용출시킨 600g의 실리카셀상에서 이 조생성물을 컬럼 크로마토그라피하여 오일로서 3S, 4S-표제 디아스테레오머 1.789(31%)와 3S, 4S-표제 디아스테레오머 2.089(36%)을 순서대로 얻었다.
Figure kpo00024
이 이성체의 구조 및 절대 입체화학은 X-선 결정학 분석으로 증명했다. 이를 위해, 3S, 4S-이성체는융점 135 내지 136℃의 메탄올로 부터 재결정했다
Figure kpo00025
7.78°(테트라하이드로푸란, C=0.0465).
C35H30N2O6에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 73.15, H ; 5.26, N ; 4.88
측정치(%) : C ; 72.88, H ; 4.89, N ; 5.00
같은 목적을 위해, 3R,4R-이성체를 CHCl3/헥산에서 재결정 했다. 융점 135-136℃
Figure kpo00026
±50.65°(테트라하이드로푸란, C=0.034).
C35H30N2O6·1/4H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 72.59, H ; 531, N ; 4.84
측정치(%) : C ; 7239, H; 530, N ; 4.80
(실시예 7)
3S-(3-피리딜)에틸-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4S-크로만올
메탄올 38ml, 테트라하이드로푸란 38ml 및 물 10ml의 혼합물에 실시예 6의 3S,4S-표제 디아스테레오머에스테르 1.78g(3.10 밀리몰)과 탄산 칼륨 4.92g(35.7 밀리몰)을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 유기용매를 회전 증발기에서 제거하고 잔사를 500ml의 물과 150ml의 디클로로에탄에 용해시켰다, 수성층의 3회 100ml 추출물과 함께 유기층을 황상 마그네슘위에서 건조하여 오일로 증발시켰다. 이 조생성물을 디이소프로필 에테르/디클로로메탄으로 부터 결정하여 표제화합물 1.06g(88%), 융점 137 내지 138℃,
Figure kpo00027
-98,40°(CH3OH, C=0.01045)을 얻었다.
Figure kpo00028
(실시예 8)
3R-(3-피리딜)메틸-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4R-크로만올
실시예 7의 방법을 사용하여 실시예 6의 표제 3R,4R-디아스테레오머 에스테르 2.089(3.62 밀리몰)을 본 표제생성물 1.15g(80%)로 전환시키고, 디이소프로필 에테르/디클로로메탄(융점 137 내지 l38℃,
Figure kpo00029
+98.48°(CH3OH, C=0.00985)을 얻었다.
Figure kpo00030
(실시예 9)
6-벤질옥시-3-페녹시-4-크로만온
톨루엔 100ml 중의 3-디아조-6-벤질옥시-4-크로만온 17g과 페놀 17g 용액을 오일욕에서 110℃로 가열했다. 로듐(Ⅱ)아세테이트 이량체(50mg)를 일부분 첨가했다. 질소 방출이 그친 후(5분), 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 10%의 수산화 나트륨으로 세척하여 과잉량의 페놀을 제거했다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공내에서 증발시켜 조생성물을 얻고, 이것을 디클로로메탄으로 용출시킨 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피하여 융점 100 내지 102℃의 생성물 2.6g을 얻었다
Figure kpo00031
(실시예 10)
6-하이드륵시-3-페녹시-4-크로만온
실시예 9의 표제생성물 2.76g, 에틸 아세테이트 60ml 및 10%의 Pd/C 촉매 850mg의 혼합물 44 psig하에서 4시간 동안 수소 첨가했다. 촉매를 여과시켜 제거하고 여과물을 진공속에서 증발시켜 융점 142내지 146℃인 표제생성물을 노란색 고형물로 얻었다.
Figure kpo00032
(실시예 11)
시스-및 트란스-3-페녹시크로만-4,6-디올
테트라하이드로푸란 50ml 중의 실시예 10의 표제생성물 1.86g 용액에 수소화 리튬 알루미늄 550mg을 첨가했다. 반응을 2시간 동안 교반한 후, 물로 급냉시키고, 희염산으로 pH 4로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 에틸 아세테이트 층을 황산 나트륨 위에서 건조시키고 진공 속에서 증발시켜 조생성물 혼합물을 얻고, 이것을 CH2Cl2로 연마하고 여과하여 융점 207 내지 208℃인 순수한 시스-표제생성물을 얻었다. 여과물을 진공속에서 증발시키고 클로로포름/에테르로 용출시킨 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 분리했다. 보다 덜 극성인 시스 생성물 총 800mg과 보다 더 극성인 트란스 생성물 총 450mg(융점 144 내지 146℃)을 얻었다.
Figure kpo00033
(실시예 12)
시스-3-페녹시크로만-4,6-디올
실시예 9의 표제생성물 10.04g, 메탄올 200ml, 테트라하이드로푸란 100ml 및 10%의 Pd/C 촉매 1g 혼합뮬을 44 psig하에서 24시간 동안 수소 첨가했다. 촉매를 여과시켜 회수하고 여과물을 진공속에서 증발시켜 조생성물을 얻었다. 이것을 디클로로메탄으로 연마시키고 여과하여 실시예 11의 시스-표제생성물의 성질과 비슷한 성질을 갖는 표제생성물 4.9g을 얻었다
(실시예 13)
(±)-시스-3-페녹시-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
디메틸포름아미드 55ml 중의 실시예 12의 표제생성물 800mg 및 2-클로로메틸퀴놀린 835mg의 용액에 50% NaH 229mg을 첨가했다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 에틸 아세테이트 층을 황산 나트륨위에서 건조시키고 진공속에서 증발시켜 조생성물을 얻고, 이것을 에테르로 연마시켜 융점 151 내지 153℃인 표제생성물 455mg을 얻었다.
Figure kpo00034
(실시예 14)
(±)-트란스-3-페녹시-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
디메틸포름아미드 30ml 중의 실시예 11의 트란스 포제생성물 450mg과 2-클로로메틸퀴놀린 461mg 용액에 50%의 수산화 나트륨을 첨가했다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 물에 붓고 에틸 아세데이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 황산 나트륨 위에서 건조시키고 진공속에서 증발시켜 조생성물을 얻었다. 이것을 디클로로메탄을 용출시킨 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하고 CH2Cl2/이소프로필 에테르로 재결정하여 표제생성물 160g(융점 127℃)을 얻었다.
(실시예 15)
(± )-시 스 -6-(5-플루오로 -2-벤조 티 아졸 릴 ) 베 톡 시 -3-페 녹 시 -4-크로만올
실시예 l1의 시스-표제생성물 256mg, 2-클로로메틸-6-플루오로벤조티아졸 221mg, 탄산칼륨 415mg, 요오드화 나트륨 l65mg 및 아세톤 25ml의 혼합물을 환류 온도로 하룻밤 가열했다. 반응을 실온으로 냉각시키고 무기물을 여과시켜 제거했다. 여과물을 증발시켜 조생성물을 얻어 이것을 CH2Cl2/에테르로 용출시킨 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피시켜 정제하고 에테르로 연마하여 융점 144-145℃인 생성물 150mg을 얻었다.
Figure kpo00035
(실시예 16)
3S,4R-및 3R,4S-3-페녹시-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만일 R-O-아세틸만델레이트
디클로로메탄 125ml 중의 실시예 13의 표제 생성물 1.96g, 디메틸아미노피리딘 710mg 및 (R)-(-)-O-아세틸만델산 1.13g의 용액에 디사이클로 헥실 카보디이미드 1.2g을 첨가했다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 침전된 디사이클로헥실 우레아를 여과시켜 제거하고 여액을 진공속에서 증발시켜 생성물 혼합물을 얻었다. 이것을 디클로로메탄/이소프로필 에데르로 용출시킨 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피시켜 분리했다. 보다 덜 극성인 생성물을 수집하고 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정하여 융점 92 내지 94℃인 생성물 610mg을 얻었다. 보다 더 극성인 생성물을 수집하고 에테르/헥산에서 재결정하여 융점 107 내지108℃의 생성물 577mg을 얻었다
이들 디아스테레오머 시스-화합물중 하나는 표제 3S,4R-크로만일 입체화학과, 다른 것은 3R,4S-크로만일 입체화학을 가지고 있다. 이들의 절대 입체화학이 극성 및 광학적 회전을 기준으로 아직 독립적으로 측정되지 않았지만, 보다 덜 극성인 이성체는 3R,4R-디아스테레오이성체인 것으로 생각된다.
(실시예 17)
(-) -3S*-페녹시 -6-(2-퀴놀릴)메톡시-4R*-크로만올
실시예 l6의 보다 극성인 에스테르 610mg, 탄산칼륨 1.7g, 물 4ml, 메탄올 13ml 및 테트라하이드로푸란 13ml의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 과잉량의 탄산칼륨을 여과시켜 제거하고 여과물을 진공속에서 증발시켜 조생성물을 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하여 정제했다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 증발시켜 표제 생성물 400mg[융점 155 내지 157℃[알파]D=-21.6
Figure kpo00036
(C=0.005, 테트라하이드로푸란)]을 얻었다.
이 시스-생성물의 절대 입체화학은 3S,4R인 것으로 생각된다.
(실시예 18)
(+) -3R*-페녹시-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4S*-크로만올
실시예 16의 보다 더 극성인 만델레이트 에스테르 577mg, 탄산칼륨 1.6g, 물 4ml, 테트라하이드로푸란 13ml 및 메탄올 13ml 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반시켰다. 과잉량의 탄산 칼륨을 여과시켜 제거하고 진공속에서 여과물을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척했다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 증발시켜 융점 159 내지 160℃,[알파]D=+19.6
Figure kpo00037
(C=0.005, 테트라하이드로푸란)인 생성물300mg을 얻었다. 이 시스-생성물의 절대 입체화학은 3R,4S인 것으로 생각된다.
(실시예 19)
6 -벤질옥시-3-(4-에톡시페녹시 )-4-크로만온
페놀을 몰 당량의 4-메톡시페놀로 치환하고, 실시예 9의 방법을 사용하여 3-디아조-6-벤질옥시-4-크로만온(22g)을 표제생성물(융점 98 내지 100℃)6.8g으로 전환시켰다.
(실시예 20)
(±)-시스-3-(4-메톡시페녹시)-4,6一크로만디올
실시예 12의 방법에 의해, 실시예 19의 생성물(6.8g)을 본 표제생성물 2.7g(융점 107 내지 187℃)으로전환시켰다.
1H-NMR(DMSO-d6)∂(ppm): 3.70(s,3H), 4.05-4.30(m,2H), 4.55(s,1H), 4.80(s,1H), 6.50-7.10(m,7H).
(실시예 21)
(±)-시스-3-(4-메톡시페녹시)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
실시예 13의 방법으로, 실시예 20의 생성물 (2.7g)을 본 표제생성물 1.1g(융점 131 내지 132℃)으로 전환시켰다.
1H-NMR(DMSO-d6)∂(ppm): 3.65(s,3H), 4.05-4.3(m,2H), 4.55(s,1H), 4.80(s,1H), 5.30(s,2H), 5.55(d,J=1,1H), 6.70-8.4(m,13H).
(실시예 22)
(±) -시스-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-3-(4-메톡시페녹시)-4-크로만올
실시예 15의 방법으로, 실시예 20(0.70g)의 표제생성물을 본 표제생성물 0.11g(융점 180 내지 181℃)으로 전환시켰다.
Figure kpo00038
(실시예 23)
(±) 및 (-) -시스-3-(4-메톡시페녹시)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
실시예 16,17 및 18의 방법으로, 실시예 21의 표제생성물(3.55g)을 표제생성물로 분할하였다.(+)-이성체, 029g, 융점 152 내지 154℃,[알파]D=+40.0°(C=0.005,CH2Cl2) ; 3S,4R-이성체로 생각됨. (-)-이성체, 0.40g, 융점 152 내지 154℃, [알파]D=-42.9°(C=0.005,CH2Cl2) ; 3R,4S-이성체로 생각됨.
(실시예 24)
6-벤질옥시-3-(3-메톡시페녹시)-4-크로만온
페놀을 몰 당량의 3-메톡시페놀로 치환하고 실시예 9의 방법을 사용하여 3-디아조-6-벤질옥시-4-크로만온(76g)을 본 표제생성물 5.5g(융점 98 내지 100℃로 전환시켰다.
Figure kpo00039
(실시예 25)
(± )-시 스-3-(3-메톡시페녹시)-4,6-크로만디올
실시예 12의 방법으로, 실시예 24의 생성물(5.5g)을 본 표제생성물 2.3g(융점 187 내지 189℃)로 전환시켰다.
Figure kpo00040
Figure kpo00041
(실시예 26)
(±) -시스-3-(3-메톡시페녹시)-6-(2-퀴놀린)메톡시 -4-크로만올
실시예 13의 방법으로, 실시예 25의 생성물(2.26g)을 본 표제생성물 3.5g(융점 128 내지 129℃)으로 전환시켰다.
(실시예 27)
7-벤질옥시-3,4-디하이드로-4-페녹시-1-벤즈옥스에핀-5(2H)-온
테트라하이드로푸란 50ml 중의 페놀 1.4g 용액에 50% 수소화 나트륨 720mg을 첨가했다. 30분간 교반한후, 조 7-벤질옥시-4-브로모-3,4-디하이드로-1-벤즈옥스에핀-5(2H)-온 4.5g 용액을 첨가했다. 반응을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 테트라하이드로푸란을 진공속에서 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 속에 용해시키고 물로 세척했다. 에틸 아세테이트 층을 황산 나트륨위에서 건조시키고 진공속에서 증발시켜 조생성물을 얻고, 이것을 메탄올에서 재결정화에 의해 정제시켜 표제생성물 2g(융점 112 내지 114℃)을 얻었다.
Figure kpo00042
(실시예 28)
3,4-디하이드로-7-하이드록시-4-페녹시-1-벤조옥스에핀-5(2H)-온
실시예 27의 생성물 2g, 10% Pd/C 200mg 및 메탄올 50ml의 혼합물을 50 psig 하에 파르(Parr)진탕기속에서 2.5시간 수소 첨가했다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여액을 진공속에서 증발시켜 다음 단계에서 정제하지 않고 사용한 조 생성물 1.5g을 얻었다.
(실시예 29)
시스 및 트란스-2,3,4,5-테트라하이드로-4-페녹시-1-벤즈옥스에핀-5,7-디올
테트라하이드로푸란 100ml 중의 실시예 28의 생성물 3.5g 용액에 수소화 리튬 알루미늄 1g을 첨가했다. 반응을 실온에서 15분간 교반시킨 후 물로 급냉시키고, 희 염산을 가지고 pH 4로 산성화 시키고 에틸 아세데이트로 추출시컸다. 에틸 아세테이트를 황상 나트륨 위에서 건조시키고 진공속에서 증발시켜 생성물 혼합물을 얻었다. 이것을 디클로로메탄/에테르로 용출시킨 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 분리하여 더 극성인 트란스-표제생성물 0.9g 및 보다 더 극성인 시스-표제생성물 1.2g(두 화합물은 모두 오일임)을 얻었다.
(실시예 30)
(±)-트란스-2,3,4,5-테트라하이드로-4-페녹시-7-(2-퀴놀릴)메톡시-1-벤즈옥스에핀-5-올
디메틸포름아미드 25ml 중의 실시예 29의 트란스-표제생성물 840mg 용액에 50% NaH 154mg을 첨가했다. 20분 동안 교반한 후, 2-클로로메틸 퀴놀린 570mg을 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세데이트 층을 황산 나트륨위에서 건조시키고 진공속에서 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 디클로로메탄/이소프로필 에테르에서의 재결정에 의해 생성물 820mg(융점 128 내지 129℃)을 얻었다.
(실시예 31)
(±)-시스-2,3,4,5-테트라하이드로-4-페녹시-7-(2-퀴놀릴)메톡시-1-벤즈옥스에핀-5-올
디메틸포름아미드 25ml 중의 실시예 29의 시스-표제생성물 950mg 용액에 50% 수소화 나트륨 173mg을 첨가했다. 20분간 교반한 후, 2-클로로메틸퀴놀린 641mg을 첨가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하고 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 황산 나트륨 위에서 건조시키고 진공속에서 증발시켜 조생성물을 얻었다. 이를 메틸 아세테이트/헥산에서 재결정시켜 정제하여 표제생성물 200mg(융점 130 내지 132℃)을 얻었다.
(실시예 32)
7-벤질옥시-2,3-디하이드로-4-(3-피리딜록시)-1-벤즈옥스에핀-5(2H) -온
실시예 27의 방법을 사용하여, 페놀을 몰당량의 3--하이드록시피리딘으로 치환시켜,7-벤질옥시-4-브로모-3,4-디하이드로-1-벤즈옥스에핀-5(2H)-온(4.1g)을 본 표제생성물 2.6g(융점 140 내지 141℃)으로 전환시켰다.
Figure kpo00043
(실시예 33)
2,3-디하이드로-7-하이드록시-4-(3-피리딜옥시)-1-벤즈옥스에핀-5(2H) -온
실시예 28의 방법을 사용하여, 실시예 32의 표제생성물(3,3g)을 표제생성물 2.5g(융점 182-185℃)으로 전환시켰다.
(실시예 34)
시스 및 트란스-2,3,4,5-테트라하이드로-4-(3-피리딜록시)-1-벤즈옥스에핀-5,7-디올
29의 방법을 사용하여, 실시예 33의 생성물(2.5g)을 본 표제생성물로 전환시켰다.
시스-이성체, 1.1g, 보다 더 극성.
Figure kpo00044
(실시예 35)
(±)-트란스-2,3,4,5-테트라하이드로-4-(3-피리딜옥시)-7-(2-퀴놀릴)메톡시 -1- 벤즈옥스에핀-5-올
실시예 30의 방법을 사용하여 실시예 34의 트란스-표제생성물(0.80g)을 본 표제생성물 0.23g(융점 134내지 136℃)으로 전환시켰다.
Figure kpo00045
(실시예 36)
(± )-시 스 -2,3,4,5-테트라하이드로-4-(3-피리딜옥시 )-7-(2-퀴눌릴)메톡시-1-벤즈옥스에핀-5-올
실시예 31의 방법을 사용하여, 실시예 34의 시스-표제생성물(1.1g)을 본 표제생성물(0.35g)으로 전환시켰다.
Figure kpo00046
(실시예 37)
7-벤질옥시-3,4-디하이드로-4-(3-메톡시카보닐)페녹시)-1-벤즈옥스에핀 -5(2H)-온
실시예 27의 방법을 사용하여, 페놀을 몰당량의 메틸 3-하이드록시벤조에이트로 치환하고, 7-벤질옥시-4-브로모-3,4-디하이드로-1-벤즈옥스에핀 -5(2H)-온(7.3g)을 본 표제생성물 10.9g(융점 134 내지 136℃)으로 전환시켰다.
Figure kpo00047
(실시예 38)
3,4-디하이드로-7-하이드록시-4-(3-(메톡시카보닐)페녹시)-1-벤즈옥스에핀-5(2H)-온
실시예 28의 방법을 사용하여, 실시예 37의 표제생성물(10.9g)을 본 표제생성물(6.3g)로 전환시켰다.
(실시예 39)
시스 및 트란스-2,3,4,5-테트라하이드로-4-(3-메톡시카보닐)페녹시)-1-벤즈옥스에핀-5,7-디올
메탄올 100ml중의 실시예 38의 표제생성물 4.7g 용액에 수소화붕소 나트륨 550mg을 첨가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물로 급냉시켰다. 용매를 진공속에서 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척했다. 에틸 아세테이트 층을 황산 나트륨위에서 건조시키고 진공속에서 증발시켜 조생성물 혼합물을 얻었다. 디클로로메탄/에테르로 용출시켜 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피로 분리하여보다 덜 극성의 트란스-표제생성물 1.14g과 보다 더 극성의 시스-표제생성물 l.3g을 얻었다.
Figure kpo00048
(실시예 40)
(±)-트란스 -2,3,4,5-테트라하이드로-4-(3-메톡시카보닐)페녹시-7-(2-퀴 놀릴)메톡시-1-벤즈옥세핀-5-올
실시예 30의 방법을 사용하여, 실시예 39의 표제생성물(1.1g)을 본 표제생성물 1.3g(tlc(에테르) Rf 0.65)을 얻었다.
(실시예 41)
(± )-시스 -2,3,4,5-테트라하이드로-4-(3-메톡시카보닐)페녹시-7-(2-퀴놀릴)메톡시-1-벤즈옥세핀-5-올
실시예 31의 방법을 사용하여, 실시예 39의 시스-표제생성물(1.3g)을 본 표제생성물 0.6g으로 전환시켰다.
Figure kpo00049
(실시예 42)
(± )-시스 -2,3,4,5-테트라하이드로-4-(3-카복시페녹시-7-(2-퀴놀릴)메톡시-1-벤즈옥세핀-5-올
메탄올 100ml과 테트라하이드로푸란 25ml중의 실시예 41의 표제생성물 630mg의 용액에 5N NaOH l0ml을 첨가했다. 반응물을 스팀욕에서 10분간 가열했다. 휘발물을 진공속에서 증류시키고 잔사를 물에 용해시키고 희 염산을 가지고 pH 5로 산성화시켰다. 침선시킨 생성물을 여과에 의해 분리하고 공기건조시켜 융점 110-l16℃(분해)의 생성물 0.21g을 얻었다.
Figure kpo00050
(실시예 43)
(±)-트란스 -2,3,4,5-테트라하이드로-4-(3-카복시페녹시-7-(2-퀴놀릴)메톡시-1-벤즈옥세핀-5-올
메탄올 100ml과 테트라하이드로푸란 25ml중의 실시예 40의 표제생성물 1.3g의 용액에 5N NaOH l0ml을 첨가했다. 반응물을 스팀욕에서 10분간 가열시켰다. 휘발물을 진공속에서 증발시키고 잔사를 물에 용해시기고 pH 5로 산성화시켰다. 침전된 표제생성물을 여과시켜 수집하고 이소프로필 에테르로 연마에 의해 정제하여 융점 186 내지 188℃의 생성물 0.13g을 얻었다.
Figure kpo00051
(실시예 44)
6-벤질옥시-3-(3-메톡시카보닐)벤질리덴)-4-크로만온
6-벤질옥시-4-크로만온 17g, 3-카보메톡시벤즈알데하이드 11.3g, 피롤리딘14.4g, 테트라하이드로푸란 100ml 및 네탄을 300ml의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 휘발물을 진공속에서 증발시켜 조생성물을 얻었고 이를 디클로로 메탄으로 용출시킨 실리카겔상에서 컬럽 크로마토그라피에 의해 정제했다. 생성물 분류물을 조합하고 오일로 농축시키고 메탄올로의 연마시에 결정화시켜 표제생성물 17.2g(융점 109 내지112℃)을 얻었다.
(실시예 45)
6-하이드록시-3-(3-(메톡시카보닐)벤질)-4-크로만온
실시예 44의 생성물 17g, 10% Pd/C 촉매 1.7g, 테트라하이드로푸란 200ml 및 메탄올 200ml의 혼합물을 40psig하에 파르 진탕기속에서 3시간 동안 가수분해 시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 휘발물을 진공속에서 증발시켜 표제생성물 10.6g을 얻었다.
Figure kpo00052
(실시예 46)
시스-및 트란스-3-(3-(메톡시카보닐)벤질)크로만-4,6-디올
실시예 39의 방법을 사용하여 실시예 45의 생성물을 대략 비슷한 수율의 크로마토그라피시킨 표제생성물로 전환시켰다. 이 시스-이성체(융점 135 내지 137℃)는 보다 덜 극성이며 트란스-이성체(융점 158 내지160℃)는 보다 더 극성이며 tlc(7 :3 CH2Cl2에테르) 각각 Rf 0.25 및 0.20을 갖는다.
(실시예 47)
(±)-시스-3-(3-(메톡시카보닐)벤질)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
실시예 30의 방법을 사용하여, 실시예 46의 시스-표제생성물을 대략 비슷한 수율로 본 표제생성물로 전환시켰다.
(실시예 48)
(±)-트란스-3-(3-(메톡시카보닐)벤질)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
실시예 30의 방법을 사용하여, 실시예 46의 트란스-표제생성물을 대략 비슷한 수율로 본 표제생성물(융점 153 내지 154℃)로 전환시켰다.
Figure kpo00053
(실시예 49)
(±)-시스-3-(3-카복시벤질)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
실시예 42의 방법을 사용하여, 실시예 47의 표제생성물(0.50g)을 본 표제생성물 0 .14g(융점 165 내지168℃)으로 전환시켰다.
(실시예 50)
(±) -시스-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-3-(3-메톡시카보닐)벤질) -4-크로만올
실시예 15의 방법을 사용하여, 실시예 46의 시스-표제생성물(0.74g)을 본 표제생성물 0.70g(융점 171내지 173℃)으로 전환시켰다.
(실시예 51)
(±)-시스-3-(3-카복시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4-크로만올
실시예 42의 방법을 사용하여, 실시예 50의 표제생성물(0.70g)을 본 표제생성물 0.40g(융점 208 내지210℃)으로 전환시켰다.
(실시예 52)
(±) -트란스-3-(3-카복시벤질)-6-(2-퀴놀릴)-에톡시-4-크로만올
실시예 43의 방법을 사용하여, 실시예 48의 표제생성물(0.5g)을 본 표제생성물 0.1g(융점 206 내지209℃)으로 전환시켰다.
(실시예 53)
(± )-트란스-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-3-(3-(메톡시카보닐)벤질)-4-크로만올
실시예 15의 방법을 사용하여, 실시예 46의 트란스-표제생성물을 대략 비슷한 수율로 본 표제생성물로 전환시켰다.
(실시예 54)
(± )-트란스-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-3-(3-카복시)벤질)-4-크로만올
실시예 43의 방법을 사용하여, 실시예 53의 표제생성물(0.45g)을 본 표제생성물 0.33g(융점 189 내지190℃)으로 전환시켰다.
(실시예 55)
6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온
6-하이드록시-4 -크로만온(10,0g, 0.0609몰), 2 -클로로메틸퀴놀린(11.9g, 0 0670몰), 요오드화나트륨(10.0g, 0.0670몰), 탄산칼륨(25.3g, 0.183몰) 및 아세톤(200ml)의 혼합물을 N2대기하에서 하룻밤 재환류시켰다. 17시간 후에 반응물은 더 엷어졌고 tlc 분석(10% EtOAc/CH2Cl2)은 출발물질이 다소 덜 극성인 물질로 완전히 전환되었음을 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 진공속에서 농축시켰다잔사를 에틸 아세테이트(400ml)에 녹이고 H2O와 염수로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고 진공속에서 암갈색 오일로 농축시겼다. 10% 에틸 아세테이트/CH2Cl2로 용출시킨 실리카겔상에서 표제화합물을 정제하여 회색을 띤 휜색 고형물 15.3g(82%)(융점, 112 내지 114℃ tlc(1 : 9 에틸 아세테이트 CH2Cl2)Rf 0.30)을 얻었다.
(실시예 56)
3-[4-(메톡시카보닐)벤질리덴-6-(2-퀴놀닐)메톡시-4-크로만온
실시예 1의 방법을 사용하여, 실시예 55의 생성물(5.0g, 0.0164몰), 에틸 4-포르밀-벤조에이트(3.29, 0.0194몰) 및 피롤리딘(9.37ml, 0.0286몰)을 본 표제생성물(5.36g, tlc(이소프로필 에테르) Rf 0.25)로 전환시켰다.
(실시예 57)
3-[4-(메톡시카보닐)벤질]-6-(2-퀴눌릴)-메톡시 -4-크로만온
테트라하이드로푸란 50ml중의 실시예 56의 표제생성물(3.6g)을 10% Pd/C 0.40g상에서 45psig하에 파르 진탕기속에서 3시간 동안 수소 첨가했다. 촉매를 규조토위에서 여과에 의해 회수하고 여액을 스트립핑하여 표제 조생성물(2.9g)을 얻었다. 이를 에테르 1.38g으로 연마시켜 정제했다.
Figure kpo00054
(실시예 58)
시스 및 트란스-3-[4-(메톡시카보닐)벤질]-6-(2-퀴놀닐)메톡시-4-크로만올
용매로 메탄올을 단독으로 사용하고 크로마토그라피 용출제로 CH2Cl2에틸 아세테이트(10 : 1)를 사용함을 제외하고는 실시예 4의 방법을 사용하여, 실시예 57의 생성물(1. 3g)을 조 혼합물 1.4g으로 전환시키고. 보다 덜 극성의 시스-표제생성물 0.14g(융점 138 내지 l40℃) 및 보다 더 극성의 트란스-표제생성물 0.13g(융점 152 내지 154℃)으로 분리시켰다.
Figure kpo00055
(실시예 59)
(±) -트란스-3-(4-카복시벤질)-6-(2-퀴놀릴) 메톡시 -4-크로만올
실시예 43의 방법을 사용하여 실시예 58의 트란스-표제생성물(0.24g)을 본 표제생성물 0.1g(융점 214내지 215℃)으로 전환시켰다.
(실시예 60)
(±) -시스-3-(4-카복시벤질)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
실시예 42의 방법을 사용하여, 실시예 58의 시스-표제생성물(0.19g)을 본 표제생성물 0.06g(융점 199내지 201℃)으로 전환시켰다.
Figure kpo00056
(실시예 61)
3-하이드록시메틸렌-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온
톨루엔(80ml)중의 실시예 55의 표제생성물(7.00g, 0.0229몰)과 과잉량의 에틸 포르메이트(35ml)의 용액에 광유중의 50% 수소화나트륨 2.2g(0.0458몰)을 실온에서 아르곤하에 5분에 걸처 부분씩 첨가했다. 황록색 혼합물을 실온에서 5분간 교반하고 에탄올 2방울을 첨가하여 반응을 개시시켰다. 5분 이내에 혼합물은 기체 방출로 붉은 오렌지색으로 변했으며 가벼운 발열반응이었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그후 tlc(5% CH3OH/CH2Cl2)는 출발 물질이 보다 더 극성인 생성물로 완전히 전환되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 400ml의 빙수에 붓고, 2N의 HCl로 pH 5가 되도록 조정하고, 에틸 아새데이트(500ml)로 추출시켰다. 유기층을 H2O와 염수로 세척하고 MgSO4위에서 건조시키고 진공속에서 연황색 고형물로 농축시켰다. 헥산으로 반복 연마시켜 광유를 제거하여서 85% 수율로 본 표제생성물[tlc(1: 19 CH3OH : CH2Cl2)Rf 0.40]을 얻었다.
(실시예 62)
3-디아조-6-(2-퀴놀릴)메톡시 一4-크로만온
무수 CH2Cl2(100ml)중의 실시예 61의 표제생성물(7.60g, 0.023몰)과 무수 트리에틸아민(6.4ml, 0.046몰)의 용액에 CH2Cl2(25ml)중의 토실 아자이드(4.5g, 0.023몰)의 용액을 -30℃(무수 아세톤 빙욕)에서 20분간에 걸쳐 적가했다. 반응혼합물을 교반하면서 하룻밤 실온으로 점점 가온시켰다. 18시간 후에 tlc(20% 에틸 아세테이트/CH2Cl2)는 출발물질이 완전히 없어지고 보다 덜 극성인 생성물이 형성되었음을 나타냈다. 혼합물을 1N NaOH(100ml)로 처리하고 10분간 교반했다. 염수로 처리한 후, 층을 분리하고 유기층을 에틸 아세테이트 200ml로 희석시켰다. 그다음 염화 메틸렌을 진공속에서 제거했다. 에틸 아세테이트를 H2O 및 염수로 제거하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공속에서 농축시켜 암황색 고형물 6g(90%)[tlc(1: 4 에틸 아세테이트. CH2Cl2) Rf 0.27]을 본 표제생성물로 얻었다.
(실시예 63)
3-페닐티오-6-(2-퀴눌릴)메톡시-4-크로만온
무수 톨루엔 15ml중의 실시예 62의 표제생성물(3.0g, 0.0091몰)과 티오놀(3.0ml, 0 029몰)의 현탁액에 로듐 II 아세테이트 이량체 4mg을 70℃에서 첨가했다. 즉시 반응은 기체 방출과 함께 균질해지고 어두운색으로 변했다. Tlc 분석(20% 에틸 아세테이트/CH2Cl2)은 출발물질이 주로 보다 덜 극성의 생성물로 완전히 전환되었음을 나타냈다. 반응물을 냉각시키고 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고, 1N NaOH(3×50ml), H2O 및 염수로 세척하고 MgSO4위에서 건조시키고 진공속에서 암갈색 오일로 농축시켰다. 10% 에틸 아세테이트/CH2Cl2로 용출시킨 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의한 정제로부터 표제생성물 1.83g(49%)[tlc(1: 4 에틸 아세테이트 : CH2Cl2)Rf 0.57]을 얻었다.
(실시예 64)
3-(2-피리딜티오)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온
크로마토그라피 용출제로 15% 에틸 아세테이트/CH2Cl2를 사용하고 실시예 63의 방법을 사용하여, 실시예 2의 표제생성물(2.00g)과 2-머캅토피리딘을 본 표제생성물 1.13g(45%)[tlc(1: 4 에틸 아세테이트 : CH2Cl2)Rf 0.57]로 전환시켰다.
(실시예 65)
3-벤질옥시-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온
실시예 63의 방법을 사용하여, 실시예 62의 표제생성물(2.00g)과 벤질 알콜을 본 표제생성물 0.94g(38%)[융점 113 내지 115℃, tlc(1: 4 에틸 아세테이트 : CH2Cl2) Rf 0.69로 전환시켰다.
(실시예 66)
(±)-시스 및 트란스-3-페닐티오-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
메탄올 70ml중의 실시예 63의 표제생성물(1.85g, 0.0047몰) 현탁액에 수소화 붕소 나트륨 208mg(0.00538몰)을 부분씩 첨가했다. 반응물을 교반하면서 실온으로 가온시킨 후 테트라하이드로푸란 20ml로 희석시켜 균질 혼합물을 얻었다. 이를 1.2시간 동안 교반한 후 진공속에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트400ml 중에 녹이고 H2O와 염수로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고 진공속에서 노란빛을 띤 흰색 포움으로 농축시켰다. 정제는 20% 에틸 아세테이트/CH2Cl2로 용출시킨 실리카겔 크로마토그라피를 수행했다. 보다 덜 극성의 시스-표제생성물을 휜색 고형물(1.l1g,60%)로 분리했다. 이소프로판올/헥산에서 재결정하여 휜색 결정 1.04g(융점 144 내지 146℃)을 얻었다. 보다 더 극성인 트란스-표제생성물을 소량의 보다 덜 극성의 생성물로 오염된 혼합물로서 수득했다. 동일한 용출제를 사용하여 다시 크로마토그라피시켜, 흰색의 거품이 많은 고형물로 트란스-표제생성물 400mg(22%)을 얻었다. 톨루엔-헥산에서 재결정하여 융점 100 내지 102℃의 흰색 결정 280mg을 얻었다.
Figure kpo00057
(실시예 67)
(±) -시스-및 트란스-3-피리딜티오-6-(2-퀴놀릴)메톡시 -4-크로만올
실시예 66의 방법을 사용하고, 크로마토그라피 분리에서 용출제로 40% 에틸 아세데이트/CH2Cl2를 사용하여 실시예 64의 표제생성물(1.11g)을 본 표제생성물로 전환시켰다
Figure kpo00058
(실시예 68)
(±) -시스一3-(벤질옥시)-6-(2-퀴놀릴)-메톡시-4-크로만올
실시예 66의 방법을 사용하여 실시예 65의 표제생성물 0.70g을, 해당 트란스-이성체를 분리하지 않고 즉시 본 표제생성물로 전환시켰다. 용출제로 30% 에틸 아세테이트/CH2Cl2를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제시킨 표제생성물 0.53g(75%)[융점 134 내지 136℃]을 얻었다.
Figure kpo00059
(실시예 69)
(±) -시스一3-(페닐설피닐)-6-(2-퀴놀릴)-메톡시-4-크로만올
CH2Cl2(25ml)중의 실시예 66의 시스-표제생성물(240mg, 0.57밀리몰)용액에 클로로퍼벤조산 125mg(0.57밀리몰)을 첨가했다. 반응물을 0℃에서 2시간동안 교반시킨 후 tlc(5% MeOH/CH2Cl2)는 출발물질이 보다 덜 극성인 생성물로 완전히 전환되었음을 나타냈다. 반응을 CH3Cl2(50 내지 70ml)로 희석시기고, 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고 진공속에서 회색을 떤 흰색 거품이 많은 고형물로 농축시켰다. 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시킨 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의한 정제로 설폭사이드 표제생성물을 흰색고형물(240mg, 96%)로 얻었다. 헥산-톨루엔에서 재결정하여 흰색 결정 생성물(융점174 내지 176℃ IR(KBr) 1500cm-1)을 얻었다.
Figure kpo00060
(실시예 70)
(±) -트란스-3-(페닐설피닐)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
메탄올(30ml)중의 실시예 66의 트란스-표제생성물(230mg, 0.55밀리몰) 용액에 H2O(10ml)중의 KHSO3(옥손 모노퍼설페이트 : 340mg, 0.55밀리몰)용액을 실온에서 첨가했다. 0.5시간 후에, 반응 혼합물을 에틸아세데이트(300ml) 및 H2O(300ml)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고 H2O(2×300ml) 및 염수(300ml)로세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고 진공속에서 거품이 많은 고형물로 농축시켰다. 5% MeOH/CH2Cl2로용출시킨 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의한 정제로 설폭사이드 표제생성물을 거품이 많은 고형물(185mg, 77%)을 수득했다. 이소프로판올(헥산으로부터 재결정하여 흰색 고형물 170mg(융점 169 내지 171℃, IR(KBr) 1490cm-1)을 얻었다.
(실시예 71)
(± )-시스 -3-(벤젠설피닐)-6-(2-퀴눌릴)메톡시-4-크로만올
고온 메탄올 50ml중의 실시예 66의 시스-표제생성물(500mg, 1.20밀리몰)의 부분 용액에 H2O(20ml)중 KHSO3(2.20g, 3.58밀리몰)의 용액을 첨가했다. 옥손 용액의 첨가시에 반응물을 흰색 침전물이 생성되면서우유빛으로 변했다. 반응물은 실은에서 교반시켰다. 5분 후, tlc(20% 에틸 아세테이트/CH2Cl2)는 출발물질이 보다 더 극성의 생성물 2개(아마도 설폭사이드 및 설폰 인듯함, 대략 1: 1비)로 완전히 전환 되었음을나타냈다. 반응물을 25분 더 교반한 후 H2O(200ml) 및 에틸 아세테이트(250ml)로 희석시켰다. 아직도 상당량의 비용해 고형물을 함유하는 유기층을 H2O 및 염수로 2회 세척하고 여과하여 흰색 고형물 170mg을 얻었다. 이어서 여액을 Na2SO4위에서 건조시키고 진공속에서 농축시켜 천천히 고화된 오일을 얻었다. 20% 에틸 아세테이트/CH2Cl2로 용출시킨 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제시켜 흰색 고형물로 설폰 표제생성물 300mg(56%)을 얻었다. 이소프로판올/헥산에서 재결정하여 흰색 고형물 280mg(융점 168내지 171℃, IR(KBr) 1500cm-1)을 얻었다. 계산한 MS(m/e): 447.1140, 실측치 : 447.1149.
(실시예 72)
6-메톡시-3-(3-피리딜옥시)-4-크로만온
디메틸포름아미드(400ml)중의 3-하이드록시피리딘(7.55g, 0 0778몰) 용액에 50% 수소화나트륨 3.74g(0.0780몰)을 실온에서 부분씩 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고, 3-브로모-6-메톡시-4-크로만온 20.0g(0.0778몰)을 즉시에 첨가했다. 생성된 붉은 빛을 떤 오렌지 색 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 tlc(20% 에틸 아세테이트/CH2Cl2)는 출발물질이 보다 더 극성의 생성물로 완전히 전환되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O 1.2l에 붓고,1NNaOH로 pH 8-9가 되도록 조정하고 에틸 아세테이트(2×800ml)로 추출했다. 합한 추출물을 H2O와 염수로 세척했다. Na2SO4위에서 건조시키고, 진공속에서 황색 오일로 농측시켰다. 미세한 메쉬의 실리카겔 2.3kg을 사용하고 20% 에틸 아세테이트/CH2Cl2로 용출시킨 섬광 컬럼 크로마토그라피에 의한 정제로 표제 생성물을 3.6%의 수율로 연황색 고형물 (융점 135 내지 136℃)로서 수득했다.
(실시예 73)
6-하이드록시-3-(3-피리디옥시)-4-크로만온
무수 CH2Cl2150ml중의 실시예 72의 표제생성물 (1.60g, 5.90밀리몰)용액에 1M의 삼브롬화 붕소 11.8ml (11.8 밀리몰)을 30분간에 걸쳐 주사기로 천천히 적가했다. 생성된 적색 혼합물을 교반하면서 -20℃로 점점 가온시킨 다음 냉장고(-10℃)에 하룻밤 넣었다. 다음날 반응 혼합물을 0 내지 5℃(빙욕)에서 1시간 동안 교반시키고 이어서 H2O 150ml을 첨가했다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 더 교반시킨 후 층을 분리했다. 유기상을 H2O 150ml로 추출하고 합한 수성 추출물을 1NNaOH로 추출하고 합한 수성 추출물을 1NNaOH로 pH 8이 되도록 조정하고 에틸 아세테이트(2×총 600ml)로 추출했다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고 진공속에서 황색 고형물로 농축시켰다. 조생성물을 5% CH3OH/CH2Cl2로 용출시킨 실리카겔 섬광 컬럼위에서 크로마토그라피시켜 표제생성물로 황색 고형물 640mg(42%)[tlc(1: 19 CH3OH CH2Cl2)Rf 0.21]을 얻었다.
(실시예 74)
시스-6-하이드록시 -3-(3-피리딜옥시)-4-크로만올
CH3OH 테트라하이드로푸란 2 : 1(45ml)중의 실시예 73의 표제생성물(640mg, 2.49밀리몰) 용액에 수소화붕소나트륨 96mg(2.49 밀리몰)을 0 내지 5℃에서 첨가했다. 황색 용액을 실온에서 교반시키면 5분 이내에 거의 무색으로 변했다. 동시에 tlc(MeOH l0%/CH2Cl2)는 출발물질이 보다 더 극성의 생성물로 완전히 전환되었음을 나타냈다. NaBH4대략 20mg을 더 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후 진공속에서 농축시켰다. 조 혼합물을 l0% CH3OH/CH2Cl2로 용출시킨 짧은 실리카 컬럼상에서 섬광 크로마토그라피에의해 정제하여 흰색 고형물로 본 표제 생성물 610mg(94%, 융점 194 내지 197℃)을 얻었다.
(실시예 75)
(±)-시스-6-(6-플루오로-2-퀴놀릴)메톡시-3-(3-피리딘옥시)-4-크로만올
디메틸포름아미드(17ml)중의 실시예 74의 표제생성물(450mg, 1.74밀리몰)과 6-플루오로-ㅇ2-클로로메틸퀴놀린(374mg, 1.91밀리몰)용액에 오일중의 50% 수소화나트륨 92mg(1.91밀리몰)을 실온에서 부분씩 첨가했다. 혼합물을 실온에서 교반시키면 색은 점점 엷은 노란색에서 갈색으로 변해간다. 1시간 후에, tlc(10% CH3OH/CH2Cl2)는 주로 보다 덜 극성인 생성물의 형성과 미량의 출발물질을 나타냈다. 반응 혼합물을 H2O 200ml에 붓고 에틸 아세테이트(2×200ml)로 추출했다. 조합한 추출물을 H2O와 염수로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 진공상에서 암황색 오일로 농축시켰다. 5% CH3OH/CH2Cl2로 용출시킨 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그라피에 의한 정제로 표제생성물을 회색빛을 띤 고형물 460mg(63%)으로 수득했다. 이소프로필 에테르-CH2CI2에서 재결정시켜 흰색 결정 고형물 420mg(융점 157 내지 159℃)을 얻었다.
Figure kpo00061
(실시예 76)
(± )-시스-3-(3-피리딜옥시)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
6-클로로-2-클로로메틸퀴놀린 대신 몰 당량의 2-클로로메틸퀴놀린을 사용하여 실시예 75의 방법에 의해, 실시예 74의 표제생성물(0.26g)을 크로마토크라피한 표제생성물 0.35g(88%}으로 전환시키고 또한 이소프로필 에테르/CH2Cl2에서 재결정시켰다(융점 l26 내지 128℃)
Figure kpo00062
(실시예 77)
(±)-시스-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)-메톡시-3-(3-피리딜옥시)-4-크로만올
6-플루오로-2-클로로메틸퀴놀린을 몰 당량의 2-클로로메틸-5-플루오로벤조티아졸로 대치하여 실시예 75의 방법에 의해, 실시예 74의 표제생성물(0.40g)을 크로마토그라피시킨 본 표제 생성물 0.19g(29%)(융점 213 내지 215℃)으로 전환시키고 이소프로필 에테르/CH2Cl2에서 재결정시켰다.
Figure kpo00063
(실시예 78)
(±)-시스-6-(2-피리딜)메톡시-3-(3-피리딜옥시)-4-크로만올
6-플루오로-2-클로로에틴퀴놀린을 2-피콜릴 클로라이드 몰 당량으로 대치시키고 크로마토그라피 용출제를 에틸 아세테이트로 대치시켜, 실시예 75의 방법을 사용하여 실시예 74의 표제생성물(0.246g)을 크로마토그라피시킨 본 표제생성물 0.19g(57%)으로 전환시키고, 또 이소프로필 에테르/CH2Cl2에서 재결정(융점 148 내지 150℃)시켰다.
Figure kpo00064
(실시예 79)
(±)-시스-6-(3-피리딜)메톡시-3-(3-피리딜옥시 )-4-크로만올
6-플루오로-2-클로로메틸퀴놀린을 3-피콜릴 클로라이드 몰 당량으로 대치시키고 크로마토그라피 용출제로 10% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실시예 75의 방법에 의해, 실시예 74의 표제생성물(0.259g)을 크로마토그라피시킨 본 표제생성물 0.23g(66%)로 전환시키고 실시예 78과 같은 방식으로 재결정(융점139 내지 141℃)했다.
Figure kpo00065
(실시예 80)
(±)-시스-6-(4-피리딜)메톡시-3-(3-피리딜옥시)-4-크로만올
6-플루오로-2-클로로메틸퀴놀린을 4-피콜릴클로라이드 몰 당량으로 치환하여 실시예 79에서와 같은 크로마토그라피 용출제를 사용하고 실시예 75의 방법에 의해, 실시예 74의 표제생성물(0.259g)을 크로마토그라피시킨 표제생성물 0.23g(66%)으로 전환시키고, 실시예 78의 방식으로 재결정(융점 149 내지 l51℃)시켰다.
Figure kpo00066
(실시예 81)
(±)-6-메톡시-3-(2-티아졸릴)메틸렌-4-크로만온
실시예 1의 방법으로 6-메톡시-4-크로만온 (3.97g, 0.0223몰)과 2-티아졸카브알데하이드(3.00g,0.0265몰)를 본 표제생성물로 전환시키고, 메탄올에서 재결정(1.20g(20%))시켰다. 융점 130 내지 131℃, tlc(1: 19CH3OH CH2Cl2)R f0.67
(실시예 82)
3-(3-인돌릴)메틸렌-6-메톡시-4-크로만온
실시예 1의 방법으로 6-메톡시-4-크로만온(10.0g)과 3-인돌카브알데하이드를 본 표제생성물로 전환시키고 CH3OH/CH2Cl에서 재결정했다. 16.7g(98%), 융점 217 내지 219℃
(실시예 83)
6-메톡시-3-(2-티아졸릴)메틸 -4-크로만온
실시예 2의 방법으로 실시예 81의 표제생성물(1.20g,0.0044몰)을 본 표제생성물로 전환시키고 헥산에서 재결정시켰다. 1.01g(83%), 융점 71 내지 73℃, tlc(1: 1 에틸 아세테이트 CH2Cl2)Rf 0.39
(실시예 84)
3-(3-인돌릴)메틸-6-메톡시-4-크로만온
실시예 2의 방법으로, 실시예 82의 표제생성물(15.5g)을 본 표제생성물로 전환시키고 이소프로판올/헥산에서 재결정했다. 12.5g(80%), 융점 121 내지 123℃.
(실시예 85)
6-하이드록시 -3-(2-티아졸릴)메틸-4-크로만온
실시예 3의 방법으로, 실시예 83의 표제생성물(2.10g)을 본 표제생성물로 전환시키고, 이소프로필에테르/헥산에서 재결정시켰다. 1.80g(95%), 융점 150 내지 152℃, tlc(1.19 CH3OH CH2Cl2)Rf 0.23
(실시예 86)
6-하이드록시 -3-(3-인돌릴)메틸 -4-크로만온
실시예 73의 방법으로, 실시예 84의 표제생성물(2.50g)을 본 표제생성물로 전환시켰다 .0.43g(18%), 융점 188 내지 190℃.
(실시예 87)
시스-및 트란스-3-[(2-티아졸릴)메틸]크로만-4,6-디올
실시예 4의 방법으로, 실시예 85의 표제생성물(1.74g)을 조생성물로 전환시키고, 1 :9 CH3OH CH2Cl2로 용출시킨 컬럼 섬광 크로마토그라피로 정제(분리하지는 않음)시켜 본 표제생성물을 혼합물로 얻었다. 173g(78%) 융점 50℃
(실시예 88)
시스-및 트란스-3-[(3-인돌릴)메틸]크로만-4,6-디올
실시예 4의 방법으로 실시예 86의 표제생성물(0.40g)을 본 표제생성물 혼합물로 전환시켰다. 0.40g, 융점 78℃(분해).
(실시예 89)
(±)-시스-및 트란스-6-(2-퀴놀릴)메톡시-3-(2-티아졸릴)메틸-4-크로만올
실시예 5의 방법에 의해, 시스-트란스 이성체의 크로마토그라피 분리시의 용출제로 1 : 39 CH3OH CH2Cl2를 사용하고 이소프로필 에테르-헥산에서 최종 생성물을 재결정시키고 실시예 87의 표제생성물 혼합물을 보다 덜 극성의 시스-표제생성물 [0.28g(40%), 융점 50℃(분해)] 보다 더 극성의 트란스-표제생성물[0.27g(79%), 융점 125 내지 127℃]로 전환시켰다.
Figure kpo00067
(실시예 90)
(±)-시스-및 트란스-6-(6-플루오로-2-퀴놀릴)메톡시-3-(2-티아졸릴)메틸-4-크로만올
초기 크로마토그래피에 대해 실시예 89에서와 같은 용출제를 사용하여 실시예 5의 방법에 의해 실시예 87의 혼합 표제생성물(0.45g)과 2-클로로메틸-6-플루오로퀴놀린을 보다 덜 극성의 시스-표제생성물[헥산으로 연마시킴. 018g(24%), 융점 47℃(분해)]과 보다 더 극성의 조 트란스-이성체로 전환시켰다. 보다 더 극성의 트란스-이성체를, 용출제로 30% 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제시켜서 트란스-표제생성물, 0.24g(33%)을 얻고 이소프로필/CH2Cl2에서 재결정시켰다. 융점 159 내지161℃
Figure kpo00068
(실시예 91)
(± ) -시스 및 트란스-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-3-(2-티아졸릴)메틸-4-크로만올
실시예 5의 방법에 의해, 실시예 87의 혼합 표제생성물(0.43g)과 2-클로로메틸-5-플루오로티아졸을 조 표제생성물 혼합물로 전환시켰다. 트란스-표제이성체는 CH3CN으로 조생성물에서 결정화하여 이 이성체 0.08g(12%), 융점 168 내지 170℃을 얻었다. 모액을 스트립핑시키고 실시예 89의 용출제를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피시켜 시스-이성체 0.14g을 생산하고 이소프로필 에테르/CH2Cl2에서 재결정시켰다.(융점 138 내지 140℃)
Figure kpo00069
(실시예 92)
(±)-시스-3-(3-인돌릴)메틸-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
해당 트란스-이성체를 이 경우에는 분리하지 않고, 실시예 5의 방법에 의해 실시예 88의 혼합된 표제생성물(0.38g)과 2-클로로메틸퀴놀린을 크로마토그라피상의 용출제로 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 보다 덜 극성의 본 표제제생성물 0.163g(29%)으로 전환시키고 이소프로필 에테르/헥산에서 재결정시켰다. 융점 60℃, MS(m/e) 436.1762.
(실시예 93)
(±)-시스 -6-(2-피리딜)메톡시-3-(3-피리딜)메틸-4-크로만올
크로마토그라피 용출제로 10% 이소프로판올/CH2Cl2를 사용하지만, 이 경우에는 해당 트란스-이성체를 분리하지 않고 실시예 5의 방법에 의해, 실시예 4의 혼합된 표제생성물(1.00g)과 2-피콜릴 클로라이드를 보다 덜 극성의 본 표제생성물로 비슷한 수율로 전환시키고 이소프로판올/헥산에서 재결정시켰다. 융점 108내지 110℃.
Figure kpo00070
(실시예 94)
(±) -시스 및 트란스-6-(1-메틸-2-벤조이미다졸릴)메톡시-3-(3-피리딜)메 틸-4-크로만올
실시예 93의 크로마토그라피 용출제를 사용하여 실시예 5의 방법에 의해, 실시예 4의 혼합된 표제생성물(0.97g)을, 이소프로판올/헥산에서 재결정화시킨 (융점 15l 내지 l53℃)보다 덜 극성의 본 시스-표제생성물, 0.5g(30%)과 이소프로판올/헥산에서 재결정화시킨(융점 181 내지 183℃)보다 더 극성의 본 트란스-표제생성물, 0.27g(18%)으로 전환시켰다.
Figure kpo00071
(실시예 95)
시스-6-(3-피리딜)메톡시-3-(3-피리딜)-메틸-4-크로만올
실시예 89의 방법에 의해, 실시예 4A의 생성물(0.70g)과 3-피콜릴 클로라이드를 본 표제생성물 0.61g(64%), 융점 145 내지 147℃로 전환시켰다.
Figure kpo00072
(실시예 96)
시스-6-(4-피리딜)메톡시-3-(3-피리딜)메틸 -4-크로만올
실시예 89의 방법에 의해, 실시예 4A의 생성물(0.70g)과 4-피콜릴 클로라이드를 본 표제생성물[0.57g(60%), 융점 100 내지 102℃] 전환시켰다.
Figure kpo00073
(실시예 97)
7,8-디하이드로-7-메틸-3-(2-퀴놀릴)메톡시-5(6H)-퀴놀론
실시예 55의 방법에 의해, 7,8-디하이드로-3-하이드록시-7-메틸-5(6H)-퀴놀론과 2-클로로메틸귀놀론을 표제생성물(67% 수율, 융점 141 내지 144℃)로 전환시켰다.
계산한MS(m/e): 318.1365 : 실측치: 318.1325.
(실시예 98)
7-메틸-6(8H)-(3-피리딜)메틸렌-3-(2-퀴놀릴)-5(7H)-퀴놀론
실시예 1의 방법에 의해, 실시예 97의 표제생성물을 본 표제생성물(54% 수율)로 전환시켰다. MS(m/e) 407.2(M+) : tlc(19 : 1 CH2Cl2에탄올)Rf 0.12.
(실시예 99)
시스 및 트란스-7,8-디하이드로-7-메틸-6-(3-피리딜)메틸-3-(2-퀴놀린)메톡시 -5(6H) -퀴놀론
실시예 2의 방법에 의해 실시예 98의 표제생싱물을 본 표제
생성물 혼합물[42% 수율 NIS(m/e) 409.1(M+) : tlc(9 : 1 CH2CI2에탄올) Rf 0.5]로 전환시켰다. 생성물은 6,7-시스 및 6,7-트란스-이성체의 혼합물인 것으로 생각되지만, 생성물이 실질적으로 이들 이성체중 하나를 제외할 가능성이 있다.
(실시예 100)
5,6,7,8-테트라히드로-c-및t-7-메틸-c-6-(3-피리딜)메틸-3-(2-퀴놀릴)메톡시-r-5-퀴놀올 및 5,6,7,8-테트라하이드로-c-및t-7-메틸-c-6-(3-피리딜)메틸-3-(2-퀴놀릴)메톡시-r-5-퀴놀올
용매로 에틸 아세테이트의 사용을 제외한 실시예 4의 방법에 의해, 실시예 99의 생성물을 문헌[IUPAC Nomenclature of Organic Chemlstry,1979 Ed.,pp 477-8]에 따라 명명하고 크로마토그라피로 분리한 표제 생성물로 전환시켰다. 각각의 생성물은 5-하이드록시 그룹에 대해 (r)시스 (c)인 7-메틸 그룹과 5-하이드록시 그룹에 대해 (r)트란스 (t)의 7-메틸 그룹을 갖는 두 화합물의 혼합인 듯하다. 그러나 이들은 각각 c-7 또는 t-7이성제를 포함하지만 실질적으로 이들 이성체중 하나를 제외할 가능성이 있다.
r-5,c-6-이성체(s) : 47%수율, m.p.179-181℃, ; 보다 덜 극성 ; MS(m/e)411.3(M+), 계산된 정확한 질량 : 411.1945, 실측치 411.1941.
r-5,t-6-이성체(s) : 10%수율, m.p190-193℃ , 보다 더 극성, MS(m/e)계산치 : 411.1945, 실측치 41l. 1896.
Figure kpo00074
(실시예 101)
6(8H)-하이드록시메틸렌-7-메틸-3-(2-퀴놀릴)메톡시-5-(7H)-퀴놀온
실시예 61의 방법에 의해, 실시예 97의 표제 생성물을 본 표제 생성물[수율 99%, tlc(19 : 1 CH2Cl2에탄올) Rf 0.6]로 전환시켰다.
(실시예 102)
6(8H)-디아조-7-메틸-3-(2-퀴놀릴)에톡시-5(7H)-퀴놀온
실시예 62의 방법에 의해, 실시예 101의 표제 생성물을 본 표제 생성물[수율 99%, tlc(19 : 1 CH2CI2에탄올) Rf 0.25]로 전환시켰다.
(실시예 103)
시스-및 트란스-7,8-디하이드로 -7-메틸-6-페녹시-3-(2-퀴놀릴)에톡시-5(6H)-퀴놀온(이성체 조성에 관해 설명한 실시예 99를 참조할것)
실시예 63의 방법에 의해, 실시예 102의 표제 생성물과 페놀을 본 표제 생성물 혼합물[50% 수율, MS(m/e) 410.1(M+): tlc(19 : 1 CH2Cl2에탄올) Rf 0.56]로 전환시켰다.
(실시예 104)
5,6,7,8-테트라하이드로-c-및 t-7-메틸-c-6-페녹시-3-(2-퀴놀릴)메톡시-r-5-퀴놀올 및 5,6,7,8-테트라하이드로-c-및 t-7-메틸-t-6-페녹시-3-(2-퀴놀릴)메톡시-r-퀴놀올
(명명법 및 이성체 조성에 관해 설명한 실시예 100을 참조할것)
실시예 66의 방법에 의해, 실시예 103의 표제 생성물을, 크로마토그라피로 분리한 본 표제 생성물로 전환시켰다.
r-5,c-6-이성체(들) .43% 수율, 융점 166-167℃. ; 보다 덜 극성 ; MS(m/e)계산치 : 412.1787, 실측치 412.1829.
r-5,t-6-이성체(들): 6%수율 ; 융점129-132℃. ; 보다 더 극성 ; MS(m/e)계산치 412.1787,실측치 412.1778.
(실시예 105)
6(8H)-벤질리덴-3-벤질옥시-7-메틸-5(7H)-퀴놀온
실시예 1의 방법에 의해, 3-벤질옥시-7,8-디하이드로-3-메틸-5(6H) -퀴놀온 및 벤조알데하이드를 95% 수율로 본 표제 생성물로 전환시켰다.
MS계산치 : 355.1752, 실측치 : 355.1567
(실시예 l06)
시스-및 트란스-6-벤질-7,8-디하이드로-3-하이드록시-7-메틸-5(6H)-퀴놀온
(이성체 조성에 관해 설명한 실시예 99를 참조할것)
실시예 2의 방법에 의해, 실시예 105의 표제 생성물을 67% 수율로 본 표제 생성물을 혼합물로 전환시켰다.
MS(m/e) 267.l(M+) ; tlc(9 : 1 CH2Cl2에틸 아세테이트) Rf 0.08
(실시예 107)
5,6,7,8-테트라하이드로-6-벤질-7-메틸-3,5-퀴놀린디올
실시예 4의 방법에 의해, 실시예 106의 표제 생성물을 유사한 극성을 가진 r-5, c-6, c-7 ; r-5, t-6, c-7 ; r-5, c-6, t-7 및 r-5, t-6, t-7 기하 이성체 혼합물로 생각되는 본 표제 생성물로 전환시켰다. 99% 수율, tlc(9 : l CH2Cl2CH3OH) Rf 0.3
(실시예 108)
c-6-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로-c-및 t-7-메틸-3-(2-퀴놀릴)메톡시-r-5-퀴놀올 및 t-6-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로-c-및 t-7-메틸-3-(2-퀴놀릴)메톡시-r-5-퀴놀올
(명명법 및 이성체 조성에 관해 설명한 실시예 100을 참조할것)
실시예 5의 방법에 의해, 실시예 107의 생성물을 크로마토그라피로 분리한 본 표제 생성물로 전환시켰다.r-5,c-6-이성체(들) : 18% 수율, 융점 146.5-147.5℃ , 보다 덜 극성 ; MS(m/e)계산치 : 410.l994, 실측치 : 410.2045.
r-5,t-6-이성체(들) : 18% 수율 ; 융점 151-151.5℃ ; 보다 더 극성 ; MS(m/e계산치 :410.1994, 실측치 : 410.1998.
(실시예 109)
(±) -시스-및 트란스-3-(3-피리딜)메틸-6-(2-퀴녹살리닐)메톡시-4-크로만올
크로마토그라피의CH2Cl2: CH3OH용 출구배를39 : 1,29 : 1 및 마지막으로 19 : 1로 사용하여 실시예 5의 방법을 실시하여, 실시예 4의 표제 생성물과 2-클로로 메틸퀴녹살린을 크로마토그라피로 분리한 표제 생성물로 전환시키고, 시스-화합물을 톨루엔에서, 트란스 화합물은 CH2Cl2에서 재결정시켰다.
시스-이성체 16% 수율 ; 융점 168.5-169.5℃. ; 보다 덜 극성, MS(m/e)계산치 399.1583 ; 실측치.399,1569.
트란스-이성체 8% 수율 ; 융점 141.5-143℃. ; 보다 더 극성, MS(m/e)계산치 : 399,1583, 실측치 : 399,1571
(실시예 110)
시스-3-(4-메톡시페녹시) -6-(2-피리딜)메톡시 -4-크로만올
생성물을 정제시키기 위해 39 : 1 CH2Cl2이소프로판올을 용출제하여 섬광 크로마토그라피하고 이소프로필 에테르/CH2Cl2로부터 재결정시키는 것을 제외하고는 실시예 13의 방법을 실시하여, 실시예 20의 표제생성물 및 2-피콜릴 클로라이드를 본 표제 생성물로 전환시켰다.(26% 수율) 융점 117 내지 118℃.
MS계산치 : 379.1420, 실측치 : 379.1412.
(실시예 111)
시스-6-(6-플루오로-2-퀴놀릴)-3-(4-메톡시페녹시)-4-크로만올
생성물을 정제하기 위해 CH2Cl2이소프로판올 35 : 1로 섬광 크로마토그라피시키고 CH2Cl2에서 재결정시키는 것외에는 실시예 13의 방법을 실시하여, 실시예 20의 표제 생성물(0.20g, 0.69밀리몰)과 6-플루오로-2-클로로메틸퀴놀린을 본 표제 생성물 0. 104g(34%)으로 전환시켰다. 융점 151 내지 153℃.
MS계산치 : 447.1486, 실측치 : 447.1494.
(실시예 112)
시스-6-(6-플루오로 -2-퀴놀릴)-3-(3-메톡시페녹시)-4-크로만올
용출제로 CH2Cl2이소프로판올 49: 1로 섬광 크로마토그라피시키고 실시예 111에서와 같이 재결정시키는 것외에는 실시예 13의 방법을 실시하여, 실시예 25의 표제 생성물(0.37g, 0.00128몰)과 2-클로로메틸-7-플루오로 퀴놀린을 본 표제 생성물로 전환시켰다.[컬럼에서 0.39g산출 재결정후 0.113g 융점 131내지 l32℃. MS(m/e)계산치 : 447.1486, 실측치 : 447. 1497].
(실시예 113)
시스-3-(3-메톡시페녹시)-6-(2-피리딜)메톡시-4-크로만올
용출제로 40 : 9 : 1의 CH2Cl2헥산 : 이소프로판올로 섬광 크로마토그라피시키고, 톨루엔 헥산(1: 1)에서 재결정하는 것외에는 실시예 13의 방법에 의해, 실시예 25의 표제 생성물(0.37g, 0 00128몰)과 2-피콜릴클로라이드를 본 표제 생성물로 전환시켰다.[0.15g(30%), 융점 105 내지 107℃ MS(m/e)계산치 : 379.1424, 실측치 : 379.1394].
(실시예 114)
디아스테레오머 시스-6-(6-플루오로-2-퀴놀릴)메톡시-3-[3-피리딜옥시)-4-크로만닐-N-(R-1- 나프틸에틸)카바메이트
실시예 75의 표제 생성물(0.93g, 0.0022몰), 톨루엔(30ml)과 R-(1-나프틸에틸)이소시아네이트(2.0g, 0,01몰)을 나타낸 순서대로 혼합하여 혼합물을 환류온도에서 18시간 동안 가열시키면, 이때 tlc(CH2Cl2: CH3OH 19 : 1)는 적어도 95%가 보다 덜 극성인 생성물로 전환되었음을 나타낸다. 이어서 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3×10ml H2O로 세척하고 H2O층을 2×8ml의 에틸 아세테이트로 역세척했다. 유기층을 합하여 MgSO4위에서 건조시키고, 스트립핑하여 검(2.83g)을 수득한후, 이를 용출제로 톨루엔 : 에틸 아세테이트(1: 1)를 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그라피시켜 정제된 표제 디아스테레오이성체 혼합물 1.2g을 얻었다. 디아스테레오이성체를 헥산. 에틸 아세테이트(53 : 47)와 함께 HPLC에 의해 분리하여 보다 덜 극성의 디아스테레오이성체 0.52g ; 재순환시키기에 적당한 디아스테레오이성체 혼합물 0.23g ; 보다 더 극성의 디아스테레오이성체 0.31g을 얻었다.
(실시예 115)
(-) -시스-6-(6-플루오로-2-퀴놀릴)메톡시-3-(3-피리딜옥시)-4-크로만올
무수 N2하에, 화염 건조시킨 플라스크에 실시예 114의 보다 덜 극성인 디아스테레오이성체(0.49,0.8l밀리몰), 벤젠(30ml), 트리에틸아민(0.404g,0.56ml,0.004몰) 및 HSiCl3(0.542g,0.40ml,0.004몰)을 격렬히 교반하면서 순서대로 장입했다. 혼합물을 실온에서 61시간동안 교반했고, 이때 tlc(CH2Cl2: CH3OH 19 :1)는 단일의 보다 더 극성 생성물로 완전히 전환되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 60ml의 H2O로 처리하여 반응을 중단시키고, 1N의 NaOH로 pH 7이 되도록 조정하여 생성된 현탁액을 규조토위에서 여과했다. 여액상을 분리하고 수성상을 2×30ml의 에틸 아세테이트로 세척했다. 유기상을 합하여, MgSO4위에서 건조시키고 무수용액과 3cc의 실리카겔을 혼합하고 혼합물을 건조상태로 스트립핑시켰다. 무수 실리카겔/생성물 혼합물을, CH2Cl2: 이소프로판올 19 : 1로 용출시킨 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 컬럼에 장입시키고 크로마토그라피하여 생성된 표제 생성물을 메탄올에서 재결정했다. 0.16g, 융점 164 내지 164℃, 3R,4R-이성체로 생각됨, [알파]D 20=-57°[CH2Cl2중 C=1.3]
(실시예 116)
(+)-시스-6-(6-플루오로-2-퀴놀릴)메톡시-3-(3-피리딜옥시)-4-크로만올
실시예 115의 빙법에 의해, 실시예 112의 보다 더 극성인 디아스테레오머이성체(0. 30g,0.49밀리몰)를 3R,4S-이성체,[알파]D 20=+57°[CH2Cl2내의 C=1.1]로 생각되는 본 표제 생성물(1.0g, 융점 163.5 내지164.5℃)로 전환시켰다.
(실시예 117)
시스-6-(6-플루오로-2-퀴놀릴)메톡시-3-(3-메톡시페녹시)-4-크로만일 N,N-디메틸글러시네이트
실시예 112의 표제 생성물(0.10g,0.22밀리몰)을 CH2Cl2(3ml)에 용해시켰다. 이어서,4-(디메틸아미노)피리딘(0.043g,0.35밀리몰), N,N-디메틸글리신 하이드로클로라이드(0.038g,0.26밀리몰) 및 디사이클로헥실카보디이미드(0.050g,0.26일리몰)를 나타낸 순서대로 첨가하고 혼합물을 18시간동안 교반시켰다. 이때 tlc(톨루엔 : 에틸 아세테이트(1: 1)/1% 트리에틸아민)는 혼합물이 보다 더 극성인 단일 생성물로 완전히 전환되었음을 나타냈다.
반응 혼합물을, 용출제로 톨루엔 에틸 아세테이트(l : 1)/1% 트리에틸아민을 사용하여 실리카겔 컬럼위에서 직접 크로마토그라피시켜 정제된 표제 생성물을 흰색 고형물 0. 10g(86%)으로 얻었다. MS(m/e)532.3(M+) ; tlc(톨루엔 : 에틸 아세테이트(1 : 1/1% 트리에틸아민) Rf 0.32.
(실시에118)
시스-6-(6-플루오로-2-퀴놀릴)메톡시-3-(3-메톡시페녹시)-4-크로만일 N,N-디메틸글리시네이트 디하이드로클로라이드
5ml의 순수한 에탄올에 용해시킨, 실시예 117의 생성물(0.10g, 0.19밀리몰)에 1N HCl 0.475ml(0.475밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 수분동안 교반시킨 다음 건조상태로 스트립핑시키고, 순수한 에탄올 5ml로 3번다시 스트립핑하고 마지막으로, CH2Cl25ml로 1번 다시 스트립핑하여 표제 생성물을 흰색 고형물[0.11g(5 6%), 융점 149 내지 152℃]로 얻었다
(실시예 119)
시스-3-(3-메톡시페녹시) -6-(2-퀴놀릴)-메톡시-4-크로만일 N, N-디메틸글리시네이트
CH2Cl230ml중의 실시예 26의 표제 생성물(0.493g), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.226g) 및 N,N-디메틸글리신 하이드로클로라이드(0.193g)의 용액에 CH2Cl2중의 디사이클로헥실카보디이미드 용액을 첨가했다. 18시간동안 교반한 후, 디사이클로헥실 우레아 부산물을 여과에 의해 회수하고 여액을 스트립핑하여 오일성 고형물로 만들고 이를 용출제로서 에테르를 사용한 실리카겔 컬럼위에서 크로마토 그라피하여 정제된 표제생성물 0.44g을 얻었다
Figure kpo00075
(실시예 120)
시스-3-(3-메톡시페녹시)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만일 N, N-디메틸글리시네이트 디하이드로클로라이드
반응 혼합물을 단순히 스트립핑하여 건조시키는 것을 제외하고는, 실시예 118의 방법으로 실시예 119의 표제 생성물(0.44g)을 반응시키고, 이소프로판올에서 결정화시킨 표제 생성물 0.39g은 가열시에 용융하지않고 분해된다.
(실시예 121)
시스-3-(4-메톡시페녹시)-6-(2-퀴놀릴)에톡시-4-크로만일 N,N-디메틸글리시네이트
실시예 119의 방법에 의해, 실시예 2l의 표제 생성물(0.409)을 본 표제 생성물 0.439[tlc(9 : 1 에틸 아세테이트 CH3OH) Rf 0.5으로 전환시켰다.
(실시예 122)
시스-3-(4-에톡시페녹시)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만일 N, N-디메틸글리 시네이트 디하이드로클로라이드
실시예 120의 방법에 의해, 실시예 12l의 표제 생성물(0.35g)을 본 표제 생성물 0.319으로 전환시켰으며, 이는 가열시 용융하지 않고 분해된다.
(실시예 123)
시스-3-페녹시-6-(2-퀴놀릴)에톡시-4-크로만일-N,N-디메틸글리시네이트
실시예 119의 방법에 의해, 실시예 13의 표제 생성물(0.40g)을 본 표제 생성물 0.43g으로 전환시켰다.
Figure kpo00076
(실시예 124)
시스-3-페녹시-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만일 N,N-디메틸글리시네이트 디하이드로클로라이드
실시예 120의 방법에 의해, 실시예 123의 표제 생성물을 본 표제 생성물 0.40g으로 전환시켰다. 융점 157℃ (분해 )
(실시예 125)
6-벤질옥시-3-(4-메톡시-3-(메톡시카보닐)벤질리덴)1-4-크로만온
실시예 44의 방법에 의해, 6-벤질옥시-4-크로만은(20.95g)과 4-메톡시-3-메톡시카보닐벤조알데하이드를 본 표제 생성물 25.75g(73%)으로 전환시켰다. tlc(19 : 1 CH2Cl2에테르) Rf 0.70.
(실시예 126)
6-하이드록시-3-(4-베톡시-3-(메톡시카보닐)벤질)-4 -크로만온
실시예 45의 방법에 의해, 실시예 125의 표제 생성물(25.75g)을 본 표제 생성물 13.2g(64 5%)으로 전환시켰다. tlc(에테르) Rf 0.40
Figure kpo00077
(실시예 127)
시스-및 트란스-3-(4-메톡시 -3-(메톡시카보닐)벤질) -4,6-크로만디올
크로마토그라피 분리를 위한 용출제로 10% 에테르/CH2Cl2를 사용하고 실시예 39의 방법에 의해, 실시예126의 표제 생성물(13.2g)을 보다 덜 극성인 시스-표제 생성물 [6.29, tlc(7 : 3 CH2Cl2에테르) Rf 0.30] 및 보다 더 극성인 트란스-표제 생성물[3.94g, tlc(7 : 3 CH2Cl2에테르) Rf 0.2]로 전환시켰다.
(실시예 128)
시스-3-(4-메톡시-3-(메톡시카보닐)벤질)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
실시예 30의 방법에 의해, 실시예 127의 시스-표제 생성물(1.0g)과 2-클로로메틸퀴놀릴을 본 표제 생성물로 전환시키고, 용출제로 5% 에테르/CH2Cl2를 사용한 실리카셀 위에서 이를 컬럼 크로마토그라피하여정제시켰다(0.50g)
Figure kpo00078
(실시예 129)
시스-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-3-(4-메톡시-3-(메톡시카보닐)벤질)-4-크로만올
실시예 15의 방법에 의해, 실시예 127의 시스-표제 생성물(1.0g)과 2-클로로메틸-5-플루오로벤조티아졸을 본 표제 생성물로 전환시키고, 실시예 128에서와 같이 크로마토그라피로 정제했다. 0.84g, 융점 160 내지 162℃
Figure kpo00079
(실시예 130)
트란스-3-(4-메톡시-3-(메톡시카보닐)벤질)-6-(2-퀴놀릴)에톡시-4-크로만온
실시예 30의 방법에 의해, 실시예 127의 트란스-표제 생성물(1.0g)과 2-클로로메틸퀴놀린을 본 표제생성물로 전환시키고, 실시예 128에서와 같이 크로마토그라피로 정제했다. 0.88g
Figure kpo00080
(실시예 131)
트란스-6-(5-플루오르-2-벤조디아졸릴)메톡시-3-(4-메톡시-3-(메톡시톡시카보닐)벤질-4-크로만온
실시예 15의 방법에 의해, 실시예 127의 트란스-표제 생성물(0.60g)과 2-클로로메틸-5-플루오로벤조티아졸을 본 표제 생성물로 전환시키고, 실시예 128에 따라 크로마토그라피시켜 정제했다. 0.43g.
Figure kpo00081
(실시예 132)
시스-3-(3-카복시-4-메톡시벤질)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
실시예 42의 방법에 의해, 실시예 128의 표제 생성물(0.88g)을 본 표제 생성물로 전환시켰다. 0.25g. 융점 167 내지 169℃
(실시예 133)
시스-3-(3-카복시-4-메톡시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4-크로만올
실시예 42의 방법에 의해, 실시예 129의 표제 생성물(0.83g)을 본 표제 생성물로 전환시켰다. 0.56g. 융점 197 내지 198℃.
(실시예 134)
트란스-3-(3-카복시-4-메톡시벤질)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온
실시예 42의 방법에 의해, 실시예 130의 표제 생성물(0.50g)을 본 표제 생성물 0.35g으로 전환시켰다. 융점 172 내지 174℃.
(실시예 135)
트란스-3-(3-카복시-4-메톡시벤질)-6-(5-플루오로-2-벤조티아졸릴)에톡시-4-크로만온
실시예 42의 방법에 의해, 실시예 131의 표제 생성물(0.42g)을 본 표제 생성물 0.28g으로 전환시켰다. 융점 149 내지 151℃
(실시예 136)
2-벤질-3,4-디하이드로-7-에톡시-1(2H)-나프탈렌온
리튬 디이소프로필 아미드의 -78℃용액(테트라하이드로푸란 280ml중의 디이소프로필 아민 43.8ml(0.312몰)와 2 5N n-부틸리튬 119ml(0.298몰)로부터 제조)에 테트라하이드로푸란 100ml중의 7-메톡시-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온 50g (0.285몰)의 용액을 천천히 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반했다. 냉각시킨 욕을 0℃의 빙욕에 넣고, 이어서 벤질 브로마이드 38ml(0.32몰)을 급속히첨가시켰다. 헥사메딜프스프르아미드(106ml, 0.60몰)를 첨가하여 생성된 용액을 25℃에서 2시간동안 교반시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl과 포화 NaCl에 첨가하고, MgSO4위에서 건조시킨후, 오일로 증발시켰다. 이를 10% 에테르-헥산을 용출제로한 실리카겔 1kg위에서 컬럼크로마트그라피에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물 20g(26%)을 얻었다.
Figure kpo00082
(실시예 137)
2-벤질-벤질-3,4-디하이드로-7-하이드록시-1(2H)-나프탈렌온
아세트산 32ml과 농 HBr 32ml중의 실시예 136의 표제 생성물 9.00g(33.8밀리몰)의 화합물을 환류온도에서 8시간동안 가열했다. 반응물을 냉각시키고 150ml의 얼음과 물에 천천히 첨가했다. 침선된 침상 결정체를 여과에 의해 수집하고 진공중에서 건조시켜 표제 화합물 8.469(99%)을 얻었다. 에테르/헥산에서 일부분을 재결정시켰다. 융점 150 내지 160℃(분해).
Figure kpo00083
(실시예 138)
2-벤질-7-(2-퀴놀릴)메톡시-3,4-디하이드로-1(2H )-나프탈렌온
아세튼 33ml중의 실시예 137의 표제 생성물 3.879(15.4밀리몰),2-클로로에틸퀴놀린 4.7g(22.9밀리몰), 세슘 카보네이트 17.9g(54.9밀리몰)과 세슘 요오다이드 220mg(0.849밀리몰)의 혼합물을 환류온도에서 15시간동안 가열했다. 여과물을 증발시켜 오일을 얻었다. 이 조생성물을 에테르-헥산에서 결정화하여 표제화합물[4.17g(69%), 융점 117 내지 118℃]을 얻었다.
Figure kpo00084
(실시예 139)
시스-및 트란스-2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로-7-(2-퀴놀릴)메톡시-1-나프톨
메탄올 테트라하이드로푸란(1 : 1) 100ml중의 실시예 138의 표제 생성물 3.00g(7.63밀리몰)의 0℃용액에 수소화 붕소나트륨 1.5g(39.5밀리몰)을 나누어 첨가하고 15분동안 반응물을 교반했다. 반응물을 회전증발기 위에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 포화 NaCl 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4위에서 건조시킨후 고형물로 증발시켰다. 이를 66%의 에테르-헥산으로 용출시킨 실리카겔에서 중등압액체 크로마토그라피에 의해 정제하여 오일로서 시스-표제 생성물 1.09g(36%)과 트란스-표제 생성물 1.68g(56%)을 순서대로 용출시켰다. 디이소프로필 에테르-디클로로메탄에서 결정화시켜 시스 이성체 850mg과 트란스 이성체 1.30g을 얻었다.
시스-이성체 융점 113-115℃. : MS(m/e) 395(M
Figure kpo00085
), 286,142,130,115 및 91.
Figure kpo00086
Figure kpo00087
(실시예 140)
트란스-2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로-7-(2-퀴놀릴)메톡시-1-나프톨 하이드로클로라이드
에탄올 100ml중의 실시예 139의 트란스-표제 생성물 1.00g(2.53밀리몰)의 0℃ 용액에 1N 염산 2.5ml(2.53밀리몰)을 첨가했다. 반응 용매를 회전 증발기상에서 증발시키고 잔사를 100ml의 에탄올로 희석한후 증발시키는 방법을 3번 반복하여 건조물질을 얻었다. 잔사를 디클로로메탄-에테르에서 결정화하여 표제 화합물 [855mg(78%),융점 183 내지 185℃]를 얻었다.
Figure kpo00088
(실시예 141)
1R,2R- 및 1S,2S-(트란스)-2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로-7-(2-퀴놀릴)메톡시-1-나프틸 R-O- 아세틸만델레이트
CH2Cl216ml중의 (R)-O-아세틸만델산 2.00g(10.3밀리몰)과 4-N,N-디메틸아미노피리딘 1.26g(10.3밀리몰)의 0℃ 용액에 실시예 139의 트란스-표제 생성물 3.40g(8.60밀리몰)을 첨가하고, 뒤이어 디사이클로 헥실카보디이미드 1.95g(9.46밀리몰)을 첨가했다. 이어서, 반응물을 25℃에서 24시간동안 교반시켰다. 반응물을 여과시키고 여액을 조오일상태로 증발시켰다. 이 오일을 50% 에테르-헥산을 용출제로한 실리카셀 500g위에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 1R,2R-표제 생성물 1.93g(39%)과 1S,2S-표제 생성물 2.03g(41%)을 순서대로 용출시켰다.
Figure kpo00089
Figure kpo00090
(실시예 142)
1R,2R-2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로-7-(2-퀴놀릴)메틸-1-나프톨
테트라하이드로푸란 35ml, 메탄올 35ml 및 물 9ml중의 실시예 141의 1R,2R-표제 생성물 1.70g(2.98밀리몰)과 무수 K2CO34.759(34.4밀리몰)의 혼합물을 25℃에서 20분간 교반했다. 반응물을 회전증발기위에서 농축시키고 잔사를 물 300ml과 에테르 100ml의 혼합물에 용해시켰다. 합한 유기층과 에테르 추출물 2×100ml을 MgSO4위에서 건조시키고 증발시켰다. 생성된 고형물을 CH2Cl2/헥산에서 재결정하여 본 표제화합물 1.10g(93%). 융점 130 내지 132℃를 얻었다.
Figure kpo00091
(실시예 143)
1S,2S-2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로-7-(2-퀴놀릴)메톡시-1-나프톨
실시예 142의 방법을 사용하여, 실시예 141의 1S,2S-표제 생성물 700mg(1.23밀리몰)으로 부터 본 표제화합물 393mg(81%)을 얻어, 디클로로메탄/디이소프로필 에테르에서 재결정시켰다. 융점 131 내지 132℃.
Figure kpo00092
(실시예 144)
트란스-2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로-7-(2-퀴놀릴)메톡시-1-나프틸-4-피페리디노부티레이트 디하이드로클로라이드
CH2Cl27.5ml중의 4-피페리디노부티르산 하이드로 클로라이드 935mg(4.52 밀리몰), 4-(N,N-디메틸아미노) 피리딘 733mg(6.01밀리몰)과 실시예 139의 트란스-표제 생성물 1.49g(3.77 밀리몰)의 0℃용액에 디사이클로헥실카보디이미드 852mg(4.14밀리몰) 852mg을 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 15시간동안 교반한 후 여과시키고 여액을 오일상태로 증발시켰다. 오일을 10% 메탄올-CH2Cl2로 용출시킨 실리카겔 120g에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 두번째 오일을 얻고, 이를 100ml의 에탄올에 용해시켰다. 1N의 염산(7.54ml)을 첨가하고, 반응물을 회전 증발기상에서 농축건조 시켰다. 잔사를 100ml의 에탄올에 두번 용해시키고 증발시켜 고형물을 얻었다. 이 고형물을 CH2Cl2와 디이소프로필 에테르에서 재결정하여 표제 화합물[2.00g(85%), 융점 132 내지 135℃]를 얻었다.
Figure kpo00093
(실시예 145)
3,4-디하이드로-7-(2-퀴놀릴)메톡시-1(2H)-나프탈렌온
실시예 138의 방법에 의해, 7-하이드록시-3,4-디하이드로-1(2H)나프탈렌온 5.00g(30.9밀리몰)과 2-클로로메틸퀴놀린 하이드로클로라이드 9.91g(46.3밀리몰)으로 부터 표제 화합물 3.5g(37%)을 얻었다.
Figure kpo00094
(실시예 146)
2-(3-피리딜메틸렌)-7-(2-퀴놀릴)-메톡시-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온
메탄올 12ml중의 실시예 145의 표제 생성물 3.50g(11.5밀리몰), 3-피리딘 카보알데하이드 2.47g(23.1밀리몰)과 피롤리딘 1.9ml(23밀리몰)의 용액을 환류온도에서 22시간동안 가열했다. 반응물을 냉각시키고 또한 포화 NaCl 300ml과 에틸 아세데이트 150ml을 첨가했다. 유기층을 에틸 아세테이트 150ml씩으로 2회 더 추출한 추출물과 합하고, MgSO4위에서 건조시킨 다음, 증발건조시키고 잔사를 에테르로 연마하여 표제 화합물 2.95g(66%)[융점 147 내지 148℃]을 얻었다.
Figure kpo00095
(실시예 147)
2-(3-피리딜메틸)-7-(2-퀴놀릴)메톡시-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온 및 시스-2-(3-피리딜메틸)-7-(2-퀴놀릴)메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프톨
테트라하이드로푸란 177ml중의 10% Pd/C 500mg과 실시예 146의 표제 생성물 3.30g(8.42밀리몰)의 혼합물을 수소 1기압하에서 교반했다. 수소 흡수가 끝난후, 반응물을 여과시키고 여액을 고형물로 증발시켰다. 이 고형물을 용출제로 25% 아세토니트릴-디클로로메탄을 사용한 실리카겔 500g 위에서 컬럼 크로마토그라피하여 고형물로서 케톤성 표제 생성물[1.359(41%), 융점 115 내지 117℃]과 시스-나프톨 표제 생성물 350mg(11%)의 순서대로 용출하였고, 이를 디클로로메탄에서 재결정화시켰다. 융점 157 내지 160℃
(실시예 148)
시스- 및 트란스-1,2,3,4-테트라하이드로-2-(3-피리딜메틸)-7-(2-퀴놀릴)메톡시-1-나프톨
메탄올 테트라하이드로푸란(1 : 1) 45ml중의 실시예 147의 케톤성 표제 생성물 0℃용액에 NaBH4320mg(8.57밀리몰)을 첨가했다. 반응물을 2시간동안 교반한 후 포화 NaCl 200ml과 CH2Cl2150ml에 첨가했다. 유기층을 CH2Cl2150ml씩으로 2회 추출한 추출물과 합하여, MgSO4위에서 건조시키고 고형물로 증발시켰다. 이를 10% 이소프로필 알콜-CH2Cl2로 용출시킨 실리카셀 500g에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 용출순서대로, 실시예 147의 시스-이성체와 비슷한, 오일로 표제-시스-이성체와 표제-트란스-이성체 오일로서 얻었다.
(실시예 149)
2-벤질리덴-6-메톡시-1-인단온
에탄올 10ml중의 6-메톡시-1-인단온 9.66g(59.6밀리몰)과 벤조알데하이드 6.329(59.6밀리몰)의 0℃혼합물에 에탄올 중의 4% KOH의 용액 9.66ml을 첨가했다. 반응물을 1시간동안 교반시칸 후 물 300ml에 첨가하고 급냉물(quench)의 pH는 1N의 염산으로 2회 조절했다. 생성된 혼합물을 에테르 3×300ml로 추출하고, 추출물을 합하여, MgSO4위에서 건조시킨 다음, 증발시키고 잔사를 에테르로 연마하여 고형물로서 본 표제 화합물 10.8g(72%)을 얻었다.
Figure kpo00096
(실시예 150)
2-벤질-6-메톡시-1-인단온
실시예 147의 방법에 의해, 에틸 아세테이트 500ml중의 10% Pd/C 1.00g과 실시예 149의 표제 생성물 9.94g(39.8밀리몰)을 헥산으로 부터의 고형물로서 본 표제 화합물 8.049(80%)로 전환시켰다.
Figure kpo00097
(실시예 151)
2-벤질-6-하이드록시-1- 인단온
실시예 137의 방법에 의해, 실시예 150의 표제 생성물 8.00g(31.7밀리몰)으로부터 본 표제 화합물 7.44g(97%)을 얻었고, 이를 물-아세트산에서 재결정화 시켰다. 융점 140 내지 143℃
Figure kpo00098
Figure kpo00099
(실시예 152)
2-벤질-6-(2-퀴놀릴 )메톡시-1-인단온
실시예 138의 방법에 의해, 실시예 151의 표제 생성물 3.50g(14.7밀리몰)과 2-클로로에틸퀴놀린 하이드로클로라이드 4.80g(22.4밀리몰)으로부터 본 표제 화합물 890mg(16%)을 얻고, 이를 에테르에서 재결정화시켰다. 융점 104 내지 106℃.
Figure kpo00100
(실시예 153)
시스- 및 트란스-2-벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시-1-인단올
실시예 139의 방법에 의해, 실시예 152의 표제 생성물 0.899(2.35밀리몰)으로부터, 용출 순서대로 시스-표제 생성물[220mg(25%), 융점 138 내지 139℃]와 트란스-표제 생성물[459mg(52%), 융점 137 내지 138℃]을 얻었다.
시스-이성체. MS(m/e) 381(M
Figure kpo00101
), 272,142,115 및 91
Figure kpo00102
(실시예 154)
2-벤질-6-(2-피리딜-)메톡시-1-인단온
실시예 138의 방법에 의해, 실시예 151의 표제 생성물 3.50g(14.7밀리몰)과 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 3.61g(22.0밀리몰)을 본 표제 화합물 3.40g(69%)으로 전환시키고, CH2Cl2-헥산에서 재결정화했다. 융점 94 내지 97℃
Figure kpo00103
(실시예 155)
시스- 및 트란스-2-벤질-6-(2-피리딜)-메톡시-1-인단올
실시예 139의 방법에 의해, 실시예 154의 표제생성물(3.40g, 10.3밀리몰)을 본 표제 생성물로 전환시켜, 용출 순서대로 시스-표제 생성물 [810mg(24%), 융점 124.5 내지 125.5℃]및 트란스-표제 생성물[1.32g(39%), 융점 112 내지 113℃]를 얻어 이를 모두 CH2Cl2/이소프로필 에테르에서 재결정화 했다.
시스-이성체
Figure kpo00104
(실시예 156)
3,4-디하이드로-7-메톡시-2-페녹시-1(2H)-나프탈렌온
아세톤 64ml중의 페놀 2.95g(31.4밀리몰), 세슘카보네이트 25.5g(78.2밀리몰)과 세슘 요오다이드 320mg(1.23밀리몰)의 혼합물을 환류온도에서 40분간 가열시킨 후 0℃로 냉각시켰다. 이 0℃의 혼합물에 2-브로모-3,4-디하이드로-7-메톡시 -1(2H) -나프탈렌은 8.00g(31.4밀리몰)을 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 및 25℃에서 15시간 교반한 후 여과시켰다. 여액을 증발시켜 오일을 얻고, 이를 25% 에테르一헥산으로 용출시킨 실리카겔 400g 위에서 컬러 크로마토그라피에 의해 정제하여 본 표제 생성물 5.41g(61%)을 오일로 얻고 에테르-헥산에서 재결정화했다. 융점 94.5 내지 96℃.
Figure kpo00105
(실시예 157)
시스-및 트란스-1,2,3,4-테트라하이드로-7-메톡시-2-페녹시-1-나프롤
실시예 139의 방법에 의해, 실시예 156의 표제 생성물 2.86g(10.8밀리몰)으로부터 본 표제 생성물 혼합물 2.88g(100%)을 고형물로 얻었다.
Figure kpo00106
(실시예 158)
시스- 및 트란스-2-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프탈렌디올
헥사메틸포스포르아미드 5ml중의 실시예 157의 표제생성물 2.80g(10.4밀리몰)용액(진공속에서 나트륨으로부터 증류함)에 리튬 n-프로필머캅타이드 용액 15.66ml(약 42 밀리몰)(테트라하이드로푸란 75ml중의 프로판디올 74.6밀리몰과 헥산중의 1.6N n-부틸리툼 44ml에서 제조한뒤, 헥사메틸포스포르아미드 70ml로 희석함)을 첨가했다. 반응 용액을 4.5시간동안 105℃로 가열한 뒤 25℃에서 15시간동안 교반했다. 반응을농염산 2.6ml 함유 물 200ml에 첨가했다. 급냉시킨 반응물을 에테르 100ml씩으로 2회 추출했다. 합한 에테르 추출물을 물과 포화 NaCl로 세척하여, MgSO4위에서 건조시키고 고형물 상태로 증발시켰다. 벤젠에서 재결정하여 본 표제 생성물 1.94g(73%)을 시스 및 트란스-이성체 혼합물로 얻었다. 융점 140 내지157℃.
Figure kpo00107
(실시예 159)
시스- 및 트란스-2-페녹시-7-(2-퀴놀릴)메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프롤
실시예 138의 방법에 의해, 실시예 158의 표제 생성물 1.82g(7.16밀리몰)과 2-클로로메틸퀴놀린 하이드로클로라이드 2.30g(10.8밀리몰)으로부터, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피후에 시스-트란스의 표제 화합물혼합물 2.2g을 얻었다. 15% 에테르-디클로로메탄(16ml/분)으로 용출시킨, 21 4mm×25cm 디아나맥스 마크로 HPLC Si 킬럼위에서 HPLC에 의해 이성체를 분리시켜 순수한 분류물로서 보다 덜 극성의 시스-이성체(186mg, 6%)와 보다 더 극성의 트란스-이성체(28mg, 1%)를 얻었다.
시스-이성체
Figure kpo00108
(실시예 160)
3(2H)-벤질리덴-6-에톡시-1-(p-톨루엔설포닐)-4(1H)-퀴놀린온
실시예 146의 방법에 의해, 6-메톡시-1-(p-톨루엔설포닐)-2,3-디하이드로-4(1H)-퀴놀린온(J. Am, Chem. Soc., Vol, 71, p.1901, 1949) 25.0g(75.5밀리몰)과 벤조알데하이드 12.0g(113밀리몰)을, 에테르-헥산에서 재결정화시킨 본 표제 생성물 20.0g(63%)으로 전환시켰다. 융점 131 내지 132℃.
Figure kpo00109
(실시예 161)
6-메톡시-1-(p-톨루엔설포닐)-3-벤질-2,3-디하이드로-4(1H)-퀴놀린온
실시예 147의 방법에 의해, 실시예 160의 표제 생성물 19.9g(47 4밀리몰)을 본 표제 화합물 13.8g(69%)으로 전환시켰다. 융점 10l 내지 130℃.
Figure kpo00110
Figure kpo00111
(실시예 162)
6-에톡시-3-벤질-2,3-디하이드로-4(1H )-퀴놀린온
아세트산 78ml과 농염산 48ml중의 실시예 161의 표제 생성물 9.71g(23.1밀리몰)의 혼합물을 8시간 동안환류시켰다. 반응물을 1리터의 얼음과 물에 첨가하고 침전물을 여과에 의해 수집하여 본 표제 생성물[6.29(100%),융점 108 내지 111℃]을 얻었다.
Figure kpo00112
(실시예 163)
6-하이드록시-3-벤질-4(1H)-퀴놀린온
실시예 137의 방법에 의해, 실시예 162의 표제 생성물 6.16g(23.0 밀리몰)을 표제 화합물[2.52g(43%),융점 143 내지 149℃]로 전환시켰다.
Figure kpo00113
(실시예 164)
6-하이드록시-1-(P-톨루엔설포닐)-3-벤질-2,3-디하이드로-4(1H)-퀴놀린온
피리딘 13ml중의 실시예 163의 표제 생성물 2.19g(8.66밀리몰)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 165g(8.66밀리몰)을 점차척으로 첨가했다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후 200ml의 1N염산에 첨가했다. 급냉된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기 추출물을 1N HCl과 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4위에서 건조시킨다음 증발시키고, 잔사를 에테르-헥산으로 연마하여 본 표제 화합물 2.88g(82%)을 얻었다. 이를 에테르로부터 재결정화 했다. 융점 200 내지 205℃
Figure kpo00114
(실시예 165)
1-p-톨루엔설포닐-3-벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시-2,3-디하이드로-4(1H)-퀴 놀린온
아세튼 7ml중의 실시예 164의 표제 생성물 2.88g(7.08밀리몰), 2-클로로메틸퀴놀린 1.38g(7.79밀리몰), 무수 K2CO32.93g(21.2밀리몰) 및 NaI 1.17g(7.79밀리몰)의 혼합물을 환류온도에서 20시간동안 가열했다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고 여액을 증발시켰다. 에테르-헥산에서 재결정시켜부터 본 표제 화합물[2.19g(56%), 융점 165 내지 175℃]을 얻었다.
Figure kpo00115
(실시예 166)
3-벤질-6-(2-퀴놀린)메톡시-2,3-디하이드로-4(1H)-퀴놀린온
실시예 165의 표제 생성물 2.05g(3.74밀리몰), 아세트산 13ml, 농염산 8ml 및 물 2ml의 혼합물을 환류온도에서 9시간동안 가열시켰다. 반응물을 250ml의 얼음과 물에 첨가하고 6N의 NaOH(약 45ml)로 pH6으로 조정한 후 고체 NaHCO3를 첨가하여 pH8로 조정시켰다. 이 혼합울을 CH2Cl2로 추출하여 추출물을 MgSO4위에서 건조시키고, 증발시킨다음 잔사를 에테르로 연마하여 본 표제 생성물[850mg(58%), 융점174 내지 176℃]을 얻었다.
Figure kpo00116
(실시예 167)
시스-및 트란스-3-벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-4-퀴놀린올
실시예 139의 방법에 의해, 실시예 166의 표제 생성물 810mg(2.06밀리몰)을 본 표제 화합룰로 전환시켰다. 실리카겔 300g 위에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 시스-표제 생성물 [융점 163 내지164℃] 및 트란스-표제 생성물[260mg(32%),융점 152 내지 153℃]을 용출시키고 이들을 모두 CH2Cl2/디이소프로필 에테르에서 재결정화 했다.
시스-이성체
Figure kpo00117
Figure kpo00118
(실시예 168)
3-벤질리덴-6-메톡시티오크로만-4-온
실시예 1의 방법에 의해, 6-메톡시티오크로만-4-온 39.9g(0.206몰)(Chem.Abstracts 66:49292n 참조)과 벤조알데하이드 21.8g(0.206몰)으로부터 본 표제 화합물[54.8g(95%), 융점 124 내지 126℃]을 얻었다.
Figure kpo00119
(실시예 169)
3-벤질-6-메톡시티오크로만-4-온
용매로 메탄올을 사용함을 제외하고는, 실시예 2의 방법에 의해, 실시예 168의 표제 생성물 52.0g(0.184몰)으로부터 본 표제 화합물 39.8g(76%)을 얻고 이를 CH2Cl2/디이소프로필 에테르에서 재결정 시켰다. 융점 66 내지 68℃
Figure kpo00120
(실시예 170)
3-벤질-6-하이드록시티오크로만-4-온
실시예 3의 방법에 의해, 실시예 169의 표제 생성물 39.8g(0.140몰)으로부터 본 표제 화합물[37.1g(98%), 융점 73 내지 77℃]을 얻었다.
Figure kpo00121
Figure kpo00122
(실시예 171)
3-벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시티오크로만-4-온
실시예 55의 방법에 의해, 실시예 170의 표제 생성물 36.0g(0.133몰)과 2-클로로메틸퀴놀린 26.0g(0.147몰)으로부터 본 표제 화합물 20.0g(37%)을 얻었고 이를 CH2Cl2/디이소프로필 에테르에서 재결정 했다. 융점 127 내지 130℃.
Figure kpo00123
(실시예 172)
시스- 및 트란스-3-벤질-6-(2-퀴놀릴)에톡시티오크만-4-올
실시예 4의 방법에 의해, 실시예 171의 표제 생성물 2.91g(7.08밀리몰)으로부터, 에테르/헥산에서 재결정한 융점 93 내지 108℃의 시스-이성체 1.45g(50%)과 CH2Cl2/디이소프로필 에테르에서 재결정한 융점128t의 트란스-이성체 1.139(39%)의 순서대로 얻었다.
Figure kpo00124
(실시예 173)
시스- 및 트란스-3-벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시티오크로만-4-온-1-옥사이드 및 3-벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시 티오크로만-4-온-1,1-디옥사이드
100ml중의 실시예 171의 표제 생성물 12.0g(29.2밀리몰)의 -5℃ 내지 0℃ 용액에 CH2Cl250ml중의 3-클로로퍼벤조산(8.02g, 46.6밀리몰)의 용액을 서서히 첨가했다. 반응 혼합물에 CH2Cl2와 포화 NaHCO3를 더 첨가하여, 유기층을 분리시키고, MgSO4위에서 건조시킨다음 고형물로 증발시키고, CH2Cl2및 에테르를 용출제로 사용한 실리카겔 1kg위에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 용출순서대로 1,1-디옥사이드 650mg(5%), 시스-1-옥사이드 1.16g(9.3%) 및 트란스-1-옥사이드 6 56g (52.6%)을 얻었다.
1,1-디옥사이드, CH2Cl2/디이소프로필 에테르에서 재결정함, 융점 177-178℃. MS(m/e) 443(M
Figure kpo00125
), 143,142,117,116,115 및 91.
Figure kpo00126
(실시예 174)
트란스-3-벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시티오크로만-4-올-1,1-디옥사이드
에탄올 6ml, 레트라하이드로푸란 2ml 및 CH2Cl22ml중의 실시예 173의 1,1-디옥사이드 표제 생성물 400mg(0.903밀리몰) 의 0℃ 용액에 수소화 붕소나트륨 25mg (0.657밀리몰)을 참가했다. 5분후에, 반응물을 2ml의 물로 희석하고 생성된 침전물을 여과에 의해 수집했다. 진공속에서 고형물을 건조시켜 본 표제 화합물[391mg(97%), 융점 190 내지 191℃]을 얻었다.
Figure kpo00127
(실시예 175)
r-3-벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시티오크로만-t-4-올-t -1-옥사이드
(명명법에 관해서는 실시예 99참조)
t-3-벤질-r-4-을 이성체를 분리하지 않고 실시예 174의 방법에 의해, 실시예 173의 트란스-1-옥사이드 표제 생성물 2.00g(4.68밀리몰)을 본 표제 화합물[1.45g(72%) 융점 213 내지 215℃]로 전환시켰다.
(실시예 176)
r-3-벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시티오크로만-c- 및 t-4-올-c-1-옥사이드
(명명법에 관해서는 실시예 99를 참조)
메탄올 4ml, 테트라하이드로푸란 2ml 및 CH2Cl224ml중의 실시예 173의 시스-1-옥사이드 표제 생성물600mg(1.41밀리몰)의 10℃ 혼합물에 수소화 붕소나트륨 54mg (1.42밀리몰)을 첨가했다. 15분후, 반응용액을 H2O로 희석시키고 CH2Cl2및 포화 NaCl을 더 첨가했다. 유기층을 Na2SO4위에서 분리하고 오일상태로 증발시킨후 이를 CH2Cl2와 디이소프로필 에테르에서 결정화하여 본 표제 화합물, 표제 트란스-4-올-1-옥사이드시스-4-올-1-옥사이드 2 : 1혼합물(융점 133 내지 140℃)을 얻었다.
Figure kpo00129
Figure kpo00130
(실시예 177)
3-벤질리덴-6-메톡시-4-크로만온
실시예 1의 방법에 의해, 6-에톡시 -4-크로만온 20.0g(0.112몰)과 벤조알데하이드 11.9g(0.112몰)으로부터 본 표제 화합물[25.1g(84%), 융점 118℃]을 얻었다.
Figure kpo00131
(실시예 178)
3-벤질-6-메톡시-4-크로만온
용매로 CH3OH을 사용하는 것외에는 실시예 2의 방법에 의해, 실시예 177의 표제 생성물 6.85g(25.8밀리몰)을 본 표제 화합물[6.04g(88%), 융점 71 내지 72℃]로 전환시켰다.
Figure kpo00132
(실시예 179)
3-벤질-6-하이드록시-4-크로만온
실시예 3의 방법에 의해, 실시예 178의 표제 생성물 5.50g(20.5밀리몰)을 본 표제 화합물[5.11g(98%),융점 140 내지 143℃]로 전환시켰다.
Figure kpo00133
(실시예 180)
3-벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온
실시예 138의 방법에 의해, 실시예 179의 표제 생성물 4.96g(19.5밀리몰)과 2-클로로메틸퀴놀린 하이드로클로라이드 4.18g(19.5밀리몰)으로부터 본 표제 화합물 2.58g (33%)을 얻었다.
Figure kpo00134
Figure kpo00135
(실시예 181)
시스- 및 트란스-3-벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
실시예 139의 방법에 의해, 실시예 180의 표제 생성물 2.58g(6.53밀리몰)으로부터, 용출(용출제로 66%에테르-헥산을 사용하여 실리카겔 150g에서 행함) 순서대로 CH2Cl2/디이소프로필 에테르에서 재결정한후, 시스-이성체[853mg, 융점 107 내지 108℃] 및 트란스-이성체[710mg, 융점 148 내지 149℃]을 얻었다.
시스-이성체 MS(m/e) 397(M
Figure kpo00136
), 261,142,115 및 91.
Figure kpo00137
(실시예 182)
3-벤질-6-(2-피리딜 )에톡시-4-크로만온
실시예 138의 방법에 의해, 실시예 179의 표제 생성물 5.00g(19.7밀리몰)과 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 4.84g(29.5밀리몰)으로부터 본 표제 화합물 5.6g (82%)을 얻었다.
(실시예 183)
시스- 및 트란스-3-벤질-6-(2-피리딜) 메톡시-4-크로만올
실시예 139의 방법에 의해, 실시예 182의 표제 생성물 5.60g(16.2밀리몰)으로부터, 용출(에테르로 용출시킴, 실리카겔 600g) 순서대로 에테르-헥산으로부터 재결정한 후, 시스-이성체[3.59g(54%), 융점125℃] 및 트란스-이성체[1.979(35%), 용점 126 내지 127℃]를 얻었다
시스-이성체 MS(m/e) 347(M
Figure kpo00138
), 255,209,191,l67,137,117 및 91
Figure kpo00139
Figure kpo00140
(실시예 184)
트란스-3-벤질-6-(2-피리딜) 메톡시 -4-크로만올 하이드로클로라이드
실시예 118의 방법에 의해, 실시예 183의 표제 생성물 800mg(2.31밀리몰)으로부터 본 표제 화합물 841mg(95%)을 얻고, 에탄올-에테르에서 결정화시켰다. 융점 138 내지 140℃
Figure kpo00141
(실시예 185)
6-하이드록시-3-[3,4-(베틸렌디옥시)벤질리덴-4-크로만온
실시예 1의 방법에 의해, 6-하이드록시 -4-크로만온 5.7g(34.8밀리몰)과 피페론올 5.21g(34.8밀리몰)으로부터 본 표제 화합물[9.21g(90%), tlc(60% 에테르-헥산)Rf 0.30]을 얻었다.
Figure kpo00142
(실시예 186)
6-하이드록시-3-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질]-4-크로만온
실시예 2의 방법에 의해, 실시예 185의 표제 생성물 9.00g(30.4밀리몰)으로부터 본 표제 화합물[7.15g(79%), tlc(60% 에테르-헥산)Rf 0.38]을 얻었다.
Figure kpo00143
Figure kpo00144
(실시예 187)
3-[3,4-(메틸렌디옥시)벤질-6-(2-퀴놀릴)데톡시-4-크로만온
실시예 138의 방법에 의해, 실시예 186의 표제 생성물 6.90g(23.1밀리몰)과 2-클보로메틸퀴놀린 하이드로클로라이드 4.96g(23.1밀리몰)으로부터 본 표제 화합물[5.40g(53%), tlc(10% 에데르-디클로로메탄), Rf 0.39]을 얻었다.
Figure kpo00145
(실시예 188)
시스- 및 트란스-3-[3,4-(에틸렌디옥시)벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
실시예 139의 방법에 의해, 실시예 187의 표제 생성물 3.92g(8.92밀리몰)으로부터, 용출(25% 에틸 아세테이트-디클로로메탄을 용출제로 사용하여 실리카겔 400g 위에서 행함) 순서대로 디클로로메탄-디이소프로필에테르에서 재결정한후, 시스-이성체[1.91g(48%), 융점 140 내지 143℃]와 트란스-이성체[1.16g(30%), 융점 153 내지 155℃]를 얻었다.
Figure kpo00146
(실시예 189)
6-하이드록시-3-(3,4-디메톡시벤질리덴)-4-크로만온
실시예 1의 방법에 의해, 6-하이드록시-4-크로만온 5.00g(30.5밀리몰)과 베라트알데하이드 5.06g(30.5밀리몰)으로부터 본 표제 화합물[4.29g(45%), tlc(66% 에테르-헥산)Rf 0.13]을 얻었다.
(실시예 190)
트란스-6-하이드록시-3-(3,4-디메톡시벤질)-4-크로만올
테트라하이드로푸란 26ml중의 수소화 알루미늄 리튬 1.20g(33.6밀리몰)의 0℃현탁액에 테트라하이드로푸란 30ml중의 실시예 189의 표제 생성물 4.19g(13.4밀리몰)의 현탁액을 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 30분동안 환류온도로 가연시킨후 0℃로 냉각시키고 물로 급냉시켰다. 급냉시킨 반응물을 10% 황산 60ml로산성화하고 에테르로 추출시켰다. 유기 추출물을 MgSO4위에서 건조시키고 증발시켰다. 조생성물을 50%에틸 아세태이트/CH2Cl2로 용출시킨 실리카겔 400g 위에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여(디클로로메탄-이소프로필 에테르에서 결정한후) 본 표제 화합물[900mg(21%), 융점 165 내지 166℃]을 얻었다.
Figure kpo00147
(실시예 191)
트란스-3-(3,4-디메톡시벤질)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
실시예 138의 방법에 의해, 실시예 190의 표제 생성물 700mg(2.22밀리몰)과 2-클로로메틸퀴놀린 하이드로콜로라이드 711mg(3.32밀리몰)으로부터 본 표제 화합물 700mg(69%)을 얻고, 에틸 아세데이트-에데르에서 재결정화했다. 융점 175℃.
Figure kpo00148
(실시예 192)
3S,4R- 및 3R,4S-3-벤질-6-(2-퀴놀린)-메톡시-4-크로만일 R-O-아세틸만델레이트
실시예 6의 방법에 의해, 실시예 181의 트란스-표제 생성물 19.97g(50.30몰)과 (R)-(-)-O-아세틸만델산 11.71g(60.36몰)으로부터, 용출(10% 에테르-톨루엔으로 용출시킨 2.74kg 실리카젤에서 행함) 순서대로 디클로로메탄-에테르에서 재결정화 한후, 3S,4R-디아스테레오머[10.87ㅎ(37.7%), 융점 142 내지 145℃] 및 3R,4S-디아스테레오머[5.979(20.7%)]을 얻었다. 이들 디아스테레오 이성체의 절대형태는 X-선 결정학으로 측정했다.
(실시예 194)
3R-벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시 -4S-크로만올
실시예 7의 방법에 의해, 실시예 191의 3R,4S-디아스테레오머 5.91g(10.3밀리몰)으로부터 본 표제 화합물 3.76g(92%)을 얻었고, 이를 CH2Cl2-디이소프로필 에테르에서 재결정화했다. 융점 138℃
MS,IR 및 1H-NMR은 실시예 181의 라세믹 트란스-표제 생성물 및 실시예 193의 3S,4R-에난티오머와 비슷했다
Figure kpo00149
(실시예 195)
3-벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만일-4-피레리디노부티레이트 디하이드로클로라이드
디클로로메탄 100ml중의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 980mg(8.04밀리몰), 4-피페리디노부타르산 하이드로클로라이드 1.25g(6.04밀리몰) 및 실시예 181의 트란스-표제 생성물 2.00g(5.04밀리몰)의 0℃혼합물의 디사이클로헥실 카보디이미드 1.14g(5.54밀리몰)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 25℃에서 15시간동안 교반한 후 여과했다. 여액을 증발시키고 잔사를 10% 메탄올-디클로로에탄으로 용출시킨 실리카겔 150g위에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 이 오일을 에탄올에 용해시키고 1N 염산 10.1ml로 산성화시켰다. 용매를 회전증발기상에서 제거하고 잔사를 디클로로메탄-디이소프로필 에테르로부터결정화하여 본 표제 화합물[2 97g (95%), 융점 145 내지 150℃]을 얻었다.
Figure kpo00150
(실시예 196)
3S-벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4R-크로만일-4-피페리디노부티레이트
실시예 195에 의해, 실시예 193의 표제 생성물 3.21g(8.09밀리몰) 및 4-피페리디노부티르산 하이므로클로라이드 2.01g(9 70밀리몰)으로부터, 본 표제 생성물을 고형물 4.45g(88%)으로 얻었다.
Figure kpo00151
(실시예 197)
3R-벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4S-크로만일 4-피페리디노부디레이트
실시예 195의 방법에 의해, 실시예 194의 표제 생성물 1.88g(4.74밀리몰)과 4-피페리디노부디르산 하이드로클로라이드 1.18g(5.68밀리몰)으로부터, 본 표제 생성물을 고형물 2.68g(91%)으로 얻었다
Figure kpo00152
Figure kpo00153
(실시예 198)
트란스-3-벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만일 헤미석시네이트
피리딘 8ml중의 실시예 181의 트란스-표제 생성물 1.00g(2.52밀리몰)의 용액에 석신산 무수물 277mg(27.7밀리몰)을 첨가하고 반응물을 80℃에서 12시간동안 가열했다. 반응물을 진공속에서 오일로 증발시키고 에테르를 첨가하였더니 결정화되었다. 디클로로메탄-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 본 표제 생성물 912mg(73%)을 얻었다. 융점 175 내지 176℃
Figure kpo00154
(실시예 199)
트란스-3-벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만일 헤미석시네이트 에스테르, 나트륨염
에탄올 50ml중의 실시예 198의 표제 생성물 300mg(0.604밀리몰)의 용액에 1N 수산화나트륨 0.604ml를가했다. 반응용액을 진공에서 증발시키고, 잔사를 에테르로 연마하여 본 표제 생성물 정량을 고체로서 수득했다.
(실시예 200)
트란스-3-벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만일 헤미석시네이트 에스테르, 에탄올아민염
디클로로메탄 50ml중의 실시예 198의 표제 생성물 300mg(0.604밀리몰)의 용액에 에탄올아민 36.8mg(0.604밀리몰)을 가했다. 반응용액을 진공에서 증발시키고 잔사를 에테르로 연마하여 본 표제 생성물 정량을 고체로서 수득하였다
(실시예 201)
6-메톡시-3-(2-피리딜)메틸렌-4-크로만온
실시예 1의 방법에 의해, 6-메톡시-4-크로만올 20.0g(0.112몰)과 2-피리딘카브알데하이드를 반응시켜 융점 109 내지 111℃의 본 표제 생성물 17.5g(60%)을 수득했다.
Figure kpo00155
Figure kpo00156
(실시예 202)
6-메톡시-3-(2-피리딜에틸)-4-크로만온
실시예 2의 방법에 의해, 실시예 201의 표제 생성물 154g(0.577몰)으로부터 융점 112 내지 114℃의 본 표제 생성물 128g(82%)을 수득했다.
Figure kpo00157
(실시예 203)
6-하이드록시-3-(2-피리딜메틸)-4-크로만온
실시예 3의 방법에 의해, 실시예 202의 표제 생성물 128g(0.474몰)으로부터 융점 150 내지 151℃의 본 표제 생성물(에틸 아세테이트로부터 결정화된) 104g(86%)을 수득했다.
Figure kpo00158
(실시예 204)
시스-및 트란스-6-하이드록시-3-(2-피리딜메틸)-4-크로만올
실시예 4의 방법에 의해, 실시예 203의 표제 생성물 11.5g(45.1밀리몰)으로부터 불순한 이성체 혼합물을수득했다. 이 혼합물을 정제한 다음, 실리카겔 830g 상에서 10% 이소프로판올-60% 에틸 아세테이트-30% 디클로로메탄으로 용출시킨 컬럼 크로마토그라피로 이성체를 분리시켜 용출순서에 의해 융점 153 내지 155℃의 시스-이성체 4.27g(31%) 및 융점 146 내지 147℃의 트란스-이성체 5.50g(40%)을 수득했다.
Figure kpo00159
Figure kpo00160
(실시예 205)
시스-3-(2-피리딜메틸)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
실시예 5의 방법에 의해, 실시예 204의 시스-표제 생성물 5.00g(19.5밀리몰)과 2-클로로메딜퀴놀린 3.54g(20.0밀리몰)을 반응시켜 융점 115 내지 118℃의 본 표제 생성물 (CH2Cl2-디이소프로필 에테르로부터 재결정) 4.41g(57%)을 수득했다.
Figure kpo00161
(실시예 206)
트란스-3-(2-피리딜메 틸)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온
실시예 5의 방법에 의해, 실시예 204의 트란스-표제 생성물 4.00g(15.6밀리몰)과 2-클로로메틸퀴놀린 2.89g(16.3밀리몰)으로부터 융점 121 내지 123℃의 본 표제 생성물(CH2Cl2-디이소프로필 에테르로부터 결정화) 3.80g(61%)을 수득했다.
Figure kpo00162
Figure kpo00163
(실시예 207)
시스-및 트란스-6-(2-피리딜)메톡시-3-(2-피리딜메틸)-4-크로만온
실시예 78의 방법에 의해, 실시예 204의 표제 생성물의 혼합물 10.0g(38.9 밀리몰) 및 2-피콜릴 클로라이드 5.08g(39.9 밀리몰)으로 부터, 용출(용출제로서 50% 아세톤-디클로로메탄을 사용하여 용출시킴) 순서대로 융점 85-95℃의 시스-이성체 3.30g (24%) 및 융점 103 내지 104℃의 트란스-이성체 5.69g(42%)을 수득했다(둘다 CH2Cl2-디이소프로필 에테르로 부터 재결정시킴).
Figure kpo00164
(실시예 208)
3R,4S- 및 3S,4R-3-(2-피리딜메틸)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만일 R-O-아세틸만델레이트
실시예 192의 방법에 의해, 실시예 206의 표제 생성물 4.78g(12.0 밀리몰) 및 (R)-(-)-O-아세틸만델산 3.20g(16.5 밀리몰)으로부터 용출(33% 에틸 아세테이트-디클로로메탄으로 용출시킨 1.2kg 실리카겔로 부터)순서로, 그리고 CH2Cl2-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 융점 97 내지 102℃의 3R,4S-디아스테레오머 980mg (14%) 및 융점 109 내지 110℃의 3S,4R-디아스테레오머 1.64g(24%)을 수득했다.
Figure kpo00165
Figure kpo00166
(실시예 209)
3R-(2-피리딜메틸)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4S-크로만온
실시예 7의 방법에 의해, 실시예 208의 4S,3R-디아스테레오머 949mg(1.64 밀리몰)로 부터 융점 142내지 143℃의 본 표제 생성물(CH2Cl2-디이소프로필 에테르로 부터 재결정시킴) 470mg(72%)을 수득했다.
MS,IR 및1H-NMR은 실시예 206의 라세미 트란스-생성물의 데이타와 동일하다.
Figure kpo00167
(실시예 210)
3S-(2-피리딜메틸)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4R-크로만온
실시예 7의 방법에 의해, 실시예 208의 3S,4R-디아스테레오며 1.60g(2.78 밀리몰)으로 부터 융점 142내지 l43℃의 본 표제 생성물(CH2Cl2-디이소프로필에테르로 부터 재결정시킴) 900mg(82%)을 수득했다.
MS,IR 및1H-NMR은 실시예 206의 라세미 트란스-생성물의 데이타와 동일하다.
Figure kpo00168
(실시예 211)
시스-3-(3-피리딜메틸)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온 디하이드로클로라이드
실시예 184의 방법에 의해, 시스-3-(2-피리딜메틸)-6-(2-퀴놀릴)에톡시-4-크로만온(100g, 2.51밀리몰)을 전환시켜 본 표제 디하이드로클로라이드염(에탄올, 에테르 및 물의 혼합물로 부터 결정화시킴)830mg(70%)을 수득했다. 융점 100℃(분해).
Figure kpo00169
(실시예 212)
트란스-3-(3-피리딜메틸)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온 디하이드로클로라이드
실시예 184의 방법에 의해, 실시예 4의 트란스-표제 생성물(560mg, 1.41 밀리몰)을 전환시켜 본 표제 디하이드로클로라이드염(아세톤, 에탄올 및 에테르로 부터 결정화시킴) 572mg(87%)을 수득했다. 융점 197℃
Figure kpo00170
(실시예 213)
3-[4-(에톡시카보닐 및 메톡시카보닐)-2-피리딜]메틸렌-6-(2-퀴놀릴) 메톡시 -4-크로만온
실시예 1의 방법에 의해, 실시예 55의 표제 생성물 12.1g(39.7 밀리몰) 및 4-카보에톡시-2-피리딘카브알데하이드 7.10g(39.7 밀리몰)으로 부터 본 표제 생성물(메틸에스테르 및 에틸에스테르의 혼합물) 11.8g(64%)을 수득했다.
Figure kpo00171
(실시예 214)
3-[4-(에톡시카보닐 및 메톡시카보닐)-2-피리딘메틸-6-(2-퀴놀릴)메톡시크로만온
실시예 2의 방법에 의해, 테트라하이드로푸란 중의 실시예 213의 표제 생성물 11.8g(25.3 밀리몰)으로부터 본 표제 생성물(에틸 에스테르 및 메틸 에스데르의 혼합물) 11.79(99%)을 수득했다.
Figure kpo00172
(실시예 215)
시스-및 트란스-3-[4-(하이드록시메틸)-2-피리딜]메틸-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온
실시예 190의 방법에 의해, 케톤과 에스테르 그룹을 모두 환원시키기에 충분한 LiAlH4를 사용하여, 실시예 214의 표제 생성물 11.7g(25.0 밀리몰)으로 부터 용출(아세톤으로 용출시킨 실리카겔 650g을 사용) 순서대로 시스-표제 생성물 1.98g(19%)을 유리형태로, 그리고 융점 147 내지 149℃의 트란스-표제 생성물(에틸 아세테이트로 부터 결정화시킴) 2.04g(20%)을 수득했다.
Figure kpo00173
Figure kpo00174
(실시예 216)
3-벤질-6-(6-플루오로-2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온
실시예 55의 방법에 의해, 실시예 179의 표제 생성물 1.00g(3.94 밀리몰) 및 6-플루오로-2-클로로 메틸퀴놀린 847mg(4.33 밀리몰)으로 부터 윰정 142 내지 143.5℃의 본 표제 생성물(CH2Cl2-디이소프로필에테르로부터 재결정시킴) 1.389(85%)을 수득했다.
Figure kpo00175
(실시예 217)
시스-및 트란스-3-벤질-6-(6-플루오로-2-퀴놀릴)-4-크로만온
실시예 4의 방법에 의해, 실시예 216의 표제 생성물 1.33g(3.22 밀리몰)로 부터 용출(10% 에테르-디클로로메탄으로 용출시킨 실리카겔 130g) 순서대로, 그리고 이어서 디클로로메탄-디이소프로필 에테르로 부터 재결정시켜 융점 145 내지 147℃의 시스-표제 생성물 691mg(52%) 및 융점 154 내지 155℃의 트란스-표제 생성물 444mg(33%)을 수득했다.
(실시예 218)
6-벤질옥시-3-(1-이미다졸릴)메틸-4-크로만온
DMF 50cc중의 6-벤질옥시-3-메틸렌-4-크로만온 3.7g 및 이미다졸 3.7g의 용액을 60℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 한 다음 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아서 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 불순한 생성물 4g을 수득했다.
이를 CH2Cl2/에테르로 부터 재결정화함으로써 정제하여 융점 108 내지 110℃의 표제 생성물 3g을 수득했다.
Figure kpo00176
(실시예 219)
6-하이드록시-3-(1-이미다졸릴)메틸-4-크로만온
실시예 2의 방법에 의해, 실시예 218의 표제 생성물 3g을 전환시켜 본 표제 생성물 2g을 수득했다. tlc(9 : 1 CH2Cl2: CH3OH) Rf=0.5
(실시예 220)
시스-및 트란스-6-하이드록시-3-(1-이미다졸릴)메틸-4-크로만온
실시예 39의 방법에 의해, 실시예 219의 표제 생성물 2g을 전환시켜 본 표제 생성물의 혼합물 1.8g을 수득했다. tlc(9 : 1 CH2Cl2: CH3OH) Rf=0.15(시스-이성체) 및 Rf=0.17(트란스-이성체).
(실시예 221)
시스-및 트란스-3-(1-이미다졸릴)메틸-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온
실시예 13의 방법에 의해, 실시예 220의 시스-및 트란스-표제 생성물의 혼합물 1.89을 전환시켜 시스-및 트란스-생성물의 혼합물을 수득했다. 이 생성물들은 실리카겔상에서 CH2Cl2/MeOH로 용출시켜 분리하였다.
보다 덜 극성인 시스-이성체(680mg)을 수득하고 이를 CH3OH/에틸 아세테이트로 부터 재결정화하여 융점 168℃의 순수한 시스-표제 생성물 500mg을 수득했다.
Figure kpo00177
보다 극성인 트란스-이성체(720mg)를 테트라하이드로 푸란 및 에틸 아세테이트로 부터 재결정화시켜 융점 142 내지 144℃의 순수한 트란스-표제 생성물 440mg을 수득했다.
(실시예 222)
6-벤질옥시-3-(3-메톡시카보닐)-벤질리덴)-4-크로만온
실시예 1의 방법에 의해, 6-벤질옥시-4-크로만온(2.5g, 0.0098몰)을 전환시켜 검(gum)형태의 본 표제 생성물 5.76g을 수득했다. tlc(9 : 1 CH2Cl2: 헥산) Rf=0.5.
(실시예 223)
6-하이드록시-3-(3-메톡시카보닐)벤질-4-크로만온
데트라하이드로푸란 167ml 및 에틸 아세테이트 83ml중의 실시예 222의 표제 생성물(5.74g)을 10% Pd/C 2.5g 상에서, 50psig에서 24시간동안 수소첨가시켰다.
이때 tlc(9 : 1 CH2Cl2: 에틸 아세데이트)는 목적하는 생성물로 완전히 전환되었음을 보여주었다. 규조토상에 여과하여 촉매를 회수하고 여액을 증발건조시켜 황색검 형태의 본 표제 생성물 3.09을 수득했다. tlc(9 : 1 CH2Cl2: 헥산) Rf=0.07
(실시예 224)
시스-및 트란스-3-(3-메톡시 카보닐) 벤질 -4,6-크로만디올
실시예 223의 표제 생성물(4.38g, 0.014몰) 및 NaBH4(0.568g, 0.015몰)을 CH3OH 65ml 중에서 합한 다음 30분간 교반하였다. 그런다음 실리카겔을 가하고 혼합물을 증발건조시킨 다음 25cm×10cm 실리카겔 컬럼 상에 채웠다. 혼합 표제 생성물을 49 : 1 CH2Cl2: 이소프로판올 2500ml로 용출시키고 스트립핑하여 본 표제 혼합 생성물 2.2g의 분획물을 수득했다. tlc(29 : 1 CH2Cl2: 이소프로판올) Rf=0.31(시스-이성체)및 0.28(트란스-이성체).
(실시예 225)
시스-및 트란스-3-(3-에톡시카보닐)벤질-6-(2-피리딜)메톡시-4-크로만온
실시예 78의 방법에 의해, 실시예 224의 표제 생성물을 본 표제 생성물로 전환시키고 이를 실리카겔 상에서 33.1 CH2Cl2: 이소프로판올로 용출시킨 컬럼 크로마토그라피에 의해 분리시켜 tlc(33 : 1 CH2Cl2: 이소프로판올로 3회 전개시킴) Rf=0.4에서 보다 덜 극성인 시스-이성체 0.463g올 수득하였다. 그리고 동일한 tlc 시스템의 Rf=0.3에서 상기 시스-이성체와 보다 더 극성인 트란스-이성체의 혼합물을 수득했다.
이 시스-이성체를 용출제로서 3.2 톨루엔 에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그라피에 의해 더욱정제하여 0.422g을 수득했다.
(실시예 226)
시스-3-(3-카복시벤질)-6-(2-피리딜)메톡시-4-크로만온
실시예 42의 방법에 의해, 실시예 225의 시스-표제 생성물(0.42g, 0.001몰)을 전환시켜 본 표제 생성물(용출제로서 6 : 1 CH2Cl2: CH3OH를 사용한 실리카겔상 크로마토그라피로 정제하고, 이소프로필 에테르/CH2Cl2/헥산으로 부터 재결정화시킴) 0.26g을 수득했다. 융점 196.5 내지 197.5 C ; MS(m/e)
계산치 : 391.1424
실측치 : 391.1425
(실시예 227)
시스-3-(3-메톡시페녹시)-6-(2-피리딜)메톡시-4-크로만일 디메틸글리시네이트 에스테르 디하이드로 클로라이드염
실시예 117의 방법에 의해 실시예 113의 시스-표제 생성물 0.125g을 전환시켜 본 표제 생성물의 유리염기형태를 수득한 다음, 용출제로서 29 : 1 CH2Cl2이소프로판올을 사용한 크로마토그라피로 정제하여 0.061g(37%)을 얻고, 이를 실시예 118에 따라 디하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점 250℃이상(95 내지 150℃에서는 용융되지 않고 분해됨)의 본 표제 생성물 0.68g을 수득했다.
Figure kpo00178
(실시예 228)
3-(3-피리딜)메틸렌-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온
실시예 1의 방법에 의해, 실시예 55의 표제 생성물 3.40g(11.1 밀리몰) 및 피리딘-3-카보알데히드 1.19g(11.1 밀리몰)로 부터 융점 163 내지 165℃의 본 표제 생성물 1.6g(36%)을 수득했다.
Figure kpo00179
(실시예 229)
3-(3-피리딜메틸)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온
방법A
실시예 2의 방법에 의해, 실시예 228의 표제 생성물 1.00g(2.53 밀리몰)을 전환시켜 융점 108 내지 110℃의 본 표제 생성물(에틸 아세테이트-헥산으로 부터 결정화시킴) 530mg(53%)을 수득했다.
Figure kpo00180
Figure kpo00181
방법B
물 75ml중의 실시예 5의 트란스-표제 생성물 22.2g(55.7 밀리몰)의 5℃용액에 농황산 5.9ml(111 밀리몰)를 가했다. 이 용액에 300ml 아세톤을 가하고, 이어서 0.7M 죤스시약 79.6ml(55.7 밀리몰)를 빨리 가했다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간동안 교반한 다음 포화중탄산나트륨(300ml)을 가했다. 급냉시킨 반응혼합물을 에틸 아세테이트 150ml로 2회, 그리고 디클로로메탄 150ml로 1회 추출하였다. 유기추출물을 모아서 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 고체를 얻었다. 실리카겔상에서 92 : 3 : 3-90 : 5 : 5 디클로로메탄 : 이소프로판올 : 에틸 아세테이트로 용출시킨 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 18.5g(84%)을 수득하고 이를 에틸 아세데이트-헥산으로 부터 재결정화시켜 방법 A와 동일한 생성물을 수득했다.
이 방법을 실시예 5의 시스-표제 생성물에 적용시켜 동일한 생성물을 수득한다. 실시예 7의 생성물에 적용시켜 3S-(3-피리딜)메틸 -6(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온을 생성한다. 실시예 8의 생성물에 적용시켜 3R-(3-피리딜)메틸-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온을생성한다.
(실시예 230)
시스-3-(3-피리딜) 메틸-6-(2-퀴놀릴) 메톡시 -4-크로만올
실시예 4A의 방법에 의해, 실시예 229의 표제 생성물 5.00g(12.6 밀리몰)으로 부터 실시예 5A의 방법에 따라 생성된 동일 생성물과 같은 본 표제 생성물(클로로포름-디이소프로필 에테르로 부더 결정화시킨 후)3.75g(74%)을 수득했다.
(실시예 231)
트란스-3-벤 질-6-(6-클로로-2-피리딜)메톡시-4-크로만올
실시예 5의 방법에 의해, 트란스-3-벤질-4,6-크로만디올 0.50g(1.96 밀리몰) 및 2-클로로-6-(브로모메틸) 피리딘 445mg(2.16 밀리몰)을 전환시켜 본 표제 생성물을 얻고, 이를 CH2Cl2/헥산으로 부터 재결정화시켜 정제하여 융점 117 내지 119℃의 본 표제 화합물 0.50g(67%)을 수득했다.
Figure kpo00182
(실시예 232)
트란스-6-(6-클로로-2-피리딜)메톡시-3-(3-피리딜)메틸-4-크로만올
실시예 5의 방법에 의해, 트란스-3-(3-피리딜)메틸-4,6-크로만디올 500mg (1.95 밀리몰) 및 2-클로로-6-(브로모메틸)피리딘 442mg(2.14 밀리몰)을 전환시켜 본 표제 생성물을 얻고, 실리카겔 킬럼상에서 용출제로서 이소프로필 알코올 : 에틸 아세테이트 : CH2Cl21 : 2 : 17을 사용한 섬광 크로마토그라피로 정제하여 유리형태의 본 표제 화합물 0.11g(14%)을 수득했다.
Figure kpo00183
Figure kpo00184
(실시예 233)
트란스-3-벤질-6-(6-메틸-2-피리딜)메톡시-4-크로만올
실시예 5의 방법에 의해, 트란스-3-벤질-4,6-크로만디올 500mg(1.96 밀리몰) 및 2-(브로모메틸)-6-메딜 피리딘 40lmg을 전환시켜 본 표제 생성물을 얻고 용출제로서 1 : 1 에틸 아세테이트 : 헥산을 사용하여 실리카겔상에서 섬광 크로마토그라피로 정제하여 융점 87 내지 90℃의 본 표제 생성물 0.38g(53%)을백색 결정형태로 수득했다.
Figure kpo00185
(실시예 234)
트란스-6-(6-메틸-2-피리딜)메톡시-3-(3-피리딜 )메틸-4-크로만올
실시예 5의 방법에 의해, 트란스-3-(3-피리딜메틸)-4,6-크로만디올 0.50g(1.95 밀리롤) 및 2-(브로모메틸)-6-메딜 피리딘 400mg(2.15 밀리몰)을 전환시켜 본 표제 생성물을 얻고, 이를 실리카겔상에서 용출제로서 에틸 아세데이트를 사용한 섬광 크로마토그라피로 정제하여 융점 66 내지 68℃의 정게된 표제생성물 0.149(20%)을 수득했다.
Figure kpo00186
(실시예 235)
트란스-6-(2-피리딜)메톡시-3-(3-피리딜)에틸-4-크로만올
실시예 5의 방법에 의해 트란스-3-(3-피리딜메틸)-4,6-크로만디올 500mg(1.95 밀리몰) 및 2-피클릴 클로라이드 266mg(2.09 밀리몰)을 전환시켜 본 표제 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 1009상에서 용출제로서 1 19 CH3OH. 에테르를 사용한 섬광 크로마토그라피로 정제하여 오일형태의 본 표제 화합물 136mg(20%)을 수득한다
Figure kpo00187
Figure kpo00188
(실시예 236)
시스-6-(3-브로모-6-메틸-2-피리딜)메톡시-3-(3-피리딜)메틸-4-크로만올
실시예 5의 방법에 의해, 실시예 4A의 표제 생성물 203mg(0.79 밀리몰) 및 3-브로모-2-(브로모메틸)-6-에틸피리딘 218mg(0.82 밀리몰)을 전환시켜 본 표제 생성물을 얻고, 이를 실리카젤상에서 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용한 섬광 크로마토그라피로 정제하여 정제된 표제 화합물 93mg(38%)을 유리형태로 수득했다.
Figure kpo00189
(실시예 237)
시스-6-(5-브로모-6-메틸-2-피리딜)메톡시-3-(3-피리딜)메틸-4-크로만올
실시예 5의 방법에 의해, 실시예 4A의 표제 생성물 240mg(0.93 밀리몰) 및 3-브로모-6-(브로모메틸)-2-메틸피리딘 270mg(1.02 밀리몰)을 전환시켜 본 표제 생성물을 얻고, 아를 에테르로 부터 재결정화시켜 정제하여 융점 134 내지 137℃의 백색 고체 65mg(16%)을 수득했다.
Figure kpo00190
(실시예 238)
시스-(6-메틸-2-피리딜)메톡시-3-(3-피리딜)메틸-4-크로만올
실시예 5의 방법에 의해, 실시예 4A의 표제 생성물 500mg(1.95 밀리몰) 및 2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘 544mg(2.93 밀리몰)을 전환시켜 본 표제 생성물을 얻고, 이를 실리카겔상에서 용출제로서 1 : 19 CH3OH : 에테르를 사용한 섬광 크로마토그라피로 정제하여 본 화합물 204.2mg(29%)을 수득했다.
Figure kpo00191
(실시예 239)
6-(6-풀루오로-2-퀴놀릴)메톡시-3-(3-피리딜옥시)-4-크로만온
실시예 229의 방법 B에 의해, 실시예 75의 표제 생성물(500mg, 1.2 밀리몰)을 전환시켜 본 표제 생성물을 얻고, 이를 실리카겔상에서 용출제로서 22 : 1 CH2Cl2: CH3OH를 사용한 섬광 크로마토그라피로 정게하여 융점 188℃의 본 표제 화합물 202mg을 수득했다.
MS계산치 : 416.1176; 실측치 : 416.0798.
(실시예 240)
(-)-시스-(6-플루오로-2-퀴놀릴)메톡시-3-(3-피리딜옥시)-4-크로만일 디메틸글리시네이트 에스테르
실시예 117의 방법에 의해, 실시예 115의 표제 생성물(608mg, 1.4 밀리몰)을 전환시켜 본 표제 생성물578mg을 수득했다. tlc(5 : 1 CH2Cl2: 이소프로판올) Rf=0.3; MS 503(M
Figure kpo00192
). HCl 4몰당량을 사용하는것을 제외하고는 실시예 118의 방법에 의해 이 생성물을 그의 트리하이드로콜로라이드염으로 전환시키고 이소프로판올 및 에테르로 부터 재결정화시켜 융점 160 내지 165℃(탈기체화), 180℃(분해)의 본 표제 생성물 584mg을 수득했다. IR 1775cm-1
(실시예 241)
(-)-및 (+) -시스-3-(4-메톡시페녹시)-6-(2-피리딜)메톡시-4-크로만올
실시예 16 내지 18의 방법에 의해 실시예 110의 표제 생성물(14g)을 분할시켜 본 표제 생성물을 수득했다.
5 : 1, 4 : 1, 3 : 1 및 최종적으로 1 : 1 톨루엔, 에틸 아세테이트로 경사 용출하여 중간체인 디아스테레오머성 에스테르의 초기 분리단계를 행하여 보다 덜 극성인 순수한 (-)- 시스 이성체 11.87g 및 보다 더극성인 (+)- 시스 이성체(약간의 1p이성체가 포함된) 19.51g을 수득했다.
후자 이성체를 3 : 1 이어서 2 : 1 톨루엔 : 에틸 아세테이트로 재 크로마토그라피하여 보다 극성인 순수한(+)- 시스 이성체 15.32g을 수득했다. 실시예 18에 의한 가수분해 결과 다음과 같이 본 표제 생성물을수득했다 : 표제(-)一 시스 이성체, 7.17g ; 융점 117 내지 118.5℃, 계산된 정확한 질량, 379.1454 ; 실측치 379.1437.
Figure kpo00193
표제(+)- 시스 이성체, 8.21g; 융점 115.5 내지 117.5℃, 계산된 정확한 질량 379.1420; 실측치 379.1282 (-)- 이성체에 대한 분석.
실측치 : C:69.46, H:5.51, N:3.7496
(실시예 242)
(-)-시스-3-(4-메톡시페녹시)-6-(2-피리딜)-메톡시-4-크로만일 디메틸글리시네이트 에스테르
실시예 117의 방법에 의해, 실시예 241의 (-)- 시스 표제 생성물을 본 표제 생성물로 전환시키고, 실리카겔상에서 7:1, 5:1 및 3:1 톨루엔 : 이소프로판올로 점차 용출시킨 크로마토그라피로 정제하여 정제된표제 생성물 1 20g을 수득했다. tlc Rf=0.1(7 1 톨루엔:에틸 아세테이트), MS 464(M
Figure kpo00194
) 정제된 표제생성물을 실시예 118에 따라 그의 디하이드로클로라이드염으로 전환시키고, 이소프로판올로 부터 재결정화시켜 융점 200 내지 203℃의 디하이드로클로라이드 1.12g을 수득했다
IR 1757am-1
Figure kpo00195
동일한 방법으로 실시예 111의 표제 생성물(0.41g, 0.916몰)을 전환시켜 융점 190 내지 195℃의 (±)-시스-3-94-메톡시페녹시)-6-(6-플루오로-2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만일 디메틸글리시테이트 에스테르 디하이드로클로라이드 0.44g을 수득했다.1H-NMR(250MHz, DMSO-d6)는 δ3.71(s,3H), 2.81(s,3H), 2.85(s,3H) 및 5.34(s,2H)를 포함한다.
같은 방법으로 (±) -시스-6-(6-플루오로-2-퀴놀릴)메톡시-3-(3-피리딜옥시)-4-크로만일 디메틸 글리시네이트 트리하이드로클로라이드[융점 215 내지 217℃ ;1H-NMR(동일한 조건)은 δ2.84(s,6H) 및 5.39(s,2H)를 포함한다] ; 및(±)-시스-6-(2-피리딜)메톡시-3-(3-피리딜옥시)-4-크로만일 디메틸글리시네이트 에스테르 트리하이드로클로라이드[융점 190 내지 200℃ :1H-NMR(동일한 조건)은 2.85 (s,6H) 및 5.33(s,2H)를 포함한다]를 제조하였다.
(실시예 243)
(+)-및 (-)-시스-3-(3-피리딜옥시)-6-(2-피리딜)메톡시-4-크로만올
실시예 114 내지 116의 방법에 의해, 실시예 78의 표제 생성물 (1.52g)을 본 표제 생성물로 분할시켰다. 중간체 카바메이트 디아스테레오이성체들은 용출제로서 CHCl3, 이소프로판올을 사용한 실리카겔 크로마토그라피로 분리하고, 이어서 조르박스 실(Zorbax Sil)충진 컬럼상에서 용출제로서 19 : 1 CHCl3를 사용한 hplc를 실시하여 1p,(-)-시스-디아스테레오머 386mg 및 정제된 mp(+)-시스-이성체 875mg을 수득했다. 실시예 115에 따라 이 디아스테레오머들을 가수분해하여 다음과 같은 본 표제 생성물을 수득했다.
표제 (-)-시스 이성체[용출제로서 7 : 1 CH2Cl2이소프로판올을 사용한 크로마토그라피로 정제하고, 톨루엔으로부터 재결정화시킴]338mg, 융점 146.5 내지 148.5; 계산된 정확한 질량: 350.1267; 실측치:350.1315
Figure kpo00196
표제 (+)-시스 이성체[마찬가지로 크로마토그라피 시키고 재결정화시킴] 312mg; 융점 150.5 내지 151.5 ; 계산된 정확한 질량은 상기와 같음, 실측치 : 350.1267. 계산된 분석치는 상기와 같음; 실측치 : C ;67.91, H;5.07, N;7.98%
[알파]D=+39°(c=0.1 CHCl3)
(실시예 244)
(-)-시스-3-(4-메톡시페녹시)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
실시예 16 내지 18의 방법에 의해, 실시예 21의 표제 생성물(9.10g)을 디아스테레오머성 R(-)-O- 아세틸 만델레이트 에스테르를 통해 분할시켰다. 이 에스테르들을 실리카겔상에서 용출제로서 49 : 1 CH2Cl2이소프로판올을 사용한 크로마토그라피를 시켜 보다 덜 극성인 순수한 (-)- 시스 에스데르[1 : 1 톨루엔 헥산으로 부터 재결정화시킴] 1.87g 및 재순환 및 더 분리시키기에 적합한 (-)- 시스 및 (+)-시스 (각각 덜 극성이고 보다 더 극성임)의 혼합물 8.33g을 수득했다.
순수한 (-)-시스 에스테르를 실시예 17에 따라 가수분해시켜 본 표제 생성물[톨루엔으로 부터 재결정화시킴] 1.13g을 수득했다. 융점 154 내지 156℃.
[알vk]D=-52.8°(c=0.1 CHCl3).
(실시예 245)
(+)-및 (-)-시스-3-(3-피리딜옥시)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
실시예 16 내지 18의 방법에 의해, 실시예 78의 표제 생성물(1.28g)을 본 표제 생성물로 전환시켰다. 중간체 디아스데레오머성 에스테르들은 0.5% 트리에틸아민을 함유하는 53 : 43 CHCl3: 헥산을 사용한 크로마토그라피로 분리시켰다. 가수분해시킨 후 각 생성물을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 다음과 같은 화합물들을 수득했다:
Figure kpo00197
(실시예 246)
(±)-시스-3-(3-프리딜옥시)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만일 디메틸글리시 네이트 에스테르 트리하이드로 클로라이드
실시예 240의 방법에 의해, 실시예 76의 표제 생성물(250mg, 0.87밀리몰)을 본 표제 생성물 320mg으로전환시켰다: 융점 165℃(탈가스); 계산된 정확한 질량: 485.1953, 실측치 485.1929.
동일한 방법으로 실시예 245의 표제 생성물을 각각 상응하는 하기의 광학활성 형태로 전환시켰다 ; (+)-시스 이성체 181mg(184mg으로부터); 계산된 정확한 질량 485.1954; 실측치·485.1975
Figure kpo00198
(실시예 247)
(± )-시스-3-(4-메톡시페녹시)-6-(4-메톡시-2-피리딜)메톡시-4-크로만올
실시예 13의 방법에 의해, 실시예 20의 표제 생성물(494mg, 3밀리몰) 및 새로 제조한 4-메톡시-2-피콜릴 콜로라이드(903mg, 3밀리몰)을 전환시켜 본 표제 생성물을 얻고, 이를 실리카겔상에서 용출제로서 51 : 25 : 4 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로판올을 사용한 크로마토그라피로 정제하고 톨루엔으로부터 재결정화하여 564mg을 수득했다. 융점 80 내지 82℃, tlc Rf=0.3(19 : 1 CH2Cl2. 이소프로판올) , 개산된 정확한질량; 409.1531; 실측치: 409.1530.
Figure kpo00199
(실시예 248)
(±)-시스-3-(3-메톡시페녹시)-6-(4-메톡시-2-피리딜)메톡시-4-크로만올
실시예 247의 방법에 따라 실시예 25의 표제 생성물(267mg, 1.7밀리몰)을 본 표제 생성물 112mg으로 전환시켰다. 융점 165 내지 166℃; 계산된 정확한 질량 : 409.1531; 실측치 : 409.1540
(실시예 249)
(±)-시스-6-(4-메톡시-2-피리딜)메톡시-3-(3-피리딜에틸)-4-크로만올 및 그의 디하이드로클로라이드
실시예 248의 방법에 의해 실시예 4A의 표제 생성물(612mg)을 유리 염기헝태의 불순한 표제 생성물로전환시켰다. 이를 메탄올 25ml에 취한 다음 2N HCI(2.7ml)을 가했다. 15분동안 교반한후 이 혼합물을 진공에서 스트립핑시켰다. 잔사를 톨루엔 20ml과 함께 교반하고 3회 재스트립펑시킨 다음 잔사를 에틸 아세테이트로 연마시켜 본 표제 디하이드로클로라이드 생성물 1.079을 수득했다.
융점 113℃ (탈가스), 135℃(분해).
이 제조법을 동일한 출발물질 266mg에 대해 반복하고 용출제로서 3 : 3 : 2 톨루엔 에틸 아세테이트 이소프로판올을 사용한 실리카겔 크로마토그라피 및 CH2Cl2부터의 재결정화에 의해 표제 생성물의 정제된 유리염기 119mg을 수득했다. 융점66.5 내지 68.5; 계산된 정확한 질량 : 380.1372, 실측치 : 3801379
Figure kpo00200
(실시예 250)
(± )-시스-3-(3-(메톡시카보닐)벤질)-6-(2-피리딜)메톡시-4-크로만올
실시예 13의 방법에 의해, 실시예 46의 혼합 표제 생성물(1.0g, 3.18밀리몰) 및 2-피콜릴 클로라이드(444mg, 3.48 밀리몰)을 표제 생성물의 혼합물 및 상용하는 트란스-이성체로 전환시켰다. 본 표제 생성물을 2층 실리카겔 크로마토그라피, 즉, 첫번째는 용출제로서 33 : 1 CH2Cl2: 이소프로판올을 사용하고 다음에는 3 : 2 톨루엔 : 에틸아세테이트를 사용하여 분리시켜 정제된 본 표제 생성물 422mg을 수득했다.
(실시예 251)
(±)-시스-3-(3-카복시벤질)-6-(2-피리딜)메톡시-4-크로만올
실시예 250의 표제 생성물(422mg)을 메탄올 11ml 및 1N NaOH 5ml과 혼합하여 15분동안 환류가열시키고 냉각시킨 다음, 진공에서 스트립핑시키고 잔사를 톨루엔 20ml과 혼합한 다음 재스트립핑시켰다. 건조된 잔사를 실리카겔상에서 용출제로서 6 : 1 CH2Cl2: CH3OH를 사용하여 크로마토그라피시키고 이소프로필 에테르/CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화시켜 정제된 표제 생성물 254mg을 수득했다. 융점 196.5 내지 197.5℃, 계산된 정확한 질량 : 391.1424 ; 실측치 : 391.1425 C23H21NO5.05H2O에 대한 원소분서
Figure kpo00201
(실시예 252)
6-(2-피리딜)에톡시-3-(3-피리딜옥시)-4-크로만온
실시예 229의 방법 B에 의해, 실시예 78의 표제 생성물(150mg, 043밀리몰)을 본 표제 생성물로 전환시키고, 이를 용출제로서 19 : 1 CH2Cl2: 이소프로판올을 사용한 실리카겔 크로마토그라피로 정제시키고 톨루엔으로부터 재결정화시켜 융점 155 내지 156.5℃의 본 표제 생성물 63mg을 수득했다. 계산된 정확한 질량 : 348.1114; 실측치 : 348.1035.
Figure kpo00202
(실시예 253)
3-(3-피리딜옥시)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온
실시예 76의 표제생성물(527mg) 및/또는 상응하는 트란스-이성체를 실시예 229, 방법 B의 과정에 따라 표제 화합물로 전환시키고(216mg), 1% 빙초산을 함유한 1 : 1 톨루엔 : 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다.
Figure kpo00203
(실시예 254)
6-벤질옥시-3-(6-메틸-3-피리딜옥시)-4-크로만온
2-메틸-5-하이드록시피리딘(8.18g, 0.025몰) 및 6-벤질옥시-3-브로모-4-크로만온(25.0g, 0.075g)을 실시예 72의 방법에 의해, 크로마토그라피한 표제 화합물로 전환시켰다(1.34g).
Figure kpo00204
동일한 방법에 의해,2-에틸-3-하이드록시피리딘(7.30g, 0.067몰)을 6-벤질옥시-3-(2-메틸-3-피리딜옥시)-4-크로만온 1.17g으로 전환시 켰다.
Figure kpo00205
(실시예 255)
(±)-시스-6-벤질옥시-3-(6-데틸-3-피리딜옥시)-4-크로만올
실시예 4의 방법에 의해 실시예 254의 표제생성물(1.33g, 0.0037몰)을, 표제생성물 1.40g으로 전환시켰으며,1H-NMR에 따르면 이는 명백히 트란스-이성체 10 내지 15%가 혼재되어 있는 것으로 나타났다.
Figure kpo00206
동일한 방법을 실시하여 실시예 254의 이성체 생성물(1.16g, 3.21밀리몰)을 (±)-시스-6-벤질옥시-3-(2-메틸-3-피리딜옥시)-4-크로만올 1.12g으로 전환시켰다. 융점 : 133 내지 134℃, tlc Rf 0 28(1 : 19 CH3OH CH2Cl2), Rf 0.58(1 : 9 CH3OH : CH2Cl2)
(실시예 256)
(± )-시스-3-(6-메틸-3-피리딜옥시)-4,6-크로만디올
실시예 10의 방배에 따라, 2 : 1 CH3OH : THF를 용매로 사용하여 실시예 255의 표제 생성물을 상기 표제 생성물로 전환시키고, 용출제로서, 먼저 19 : 1, 그 다음엔 9 : 1의 CH2Cl2: CH3OH를 사용하여 실리카겔 크로마토그라피로 정제하였다. (0.85g) tlc Rf 0.14(9 : 1 CH2Cl2: CH3OH)
동일한 방법에 의해, 실시예 255의 이성체 생성물(1.029)을 (±)-시스-3-(2-메틸-3-피리딜옥시)-4,6-크로만디올로 전환시켰다(395mg) : tlc Rf 0.24(1 : 9 CH3OH : CH2Cl2); 융점 : 240 내지 241℃
(실시예 257)
(±)-시스-6-(6-플루오로-2-퀴놀릴)메톡시-3-(6-메틸-3-피리딜옥시)-4 -크로만올
실시예 13의 방법에 의해, 실시예 256의 표제 생성물(250mg, 0.92밀리몰) 및 (6-플루오로-2-퀴놀릴)메틸 클로라이드(179mg,0.92밀리몰)를 표제 생성물 [CH3OH : CH2Cl2의 1 : 50, 19 : 19 및 1 : 10 구배로 용출시켜 실리카겔 크로마토그라피하여 정제함]로 전환시켰다. 262mg, tlc Rf 0.28(9 : 1 CH3OH : CH2Cl2), 융점 : 164 내지 165℃ : IR(KBr) 1501,1483cm-1.
동일한 방법에 의해, 실시예 256의 이성체 생성물(270mg, 0.99밀리몰)을 (±)-시스-6-(6-플루오로-2-퀴놀릴)메톡시-3-(2-메틸-3-피리딜옥시)-4-크로만올로 전환시켰다. 325mg : 융점 158 내지 159℃ : tlc Rf 0.37(1 : 9 CH3OH : CH2Cl2); 계산된 정확한 질량 : 432.1486, 실측치 : 432.1469 : IR(KBr)1491, 1457cm-1.
(실시예 258)
(±)-시스-3-(6-에틸-3-피리딜옥시)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
용출제로서 1 : 50, 다음에 1 : 19 CH3OH : CH2Cl2를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 257의 방법을 그대로 실시하여, 표제 생성물로 전환시켰다. 520mg : 융점 134 내지 136℃ : IR(KBr) 1618,1571,1494cm-1, tlc Rf 0.4(9 : 1 CH2Cl2: CH3OH).
동일한 방법에 의해, 실시예 257의 이성체 생성물(300mg, 1.10밀리몰)을 (±)-시스-3-(2-메틸-3-피리딜옥시)-6-(2-퀴놀릴)에톡시-4-크로만올로 전환시켰다. 390mg : 융점 159 내지 160℃ tlc Rf 0.35(1 : 9 CH3OH : CH2Cl2) :1H-NMR : 델타 5.33(s,2H), 2.39(s,3H); IR(CHCl3) 3564,1491cm-1, 계산된 정확한 질량 (414.1581), 실측치(414.1580)
(실시예 259)
N-(t-부톡시카보닐)-L-트립트판과(+)-및 (-)-시스-3-(6-메틸-3-피리딜옥시)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올과의 에스테르
실시예 16의 방법에서 O-아세틸 만델산 대신 1몰 당량의 N-(t-부톡시카보닐)-L-트립트판을 사용하여, 실시예 258의 표제생성물(4.73g, 11.4밀리몰)을 디아스테레오머 표제생성물로 전환시키고, 21 : 7 : 1 CHCl3: 헥산 : 이소프로판올을 용출제로 사용한 실리카겔 크로마토그라피로 분리하여 곡성이 덜한(+)-시스 이성체 2.1g과 극성이 더 강한(-)-시스 이성체 1.51g을 수득하였다. 이들 에스테르를 수성 에탄올(에스테르 g당 메탄올 20ml와 1N NaOH 8ml)중에서 교반시켜 가수분해하였다. 반응 혼합물을 물(20ml/g)로 희석하고 2N HCl로 pH 7이 되도록 조정한 다음, 여과하여 회수한 표제 생성물을 분할하고 톨루엔으로부터 재결정하여 정제하였다.
(+)-시스-표제 생성물, 715mg 융점 128.5 내지 130℃ 계산된 정확한 질량 : 414.1580, 실측치 : 414.1572 C25H22N2O4·H2O에 대한 원소분석
Figure kpo00207
Figure kpo00208
(실시예 260)
(+)- 및 (-)-시스-3-(6-메틸-3-피리딜옥시)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만일 디메틸글리시네이트 에스테르 트리하이드로 클로라이드
실시예 240의 빙법에 의해, 실시예 259의 표제 생성물(각각 250mg씩)을 상기 표제 생성몰로 전환시켰다.
(+)-시스-표제 생성물
수율 : 317mg
융점 : 155℃(탈기) 180℃(분해)
(-)-시스-표제 생성물
수율 : 220mg
융점 : 예상한 바와 일치함
(실시예 261)
6-에톡시-3-(5-피리미딜)메틸렌-4-크로만온
실시예 1의 방법에 의해, 6-메톡시 -4-크로만온(6.76g, 0.038몰) 및 피리미딘-4-카브알데하이드(4.14g, 0.038몰)를 표제 생성물로 전환시키고, 45 : 1 CH2Cl2이소프로판올을 용출제로 사용한 실리카겔상에서 섬광크로마토그라피로 정제하였다. 2 03g : MS 268(M
Figure kpo00209
)
(실시 예 262)
6-메톡시-3-(5-피리미딜메틸)-4-크로만온
실시예 2의 방법에 의해, 실시예 261의 표제 생성물 2.03g을 연마하지 않고 표제 생성물로 전환시켰다. 2.96g : MS 270(M
Figure kpo00210
) .
(실시예 263)
6-하이드록시-3-(5-피리미딜메틸)-4-그로만온
실시예 3의 방법에 의해, 실시예 262의 표제 생성물(2.05g, 0.0076몰)을 표제 생성물로 전환시키고 실시예 261의 크로마토그라피 방법에 의해 정제하였다. 269mg : MS 생성물과 일치함.
(실시예 264)
(±)-시스-3-(5-피리미딜메틸)-4,5-크로만디올
실시예 4의 방법에 의해, 실시예 263의 표제 생성물(264mg, 1밀리몰)을 표제 생성물로 전환시키고 19 : 1 CH2Cl2CH3OH를 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제하였다. 125mg : tlc Rf 0.18[19 : 1 CH2Cl2CH3OH)
(실시예 265)
(±)-시스-6-(6-플루오로-2-퀴놀릴)에톡시-3-(5-피리미딜메틸)-4-크로만올
실시예 75의 방법애 의해, 실시예 264의 표제생성물(125mg, 0.48밀리몰)을 먼저 14 : 1, 다음엔 9 : 1의 CH2Cl2이소프로판올을 용출제로 사용하여 표제 생성물로 전환시켰다. 37mg 융점 188 내지 191℃; 계산된 정화한 질량(417.1489), 실측치(417.1508)
(실시예 266)
6-벤질옥시-3-(3-(메톡시카보닐)페녹시)-4-크로만온
실시예 72의 방법에 따라, 6-벤질옥시-3-브로모-4-크로만온(49.9g, 0.15몰) 및 메틸 3-하이드록시벤조에이트(22.8g, 0.15몰)를 표제생성물로 전환시키고 CH2Cl2를 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 정제하였다. 2.19g : tlc Rf 0.22(CH2Cl2).
(실시예 267)
(±)-시스-6-벤질옥시-3-(3-(메톡시카보닐)페녹시-4-크로만온
실시예 266의 표제 생성물(2.18g, 5.4밀리몰)을 THF 120ml에 용해시켰다. CeCl·7H2O(1.20g, 0.32밀리몰)를 가하고 혼합물을 -40℃로 냉각시켜 N2하에 교반시켰다. NaBH4(0.204g, 0.54밀리몰)를 가하고 25분동안 교반을 계속하였다. 생성물로 완전히 전환시키기 위해, 추가의 CeCl3·7H2O(1.0g) 및 NaBH4(0.102g)를 가하고 15분간 교반을 게속하였다. 아세톤 2ml를 가하고 반응 혼합물을 실온이 되도록 가온시켜 반응을 중단시켰다. 다음에, 용매를 제거하고 잔사를 150ml H2O와 100ml 에틸 아세데이트 사이에 분배시컸다.수층을 분리시켜 새로운 에틸 아세테이트 100ml로 1회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켜 오일 2.419을 얻고 1.19에틸 아세테이트 CH2Cl2를 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하였다. 1.34g : tlc Rf 0.52(1 : 9 CH3OH CH2Cl2)
(실시예 268)
(±) -시스-3-(3-(메톡시카보닐)페녹시 -4,6-크로만디올
실시예 12의 방법을 사용하여, 실시예 267의 표제 생성물(1.34g)을 상기 표제 생성물로 전환시키고 1 : 4에틸 아세테이트 : CH2Cl2만으로, 다음에 1% CH3OH를 용출제로 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하였다. 935mg, tlc Rf 0.30(1 : 19 CH3OH : CH2Cl2) , MS 316(M
Figure kpo00211
), 138(기본 피이크)
(실시예 269)
(±)-시스-6-(치환된)메톡시-3-(3-(메톡시카보닐)페녹시)-4-크로만올
실시예 15의 방법에 의해, 실시예 268의 표제 생성물을 하기 표제 생성물로 전환시켰다 :
(a) 6-(5-플루오로-2-벤즈티아졸릴)메톡시 유도체 726mg[547mg(1.73 밀리몰로)부터]1 : 99, 1 : 49 및 1 : 24의 CH3OH : CH3Cl2구배로 용출. tlc Rf 0.48(1 :19 CH3OH CH2Cl2), MS 481(M
Figure kpo00212
), 166(기본 피이크) IR(CHCl3) 1722,148gcm-1
(b) 6-(2-퀴놀릴)메톡시 유도체 411mg(322mg (1.02 밀리몰)으로부터 용출제로서 1 : 99, 그 다음 14 : 9의 CH3OH : CH2CI2사용 ; tlc Rf 0.47(1 : 19 CH3OH : CH2Cl2) , MS 457(M+), l42(기본 피이크) ; IR(KBr) 1725, 1499cm-l
(C) 6-(6-플루오로-2-퀴놀릴)메톡시 유도체 454mg (320mg (1.01 밀리몰)으로부터) 용출제는 상기(b)에서와 같음 : tlc Rf 0.63(1 : 19 CH3OH : CH3Cl2), IR(KBr) 3415,1722cm-l.
(d) 6-(2-피리딜)메톡시 유도체 363mg (359mg (1.13밀리몰)으로부터) 용출제는 상기(a)에서와 같음 : tlc Rf 0.29(1 : 19 CH3OH : CH2Cl2): MS 407(M+), 93(기본 피이크) IR(CHCl3) 3565, l721, 1490cm-1
(실시예 270)
(±) -시스-6-(치환된)메톡시-3-(3-카복시페녹시) -4-크로만올
실시예 251의 방법에 따라, 실시예 269의 생성물을 가수분해시켜 하기 표제 화합물들을 수득하였다 :
(a) 6-(5-플루오로-2-벤즈티아졸릴) 메톡시 유도체, 383mg(620mg으로부터) 1 : 19 CH3OH : CH2Cl2로부터 재결정 : 융점 : 211 내지 212℃ : tlc Rf 0.27(1 : 9 CH3OH : CH3Cl2); 계산된 정확한 질량 : 467.0839, 실측치 467.0658
(b) 6-(2-퀴놀릴) 메톡시 유도체 336mg (400mg으로부터) 재결정하지 않음 : 융점:144 내지 145℃ : tlc Rf 0.3(1 : 9 CH3OH : CH2Cl2): MS 443(M+), 142(기본 피이크); 계산된 정확한 질량 : 443.1369, 실측치 443.1468
(c) 6-(6-플루오로-2-쿼놀릴) 메톡시 유도체 306mg(445mg으로부터) 재결정하지 않음 : 융점 : 128 내지 130℃ tlc 0.27Rf(1 : 9 CH3OH : CH2Cl2): MS 461(M+), 16(기본 피이크) ; IR(KBr) 1699, 1498cm-1계산된 정확한 질량 : 461.1275, 실측치 : 461.1253
(d) 6-(2-피리딜)메톡시 유도체 79mg(344mg으로 부터) 1 : 9 CH3OH : CH2Cl2를 용출제로 사용하여 크로마토그라피하고 1 : 19 CH3OH : CH2Cl2로 재결정함 ; 융점 : 174 내지 176℃
tlc Rf 0.20(1 : 9 CH3OH : CH2Cl2); MS 393(M+; 기본 피이크),137; IR(KBr) 3325, 1703, 1498cm-1
(실시예 271)
(+) -및 (-) -트란스-3-(3-피리딜메틸) -6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
실시예 6,7, 및 8의 방법에 의해, 실시예 5의 트란스-표제 생성물(3.30g, 8.28밀리몰)을 그의 디아스테레오머 R-(-)-O-아세틸만델레이트 에스테르를 거쳐 분할하였다.
디아스테레오머 A
수율 : 1.2g ; MS : 574(M+), 142(기본피이크); IR(KBr) 1743, 1673, 1618, 1600, 1575cm-1
디아스테레오머 B
수율 : 0.9g ; 융점 : 108 내지 110℃ ; MS : 574(M+), 142(기본 피이크) ; IR(KBr) 1745, 1671, 1617, 1599, 1574cm-1
C35H30N2O6·0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C ; 72.59, H ; 5.31, N ; 4.84%
실측치 : C ; 72.55, H ,5.15, N ; 4.77%
가수분해에 이어 다음과 같은 표제 생성물을 수득하였다 :
(-)-트란스 이성체(A로 부터)
수율 : 0.88g
융점 : 150 내지 151℃
Figure kpo00213
계산치 : C ; 74.52, H ; 5.63, N ; 6.95%
실측치 : C ; 74.68, H ; 5.51, N ; 7.10%
(+)-트란스 이성체(B로 부터)
수율 0.84g
융점 151 내지 152.5℃
Figure kpo00214
(실시예 272)
6-메 톡시 -3-(4-피리딜)-메틸렌 -4-크로만온
실시예 1의 방법에 의해, 6-메톡시-4-크로만온(26.7g, 0.15몰) 및 피리던-4-카브알데하이드를 표제생성물로 전환시켰다. 13.5g ; 융점 : 170 내지 171.5℃ : IR(KBr)1675, 1616, 1598, 1552cm-1
C16H13NO3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 71.90, H ; 4.90, N ; 5.24%
실측치 : C ; 71.76, H ; 4.90, N ; 5.29%
(실시예 273)
6-메톡시 -3-(4-피리딜메틸) -4-크로만온
실시예 2의 방법에 의해, 실시예 272의 표제 생성물(3.50g)을 상기 표제 생성물로 전환시키고 에틸 아세테이트/헥산으로 부터 재결정시켰다. 3.2g.
융점 91 내지 92.5℃
Figure kpo00215
계산치 : C ; 71.36, H ; 5.61, N ; 5.20%
실측치 : C ; 71.35, H ; 5.58, N ; 5.03%
(실시예 274)
6-하이드록시 -3-(4-피 리딜메틸) -4-크로만온
실시예 3의 방법에 의해, 실시예 273의 표제 생성물(7.5g)을 상기 표제 생성물로 전환시키고 에틸 아세테이트로 부터 재결정시켰다, 5.2g.
융점:188 내지 189.5℃
Figure kpo00216
(실시예 275)
시스-및 트란스-3-(4-피리딜메틸) -4,6-크로만디올
실시예 5의 방법에 의해, 실시예 274의 표제 생성물(5.0g, 19.6밀리몰)을 표제 생성물의 혼합물로 전환시켰다(4.89).
Figure kpo00217
(실시예 276)
(±)-시스-및 (±)-트란스-3-(4-파리덜메틸)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
염기로서 KOC(CH3)3를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5의 방법에 의해, 실시예 275의 혼합 표제 생성물(4.0g, 0.016몰)을 표제 생성물로 전환시키고, 용출제로서 8 : 1 : 1 CH2Cl2: 에틸 아세테이트 : 디이소프로필 에테르를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피함으로써 분리시켜 다음과 같은 표제 생성물들을 수득하였다.
(±)-시스 이성체 : 클로로포름-디이소프로필 에테르로 부터 재결정시킴.
수율 : 1.2g
융점 115 내지 117℃
Figure kpo00218
계산치 : C ; 75.36, H ; 5.57, N ; 7.03%
실측치 : C ; 75.08, H ; 5.55, N ; 6.87%
(±)-트란스 이성체 CH2Cl2-디이소프로필에테르로 부터 재결정시킴
수율 : 0.90g
융점 : 145.5 내지 147℃
MS : 398(M+), 142(기본 피이크)
Figure kpo00219
(실시예 277)
3S, 4S-3-(3-피리딜메틸)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만일 디메틸글리시네이트 에스테르 트리하이드로 클로라이드
실시예 240의 방법에 의해, 실시예 6의 3S, 4S-표제 생성물(1.0g, 2.51밀리몰)을 표제 생성물로 전환시키고 에탄올-에테르로 부터 재결정시켰다(900mg) ; 융점 ; 148℃(분해).
Figure kpo00220
(실시예 278)
3S, 4S-3-(3-피리딜메틸)-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올 L-라이신 에스테르
실시예 117의 방법에 의해, 실시예 6의 3S,4S-표제 생성물(0.50g, 1.26밀리몰)과 N(ε)-(t-부톡시카보닐)-L-라이신(160mg,132밀리몰)을 결합시켜 중간 생성물 N-t-boc 보호된 에스테르를 생성하여CHCl3-헥산으로 부터 재결정시켰다(700mg) ; 융점 109 내지 111℃
C41H50N4O8에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 67.75, H ; 6.93, N ; 7.71%
실측치 : C ; 67.99, H ; 7.14, N ; 7.77%
이 방법으로 제조한 중간 생성물(1.1g, 1.52밀리몰)을 건조 HCl로 포화된 디옥산 100ml에 용해시키고 실온에서 12시간 동안 교반시킨 다음 여과하여 표제 생성물을 회수사였다. 계산된 정확한 질량 : 526.2580, 실측치 : 526.2549
(실시예 279)
3S, 4S-3-(3-피리딜메틸)-6-(2-퀴놀릴)-메톡시-4-크로만일 4-피페리디노부티레이트 에스테르 트리하이드로 크로라이드
실시예 144의 방법에 의해, 유리 염기의 크로마토그라피에 대한 용출제로서 1 : 9 CH3OH 에테르를 사용하여 실시예 6의 3S, 4S-표제 생성물(1.0g, 2.5밀리몰)을 상기 표제 생성물로 전환시키는데, 에테르중의 유리 염기의 용액에 건조 HCl을 통해줌으로써 트리하이드로클로라이드로서 단리시켰다, (331mg):
융점 : 74 내지 78℃
Figure kpo00221
(실시예 280)
3S, 4S-3-(3-피리딜메틸)-6-(2-퀴놀릴)-메톡시-4-크로만올 아세테이트 에스테르
N2하에 교반시키면서 CH2Cl210ml 중의 실시예 6의 3S, 4S-표제 생성물(0.398g, 1.0밀리몰)에 아세트산무수물 10ml를 가하였다. 2일간 교반시킨 후에, 진공하에서 반응 혼합물로부터 휘발성 성분을 제거시키고 잔사를, 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그라피하여 표제 생성물을 오일로서 수득하였다(385mg).
Figure kpo00222
(실시예 281)
(±)-시스-6-(5-플루오로-2-벤조 티아졸릴)메톡시-3-(3-(하이드록시메틸)벤질) -4-크로만올
실시예 215의 방법에 의해서, 실시예 50의 표제 생성물(2.0g)을 상기 표제 생성물로 전환시키고, 크로마토그라피하지 않고 THF/에틸 아세테이트로 부터 재결정시켜 정제하였다(1.20g).
융점 : 192 내지 194℃
계산된 정확한 질량 : 451.1253, 실측치 : 451.1213
(실시예 282)
(± )-트란스-3-(6-메틸-3-피리딜옥시 )-4.6-크로만디올
실시예 255의 표제 생성물 6.02g을 사용하여 실시예 256의 방법을 실시하였다. 다음에 크로마토그라피하고, CH2Cl2100ml로 연마하여 생성물(4.049)을 더 정제하여 실시예 256의 (±)-시스-표제 생성물(2.54g)을 수득하였다. 모액을 스트립핑하여 조 (±)-트란스-표제 생성물 0.5g을 얻었다.
tlc Rf 0.35 (1 : 9 CH3OH : CH2Cl2)1H-NMR 한 결과, (±)-시스-이성체 20%가 혼재되 있는 것으로 나타났다.
(실시예 283)
(±) -트란스-3-(6-메틸-3-피리딜옥시)-6-(2-퀴놀릴)-4-크로만올
더 정제하지 않고 실시예 282의 생성물(160mg, 0.59밀리몰)을 실시예 5의 방법에 따라 반응시켜 표제 생성물을 수득하고 분리하여 CH3OH : CH2Cl2의 1 : 99, 1 : 49, 1 : 25 및 1 : 12.5 구배로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제하였다(113mg).
tlc Rf 0.48 (1 : 9 CH3OH : CH2Cl2)
(실시예 284)
6-벤질옥시 -3-(3-피리딜옥시)-4-크로만온
무수 DMF 300ml 중의 3-하이드록시피리딘 (8.56g, 90.0밀리몰)의 용액에 오일중의 60% NaH 3.6g(90밀리몰, 1.0당량)을 몇번에 나누어 가하였다. 0.5시간 교반한 다음 3-브로모-6-벤질옥시-4-크로만온 30.0g (90.0밀리몰, 1.0당량)을 한변에 가하였다. 1시간후에, 반응물을 1l H2O에 붓고 에틸아세테이트 250ml 씩으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 H2O 100ml로 1회 세척한 후에 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하여 용매를 제거하였더니 40g의 조생성물이 수득되었다. 용출제로서 1 : 4 에틸아세테이트 : CH2Cl2를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제된 표제 생성물 1.13g (3.6%)을 수득하였다 : 융점 : 133내지 134℃.
(실시예 285)
시스- 및 트란스-6-벤질옥시 -3-(3-피 리딜옥시) -4-크로만올
실시예 284의 표제 생성물(2.38g, 6.85밀리몰)을 메탄올 120ml 및 THF 80ml에 용해시켰다. 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 후, NaBH4(285mg, 7.54밀리몰, 1.1당량)를 한번에 가하였다. 75분후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 진공중에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 600ml로 희석하여 H2O 100ml씩으로 2회, 염수100ml로 1회 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨 후 건조시켜 표제 생성물 2.4g을 수득하였다.
1H-NMR(250MHz, CDCl3)델타 2Hs 5.05(s, 2H) [작은 숄더(shoulder)5.02와 함께(통합에 의해 5%)]주화합물은 시스(95%)이고 부 화합물은 트란스(5%)이다. MS : 349.0(M+), 91.0(기본 피이크)
(실시예 286)
시스- 및 트란스-3-(3-피 리딜옥시) -4,6-크로만디올
메탄올 150ml 및 THF 75ml중의 실시예 285의 혼합 표제 생성물(6.82g)로 이루어진 용액에 10% Pd/C(50% 물로 습윤)2.5g을 가하고 혼합물을 50psig에서 24시간 동안 수소화시켰다. 여과하여 촉매를 회수해내고 모액으로부터 용매를 제거하여 메탄올 : CH2Cl2로 1 : 19 내지 1 : 9의 구배로 용출시키면서 실리카겔상에서 크라마토그라피하여 표제 생성물을 백색 분말로서 수득하였다(4.42g)MS 295(M+, 기본 피이크).
(실시예 287)
(± )-트란스-6-(6-플루오로-2-퀴놀릴)메톡시-3-(3-피리딜옥시)-4-크로만온
실시예 75의 방법에 따라, 실시예 286의 혼합 표제생성물(2.75g, 10.6밀리몰)을, 10 : 1 시스 : 트란스 혼합물로서의 크로마토그라피한 표제 생성물로 전환시켰다(3.29g). 이소프로필 에테르/CH2Cl2로부터 재결정시켜 정제된 표제 생성물의 (±)-시스 이성체(실시예 75의 생성물과 일치함)2.89을 수득하였다. 모액을 스트립핑하여 트란스-이성체를 다량 함유한 생성물 1.1g을 오일로서 수득하고, 이를 실리카겔상에서 크로마토그라피(1 : 24 CH3OH : CH2Cl2용출제)하여 3 : 2 시스 : 트란스 혼합물 0.76g을 백색 포움으로서 수득하였다. 최종적으로, 이동상으로서 40% CH3CN/60% 0.1M NH4OAc(pH 4.3)를 사용하고 254nm에서 검출하며, 6.3ml/분의 유동속도 및 정지상으로서 Dupont Zorbax C-8
Figure kpo00223
9.6mm×25cm 칼럼을 사용한 역상 hplc에 의해 표제 (±)-트란스 이성체를 분리하였다. 3 : 2 시스 : 트란스 혼합물을 이동상 3.3ml에 용해시키고 각각의 제조용 런(run)에 0.11ml를 주입하였다. 시스 및 트란스-이성체의 잔류 시간은 각각 15분과 16분이었다. 10개의 런으로부터 생성물 분획들을 합하고 스트립핑하여 시스-이성체 60.2mg 및 표제(±)-트란스-이성체 50.5mg을 수득하였다.
융점 : 163 내지 165℃
MS 계산치 : 418.1330
실측치 : 418.1214
(실시예 288)
6-메톡시 -3-(2- 및 3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸렌-4-크로만온
6-메톡시-4-크로만온(26.7g, 0.15몰) 및 2- 또는 3-(트리플루오로메틸)벤조알데하이드(29.6g, 0.17몰)로부터 실시예 1의 방법에 따라 표제화합물을 각각 제조하여 2-이성체(융점 130 내지 131℃) 34g과 3-이성체(융점 : 116 내지 117℃)23g을 수득하였다.
(실시예 289)
3-(2- 및 3-(트리플루오로메틸) 벤질) -6-메톡시 -4-크로만온
실시예 2의 방법에 의해, 실시예 288의 표제 생성물을 상기 포게 화합물로 전환시키고, 각각을 헥산으로 연마하였다:
2-이성체
수율 : 33g으로부터 23g 수득
융점 : 72 내지 73℃
Figure kpo00224
(실시예 290)
6-하이드록시-3-(2- 및 3-(트리플루오로메틸)벤질) -4,6-크로만올
실시예 3의 방법에 의해, 실시예 289의 표제 생성물을 상기 표제 화합물로 전환시켰다:
2-이성체 : 21g으로부터 16.5g 수득.
사이클로헥산으로 부터 단리시킴.
융점 115 내지 116℃
Figure kpo00225
(실시예 291)
시스- 및 트란스-3-(2- 및 3-(트리플루오로메틸)벤질) -4,6-크로만디올
실시예 4의 방법에 의해, 실시예 290의 표제 생성물을 상기 표제 화합물로 전환시켰다:
2-이성체 : 8g으로부터 7.59 수득.
Figure kpo00226
냄.
3-이성체:6g으로부터 6g 수득.
9 : 8 시스 : 트란스 혼합물 ;1H-NMR(동일조건)델타(ppm) 4.26(d, J=6Hz) 및 4.33(d, J=3Hz), CH-OH, 통합하여 9 : 8 시스 : 트란스 비를 나타냄.
(실시예 292)
(±) -시스- 및 (±) -트란스-6-(2-퀴놀릴) 메톡시 -3-(2- 및 3-(트리플루오로메틸) 벤질) -4-크로만올
실시예 5의 방법에 의해, 실시예 291의 시스-트란스 혼합물 각각을 크로마토그라피하여 분리한 표제 생성물로 전환시켰다 : 시스/트란스 2-이성체 6g으로부터 :
(±)-시스-이성체 1.3g[융점 119 내지 120.5℃ MS 465(M+) ; IR(KBr) 1621, 1600, 1584, 1570cm-1] ; 재순환에 적절한 시스-트란스 혼합물 3g, 및 (±)-트란스 이성체 0.4g[융점 : 110 내지 112℃(CHCl3/헥산으로부터), MS 465(M+), IR(KBr)1607, 1583, 1569cm-1].
시스/트란스 3-이성체 5.3g으로부터 .
(±)-시스-이성체 0.6g[융점 : 149 내지 150℃(CH2Cl2/헥산으로부터) ; IR(KBr)1670, 1617, 1602, 1565cm-1]: 재순환에 적절한 시스-트란스 혼합물 3.7g ; 및 트란스-이성체 0.4g[융점 147 내지 148℃(CH2Cl/헥산으로부터) ; IR(KBr)1617, 1597, 1584 및 1564cm-1] .
(실시예 293)
3-(6-메틸 및 6-메톡시-3-피리딜)메틸렌-6-(2-퀴놀릴) 메톡시-4-크로만온
실시예 1의 방법에 의해, 6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온 및 적절한 6-치환된 -3-피리딘 카브알데하이드를 표제 생성물로 전환시켰다.
6-메틸 동족체 : 크로만온 4.20g으로부터 3.38g
융점 : 185 내지 186℃(CH3OH/CH2Cl2로부터)
6-메톡시 동족체 : 크로만온 7.0g으로부터 6 23g
융점 155 내지 158℃(CHOH/디이소프로필 에테르로부터)
(실시예 294)
3-(6-메틸-및 6-메톡시-3-피리딜)벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온
실시예 2의 방법에 의해, 실시예 293의 생성물을 표제 생성물로 전환시켰다.
6-메틸 동족체 : 3.28g으로부터 2.78g 수득.
융점 : 108 내지 110℃(CH2Cl2디이소프로필 에테르로부터)
Figure kpo00227
(실시예 295)
(±)-시스- 및 (±)-트란스-3-(6-메틸- 및 6-메톡시-3-피리딜)벤질-6-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
실시예 5의 방법에 의해, 실시예 294의 표제 생성물을, 크로마토그라피 적으로 분리한 시스- 및 트란스-이성체로 전환시키고 CH2Cl2/디이소프로필 에테르로 부터 단리시켰다 :
6-메틸 동족체 2.09으로부터 :
시스-이성체 0.516g[융점 121 내지 123℃, MS 412(M+)] 및 트란스-이성체 0.489[융점 164 내지 165℃ ; MS 412(N4+)]
6-레톡시 동족체 2.48g으로부터 :
Figure kpo00228
(실시예 296)
3S,4S -3-(1-옥소 -3-피리딜)메틸 -6-(2-퀴놀릴 )메톡시-4-크로만올
실시예 7의 표제 생성물(1.0g, 2.5밀리몰) 및 m-콜로로퍼벤조산(0.55g, 3.19밀리몰)을 CH2Cl2100ml중에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 세척하여 건조(MgSO4)시키고 용매를 게거한 다음 8 :1 : 1 CH2Cl : 에틸 아세테이트 : 이소프로판을을 사용하여 실리카겔상에서 잔사를 크로마토 그라피하고, 최종적으로 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 정제된 표제 생성물 0.29g을 수득하였다.
Figure kpo00229
(실시예 297)
3S,4S-3-(3-피리딜메틸)-6-(2-쿼놀릴)메톡시-4-크로만올의 산부가염
디하이드로클로라이드
CH2Cl2중의 실시예 7의 표제생성물 500mg(1.26밀리몰)의 용액에 포화 HCl/CH2Cl2로 포화시킨 디클로로메탄 과잉량을 가하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 에탄올-에테르로부터 재결정시켜 디하이드로클로라이드 염 수화물 495mg(84%)을 수득하였다 ; 융점 135℃(분해)
Figure kpo00230
아세톤 20ml중의 실시예 7의 표제생성물 398mg(1.0밀리몰) 및 L-타타르산 300mg(2.0밀리몰)의 혼합올을 가열하여 용액을 얻은 다음 25℃로 냉각시켰다. 펜단 80ml를 가하여 침전시켰다. 침전물을 모으고 아세톤-펜단으로부터 재결정시켜 모노 L-타트레이트 수화물 187mg(34%)를 수득하였다.
융점 152 내지 154℃
Figure kpo00231
실측치 : C ; 60.66, H ; 5.00, N ; 4.74%
디포스페이트
메탄올중의 실시예 7의 표제생성물 500mg(1.26밀리몰)의 용액에 85% 인산 0.172ml(2.51밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 가연하여 용액을 생성하고 25℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과시켜, 1당량 인산으로 용매화된 디포스페이트 염 390mg(45%)을 수득하였다.
융점 : 148 내지 150℃
Figure kpo00232
아세톤중의 실시예 7의 표제 생성물 500mg(1.26밀리몰) 및 푸마르산 291mg(2.51밀리몰)의 혼합물을 가연하여 용액을 얻고, 이를 25℃로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 수거하여 모노 푸마레이트 염 500mg(77%)을 수득하였다. 융점 : 165 내지 166℃.
Figure kpo00233
(실시예 298)
7-메톡시-3-(3-피리딜)메틸렌-4-크로만온
실시예 1의 방법에 의해, 7-메톡시-4-크로만온(10g, 56밀리몰) 및 3-피리딘 카브알데하이드(52g, 73밀리몰)를 표제 생성물로 진환시키고 0℃로 냉각시킴으로써 반응 혼합물로 부터 직접 단리시켰다(11. 9g 융점 : 176 내지 178℃).
Figure kpo00234
동일한 방법에 의해, 7-메톡시 -4-크로만온(5.0g, 28밀리몰) 및
융점 : 126 내지 128℃
Figure kpo00235
(실시예 299)
7-메톡시 -3-(3-피리딜메틸)-4-크로만온
CH3OH 300ml중의 실시예 298의 표제생성물(12.85g)을 10% Pd/C 1.4g상에서 12시간 동안 50psig로 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 회수하였다. 여액을 스트립핑하여 오일을 얻고, 오일을 가온된 이소프로필 에테르 200ml로 연마하여 표제 생성물을 결정화시켰다. 9.899 ; 융점 95 내지 99℃
Figure kpo00236
Figure kpo00237
유사한 방식으로 1:1 메탄올 : THF 100ml중의 실시예 298의 다른 생성물(6.14g)을 7-메톡시-3-(3-(메톡시카보닐)벤질-4-크로만온으로 전환시키고 결정 여액은 스트립핑한 직후 단리되었다. 4.50g ; MS326(M+, 기본)
(실시예 300)
7-하이드록시-3-(3-피 리딜메틸) -4-크로만온
실시예 3의 방법에 의해, 실시예 299의 표제 생성물(3.8g)을 융점이 181 내지 190℃인 상기 표제 생성물로 전환시켰다(13.2g).
Figure kpo00238
이 방법을 실시예 299의 다른 생성물(4.5g, 13.8밀리몰)에 적용함과 동시에 에틸 에스테르를 가수분해시켜 융점이 234 내지 236℃인 7-하이드록시-3-(3-카복시벤질)-4-크로만온 1.54g을 수득하였다.
Figure kpo00239
재에스테르화하기 위해, 산을 CH3OH 34ml에 녹이고 용액을 건조 HCl로 포화시킨 다음 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 스트립핑하고 잔사를 CH2Cl2로부터 재결정시켜 상응하는 메틸 에스테르를 수득하였다(1.39g).
Figure kpo00240
(실시예 301)
3-(3-피리딜메틸)-7-(2-퀴놀릴)-메톡시-4-크로만온
실시예 5의 방법에 따라, 순서대로 CH2Cl2, 에테르와 마지막으로 1:19 CH3OH : 에테르를 크로마토그라피 용출게로 사용하여 실시예 300의 표제 생성물(3.0g, 11.7밀리몰)을 표제 화합물로 전환시켜 정제된 표제 생성물을 얻었다. 2.17g, 융점 111 내지 114℃
Figure kpo00241
마찬가지 방법으로, 실시예 300의 다른 에스테르화 생성물(700mg, 2.24밀리몰)을 크로마토그라피에 의해정제된 3-(3-(메톡시카보닐)벤질)-7-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만온으로 전환시켰다. 394mg.
Figure kpo00242
2-(콜로로 에틸)퀴놀린 대신 2-(클로로페닐)-6-플루오로벤조티아졸을 사용하여, 실시예 300의 전환시켰다. 1.5g.
Figure kpo00243
(실시예 302)
(±)-시스-및 (±) -트란스-3-(3-피리딜메틸)-7-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올
실시예 4의 방법에 의해, 실시예 301의 표제생성물(1.97g, 5.0밀리몰)을 상기 표제화합물로 전환시키고, 용출제로서 면저 에테르를 사용한 다음 1 : 19 CH3OH : 에테르를 사용하여 실리카젤 상에서 크로마토그라피로 분리하여 다음과 같은 표재생성물을 수득하였다 :
(±)-시스 생성물
Figure kpo00244
(±) -트란스-생성물
Figure kpo00245
유사한 방식으로, 실시예 301의 다른 2-퀴놀릴 치환된 생성물(396mg,0.87밀리몰)을 상응하는 시스-트란스 생성물로 전환시키고, 용출제로서 1·1 헥산·에테르를 사용한 실러카겔 크로마토그라피로 분리하여다음과 같은 3-(3-(메톡시카보닐)벤질)-7-(2-퀴놀릴)메톡시 생성물을 수득하였다.
(±)-시스-생성물수율 175mg
Figure kpo00246
(± )-트란스-생성물
Figure kpo00247
이성체를 분리하는 것을 게의하고는 상기와 같이 실시하여 실시예 301의 6-플루오로-2-티아졸릴 생성물을, 에테르로 재결정한 7-(6-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시 -3-(3-(메톡시카보닐) 벤질)-4-크로만올의 3 : 1 시스 : 트란스 혼합물로 전환시켰다. 262mg, 융점 149 내지 151℃.
Figure kpo00248
(실시예 303)
(±)-시스-3-(3-카복시벤질)-7-(2-퀴놀릴)메톡시 -4-크로만올
THF 2.6ml, CH3OH 2.6m1 및 H2O 0.7ml중의 실시예 302의 (±)-시스-3-(3-(메톡시카보닐)벤질유도체 175mg(0.38밀리몰)에 새로 분쇄한 K2CO3355mg(2.57밀리몰)을 가하고 혼합물을 90℃에서 18시간동안 가열교반시킨 다음 냉각시키고 물과 에태로 각각 25ml씩으로 희석하였다. 수층을 분리하여 1N NCl로 pH 2.0이 되도록 조정하고 새 에테르 25ml씩으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 건조(MgSO4)시키고 스트립핑하여 표제생성물을 수득하였다. 138ml, 융점 165 내지 168℃.
MS 423(M+-H2O), 142(기본)
IR(KBr) 3415, 2955, 1692, 1451, 1170, 827, 225, 215cm-1
마찬가지 방식으로, 실시예 302의 상응하는 트란스-(2-퀴놀릴) 유도체(161mg)를 상응하는 (±)-트란스-3-(3-카복시벤질)-7-(2-퀴놀릴)메톡시-4-크로만올로 전환시켰다. 99mg, 융점 155 내지 157℃. MS 423(M+-H2O, 기본)
IR(KBr) 3414, 2918, 1713, 16l9, l502, 1322, 1253, 830, 756, 246cm-1
마찬가지 방식으로, 실시예 302에서 수득한 6-플루오로-2-벤조리아졸릴 유도체의 시스 ; 트란스 혼합물을 3-(3-카복시벤질)-7-(6-플루오로-2-벤조티아졸릴)메톡시-4-크로만올의 3 : 2 시스 : 트란스 혼합물로 전환시켰다. 203mg, 융점 122 내지 l33℃ MS 447(M+, 기본)
IR(CHCl3) 2924, 1696, 1616, 1589, 1458, 1162, 830cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)델타 7.28(d, J=8.8Hz, 0.6H) 및 7.17(d, J=8.8Hz, 0.4H), 5.70(dd, J=8.8, 2.4, 0.6H) 및 6.63(dd, J=8.8, 2.4, 0.4H) 및 6.56(d, J=2.4Hz, 0.6H), 6.56(d, J=2.4Hz, 0.6H) 및 6.52(d, J=2.4Hz, 0.4H)
(제조실시예 1)
4-(2-시아노에톡시) 아니솔
4-메톡시페놀(248g), KOH(5.6g) 및 아크릴로니트릴(397ml)을 t-부탄올 1l에 용해시키고 75℃에서 5시간 동안 교반하면서 가열했다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공속에서 고형물 잔사로 스트립핑하고 이를 에테르에서 재펄핑(repulping)하고 불용성 물질을 여과에 의해 회수했다. 불용성 물질을 에틸 아세테이트 2l에 용해시키고, H2O, 포화 NaHCO3및 포화 NaCl 각각 1l로 순서내로 세척하고 MgSO4위에서 건조시키고 재스트립핑하여 정제된 표제생성물 199.4mg, 융점 62 내지 64℃를 얻었다.
(제조실시예 2)
6-메톡시-4-크로만온
실시예 2의 표제생성물(l99g)과 H2O 240m1 및 농염산 480ml을 합하여 환류온도에서 하룻밤 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고형물을 여과에 의해 회수했다. 고형물을 에틸 아세테이트 21에 흡수시키고, MgSO4위에서 건조시키고 진공속에서 스트립핑하여 중간체 3-(4-메톡시페녹시)프로피온산, 195g, 융점 105 내지 l07℃를 얻었다. 중간체를 75℃에 유지시킨, 고온의 교반된 폴리인산 600ml에 첨가하고 혼합물을 2시간동안 교반했다. 온도를 30분에 걸쳐 최대 89℃까지 상승시킨후 욕의 온도인 75℃로 떨어뜨렸다. 반응 혼합물을 3.2l의 얼음과 물에 급냉시키고 에틸 아세테이트 1.2l로 추출했다. 유기 추출물을 H2O, 포화 NaHCO3및 포화 NaCl 각각 600ml로 순서대로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고 고형물 180g으로 스트립핑하여 이를 CH2Cl2400ml에 흡수시키고, 활성탄소로 처리하고 다시 스트립핑하여 비슷한 양의 고형물을 얻었다. 고형물을 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 시판용 제품과 유사한, 정제된 표제생성물, 120g, 융ㅈㅁ 46 내지 48℃를 얻었다.
(제조실시예 3)
6-하이드록시 -4-크로만온
아세트산 290ml과 48% 하이드로브롬산 290ml증의 제조실시예 2의 생성물 36g 용액을 환류온도에서 3시간 동안 가열했다. 반응물을 냉각시키고 진공에서 스트립핑하여 조생성물을 얻고, 이를 물(6l)로 희석하고 0 내지 5℃로 냉각시키고 여과에 의해 표제생성물을 회수했다. 25.7g(80%), 융점 133 내지 136℃. 선택적으로 생성물을 용출제로 에틸 아세데이트/헥산을 사용한 실리카겔위에서 크로마토그라피하여 더욱더 정제했다.
(제조실시예 4)
6-벤질옥시 -4-크로만온
아세톤 150ml 충의 제조실시예 3의 성성물 25g, 벤질 브로마이드 26.5g 및 탄산 칼륨 28g 혼합물을 관류온도에서 하룻밤 가열했다. 반응물을 냉각시키고 여과하여 탄산 칼륨을 제거했다. 여과물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척했다. 에틸 아세테이트 층을 황산 나트륨위에서 건조시키고 진공속에서 증발시켜 조성성물을 얻고, 이를 에틸렌 클로라이드/헥산에서 재결정에 의해 정제하여 표제생성물 29g, 융점 107 내지 108℃를 얻었다.
1H-NMR(아세톤 -d6)델타 (ppm) : 2.7(t, 2H), 4.4(t, 2H), 5.08(s, 2H), 7.2-7.5(m, 3H)
(제조실시예 5)
3-하이드록시메틸렌-6-벤질옥시-4-크로만온
에틸 포르메이트 168ml과 에탄올 3.5ml을 함유한 토루엔 1.7l 중의 제조실시예 4의 생성물 172.5g 용액에 50% 나트륨 하이드라이드 66g을 부분씩 첨가했다. 반응을 실온에서 1시간동안 교반시킨 후 1.5l의 열음과 H2O에 붓고, 회석 염산을 가지고 pH 4로 산성화시졌다. 에틸 아세테이트 부분으로 수성층을 여리번 추출했다. 유기층을 합하고 광산나트륨 위에서 건조시키고 진공속에서 증발시켜 조생성물을 얻었다. 이를 헥산으로 연마하여 하이드라이드 오일을 제거했다. 생성된 생성물을 정치시에 결정화시켰다. 융점 82 내지 85℃.
(제조실시예 6)
3-디아조-6-벤질옥시-4-크로만온
트리에틸아민 25.2g을 함유한 디클로로메탄 250ml 층의 제조실시예 5의 표제생성물 35.3g -10℃ 용액에 디클로로 메탄 100ml 중의 토실 아지드 24.4g 용액을 첨가했다. 완전히 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공속에서 증발시켜 조생성물을 얻었다. 이를 디클로로메탄으로 용출시킨 실리카겔위에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 생성물 21g, 응점 100 내지 103℃를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)델타 (ppm) : 5.02(d, J=4, 2H), 6.7-7.5(m, 10H)
(제조실시예 7)
4-(4-메톡시페녹시)부티르산
에탄올 50ml에 Na 2.3g을 용해시켜 제조한 NaOC2H5용액에 4-메톡시페놀을 첨가했다. 5분후에, 1-부티로락톤을 첨가하고 혼합물을 환류온도에서 하룻밤 가열했다. 에탄올을 증류시키고 잔사를 155℃에서 하룻밤 가열한 후 냉각시키고 물로 희석하고 희석 염산을 가지고 pH 3으로 산성화시켰다. 생성물은 여과에 의해 수집했다. 19.5g, 융점 103 내지 104℃.
(제조실시예 8)
3, 4-디하이드로-7-메톡시-1-벤즈옥스에핀-5(2H)-온
제조실시예 7의 생성물 34g을 폴리인산 300ml에 용해시키고 100℃에서 1시간동안 가열했다. 반응을 냉각시키고 물에 붓고 에테를 추출하여 조생성물을 얻었다. 이를 증류시켜 정제했다. 비점 100℃/0.5mm.
(제조실시예 9)
3, 4-디하이드로-7-하이드록시-1-벤즈옥스에 핀-5(2H)-온
제조실시예 8의 생성물 19.23g, 48% 하이드로브롬산 95ml, 아세트산 95ml의 혼합물을 환류온도에서 4시간동안 가열했다. 반응올 냉각시키고 진공속에서 증발시켜 조생성물을 얻었다. 이를 디클로로메탄으로 용출시킨 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 생성물 8.3g, 융짐 116 내지 120℃를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)델타 (ppm) : 2.0-2.45(m, 2H), 2.95(t, J=7, 2H), 4.20(t, J=7, 2H), 6.8-7.1(m, 3H), 7.4(s, 1H).
(제조실시예 10)
7 -벤질옥시-3, 4-디하이드로-1-벤즈옥스에핀-5(2H)-온
제조실시예 9의 생성물 6.5g, 벤질 브로마이드 4.3ml, 탄산칼륨 6.3g과 아세톤 40ml의 혼합물을 환류온도에서 교반하면서 하룻밤 가열했다. 반응물을 냉각시키고 여과하여 무기물을 제거했다. 여액을 진공에서 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 물로 세척했다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 조생성물을 얻었다. 이를 이소프로필 에테르로 부터 재결정화시켜 정제하여 융점 62 내지 63℃의 표제생성물 8.4g을 수득했다.
(제조실시예 11)
7-벤질옥시-4-브로모-3, 4-디하이드로-1-벤즈옥스에핀-5(2H)-온
초산 25ml중의 제조실시예 10의 표제생성물 6.3g의 용액에 초산 25ml 중의 브롬 3.76g의 용액을 가했다. 이 반응물을 3분동안 교반하고 진공에서 휘발성 물질들을 증발시켜 잔사를 얻고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척했다. 에틸 아세테이트층을 건조시키고 증발시켜 생성물 8.2g을 수득했다. 이 생성물은 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용되었다.
(제조실시예 12)
3-브로모-6-메톡시-4-퀴놀론
에틸에테르(1.6리터)중의 6-메톡시-4-크로만온(35g)의 5 내지 10℃ 용액에 브롬 10.6ml를 30분간에 걸쳐서 첨가했다. 혼합물을 5 내지 10℃에서 30분동안 교반한 다음 실온으로까지 가온되도록 하였다. 2시간후 tlc(CH2Cl2)는 흔적량의 출발물질이 남아 있을 뿐, 보다 덜 극성인 생성물이 형성되었음을 보여주었다. 반응혼합물을 물(1리터), 포화 NaHCO3(500ml) 및 엄수(500ml)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 다음진공에서 농축시켜 황색고체를 수득했다. 조생성물을 2.4kg이 이세한 실리카겔상에서 3 : 1 헥산/디클로로메탄, 이어서 3 : 1 헥산/디클로로메탄, 그리고 마지막으로 30% 헥산/디클로로메탄으로 구성된 경사시스템으로 용출시킨 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제시켰다. 이렇게하여 황색 고체 형태의 표제생성물을 80% 수율로 얻었다.
(제조실시예 13)
1-아미노-5-메틸사이클로헥스-1-엔-3-온
5-메틸-1, 3-사이클로헥산디온(40g, 0.32몰)을 70℃에서 벤젠 500ml에 용해시켰다. 이 용액을 2시 간동안 환류가열하였고 그동안 NH3를 반응 혼합물에 기포 진입시켰다. 형성된 NH3를 딘-스타크 트랩에 수집하였다. 그런다음 혼합물을 0℃로 냉각시키고 여과하여 표제생성물 39.8g을 회수하였다. 융점 165 내지 169℃
1H-NMR(DMSO-d6)델타 (ppm) : 0.98(s, 3H), 1.6-1.88(2H), 2.14-2.38(2H), 3.14-3.6(1H), 4.93(s, 1H), 6.2-7.2(m, 2H).
(제조실시예 14)
7, 8-디하이드로-7-메틸-3-니트로-5(6H)-퀴놀론
나트륨 니트로말론알데히드( Org. Synth. Coll. , vol. 4, p.844 ; 42.4g, 0.269몰)를 디메필포름아미드 200ml에 용해시키고 생성된 용액을 4A-형 분자체상에서 건조시킨 다음 세척용으로 동일 용매 100ml과 함께 여과하여 회수하였다. 여액가 세약을 모으고 여기에 피리딘(91ml, 89g, 1.13몰)을 가한 다음 이 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. 온도를 -5°내지 -8℃로 유지하면서 디메틸포름아미드 200ml 중의 토실 클로라이드(53g, 0.277몰)를 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 까지 가온되도록 하였다. 제조실시예 13의 표제생성물(33.6g ,0.270몰)을 디메틸포름아미드 200ml에 넣어 가온시켜 용해시키고, 이를 반응혼합물에 일정한 스트립으로 가한 다음 실온에서 18시간동안 교반하고 2리터의 얼음 및 물에 붓고 1리터의 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기층을 모아서 MgSO4상에서 건조시키고 스트립핑하여 융점 64 내지 67℃의 본 표제생성물 33g(61%)을 수득했다.
(제조실시예 15)
3-아미노-7, 8-디하이드로-7-메틸-5(6H)-퀴놀론
제조실시예 14의 표제생성물(27g)을 무수 에탄올 830ml 및 10% Pd/C 9.0g이 들어있는 250m1 용량의 파르 병에 넣었다. 이것을 실온에서 2시간동안 50psig N2하에 파로 장치상에서 교반하였다. 규조토상에서 여과하여 촉매를 회수하고 여액을 농축 건조시켰다. 생성된 갈색고체를 면저 CH3OH에 용해시키고 32-63미크론 크기의 건조 실리카겔 50ml를 가한 다음 농축 건조시킴으로써 섬광 크로마토그라피시켰다. 생성된 물질을 19 : 1 CH2Cl2: 이소프로판올중의 1% 트리에틸아민으로 습식 충진시킨 플래쉬 실리카겔의 30cm×15cm 컬럼상에 채웠다. 이 컬럼을 동일한 용매 시스템으로 용출시켰다. 생성물-함유 중간 분획물들을 모아서 스트립핑시켜 본 표제생성물을 수득했다. 계산된 MS(m/e) : 176.0950 : 실측치 : 176.0944, tlc(19 : 1CH2Cl2: C2H5OH) Rf=0.32
(제조실시예 16)
7, 8-디하이드로-7-메틸-5(6H)-퀴놀론-6-디아조늄 헥사플루오로포스페이트
실온에서, 제조실시예 15의 표제생성물(15.26g)을 기계적. 교반기, 적하깔때기 및 연기 배출기의 뒷면에 달린 배출선이 장치된 500ml 3-목 플라스크에 넣었다. 그런다음 빙초산 6.93ml를 가했다. 3.48N HCl 159ml를 한꺼번에 모두 가한 후 반응 혼합물이 맑은 진홍색 용액으로 되었다. 이 용액을 0℃로 냉각시키자용액으로 부터 약간의 고체가 침전되었다. 이 슬러리(아직도 0℃임)에 H2O 35ml중의 NaNO25.98g을 5내지 10분간에 걸쳐서 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하였다. 0℃를 계속 유지하면서, HPF6CH2O중의 60중량% 15.24ml를 5분간에 걸쳐서 가했다. 밝은 갈색의 침전이 즉시 형성되었다. 완전히 첨가한 후 10 내지 15분동안 계속 세게 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 25ml의 냉 H2O로 2회, 25g의 에테르로 2회 세척한 다음, 고진공하에 P2O5상에서 하룻밤 건조시켜 융점 175 내지 176.5℃의 본 표제생성물 25.62g(89%)을 수득했다.
(제조실시예 17)
7, 8-디하이드로-3-하이드록시-7-메틸-5(6H)-퀴놀론
N2방출에 의한 과도한 거품을 방지할 수 있는 충분한 시간(이 경우 2.5시간)에 결쳐서, 끊는 5% H2SO4500ml에 제조실시예 16의 표제생성물(25.62g)을 0.5g씩 가했다. 반응 혼합물을 40분 동안 환류 가열시키고 0℃로 냉각시킨 다음 6N NaOH(이 경우 160ml가 필요)로 pH 7로 조절하였다. 반응 혼합물을 250ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다.
첫번째 추출에서는 규조토상에 여과시켜 유화액을 파괴시켰다. 유기추출물을 모아서 MgSO4상에 건조시키고 스트립핑시켜 고체를 얻은 다음, 이 잔사를 CH3OH에 용해시키고 실리카겔과 함께 슬러리화한 다음 스트립핑시키고, 제조 실시예 16에서와 같이 용출제로서 19 : 1 CH2Cl2: 이소프로판올을 사용한 섬광 크로마토그라피에 의해 융점 210.5 내지 212℃의 본 표제생성물 9.2g(67%)을 수득했다.
(제조 실시예 18)
3-벤질옥시-7, 8-디하이드로-7-메틸-5-(6H)-퀴놀론
제조 실시예 4의 방법에 의해, 제조 실시예 17의 생성물을 전환시켜 융점 80.5 내지 81.5℃의 본 표제생성물을 78% 수율로 수득했다.
MS(m/e) 계산치 : 267.1259, 실측치 : 267.1261.
(제조 실시예 19)
2-클로로메틸퀴녹스알린
2-메틸퀴녹스알린(8.94g)을 125ml 비이커에서 50ml CCl4및 6.5g Na2CO3와 혼합했다. 이를 68℃로 가열하고 역깔대기를 동해 Cl2를 도입시켜 Cl2를 메우 천천히 기포진입시켰다. 이를 1시간 동안 계속한 다음 반응혼합물을 얼음욕조에서 20℃로 냉각시키고 에테르와 포화 NaHCO3용액에 분배시켰다. 에테르층을 분리시켜 MgSO4상에 건조시키고, 농축건조시켰다. 잔사를 32-63 미크론 크기의 실리카겔 20cm로 충진시킨 컬럼(직경 8cm의 컬럼)에서 용출제로서 1 : 1에테르 : 헥산을 사용하여 즉시 흘려버렸다.1리터의 예비가등을 시킨 후 250ml의 분획물을 모았다. 분획물 3 내지 5를 모으고 농축시켜 표제생성물 2.58g(23%)을 황색 고체 형태로 수득했다. tlc(3 : 7 에틸 아세테이트 : CH2Cl2) Rf=0.65
1H-NMR(CDCl3) 델타 (ppm) : 4.86(s, 2H), 7.74-7.78(m, 2H), 8.02-8.16(m, 2H), 9.0(m, 1H).
(제조 실시예 20)
2-브로모-3, 4-디하이드로-7-메톡시-1(2H)-나프랄렌온
에테르 1리터중의 7-메톡시-3, 4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온 25g(0.142올)의 10℃ 용액에 브롬37.9g(0.237몰)을 적가(반응온도를 약 10℃로 유지하면서)하였다. 반응용액을 회전증발기상에서 농축시키고 잔사를 에테르로부터 결정화시켜 융점 79 내지 80℃의 본 표제화합물 31.6g(87%)을 수득했다.
MS(m/e) 256 및 254(M+), 174, 173, 148, 131, 120, 115 및 103.
Ir(CHCl3) 1680, 1610cm-1.
1H-NMR(CDCl3) 델타 (ppm) : 2.2-2.7(m, 2H), 2.9-3.5(m, 2H), 3.95(s, OCH3), 4.78(t, J=4Hz, CHBr), 7.0-7.4(m, 2ArH) 및 7.58(bs,ArH).
C11H11BrO2·1/4H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 50.89, H ; 4.46
실측치(%) : C ; 50.71, H ; 4.36
(제조 실시예 21)
6-벤질옥시-3-메틸렌-4-크로만온
초산 100ml중의 6-벤질옥시-4-크로만온 9.2g, 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 파라포름알데하이드 1.3g의 용액을 증기욕조상에서 5시간동안 가열하였다. 휘발성 물질들을 진공에서 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 CH2Cl2로 용출시켜 정제하여 생성물 3.7g을 수득했다. Rf(CH2Cl2)=0.5
1H-NMR(CDCl3) 델타 (ppm) : 4.95(s, 2H), 5.05(s, 2H), 5.55(s, 1H), 6.30(s, 1H), 6.80-7.60(m, 8H).
(제조 실시예 22)
3-브로모-2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘 및 3-브로모-6-(브로모메틸)-2-메 틸피리딘
교반막내기 및 냉각기가 장치된 25ml 환저플라스크에, 불활성 대기하에 3-브로모-2, 6-루티딘 1.4g(7.35밀리몰), N-브로모석신이미드 1.21g(6.77밀리몰), 사염화탄소 4.5ml 및 벤조일 퍼옥사이드 10mg(0.04밀리몰)을 가했다. 생성된 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 이때 tlc는 아직도 출발물질이 존재하고 있음을 보여주었다. 그래서, N-브로모석신이미드 0.7g(3.9밀리몰)을 가하고 반응혼합물을 다시 4시간 동안 환류시켰다. 침전물을 여과해내고 CCl4(뜨거운) 50ml 씩으로 2회 세척했다. 여액을 농축시켜 오일을 만들고, 이 조생성물을 실리카겔 200g 상에서 용출제로서 3 : 1 헥산 : CH2Cl2를 사용한 섬광 크로마토그라피에 의해 정제 하여 2-(브로모메틸)유도체 218mg(11%) 및 6-(브로모메틸)유도체 285mg(14%)을 수득했다.
tlc(3 : 1 헥산 : CH2Cl2) 각각 Rf=0.07 및 0.13.
2-(브로모메틸) 유도체
1H-NMR(DMSO-d6) 델타 (ppm) : 7.99(d, J=7.8Hz, 1H), 7.19(d, J=7.8Hz, 1H), 4.71(s, 2H), 2.46(s, 3H).
6-(브로모메틸) 유도체
1H-NMR(DMSO-d6) 델타 (ppm) : 8.00(d, J=7.8Hz, 1H), 7.32(d, J=7.8Hz, 1H), 4.63(s, 2Hz), 2.56(s, 3H) .
(제조 실시예 23)
4-메톡시-2-메틸피리딘 N-옥사이드
건조 헥산하에 둔 나트륨 펠럿(3.95g, 0.172몰)을 N2하에서 교반시키면서 건조 메탄올 540ml에 가하였다. 용해시킨 다음, 혼합물을 메탄올 900ml로 희석하고 4-니토로-2-메틸피리딘 N-옥사이드(26.0g, 0.169몰)을 가한 다음 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하여 실온으로 냉각시키고 빙초산 18ml로 산성화시켰다. 15분간 교반시킨 후, 반응혼합물로부터 용매를 제거하고, 오렌지색 잔사를 H2O 300ml에 녹인 후 포화 NaHCO3로 중화시키고 재 농축 건조시킨 다음 잔사를 에탄올 50ml 씩으로 5회 연마하였다, 에탄올 연마물을 합하고 스트립핑하여 건조시킨 후 잔사를 톨루엔 50ml 씩으로 3회 재스트립핑하여 고체(36.1g)을 수득하고, 용출제로서 6.1 CH2Cl2: CH3OH를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피 함으로써 정제된 표제생성물을 수득하였다. 21.14g, MS l39(M+).
(제조 실시예 24)
2-아세톡시-4-메톡시피리딘
제조 실시예 23의 표제생성물(21.14g)을 아세트산 무수물 100ml중에서 45분간 환류시킨 다음 진공중에서 스트립핑하였다. 잔사를 물 100ml에 녹이고 CHCl3에 100ml씩으로 4회 추출하였다. 유기층을 합하여 건조(Na2SO4)시키고 스트립핑한 후 잔류 오일을 에틸 아세테이트 : 톨루엔의 3 : 2, 7 : 1 및 2 : 1 구배로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제된 표제생성물을 오일로서 수득하였다. 20.76g, tlc Rf 0.9(6 : 1 CH2Cl2: CH3OH) ; MS 181(M+)
(제조 실시예 25)
2-하이드록시메틸-4-메톡시피리딘
제조 실시예 24의 표제생성물(20.75g, 0.114몰) 및 나트륨 메톡사이드(9.23g, 0.171몰)를 메탄올 110ml중에서 합하여 65분간 환류하게 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 스트립핑한 후, 잔사를 H2O 100ml에 녹이고 1N HCl로 중화시켜 에틸 아세테이트 70ml씩으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 건조(Na2SO4)시키고 스트립핑하여 표제생성물 14.2g을 고체로서 수득하였다.
(제조 실시예 26)
4- 메톡시-2-피콜릴 클로라이드
질소하에 교반하면서 CH2Cl26ml중의 제조 실시예 25의 표제생성물(500mg, 3.6밀리몰)에 5분간 걸쳐 SOCl22.26ml(3.6밀리몰)를 적가한 다음, 포화 NaHCO3중화시키고 CHCl325ml로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 저온에서 스트립핑하여 표제생성물 494mg을 오일로서 수득하였으며, 이 생성물은 다음 화학 단계에서 즉시 사용하였다.
(제조 실시예 27)
6-벤질옥시-3-브로모-4-크로만온
제조 실시예 12의 방법을 실시하여, 6-메톡시-4-크로만온(200g, 0.79몰)을 본 표제생성물로 전환시키고 CH2Cl2: 헥산을 1 : 1, 2 : 1, 3 : 1 및 1 : 0의 구배로 용출시켜 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제하고, 이소프로필 에테르로부터 재결정시켰다. 41.4g. tlx Rf 0.4(CH2Cl2).
(제조 실시예 28)
3-하이드록시-2-메틸피리딘
2-아세틸푸란(21.2g), 농 NH4OH(325ml) 및 H2O(175ml)를 150℃의 오토클레이브(관찰 압력, 262psig)내에서 합하여 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 스트립핑한 후 잔사를 1 : 19, 이어서 CH3OH : CH2Cl2로 순서대로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그라피시켰다. 이소프로판올로부터 재결정시켜 두개의 수확물에서 정제된 표제생성물 9.68g을 수득하였다.
tlc Rf 0.3(1 : 9 CH3OH : CH2Cl2).

Claims (11)

  1. 하기 열반식(1)의 라세미 또는 광학적 활성화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염, 또는 화합물이 카복시 그룹을 함유하는 경우 약제학적으로 허용되는 그의 양이온성 염
    Figure kpo00249
    상기식에서, n은 0또는 1이고 ; m은 0 또는 1 내지 3의 정수이며 ; X는 CH₂, O, S, SO, SO2, NH 또는 N(C₁-C₄)알킬이고: X¹은 CH₂,O,S,SO 또는 SO2이며: Y 및 Y은 함께 카보닐그룹을 형성하거나, Y 및Y¹이 본리되어 Y가 수소이고, Y¹이 하이드록시 또는 생리학적 조건하에 가수분해되어 하이드록시 그룹을 형성하는 아실옥시그룹이고, Z는 CH₂, CHCH3, CH₂CH₂또는 CH₂CH₂CH₂이며: Z¹은 CH 또는 N이고 ; R은 2-, 3-또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-또는 4-이소퀴놀릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 3- 또는 4-신놀리닐, 1-프탈라지닐, 2-또는 4-피리이디닐, 2- 또는 4-퀴나졸리닐, 2-피라지닐, 2-퀴녹살리닐, 1-, 2- 또는 3-인돌리지닐, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 5-벤조[c]이속사졸릴, 3-벤조[d]이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 5-벤조[c]이소티아졸릴, 3-벤조[d]이소티아졸릴, 1-[(C₁-C₄)알킬]-2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-[(C₁-C₄)알겐-2-벤즈이미다졸릴, 1-[(C₁-C₄)알킬]-3-, 4-또는 5-피라졸릴, 2-[(C₁-C₄)알겐-3(2H)-인다졸릴 또는 1-[(C₁-C₄)알킬-3(1H)-인다졸릴이거나; 또는 탄소원자상에서 브로모, 클로로, 풀루오로, (C₁-C₄)알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시메틸 또는 (C₁-C₄)알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일- 또는 이-치환되거나, 인접한 탄소원자들상에서 트리메틸렌, 테트라메틸렌, -CH₂-O-CH₂- 또는 -O-CH₂-O-로 치환된 상기 그룹들중의 하나이며, R¹은 방향족 또는 헤테로 방향족 탄소에 의해 결합되며 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 피리미디닐, 나프티리디닐, 피롤릴, N -[(C₁-C₄)알킬] 피롤릴, 인돌릴, N[(C₁-C₄)알킬] 인돌릴, 이소인돌릴, N-[(C₁-C₄)알킬] 이소인돌릴, 인돌리지닐, 피라졸릴, 1-[(C₁-C₄)알킬]피라졸릴, 인다졸릴, 1-[(C₁-C₄)알킬]-1H-인다졸릴, 2-[(C₁-C₄)알킬]-2H-인다조릴, 이미다졸릴, 1-[(C₁-C₄)알킬]이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1-[(C₁-C₄) 알킬] 벤즈이미다졸릴, 푸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조[c]이속사졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 티에닐, 벤조티오페닐, 이소벤조티에닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴. 벤조[c]이소티아졸릴 또는 벤조[d]이소티아졸릴이거나 ; 또는 단지 X¹이 CH₂이거나 m이 적어도 2인 경우에만 R¹은 헤테로사이클릭 질소에 의해 결합되며 1-피롤릴, 1-인돌릴, 2-이소인돌릴, 1-피라졸릴, 1(1H) -인다졸릴, 2(2H)-인다졸릴, 1-이미다졸릴 또는 1-벤즈이미다졸릴이거나, 또는 R¹은 탄소원자상에서 브로모, 클로로, 풀루오로, 하이드록시, 하이드록시메틸(C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 카복시 및 [(C₁-C₄)알콕시]카보닐중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 일-또는 이-치환되거나, 인접한 탄소원자들상에서 트리메틸렌, 테트라메틸렌, -CH₂-O-CH₂- 또는 -O-CH₂-O-로 치환되거나, 또는 3급 질소원자상에서 N-옥사이드를 형성하도록 치환된 상기 그룹들중의 하나이다)
  2. 제 1 항에 있어서, Y와 Y¹이 항께 카보닐 그륨을 형성하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, Y 및 Y¹이 분리되어 Y가 수소이고 Y¹이 아실옥시그룹[여기서 아실잔기는 천연 L-알파-아미노산의 알파-아미노아실 잔기,
    Figure kpo00250
    또는
    Figure kpo00251
    임]이며, R²및 R³는 분리되어 각각 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이거나 또는 R²와 R³가 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피를리딘, 피레리딘, 퍼하이드로아제핀 또는 모르폴린 환을 형성하고 ; p는 1 내지 4의 정수이며 ; q는 1 내지 3의 정수이고 ; r는 2내지 3의 정수이고 ; s는 1 내지 3의 정수인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, Y 및 Y¹이 분리되어 Y가 수소이고 Y¹이 하이드록시인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, n은 1이고, m은 0이며, X 및 X¹은 각각 독립적으로 CH₂또는 O이고, Z는 CH₂이며, Z¹은 CH이고, R은 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 6-플루오로-2-퀴놀릴, 5-플루오로-2-벤조티아졸릴 또는 2-피라지닐이고, R¹은 페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시카보닐페닐, 4-메톡시카보닐페닐, 3-카복시페닐, 4-카보시페닐, 2-피리딜 또는 3-피리딜인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 하기의 상대적 입체화학식을 갖는 라세미 또는 광학적 활성화합물.
    Figure kpo00252
  7. 제 6 항에 있어서, X가 O이고, X¹이 CH₂ 이며, R이 2-퀴놀릴 또는 5-플루오로-2-벤즈티아졸릴이고, R¹이 3-피리딜 또는 3-카복시페닐인 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서, 하기의 절대적 입체화학식을 갖는 광학적 활성 화합물.
    Figure kpo00253
  9. 제 8 항에 있어서, X가 O이고, X¹이 CH₂이며, R이 2-퀴놀릴 또는 5-플루오로-2-벤즈티아졸릴이고, R¹이 3-피리딜 또는 3-카복시페닐인 화합물.
  10. 하기 열반식의 라세이 또는 광학적 활성화합물.
    Figure kpo00254
    n은 0또는1이고 ; X는 CH₂, O, S, SO, SO2, NH 또는 N(C₁-C₄)알킬이고 ; Z¹은 CH 또는 N이며 첫번째 경우로서, Y² 및 Y³가 함께 카보닐 그룹을 형성하거나 Y² 및 Y³가 분리되어 Y²가 수소이고 Y³가 하이드록시이며 ; Ra가 하이드록시 또는 벤질옥시이고 ; Rb및 Rc가 분리되어 Rb가 수소이고 Rc가 -X¹-(CH₂)m-R¹이며 ; m은 0 또는 1 내지 3의 정수이며 ; X¹은 CH₂, O, S, SO 또는 SO2이고 ; R¹은 방향족 또는 헤테로 방향족 탄소에 의해 결합되며 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 피리미디닐, 나프티리디닐, 피롤릴, N-[(C₁-C₄)알킬 피롤릴, 인돌릴, N-[(C₁-C₄)알킬] 인돌릴, 이소인돌릴, N-[(C₁-C₄)알킬] 이소인돌릴, 인돌리지닐, 피라졸릴, 1-[(C₁-C₄)알킬] 피라졸릴, 인다졸릴, 1-[(C₁-C₄)알킬]-1H-인다졸릴, 2-[(C₁-C₄)알킬-2H-인다졸릴, 이미다졸릴, 1-[(C₁-C₄)알킬]이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1-[(C₁-C₄) 알킬]벤즈이미다졸릴, 푸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조[c]이속사졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 티에닐, 벤조티오페닐, 이소벤조티에닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조[c]이소티아졸릴 또는 벤조[d]이소티아졸릴이거나 ; 또는 단지 X¹이 CH₂이거나 m이 적어도 2인 경우에만 R¹은 헤테로 사이클릭 질소에 의해 결합되며 1-피롤릴, 1-인돌릴, 2-이소인돌릴, 1-피라졸릴, 1(1H)-인다졸릴, 2(2H)-인다졸릴, 1-이미다졸릴 또는 1-벤즈이미다졸릴이거나 ; 또는 R¹은 탄소원자상에서 브로모, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 하이드록시메틸(C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 카복시 및 [(C₁-C₄)알콕시]카보닐중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 일- 또는 이-치환되거나, 인접한 탄소원자들상에서 트리메틸렌, 테트라메틸렌, -CH₂-O-CH₂- 또는 -O-CH₂-O-로 치환되거나, 또는 3급 설소원자상에서 N-옥사이드를 형성하도록 치환된 상기 그룹들중의 하나이거나 ; 또는 두번째 경우로서, Y² 및 Y³가 함께 카보닐그룹을 형성하고 ; Rb및 Rc가 함께 하이드록시메틸렌 또는 디아조이거나, Rb및 Rc가 분리되어 Rb는 수소이고, Rc가 브로모이며 ; Ra는
    Figure kpo00255
    이고 ; R6는 폐닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 3- 또는 4-신놀리닐, 1-프탈라지닐, 2-또는 4-피리미디닐, 2-또는 4-퀴나졸리닐, 2-피라지닐, 2-퀴녹살리닐, 1-, 2-또는 3-인돌리지닐, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 5-벤조[c]이속사졸릴, 3-벤조[d]이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-벤조리아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 5-벤조[c]이소티아졸릴, 3-벤조[d]이소티아졸릴, 1-[(C₁-C₄)알킬-2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-[(C₁-C₄)알킬-2-벤즈이며 다졸릴, 1-[(C₁-C₄)알킬]-3-, 4-또는 5-피라졸릴, 2-[(C₁-C₄)알킬-3(2H)-인다졸릴 또는 1-[(C₁-C₄)알킬-3(1H)-인다졸릴이거나 ; 또는 탄소원자상에서 브로모, 클로로, 플루오로, (C₁-C₄)알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시메틸 또는 (C₁-C₄)알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 열- 또는 이- 치환되거나, 인접한 탄소원자들 상에서 트리메틸렌, 테트라메틸렌, -CH₂-O-CH₂- 또는 -O-CH₂-O-로 치환된 상기 그룹들 중의 하나이다)
  11. 5-리폭시게나제를 억제하거나 류코트리엔 D4수용체를 차단하는 량의 제 1 항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 포유동물 투여용 약학조성물.
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