CZ279757B6 - Racemická nebo opticky aktivní sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek jí obsahující - Google Patents

Racemická nebo opticky aktivní sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek jí obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ279757B6
CZ279757B6 CS886868A CS686888A CZ279757B6 CZ 279757 B6 CZ279757 B6 CZ 279757B6 CS 886868 A CS886868 A CS 886868A CS 686888 A CS686888 A CS 686888A CZ 279757 B6 CZ279757 B6 CZ 279757B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cis
pyridyl
product
methoxy
arh
Prior art date
Application number
CS886868A
Other languages
English (en)
Inventor
James Frederick Eggler
Anthony Marfat
Lawrence Sherman Melvin Jr.
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ686888A3 publication Critical patent/CZ686888A3/cs
Publication of CZ279757B6 publication Critical patent/CZ279757B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/253—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená n 0 nebo 1, m je 0 nebo 1, X je je CH.sub.2.n., kyslík, síra, SO, SO.sub.2.n., NH nebo N-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, X.sup.1.n. je CH.sub.2.n., kyslík, síra, SO nebo SO.sub.2, Y.n..sup.1.n. je hydroxyskupina, Z.sup.1.n. je CH nebo dusík, Z je CH.sup.2.n., CH.sup.2.n.CH.sup.2 nebo CHCH.n..sub.3.n. a R a R.sup.1.n. mají různé významy, a farmaceuticky přijatelné kationtové soli v případě, že tato sloučenina obsahuej karboxyskupinu. Posup přípravy probíhá tak, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce VI v interním rozpouštědle a v přítomnosti bazické látky se sloučeninou R-CH.sub.2.n.-X.sup.2.n., kde X.sup.2.n. je nukleofilní vyměnitelná skupina a R má stejný význam jako bylo uvedeno výše, přičemž popřípadě následuje převedení na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo farmaceuticky přijatelnou kationtovou sůl. Tyto sloučeniny inhibují enzym 5-lipoxygenázu a/nebo blokují receptŕ

Description

(57) Anotace:
Racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného strukturního vzorce I, ve kterém znamená n nulu nebo 1, m Je nula nebo 1, X Je CH2, kyslík, síra, SO, SO2, NH nebo N-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, X1 je CH2, kyslík, síra, SO nebo SO2, Y1 Je hydroxyskuplna, Z1 Je CH nebo dusík, Z Je CH2, CH2CH2 nebo CHCH3 a R a R1 mají různé významy, a farmaceuticky přijatelné katlontové soli v případě, že tato sloučenina obsahuje karboxyskuplnu. Postup přípravy probíhá tak, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce VI v inertním rozpouštědle a v přítomnosti bazické látky se sloučeninou R-CH2-X2, kde X2 Je nukleofllní vyměnitelná skupina a R má stejný význam, Jako bylo uvedeno výše, přičemž popřípadě následuje převedení na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo farmaceuticky přijatelnou katlontovou sůl. Tyto sloučeniny Inhlbují enzym 5-lipoxygenázu a/nebo blokují receptory leukotrlenů a lze Je použít Jako léčiva.
(VI)
Racemická nebo opticky aktivní sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek ji obsahující.
Oblast techniky
Vynález se týká racemických nebo opticky aktivních sloučenin níže uvedeného obecného vzorce I, kterými jsou substituované tetraliny, chromany nebo příbuzné sloučeniny, způsobu přípravy těchto sloučenin a farmaceutického prostředku, který obsahuje uvedené sloučeniny. Sloučeniny podle vynálezu inhibují enzym 5-lipoxygenázu a/nebo blokují receptory leukotrienů a jsou tudíž použitelné pro léčbu nebo prevenci astmatu, arthritidy, psoriázy, žaludečních vředů, infarktu myokardu a dalších podobných chorobných stavů u savců.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, popisují se v patentu Spojených států amerických č. 4 661 596 (autor Kreft a kol.) disubstituované naftaleny, dihydronaftaleny a tetraliny obecného vzorce
ve kterém znamená:
přerušovaná čára popřípadě přítomnou dvojnou vazbu,
Ra znamená 2-pyridylovou skupinu, 2-chinolylovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu, 2-chinoxalinylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu,
2-benzoxazolylovou skupinu, a l-alkyl-2-imidazolylovou skupinu nebo l-alkyl-2-benzimidazolylovou skupinu, a
R3·5 představuje hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylovou skupinu nebo perfluoralkylovou skupinu.
Stejně jako sloučeniny podle vynálezu i tyto uvedené látky inhibují enzym lipoxygenázu a představují antagonisty leukotrienu D4 a z tohoto důvodu jsou použitelné k prevenci a léčení astma.
Chemická nomenklatura, používaná v tomto textu, odpovídá zásadám, uvedeným v I.U.P.A.C. Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergamon Press, New York, 1979.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného strukturního vzorce I
-1λ
CZ 279757 Β6
(1)
ve kterém znamená:
n nulu nebo 1, m je nula nebo 1,
X je CH2t kyslík, síra, skupina SO, S02, NH nebo N-alkylová skupina, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
XI je skupina CH2, kyslík, síra, skupina SO nebo skupina S02,
Y1 je hydroxyskupina,
Z1 je skupina CH nebo atom dusíku,
Z je skupina CH2, CH2CH2 nebo CHCH3, a
R je 2-chinolylová skupina, 5-fluor-2-benzothiazolylová skupina,
6-fluor-2-chinolylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, l-metyl-2-benzimidazolylová skupina, 2-chinoxalinylová skupina, 6-chlor-2-pyridylová skupina, 3-brom-6-metyl-2-pyridylová skupina, 5-brom-6-metyl-2 -pyridylová skupina, 6-metyl-2-pyridylová skupina a 4-metoxy-2 -pyridylová skupina, a
R1 je připojen prostřednictvím aromatického nebo heteroaromatického uhlíku, přičemž představuje fenylovou skupinu,
2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 3-indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo l-oxo-3-pyridylovou skupinu, nebo jsou tyto skupiny monosubstituované nebo disubstituované na uhlíku stejnými nebo rozdílnými skupinami, kterými jsou metylová skupina, trifluormetylová skupina, metoxyskupina, metoxykarbonylová skupina nebo metyléndioxyskupina, a farmaceuticky přijatelné kationtové soli v případě, že tato sloučenina obsahuje karboxyskupinu.
Vzhledem ke snadné přípravě a výhodné biologické aktivitě představují výhodnou skupinu sloučenin podle uvedeného vynálezu sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém znamená:
m nulu, n jel,
X a X1 představují každý nezávisle skupinu CH2 nebo kyslík,
Z je skupina CH2,
Z1 je skupina CH,
R je 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, 2-chinolylová skupina, 6-fluor-2-chinolylová skupina, 5-fluor-2-benzothiazolylová skupina nebo
2-pyrazinylová skupina,
-2CZ 279757 B6
R1 je fenylová skupina, 3-metoxyfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3-metoxykarbonylfenylová skupina, 4-metoxy karbonylfenylová skupina, 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina, a
Y1 je hydroxylová skupina.
Nejvýhodnějsi jsou podle vynálezu racemické nebo opticky aktivní sloučeniny, které mají relativní stereochemický vzorec II nebo III
(III)
Ί Ί ve kterém mají R, X, X a R-1· stejný vyznám jako bylo uvedeno výše.
Ze skupiny těchto výše uvedených racemických nebo opticky aktivních sloučenin obecného vzorce II a III jsou nejvýhodnější ty sloučeniny, ve kterých znamená
X atom kyslíku,
XI skupinu CH2,
R 2-chinolylovou skupinu nebo 5-fluor-2-benzothiazolylovou skupinu, a
R1 3-pyridylovou skupinu.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, určený k podávání savcům, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje racemickou nebo opticky aktivní sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu v množství, inhibujícím 5-lipoxygenázu a/nebo blokujícím leukotrienový D4 receptor a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Podstata způsobu přípravy racemických nebo opticky aktivních sloučenin obecného strukturního vzorce I podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce VI
-3CZ 279757 B6 (VI)
ve kterém X, X1, Y1, Z, Z1, R1, man mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, v rozpouštědle, které je inertní k přítomným reakčním složkám za použitých reakčních podmínek, a v přítomnosti bazické látky, se sloučeninou obecného vzorce VII r-ch2-x2 (VII) ve kterém znamená:
X nukleofilni vyměnitelnou skupinu, a
R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a potom se popřípadě převede takto získaná sloučenina na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, nebo v případě, že tato sloučenina obsahuje karboxyskupinu, na farmaceuticky přijatelnou kationtovou sůl.
Do skupiny výše uvedených farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami je možno podle uvedeného vynálezu zařadit soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou dusičnou, s kyselinou sírovou, s kyselinou fosforečnou, s kyselinou metansulfonovou, s kyselinou p-toluensulfonovou, s kyselinou octovou, s kyselinou glukonovou, s kyselinou vinnou, s kyselinou maleinovou a s kyselinou jantarovou. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují další bazický dusík, mohou pochopitelně tvořit další adiční soli s kyselinami, to znamená dvoj soli, jako je například dihydrochlorid, a stejně tak i jednoduché soli. Mezi uvedené farmaceuticky přijatelné kationtové soli je možno zařadit soli sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a amonné, dále soli s N,N'dibenzyletyléndiaminem, N-metylglukaminem (meglumin), etanolaminem a dietanolaminem, přičemž ovšem rozsah uvedeného vynálezu není na tyto příklady nijak omezen.
„ . . . i
V případě, že ve výše uvedenem obecnem vzorci I znamena Y acyloxyskupinu (není v rozsahu vynálezu), která se hydrolyzuje za fyziologických podmínek na hydroxylovou skupinu, potom se jedná o estery, které se často označují jako prekurzory léčiv. Tyto estery jsou v současné době v oboru farmacie známé a všeobecně používané, podobně jako farmaceuticky přijatelné soli. Tyto estery se obvykle používají za účelem zlepšení absorpce při orálním podávání, v každém případě se však in vivo snadno hydrolyzují na základní hydroxysloučeninu.
-4CZ 279757 B6
Reakce výše uvedené sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII představuje alkylaci fenolické hydroxyskupiny a je tedy běžnou nukleofilní substitucí. Tato substituce se obvykle provádí v přítomnosti bazické sloučeniny, která je dostatečně silná k převedení výchozího substituovaného fenolu na jeho sůl, a která se používá v minimálně takovém množství, které postačuje k neutralizaci vznikající kyseliny (to znamená kyseliny HX , kde X má již uvedený význam). V případě těch výchozích látek, které obsahují alifatickou alkoholovou skupinu (to znamená sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém Y1 znamená hydroxylovou skupinu), se bazické sloučeniny o dostatečné síle k převedení uvedené skupiny na aniont obvykle používají pouze v takovém množství, které postačuje k převedení kyselejší fenolické skupiny na sůl. Pokud výchozí látka obsahuje skupinu, jejíž kyselost je podobná nebo vyšší než kyselost skupiny, podrobované nukleofilní substituci, potom je nejvýhodnější tuto potenciálně interferující skupinu chránit (například heteroaromatickou fenolickou skupinou ve formě metoxyskupiny nebo benzyloxyskupiny nebo karboxylovou skupinu ve formě metylesteru nebo benzylesteru, přičemž tyto chránící skupiny je možno odštěpit hydrolýzou nebo hydrogenolýzou za použití metod detailně popisovaných dále). Nukleofilní substituční reakce podle uvedeného vynálezu se provádí v inertním rozpouštědle, ve výhodném provedení v inertním rozpouštědle o nižší kyselosti než fenol, podrobovaný nukleofilní substituci. Nejvýhodnější jsou polární aprotická rozpouštědla, jako je například dimetylformamid nebo aceton, obvykle používaná spolu s molárním přebytkem snadno dostupné reakční složky. Teplota nehraje v tomto případě důležitou roli. Obvykle se vhodná teplota pohybuje v rozmezí od například 10 do 70 °C, přičemž nejúčelněji se pracuje při teplotě místnosti. Podle jednoho z možných výhodných provedení se fenol irreverzibilně převede na aniont působením bazické sloučeniny, jako je například hydrid sodný. Podle jiných výhodných provedení se jako bazických látek použije uhličitan draselný v přítomnosti jodidu sodného, nebo uhličitan česný v přítomnosti jodidu česného.
Ve zvláštním případě, kdy X = NH, se nukleofilní substituce obecně provádí tak, že se chrání tato výše uvedená skupina NH například ve formě N-benzylového derivátu (tato chránící skupina se potom odštěpí hydrogenací) nebo N-alkanoylového derivátu nebo N-sulfonylového derivátu (tyto chránící skupiny se potom odštěpí hydrolytickým postupem; například se N-tosylderivát hydrolyzuje za současného zahřívání ve směsi kyseliny octové a koncentrované kyseliny chlorovodíkové).
Termínem inertní rozpouštědlo se v popisu uvedeného vynálezu míní takové rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty ani produkty takovým způsobem, který by nepříznivým způsobem ovlivňoval výtěžek produktu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu je možno připravit řadou různých postupů, přičemž tyto postupy jsou ilustrovány v následujících reakčních schématech 1 až 3. Klíčovými meziprodukty, figurujícími v těchto postupech, jsou sloučeniny obecného vzorce IV
-5CZ 279757 B6
A.
(IV) ve kterém znamená:
η, X, Z a Z symboly, ktere mají stejný význam jako bylo uvedeno, přičemž podle první alternativy:
Y2 a Y3 buď společně tvoří karbonylovou skupinu, nebo Y2 znamená atom vodíku a Y3 představuje hydroxylovou skupinu
Ra znamená hydroxylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu,
R1* znamená atom vodíku, a
Rc je skupina -X1-(CH2)-R1, přičemž m, X1 a R1 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo podle druhé alternativy:
R15 a Rc buď společně tvoří hydroxymetylénovou skupinu nebo diazoskupinu, nebo R znamena atom vodíku a R je atom bromu,
Ra představuje zbytek
kde
R6 znamená fenylovou skupinu, a ostatní symboly mají již uvedený význam.
-6CZ 279757 B6
Schéma 1 pro X
CH(CH2)mR' n
C-alkylace
katalytická hydrogenace
R5=R, CH3 nebo C6H5CH2
X2=nukleofilně vyměnitelná skupina jako
I, Br, Cl, CH3SO3 nebo p-CH2C6H4SO3
-7CZ 279757 B6
Schéma 2 pro X1 = O nebo S
(IV) podle druhé alternativy Y2+Y3=karbonyl Rb+Rc=diazo
X’=O či S (a)
VI
(IV) podle druhé alternativy Y2+Y3=karbonyl
Rb=H, Rc=Br
X'=O či s (b)
R6=C6H5
T (IV) podle první alternativy Ra=benzyloxyl
Y2+Y3=karbonyl
X'=O Či s
R6=R nebo Cf Hs
X2=C1, Br, I, CTljSOj, P-CH3C(i1LSO, nebo jiná nukleofilně vyměnitelná skupina (a) RTCH^SH nebo R'(CH2)„,OH, dimer rhodiuinacelálu
-8CZ 279757 B6
Schéma 3 pro X1 = CH2, 0 nebo S (IV) podle první alternativy | R^henzyloxyl ! Y;-ř-Y’=kaibonyl
X!=CIL, Oči S
(IV) podle první alternativy Ra=hydroxyl
Y:+Y3=karbonyl
X‘=CH,, O či S v
(IV) podle první alternativy
Ra=benzyloxyl
Y-=H, Y5=OH
X!=CH,, O či S
VI
-9CZ 279757 B6
Kondenzace podle uvedeného reakčniho schématu 1 se obvykle provádí za použití výchozí látky s chráněnou fenolovou skupinou, jak je uvedeno, přičemž je třeba poznamenat, že metylová skupina je s výhodou chránící skupinou pouze v případě, že X1 znamená skupinu -CH2-. Ve výhodném provedení se používá molárního přebytku požadovaného aldehydu a molárního přebytku sekundárního aminu, jako je například piperidin nebo pyrrolidin, jako bazické látky (tato bazická látka usnadňuje uskutečnění kondenzace tím, že v důsledku její přítomnosti se tvoří přechodně jako meziprodukt enamin).
Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle. Pro tyto účely je zejména výhodné použít nižších alkoholů, jako je například metanol. Teplota není při této reakci rozhodujícím faktorem, přičemž je vhodné pracovat při teplotách v rozmezí od 0 do 70 °C. Z hlediska účelnosti je výhodné použít přibližně teploty místnosti.
C-alkylace podle výše uvedeného reakčniho schématu 1 se provádí tak, že se keton (A) nejprve převede na lithnou sůl, což se obvykle provádí in sítu působením přibližně 1 molárního ekvivalentu silné, sféricky bráněné bazické látky, jako je například lithiumdiizopropylamid, přičemž se obvykle pracuje při nízkých teplotách (například při teplotách přibližně v rozmezí od -40 do -80 °C za chlazení na lázni, tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu). Takto získaná sůl se podrobí reakci s alkylačním činidlem, ve výhodném provedení s vysoce reaktivním jodidem, který se obvykle používá v molárním přebytku, přičemž se pracuje v přítomnosti molárního přebytku hexametylfosforamidu. Při tomto zpracování se používá poněkud vyšších teplot, než jak bylo uvedeno v předchozím stupni, například teplot přibližně v rozmezí od 0 do 40 °C). Obvykle se postupuje tak, že se uvedená reakční činidla přidají ke studenému roztoku lithné soli a teplota se ponechá v průběhu následující reakce vystoupit na teplotu místnosti. Příprava soli i alkylační reakce se obvykle provádí ve stejném inertním rozpouštědle (například v tetrahydrofuranu). Pro odborníky, pracující v daném oboru, je zřejmé, že všechny volné hydroxylové skupiny nebo karboxylové skupiny, vyskytující se v alkylačním činidle, je nutno chránit (jak již bylo uvedeno výše).
Transformace, prováděné katalytickou hydrogenací (debenzylace, adice vodíku na dvojné vazby), které jsou ilustrovány na reakčních schématech 1, 2 a 3, se provádí za běžných podmínek, obvykle v inertním rozpouštědle, ve výhodném provedení za použití katalyzátoru na bázi vzácného kovu, při středně vysokých teplotách (například při teplotách přibližně v rozmezí od 0 do 70 °C) a za středně vysokého tlaku vodíku (například přibližně v rozmezí od 0,1 do 1 MPa). I když v některých případech může být vhodné použít vyšších tlaků, je možno při použití středních tlaků použít méně náročného a nákladného zařízení. Mezi vhodné katalyzátory na bázi vzácných kovů patří platina, palladium, rhenium, rhodium a ruthenium, které se používají buďto samostatně, nebo nanesené na nosičových materiálech, a rovněž tak i známé katalyticky účinné sloučeniny těchto kovů, jako jsou například oxidy, chloridy, a podobně. Jako příklady vhodných nosičových materiálů pro tyto katalyzátory je možno uvést uhlík, oxid křemičitý a síran barna
-10CZ 279757 B6 tý. Tyto katalyzátory je možno připravit předem in šitu předběžným redukováním odpovídající soli katalyticky účinné sloučeniny. Jako příklad těchto výhodných katalyzátorů je možno uvést 5 %-ní palladium na uhlíku, 5 %-ní platinu na uhlíku, 5 %-ní rhodium na uhlíku, chlorid platičitý, chlorid palladnatý, oxid platičitý a oxid rutheničitý. Nejvýhodnějším katalyzátorem pro výše uvedené účely je palladium na uhlíku. Mezi rozpouštědla, která jsou vhodná k provedení výše uvedené hydrogenace, je možno zařadit nižší alkanoly, etylester kyseliny octové a tetrahydrofuran.
Z metyléterových sloučenin [t. zn. ze sloučenin obecného vzorce (C)] se odstraní chránící skupiny, přičemž za použití běžně známých metod se získá odpovídající fenolický derivát, například je možno v této souvislosti uvést použití kyseliny bromovodíkové nebo bromidu boritého, což bude pro oba dva tyto případy podrobně popsáno v příkladech provedení.
Jak alkylace fenolické hydroxyskupiny, tak i substituce atomu bromu v reakčním schématu 2, představují běžné nukleofilní substituce, které se provádějí analogickým způsobem, jako vlastní reakce podle uvedeného vynálezu.
Formylace, znázorněná v reakčním schématu 2, představuje běžně známou a prováděnou kondenzační reakci ketonu s alkylmravenčanem. Tato reakce se obvykle provádí v aprotickém inertním rozpouštědle, jako například v toluenu, v přítomnosti silné bazické sloučeniny, jako je například hydrid sodný, při středně vysoké teplotě (například při teplotě v rozmezí od 0 do 70 °C, výhodně při teplotě místnosti). Následující převedení na diazosloučeninu se výhodně provádí za použití tosylazidu jako reakčního činidla, přičemž se tato reakce obvykle provádí při nízké teplotě (například při teplotě v rozmezí od -10 do -60 °C) v přítomnosti molárního přebytku terciárního aminu (například trietylaminu) v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormetan. Diazosloučenina se potom uvede do reakce s odpovídajícím alkoholem nebo merkaptanem v přítomnosti katalytického množství dimeru diacetátu rhodnatého za vzniku požadovaného éteru nebo thioéteru. Tato reakce se obvykle provádí v bezvodém inertním rozpouštědle, jako je například toluen, při poněkud vyšší teplotě, například při teplotě, pohybující se v rozmezí od 50 do 100 °C. Přítomné hydroxylové skupiny, které nemají zreagovat při této výše uvedené reakci, se ve výhodném provedení chrání stejným způsobem, jako při provádění výše uváděných nukleofilních substitučních reakcí.
Redukce, uvedené v těchto reakčních schématech, představuji redukce ketonu na sekundární alkohol. Pro tuto redukci je možno použít celé řady selektivních reakčních činidel. Pro výše uvedené účely je vhodné použít lithiumaluminiumhydridu, pokud ovšem nejsou přítomny jiné skupiny, podléhající působení tohoto činidla, t. zn. redukci (jako je například metoxykarbonylová skupina). V případě přítomnosti těchto redukovatelných skupin je výhodné použit jako redukčního činidla borohydridu sodného. Tyto redukce, prováděné za pomoci hydridů, se ve všech případech obvykle provádí v inertním rozpouštědle (jako je například tetrahydrofuran v případě použití lithiumaluminiumhydridu, nebo metanol, nebo směs metanolu s tetrahydrofuranem v případě použití borohydridu sodného). Teplota není při provádění těchto redukcí rozhodující.
-11CZ 279757 B6
Obvykle se používá teploty v rozmezí od přibližně 0’C do asi 50 °C, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se pracuje při teplotě místnosti. Při prováděni výše uvedené redukce může vznikat směs cis- a trans-izomerů (viz. sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II a III), přičemž v případě použití hydridů jako redukčních činidel při těchto redukčních reakcích tato směs také skutečně vzniká. V případech, kdy je požadováno připravit jeden nebo druhý z uvedených izomerů, potom je možno obvykle najít metodu redukce a takové redukční podmínky, které příznivě ovlivňují vznik požadovaného izomeru. Například je možno uvést, že redukce za použití borohydridu sodného v přítomnosti chloridu česného probíhá silně ve prospěch cis-izomeru. Katalytická hydrogenace rovněž obvykle představuje vhodnou použitelnou metodu k provádění redukce, přičemž v tomto případě se obvykle pracuje za poněkud náročnějších reakčních podmínek, než jaké jsou používány při výše uvedeném postupu (například je nutno používat delší doby, většího množství katalyzátoru, vyšších teplot a/nebo vyšších tlaků). Tato hydrogenace se obvykle provádí s výchozími látkami obecného vzorce V
(V) ve kterém mají X, Z, X1, R1 a n již shora uvedený význam, které neobsahují žádné jiné snadno hydrogenovatelné skupiny. Použití palladia na uhlí příznivě ovlivňuje vznik cis-izomeru. Při změně katalyzátoru a reakčních podmínek je ovšem možno tuto tendenci modifikovat nebo dokonce obrátit. Pokud při popisované redukci vzniknou oba izomery (cis i trans), potom je možno je oddělit standardními chemickými metodami, například selektivní nebo frakční krystalizací, chromatografickou metodou, a pod.
η
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X znamena skupinu SO nebo SO2, se obvykle připravují z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I nebo IV, ve kterých X1 znamená atom síry, oxidací. Jako oxidačního činidla se používá při těchto reakcích peroxidů. Zvláště výhodným reakčním činidlem pro tyto účely je m-chlorperbenzoová kyseliny. Výchozí sulfid se při reakci s asi 1 molárním ekvivalentem tohoto oxidačního činidla převede v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormetan, na odpovídající sulfoxid, přičemž jestliže se použije alespoň 2 molárních ekvivalentů, potom vznikne odpovídající sulfon. Teplota není při provádění tohoto postupu důležitým faktorem, přičemž obvykle je vyhovující použití teploty v rozmezí od 0 do 60 °C a výhodné je použít teploty místnosti. V případě, že X představuje atom síry, připravují se sloučeniny, ve kterých X1 znamená skupinu SO nebo SO2, ve výhodném provedení obvyklou sulfinylací nebo sulfonylací příslušné nesubstituované ketosloučeniny obecného vzorce (A) , (D) nebo (E).
-12CZ 279757 B6
Ketosloučeniny obecného vzorce IV, ve které Ya a Y1* tvoří ketoskupinu, a které odpovídají první výše uvedené alternativě, obsahují asymetrický atom uhlíku v α-poloze, sousedící s karbonylovou skupinou a tvoří proto racemát, který je schopný rozštěpení na opticky aktivní enantiomery, například převedením tohoto racemátu na diastereomerní soli s opticky aktivní kyselinou, přičemž tyto soli je možno rozdělit frakční krystalizaci. V alternativním provedení, v případě, kdy výchozí sloučenina obsahuje karboxylovou skupinu, se připraví oddělitelné diastereomerní soli reakcí této výchozí sloučeniny s opticky aktivním organickým aminem. Opticky aktivní produkt je možno rovněž připravit za použití opticky aktivního činidla v reakčním stupni, ve kterém vzniká asymetrický uhlíkový atom, například použitím opticky aktivního katalyzátoru Wilkinsonova typu, nebo použitím vzácného kovu na opticky aktivním nosičovém materiálu při provádění hydrogenace. Opticky aktivní ketony je možno rovněž připravit běžnou zpětnou oxidací opticky aktivního alkoholu, která bude popsána dále, například postupem Jonesovy oxidace, která bude podrobněji popsána v příkladech provedení.
Hydroxysloučeniny obecných vzorců I a IV, resp. VI, ve kterých Y2 znamená atom vodíku a Y1 (nebo Y3) představuje hydroxylovou skupinu, obsahují dva takovéto asymetrické uhlíkové atomy, což odpovídá existenci dvou racemátů a čtyř opticky aktivních sloučenin. Jedním z těchto racemátů je shora uváděný cis-izomer, druhým potom trans-izomer. Každý z těchto racemátů je možno za pomoci diastereomerních solí, jak bylo podrobněji uvedeno v předchozím odstavci, rozdělit na dvojici enantiomerů, ovšem je spíše výhodné racemický alkohol převést na odpovídající dvojici diastereomerních esterů nebo uretanů, které se získají reakcí s opticky aktivní kyselinou nebo izokyanátem. Tyto deriváty s kovalentními vazbami je obvykle možno oddělit za pomoci celé řady dělicích metod (jako je například chromatografická metoda), přičemž těchto metod je více než v případě dělení výše uvedených diastereomerních solí. Uvedené diastereomerní estery se tvoří reakcí alkoholu s opticky aktivní kyselinou. Tato reakce se provádí standardními metodami, při kterých se provádí obvyklá aktivace kyseliny, například její převedení na chlorid nebo směsný anhydrid reakcí s alkylchlormravenčanem, nebo se použije dehydratačního kondenzačního činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiímid. Výhodnou opticky aktivní kyselinou pro tyto účely je S-O-acetylmandlová kyselina. Po rozdělení diastereomerních esterů, například chromatografickou metodou, se tyto estery běžným způsobem hydrolyzují, například působením vodného roztoku kyseliny nebo vodného roztoku bazické látky, přičemž se získají jednotlivé enantiomery, to znamená opticky aktivní alkoholy.
Prekurzory léčiv ve formě esterů se podle uvedeného vynálezu připraví metodami analogickými, jako jsou postupy používané pro přípravu esterů, uvedené v předcházejícím odstavci. Estery s α-aminokyselinami, včetně přírodních L-aminokyselin, se obvykle připravují z příslušné aminokyseliny, ve které jsou α-aminoskupina, substituční skupiny NH2 nebo NH (například lysin, ornithin, arginin, histidin, tryptofan), hydroxylové skupiny (serin, homoserin, threonin, tyrosin), merkaptoskupiny (cystein) a karboxylové skupiny (glutamová kyselina, asparagová kyselina), v chráněné formě (například ve formě N-benzyloxykarbonyl-derivá
-13CZ 279757 B6 tu, O-benzylderivátu nebo S-benzylderivátu). Chrániči skupiny se v následujícím stupni odstraní obvykle katalytickou hydrogenací. Podobně, jako tomu bylo v případě esterů sloučenin s primárními nebo sekundárními aminovými substituenty, i v tomto případě se do kondenzační reakce uvádí kyseliny, ve kterých jsou aminoskupiny chráněny. Tato ochrana není samozřejmě nutná v případě kyselin, obsahujících terciární aminové substituenty. Na závěr je možno uvést, že estery, substituované karboxyskupinami, se nejlépe připraví z cyklických anhydridů obecného vzorce:
Pokud se týče biologické účinnosti sloučenin podle uvedeného vynálezu, bude podrobně objasněna v následujícím popisu společně s výsledky farmakologických testů.
Všeobecně je známo, že arachidonová kyselina se v těle savců metabolizuje dvěma různými způsoby, přičemž jeden z nich vede k prostaglandinům a thromboxanům, a druhý k několika oxidačním produktům, nazývaným leukotrieny, které se označují kombinací písmen a čísel jako B4, C4 a D4. První stupeň této oxidační procedury spočívá v oxidaci arachidonové kyseliny účinkem enzymu 5-lipoxygenázy. Tento enzym je inhibován sloučeninami obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu, čímž se blokuje syntéza všech leukotrienů. Tento mechanizmus sám již postačuje k využití sloučenin podle vynálezu k léčení nebo k prevenci astma (kde je všeobecně známo, že jako mediátory zde působí LTC4 a LTD4), arthritidy (kde je všeobecně známo, že mediátorem zanícení je LTB4), psoriazy (kde je všeobecně známo, že mediátorem je LTB4), vředů (kde je všeobecně známo, že mediátory jsou zde LTC4 a LTD4) a infarktu myokardu (kde je všeobecně známo, že mediátorem je LTB4). Kromě tohoto inhibičního účinku na výše uvedený enzym mají sloučeniny podle vynálezu obecně schopnost antagonizovat leukotrien D4 (to znamená blokovat receptory LTD4). Všeobecně je rovněž možno uvést, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou rovněž schopné antagonizovat leukotrien B4. Problematiku leukotrienů popisuje přehledně publikace: Bailey a kol. Ann. Reports Med. Chem. 17, str. 203 až 217 (1982).
Aktivita sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu in vitro byla testována následujícím způsobem. Buňky RBL-1, udržované v souvislé monomolekulární vrstvě, byly 1 nebo 2 dny kultivovány za otáčení v minimálním základním prostředí (Eagle) , obsahujícím Earlovu směs solí a 15 % fetálního bovinního séra, doplněného roztokem antibiotika a antimykotika (GIBCO). Potom byly buňky jednou promyty roztokem RPMI 1640 s 1 μιηοίβιη glutathionu takovým způsobem, aby výsledná suspenze měla hustotu 1 . 10 buněk/mililitr. Potom bylo 0,5 mililitru této suspenze buněk při teplotě 30 °C po dobu 10 minut inkubováno s 0,001 mililitru roztoku testované látky v dimetylsulfoxidu. Reakce byla zahájena současným přidáním 0,005 mililitru 14C-arachidonové kyseliny
-14CZ 279757 B6 v etanolu a 0,002 mililitru A23187 v dimetylsulfoxidu, takže konečná koncentrace těchto látek byla 5,0 μΜ, resp. 7,6 μΜ. Po pětiminutové inkubaci, prováděné při teplotě 30 °C, byla reakce zastavena přidáním 0,27 mililitrů směsi acetonitrilu a kyseliny octové (v poměru 100 : 0,3) a kultivační prostředí bylo vyčištěno odstředěním. Analýza složení produktu byla provedena tak, že 0,2 mililitru čiré kapaliny nad usazeninou bylo nastříknuto do zařízení k provedení kapalinové chromatografie za vysokého tlaku. Dělení radioaktivních produktů bylo provedeno na radiální koloně PAX CN (Waters, vnitřní průměr 5 milimetrů) za použiti rozpouštědlového systému, tvořeného směsí acetonitrilu, vody a kyseliny octové (0,1 %), ve kterém obsah acetonitrilu lineárně stoupal z 35 % na 70 %. Eluování bylo prováděno 15 minut rychlostí 1 ml/minutu. Ke kvantitativnímu stanovení bylo použito zařízení Berthold Radioactivity Monitor, který byl vybaven vestavěným integrátorem a průtočnou kyvetou (s rychlostí průtoku 0,2 ml/minutu) Omnifluor (NEN) a odvodem eluátu z kolony. Jednotlivé hodnoty pro každou sloučeninu byly vyjádřeny jako procento celkové integrované hodnoty, přičemž tyto výsledky byly potom porovnány s kontrolními. Tyto výsledky byly potom vyjádřeny v procentech v poměru ke kontrolním pokusům a vyneseny do grafu proti logaritmu koncentrace testované látky. Z grafu byla potom zjištěna hodnota IC^q.
Při testu na receptory leukotrienu D4 (LTD4) byla zjištěna schopnost testované látky konkurovat radioaktivně značenému LTD4 ve vazbě na specifické receptory LTD4 v plicních membránách morčete. Tento test byl prováděn tak, že se nejdříve normální morčata ve stáří 3 až 4 týdny nechala aklimatizovat za standardních podmínek, přičemž potom byla usmrcena. Konečné průměrné stáří těchto morčat se tedy pohybovalo v rozmezí 24 až 31 dnů. Morčata byla usmrcena zlomením vazu a proříznutím krkavice. Hrudní dutina byla otevřena, plíce byly vyjmuty a propláchnuty v 50 mM tris-pufru (pH 7,0) a potom byly vloženy do čistého pufru. Při této a všech dalších operacích byly všechny tkáně a pufr chlazeny při preparaci ledem a všechna odstředováni byla prováděna při teplotě 4 °C. Plíce byly potom zbaveny průdušek a pojivové tkáně, zváženy a vloženy do polykarbonátových zkumavek, obsahujících pufr v množství 1 gram tkáně na 3 mililitry pufru. Potom byla tkáň homogenizována za použití homogenizátoru Tekmar Tissumizer při nejvyšší rychlosti a potom bylo prováděno odstředováni při 3250 otáčkách za minutu na odstředivce Sovall SS-34. Kapalina nad usazeninou byla potom 10 minut odstředována při 1900 otáčkách za minutu, přičemž získaná peleta byla potom znovu suspendována v pufru za použití přístroje Tissumizer, pracujícího průměrnou rychlostí (poloha 75) po dobu 10 sekund. Tato suspenze byla potom znovu 10 minut odstředována při 19000 otáčkách za minutu a takto získaná peleta byla potom znovu suspendována v uvedeném pufru v množství 1 mililitr pufru na gram výchozí tkáně za použití přístroje Tissumizer, pracujícího při malé rychlosti (poloha 50). Takto získaná konečná suspenze byla potom promíchána při teplotě 4 °C a rozdělena rovnoměrně na jednotlivé podíly, které byly umístěny do polypropylenových zkumavek a skladovány při teplotě -70 °C.
Do polystyrénové zkumavky o rozměrech 12 x 75 milimetrů byly vloženy následující složky:
-15CZ 279757 B6 (1) 25 μΐ jedné z následujících komponent:
(a) dimetylsulfoxid (k vyhodnocení celkového počtu vazeb);
(b) 1 μΐ LTD4 (ke stanovené nespecifických vazeb);
(c) 30 nM - 100 μΜ testované látky v dimetylsulfoxidu;
(2) 0,025 ml 3H-LTD4 (specifická aktivita 30-60 Ci/mmol) v 50 mM tris-pufru (pH 7,00) s 10 μΜ L-cysteinu 12000-15000 cmp/0,025 ml);
(3) 0,2 mililitru zředěného membránového preparátu (1 mg/ml) (tento preparát byl zředěn v 50 μΜ tris-pufru s obsahem chloridu horečnatého tak, aby konečná koncentrace byla 10 μΜ chloridu hořečnatého na 200 μΐ proteinu).
Obsah těchto zkumavek byl potom inkubován po dobu 30 minut při teplotě 25 °C, načež potom byly do každé zkumavky přidány 4 mililitry studeného tris-pufru + 10 μΜ chloridu hořečnatého.
Obsah každé zkumavky byl rychle zfiltrován přes filtr Whatman GF/C v přístroji Yeda. Filtr byl potom promyt třikrát pokaždé 4 mililitry tris-pufru, obsahujícího chlorid horečnatý, a potom byl přenesen do scintilační kyvety, do které byla přidána scintilační kapalina. Kyveta byla uzavřena, přičemž její obsah byl promíchán a vyhodnocování výsledků bylo prováděno po dobu 3 hodin. Úroveň specifických vazeb byla vypočítána v procentech podle následujícího vztahu:
% SB = (X - NSB)/(TB - NSB) ve kterém znamená:
SB úroveň specifických vazeb,
X cpm vzorku,
NSB cpm nespecifických vazeb,
TS cpm celkových vazeb, (kde cpm je počet impulzů za minutu).
Úroveň specifických vazeb v % byla vynesena do grafu jako
funkce koncentrace testované látky. Z grafu IC50, což je koncentrace, při níž dochází k byla zjištěna hodnota 50 %-ní SB (specific-
ká vazba). Hodnota Ki byla vypočítána pomocí následuj ícího
vzorce:
Ki = (IC50)/[l + (L/Kd)]
ve kterém znamená:
L koncentraci přidaného ligandu (μΜ), přidaného ligandu/cmp ΙμΜ 3H-LTD4, která se rovná cpm
Kd je 1 μΜ (disociační konstanta).
Ke zjišťování konkurenceschopnosti molekul testované látky, týkající se vytváření vazeb s receptorem LTB4 v porovnání s [3HJ-LTB4, byly použity lidské polymorfonukleární leukocyty. Při tomto testu byly z heparinizované lidské periferní krve (v objemu obvykle 100 mililitrů) izolovány neutrofily za použití Hypaque-Ficoll gradientu (specifická hmotnost 1,095 g/ml).
-16CZ 279757 B6
K opětnému suspendování buněk byl použit Hanksův solný roztok (HBSS), obsahující 0,1 gramu/100 mililitrů bovinního sérového albuminu (HBSS-BSA). Použitím jednostupňové metody
Hypaque-Ficoll byly získány vysoce čisté neutrofily (čistota vyšší než 95 %). Životnost buněk byla odhadnuta pomocí trypanové modři (měla by být vyšší než 95 %) a funkční integrita neutrofilů byla určována pomocí tetrazoliové modři (měla by být vyšší než 85 %). Testované sloučeniny byly rozpuštěny v dimetylsulfoxidu, přičemž byl získán roztok o koncentraci 100 μΜ. Výsledné roztoky byly pětsetkrát zředěny HBSS-BSA. Koncentrace 100 μΜ testované látky byla dosažena přenesením tohoto zředěného vzorku do 0,5 mililitrového alikvotního podílu ve zkumavce. Potom byla provedena postupná zředěni 1 - 3 a 1-5 (podle potřeby) a do inkubační zkumavky bylo převedeno vždy 0,5 mililitru takto získaných zředěných preparátů. Do borosilikátových zkumavek o rozměrech 12 x 75 milimetrů byl potom převeden [3HJ-LTB4 (NEN : specifická radioaktivita vyšší než 180 Ci/mmol; 0,005 mililitru v absolutním etanolu), přičemž bylo přidáno 0,5 mililitru roztoku testované látky (viz výše). Vazebná reakce byla zahájena přidáním 0,5 mililitru ledově chladných neutrofilů (hustota 5 x 106 buněk/ml), přičemž tento test pokračoval po dobu 30 minut při teplotě 4 °C. Inkubace byla ukončena rychlou filtrací přes skleněný filtr Whatman GF/c, při které byly odděleny volné ligandy od navázaných radioaktivně značených ligandů. Potom byl filtr promyt třikrát vždy 3 mililitry ledově chladného HBSS, potom byl vysušen, vložen do 4 mililitrů scintilační kapaliny (Ultrafluor) a potom bylo provedeno vyhodnocení. Celková úroveň vazeb byla definována jako cpm filtru (s buňkami) v případě, že byl radioaktivně značený ligand inkubovaný s neutrofily v nepřítomnosti jakékoliv konkurenčně působící látky. Úroveň nespecifické vazby byla zjišťována inkubací buněk s radioaktivně značeným ligandem + 1 μΜ neznačeného LTB4. Úroveň specifických vazeb odpovídala celkové úrovni vazeb (cpm), korigované celkovou úrovni nespecifických vazeb (cpm). Toto korigování celkovou úrovní nespecifických vazeb bylo provedeno u každé zkumavky. Z grafického znázornění úrovně specifických vazeb v % (žádná konkurenčně působící látka) na koncentraci na logaritmickém papíře byly zjištěny body, odpovídající polovině maximálního vytěsnění ligandu.
In vivo byly sloučeniny podle uvedeného vynálezu zkoušeny na tak zvaném testu úmrtnosti v důsledku PAF. Při tomto testu byly použity následující sloučeniny a zvířata.
Myši:
Samečkové CD1, přibližně stejné hmotnosti (asi 26 gramů), 12 zvířat v každé skupině.
Nosné prostředí pro orální aplikaci:
EES (5 % etanolu, 5 % emulgátoru, 90 % solného roztoku). Uchováváno při teplotě místnosti.
Účinné látky:
K provádění běžných analýz byly testované sloučeniny aplikovány v množství 50 mg/kg. Při provádění testů bylo 20 miligramů účinné látky rozpuštěno ve 4 mililitrech EES, přičemž v případě nutnosti bylo použito ultrazvukového homogenizéru nebo rozemílání v zařízení Ten Broeck. Pokud i za těchto okolností byly problémy s rozpustností, byla účinná látka použita ve formě suspenze.
-17CZ 279757 B6
Nosné prostředí pro intravenózní injekce:
Solný roztok, obsahující 2,5 mg/ml bovinního sérového albuminu (BSA, Sigma #A4378) a 0,05 mg/ml propanolu (Sigma # P0884). Toto prostředí bylo připravováno každý den čerstvé, přičemž bylo uchováváno při teplotě místnosti.
Faktor aktivující destičky (PAF):
Rozpuštěním 1 mg PAF (Calbiochem #429460) v 0,18 mililitru etanolu byl připraven 10 μΜ zásobní roztok, který byl uchováván při teplotě -20°C, přičemž ve dni, kdy byl použit, byl tento zásobní roztok zředěn shora uvedeným nosným prostředím. Použitá koncentrace PAF byla upravena tak, aby dávka 0,1 ml/10 gramů tělesné hmotnosti, aplikovaná injekčně, usmrtila asi 80 % neošetřených kontrolních zvířat. Jedná se obvykle o dávku 0,028 g/kg (ředění zásobního roztoku v poměru 1 : 2034). Tento roztok byl připraven ve skleněné nádobě a použit za pomoci skleněných injekcí ke snížení povrchové adheze PAF na minimum. Připravený roztok byl potom uchováván při teplotě místnosti.
Pozitivní kontrola:
Použit byl fenidon v množství 25 mg/kg (což odpovídá přibližně ED5Q).
testovaná až 40
PAF byla myším orálně podána gramů tělesné hmotnosti. Po
Metodika:
minut před injekcí látka v dávce 0,1 ml/10 minutách byly myši umístěny pod infralampu k dilataci ocasní žíly a k provedení injekce aplikován injekcí intravenózně v dávce hmotnosti. Smrt nastala obvykle během minutách. Takto získané výsledky byly v % v porovnání s kontrolními zvířaty.
test je citlivý na přítomnost endogenních katecholaminů (to znamená, že myši jsou chráněny β-antagonisty), bylo preventivně k překonání tohoto problému použito Propranololu. Rovněž pomohlo, jestliže byly myši před provedením testu ponechány v místnosti se aklimatizovat, přičemž hluk a teplota byly v místnosti udržovány na konstantní hladině. Vzdálenost zdroje tepla (infralampy) je třeba volit tak, aby došlo k vazodilataci bez viditelného zneklidnění zvířete. Myši nemají být hladové.
PAF. Roztok, obsahující PAF, byl potom 0,1 ml/10 gramů tělesné 30 minut, málokdy po 60 vyjádřeny jako úmrtnost Protože se ukazovalo, že
Provedení možných úprav:
(1) Je možno měnit dobu orálního podávání.
(2) Testovanou látku je možno aplikovat intravenózní injekcí spolu s PAF ve stejném objemu a ve stejném pořadí, jak je uvedeno výše. Pro tuto společnou injekci se PAF připraví ve dvojnásobku žádané koncentrace v solném roztoku s BSA a Propranololem, jak je uvedeno výše, a testovanou látku je možno připravit ve dvojnásobku žádané koncentrace ve stejném prostředí. Bezprostředně před injekcí se oba tyto preparáty smísí.
Výsledky získané při provádění výše uvedeného testu inhibování 5-lipoxygenázy a testu na blokování leukotrienových receptorů D4 (LTD4) jsou shrnuty v následující tabulce.
-18CZ 279757 B6
Tabulka
Produkt z příkladu č. Účinek na LTD4 (průměrná hodnota Ki) (μΜ) Inhibování 5-lipoxygenázy IC50 (μΜ)
5 (cis; báze) 1,637 2,41
(Cis; HC1) 2,112 —
(trans; báze) 1,034 0,227
(trans; HC1) 1,144 —
7 (cis;(-), báze) 0,652 1,931
(cis;(-), HC1) 0,600 —
8 (cis;(+), báze) 4,269 5,88
13 (cis) 1,562 0,117
14 (trans) 1,355 0,0364
21 (cis) 1,410 0,006
22 (cis) 0,890 0,014
23 (-) 1,950 0,002
( + ) 0,770 0,063
26 (cis) 0,550 0,008
30 (trans) 11,40 0,11
31 (cis) 8,40 0,06
35 (trans) ; 7,86 1,01
36 (cis; HC1) 15,9 0,29
45 (cis) 0,89 —
46 (trans) 0,616 —
49 (cis) 0,674 —
50 (trans) 1,625 6,19
55 (cis) 1,695 0,093
56 (cis) 3,415 0,071
57 (cis) 1,35 0,18
58 (cis) — 2,74
59 (cis) — 28,0
60 (bis) — 16,6
69 (cis) 0,790 0,985
(trans) 0,610 0,234
70 (cis) 0,270 1,092
(trans) 0,250 2,805
71 (cis) 0,350 1,095
(trans) 0,340 0,755
72 (cis) 0,490 0,088
74 (cis) 23,1 22,0
(trans) 11,8 1,60
75 (cis) — 9,0
76 — 13,3
77 (cis) — 2,50
(trans) — 1,20
78 (cis) — — — 0,97 0,129
79 (cis) 0,720 0,0015
80 (cis) 0,370 0,65
83 (-) 1,855 0,046
84 ( + ) 2,115 0,771
88 (cis) 29,6 0,271
90 (cis) 22,8 0,358
-19CZ 279757 B6
Tabulka - pokračování
Produkt z Účinek na LTD4 Inhibování
příkladu č. (průměrná hodnota Ki) 5-lipoxyqenázy
(μΜ) IC50 (μΜ)
102 (-) 0,502
103 (+) 10,12 —
108 (cis) 1,144 0,064
(trans) 0,739 —
109 (cis) 22,88 —
109 (trans) 22,88 —
111 (trans) 27,28 —
112 (cis) 6,072 —
116 (trans) 0,880 —
118 (+) 0,299 —
119 (-) 8,888 —
130 (cis) 0,862 —
131 (trans) 0,462 1,03
134 (-) 6,130 1,58
135 (+) 0,180 2,11
141 (trans) 0,60 0,803
147 (trans) 11,14 0,188
148 (trans) 27,7 11,3
149 (trans) 9,43 0,191
150 (trans) — 5,0
151 (trans) — 4,08
152 (cis) — 1,19
153 (cis) 1,560 1,22
154 (cis) — 7,70
155 (cis) (-) 10,3 —
156 (-) — 0,129
( + ) — 3,00
157 (cis(-) — 4,60
158 (+) — 2,38
(-) — 5,27
160 (-) 3,39 0,0565
( + ) 6,09 3,57
161 (cis) 3,38 2,321
162 (cis) — 1,958
163 (cis) — 0,452
169 (cis) 2,08 0,026
170 (cis) 6,42 0,0418
171 ( + ) 6,57 1,425
(-) 5,38 0,0013
172 (+) — 3,23
(-) — 0,254
177 (cis) 6,85 —
181 (c) 0,37 0,65
(d) — 0,042
182 (-) 13,00 0,747
( + ) 0,47 0,65
187 (cis) 8,48 —
(trans) 1,210 —
188 (cis) 10,8 3,255
20CZ 279757 B6
Tabulka - pokračování
Produkt z příkladu č. Účinek na LTD4 (průměrná hodnota Ki) (μΜ) Inhibování 5-lipoxygenázy IC50 (μΜ)
189 (cis) 1,78 3,36
190 (cis) 16,1 2,025
191 (cis) 1,16 2,28
193 (trans) 1,88 —
197 (trans) 1,42 —
202 (cis) 1,90 0,269
(trans) 1,15 0,076
203 (cis) 8,29 22,9
205 (cis) 0,739 —
(trans) 0,933 —
206 (cis) 0,424 0,32
(trans) 0,460 0,18
208 (cis) 39,1 6,2
(trans) — 9,88
209 (cis) 7,37 —
(trans) 14,8 0,58
210 (cis) 15,0 1,20
(trans) 11,8 1,60
211 (cis) 2,288 —
(trans; báze) 1,170 —
(trans; HC1) 1,056 —
212 (trans) 1,364 —
215 (cis) 3,256 —
(trans) 1,496 —
216 (cis) 6,864 —
(trans) 4,136 0,437
217 (cis) 1,408 —
(trans) 0,861 0,061
219 (cis) 2,376 —
(trans) 0,792 —
220 (cis) 0,660 0,23
(trans) 0,190 0,079
221 (metoxy) : (cis) 1,49 0,726
(cis; HC1) 4,71 1,22
(trans) 1,09 0,304
(trans; HC1) 1,67 0,300
221 (metyl) : (cis) 1,54 0,847
(cis; HC1) 2,80 0,750
(trans) 0,80 0,573
(trans; HC1) 1,28 0,462
222 (cis) 0,740 —
(trans) 4,06 0,352
-21CZ 279757 B6
Pro použití k prevenci nebo k léčbě astma, arthritidy, psoriasy a žaludečních vředů u savců, včetně lidí, se sloučeniny obecného vzorce I podávají v množství, inhibujícím 5-lipoxygenázu a/nebo v množství, které blokuje receptory leukotrienu, přičemž toto množství se pohybuje přibližně v rozmezí od 0,5 do 50 mg/kg/den. Tuto dávku je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Ve výhodném provedení se tato dávka pohybuje v rozmezí od 2 do 20 mg/kg/den, přičemž v konkrétním případě je možno aplikovat i dávky, které jsou mimo uvedená rozmezí. Ve výhodném provedení se tyto dávky aplikují orálně, přičemž jestliže je znesnadněna orální absorpce, například v důsledku nějaké choroby, nebo nemůže-li pacient polykat, je výhodná aplikace parenterální (například intramuskulární, intravenózní nebo intradermální).
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Tyto prostředky se obvykle připravují běžným způsobem za použití pevných nebo kapalných nosičových látek nebo ředidel, což závisí na uvažované aplikaci. K orální aplikaci se připravují tyto prostředky ve formě tablet, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, suspenzí, granulí, prášků a pod., přičemž k parenterální aplikaci se tyto prostředky připravují ve formě roztoků pro injekce, nebo ve formě suspenzí, a podobně.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude v dalším ilustrován s pomocí příkladů, které ovšem rozsah nijak neomezují.
Příklad 1
6-metoxy-3-(3-pyridyl)metylén-4-chromanon
K směsi 20,0 g (0,112 mol) 6-metoxy-4-chromanonu a 18,09 g (0,169 mol) 3-pyridinkarbaldehydu ve 100 ml metanolu se při teplotě 25 °C přidá 14,1 ml (0,169 mol) pyrrolidinu. Výsledný roztok se 60 hodin míchá při teplotě 25 °C, pak se ochladí na 0 °C a produkt se odfiltruje. Získá se 17,07 g (57 %) sloučeniny, uvedené v názvu, tající při 127 až 131 °c.
Hmotové spektrum: m/s 267 (M+), 238, 161, 150 (100 %), 135 a 107. IČ (chloroform): 1671 (C=O), 1614, 1589 a 1566 cm !.
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
3,79 (s, OCH3), 5,23 (d, J = 1,5 Hz, CH2), 6,86 (d, J = 8 Hz, C-8H), 7,06 (dd, J = 8, 2 Hz, C-7H), 7,37 (d, J = 1,5 Hz), vinylový H), 7,36, 7,58, 7,75, 8,52 a 8,57 (multiplety, 5ArH).
Analýza: pro C16H13NO3 vypočteno 71,90 % C, 4,90 % H, 5,24 % N; nalezeno 71,72 % C, 4,85 % H, 5,16 % N.
-22CZ 279757 B6
Příklad 2
6-metoxy-3-(3-pyridylmetyl) -4-chromanon
Směs 25,2 g (94,4 mmol) produktu, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu, a 2 g 5% palladia na uhlí (50 % vody) se v 1 litru etylacetátu 18 hodin hydrogenuje za tlaku vodíku 0,25 MPa. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, která se promyje etylacetátem. Filtrát se spojí s promývací kapalinou a odpaří se. Olejovitý zbytek poskytne po trituraci s diizopropyléterem sloučeninu, uvedenou v názvu, ve formě krystalické látky o teplotě tání 82 až 84 °C.
Hmotové spektrum: m/e 269 (M2), 252, 177, 150 (100 %), 135, 118 a 107.
IČ (chloroform): 1685 (C=0), 1618 a 1578 cm-1.
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,71 (d, J = 15, 10 Hz, lCH2Ar), 2,86 (m, CH), 3,19 (dd, J = 15, 6 Hz, lCH2Ar), 3,75 (s, OCH3), 4,07 (dd, J = 11, 8 Hz, 1CH2O),
4,30 (dd, J = 11, 6 Hz, 1CH2O), 6,82 (d, J = 9 Hz, C-8H), 7,03 (dd, J = 9, 2 Hz, C-7H), 7,10 (dd, J = 7, 7 Hz, C-5 PyrH), 7,27 (d, J = 2 Hz, C-5H), 7,53 (d, J =7 Hz, C-4 PyrH) a 8,45 (m, 2
PyrH).
Analýza: pro C16H15NO3
vypočteno 71,13 % c, 5,57 % H, 5,12 % N;
nalezeno 71,31 % C, 5,58 % H, 5,15 % N.
Příklad 3
6-hydroxy-3-(3-pyridylmetyl)-4-chromanon
Směs 13,75 g (51,1 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu předcházejícího příkladu, 46 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové a 47 ml kyseliny octové se 10 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se 12 hodin míchá při teplotě 25 °C. Reakční směs se vylije do 470 ml vody s ledem a pH se pevným hydrogenuhličitanem sodným upraví na hodnotu 7,5 až 8. Směs, obsahující vyloučenou sraženinu, se 0,5 hodiny míchá, pak se sraženina odfiltruje a po promytí vodou se vysuší ve vakuu. Získá se 11,79 g (90 %) sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 163 až 166 °C.
Hmotové spektrum: m/e 255 (+M, 100 %), 241, 163, 136, 120 a 108. IČ (KBr-techníka): 1687 (C=0), 1625, 1598 a 1582 cm“1.
1H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
2,69 (dd, J = 11, 17 Hz, lCH2Ar), 3,10 (m, CH a lCH2Ar), 4,11 (dd, J = 11, 11 Hz, 10CH2), 4,27 (dd, J = 11, 5 Hz, 10CH2), 6,85 (d, J = 8 Hz, C-8H), 6,98 (dd, J = 8, 2 Hz, C-7H), 7,07 (d, J = 2 Hz, C-5H), 7,31 (dd, J = 9, 8 Hz, C-5 PyrH), 7,67 (d, J = 8 Hz,
-23CZ 279757 B6
C-4 PyrH), 8,42 (m, 2 PyrH) a 9,48 (s, OH).
Analýza: pro C15H13NO3.1/4H2O vypočteno 69,35 % C, 5,24 % H, 5,39 % N; nalezeno 69,39 % C, 5,08 % H, 5,37 % N.
Příklad 4
Cis- a trans-3-(3-pyridyl)metylchroman-4,6-diol
K roztoku 17,86 g (70,0 mmol) produktu, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu ve 150 ml tetrahydrofuranu a 150 ml metanolu, ochlazenému na 0 °C, se přidá 7,94 g (0,21 mol) natriumborohydridu. Natriumborohydrid se přidává po malých dávkách, aby nedocházelo k nadměrnému pěnění. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě 0 až 25 °C, načež se rozpouštědla odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a 100 ml studené 4N kyseliny chlorovodíkové, roztok se 20 minut míchá, načež se zalkalizuje přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného a směs se několikrát extrahuje etylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, který je tvořen monohydrátem žádaného produktu. Protože obsah vody je na závadu následující alkylaci, nahradí se krystalová voda etanolem pomocí tří azeotropických destilací na rotační odparce vždy se 100 ml etanolu. Olejovitý odparek se vysuší ve vakuu na pěnovitý zbytek, který je podle 1H-NMR spektroskopie tvořen směsí transa cis-izomerů v poměru 3:5, obsahující 0,3 mol etanolu.
Hmotové spektrum: m/e 257 (M+), 137, 120 a 101.
3H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
1,02 (t, J =7 Hz, CH3 etanolu), 2,02 a 2,13 (m, CH), 2,42 (m, lCH2Ar), 2,72 (m, lCH2Ar), 3,40 (m, CH2 etanolu), 3,72 (m,
1CH2O), 3,84 (m, CH2O), 3,97 (m, 1CH2O), 4,17 (po výměně s D2O, d, J = 4 Hz, trans-izomer CHOD),
J = 2 Hz, cis-izomer CHOD), 4,22 (t, (d, J = 6 Hz, OH), 5,42 (d,
7,58, 7,67 a 8,28 (m, 7 ArH),
4,22 (po výměně s D2O, d, J = 6 Hz, OH etanolu), 5,33
6,70, 7,28,
J = 6 Hz, OH), 6,55, 8,77 a 8,81 (s, OH).
Příklad 4A
Cis—3—(3-pyridyl)metylchroman-4,6-diol
Směs 6,0 g (0,023 mol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu 3 a 5,25 g (0,0141 mol) heptahydrátu chloridu čeřitého ve 125 ml metanolu se ochladí na 0 až 5 °C a ve třech dávkách se k ní přidá 0,445 g (0,0117 mol) netriumborohydridu. Reakční směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se metanol odpaří ve vakuu. Pěnovitý zbytek se rozmíchá s nasyceným roztokem chloridu amonného a směs se extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. K pěnovitému odparku se přidá toluen a směs se několik hodin evakuuje na vyso
-24CZ 279757 B6 ké vakuum. Tento postup se dvakrát opakuje, čímž se získá 5,7 g (94 %) sloučeniny, uvedené v názvu, která podle 1H-NMR spektroskopis (viz předcházející příklad) je znečištěna 4 % trans-izomeru.
Příklad 5
Cis- a trans-3-(3-pyridyl)metyl-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
K roztoku 18,3 g (71,2 mmol) směsi trans- a cis-3-(3-pyridyl )metylchroman-4,6-dioli v poměru 3 : 5 a 13,3 g (75,1 mmol)
2-(chlormetyl)chinolinu v 75 ml suchého dimetylformamidu, ochlazenému na 0 “C, se přidá 1,80 g (75,1 mmol) natriumhydridu ve formě 60% suspenze v minerálním oleji. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 20 °C, načež se reakce přeruší přidáním nadbytku nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje etylacetátem. Organický extrakt se dvakrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se na olejovitý odparek. Tento surový produkt se vyčistí chromátografii na sloupci 1 kg silikagelu, z něhož se elucí směsí 10 % izopropanolu, 10 % etylacetátu a 80 % dichlormetanu postupmě vymyje nejprve 10,31 g (36 %) cis-izomeru, uvedeného v názvu, o teplotě tání 107 až 110 °C, a surový trans-izomer, který po opakované chromatografii na 750 g silikagelu poskytne 4,89 g (17 %) trans-izomeru, uvedeného v názvu, tajícího po překrystalování ze směsi metylénchloridu a éteru při 123 až 126 °C.
Cis-izomer
Hmotové spektrum: m/e 398 (M+), 288, 261, 256, 238, 210 a 142 (100 %).
IČ (chloroform): 3591, 3285 (OH), 1617, 1601 a 1577 cm-1.
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v %):
2.22 (m, C-3H), 2,59 (dd, J = 12, 6 Hz, lCH2Ar), 2,87 (dd, J =
12, 8 Hz, lCH2Ar), 4,00 (m, OCH2), 4,40 (d, J = 3,37 Hz, CHOH),
5.22 (Ξ, CH2O), 6,73 (d, J = 8 Hz, C-8H), 6,82 (d, J = 2 Hz,
C-5H), 6,85 (dd, J = 8, 2 Hz, C-7H), 7,18 (m, ArH), 7,48 (dd,
J = 8, 8 Hz, ArH), 7,55 (m, 2ArH), 7,95 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,10 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,40 (m, ArH) a 8,47 (m, ArH).
Analýza: pro C25H22N2O3
vypočteno 75,36 % C, 5,56 % H, 7,03 % N;
nalezeno 75,15 % C, 5,55 % H, 6,89 % N.
Trans-izomer
Hmotové spektrum: m/e 398 (M+), 288, 261, 256, 142 (100 %)
IČ (chloroform): 3583, 3302 (OH), 1618, 1601 a 1577 cm-1.
-25CZ 279757 B6 ^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2.15 (m, C-3H), 2,48 (dd, J = 13, 8 Hz, lCH2Ar), 2,69 (dd, J = 13, 6 HZ, lCH2Ar), 3,85 (dd, J = 12, 6 Hz, 1CH2O), 4,15 (dd, J = 12, 3 HZ, 1CH2O), 4,41 (d, J = 3,95 Hz, CHOH), 5,27 (s, CH2O), 6,77 (d, J = 8 Hz, C-8H), 6,90 (dd, J = 8, 2 Hz, C-7H),
7.16 (m, ArH), 7,46 (m, 2ArH), 7,63 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,69 (m, ArH), 7,79 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,02 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,15 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,36 (m, 2 ArH).
Analýza: pro C25H22N2°3 vypočteno 75,36 % C, 5,56 % H, 7,03 % N; nalezeno 75,15 % C, 5,55 % H, 6,89 % N.
Příklad 5A
Cis-3-(3-pyridyl)metyl-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
K roztoku 10 g (38,8 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu 4A, a 7,02 g (39,5 mmol) 2-chlormetylchinolinu v 70 ml dimetylformamidu se v jediné dávce přidá 1,58 g (39,5 mmol) natriumhydridu (60% disperze v minerálním oleji). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 25 °C, načež se k ní přidá nadbytek nasyceného roztoku chloridu amonného a výsledná směs se extrahuje etylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na pánovitý zbytek, který se nejprve krystaluje a pak překrystaluje ze směsi chloroformu a diizopropyléteru. Získá se 11,1 g (72 %) sloučeniny, uvedené v názvu, identické s cis-produktem, připraveným v příkladu předcházejícím.
Příklad 6
35.45- a 3R,4R-3-(3-pyridyl)metyl-6-(2-chinolyl)-metoxy-4-chromanyl-R-O-acetylmandelát
K roztoku 4,00 g (10,1 mmol) cis-izomeru, uvedeného v názvu předcházejících dvou příkladů, 2,30 g (11,8 mmol) (R)-(-)-0-acetylmandlové kyseliny a 1,44 g (11,8 mmol) 4-N,N-dimetylaminopyridinu ve 20 ml dichlormetanu, ochlazenému na 0 °C, se přidá 2,27 g (11,0 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 16 hodin míchá, přičemž se její teplota nechá vystoupit na 25 °C, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří. Olejovitý odparek se podrobí chromatografii na 600 g silikagelu. Elucí sloupce směsí 3 % izopropanolu, 5 % etylacetátu a 92 % dichlormetanu se postupně vymyje 1,78 g (31 %) 3S,4S-diastereomeru, uvedeného v názvu a 2,08 g (36 %) 3R,4R-diastereomeru, uvedeného v názvu. Oba produkty rezultuji ve formě oleje.
35.45- izomer
Hmotové spektrum: m/e 574 (M+), 397, 381, 288, 238, 149, 147 a 142 (100 %).
-26CZ 279757 B6
IČ (chloroform): 1745 (C=O), 1619, 1600 a 1578 cm“1.
J-H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,91 (dd, J = 15, 10 Hz, lCH2Ar), 2,2 (lCH2Ar překrývající se se signálem při 2,23), 2,23 (s, Ac), 2,35 (m, C-3H), 3,87 (m,
OCH2), 5,29 (s, CH2O), 5,93 (d, J = 3 Hz, C-4H), 5,98 (s, CH zbytku kyseliny mandlové), 6,76 (d, J = 9 Hz, C-8H), 6,96 (m, C-5, 7H), 7,1 - 8,5 (9m, 15 ArH).
3R,4R-izomer
Hmotové spektrum: m/e 574 (M+), 397, 381, 288 (100 %), 261, 238,
147 a 142.
IČ (chloroform): 1742 (C=O), 1619, 1601 a 1577 cm“1.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,22 (s, Ac), 2,48 (m, C-3H), 2,57 (dd, J = 14, 9 Hz, lCH2Ar),
2,83 (dd, J = 14, 6 Hz, lCH2Ar), 3,98 (m, OCH2), 5,08 (m, CH2O),
5,99 (s, CH zbytku kyseliny mandlové), 5,93 (d, J = 3 Hz, C-4H),
6,59 (s, J = 3 Hz, C-5H), 6,69 (d, J =9 Hz, C-8H), 6,84 (dd,
J = 9, 3 Hz, C-7H) a 7,1 - 8,5 (8m, 15 ArH).
Struktura a absolutní stereochemie těchto izomerů byla potvrzována krystalovou rentgenografií. K tomuto účelu byl
3S,4S-izomer překrystalován z metanolu. Krystalický produkt má teplotu tání 135 až 136 °C a optickou rotaci [ct]D 20 = -7,78° (tetrahydrofuran, c = 0,0465).
Analýza: pro C35H30N2O6 vypočteno 73,15 % C, 5,26 % H, 4,88 % N;
nalezeno 72,88 % C, 4,89 % H, 5,00 % N.
K stejnému účelu byl shora uvedený 3R,4R-izomer překrystalován ze směsi chloroformu a hexanu. Tento krystalický produkt taje při 126,5 až 128 °C a má optickou rotaci [a]D 20 = +50,65° (tetrahydrofuran, c = 0,034).
Analýza: pro C35H30N2Og.1/4H2O vypočteno 72,59 % C, 5,31 % H, 4,84 % N; nalezeno 72,39 % C, 5,30 % H, 4,80 % N.
Příklad 7
3S-(3-pyridyl)metyl-6-(2-chinolyl)metoxy-4S-chromanol
1,78 g (3,10 mmol) 3S,4S-diastereomerního esteru, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu, a 4,92 g (35,7 mmol) uhličitanu draselného se ve směsi 38 ml metanolu, 38 ml tetrahydrofuranu a 10 ml vody 16 hodiny míchá při teplotě 25 °C. Organické rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce a odparek se rozpustí v 500 ml vody a 150 ml dichlormetanu. Organická vrstva se spojí
-27CZ 279757 B6 se třemi extrakty vodné vrstvy (vždy 100 ml) a po vysušeni síranem hořečnatým se odpaří na olejovitý zbytek. Tento surový produkt poskytne po krystalizaci ze směsi diizopropyléteru a dichlormetanu 1,06 g (88 %) sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 137 až 138 °C a optické rotaci [a]D 20 = -98,40° (metanol, c = 0,01045).
Hmotové spektrum: m/e 398 (M+, 100 %), 288, 263, 256, 238 a 142.
IČ (chloroform): 3589, 3244 (OH), 1618, 1600 a 1577 cm-1.
η
H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,24 (m, C-3H), 2,16 (dd, J = 14, 8 Hz, lCH2Ar), 2,89 (dd, J =
14 , 8 Hz, lCH2Ar), 4,02 (m, OCH2), 4,41 (d, J = 3 Hz, C- 4H) ,
5,22 (s, CH2O), 6,75 (d, J = 8 Hz, C-8H), 6,83 (d, J = 2 Hz ,
C-5H) , 6,86 (dd, J = 8, 2 Hz, C-7H), 7,2 (m, lArH) , 7,49 (m,
lArH) , 7,57 (m, 2ArH), 6, 67 (ddd, J = 8, 8, 2 Hz, lArH) , 7,77 (d,
J = 8 lArH) Hz, lArH), 7,98 (d , 8,42 (m, lArH) a 8 , J = 8 HZ, lArH), 8,11 ,49 (d, J = 2 Hz, lArH). (d, J = 8 Hz,
Analýza: pro C25H22N2°3 vypočteno 75,36 % C, 5,56 % H, 7,03 % N; nalezeno 75,06 % C, 5,36 % H, 7,00 % N.
Příklad 8
3R-(3-pyridyl)metyl-6- (2-chinolyl)metoxy-4R-chromanol
Postupem, popsaným v předcházejícím příkladu, se 2,08 g (3,62 mmol) 3R,4R-distereomerního esteru, uvedeného v názvu příkladu 6, převede na 1,15 g (80 %) sloučeniny, uvedené v názvu, tající po krystalizaci ze směsi diizopropyléteru a dichlormetanu při 137 až 138 °C. Produkt má optickou rotaci [a]D 20 = +98,40° (metanol, c = 0,00985).
Hmotové spektrum: m/e 398 (M+), 288, 261, 256, 238 a 142 (100 %).
IČ (chloroform): 3588, 3285 (OH), 1619, 1600 a 1577 cm“1.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,24 (m, C-3H), 2,61 (dd, J = 14, 8 Hz, lCH2Ar), 2,89 (dd, J =
14, 8 Hz, lCH2Ar), 4,02
5,22 (s, CH2O), 6,75 (d,
C-5H), 6,86 (dd, J = 8, lArH), 7,57 (m, 2ArH), 6,67 (ddd,
J = 8 Hz, lArH), 7,98 (d, J = 8 lArH), 8,42 (m, lArH) a 8,49 (d, J = 2 Hz, lArH).
(m, OCH2
J = 8
), 4,41 (d, J = 3 Hz, C-4H),
HZ, C-8H), 6,83 (d, J = 2 HZ ,
C-7H), 7,2 (m, lArH) f 7,49 (m,
J = 8, 8, 2 Hz, lArH) t 7,77 (d,
Hz, lArH) , 8,11 (d, J = 8 Hz,
Hz,
Analýza: pro C25H22N2°3 vypočteno 75,36 % C, 5,56 % H, 7,03 % N; nalezeno 75,19 % C, 5,38 % H, 6,97 % N.
-28CZ 279757 B6
Příklad 9
6-benzyloxy-3-fenoxy-4-chromanon
Roztok 17 g 3-diazo-6-benzyloxy-4-chromanonu a 17 g fenolu ve 100 ml toluenu se na olejové lázni zahřeje na 110 °C a v jediné dávce se k němu přidá 50 mg dimerního octanu rhodnatého. Po odeznění vývoje dusíku (5 minut) se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti, zředí se etylacetátem a k odstranění nadbytku fenolu se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbylý surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití dichlormetanu jako elučního činidla. Získá se 2,6 g produktu o teplotě tání 100 až 102 °C.
^H-NMR (deuterochloroforn, hodnoty δ v ppm): 4,4 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 6,82 - 7,40 (m, 13H).
Příklad 10
6-hydroxy-3-fenoxy-4-chromanon
Směs 2,76 g sloučeniny, uvedené v názvu předcházejícího příkladu, 60 ml etylacetátu a 850 mg 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru se 4 hodiny hydrogenuje za tlaku 0,31 MPa. Katalyzátor se odfiltruje filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá sloučenina, uvedená v názvu, ve formě žluté pevné látky, tající při 142 až 146 °C.
Hmotové spektrum: m/e pro C15H12°4 vypočteno 256,0736; nalezeno 256,0713.
3H-NMR (perdeuteroaceton, hodnoty δ v ppm):
4,6 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H), 6,8 - 7,3 (m, 8H).
Příklad 11
Cis- a trans-3-fenoxychroman-4,6-diol
K roztoku 1,86 g sloučeniny, uvedené v názvu předcházejícího příkladu, v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 550 mg lithiumaluminiumhydridu. Reakční směs se 2 hodiny míchá, pak se k ní přidá voda, směs se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 4 a extrahuje se etylacetátem. Etylacetátová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surová směs produktů poskytne po trituraci s dichlormetanem a následující filtraci 650 mg čisté cis-sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 207 až 208 °C. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se dělí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi chloroformu a éteru jako elučního činidla. Získá se celkem 800 mg méně polárního cisa 450 mg polárnějšího trans-izomeru (teplota tání 144 až 146 °C).
-29CZ 279757 B6
Cis-izomer
Hmotové spektrum: m/e 258 (M+).
1H-NMR (perdeuteroaceton, hodnoty δ v ppm): 4,00 - 4,18 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,5 - 7,40 (m,
8H) .
Trans-izomer η
H-NMR (perdeuteroaceton, hodnoty δ v ppm):
4,25 (s, 2H), 4,5 - 4,7 (m, 2H), 6,55 - 7,3 (m, 8H).
Příklad 12
Cis-3-fenoxychroman-4,6-diol
Směs 10,04 g sloučeniny, uvedené v názvu příkladu 9, 200 ml metanolu, 100 ml tetrahydrofuranu a 1 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru se 24 hodiny hydrogenuje za tlaku 0,31 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá surový produkt, který triturací s dichlormetanem s následující filtrací poskytne 4,9 g sloučeniny, uvedené v názvu, jejíž vlastnosti jsou identické s vlastnostmi cis-izomeru, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu.
Příklad 13 (±)-cis-3-fenoxy-6-(2-chinonyl)metoxy-4-chromanol
K roztoku 800 mg sloučeniny, uvedené v názvu předcházejícího příkladu, a 835 mg 2-chlormetylchinolinu v 55 ml dimetylformamidu se přidá 299 mg 50% natriumhydridu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody a extrahuje se etylacetátem. Etylacetátová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový produkt poskytne po vyčištění triturací s éterem 455 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 151 až 153 °C.
^H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
4,1 - 4,3 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,55 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,65 - 8,0 (m, 14H), 8,40 (d, J = 1 Hz, 1H).
Příklad 14 (±)-trans-3-fenoxy-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
K roztoku 450 mg trans-izomeru, uvedeného v názvu příkladu 11, a 461 mg 2-chlormetylchinolinu ve 30 ml dimetylformamidu se přidá 168 mg 50% natriumhydridu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody a extrahuje se etylacetátem. Etylacetátová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití dichlormetanu jako elučního činidla
-30CZ 279757 B6 a následujícím překrystalovánim ze směsi dichlormetanu a izopropyléteru. Získá se 160 mg sloučeniny, uvedené v názvu, tající při 127 °C.
Příklad 15 (±)-cis-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)metoxy-3-fenoxy-4-chromanol
Směs 256 mg cis-izomeru, uvedeného v názvu příkladu 11, 221 mg 2-chlormetyl-6-flurobenzothiazolu, 415 mg uhličitanu draselného, 165 mg jodidu sodného a 25 ml acetonu se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a anorganické podíly se odfiltrují. Filtrát poskytne po odpaření surový produkt, který se čistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormetanu a éteru jako elučního činidla a následující triturací s éterem. Získá se 150 mg produktu o teplotě tání 144 až 145 °C.
Hmotové spektrum: m/e pro C23H18R^S vypočteno 423,0940; nalezeno 423,0914.
l-H-NMR (perdeuteroaceton, hodnoty δ v ppm):
4,2 - 4,45 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 5,5 (s, 2H), 6,7 - 7,4 (m, 7H), 7,75 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H).
Příklad 16
3S,4R- a 3R,4S-3-fenoxy-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanyl-R-0-acetylmandelát
K roztoku 1,96 g produktu, uvedeného v názvu příkladu 13, 710 mg dimetylaminopyridinu a 1,13 g (R)-(-)-0-acetylmandlové kyseliny ve 125 ml dichlormetanu se přidá 1,2 g dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se vysrážená dicyklohexylmočovina odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získaná směs produktů se rozdělí chromatografií na silikagelu, za použití směsi dichlormetanu a izopropyléteru jako elučního činidla. Méně polární produkt se shromáždí a po překrystalování ze směsi etylacetátu a hexanu poskytne 610 mg látky o teplotě tání 92 až 94 'C. Polárnější produkt se rovněž shromáždí a po překrystalování ze směsi éteru a hexanu poskytne 577 mg látky o teplotě tání 107 až 108 °C.
Jedna z těchto diastereomerních cis-sloučenin má stereochemii 3S,4R-chromanylového derivátu, uvedeného v stereochemii 3R,4S-chromanylového derivátu, stereochemie shora uvedených látek véna, má se za to, že vzhledem k méně polárním izomerem příslušný 3S,4R-diastereomer.
názvu, druhá pak I když absolutní nebyla dosud nezávisle stanopolaritě a optické rotaci je
-31CZ 279757 B6
Příklad 17 (-)-3S-fenoxy-6-(2-chinolyl)metoxy-4R-chromanol
Směs 610 mg méně polárního esteru z předcházejícího příkladu, 1,7 g uhličitanu draselného, 4 ml vody, 13 ml metanolu a 13 ml tetrahydrofuranu se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se nadbytek uhličitanu draselného odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbylý surový produkt se vyčistí rozpuštěním v etylacetátu a promytím roztoku vodou. Etylacetátová vrstva se vysuší a odpaří se, čímž se získá 400 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 155 až 157 °C a optické rotaci [a]D = -21,6° (c = 0,005, tetrahydrofuran).
Předpokládá se, že tento cis-produkt má absolutní stereochemii 3S,4R.
Příklad 18 (+) -3R-fenoxy-6-(2-chinolyl)metoxy-4S-chromanol
Směs 577 mg polárnějšího esteru mandlové kyseliny z příkladu 16, 1,6 g uhličitanu draselného, 4 ml vody, 13 ml tetrahydrofuranu a 13 ml metanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se nadbytek uhličitanu draselného odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etylacetátu, roztok se promyje vodou, etylacetátová vrstva se vysuší a odpaří se. Získá se 300 mg produktu o teplotě táni 159 až 160 °C a optické rotaci [a]p = +19,6° (c = 0,005, tetrahydrofuran).
Předpokládá se, že tento cis-produkt má absolutní stereochemii 3R,4S.
Příklad 19
6-benzyloxy-3-(4-metoxyfenoxy)-4-chromanon
Za použití metody, popsané v příkladu 9, se náhradou fenolu ekvimolárním množstvím 4-metoxy-fenolu převede 22 g 3-diazo-6benzyloxy-4-chromanonu na 6,8 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 98 až 100 °C.
Příklad 20 (±)—cis—3—(4-metoxyfenoxy)-4,6-chromandiol
6,8 g produktu z příkladu 20 se postupem podle příkladu 12 převede na 2,7 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 187 až 189°C.
l-H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
3,70 (S, 3H), 4,05 - 4,30 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,80 (s, 1H) ,
6,50 - 7,10 (m, 7H).
-32CZ 279757 B6
Příklad 21 (±)-cis-3-(4-metoxyfenoxy)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
Za použití postupu, popsaného v příkladu 13, se 2,7 g produktu z příkladu 20 převede na 1,1 g sloučeniny, uvedené v názvu, tající při 131 až 132 ’C.
FH-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
3,65 (s, 3H), 4,05 - 4,3 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,85 (s, 1H),
5,30 (s, 2H), 5,55 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,70 - 8,4 (m, 13H).
Příklad 22 (±)—cis—6—(5- fluor-2-benzothiazolyl)metoxy-3-(4-metoxyfenoxy)-4-chromanol
Za použití postupu, popsaného v příkladu 15, se 0,70 g produktu z příkladu 20 převede na 0,11 g sloučeniny, uvedené v názvu, tající při 180 až 181 °C.
Hmotové spektrum: m/e pro C24H20NO5FS vypočteno 453,1047; nalezeno 453,1043.
Příklad 23 (±)~ a (-)-cis-3-(4-metoxyfenoxy)-6-(2-chinolyl)-metoxy-4-chromanol
Za použití postupů, popsaných v příkladech 16, 17 a 18, se 3,55 g produktu z příkladu 21 rozštěpí na izomery, uvedené v názvu.
(+)-izomer
Výtěžek 0,29 g, teplota tání 152 až 154 °C, [a]D = +40,0° (c =
0,005, dichlormetan);
pravděpodobně se jedná o 3S,4R-izomer.
(-)-izomer
Výtěžek 0,40 g, teplota tání 152 až 154 °C, [a]D = -42,9° (c =
0,005, dichlormetan);
pravděpodobně se jedná o 3R,4S-izomer.
Příklad 24
6-benzyloxy-3-(3-metoxyfenoxy)-4-chromanon
Postupem podle příkladu 9, za náhrady fenolu 3-metoxyfenolem, se 76 g 3-diazo-6-benzyloxy-4-chromanonu převede na 5,5 g sloučeniny, uvedené v názvu, tající při 98 až 100 °C.
-33CZ 279757 B6 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
3,85 (s, 3H), 4,45 - 4,65 (m, 2H), 5,0 - 5,2 (m, 3H), 6,5 - 7,6 (m, 12H).
Příklad 25 (±)-cis-3-(3-metoxyfenoxy)-4,6-chromandiol
Za použití postupu, popsaného v příkladu 12, se 5,5 g produktu z předcházejícího příkladu převede na 2,3 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 187 až 189 °C.
Hmotové spektrum: m/e pro C16H 16°5 vypočteno 288,0998; nalezeno 288,0989.
Příklad 26 (±)-cis-3-(3-metoxyfenoxy)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
Za použití postupu, popsaného v příkladu 13, se 2,26 g produktu z předcházejícího příkladu převede na 3,5 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 128 až 129 °C.
Příklad 27
7-benzyloxy-3,4-dihydro-4-fenoxy-l-benzoxepin-5(2H)-on
K roztoku 1,4 g fenolu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 720 mg 50% natriumhydridu, směs se 30 minut míchá, načež se k ní přidá roztok surového 7-benzyloxy-4- brom-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H-onu (4,5 g). Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se tetrahydrofuran odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v etylacetátu a roztok se promyje vodou. Etylacetátová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se surový produkt, který po vyčištění překrystalováním z metanolu poskytne 2 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 112 až 114 °C.
Hmotové spektrum: m/e pro C28H20O4 vypočteno 360,1361; nalezeno 360,1401.
Příklad 28
3,4-dihydro-7-hydroxy-4-fenoxy-l-benzoxepin-5(2H)-on
Směs 2 g produktu z předcházejícího příkladu, 200 mg 10% palladia na uhlí a 50 ml metanolu se v Parrově třepačce 2,5 hodiny hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 1,5 g surového produktu, který se bez čištění používá v následujícím stupni.
-34CZ 279757 B6
Příklad 29
Cis- a trans-2,3,4,5-tetrahydro-4-fenoxy-l-benzoxepin-5,7-diol
K roztoku 3,5 g produktu z předcházejícího přikladu ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 1 g lithiumaluminiumhydridu. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti, pak se reakce přeruší přidáním vody, směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a extrahuje se etylacetátem. Etylacetátová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu za vzniku směsi izomerních produktů, která se rozdělí chromatografii na sloupci silikagelu za použiti směsi dichlormetanu a éteru jako elučního činidla. Získá se 0,9 g méně polárního trans-izomeru, uvedeného v názvu a 1,2 g polárnějšího cis-izomeru, uvedeného v názvu. Oba produkty rezultuji v olejovité formě.
Příklad 30 (±)— trans- 2,3,4,5-tetrahydro- 4-fenoxy-7-(2-chinolyl)metoxy- 1benzoxepin-5-ol
K roztoku 840 mg trans-izomeru, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu, ve 25 dimetylformamidu se přidá 154 mg 50% natriumhydridu. Po dvacetiminutovém míchání se přidá 570 mg
2-chlormetylchinolinu, reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody a extrahuje se etylacetátem. Etylacetátová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový produkt poskytne po vyčištění překrystalováním ze směsi dichlormetanu a izopropyléteru 820 mg produktu o teplotě tání 128 až 129 °C.
Příklad 31 (±)-cis-2,3,4,5-tetrahydro-4-fenoxy-7-(2-chinolyl)-metoxy-l-benzo xepin-5-ol
K roztoku 950 mg cis-izomeru, uvedeného v názvu příkladu 29, ve 25 ml dimetylformamidu se přidá 173 mg 50% natriumhydridu. Po dvacetiminutovém míchání se přidá 641 mg 2-chlormetylchinolinu, reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody a extrahuje se etylacetátem. Etylacetátová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá surový produkt, který po vyčistění překrystalováním ze směsi metylacetátu a hexanu poskytne 200 mg sloučeniny, uvedené v názvu, tající při 130 až 132 °C.
Příklad 32
7-benzyloxy-2,3-dihydro-4-(3-pyridyloxy)-l-benzoxepin-5(2H)-on
Pracuje se postupem, popsaným v přikladu 27, s tím rozdílem, že se namísto fenolu použije ekvimolární množství 3-hydroxypyridinu. Tímto způsobem se 4,1 g 7-benzyloxy-4-brom-3,4-dihydro-lbenzoxepin-5(2H)-onu převede na 2,6 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 140 až 141 °C.
-35CZ 279757 B6
Hmotové spektrum: m/e pro C22H19NO4 vypočteno 361,1392;
nalezeno 361,1396.
Příklad 33
2,3-dihydro-7-hydroxy-4-(3-pyridyloxy)-l-benzoxepin-5(2H)-on
Postupem, popsaným v příkladu 28, se 3,3 g sloučeniny, uvedené v názvu předcházejícího příkladu, převede na 2,5 g produktu, uvedeného v názvu tohoto příkladu, tajícího při 182 až 185 °C.
Příklad 34
Cis- a trans-2,3,4,5-tetrahydro-4-(4-pyridyloxy)-l-benzoxepin-5,7 -diol
Postupem, popsaným v příkladu 29, se 2,5 g produktu z předcházejícího příkladu převede na sloučeniny, uvedené v názvu.
Cis-izomer
Výtěžek 1,1 g, polárnější komponenta.
^H-NMR (perdeuteroaceton, hodnoty δ v ppm):
2,2 - 2,4 (m, 2H), 3,90 - 4,15 (m, 2H), 4,90 (t, J = 4 Hz, 1H),
5,20 (s, 1H), 6,70 - 8,35 (m, 7H).
Trans-izomer
Výtěžek 0,84 g, teplota tání 154 až 155 °C; méně polární komponenta .
Příklad 35 (±)-trans- 2,3,4,5-tetrahydro-4-(3-pyridyloxy)-7-(2-chinolyl)metoxy-l-benzoxepin-5-ol
Postupem podle příkladu 30 se 0,80 g trans-izomeru, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu, převede na 0,23 g sloučeniny, uvedené v názvu tohoto příkladu, tající při 134 až 136 °C.
Hmotové spektrum: m/e pro C25H22R2°4 vypočteno 414,1579; nalezeno 414,1635.
Příklad 36 (+ )-cis-2,3,4,5-tetrahydro-4-(3-pyridyloxy)-7-(2-chinolyl)metoxy-l-benzoxepin-5-ol
-36CZ 279757 B6
Postupem podle příkladu 31 se 1,1 g cis-izomeru, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu, převede na 0,35 g produktu, uvedeného v názvu.
1H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
2,40 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,0 (d,
1H), 5,35 (s, 2H), 5,80 (d, 1H), 6,9 - 8,5 (m, 13H).
Příklad 37
7-benzyloxy-3,4-dihydro-4-[3-(metoxykarbonyl)fenoxy]-1-benzoxepin -5(2H)-on
Pracuje se postupem podle příkladu 27 s tím rozdílem, že se fenol nahradí ekvimolárním množstvím metyl-3-hydroxybenzoátu. Tímto způsobem se 17,3 g 7-benzyloxy-4-brom-3,4-dihydro-l-benzoxepin-5(2H)-onu převede na 10,9 g sloučeniny, uvedené v názvu, tající při 134 až 136 °C.
Hmotové spektrum: m/e pro C2 2^19^^^4 vypočteno 361,1392; nalezeno 361,1396.
l-H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,40 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,05 (S, 2H), 5,30 (t, J = 4 Hz, 1H), 6,9 - 7,7 (m, 12H).
Příklad 38
3, 4-dihydro-7- hydroxy-4-[3-(metoxykarbonyl)fenoxy]-1-benzoxepin -5(2H)-on
Postupem podle příkladu 28 se 10,9 g produktu, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu, převede na 6,3 g sloučeniny, uvedené v názvu tohoto příkladu.
Příklad 39
Cis- a trans-2,3,4,5-tetrahydro-4-(3-metoxykarbonyl)fenoxy-l-benzoxepin-5,7-diol
K roztoku 4,7 g sloučeniny, uvedené v názvu předcházejícího příkladu, ve 100 ml metanolu se přidá 550 g natriumborohydridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se reakce přeruší přidáním vody, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v etylacetátu a roztok se promyje vodou. Etylacetátová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se surová směs produktů, která se dělí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi dichlormetanu a éteru jako elučního činidla. Ze sloupce se vymyje 1,14 g méně polárního trans-izomeru, uvedeného v názvu a 1,3 g polárnějšího cis-izomeru, uvedeného v názvu.
-37CZ 279757 B6
Cis-izomer 3H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,1 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,8 - 4,1 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 6,5 - 7,6 (m, 7H).
Trans-izomer 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,1 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 3,7 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,6 - 7,6 (m, 7H).
Příklad 40 (±)-trans-2,3,4,5-tetrahydro-4-(3-metoxykarbonyl)fenoxy-7-(2-chinolyl)metoxy-l-benzoxepin-5-ol
Postupem podle příkladu 30 se 1,1 g produktu, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu, převede na 1,3 g sloučeniny, uvedené v názvu tohoto příkladu, mající při chromatografii na tenké vrstvě (éter) Rf 0,65.
Příklad 41 (±)-cis-2,3,4,5-tetrahydro-4-(3-metoxykarbonyl)fenoxy-7-(2-chinolyl)metoxy-l-benzoxepin-5-ol
Postupem podle příkladu 31 se 1,3 g cis-izomeru, uvedeného v názvu příkladu 39, převede na 0,6 g sloučeniny, uvedené v názvu tohoto příkladu.
^H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
2,25 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,85 (m,
1H), 5,1 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,85 - 8,3 (m, 13H).
Příklad 42
6-benzyloxy-3-[3-(metoxykarbony1)benzyliden]-4-chromanon
Směs 17 g 6-benzyloxy-4-chromanonu, 11,3 g 3-metoxykarbony1benzaldehydu, 14,4 g pyrrolidinu, 100 ml tetrahydrofuranu a 300 ml metanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Těkavé podíly se odpaří ve vakuu a zbylý surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití dichlormetanu jako élučního činidla. Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se na olejovitý materiál, který po trituraci s metanolem poskytne 17,2 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 109 až 112 °C.
Příklad 43
6-hydroxy-3-[3-(metoxykarbony1)benzyl]-4-chromanon
-38CZ 279757 B6
Směs 17 g produktu z předcházejícího příkladu, 1,7 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru, 200 ml tetrahydrofuranu a 200 ml metanolu se v Parrově třepačce 3 hodiny hydrogenuje za tlaku 0,28 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a těkavé podíly se odpaří ve vakuu. Získá se 10,6 g sloučeniny, uvedené v názvu.
^H-NMR (perdeuteroaceton, hodnoty δ v ppm):
2,65 - 3,30 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,2 (dd, J = 4, 8 Hz, 2H),
6,80 - 8,30 (m, 7H).
Příklad 44
Cis- a trans-3-[3-(metoxykarbonyl)benzyl]chroman-4,6-diol
Produkt z předcházejícího příkladu se postupem podle příkladu 39 převede na sloučeniny, uvedené v názvu, které po chromatograf ii rezultují zhruba ve stejných výtěžcích. Cis-izomer o teplotě tání 135 až 137 °C je méně polární, trans-izomer o teplotě tání 158 až 160 °C je polárnější; při chromatografii na tenké vrstvě v systému dichlormetan - éter 7 : 3 mají tyto izomery Rf 0,25, resp. 0,20.
Příklad 45 (±)—cis—3—[3-(metoxykarbonyl)benzyl]-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chrom anol
Postupem podle příkladu 30 se cis-izomer, uvedený v názvu předcházejícího příkladu, převede zhruba v tomtéž výtěžku na sloučeninu, uvedenou v názvu tohoto příkladu.
Příklad 46 (±)- trans-3-[3-(metoxykarbonyl) benzyl]-6-(2-chinolyl)metoxy- 4chromanol
Postupem podle příkladu 30 se trans-izomer, uvedený v názvu příkladu 44, převede zhruba v tomtéž výtěžku na sloučeninu, uvedenou v názvu tohoto příkladu, tající při 153 až 154 °C.
Hmotové spektrum: m/e pro C28H25NO5 vypočteno 455,1733; nalezeno 455,1721.
Příklad 47 (±)- cis—6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)metoxy-3-[3-(metoxykarbonyl) benzyl]-4-chromanol
Postupem podle příkladu 15 se 0,74 g cis-izomeru, uvedeného v názvu příkladu 44, převede na 0,70 g sloučeniny, uvedené v názvu tohoto příkladu, tající při 171 až 173 °C.
Příklad 48 (±)- trans-6-(5-fluor- 2-benzothiazolyl)metoxy-3-[3-(metoxykarbonyl)benzyl]-4-chromanol
Postupem pole příkladu 15 se trans-izomer, uvedený v názvu příkladu 44, převede zhruba v tomtéž výtěžku na sloučeninu, uvedenou v názvu tohoto příkladu.
Příklad 49 (±)-cis-3-(fenylsulfiny)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol.
K roztoku 240 mg (0,57 mmol) (+)-cis-3-fenyl-thio-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanolu ve 25 ml dichlormetanu se při teplotě 0 °C přidá 125 mg (0,57 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C a pak se její vzorek analyzuje chromatografií na tenké vrstvě (5% metanol v dichlormetanu), která svědčí o úplné konverzi výchozího materiálu na méně polární produkt. Reakční směs se zředí 50 až 70 ml dichlormetanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu na špinavě bílý pevný pěnovitý materiál. Po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu za použití 5% metanolu v dichlormetanu jako elučního činidla se získá 240 mg (96 %) sulfoxidu, uvedeného v názvu, ve formě bílé pevné látky, která po překrystalování ze směsi hexanu a toluenu poskytne bílý krystalický produkt o teplotě tání 174 až 176 °C.
IČ (KBr-technika): 1500 cm1.
Analýza: pro C25H21NO4S vypočteno 69,59 % C, 4,91 % H, 3,25 % N; nalezeno 69,90 % C, 4,93 % H, 3,21 % N.
Příklad 50 (+)-trans-3-(fenylsulfinyl)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
K roztoku 230 mg (0,55 mmol) (+)-trans-3-fenyl-thio-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanolu ve 30 ml metanolu se přidá roztok 340 mg (0,55 mmol) monoperoxosíranu draselného v 10 ml vody. Oba roztoky mají teplotu místnosti. Po 0,5 hodiny se reakční směs zředí 300 ml etylacetátu a 300 ml vody, organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vždy 300 ml vody a 300 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu na pěnovitý pevný zbytek. Tento materiál poskytne po vyčištění chromátografií na sloupci silikagelu za použití 5% metanolu v dichlormetanu jako elučního činidla, 185 mg (77 %) sulfoxidu, uvedeného v názvu, ve formě pěnovité pevné látky. Po překrystalování této látky ze směsi izopropanolu a hexanu se získá 170 mg bílého pevného produktu o teplotě tání 169 až 171 °C.
IČ (KBr-technika): 1490 cm-1.
-40CZ 279757 B6
Příklad 51 (+)-cis-3-(benzensulfonyl)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
K částečnému roztoku 500 mg (1,20 mmol) cis-izomeru, používaného jako výchozí materiál v příkladu 49, v 50 ml horkého metanolu se přidá roztok 2,20 g (3,58 mmol) monoperoxosíranu draselného ve 20 ml vody. Po přidání hydrogensiřičitanu se reakční směs mléčně zakalí v důsledku vyloučení bílé sraženiny. Směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti, načež se její vzorek analyzuje chromatografií na tenké vrstvě (20% etylacetát v dichlormetanu), která svědčí o úplné konverzi výchozího materiálu na dva polárnější produkty, přítomné v poměru zhruba 1 : 1, jimiž jsou pravděpodobně sulfoxid a sulfon. Reakční směs se míchá ještě dalších 25 minut, načež se zředí 200 ml vody a 250 ml etylacetátu. Organická vrstva, která stále ještě obsahuje značné množství nerozpuštěné pevné látky, se promyje dvakrát vodou a roztokem chloridu sodného a zfiltruje, čímž se získá 170 mg bílé pevné látky. Filtrát se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek, který pomalu ztuhne. Po vyčištění tohoto materiálu chromatografií na sloupci silikagelu za použití 20% etylacetátu v dichlormetanu jako elučního činidla se získá 300 mg (56 %) sulfonu, uvedeného v názvu, ve formě bílého pevného produktu, který po překrystalování ze směsi izopropanolu a hexanu poskytne 280 mg bílé pevné látky o teplotě tání 168 až 171 °C.
IČ (KBr-technika): 1500 cm-1.
Hmotové spektrum: m/e vypočteno 447,1140; nalezeno 447,1149.
Příklad 52
6-metoxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanon
400 ml ve přidá 3,74 g (0,0778 mol) 3-hydroxypyridinu při teplotě místnosti po částech natriumhydridu. Směs se 30 minut míchá při načež se k ní v jediné dávce přidá 20,0
K roztoku 7,55 dimetylformamidu se g (0,0780 mol) 50% teplotě místnosti, g (0,778 mol) 3-brom-6-metoxy-4-chromanonu. Výsledná červenooranžová směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se její vzorek chromatografuje na tenké vrstvě (20% etylacetát v dichlormetanu) . Chromatogram svědčí o úplné konverzi výchozí látky na polárnější produkty. Reakční směs se vylije do 1,2 litru vody, IN louhem sodným se pH upraví na hodnotu 8 až 9 a směs se extrahuje dvakrát vždy 800 ml etylacetátu. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu na žlutý olejovitý zbytek, který po vyčištěni velmi rychlou chromatografii na 2,3 kg jemného silikagelu za použití 20% etylacetátu v dichlormetanu jako elučního činidla poskytne ve výtěžku 3,6 % sloučeninu, uvedenou v názvu, ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 135 až 136 “C.
Příklad 53
6-hydroxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanon
-41CZ 279757 B6
K roztoku 1,60 g (5,90 mmol) produktu z předcházejícího příkladu ve 150 ml suchého dichlormetanu se při teplotě -78 °C pomocí injekční stříkačky během 30 minut pomalu přidá 11,8 ml (11,8 mmol) 1M bromidu boritého. Výsledná červeně zbavená směs se za míchání nechá postupně ohřát na -20 °C, načež se vloží do mrazničky s teplotou -10 °C, kde se nechá přes noc. Následujícího dne se reakční směs 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 % (chlazeni v ledu), pak se k ní přidá 150 ml vody, směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě 0 až 5 °C, načež se vrstvy oddělí. Organická fáze se extrahuje 150 ml vody, spojené vodné extrakty se IN louhem sodným zalkalizují na pH 8a extrahují se dvakrát etylacetátem (celkem 600 ml). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem sodným se zahustí ve vakuu na žlutý pevný zbytek. Surový produkt poskytne po velmi rychlé chromatografii na sloupci silikagelu, za použití 5% metanolu v dichlormetanu jako elučního činidla, 640 mg (42 %) sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě žluté pevné látky, která má při chromatografii na tenké vrstvě (metanol - dichlormetan 1 : 19) Rf 0,21.
Příklad 54
Cis-6-hydroxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanol
K roztoku 640 mg (2,49 mmol) produktu z předcházejícího příkladu ve 45 ml směsi metanolu a tetrahydrofuranu (2 : 1) se při teplotě 0 až 5 °C přidá 96 mg (2,49 mmol) natriumborohydridu. Vzniklý žlutý roztok se po pětiminutovém míchání při teplotě místnosti téměř odbarví, takže se z něj odebere vzorek, který se analyzuje chromatografií na tenké vrstvě (10% metanol v dichlormetanu) , jež svědčí o úplné konverzi výchozího materiálu na polárnější produkt. Přidá se dalších zhruba 20 mg natriumborohydridu, směs se 10 minut míchá, načež se zahustí ve vakuu. Surový produkt poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií na krátkém sloupci silikagelu, za použití 10% metanolu v dichlormetanu jako elučního činidla, 610 mg (94 %) sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 194 až 197 °C.
Příklad 55 (+)-cis-6-(6-fluor-2-chinolyl)metoxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanol
K roztoku 450 mg (1,74 mmol) produktu z předcházejícího příkladu a 374 mg (1,91 mmol) 6-fluor-2-chlormetylchinolinu v 17 ml dimetylformamidu se při teplotě místnosti přidá po částech 92 mg (1,91 mmol) 50% natriumhydridu v oleji. Směs se míchá při teplotě místnosti, přičemž se její barva postupně mění ze světle žluté na hnědou. Po jedné hodině svědčí chromatografie na tenké vrstvě (10% metanol v dichlormetanu) o vzniku převládajícího méně polárního produktu a o přítomnosti pouze stopového množství výchozího materiálu. Reakční směs se vylije do 200 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 200 ml etylacetátu. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu na tmavě žlutý olejovitý zbytek, který se vyčistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu, za použiti 5% metanolu v dichlormetanu jako elučního činid
-42CZ 279757 B6 la. Získá se 460 mg (63 %) produktu, uvedeného v názvu, ve formě špinavě bílé pevné látky, která po překrystalování ze směsi izopropyléteru a dichlormetanu poskytne 420 mg bílého krystalického produktu o teplotě tání 157 až 159 °C.
IČ (KBr-technika): 1240, 1480, 1495 cm-1.
Hmotové spektrum: m/e 418,1302.
Analýza: pro c24Hi9FN2°4 vypočteno 68,89 % C, 4,58 % H, 6,69 % N; nalezeno 69,20 % C, 4,41 % H, 6,62 % N.
Příklad 56 (+)-cis-3-(3-pyridyloxy)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
Pracuje se postupem podle předcházejícího příkladu s tím rozdílem, že se namísto 6-fluor-2-chlormetylchinolinu použije ekvimolární množství 2-chlormetylchinolinu. Tímto způsobem se 0,26 g produktu z příkladu 54 převede na 0,35 g (88 %) sloučeniny, uvedené v názvu, která, rovněž po překrystalování ze směsi izopropyléteru a dichlormetanu, taje při 126 až 128 °C.
IČ (KBr-technika): 1500 cm1.
Hmotové spektrum: m/e 400,1433.
Analýza: pro c24H20N2°4 vypočteno 71,99 % C, 5,03 % H, 7,00 % N; nalezeno 71,52 % C, 4,90 % H, 6,86 % N.
Přiklad 57 (+)- cis-6-(5- fluor-2- benzothiazolyl)metoxy-3-(3-pyridyloxy)-4chromanol
Pracuje se postupem podle příkladu 55 s tím rozdílem, že se namísto 6-fluor-2-chlormetylchinolinu použije ekvimolární množství 2-chlormetyl-5-fluorbenzothiazolu. Tímto způsobem se 0,40 g produktu z příkladu 54 převede na sloučeninu, uvedenou v názvu. Produkt po shora popsané chromatografii rezultuje ve výtěžku 0,19 g (29 %) a po překrystalování rovněž ze směsi izopropyléteru a dichlormetanu taje při 213 až 215 °C.
IČ (KBr-technika): 1260, 1495 cm-1.
Hmotové spektrum: m/e 424,0870.
Příklad 58 (+)-cis-6-(2-pyridyl)metoxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanol
-43CZ 279757 B6
Pracuje se postupem podle přikladu 55 s tím rozdílem, že se namísto 6-fluor-2-chlormetylchinolinu použije ekvimolární množství 2-pikolylchloridu a při chromatografii se jako eluční činidlo použije etylacetát. Tímto způsobem se 0,246 g produktu z příkladu 54 převede na 0,19 g (57 %) chromatografováné sloučeniny, uvedené v názvu, která po překrystalováni rovněž ze směsi izopropyléteru a dichlormetanu taje při 148 až 150 °C.
IČ (KBr-technika): 1270, 1435,
1500, 1590 cm
Analýza: pro c20H18N2°4 vypočteno 68,56 % C, 5,18 % H, 8,00 % N; nalezeno 68,19 % C, 4,77 % H, 7,81 % N.
Příklad 59 (+)-cis-6-(3-pyridyl)metoxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanol
Pracuje se postupem podle příkladu 55 s tím rozdílem, že se namísto 6-fluor-2-chlormetylchinolinu použije ekvimolární množství 3-pikolylchloridu a při chromatografii se jako eluční činidlo použije 10% metanol v etylcetátu. Tímto způsobem se 0,259 g produktu z příkladu 54 převede na 0,23 g (66 %) chromatografované sloučeniny, uvedené v názvu, která po stejném překrystalování jako v předcházejícím příkladu taje při 139 až 141 °C.
IČ (KBr-technika): 1425, 1500, 1575 cm-1.
Hmotové spektrum: m/e 350,1272 (M+).
Příklad 60 (+)-cis-6-(4-pyridyl)metoxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanol
Pracuje se postupem podle příkladu 55 s tím rozdílem, že se namísto 6-fluor-2-chlormetylchinolinu použije ekvimolární množství 4-pikolylchloridu a při chromatografii se použije eluční činidlo, uvedené v předcházejícím příkladu. Tímto způsobem se 0,259 g produktu z příkladu 54 převede na 0,23 g (66 %) chromatograf ovane sloučeniny, uvedené v názvu, která po analogickém překrystalováni jako v příkladu 58 taje při 149 až 151 °C.
IČ (KBr-technika): 1260, 1280,
1490, 1575 cm
Analýza: pro c20H18N2°4 vypočteno 68,56 % C, 5,18 % H, 8,00 % N; nalezeno 68,12 % C, 5,12 % H, 7,78 % N.
Příklad 61
6-metoxy-3-(2-thiazolyl)metylén-4-chromanon
-44CZ 279757 B6
Postupem podle příkladu 1 se 3,97 g (0,0223 mol) 6-metoxy-4-chromanonu a 3,00 g (0,0265 mol) 2-thiazolkarbaldehydu převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která se překrystaluje z metanolu. Produkt, rezultující ve výtěžku 1,20 g (20 %), taje při 130 až 132 °C a při chromatografii na tenké vrstvě (metanol - dichlormetan 1 : 19) má Rf 0,67.
Příklad 62
3-(3-indolyl)metylén-6-metoxy-4-chromanon
Postupem podle příkladu 1 se 10,0 g 6-metoxy-4-chromanonu reakcí s 3-indolkarbaldehydem převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která se překrystaluje ze směsi metanolu a dichlormetanu. Produkt, rezultující ve výtěžku 16,7 g (98 %), taje při 217 až 219 °C.
Příklad 63
6-metoxy-3-(2-thiazolyl)metyl-4-chromanon
Postupem podle příkladu 2 se 1,20 g (0,0044 mol) produktu z příkladu 61 převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která se překrystaluje z hexanu. Produkt, rezultující ve výtěžku 1,01 g (83 %), taje při 71 až 73 °C a při chromatografii na tenké vrstvě (etylacetát - dichlormetan 1 : 1) má Rf 0,39.
Příklad 64
3-(3-indolyl)metyl-6-metoxy-4-chromanon
Postupem podle příkladu 2 se 15,5 g produktu z příkladu 62 převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která se překrystaluje ze směsi izopropanolu a hexanu. Produkt, rezultující ve výtěžku
12,5 g (80 %), taje při 121 až 123 ’C.
Příklad 65
6-hydroxy-3-(2-thiazolyl)metyl-4-chromanon
Postupem podle příkladu 3 se 2,10 g produktu z příkladu 63 převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která se překrystaluje ze směsi izopropyléteru a hexanu. Produkt, rezultující ve výtěžku
1,80 g (95 %), taje při 150 až 152 °C a při chromatografii na tenké vrstvě (metanol - dichlormetan 1 : 19) má Rf 0,23).
Příklad 66
6-hydroxy-3-(3-indolyl)metyl-4-chromanon
Postupem podle příkladu 53 se 2,50 g produktu z přikladu 64 převede na 0,43 g (18 %) sloučeniny, uvedené v názvu, tající při 188 až 190 °C.
-45CZ 279757 B6
Příklad 67
Cis- a trans-3-[(2-thiazolyl)metylJchroman-4,6-diol
Postupem podle přikladu 4 se 1,74 g produktu z přikladu 65 převede na žádaný surový produkt, který se vyčistí, ale nerozdělí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi metanolu a dichlormetanu (1 : 9) jako elučního činidla.
Získá se 1,73 g (98 %) směsi izomerů, uvedené v názvu, tající při 50 °C.
Příklad 68
Cis- a trans-3-[(3-indolyl)metyl]chroman-4,6-diol
Postupem podle příkladu 4 se 0,40 g produktu z příkladu 66 převede na 0,40 g směsi izomerů, uvedené v názvu, tající za rozkladu při 78 °C.
Příklad 69 ( + )- cis- a -trans-6-(2- chinolyl)metoxy-3-(2- thiazolyl)metyl-4chromanol
Postupem podle příkladu 5, za použití směsi metanolu a dichlormetanu (1 : 39) jako elučního činidla při chromátografické separaci cis- a trans-izomerů a za překrystalování finálních produktů ze směsi izopropyléteru a hexanu, se směs produktů, uvedená v názvu příkladu 67, převede na 0,28 g (40 %) méně polární cis-sloučeniny, uvedené v názvu, tající za rozkladu při 50 °C, a 0,27 g (39 %) polárnější trans-sloučeniny, uvedené v názvu, tající při 125 až 127 °C.
Cis-izomer:
IČ (KBr-technika): 1210, 1495 cm'1.
Trans-izomer:
IČ (KBr-technika): 1225, 1495,
3280 crn
Analýza: pro C23H20N2°3S vypočteno 68,30 % C, 4,98 % H, 6,93 % N; nalezeno 68,19 % C, 4,75 % H, 6,60 % N.
Příklad 70 (+)—cis— a -trans-6-(6-fluor-2-chinolyl)metoxy-3-(2-thiazolyl)metyl-4-chromanol
Postupem podle příkladu 5 se za použití stejného elučního činidla pro počáteční chromatografii, jako v předcházejícím příkladu, 0,45 g směsi produktů, uvedené v názvu příkladu 67 a 2-chlormetyl-6-fluorchinolin převede na méně polární cis-slou
-46CZ 279757 B6 ceninu, uvedenou v názvu, která po trituraci s hexanem rezultuje ve výtěžku 0,18 g (24 %) a má teplotu tání 47 °C (rozklad), a na surový polárnější trans-izomer. Posledně zmíněný surový produkt se vyčistí chromatografií za použití 30% hexanu v etylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,24 g (33 %) trans-sloučeniny, uvedené v názvu, která má po překrystalování ze směsi izopropyléteru a dichlormetanu teplotu táni 159 až 161 °C.
Cis-izomer:
IČ (KBr-technika): 1210, 1500 cm’1.
Hmotové spektrum: m/e 422,1057.
Trans-izomer:
IČ (KBr-technika): 1220, 1495 cm1.
Hmotové spektrum: m/e 422,1103.
Analýza: pro C23HigFN2°3S vypočteno 65,39 % C, 4,53 % H, 6,63 % N; nalezeno 64,81 % C, 4,00 % H, 6,20 % N.
Příklad 71 (+)-cis- a -trans-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)metoxy-3-(2-thiazolyl)metyl-4-chromanol
Postupem podle příkladu 5 se 0,43 g směsi produktů, uvedené v názvu příkladu 67, převede reakcí s 2-chlormetyl-5-fluorthiazolem na surovou směs produktů, uvedených v názvu tohoto příkladu. Z této surové směsi vykrystaluje za pomocí acetonitrilu žádaný trans-izomer o teplotě tání 168 až 170 °C, který rezultuje ve výtěžku 0,08 g (12 %). Matečný louh se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu, za použití elučního činidla, popsaného v příkladu 69. Získá se 0,14 g žádaného cis-izomeru, který po překrystalování ze směsi izopropyléteru a dichlormetanu taje při 138 až 140 °C.
Cis-izomer:
IČ (KBr-technika): 1220, 1500 cm1.
Hmotové spektrum: m/e 428,0689.
Analýza: pro C21H17FN2°3S2 vypočteno 58,73 % C, 4,22 % H, 6,52 % N; nalezeno 58,66 % C, 4,03 % H, 6,42 % N.
Trans-izomer:
IČ (KBr-technika): 1430, 1460, 1500 cm1.
Hmotové spektrum: m/e 428,0689.
-47CZ 279757 B6
Analýza: pro C21H17FN2O3S2 vypočteno 58,73 % C, 4,22 % H, 6,52 % N; nalezeno 58,71 % C, 4,09 % H, 6,50 % N.
Příklad 72 (+)-cis-3-(3-indoly1)mety1-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
Postupem podle příkladu 5, tentokrát bez izolace odpovídajícího trans-izomeru, se 0,38 g směsi produktů, uvedené v názvu příkladu 68, převede reakcí s 2-chlormetylchinolinem, za použití 40% etylacetátu v hexanu jako elučního činidla při chromatografii, na 0,163 g (29 %) méně polární sloučeniny, uvedené v názvu, která po překrystalování ze směsi izopropyléteru a hexanu taje při 60 °C.
Hmotové spektrum: m/e 436,1762.
Příklad 73 (+)-cis-6-(2-pyridyl)metoxy-3-(3-pyridyl)metyl-4-chromanol
Postupem podle příkladu 5, za použití 10% izopropanolu v dichlormetanu jako elučního činidla při chromatografii, ale v tomto případě bez izolace příslušného trans-izomeru, se 1,00 g směsi produktů, uvedené v příkladu 4, reakcí s 2-pikolylchloridem převede v obdobném výtěžku na méně polární sloučeninu, uvedenou v názvu, která po překrystalování ze směsi izopropanolu a hexanu taje při 108 až 110 °C.
IČ (KBr-technika): 1220, 1505 cm-1.
Hmotové spektrum: m/e 348,1500.
Analýza: pro C2iH20N3°3 vypočteno 72,40 % C, 5,79 % H, 8,04 % N; nalezeno 72,30 % C, 5,66 % H, 7,87 % N.
Příklad 74 (+)—cis— a -trans-6-(l-metyl-2-benzimidazolyl)metoxy-3-(3-pyridyl) metyl-4-chromanol
Postupem podle příkladu 5, za použití elučního činidla pro chromatografii jako v předcházejícím příkladu, se 0,97 g směsi produktů, uvedené v příkladu 4, převede na 0,5 g (30 %) méně polární cis-sloučeniny, uvedené v názvu, která po překrystalování ze směsi izopropanolu a hexanu taje při 151 až 153 °C, a na 0,27 g (18 %) polárnější trans-sloučeniny, uvedené v názvu, která má, rovněž po překrystalování ze směsi izopropanolu a hexanu, teplotu tání 181 až 183 °C.
-48CZ 279757 B6
Cis-izomer:
IČ (KBr-technika): 1215, 1500 cm1.
Hmotové spektrum: m/e 401,1717.
Trans-izomer:
IČ (KBr-technika): 1490 cm-1.
Hmotové spektrum: m/e 401,1721.
Analýza: pro C24H23N3°3 vypočteno 71,80 % C, 5,77 % H, 10,47 % N; nalezeno 70,63 % C, 5,67 % H, 10,14 % N.
Příklad 75
Cis-6- ( 3-pyridyl)metoxy-3-(3-pyridyl)metyl-4-chromanol
0,70 g produktu z příkladu 4A se postupem podle příkladu 69 převede reakcí s 3-pikolylchloridem na 0,61 g (64 %) sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 145 až 147 ’C.
IČ (KBr-technika): 1500 cm-1.
Hmotové spektrum: m/e 348,1464 (M+).
Analýza: pro c2iH20N2°3 vypočteno 72,40 % C, 5,79 % H, 8,04 % N; nalezeno 72,01 % C, 5,77 % H, 7,98 % N.
Příklad 76
Cis-6-(4-pyridyl)metoxy-3-(3-pyridyl)metyl-4-chromanol
0,70 g produktu z příkladu 4A se postupem podle příkladu 69 převede reakcí s 4-pikolylchloridem na 0,57 g (60 %) sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 100 až 102 °C.
IČ (KBr-technika): 1220, 1500 cm-1.
Hmotové spektrum: m/e 348,1474 (M+).
Analýza: pro c2iH20N2°3 vypočteno 72,40 % C, 5,79 % H, 8,04 % N; nalezeno 72,19 % C, 5,72 % H, 7,81 % N.
Příklad 77 (+)-cis a -trans-3 -(3-pyridyl)metyl-6-(2- chinoxalinyl)metoxy-4chromanol
-49CZ 279757 B6
Pracuje se postupem podle příkladu 5, za použití gradientově eluce směsmi dichlormetanu a metanolu v poměru 39 : 1, pak 29 : 1 a nakonec 19 : 1 při chromatografii. Tímto způsobem se směs produktů z příkladu 4 reakcí s 2-chlormetylchinoxalinem převede na chromatograficky rozdělené sloučeniny, uvedené v názvu. Cis-izomer se překrystaluje z toluenu, trans-izomer z dichlormetanu .
Cis-izomer:
Výtěžek 16 %, teplota tání 168,5 až 169,5 °C; méně polární složka.
Hmotové spektrum: m/e vypočteno nalezeno
399,1583;
399,1569.
Trans-izomer:
Výtěžek 8 %, teplota tání 141,5 až 143 °C; polárnější složka.
Hmotové spektrum: m/e vypočteno 399,1583; nalezeno 399,1571.
Příklad 78
Cis-3-(4-metoxyfenoxy)-6-(2-pyridyl)metoxy-4-chromanol
Postupem podle příkladu 13, za použití velmi rychlé chromatograf ie (eluce směsí dichlormetanu a izopropanolu v poměru 39 : 1) a překrystalování ze směsi izopropyléteru a dichlormetanu k čištění produktu se sloučenina z příkladu 20 převede reakcí s 2-pikolylchloridem ve výtěžku 26 % na sloučeninu, uvedenou v názvu. Produkt má teplotu táni 117 až 118 °C.
Hmotové spektrum: m/e vypočteno 379,1420;
nalezeno 379,1412.
Příklad 79
Cis-6-(6-fluor-2-chinolyl)-3-(4-metoxyfenoxy)-4-chromanol
Pracuje se postupem podle příkladu 13 s tím, že se izolace a čištění produktu provádějí za použití velmi rychlé chromatografie (eluční činidlo: směs dichlormetanu a izopropanolu v poměru 35 : 1) a překrystalování z dichlormetanu. Tímto způsobem se
0,20 g (0,69 mmol) produktu z příkladu 20 převede reakcí s 6-fluor-2-chlormetylchinolinem na 0,104 g (34 %) sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 151 až 153,5 °C.
Hmotové spektrum: m/e vypočteno 447,1486;
nalezeno 447,1494.
50CZ 279757 B6
Příklad 80
Cis-6-(6-fluor-2-chinolyl)-3-(3-metoxyfenoxy)-4-chromanol
Postupem podle příkladu 13, za použití velmi rychlé chromatograf ie (eluční činidlo: směs dichlormetanu a izopropanolu v poměru 49 : 1) a překrystalování jako v předcházejícím příkladu, se 0,37 g (0,00128 mol) produktu z příkladu 25 reakcí s 2-chlormetyl-7-fluorchinolinem převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která po chromatografii rezultuje ve výtěžku 0,39 g a po překrystalování ve výtěžku 0,113 g. Produkt má teplotu tání 131 až 132 °C.
Hmotové spektrum: m/e vypočteno 447,1486;
nalezeno 447,1497.
Příklad 81
Cis-3-(3-metoxyfenoxy)-6-(2-pyridyl)metoxy-4-chromanol
Pracuje se postupem podle příkladu 13, za použití velmi rychlé chromatografie (eluční činidlo: směs dichlormetanu, hexanu a izopropanolu v poměru 40 : 9 : 1) a překrystalování ze směsi stejných dílů toluenu a hexanu. Tímto způsobem se 0,37 g (0,00128 mol) produktu z příkladu 25 reakcí s 2-pikolylchloridem převede na 0,15 g (30 %) sloučeniny, uvedené v názvu, tající při 105 až 107 °C.
Hmotové spektrum: m/e vypočteno 379,1424;
nalezeno 379,1394.
Příklad 82
Diastereomerní cis-6-(6-fluor-2-chinolyl)metoxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanyl-N-(R-l-naftyletyl)karbamáty
0,93 g (0,0022 mol) produktu z příkladu 55, 30 ml toluenu a 2,0 g (0,01 mol) R-(1-naftyletyl)izokyanátu se v uvedeném pořadí smísí, směs se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se její vzorek analyzuje chromatografií na tenké vrstvě (dichlormetan - metanol 19 : 1), podle níž došlo k nejméně 95% konverzi výchozí látky na méně polární produkt. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, promyje se třikrát vždy 10 ml vody a vodná fáze z promývání se zpětně extrahuje dvakrát vždy 8 ml etylacetátu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na 2,83 g pryskyřičnatého zbytku, který se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu, za použití směsi stejných dílů toluenu a etylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,2 g vyčištěné směsi diastereomerů, uvedené v názvu. Dělením této směsi kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností, za použití směsi hexanu a etylacetátu (53 : 47) jako elučního činidla, se získá 0,52 g méně polárního diastereomeru, 0,23 g směsi diastereomerů, vhodné k recyklování, a 0,31 g polárnějšího diastereomerů.
-51CZ 279757 B6
Příklad 83 (-)-cis-6-(6-fluor-2-chinolyl)metoxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanol
Do baňky, vysušené nad plamenem, se v atmosféře suchého dusíku za intenzivního míchání předloží v uvedeném pořadí 0,497 g (0,81 mmol) méně polárního diastereomeru z předcházejícího příkladu, 30 ml benzenu, 0,404 g (0,56 ml; 0,004 mol) trietylaminu a 0,542 g (0,40 ml; 0,004 mol) trichlorsilanu. Směs se 61 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se její vzorek analyzuje chromatografií na tenké vrstvě (dichlormetan - metanol 19 : 1), která svědčí o úplné konverzi na jediný, polárnější produkt. K reakční směsi se přidá 60 ml vody, pH se 1N hydroxidem sodným nastaví na hodnotu 7 a vzniklá emulze se zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se rozdělí na vodnou a organickou fázi a vodná fáze se promyje dvakrát vždy 30 ml etylacetátu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, suchý roztok se promíchá se 3 ml silikagelu a směs se odpaří k suchu. Suchý silikagel s naadsorbovaným produktem se nanese na chromatografický sloupec silikagelu, který se vymývá směsí dichlormetanu a izopropanolu (19 : 1). Po chromatografii se produkt překrystaluje z metanolu, čímž se získá 0,16 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 163 až 164 °C. Předpokládá se, že jde o 3S,4R-izomer.
[ct)D 21 = -57 °C (c = 1,3, dichlormetan).
Příklad 84 (+)—cis—6—(6-fluor-2-chinolyl)metoxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanol
Postupem podle předcházejícího příkladu se 0,30 g (0,49 mmol) polárnějšího diastereomeru z příkladu 80 převede na 1,0 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 163,5 až 164,5 °C. Předpokládá se, že jde o 3R,4S-izomer.
[a]D 21 = +57 °C (c = 1,1, dichlormetan).
Příklad 85
Cis- (6-(6-fluor-2-chinolyl)metoxy-3-(3-metoxyfenoxy)-4-chromanyl-N,N-dimetylglycinát
0,10 g (0,22 mmol) produktu z příkladu 80 se rozpustí ve 3 ml dichlormetanu a k roztoku se v uvedeném pořadí přidá 0,043 g (0,35 mmol) 4-(dimetylamino)pyridinu, 0,038 g (0,26 mmol) Ν,Ν-dimetylglycin-hydrochloridu a 0,050 g (0,26 mmol) dicyklohexylkarbodiímidu. Směs se 18 hodin míchá, načež se její vzorek podrobí chromatografii na tenké vrstvě (směs stejných dílů toluenu a etylacetátu s 1 % trietylaminu), která svědčí o úplné konverzi na jediný, polárnější produkt. Reakční směs se přímo chromátografuje na sloupci silikagelu, za použití směsi stejných dílů toluenu a etylacetátu s 1 % trietylaminu jako elučního činidla. Získá se 0,10 g vyčištěné sloučeniny, uvedené v názvu (86 %), ve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum: m/e 532,3 (M+).
-52CZ 279757 B6
Chromatografie na tenké vrstvě (toluen - etylacetát 1 : 1, 1 % trietylaminu): Rf 0,32.
Příklad 86
Cis-6-(6- fluor-2-chinolyl)metoxy-3-(3-metoxyfenoxy)-4-chromanyl-N,N-dimetylglycinát-dihydrochlorid
K roztoku 0,10 g (0,19 mmol) produktu z předcházejícího příkladu v 5 ml absolutního etanolu se přidá 0,475 ml (0,475 mmol) IN kyseliny chlorovodíkové, směs se několik minut míchá, načež se odpaří k suchu. Odparek se ještě třikrát odpaří vždy s 5 ml absolutního etanolu a nakonec jednou s 5 ml dichlormetanu, čímž se získá 0,11 g (95,6 %) sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 149 až 152 °C.
Příklad 87
Cis-3-(3- metoxyfenoxy)-6-(2- chinolyl)metoxy-4-chromanyl-N,N-dimetylglycinát
K roztoku 0,493 g produktu z příkladu 26, 0,226 g 4-(dimetyl amino)pyridinu a 0,193 g Ν,Ν-dimetylglycin-hydrochloridu ve 30 ml dichlormetanu se přidá roztok dicyklohexylkarbodiimidu v 5 ml dichlormetanu. Reakční směs se 18 hodin míchá, pak se dicyklohexylmočovina, vznikající jako vedlejší produkt, odfiltruje a filtrát se odpaří na olejovitý zbytek, který po chromatografii na sloupci silikagelu za použití éteru jako elučního činidla poskytne 0,44 g sloučeniny, uvedené v názvu, v čistém stavu.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,15 (s, 6H), 3,15 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,30 (d, J = 5 Hz, 2H), 4,90 (m, 1H), 6,30 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,30 - 8,30 (m, 13H).
Příklad 88
Cis-3-(3- metoxyfenoxy)-6-(2- chinolyl)metoxy-4-chromanyl-N,N-dimetylglycinát-dihydrochlorid
0,44 g produktu z předcházejícího příkladu se podrobí reakci, popsané v příkladu 86 s tím, že se reakční směs pouze odpaří k suchu a zbytek se krystaluje z izopropanolu. Získá se 0,39 g sloučeniny, uvedené v názvu, která se při zahřívání rozkládá bez toho, že by tála.
Příklad 89
Cis-3-(4-metoxyfenoxy)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanyl-N,N-dimetylglycinát
0,40 g produktu z příkladu 21 se postupem podle příkladu 87 převede na 0,43 g sloučeniny, uvedené v názvu, která má při chromatografii na tenké vrstvě (etylacetát - metanol 9 : 1) Rf
0,5.
-53CZ 279757 B6
Příklad 90
Cis-3- (4-metoxyf enoxy) -6- ( 2-chinolyl)metoxy-4-chromanyl-N,N-dimetylglycinát-dihydrochlorid
Za použití postupu, popsaného v příkladu 88, se 0,35 g produktu z předcházejícího příkladu převede na 0,31 g sloučeniny, uvedené v názvu, která se při zahřívání rozkládá bez toho, že by tála.
Příklad 91
Cis-3-fenoxy-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanyl-N,N-dimetylglycinát
0,40 g produktu z příkladu 13 se postupem podle příkladu 87 převede na 0,43 g sloučeniny, uvedené v názvu.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,20 (s, 6H), 3,10 (s, 2H), 4,30 (d, J = 5 Hz, 2H), 4,90 (s,
1H), 5,30 (s, 2H) , 6,30 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,80 - 8,30 (m, 14H).
Příklad 92
Cis-3-fenoxy-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanyl-N,N-dimetylglycinát -dihydrochlorid
Postupem podle příkladu 88 se produkt z předcházejícího příkladu převede na 0,40 g sloučeniny, uvedené v názvu, tající za rozkladu při 157 °C.
Příklad 93
6-benzyloxy-3-[4-metoxy-3-(metoxykarbonyl)benzyliden]-4-chromanon
Za použití postupu podle příkladu 42 se 20,95 g 6-benzyloxy-4-chromanonu převede reakcí s 4-metoxy-3-metoxykarbonylbenzaldehydem na 25,75 g (73 %) sloučeniny, uvedené v názvu, která má při chromatografii na tenké vrstvě (dichlormetan - éter 19 : 1) Rf
0,70.
Příklad 94
6-hydroxy-3-[4-metoxy-3-(metoxykarbonyl)benzyl]-4-chromanon
Za použití postupu podle příkladu 43 se 25,75 g produktu z předcházejícího příkladu převede na 13,2 g (64,5 %) sloučeniny, uvedené v názvu, která má při chromatografii na tenké vrstvě (éter) Rf 0,40.
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,60 - 3,20 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (d, J = 3
HZ, 1H), 4,35 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,80 - 7,70 (m, 6H).
-54CZ 279757 B6
Příklad 95
Cis- a -trans-3-[4-metoxy-3- (metoxykarbonyl)benzyl]-4,6-chromandiol
Pracuje se postupem podle příkladu 39 s tím, že se jako eluční činidlo při chromatografickém dělení použije 10% éter v dichlormetanu. Tímto způsobem se 13,2 g produktu z předcházejícího příkladu převede na 6,2 g méně polární cis-sloučeniny, uvedené v názvu, která má při chromatografii na tenké vrstvě (dichlormetan - éter 7 : 3) 0,30, a na 3,94 g polárnější trans-sloučeniny, uvedené v názvu, která má při chromatografii na tenké vrstvě (dichlormetan - éter 7 : 3) Rf 0,25.
Příklad 96
Cis-3-[4-metoxy-3-(metoxykarbonyl)benzyl]-6-(2-chinolyl)metoxy-4chromanol
Postupem podle příkladu 30 se 1,0 g cis-produktu z předcházejícího příkladu převede reakcí s 2-chlormetylchinolinem na sloučeninu, uvedenou v názvu, která se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu, za použití 5% éteru v dichlormetanu jako elučního činidla. Produkt rezultuje ve výtěžku 0,50 g.
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,3 - 2,9 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 5,25 (S, 2H), 6,70 - 8,20 (m, 12H).
Příklad 97
Cis- 6-(5- fluor-2-benzothiazolyl)metoxy- 3-[4- metoxy-3-(metoxykarbonyl )benzyl]-4-chromanol
Postupem podle příkladu 15 se 1,0 g cis-produktu z příkladu 95 převede reakcí s 2-chlormetyl-5-fluorbenzothiazolem na sloučeninu, uvedenou v názvu, která po vyčištění chromatografií jako v předcházejícím příkladu rezultuje ve výtěžku 0,84 g a taje při 160 až 162 °C.
l-H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,3 - 2,9 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 4,0 (d, J = 2 Hz,
2H), 4,40 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,70 - 7,80 (m, 9H).
Příklad 98
Trans-3-[4-metoxy-3-(metoxykarbonyl)benzyl]-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
Postupem podle příkladu 30 se 1,0 g trans-produktu z příkladu 95 reakcí s 2-chlormetylchinolinem převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která se čistí chromatografii jako v příkladu 96. Produkt rezultuje ve výtěžku 0,88 g.
-55CZ 279757 B6
Ί
H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,1 - 2,8 (m, 3H), 2,90 (s, 6H), 4,10 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,4 (s,
1H), 5,25 (s, 2H), 6,70 - 8,20 (m, 12H) .
Přiklad 99
Trans- 6-(5-fluor-2- benzothiazolyl)metoxy-3-[4-metoxy-3-(metoxykarbonyl)benzyl]-4-chromanol
Postupem podle příkladu 15 se 0,60 g trans-produktu z příkladu 95 reakcí s 2-chlormetyl-5-fluorbenzothiazolem převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která se čistí chromatografií jako v příkladu 96. Produkt rezultuje ve výtěžku 0,43 g.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,1 - 2,8 (m, 3H), 2,90 (s, 6H), 4,15 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,4 (s,
1H), 5,30 (s, 2H), 6,70 - 7,80 (m, 9H).
Příklad 100
Trans-2- benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-(2-chinolyl)metoxy-l-naftolhydrochlorid
K roztoku 1,00 g (2,53 mmol) trans-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-(2-chinolyl)metoxy-l-naftolu ve 100 ml etanolu se při teplotě 0 ’C přidá 2,53 ml (2,53 mmol) 1N kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce, zbytek se zředí 100 ml etanolu a odpaří se. Tímto postupem, který se třikrát opakuje, se získá suchý materiál, jenž po krystalizaci ze směsi dichlormetanu a éteru poskytne 855 mg (78 %) sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 183 až 185 °C.
^H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
1,40 (m, 1H), 1,8 - 2,05 (m, 2H), 2,47 (dd, J = 13, 8 Hz, 1H),
2,73 (m, 2H), 3,19 (d, J = 14, 4 Hz, 1H), 4,50 (d, J =7 Hz, OCH), 5,85 (d, J = 15 HZ, OCH2, 1H), 5,59 (d, J = 15 Hz, OCH2, 1H), 6,86 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 6,97 (d, J =8 Hz, ArH), 7,26 (m, 5ArH), 7,54 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,86 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 8,08 (m, 3ArH), 8,75 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,98 (d, J = 8 Hz, ArH).
Příklad 101
IR,2R- a 1S,2S-(trans)-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-(2-chinolyl) metoxy-l-naftyl-R-O-acetylmandelát
K roztoku 2,00 g (10,3 mmol) (R)-O-acetylmandlové kyseliny a 1,26 g (10,3 mmol) 4-N,N-dimetylaminopyridinu v 16 ml dichlormetanu, ochlazenému na 0 °C, se přidá nejprve 3,40 g (8,60 mmol) trans-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-(2-chinolyl)metoxy-l-naftolu a pak 1,95 g (9,46 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 24 hodiny míchá při teplotě 25 °C, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří. Surový olejovitý materiál se vyčistí chromatografií na sloupci 500 g silikagelu za použití 50% éteru v hexanu jako elučního činidla. Postupně se vymyje nejprve 1,93 g (39 %)
-56CZ 279757 B6
IR,2R-diastereomeru, uvedeného v názvu. Prvně zmíněný diastereomer se krystaluje ze směsi éteru a hexanu.
IR,2R-diastereomer
Teplota tání 150 až 151 °C.
Hmotové spektrum: m/e 571 (M+) , 378, 296, 286, 261, 241, 142,
125, ni, 97 a 85.
IČ (chloroform): 1741, 1602, 1600 -1 cm .
•^H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty S v ppm):
1,28 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,22 (s, CH3CO), 2,24 (m,
1H) ,
2,36 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 13, 3 Hz, 1H), 4,94 (d,
J = 15 Hz, OCH2, 1H), 5,04 (d, J = 15 Hz, OCH2, 1H), 5,90 (d, J = 7 Hz, OCH), 5,94 (s, OCH), 6,36 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,81 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 6,96 (d, J =8 Hz, ArH), 7,1 - 7,3 (m, 9ArH),
7,56 (m, 3ArH), 7,75 (dd, J = 8 Hz, ArH), 7,85 (d, J = 8 Hz, lArH), 8,11 (d, J = 8 Hz, lArH), 8,20 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analýza: pro C37H33NO5 vypočteno 77,74 % C, 5,83 % H, 2,45 % N; nalezeno 78,30 % C, 5,87 % H, 2,41 % N.
1S,2S-diastereomer ^H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
1,20 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,26 (s, CH3CO), 2,45 (dd, J = 15, 2 Hz, 1H), 2,65 (m, 2H), 5,36 (AB, OCH2), 5,91 (d, J = 7 HZ, OCH), 5,98 (s, OCH), 6,85 - 7,04 (m, 5ArH), 7,2 (m, 2ArH), 7,84 (d, J = 8 Hz, lArH), 8,11 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,21 (d, J = 8 Hz, ArH).
Příklad 102
IR, 2R-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-(2-chinolyl)metyl-l-naftol
Směs 1,70 g (2,98 mmol) IR,2R-diastereomeru, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu, 4,75 g (34,4 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 35 ml tetrahydrofuranu, 35 ml metanolu a 9 ml vody se 20 hodiny míchá při teplotě 25 °C. Reakční směs se zahustí na rotační odparce a zbytek se rozpustí ve směsi 300 ml vody a 100 ml éteru. Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se dvakrát extrahuje 100 ml éteru, organická vrstva se s těmito extrakty spojí a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Pevný zbytek poskytne po překrystalování ze směsi dichlormetanu a hexanu 1,10 g (93 %) sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 130 až 132 °C.
IČ (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
1,25 (m, 1H), 1,80 (d, J = 7 Hz, OH), 1,84 - 2,6 (m, 2H), 2,48 (dd, J = 16, 10 Hz, 1H), 2,67 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 15, 6 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 7, 7 Hz, OCH), 5,37 (s, OCH2), 6,85 (dd, J =
-57CZ 279757 B6
8, 2 Hz, ArH), 6,98 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,1 - 7,4 (m, 6ArH),
7,52 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,66 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,71 (dd, J 8, 8 Hz, ArH), 7,81 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,06 (d, J =8 Hz, ArH), a 8,16 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analýza: pro C27H25NO2 vypočteno 82,00 % C, 6,37 % H, 3,54 % N; nalezeno 81,90 % C, 6,42 % H, 3,51 % N.
[a]D 20 = -55,3° (c = 0,01, metanol).
Příklad 103
1S,2S-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-(2-chinolyl)metoxy-l-naftol
Za použití postupu, popsaného v předcházejícím příkladu, se ze 700 mg (1,23 mmol) 1S,2S-diastereomeru z příkladu 101 získá 393 mg (81 %) sloučeniny, uvedené v názvu, která po překrystalování ze směsi dichlormetanu a diizopropyléteru taje při 131 až 132 °C.
IČ (chloroform): 3581, 3375, 1602, 1493 cm-1.
Hmotové spektrum: rn/e 395 (M+), 376, 303, 286, 253, 143, 142,
115 a 91.
[α]ρ2θ = +55,26° (c = 0,01026, metanol).
Příklad 104
Trans-2- benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-(2-chinolyl)metoxy-l-naftyl-4-piperidinobutyrát-dihydrochlorid
K roztoku 935 mg (4,52 mmol) hydrochloridu 4-piperidinomáselné kyseliny, 733 mg (6,01 mmol) 4-(Ν,Ν-dimetylamino)pyridinu a 1,49 g (3,77 mmol) trans-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-(2-chinolyl)metoxy-l-naftolu v 7,5 ml dichlormetanu, ochlazenému na 0 °C, se přidá 852 mg (4,14 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 15 hodin míchá při teplotě 25 °C, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří na olejovitý zbytek, který po vyčistění chromatografii na 120 g silikagelu za použití 10% metanolu v dichlormetanu jako élučního činidla poskytne další olejovitý materiál, jenž se rozpustí ve 100 ml etanolu. K roztoku se přidá 7,54 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se odpaří na rotační odparce k suchu. Zbytek se dvakrát rozpustí ve 100 ml etanolu a vždy se odpaří. Pevný odparek poskytne po překrystalování z dichlormetanu a diizopropyléteru 2,00 g (85 %) sloučeniny, uvedené v názvu, tající při 132 až 135 °C.
IČ (KBr-technika): 1745, 1648, 1606 cm-1.
Hmotové spektrum: m/e 549 (M+-2HC1), 405, 286, 170, 142, 98 a 91.
1H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
1,3 - 2,1 (m), 2,1 - 3,0 (m), 3,36 (m, 2H), 5,47 (s, OCH2), 5,73 (d, J = 7 Hz, OCH), 6,80 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,00 (dd, J = 8, 2
-58CZ 279757 B6
Hz, ArH), 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,13 - 7,32 (m, 5ArH), 7,73
(dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,81 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,92 (dd, J =
8, 8 Hz, ArH: ), 8,12 (d, J = 8 Hz, ArH) , 8,18 (d, J = 8 HZ, ArH),
8,66 (d, J = 8 HZ, ArH).
Analýza: pro C36H42C12N2°3'1'5H2°
vypočteno 66,66 % C, 6,99 % H, 4,32 % N; nalezeno 66,20 % C, 6,82 % H, 4,23 % N.
Příklad 105
3,4-dihydro-7-metoxy-2-fenoxy-1(2H)-naftalenon
Směs 2,95 g (31,4 mmol) fenolu, 25,5 g (78,2 mmol) uhličitanu česného a 320 mg (1,23 mmol) jodidu česného v 64 ml acetonu se 40 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na 0 °C a přidá se k ní 8,00 g (31,4 mmol) 2-brom-3,4-dihydro-7-metoxy-1(2H)-naftalenonu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě 0 “C, potom 15 hodin při teplotě 25 °C, načež se zfiltruje. Filtrát se odpaří a olejovitý zbytek se čistí chromatografií na sloupci 400 g silikagelu za použití 25 % éteru v hexanu jako elučního činidla. Získá se 5,14 g (61 %) olejovité sloučeniny, uvedené v názvu, která po krystalizaci ze směsi éteru a hexanu taje při 94,5 až 96,5 °C.
Hmotové spektrum: m/e 268 (M+), 174, 173, 160, 147, 131, 120,
115 a 103.
IČ (chloroform): 1696, 1610, 1598 cm-1.
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,3 - 2,7 (m, 2H), 3,0 - 3,4 (m, 2H), 3,82 (s, OCH3), 4,88 (dd, J = 8, 6 Hz, OCH) a 6,9 - 7,6 (m, 8ArH),
Analýza: pro ci7Hi6°3 vypočteno 76,10 % C, 6,01 % H; nalezeno 75,75 % C, 5,95 % H.
Příklad 106
Cis- a trans-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoxy-2-fenoxy-l-naftol
Z 2,86 g (10,8 mmol) produktu z předcházejícího přikladu se redukcí natriumborohydridem ve směsi stejných dílů metanolu a tetrahydrofuranu za chlazení na 0 °C a následující středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití 66% éteru v hexanu jako elučního činidla získá 2,88 g (100 %) směsi sloučenin, uvedené v názvu, ve formě pevného materiálu.
Hmotové spektrum: m/e 270 (M+), 176, 159, 147 a 121.
IČ (chloroform): 3560, 1611, 1597, 1588 cm-1.
-59CZ 279757 B6 ^H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty v ppm):
1,9 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,79 (s,
OCH3), 4,45, 4,69, 4,85 (m, 2H), 6,79, 7,0, 7,25 (m, 8ArH).
Příklad 107
Cis- a trans-2-fenoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l,7-naftalendiol
K roztoku 2,80 g (10,4 mmol) produktu z předcházejícího příkladu v 5 ml hexametylfosforamidu (předeštilovaného ve vakuu nad sodíkem) se přidá 15,66 ml (cca 42 mmol) roztoku lithium-n-propylmerkaptidu (vyroben ze 74,6 mmol propanthiolu v 75 ml tetrahydrofuranu a 44 ml 1,6N n-butyllithia v hexanu, s následujícím zředěním 70 ml hexametylfosforamidu). Reakční roztok se 4,5 hodiny zahřívá na 105 °C, pak se 15 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se vnese do 200 ml vody, obsahující 2,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vodná směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml éteru, extrakty se spojí, promyjí se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Pevný zbytek poskytne po překrystalování z benzenu 1,94 g (73 %) směsi cis- a trans-izomerů, uvedených v názvu, o teplotě tání 140 až 157 ’C.
Hmotové spektrum: m/e 256 (M+), 162, 145 a 133.
IČ (KBr-technika): 1615, 1597, 1588 cm-1.
1H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
1,85 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,5 - 2,9 (m, 2H), 4,39, 4,55, 4,7 (m, 2H), 6,64, 6,85, 7,15 (m, 8ArH).
Analýza: pro ci6Hi6°3 vypočteno 74,98 % C, 6,29 % H; nalezeno 74,79 % C, 6,26 % H.
Příklad 108
Cis- a trans-2-fenoxy-7-(2-chinolyl)metoxy-l,2,3,4-tetrahydro-lnaftol
Za použití postupu podle příkladu 105 se z 1,82 g (7,16 mmol) produktu z předcházejícího příkladu a 2,30 g (10,8 mmol)
2-chlormetylchinolin-hydrochloridu získá po chromatografii na sloupci silikagelu 2,2 g směsi cis- a trans-izomerů, uvedených v názvu. Dělení těchto izomerů se provádí kapalinovou chromatograf ií s vysokou rozlišovací schopností, na koloně Dynamax Macro HPLC Si (21,4 mm x 25 cm) za použití 15% éteru v dichlormetanu (16 ml/min) jako elučního činidla. Získá se 186 mg (6 %) méně polárního cis-izomeru a 28 mg (1 %) polárnějšího trans-izomeru. Oba produkty rezultují v čisté formě.
Cis-izomer
Teplota tání 118 °C.
-60CZ 279757 B6
Hmotové spektrum: m/e 397 (M+), 304, 286, 274, 143, 142, 116 a 115.
IČ (chloroform): 3562, 1609, 1599, 1583 cm-1.
^H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,0 (m, 1H), 2,33 (m, 1H) , 2,7 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 4,71 (ddd, J = 3,02, 3,02, 8,44 Hz, ArOCH), 4,87 (s, OCH), 5,39 (s, OCH2),
6,9 - 7,1 (m, 5ArH), 7,15 - 7,35 (m, 3ArH), 7,54 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,7 (m, 2ArH), 7,83 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,08 (d,
J = 8 Hz, ArH), 8,19 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analýza: pro C26H23NO3 vypočteno 78,57 % C, 5,83 % H, 3,52 % N; nalezeno 78,30 % C, 5,82 % H, 3,33 % N.
Trans-izomer 1H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
1,85 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 4,44 (ddd, J = 2,77, 6,85, 9,82 Hz, ArOCH), 4,84 (d, J = 7 Hz, OCH), 5,35 (s, OCH2),
6,8 - 7,1 (m, 5ArH), 7,24 (m, 3ArH), 7,50 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH),
7,65 (m, 2ArH), 7,78 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,04 (d, J = 8 Hz, ArH) a 8,14 (d, J = 8 Hz, ArH).
Příklad 109
Cis- a trans-3-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxythiochroman-4-on-l-oxid a 3-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxythiochroman-4-on-l,1-dioxid
K roztoku 12,0 mg (29,2 mmol) 3-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxythiochroman-4-onu ve 100 ml dichlormetanu se při teplotě od -5 °C do 0 °C pomalu přidá roztok 8,02 g (46,6 mmol)
3-chlorperbenzoové kyseliny v 50 ml dichlormetanu. K reakční směsi se přidá další dichlormetan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Pevný zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci 1 kg silikagelu za použití dichlormetanu a éteru jako elučního činidla. Ze sloupce se postupně vymyje 650 mg (5 %) shora uvedeného 1,1-dioxidu, 1,16 g (9,3 %) cis-l-oxidu a a 6,56 g (52,6 %) trans-l-oxidu.
1,1-dioxid
Teplota tání 177 až 178 °C (po překrystalování ze směsi dichlormetanu a diizopropyléteru).
Hmotové spektrum: m/e 443 (M+), 143, 142, 117, 116, 115 a 91.
IČ (chloroform): 1695, 1619, 1590, 1571 cm-1.
1H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,92 (dd, J = 14, 10 Hz, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,52 (dd, J = 14, 5 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H) , 5,48 (s, OCH2), 7,17 (m, lArH), 7,25 (m,
-61CZ 279757 B6
3ArH), 7,39 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,58 (m, 2ArH), 7,76 (m, 2ArH), 7,83 (d, J = 8 Hzm ArH), 7,89 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,09 (d, J = 8 Hz, ArH) a 8,21 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analýza: pro C26H21NO4S vypočteno 70,41 % C, 4,77 % H, 3,16 % N; nalezeno 70,19 % C, 4,93 % H, 3,10 % N.
Trans-l-oxid
Teplota tání 176 až 179 °C (po překrystalováni ze směsi dichlormetanu a diizopropyléteru).
Hmotové spektrum: m/e 427 (M+), 143, 142, 117, 116, 115 a 91.
IČ (KBr-technika): 1684 cm-1.
1H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,8 - 3,1 (m, 3H), 3,48 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J =
12, 3 Hz, 1H), 5,45 (s, OCH2), 7,1 - 7,35 (m, 6ArH), 7,42 (dd,
J = 8, 2 Hz, ArH), 7,54 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,60 (d, J = 8
Hz, ArH), 7,73 (ddd, J = 8, 8, 1,5 Hz, ArH), 7,8 (m, 2ArG), 8,07 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,19 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analýza: pro c25h21no3s vypočteno 73,05 % C, 4,95 % H, 3,28 % N; nalezeno 72,98 % C, 5,21 % H, 3,25 % N.
Cis-l-oxid
Teplota tání 149 až 151 °C (po překrystalováni ze směsi dichlormetanu a diizopropyléteru).
Hmotové spektrum: m/e 427 (M+), 411, 410, 143, 142, 115, 105 a 91.
•^H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,8 - 3,1 (m, 2H), 3,35 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 15, 5 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 5,48 (s, OCH2), 7,1 - 7,9 (m, 12ArH), 8,08 (dd, J = 8 Hz, ArH), a 8,20 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analýza: pro C26H21NO3S vypočteno 73,05 % C, 4,95 % H, 3,28 % N; nalezeno 73,25 % C, 5,18 % H, 3,26 % N.
Příklad 110
Trans-3-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxythiochroman-4-ol-l,1-dioxid
K roztoku 400 mg (0,903 mmol) 1,1-dioxidu z předcházejícího příkladu v 6 ml metanolu, 2 ml tetrahydrofuranu a 2 ml dichlorme
-62CZ 279757 B6 tanu se při teplotě 0 °C přidá 25 mg (0,657 mmol) natriumborohydridu. Po 5 minutách se reakční směs zředí 2 ml vody, vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 391 mg (97 %) sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 190 až 191 °C.
Hmotové spektrum: m/e 445 (M+), 354, 263, 143, 142, 115, 105, 91.
IČ (chloroform): 3573, 3390, 1597, 1571 cm-1.
^H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterochlorform, hodnoty δ v ppm): 2,25 (dd, J = 14, 11 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,46 (dd, J = 13, 10 Hz, 1H), 2,8 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 14, 5 Hz, ArH), 4,09 (t, J = 8 Hz, OCH; s D2O d, J = 9,23 Hz), 5,04 (S, OCH2), 5,49 (d, J = 8 Hz, OH), 6,69 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH). 6,75 - 6,95 (m, 5ArH), 7,07 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,1 - 7,4 (m, 4ArH), 7,46 (d, J =8 Hz, ArH), 7,63 (d, J = 8 Hz, ArH) a 7,84 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analýza: pro C26H23NO4S-1-/4H2O vypočteno 69,39 % C, 5,26 % H, 3,11 % N; nalezeno 69,58 % C, 5,01 % H, 3,08 % N.
Příklad 111 r-3-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxythiochroman-t-4-ol-t-l-oxid
Sloučeniny jsou pojmenovány podle nomenklaturních pravidel
IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979, str.
Postupem podle předcházejícího t-3-benzyl-r-4-ol-izomeru, se 2,00 g z příkladu 109 převede na 1,45 g v názvu, o teplotě tání 213 až 215 °C.
příkladu, bez izolace (4,68 mmol) trans-l-oxidu (72 %) sloučeniny, uvedené
Hmotové spektrum: m/e 429 (M+),
412, 312 , 311, 294, 143, 142,
117, 116, 115 a 91.
^H-NMR (deuterochloroform, 300
2,41 (dd, J = 14, 10 HZ, 1H), (m, 2H), 3,25 (dd, J = 14, 5
MHz, hodnoty δ v ppm):
2,61 (dd, J = 13, 8 Hz, Hz, 1H), 4,25 (d, J =
ArH), 3,05
Hz, OH),
4,39 (dd, J
9, 7 Hz, OCH; s, D2O d, J = 7,26 Hz), 6,98 (dd,
J = 8, 2 Hz, ArH), 7,1 - 7,3 (m, 5ArH), 7,36 (d, J = 2 Hz, ArH),
7,5 - 7,6 (m, 3ArH), 7,71 (ddd, J = 8, 8, 1,5 Hz, ArH), 7,79 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,05 (d, J = 8 Hz, ArH) a 8,15 (d, J = 8 Hz, ArH) .
Analýza: pro C26H23NO2S vypočteno 72,70 % C, 5,40 % H, 3,26 % N; nalezeno 72,55 % C, 5,42 % H, 3,23 % N.
-63CZ 279757 B6
Příklad 112 r-3-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxythiochroman-c- a -t-4-ol-c-l-oxid
Komentář k nomenklatuře je uveden u příkladu 111.
Ke směsi 600 mg (1,41 mmol) cis-l-oxidu, uvedeného v názvu příkladu 109, 4 ml metanolu, 2 ml tetrahydrofuranu a 4 ml dichlormetanu se přidá 54 mg (1,42 mmol) natriumborohydridu. Přidávání se provádí při teplotě 10 °C. Po 15 minutách se reakční roztok zředí vodou a přidá se k němu další dichlormetan a nasycený roztok chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se na olejovitý zbytek, který po krystalizaci z dichlormetanu a diizopropyléteru poskytne 554 mg (92 %) sloučeniny, uvedené v názvu, tvořené směsí trans-4-ol-l-oxidu a cis-4-ol-l-oxidu v poměru 2:1. Produkt taje při 133 až 140 °C.
Hmotové spektrum: m/e 429 (M+), 412, 294, 143, 142, 117, 116,
115 a 91.
IČ (chloroform): 3575, 3350, 1597 a 1572 cm-1.
η
H-NMR (deuterochloroform deuteriumoxid, 300 MHz, hodnoty δ v ppm): 4,50 (d, J = 2,64 Hz, cis-(l,4) OCH) a 4,79 (d, J = 7,85 Hz, trans-(1,4) OCH).
Analýza: pro C26H23NO3S ’ 1//4H2° vypočteno 71,95 % C, 5,46 % H, 3,23 % N; nalezeno 71,98 % C, 5,11 % H, 3,13 % N.
Příklad 113
Trans-3-benzyl-6-(2-pyridyl)metoxy-4-chromanol-hydrochlorid
Za použití postupu, popsaného v příkladu 86, se z 800 mg (2,31 mmol) trans-3-benzyl-6-(2-pyridyl)metoxy-4-chromanolu získá 841 mg (95 %) sloučeniny, uvedené v názvu, která po krystalizaci ze směsi etanolu a éteru taje při 138 až 140 °C.
Hmotové spektrum: m/e 347 (M+-HC1), 255, 211, 191, 137 a 91.
IČ (KBr-technika): 3355, 1615, 1527, 1491 cm-1.
^H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,10 (m, 1H), 2,44 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 14, 6 HZ, 1H), 3,84 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 6 Hz, OCH), 5,38 (s, OCH3), 6,76 (d, J = 8 Hz,
ArH), 6,93 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,08 (d, J =2 Hz, ArH), 7,1
- 7,4 (m, 5ArH), 7,82 (dd, J = 8 Hz, ArH), 7,94 (d, J = 8 Hz,
ArH), 8,36 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 8,82 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analýza: pro C22H22C1NO3.H2O vypočteno 65,75 % C, 6,02 % H, 3,49 % N; nalezeno 65,58 % C, 6,14 % H, 3,05 % N.
-64CZ 279757 B6
Příklad 114
6-hydroxy-3-(3,4-dimetoxybenzyliden)-4-chromanon
Postupem podle příkladu 1 se z 5,00 g (30,5 mmol) 6-hydroxy-4-chromanonu a 5,06 g (30,5 mmol) veratraldehydu získá
4,29 g (45 %) sloučeniny, uvedené v názvu, která má při chromátografii na tenké vrstvě (66% éter v hexanu) Rf 0,13.
Příklad 115
Trans-6-hydroxy-3- ( 3,4-dimetoxybenzyl) -4-chromanol
K suspenzi 1,20 g (33,6 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 26 ml tetrahydrofuranu, ochlazené na 0 °C, se pomalu přidá suspenze 4,19 g (13,4 mmol) produktu z předcházejícího příkladu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na 0 °C, přidá se k ní voda, výsledná směs se okyselí 60 ml 10% kyseliny sírové a extrahuje se éterem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se a surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 50% etylacetátu v dichlormetanu jako elučního činidla. Po krystalizaci ze směsi dichlormetanu a izopropyléteru se získá 900 mg (21 %) sloučeniny, uvedené v názvu, tající při 165 až 166 ’C.
Hmotové spektrum: m/e 316 (M+), 152, 137, 121 a 107.
IČ (KBr-technika): 1593, 1515, 1495 cm-1.
1H-NMR (deuterochloroform + perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm): 2,05 (m, 1H) , 2,34 (dd, J = 15, 10 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 15, 6 Hz, 1H), 3,45 (d, J =6 Hz, OH), 3,76 (s, 2 OCH3), 4,05 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 6 Hz, OCH), 6,5 - 6,8 (m, 6ArH), 7,91 (s, OH).
Analýza: pro C18H20°5*!/8H2° vypočteno 67,86 % C, 6,41 % H; nalezeno 67,81 % C, 6,37 % H.
Příklad 116
Trans-3- ( 3,4-dimetoxybenzyl) -6- ( 2-chinolyl )metoxy-4-chromanol
Postupem podle příkladu 105 se ze 700 mg (2,22 mmol) produktu z předcházejícího příkladu a 711 mg (3,32 mmol)
2-chlormetylchinolin-hydrochloridu získá 700 mg (69 %) sloučeniny, uvedené v názvu, která po překrystalování ze směsi etylacetátu a éteru taje při 175 ’C.
Hmotové spektrum: m/e 457 (M+), 306, 261, 176, 152, 151, 144,
143 a 115.
IČ (KBr-technika): 1617, 1599, 1570 cm-1.
-65CZ 279757 B6 ^H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,00 (m, 1H), 2,29 (dd, J = 14, 9 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 14, 6 Hz, 1H), 3,70 (s, 2 OCH3), 3,77 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 3,99 (dd,
Analýza: pro C28H27NO5 vypočteno 73,51 % C, 5,95 % H, 3,06 % N; nalezeno 73,28 % C, 5,92 % H, 2,92 % N.
Příklad 117
3S,4R- a 3R,4S-3-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanyl-R-0-acetylmandelát
Postupem podle příkladu 6 se z 19,97 g (50,30 mmol) trans-3-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanolu a 11,71 g (60,36 mmol) (R)-(-)-0-acetylmandlové kyseliny získá po eluci 10% éterem v toluenu ze sloupce 2,7 kg silikagelu a po následujícím překrystalování ze směsi dichlormetanu a éteru postupně 10,87 g (37,7 %) 3S,4R-diastereomeru o teplotě tání 142 až 145 °C a 5,97 g (20,7 %) 3R,4S-diastereomeru. Absolutní konfigurace těchto diastereomerů byla stanovována krystalovou rentgenografii.
3S,4R-diastereomer
Hmotové spektrum: m/e 573 (M+), 396, 380, 288, 261, 237, 142 a 91.
IČ (chloroform): 1740, 1612, 1599 cm ^H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,16 (s, ch3c< 2,33 (m, 1 H), 2, 47 ( dd, J = 12, 1 0 HZ, 1H),
2,71 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 4,05
(dd, J = 12, 2 HZ , 1H), 5,04 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 14
Hz , 1H), 5,63 (d, J = 3 Hz, OCH) , 5,81 (s, CH), 6,52 (d, J = 2
Hz, ArH), 6,74 (d, J = 8 Hz, ArH) , 6,87 (dd , J = 8, 2 Hz, ArH),
7,1 - 7,45 (m , 10 ArH), 7,51 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,57 (d,
J = 8 Hz, ArH) , 7 ,70 (dd, J = 8, 8 Hz , ArH) , 7,80 (d, J = 8 Hz,
ArH) , 8,05 (d, J = 8 Hz, ArH) , 8,15 (d, J = 8 HZ, ArH).
[a]D 20 = +0,69° (aceton, c = 0,0116).
Analýza: pro C36H31NOg
vypočteno 75,38 % c, 5,45 % H, 2,44 % N
nalezeno 75,54 % c, 5,47 % H, 2,45 % N
-66CZ 279757 B6
3R, 4S-diastereomer
Hmotové spektrum: m/e 573 (M+), 380, 288, 260, 237, 142 a 91.
IČ (chloroform): 1740, 1599 cm-1.
^H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
1,99 (m, 1H), 2,18 (s, CH3CO), 2,37 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H),
2,53 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H) , 3,76 (d, J = 3,29 Hz, CHj. 5,28 ÍS,
OCH2), 5,68 (d, J = 3 HZ, OCH),
ArH), 6,90 (d, J = 2 Hz, ArH), (d, J = 8 Hz, ArH), 7,1 - 7,45
ArH), 7,7 (m, 2H), 7,80 (d, J
ArH) a 8,18 (d, J = 8 Hz, ArH). [a]D 20 = -41,65 ° (aceton, c =
Analýza: pro C36H31NO6 vypočteno 75,38 % C, 5,45 % H, nalezeno 75,13 % C, 5,51 % H,
5,87 (s, CH), 6,77 (d, J = 8 Hz,
6,94 (dd, J = 8, 2 HZ, ArH), 7,01 (m, 9ArH), 7,51 (dd, J = 8, 8 Hz,
Hz, ArH), 8,06 (d, J = 8 Hz, ,0121).
,44 % N;
,39 % N.
Příklad 118
3S-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxy-4R-chromanol
Postupem podle příkladu 7 se z 3S,4R-diastereomeru z předcházejícího příkladu získá 6,42 g (87 %) sloučeniny, uvedené v názvu, tající po překrystalování ze směsi dichlormetanu a diizopropyléteru při 137 až 138 °C.
Hmotové spektrum, IČ spektrum a ^H-MNR spektrum tohoto produktu jsou shodná se spektry 3R,4S-enantiomeru z následujícího příkladu.
[a]D 20 = +21,6 ° (metanol, c = 0,0101).
Analýza: pro C26H23NO3 vypočteno 78,57 % C, 5,38 % H, 3,52 % N; nalezeno 78,19 % C, 5,74 % H, 3,50 % N.
Příklad 119
3R-benzyl-6- (2-chinolyl )metoxy-4S-chromanol
Za použití postupu, popsaného v příkladu 7, se z 5,91 g (10,3 mmol) 3R,4S-diastereomeru z příkladu 116 získá 3,76 g (92 %) sloučeniny, uvedené v názvu, která po překrystalování ze směsi dichlormetanu a diizopropyléteru taje při 138 °C.
Hmotové spektrum, IČ spektrum a FH-NMR spektrum tohoto produktu jsou shodná se spektry 3S,4R-enantiomeru z předcházejícího příkladu.
[a]D 20 = -21,9 ° (metanol, c = 0,0122).
-67CZ 279757 B6
Analýza: pro C26H23NO3 vypočteno 78,57 % C, 5,38 % H, 3,52 % N; nalezeno 78,32 % C, 5,75 % H, 3,47 % N.
Příklad 120
3- benzyl-6-(2-chinolyl)metoxy-4- chromanyl-4-piperidino-butyrátdihydrochlorid
Ke směsi 980 mg (8,04 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridinu,
1,25 g (6,04 mmol) hydrochloridu 4-piperidinomáselné kyseliny a 2,00 g (5,04 mmol) trans-3-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanolu v 10 ml dichlormetanu, ochlazené na 0°C, se přidá 1,14 g (5,54 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Výsledná směs se 15 hodiny míchá při teplotě 25 °C, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se čistí chromatografii na sloupci 150 g silikagelu za použití 10% metanolu v dichlormetanu jako elučního činidla. Olej ovitý odparek po odpaření příslušných frakcí se rozpustí v etanolu a roztok se okyselí 10,1 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce a zbytek se krystaluje ze směsi dichlormetanu a diizopropyléteru. Získá se 2,97 g (95 %) sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě táni 145 až 150 °C.
^H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
1,25 (m), 1,8 (m), 2,22 (m), 2,38 (m), 2,47 (dd, J = 14, 9 Hz,
1H), 2,60 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 2,81 (m), 2,9 - 3,2 (m), 3,46 (m), 3,99 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H),
5,65 (d, J =3 HZ, OCH), 5,76 (d, J = 20 Hz, 1H), 5,82 (d, J =
Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,96 (m, 2ArH), 7,1 - 7,3 (m, 5ArH), 7,82 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 8,01 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 8,08 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,12 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,82 (m, 2ArH).
Analýza: pro C35H40Cl2N2O4.H20 vypočteno 65,52 % C, 6,60 % H, 4,37 % N; nalezeno 65,69 % C, 6,40 % H, 4,37 % N.
Příklad 121
3S-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxy-4R-chromanyl-4-piperidinobutyrát
Postupem podle příkladu 120 se z 3,21 g (8,09 mmol) produktu z příkladu 118 a 2,01 g (9,70 mmol) hydrochloridu 4-piperidinomáselné kyseliny získá 4,45 g (88 %) sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě pevné látky.
Hmotové spektrum: m/e 550 (M+ -2 HC1), 407, 379, 288, 237, 169,
147, 142, 115, 98 a 91.
IČ (chloroform): 1730, 1647, 1602 cm-1.
Analýza: pro C35H40Cl2N2O4
-68CZ 279757 B6 vypočteno 67,40 % C, 6,46 % H, 4,49 % N; nalezeno 67,56 % C, 6,57 % H, 4,40 % N.
[a]D 20 = +44,20 (metanol, c = 0,0119).
Příklad 122
3R-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxy-4S-chromanyl-4-piperidinobutyrát
Postupem podle příkladu 120 se z 1,88 g (4,74 mmol) produktu z příkladu 119 a 1,18 g (5,86 mmol) hydrochloridu 4-piperidinomáselné kyseliny získá 2,68 g (91 %) sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě pevné látky.
Hmotové spektrum: m/e 550 (M+ -2 HC1), 407, 379, 288, 237, 170,
169, 147, 142, 115, 98 a 91.
IČ (chloroform): 1730, 1646, 1602 cm-1.
Analýza: pro C35H40C12N2°4 vypočteno 67,40 % C, 6,46 % H, 4,49 % N; nalezeno 67,58 % C, 6,55 % H, 4,41 % N.
[a]D 20 = -43,38 0 (metanol, c = 0,0114).
Příklad 123
Trans-3-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanyl-hemisukcinát
K roztoku 1,00 g (2,52 mmol) trans-3-benzyl-6-(2-chinolyl) metoxy-4-chromanolu v 8 ml pyridinu se přidá 277 mg (27,7 mmol) anhydridu kyseliny jantarové a směs se 12 hodin zahřívá na 80 C. Reakční směs se odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek, který zkrystaluje po přidání éteru. Následujícím překrystalováním ze směsi dichlormetanu a diizopropyléteru se získá 912 mg (73 %) sloučeniny, uvedené v názvu, tající při 175 až 176 °C.
Hmotové spektrum: m/e 497 (M+), 396, 379, 362, 261, 237, 142 a 91.
IČ (KBr-technika): 1731, 1703 cm-1.
1H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty 8 v ppm):
2,30 (m, 1H), 2,4 - 2,8 (m, 6H), 3,83 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 12, 2 HZ, 1H), 5,29 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 15 HZ, 1H), 5,75 (d, J = 6 Hz, OCH), 6,70 (d, J = 8 Hz, ArH),
6,84 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 6,94 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,1 - 7,3 (m, 5ArH), 7,52 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,70 (m, 2ArH), 7,79 (d,
J = 8 Hz, ArH), 8,15 (d, J = 8 Hz, ArH) a 8,21 (d, J = 8 Hz,
ArH) .
Analýza: pro c30H27NO6 vypočteno 72,42 % C, 5,47 % H, 2,82 % N; nalezeno 72,16 % C, 5,43 % H, 2,70 % N.
-69CZ 279757 B6
Příklad 124
Sodná sůl trans-3-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromany1-hernísukcinátu
K roztoku 300 mg (0,604 mmol) produktu z předcházejícího příkladu v 50 ml etanolu se přidá 0,604 ml IN hydroxidu sodného. Reakční roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s éterem, čímž se v kvantitativním výtěžku získá sloučenina, uvedená v názvu, ve formě pevné látky.
Příklad 125
Sůl trans-3-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanyl-hemisukcinátu s etanolaminem
K roztoku 300 mg (0,604 mmol) produktu, uvedeného v názvu příkladu 123, v 50 ml dichlormetanu se přidá 36,8 mg (0,604 mmol) etanolaminu. Reakční roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s éterem, čímž se v kvantitativním výtěžku získá sloučenina, uvedené v názvu, ve formě pevné látky.
Příklad 126
6-metoxy-3-(2-pyridyl)metylén-4-chromanon
Za použití postupu, popsaného v příkladu 1, se z 20,0 g (0,112 mol) 6-metoxy-4-chromanonu a 18,0 g (0,168 mol) 2-pyridinkarbaldehydu získá 17,5 g (60 %) sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 109 až 111 °C.
Hmotové spektrum: m/e 267 (M+) a 117.
IČ (chloroform): 1668, 1611, 1586, 1564 cm- .
•^H-NMR (deuterochloroform 300 MHz, hodnoty 8 v ppm):
3,80 (s, OCH3), 5,83 (d, J = 2 Hz, CH2), 6,89 (d, J = 8 Hz, ArH),
7,17 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,2 (m, ArH), 7,39 (d, J =2 Hz, ArH), 7,46 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,70 (m, 2ArH) a 8,67 (d, J = 2
Hz, vinylový proton).
Analýza: pro C16H13NO3 vypočteno 71,90 % C, 4,90 % H, 5,24 % N; nalezeno 71,98 % C, 4,90 % H, 5,22 % N.
Příklad 127
6-metoxy-3-(2-pyridylmetyl-4-chromanon
154
128 až
Za g (0,577 g (82 %) 114 °C.
použití postupu, popsaného v příkladu 2, se ze mol) produktu z předcházejícího příkladu získá sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 112
-70CZ 279757 B6
Hmotové spektrum: m/e 269 (M+), 254, 177, 118, 107 a 93.
IČ (KBr-technika): 1684, 1641, 1620, 1588, 1565 cm-1.
'H-NMR (deuterochloroform 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,82 (dd, J = 14, 9 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,39 (dd, J = 14, 4
Hz, 1H), 3,74 (s, OCH3), 4,17 (dd, J = 10, 9 Hz, 1H), 4,45 (dd,
J = 11, 5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,02 (dd, J = 8, 2
Hz, ArH), 7,08 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,18 (dd, J = 8, 2 Hz),
7,27 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,56 (ddd, J = 8, 8, 2 Hz, ArH), a 8,47 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analýza: pro C16H15NO3 vypočteno 71,13 % C, 5,57 % H, 5,12 % N; nalezeno 71,36 % C, 5,61 % H, 5,12 % N.
Příklad 128
6-hydroxy-3-(2-pyridylmetyl)-4-chromanon
Za použití postupu, popsaného v příkladu 3, se za 128 g (0,474 mol) produktu z předcházejícího příkladu získá 104 g (86 %) sloučeniny, uvedené v názvu, tající po krystalizaci z etylacetátu při 150 až 151 °C.
Hmotové spektrum: m/e 255 (M+), 163, 137, 118, 117 a 93.
IČ (KBr-technika): 1691, 1645, 1616, 1599, 1566 cm-1.
^H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
2,81 (dd, J = 16, 10 Hz, 1H), 3,2 - 3,3 (m, 2H a H2O), 4,20 (t, J = 12 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,01 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,10 (d, J = 2 Hz, ArH),
7,22 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,31 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,72 (dd, J = 8, 8 HZ, ArH), 8,47 (d, J = 5 Hz, ArH) a 9,50 (ŠS, OH).
Příklad 129
Cis- a trans-6-hydroxy-3-(2-pyridylmetyl)-4-chromanol
Postupem podle příkladu 4 se z 11,5 g (45,1 mmol) produktu z předcházejícího příkladu získá surová směs izomerů. Tato směs se čistí a izomery oddělí chromatografií na sloupci 830 g silikagelu za použití směsi 10 % izopropanolu, 60 % etylacetátu a 30 % dichlormetanu jako elučního činidla. Postupně se ze sloupce vymyje 4,27 g (31 %) cis-izomeru o teplotě tání 153 až 155 °C a 5,50 g (40 %) trans-izomeru o teplotě tání 146 až 147 °C.
Cis-izomer
Hmotové spektrum: m/e 257 (M+), 240, 147, 118 a 93.
IČ (KBr-technika): 1617, 1599, 1569 cm-1.
-71CZ 279757 B6 ^H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
2,41 (m, 1H), 2,68 (m, 1H) , 2,96 (dd, J > = 14, 6 HZ, 1H), 3,91 (m,
2H), 4,35 (šs, OCH), 5 ,36 (d, J =7 Hz, OH) , 6 ,6 (m, 3ArH), 7,22
(m, ArH), 7,31 (d, J = 8 Hz, ArH), 7 ,72 (dd, J =8, 8 Hz, ArH),
8,48 (ŠS, ArH) a 8,81 (s, OH) .
Analýza: pro C15H15NO3
vypočteno 70,02 % C, 5 ,88 % H, 5,44 % N;
nalezeno 69,86 % C, 5 ,82 % H, 5,33 % N.
Trans-izomer
Hmotové spektrum: m/e 257 (M+), 240, 118 a 93.
IČ (KBr-technika): 1613, 1595, 1570 cm-1.
1H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
2,32 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 13, 8 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 13, 5 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 12, 2 Hz,
1H), 4,25 (t, J
Hz, OCH; s D20 d, J = 6
Hz), 5,47 (d, J = 6
Hz, OH), 6,58 (šs, 2ArH), 7,75 (šs, ArH), ArH), 7,72 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 8,51 a 8,84 (s, OH).
7,24 (d, J =8 Hz, (d, J = 4 Hz, ArH)
Analýza: pro C 15H15NO3.1/8H2O vypočteno 69,42 % C, 5,92 % H, 5,40 % N; nalezeno 69,61 % C, 5,86 % H, 5,35 % N.
Příklad 130
Cis-3-(2-pyridylmetyl)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
Postupem podle příkladu 5 se z 5,00 z (19,5 mmol) cis-izomeru z předcházejícího příkladu a 3,54 g (20,0 mmol)
2-chlormetylchinolinu získá 4,41 g (57 %) sloučeniny, uvedené v názvu, která po překrystalování ze směsi dichlormetanu a diizopropyléteru taje při 115 až 118 °C.
Hmotové spektrum: m/e 398 (M+), 306, 288, 256, 142, 118 a 93.
IČ (KBr-technika): 1618, 1594, 1566 cm”1.
1H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,38 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 15, 5 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 12, 11 Hz, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,38 (d, J = 3 Hz, OCH; s D2O d, J = 3,63 Hz), 5,32 (s, OCH2), 5,38 (šs, OH), 6,78 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,88 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,01 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,2 (m, 3H), 7,52 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,65 (m, 3ArH), 7,81 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,05 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,16 (d, J = 8 Hz, ArH),
8,54 (d, J = 5 Hz, ArH).
-72CZ 279757 B6
Analýza: pro C25H22N 2°3
vypočteno 75,36 % C, 5,56 % H, 7,03 % N
nalezeno 75,30 % C, 5,52 % H, 6,98 % N
Přiklad 131
Trans-3-(2-pyridylmetyl)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanon
Postupem podle příkladu 5 se z 4,00 g (15,6 mmol) trans-izomeru z předcházejícího příkladu a 2,89 g (16,3 mmol)
2-chlormetylchinolinu získá 3,80 g (61 %) sloučeniny, uvedené v názvu, která po krystalizaci ze směsi dichlormetanu a diizopropyléteru taje při 121 až 123 °C.
Hmotové spektrum: m/e 306, 288, 256, 144, 118 a 93.
IČ (KBr-technika): 1658, 1619, 1589 cm”1.
1H-NMR (deuterochloroform + deuteriumoxid, 300 MHz, hodnoty δ v ppm): 2,27 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 13, 6 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 13, 7 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 4,20 (dd, J =
12, 2 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 6,26 Hz, OCH), 5,30 (s, OCH2), 6,74 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,87 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,12 (m, 3ArH),
7,5 - 7,9 (m, 5ArH), 8,45 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,15 (d, J = 8 Hz,
ArH) a 8,44 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analýza: pro C25H22N2°3 vypočteno 75,36 % C, 5,56 % H, 7,03 % N; nalezeno 75,11 % C, 5,64 % H, 6,95 % N.
Trans-izomer
Hmotové spektrum: m/e 348 (M+), 331, 256, 238, 118 a 93.
IČ (chloroform): 3200, 1595, 1571 cm-1.
1H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,47 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 16, 6 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 13, 6
HZ, 1H), 3,92 (dd, J = 11, 9 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 11, 3 Hz,
1H), 4,59 (d, J = 6 HZ, OCH), 4,98 (šs, OH), 5,14 (s, OCH2),
6,73 (d, J =8 Hz, ArH), 6,82 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,15 (m,
4ArH), 7,49 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,60 (ddd, J = 8, 8, 2 Hz ArH),
7,68 (ddd, J = 8, 8, 2 Hz, ArH), 8,48 (d, J =6 Hz, ArH) a 8,54 (d, J = 6 Hz ArH).
Analýza: pro C21H20N2°3 vypočteno 72,40 % C, 5,79 % H, 8,04 % N; nalezeno 72,41 % C, 5,52 % H, 8,05 % N.
-73CZ 279757 B6
Příklad 132
Cis- a trans-6-(2-pyridyl)metoxy-3-(2-pyridylmetyl)-4-chromanol
Za použití postupu, popsaného v příkladu 58, se z 10,0 g (38,9 mmol) směsi produktů, uvedených v názvu příkladu 129, a 5,08 g (39,9 mmol) 2-pikolylchloridu získá po chromatografií na 360 g silikagelu za použití 50% acetonu v dichlormetanu jako elučního činidla a po následujícím překrystalování ze směsi dichlormetanu a diizopropyléteru postupně 3,30 g (24 %) cis-izomeru o teplotě tání 85 až 95 °C a 5,69 g (42 %) trans-izomeru o teplotě tání 103 až 104 °C.
Cis-izomer
Hmotové spektrum: m/e 348 (M+), 256, 238, 119, 118, 93 a 92.
IČ (chloroform): 3262, 1595, 1571 cm-1.
η
H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,37 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 12, 11 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,38 (d, J = 4 Hz, OCH), 5,11 (s, OCH2), 5,36 (šs, OH), 6,73 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,82 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 6,93 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,2 (m, 3ArH), 7,46 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,63 (m, 2ArH) a 8,52 (m, 2ArH).
Analýza: pro C21H20N2°3 * 3/4H2O vypočteno 69,69 % C, 5,99 % H, 7,74 % N; nalezeno 69,89 % C, 5,69 % H, 7,88 % N.
Příklad 133
3R,4S-a 3S,4R-3-(2-pyridylmetyl)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanyl -R-O-acetylmandelát
Postupem podle příkladu 117 se ze 4,78 g (12,0 mmol) produktu z příkladu 131 a 3,20 g (16,5 mmol) (R)-(-)-O-acetylmandlové kyseliny získá po chromatografií na 1,2 kg silikagelu za použití 33% etylacetátu v dichlormetanu jako elučního činidla a po následující krystalizaci ze směsi dichlormetanu a diizopropyléteru postupně 980 mg (14 %) 3R,4S-diastereomeru o teplotě tání 97 až 102 °C a 1,64 g (24 %) 3S,4R-diastereomeru o teplotě tání 109 až 110 °C.
3R,4S-diastereomer 1H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,18 (s, CH3CO), 2,33 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 5,28 (s, OCH2), 5,72 (d, J = 4 Hz, OCH), 5,87 (s, CH), 6,78 (d, J = Hz, ArH), 6,9 (m, 3ArH), 7,07 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,35 (m,
6ArH), 7,51 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,68 (m, 2ArH), 7,80 (d,
J = 8 Hz, ArH), 8,05 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,18 (d, J = 8 Hz, ArH) a 8,48 (d, J = 5 Hz, ArH).
-74CZ 279757 B6
3S,4R-diastereomer 1H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,17 (s, CH3CO), 2,65 (šs, OH), 2,75 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 4 Hz, OCH),
5,85 (s, CH), 6,55 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,73 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,87 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,09 (m, 2ArH), 7,25 (m, 3ArH),
7,38 (m, 2ArH), 7,55 (m, 3ArH), 7,71 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH),
7,81 (d, J =8 Hz, ArH), 8,07 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,17 (d, J = 8 Hz, ArH) a 8,52 (d, J = 4 Hz, ArH).
Příklad 134
3R-(2-pyridylmetyl)-6-(2-chinolyl)metoxy-4S-chromanol
Za použití postupu, popsaného v příkladu 7, se z 949 mg (1,64 mmol) 4S,3R-diastereomeru z předcházejícího příkladu získá 470 mg (72 %) sloučeniny, uvedené v názvu, která po překrystalování ze směsi dichlormetanu a diizopropyléteru taje při 142 až 143 °C.
* Ί
Hmotové spektrum, IC spektrum a H-NMR spektrum tohoto produktu jsou identická se spektry racemického trans-produktu z příkladu 131.
Analýza: pro C25H22^2°3'1//4H2° vypočteno 74,52 % C, 5,63 % H, 6,95 % N; nalezeno 74,68 % C, 5,54 % H, 6,96 % N.
[a]D 20 = -18,51 0 (metanol, c = 0,01345).
Příklad 135
3S-(2-pyridylmetyl)-6-(2-chinolyl)metoxy-4R-chromanol
Za použití postupu, popsaného v příkladu 7, se z 1,60 g (2,78 mmol) 3S,4R-diastereomeru z příkladu 133 získá 900 mg (82 %) sloučeniny, uvedené v názvu, která po překrystalováni ze směsi dichlormetanu a diizopropyléteru taje při 142 až 143 °C.
Hmotové spektrum, IČ spektrum a ^H-NMR spektrum jsou identická se spektry racemického trans-produktu z příkladu 131.
Analýza: pro C25H22N2°31/4H2° vypočteno 74,52 % C, 5,63 % H, 6,95 % N; nalezeno 74,71 % C, 5,58 % H, 6,98 % N.
[a]D 20 = +17,74 ° (metanol, c = 0,0155).
-75CZ 279757 B6
Přiklad 136
Cis-3-( 3-pyridylmetyl)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol-dihydrochlorid
1,00 g (2,51 mmol) cis-3-(2-pyridylmetyl)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanolu se postupem podle příkladu 113 převede na 830 mg (70 %) dihydrochloridu, uvedeného v názvu, který po krystalizaci ze směsi etanolu, éteru a vody taje za rozkladu při 110 °C.
Analýza: pro C25H24C3-2N2°3 * 2H2° vypočteno 59,18 % C, 5,56 % H, 5,52 % N; nalezeno 59,04 % C, 5,32 % H, 5,44 % N.
Příklad 137
Trans-3-(3-pyridylmetyl)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol-dihydro chlorid
560 mg (1,41 mmol) trans-produktu z příkladu 4 se postupem podle příkladu 113 převede na 572 mg (87 %) dihydrochloridu, uvedeného v názvu, který po krystalizaci z acetonu, etanolu a éteru taje při 197 °C.
Analýza: pro C25H24C12N2°3-1/4H2° vypočteno 63,10 % C, 5,19 % H, 5,89 % N; nalezeno 63,24 % C, 5,16 % H, 5,85 % N.
Příklad 138
6-benzyloxy-3-(1-imidazolyl)metyl-4-chromanon
Roztok 3,7 g 6-benzyloxy-3-metylén-4-chromanonu a 3,7 g imidazolu v 50 ml dimetylformamidu se 1,5 hodiny zahřívá na 60 °C. Reakční směs se nechá zchladnout, vylije se do vody a extrahuje se etylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získají 4 g surového produktu, který po vyčištění překrystalováním ze směsi dichlormetanu a éteru poskytne 3 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 108 až 110 °C.
Hmotové spektrum: pro C9nH1RN90? vypočteno 334,1317;
nalezeno 334,1317.
Příklad 139
6-hydroxy-3-(1-imidazolyl)metyl-4-chromanon
Postupem podle příkladu 2 se 3 g produktu z předcházejícího příkladu převedou na 2 g sloučeniny, uvedené v názvu, která má při chromatografii na tenké vrstvě (dichlormetan - metanol 9 :
1) Rf 0,5.
-76CZ 279757 B6
Příklad 140
Cis- a trans-6-hydroxy-3-(l-imidazolyl)metyl-4-chromanol
Postupem podle příkladu 39 se 2 g produktu z předcházejícího příkladu převedou na 1,8 g směsi sloučenin, uvedených v názvu. Při chromatografii na tenké vrstvě (dichlormetan - metanol 9 : 1) má cis-izomer Rf 0,15 a trans-izomer Rf 0,17.
Příklad 141
Cis- a trans -3-(1-imidazolyl)metyl-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
Postupem podle příkladu 13 se 1,8 g směsi cisa trans-produktů z předcházejícího přikladu převede na směs cisa trans-sloučeninu, uvedenou v názvu, která se dělí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormetanu a metanolu jako elučního činidla. Získá se 680 mg méně polárního cis-izomeru, který po překrystalování ze směsi metanolu a etylacetátu poskytne 500 mg čisté cis-sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 168 °C.
Hmotové spektrum: pro C99H91N909 vypočteno 387,1610; nalezeno 387,1613.
Ze 720 mg polárnějšího trans-izomeru se po překrystalování z tetrahydrofuranu a etylacetátu získá 440 mg čisté trans-sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 142 až 144 °C.
Příklad 142
6-benzyloxy-3-(3-metoxykarbonyl)benzyliden-4-chromanon
Postupem podle příkladu 1 se 2,5 g (0,0098 mol) 6-benzyloxy-4-chromanonu převede na 5,76 g sloučeniny, uvedené v názvu, rezultující ve formě pryskyřičnatého materiálu, který má při chromatografii na tenké vrstvě (dichlormetan - hexan 9 : 1) Rf
0,5.
Příklad 143
6-hydroxy-3-(3-metoxykarbonyl)benzy1-4-chromanon
5,74 g produktu z předcházejícího příkladu ve 167 ml tetrahydrofuranu a 83 ml etylacetátu se 24 hodiny hydrogenuje za tlaku 350 kPa v přítomnosti 2,5 g 10% palladia na uhlí. Po této době svědčí chromatografie na tenké vrstvě (dichlormetan - etylacetát 9 : 1) o úplné konverzi na žádaný produkt. Katalyzátor se odfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří k suchu. Získá se 3,0 g žluté pryskyřičnaté sloučeniny, uvedené v názvu, která má při chromatografii na tenké vrstvě (dichlormetan - hexan 9:1) Rf0,07.
-77CZ 279757 B6
Příklad 144
Cis- a trans-3-(3-metoxykarbonyl)benzyl-4,6-chromandiol
4,83 g (0,014 mol) produktu z předcházejícího příkladu a 0,586 g (0,015 mol) natriumborohydridu se smísí v 65 ml metanolu, po třicetiminutovém míchání se přidá silikagel a směs se odpaří k suchu. Zbytek se nanese na sloupec silikagelu (25 cm x 10 cm a 2500 ml směsí dichlormetanu a izopropanolu v poměru 49 : 1 se vymyje směs sloučenin, uvedených v názvu. Po odpaření příslušných frakcí se získá 2,2 g shora zmíněné směsi produktů, majících při chromatografii na tenké vrstvě (dichlormetan
- izopropanol 29 : 1) Rf 0,31 (cis-izomer) a 0,28 (trans-izomer).
Příklad 145
Cis- a trans-3-(3- metoxykarbonyl)benzyl-6-(2-pyridyl)-metoxy-4chromanol
Postupem podle příkladu 58 se produkt z předcházejícího příkladu převede na sloučeniny, uvedené v názvu, které se oddělí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi dichlormetanu a izopropanolu (33 : 1) jako elučního činidla. Získá se
0,463 g méně polárního cis-izomeru, který má při chromatografií na tenké vrstvě (deska třikrát vyvíjena směsí dichlormetanu a izopropanolu v poměru 33 : 1) Rj 0,4, a směs shora uvedeného cis-izomeru s polárnějším trans-izomerem (při chromatografii na tenké vrstvě ve stejném rozpouštědlovém systému) má Rf 0,3.
Shora získaný cis-izomer se dále čistí sloupcovou chromatograf ií za použití směsi toluenu a etylacetátu (3 : 2) jako elučního činidla, přičemž se výtěžek sníží na 0,422 g.
Příklad 145
Dihydrochlorid cis-3-(3-metoxyfenoxy)-6-(2-pyridyl)metoxy-4-chrom anyl-dimetylglycinátu
Postupem podle příkladu 85 se 0,125 g cis-produktu z příkladu 81 převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, ve formě volné báze, která po vyčištění chromatografií za použití směsi dichlormetanu a izopropanolu (29 : 1) jako elučního činidla rezultuje ve výtěžku 0,061 g (37 %). Tato báze se postupem podle příkladu 86 převede na 0,68 g dihydrochloridu o teplotě tání vyšší než 250 °C (produkt se bez roztáni rozkládá při teplotě v rozmezí od 95 do 150 °C).
^H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
2,82 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 4,16 - 4,5 (m, 3H), 5,1 - 5,21 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,3 - 6,4 (m, 1H), 6,51 - 6,70 (m, 3H), 6,83
- 6,93 (m, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,12 - 7,29 (m, 1H), 7,62 - 7,73 (m, 1H), 7,73 - 7,91 (m, 1H), 8,13 - 8,4 (m, 1H), 8,67 - 8,83 (m, 1H).
-78CZ 279757 B6
Příklad 147
Trans-3-benzyl-6-(6-chlor-2-pyridyl)metoxy-4-chromanol
Postupem podle příkladu 5 se 0,50 g (1,96 mmol) trans-3-benzyl-4,6-chromanolu a 445 mg (2,16 mmol) 2-chlor-6-(brommetyl)pyridinu převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která se vyčistí překrystalováním ze směsi dichlormetanu a hexanu. Získá se 0,50 g (67 %) žádaného produktu o teplotě táni 117 až 119 °C.
Hmotové spektrum: m/e 381 (M+), 363 (M+-H2O), 137, 91 (100 %);
s vysokým rozlišením: 363,0986 (M+-H2O).
IČ (chloroform): 3674, 3577, 3011, 1602, 1588, 1491, 1261, 1157,
1013, 991, 852 cm“1.
^H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
7,91 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,32 (m, 5H), 6,98 (d, J = 3,7 Hz, 1H),
6,85 (dd, J = 9,7, 3,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,25 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 10,3, 3,1 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 10,3, 6,0 Hz,
1H), 2,73 (dd, J = 12,5, 6,1 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 12,5, 8,6 Hz, 1H), 2,03 - 2,10 (m, 1H).
Příklad 148
Trans-6-(6-chlor-2-pyridyl)metoxy-3-(3-pyridyl)metyl-4-chromanol
Postupem podle příkladu 5 se 500 mg (1,95 mmol) trans-3-(3-pyridyl)metyl-4,6-chromandiolu a 442 mg (2,14 mmol)
2-chlor-6-(brommetyl)pyridinu převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi izopropylalkoholu, etylacetátu a dichlormetanu (1 : 2 : 17) jako elučního činidla. Získá se
0,11 g (14 %) produktu, uvedeného v názvu, ve formě sklovité látky.
Hmotové spektrum: m/e 382 (M+), 256, 137, 9 (100 %);
s vysokým rozlišením: 382,1039.
IČ (chloroform): 3589, 2923, 1587, 1491, 1421, 1261, 1157, 1140,
1012, 852 cm-1.
^H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
8,42 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,8 HZ, 1H), 7,61 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,47 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8,
5,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,5, 3,6 Hz,
1H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,24 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 10,9, 5,8 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 13,9, 6,0 Hz,
1H), 2,43 (dd, J = 13,9, 8,7 Hz, 1H) a 2,01 - 2,14 (m, 1H).
-79CZ 279757 B6
Příklad 149
Trans-3-benzyl-6-(6-metyl-2-pyridyl)metoxy-4-chromanol
Postupem podle příkladu 5 se 500 mg (1,96 mmol) trans-3-benzyl-4,6-chromandiolu a 401 mg 2-(brommetyl)-6-metylpyridinu převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití směsi stejných dílů etylacetátu a hexanu jako elučního činidla poskytne 0,38 g (53 %) žádaného produktu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 87 až 90 °C.
Hmotové spektrum: m/e 361 (M+), 343 (M+-H20), 91;
s vysokým rozlišením: 361,1692.
IČ (chloroform): 3586, 2923, 1598, 1492, 1454, 1257, 1230, 1014,
681 cm-1.
1H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
7,67 (t, J = 7,8 HZ, 1H) ! 7,08 - 7,32 (m, 7H), 6,95 (d, J = 3,7
Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 9 ,7, 3,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 9,7 Hz,
1H) , 5,47 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H) 1 , 4,25 (t, J = 5,7 Hz,
1H) , 4,02 (dd, J = 10,3, 3 ,1 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 10,3, 6,0 Hz,
1H) , 2,72 (dd, J = 12,5, 6 ,1 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 12,5, 8,6 Hz,
1H) a 2,00 - 2,12 (m, 1H).
Přiklad 150
Trans-6-(6-metyl-2-pyridyl)metoxy-3-(3-pyridyl)metyl-4-chromanol
Postupem podle příkladu 5 se 0,50 g (1,95 mmol) trans-3-(3pyridylmetyl)-4,6-chromandiolu a 400 mg (2,15 mmol) 2-(brommetyl) -6-metylpyridinu převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití etylacetátu jako elučního činidla poskytne 0,14 g (20 %) čistého produktu, uvedeného v názvu, tajícího při 66 až 68 °C.
Hmotové spektrum: m/e 362 (M+, 100 %), 344 (M+-H2O), 256, 92;
s vysokým rozlišením: 362,1615.
IČ (chloroform): 3589, 2921, 1597, 1491, 1458, 1255, 1156, 1015,
850 cm-1.
^H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
8,42 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 HZ, 1H), 6,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,5, 3,6 Hz,
1H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H, OH),
5,05 (S, 2H), 4,24 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 10,9, 3,1
Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 10,9, 5,8 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 13,9,
6,0 HZ, 1H), 2,43 (dd, J = 13,9, 8,7 Hz, 1H) a 2,02 - 2,14 (m,
1H).
-80CZ 279757 B6
Příklad 151
Trans-6-(2-pyridyl)metoxy-3-(3-pyridyl)metyl-4-chromanol
Postupem podle příkladu 5 se 500 mg (1,95 mmol) trans-3-(3pyridyl)metyl-4,6-chromandiolu a 266 mg (2,09mmol) 2-pikolylchloridu převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která po vyčištění velmi rychlou chromatografii na 100 g silikagelu za použití směsi metanolu a éteru (1 : 19) jako élučního činidla poskytne 136 mg (20 %) olejovitého produktu, uvedeného v názvu.
Hmotové spektrum: m/e 348 (M+), 256, 92 (100 %);
s vysokým rozlišením: 348,1429.
IČ (chloroform): 3592, 2957, 1595, 1491, 1262, 1206, 1015 cm-1.
1H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
8,54 (dt, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H),
8,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 2H), 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,5, 3,6 Hz,
1H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 6 Hz, 1H, OH), 5,10 (s, 2H), 4,26 (t, J =6 HZ, 1H), 4,03 (dd, J = 10,9, 3,1 Hz,
1H), 3,80 (dd, J = 10,9, 5,8 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 13,9, 6,0 Hz,
1H), 2,46 (dd, J = 13,9, 8,7 Hz, 1H) a 2,04 a 2,16 (m, 1H).
Příklad 152
Cis-6-(3-brom-6-metyl-2-pyridyl)metoxy-3-(3-pyridyl)metyl-4-chrom anol
Postupem podle příkladu 5 se 203 mg (0,79 mmol) produktu, uvedeného v názvu příkladu 4A, a 218 mg (0,82 mmol) 3-brom-2(brommetyl)-6-metylpyridinu převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která se vyčistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu za použití etylacetátu jako élučního činidla. Získá se 93 mg (38 %) vyčištěného produktu ve formě sklovité látky.
Hmotové spektrum: m/e 440 (M+), 422 (M+-H2O), 256 (100 %), 92;
s vysokým rozlišením: 440,0682.
IČ (Chloroform): 3588, 2949, 1576, 1491, 1443, 1275, 1237, 1192,
1151, 1020 cm-1.
1H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
8,49 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 5,0, 15 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 HZ, 1H), 7,74 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9,0, 3,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 5,5 HZ, 1H, OH), 4,30 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,82 (dd, J = 12,6, 7,7 Hz, 1H), 2,59 (dd, J =
12,6, 7,3 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,18 - 2,32 (m, 1H).
-81CZ 279757 B6
Příklad 153
Cis-6-(5-brom-6-metyl-2-pyridyl)metoxy-3-(3-pyridyl)mety1-4-chrom anol
Postupem podle příkladu 5 se 240 mg (0,93 mmol) produktu, uvedeného v názvu příkladu 4A, a 270 mg (1,02 mmol) 3-brom-6(brommetyl-2-metylpyridinu převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která po vyčištění překrystalováním z éteru poskytne 65 mg (16 %) bílého pevného produktu o teplotě tání 134 až 137 °C.
Hmotové spektrum: m/e 440 (M+), 442 (M+-H2O), 256 (100 %), 92;
s vysokým rozlišením: 440,0714.
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
8,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8, 5,0 HZ, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75 - 6,90 (m, 3H), 5,01 (s, 2H), 4,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,95 (dd, J = 12,6, 7,7 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 12,6, 7,3 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,22 - 2,40 (m, 1H).
Příklad 154
Cis- (6-metyl-2-pyridyl)metoxy-3-(3-pyridyl)metyl-4-chromanol
Postupem podle příkladu 5 se 500 mg (1,95 mmol) produktu, uvedeného v názvu příkladu 4A, a 544 mg (2,93 mmol)
2-(brommetyl)-6-metylpyridinu převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití směsi metanolu a éteru (1 : 19) jako elučního činidla. Získá se 204,2 mg (29 %) žádaného produktu.
IČ (chloroform): 3591, 2952, 1597, 1491, 1459, 1425, 1277, 1242,
1152, 1073, 1023 cm-1.
^H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
8,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,72 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1H),
6,80 (dd, J = 9,0, 3,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 5,5 HZ, 1H, OH), 5,02 (s, 2H), 4,28 (t, J = 5,4 Hz, 1H),
3,91 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,77 (dd, J = 12,6, 7,7 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 12,6, 7,3 Hz, 1H) , 2,46 (s, 3H) a 2,10 - 2,27 (m, 1H).
Příklad 155 (-) - cis-(6-fluor-2-chinolyl)metoxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanyldimetylglycinát
Postupem podle příkladu 85 se 608 mg (1,4 mmol) produktu z příkladu 83 převede na 578 mg sloučeniny, uvedené v názvu, která má při chromatografii na tenké vrstvě (dichlormetan - izopropanol 5 : 1) Rf 0,3.
-82CZ 279757 B6
Hmotové spektrum: m/e 503 (M+).
Postupem podle příkladu 86, ale za použití 4 molekvivalentů kyseliny chlorovodíkové, se tento produkt převede na trihydrochlorid, který se překrystaluje z izopropanolu a éteru. Získá se 584 mg produktu o teplotě tání 160 až 165 °C (vývoj plynu), který se při dalším zahřívání rozkládá při 180 °C.
IČ: 1775 cm-1.
Příklad 156 (-)- a (+)-cis-3-(4-metoxyfenoxy)-6-(2-pyridyl)metoxy-4-chromanol
Metodami, popsanými v příkladech 16 až 18, se 14 g produktu z příkladu 78 rozštěpí na sloučeniny, uvedené v názvu. Počáteční dělení intermediárních diastereomerních esterů se provádí chromatograficky za použití gradientově eluce směsmi toluenu a etylacetátu v poměru 5: 1,4: 1,3: la nakonec 1:1. Získá se
11,87 g čistého, méně polárního (-)-cis-izomeru a 19,51 g polárnějšího (+)-cis-izomeru, znečištěného určitým množstvím méně polárního izomeru. Posledně zmíněný produkt se podrobí nové chromatografii za použití nejprve směsi toluenu a etylacetátu v poměru 3:1a pak 2 : 1 jako elučních činidel. Získá se 15,32 g čistého, polárnějšího (+)-cis-izomeru.
Hydrolýzou podle příkladu 18 se získá:
7,17 g (-)-cis-izomeru, uvedeného v názvu, o teplotě tání 117 až
118,5 °C.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 379,1454; nalezeno 379,1437.
Analýza: pro C22H21NO5 vypočteno 69,64 % C, 5,58 % H, 3,69 % N; nalezeno 69,53 % C, 5,59 % H, 3,77 % N.
8,21 g (+)-cis-izomeru, uvedeného v názvu, o teplotě tání 115,5 až 117,5 °C.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 379,1420; nalezeno 379,1282.
Analýza: pro C22H21NO5 vypočteno 69,64 % C, 5,58 % H, 3,69 % N; nalezeno 69,46 % C, 5,51 % H, 3,74 % N.
Příklad 157 (-)-cis-3(4-metoxyfenoxy)-6-(2-pyridyl)metoxy-4-chromanyl-dimetyl glycinát
-83CZ 279757 B6
Postupem podle příkladu 85 se 1,0 g (-)-cis-produktu, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu, převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití gradientově eluce směsmi toluenu a izopropanolu v poměru 7:1,5:1a 3:1. Získá se 1,20 g vyčištěné sloučeniny, uvedené v názvu, která má při chromatografii na tenké vrstvě (toluen - etylacetát 7 : 1) Rf 0,1.
Hmotové spektrum: m/e 464 (M+).
Tento produkt se postupem podle příkladu 86 převede na dihydrochlorid, jenž se překrystaluje z izopropanolu. Získá se
1,12 g žádaného dihydrochloridu o teplotě tání 200 až 203 °C.
IČ: 1757 cm1.
Analýza: pro C26H28N2°6·2HC1 vypočteno 57,61 % C, 5,26 % H, 5,17 % N; nalezeno 57,60 % C, 5,62 % H, 5,16 % N.
Stejným způsobem se 0,41 g (0,916 mol) produktu z příkladu 79 převede na 0,44 g dihydrochloridu (+)-cis-3-(4-metoxyfenoxy)-6 -(6-fluor-2-chinolyl)metoxy-4-chromanyl-dimetylglycinátu o teplotě tání 190 až 195 °C.
T-NMR (250 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
3,71 (S, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,85 (s, 3H) a 5,34 (s, 2H).
Analogickým způsobem se připraví:
Trihydrochlorid (+)-cis-6-(6-fluor-2-chinolyl)metoxy-3-(3-pyridyl oxy)-4-chromanyl-dimetylglycinátu o teplotě tání 215 až 217 °C.
1H-NMR (stejné podmínky) obsahuje signály při 2,84 (s, 6H) a 5,39 (s, 2H).
Trihydrochlorid (+)-cis- 6-(2-pyridyl)metoxy-3-(3-pyridyloxy)-4chromanyl-dimetylglycinátu o teplotě tání 190 až 200 °C.
T-NMR (stejné podmínky) obsahuje signály při 2,85 (s, 6H) a 5,33 (s, 2H).
Příklad 158 (+)- a (-)-cis-3-(3-pyridyloxy)-6-(2-pyridyl)metoxy-4-chromanol
Postupem podle příkladů 82 až 84 se 1,52 g produktu, uvedeného v názvu příkladu 58, rozštěpí na sloučeniny, uvedené v názvu. Intermediární diastereomerni karbamáty se oddělí chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a izopropanolu jako elučního činidla, a následující vysokotlakou kapalinovou chromatografii na koloně orbax Sil za použití směsi chloroformu a izopropanolu v poměru 19 : 1 jako elučního činidla. Získá se
986 mg méně polárního (-)-cis-diastereomeru a 875 mg vyčištěného polárnějšího (+)-cis-diastereomeru. Hydrolýzou těchto diastereomerů postupem podle příkladu 115 se získají: (-)-cis-izomer,
-84CZ 279757 B6 uvedený v názvu, který se čistí chromatografii za použití směsi dichlormetanu a izopropanolu (7 : 1) jako elučního činidla a překrystalováním z toluenu. Produkt, rezultující ve výtěžku 338 mg, taje při 146,5 až 148,5 °C.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 350,1267;
nalezeno 350,1315.
Analýza: pro c20H18N2°4 vypočteno 68,56 % C, 5,18 % H, 8,00 % N; nalezeno 68,27 % C, 5,09 % H, 7,97 % N.
[a]D = -39 ° (c = 0,1, chloroform).
(+)-cis-izomer, uvedený v názvu, který se čistí analogickou chromatograf ii a překrystalováním. Produkt, rezultující ve výtěžku 312 mg, taje při 150,5 až 151,5 °c.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 350,1267;
nalezeno 350,1267.
Analýza: pro c20H18N2°4 vypočteno 68,56 % C, 5,18 % H, 8,00 % N; nalezeno 67,91 % C, 5,07 % H, 7,98 % N.
[a]D = +39 0 (c = 0,1, chloroform).
Příklad 159 (-)-cis-3-(4-metoxyfenoxy)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
Postupy, popsanými v příkladech 16 až 18, se 9,10 g produktu, uvedeného v názvu příkladu 21, rozštěpí za použití diastereomerních esterů s R(-)-O-acetylmandlovou kyselinou. Chromatografii těchto esterů na silikagelu za použití směsi dichlormetanu a izopropanolu (49 : 1) jako elučního činidla se získá 1,87 g čistého, méně polárního (-)-cis-esteru, který se překrystaluje ze směsi stejných dílů toluenu a hexanu, a 8,83 g směsi (-)-cis-esteru (méně polárního) a (+)-cis-esteru (polárnějšího), která je vhodná pro recyklaci a další dělení.
Čistý (-)-cis-ester poskytne po hydrolýze, prováděné postupem podle příkladu 17, sloučeninu, uvedenou v názvu. Získá se
1,13 g produktu o teplotě tání 154 až 156 °C a optické rotaci [a]D = -52,8 ° (c = 0,1, chloroform).
Příklad 160 (+)- a (-)-cis-3-(3-pyridyloxy)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
Postupem podle příkladů 16 až 18 se 1,28 g produktu, uvedeného v názvu příkladu 58, převede na sloučeniny, uvedené v názvu. Intermediární diastereomerní estery se separují chromatografii za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 53 : 43, obsahující
0,5 % trietylaminu. Po hydrolýze se oba produkty překrystaluji z toluenu.
-85CZ 279757 B6
Získají se následující látky:
292 mg (+)-cis-izomeru o teplotě tání 156,5 až 158,5 °C.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 400,1423;
nalezeno 400,1395.
Analýza: pro C24H20N204-°'25H2° vypočteno 71,18 % C, 5,10 % H, 6,92 % N; nalezeno 71,39 % C, 4,92 % H, 6,77 % N.
[a]D = +40,6 °.
171 mg (-)-cis-izomeru o teplotě tání 152 až 153,5 °C.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 400,1423;
nalezeno 400,1418.
Analýza: pro C24H20N2°4-°'75H2° vypočteno 69,63 % C, 5,23 % H, 6,77 % N;
nalezeno 69,83 % C, 4,84 % H, 6,58 % N.
Příklad 161
Trihydrochlorid (+)-cis-3-(3-pyridyloxy)-6-(2-chinolyl)metoxy-4chromanyl-dimetylglycinátu
Postupem podle příkladu 155 se 250 mg (0,87 mmol) produktu, uvedeného v názvu příkladu 56, převede na 320 mg sloučeniny, uvedené v názvu, tající za vývoje plynu při 165 °C.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 485,1953;
nalezeno 485,1929.
Stejným způsobem se produkty z předcházejícího příkladu převedou na odpovídající opticky aktivní formy, uvedené dále.
(+)-cis-izomer, 181 mg ze 184 mg.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 485,1954;
nalezeno 485,1975.
Analýza: pro C28H27°5N3*3HC1*2H2° vypočteno 53,29 % C, 5,43 % H, 6,66 % N; nalezeno 53,42 % C, 5,29 % H, 6,61 % N.
(-)-cis-izomer, 228 mg z 235 mg.
Analýza: pro C28H27N3O5.3HC1.2,5H2O vypočteno 52,54 % C, 5,51 % H, 6,57 % N; nalezeno 52,56 % C, 5,35 % H, 6,63 % N.
-86CZ 279757 B6
Příklad 162 ( + ) —cis—3—(4— metoxyfenoxy)-6-(4-metoxy-2-pyridyl )metoxy-4-chromanol
Postupem podle příkladu 13 se 494 mg (3 mmol) produktu z příkladu 20 a 903 mg (3 mmol) čerstvě připraveného
4-metoxy-2-pikolylchloridu převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která se vyčistí chromatografií na silikagelu, za použití směsi toluenu, etylacetátu a izopropanolu (51 : 25 : 4) jako elučního činidla a následujícím překrystalováním z toluenu. Získá se 564 mg žádaného produktu o teplotě tání 80 až 82 °C, majícího při chromatografii na tenké vrstvě (dichlormetan - izopropanol 19 : 1) Rf 0,3.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 409,1531; nalezeno 409,1530.
Analýza: pro C23H23NO6 vypočteno 67,47 % C, 5,66 % H, 3,42 % N; nalezeno 67,13 % C, 5,77 % H, 3,39 % N.
Příklad 163 (+)-cis-3-(3- metoxyfenoxy)-6-(4-metoxy-2-pyridy1)metoxy-4-chromanol
Postupem podle předchozího příkladu se 267 mg (1,7 mmol) produktu z příkladu 25 převede na 112 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 165 až 166 °C.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 409,1531;
nalezeno 409,1540.
Příklad 164 (±)- cis—6—(4-metoxy-2-pyridyl)metoxy-3-(3-pyridylmetyl)-4-chromanol a jeho dihydrochlorid
Postupem podle předchozího příkladu se 612 mg produktu z příkladu 4A převede na surovou volnou bázi, uvedenou v názvu. Tato báze se vyjme 25 ml metanolu a k roztoku se přidá 2,7 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Po patnáctiminutovém míchání se směs odpaří ve vakuu a odparek se třikrát za sebou rozmíchá vždy s 20 ml toluenu a odpaří. Výsledný zbytek poskytne po trituraci s etylacetátem 1,07 g dihydrochloridu, uvedeného v názvu, který při zahřívání taje za vývoje plynu při 113 °C a při 135 °C se rozkládá.
Shora popsaný postup se opakuje za použití 266 mg stejného výchozího materiálu. Surová bázická sloučenina, uvedená v názvu, se čistí chromatografii na silikagelu za použití směsi toluenu, etylacetátu a izopropanolu (3 : 3 : 2) jako elučního činidla a následujícím překrystalováním z dichlormetanu. Získá se 119 mg žádaného produktu o teplotě tání 6,5 až 68,5 °C.
-87CZ 279757 B6
Přesná molekulová hmotnost:
vypočteno 380,1372; nalezeno 380,1379.
Analýza: pro c2iH20N2°5 vypočteno 66,30 % C, 5,30 % H, 7,36 % N; nalezeno 66,55 % C, 5,29 % H, 7,24 % N.
Příklad 165 (+)-cis-3-(3-(metoxykarbonyl)benzyl)-6-(2-pyridyl)metoxy-4-chromanol
Postupem podle příkladu 13 se 1,0 g (3,18 mmol) směsi produktů z příkladu 46 a 444 mg (3,48 mmol) 2-pikolylchloridu převede na směs sloučeniny, uvedené v názvu, a odpovídajícího trans-izomeru. Sloučenina, uvedená v názvu, se z této směsi oddělí dvojnásobnou chromatografií na silikagelu, který se vymývá nejprve směsí dichlormetanu a izopropanolu v poměru 33 : 1 a pak směsí toluenu a etylacetátu v poměru 3 : 2. Získá se 422 mg vyčištěné sloučeniny, uvedené v názvu.
Příklad 166
6-benzyloxy-3-(6-metyl-3-pyridyloxy)-4-chromanon
Postupem podle příkladu 52 se 8,18 g (0,025 mol) 2-metyl-5hydroxypyridin u a 25,0 g (0,075 mol) 6-benzyloxy-3-brom-4-chromanonu převede na sloučeninu, uvedenou v názvu. Po chromatografii se získá 1,34 g žádaného produktu, který má při chromatografii na tenké vrstvě (etylacetát - dichlormetan 1 : 4) Rj 0,25.
IČ (chloroform): 1702, 1484 cm“1.
Stejným způsobem se 7,30 g (0,067 mol) 2-metyl-3-hydroxypyridinu převede na 1,17 g 6-benzyloxy-3-(2-metyl-3-pyridyloxy)-4chromanonu. 1H-NMR spektrum obsahuje signály při δ 2,48 (s, 3H),
4,6 (m, 2H) a 4,93 (dd, 1H). Hmotové spektrum obsahuje molekulární signál při 361 (M+) a základní signál při 91.
IČ (chloroform): 1697, 1486 cm-1.
Příklad 167 (+)-cis-6-benzyloxy-3-(6-metyl-3-pyridyloxy)-4-chromanol
Postupem podle příkladu 4 se 1,33 g (0,0037 mol) produktu z předcházejícího příkladu převede na 1,40 g sloučeniny, uvedené v názvu, která je podle 1H-NMR spektra znečištěna 10 až 15 % trans-izomeru. Při chromatografii na tenké vrstvě (dichlormetan - metanol 19 : 1) má produkt Rf 0,4.
IČ (chloroform): 3562 cm-1.
-88CZ 279757 B6
Stejným postupem se 1,16 g (3,21 mmol) izomerního produktu z předcházejícího příkladu převede na 1,12 g (+)-cis-6-benzyloxy-3-(2-metyl-3-pyridyloxy)-4-chromanolu o teplotě tání 133 až 134 °C. Produkt má při chromatografii na tenké vrstvě Rf 0,28 (metanol - dichlormetan 1 : 19) a Rf 0,58 (metanol - dichlormetan 1:9).
Příklad 168 (±)-cis-3-(6-metyl-3-pyridyloxy)-4,6-chromandiol
Postupem podle příkladu 10, za použití směsi metanolu a tetrahydrofuranu (2:1) jako rozpouštědla, se z produktu z předcházejícího příkladu získá sloučenina, uvedená v názvu, která po vyčištění chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormetanu a metanolu v poměru nejprve 19 : 1 a pak 9 : 1 jako elučního činidla rezultuje ve výtěžku 0,85 g. Produkt má při chromatografii na tenké vrstvě (dichlormetan - metanol) Rf 0,14.
Stejným způsobem se 1,02 g izomerního produktu z předcházejícího příkladu převede na 395mg (+)-cis-3-(2-metyl-3-pyridyloxy) -4,6-chromandiolu, tajícího při 240 až 241 °C a majícího při chromatografii na tenké vrstvě (metanol - dichlormetanol 1:9) Rf 0,24.
Příklad 169 (+)-cis-6-(6γ fluor-2-chinolyl)metoxy-3-(6-metyl-3-pyridyloxy)-4chromanol
Postupem podle příkladu 13 se 250 mg (0,92 mmol) produktu z předcházejícího příkladu a 179 mg (0,92 mmol) (6-fluor-2-chinolyl)metylchloridu převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která po vyčištění chromatografií na silikagelu za použití gradientově eluce směsi metanolu a dichlormetanu v poměru 1 : 50, 1 : 19 a 1 : 10 rezultuje ve výtěžku 262 mg. Produkt taje při 164 až 165 °C a při chromatografii na tenké vrstvě (metanol
- dichlormetan 9 : 1) má Rf 0,28.
IČ (KBr-technika): 1501, 1483 cm-1.
Stejným způsobem se 270 mg (0,99 mmol) izomerního produktu z předcházejícího příkladu převede na 325 mg (+)-cis-6-(6-fluor-2 -chinolyl)metoxy-3-(2-metyl-3-pyridyloxy)-4-chromanolu o teplotě tání 158 až 159 °C. Při chromatografii na tenké vrstvě (metanol
- dichlormetan 1 : 9) má produkt Rf 0,37.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 432,1486;
nalezeno 432,1469.
IČ (KBr-technika): 1491, 1457 cm-1.
-89CZ 279757 B6
Příklad 170 (+)-cis-3-(6-metyl-3-pyridyloxy)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
Postupem podle předcházejícího příkladu, s tím, že se jako eluční činidlo použije směs metanolu a dichlormetanu nejprve v poměru 1 : 50 a pak v poměru 1 : 19, se 420 mg (1,54 mmol) produktu z příkladu 168 až 274 mg (2,54 mmol) (2-chinolyl)metylchloridu převede na 520 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 134 až 136 °C.
IČ (KBr-technika): 1618, 1571, 1494 cm-1.
Při chromatografii na tenké vrstvě (dichlormetan - metanol 9 : 1) má produkt Rf 0,4.
Stejným způsobem se 300 mg (1,10 mmol) izomerního produktu z příkladu 169 převede na 390 mg (+)-cis-3-(2-metyl-3-pyridyloxy) -6-(2-chinolyl)-metoxy-4-chromanolu o teplotě tání 159 až 160 °C. Při chromatografii na tenké vrstvě (metanol - dichlormetan 1 : 9) má produkt Rf 0,35.
^H-NMR spektrum obsahuje signály při δ 533 (s, 2H) a 2,39 (s,
3H) .
IČ (chloroform): 3564, 1491 cm-1.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 414,1581;
nalezeno 414,1580.
Příklad 171 (+)- a (-)-cis-3-(6-metyl-3-pyridyloxy)-6-(2-chinolyl)-metoxy-4chromanol přes estery s N-(terc.butoxykarbonyl)-L-tryptofanem
Pracuje se postupem, popsaným v příkladu 16 s tím rozdílem, že se namísto O-acetylmandlové kyseliny použije molekvivalentní množství N-(terc.butoxykarbonyl)-L-tryptofanu. Tímto způsobem se 4,73 g (11,4 mmol)’ produktu z předcházejícího příkladu převede na distereomerní produkty, uvedené v názvu, které se dělí chromatograf ií na silikagelu za použití směsi chloroformu, hexanu a izopropanolu (27 : 7 : 1) jako elučního činidla. Získá se 2,1 g méně polárního (+)-cis-izomeru a 1,51 g polárnějšího (-)-cis-izomeru. Tyto estery se hydrolyzují jednohodinovým mícháním v alkalickém vodném metanolu (20 ml metanolu a 8 ml IN louhu sodného na každý gram esteru). Reakční směs se zředí vodou (20 ml/g), 2N kyselinou chlorovodíkovou se pH upraví na hodnotu 7, rozštěpené sloučeniny, uvedené v názvu, se odfiltrují a vyčistí se překrystalováním z toluenu.
(-t-)-cis-izomer
Výtěžek 715 mg, teplota tání 128,5 až 130 °C.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 414,1580;
nalezeno 414,1572.
-90CZ 279757 B6
Analýza: pro C25H22N2°4*H2° vypočteno 69,34 % C, 5,59 % H, 6,48 % N; nalezeno 69,34 % C, 5,20 % H, 6,30 % N.
[a]D = +44,7 °.
(-)-cis-izomer
Výtěžek 720 mg.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 414,1580;
nalezeno 414,1564.
[a]D = -44,2 °.
Příklad 172
Trihydrochloridy (+)- a (-)-cis-3-(6-metyl-3- pyridyloxy)-6-(2chinolyl)metoxy-4-chromanyl-dimetylglycinátů
Produkty, uvedené v názvu předcházejícího příkladu (vždy 250 mg), se postupem podle příkladu 155 převedou na sloučeniny,
uvedene v nazvu tohoto přikladu.
( + )-' cis-sloučenina, uvedená
317 mg a při zahřívání taje za
180 °C se rozkládá.
(-)-cis-sloučenina, uvedená
220 mg a při zahřívání, jak bylo prvně zmíněný izomer.
v názvu, rezultuje ve výtěžku vývoje plynu při 155 °C a při v názvu, rezultuje ve výtěžku očekáváno, se chová stejně jako
Příklad 173
6-metoxy-3-(5-pyrimidyl)metylén-4-chromanon
Postupem podle příkladu 1 se 6,76 g (0,038 mol) 6-metoxy-4chromanonu a 4,14 g (0,038 mol) pyrimidin-4-karbaldehydu převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která po vyčištění velmi rychlou chromatografií na silikagelu, za použití směsi dichlormetanu a izopropanolu (45 : 1) jako elučního činidla rezultuje ve výtěžku 2,03 g.
Hmotové spektrum: m/e 268 (M+).
Příklad 174
6-metoxy-3-(5-pyrimidylmetyl)-4-chromanon
Za použití postupu podle příkladu 2 (bez triturace) se 2,03 g produktu z předcházejícího příkladu převede na 2,96 g sloučeniny, uvedené v názvu.
Hmotové spektrum: m/e 270 (M+).
-91CZ 279757 B6
Příklad 175
6-hydroxy-3-(5-pyrimidylmetyl-4-chromanon
Postupem podle příkladu 3 se 2,05 g (0,0076 mol) produktu z předcházejícího příkladu převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která po chromatografickém vyčištění jako v příkladu 173 rezultuje ve výtěžku 269 mg. Hmotové spektrum odpovídá uvedené struktuře.
Příklad 176 (+)-cis-3-(5-pyrimidylmetyl)-4,5-chromandiol
Postupem podle příkladu 4 se 264 mg (1 mmol) produktu z předcházejícího příkladu převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která po vyčištění chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormetanu a metanolu (19 : 1) jako elučního činidla rezultuje ve výtěžku 125 mg.
Při chromatografii na tenké vrstvě (dichlormetan - metanol 19 : 1) má produkt Rf 0,18.
Příklad 177 (+)-cis-6-(6-fluor-2-chinolyl)metoxy-3-(5-pyrimidylmetyl)-4-chrom anol
Postupem podle příkladu 55 se 125 mg (0,48 mmol) produktu z předcházejícího příkladu převede na sloučeninu, uvedenou v názvu. Při chromatografii se jako eluční činidlo používá směs dichlormetanu a izopropanolu v poměru nejprve 14 : 1 a pak 9 :
1. Získá se 37 mg žádaného produktu o teplotě tání 188 až 191 °C.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 417,1489;
nalezeno 417,1508.
Příklad 178
6-benzyloxy-3-(3-(metoxykarbonyl)fenoxy)-4-chromanon
Postupem podle příkladu 52 se 49,9 g (0,15 mol) 6-benzyloxy-3-brom-4-chromanonu a 22,8 g (0,15 mol) metyl-3-hydroxybenzoátu převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která po vyčištění chromatografií na silikagelu za použití dichlormetanu jako elučního činidla rezultuje ve výtěžku 2,19 g. Při chromatografii na tenké vrstvě v dichlormetanu má produkt Rf 0,22.
Příklad 179 (+)-cis-6-benzyloxy-3-(3-metoxykarbonyl)fenoxy)-4-chromanon
2,18 g (5,4 mmol) produktu z předcházejícího příkladu se rozpustí ve 120 ml tetrahydrofuranu, přidá se 1,20 g (0,32 mmol)
-92CZ 279757 B6 heptahydrátu chloridu čeřitého, směs se ochladí na -40 °C a za míchání pod dusíkem se k ní přidá 0,204 g (0,54 mmol) natriumborohydridu. V míchání se pak pokračuje ještě 25 minut. K dosažení úplné konverze na žádaný produkt se přidá dalších 1,0 g heptahydrátu chloridu čeřitého a 0,102 g natriumborohydridu, reakční směs se ještě 15 minut míchá, a směs se zahřeje na teplotu a zbytek se roztřepe mezi 150 ml vody a 100 ml vrstva se oddělí a extrahuje tátu. Organické vrstvy se spoji, sodného, vysuší se síranem sodným g olejovitého použití směsi poskytne 1,34 tenké vrstvě (metanol - dichlormetan 1 : 9) má R pak se k ní přidají 2 ml acetonu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří etylacetátu. Vodná čerstvého etylaceroztokem chloridu se. Získá se 2,41 na silikagelu za se jednou 100 ml promyjí se a odpaří zbytku, který po chromatografii etylacetátu a dichlormetanu jako elučního činidla g žádaného produktu, který při chromatografii na f 0,52.
Příklad 180 (+)-cis-3-(3-metoxykarbonyl)fenoxy)-4,6-chromandiol
Postupem podle příkladu 12 se 1,34 g produktu z předcházejícího příkladu převede na sloučeninu, uvedenou v názvu, která se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití nejprve směsi etylacetátu a dichlormetanu v poměru 1 : 4a pak této směsi s obsahem 1 % metanolu jako elučního činidla. Získá se 935 mg žádaného produktu, který má při chromatografii na tenké vrstvě (metanol - dichlormetan 1 : 19) 0,30.
Hmotové spektrum: m/e 316 (M+), 138 (základní signál).
Příklad 181 (+) -cis-6 -subst. metoxy- 3-(3-( metoxykarbonyl) fenoxy) -4-chromanoly
Postupem podle příkladu 15 se produkt z předcházejícího příkladu převede na následující sloučeniny:
(a) 6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)metoxyderivát.
Produkt se připraví z 547 mg (1,73 mmol) výchozí látky ve výtěžku 726 mg. Při chromatografii se používá gradientově eluce směsmi metanolu a dichlormetanu v poměru 1 : 99, 1 : 49 a 1 : 24. Při chromatografii na tenké vrstvě (metanol - dichlormetan 1 : 19) má produkt Rf 0,48.
Hmotové spektrum: m/e 481 (M+), 166 (základní signál).
IČ (chloroform): 1722, 1489 cm'3.
(b) 6-(2-chinolyl)metoxyderivát. Produkt se připraví ze 322 mg (1,02 mmol) výchozí látky ve výtěžku 411 mg. Při chromatografii se jako eluční činidla používají směsi metanolu a dichlormetanu v poměru nejprve 1 : 99 a pak 1 : 49. Při chromatograf i i na tenké vrstvě (metanol - dichlormetan 1 : 19) má produkt Rf 0,47.
Hmotové spektrum: m/e 457 (M+), 142 (základní signál).
-93CZ 279757 B6
IČ (KBr-technika): 1725, 1499 cm .
(c) 6-(6-fluor-2-chinolyl)metoxyderivát. Produkt se připraví ze 320 mg (1,01 mmol) výchozí látky ve výtěžku 454 mg. Při chromatografii se používají stejná eluční činidla, jako v odstavci (b). Při chromatografií na tenké vrstvě (metanol - dichlormetan 1 : 19) má produkt Rf 0,63.
IČ (KBr-technika): 3415, 1722 cm“1.
(d) 6-(2-pyridyl)metoxyderivát. Produkt se připraví ze 359 mg (1,13 mmol) výchozí látky ve výtěžku 363 mg. Při chromatografií se používají stejná eluční činidla, jako v odstavci (a). Při chromatografií na tenké vrstvě (metanol - dichlormetan 1 : 19) má produkt Rf 0,29.
Hmotové spektrum: m/e 407 (M+), 93 (základní signál).
IČ (chloroform): 3565, 1721, 1490 cm-1.
Příklad 182 (+)- a (-)-trans-3-(3-pyridylmetyl)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
Za použití postupů z příkladů 6, 7 a 8 se 3,30 g (8,28 mmol) trans-produktu z příkladu 5 rozštěpí přes diastereomerní estery s R-(-)-0-acetylmandlovou kyselinou.
Diastereomer A
Výtěžek 1,2 g.
Hmotové spektrum: m/e 574 (M+), 142 (základní signál).
IČ (KBr-technika): 1743, 1673, 1618, 1600, 1575 cm“1.
Diastereomer B
Výtěžek 0,9 g, teplota tání 108 až 110 °C.
Hmotové spektrum: m/e 574 (M+), 142 (základní signál).
IČ (KBr-technika): 1745, 1671, 1617, 1599, 1574 cm“1.
Analýza: pro C35H30N2°6’0'25H2° vypočteno 72,59 % C, 5,31 % H, 4,84 % N; nalezeno 72,55 % C, 5,15 % H, 4,77 % N.
Po hydrolýze se získají následující finální produkty: (-)-trans-izomer (z diastereomeru A)
Výtěžek 0,88 g, teplota tání 150 až 151 °C.
[a]D 20 = -30,8 ° (metanol, c = 0,006).
-94CZ 279757 B6
IČ (KBr-technika): 1638, 1621, 1601, 1575 cm
Analýza: pro C25H22N2°3-°'25H2° vypočteno 74,52 % C, 5,63 % H, 6,95 % N; nalezeno 74,68 % C, 5,51 % H, 7,10 % N.
(+)-trans-izomer (z diastereomeru B)
Výtěžek 0,84 g, teplota tání 151 až 152,5 ’C.
[a]D 20 = +30,6 ° (metanol, c = 0,005).
IČ-spektrum je identické se spektrem (-)-izomeru.
Příklad 183
6-metoxy-3-(4-pyridyl)metylén-4-chromanon
Postupem podle příkladu 1 se 6-metoxy-4-chromanon (26,7 g; 0,15 mol) a pyridin-4-karbaldehyd převedou na sloučeninu, uvedenou v názvu. Produkt, rezultující ve výtěžku 13,5 g, má teplotu tání 170 až 171,5 °C.
IČ (KBr-technika): 1675, 1616, 1598, 1552 cm“1.
Analýza: pro C16H13NO3 vypočteno 71,90 % C, 4,90 % H, 5,24 % N; nalezeno 71,76 % C, 4,90 % H, 5,29 % N.
Příklad 148
6-metoxy-3- (4-pyridylmetyl) -4-chromanon
Postupem podle příkladu 2 se 3,50 g sloučeniny z předcházejícího příkladu převede na produkt, uvedený v názvu, který po překrystalování ze směsi etylacetátu a hexanu rezultuje ve výtěžku 3,2 g a taje při 91 až 92,5 °C.
Hmotové spektrum: m/e 269 (M+), 150 (základní signál).
IČ (KBr-technika): 1676, 1618, 1604, 1588, 1561 cm-1.
Analýza: pro C16H15NO3 vypočteno 71,36 % C, 5,61 % H, 5,20 % N; nalezeno 71,35 % C, 5,58 % H, 5,03 % N.
Příklad 185
6-hydroxy-3- (4-pyridylmetyl) -4-chromanon
Postupem podle příkladu 3 se 7,5 g sloučeniny z předcházejícího příkladu převede na produkt, uvedený v názvu, který po
-95CZ 279757 B6 překrystalování z etylacetátu rezultuje ve výtěžku 5,2 g a taje při 188 až 189,5 °C.
Hmotové spektrum: m/e 255 (M+), 93 (základní signál).
IČ (KBr-technika): 1688, 1633, 1611, 1587, 1560 cm-1.
Příklad 186
Cis- a trans-3-(4-pyridylmetyl)-4,6-chromandiol
Postupem podle příkladu 5 se 5,0 g (19,6 mmol) produktu z předcházejícího příkladu převede na 4,8 g směsi produktů, uvedené v názvu.
Hmotové spektrum: m/e 257 (M+).
IČ (KBr-technika): 1610, 1561 cm-1.
1H-NMR spektrum, měřené v deuterochloroformu při 300 MHz, obsahuje signály při δ 4,18 a 4,26 (šs, poměr 2,7 : 2,1 CHOH).
Příklad 187 (+)—cis— a (+)-trans-3-(4-pyridylmetyl)-6-(2-chinolyl)-metoxy-4chromanol
Pracuje se postupem podle příkladu 5 s tím, že se jako báze použije terc.butoxid draselný. Tímto způsobem se 4,0 g (0,016 mol) směsi produktů z předcházejícího příkladu převede na směs sloučenin, uvedenou v názvu, z níž se po rozdělení chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormetanu, etylacetátu a diizopropyléteru (8 : 1 : 1) jako elučního činidla získají následující produkty:
(+)-cis-izomer
Po překrystalování ze směsi chloroformu a diizopropyléteru produkt taje při 115 až 117 C a rezultuje ve výtěžku 1,2 g. Hmotové spektrum: m/e 398 (M+), 142 (základní signál).
IČ (KBr-technika): 1621, 1603, 1571, 1557 cm“1.
Analýza: pro C25H22N2O3 vypočteno 75,36 % C, 5,57 % H, 7,03 % N; nalezeno 75,08 % C, 5,55 % H, 6,87 % N.
(+)-trans-izomer
Po překrystalování ze směsi dichlormetanu a diizopropyléteru taje produkt při 145,5 až 147 C a rezultuje ve výtěžku 0,90 g.
Hmotové spektrum: m/e 398 (M+), 142 (základní signál).
IČ (KBr-technika): 1619, 1601, 1560 cm“1.
-96CZ 279757 B6
Analýza: pro C25H22NO3 vypočteno 75,36 % C, 5,57 % H, 7,03 % N; nalezeno 75,31 % C, 5,51 % H, 6,89 % N.
Příklad 188
Trihydrochlorid 3S,4S-3-(3-pyridylmetyl)-6-(2-chinolyl)-metoxy-4chromanyl-dimetylglycinátu
Postupem podle příkladu 155 se z příkladu 6 převede na sloučeninu, překrystalování ze směsi etanolu a 900 mg a taje za rozkladu při 148 °C.
1,0 g (2,51 mmol) produktu uvedenou v názvu, která po éteru rezultuje ve výtěžku
Analýza: pro C2gH32Cl3N3O4.0,25H2O vypočteno 58,30 % C, 5,48 % H, 7,03 % N;
nalezeno 58,08 % C, 5,08 % H, 6,94 % N.
Příklad 189
Ester 3S,4S-3-(3-pyridylmetyl)-6-(2- chinolyl)metoxy-4-chromanolu s L-lysinem
Postupem podle příkladu 85 se 0,50 g (1,26 mmol) 3S,4S-produktu z příkladu 6 a 160 mg (1,32 mmol) N-(terč.-butoxykarbonyl)-L-lysinu kondenzuje za vzniku intermediárního esteru, chráněného na dusíku terč.butoxykarbonylovou skupinou. Tento ester taje po překrystalování ze směsi chloroformu a hexanu při 109 až 111 °C a rezultuje ve výtěžku 700 mg.
Analýza: pro c4iH5oN4°8 vypočteno 67,75 % C, 6,93 % H, 7,71 % N; nalezeno 67,99 % C, 7,14 % H, 7,77 % N.
1,1 g (1,52 mmol) meziproduktu, připraveného shora uvedeným způsobem, se rozpustí ve 100 ml dioxanu, nasyceného suchým chlorovodíkem, roztok se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se filtrací izoluje sloučenina, uvedená v názvu.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 526,2580;
nalezeno 526,2549.
Příklad 190
Trihydrochlorid 3S,4S-3-(3-pyridylmetyl)-6-(2-chinolyl)-metoxy-4chromanyl-4-piperidinobutyrátu
Postupem podle příkladu 104, za použití směsi metanolu a éteru (1 : 9) jako elučního činidla při chromatografii volné báze, se 1,0 g (2,5 mmol) 3S,4S-produktu z příkladu 6 převede na sloučeninu, uvedenou v názvu. Žádaný trihydrochlorid se získá uváděním suchého chlorovodíku do roztoku volné báze v éteru.
-97CZ 279757 B6
Produkt, tající při 74 až 78 °C, rezultuje ve výtěžku 331 mg.
Hmotové spektrum: m/e 551 (M+), 168 (základní signál).
IČ (nujol): 3359, 3372, 2913, 2865, 1642, 1494, 1457, 1377,
1210, 500, 453 cm-1.
Příklad 191
3S,4S-3-(3-pyridylmetyl)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol-acetát
K 0,398 g (1,0 mmol) 3S,4S-produktu z příkladu 6 v 10 ml dichlormetanu se za míchání pod dusíkem přidá 10 ml acetanhydridu. Po dvoudenním míchání se z reakční směsi odpaří ve vakuu těkavé podíly a zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití etylacetátu jako elučního činidla. Získá se 385 mg sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje.
Hmotové spektrum: m/e 440 (M+), 142 (základní signál).
^H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
8,45 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,60 - 7,77 (m, 4H) , 7,30 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,25 (AB kvartet, 2H), 4,09 (dd, 1H), 3,92 (t, 1H), 2,51 - 2,65 (m, 3H), 1,99 (s, 3H).
Příklad 192 (±)-trans-3-(6-metyl-3-pyridyloxy)-4,6-chromandiol
Postup, popsaný výše v příkladu 168, se opakuje za použití 6,02 g produktu z příkladu 167 jako výchozího materiálu. Po chromatografii se produkt o hmotnosti 4,04 g dále čisti triturací se 100 ml dichlormetanu, čímž se získá 2,54 g (+)-cis-sloučeniny, uvedené v názvu příkladu 168. Matečný louh se odpaří a jako zbytek se získá 0,5 g surového (+)-trans-produktu, uvedeného v názvu, který má při chromatografii na tenké vrstvě (metanol - dichlormetan 1 : 9) Rf 0,35. ^-H-NMR spektrum svědčí o 20% kontaminaci (+)-cis-izomerem.
Příklad 193 (+)-trans-3-(6-metyl-3-pyridyloxy)-6-(2-chinolyl)-4-chromanol
160 mg (0,59 mmol) produktu z předcházejího příkladu se bez dalšího čištění podrobí reakci, popsané v příkladu 5, čímž se získá sloučenina, uvedená v názvu, která se izoluje a čistí chromatografií na silikagelu za použití gradientově eluce směsmi metanolu a dichlormetanu v poměru 1 : 99, 1 : 49, 1 : 25 a 1 :
12,5. Získá se 113 mg žádaného produktu, který má při chromatograf ii na tenké vrstvě (metanol - dichlormetan 1 : 9) Rf 0,48.
-98CZ 279757 B6
Příklad 194
6-benzyloxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanon
K roztoku 8,56 g (90,0 mmol) 3-hydroxypyridinu ve 300 ml bezvodého dimetylformamidu se po částech přidá 3,6 g (90 mmol; 1,0 ekvivalentu) 60% natriumhydridu v oleji. Po půlhodinovém míchání se přidá 30,0 g (90,0 mmol; 1,0 ekvivalentu)
3-brom-6-benzyloxy-4-chromanonu (v jediné dávce), reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se vylije do 1 litru vody a extrahuje se třikrát vždy 250 ml etylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se jednou 100 ml vody, jednou 100 ml 10% roztoku chloridu lithného a jednou 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 40 g surového produktu, který po chromatografii na silikagelu za použití směsi etylacetátu a dichlormetanu (1 : 4) jako elučního činidla poskytne 1,13 g (3,6 %) vyčištěné sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 133 až 134 °C.
Příklad 195
Cis- a trans-6-benzyloxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanol
2,38 g (6,85 mmol) produktu z předcházejícího příkladu se rozpustí ve 120 metanolu a 80 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se po ochlazení na 0 až 5 °C v jediné dávce přidá 285 mg (7,54 mmol;
1,1 ekvivalentu) natriumborohydridu. Po 75 minutách se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Zbytek se zředí 600 ml etylacetátu a promyje se dvakrát vždy 100 ml vody a jednou 100 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zahustí se a zbytek se vysuší, čímž se získá 2,4 g směsi produktů, uvedené v názvu.
1H-NMR spektrum produktu, měřené v deuterochloroformu při 250 MHz, obsahuje singlet při δ 5,05 (2H) s malým ramenem při δ 5,02 (5 %). Hlavní komponentou je cis-izomer, přítomný v množství 95 %, minoritní komponentou pak trans-izomer, přítomný v množství 5 %.
Hmotové spektrum: m/e 349,0 (M+), 91,0 (základní signál).
Příklad 196
Cis- a trans-3-(3-pyridyloxy)-4,6-chromandiol
K roztoku 6,82 g směsi produktů z předcházejícího příkladu ve 150 ml metanolu a 75 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,5 g 10% palladia na uhlí (50 % vody) a směs se 24 hodiny hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi metanolu a dichlormetanu v poměru od 1 : 19 do : 9 jako elučních činidel. Získá se 4,42 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě bílého prášku.
Hmotové spektrum: m/e 295 (M+; základní signál).
-99CZ 279757 B6
Příklad 197 (+)-trans-6-(6- fluor-2-chinolyl)metoxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanon
Postupem podle příkladu 55 se 2,75 g (10,6 mmol) převede na produkt, uvedený v názvu. Po chromatografii se získá 3,29 g směsi cis- a trans-izomerů v poměru 10 : 1. Po překrystalování ze směsi izopropyléteru a dichlormetanu se získá 2,8 g vyčištěného (+)-cis-izomeru, uvedeného v názvu, identického s produktem z příkladu 55. Matečný louh se odpaří, čímž se získá 1,1 g olejovitého produktu, obohaceného trans-izomerem, který chromatografii na silikagelu, za použití směsi metanolu a dichlormetanu (1 : 24) jako elučního činidla poskytne 0,76 g směsi cisa trans-izomerů v poměru 3 : 2, ve formě bílé pěnovité látky.
Konečná izolace (+)-trans-izomeru, uvedeného v názvu, se provádí vysoce účinnou kapalinovou chromatografii na nosiči s reverzní fází, za použití směsi 40 % acetonitrilu a 60 % 0,lM octanu sodného (pH 4,3) jako mobilní fáze. Pracuje se na koloně Dupont Zorbax C-8 (9,6 mm x 25 cm) při průtoku 6,3 ml/min, detekce se provádí při 254 nm. Směs cis- a trans-izomerů v poměru 3 : 2 se rozpustí ve 3,3 ml mobilní fáze a k jednotlivým preparacím se do kolony nastřikuje vždy 0,11 ml tohoto roztoku. Retenční časy pro cis- a trans-izomer činí 15 a 16 minut. Frakce, obsahující produkt, získané při 10 takovýchto preparacích, se spojí a odpaří se, čímž se získá 60,2 mg cis-izomeru a 50,5 mg (+)-trans-izomeru, uvedeného v názvu, o teplotě tání 163 až 165 °C.
Molekulová hmotnost: vypočteno 418,1330; nalezeno 418,1214.
Příklad 198
6-metoxy-3-[2- a 3-(trifluormetyl)fenyl]metylén-4-chromanony
Sloučeniny, uvedené v názvu, se připraví vždy z 26,7 g (0,15 mol) 6-metoxy-6-chromanonu a 29,6 g (0,17 mol) 2- resp.
3-(trifluormetyl)benzaldehydu postupem podle příkladu 1. Získá se 34 g 2-izomeru o teplotě tání 130 až 131 °C a 23 g 3-izomeru o teplotě tání 116 až 117 °C.
Příklad 199
3-[2- a 3-(trifluormetyl)benzyl]-6-metoxy-4-chromanony
Postupem podle příkladu 2 se produkty z předcházejícího příkladu převedou na sloučeniny, uvedené v názvu, které se vždy triturují s hexanem.
2-izomer
Produkt o teplotě tání 72 až 73 ’C se získá ze 33 g výchozí látky ve výtěžku 23 g.
Hmotové spektrum: m/e 336 (M+).
-100CZ 279757 B6
IČ (KBr-technika): 1687, 1658, 1623, 1609, 1583 cm -1.
3-izomer
Produkt se získá z 20 g výchozí látky ve výtěžku 9 g.
Analýza: pro ci8H15F3°3 vypočteno 64,29 % C, 4,50 % H; nalezeno 64,37 % c, 4,42 % H.
Příklad 200
6-hydroxy-3-[2- a 3-(trifluormetyl)benzyl]-4,6-chromanoly
Produkty z předcházejícího příkladu se postupem podle příkladu 3 převedou na sloučeniny, uvedené v názvu.
2- izomer
Produkt o teplotě tání 115 až 116 (cyklohexan) se získá z 21 g výchozí látky ve výtěžku 16,5 g.
Hmotové spektrum: m/e 322 (M+), 136 (základní signál).
IČ (KBr-technika): 1683, 1624, 1610, 1587 cm-1.
Analýza: pro ci7Hi3F3°3 vypočteno 63,36 % C, 4,07 % H; nalezeno 63,35 % C, 4,08 % H.
3- izomer
Produkt se izoluje ve formě pevné látky ze směsi acetonu a hexanu. Výtěžek činí 6,4 g (z 9 g výchozího materiálu). Při chromatografii na tenké vrstvě (hexan - etylacetát - diizopropyléter 8 : 2 : 1) má produkt Rf 0,23.
Příklad 201
Cis- a trans-3-[2- a 3-(trifluormetyl)benzyl]-4,6-chromandioly
Produkty z předcházejícího příkladu se postupem podle příkladu 4 převedou na sloučeniny, uvedené v názvu.
2-izomer
Produkt rezultuje ve výtěžku 7,5 g (z 8 g výchozího materiálu) ve formě směsi cis- a trans-izomerů v poměru 2:3.
Hmotové spektrum: m/e 324 (M+).
^H-NMR (300 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
4,24 (dd, J=6, 6 Hz) a 4,39 (šs), CHOH; podle integrace jde o směs cis- a trans-izomerů v poměru 2:3.
-101CZ 279757 B6
3-izomer
Produkt rezultuje ve výtěžku 6 g (z 6 g výchozího materiálu) ve formě směsi cis- a trans-izomerů v poměru 9:8.
1H-NMR (300 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):
4,26 (d, J = 6 Hz) a 4,33 (d, J = 3 Hz), CH-OH; podle integrace jde o směs cis- a trans-izomerů v poměru 9:8.
Příklad 202 (+)—cis— a (+)-trans-6-(2-chinolyl)metoxy-3-[2- a 3-(trifluormetyl)benzyl]-4-chromanol
Postupem podle příkladu 5 se jednotlivé cis/trans-produkty z předcházejícího příkladu převedou na chromatograficky separované sloučeniny, uvedené v názvu.
Ze 6 g cis/trans-2-izomeru se získá 1,3 g (+)-cis-izomeru o teplotě tání 119 až 120,5 ’C.
Hmotové spektrum: m/e 465 (M+).
IČ (KBr-technika): 1621, 1600, 1584, 1570 cm“1.
Dále se získají 3 g cis/trans-směsi, vhodné k recyklování a 0,4 g (+)-trans-izomeru, tajícího po krystalizaci ze směsi chloroformu a hexanu při 110 až 112 °C.
Hmotové spektrum: m/e 465 (M+).
IČ (KBr-technika): 1607, 1583, 1569 cm“1.
Z 5,3 g cis/trans-3-izomeru se získá 0,6 g (+)-cis-izomeru, tajícího po krystalizaci ze směsi dichlormetanu a hexanu při 149 až 150 °C.
IČ (KBr-technika): 1670, 1617, 1602, 1565 cm“1.
Dále se získá 3,7 g cis/trans-směsi, vhodné k recyklování a 0,4 g trans-izomeru, tajícího po krystalizaci ze směsi dichlormetanu a hexanu při 147 až 148 °C.
IČ (KBr-technika): 1617, 1597, 1584 a 1564 cm“1.
Příklad 203
3S,4S-3-(l-oxo-3-pyridyl)metyl-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
Směs 1,0 g (2,5 mmol) produktu z příkladu 7 a 0,55 g (3,19 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny ve 100 ml dichlormetanu se 12 hodin míchá. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormetanu, etylacetátu a izopropanolu (8 : 1 : 1) jako elučního činidla. Po finálním překrystalování z etylacetátu a diizo
-102CZ 279757 B6 propyléteru se získá 0,29 g vyčištěného produktu, uvedeného v názvu, o teplotě tání 163 až 164 °C.
Přesná molekulová hmotnost: vypočteno 414,1487;
nalezeno 414,1579.
[a]D 20 = -65,38 0 (etanol).
Analýza: pro C25H22N2°4·0'5H2° vypočteno 70,91 % C, 5,47 % H, 6,62 % N;
nalezeno 71,01 % C, 5,39 % H, 6,37 % N.
Příklad 204
Adiční soli 3S,4S-3-(3-pyridylmetyl)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chrom anolu s kyselinami
Dihydrochlorid
K roztoku 500 mg (1,26 mmol) produktu z příkladu 7 v dichlormetanu se přidá nasycený roztok chlorovodíku v dichlormetanu, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi etanolu a éteru, čímž se získá 495 mg (84 %) hydrátu žádaného dihydrochloridu, tajícího za rozkladu při 135 °C.
Analýza: pro C25H24C12N2°3‘0'5H2° vypočteno 62,51 % C, 5,24 % H, 5,83 % N; nalezeno 62,21 % C, 5,17 % H, 5,72 % N.
Mono-L-tartrát
Směs 398 mg (1,0 mmol) produktu z příkladu 7 a 300 mg (2,0 mmol) L-vinné kyseliny ve 20 ml acetonu se zahřeje až k vzniku roztoku, pak se ochladí na 25 °C a přidá se k ní 80 ml pentenu. Vyloučená sraženina se shromáždí a překrystaluje se ze směsi acetonu a pentanu. Získá se 187 mg (34 %) hydrátu mono-L-tartrátu, o teplotě tání 152 až 154 ’C.
Analýza: pro C29H28N2°9*1'25H2° vypočteno 61,00 % C, 5,38 % H, 4,91 % N; nalezeno 60,66 % C, 5,00 % H, 4,74 % N.
Difosfát
K roztoku 500 mg (1,26 mmol) produktu z příkladu 7 v metanolu se přidá 0,172 ml (2,51 mmol) 85% kyseliny fosforečné, vzniklá směs se záhřevem převede na roztok, který se ochladí na 25 °C a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se 390 mg (45 %) difosfátu, obsahujícího 1 ekvivalent krystalové kyseliny fosforečné. Produkt taje při 148 až 150 °C.
Analýza: pro C25H28N2°11P2,H2PO4 vypočteno 43,36 % C, 4,51 % H, 4,05 % N; nalezeno 43,69 % C, 4,50 % H, 4,05 % N.
-103CZ 279757 B6
Monofumarát ’ Směs 500 mg (1,26 mmol) produktu z přikladu 7 a 291 mg (2,51 mmol) kyseliny fumarové v acetonu se záhřevem převede na roztok, který se ochladí na 25 ’C. Vyloučená sraženina se shromáždí, čímž se získá 500 mg (77 %) monofumarátu o teplotě tání 165 až 166 C.
Analýza: pro C29H26N2°7 vypočteno 67,69 % C, 5,09 % H, 5,45 % N; nalezeno 67,63 % c, 5,04 % H, 5,22 % N.
Příklady 205 až 222
Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech je možno připravit rovněž následující sloučeniny podle vynálezu.
Příklad 205 (+)-cis- a trans-3-fenylthio-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
Cis-izomer
IČ (KBr-technika): 750, 1015, 1210, 1500 cm-1.
Hmotové spektrum: m/e 415,1191.
Analýza: pro C25H21NO3S vypočteno 72,27 % C, 5,09 % H, 3,37 % N; nalezeno 72,78 % C, 5,42 % H, 3,36 % N.
Trans-izomer
IČ (KBr-technika): 750, 1015, 1215, 1500 cm-1.
Hmotové spektrum: m/e 415,1311.
Analýza: pro C25H21NO3S vypočteno 72,27 % C, 5,09 % H, 3,37 % N; nalezeno 72,10 % C, 5,02 % H, 3,30 % N.
Příklad 206 (+)-cis- a trans-3-pyridylthio-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
Cis-izomer
Teplota tání 136 až 138 °C.
IČ (KBr-technika): 1210, 1500 cm-1:
Hmotové spektrum: m/e 416,1239.
-104CZ 279757 B6
Analýza: pro c24H20N2°3S vypočteno 69,21 % C, 4,84 % H, 6,73 % N; nalezeno 68,88 % C, 4,86 % H, 6,47 % N.
Trans-izomer
Teplota tání 52 až 55 °C.
IČ (KBr-technika): 1500 cm-1.
Analýza: pro c24H20N2°3s vypočteno 69,21 % C, 4,84 % H, 6,73 % N; nalezeno 68,33 % C, 4,82 % H, 6,45 % N.
Příklad 207 (+)-cis-3-(benzyloxy)-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
IČ (KBr-technika): 1495 cm-1.
Hmotové spektrum: m/e 413,1579 (M+).
Analýza: pro C26H23NO4 vypočteno 75,53 % C, 5,61 % H, 3,39 % N;
nalezeno 75,29 % C, 5,62 % H, 3,34 % N.
Příklad 208
5,6,7,8-tetrahydro-c- a -t-7-metyl-c-6-(3-pyridyl)metyl-3-(2-chinolyl )metoxy-r-5-chinolyl a
5,6,7,8-tetrahydro-c- a -t-7-metyl-t-6-(3-pyridyl)metyl-3-(2-chinolyl )metoxy-r-5-chinolyl r-5, c-6-izomer (izomery)
Teplota tání 179 až 181 °C; méně polární složka.
Hmotové spektrum: m/e 411,3 (M+);
přesný výpočet hmotnosti 411,1945, nalezeno 411, 1941.
r-5,t-6-izomer (izomery)
Teplota tání 190 až 191 C; polárnější složka.
Hmotové spektrum: m/e vypočteno 411, 1945;
nalezeno 411,1896.
Analýza: pro C26H25N3°2
-105CZ 279757 B6 vypočteno 75,89 % C, 6,12 % H, 10,21 % N; nalezeno 75,78 % C, 6,22 % H, 9,82 % N.
Příklad 209
5,6,7,8-tetrahydro-c- a -t-7-metyl-c-6-fenoxy-3-(2-chinolyl)-metoxy-r-5-chinolyl a
5,6,7,8-tetrahydro-c- a -t-7-metyl-t-6-fenoxy-3-(2-chinolyl)-meto xy-r-5-chinolyl r-5, c-6-izomer (izomery)
Teplota tání 166 až 167 °C; méně polární složka.
Hmotové spektrum: m/e vypočteno 412,1787;
nalezeno 412,1829.
r-5, t-6-izomer (izomery)
Teplota tání 129 až 132 °C; polárnější složka.
Hmotové spektrum: m/e vypočteno 412,1787;
nalezeno 412,1778.
Příklad 210 c-6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-c- a -t-7-metyl-3-(2-chinolyl)metoxy-r-5-chinolol a t-6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-c- a-t-7-metyl-3-(2-chinolyl)metoxy -r-5-chinolol r-5, c-6-izomer (izomery)
Teplota tání 146,5 až 147,5 °C; méně polární složka.
Hmotové spektrum: m/e vypočteno 410,1994;
nalezeno 410,2045.
r-5, t-6-izomer (izomery)
Teplota tání 151 až 151,5 °C; polárnější složka.
Hmotové spektrum: m/e vypočteno 410,1994;
nalezeno 410,1998.
Příklad 211
Cis- a trans-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-(2-chinolyl)metoxy-lnaftol
Cis-izomer
Teplota tání 113 až 115 °C.
Hmotové spektrum: m/e 395 (M+), 286, 142, 130, 115 a 91.
-106CZ 279757 B6
IČ (chloroform): 3596, 3435, 1602, 1576 cm X.
XH-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
1,5 - 1,9 (m, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,5 - 2,84 (m, 2H a OH), 2,90 (m, 1H), 4,42 (ŠS, OCH), 5,31 (s, OCH2), 6,96 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 6,92 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,99 (J = 8 Hz, ArH), 7,22 (m, 5ArH), 7,50 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,60 (d, J = 8 Hz, ArH),
7,69 (dd, J = 8, 8 Hz , ArH) , 7,78 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,03 (d,
J = 8 HZ, ArH) a 8,13 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analýza: pro C27H25NO2
vypočteno 82,00 % C, 6 ,37 % H, 3,54 % N;
nalezeno 82,11 % C, 6 ,36 % H, 3,50 % N.
Trans-izomer
Teplota tání 112 až 113 °C.
Hmotové spektrum: m/e 395 (M+), 304, 303, 286, 143, 142, 115 a 91.
IČ (chloroform): 3578, 3350, 1601, 1576 cm-1.
XH-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
1,20 (m, 1H), 1,9 (m, 3H), 2,43 (dd, J = 12, 8 Hz, 1H) , 2,62 (m,
1H a OH), 3,0 3 (dd, J = 13, 5 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 7, 7 Hz,
OCH) , 5,32 (s, OCH2), 6,92 (dd, J = 8, 2 HZ, ArH) , 6, 94 (d, J =
8 Hz, ArH), 7, 15 (m, 5ArH), 7,48 (dd , J = 8, 8 Hz, ArH) , 7,62 (d,
J = 8 Hz, ArH) , 7,62 (dd, J = 8 , 8 : Hz, ArH), 7,76 (d, J = 8 HZ,
ArH) , 8,02 (d, J = 8 Hz, ArH) a 8,12 (d, J = 8 Hz, ArH) .
Analýza: pro C27H25NO2 vypočteno 82,00 % C, 6,37 % H, 3,54 % N; nalezeno 82,12 % C, 6,39 % H, 3,49 % N.
Příklad 212
Cis- a trans-1,2,3,4-tetrahydro-2-(3-pyridylmetyl)-7-(2-chinolyl) metoxy-l-naftol
Cis-izomer: Teplota tání 115 až 117 °C.
Trans-izomer: Produkt rezultuje ve formě oleje.
Příklad 213
Cis- a trans-2-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxy-l-indanol
Cis-izomer
Teplota tání 138 až 139 °C.
Hmotové spektrum: m/e 381 (M+), 272, 142, 115 a 91.
-107CZ 279757 B6
IČ (chloroform): 3593, 3432, 1613, 1603, 1584, 1567 cm 1H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,6 - 2,8 (m, 4H), 3,07 (dd, J = 13, 6 Hz, 1H), 4,92 (šs, s D2O; d, J = 6 Hz, OCH), 5,37 (s, OCH2), 6,92 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH),
7,04 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,11 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,15 - 7,4 (m,
5ArH), 7,54 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,65 (d, J = 8 Hz, ArH),
7,72 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,81 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,07 (d,
J = 8 Hz, ArH) a 8,17 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analýza: pro C26H23NO2 vypočteno 81,86 % C, 6,08 % H, 3,67 % N; nalezeno 81,86 % C, 6,00 % H, 4,06 % N.
Trans-izomer
Teplota tání 137 až 138 °C.
Hmotové spektrum: m/e 381 (M+), 272, 142, 130, 115 a 91.
IČ (chloroform): 3585, 3436, 1614, 1602, 1568 cm-1.
1H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,5 (m, 2H), 2,76 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,06 (dd,
J = 12, 6 Hz, 1H), 4,88 (šs, s D2O; J = 6 Hz, OCH), 5,36 (s, OCH2), 6,87 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,02 (m, 2ArH), 7,1 - 7,4 (m, 5ArH), 7,52 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,64 (d, J = 8 Hz, ArH),
8,06 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,16 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analýza: pro C26H23NO2 vypočteno 81,86 % C, 6,08 % H, 3,67 % N; nalezeno 81,51 % C, 6,05 % H, 3,57 % N.
Příklad 214
Cis- a trans-2-benzyl-6-(2-pyridyl)metoxy-l-indanol
Cis-izomer:
Teplota tání 124,5 až 125,5 °C.
Hmotové spektrum: m/e 331 (M+), 313, 240, 222, 115 a 91.
IČ (chloroform): 3591, 1613, 1596, 1574 cm 1.
1H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,75 (m, 4H), 2,09 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 4,95 (d, J =6 Hz, OCH), 5,20 (s, OCH2), 6,90 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,02 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,2 - 7,4 (m, 6ArH), 7,52 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,72 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH) a 8,57 (d, J = 5 Hz, ArH).
-108CZ 279757 B6
Analýza: pro C22h21NO2
vypočteno 79,73 % c, 6,39 % H, 4,23 % N;
nalezeno 79,38 % c, 6,32 % H, 4,11 % N.
Trans-izomer
Teplota tání 112 až 113 °C.
Hmotové spektrum: m/e 331 (M+), 240, 239, 222, 148 a 91.
IČ (chloroform). 3586, 3411, 1613, 1596, 1575 cm-1.
1H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,55 (m, 2H) , 2,77 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H) 9 2,92 (m, 1H), 3,09
(dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 6 Hz, OCH), 5,19 (s, och2),
6,85 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH) 9 7,00 (d, J = 2 Hz, ArH) , 7,05 (d,
J = 8 Hz, ArH) , 7,15 - 7,4 (m , 6ArH), 7,51 (d, J = 8 Hz, ArH),
7,70 (dd, J = 8 , 8 Hz, ArH), a 8,56 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analýza: pro C22H21NO2
vypočteno 79,73 % C, 6,39 % H, 4,23 % N;
nalezeno 79,67 % C, 6,37 % H, 4,16 % N.
Příklad 215
Cis- a trans-3-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxy-l,2,3,4-tetrahydro-4chinolinol
Cis izomer
Teplota tání 163 až 164 °C.
Hmotové spektrum: m/e 396 (M+) , 254, 143, 117 a 91.
IČ (chloroform): 1616, 1600, 1560 cm-1.
1H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
1,86 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,3 (m, 1H, překryto signálem H2O), 4,26 (šs, OH), 4,97 (d, J = 5 Hz, OCH), 5,19 (s,
OCH2), 5,46 (s, NH), 6,38 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,75 (m, 2ArH),
7,1 - 7,4 (m, 6ArH), 7,6 (m, 2ArH), 7,75 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH),
7,97 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH) a 8,36 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analýza: pro C26H22N2°2 *1/4H2° vypočteno 78,27 % C, 5,68 % H, 7,02 % N; nalezeno 78,35 % C, 6,25 % H, 6,92 % N.
Trans-izomer
Teplota tání 152 až 153 °C.
Hmotové spektrum: m/e 396 (M+), 254, 143, 117 a 91.
-109CZ 279757 B6
IČ (chloroform): 1619, 1601, 1561 cm-1.
^H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
1.92 (m, 1H), 2,31 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 15, 6 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 4,18 (t, J =6 Hz, OCH; S D2O d, J = 5,8 Hz), 5,15 (d, J = 6 Hz, OH), 5,26 (s, OCH2),
5,46 (s, NH), 6,44 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,76 (šd, J = 8 Hz, ArH),
6.92 (šs, ArH), 7,1 - 7,3 (m, 5ArH), 7,63 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH),
7,69 (d, J =8 Hz, ArH), 7,80 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 8,02 (m, 2ArH) a 8,22 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analýza: pro C26H22N2°2'1/4H2° vypočteno 78,27 % C, 5,68 % H, 7,02 % N; nalezeno 78,32 % C, 5,80 % H, 6,89 % N.
Příklad 216
Cis- a trans-3-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxythiochroman-4-ol
Cis-izomer
Teplota tání 93 až 108 °C
Hmotové spektrum: m/e 413 (M+), 322, 277, 215, 182, 143, 142,
117, 116, 115 a 91.
IČ (KBr-technika): 1618, 1599, 1568 cm-1.
1H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,2 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 3,10 (t, J = 12 Hz, 1H),4,46 (s, OCH), 5,26 (s, OCH2), 6,82 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 6,89(s,
ArH), 6,98 (d, J = 8 HZ, ArH), 7,1 - 7,3 (m, 5ArH), 7,50 (dd,
J = 8, 8 Hz, ArH), 7,56 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,68 (dd, J =8, 8
Hz, ArH), 7,77 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,01 (d, J =8 Hz, Ar),8,12 (d, J = 8 HZ, ArH).
Analýza: pro C26H23NO2 vypočteno 75,52 % C, 5,61 % H, 3,39 % N; nalezeno 75,63 % C, 5,53 % H, 3,26 % N.
Trans-izomer
Teplota tání 128 °C.
Hmotové spektrum: m/e 413 (M+), 271, 143, 142, 117, 116, 115 a 91.
IČ (KBr-technika): 1617, 1598, 1565 cm'1.
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm, 300 MHz):
2,35 - 2,7 (m, 4H), 3,34 (dd, J = 15, 3 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 4 Hz, OCH), 5,31 (s, OCH2), 6,88 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,00
-110CZ 279757 B6
(d, J = 2 Hz, ArH), 7,05 (d, J = 8 Hz, ArH), 7 , 1 - 7,3 (m, 5ArH)
7,52 (dd, J = 8, 8 Hz, A rH), 7 ,62 (d, J = 8 Hz , ArH), 7,68 (dd,
J = 8, 8 Hz, ArH), 7,80 (d, J = 8 HZ, ArH), 8, 05 (d, J =8 HZ,
ArH) a 8, 16 (d, J = 8 Hz, ArH) .
Analýza: Pro C26H23NO2S
vypočteno 75,52 % C, 5,61 % H, 3,39 % N;
nalezeno 75,63 % C, 5,53 % H, 3,26 % N.
Příklad 217
Cis- a trans-3-benzyl-6-(2-chinolyl)metoxy-4-chromanol
Cis-izomer
Teplota tání 107 až 108 °C.
Hmotové spektrum: m/e 397 (M+), 261, 142, 115 a 91.
IČ (chloroform): 1619, 1601, 1566 cm”1.
1H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
1,99 (d, J = 6 Hz, OH), 2,28 (m, CH), 2,62 (dd, J = 13, 7 Hz,
1H), 2,86 (dd, J = 13, 7 Hz, 1H) t 4,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,45
(dd, J = 8, 4 HZ, OCH), 5,26 (s, och2), 6,75 (d, J = 8 Hz, ArH),
6,87 (m, 2ArH), 7,25 (m, 5ArH) , 7, 52 (m, ArH) , 7,60 (d, J = 8 Hz,
ArH), 7,70 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH) t 7,80 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,04
(d, J = 8 Hz, ArH) a 8,14 (d, J = 8 Hz, ArH) .
Analýza: pro C26H23NO3
vypočteno 78,57 % C, 5,38 % H, 3,52 % N;
nalezeno 78,61 % C, 5,80 % H, 3,47 % N.
Trans-izomer
Teplota tání 148 až 149 °C.
Hmotové spektrum: m/e 397 (M+), 255, 142, 115 a 91.
IČ (chloroform): 1619, 1601, 1566 cm”1.
1H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,05 (d, J =6 Hz, OH), 2,18 (m, 1H), 2,52 (dd, J = 14, 10 Hz,
1H), 2,70 (dd, J = 14, 6 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 13, 4 Hz, 1H),
4,16 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H),
6,80 (d, J =8 HZ, ArH), 6,92 J = 2 Hz, ArH), 7,1 - 7,3 (m,
ArH), 7,66 (d, J = 8 Hz, ArH), (d, J = 8 Hz, ArH), 8,06 (d, J ArH) .
Analýza: pro C26H23NO3
4,43 (št, OCH), 5,32 (s, OCH3), (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,00 (d,
ArH), 7,54 (dd, J = 8, 8 Hz,
7,72 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,82
HZ, ArH) a 8,18 (d, J = 8 Hz,
vypočteno 78,57 % C, 5,38 % H, 3,52 % N;
nalezeno 78,54 % C, 5,76 % H, 3,47 % N.
-111CZ 279757 B6
Příklad 218
Cis- a trans-3-benzyl-6-(2-pyridyl)metoxy-4-chromanol
Cis-izomer
Teplota tání 125 °C.
Hmotové spektrum: m/e 347 (M+), 255, 209, 191, 167, 137, 117 a 91.
IČ (chloroform): 3653, 3340, 1595, 1574 cm-1.
^H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,29 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 13, 7 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 13, 7 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 7 Hz, CH2), 4,47 (d, J =3 Hz, OCH), 5,10 (S, OCH2), 6,75 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,83 (m, 2ArH), 7,1 - 7,4 (m, 6ArH), 7,47 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,69 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH) a 8,53 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analýza: pro C22H21NO3 vypočteno 76,06 % C, 6,09 % H, 4,03 % N; nalezeno 75,87 % C, 6,32 % H, 4,12 % N.
Trans-izomer
Teplota tání 126 až 127 °C.
Hmotové spektrum: m/e 347 (M+), 255, 211, 191, 167, 137, 117 a 91.
^H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,19 (m, 1J), 2,52 (dd, J = 14, 9 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 14, 7
Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 12, 2, Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5 Hz, OCH), 5,14 (s, OCH3), 6,78 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,90 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 6,95 (d, J =2 Hz, ArH), 7,1 - 7,4 (m, 6ArH), 7,51 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,71 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH) a 8,54 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analýza: pro C22H21NO3 vypočteno 76,06 % C, 6,09 % H, 4,03 % N; nalezeno 75,93 % C, 6,31 % H, 4,30 % N.
Příklad 219
Cis- a trans-3-[3,4-(metyléndioxy)benzyl]-6-(2-chinolyl)-metoxy-4 -chromanol
Cis-izomer
Teplota tání 140 až 143 °C.
Hmotové spektrum: m/e 441 (M+), 281, 261, 251, 160, 142, 135,
115.
-112CZ 279757 B6
IČ (chloroform): 3590, 3355, 1619, 1601, 1566 cm 1.
η
H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
1,85 (d, J = 6 Hz, OH), 2,17 (m, 1H), 2,51 (dd, J = 14, 7 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 13, 8 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,41 (št, OCH; s D2O d, J = 3,37 Hz), 5,24 (s, OCH2), 5,89 (s,
OCH2O), 6,65 (m, 4ArH), 6,83 (m, 2ArH), 7,48 (dd, J = 8, 8 Hz,
ArH), 7,57 (d, J = 8 HZ, ArH), 7,67 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,76 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,00 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,11 (d, J = 8 Hz, ArH) .
Analýza: pro C27H23NO5 vypočteno 73,46 % C, 5,25 % H, 3,17 % N; nalezeno 73,73 % C, 5,15 % H, 3,12 % N.
Trans-izomer
Teplota tání 153 až 155 °C.
Hmotové spektrum: m/e 441 (M+), 281, 261, 251, 160, 143, 142,
135 a 115.
IČ (chloroform): 3590, 3355, 1619, 1601, 1566 cm-1.
1H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty δ v ppm):
2,08 (m, 1H), 2,40 (dd, J = 15, 11 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 14, 6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 4,38 (št, OCH; s D2O d, J = 3,96 Hz), 5,28 (s, OCH2), 5,89 (s, OCH2O), 6,54 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,62 (d, J = 2 Hz, ArH),
6,67 (d, J = 8 HZ, ArH), 6,75 8, 2 Hz, ArH), 6,95 (d, J = 2 ArH), 7,62 (d, J = 8 Hz, ArH), (d, J = 8 HZ, ArH), 8,02 (d, J ArH) .
(d, J = 8 Hz, ArH), 6,89 (dd, J = Hz, ArH), 7,50 (dd, J = 8, 8 Hz,
7,66 (dd, J = 8, 8 HZ, ArH), 7,68 = 8 Hz, ArH), a 8,14 (d, J = 8 Hz,
Analýza: pro C27H23NO5 vypočteno 73,46 % C, 5,25 % H, 3,17 % N; nalezeno 73,89 % C, 5,08 % H, 3,16 % N.
Příklad 220
Cis- a trans-3-benzyl-6-(6-fluor-2-chinolyl)-4-chromanol
Cis-izomer: Teplota tání 145 až 147 °C.
Trans-izomer: Teplota táni 154 až 155 °C.
Příklad 221 (+)—cis— a (+)-trans-3-(6-metyl- a 6-metoxy-3-pyridyl)benzyl-6(2-chinolyl)metoxy-4-chromanoly
-113CZ 279757 B6
6-metylderivát
Cis-izomer:
Teplota táni 121 až 123 °C.
Hmotové spektrum: m/e 412 (M+).
Trans-izomer:
Teplota tání 164 až 165 °C.
Hmotové spektrum: m/e 412 (M+).
6~metoxyderivát
Cis-izomer:
Teplota tání 132 až 133 ’C.
Hmotové spektrum: m/e 428 (M+).
IČ (chloroform): 3589, 3388, 1610, 1571 cm-1.
Trans-izomer:
Teplota tání 144 až 145 °C.
Hmotové spektrum: m/e 428 (M+).
IČ (chloroform): 3582, 3374, 1610, 1572 cm-1.
Příklad 222 (+)—cis— a (+)-trans-3-(3-pyridylmetyl)-7-(2-chinolyl)metoxy-4chromanol (+)-cis-produkt
Teplota tání 48 až 65 °C.
Hmotové spektrum: m/e 398 (M+), 142 (základní signál).
IČ (chloroform): 2948, 1617, 1265, 1163, 723 cm-1.
Analýza: pro C25H22N2°3 vypočteno 75,36 % C, 5,56 % H, 7,03 % N;
nalezeno 75,08 % c, 5,41 % H, 6,81 % N.
(+)-trans-produkt
Teplota tání 53 až 55 °C.
Hmotové spektrum: m/e 398 (M+), 131 (základní signál).
IČ (chloroform): 2954, 1618, 1425, 1270, 1162, 249 cm-1.
-114-

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného strukturního vzorce I (I) ve kterém znamená:
    n nulu nebo 1, m je nula nebo 1,
    X je CH2, kyslík, síra, skupina SO, S02, NH nebo N-alkylová skupina, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
    XI je skupina CH2, kyslík, síra, skupina SO nebo skupina S02, Y1 je hydroskupina,
    Ί
    Z je skupina CH nebo atom dusíku,
    Z je skupina CH2, CH2CH2 nebo CHCH3, a
    R je 2-chinolylová skupina, 5-fluor-2-benzothiazolylová skupina, 6-fluor-2-chinolylová skupina, 2-pyridylová skupina,
    3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, l-metyl-2-benzimidazolylová skupina, 2-chinoxalinylová skupina, 6-chlor -2-pyridylová skupina, 3-brom-6-metyl-2-pyridylová skupina,
    5-brom-6-metyl-2-pyridylová skupina, 6-metyl-2-pyridylová skupina a 4-metoxy-2-pyridylová skupina, a
    R1 je připojen prostřednictvím aromatického nebo heteroaromatického uhlíku, přičemž představuje fenylovou skupinu,
  2. 2-pyridylovou skupinu,
  3. 3-pyridylovou skupinu,2-thiazolylovou skupinu, 3-indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu nebo l-oxo-3-pyridylovou skupinu, nebo jsou tyto skupiny monosubstituované nebo disubstituované na uhlíku stejnými nebo rozdílnými skupinami, kterými jsou metylová skupina, trifluormetylová skupina, metoxyskupina, metoxykarbonylová skupina nebo metyléndioxyskupina, a farmaceuticky přijatelné kationtové soli v případě, že tato sloučenina obsahuje karboxyskupinu.
    2. Racemická nebo opticky aktivní sloučenina podle nároku 1, ve které znamená m nulu, n je 1,
    X a X1 představují každý nezávisle skupinu CH2 nebo kyslík,
    Z je skupina CH2,
    -115CZ 279757 B6
    Z1 je skupina CH,
    R je 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina nebo
  4. 4-pyridylová skupina, 2-chinolylová skupina, 6-fluor-2chinolylová skupina,5-fluor-2-benzothiazolylová skupina nebo 2-pyrazinylová skupina,
    R1 je fenylová skupina,3-metoxyfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3-metoxykarbonylfenylová skupina,
    4-metoxykarbonylfenylová skupina, 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina, a
    Y1 je hydroxylová skupina.
    Racemická nebo opticky aktivní rá má relativní stereochemický sloučenina podle nároku 2, ktevzorec II (Π) ve kterém mají R, X, X1 a R1 stejný význam jako v nároku 2.
    4. Racemická nebo opticky aktivní sloučenina podle nároku 3, ve které znamená
    X atom kyslíku,
    XI je skupina CH2,
    R je 2-chinolylová skupina nebo 5-fluor-2-benzothiazolylová skupina, a
    R1 je 3-pyridylová skupina.
  5. 5. Opticky aktivní sloučenina podle nároku 2, která má absolutní stereochemický vzorec II ve kterém mají R, X, X1 a R1 stejný význam jako v nároku 2.
  6. 6. Opticky aktivní sloučenina podle nároku 5, ve kterém znamená
    X atom kyslíku,
    Ί
    X je skupina CH2,
    R je 2-chinolylová skupina nebo 5-fluor-2-benzothiazolylová skupina, a
    R1 je 3-pyridylová skupina.
    -116CZ 279757 B6
  7. 7. Farmaceutický prostředek, určený k podávání savcům, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství, inhibujícím 5-lipoxygenázu a/nebo blokujícím leukotrienový D4 receptor a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  8. 8. Způsob přípravy racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného strukturního vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce VI
CS886868A 1987-10-19 1988-10-18 Racemická nebo opticky aktivní sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek jí obsahující CZ279757B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
USPCTUS8702745 1987-10-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ686888A3 CZ686888A3 (en) 1994-11-16
CZ279757B6 true CZ279757B6 (cs) 1995-06-14

Family

ID=22202624

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS895678A CZ279784B6 (cs) 1987-10-19 1988-10-18 Racemická nebo opticky aktivní sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický přípravek
CS886868A CZ279757B6 (cs) 1987-10-19 1988-10-18 Racemická nebo opticky aktivní sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek jí obsahující

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS895678A CZ279784B6 (cs) 1987-10-19 1988-10-18 Racemická nebo opticky aktivní sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický přípravek

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0313295B1 (cs)
JP (1) JPH0629248B2 (cs)
KR (1) KR900006744B1 (cs)
CN (1) CN1021823C (cs)
AP (1) AP83A (cs)
AT (1) ATE92061T1 (cs)
AU (1) AU599516B2 (cs)
BG (1) BG51045A3 (cs)
CA (1) CA1335451C (cs)
CZ (2) CZ279784B6 (cs)
DD (1) DD275684A5 (cs)
DE (1) DE3882642T2 (cs)
DK (1) DK579088A (cs)
EG (1) EG18730A (cs)
ES (1) ES2058306T3 (cs)
FI (1) FI96030C (cs)
HU (1) HU209559B (cs)
IE (1) IE61512B1 (cs)
IL (1) IL88080A (cs)
IS (1) IS1571B (cs)
MA (1) MA21409A1 (cs)
MX (1) MX13485A (cs)
MY (1) MY104341A (cs)
NO (1) NO171212C (cs)
NZ (1) NZ226611A (cs)
OA (1) OA08919A (cs)
PL (1) PL160188B1 (cs)
PT (1) PT88777B (cs)
RO (1) RO104330B1 (cs)
RU (1) RU1780537C (cs)
YU (1) YU47203B (cs)
ZA (1) ZA887721B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU626881B2 (en) * 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
FI914683A0 (fi) * 1989-04-07 1991-10-04 Pfizer Substituerade kromaner foer behandling av astma, ledgaongsinflammation och beslaektade sjukdomar.
WO1990015801A1 (en) * 1989-06-22 1990-12-27 Pfizer Inc. Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US4987231A (en) * 1989-08-04 1991-01-22 Pfizer Inc. Optical resolution method for 3R-(3-carboxybenzyl)-6-(5-fluoro-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanol
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
CA2023492A1 (en) * 1989-08-31 1991-03-01 Barry Clifford Lange Herbicidal glutarimides
FI923546A0 (fi) * 1990-02-07 1992-08-06 Pfizer Tetralin- och kromanderivat anvaendbara vid vaord av astma, ledinflammation och motsvarande sjukdomar.
US5073562A (en) * 1990-05-10 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US5120758A (en) * 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
US5149703A (en) * 1991-09-06 1992-09-22 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline-substituted chromans and related compounds as leukotriene antagonists
MX9300312A (es) * 1992-01-23 1993-07-31 Pfizer Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb.
US5698550A (en) * 1993-06-14 1997-12-16 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
IL112568A0 (en) * 1994-02-10 1995-05-26 Wyeth John & Brother Ltd Substituted quinolines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH10273467A (ja) * 1997-01-29 1998-10-13 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法
ZA981080B (en) * 1997-02-11 1998-08-12 Warner Lambert Co Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
US6162810A (en) * 1997-11-17 2000-12-19 The Regents Of The University Of California Inadone and tetralone compounds for inhibiting cell proliferation
US5952326A (en) * 1997-12-10 1999-09-14 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
CA2482041C (en) * 2002-04-17 2012-06-05 Cytokinetics, Inc. 4-chromanone derivatives for treating cellular proliferative diseases and disorders
CN101056868B (zh) 2004-09-21 2012-05-02 马休爱德华兹股份有限公司 取代的苯并二氢吡喃衍生物、药物及其在治疗中的应用
US8080675B2 (en) 2004-09-21 2011-12-20 Marshall Edwards, Inc. Chroman derivatives, medicaments and use in therapy
AU2005328327A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-08 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Novel lipoxygenase inhibitors
ES2773732T3 (es) 2010-11-01 2020-07-14 Mei Pharma Inc Composiciones de isoflavonoides y procedimientos para el tratamiento del cáncer
US10980774B2 (en) 2015-02-02 2021-04-20 Mei Pharma, Inc. Combination therapies

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8602588A1 (es) * 1983-10-27 1985-12-01 Merck Frosst Canada Inc Un procedimiento para la preparacion de nuevos antagonistas de los leucotrienos.
US4661596A (en) 1985-02-21 1987-04-28 American Home Products Corporation Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents
WO1986005779A1 (en) * 1985-04-03 1986-10-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives
DK196688A (da) * 1987-04-28 1988-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf

Also Published As

Publication number Publication date
PT88777B (pt) 1992-12-31
CN1032659A (zh) 1989-05-03
CZ567889A3 (en) 1995-03-15
NO884638D0 (no) 1988-10-18
DK579088D0 (da) 1988-10-18
AU599516B2 (en) 1990-07-19
JPH01157969A (ja) 1989-06-21
AP83A (en) 1990-05-01
IE883145L (en) 1989-04-19
ATE92061T1 (de) 1993-08-15
IE61512B1 (en) 1994-11-16
NO171212B (no) 1992-11-02
DE3882642T2 (de) 1993-11-04
FI96030B (fi) 1996-01-15
EP0313295A3 (en) 1990-07-11
OA08919A (fr) 1989-10-31
FI96030C (fi) 1996-04-25
CZ279784B6 (cs) 1995-06-14
NO884638L (no) 1989-04-20
CN1021823C (zh) 1993-08-18
PL160188B1 (pl) 1993-02-26
RO104330B1 (en) 1993-04-25
IL88080A0 (en) 1989-06-30
HUT54141A (en) 1991-01-28
IS1571B (is) 1995-02-28
JPH0629248B2 (ja) 1994-04-20
KR890006628A (ko) 1989-06-14
BG51045A3 (bg) 1993-01-15
ES2058306T3 (es) 1994-11-01
MA21409A1 (fr) 1989-07-01
EG18730A (en) 1993-12-30
CZ686888A3 (en) 1994-11-16
AP8800106A0 (en) 1990-05-01
FI884806A7 (fi) 1989-04-20
YU194088A (en) 1990-04-30
RU1780537C (ru) 1992-12-07
PL275372A1 (en) 1990-02-19
DE3882642D1 (de) 1993-09-02
AU2403288A (en) 1989-05-18
ZA887721B (en) 1990-05-30
IL88080A (en) 1992-12-01
IS3403A7 (is) 1989-04-20
MY104341A (en) 1994-03-31
NZ226611A (en) 1990-09-26
EP0313295B1 (en) 1993-07-28
EP0313295A2 (en) 1989-04-26
FI884806A0 (fi) 1988-10-18
KR900006744B1 (ko) 1990-09-20
DD275684A5 (de) 1990-01-31
YU47203B (sh) 1995-01-31
DK579088A (da) 1989-06-16
NO171212C (no) 1993-02-10
CA1335451C (en) 1995-05-02
HU209559B (en) 1994-07-28
MX13485A (es) 1993-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ279757B6 (cs) Racemická nebo opticky aktivní sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek jí obsahující
US5998451A (en) Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
EP0966446B1 (en) Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
FI91635C (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi
US6855722B2 (en) Substituted indoles and their use as integrin antagonists
KR900003883B1 (ko) 3,4-디하이드로-2h-[ 1 ]-(벤조피란 및 벤조 티오피란)-3-아민 및 이의 제조방법
JPH0383979A (ja) 新規ベンゾピランおよびベンゾチオピラン誘導体
US6166031A (en) Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma
CS273190B2 (en) Method of substituted tetralin and chroman production
US20030105124A1 (en) Substituted benzolactam compounds
EP1175417B1 (en) Substituted benzolactam compounds
US5641785A (en) Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase
MXPA02010098A (es) Tetralonas 5-substituidas como inhibidores de transferasa ras farnesil.
EP1676840A1 (en) 5-HT7 Receptor antagonists