CN101128423A

CN101128423A - 新型脂氧化酶抑制剂

Info

Publication number: CN101128423A
Application number: CNA2005800487172A
Authority: CN
Inventors: 张薇; 陈剑
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2005-02-25
Filing date: 2005-12-09
Publication date: 2008-02-20
Also published as: WO2006093547A2; AU2005328327A1; BRPI0519979A2; US20060193797A1; CA2599352A1; WO2006093547A3; EP1856040A4; MX2007010327A; EP1856040A2; JP2008531558A

Abstract

本发明涉及某些式(I)的新型衍生物，其中X和R¹至R¹⁰的定义如说明书中所述，并且其中R⁵是OH、－NR^dOR^a或－NR^d－NR^bR^c或者R⁷是－NR^dOR^a或－NR^d－NR^bR^c，或者C＝R⁷R⁸是C＝NOR^a或C＝N－NR^bR^c，其可用于制造治疗由脂氧化酶介导的病症的药物组合物。其还可用于制造治疗由脂氧化酶介导的病症的药物制剂。

Description

新型脂氧化酶抑制剂

相关申请的交叉参考

本申请根据35 U.S.C.119(e)要求要求于2005年2月25日提交的美国临时申请序号为60/656,644的申请的优先权，其在这里被全文引入作为参考。

背景技术

本发明涉及下述式I的某些新型色满和硫代色满衍生物、包含其的药物制剂、其作为治疗剂的应用及其合成方法。其作为治疗剂(可用作脂氧化酶抑制剂)的应用非限制性地包括预防或治疗涉及癌细胞的细胞凋亡的疾病；涉及低氧或缺氧的疾病；涉及炎症的疾病；气道的病症；涉及神经变性和神经炎的疾病；和涉及自身免疫系统的疾病。

例如在US专利5,059,609；US 4,950,684；US 5,015,661；US 4,780,469；US 5,591,772；US 5,925,673；US 5,250,547；US 5,393,775；US 4,814,346；US5,939,452，US 6,051,601；US 6,117,874；和US 6,133,286中已经公开了具有色满部分的化合物作为脂氧化酶抑制剂的应用。

花生四烯酸是存在于细胞膜中并且可以通过磷脂酶的作用从磷脂中释放的必需脂肪酸。被释放的花生四烯酸通过三种主要的酶途径被代谢，即脂氧化酶途径，生成诸如以下的物质：与炎性响应有关的前列腺素类物质、与血栓形成有关的血栓烷类物质或者诱发变态反应的白三烯类物质。

脂氧化酶是催化多不饱和脂肪酸以及其酯的氧化的非血红素的含铁酶。最初，根据其在5、12和15位上向花生四烯酸中插入分子氧的底物特异性对其进行分类，但是最近，使用系统分类来对其进行分类。这将哺乳动物酶主要分为四种亚型：5-脂氧化酶、12/15-脂氧化酶、血小板12-脂氧化酶和表皮型脂氧化酶。脂氧化酶的12/15家族包括具有高度序列同源性的两种亚族：网状细胞15-脂氧化酶(存在于兔和人体内)和白细胞12-脂氧化酶(存在于小鼠、猪、大鼠和兔体内)。这种类型的脂氧化酶与网状细胞15-脂氧化酶和白细胞12-脂氧化酶的同源性比其与血小板12-脂氧化酶的同源性高。

据信在凝血酶诱导的血小板活化的强化(Setty等人，Blood，(1992)，2765-2773)；各种癌症(Kelavkar等人，Curr.Urol.Rep.，第3卷，第3期(2002)：第207-214页)和相关病理学(Tisdale等人，Science，第289卷，第5488期(2000)第2293-4页)的进程中可能涉及12/15-脂氧化酶或15-脂氧化酶级联的氧化代谢物。还已经表明用15-脂氧化酶抑制剂进行的治疗抑制了用高脂肪饮食饲养的兔子的动脉粥样化形成(Bocan等人，Atherosclerosis，第136卷(1998)第203-16页)。越来越多的证据表明，某些脂氧化酶通过诱导LDL氧化成其致动脉粥样化形式而使动脉粥样硬化发病并使其加速(Sparrow，C.P.等人，J.Lipid Res.，第29卷(1988)第745-753页，和Steinberg，D.，New Eng.J.Med.，第320卷(1989)第915-924页)。还已经报道了12-脂氧化酶在调控血管紧张素II诱导的血管和肾上腺作用中起一定的作用(Natarajan，R.等人，Endocrinology，第131卷(1992)，第1174-1180页)。最近的研究(Klein，R.等人，Science，第303卷，第5655期(2004)，329-332)也已经表明了15-脂氧化酶在骨密度调节中的作用。

5-脂氧化酶将花生四烯酸转化成5-氢过氧化二十碳四烯酸(5-HPETE)。其是产生5-羟基二十碳四烯酸(5-HETE)和重要的介质种类白三烯的代谢途径的第一步。白三烯在某些疾病病理学中的作用的证据已有文献描述，例如Cloud等人，J.Allergy Clin.(1987)第256页(哮喘)；Turnbull等人，Lancet II1977)，第526-9页(慢性支气管炎)；Cromwell等人，LancetII，(1981)，第164-5页(囊性纤维化)；Davidson等人，J.Pharm.Pharmacol.，第34卷，第61期(982)，第410页(类风湿性关节炎)；Rae等人，Lancet.，第2卷，第8308期(1982)，第1122-4页；Cook等人，J.Pharmacol. Exp.Ther.，235，(1985)，第470-474页(心血管病症)；Tsuji等人，Biochem. Pharmacol.，第55卷，第3期(1998)，第297-304页(皮炎，例如银屑病)。

在2005年10月13日提交的、题为“治疗糖尿病的方法”的共有美国申请11/251,423(全文引入本文作为参考)中，也已经证明了双重5-脂氧化酶和12/15-脂氧化酶抑制剂或5-脂氧化酶和15-脂氧化酶抑制剂在易患糖尿病的个体的预防性处理中是很出众的，它们能改善糖尿病动物模型中的葡萄糖控制，并且表明与选择性5-脂氧化酶、15-脂氧化酶和12/15-脂氧化酶抑制剂相比，其显著降低了基线血清葡萄糖水平。

本发明的组合物、制剂和方法特别可用于预防和/或治疗至少部分由一种或多种脂氧化酶，如5-脂氧化酶和/或12/15-脂氧化酶介导的疾病或病症。

本发明的概述

本发明涉及某些式I的新型衍生物，其可用于制备治疗由脂氧化酶介导的病症的药物组合物。

本发明第一方面涉及式I所示的化合物或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用的盐：

式I

其中

X是O、S(O)_0-2或NR；

R¹和R⁴独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、硫烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基和酰氨基；条件是R¹和R⁴中至多一个是氢；

R²选自羟基、烷氧基、-O-链烯基、-O-酰基、-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-亚烷基-COOR^b、-O-C(O)-亚烷基-氨基、-O-C(O)-亚烷基-杂环基、-O-糖苷、-O-磷酰基、-O-亚烷基-磷酰基或-O-C(O)-AA，其中AA是氨基酸或二肽、三肽或四肽；

R³选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、硫烷基、芳基、杂环基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基和酰氨基；或

R³和R⁴和与其相结合的原子一起形成一种环烷基环、芳基环或杂环；

R⁵和R⁶独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基、-NR^dOR^a或-NR^d-NR^bR^c；

R⁷和R⁸

·独立地选自氢、烷基、环烷基、-NR^dOR^a或-NR^d-NR^bR^c；或者

·和与其相结合的碳原子一起形成C＝NOR^a或C＝N-NR^bR^c基团；

R⁹选自氢、烷基和环烷基；

R¹⁰是烷基或环烷基；

R选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；

R^a选自烷基、环烷基、链烯基、酰基、杂环基和芳基；

R^b和R^c

·独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；或

·和与其相结合的氮原子一起形成一种任选地被取代的、任选地混有1至3个N、O或S原子的饱和或不饱和的3-8元环；且

R^d是氢或烷基；

条件是存在下面情况中的一种

·R⁵是OH、-NR^dOR^a或-NR^d-NR^bR^c；或者

·R⁷是-NR^dOR^a或-NR^d-NR^bR^c；或者

·R⁷和R⁸和与其相结合的碳原子一起形成C＝NOR^a或C＝N-NR^bR^c基团。

在一个实施方案中，R²是羟基，在另一个实施方案中，R²是羟基且R¹、R³和R⁴彼此独立地是氢、卤素或烷基。在另一个实施方案中，CR⁷R⁸是C＝NOR^a；在另一个实施方案中，CR⁷R⁸是C＝N-NR^bR^c。在另一个实施方案中，R⁵是-NR^dOR^a；在另一个实施方案中，R⁵是-NR^d-NR^bR^c；另一个实施方案中，R⁵是OH。在另一个实施方案中，R⁷是-NR^dOR^a；在另一个实施方案中，R⁷是-NR^d-NR^bR^c。在一些实施方案中，X是O；在另一些实施方案中，X是S；在另一些实施方案中，X是NR，其中R是被酰氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基或芳基取代的芳基、杂环基或烷基，在另一个实施方案中，R是-(CH₂)_2-6-NR^dS(O)₂-芳基、-(CH₂)_2-6-S(O)₂NR^d-芳基；-(CH₂)_2-6NR^dC(O)-芳基或-(CH₂)_2-6-C(O)NR^d-芳基；例如烷基苯磺酰氨基乙基或烷基苯磺酰氨基丙基。

本发明另一方面涉及包含治疗有效量式I化合物的药物组合物。在一些实施例中，所述药物组合物包含式I的化合物和可药用的赋形剂并且所述化合物选自例举的化合物以及其立体异构体、立体异构体的混合物或可药用的盐。

本发明另一方面涉及用本发明的化合物来抑制一种或多种选自5-脂氧化酶、15-脂氧化酶、12/15-脂氧化酶以及其组合的脂氧化酶的方法。在一些实施方案中，所述化合物抑制了5-脂氧化酶，在另一些实施方案中，所述化合物抑制了5-和15-脂氧化酶或抑制了5-和12/15-脂氧化酶。

在一些实施方案中，本发明涉及一种对患有脂氧化酶介导的疾病的个体进行治疗的方法，所述病症非限制性地包括癌细胞中的细胞凋亡，包括前列腺癌、胃癌、乳癌、胰腺癌、直肠结肠或食管癌和气道癌；涉及低氧或缺氧的疾病，包括动脉粥样硬化、心肌梗死、心血管疾病、心衰(包括慢性和充血性心衰)、脑缺血、视网膜缺血、心肌缺血、手术后的认知机能障碍和其它局部缺血；涉及炎症的疾病，包括糖尿病、动脉炎症、炎性肠病、克罗恩氏病、肾病、经前期综合征、哮喘、过敏性鼻炎、痛风、心肺的炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、肌肉疲劳和皮肤的炎性病症，包括痤疮、皮炎和牛皮癣；气道的病症，包括哮喘、慢性支气管炎、人气道癌、粘液分泌过多、慢性阻塞性肺病(COPD)、由化疗或其它药物造成的肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化和成人呼吸窘迫综合征；涉及中枢神经系统(CNS)病症的疾病，包括精神病学病症，包括焦虑和抑郁；神经变性和神经炎，包括阿耳茨海默氏病、痴呆和帕金森氏病；外周神经病，包括脊髓损伤、头部损伤和手术损伤以及同种移植物组织和器官移植排斥；涉及自身免疫系统的疾病，包括牛皮癣、湿疹、类风湿性关节炎和糖尿病；和涉及骨损失或骨形成的病症。在一个示例性的实例中，本发明涉及一种对患有脂氧化酶介导的病症的个体进行治疗的方法，所述病症是例如但不仅限于糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、过敏性鼻炎、克罗恩氏病和/或动脉粥样硬化。

本发明另一方面涉及一种用治疗有效量的式I化合物或其药物组合物对患有一种病症，例如但不仅限于糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、过敏性鼻炎、皮炎、牛皮癣、湿疹和/或动脉粥样硬化的个体进行治疗的方法。

本发明另一方面涉及一种包含至少一种式IA的化合物或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用的盐和可药用的赋形剂的药物组合物：

式IA

其中

R²¹、R²⁴和R²⁹独立地选自氢、烷基和环烷基；条件是R²¹和R²⁴中至多一个是氢；且

R²³和R²¹⁰彼此独立地是烷基或环烷基。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种选自5，7-二乙基-2，2-二甲基色满-4，6-二醇；5-乙基-7-异丙基-2，2-二甲基色满-4，6-二醇；7-异丙基-2，2，5-三甲基色满-4，6-二醇；2，2，7，8-四甲基色满-4，6-二醇；和2，2，5，7，8-五甲基色满-4，6-二醇的化合物或其立体异构体、立体异构体混合物或可药用的盐和可药用的赋形剂。

本发明的另一方面涉及一种包含至少一种式IB的化合物或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用的盐和可药用的赋形剂的药物组合物：

式IB

其中

R²¹、R²⁴和R²⁹彼此独立地是氢、烷基或环烷基；条件是R²¹和R²⁴中至多一个是氢；

R²³和R²¹⁰彼此独立地是烷基或环烷基；且

R^2a是烷基或环烷基。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种选自4-甲氧基氨基-2，2，5，7，8-五甲基-色满-6-醇；4-(甲氧基氨基)-2，2，7，8-四甲基色满-6-醇；5，7-二乙基-4-(甲氧基氨基)-2，2，8-三甲基色满-6-醇；7-异丙基-4-(甲氧基氨基)-2，2，5-三甲基色满-6-醇；和7-异丙基-4-(甲氧基氨基)-2，2，5-三甲基色满-6-醇的化合物或其立体异构体、立体异构体混合物或可药用的盐，和可药用的赋形剂。

在另一些实施方案中，将治疗有效量的包含式IA和/或式IB的化合物并混有可药用赋形剂的药物组合物给药于患有糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、过敏性鼻炎、皮炎、牛皮癣、湿疹或动脉粥样硬化的个体。在另一些实施方案中，将治疗有效量的包含式IA和/或式IB的化合物并混有可药用赋形剂的药物组合物给药于患有脂氧化酶介导的病症的个体。

本发明另一方面涉及式IA或式IB所示的新化合物。在一些实施方案中，所述化合物如式IA或式IB所示，其中R²¹和R²³是C_2-4烷基，R²⁴是氢，且R²⁹和R²¹⁰是甲基。

本发明另一方面涉及一种选自下列的化合物：

6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-色满-4-酮O-甲基-肟；

6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-硫代色满-4-酮O-甲基-肟；

4-甲氧基氨基-2，2，5，7，8-五甲基-色满-6-醇；

6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮二甲基腙；

6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基色满-3-酮O-甲基肟；

8-氟-4-(甲氧基氨基)-2，2，5，7-四甲基色满-6-醇；

4-(甲氧基氨基)-2，2，7，8-四甲基色满-6-醇；

4-(乙氧基氨基)-2，2，7，8-四甲基色满-6-醇；

5，7-二乙基-4-(甲氧基氨基)-2，2，8-三甲基色满-6-醇；

7-异丙基-4-(甲氧基氨基)-2，2，5-三甲基色满-6-醇；

5-乙基-7-异丙基-4-(甲氧基氨基)-2，2-二甲基色满-6-醇

4-(甲氧基氨基)-2，2，5，7，8-五甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-醇；

1-(4-羟基苯基)-4-(甲氧基氨基)-2，2，5，7，8-五甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-醇；

4-(2，2-二甲基肼基)-2，2，5，7，8-五甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-醇；

4-(2，2-二甲基肼基)-1-(4-羟基苯基)-2，2，5，7，8-五甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-醇

2，2，5，7，8-五甲基色满-4，6-二醇

2，2，7，8-四甲基色满-4，6-二醇；

5，7-二乙基-2，2-二甲基色满-4，6-二醇；

5-乙基-7-异丙基-2，2-二甲基色满-4，6-二醇；和

7-异丙基-2，2，5-三甲基色满-4，6-二醇；

及其单一立体异构体、立体异构体混合物或可药用的盐。

在一些实施方案中，所述化合物选自4-甲氧基氨基-2，2，5，7，8-五甲基-色满-6-醇；4-(甲氧基氨基)-2，2，7，8-四甲基色满-6-醇；5，7-二乙基-4-(甲氧基氨基)-2，2，8-三甲基色满-6-醇；7-异丙基-4-(甲氧基氨基)-2，2，5-三甲基色满-6-醇；和7-异丙基-4-(甲氧基氨基)-2，2，5-三甲基色满-6-醇以及其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用的盐。在另一些实施方案中，所述化合物选自2，2，5，7，8-五甲基色满-4，6-二醇；2，2，7，8-四甲基色满-4，6-二醇；5，7-二乙基-2，2-二甲基色满-4，6-二醇；5-乙基-7-异丙基-2，2-二甲基色满-4，6-二醇；和7-异丙基-2，2，5-三甲基色满-4，6-二醇；或其立体异构体、立体异构体混合物或可药用的盐。

本发明另一方面是一种制备式I化合物的方法并且在“本发明的描述”中对其进行了陈述。

本发明的详细描述

定义

如本说明书中所用的下面的词语和短语通常具有下面所述的含义，除非在用到它们的上下文中另有指示。。

术语“任选的”或“任选地”指的是随后所述的事件或情况可能发生或者可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和不发生的情况。

对于任何含有一个或多个取代基的基团，本领域技术人员应当清楚的是，该类基团不会引入位阻上不实际和/或实际上不可行的任何取代或取代模式。

术语“酰基”指的是基团-C(O)-H、-C(O)-(烷基)、-C(O)-(环烷基)、-C(O)-(链烯基)、-C(O)-(环烯基)、-C(O)-(芳基)和-C(O)-(杂环基)。

术语“酰氧基”指的是-O-酰基部分，包括例如，-O-C(O)-烷基。

术语“链烯基”指的是具有约2至20个碳原子，例如2至10个碳原子的支链或直链、不饱和或多不饱和的单价烃链。这种术语的实例有例如乙烯基、丁-2-烯基、3-甲基-丁-2-烯基(也被称为“异戊烯基”)、辛-2，6-二烯基、3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基(也被称为“香叶基”)等。该术语还包括被取代的链烯基，并且指的是其中1个或多个，例如1至3个氢原子被独立地选自如下的取代基所代替的链烯基：＝O、＝S、酰基、酰氧基、烷氧基、氨基(其中所述氨基可以是环状胺)、芳基、杂环基、羧基、羰基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、羟基、硝基、氨基磺酰基(-SO₂NH₂)、硫烷基、亚磺酰基(-S(O)H)、磺酰基(-SO₂H)和磺酸(-SO₂OH)。对于链烯基而言，其任选的取代基之一可以是杂环基，例如2-喹啉基-2-乙烯基。

术语“亚链烯基”指的是得自上面所定义的单价链烯基的二价基团。

术语“烷氧基”指的是如下基团：-O-烷基、-O-链烯基、-O-环烷基、-O-环烯基和-O-炔基。烷氧基(-O-烷基)包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔-丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。术语“烷氧基”还包括被取代的烷氧基并且指的是如下基团：-O-(被取代的烷基)、-O-(被取代的链烯基)、-O-(被取代的环烷基)、-O-(被取代的环烯基)、-O-(被取代的炔基)和-O-(任选地被取代的亚烷基)-烷氧基。

术语“烷基”指的是具有约1至20个碳原子的支链或直链饱和单价烃链。术语“烷基”还指仅由碳和氢原子组成的直链或支链和环状饱和烃基的组合。这种术语的实例有例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基、正癸基、十四烷基等。术语“烷基”还包括被取代的烷基并且指其中1个或多个，如1至5个氢原子被独立地选自如下的取代基所代替的烷基：＝O、＝S、酰基、酰氧基、烷氧基、烷氧基氨基、羟基氨基、氨基(其中所述氨基可以是环状胺)、芳基、杂环基、叠氮基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、羟基、硝基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸。对于烷基而言，任选的取代基之一可以是羟基或氨基，例如羟基烷基，如2-羟基乙基、3-羟基丙基、3-羟基丁基、4-羟基丁基等；二羟基烷基(二醇类)，如2，3-二羟基丙基、3，4-二羟基丁基、2，4-二羟基丁基，和被称为聚乙二醇、聚丙二醇和聚丁二醇等的化合物；或氨基烷基，例如氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、乙基氨基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基等。烷基的另一种取代基可以是卤素，如三氟甲基。另一种取代基可以是羟基氨基或烷氧基氨基，例如羟基氨基甲基、甲氧基氨基甲基或乙氧基氨基甲基。另一种取代基可以是硫烷基，例如甲基(2-甲硫基乙酸酯)。另一种取代基可以是芳基或杂环基，例如甲基苯甲酸酯、丙基异二氢吲哚-1，3-二酮、喹啉-甲基或2-喹啉基-2-乙基。另一种取代基可以是酰氨基、氨基磺酰基或磺酰基氨基，例如4-丙基苯磺酰胺-2-乙基；4-甲基苯-磺酰胺-2-乙基、4-丙基苯磺酰胺-3-丙基；4-甲基苯磺酰胺-3-丙基或甲基-N-甲基乙酰胺。另一种取代基可以是氨基羰基氧基(-OC(O)氨基)，如-OC(O)NH₂或-OC(O)-取代的氨基。

术语“亚烷基”指的是其中烷基的定义如上所述的二价烷基。

术语“炔基”指的是具有约2至20个碳原子，例如2至10个碳原子并包含至少一个三键，优选1至3个三键的支链或直链不饱和或多不饱和单价烃链。该术语还包括被取代的炔基，并且指的是其中1个或多个氢原子被独立地选自如下的取代基所代替的炔基：酰基、酰氧基、烷氧基、氨基(其中所述氨基可以是环状胺)、芳基、杂环基、羧基、羰基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、羟基、硝基、氨基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸。

术语“酰氨基”指的是-C(O)-NR¹⁰⁰R¹⁰¹和-NR¹⁰⁰C(O)R¹⁰¹，其中R¹⁰⁰和R¹⁰¹独立地选自氢、烷基、被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环基，条件是R¹⁰⁰和R¹⁰¹不是芳基或杂芳基。

术语“氨基”指的是基团-NH₂以及被取代的胺如-NHR^x或-NR^xR^x，其中各R^x独立地选自：烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、酰基、任选地被取代的烷氧基、羧基和烷氧基羰基，并且其中-NR^xR^x还可以是任选地混有一个或多个，例如1至3个选自N、O或S的另外的原子的环状饱和或不饱和的胺，并且其任选地被选自＝O、＝S、烷基、羟基、酰氧基、卤代、氰基、硝基、硫烷基、烷氧基和苯基的取代基所取代。这种术语的实例有例如氨基、环丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、己基氨基。术语“环状胺”或“环状氨基”的例子为吗啉基。术语“烷氧基氨基”指的是其中至少一个R^x是烷氧基的实施方案。术语“羟基氨基”指的是其中至少一个R^x是羟基的实施方案。

“氨基酸”指的是任何天然存在的氨基酸以及其合成类似物(例如，天然存在的氨基酸的D-立体异构体，如D-苏氨酸)和衍生物。α-氨基酸包含其上结合有氨基、羧基、氢原子和被称为“侧链”的区别性基团的碳原子。天然存在的氨基酸的侧链在现有技术中是众所周知的并且包括例如，氢(例如在甘氨酸中)、烷基(例如在丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)、被取代的烷基(例如在苏氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷酰胺、精氨酸和赖氨酸中)、芳基烷基或芳烷基(例如在苯丙氨酸和色氨酸中)、被取代的芳基烷基(例如在酪氨酸中)和杂芳基烷基(例如在组氨酸中)。术语“天然存在的氨基酸”指的是这些氨基酸。

非天然的氨基酸在现有技术中也是已知的，如例如在Williams编辑，Synthesis of Optically Active α-Amino Acids，Pergamon Press(1989)；Evans等人，J.Amer.Chem.Soc.，112：4011-4030(1990)；Pu等人，J.OrgChem.，56：1280-1283(1991)；Williams等人，J.Amer.Chem.Soc.，113：9276-9286(1991)中对其进行了描述；所有这些文献在这里被引入作为参考。

术语“肽”指的是包含通过一个氨基酸的羧基与另一个氨基酸的氨基相连的两个或多个氨基酸的各种天然或合成化合物。“二肽”指的是包含2个氨基酸的肽。“三肽”指的是包含3个氨基酸的肽。“四肽”指的是包含4个氨基酸的肽。

术语“芳族的”指的是具有共轭的不饱和(4n+2)π电子系统(其中n是正整数)的环状或多环部分，该系统有时被称为离域π电子系统。

术语“芳基”指的是具有一个单环(例如苯基)或多个稠合的环(例如萘基或蒽基)的6至20个碳原子的芳族环状烃基。芳基包括苯基、萘基等。术语“芳基”还包括被取代的芳基环并且指的是被一个或多个，如1至5个独立地选自羟基、酰基、酰氧基、链烯基、烷氧基、烷基、炔基、氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、杂环基、杂环氧基、硝基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸的取代基取代的上面所定义的芳基，对芳基取代基的定义另有限制的情况除外。

术语“芳氧基”指的是基团-O-芳基。

术语“芳烷基”指的是基团-亚烷基-芳基，其中亚烷基和芳基的定义如文中所述。

术语“羰基”指的是二价基团“C＝O”，其也可以表示为“-C(O)-”。该部分也被称为“酮基”。

术语“烷基羰基”指的是如下基团：-C(O)-(烷基)、-C(O)-(环烷基)、-C(O)-(链烯基)和-C(O)-(炔基)。

术语“烷氧基羰基”指的是如下基团：-C(O)O-(烷基)、-C(O)O-(环烷基)、-C(O)O-(链烯基)和-C(O)O-(炔基)。该部分也可以被称为酯。

术语“氨基磺酰基”指的是基团-S(O)₂-(氨基)。术语“磺酰基氨基”指的是基团-(氨基)-S(O)₂-R^y，其中R^y是烷基、环烷基、链烯基、芳基或杂环基。

术语“氨基羰基”指的是基团-C(O)-(氨基)，术语“羰基氨基”指的是基团-氨基-C(O)-R^y，其中R^y是烷基、环烷基、链烯基、芳基或杂环基，术语氨基如文中所述。

术语“羧基”指的是“-C(O)OH”，它还可以表示为“-COOH”。还包括-COOH的盐。

术语“环烷基”指的是具有约3至12个碳原子、具有一个单环或者多个稠合或桥连环的非芳族环状烃基。该类环烷基例如包括单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，或多环结构如金刚烷基等。术语“环烷基”还包括其中所述环烷基环具有与另一个环共有的环碳原子的螺环系统。术语“环烷基”还包括被取代的环烷基环并且指的是被一个或多个，例如1至5个独立地选自＝O、＝S、酰基、酰氧基、链烯基、烷氧基、烷基、炔基、氨基、芳基、芳氧基，叠氮基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、杂环基、杂环氧基、羟基、硝基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸的取代基取代的环烷基。被烷基取代的环烷基环也被称为“烷基环烷基”。

术语“环烯基”指的是3至10个碳原子的具有单个或多个环的环状链烯基。其还包括包含上面环烷基所列那些取代基的被取代的环烯基。

术语“卤代”或“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。

术语“杂芳基”指的是具有一个或多个，例如1至3个在环中混有一个或多个，如1至4个杂原子(选自氮、氧和/或硫)的环的芳族碳环基团。该术语不包括具有一个或多个在环中混有一个或多个杂原子(选自氮、氧和/或硫)的环的饱和碳环基团。

术语“杂环”、“杂环的”、“杂环并”和“杂环基”指的是具有一个或多个，例如1至3个在环中混有一个或多个，如1至4个杂原子(选自氮、氧和/或硫)的环的饱和、部分不饱和或完全不饱和(芳族)的单价碳环基团。杂环包括吗啉、哌啶、哌嗪、噻唑、噻唑烷、异噻唑、唑、异唑、吡唑、吡唑烷、吡唑啉、咪唑、咪唑烷、苯并噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、吡咯烷、喹啉、喹唑啉、嘌呤、咔唑、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、吡喃、四氢吡喃、苯并吡喃、呋喃、四氢呋喃、吲哚、二氢吲哚、吲唑、呫吨、噻吨、吖啶、奎宁环等。术语“杂环”、“杂环的”、“杂环并”和“杂环基”还包括被取代的环并且指的是被一个或多个，如1至5个独立地选自羟基、酰基、酰氧基、链烯基、烷氧基、烷基、炔基、氨基、芳基、芳氧基，叠氮基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、杂环基、杂环氧基、硝基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸的取代基取代的杂环基团，对杂环基的定义另有限制的情况除外。该术语的实例有4，5-二氢异唑-5-甲基甲酸酯、5-丁基异唑、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、5-羟基吡啶-2-基、二甲基氨基吡啶-3-基、异二氢吲哚二酮、三氟甲基唑基、2-溴苯基-1H-四唑-5-基、甲基噻唑基、苯基噻唑基和苯并噻唑基。

术语“杂环氧基”指的是-O-杂环基。

术语“炎症”、“炎性病症”或“炎症情况”非限制性地包括肌肉疲劳、骨关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠综合征或病症、克罗恩氏病、皮肤炎症，如特应性皮炎、接触性皮炎、变应性皮炎、干燥病、湿疹、酒糟鼻、皮脂溢、牛皮癣、动脉粥样硬化、热和辐射烧伤、痤疮、油性皮肤、皱纹、过度的蜂窝组织、毛孔过大、内在的皮肤老化、光老化、光损害、有害的UV损害、角质化异常、包括类视色素诱导的刺激在内的刺激、多毛症、脱发、色素沉着异常、由于伤口造成的炎症、瘢痕形成或伸长纹、丧失弹性、皮肤萎缩和齿龈炎。

术语“局部缺血”指的是由于血管功能性收缩或急性阻塞造成的器官或组织供血不足。

术语“异构体”或“立体异构体”指的是具有相同的分子式但是原子的空间排列不同的化合物。彼此不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，是不可重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”，有时称为旋光异构体。一种分子的立体异构体的等量混合物被称为“外消旋体”或“外消旋混合物”。与四个不同的取代基结合的碳原子被称为“手性中心”。本发明的某些化合物具有一个或多个手性中心并且因此可以以各立体异构体或立体异构体混合物的形式存在。由于其存在阻碍了围绕着双键的旋转的立体异构体的构象可以用前缀顺式和反式(或Z和E)来进行区分，根据Cahn-Ingold-Prelog规则，其表明这些基团位于所述分子中双键的同侧(顺式或Z)或对侧(反式或E)。本发明包括所有可能的立体异构体，其可以为单一的立体异构体、外消旋体或立体异构体混合物的形式。

“脂氧化酶-介导的病症”或“脂氧化酶介导的疾病”指的是至少部分由脂氧化酶介导的任何情况、病症或疾病。其包括与脂氧化酶有关或者与其抑制有关的病症，其非限制性的例子是涉及癌细胞中的细胞凋亡的疾病，如前列腺癌、胃癌、乳癌、胰腺癌、直肠结肠或食管癌和气道癌；涉及低氧或缺氧的疾病如动脉粥样硬化、心肌梗死、心血管疾病、心衰(包括慢性和充血性心衰)、脑缺血、视网膜缺血、心肌缺血、手术后的认知机能障碍和其它局部缺血；涉及炎症的疾病，包括糖尿病、动脉炎症、炎性肠病、克罗恩氏病、肾病、经前期综合征、哮喘、过敏性鼻炎、痛风；心肺的炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、肌肉疲劳和皮肤的炎性病症，包括痤疮、皮炎和牛皮癣；气道的病症如哮喘、慢性支气管炎、人气道癌、粘液分泌过多、慢性阻塞性肺病(COPD)、由化疗或其它药物造成的肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化和成人呼吸窘迫综合征；涉及中枢神经系统(CNS)病症的疾病，包括精神病学病症，包括焦虑和抑郁；神经变性和神经炎，包括阿耳茨海默氏病、痴呆和帕金森氏病；外周神经病，包括脊髓损伤、头部损伤和手术损伤以及同种移植物组织和器官移植排斥；涉及自身免疫系统的疾病如牛皮癣、湿疹、类风湿性关节炎和糖尿病；和涉及骨损失或骨形成的病症。

术语“可药用的载体”或“可药用的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。该类介质和物质用于药学活性物质的应用是本领域熟知的。除非任何常规介质或物质与活性成分不相容，它在治疗组合物中的用途都涵盖在内。也可以向组合物中掺入补充性活性成分。

术语“可药用的盐”指的是保留本发明化合物的生物学效力和性质并且在生物学或其它方面没有不利影响的盐。在一些情况中，本发明的化合物由于存在酚、氨基和/或羧基或类似基团而能形成酸和/或碱盐。可药用的碱加成盐可以由无机碱和有机碱来进行制备。得自无机碱的盐包括例如钠、钾、锂、铵、钙和镁盐，这仅仅是举例性的。得自有机碱的盐非限制性地包括伯、仲和叔胺，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、被取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、链烯基胺、二链烯基胺、三链烯基胺、被取代的链烯基胺、二(取代的链烯基)胺、三(取代的链烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、被取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、被取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、其中胺上的至少两个取代基不同并且选自烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、芳基、杂环等的混合的二-和三-胺的盐。还包括其中两个或三个取代基和氨基氮一起形成一种杂环基团的胺。

适宜胺的具体实例包括例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨基三丁醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等，这仅仅是举例性的。

可药用的酸加成盐可以由无机酸和有机酸来进行制备。得自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。得自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等的盐。

应当清楚的是，对于本发明的目的而言，在提及可药用的盐时，还包括溶剂加成形式(溶剂化物)或多晶型物(晶形)。“溶剂化物”指的是包含化学计量或非化学计量量溶剂的溶剂加成形式。一些化合物在结晶固态有捕获固定摩尔比的溶剂分子的趋势，从而形成一种溶剂化物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是“水合物”，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是“醇化物”。“多晶型物”(或“晶形”)指的是其中化合物可能以不同的结晶填充方式结晶的晶体结构，其都具有相同的元素组成。不同的晶形通常具有不同的X-射线衍射模式、红外光谱、熔点、密度、硬度、结晶形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度以及其它一些因素可能会使一种晶形占优势。

术语“前体药物”表示化合物的无活性形式，它必须在给药后被患者的例如体液或酶经体内代谢为母体化合物的活性形式，以产生所需的药理作用。所述前体药物可以在吸收前、在吸收过程中、在吸收后或者在特定的部位被代谢。例如可以用化合物的前体药物形式来改善生物利用度、改善个体的接受性如掩盖或降低令人不愉快的特性如苦味、气味或胃肠刺激性、改变溶解度、提供延长或持续的释放或传递、改善制备的容易程度或者使所述化合物能够传递到特定部位。

本发明化合物的前体药物是通过以所述修饰可以在体内被裂解从而释放母体化合物的方式对存在于所述化合物中的一种或多种官能团进行修饰来进行制备的。前体药物包括其中本发明化合物中的羟基与可以在体内被裂解从而再生出游离羟基、氨基的任何基团结合的化合物。前体药物的实例非限制性地包括本发明化合物中羟基官能团的酯(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基)，见Bundegaard，H.Design of Prodrugs，纽约-牛津大学：Elsevier，1985，第1-92页等。本文对化合物的称谓包括所述化合物的前体药物形式。

术语“个体”非限制性地包括人和动物，如农场动物(牛、马、绵羊、山羊和猪)和家养动物(兔子、狗、猫、大鼠、小鼠和豚鼠)。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。

术语“硫烷基”或“硫基”指的是如下基团：-S-H、-S-(烷基)、-S-(芳基)或-S-(杂环基)。该术语有例如异丙硫基和硫代乙酸甲酯。

术语“治疗有效量”指的是如下所定义的那样，当被给药于需要该类治疗的个体时足以完成治疗的本发明化合物的数量。所述治疗有效量将根据被治疗的个体和疾病情况、个体的体重和年龄、所述疾病情况的严重程度、所选择的特定化合物、所遵循的给药方案、给药时间、给药方式等来进行变化，其都可以由本领域普通技术人员来容易地确定。

术语“治疗”或“处理”指的是对个体的疾病或病症进行的任何处理，包括：

·预防或者保护不出现所述疾病或病症，即，使得不形成临床症状；

·抑制所述疾病或病症，即，阻止或抑制临床症状的发展；和/或

·缓解所述疾病或病症，即，使得临床症状消退。

本领域技术人员可以理解，在人类医学中，不总是能够区分“防止”和“抑制”，因为根本的诱发事件可能是未知的、潜伏的，或者直至该事件充分发生前患者都不能察觉该事件。因此，本文所用的术语“预防”作为“治疗”的一个要素，旨在涵盖本文所定义的“防止”和“抑制”。本文所用的术语“保护”包括“预防”。

命名法

本申请中所用的命名法通常是用CambridgeSoft Corp.(Cambridge，MA)的程序组ChemDrawUltra第9.0.1版中的命名软件包或者在其帮助下来产生的。

本发明化合物的合成

合成反应参数

术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指的是在所述的与其有关的反应条件下为惰性的溶剂。在本发明化合物的合成中所用的溶剂包括例如甲醇(“MeOH”)、丙酮、水、乙腈、1，4-二恶烷、二甲基甲酰胺(“DMF”)、苯、甲苯、四氢呋喃(“THF”)、氯仿、二氯甲烷(“DCM”)、乙醚、乙酸乙酯(“EtOAc”)、吡啶等以及其混合物。除非有相反指定，否则在本发明的反应中所用的溶剂都是惰性有机溶剂。

术语“适量”指的是足以发挥所述功能的量，例如使溶液至所需体积(即，100％)的量，“MOM”指的是甲氧基甲基。

除非有相反指定，否则本文所述的反应都是在大气压下在-10℃至110℃下进行的，并且在一些情况中其是在“室温”或“环境温度”，例如20℃下进行的。此外，除非有相反指定，否则所述反应时间和条件都是大概的时间和条件。

如果需要的话，可以用任何适宜的分离或纯化操作，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法或这些方法的组合来对本文所述的化合物和中间体进行分离和纯化。适宜的分离工艺的具体阐述可以参照下文实施例。但是，也可以使用其它等同的分离操作。

反应流程图1

流程图1描述了其中X是O，R⁵和R⁶一起形成C＝NOR^a或C＝N-NR^bR^c或者R⁵是-NR^dOR^a或-NR^d-NR^bR^c且R⁶是氢，R、R¹、R³、R⁴、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰的定义如上所述的式I化合物的合成。通过与一当量例如苄基溴进行反应而用例如苄基对式101的氢醌的羟基之一进行保护。在存在碱如碳酸铯的情况下在溶剂如二甲基甲酰胺中在保护的氢醌上加成1-甲磺酰氧基甲基-羧酸酯可以得到其中R是烷基的式102的化合物，在对其进行水解和环化后，可以得到式104的4-色满酮衍生物。向其中加入羟基胺或烷氧基胺盐酸盐，可以得到其中R^a分别是氢或烷基的式105的肟。可以通过简单的氢加成来将该肟还原成式107的羟基胺或烷氧基胺，所述氢加成可以用硼烷在溶剂如四氢呋喃或吡啶中完成，或者可以用氰基硼氢化钠来完成。类似地，将肼与式104化合物的酮基缩合，可以得到式106的腙，可以将其还原成式108的肼。

式107的羟基胺或者式108的肼可以用卤代链烷烃进一步烷基化，或者用醛处理然后对其进行还原胺化，从而分别得到式109和式110的烷基化的化合物。还可以用例如硼氢化钠对式104的4-色满酮衍生物进行还原，从而得到式111的4，6-二羟基衍生物。

还可以通过用相应的4-巯基苯酚代替式101的氢醌来用该流程制备本发明的硫代色满。

反应流程图2

流程图2描述了其中R⁵和R⁶彼此独立地是-NOR^a、-NH-NR^bR^c或OH或者和与其相结合的碳原子一起形成C＝NOR^a或C＝N-NR^bR^c基团，R⁸是氢，且X、R¹、R³、R⁴、R⁷、R⁹、R¹⁰、R^a、R^b和R^c的定义如上所述的本发明式I化合物的合成。在Michael加成条件下，将式201的苯酚与其中Alk是烷基的式202的丙烯酸酯在无水溶剂如链烷醇例如甲醇或乙醇中、在存在强酸如硫酸的情况下进行缩合。将所得的酯在存在碱如氢氧化钠或氢氧化钾的情况下水解，从而得到式203的酸，将其在酸性条件下环化，从而得到式204的4-酮基化合物。加入羟基胺或烷氧基胺盐酸盐可以得到式205的肟，将其例如用氰基硼氢化钠或硼烷/吡啶还原，从而得到式206的烷氧基胺。类似地，加入肼可以得到式207的腙衍生物，对其进行类似的还原，从而得到式208的肼。如流程图1中所述，例如可以用硼氢化钠对式204的化合物进一步进行还原，从而形成式209的化合物。

优选的化合物

式I的化合物包括所公开的本发明的衍生物和/或该类化合物的可药用的盐。此外，本发明的化合物还包括通过对取代基进行选择而产生的单一的立体化学异构体以及其混合物。本领域技术人员应当清楚的是，在涉及任何包含一个或多个取代基的基团时，该类基团不会引入在位阻上不实际和/或在合成上不可行的任何取代或取代方式。

应用、试验和给药

一般应用

不受任何特定理论或作用机理的限制，本发明的化合物可靶向于一些被称为“氧化还原酶”的酶，这些酶在许多生理学过程中发挥着广泛的功能，例如，本发明的某些化合物可以作用于脂氧化酶如5-脂氧化酶、12-脂氧化酶、15-脂氧化酶和/或12/15-脂氧化酶。具体而言，氧化还原酶催化其中两种分子相互作用从而使得一种分子被氧化而另一种被还原的反应。认为氧化还原酶的变化造成的疾病占所有已知的人类遗传疾病的3％。氧化还原酶活性异常可能是诸如充血性心衰、呼吸链缺陷(例如与呼吸链的酶有关的异常、急性呼吸窘迫综合征(ARDS))、糖原贮积病、晚期肾病和类风湿性关节炎之类的疾病的基础。已知脂氧化酶的抑制剂可用于预防或治疗例如选自下列的疾病：癌细胞中的细胞凋亡，包括前列腺癌、胃癌、乳癌、胰腺癌、直肠结肠或食管癌和气道癌；涉及低氧或缺氧的疾病，包括动脉粥样硬化、心肌梗死、心血管疾病、心衰(包括慢性和充血性心衰)、脑缺血、视网膜缺血、心肌缺血、手术后的认知机能障碍和其它局部缺血；涉及炎症的疾病，包括糖尿病、动脉炎症、炎性肠病、克罗恩氏病、肾病、经前期综合征、哮喘、过敏性鼻炎、痛风、心肺的炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、肌肉疲劳和皮肤的炎性病症，包括痤疮、皮炎和牛皮癣；气道的病症，包括哮喘、慢性支气管炎、人气道癌、粘液分泌过多、慢性阻塞性肺病(COPD)、由化疗或其它药物造成的肺纤维化，特发性肺纤维化、囊性纤维化和成人呼吸窘迫综合征；涉及中枢神经系统(CNS)病症的疾病，包括精神病学病症，包括焦虑和抑郁；神经变性和神经炎，包括阿耳茨海默氏病、痴呆和帕金森氏病；外周神经病，包括脊髓损伤、头部损伤和手术损伤以及同种移植物组织和器官移植排斥；涉及自身免疫系统的疾病，包括牛皮癣、湿疹、类风湿性关节炎和糖尿病；和涉及骨损失或骨形成的病症之类的病症。

本发明的某些化合物还可用于治疗属于皮肤病学病症的病症，如可预防和保护皮肤组织对抗与年龄有关的损害或由损伤如有害的紫外(UV)辐射、使用类视色素类物质、使用尿布、应激和疲劳导致的损害，和治疗接触性皮炎、皮肤刺激、皮肤色素沉着、牛皮癣或痤疮。

试验

本节描述如何利用体外和/或体内模型来选择掺有本发明化合物的组合物和如何在支持本发明的示例性适应症中用作治疗性干预。

5-脂氧化酶途径是与人炎性疾病有关的主要合成途径。所述5-脂氧化酶催化花生四烯酸(一种20-碳的多不饱和脂肪酸)氧化成白三烯的前两步。已知白三烯是炎性和变态反应的重要介质。由5-脂氧化酶催化的白三烯合成中的第一步是形成5-HPETE。5-HPETE重排形成不稳定的LTA₄(其是白三烯合成中的限速步骤)也是由5-脂氧化酶催化的。然后，LTA₄被转化成LTB₄或LTC₄。LTC₄被迅速代谢成LTD₄，然后被代谢成LTE₄。LTC₄、LTD₄和LTE₄合起来被称为半胱氨酰(Cys)白三烯。

响应于多种免疫刺激的LTB₄、LTC₄、LTD₄和LTE₄的生物合成主要发生在白细胞中。LTB₄的主要靶点是白细胞，其在那里引起nM浓度的酶的释放、趋化作用、粘附和聚集。LTB₄调控免疫应答，参与宿主对感染的防御。因此，LTB₄是炎性反应和疾病状态的形成和维持中的重要化学介质。

在某些刺激如二氧化硅、石棉和脂多糖类物质刺激后的细胞因子——肿瘤坏死因子α(TNF-α)产生增加中可能也涉及内源性脂氧化酶代谢物(Rola-Pleszczynski，M等人，Mediators of Inflammation 1：5-8(1992))。与选择性脂氧化酶抑制作用相一致，还表明本发明的某些化合物具有抑制TNF-α合成和/或释放的作用。“TNF-α”具有广谱生物活性，在协调机体对感染的响应中起着重要的作用，并且是重要的炎症介质。已知炎性细胞因子是一些疾病的病原，所述疾病非限制性地包括哮喘(N.M.Cembrzynska等人，Am. Rev.Respir.Dis.，147，291(1993))、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)(Miller等人，Lancet 2(8665)；712-714(1989)和Ferrai-Baliviera等人，Arch.Surg.124(12)：1400-1405(1989))、肺纤维化(Piguet等人，Nature，344：245-247(1990)和Bissonnette等人，Inflammation13(3)：329-339(1989))、骨再吸收疾病(Bertolini等人，Nature 319：516-518(1986)和Johnson等人，Endocrinology 124(3)：1424-1427(1989))、自身免疫性疾病(W.Fiers，FEBS Lett.，1991，285，第199页)。因此可以理解，对5-脂氧化酶和TNF-α都表现出抑制作用的本发明的化合物在治疗或改善例如呼吸病症、抗增殖病症或自身免疫病症之类的疾病方面应当具有很好的作用。

Walidge，N.B.等人，Anal.Biochem.，第231卷(1995)，第354-358页所述的采用高通量比色法的组合物抑制5-脂氧化酶、15-脂氧化酶或12/15-脂氧化酶的能力的体外评价以及抑制LTB₄的体外评价在实施例中有描述。

炎症的体外细胞测定法是本领域熟知的，例如E-选择蛋白(也称为内皮细胞白细胞粘附分子或ELAM)或C-反应性蛋白(CRP)。ELAM测定法测量供试化合物减少活化内皮细胞中ELAM表达的体外活性。简而言之，通过单独或组合地加入已知的活化剂如脂多糖、TNF或IL-1β创建内皮细胞。活化的细胞产生ELAM，这可以利用例如基于E-选择蛋白单克隆抗体的ELISA测定法加以测量。

抗炎活性的体内评价可以借助成熟的测量角叉菜胶诱发的爪水肿的测定法、小鼠耳朵对局部花生四烯酸的炎性反应(Gabor，M.Mouse EarInflammation Models and their Pharmacological Applications(2000))或者体内鼠酵母聚糖腹膜炎测定法加以测定。角叉菜胶诱发的爪水肿是一种炎症模型，它在给大鼠爪跖内表面给予角叉菜胶后导致时间依赖性的水肿形成。向小鼠的耳朵上应用花生四烯酸(AA)立即产生了血管舒张和红斑，然后突然形成水肿，在40至60分钟时达到最大。水肿发作的同时伴有蛋白质和白细胞的外渗。在1小时后，该水肿迅速消退，炎性细胞离开组织，以致在6小时时耳朵恢复至近乎正常。

自从20世纪80年代以来，一直通过给予酵母多糖-A(一种精制的酵母菌细胞壁的多糖成分)来在啮齿动物体内诱导急性炎性返应。该炎性反应的特征在于在注射酵母多糖后5分钟内即显著诱导了致炎细胞因子、发生炎症细胞的汇集和花生四烯酸代谢产物的生物合成。该模型的目的是对化合物降低给予酵母多糖-A诱导的炎性反应的能力进行评估，并且通过渗出液中炎性细胞因子和花生四烯酸代谢产物的水平来进行评估。

如实施例中所述的这些试验测量了试验化合物通过全身和局部途径进行给药时治疗这些炎性过程的能力。

在小鼠多巴胺能细胞系中，利用高谷氨酸盐诱导的氧化应激(HGOS)，可以在细胞培养物中评价对氧化还原应激的防护作用。由于这种细胞系缺乏离子型谷氨酸受体，因此谷氨酸盐的细胞毒性作用不是由于兴奋性毒性而产生的。相反，谷氨酸盐诱导的多巴胺能细胞毒性与胱氨酸转运的抑制有关，这随后引起细胞内谷胱甘肽(GSH)水平的耗竭(Murphy T.H.，等人Neuron，第2卷(1989)，第1547-1558页)、神经元12-脂氧化酶的活化(Li，Y.等人，Neuron，第19卷(1997)，第453-463页)、ROS的产生增加(Tan S.等人，J.Cell Biol.，第141卷(1998)，第1423-1432页)和细胞内Ca²⁺增加(Li，Y.等人，见上)。测量了一些分子保护细胞不受谷氨酸盐诱导的应激的影响的能力并且在实施例中对这种试验进行了详细描述。

可以通过在体外抑制IL-1β从小神经胶质细胞系的释放来对这些化合物的抗神经炎活性进一步进行评估验证。

白介素-1(IL-1)是以两种具有30％的序列同源性的独立形式(α和β)存在的致炎细胞因子。IL-1的组成型表达在脑中较低，但是，在损伤后，这种细胞因子的两种形式都显著增加。有大量证据表明，IL-1是脑缺血诱导的神经变性的重要介质(Touzani，O.等人，J.Neuroimmunol.，第100卷(1999)，第203-215页)。在中风实验模型中迅速诱导了两种IL-1形式并且给予重组IL-1β增强了局部缺血损伤(见Hill J.K.，等人，Brain Res.，第820卷(1999)，第45-54页)；Hillhouse E.W.等人，Neurosci.Lett.，第249卷(1998)，第177-179页；Loddick S.A.等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.，第16卷(1996)，第：932-940页；Stroemer R.P.等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.第18卷(1998)，第833-839页)。相反，用受体拮抗剂或中和性抗体阻断IL-1的作用显著降低了局部缺血损害模型中的神经元死亡和炎症(见Betz，A.L.，J.Cereb.Blood Flow Metab.，第15卷(1995)，第547-551页；Relton，J.K.，Brain Res.Bull.，第29卷(1992)，第243-246页；Yamasaki，Y.等人，Stroke，第26卷(1995)，第676-680页)。此外，IL-1β产生降低(半胱天冬酶-1剔除)的小鼠明显受到保护不受局部缺血损伤的影响(Schielke，G.P.等人J.Cereb.Blood Flow Metab.第18卷(1998)，第180-185页)，并且与野生型小鼠相比，IL-1α和β双重剔除小鼠的局部缺血梗塞体积显著降低(在皮层中降低了87％)(Boutin，H.等人，J.Neurosci.，第21卷(2001)，第5528-5534页)。

除了在局部缺血性损伤中的作用以外，已经表明IL-1升高与许多神经变性疾病有关。越来越多的证据表明，IL-1在阿耳茨海默氏病(AD)中起作用(Mrak，R.E.等人，Neurobiol. Aging，第22卷，第6期(2001)，第903-908页)。已经表明在所述疾病的淀粉样斑块周围的IL-1β水平升高，并且最新的研究表明IL-1α的多形性与AD风险增加(增加3-6倍)有关(Griffin，W.S.等人，J.Leukoc.Biol.，第72卷，第2期(2002)，第233-238页)。已经表明这种多形性与AD患者认知衰退的速率有关(Murphy，G.M.等人，Neurology，第56卷，第11期(2001)，第1595-1597页)。当发现IL-1α的多形性与IL-1β的另一种多形性的组合时，AD的风险甚至进一步增加(见Griffin，W.S.，同上)，其证明这些细胞因子在所述疾病的病理学中起着重要作用。

该试验测量了用LPS和干扰素-γ进行炎性攻击后从小鼠小神经胶质细胞系释放的IL-1β。通过共同培养试验物质与炎性攻击物来测定试验物质抑制小神经胶质细胞活化和IL-1β释放的能力。

通过将通向颅部的血管或者颅内的血管闭合来在动物体内模拟脑局部缺血损伤(Molinari，G.F.，Barnett，H.J.M.等人(编辑)，中风：病理生理学、诊断和控制(Stroke：Pathophysiology，Diagnosis and Management)，第1卷(纽约，Churchill Livingstone，1986)。大鼠中脑动脉闭塞(MCAO)模型是最普遍使用的诱发暂时性局灶性脑缺血的技术之一，近似于人如中风患者的脑缺血损伤。在这种模型中被用作局部缺血触发器的中脑动脉是人脑中风中最易受到影响的血管。该模型还需要有一个再灌注期，在中风的人体内通常存在该再灌注期。已经发现，涉及两小时闭合的MCAO可以在不增加24小时时的死亡率的情况下获得最大的皮层梗塞尺寸。

给药

本发明的化合物可以以治疗有效剂量，例如足以对之前所述的疾病状态提供治疗作用的剂量进行给药。本发明化合物或其可药用的盐可以通过具有类似功用活性剂的任何可接受的给药途径来进行给药。

虽然本发明化合物用于人的剂量水平仍然需要进行优化，但是其剂量可以为每次给药给予约1mg至1g，优选10mg至500mg并且最优选地为10mg至100mg。被给药的活性化合物的量当然将取决于被治疗的个体和疾病状态、病患的严重性、给药的方式与安排以及主治医师的判断。

在用本发明的化合物治疗上述病症时，可以使用任何可药用的给药模式。本发明的化合物可以被单独给药或者与其它可药用的赋形剂一起联合给药，包括可以以固体、半固体、液体或气雾剂剂型，如，例如片剂、胶囊、粉剂、液体、混悬液、栓剂、气雾剂等形式进行给药。本发明的化合物还可以以用于以预定速率长期给予所述化合物的持续或受控释放剂型的形式进行给药，包括可以以储库注射剂、渗透泵、丸剂、经皮(包括电转运)贴剂等形式进行给药，例如，其可以为适用于单次给予精确剂量的单位剂型。所述组合物通常包括常规药用载体或赋形剂和本发明的化合物或其可药用的盐。此外，这些组合物还可以包括其它医学成分、药物成分、载体、助剂等，非限制性地包括抗凝剂、血液凝块溶解剂、渗透增强剂和缓释配制剂。

根据所需的给药模式，所述的可药用组合物通常包含约0.1％至90％，例如约0.5％至50％重量本发明的化合物或盐，剩余的是适宜的药用赋形剂、载体等。

对于上面详述的情况而言，一种给药方式是用常规日剂量方案进行口服给药，可以根据疾病的痛苦程度来对该剂量方案进行调整。对于该类口服给药而言，通过混入任何常用的赋形剂，如，例如，甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等来形成可药用的无毒组合物。该类组合物可以采取溶液、混悬液、片剂、分散片、丸剂、胶囊、粉剂、缓释制剂等形式。

某些组合物将采取丸剂或片剂的形式，因此，该组合物将包含活性成分和稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸氢钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；和粘合剂如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素以及其衍生物等。

药学上可施用的液体组合物例如可以通过将上面所定义的活性化合物和任选的药用助剂溶解、分散到载体如，例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、二醇类、乙醇等中从而形成溶液或混悬液来进行制备。如果需要的话，被给药的药物组合物还可以包含少量无毒的辅助物质如润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨醇单月桂酸酯、乙酸三乙醇胺、油酸三乙醇胺等。制备该类剂型的实用方法是本领域技术人员已知的或者对于本领域技术人员而言是显而易见的；例如，可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第15版，Easton，PA，Mack Publishing Company，1975。在任何情况中，被给药的组合物或制剂将包含可以有效减轻被治疗个体症状量的活性化合物。可以制备包含0.005％至95％活性成分和平衡量无毒载体的剂型或组合物。

对于固体剂型而言，将在例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酸酯中的溶液或混悬液包封到明胶胶囊中。在US专利4,328,245；4,409,239和4,410,545中公开了该类二酯溶液以及其制备和包封。就液体剂型而言，可以将例如在聚乙二醇中的溶液用足量可药用液体载体如水稀释，以便容易量化给药。

或者，可以通过将所述活性化合物或其盐溶解或分散于植物油、二醇类、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯酯)等中并将这些溶液或混悬液包封在硬或软明胶胶囊壳中来制备液体或半固体口服制剂。

所述制剂可以以单一剂量单位形式进行给药用于连续治疗，或者以单一剂量单位形式在需要特定缓解症状时随意使用。例如，在出现中风、心肌梗死或慢性心衰症状后，所述制剂可以以推注或连续静脉内输注的形式进行给药。

另一种给药方式是局部给药。“局部给药”指的是通过涂抹、喷雾等方式应用到皮肤表面上来应用本发明的组合物。典型的应用量可以从约0.1mg组合物/平方厘米皮肤至约25mg组合物/平方厘米皮肤不等。某些本发明化合物可以被配制成软膏剂、霜剂或洗剂或者透皮贴剂，供局部施用于表皮。适于口内局部施用的制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。

胃肠外给药的特征通常为注射，可以采取皮下、肌内或静脉内给药。可注射制剂可以被制备为常规形式，如液体溶液或混悬液、适用于在注射前形成溶液或混悬液的固体形式，或者可以为乳剂形式。适宜的赋形剂有例如水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等。此外，如果需要的话，进行给药的药物组合物还可以包含少量无毒的辅助物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、增溶剂等，如，例如，乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、环糊精等。

另一种胃肠外给药方法是植入缓慢释放或持续释放的系统，从而使得可以维持恒定的剂量水平。该类胃肠外组合物中所包含的活性化合物的百分比高度取决于其特性以及所述化合物的活性和个体需要。但是，在溶液中可以使用0.01％至10％的活性成分百分比，并且如果该组合物是固体的话，其百分比应当更高，随后将其稀释至上述百分比。

还可以给予仅包含活性化合物或者包含活性化合物和其它可药用赋形剂的鼻用溶液。

所述活性化合物或其盐的制剂还可以以气雾剂或用于雾化器的溶液或者用于吹入的微细粉末形式被给药于呼吸道，这些制剂可以仅包含活性化合物或者还包含惰性载体如乳糖。在该类情况中，该制剂的微粒具有低于50微米，例如低于10微米的直径。

实施例

给出下面的制备例和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应将其看成是对本发明范围的限制，其仅仅是本发明的举例说明和典型代表。

一般定性方法

在以下实施例中，所报道的核磁共振(NMR)光谱是在Bruker DTX 300波谱仪上记录的，在大多数情况中用四甲基硅烷(TMS)作为内标。质谱是在Agilent 1100 LC/MSD仪器上用电喷雾电离(正电或负电模式)(ESI)或常压化学电离(正电或负电模式)(APCI)来获得的。

此外，在本说明书中所用的缩写具有下面的含义：

br s＝宽单峰

cc＝立方厘米，毫升

d＝二重峰

dd＝双二重峰

DMSO＝二甲基亚砜

ELISA＝酶联免疫吸附试验

Et＝乙基

EtOAc＝乙酸乙酯

EtOH＝乙醇

FBS＝胎牛血清

g＝克

h＝小时

Hz＝赫兹

I.P.＝腹膜内

I.V.＝静脉内

IC₅₀＝产生该药物的最大可能抑制的50％的药物摩尔浓度

kg＝千克

LPS＝脂多糖

M＝摩尔

m＝多重峰

m/z＝质荷比

Me＝甲基

MeOH＝甲醇

mg＝毫克

MHz＝兆赫

min＝分钟

mL＝毫升

mM＝毫摩尔浓度

mmol＝毫摩尔

N＝正常

NMR＝核磁共振

PBS＝磷酸盐缓冲的盐水

ppm＝百万分之

psi＝磅/平方英寸

s＝单峰

t＝三重峰

v/v＝体积/体积

μg＝微克

μL＝微升

μM＝微摩尔浓度

μmol＝微摩尔

实施例1

6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-4-羟基-色满.

步骤1：2，3，5-三甲基-1，4-亚苯基二(3-甲基丁-2-烯酸酯)

向2，3，5-三甲基苯-1，4-二醇(20g)在150mL甲苯中的溶液中加入3-甲基丁-2-烯酰氯(30mL)。将该反应混合物回流2-3小时。将该混合物用乙酸乙酯进行萃取，用NaHCO₃洗涤并用无水Na₂SO₄进行干燥。在真空浓缩后，将所得的残余物用乙酸乙酯和己烷结晶，得到32g白色固体形式的2，3，5-三甲基-1，4-亚苯基二(3-甲基丁-2-烯酸酯)。

步骤2：6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基色满-4-酮

将上面的酯(30g)和无水AlCl₃(13.9g)混合并将其加热至140℃加热2小时。在此期间，该混合物变成深褐色熔化物。在使之冷却后，将该熔化物溶解于300mL二氯甲烷中。向该溶液中缓慢加入100mL 1N HCl。将有机相分离出来，用NaHCO₃洗涤并用无水Na₂SO₄进行干燥。在将其真空浓缩后，将该深褐色的残余物(37g)混悬于150mL 1N的位于MeOH/水中的NaOH中并将其回流2小时。将该溶液冷却，用1N HCl酸化，然后用乙酸乙酯对其进行萃取。将有机层用NaHCO₃洗涤，用无水Na₂SO₄进行干燥并将其真空浓缩。将所得的残余物用乙酸乙酯和己烷结晶，得到17.9g黄色固体形式的6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基色满-4-酮。

步骤3：6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-4-羟基-色满

向6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-色满-4-酮(156mg)在5mL MeOH中的溶液中加入硼氢化钠(51mg)。将该反应搅拌1小时。在将该反应用1N HCl酸化后，将该混合物浓缩并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水进行洗涤并用无水Na₂SO₄进行干燥。在将其真空浓缩后，将所得的残余物通过快速色谱进行纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱，从而得到125mg淡黄色固体形式的6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-4-羟基-色满。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)4.85(t，1H)，4.64(s，1H)，2.26(s，3H)，2.15(s，3H)，2.07(s，3H)，2.01(d，2H)，1.37(s，3H)，1.33(s，3H)。¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)145.4，145.3，125.8，122.4，118.6，72.6，62.0，42.7，28.5，26.0，12.2，11.6，11.5。MS：m/z＝219.1(M+H⁺-18)，259.1(M+Na⁺)。

2，2，7，8-四甲基色满-4，6-二醇

类似地，向6-羟基-2，2，7，8-四甲基色满-4-酮(50mg)在MeOH(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(40mg)。将该溶液在室温下搅拌一夜，然后将其倾倒到水中并用EtOAc对其进行萃取。将EtOAc用水进行洗涤并用MgSO₄对其进行干燥，然后对其进行蒸发。将残余物在硅胶柱上进行纯化，用50％EtOAc的己烷溶液进行洗脱，从而得到25mg 2，2，7，8-四甲基色满-4，6-二醇：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.76(s，1H)，5.29(br s，1H)，4.75(m，1H)，2.16，2.09(2s，6H)，1.78(m，2H)，1.41，1.25(2s，6H)ppm。¹³CNMR(CDCl₃，75MHz)δ＝147.50，144.38，125.54，124.39，121.15，109.85，74.43，63.68，49.34，48.74，42.52，29.06，25.47，11.94，11.90ppm。MS(m/z)＝205(M+H⁺)。

实施例2

4-甲氧基氨基-2，2，5，7，8-五甲基-色满-6-醇

步骤1：6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-色满-4-酮O-甲基-肟

将6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-色满-4-酮(234mg)(按照实施例3中制备硫代色满类似物所述的那样进行制备，但是用2，3，5-三甲基-苯-1，4-二醇代替4-巯基-2，3，6-三甲基-苯酚)和MeONH₂·HCl(250mg)在8mL吡啶中的混合物剧烈搅拌15小时并对其进行浓缩。将残余物用水进行洗涤并用色谱法对其进行纯化，得到褐色油状物形式的6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-色满-4-酮O-甲基-肟(250mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.59(s，1H)，4.02(s，3H)，2.86(s，2H)，2.54(s，3H)，2.22(s，3H)，2.15(s，3H)，1.37(s，6H)ppm。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝151.9，147.6，146.0，125.9，123.6，118.6，114.7，74.0，61.9，35.8，27.0，14.8，12.8，12.0ppm。(ESI)m/z：264(M+H⁺)。

步骤2：4-甲氧基氨基-2，2，5，7，8-五甲基-色满-6-醇

在0℃下，向6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-色满-4-酮O-甲基-肟(131mg)在5mL EtOH中的溶液中加入BH₃·吡啶复合物(139mg)，然后向其中加入浓HCl(0.16mL)。将该反应在室温下搅拌15小时并将其在冰上淬熄。将其用NaHCO₃(浓)中和并用EtOAc(3×30mL)对其进行萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥并对其进行浓缩，将该粗品用色谱法进行纯化，得到褐色蜡状物形式的4-甲氧基氨基-2，2，5，7，8-五甲基-色满-6-醇(92mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.54(s，1H)，4.32(m，1H)，3.63(s，3H)，2.35-2.30(m，4H)，2.14(s，3H)，2.09(s，3H)，1.95(dd，J＝14.2，5.9Hz，1H)，1.55(s，3H)，1.34(s，3H)ppm；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝146.5，145.5，123.67，123.61，119.4，116.0，73.6，62.0，52.9，37.6，29.2，28.2，12.4，11.9，11.7ppm；(ESI)m/z：219(M-MeONH^-)。

实施例3

6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-硫代色满-4-酮O-甲基-肟

步骤1：6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-硫代色满-4-酮

将4-巯基-2，3，6-三甲基-苯酚(2.0g)溶解于包含原甲酸三甲酯(2mL)的无水甲醇(100mL)中并通过用氮气鼓泡来除去该溶液中的氧气。向该溶液中加入3，3-二甲基丙烯酸乙酯(8mL)，然后向其中加入5滴浓硫酸。将该溶液回流6天。将该混合物浓缩，用NaHCO₃洗涤并用乙酸乙酯对其进行萃取。在真空浓缩后，将残余物通过快速色谱进行纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱，从而得到906mg白色固体形式的3-(4-羟基-2，3，5-三甲基-苯基硫烷基)-3-甲基-丁酸甲酯。将该酯混悬于100mL 1N位于MeOH和水(1∶1，v/v)中的NaOH中并将该混合物搅拌1小时。将该混合物用1NHCl酸化并将其用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水洗涤，用无水MgSO₄干燥并将其真空浓缩，从而得到相应的酸3-(4-羟基-2，3，5-三甲基-苯基硫烷基)-3-甲基-丁酸，将其溶解于20mL浓硫酸中，从而形成一种均匀的深红色溶液。在室温下30分钟后，将该溶液倾倒到碎冰上。将所得的绿色混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水洗涤并用无水MgSO₄进行干燥，将其真空浓缩。将残余物通过快速色谱进行纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱，从而得到394mg黄色固体形式的6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-硫代色满-4-酮。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.84(s，1H)，2.86(s，2H)，2.50(s，3H)，2.27(s，3H)，2.26(s，3H)，1.46(s，6H)ppm。¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝198.56，149.73，132.46，131.75，128.94，128.11，123.02，55.48，42.76，29.12，16.58，13.83，13.36ppm。MS(m/z)＝251.1(M+H⁺)，273.1(M+Na⁺)。

步骤2：6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-硫代色满-4-酮O-甲基-肟

向以上制得的6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-硫代色满-4-酮(30mg，0.12mmol)在0.5mL吡啶中的溶液中加入盐酸甲氧基胺(15mg，0.18mmol)。将该反应混合物搅拌一夜。将该混合物用水洗涤并用乙酸乙酯进行萃取。在真空浓缩后，将残余物通过快速色谱进行纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱，从而得到11mg白色固体形式的6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-硫代色满-4-酮O-甲基-肟。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.71(s，1H)，3.98(s，2H)，2.95(s，2H)，2.43(s，3H)，2.24(s，3H)，2.21(s，3H)，1.39(s，6H)ppm。¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝154.86，150.53，133.02，128.18，127.36，123.74，119.67，61.98，42.76，42.27，29.87，16.69，14.46，12.81ppm。

MS(m/z)＝280.1(M+H⁺)。

实施例4

6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基色满-3-酮O-甲基肟

向位于50mL二氯甲烷中的2.2g 2，2，5，7，8-五甲基色满-6-醇(10mmol)中滴加三乙胺(30mmol)，然后向其中滴加乙酰氯(20mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时并对其进行浓缩。将残余物用EtOAc(80mL)稀释并用水(3×50mL)和HCl(0.5M，3×50mL)对其进行洗涤，得到2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基乙酸酯。MS(m/z)＝263(100，M+H⁺)。

将2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基乙酸酯的甲苯溶液加热回流30分钟，然后缓慢向其中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(20mmol)在甲苯中的溶液。将该反应回流15小时并对其进行浓缩。将该粗品用色谱法进行处理得到所需的2，2，5，7，8-五甲基-2H-色烯-6-基乙酸酯(2.2g)。MS(m/z)＝261(100，M+H⁺)。

向2，2，5，7，8-五甲基-2H-色烯-6-基乙酸酯(1.3g，5mmol)在25mL甲醇中的溶液中加入10％的NaOH溶液(4mL，10mmol)。将该混合物剧烈搅拌1小时并用浓NaH₂PO₄溶液对其进行中和。将其用EtOAc(3×30mL)进行萃取并将所合并的有机相用Na₂SO₄干燥，对其进行浓缩，得到2，2，5，7，8-五甲基-2H-色烯-6-醇。MS(m/z)＝219(100，M+H⁺)。

向2，2，5，7，8-五甲基-2H-色烯-6-醇(300mg，1.37mmol)和咪唑(186mg，2.74mmol)在5mL二氯甲烷和2mL二甲基甲酰胺中的溶液中加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(411mg，2.74mmol)。将所得的混合物搅拌15小时并对其进行浓缩。将该粗品用色谱法进行纯化(415mg)。

在0℃下，向上述进行了保护的色满(100mg，0.3mmol)的5mL二氯甲烷溶液中加入间-氯过氧苯甲酸(CPBA)(89mg，0.36mmol)。将该反应在室温下搅拌3小时并通过加入30mL冰来将其淬熄。将其用乙酸乙酯(3×20L)萃取，将有机相用Na₂SO₄干燥并对其进行浓缩。将该粗品用色谱法进行纯化，得到6-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-羟基-2，2，5，7，8-五甲基色满-4-基3-氯苯甲酸酯(102mg)。

在室温下，向该酯(100mg，0.2mmol)的5mL无水四氢呋喃溶液中加入AlCl₃(840mg，0.6mmol)和LiAlH₄(0.8mL，0.4mmol)。将该反应搅拌2小时并通过加入冰(30g)来将其淬熄。将其用EtOAc(3×20mL)进行萃取并将有机相用Na₂SO₄进行干燥，然后对其进行浓缩。将该粗品用色谱法进行纯化，得到6-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，2，5，7，8-五甲基色满-3，4-二醇的两种非对映异构体(顺式23mg，反式36mg)。

将其顺式异构体(23mg，0.06mmol)在5mL MeOH中在存在Pd/C的情况下在55psi下氢化15小时并对其进行浓缩，从而得到6-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，2，5，7，8-五甲基色满-3-醇。在0℃下，向该粗品的2mL二氯甲烷溶液中加入Dess-Martin periodinane(0.12mmol)并将该反应加温至室温，将其继续搅拌1小时。将该反应混合物浓缩并将残余物用短硅胶柱进行过滤，得到6-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，2，5，7，8-五甲基色满-3-酮(13mg)。

在0℃下，向位于2mL四氢呋喃中的6-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，2，5，7，8-五甲基色满-3-酮中加入氟化四丁基铵(1mmol)并将该反应加温至室温，搅拌2小时并对其进行浓缩。通过用短硅胶柱过滤来对该产物进行纯化，得到所需的6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基色满-3-酮(6mg)。MS(m/z)＝235(100，M+H⁺)。

将6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基色满-3-酮和甲氧基胺(12mg)在2mL EtOH和1mL吡啶中的混合物加热回流2小时并对其进行浓缩，然后在高真空下进行干燥。将该粗品用色谱法进行纯化，得到6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基色满-3-酮O-甲基肟(4.5mg)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.33(s，1H)，3.93(s，3H)，3.57(s，2H)，2.19(s，3H)，2.17(s，3H)，1.60(s，3H)，1.46(s，6H)ppm。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝158.5，145.9，144.4，123.7，121.1，118.3，117.5，75.4，61.7，25.4，23.0，11.9，11.4ppm。MS(m/z)＝264(M+H⁺)。

实施例5

5-脂氧化酶测定法

用以二甲酚橙的铁氧化作用为基础的比色法，用这种操作来测量人重组5-脂氧化酶的酶活性。

材料

-96孔平底微量过滤平板(VWR，目录号62402-933 9295)

-脂氧化酶筛选测定缓冲剂(Cayman，目录号760710)

-人重组5-脂氧化酶(Cayman，目录号60402)

-花生四烯酸(Sigma，目录号A3555)

-二甲酚橙四钠盐(Aldrich，目录号227854)

-硫酸亚铁(II)七水合物(Sigma，目录号F7002)

-硫酸(95-98％)[18M]

-甲醇

操作

在该测定法中使用人重组5-脂氧化酶(Cayman，目录号60402)。将供试化合物和/或载体加入到0.5μL 5-脂氧化酶在50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中的溶液。通过加入70μM位于Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中的花生四烯酸来开始该反应，在将其在室温下培养10分钟后，通过加入FOX试剂(25mM硫酸，100μM二甲酚橙，100μM硫酸亚铁(II)，甲醇∶水9∶1)来结束该反应。被酸化的二甲酚橙的黄色通过过氧化氢脂质介导的Fe²⁺离子的氧化和所得Fe³⁺离子与该染料的相互作用而被转化成蓝色。在振摇的情况下将其在室温下培养1小时，从而使得形成所述复合物。然后，用分光光度计在620nM下测量该Fe³⁺复合物的吸光度。

阴性对照在培养步骤期间含有酶，但是直到加入FOX试剂之后才加入底物。从10μM的浓度开始，一式三份地在5种浓度下对化合物进行筛选。

当本发明的某些化合物抑制5-脂氧化酶的IC₅₀低于约3μM时，它们被认为是有活性的，例如下述化合物：

6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-色满-4-酮O-甲基-肟；

6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-硫代色满-4-酮O-甲基-肟；

4-甲氧基氨基-2，2，5，7，8-五甲基-色满-6-醇；和

2，2，5，7，8-五甲基色满-4，6-二醇。

实施例6

12/15-脂氧化酶测定法

用以二甲酚橙的铁氧化作用为基础的比色法，用这种操作来测量猪白细胞12/15-脂氧化酶的酶活性。

材料

-96孔平底微量过滤平板(VWR，目录号62402-933 9295)

-脂氧化酶筛选测定缓冲剂(Cayman，目录号760710)

-猪白细胞12/15-脂氧化酶(Cayman，目录号60300)

-花生四烯酸(Sigma，目录号A3555)

-二甲酚橙四钠盐(Aldrich，目录号227854)

-硫酸亚铁(II)七水合物(Sigma，目录号F7002)

-硫酸(95-98％)[18M]

-甲醇

操作

在该测定法中使用猪白细胞12/15-脂氧化酶(Cayman，目录号60300)。将供试化合物和/或载体加入到1.3μL 12/15-脂氧化酶在50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中的溶液中。通过加入70μM位于Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中的花生四烯酸来开始该反应，在将其在室温下培养10分钟后，通过加入FOX试剂(25mM硫酸，100μM二甲酚橙，100μM硫酸亚铁(II)，甲醇∶水9∶1)来结束该反应。被酸化的二甲酚橙的黄色通过过氧化氢脂质介导的Fe²⁺离子的氧化和所得Fe³⁺离子与该染料的相互作用而被转化成蓝色。在振摇的情况下将其在室温下培养1小时，从而使得形成所述复合物。然后，用分光光度计在620nM下测量该Fe³⁺复合物的吸光度。

本发明的某些化合物如：

6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-色满-4-酮O-甲基-肟；

6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基-硫代色满-4-酮O-甲基-肟；

4-甲氧基氨基-2，2，5，7，8-五甲基-色满-6-醇；

6-羟基-2，2，5，7，8-五甲基色满-3-酮O-甲基肟；

2，2，5，7，8-五甲基色满-4，6-二醇

对12/15-脂氧化酶的抑制作用的IC₅₀低于约5μM。

实施例7

对血液中LTB₄产生的抑制作用

在该试验中使用如下材料。

材料

-人全血(柠檬酸钠)(Stanford Blood Center)

-A23187，(Sigma，目录号C-7522)

-白三烯B4 EIA试剂(Cayman Chemical，目录号520111)

-BWA4C(Sigma，目录号B7559)

操作

A23187的制备：

A23187被制成在DMSO中的10mM储备液(等分试样可以贮存在-20℃下)。在测定当天，如下那样稀释储备液：将70μL 10mM储备液加入到1.6mL血浆中，得到0.42mM的工作浓度。

试验物质的制备：

由在DMSO中的30mM储备液，将试验物质在PBS中稀释至600μM的工作浓度(即10μL储备液+490μL PBS)。这是最高的浓度(得到30μM的最终测试浓度)。由该600μM溶液在PBS中按照1∶3系列稀释试验物质，得到剂量-响应曲线。然后向96-孔平板的4个小孔加入10μL各种浓度的试验物质(即一式四份地进行测试)。在每一测定中使用BWA4C作为阳性对照化合物。

血刺激操作

向含有化合物的平板中加入人全血(每孔190μL)并将其充分混合。将血液与化合物一起于37℃温育15分钟。该温育之后，除阴性对照孔外，向各孔中加入10μL 0.42mM A23187，从而得到20μM的钙离子载体终浓度。然后将平板于37℃温育60分钟。温育阶段后，将平板在密封的微量平板桶中、在2000g和4℃下离心15分钟。然后除去血浆，用ELISA对LTB₄的水平进行定量。

用ELISA对LTB4水平进行测量

用可以通过商业途径得自Cayman Chemicals的ELISA试剂盒测定血浆中的LTB₄水平。根据制造商的指导来进行ELISA。然后，将载体对照样品中的LTB₄水平与其中加入了试验物质的样品中的LTB₄水平进行比较。由其来计算各试验物质对LTB₄产生的抑制百分比并确定IC₅₀。

当如上所述那样进行试验时，本发明的某些化合物以低于5μM的IC₅₀提供了对抗LTB₄的保护作用。

实施例8

LTB₄-细胞试验

用竞争性ELISA技术，用该试验来测量白三烯LTB₄从嗜中性细胞系的释放。

材料和设备

细胞制备材料和设备

-MPRO细胞系(ATCC，目录号CRL-11422)

-钙离子载体(A23187)(Sigma，目录号C7522)

-去甲二氢愈创木酸(NDGA)(BioMol，目录号El101-0001)

-视黄酸(全反式)(ATRA)(Sigma，目录号95152)

-经过组织培养物处理的无菌96-孔平板(Corning，目录号3614)LTB4 ELISA材料

-预涂覆(鼠抗兔IgG)EIA 96-孔长条板(Cayman，目录号400004)

-白三烯B4 AchE示踪剂(Cayman，目录号420110)

-白三烯B4 EIA抗血清(Cayman，目录号420112)

-Ellman氏试剂(Cayman，目录号400050)

-EIA缓冲液浓缩物(10×)(Cayman，目录号400060)

-洗涤缓冲液浓缩物(400×)(Cayman，目录号400062)

-塑料平板盖(Cayman，目录号400012)

操作

在该试验中使用小鼠前髓细胞系(MPRO)。这些细胞是不成熟的嗜中性白细胞，通过用10μM全反式视黄酸处理72小时可以使其分化为成熟的嗜中性白细胞。

在分化72小时后，用1μM钙离子载体(A23187)在存在或不存在试验化合物或载体的情况下在37℃下对这些细胞刺激1小时。其后，从细胞中取出上清液并按照制造商的指导，用得自Cayman的白三烯B₄ EIA试剂盒(目录号520111)测定LTB₄水平。阴性对照是进行分化但是未进行刺激的介质样品。从10μM的浓度开始，一式四份地在5种浓度下对这些化合物进行筛选。

按照上述操作，本发明的某些化合物对LTB₄表现出抑制作用。当如上所述那样进行试验时，本发明的某些化合物以低于5μM的IC₅₀提供了保护作用。

实施例9

炎症试验-细胞-ELAM试验

内皮细胞白细胞粘附分子(ELAM)(也被称为E-选择蛋白)在内皮细胞的表面进行表达。在本试验中，用脂多糖(LPS)和IL-1β来刺激ELAM的表达；根据表明白细胞向内皮细胞粘附的降低与细胞损害降低有关的研究(例如，Takada，M.等人，Transplantation，第64卷(1997)，第1520-25页；Steinberg，J.B.等人，J.Heart Lung Trans.，第13卷(1994)，第306-313页)，对试验物质降低这种表达的能力进行试验。

内皮细胞可以选自许多来源中的任何一种并且用现有技术中已知的方法对其进行培养，例如，可以使用冠状动脉内皮细胞、人脑微血管内皮细胞(HBMEC；Hess，D.C.等人，Neurosci.Lett.，第213卷，第1期(1996)，第37-40页)或肺内皮细胞。将这些细胞在96-孔板中适宜地进行培养。通过向各孔中加入包含10μg/mL LPS和100pg/mL IL-1β的溶液并在存在试验物质的情况下培养6小时来对这些细胞进行刺激(可以根据细胞类型来对具体浓度和时间进行调整)。除去处理缓冲液并代之以预先加温的FixingSolution(100μL/孔)，将其在室温下培养25分钟。然后，将这些细胞洗涤3次，然后将其在室温下用阻断缓冲液(PBS和2％FBS)培养25分钟。向各孔中加入包含单克隆E-选择蛋白抗体(1∶750，Sigma目录号S-9555)的阻断缓冲液。将这些板密封并将其在4℃下存储一夜。将这些板的各孔用160μL阻断缓冲液洗涤4次。然后，向其中加入用阻断缓冲液以1∶5000的比例稀释的第二抗体-HRP(100μL/孔)并将这些板在室温下(避光)培养2小时。然后，将这些板用阻断缓冲液洗涤4次，然后在室温下向其中加入100μL ABTS底物溶液(Zymed，目录号00-2024)。使这些孔显色35分钟，然后将其在Fluoroskan读数器中用振动程序在402nm下测量10秒。与对照孔相比，试验孔中ELAM浓度降低被记录为阳性结果。

当如上所述那样进行试验时，本发明的某些化合物在本试验中表现出活性。

实施例10

大鼠爪水肿试验

动物处理：

在本试验中使用体重为175至200g的雄性Sprague-Dawley大鼠。使这些动物在标准实验室条件下自由进水和进食市售的啮齿动物饮食。将室温维持在20-23℃并使房间照明为12/12-小时光/暗循环。在进行研究前，使动物在所述实验室环境中适应5至7天。

实验操作：

在角叉菜胶注射前1小时，通过如下那样给予载体、参照物或试验物质来对各动物进行处理：

通过股静脉I.V.输入：

在整个操作过程中，通过吸入含3.0％异氟烷(Aerane，Front Dodge，IA)的氧气来维持麻醉。在手术前，将动物右股静脉外部的毛剃掉并对其进行消毒。在右侧腹股沟区域做一个3-cm的切口并分离出股静脉。将股静脉用微血管夹临时结扎，并在该股静脉上做一个小切口以引入一根聚乙烯(PE-50)导管(Becton.Dickinson and Co.，Sparks，MD)并将其插入到该血管中。用缝合线(5/0丝，Carlisle Laboratories，Farmers Branch，TX)来固定该导管。将该导管的另一端连接到填充有用于推注的生理盐水的注射器上。用止血钳，在动物的背部皮下制做出一个小袋，从而使得该PE导管可以被放在位于肩胛骨之间的外置点上用于推注或通过渗透泵连续进行注射。

I.P.注射：

以标准手持位置握住清醒的大鼠。将一根23 3/4G针穿过腹膜注射到腹部略微偏离腹中线的右下区。为了避免注射到器官上，轻轻回拽该注射器的活塞。如果没有抽出液体，则将该注射器的内含物传递到腹腔中。

管饲法：

将一个标准的大鼠管饲管(Popper & Sons Inc.，NY)连接到一个3-cc皮下注射器上。使动物保持垂直体位。将饲喂管放到其口中，然后轻轻前推直至达到动物的胃中(在饲喂前应测量该管插入的大概长度)。缓慢传递该注射器的内含物，然后取回该管。

在处理后1小时，将各动物用含3.0％异氟烷(Aerane，Front Dodge，IA)的氧气麻醉并将100μL 1％ λIV型角叉菜胶(Sigma Chemical Company，St.Louis，MO)的生理盐水混悬液给药于动物右后爪的跖肌内。在注射角叉菜胶后4小时，通过用器官充盈度测量器测量爪体积的增加或用精密天平测量爪重量的增加来测量爪水肿。在进行水肿测量前，通过CO₂窒息对动物实施安乐死并通过心脏穿刺取500μL血供随后的分析。通过爪子从预先进行了校准的小室中替换出的水的程度来测定爪子的体积。从其右后爪(用角叉菜胶进行了处理)的体积中减去左后爪(对照)的体积来测定角叉菜胶诱导的水肿体积。为了测量爪子之间重量的差异，取下其两个后爪并对其分别进行称重。

为了使模型间的差异最小化，进行下面的步骤：

·每天在研究前(注射前2-3小时)新制备角叉菜胶。

·每天在研究之前校准器官充盈度测量计。

·如果角叉菜胶注射导致被处理的爪明显出血或血肿，从研究中排除该动物。

·在测量前，在交叉于踝关节的胫骨-跗骨点上对各爪进行标记，以确保各爪的浸水水平相同。

·如果需要重复读取体积，则等该爪完全干燥后再进行重复读数。

统计学分析

为了进行分析，计算各动物右爪和左爪间重量或体积的差异。将组数据表示为均值+/-SEM并认为p＜0.05表示有显著差异。通过不成对Studentt检验来进行组间比较(两组间)或者通过单侧ANOVA，然后进行

Bonferroni’s多重比较来进行比较。

结果

当用这种方法进行试验时，本发明的某些化合物可表现出降低水肿的作用。

实施例11

小鼠耳朵对局部给予花生四烯酸的炎症响应

动物：

Balb C小鼠，23-28g，得自Simonsen Labs，Gilroy，CA。

材料：

将得自猪肝脏的纯度为99％的花生四烯酸(Sigma Aldrich)在丙酮中重组，2mg/20μL(200mg/mL)。

吸入麻醉：异氟烷3％(Baxter)。

血样管：Microtainer管w/肝素(Becton Dickinson)。

TNFα Elisa测定(R&D Science)。

实验操作

将试验化合物、阳性对照(仅使用花生四烯酸)和标准品(地塞米松，0.1mg/kg)制成丙酮、乙醇或含水乙醇的溶液并用Eppendorf repipettor移液管以每侧10μL(共计20μL的体积应用到右耳的两侧。30分钟后，向右耳的两侧应用10μL花生四烯酸(共计20μL)。在应用花生四烯酸1小时后，用异氟烷将小鼠深度麻醉并通过眼眶窦房结取血样，将血样放置在Microtainer管中。然后，通过吸入CO₂对这些动物实施安乐死并从根部取下其右耳。用8mm的皮肤打孔器获得均匀的耳组织小片。将这些耳组织片快速称重至大约0.1mg，然后将其快速冷冻以进行TNFα测定。

统计学分析：

将组数据表示为均值+/-SEM并认为p＜0.05表示有显著差异。通过不成对Student t检验来进行组间比较(两组间)或者通过ANOVA(三组或多组)，然后进行Dunnet’s检验来进行比较。

虽然已经参考其特定的实施方案对本发明进行了描述，但是，本领域技术人员应当清楚的是，可以在不脱离本发明主旨和范围的情况下对其进行各种变化和等同替代。此外，为了适应特定的情况、材料、物质组成、方法、方法步骤，也可以根据本发明的目的、主旨和范围进行许多修饰。所有这些修饰都落入本发明所附权利要求书的范围中。上面所列举的所有专利和出版物都引入本文作为参考。

Claims

1.式I所示的化合物或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用的盐：

式I

其中

X是O、S(O)_0-2或NR；

R³和R⁴和与其相结合的原子一起形成一种环烷基环、芳基环或杂环；R⁵和R⁶独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基、-NR^dOR^a或-NR^d-NR^bR^c；R⁷和R⁸

·独立地选自氢、烷基、环烷基、-NR^dOR^a或-NR^d-NR^bR^c；或者

·和与其相结合的碳原子一起形成C＝NOR^a或C＝N-NR^bR^c基团；

R⁹选自氢、烷基和环烷基；

R¹⁰是烷基或环烷基；

R^a选自烷基、环烷基、链烯基、酰基、杂环基和芳基；

R^b和R^c

R^d是氢或烷基；

条件是存在下面情况中的一种

·R⁵是OH、-NR^dOR^a或-NR^d-NR^bR^c；或者

·R⁷是-NR^dOR^a或-NR^d-NR^bR^c；或者

2.如权利要求1所述的化合物，其中R²是羟基。

3.如权利要求2所述的化合物，其中R¹、R³和R⁴独立地选自氢、卤素和烷基。

4.如权利要求1所述的化合物，其中X是O。

5.如权利要求1所述的化合物，其中X是S。

6.如权利要求1所述的化合物，其中X是NR。

7.如权利要求2所述的化合物，其中CR⁷R⁸是C＝NOR^a。

8.如权利要求2所述的化合物，其中CR⁷R⁸是C＝N-NR^bR^c。

9.如权利要求2所述的化合物，其中R⁵是-NR^dOR^a。

10.如权利要求2所述的化合物，其中R⁵是-NR^d-NR^bR^c。

11.如权利要求2所述的化合物，其中R⁵是OH。

12.如权利要求2所述的化合物，其中R⁷是-NR^dOR^a。

13.如权利要求2所述的化合物，其中R⁷是-NR^d-NR^bR^c。

14.如权利要求7、8、9、10、11、12或13所述的化合物，其中R¹、R³和R⁴独立地选自氢、卤素和烷基，并且X是O。

15.如权利要求7、8、9、10、11、12或13所述的化合物，其中R¹、R³和R⁴独立地选自氢、卤素和烷基，并且X是S。

16.如权利要求7、8、9、10、11、12或13所述的化合物，其中R¹、R³和R⁴选自氢、卤素或烷基，并且X是NR。

17.如权利要求16所述的化合物，其中R选自任选地被酰氨基、磺酰基氨基或氨基磺酰基取代的芳基、杂环基和烷基。

18.一种包含如权利要求1、14、15或16所述的化合物并混有可药用赋形剂的药物组合物。

19.一种对患有脂氧化酶介导的病症的个体进行治疗的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述的病症选自癌细胞中的细胞凋亡，包括前列腺癌、胃癌、乳癌、胰腺癌、直肠结肠或食管癌和气道癌；涉及低氧或缺氧的疾病，包括动脉粥样硬化、心肌梗死、心血管疾病、心衰(包括慢性和充血性心衰)、脑缺血、视网膜缺血、心肌缺血、手术后的认知机能障碍和其它局部缺血；涉及炎症的疾病，包括糖尿病、动脉炎症、炎性肠病、克罗恩氏病、肾病、经前期综合征、哮喘、过敏性鼻炎、痛风、心肺的炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、肌肉疲劳和皮肤的炎性病症，包括痤疮、皮炎和牛皮癣；气道的病症，包括哮喘、慢性支气管炎、人气道癌、粘液分泌过多、慢性阻塞性肺病(COPD)、由化疗或其它药物造成的肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化和成人呼吸窘迫综合征；涉及中枢神经系统(CNS)病症的疾病，包括精神病学病症，包括焦虑和抑郁；神经变性和神经炎，包括阿耳茨海默氏病、痴呆和帕金森氏病；外周神经病，包括脊髓损伤、头部损伤和手术损伤以及同种移植物组织和器官移植排斥；涉及自身免疫系统的疾病，包括牛皮癣、湿疹、类风湿性关节炎和糖尿病；和涉及骨损失或骨形成的病症。

21.一种对患有糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、过敏性鼻炎、皮炎、湿疹、牛皮癣或动脉粥样硬化的个体进行治疗的方法，其包括施用治疗有效量的如权利要求18所述的组合物。

22.选自2，2，5，7，8-五甲基色满-4，6-二醇；2，2，7，8-四甲基色满-4，6-二醇；5，7-二乙基-2，2-二甲基色满-4，6-二醇；5-乙基-7-异丙基-2，2-二甲基色满-4，6-二醇；和7-异丙基-2，2，5-三甲基色满-4，6-二醇；或其立体异构体、立体异构体混合物或可药用的盐的化合物。

23.选自4-甲氧基氨基-2，2，5，7，8-五甲基-色满-6-醇；4-(甲氧基氨基)-2，2，7，8-四甲基色满-6-醇；5，7-二乙基-4-(甲氧基氨基)-2，2，8-三甲基色满-6-醇；7-异丙基-4-(甲氧基氨基)-2，2，5-三甲基色满-6-醇；和7-异丙基-4-(甲氧基氨基)-2，2，5-三甲基色满-6-醇；或其立体异构体、立体异构体混合物或可药用的盐的化合物。

24.一种包含作为活性组分的式IA所示的化合物或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用的盐并混有可药用赋形剂的药物组合物：

式IA

其中

R²¹、R²⁴和R²⁹独立地选自氢、烷基和环烷基；条件是R¹和R⁴中至多一个是氢，且

R²³和R²¹⁰彼此独立地是烷基或环烷基。

25.如权利要求24所述的药物组合物，其中R²¹和R²³是C_2-4烷基，R²⁴是氢，且R²⁹和R²¹⁰是甲基。

26.一种对患有脂氧化酶介导的病症的个体进行治疗的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的如权利要求24或权利要求25所述的组合物。

27.一种对患有糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、过敏性鼻炎、皮炎、湿疹、牛皮癣或动脉粥样硬化的个体进行治疗的方法，其包括施用治疗有效量的如权利要求24或权利要求25所述的组合物。

28.一种包含作为活性组分的式IB所示的化合物或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用的盐并混有可药用赋形剂的药物组合物

式IB

其中

R²¹、R²⁴和R²⁹彼此独立地是氢、烷基或环烷基；条件是R²¹和R²⁴中至多一个是氢，

R²³和R²¹⁰彼此独立地是烷基或环烷基；且

R^2a是烷基、环烷基。

29.如权利要求28所述的药物组合物，其中R²¹和R²³是C_2-4烷基，R²⁴是氢，且R²⁹和R²¹⁰是甲基。

30.一种对患有脂氧化酶介导的病症的个体进行治疗的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的如权利要求28或权利要求29所述的组合物。

31.一种对患有糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、过敏性鼻炎、皮炎、湿疹、牛皮癣或动脉粥样硬化的个体进行治疗的方法，其包括施用治疗有效量的如权利要求28或权利要求29所述的组合物。