DE102007013366A1

DE102007013366A1 - Verwendung von Chroman-4-on-Derivaten

Info

Publication number: DE102007013366A1
Application number: DE102007013366A
Authority: DE
Inventors: Christophe Dr. Carola; Ralf Rosskopf
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2007-03-16
Filing date: 2007-03-16
Publication date: 2008-09-18
Also published as: WO2008113450A3; EP2120855A2; US20100028278A1; CN101641080A; WO2008113450A2

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I $F1 oder einer Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, mit Resten, wie in den Ansprüchen beschrieben, zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder Haare.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Chromau-4-on-Derivaten zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder Haare und zur Prophylaxe gegen zeit- und/oder lichtinduzierte Alterungsprozesse der menschlichen Haut oder menschlicher Haare und zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hautkrankheiten. Ferner betrifft die Erfindung Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an Chromau-4-on-Derivaten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung kosmetische Zubereitungen zur Prophylaxe gegen Alterungsprozesse in der Haut.
Die menschliche Haut unterliegt gewissen Alterungsprozessen, die teilweise auf intrinsische Prozesse (chronoaging) und teilweise auf exogene Faktoren (environmental, z. B. photoaging) zurückzuführen sind. Zusätzlich können vorübergehende oder auch andauernde Veränderungen des Hautbildes auftreten, wie Akne, fettige oder trockene Haut, Keratosen, Rosaceae, lichtempfindliche, entzündliche, erythematöse, allergische oder autoimmunreaktive Reaktionen wie Dermatosen und Photodermatosen.
Zu den exogenen Faktoren zählen insbesondere das Sonnenlicht oder künstliche Strahlungsquellen mit vergleichbarem Spektrum sowie Verbindungen, die durch die Strahlung entstehen können, wie undefinierte reaktive Photoprodukte, die auch radikalisch oder ionisch sein können. Zu diesen Faktoren zählen auch Zigarettenrauch und die darin enthaltenen reaktiven Verbindungen wie Ozon, freie Radikale, beispielsweise das Hydroxylradikal, Singulettsauerstoff und andere reaktive Sauerstoff- oder Stickstoffverbindungen, die die natürliche Physiologie oder Morphologie der Haut stören.
Durch den Einfluss dieser Faktoren kann es unter anderem zu direkten Schäden an der DNA der Hautzellen kommen sowie an den Kollagen-, Elastin- oder Glycosaminoglycanmolekülen der extrazellulären Matrix, die für die Festigkeit der Haut verantwortlich sind. Darüber hinaus kann es zu einer Beeinflussung der Signaltransduktionsketten kommen, an deren Ende die Aktivierung matrixabbauender Enzyme steht. Wichtige Vertreter dieser Enzyme sind die Matrixmetalloproteinasen (MMPs, z. B. Kollagenasen, Gelatinasen, Stromelysine), deren Aktivität zusätzlich durch TIMPs (tissue inhibitor of matrix metalloproteinases) reguliert wird.
Die Folgen der o. g. Alterungsprozesse sind Verdünnung der Haut, schwächere Verzahnung von Epidermis und Dermis, Reduktion der Zellzahl sowie der versorgenden Blutgefäße. Dabei kommt es zur Ausbildung von feinen Linien und Falten, die Haut wird ledrig und es können Pigmentstörungen auftreten.
Die gleichen Faktoren wirken auch auf Haare, wo es ebenfalls zu einer Schädigung kommen kann. Die Haare werden spröde, weniger elastisch und glanzlos. Die Oberflächenstruktur der Haare ist geschädigt.
Kosmetische oder dermatologische Pflegeprodukte mit Eigenschaften, die den beschriebenen oder vergleichbaren Prozessen entgegenwirken oder deren schädliche Folgen mindern oder rückgängig machen sollen, zeichnen sich häufig durch folgende spezifische Eigenschaften aus -radikalfangend, antioxidativ, entzündungshemmend oder feuchthaltend wirksam. Sie verhindern oder reduzieren u. a. die Aktivität der matrixabbauenden Enzyme oder regulieren die Neusynthese von Kollagen, Elastin oder Proteoglycanen.
Die Verwendung von Antioxidantien oder Radikalfängern in kosmetischen Zubereitungen ist an sich hinlänglich bekannt. So ist der Einsatz des antioxidativen Vitamin E in Sonnenschutzformulierungen üblich. Dennoch bleibt auch hier die erzielte Wirkung hinter der erhofften weit zurück.
Vitamin A und Vitamin-A–Derivate, wie Retinsäure, Retoinol und Retinol-Ester, wirken auf die Differenzierung von Epithelzellen und werden daher zur Prophylaxe und Behandlung zahlreicher den Hautzustand beeinträchtigender Phänomene eingesetzt; z. B. ist die Verwendung gegen Akne, Psoriaris, Altersflecken, Hautverfärbungen und Falten beschrieben. (vgl. z. B. WO 93/19743 , WO 02/02074 ).
Allerdings wird auch eine hautirritierende Wirkung von Retinol und Derivaten in der Literatur beschrieben (z. B. WO 94/07462 ). Durch diese Nebenwirkungen ist die Anwendung von Retinol auf eng begrenzte Bereiche beschränkt, wobei eine Überdosierung vermieden werden muss. Es besteht daher Bedarf nach Wirkstoffen, die ein Retinol-ähnliches Wirkspektrum aufweisen, die beschriebenen Nebenwirkungen jedoch nicht oder mindestens nur in verminderter Form aufweisen.
Aufgrund des immer größer werdenden Bedarfs an Wirkstoffen zur vorbeugenden Behandlung von menschlicher Haut und menschlicher Haare gegen Alterungsprozesse und schädigenden Umwelteinflüssen war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Wirkstoffe bereitzustellen, die die bereits eingangs genannten Wirkungen zeigen, ausreichend oxidations- und photostabil sowie gut formulierbar sein sollen. Die damit hergestellten Zubereitungen sollen ferner möglichst ein niedriges Irritationspotential für die Haut aufweisen, sie sollen möglichst die Wasserbindung in der Haut positiv beeinflussen, die Elastizität der Haut erhalten oder erhöhen und somit eine Glättung der Haut fördern. Darüber hinaus sollen sie vorzugsweise beim Auftragen auf die Haut ein angenehmes Hautgefühl erzeugen.
Jetzt wurde überraschend gefunden, dass sich bestimmte Chromau-4-on-Derivate sich als Wirkstoffe mit dem beschriebenen Profil eignen.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I
oder einer Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I,
wobei
R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus

– H,
– geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Alkylgruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₃- bis C₂₀-Alkenylgruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Hydroxyalkylgruppen,
– C₃- bis C₁₀-Cycloalkylgruppen und/oder C₃- bis C₁₂-Cycloalkenylgruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH₂)_n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können

¹

²

₂

_o

³

⁴

⁵

– H, OH,
– geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Alkoxygruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Acyloxygruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Alkylgruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₃- bis C₂₀-Alkenylgruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Hydroxyalkylgruppen,

⁶

₃

– geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Alkylgruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₃- bis C₂₀-Alkenylgruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Hydroxyalkylgruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Alkoxygruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Alkylgruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Alkoxycarbonylgruppen,

– geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Acyloxygruppen,

¹

⁶

Grundsätzlich sind im Sinne der vorliegenden Erfindung von der Bezeichnung "Verbindung nach Formel I" auch die Salze der Verbindungen nach Formel I umfasst. Zu den bevorzugten Salzen gehören dabei insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze sowie Ammonium-Salze, insbesondere jedoch Natrium- und Kalium-Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Zubereitungen, insbesondere kosmetische oder dermatologische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Formel I mit Resten wie zuvor oder im nachfolgenden beschrieben und mindestens einen für topische Anwendungen geeigneten Träger.
Erfindungsgemäß bevorzugte Verwendungen der Verbindungen gemäß Formel I bzw. von Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung nach Formel I sind dabei insbesondere die Verwendung zur Prophylaxe gegen zeit- und/oder lichtinduzierte Alterungsprozesse der menschlichen Haut oder menschlicher Haare, insbesondere zur Prophylaxe gegen trockene Haut, Faltenbildung und/oder Pigmentstörungen, und/oder zur Reduktion oder Verhinderung schädigender Effekte von UV-Strahlen auf die Haut, sowie zur Prophylaxe gegen oder Reduktion von Hautunebenheiten, wie Falten, feinen Linien, rauher Haut oder großporiger Haut.
Erfindungsgemäß bevorzugte Verwendungen der Verbindungen gemäß Formel I bzw. von Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung nach Formel I sind weiter die Verwendung zur Prophylaxe und/oder Verhinderung von vorzeitiger Hautalterung, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Verhinderung von licht- oder alterungsbedingter Faltenbildung der Haut, zur Verminderung der Pigmentierungen und der Keratosis actinica und zur Prophylaxe und/oder Behandlung aller Krankheiten, die mit der normalen Alterung oder der licht-bedingten Alterung der Haut zusammenhängen, sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hautkrankheiten, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, die die Differenzierung und Zellprolif-eration betrifft, insbesondere zur Behandlung der Akne vulgaris, Akne comedonicá, der polymorphen Akne, der Akne rosaceae, der nodulären Akne, der Akne conglobata, der altersbedingten Aknen, der als Nebenwirkung auftretenden Aknen, wie der Akne solaris, der medikamenten-bedingten Akne oder der Akne professionalis, zur Behandlung anderer Störungen der Keratinisierung, insbesondere der Ichtyosen, der ichtyosi-formen Zustände, der Darrier-Krankheit, der Keratosis palmoplantaris, der Leukoplasien, der leukoplasiformen Zustände, der Haut- und Schleimhaut-flechten (Buccal) (Lichen), zur Behandlung anderer Hauterkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen und eine entzündliche und/oder immunoallergische Komponente haben und insbesondere aller Formen der Psoriasis, die die Haut, die Schleimhäute und die Finger und Zehennägel betreffen, und des psoriatischen Rheumas und der Hautatopien, wie Ekzemen oder der respiratorischen Atopie oder auch der Hypertrophie des Zahnfleisches, sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung aller gutartigen oder bösartigen Wucherungen der Dermis oder Epidermis, die gegebenenfalls viralen Ursprungs sind, wie Verruca vulgaris. Veruca plana, Epidermodysplasia verruciformis, orale Papillomatose, Papillo-matosis florida, und der Wucherungen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere des Epithelioma baso-cellulare und Epithelioma spinocellulare.
Dabei ist jeweils die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I zur Herstellung von Zubereitungen geeignet zu den oben angegebenen Verwendungen auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird neben dem Begriff Zubereitung gleichbedeutend auch der Begriff Mittel oder Formulierung verwendet.
Bei den Zubereitungen handelt es sich dabei üblicherweise entweder um topisch anwendbare Zubereitungen, beispielsweise kosmetische oder dermatologische Formulierungen, oder um Nahrungsmittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel. Die Zubereitungen enthalten in diesem Fall einen kosmetisch oder dermatologisch oder Nahrungsmittel-geeigneten Träger und je nach gewünschtem Eigenschaftsprofil optional weitere geeignete Inhaltsstoffe.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Chroman-4-on-Derivaten der allgemeinen Formel I in Zubereitungen bietet u. a. einen Schutz vor Schäden, die durch UV-Strahlung oder durch reaktive Verbindungen hervorgerufene Prozesse direkt oder indirekt verursacht werden, wie z. B. der Hautalterung, dem Verlust der Hautfeuchtigkeit, dem Verlust der Hautelastizität, der Bildung von Falten oder Runzeln oder von Pigmentstörungen oder Altersflecken.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der o. g. Zubereitungen zur Vorbeugung unerwünschter Veränderungen des Hautbildes, wie z. B. Akne oder fettige Haut, Keratosen, lichtempfindliche, entzündliche, erythrematöse, allergische oder autoimmunreaktive Reaktionen.
Die Verbindungen der Formel I bzw. Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, dienen vorzugsweise aber auch zur Beruhigung von empfindlicher und gereizter Haut, zur vorbeugenden Regulation der Kollagen-, Hyaluronsäure-, Elastinsynthese, Stimulation der DNA-Synthese, insbesondere bei defizitären oder hypoaktiven Hautzuständen, Regulation der Transkription und Translation matrixabbauender Enzyme, insbesondere der MMPs, Steigerung der Zellerneuerung und Regeneration der Haut, Steigerung der hauteigenen Schutz- und Reparaturmechanismen für DNA, Lipide und/oder Proteine.
Die Verbindungen der Formel I bzw. Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, dienen vorzugsweise auch zur Vorbeugung oder Reduzierung der Anzeichen von Cellulite und oder reduzieren lokale Fettüberschüsse.
Bevorzugt einzusetzende Verbindungen gemäß Formel I sind dadurch gekennzeichnet, dass R³ steht für H oder OH.
Bevorzugt einzusetzende Verbindungen gemäß Formel I sind dadurch gekennzeichnet, dass R⁴ steht für H, OH oder eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₄-Alkoxygruppe. Falls R³ und R⁴ für OH steht ist das Wirkpotential von Vertreten dieser Erfindungsklasse im oben genannten Sinne besonders hoch.
Andere bevorzugt einzusetzende Verbindungen nach Formel I sind dadurch gekennzeichnet, dass R⁵ für H oder OH steht.
Falls R⁵ und R⁴ für OH steht ist das Wirkpotential von Vertreten dieser Erfindungsklasse im oben genannten Sinne besonders hoch. Diese bevorzugten Verbindungen verfügen neben den oben genannten Eigenschaften zusätzlich über ein antioxidantes Potential. Daher können sie in Zubereitungen gleichzeitig als Antioxidans fungieren.
Bevorzugt einzusetzende Verbindungen nach Formel I sind dadurch gekennzeichnet, dass R⁶ für H, OH, COOH oder COCH₃ steht.
Es ist generell die Bedingung zu beachten, dass in den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I oder Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, mindestens ein Substituent R¹ bis R⁶ von H verschieden ist.
Weitere bevorzugte Kombinationen von Ausführungsformen sind in den Ansprüchen offenbart.
Zusätzlich haben erfindungsgemäß bevorzugt einzusetzende Verbindungen Vorteile bei der Einarbeitung in die Zubereitungen:

– geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₂₀-Alkoxygruppen, insbesondere die langkettigen Alkoxyfunktionen, wie Ethylhexyloxy-Gruppen erhöhen die Öllöslichkeit der Verbindungen;

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können in ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung jedoch auch in der Zubereitungs-Matrix schlecht oder nicht lösliche Verbindungen der Formel I enthalten. In diesem Fall liegen die Verbindungen vorzugsweise in feinteiliger Form in der kosmetischen Zubereitung dispergiert vor.
Insbesondere ist die Verwendung von Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen mit den Formeln Ia–Ik bevorzugt:
Anwendungen strukturell verwandter Verbindungen sind aus der Literatur bekannt:
Die Verwendung von bestimmten 2-(Alkyl)carboxyl oder 2-(Alkyl)phenyl substituierten Chromaa-4-onderivaten in Kombination mit zweiwertigem Zink in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen ist aus EP-A-0 304 802 bekannt. Die Zubereitungen eignen sich zur Hautbehandlung, insbesondere zur Behandlung von Dermatosen einschließlich atopischem Ekzem.
Aus EP-A-0 424 444 ist die Verwendung von Salzen der Chromoncarboxylsäure in Kosmetika zur Bekämpfung der Hautalterung bekannt. Dabei zeigt die Verbindung eine UV-filternde Wirkung und hat im Tierversuch folgende Wirkungen: der Anteil gebundener Lipide in der Haut erhöht sich, der Anteil an löslichem Kollagen in der Haut wird erhöht, die Widerstandsfähigkeit der Haut gegenüber einwirkungen der fibroplatischen Proteasen Kollagenase und Elastase wird erhöht.
Aus US 6,019,992 sind kosmetische Zubereitungen bekannt, die 4-Chromanon enthalten, und die sich zur Behandlung von gealterter, trockener oder faltiger Haut eignen. Dabei wird gezeigt, dass 4-Chromanon in Keratinozyten-Kulturen die Differenzierung der Zellen fördert und die Lipid-Produktion anregt.
Aus EP-A-1 216 692 ist die Verwendung von 2-Methyl-2-(β-Carboxyethyl)-Chroman-Derivaten in kosmetischen Zubereitungen bekannt. Die genannten Zubereitungen eignen sich besonders zur Prophylaxe gegen Alterungsprozesse von Haut und Haaren sowie zur Prophylaxe gegen trockene Haut, Faltenbildung und Pigmentstörungen.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß typisch in Mengen von 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in Mengen von 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% und insbesondere bevorzugt in Mengen von 1 bis 8 Gew.-% eingesetzt. Dabei bereitet es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten die Mengen abhängig von der beabsichtigten Wirkung der Zubereitung entsprechend auszuwählen.
Die schützende Wirkung gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwirkung von Radikalen kann also weiter verbessert werden, wenn die Zubereitungen ein oder mehrere weitere Antioxidantien enthalten, wobei es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereitet geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende Antioxidantien auszuwählen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I enthält diese ein oder mehrere Antioxidantien und/oder Vitamine.
Dabei ist es aus den oben genannten Gründen insbesondere bevorzugt, wenn die Zubereitung ein Retinol-Derivat enthält. Retinol ist gleichermaßen ein Vitamin, wie auch ein bevorzugter Anti-Cellulite-Wirkstoff.
Es gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, die als Antioxidantien verwendet werden können, z. B. Aminosäuren (z. B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z. B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z. B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z. B. α-Carotin, β-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z. B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z. B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z. B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z. B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall-)Chelatoren, (z. B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z. B. Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z. B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z. B. Vitamin-E-acetat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butyihydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordohydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z. B. ZnO, ZnSO₄), Selen und dessen Derivate (z. B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z. B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).
Geeignete Antioxidantien sind auch in der WO 2006/111233 und WO 2006/111234 beschrieben.
Geeignete Antioxidantien sind auch Verbindungen der allgemeinen Formeln A oder B
worin
R¹ aus der Gruppe -C(O)CH₃, -CO₂R³, -C(O)NH₂ und –C(O)N(R⁴)₂ ausgewählt werden kann,
X O oder NH,
R² lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 30 C-Atomen,
R³ lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen,
R⁴ jeweils ungabhängig voneinander H oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen,
R⁵ lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen oder lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen und
R⁶ lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, vorzugsweise Derivate der 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)-malonsäure und/oder 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-malonsäure, besonders bevorzugt 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)-malonsäure-bis-(2-ethylhexyl)ester (z. B. Oxynex^® ST Liquid) und/oder 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzy)-malonsäure-bis-(2-ethylhexyl)ester (z. B. RonaCare^® AP).
Mischungen von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z. B. (z. B. Oxynex^® AP), natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (z. B. Oxynex^® K LIQUID), Tocopherolextrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (z. B. Oxynex^® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)-Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z. B. Oxynex^® LM) oder Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z. B. Oxynex^® 2004). Derartige Antioxidantien werden mit Verbindungen der Formel I in solchen Zusammensetzungen überlicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1:1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1:100 eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können als weitere Inhaltsstoffe Vitamine enthalten. Bevorzugt sind Vitamine und Vitamin-Derivate ausgewählt aus Vitamin A, Vitamin-A-Propionat, Vitamin-A-Palmitat, Vitamin-A-Acetat, Retinol, Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin B₁), Riboflavin (Vitamin B₂), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Ergocalciferol (Vitamin D₂), Vitamin E, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Tocopherolhydrogensuccinat, Vitamin K₁, Esculin (Vitamin P-Wirkstoff), Thiamin (Vitamin B₁), Nicotinsäure (Niacin), Pyridoxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, (Vitamin B₆), Panthothensäure, Biotin, Folsäure und Cobalamin (Vitamin B₁₂) in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen enthalten, insbesondere bevorzugt Vitamin C und dessen Derivaten, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin. Vitamine werden dabei mit Verbindungen der Formel I überlicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1:1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1:100 eingesetzt.
Unter den Phenolen mit antioxidativer Wirkung sind die teilweise als Naturstoffe vorkommenden Polyphenole für Anwendungen im pharmazeutischen, kosmetischen oder Ernährungsbereich besonders interessant. Beispielsweise weisen die hauptsächlich als Pflanzenfarbstoffe bekannten Flavonoide oder Bioflavonoide häufig ein antioxidantes Potential auf. Mit Effekten des Substitutionsmusters von Mono- und Dihydoxyflavonen beschäftigen sich K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I.M.C.M. Rietjens; Current Topics in Biophysics 2000, 24(2), 101–108. Es wird dort beobachtet, dass Dihydroxyflavone mit einer OH-Gruppe benachbart zur Ketofunktion oder OH-Gruppen in 3'4'- oder 6,7- oder 7,8-Position antioxidative Eigenschaften aufweisen, während andere Mono- und Dihydroxyflavone teilweise keine antioxidativen Eigenschaften aufweisen.
Häufig wird Quercetin (Cyanidanol, Cyanidenolon 1522, Meletin, Sophoretin, Ericin, 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon) als besonders wirksames Antioxidans genannt (z. B. C. A. Rice-Evans, N. J. Miller, G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152–159). K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A.E.M.F. Soffers, I.M.C.M. Rietjens; Free Radical Biology & Medicine 2001, 31(7), 869–881 untersuchen die pH-Abhängigkeit der antioxidanten Wirkung von Hydoxyflavonen. Über den gesamten pH-Bereich zeigt Quercetin die höchste Aktivität der untersuchten Strukturen.
Geeignete Antioxidantien sind weiter Verbindungen der Formel
wobei R¹ bis R¹⁰ gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus

– H
– OR¹¹
– geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Alkylgruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₃- bis C₂₀-Alkenylgruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder
– C₃- bis C₁₀-Cycloalkylgruppen und/oder C₃- bis C₁₂- Cycloalkenylgruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH₂)_n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können,
– wobei alle OR¹¹ unabhängig voneinander stehen für
– OH
– geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₂₀-Alkyloxygruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₃- bis C₂₀-Alkenyloxygruppen,
– geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Hydroxyalkoxygruppen, wobei die Hydroxygruppe(n) an ein primäre oder sekundäre Kohlenstoffatome der Kette gebunden sein können und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder
– C₃- bis C₁₀-Cycloalkyloxygruppen und/oder C₃- bis C₁₂-Cycloalkenyloxygruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH₂)n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können und/oder,
– Mono- und/oder Oligoglycosylreste, mit der Maßgabe, dass mindestens 4 Reste aus R¹ bis R⁷ stehen für OH und dass im Molekül mindestens 2 Paare benachbarter Gruppen-OH vorliegen,
– oder R², R⁵ und R⁶ für OH und die Reste R¹, R³, R⁴ und R^7–10 für H stehen,

DE 10244282.7

Damit die Verbindungen der Formel I ihre positive Wirkung auf die Haut besonders gut entwickeln können, kann es bevorzugt sein die Verbindungen der Formel I in tiefere Hautschichten eindringen zu lassen. Dazu stehen mehrere Möglichkeiten zur Verfügung. Zum einen können die Verbindungen der Formel I eine ausreichende Lipophilie aufweisen, um durch die äußere Hautschicht in epidermale Schichten vordringen zu können. Als weitere Möglichkeit können in der Zubereitung auch entsprechende Transportmittel, beispielsweise Liposomen, vorgesehen sein, die einen Transport der Verbindungen der Formel I durch die äußeren Hautschichten ermöglichen. Schließlich ist auch ein systemischer Transport der Verbindungen der Formel I denkbar. Die Zubereitung wird dann beispielsweise so gestaltet, dass sie für eine orale Gabe geeignet ist.
Es ist auch vorteilhaft, die Verbindungen der Formel I in verkapselter Form darzureichen, z. B. als Cellulose- oder Chitin-kapseln, in Gelatine bzw. Wachsmatrices oder mit Cyclodextrinen verkapselt.
Es wird vermutet, dass bevorzugte Verbindungen der Formel I auch als Enzymhemmer wirken. Sie hemmen vermutlich Proteinkinasen, Elastase, Aldosereduktase sowie Hyaluronidase, und ermöglichen daher, die Unversehrtheit der Grundsubstanz vaskulärer Hüllen aufrecht zu erhalten. Ferner hemmen sie vermutlich nicht spezifisch Katechol-O- methyltransferase, wodurch die Menge der verfügbaren Katecholamine und dadurch die Gefäßfestigkeit erhöht wird. Weiter hemmen sie vermutlich die AMP-Phosphodiesterase, wodurch die Substanzen ein Potential zur Hemmung der Thrombozytenaggregation aufweisen.
Aufgrund dieser Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Zubereitungen allgemein zur Immunprotektion und zum Schutz der DNA und RNA. Insbesondere eignen sich die Zubereitungen dabei zum Schutz von DNA und RNA vor oxidativen Angriffen, vor Radikalen und vor Schädigung durch Strahlung, insbesondere UV-Strahlung. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist der Zellschutz, insbesondere der Schutz von Langerhans-Zellen vor Schäden durch die oben genannten Einflüsse. Alle diese Verwendungen bzw. die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung entsprechend einsetzbarer Zubereitungen sind ausdrücklich auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Insbesondere eignen sich bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen auch zur Behandlung von Hautkrankheiten, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, die die Differenzierung und Zellprolif-eration betrifft, insbe-sondere zur Behandlung der Akne vulgaris, Akne comedonicá, der polymorphen Akne, der Akne rosaceae, der nodulären Akne, der Akne conglobata, der alters-bedingten Aknen, der als Neben-wirkung auftretenden Aknen, wie der Akne solaris, der medikamenten-bedingten Akne oder der Akne professionalis, zur Behandlung anderer Störungen der Keratinisierung, insbesondere der Ichtyosen, der ichtyosi-formen Zustände, der Darrier-Krankheit, der Keratosis palmoplantaris, der Leukoplasien, der leukoplasiformen Zustände, der Haut- und Schleimhaut-flechten (Buccal) (Lichen), zur Behandlung anderer Hauterkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen und eine entzünd-liche und/oder immunoallergische Komponente haben und insbesondere aller Formen der Psoriasis, die die Haut, die Schleimhäute und die Finger und Zehennägel betreffen, und des psoriatischen Rheumas und der Hautatopien, wie Ekzemen oder der respiratorischen Atopie oder auch der Hypertrophie des Zahnfleisches, wobei die Verbindungen ferner bei einigen Entzündungen verwendet werden können, die nicht mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen, zur Behandlung aller gutartigen oder bösartigen Wucherungen der Dermis oder Epidermis, die gegebenenfalls viralen Ursprungs sind, wie Verruca vulgaris. Veruca plana, Epidermodysplasia verruciformis, orale Papillomatose, Papillo-matosis florida, und der Wucherungen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere des Epithelioma baso-cellulare und Epithelioma spinocellulare, zur Behandlung anderer Hautkrankheiten, wie der Dermatitis bullosa und der das Kollagen betreffenden Krankheiten, zur Behandlung bestimmter Augenkrankheiten, insbesondere der Hornhauterkran-kungen, zur Behebung oder Bekämpfung der lichtbedingten und der mit dem Älterwerden zusammenhängenden Hautalterung, zur Verminderung der Pigmentierungen und der Keratosis actinica und zur Behandlung aller Krankheiten, die mit der normalen Alterung oder der lichtbedingten Alterung zusammenhängen, zur Vorbeugung vor oder der Heilung von Wunden/Narben der Atrophien der Epidermis und/oder Dermis, die durch lokal oder systemisch angewendete Corticosteroide hervorgerufen werden und aller sonstigen Arten der Hautatrophie, zur Vorbeugung vor oder Behandlung von Störungen der Wundheilung, zur Vermeidung oder Behebung von Schwanger-schaftsstreifen oder auch zur Förderung der Wundheilung, zur Bekämpfung von Störungen der Talgproduktion, wie Hypersebhorrhö bei Akne oder der einfachen Seborrhö, zur Bekämpfung von oder Vorbeugung von krebsartigen Zuständen oder vor präkanzerogenen Zuständen, insbesondere der promyelozytären Leukämien, zur Behandlung von Entzündungserkrankungen, wie Arthritis, zur Behandlung aller virusbedingten Erkrankungen der Haut oder anderer Bereiche des Körpers, zur Vorbeugung vor oder Behandlung der Alopecie, zur Behandlung von Hautkrankheiten oder Krankheiten anderer Körperbereiche mit einer immuno-logischen Komponente, zur Behandlung von Herz-/Kreislauf-Erkran-kungen, wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck, sowie des Insulin-unabhängigen Diabetes, zur Behandlung von Hautproblemen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden.
Erfindungsgemäß bevorzugte Zubereitungen enthalten neben der mindestens einen Verbindung der Formel I auch UV-Filter.
Prinzipiell kommen alle UV-Filter für eine Kombination mit den Verbindungen der Formel I in Frage. Besonders bevorzugt sind solche UV-Filter, deren physiologische Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA wie auch UVB-Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, z. B.
Benzylidenkampferderivate wie 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z. B. Eusolex^® 6300), 3-Benzylidenkampfer (z. B. Mexoryl^® SD), Polymere von N-{(2 und 4)-[(2-oxoborn-3-yliden)methyl]benzyl}-acrylamid (z. B. Mexoryl^® SW), N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxoborn-3-ylidenmethyl)anilinium methylsulfat (z. B. Mexoryl^® SK) oder (2-Oxoborn-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z. B. Mexoryl^® SL),
Benzoyl- oder Dibenzoylmethane wie 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion (z. B. Eusolex^® 9020) oder 4-Isopropyldibenzoylmethan (z. B. Eusolex^® 8020),
Benzophenone wie 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z. B. Eusolex^® 4360) oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z. B. Uvinul^® MS-40),
Methoxyzimtsäureester wie Methoxyzimtsäureoctylester (z. B. Eusolex^® 2292), 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, z. B. als Gemisch der Isomere (z. B. Neo Heliopan^® E 1000),
Salicylatderivate wie 2-Ethylhexylsalicylat (z. B. Eusolex^® OS), 4-Isopropylbenzylsalicylat (z. B. Megasol^®) oder 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat (z. B. Eusolex^® HMS),
4-Aminobenzoesäure und Derivate wie 4-Aminobenzoesäure, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z. B. Eusolex^® 6007), ethoxylierter 4-Aminobenzoesäureethylester (z. B. Uvinul^® P25),
Phenylbenzimidazolsulfonsäuren, wie 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze (z. B. Eusolex^® 232), 2,2-(1,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-4,6-disulfonsäure bzw. deren Salze (z. B. Neoheliopan^® AP) oder 2,2-(1,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-6-sulfonsäure;
und weitere Substanzen wie

– 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z. B. Eusolex^® OCR),
– 3,3'-(1,4-Phenylendimethylen)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo-[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z. B. Mexoryl^® SX) und
– 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxi)-1,3,5-triazin (z. B. Uvinul^® T 150)
– 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure hexylester (z. B. Uvinul^®UVA Plus, Fa. BASF).

Die in der Liste aufgeführten Verbindungen sind nur als Beispiele aufzufassen. Selbstverständlich können auch andere UV-Filter verwendet werden.
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1–8%, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Weitere geeignete organische UV-Filter sind z. B.

– 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1,3,3,3-tetramethyl-1-(trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (z. B. Silatrizole^®),
– 4,4'-[(6-[4-((1,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1,3,5-triazin-2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z. B. Uvasorb^® HEB),
– α-(Trimethylsilyl)-ω-[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl [und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl] und ca. 1,5% methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogen]silylen]] (n ≈ 60) (CAS-Nr. 207 574-74-1)
– 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenol) (CAS-Nr. 103 597-45-1)
– 2,2'-(1,4-Phenylen)bis-(1H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz) (CAS-Nr. 180 898-37-7) und
– 2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin (CAS-Nr. 103 597-45-, 187 393-00-6).
– 4,4'-[(6-[4-((1,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1,3,5-triazin-2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z. B. Uvasorb^® HEB),

Organische UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1–15 Gew.-%, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide wie z. B. gecoatetes Titandioxid (z. B. Eusolex^® T-2000, Eusolex^®T-AQUA), Zinkoxide (z. B. Sachtotec^®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2–10 Gew.-%, in kosmetische Zubereitungen eingearbeitet.
Bevorzugte Verbindungen mit UV-filternden Eigenschaften sind 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)pro-pan-1,3-dion, 4-Isopropyldibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethyl-cyclo-hexylsali-cylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethyl-hexylester, 2-Cyano-3,3-di-phenyl-acrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenyl-benzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanol-aminsalze.
Durch Kombination von einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I mit weiteren UV-Filtern kann die Schutzwirkung gegen schädliche Einwirkungen der UV-Strahlung optimiert werden.
Optimierte Zusammensetzungen können beispielsweise die Kombination der organischen UV-Filter 4'-Methoxy-6-hydroxyflavon mit 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion und 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer enthalten. Mit dieser Kombination ergibt sich ein Breitbandschutz, der durch Zusatz von anorganischen UV-Filtern, wie Titandioxid-Mikropartikeln noch ergänzt werden kann.
Alle genannten UV-Filter können auch in verkapselter Form eingesetzt werden. Insbesondere ist es von Vorteil organische UV-Filter in verkapselter Form einzusetzen. Im Einzelnen ergeben sich die folgende Vorteile:

– Die Hydrophilie der Kapselwand kann unabhängig von der Löslichkeit des UV-Filters eingestellt werden. So können beispielsweise auch hydrophobe UV-Filter in rein wässrige Zubereitungen eingearbeitet werden. Zudem wird der häufig als unangenehm empfundene ölige Eindruck beim Auftragen der hydrophobe UV-Filter enthaltenden Zubereitung unterbunden.
– Bestimmte UV-Filter, insbesondere Dibenzoylmethanderivate, zeigen in kosmetischen Zubereitungen nur eine verminderte Photostabilität. Durch Verkapselung dieser Filter oder von Verbindungen, die die Photostabilität dieser Filter beeinträchtigen, wie beispielsweise Zimtsäurederivate, kann die Photostabilität der gesamten Zubereitung erhöht werden.
– In der Literatur wird immer wieder die Hautpenetration durch organische UV-Filter und das damit verbundene Reizpotential beim direkten Auftragen auf die menschliche Haut diskutiert. Durch die hier vorgeschlagene Verkapselung der entsprechenden Substanzen wird dieser Effekt unterbunden.
– Allgemein können durch Verkapselung einzelner UV-Filter oder anderer Inhaltstoffe Zubereitungsprobleme, die durch Wechselwirkung einzelner Zubereitungsbestandteile untereinander entstehen, wie Kristallisationsvorgänge, Ausfällungen und Agglomeratbildung vermieden werden, da die Wechselwirkung unterbunden wird.

Daher ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn ein oder mehrere der oben genannten UV-Filter in verkapselter Form vorliegen. Vorteilhaft ist es dabei, wenn die Kapseln so klein sind, dass sie mit dem bloßen Auge nicht beobachtet werden können. Zur Erzielung der o. g. Effekte ist es weiterhin erforderlich, dass die Kapseln hinreichend stabil sind und den verkapselten Wirkstoff (UV-Filter) nicht oder nur in geringem Umfang an die Umgebung abgeben.
Geeignete Kapseln können Wände aus anorganischen oder organischen Polymeren aufweisen. Beispielsweise wird in US 6,242,099 B1 die Herstellung geeigneter Kapseln mit Wänden aus Chitin, Chitin-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen beschrieben. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt einzusetzende Kapseln weisen Wände auf, die durch einen SolGel-Prozeß, wie er in den Anmeldungen WO 00/09652 , WO 00/72806 und WO 00/71084 beschrieben ist, erhalten werden können. Bevorzugt sind hier wiederum Kapseln, deren Wände aus Kieselgel (Silica; undefiniertes Silicium-Oxid-hydroxid) aufgebaut sind. Die Herstellung entsprechender Kapseln ist dem Fachmann beispielsweise aus den zitierten Patentanmeldungen bekannt, deren Inhalt ausdrücklich auch zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gehört.
Dabei sind die Kapseln in erfindungsgemäßen Zubereitungen vorzugsweise in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten UV-Filter in den oben angegebenen Mengen in der Zubereitung vorliegen.
Bei den hautschonenden oder hautpflegenden Wirkstoffen kann es sich prinzipiell um alle den Fachmann bekannten Wirkstoffe handeln.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I einen hautpflegenden Wirkstoff. Besonders bevorzugte Wirkstoffe sind diesbezüglich Pyrimidincarbonsäuren und/oder Aryloxime.
Pyrimidincarbonsäuren kommen in halophilen Mikroorganismen vor und spielen bei der Osmoregulation dieser Organismen eine Rolle (E. A. Galinski et al., Eur. J. Biochem., 149 (1985) Seite 135–139). Dabei sind unter den Pyrimidincarbonsäuren insbesondere Ectoin ((S)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und Hydroxyectoin ((S,S)-1,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure und deren Derivate zu nennen. Diese Verbindungen stabilisieren Enzyme und andere Biomoleküle in wässrigen Lösungen und organischen Lösungsmitteln. Weiter stabilisieren sie insbesondere Enzyme gegen denaturierende Bedingungen, wie Salze, extreme pH-Werte, Tenside, Harnstoff, Guanidiniumchlorid und andere Verbindungen.
Ectoin und Ectoin-Derivate wie Hydroxyectoin können vorteilhaft in Arzneimitteln verwendet werden. Insbesondere kann Hydroxyectoin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hauterkrankungen eingesetzt werden. Andere Einsatzgebiete des Hydroxyectoins und anderer Ectoin-Derivate liegen typischerweise in Gebieten in denen z. B. Trehalose als Zusatzstoff verwendet wird. So können Ectoin-Derivate, wie Hydroxyectoin, als Schutzstoff in getrockneten Hefe- und Bakterienzellen Verwendung finden. Auch pharmazeutische Produkte wie nicht glykosylierte, pharmazeutische wirksame Peptide und Proteine z. B. t-PA können mit Ectoin oder seinen Derivaten geschützt werden.
Unter den kosmetischen Anwendungen ist insbesondere die Verwendung von Ectoin und Ectoin-Derivaten zur Pflege von gealterter, trockener oder gereizter Haut zu nennen. So wird in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 671 161 insbesondere beschrieben, dass Ectoin und Hydroxyectoin in kosmetischen Zubereitungen wie Pudern, Seifen, tensidhaltigen Reinigungsprodukten, Lippenstiften, Rouge, Make-Ups, Pflegecremes und Sonnenschutzpräparaten eingesetzt werden.
Dabei wird vorzugsweise eine Pyrimidincarbonsäure gemäß der unten stehenden Formel eingesetzt,
worin R¹ ein Rest H oder C1–8-Alkyl, R² ein Rest H oder C1–4-Alkyl und R³, R⁴, R⁵ sowie R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Rest aus der Gruppe H, OH, NH₂ und C1–4-Alkyl sind. Bevorzugt werden Pyrimidincarbonsäuren eingesetzt, bei denen R² eine Methyl- oder eine Ethylgruppe ist und R¹ bzw. R⁵ und R⁶ H sind. Insbesondere bevorzugt werden die Pyrimidin carbonsäuren Ectoin ((S)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidin-carbonsäure) und Hydroxyectoin ((S,S)-1‚4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidin-carbonsäure) eingesetzt. Dabei enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen derartige Pyrimidincarbonsäuren vorzugsweise in Mengen bis zu 15 Gew.-%. Vorzugsweise werden die Pyrimidincarbonsäuren dabei in Verhältnissen von 100:1 bis 1:100 zu den Verbindungen der Formel I eingesetzt, wobei Verhältnisse im Bereich 1:10 bis 10:1 besonders bevorzugt sind.
Unter den Aryloximen wird vorzugsweise 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim, welches auch als HMLO, LPO oder F5 bezeichnet wird, eingesetzt. Seine Eignung zum Einsatz in kosmetischen Mitteln ist beispielsweise aus der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A-41 16 123 bekannt. Zubereitungen, die 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim enthalten, sind demnach zur Behandlung von Hauterkrankungen, die mit Entzündungen einhergehen, geeignet. Es ist bekannt, dass derartige Zubereitungen z. B. zur Therapie der Psioriasis, unterschiedlicher Ekzemformen, irritativer und toxischer Dermatitis, UV-Dermatitis sowie weiterer allergischer und/oder entzündlicher Erkrankungen der Haut und der Hautanhangsgebilde verwendet werden können. Erfindungsgemäße Zubereitungen, die neben der Verbindung der Formel I zusätzlich eine Aryloxim, vorzugsweise 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim enthalten, zeigen überraschende antiinflammatorische Eignung. Dabei enthalten die Zubereitungen vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% des Aryloxims, wobei es insbesondere bevorzugt ist, wenn die Zubereitung 0,05 bis 5 Gew-% Aryloxim enthält.
Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert oder als Naturstoff isoliert werden. Synthetische Herstellverfahren werden nachfolgend beschrieben.
Die eine oder die mehreren Verbindungen der Formel I können in der üblichen Weise in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen eingearbeitet werden. Geeignet sind Zubereitungen für eine äußerliche Anwendung, beispielsweise als Creme, Lotion, Gel, oder als Lösung, die auf die Haut aufgesprüht werden kann. Für eine innerliche Anwendung sind Darreichungsformeln wie Kapseln, Dragees, Pulver, Tabletten-Lösungen oder Lösungen geeignet.
Als Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen seien z. B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle, Aerosole und Sprays. Weitere Anwendungsformen sind z. B. Sticks, Shampoos und Duschbäder. Der Zubereitung können beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Vorzuziehende Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Vitamine, Färbemittel, Geruchsverbesserer.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Ethylcarbonat, Ethlyacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylglykol, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfettsäureester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Suspensionen können die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Seifen können die üblichen Trägerstoffe wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Tensidhaltige Reinigungsprodukte können die üblichen Trägerstoffe wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobernsteinsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Imidazoliniumderivate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsäureamidethersulfate, Alkylamidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerinfettsäureester oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Gesichts- und Körperöle können die üblichen Trägerstoffe wie synthetische Öle wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Weitere typische kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflegestifte, Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparate.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungsformen gehören insbesondere Emulsionen.
Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Zubereitung verwendet wird.
Die Lipidphase kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender Substanzgruppe:

– Mineralöle, Mineralwachse
– Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, ferner natürliche Öle wie z. B. Rizinusöl;
– Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z. B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;
– Silikonöle wie Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus.

Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigtem und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäure und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexaldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z. B. Jojobaöl.
Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silikonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12–18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen mehr.
Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen.
Vorteilhaft wird die Ölphase gewählt aus der Gruppe 2-Ethylhexylisostearat, Octyldodecanol, Isotridecylisononanoat, Isoeicosan, 2-Ethylhexylcocoat, C_12–15-Alkylbenzoat, Capryl-Caprinsäure-triglycerid, Dicaprylether.
Besonders vorteilhaft sind Mischungen aus C_12–15-Alkylbenzoat und 2-Ethylhexylisostearat, Mischungen aus C_12–15-Alkylbenzoat und Isotridecylisononanoat sowie Mischungen aus C_12–15-Alkylbenzoat, 2-Ethylhexylisostearat und Isotridecylisononanoat.
Von den Kohlenwasserstoffen sind Paraffinöl, Squalan und Squalen vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden.
Vorteilhaft kann auch die Ölphase ferner einen Gehalt an cyclischen oder linearan Silikonölen aufweisen oder vollständig aus solchen Ölen bestehen, wobei allerdings bevorzugt wird, außer dem Silikonöl oder den Silikonölen einen zusätzlichen Gehalt an anderen Ölphasenkomponenten zu verwenden.
Vorteilhaft wird Cyclomethicon (Octamethylcyclotetrasiloxan) als erfindungsgemäß zu verwendendes Silikonöl eingesetzt. Aber auch andere Silikonöle sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden, beispielsweise Hexamethylcyclotrisiloxan, Polydimethylsiloxan, Poly(methylphenylsiloxan).
Besonders vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Isotridecylisononanoat, aus Cyclomethicon und 2-Ethylhexylisostearat.
Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z. B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der Typen 980, 981, 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination.
Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen Lösemitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Formuierung verwendet wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen hydrophile Tenside.
Die hydrophilen Tenside werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, der Acyllactylate, der Betaine sowie der Cocoamphoacetate.
Die Alkylglucoside werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, welche sich durch die Strukturformel
auszeichnen, wobei R einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 4 bis 24 Kohlenstoffatomen darstellt und wobei DP einen mittleren Glucosylierungsgrad von bis zu 2 bedeutet.
Der Wert DP repräsentiert den Glucosidierungsgrad der erfindungsgemäß verwendeten Alkylglucoside und ist definiert als
Dabei stellen p₁, p₂, p₃ ... bzw. p_i den Anteil der einfach, zweifach dreifach ... i-fach glucosylierten Produkte in Gewichtsprozenten dar. Erfindungsemäß vorteilhaft werden Produkte mit Glucosylierungsgraden von 1-2, insbesondere vorteilhaft von 1,1 bis 1,5, ganz besonders vorteilhaft von 1,2-1,4, insbesondere von 1,3 gewählt.
Der Wert DP trägt den Umstande Rechnung, dass Alkylglucoside herstellungsedingt in der Regel Gemische aus Mono- und Oligoglucosiden darstellen. Erfindungsgemäß vorteilhaft ist ein relativ hoher Gehalt an Monoglucosiden, typischerweise in der Größenordnung von 40–70 Gew.-%.
Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft verwendete Alkylglylcoside werden gewählt aus der Gruppe Octylglucopyranosid, Nonylglucopyranosid, Decylglucopyranosid, Undecylglucopyranosid, Dodecylglucopyranosid, Tetradecylglucopyranosid und Hexadecylglucopyranosid.
Es ist ebenfalls von Vorteil, natürliche oder synthetische Roh- und Hilfsstoffe bzw. Gemische einzusetzen, welche sich durch einen wirksamen Gehalt an den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffen auszeichnen, beispielsweise Plantaren^® 1200 (Henkel KGaA), Oramix^® NS 10 (Seppic).
Die Acyllactylate werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Substanzen, welche sich durch die Strukturformel
auszeichnen, wobei R¹ einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet und M⁺ aus der Gruppe der Alkaliionen sowie der Gruppe der mit einer oder mehreren Alkyl- und/oder mit einer oder mehreren Hydroxyalkylresten substituierten Ammoniumionen gewählt wird bzw. dem halben Äquivalent eines Erdalkalions entspricht.
Vorteilhaft ist beispielsweise Natriumisostearyllactylat, beispielsweise das Produkt Pathionic^® ISL von der Gesellschaft American Ingredients Company.
Die Betaine werden vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Substanzen, welche sich durch die Strukturformel
auszeichnen, wobei R² einen verzweigten oder unverzeigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Insbesondere vorteilhaft bedeutet R² einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Vorteilhaft ist beispielsweise Capramidopropylbetain, beispielsweise das Produkt Tego^® Betain 810 von der Gesellschaft Th. Goldschmidt AG.
Als erfindungsgemäß vorteilhaftes Cocoamphoacetat wird beispielsweise Natriumcocoamphoacetat gewählt, wie es unter der Bezeichnung Miranol^® Ultra C32 von der Gesellschaft Miranol Chemical Corp. erhältlich ist.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind vorteilhaft dadurch gekennzeichnet, dass das oder die hydrophilen Tenside in Konzentrationen von 0,01–20 Gew.-% bevorzugt 0,05–10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1–5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt oder vorliegen.
Zu Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.
Erfindungsgemäße kosmetische und dermatologische Zubereitungen können in verschiedenen Formen vorliegen. So können sie z. B. eine Lösung, eine wasserfreie Zubereitung, eine Emulsion oder Mikroemulsion vom Typ Wasser-in-Öl (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Waser-in-Öl-in-Wasser (W/O/W), ein Gel, einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol darstellen. Es ist auch vorteilhaft, Ectoine in verkapselter Form darzureichen, z. B. in Kollagenmatrices und anderen üblichen Verkapselungsmaterialien, z. B. als Celluloseverkapselungen, in Gelatine, Wachsmatrices oder liposomal verkapselt. Insbesondere Wachsmatrices wie sie in der DE-OS 43 08 282 beschrieben werden, haben sich als günstig herausgestellt. Bevorzugt werden Emulsionen. O/W-Emulsinen werden besonders bevorzugt. Emulsionen, W/O-Emulsionen und O/W-Emulsionen sind in üblicher Weise erhältlich.
Als Emulgatoren können beispielsweise die bekannten W/O- und O/W/-Emulgatoren verwendet werden. Es ist vorteilhaft, weitere übliche Co-emulgatoren in den erfindungsgemäßen bevorzugten O/W-Emulsionen zu verwenden.
Erfindungsgemäß vorteilhaft werden als Co-Emulgatoren beispielsweise O/W-Emulgatoren gewählt, vornehmlich aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11–16, ganz besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5–15,5, sofern die O/W-Emulgatoren gesättigte Reste R und R' aufweisen. Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R' auf, oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.
Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxylierten Stearylalkhole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole (Cetearylalkohole) zu wählen. Insbesondere bevorzugt sind: Polyethylenglycol(13)stearylether (Steareth-13), Polyethylenglycol(14)stearylether (Steareth-14), Polyethylenglycol(15)stearylether (Steareth-15), Polyethylenglycol(16)stearylether (Steareth-16), Polyethylenglycol(17)stearylether (Steareth-17), Polyethylenglycol(18)stearylether (Steareth-18), Polyethylenglycol(19)stearylether (Steareth-19), Polyethylenglycol(20)stearylether (Steareth-20), Polyethylenglycol(12)isostearylether (Isosteareth-12), Polyethylenglycol(13)isostearylether (Isosteareth-13), Polyethylenglycol(14)isostearylether (Isosteareth-14), Polyethylenglycol(15)isostearylether (Isosteareth-15), Polyethylenglycol(16)isostearylether (Isosteareth-16), Polyethylenglycol(17)isostearylether (Isosteareth-17), Polyethylenglycol(18)isostearylether (Isosteareth-18), Polyethylenglycol(19)isostearylether (Isosteareth-19), Polyethylenglycol(20)isostearylether (Isosteareth-20), Polyethylenglycol(13)cetylether (Ceteth-13), Polyethylenglycol(14)cetylether (Ceteth-14), Polyethylenglycol(15)cetylether (Ceteth-15), Polyethylenglycol(16)cetylether (Ceteth-16), Polyethylenglycol(17)cetylether (Ceteth-17), Polyethylenglycol(18)cetylether (Ceteth-18), Polyethylenglycol(19)cetylether (Ceteth-19), Polyethylen-glycol(20)cetylether (Ceteth-20), Polyethylenglycol(13)isocetylether (Isoceteth-13), Polyethylenglycol(14)isocetylether (Isoceteth-14), Polyethylenglycol(15)isocetylether (Isoceteth-15), Polyethylenglycol(16)isocetylether (Isoceteth-16), Polyethylenglycol(17)isocetylether (Isoceteth-17), Polyethylenglycoi(18)isocetylether (Isoceteth-18), Polyethylenglycol(19)isocetylether (Isoceteth-19), Polyethylenglycol(20)isocetylether (Isoceteth-20), Polyethylenglycol(12)oleylether (Oleth-12), Polyethylenglycol(13)oleylether (Oleth-13), Polyethylenglycol(14)oleylether (Oleth-14), Polyethylenglycol(15)oleylether (Oleth-15), Polyethylenglycol(12)laurylether (Laureth-12), Polyethylenglycol(12)isolaurylether (Isolaureth-12), Polyethylenglycol(13)cetylstearylether (Ceteareth-13), Polyethylenglycol(14)cetylstearylether (Ceteareth-14), Polyethylenglycol(15)cetylstearylether (Ceteareth-15), Polyethylenglycol(16)cetylstearylether (Ceteareth-16), Polyethylenglycol(17)cetylstearylether (Ceteareth-17), Polyethylenglycol(18)cetylstearylether (Ceteareth-18), Polyethylenglycol(19)cetylstearylether (Ceteareth-19), Polyethylenglycol(20)cetylstearylether (Ceteareth-20).
Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate ausfolgender Gruppe zu wählen:
Polyethylenglycol(20)stearat, Polyethylenglycol(21)stearat,
Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat,
Polyethylenglycol(24)stearat, Polyethylenglycol(25)stearat,
Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat,
Polyethylenglycol(14)isostearat, Polyethylenglycol(15)isostearat,
Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat,
Polyethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol(19)isostearat,
Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21)isostearat,
Polyethylenglycol(22)isostearat, Polyethylenglycol(23)isostearat,
Polyethylenglycol(24)isostearat, Polyethylenglycol(25)isostearat,
Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)oleat,
Polyethylenglycol(14)oleat, Polyethylenglycol(15)oleat,
Polyethylenglycol(16)oleat, Polyethylenglycol(17)oleat,
Polyethylenglycol(18)oleat, Polyethylenglycol(19)oleat,
Polyethylenglycol(20)oleat,
Als ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat verwendet werden. Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth1-4sulfat vorteilhaft verwendet werden. Als ethoxyliertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol(30)Cholesterylether verwendet werden. Auch Polyethylenglycol(25)Sojasterol hat sich bewährt. Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die Polyethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose = Nachtkerze).
Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(21)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(6)glycerylcaprat/cprinat, Polyethylenglycol(20)glyceryloleat, Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat, Polyethylenglycol(18)glyceryloleat(cocoat zu wählen.
Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)sorbitanmonolaurat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonopalmitat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat zu wählen.
Als fakultative, dennoch erfindungsgemäß gegebenenfalls vorteilhafte W/O-Emulgatoren können eingesetzt werden:
Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12–18 C-Atome, Diglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12–18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12–18 C-Atomen, Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkhole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12–18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12–18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12–18 C-Atomen.
Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoisostearat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Diglycerylmonostearat, Diglycerylmonoisostearat, Propylenglycolmonostearat, Propylenglycolmonoisostearat, Propylenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat, Saccharosedistearat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, Isobehenylalkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol, Polyethylenglycol(2)stearylether (Steareth-2), Glycerylmonolaurat, Glycerylmonocaprinat, Glycerylmonocaprylat.
Erfindungsgemäß bevorzugte Zubereitungen eignen sich besonders zum Schutz menschlicher Haut gegen Alterungsprozesse sowie vor oxidativem Stress, d. h. gegen Schädigungen durch Radikale, wie sie z. B. durch Sonneneinstrahlung, Wärme oder andere Einflüsse erzeugt werden. Dabei liegt sie in verschiedenen, für diese Anwendung üblicherweise verwendeten Darreichungsformen vor. So kann sie insbesondere als Lotion oder Emulsion, wie als Creme oder Milch (O/W, W/O, O/W/O, W/O/W), in Form ölig-alkoholischer, ölig-wässriger oder wässrig-alkoholischer Gele bzw. Lösungen, als feste Stifte vorliegen oder als Aerosol konfektioniert sein.
Die Zubereitung kann kosmetische Adjuvantien enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z. B. Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, grenzflächenaktive Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfums, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien.
Man kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs oder sonstigen Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol, Propylenglykol, Glycerin und Sorbit.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Schutzcreme oder -milch vorliegt und außer der oder den Verbindungen der Formel I beispielsweise Fettalkohole, Fettsäuren, Fettsäureester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, natürliche und synthetische Öle oder Wachse und Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser enthält.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin, Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder ölig-alkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycerols, wie Propylenglykol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern, wie Triglyceriden von Fettsäuren, dar.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylenglykol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde umfaßt. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten außerdem natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs.
Die festen Stifte bestehen aus natürlichen oder synthetischen Wachsen und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestern, Lanolin und anderen Fettkörpern.
Ist eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man in der Regel die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Fluoralkane und Chlorfluoralkane.
Die kosmetische Zubereitung kann auch zum Schutz der Haare gegen fotochemische Schäden verwendet werden, um Veränderungen von Farbnuancen, ein Entfärben oder Schäden mechanischer Art zu verhindern. In diesem Fall erfolgt geeignet eine Konfektionierung als Shampoo, Lotion, Gel oder Emulsion zum Ausspülen, wobei die jeweilige Zubereitung vor oder nach dem Shampoonieren, vor oder nach dem Färben oder Entfärben bzw. vor oder nach der Dauerwelle aufgetragen wird. Es kann auch eine Zubereitung als Lotion oder Gel zum Frisieren und Behandeln, als Lotion oder Gel zum Bürsten oder Legen einer Wasserwelle, als Haarlack, Dauerwellenmittel, Färbe- oder Entfärbemittel der Haare gewählt werden. Die Zubereitung mit Lichtschutzeigenschaften kann außer der oder den Verbindungen der Formel I verschiedene, in diesem Mitteltyp verwendete Adjuvantien enthalten, wie Grenzflächen aktive Mittel, Verdickungsmittel, Polymere, weichmachende Mittel, Konservierungsmittel, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate, Öle, Wachse, Antifettmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, die das Mittel selbst oder die Haare färben oder andere für die Haarpflege üblicherweise verwendete Ingredienzien.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens eine Verbindung der Formel I mit Resten wie oben beschrieben mit einem kosmetisch oder dermatologisch oder für nahrungsmittel geeigneten Träger vermischt wird, und die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer Zubereitung.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können dabei mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Das Vermischen kann ein Lösen, Emulgieren oder Dispergieren der Verbindung gemäß Formel I in dem Träger zur Folge haben.
Die Verbindungen Ih, Ii, Ij und Ik sind Naturstoffe.
Ih kann aus Gynura elliptica [1], aus Calea cuneifolia [2] und aus Panus Conchatus [3] extrahiert werden. Die zugehörigen Literaturstellen sind:

[1] Lin, W-Y et al. Phytochemistry 2000 53(8), 833–36.
[2] Lourenco, T. et al. Phytochemistry 1981 20(4), 773–776.
[3] Kis, Z. et al., Helv. Chem. Acta 1970, 53, 1577–1597.

Ii kann aus Chrysothamnus viscidiflorus isoliert werden. Die zugehörige Literaturstelle ist:

[4] Le-Van et al., Phytochemistry, 1981, 20, 485.

Ik kann aus Eupatorium betonicaeforme [5], aus Arnica Montana [6] oder aus Compositae [7] isoliert werden. Die zugehörigen Literaturstellen sind:

[5] Albuquerque, M.R.J. et al. J. Braz. Chem. Soc. 2006, 17(1), 68–72.
[6] Kos, O. et al. Planta Medica 2005, 71(11), 1044–52.
[7] Bohlmann, F. et al. Chem. Ber. 1981, 114(1) 147–52.

Ein synthetisches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ und R² steht für H, ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II,
wobei R³ bis R⁶ eine zuvor genannte Bedeutung haben können, mit beispielsweise 3-Chlorpropionsäure säurekatalysiert in einer Friedel-Crafts-Reaktion zu einem Zwischenprodukt der Formel III umgesetzt wird,
und der Ringschluss anschließend in Gegenwart einer Base stattfindet.
Alternativen zur Chlorpropionsäure sind Brompropionsäure oder 3-Chlorpropionsäurechlorid. Beispiele für Säuren sind HF, HI, Schwefelsäure, AlCl₃ oder Trifluormethansulfonsäure. Bevorzugt findet die Friedel-Craft-Reaktion in Gegenwart von Trifluormethansulfonsäuren und 3-Chlorpropionsäure statt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Inertgasbedingungen. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 20° und 140°C, bevorzugt zwischen 60° und 100°C. Besonders bevorzugt erfolgt die Umsetzung bei 80°C.
Der Ringschluss des Zwischenprodukts der Formel III mit einer Base findet vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und 10°C, bevorzugt bei 5°C statt. Beispiele für Basen sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonate oder bicarbonate. Bevorzugt eingesetzt wird NaOH.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wobei R¹ und R² ungleich H sind und die Substituenten ansonsten eine oben aufgeführte Bedeutung haben, ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II
wobei R³ bis R⁶ eine der zuvor genannten Bedeutungen haben können, mit einer 3-Alkylbut-2-encarbonsäure, wobei Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl bedeuten kann, und 2 Lewis-Säuren umgesetzt wird. Der Ringschluss erfolgt hierbei intramolekular. Nähere Reaktionsbedingungen diesbezüglich sind auch in den Beispielen beschrieben. Beispiele für Lewis-Säuren sind Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Zinnchlorid, Antimonn(V)chlorid, Titan(IV)chlorid oder Phosphorylchlorid. Bevorzugt findet diese Reaktion in Gegenwart von POCl₃, ZnCl₂ und 3-Methylbut-2-encarbonsäure statt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Inertgasbedingungen. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen –20° und 60°C, bevorzugt zwischen 0°C und 40°C. Besonders bevorzugt erfolgt die Umsetzung bei Raumtemperatur.
Ein alternatives Herstellverfahren für Verbindungen der Formel I, wobei R¹ und R² ungleich H ist und eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben können ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV
wobei R³ bis R⁶ eine der zuvor genannten Bedeutungen haben können, mit einer Base, bevorzugt einem Amin, und einem Keton oder Aldehyd in einem Lösungsmittel umgesetzt wird.
Beispiele für Lösungsmittel sind Acetonitril, Dimethylformamid, Methanol, Pyridin oder Toluol. Beispiele für Amine sind Pyrrolidin, Piperidin oder Triethylamin. Bevorzugt findet die nukleophile Addition und Wassereliminierung in Gegenwart von Acetonitril, Pyrrolidin und Aceton statt.
Die konzertierte Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Inertgasbedingungen. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 20° und 100°C, bevorzugt zwischen 40°C und 60°C. Besonders bevorzugt erfolgt die Umsetzung zwischen 45° und 50°C.
Die angegebenen Verbindungen der Formel II sowie die weiteren Reaktanden in der Synthese sind kommerziell erhältlich oder durch Synthesen zugänglich, die dem Fachmann aus der Literatur bekannt sind. die Auswahl der geeigneten Reaktionsbedingungen gehört zum Standard des Synthesefachmanns.
Es wurde auch festgestellt, dass Verbindungen der Formel I stabilisierend auf die Zubereitung wirken können. Bei der Verwendung in entsprechenden Produkten bleiben diese daher auch länger stabil und verändern ihr Aussehen nicht. Insbesondere bleibt auch bei längerdauernder Anwendung bzw. längerer Lagerung die Wirksamkeit der Inhaltsstoffe, z. B. Vitamine, erhalten. Dies ist unter anderem besonders vorteilhaft bei Zusammensetzungen zum Schutz der Haut gegen die Einwirkung von UV-Strahlen, da diese Kosmetika besonders hohen Belastungen durch die UV-Strahlung ausgesetzt sind.
Die positiven Wirkungen von Verbindungen der Formel I ergeben deren besondere Eignung zur Verwendung in kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen.
Ebenso positiv sind die Eigenschaften von Verbindungen mit der Formel zu werten für eine Verwendung in Nahrungsmitteln oder als Nahrungsergänzungsmittel oder als „functional food". Die weiteren zu Nahrungsmitteln ausgeführten Erläuterungen gelten sinngemäß auch für Nahrungsergänzungsmittel und für „functional food".
Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, umfassen alle Materialien, die für den Verzehr durch Tiere oder für den Verzehr durch Menschen geeignet sind, beispielsweise Vitamine und Provitamine davon, Fette, Mineralien oder Aminosäuren". (Die Nahrungsmittel können fest sein aber auch flüssig, also als Getränk vorliegen). Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend die Verwendung einer Verbindung nach Formel I als Nahrungsmittelzusatz für die human- oder Tierernährung sowie Zubereitungen, die Nahrungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel sind und entsprechende Träger enthalten.
Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, sind beispielsweise auch Nahrungsmittel, die aus einer einzigen natürlichen Quelle stammen, wie z. B. Zucker, ungesüßter Saft, Nektar oder Püree von einer einzigen Pflanzenspezies, wie z. B. ungesüßter Apfelsaft (z. B. auch eine Mischung verschiedener Sorten Apfelsaft), Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelkompott, Aprikosennektar, Tomatensaft, Tomatensoße, Tomatenpüree usw. Weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, sind Korn oder Getreide einer einzigen Pflanzenspezies und Materialien, die aus derartigen Pflanzenspezies hergestellt werden, wie z. B. Getreidesirup, Roggenmehl, Weizenmehl oder Haferkleie. Auch Mischungen von derartigen Nahrungsmitteln sind geeignet, um nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert zu werden, beispielsweise Multivitaminpräparate, Mineralstoffmischungen oder gezuckerter Saft. Als weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, seien Nahrungsmittelzubereitungen, beispielsweise zubereitete Cerealien, Gebäck, Mischgetränke, speziell für Kinder zubereitete Nahrungsmittel, wie Joghurt, Diätnahrungsmittel, kalorienarme Nahrungsmittel oder Tierfutter, genannt.
Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, umfassen somit alle genießbaren Kombinationen von Kohlehydraten, Lipiden, Proteinen, anorganischen Elementen, Spurenelementen, Vitaminen, Wasser oder aktiven Metaboliten von Pflanzen und Tieren.
Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, werden vorzugsweise oral angewendet, z. B. in Form von Speisen, Pillen, Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup, Lösungen oder Suspensionen.
Die mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereicherten erfindungsgemäßen Nahrungsmittel können mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Durch ihre Wirkung eignen sich Verbindungen der Formel I auch als Arzneimittelinhaltsstoff. Verbindungen der Formel I können beispielsweise zur vorbeugenden Behandlungen von Entzündungen und Allergien der Haut sowie in bestimmten Fällen zur Verhütung bestimmter Krebsarten verwendet werden. Insbesondere eignen sich Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen, Allergien und Irritationen, insbesondere der Haut. Ferner können Arzneimittel hergestellt werden in einer Wirkung als Venentonikum, als Hemmstoff für Cuperose, als Hemmstoff chemischer, physikalischer oder aktinischer Erytheme, als Mittel zur Behandlung empfindlicher Haut, als Dekongestionsmittel, als Entwässerungsmittel, als Mittel zum Schlankmachen, als Antifaltenmittel, als Stimulatoren der Synthese von Komponenten der extrazellulären Matrix, als stärkendes Mittel zur Verbesserung der Hautelastizität und als Antialterungsmittel. Weiter zeigen in diesem Zusammenhang bevorzugte Verbindungen der Formel I antiallergische und antiinflammatorische und antiirritative Wirkungen. Sie eignen sich daher zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Entzündungen oder allergischen Reaktionen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert. die Erfindung ist im gesamten beanspruchten Bereich ausführbar und nicht auf die hier genannten Beispiele beschränkt.
Beispiele
Beispiel 1: a) Darstellung von 3-Chlor-1-(2,4,6-trihydroxy-phenyl)-propan-1-on
Unter Rühren wird zu einer Mischung aus Phloroglucin (20.0 g, 159 mmol) und 3-Chlorpropionsäure (17.5 g, 161 mmol) die Trifluormethansulfonsäure (87 g) in einer Portion zugegeben. Diese Lösung wird auf 80°C erwärmt und 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Chloroform (400 ml) gegeben. Diese Lösung wird langsam in Wasser (400 ml) gegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird 2x mit 200 ml Chloroform nachextrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit NaCl-Lösung gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. b) Darstellung von 5,7-Dihydroxy-chroman-4-on
Das 3-Chlor-1-(2,4,6-trihydroxy-phenyl)-propan-1-on (22.4 g) aus Beispiel 1a) wird unter Rühren in 5°C kalte 2 N NaOH (1.0 L) in einer Portion gegeben. Diese Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und wieder auf 5°C eingekühlt und mit 6 N H₂SO₄ (ca. 100 ml) auf ca. pH 2 eingestellt. Diese Mischung wird 3x mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert, mit NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abedestilliert. Nach Umkristallisatioin aus Wasser erhält man 5,7-Dihydroxy-chroman-4-on (Verbindung Ib).
Die Synthese erfolgt analog zu Koch, K. et al, Org. Chem. 1994, 59(5), 1216–1218. Beispiel 2: Darstellung von 5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-on (Id)
Phosphorylchlorid (14 ml, 152 mmol) wird vorgelegt und unter Rühren 3-methylcrotonsaüre (1.6 g, 16 mmol), dann Zinkchlorid (3.1 g, 23 mmol) und dann Phloroglucin (2 g, 16 mmol) langsam zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Suspension wird anschließend langsam auf ca. 50 g Eis unter Eisbadkühlung gegossen, wobei ein Feststoff ausfällt, der abfiltriert und im Vakuumtrockenschrank bei 45°C getrocknet wird.
Man erhält 5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-on.
Die Synthese erfolgt analog zu Timar, T. J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 871. Beispiel 3: Darstellung von 6-Hydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-on (Ih)
2,5-Dihydroxyacetophenon (5 g, 33 mmol) und Aceton (15 ml, 204 mmol) werden in Acetonitril (50 ml) suspendiert vorgelegt und anschließend Pyrrolidin (6.5 ml) zugegeben. Die Lösung lässt man ca. 8 h bei 45–50°C Innentemperatur rühren. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird in 200 ml Essigsäureethylester aufgenommen und zwei Mal mit 2 N Salzsäure gewaschen und anschließend mit NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Na₂SO₄, abdestillieren des Lösungsmittels und Trocknung erhält man 6-Hydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-on.
Die Synthese erfolgt analog zu J. Med. Chem. 2001, 44(23).
Beispiel 4: Wirksamkeitsuntersuchungen
Beispiel 4a: Antiinflammatorische Eigenschaften (PGE2 assay)
Menschliche Keratinozyten der Zelllinie NCTC R13 werden bei 37°C in einer 5%igen CO₂-Atmosphere mit dem Kulturmedium DMEM (Life Technologies) 24 h vorkultiviert. Die Zellen werden 24 Stunden mit einer Verbindung der Formel I behandelt, dann wird das Kulturmedium entfernt. Ein neues Kulturmedium mit dem Inflammations-auslösende Wirkstoff Phorbol Myristat Acetat (PMA; 0,1 g/ml) und einer Verbindung der Formel wird zugegeben. Nach 24 Stunden Inkubation wird die Kulturmitte gesammelt und analysiert. Mittels eines ELISA-Kit DE0100 (R & D Systems) wird die Freisetzung benutzt um der Freigabe des Inflammations-Markers Prostaglandin E2 (PGE2) untersucht.
Beispiel 4b: Wirkung auf die Aktivität der Leukozyten Elastase
5,7-Dihydroxy-chroman-4-on oder 5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-on in Tris-Puffer (500 mM) wird mit Elastase (aus Human-Leukozyten; Sigma E8140; 100 mU/well) 10 Minuten auf Eis inkubiert. Anschließend werden 5 μg/well Elastin zugegeben und die Platten 2 h bei 37°C inkubiert. Die Fluoreszenz wird mit einem Spectromax Gemini Spektrometer (Molecular Devices) bei λex = 485 nm und λem = 538 nm bestimmt.
Beispiel 4c: Wirkung auf die Aktivität der Hyaluronidase
5,7-Dihydroxy-chroman-4-on oder 5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-on in Phosphat-Puffer (0,1 M) wird mit Hyaluronidase (HYAL, Sigma type IV-S, H3884; 1 mg/l in Phosphat-Puffer (0,1 M)) vorinkubiert. Anschließend wird Hyaluronsäure (AH, Sigma H-1876; 1,2 mg/ml) zugegeben und die Mischung 1 h bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die verbleibende Hyaluronsäure (HA) mit Serum Albumin (BSA, Sigma A7888) gefällt und photometrisch bestimmt.
Beispiel 4d:
Wirkung der Verbindungen der Formel I auf den Mechanismus der Freisetzung von Hyaluronsaüren in Keratinozyten.
2.4. Hyaluronsäure-assay

Normal Menschliche Keratinozyten werden mit dem Kulturmedium "Keratinocytes Serum Free Medium = KSFM" (enthaltend epidermalen Wachstumsfaktor 0.25 ng/ml und Pituitary-Extract 25 μg/ml) 24 Stunden vorkultiviert. Die Zellen werden mit 5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-on bei 37°C in einer 5%igen CO₂-Atmosphäre 72 Stunden lang behandelt. Diese Behandlungen werden dreifach durchgeführt. Am Ende der Behandlung wird die Hyaluronsäure-Konzentration in dem Überstand mittels eines ELISA-Kit (R & D Systems DY3614) gemessen und die Zellentwicklunsfähigkeit durch einen Standard (MMT incorporation assay) bewertet. Tabelle: Hyaluronsäure-Freisetzung (HA)

Behandlung	Conc.	HA (μg/ml)	n	% control	p	MTT Morphological observations
Kontrolle	-	1055,22	3	100	-	+ 100
Retinolsäure	10^–7 M	4568,05	3	433	P < 0.01	+ 106
5,7-dihydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-one	0,2 mM	1854,75	3	71	P > 0.05	+ 90
	0,04 mM	2401,65	3	92	P > 0.05	+ 105
	0,008 mM	3731,43	3	143	P < 0.05	+ 97

Beispiel 5 Zubereitungen
Im folgenden werden beispielhaft Rezepturen für kosmetische Zubereitungen angegeben, die Verbindungen nach Beispielen 1–3 enthalten. Im übrigen sind die INCI-Bezeichnungen der handelsüblichen Verbindungen angegeben.
UV-Pearl, OMC steht für die Zubereitung mit der INCI-Bezeichnung:
Water (for EU: Aqua), Ethylhexyl Methoxycinnamate, Silica, PVP, Chlorphenesin, BHT; diese Zubereitung ist im handel unter der Bezeichnung Eusolex^®UV Pearl^TMOMC von der Merck KGaA, Darmstadt erhältlich.

Die anderen in den Tabellen angegebenen UV-Pearl sind jeweils analog zusammengesetzt, wobei OMC gegen die angegebenen UV-Filter ausgetauscht wurde. Tabelle 1 W/O-Emulsionen (Zahlen in Gew.-%)

	1-1	1-2	1-3	1-4	1-5	1-6	1-7	1-8	1-9	1-10
Titanium dioxide		2	5							3
5,7-Dihydroxy-chroman-4-one	5	3	2	1	2				1	1
5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-one						1	2	1
Zinc oxide								5	2
UV-Pearl, OMC	30	15	15	15	15	15	15	15	15	15
Polyglyceryl-3-Dimerate	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3
Cera Alba	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3
Hydrogenated Castor Oil	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2
Paraffinium Liquidum	7	7	7	7	7	7	7	7	7	7
Caprylic/Capric Triglyceride	7	7	7	7	7	7	7	7	7	7
Hexyl Laurate	4	4	4	4	4	4	4	4	4	4
PVP/Eicosene Copolymer	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
Propylene Glycol	4	4	4	4	4	4	4	4	4	4
Magnesium Sulfate	0,6	0,6	0,6	0,6	0,6	0,6	0,6	0,6	0,6	0,6
Tocopherol	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Tocopheryl Acetate	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Cyclomethicone	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Propylparabene	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05
Methylparabene	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15
Water	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100

Tabelle 1 (Fortsetzung)

	1-11	1-12	1-13	1-14	1-15	1-16	1-17	1-18
Titanium dioxide	3		2		3		2	5
Benzylidene malonate polysiloxane		1	0,5
Methylene Bis-Benztriazolyl Tetramethylbutylphenol	1	1	0,5
6-Hydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-one	5	3	2	5	1	3	7	2
Polyglyceryl-3-Dimerate	3	3	3	3
Cera Alba	0,3	0,3	0,3	0,3	2	2	2	2
Hydrogenated Castor Oil	0,2	0,2	0,2	0,2
Paraffinium Liquidum	7	7	7	7
Caprylic/Capric Triglyceride	7	7	7	7
Hexyl Laurate	4	4	4	4
PVP/Eicosene Copolymer	2	2	2	2
Propylene Glycol	4	4	4	4
Magnesium Sulfate	0,6	0,6	0,6	0,6
Tocopherol	0,5	0,5	0,5	0,5
Tocopheryl Acetate	0,5	0,5	0,5	0,5	1	1	1	1
Cyclomethicone	0,5	0,5	0,5	0,5
Propylparabene	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05
Methylparabene	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15
Dicocoyl Pentyerythrityl Citrate (and) Sorbitan Sesquioleate (and) Cera Alba (and) Aluminium Stearate					6	6	6	6
PEG-7 Hydrogenated Castor Oil					1	1	1	1
Zinc Stearate					2	2	2	2
Oleyl Erucate					6	6	6	6
Decyl Oleate					6	6	6	6
Dimethicone					5	5	5	5
Tromethamine					1	1	1	1
Glycerin					5	5	5	5
Allantoin					0,2	0,2	0,2	0,2
Water	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100

Tabelle 1 (Fortsetzung)

	1-19	1-20	1-21	1-22	1-23	1-24	1-25	1-26	1-27	1-28	1-29
Titanium dioxide		2	5							3	3
Benzylidene malonate polysiloxane				1					1	1
Zinc oxide								5	2
7,8-Dihydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-one	5	5	5	5	7	5	5	5	5	5	8
UV-Pearl, OCR		10									5
UV-Pearl, EthylhexylDimethylPABA			10
UV-Pearl, Homosalate				10
UV-Pearl, Ethylhexyl salicylate					10
UV-Pearl, OMC, BP-3						10
UV-Pearl, OCR, BP-3							10
UV-Pearl, Ethylhexyl Dimethyl PABA, BP-3								10
UV-Pearl, Homosalate, BP-3									10
UV-Pearl, Ethylhexyl salicylate, BP-3										10
BMDBM											2
UV-Pearl OMC, 4-Methylbenzylidene Camphor	25
Polyglyceryl-3-Dimerate	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3
Cera Alba	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3
Hydrogenated Castor Oil	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2
Paraffinium Liquidum	7	7	7	7	7	7	7	7	7	7	7
Caprylic/Capric Triglyceride	7	7	7	7	7	7	7	7	7	7	7
Hexyl Laurate	4	4	4	4	4	4	4	4	4	4	4
PVP/Eicosene Copolymer	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
Propylene Glycol	4	4	4	4	4	4	4	4	4	4	4
Magnesium Sulfate	0,6	0,6	0,6	0,6	0,6	0,6	0,6	0,6	0,6	0,6	0,6
Tocopherol	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Tocopheryl Acetate	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Cyclomethicone	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Propylparabene	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05
Methylparabene	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15
Water	ad 100

Tabelle 2: O/W-Emulsionen, Zahlen in Gew.-%

	2-1	2-2	2-3	2-4	2-5	2-6	2-7	2-8	2-9	2-10
Titanium dioxide		2	5							3
Methylene Bis-Benztriazolyl Tetramethylbutylphenol						1	2	1
5,7-Dihydroxy-chroman-4-one				1	2				1	1
4'-Methoxy-6-hydroxyflavon	1	3		2		5		5	2
5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-one	5	5	5	5	5	5	5	5	5	5
6-Acetyl-2,2-dimethyl-chroman-4-one	1	5	4		6		7		2	1
4-Methylbenzyliden Camphor	2		3		4		3		2
BMDBM	1	3		3	3		3	3	3
Stearyl Alcohol (and) Steareth-7 (and) Steareth-10	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3
Glyceryl Stearate (and) Ceteth-20	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3
Glyceryl Stearate	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3
Microwax	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1
Cetearyl Octanoate	11,5	11,5	11,5	11,5	11,5	11,5	11,5	11,5	11,5	11,5
Caprylic/Capric Triglyceride	6	6	6	6	6	6	6	6	6	6
Oleyl Oleate	6	6	6	6	6	6	6	6	6	6
Propylene Glycol	4	4	4	4	4	4	4	4	4	4
Glyceryl Stearate SE
Stearic Acid
Persea Gratissima
Propylparabene	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05
Methylparabene	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15
Tromethamine			1,8
Glycerin
Water	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100

Tabelle 2 (Fortsetzung)

	2-11	2-12	2-13	2-14	2-15	2-16	2-17	2-18
Titanium dioxide	3		2				2	5
Benzylidene malonate polysiloxane		1	0,5
Methylene Bis-Benztriazolyl Tetramethylbutylphenol	1	1	0,5
4'-Methoxy-7-β-glucosidflavon				1	2
5,7-Dihydroxy-chroman-4-one	1	3		2		5		5
5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-one	5	5	5	5	5	5	5	5
6-Hydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-one	1	5	4		6		7
Zinc oxide			2
UV-Pearl, OMC	15	15	15	30	30	30	15	15
4-Methylbenzyliden Camphor				3
BMDBM				1
Phenylbenzimidazole Sulfonic Acid					4
Stearyl Alcohol (and) Steareth-7 (and) Steareth-10	3	3	3	3
Glyceryl Stearate (and) Ceteth-20	3	3	3	3
Glyceryl Stearate	3	3	3	3
Microwax	1	1	1	1
Cetearyl Octanoate	11,5	11,5	11,5	11,5
Caprylic/Capric Triglyceride	6	6	6	6	14	14	14	14
Oleyl Oleate	6	6	6	6
Propylene Glycol	4	4	4	4
Glyceryl Stearate SE					6	6	6	6
Stearic Acid					2	2	2	2
Persea Gratissima					8	8	8	8
Propylparabene	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05
Methylparabene	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15
Tromethamine					1,8
Glycerin					3	3	3	3
Water	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100

Tabelle 2 (Fortsetzung)

	2-19	2-20	2-21	2-22	2-23	2-24	2-25	2-26	2-27	2-28
Titanium dioxide							3	3		2
Benzylidene malonate polysiloxane	1	2				1	1		1	0,5
7,8,3',4'-Tetrahydroxyflavon				1	2				1	1
5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-one	1	3		2		5		5	2
5,7-Dihydroxy-chroman-4-one	5	5	5	5	5	5	5	5	5	5
Methylene Bis-Benztriazolyl Tetramethylbutylphenol			1	2	1			1	1	0,5
Zinc oxide					5	2				2
UV-Pearl, OMC	15	15	15	15	15	15	15	15	15	15
Caprylic/Capric Triglyceride	14	14	14	14	14	14	14	14	14	14
Oleyl Oleate
Propylene Glycol
Glyceryl Stearate SE	6	6	6	6	6	6	6	6	6	6
Stearic Acid	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
Persea Gratissima	8	8	8	8	8	8	8	8	8	8
Propylparabene	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05
Methylparabene	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15
Glyceryl Stearate, Ceteareth-20, Ceteareth-10, Cetearyl Alcohol, Cetyl Palmitate
Ceteareth-30
Dicaprylyl Ether
Hexyldecanol, Hexyldexyllaurate
Cocoglycerides
Tromethamine
Glycerin	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3
Water	ad 100	ad 100	ad 100.	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100

Tabelle 3: Gele, Zahlen in Gew.-%

	3-1	3-2	3-3	3-4	3-5	3-6	3-7	3-8	3-9	3-10
a = aqueaous gel
Titanium dioxide		2	5							3
5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-one				1	2				1	1
5,7-Dihydroxy-chroman-4-one	1	3		2		5		5	2
Benzylidene malonate polysiloxane			1	1	2				1	1
Methylene Bis-Benztriazolyl Tetramethylbutylphenol		1				1	2	1
Zinc oxide				2				5	2
UV-Pearl, Ethylhexyl Mehtoxycinnamat	30	15	15	15	15	15	15	15	15	15
4-Methylbenzyliden Camphor					2
Butylmethoxydibenzoylmethane		1
Phenylbenzimidazole Sulfonic Acid			4
Prunus Dulcis	5	5	5	5	5	5	5	5	5	5
Tocopheryl Acetate	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Caprylic/Capric Triglyceride	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3
Octyldodecanol	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
Decyl Oleate	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
PEG-8 (and) Tocopherol (and) Ascorbyl Palmitate (and) Ascorbic Acid (and) Citric Acid	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05
Sorbitol	4	4	4	4	4	4	4	4	4	4
Polyacrylamide (and) C13–14 Isoparaffin (and) Laureth-7	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3
Propylparabene	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05
Methylparabene	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15
Tromethamine			1,8
Water	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100	ad 100

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- WO 93/19743 [0009]
- WO 02/02074 [0009]
- WO 94/07462 [0010]
- EP 0304802 A [0035]
- EP 0424444 A [0036]
- US 6019992 [0037]
- EP 1216692 A [0038]
- WO 2006/111233 [0044]
- WO 2006/111234 [0044]
- DE 10244282 [0050]
- US 6242099 B1 [0068]
- WO 00/09652 [0068]
- WO 00/72806 [0068]
- WO 00/71084 [0068]
- EP 0671161 A [0074]
- DE 4116123 A [0076]
- DE 4308282 [0120]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I.M.C.M. Rietjens; Current Topics in Biophysics 2000, 24(2), 101–108 [0048]
- C. A. Rice-Evans, N. J. Miller, G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152–159 [0049]
- K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A.E.M.F. Soffers, I.M.C.M. Rietjens; Free Radical Biology & Medicine 2001, 31(7), 869–881 [0049]
- E. A. Galinski et al., Eur. J. Biochem., 149 (1985) Seite 135–139 [0072]
- Lin, W-Y et al. Phytochemistry 2000 53(8), 833–36. [0143]
- Lourenco, T. et al. Phytochemistry 1981 20(4), 773–776. [0143]
- Kis, Z. et al., Helv. Chem. Acta 1970, 53, 1577–1597. [0143]
- Le-Van et al., Phytochemistry, 1981, 20, 485. [0144]
- Albuquerque, M.R.J. et al. J. Braz. Chem. Soc. 2006, 17(1), 68–72. [0145]
- Kos, O. et al. Planta Medica 2005, 71(11), 1044–52. [0145]
- Bohlmann, F. et al. Chem. Ber. 1981, 114(1) 147–52. [0145]
- K. et al, Org. Chem. 1994, 59(5), 1216–1218. [0166]
- T. J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 871 [0170]
- J. Med. Chem. 2001, 44(23) [0172]

Claims

Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I
oder einer Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus – H, – geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Alkylgruppen, – geradkettigen oder verzweigten C₃- bis C₂₀-Alkenylgruppen, – geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Hydroxyalkylgruppen, – C₃- bis C₁₀-Cycloalkylgruppen und/oder C₃- bis C₁₂-Cycloalkenylgruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH₂)_n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können oder R¹ und R² durch (CH₂)_o verbunden sind, wobei o für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht, R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus – H, OH, – geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Alkoxygruppen, – geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Acyloxygruppen, – geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Alkylgruppen, – geradkettigen oder verzweigten C₃- bis C₂₀-Alkenylgruppen, – geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Hydroxyalkylgruppen, und R⁶ steht für H, OH, COOH, COCH₃, – geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Alkylgruppen, – geradkettigen oder verzweigten C₃- bis C₂₀-Alkenylgruppen, – geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Hydroxyalkylgruppen, – geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Alkoxygruppen, – geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Alkylgruppen, – geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Alkoxycarbonylgruppen, oder – geradkettigen oder verzweigten C₁- bis C₂₀-Acyloxygruppen, mit der Bedingung, dass mindestens ein Substituent R¹ bis R⁶ von H verschieden ist, zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder Haare.
Verwendung nach Anspruch 1 zur Prophylaxe gegen zeit- und/oder lichtinduzierte Alterungsprozesse der menschlichen Haut oder menschlicher Haare.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zur Prophylaxe gegen oder Reduktion von Hautunebenheiten, wie Falten, feinen Linien, rauher Haut oder großporiger Haut.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Zubereitung geeignet zur Prophylaxe und/oder Verhinderung von vorzeitiger Hautalterung, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Verhinderung von licht- oder alterungsbedingter Faltenbildung der Haut, zur Verminderung der Pigmentierungen und der Keratosis actinica und zur Prophylaxe und/oder Behandlung aller Krankheiten, die mit der normalen Alterung oder der licht-bedingten Alterung der Haut zusammenhängen.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Zubereitung geeignet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hautkrankheiten, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, die Differenzierung und Zellproliferation betrifft, insbesondere zur Behandlung der Akne vulgaris, Akne comedonicá, der polymorphen Akne, der Akne rosaceae, der nodulären Akne, der Akne conglobata, der alters- bedingten Aknen, der als Nebenwirkung auftretenden Aknen, wie der Akne solaris, der medikamenten-bedingten Akne oder der Akne professionalis, zur Behandlung anderer Störungen der Keratinisierung, insbesondere der Ichtyosen, der ichtyosi-formen Zustände, der Darrier-Krankheit, der Keratosis palmoplantaris, der Leukoplasien, der leukoplasiformen Zustände, der Haut- und Schleimhaut-flechten (Buccal) (Lichen), zur Behandlung anderer Hauterkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen und eine entzündliche und/oder immunoallergische Komponente haben und insbesondere aller Formen der Psoriasis, die die Haut, die Schleimhäute und die Finger und Zehennägel betreffen, und des psoriatischen Rheumas und der Haut-atopien, wie Ekzemen oder der respiratorischen Atopie oder auch der Hypertrophie des Zahnfleisches.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Zubereitung geeignet zur Prophylaxe und/oder Behandlung aller gutartigen oder bösartigen Wucherungen der Dermis oder Epidermis, die gegebenenfalls viralen Ursprungs sind, wie Verruca vulgaris. Veruca plana, Epidermodysplasia verruciformis, orale Papillomatose, Papillo-matosis florida, und der Wucherungen, die durch UV-Strahlung hervor-gerufen werden können, insbesondere des Epithelioma baso-cellulare und Epithelioma spinocellulare.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet dass R³ steht für H oder OH.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R⁴ steht für H, OH oder eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₄-Alkoxygruppe.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R⁵ steht für H oder OH.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R⁶ steht für H, OH, COOH oder COCH₃.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ und R² für H stehen.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet dass die Reste R¹ und R² gleich sind.
Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ und R² für eine geradkettige oder verzweigte C₁- bis C₄-Alkylgruppe stehen.
Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet dass es sich bei der Verbindung nach Formel I um eine Verbindung ausgewählt aus den Verbindungen mit den Formeln Ia–Ik handelt:
Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Formel mit Resten nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 und mindestens einen für topische Anwendungen geeigneten Träger.
Zubereitung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitungen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I in einer Menge von 0,01 bis 20 Gew.-% enthält.
Zubereitung nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein weiterer hautpflegender Inhaltsstoff enthalten ist.
Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere Antioxidantien und/oder Vitamine enthalten sind.
Zubereitung einem oder mehreren der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet dass die Zubereitung einen oder mehrere UV-Filter enthält.
Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung einen Anti-Cellulite-Wirkstoff enthält.
Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I mit Resten nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 mit einem kosmetisch oder dermatologisch oder für Nahrungsmittel geeignetem Träger vermischt wird.