WO2008113450A2 - Verwendung von chroman-4-on-derivaten - Google Patents

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WO2008113450A2
WO2008113450A2 PCT/EP2008/001352 EP2008001352W WO2008113450A2 WO 2008113450 A2 WO2008113450 A2 WO 2008113450A2 EP 2008001352 W EP2008001352 W EP 2008001352W WO 2008113450 A2 WO2008113450 A2 WO 2008113450A2
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Christophe Carola
Ralf Rosskopf
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Definitions

  • the present invention relates to the use of chroman-4-one derivatives for the care, preservation or improvement of the general condition of the skin or hair and for the prophylaxis of time- and / or light-induced aging processes of human skin or hair.
  • the present invention furthermore relates to the use of chroman-4-one derivatives as active pharmaceutical ingredients for the prophylaxis and / or treatment of skin diseases, inflammations, allergies and irritations or for wound healing.
  • the invention relates to preparations having an effective content of chroman-4-one derivatives.
  • the present invention relates to cosmetic preparations for the prophylaxis of aging processes in the skin.
  • Human skin is subject to certain aging processes that are partly due to intrinsic processes (chronoaging) and partly due to exogenous factors (environmental, e.g., photoaging).
  • transient or persistent changes in the appearance of the skin may occur, such as acne, oily or dry skin, keratoses, rosaceae, photosensitive, inflammatory, erythematous, allergic or autoimmune reactions such as dermatoses and photodermatoses.
  • the exogenous factors include, in particular, sunlight or artificial radiation sources with a comparable spectrum and compounds which can be formed by the radiation, such as undefined reactive photoproducts, which can also be free-radical or ionic. These factors include cigarette smoke and the reactive compounds it contains, such as ozone, free radicals, such as the hydroxyl radical, singlet oxygen and other reactive oxygen or nitrogen compounds that interfere with the natural physiology or morphology of the skin.
  • MMPs matrix metalloproteinases
  • TIMPs tissue inhibitors of matrix metalloproteinases
  • the same factors also affect hair, where it can also cause damage.
  • the hair becomes brittle, less elastic and lackluster.
  • the surface structure of the hair is damaged.
  • Cosmetic or dermatological care products with properties which counteract the described or comparable processes or whose harmful consequences are to be reduced or reversed are often distinguished by the following specific properties - radical-scavenging, antioxidant, anti-inflammatory or moisturizing effective. You prevent or reduce u.a. the activity of the matrix-degrading enzymes or regulate the new synthesis of collagen, elastin or proteoglycans.
  • antioxidants or radical scavengers in cosmetic preparations is well known.
  • antioxidant vitamin E in sunscreen formulations is common. Nevertheless, the achieved effect lags far behind the hoped for.
  • Vitamin A and vitamin A derivatives act on the differentiation of epithelial cells and are therefore used for the prophylaxis and treatment of numerous skin condition impairing phenomena; eg the use is against Acne, psoriaris, age spots, skin discoloration and wrinkles are described (see eg WO 93/19743, WO 02/02074).
  • retinol and derivatives are also described in the literature (e.g., WO 94/07462). Due to these side effects, the use of retinol is limited to very limited areas, and overdose must be avoided. There is therefore a need for active ingredients which have a retinol-like spectrum of activity, but which do not have the described side effects or at least only in a reduced form.
  • the preparations produced therewith should also have as low a potential for irritating the skin as possible, they should preferably positively influence the water binding in the skin, maintain or increase the elasticity of the skin and thus promote a smoothing of the skin. In addition, they should preferably produce a pleasant feeling on the skin when applied to the skin.
  • a first object of the present invention is the non-therapeutic use of at least one compound of the formula I.
  • R 1 and R 2 may be the same or different and are selected from
  • R 3 , R 4 and R 5 are each independently selected from
  • R 6 is H, OH, COOH, COCH 3 , straight-chain or branched C 1 - to C 2 o-alkyl groups, straight-chain or branched C 3 - to C 2 o-alkenyl groups, straight-chain or branched C 1 - to C 2 O- hydroxyalkyl, linear or branched C 1 - to C 2 -alkoxy groups, linear or branched C 1 - to C 2 o alkyl groups, straight-chain or branched d- to C2o-alkoxycarbonyl, or linear or branched C 1 - to C 2 o-Acyloxy deficit, with the proviso that at least one substituent R 1 to R 6 is different from H, for the care, preservation or improvement of the general condition of the skin or hair in the cosmetic sense.
  • the term "compound according to formula I" also encompasses the salts of the compounds of formula I.
  • the preferred salts include in particular alkali and alkaline earth metal salts and ammonium salts, but in particular sodium and potassium salts ,
  • a further subject of the present invention are preparations, in particular cosmetic or dermatological preparations, containing at least one compound according to formula I with residues as described above or below and at least one carrier suitable for topical applications.
  • Preferred uses according to the invention of the compounds of the formula I or preparations containing at least one compound of the formula I are, in particular, the non-therapeutic use for the prophylaxis of time- and / or light-induced aging processes of human skin or human hair, in particular for the prophylaxis of dry skin , Wrinkling and / or pigmentation disorders, and / or for the reduction or prevention of damaging effects of UV rays on the skin, and for the prophylaxis or reduction of skin imperfections, such as wrinkles, fine lines, rough skin or large-pored skin in the cosmetic sense.
  • the compounds of the formula I or preparations containing at least one compound of formula I are further the non-therapeutic use for the prophylaxis and / or prevention of premature aging, in particular for the prophylaxis and / or prevention of light or age-related wrinkling Skin, to reduce pigmentation and keratosis actinica in the cosmetic sense.
  • the invention also provides the use of at least one compound of the formula I. R 5
  • R 1 and R 2 may be the same or different and are selected from
  • R 3 , R 4 and R 5 are each independently selected from
  • R 6 is H, OH, COOH, COCH 3, straight-chain or branched d- to C 20 alkyl groups, linear or branched C 3 - to C 2 o-alkenyl, straight-chain or branched d- to C2o-hydroxyalkyl groups, straight-chain or branched d- to C 2O -AI koxy phenomenon, straight-chain or branched d- to C 2 o-alkyl groups, straight-chain or branched d- to C 2 o-alkoxycarbonyl, or straight-chain or branched C 1 - to C 20 -acyloxy, with the Condition that at least one substituent R 1 to R 6 is different from H, as a drug for the prophylaxis and / or treatment of all diseases associated with the normal aging or light-induced aging of the skin, as well as for the prophylaxis and / or treatment of skin diseases associated with a disorder of keratinization, the differentiation and Zellprolif -
  • Veruca plana epidermodysplasia verruciformis, oral papillomatosis, papillo-matosis florida, and the growths that can be caused by ultraviolet radiation, in particular epithelioma baso-cellulare and epithelioma spinocellulare.
  • agent or formulation is used synonymously in addition to the term preparation.
  • the preparations are usually either topically applicable preparations, for example cosmetic or dermatological formulations, or foods or dietary supplements.
  • the preparations in this case contain a cosmetically or dermatologically or food-suitable carrier and, depending on the desired profile of properties, optionally further suitable ingredients.
  • compositions according to the invention contain a pharmaceutically suitable carrier.
  • chroman-4-one derivatives of the general formula I in preparations, both in the cosmetic sense and as a medicament active ingredient, provides i.a. a protection against damage caused directly or indirectly by UV radiation or by reactive compounds caused processes, such. Skin aging, loss of skin elasticity, loss of skin elasticity, formation of wrinkles or wrinkles, or pigmentation disorders or age spots.
  • the present invention relates to the non-therapeutic use of the above-mentioned.
  • Compounds or their preparations for the prevention of unwanted changes in the appearance of the skin e.g. Acne or oily skin, keratoses, photosensitive, inflammatory, erythrematinate, allergic or autoimmune reactive reactions in the cosmetic sense, as well as the use as a drug for the mentioned changes in the skin.
  • compounds according to formula I are used in particular as anti-inflammatory agents in preparations.
  • Compounds of the formula I can be used, for example, for the preventive treatment of inflammations and allergies of the skin and in certain cases for the prevention of certain types of cancer.
  • compounds of the formula I are suitable as active pharmaceutical ingredients for the treatment of inflammations, allergies and irritations, in particular of the skin.
  • preparations may are produced in an action as a vein tonic, as an inhibitor of cuperose, as an inhibitor of chemical, physical or actinic erythema, as a treatment for sensitive skin, as a decongestant, as a dehydrating agent, as a slimming agent, as an anti-wrinkle agent, as a stimulator of the synthesis of components of the extracellular matrix, as a tonic to improve skin elasticity and as an acidifier.
  • preferred compounds of the formula Ia-m show antiallergic and antiinflammatory and antiirritative effects in this connection. They are therefore suitable for the preparation of pharmaceutical preparations for the treatment of inflammation or allergic reactions.
  • the compounds of the formula I or preparations containing at least one compound of the formula I are preferably also used for wound healing.
  • Another object of the invention is therefore the use of compounds of formula I as a drug, most preferably as a drug for the treatment of inflammation, allergies and / or irritation or wound healing.
  • the compounds of the formula I or preparations containing at least one compound of the formula I are preferably also used to soothe sensitive and irritated skin, for the preventive regulation of collagen, hyaluronic acid, elastin synthesis, stimulation of DNA synthesis, especially in deficit or hypoactive skin conditions, regulation of transcription and translation of matrix-degrading enzymes, in particular of MMPs, enhancement of cell regeneration and regeneration of the skin, enhancement of the skin's own protective and repair mechanisms for DNA, lipids and / or proteins.
  • the compounds of the formula I or preparations containing at least one compound of the formula I are preferably also used to prevent or reduce the signs of cellulite and or reduce local excess fat in the cosmetic sense or as a drug.
  • Preferably used compounds according to formula I are characterized in that R 3 is H or OH.
  • R 4 is H, OH or a straight-chain or branched C r to C 4 alkoxy. If R 3 and R 4 is OH the action potential of this invention Represented class in the sense described above is particularly high.
  • R 5 is H or OH.
  • R 5 and R 4 is OH
  • the action potential of this invention Represented class in the sense described above is particularly high.
  • these preferred compounds additionally have an antioxidant potential. Therefore, they can act as antioxidant in preparations at the same time.
  • Preferred compounds of formula I are characterized in that R 6 is H, OH, COOH or COCH 3 .
  • the preparations according to the invention may also contain poorly soluble or non-soluble compounds of the formula I in the preparation matrix.
  • the compounds are preferably dispersed in finely divided form in the cosmetic preparation.
  • EP-A-0 424 444 discloses the use of salts of the chromonic carboxylic acid in cosmetics to combat skin aging.
  • the compound shows a UV-filtering effect and has the following effects in animal experiments: the proportion of bound lipids in the skin increases, the proportion of soluble collagen in the skin is increased, the skin's resistance to the effects of fibroplatic proteases collagenase and elastase becomes elevated.
  • EP-A-1 216 692 discloses the use of 2-methyl-2- ( ⁇ -carboxyethyl) -chroman derivatives in cosmetic preparations.
  • the preparations mentioned are particularly suitable for the prophylaxis against aging processes of the skin and hair, as well as for the prophylaxis of dry skin, wrinkling and pigmentation disorders.
  • the compounds of the formula I are typically used in amounts of from 0.01 to 20% by weight, preferably in amounts of from 0.1% by weight to 10% by weight and more preferably in amounts of from 1 to 8% by weight. % used.
  • the expert does not have any difficulties in selecting the quantities according to the intended effect of the preparation.
  • the protective effect against oxidative stress or against the action of radicals can thus be further improved if the preparations contain one or more further antioxidants, wherein the skilled person has no difficulty in selecting suitable fast or delayed-acting antioxidants.
  • this contains one or more antioxidants and / or vitamins.
  • the preparation contains a retinol derivative.
  • Retinol is equally a vitamin, as is a preferred anti-cellulite agent.
  • antioxidants eg amino acids (eg glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles, (eg urocaninic acid) and their derivatives, peptides such as D, L- Camosine, D-camosine, L-carnosine and their derivatives (eg anserine), carotenoids, carotenes (eg ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene) and their derivatives, chlorogenic acid and its derivatives, lipoic acid and its derivatives (eg dihydrolipoic acid), Aurothioglucose, propylthiouracil and other thiols (eg thioredoxin, glutathione, cysteine, cystine, cystamine and their glycosyl, N-acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl, buty
  • Suitable antioxidants are also described in WO 2006/111233 and WO 2006/111234.
  • Suitable antioxidants are also compounds of the general formulas A or B.
  • R1 is selected from the group -C (O) CH 3, -CO 2 R 3, -C (O) NH 2 and -C (O) N (R 4) 2 can be selected,
  • X is O or NH
  • R 2 is linear or branched alkyl having 1 to 30 C atoms
  • R 3 is linear or branched alkyl having 1 to 20 C atoms
  • R 4 are each independently H or linear or branched
  • R 5 is linear or branched alkyl having 1 to 8 C atoms or linear or branched alkoxy having 1 to 8 C atoms and
  • R 6 denotes linear or branched alkyl having 1 to 8 C atoms, preferably derivatives of 2- (4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylidene) malonic acid and / or 2- (4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl) - malonic acid, particularly preferably 2- (4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylidene) malonic acid bis- (2-ethylhexyl) ester (for example Oxynex ® ST Liquid) and / or 2- (4-hydroxy
  • antioxidants are also suitable for use in the cosmetic preparations according to the invention.
  • Known and commercially available mixtures are, for example, mixtures containing as active ingredients lecithin, L - (+) - ascorbyl palmitate and citric acid (eg (for example Oxynex ® AP), natural tocopherols, L - (+) - ascorbyl palmitate, L - (+) - ascorbic acid and citric acid (for example Oxynex ® K LIQUID), tocopherol extracts from natural sources, L - (+) - ascorbyl palmitate, L - (+) - ascorbic acid and citric acid (for example Oxynex ® L LIQUID), DL- ⁇ -tocopherol, L - (+) - ascorbyl palmitate, citric acid and lecithin (for example Oxynex ® LM) or butylhydroxytoluene (BHT), L- (+) - ascorbyl palmitate and citric acid (
  • the preparations according to the invention may contain vitamins as further ingredients. Preference is given to vitamins and vitamin derivatives selected from vitamin A, vitamin A propionate, vitamin A palmitate, vitamin A acetate, retinol, vitamin B, thiamin chloride hydrochloride (vitamin Bi), riboflavin (vitamin B 2 ), nicotinamide, Vitamin C (ascorbic acid), vitamin D, ergocalciferol (vitamin D 2 ), vitamin E, DL- ⁇ -tocopherol, tocopherol-E-acetate, tocopherol hydrogen succinate, vitamin Ki, esculin (vitamin P active ingredient), thiamine (vitamin B), Nicotinic acid (niacin), pyridoxine, pyridoxal, pyridoxamine, (vitamin B 6 ), pantothenic acid, biotin, folic acid and cobalamin (vitamin B 12 ) in the cosmetic preparations according to the invention, particularly preferably vitamin C and its derivatives, DL- ⁇ -
  • the polyphenols which are sometimes present as natural substances, are of particular interest for applications in the pharmaceutical, cosmetic or food sector.
  • the flavonoids or bioflavonoids which are mainly known as plant dyes, frequently have an antioxidant potential. Effects of the substitution pattern of mono- and dihydoxy flavones are dealt with by K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, IMCM Rietjens; Current Topics in Biophysics 2000, 24 (2), 101-108.
  • dihydroxyflavones having an OH group adjacent to the keto function or OH groups in the 3'4 'or 6,7 or 7,8 position have antioxidant properties, while other mono- and dihydroxyflavones have in part no antioxidant properties exhibit.
  • Quercetin (cyanidanol, cyanidolone 1522, meletin, sophoretine, ericin, 3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxyflavone) is often cited as a particularly effective antioxidant (eg, CA Rice-Evans, NJ Miller, G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2 (4), 152-159).
  • K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A.E. M.F. Soffers, I.M.C. M. Rietjens; Free Radical Biology & Medicine 2001, 31 (7), 869-881 investigate the pH dependence of the antioxidant action of hydroxyflavones. Quercetin shows the highest activity of the investigated structures over the entire pH range.
  • Suitable antioxidants are further compounds of the formula
  • R 1 to R 10 may be the same or different and are selected from
  • the compounds of the formula I can develop their positive effect on the skin particularly well, it may be preferable to allow the compounds of the formula I to penetrate into deeper skin layers.
  • the compounds of the formula I can have sufficient lipophilicity in order to be able to penetrate through the outer skin layer into epidermal layers.
  • suitable transport agents for example liposomes, can be provided in the preparation, which allow transport of the compounds of the formula I through the outer skin layers.
  • a systemic transport of the compounds of formula I is conceivable.
  • the preparation is then, for example, designed to be suitable for oral administration. It is also advantageous to present the compounds of the formula I in encapsulated form, for. As encapsulated as cellulose or chitin capsules, in gelatin or wax matrices or with cyclodextrins.
  • preferred compounds of formula I also act as an enzyme inhibitor. They are believed to inhibit protein kinases, elastase, aldose reductase, and hyaluronidase, thus allowing the integrity of the matrix of vascular sheaths to be maintained. Furthermore, they are believed not to specifically inhibit catechol-O-methyltransferase, thereby increasing the amount of available catecholamines and thereby vascular resistance. Furthermore, they presumably inhibit AMP phosphodiesterase, which has the potential to inhibit platelet aggregation.
  • the preparations according to the invention are generally suitable for immune protection and for the protection of DNA and RNA.
  • the preparations are suitable for the protection of DNA and RNA from oxidative attacks, from radicals and from damage by radiation, in particular UV radiation.
  • a further advantage of the preparations according to the invention is the cell protection, in particular the protection of Langerhans cells from damage by the above-mentioned influences. All these uses or the use of the compounds of the formula I for the preparation of correspondingly usable preparations are expressly the subject of the present invention
  • compositions of the present invention are also useful in the treatment of skin diseases associated with a keratinization disorder involving differentiation and cell proliferation, in particular for the treatment of acne vulgaris, acne comedonica, polymorphic acne, rosaceae acne, of nodular acne, acne conglobata, age-related acne, acne, such as acne solaris, acne-induced acne, or acne professionalis, for the treatment of other disorders of keratinization, especially ichthyosis, ichtyosi -form states, of Darrier's disease, the Keratosis palmoplantaris, leukopenia, leukoplastic conditions, dermal and mucosal lichen (Buccal) (Liehen), for the treatment of other skin diseases that are related to a disorder of keratinization and have an inflammatory and / or immunoallergic component and especially all Forms of psoriasis affecting the skin, mucous membranes, and fingers and toenails, and psoriatic rhe
  • Preparations preferred according to the invention also contain UV filters in addition to the at least one compound of the formula I.
  • UV filters are suitable for combination with the compounds of the formula I. Particularly preferred are those UV filters whose physiological harmlessness has already been demonstrated.
  • UVA and UVB filters there are many known and proven substances in the literature, e.g.
  • Benzylidenecamphor derivatives such as 3- (4'-methylbenzylidene) -dl-camphor (for example Eusolex 6300), 3-benzylidenecamphor (for example Mexoryl® SD), polymers of N - ⁇ (2 and 4) - [(2-oxobom-3- yliden) methyl] benzyl ⁇ -acrylamide (eg Mexoryl® SW), N, N, N-trimethyl-4- (2-oxobrom-3-ylidenemethyl) anilinium methylsulfate (eg Mexoryl® SK) or (2-oxobrom-3-yl) yliden) toluene-4-sulfonic acid (eg Mexoryl® SL),
  • 3- (4'-methylbenzylidene) -dl-camphor for example Eusolex 6300
  • 3-benzylidenecamphor for example Mexoryl® SD
  • Benzoyl or dibenzoylmethanes such as 1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propane-1,3-dione (e.g., Eusolex® 9020) or 4-isopropyldibenzoylmethane (e.g., Eusolex® 8020),
  • Benzophenones such as 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone (e.g., Eusolex® 4360) or 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone-5-sulfonic acid and its sodium salt (e.g., Uvinul® MS-40),
  • Methoxycinnamate such as octyl methoxycinnamate (eg Eusolex® 2292), 4-Methoxycinntklareispentylester, eg as a mixture of isomers (eg Neo Heliopan® E 1000), Salicylate derivatives such as 2-ethylhexyl salicylate (eg Eusolex® OS), 4-isopropylbenzyl salicylate (eg Megasol®) or 3,3,5-
  • Trimethylcyclohexyl salicylate e.g., Eusolex® HMS
  • 4-aminobenzoic acid and derivatives such as 4-aminobenzoic acid, 2-ethylhexyl 4- (dimethylamino) benzoate (e.g., Eusolex® 6007), ethoxylated 4-aminobenzoic acid ethyl ester (e.g., Uvinul® P25),
  • Phenylbenzimidazole sulfonic acids such as 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid and its potassium, sodium and triethanolamine salts (eg Eusolex® 232), 2,2- (1,4-phenylene) bisbenzimidazole-4,6-disulfonic acid or salts thereof (eg Neoheliopan® AP) or 2,2- (1,4-phenylene) bisbenzimidazole-6-sulfonic acid;
  • 2-cyano-3,3-diphenylacrylic acid 2-ethylhexyl ester e.g., Eusolex® OCR
  • Hexyl 2- (4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl) benzoate e.g., Uvinul® UVA Plus, BASF.
  • organic UV filters are usually incorporated in an amount of 0.5 to 10 weight percent, preferably 1-8%, in cosmetic formulations.
  • Organic UV filters are usually incorporated in an amount of 0.5 to 20 percent by weight, preferably 1 to 15 wt .-%, in cosmetic formulations.
  • inorganic UV filters are those from the group of titanium dioxides such as coated titanium dioxide (eg Eusolex® T-2000, Eusolex ® T-AQUA), zinc oxides (eg Sachtotec®), iron oxides or cerium oxides conceivable. These inorganic UV filters are usually incorporated in an amount of 0.5 to 20 percent by weight, preferably 2 to 10 wt .-%, in cosmetic preparations.
  • coated titanium dioxide eg Eusolex® T-2000, Eusolex ® T-AQUA
  • zinc oxides eg Sachtotec®
  • iron oxides or cerium oxides conceivable.
  • These inorganic UV filters are usually incorporated in an amount of 0.5 to 20 percent by weight, preferably 2 to 10 wt .-%, in cosmetic preparations.
  • Preferred compounds having UV-filtering properties are 3- (4 '- methylbenzylidene) -dl-camphor, 1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-methoxy-phenyl) - pro-pan-1, 3-dione , 4-isopropyldibenzoylmethane, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, octyl methoxycinnamate, 3,3,5-trimethyl-cyclo-hexyl-salicylate, 4- (dimethylamino) -benzoic acid 2-ethylhexyl ester, 2-cyano- 3,3-di-phenyl-2-ethylhexyl acrylate, 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid and its potassium, sodium and triethanolamine salts.
  • the protective effect against harmful effects of UV radiation can be optimized.
  • Optimized compositions may be, for example, the combination of the organic UV filters 4'-methoxy-6-hydroxyflavone with 1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propane-1,3-dione and 3- (4 ' -
  • Methylbenzylidene -dl camphor. This combination results in a broadband protection, which can be supplemented by the addition of inorganic UV filters, such as titanium dioxide microparticles.
  • UV filters can also be used in encapsulated form.
  • organic UV filters in encapsulated form.
  • hydrophilicity of the capsule wall can be adjusted independently of the solubility of the UV filter.
  • hydrophobic UV filters can also be incorporated into purely aqueous preparations.
  • the often perceived as unpleasant oily impression when applying the hydrophobic UV filter containing preparation is suppressed.
  • Certain UV filters in particular dibenzoylmethane derivatives, show only reduced photostability in cosmetic preparations.
  • these filters or compounds that affect the photostability of these filters such as cinnamic acid derivatives, the photostability of the entire formulation can be increased.
  • UV filters by encapsulation of individual UV filters or other ingredients preparation problems caused by interaction of individual preparation components with each other, such as crystallization processes, precipitation and agglomeration can be avoided because the interaction is prevented. Therefore, it is preferred according to the invention if one or more of the abovementioned UV filters are present in encapsulated form. It is advantageous if the capsules are so small that they can not be observed with the naked eye. In order to achieve the above-mentioned effects, it is furthermore necessary for the capsules to be sufficiently stable and not or only to release the encapsulated active ingredient (UV filter) to the environment to a limited extent.
  • UV filter encapsulated active ingredient
  • Suitable capsules may have walls of inorganic or organic polymers.
  • US Pat. No. 6,242,099 B1 describes the preparation of suitable capsules having walls of chitin, chitin derivatives or polyhydroxylated polyamines.
  • Capsules which are particularly preferred for use in accordance with the invention have walls which can be obtained by a SolGel process, as described in applications WO 00/09652, WO 00/72806 and WO 00/71084.
  • capsules whose walls are made up of silica gel (silica, undefined silicon oxide hydroxide) are preferred.
  • the production of such capsules is known to the skilled worker, for example, from the cited patent applications, whose contents are expressly also part of the subject of the present application.
  • the capsules in preparations according to the invention are preferably present in amounts which ensure that the encapsulated UV filters are present in the preparation in the amounts indicated above.
  • the skin-sparing or skin-care active ingredients may in principle be all active ingredients known to the person skilled in the art.
  • the preparation containing at least one compound of the formula I contains a skin-care active substance.
  • Particularly preferred active ingredients are in this regard
  • Pyrimidinecarboxylic acids and / or aryloximes occur in halophilic microorganisms and play a role in the osmoregulation of these organisms (EA Galinski et al., Eur. J. Biochem., 149 (1985) page 135-139).
  • ectoine (S) -1, 4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid) and hydroxyectoine ((S 1 S) -1,5,6-tetrahydro-5 are among the pyrimidinecarboxylic acids.
  • hydroxyectoine ((S 1 S) -1,5,6-tetrahydro-5)
  • pyrimidinecarboxylic acids These compounds stabilize enzymes and other biomolecules in aqueous solutions and organic solvents, and in particular stabilize enzymes against denaturing conditions such as salts, extreme pH, surfactants, urea , Guanidinium chloride and other compounds.
  • Ectoine and ectoine derivatives such as hydroxyectoine can be used to advantage in medicines.
  • hydroxyectoine can be used for the manufacture of a medicament for the treatment of skin diseases.
  • Other uses of hydroxyectoine and other ectoine derivatives are typically in areas where e.g. Trehalose is used as an additive.
  • ectoine derivatives, such as hydroxyectoine can be used as a protective substance in dried yeast and bacterial cells.
  • pharmaceutical products such as non-glycosylated, pharmaceutically active peptides and proteins e.g. t-PA can be protected with Ectoin or its derivatives.
  • ectoine and ectoine derivatives for the care of aged, dry or irritated skin should be mentioned in particular.
  • European Patent Application EP-A-0 671 161 describes in particular that ectoine and hydroxyectoine are used in cosmetic preparations such as powders, soaps, surfactant-containing cleansing products, lipsticks, blushes, make-ups, skin care creams and sunscreen preparations.
  • a pyrimidinecarboxylic acid according to the formula below is preferably used,
  • R 1 is a radical H or CI-8-alkyl
  • R 2 is a radical H or C 1-4 -alkyl
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently a radical from the group H, OH, NH 2 and C1-4 alkyl.
  • Preference is given to using pyrimidinecarboxylic acids in which R 2 is a methyl or an ethyl group and R 1 or R 5 and R 6 are H.
  • pyrimidinecarboxylic acids ectoine ((S) -1, 4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid) and hydroxyectoine ((S, S) -1, 4,5,6- Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidine-carboxylic acid) used.
  • the preparations according to the invention contain such pyrimidinecarboxylic acids, preferably in amounts of up to 15% by weight.
  • the pyrimidinecarboxylic acids are preferably used in ratios of 100: 1 to 1: 100 to give the compounds of the formula I, with ratios in the range from 1:10 to 10: 1 being particularly preferred.
  • 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime which is also referred to as HMLO, LPO or F5
  • HMLO 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime
  • LPO 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime
  • Preparations containing 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime are accordingly suitable for the treatment of skin diseases which accompany inflammation. It is known that such preparations can be used, for example, for the therapy of psoriasis, different forms of eczema, irritative and toxic dermatitis, UV dermatitis and other allergic and / or inflammatory diseases of the skin and the skin appendages.
  • compositions according to the invention which, in addition to the compound of the formula I, additionally contain an aryloxime, preferably 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime, show surprising anti-oxime inflammatory fitness.
  • the preparations preferably contain from 0.01 to 10% by weight of the aryloxime, and it is particularly preferred if the preparation contains from 0.05 to 5% by weight of aryloxime.
  • compositions are either known and commercially available or may be synthesized by known methods or isolated as a natural product. Synthetic manufacturing methods will be described below.
  • the one or more compounds of the formula I can be incorporated in the usual way into cosmetic or dermatological preparations.
  • Suitable preparations for external use for example as a cream, lotion, gel, or as a solution that can be sprayed on the skin.
  • dosage forms such as capsules, dragees, powders, tablet solutions or solutions are suitable.
  • preparations according to the invention e.g. called: solutions, suspensions, emulsions, PIT emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders, soaps, surfactant-containing cleaning preparations, oils, aerosols and sprays.
  • Other applications are e.g. Sticks, shampoos and shower baths. Any customary carrier substances, adjuvants and optionally further active ingredients can be added to the preparation.
  • Preferable excipients come from the group of preservatives, antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, colorants, odor improvers.
  • Ointments, pastes, creams and gels may contain the usual excipients, for example animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • Powders and sprays may contain the usual excipients, for example lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays may additionally contain the customary propellants, for example chlorofluorohydrocarbons, propane / butane or dimethyl ether.
  • Solutions and emulsions may contain the usual excipients such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. Water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylglycol, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol fatty acid esters, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures contain these substances.
  • solvents e.g. Water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylglycol, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil,
  • Suspensions may include the usual carriers such as liquid diluents, e.g. Water, ethanol or propylene glycol, suspending agents, e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, Polyoxyethylensorbitester and Polyoxyethylensorbitanester, microcrystalline cellulose, Aluminiummeta- hydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • liquid diluents e.g. Water, ethanol or propylene glycol
  • suspending agents e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, Polyoxyethylensorbitester and Polyoxyethylensorbitanester
  • microcrystalline cellulose Aluminiummeta- hydroxide
  • bentonite agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • Soaps may contain the usual excipients such as alkali metal salts of fatty acids, salts of fatty acid monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, lanolin, fatty alcohol, vegetable oils, plant extracts, glycerol, sugars or mixtures of these substances.
  • excipients such as alkali metal salts of fatty acids, salts of fatty acid monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, lanolin, fatty alcohol, vegetable oils, plant extracts, glycerol, sugars or mixtures of these substances.
  • Surfactant-containing cleaning products may include the usual excipients such as salts of fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, sulfosuccinic monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, imidazolinium derivatives, methyl taurates, sarcosinates, fatty acid amide ether sulfates, alkyl amidobetaines, fatty alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable and synthetic oils, lanolin derivatives, ethoxylated glycerol - Contain fatty acid esters or mixtures of these substances.
  • excipients such as salts of fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, sulfosuccinic monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, imidazolinium derivatives, methyl taurates, sarcosinate
  • Facial and body oils can be the usual carriers such as synthetic oils such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicone oils, natural Oils such as vegetable oils and oily plant extracts, paraffin oils, lanolin oils or mixtures of these substances.
  • the preferred preparation forms according to the invention include in particular emulsions.
  • Emulsions of the invention are advantageous and contain z.
  • Oils such as triglycerides of capric or caprylic, further natural oils such. Castor oil;
  • Fats, waxes and other natural and synthetic fats preferably esters of fatty acids with lower C-number alcohols, e.g. with isopropanol, propylene glycol or glycerol, or esters of fatty alcohols with low C-alkanoic acids or with fatty acids;
  • Silicone oils such as dimethylpolysiloxanes, diethylpolysiloxanes, diphenylpolysiloxanes and mixed forms thereof.
  • the oil phase of the emulsions, oleogels or hydrodispersions or lipodispersions in the context of the present invention is advantageously selected from the group of esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids having a chain length of 3 to 30 carbon atoms and saturated and / or or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols having a chain length of from 3 to 30 carbon atoms, from the group of esters of aromatic carbonyl acid and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols having a chain length of 3 to 30 carbon atoms.
  • ester oils can then advantageously be selected from the group consisting of isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, isopropyl oleate, n-butyl stearate, n-hexyl laurate, n-decyl oleate, isooctyl stearate, isononyl stearate, isononyl isononanoate, 2-ethylhexyl palmitate, 2-ethylhexyl laurate, 2-hexadecyl stearate, 2-octyldodecyl palmitate, oleyl oleate, oleyl erucate, erucyl oleate, erucyl erucate and synthetic, semisynthetic and natural mixtures of such esters, eg. B. jojoba oil.
  • the oil phase can advantageously be selected from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, silicone oils, dialkyl ethers, the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols, and fatty acid triglycerides, in particular the triglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids of a chain length of 8 to 24, in particular 12-18 C-atoms.
  • the fatty acid triglycerides can be selected, for example, advantageously from the group of synthetic, semi-synthetic and natural oils, for. For example, olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil and the like.
  • any mixtures of such oil and wax components are also advantageous to use in the context of the present invention. It may also be advantageous, if appropriate, to use waxes, for example cetyl palmitate, as the sole lipid component of the oil phase.
  • the oil phase is advantageously selected from the group 2-ethylhexyl isostearate, octyldodecanol, isotridecyl isononanoate, isoeicosane, 2-ethyl hexylcocoat, C 2-15 -alkyl, caprylic-capric acid triglyceride, Dicap- rylether.
  • Particularly advantageous are mixtures of C 2-15 alkyl benzoate and 2-ethylhexyl isostearate, mixtures of C
  • hydrocarbons paraffin oil, squalane and squalene are to be used advantageously in the context of the present invention.
  • the oil phase can also have a content of cyclic or linear silicone oils or consist entirely of such oils, although it is preferred to use an additional content of other oil phase components in addition to the silicone oil or silicone oils.
  • cyclomethicone octamethylcyclotetrasiloxane
  • silicone oils are also advantageous for the purposes of the present invention, for example hexamethylcyclotrisiloxane, polydimethylsiloxane, poly (methylphenylsiloxane).
  • mixtures of cyclomethicone and Iso tridecylisononanoat from cyclomethicone and 2-Ethylhexylisostearat.
  • the aqueous phase of the preparations according to the invention may advantageously contain alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene - Glykolmonomethyl- or -monoethylether and analogous products, also low C-number alcohols, z.
  • alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene - Glykolmonomethyl- or -monoe
  • ethanol isopropanol, 1, 2-propanediol, glycerol and in particular one or more thickeners which can be advantageously selected from the group of silica, aluminum silicates, polysaccharides or their derivatives, for example hyaluronic acid, xanthan gum, hydroxypropylmethylcellulose, particularly advantageous the group of polyacrylates, preferably a polyacrylate from the group of so-called carbopols, for example Carbopols types 980, 981, 1382, 2984, 5984, each individually or in combination.
  • carbopols for example Carbopols types 980, 981, 1382, 2984, 5984, each individually or in combination.
  • mixtures of the abovementioned solvents are used.
  • water can be another ingredient.
  • Emulsions of the invention are advantageous and contain z.
  • the preparations according to the invention contain hydrophilic surfactants.
  • hydrophilic surfactants are preferably selected from the group of alkylglucosides, acyl lactylates, betaines and cocoamphoacetates.
  • alkylglucosides in turn are advantageously selected from the group of alkylglucosides, which are represented by the structural formula
  • R represents a branched or unbranched alkyl radical having 4 to 24 carbon atoms and wherein DP means a mean Glucosyl michsgrad of up to 2.
  • the value DP represents the degree of glucosidation of the alkylglucosides used in the invention and is defined as
  • pi, P2, P3... Or pi represent the proportion of the products which are mono-, di-trisubstituted-glucosylated in weight percentages.
  • products having degrees of glucosylation of 1-2, in particular advantageously 1, are advantageous. 1 to 1, 5, very particularly advantageous from 1, 2-1, 4, in particular selected from 1, 3.
  • the value DP takes into account the fact that alkylglucosides, as a rule, are mixtures of mono- and oligoglucosides. According to the invention, a relatively high content of monoglucosides, typically of the order of 40-70% by weight, is advantageous.
  • Alkylglylcosides used particularly advantageously according to the invention are selected from the group octylglucopyranoside, nonylglucopyranoside, decylglucopyranoside, undecylglucopyranoside, dodecylglucopyranoside, tetradecylglucopyranoside and hexadecylglucopyranoside.
  • R 1 is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 30 carbon atoms and M + is selected from the group of the alkali metal and the group of ammonium ions substituted by one or more alkyl and / or by one or more hydroxyalkyl radicals or corresponds to half the equivalent of an alkaline earth metal ion.
  • sodium is advantageous, for example the product Pathionic ® ISL from the American Ingredients Company.
  • R 2 is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 30 carbon atoms.
  • R 2 is a branched or unbranched alkyl radical having 6 to 12 carbon atoms.
  • capramidopropylbetaine for example the product Tego ® betaine 810 from Th. Goldschmidt AG.
  • Sodium for example, selected as inventively advantageous cocoamphoacetate as under the name Miranol ® Ultra C32 from Miranol Chemical Corp. is available.
  • the preparations according to the invention are advantageously characterized in that the hydrophilic surfactant or surfactants in concentrations of 0.01-20 wt .-%, preferably 0.05-10 wt .-%, particularly preferably 0.1-5 wt .-%, respectively based on the total weight of the composition, is present or present.
  • the cosmetic and dermatological preparations according to the invention are applied to the skin and / or the hair in a quantity sufficient in the manner customary for cosmetics.
  • Cosmetic and dermatological preparations according to the invention can be present in various forms. So they can z.
  • Oil-in-water (W / O / W) a gel, a solid stick, an ointment or even an aerosol.
  • Ectoine in encapsulated form, e.g. In collagen matrices and other common encapsulating materials, e.g.
  • wax matrices As encapsulated cellulose, in gelatin, wax matrices or liposomally encapsulated. In particular wax matrices as described in DE-OS 43 08 282, have been found to be favorable. Preference is given to emulsions. O / W emulsins are especially preferred. Emulsions, W / O emulsions and O / W emulsions are available in the usual way.
  • emulsifiers for example, the known W / O and O / W emulsifiers can be used. It is advantageous to use further customary co-emulsifiers in the preferred O / W emulsions according to the invention.
  • suitable co-emulsifiers are, for example, O / W emulsifiers, primarily from the group of substances with HLB values of 11-16, very particularly advantageously with HLB values of 14.5-15.5, provided that the O / W emulsifiers have W emulsifiers have saturated radicals R and R '. If the O / W emulsifiers have unsaturated radicals R and / or R 1 , or if isoalkyl derivatives are present, the preferred HLB value of such emulsifiers may also be lower or higher.
  • fatty alcohol ethoxylates from the group of ethoxylated stearyl alcohols, cetyl alcohols, cetylstearyl alcohols (cetearyl alcohols). Particularly preferred are: polyethylene glycol (13) stearyl ether (steareth-13), polyethylene glycol (14) stearyl ether (Steareth-14), polyethylene glycol (15) stearyl ether (steareth-15),
  • fatty acid ethoxylates of the following group: Polyethylene glycol (20) stearate, polyethylene glycol (21) stearate, polyethylene glycol (22) stearate, polyethylene glycol (23) stearate, polyethylene glycol (24) stearate, polyethylene glycol (25) stearate, polyethylene glycol (12) isostearate, polyethylene glycol (13) isostearate, polyethylene glycol ( 14) isostearate, polyethylene glycol (15) isostearate, polyethylene glycol (16) isostearate, polyethylene glycol (17) isostearate, polyethylene glycol (18) isostearate, polyethylene glycol (19) isostearate, polyethylene glycol (20) isostearate, polyethylene glycol (21) isostearate, polyethylene glycol (22) isostearate, polyethylene glycol (23) isostearate, polyethylene glycol (24) isostearate, polyethylene glycol (25) isostearate, polyethylene glycol (12) oleate, polyethylene
  • the sodium laureth-11-carboxylate can be advantageously used.
  • the alkyl ether sulfate sodium laureth-4 sulfate can be advantageously used.
  • polyethylene glycol (30) cholesteryl ether can be advantageously used.
  • polyethylene glycol (25) soybean oil has been proven.
  • polyethylene glycol glycerol fatty acid esters from the group consisting of polyethylene glycol (20) glyceryl laurate, polyethylene glycol (21) glyceryl laurate, polyethylene glycol (22) glyceryl laurate, polyethylene glycol (23) glyceryl laurate, polyethylene glycol (6) glyceryl caprate / citrate, polyethylene glycol (20 ) glyceryl oleate, polyethylene glycol (20) glyceryl isostearate, polyethylene glycol (18) glyceryl oleate (cocoate).
  • polyethylene glycol (20) glyceryl laurate polyethylene glycol (21) glyceryl laurate
  • polyethylene glycol (22) glyceryl laurate polyethylene glycol (23) glyceryl laurate
  • polyethylene glycol (6) glyceryl caprate / citrate polyethylene glycol (20 ) glyceryl oleate
  • sorbitan esters from the group consisting of polyethylene glycol (20) sorbitan monolaurate, polyethylene glycol (20) sorbitan monostearate, Polyethylene glycol (20) sorbitan monoisostearate, polyethylene glycol (20) sorbitan monopalmitate, polyethylene glycol (20) sorbitan monooleate.
  • W / O emulsifiers can be used:
  • W / O emulsifiers are glyceryl monostearate, glyceryl, glyceryl monomyristate, glyceryl, diglyceryl monostearate, Diglycerylmonoisostearat, propylene glycol monostearate, propylene glycol monoisostearate, propylene glycol monocaprylate, propylene glycol, sorbitan, sorbitan, sorbitan, Sorbitanmonoisooleat, sucrose, cetyl alcohol, stearyl alcohol, arachidyl, behenyl, Isobehenyl alcohol, selachyl alcohol, chimyl alcohol, polyethylene glycol (2) stearyl ether (steareth-2), glyceryl monolaurate, glyceryl monocaprinate, glyceryl mono- caprylate.
  • Preparations preferred according to the invention are particularly suitable for protecting human skin against aging processes as well as against oxidative stress, ie against damage by radicals, such as, for example, by Solar radiation, heat or other influences are generated. It is present in various dosage forms commonly used for this application. Thus, it can be used in particular as a lotion or emulsion, such as cream or milk (O / W, W / O, O / W / O, W / O / W), in the form of oily-alcoholic, oily-aqueous or aqueous-alcoholic gels or solutions, be present as solid pins or formulated as an aerosol.
  • a lotion or emulsion such as cream or milk (O / W, W / O, O / W / O, W / O / W)
  • oily-alcoholic, oily-aqueous or aqueous-alcoholic gels or solutions be present as solid pins or formulated as an aerosol.
  • the preparation may contain cosmetic adjuvants which are commonly used in this type of preparations, e.g. Thickening agents, emollients, humectants, surfactants, emulsifiers, preservatives, antifoaming agents, perfumes, waxes, lanolin, propellants, dyes and / or pigments which color the agent itself or the skin, and other ingredients commonly used in cosmetics.
  • cosmetic adjuvants which are commonly used in this type of preparations, e.g. Thickening agents, emollients, humectants, surfactants, emulsifiers, preservatives, antifoaming agents, perfumes, waxes, lanolin, propellants, dyes and / or pigments which color the agent itself or the skin, and other ingredients commonly used in cosmetics.
  • dispersion or solubilizing agent an oil, wax or other fatty substance, a low monoalcohol or a low polyol or mixtures thereof.
  • Particularly preferred monoalcohols or polyols include ethanol, i-propanol, propylene glycol, glycerine and sorbitol.
  • a preferred embodiment of the invention is an emulsion which is present as a protective cream or milk and in addition to the compound or compounds of formula I, for example fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, especially triglycerides of fatty acids, lanolin, natural and synthetic oils or waxes and emulsifiers in the presence of Contains water.
  • fatty alcohols for example fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, especially triglycerides of fatty acids, lanolin, natural and synthetic oils or waxes and emulsifiers in the presence of Contains water.
  • the preparation of the invention may also be in the form of an alcoholic gel comprising one or more lower alcohols or polyols, such as ethanol, propylene glycol or glycerin, and a thickener, such as silica.
  • the oily-alcoholic gels also contain natural or synthetic oil or wax.
  • the solid sticks consist of natural or synthetic waxes and oils, fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, lanolin and other fatty substances.
  • the customary propellants such as alkanes, fluoroalkanes and chlorofluoroalkanes, are generally used.
  • the cosmetic preparation may also be used to protect the hair against photochemical damage to prevent changes in hues, discoloration or damage of a mechanical nature.
  • it is suitably carried out as a shampoo, lotion, gel or emulsion for rinsing, wherein the respective preparation is applied before or after shampooing, before or after dyeing or decolouring or before or after perming.
  • a preparation as a lotion or gel for hairdressing and treatment, as a lotion or gel for brushing or laying a wave of water, as hair lacquer, perming agent, dyeing or decolorizing the hair.
  • composition having photoprotective properties may contain, in addition to the one or more compounds of formula I, various adjuvants used in this type of agent, such as surfactants, thickening agents, polymers, emollients, preservatives, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents, silicone derivatives, oils, waxes, antifatting agents , Dyes and / or pigments which dye the agent itself or the hair or other ingredients commonly used for hair care.
  • adjuvants used in this type of agent such as surfactants, thickening agents, polymers, emollients, preservatives, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents, silicone derivatives, oils, waxes, antifatting agents , Dyes and / or pigments which dye the agent itself or the hair or other ingredients commonly used for hair care.
  • Further objects of the present invention are a process for the preparation of a preparation, which is characterized in that at least one compound of the formula I having radicals as described above is mixed with a cosmetically or dermatologically or food-suitable carrier, and the use of a compound of the formula I for the preparation of a preparation.
  • preparations according to the invention can be prepared using techniques which are well known to the person skilled in the art.
  • the mixing may result in dissolution, emulsification or dispersion of the compound according to formula I in the carrier.
  • the compounds Ih, Ii, Ij and Ik are natural products.
  • Ii can be isolated from Chrysothamnus viscidiflorus. The associated
  • Ik can be isolated from Eupatorium betonicaeforme [5], from Arnica Montana [6] or from Compositae [7].
  • the related references are: [5] Albuquerque, M. RJ. et al. J. Braz. Chem. Soc. 2006, 17 (1), 68-72. [6] Kos, O. et al. Planta Medica 2005, 71 (11), 1044-52. [7] Bohlmann, F. et al. Chem. Ber. 1981, 114 (1) 147-52.
  • a synthetic process for the preparation of compounds of formula I, wherein R 1 and R 2 is H, is characterized in that a compound of formula II, where R 3 to R 6 may have the abovementioned meaning, with acid catalyzed 3-chloropropionic acid, for example, in a Friedel
  • chloropropionic acid alternatives to chloropropionic acid are bromopropionic acid or 3-chloropropionic acid chloride.
  • acids are HF, Hl, sulfuric acid, AICb or trifluoromethanesulfonic acid.
  • the Friedel-Craft reaction preferably takes place in the presence of trifluoromethanesulfonic acids and 3-chloropropionic acid.
  • the reaction is preferably carried out under inert gas conditions.
  • the reaction temperature is between 20 ° and 140 0 C, preferably between 60 ° and 100 0 C. Particularly preferably, the reaction takes place at 8O 0 C.
  • the ring closure of the intermediate of formula III with a base preferably takes place at a temperature between 0 ° C and 1O 0 C, preferably at 5 ° C instead.
  • bases are alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonates or bicarbonates. NaOH is preferably used.
  • R 3 to R 6 may have one of the abovementioned meanings, with a 3-alkylbut-2-enecarboxylic acid, where alkyl may be methyl, ethyl, propyl or butyl, and 2 Lewis acids is reacted.
  • the ring closure takes place intramolecularly.
  • Further reaction conditions in this respect are also described in the examples.
  • Lewis acids are aluminum chloride, zinc chloride, iron chloride, tin chloride, antimony (V) chloride, titanium (IV) chloride or phosphoryl chloride.
  • This reaction preferably takes place in the presence of POCb, ZnCl 2 and 3-methylbut-2-enecarboxylic acid.
  • the reaction is preferably carried out under inert gas conditions.
  • the reaction temperature is between -20 ° and 6O 0 C, preferably between 0 0 C and 40 0 C. Particularly preferably, the reaction takes place at room temperature.
  • R 3 to R 6 may have one of the abovementioned meanings, with a base, preferably an amine, and a ketone or aldehyde is reacted in a solvent.
  • solvents are acetonitrile, dimethylformamide, methanol, pyridine or toluene.
  • amines are pyrrolidine, piperidine or triethylamine.
  • the nucleophilic addition and water elimination takes place in the presence of acetonitrile, pyrrolidine and acetone.
  • the concerted reaction is preferably carried out under inert gas conditions.
  • the reaction temperature is between 20 ° and 100 0 C, preferably between 40 0 C and 60 0 C. Particularly preferably, the reaction takes place between 45 ° and 50 0 C.
  • compounds of the formula I can have a stabilizing effect on the preparation. When used in corresponding products, they therefore remain stable for longer and do not change their appearance. In particular, even with prolonged use or prolonged storage, the effectiveness of the ingredients, e.g. Vitamins, received. Among other things, this is particularly advantageous in compositions for protecting the skin against the action of UV rays, since these cosmetics are exposed to particularly high levels of exposure to UV radiation.
  • the foods which can be fortified according to the present invention with one or more compounds of formula I include all materials suitable for consumption by animals or for human consumption, for example vitamins and provitamins thereof, fats, minerals or amino acids Accordingly, the present invention also relates to the use of a compound according to formula I as a food additive for human or animal nutrition as well as preparations which are food or dietary supplements and the like Carrier included.
  • Foodstuffs which may be fortified with one or more compounds of formula I according to the present invention are, for example, foods derived from a single natural source such as sugar, unsweetened juice, nectar or puree from a single plant species such as unsweetened Apple juice (eg also a mixture of different types of apple juice), grapefruit juice, orange juice, apple compote, apricot nectar, tomato juice, tomato sauce, tomato puree etc.
  • foods that can be enriched with one or more compounds of formula I according to the present invention are corn or cereals of a single plant species and materials made from such plant species, such as corn syrup, rye flour, wheat flour or oat bran.
  • mixtures of such foods are suitable to be fortified according to the present invention with one or more compounds of formula I, for example multi-vitamin preparations, mineral mixtures or sweetened juice.
  • foods which can be enriched with one or more compounds of the formula I according to the present invention are food preparations, for example prepared cereals, pastries, mixed drinks, specially prepared for children Foods such as yogurt, diet foods, low calorie foods or animal foods, called.
  • the foods which can be enriched according to the present invention with one or more compounds of formula I thus include all edible combinations of carbohydrates, lipids, proteins, inorganic elements, trace elements, vitamins, water or active metabolites of plants and animals.
  • the foods which can be fortified according to the present invention with one or more compounds of formula I are preferably administered orally, e.g. in the form of food, pills, tablets, capsules, powders, syrups, solutions or suspensions.
  • the foods of the invention enriched with one or more compounds of formula I may be prepared by techniques well known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts or solvates can be prepared in particular by a non-chemical route.
  • the compounds of the formula I can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or excipient and optionally in combination with one or more further active compounds.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (eg oral), parenteral or topical application and which do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, Gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, Vaseline.
  • pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops for rectal use suppositories for parenteral use solutions, preferably oily or aqueous solutions, further suspensions, emulsions or implants, for topical application Ointments, creams or powders.
  • the compounds can also be lyophilized and the lyophilisates obtained can be used, for example, for the production of injection preparations.
  • the preparations indicated can be sterilized and / or contain excipients such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, colorants, flavorings and / or a plurality of further active ingredients, for example a or more vitamins.
  • excipients such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, colorants, flavorings and / or a plurality of further active ingredients, for example a or more vitamins.
  • an inhalation spray sprays which contain the active ingredient either dissolved or suspended in a propellant gas or propellant gas mixture (eg CO 2 or chlorofluorocarbons).
  • a propellant gas or propellant gas mixture eg CO 2 or chlorofluorocarbons.
  • the active substance in micronized form, it being possible for one or more additional physiologically compatible solvents to be present, for example. Ethanol. Inhalation solutions can be administered using standard inhalers.
  • the trifluoromethanesulfonic acid (87 g) is added in one portion to a mixture of phloroglucinol (20.0 g, 159 mmol) and 3-chloropropionic acid (17.5 g, 161 mmol).
  • This solution is heated to 80 0 C and stirred for 30 min at this temperature, cooled to room temperature and placed in chloroform (400ml).
  • This solution is slowly added to water (400 ml) and the phases separated.
  • the aqueous phase is back-extracted twice with 200 ml of chloroform.
  • the combined organic phases are washed with NaCl solution, dried with Na 2 SO 4 and the solvent is distilled off. The product is used without further purification in the next stage.
  • Phosphoryl chloride 14 ml, 152 mmol is initially charged and slowly added with stirring 3 methylcrotonsaüre (1.6g, 16 mmol), then zinc chloride (3.1g, 23 mmol) and then phloroglucinol (2g, 16 mmol). The mixture is stirred overnight at room temperature.
  • Human keratinocytes of cell line NCTC R13 are pre-cultured at 37 ° C in a 5% CO 2 atmosphere with the culture medium DMEM (Life Technologies 21969035) for 24 h.
  • the cells are treated with a compound of formula I for 24 hours.
  • the inflammatory-inducing agent phorbol myristate acetate (PMA, 0.1 g / ml) is added. After 24 hours of incubation, the culture is collected and analyzed.
  • the release is used by means of an ELISA kit DE0100 (R & D Systems) to investigate the release of the inflammation marker prostaglandin E2 (PGE2).
  • the negative control takes place without the presence of the active ingredient PMA and without a compound of the formula I.
  • the positive control is carried out in the presence of PMA and indomethacin (1 ⁇ molar).
  • Example 4b Effect on the activity of leukocyte elastase
  • Example 4c effect on the activity of hyaluronidase 5,7-Dihydroxychroman-4-one or 5,7-dihydroxy-2,2-dimethylchroman-4-one in phosphate buffer (0.1 M) is treated with hyaluronidase (HYAL, Sigma type IV-S , H3884; 1 mg / L preincubated in phosphate buffer (0.1 M)). Then hyaluronic acid (AH, Sigma H-1876, 1.2 mg / ml) is added and the mixture is incubated for 1 h at 37 ° C. Subsequently, the remaining hyaluronic acid (HA) is precipitated with serum albumin (BSA, Sigma A7888) and determined photometrically.
  • BSA serum albumin
  • the simplest and most cost-effective method is to calculate the wound area by measuring with a tape measure or ruler. However, in this two-dimensional method, it is assumed that the wound surface corresponds to a [regular] geometric shape, e.g. Rectangle (length x width), circle (diameter x diameter) or oval (maximum diameter x perpendicular to maximum diameter). Another method of calculating wound size is based on the ellipse design formula (length x width x .785).
  • Wound tracing In wound tracing, another two-dimensional procedure, the wound contour is transferred with a pen directly to a transparent foil applied to the wound. The tracing can be done with little technical effort at the bedside perform and does not provide any special training requirements to the doctor. The comparison of standard-made tracings clarifies the course of wound healing. The procedure represents only a small burden for the patient. The tracings can be filed in the medical record and / or entered into a data processing system with a simple scanner. The most important limitation of this measurement method is the inaccurate detection of the wound circumference in the case of unclear wound margins, which impairs the reliability and accuracy of the procedure.
  • Kundin Device This is a commercially available three-dimensional measuring device for calculating wound size and wound volume.
  • Discharge Method By filling the wound cavity with the aid of saline or alginate filling material, a three-dimensional impression of the wound can be produced.
  • Planimetry This is a method of measuring wound volume using a two-dimensional [planar] representation (photograph or image)
  • Computer-assisted stereophotogrammetry In computer-aided stereophotogrammetry originally developed for earth mapping, a three-dimensional image is constructed from two measurement images of the same area. In a calculation process, the two images are searched for corresponding pixels and the height of the respective point is calculated from the distance between these corresponding points.
  • Yenidunya and Demirseren for example, superimposed the digital image of a wound on the computer screen with the wound outline drawn on a transparent foil. This image, which can be generated without major stress on the patient and can be digitally stored, was used for surgical planning and the evaluation of wound healing.
  • Non-invasive assessment methods such as e.g. the measurement of transepidermal water loss (TEWL) allows a continuous assessment of the processes in the skin in case of impairment of the barrier function of the epidermis.
  • TEWL transepidermal water loss
  • laser Doppler scanning
  • laser Doppler flow measurement transcutaneous oxygen partial pressure measurement
  • adipocytes Normal human adipocytes are isolated from biopsies (plastic surgery). Immediately after receipt, the samples are incubated for 30 min at 37 ° C in the presence of collagenase (supplied by Sigma). The suspension of adipocytes is then rinsed and threefold diluted in the culture medium.
  • the culture medium is formed, for example, from:
  • adipocytes in suspension are incubated for 4 h at 37 0 C in the presence of different concentrations of a compound of formula I.
  • Radiolabeled acetate (2-C 14 , 60.87 ⁇ Ci / ml, Amersham) is then added to the preparation.
  • the lipids are prepared according to the method described by Bligh and Dyer, Can. J. Biochem. Physiol., 37, 922 (1959), evaporating under nitrogen and the incorporated radioactivity is quantified by liquid scintillation (reference liquid scintillator LKB 1210, supplied by Rackbeta).
  • the possible interaction between the radiolabeled acetate and a compound of formula I is evaluated to determine the specificity of the To confirm labeling by incubating the highest concentration of the compound of formula I with acetate alone.
  • ceruline fatty acid synthase inhibitor
  • UV-Pearl, OMC stands for the preparation with the INCI name: Water (for EU: Aqua), Ethylhexyl Methoxycinnamate, Silica, PVP, Chlorphenesin, BHT; this formulation is commercially available under the designation Eusolex®UV Pearl TM OMC from Merck KGaA, Darmstadt.
  • Viscosity 65,000 mPas (Brookfield RVT, spindle C, 5 rpm, Helipath)

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) oder einer Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), mit Resten, wie in den Ansprüchen beschrieben, zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder Haare.

Description

Verwendung von Chroman-4-on-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Chroman-4-on- Derivaten zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder Haare und zur Prophylaxe gegen zeit- und/oder lichtinduzierte Alterungsprozesse der menschlichen Haut oder menschlicher Haare. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Chroman-4-on-Derivaten als Arzneimittelwirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hautkrankheiten, Entzündungen, Allergien und Irritationen oder zur Wundheilung. Ferner betrifft die Erfindung Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an Chroman-4-on- Derivaten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung kosmetische Zubereitungen zur Prophylaxe gegen Alterungsprozesse in der Haut.
Die menschliche Haut unterliegt gewissen Alterungsprozessen, die teilweise auf intrinsische Prozesse (chronoaging) und teilweise auf exogene Faktoren (environmental, z.B. photoaging) zurückzuführen sind. Zusätzlich können vorübergehende oder auch andauernde Veränderungen des Hautbildes auftreten, wie Akne, fettige oder trockene Haut, Keratosen, Rosaceae, lichtempfindliche, entzündliche, erythematöse, allergische oder autoimmunreaktive Reaktionen wie Dermatosen und Photodermatosen.
Zu den exogenen Faktoren zählen insbesondere das Sonnenlicht oder künstliche Strahlungsquellen mit vergleichbarem Spektrum sowie Verbindungen, die durch die Strahlung entstehen können, wie Undefinierte reaktive Photoprodukte, die auch radikalisch oder ionisch sein können. Zu diesen Faktoren zählen auch Zigarettenrauch und die darin enthaltenen reaktiven Verbindungen wie Ozon, freie Radikale, beispielsweise das Hydroxylradikal, Singulettsauerstoff und andere reaktive Sauerstoff- oder Stickstoffverbindungen, die die natürliche Physiologie oder Morphologie der Haut stören.
Durch den Einfluss dieser Faktoren kann es unter anderem zu direkten Schäden an der DNA der Hautzellen kommen sowie an den Kollagen-, Elastin- oder Glycosaminoglycanmolekülen der extrazellulären Matrix, die für die Festigkeit der Haut verantwortlich sind. Darüber hinaus kann es zu einer Beeinflussung der Signaltransduktionsketten kommen, an deren Ende die Aktivierung matrixabbauender Enzyme steht. Wichtige Vertreter dieser Enzyme sind die Matrixmetalloproteinasen (MMPs, z.B. Kollagenasen, Gelatinasen, Stromelysine), deren Aktivität zusätzlich durch TIMPs (tissue inhibitor of matrix metalloproteinases) reguliert wird.
Die Folgen der o.g. Alterungsprozesse sind Verdünnung der Haut, schwächere Verzahnung von Epidermis und Dermis, Reduktion der Zellzahl sowie der versorgenden Blutgefäße. Dabei kommt es zur Ausbildung von feinen Linien und Falten, die Haut wird ledrig und es können Pigmentstörungen auftreten.
Die gleichen Faktoren wirken auch auf Haare, wo es ebenfalls zu einer Schädigung kommen kann. Die Haare werden spröde, weniger elastisch und glanzlos. Die Oberflächenstruktur der Haare ist geschädigt.
Kosmetische oder dermatologische Pflegeprodukte mit Eigenschaften, die den beschriebenen oder vergleichbaren Prozessen entgegenwirken oder deren schädliche Folgen mindern oder rückgängig machen sollen, zeichnen sich häufig durch folgende spezifische Eigenschaften aus - radikalfangend, antioxidativ, entzündungshemmend oder feuchthaltend wirksam. Sie verhindern oder reduzieren u.a. die Aktivität der matrixabbauenden Enzyme oder regulieren die Neusynthese von Kollagen, Elastin oder Proteoglycanen.
Die Verwendung von Antioxidantien oder Radikalfängern in kosmetischen Zubereitungen ist an sich hinlänglich bekannt. So ist der Einsatz des antioxidativen Vitamin E in Sonnenschutzformulierungen üblich. Dennoch bleibt auch hier die erzielte Wirkung hinter der erhofften weit zurück.
Vitamin A und Vitamin-A-Derivate, wie Retinsäure, Retoinol und Retinol- Ester, wirken auf die Differenzierung von Epithelzellen und werden daher zur Prophylaxe und Behandlung zahlreicher den Hautzustand beeinträchtigender Phänomene eingesetzt; z.B. ist die Verwendung gegen Akne, Psoriaris, Altersflecken, Hautverfärbungen und Falten beschrieben, (vgl. z.B. WO 93/19743, WO 02/02074).
Allerdings wird auch eine hautirritierende Wirkung von Retinol und Derivaten in der Literatur beschrieben (z.B. WO 94/07462). Durch diese Nebenwirkungen ist die Anwendung von Retinol auf eng begrenzte Bereiche beschränkt, wobei eine Überdosierung vermieden werden muss. Es besteht daher Bedarf nach Wirkstoffen, die ein Retinol-ähnliches Wirkspektrum aufweisen, die beschriebenen Nebenwirkungen jedoch nicht oder mindestens nur in verminderter Form aufweisen.
Aufgrund des immer größer werdenden Bedarfs an kosmetischen Wirkstoffen zur vorbeugenden Behandlung von menschlicher Haut und menschlicher Haare gegen Alterungsprozesse und schädigenden Umwelteinflüssen war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue kosmetische Wirkstoffe und/oder Arzneimittelwirkstoffe bereitzustellen, die die bereits eingangs genannten Wirkungen zeigen, ausreichend oxidations- und photostabil sowie gut formulierbar sein sollen. Die damit hergestellten Zubereitungen sollen ferner möglichst ein niedriges Irritationspotential für die Haut aufweisen, sie sollen möglichst die Wasserbindung in der Haut positiv beeinflussen, die Elastizität der Haut erhalten oder erhöhen und somit eine Glättung der Haut fördern. Darüber hinaus sollen sie vorzugsweise beim Auftragen auf die Haut ein angenehmes Hautgefühl erzeugen.
Jetzt wurde überraschend gefunden, dass sich bestimmte Chroman-4-on- Derivate sich als Wirkstoffe mit dem beschriebenen Profil eignen.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die nichttherapeutische Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I
Figure imgf000004_0001
- A -
oder einer Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel
I, wobei
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus
- H, geradkettigen oder verzweigten C1- bis C2o-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C3- bis C2o-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Hydroxyalkylgruppen, C3- bis Cio-Cycloalkylgruppen und/oder C3- bis C12- Cycloalkenylgruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH2Xr Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können oder R1 und R2 durch (CH2)O verbunden sind, wobei o für 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 steht,
R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
- H1 OH, geradkettigen oder verzweigten C1- bis C2o-Alkoxygruppen, geradkettigen oder verzweigten C1- bis C2o-Acyloxygruppen, geradkettigen oder verzweigten C1- bis C2O-AI kylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C3- bis C2o-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C1- bis C2o-Hydroxyalkylgruppen, und
R6 steht für H, OH, COOH, COCH3, geradkettigen oder verzweigten C1- bis C2o-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C3- bis C2o-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C1- bis C2o-Hydroxyalkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C1- bis C2o-Alkoxygruppen, geradkettigen oder verzweigten C1- bis C2o-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten d- bis C2o-Alkoxycarbonylgruppen, oder geradkettigen oder verzweigten C1- bis C2o-Acyloxygruppen, mit der Bedingung, dass mindestens ein Substituent R1 bis R6 von H verschieden ist, zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder Haare im kosmetischen Sinne. Grundsätzlich sind im Sinne der vorliegenden Erfindung von der Bezeichnung „Verbindung nach Formel I" auch die Salze der Verbindungen nach Formel I umfasst. Zu den bevorzugten Salzen gehören dabei insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze sowie Ammonium- Salze, insbesondere jedoch Natrium- und Kalium-Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Zubereitungen, insbesondere kosmetische oder dermatologische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Formel I mit Resten wie zuvor oder im nachfolgenden beschrieben und mindestens einen für topische Anwendungen geeigneten Träger.
Erfindungsgemäß bevorzugte Verwendungen der Verbindungen gemäß Formel I bzw. von Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung nach Formel I sind dabei insbesondere die nicht-therapeutische Verwendung zur Prophylaxe gegen zeit- und/oder lichtinduzierte Alterungsprozesse der menschlichen Haut oder menschlicher Haare, insbesondere zur Prophylaxe gegen trockene Haut, Faltenbildung und/oder Pigmentstörungen, und/oder zur Reduktion oder Verhinderung schädigender Effekte von UV-Strahlen auf die Haut, sowie zur Prophylaxe gegen oder Reduktion von Hautunebenheiten, wie Falten, feinen Linien, rauher Haut oder großporiger Haut im kosmetischen Sinne.
Erfindungsgemäß bevorzugte Verwendungen der Verbindungen gemäß Formel I bzw. von Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung nach Formel I sind weiter die nicht-therapeutische Verwendung zur Prophylaxe und/oder Verhinderung von vorzeitiger Hautalterung, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Verhinderung von licht- oder alterungsbedingter Faltenbildung der Haut, zur Verminderung der Pigmentierungen und der Keratosis actinica im kosmetischen Sinne.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I R5
Figure imgf000007_0001
wobei
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus
- H, geradkettigen oder verzweigten d- bis C2o-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C3- bis C2o-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Hydroxyalkylgruppen, C3- bis Cio-Cycloalkylgruppen und/oder C3- bis C12- Cycloalkenylgruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH2)n- Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können oder R1 und R2 durch (CH2)0 verbunden sind, wobei o für 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 steht,
R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
- H1 OH, geradkettigen oder verzweigten d- bis C20-Alkoxygruppen, geradkettigen oder verzweigten d- bis C2o-Acyloxygruppen, geradkettigen oder verzweigten d- bis C20-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C3- bis C20-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten d- bis C20-Hydroxyalkylgruppen, und
R6 steht für H, OH, COOH, COCH3, geradkettigen oder verzweigten d- bis C20-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C3- bis C2o-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten d- bis C2o-Hydroxyalkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten d- bis C2O-AI koxygruppen, geradkettigen oder verzweigten d- bis C2o-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten d- bis C2o-Alkoxycarbonylgruppen, oder geradkettigen oder verzweigten C1- bis C20-Acyloxygruppen, mit der Bedingung, dass mindestens ein Substituent R1 bis R6 von H verschieden ist, als Arzneimittelwirkstoff zur Prophylaxe und/oder Behandlung aller Krankheiten, die mit der normalen Alterung oder der licht-bedingten Alterung der Haut zusammenhängen, sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hautkrankheiten, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, die die Differenzierung und Zellprolif- eration betrifft, insbesondere zur Behandlung der Akne vulgaris, Akne comedonica, der polymorphen Akne, der Akne rosaceae, der nodulären Akne, der Akne conglobata, der alters-bedingten Aknen, der als Nebenwirkung auftretenden Aknen, wie der Akne solaris, der medikamenten-bedingten Akne oder der Akne professionalis, zur Behandlung anderer Störungen der Keratinisierung, insbesondere der Ichtyosen, der ichtyosi-formen Zustände, der Darrier-Krankheit, der Keratosis palmoplantaris, der Leukopiasien, der leukoplasiformen Zustände, der Haut- und Schleimhaut-flechten (Buccal) (Liehen), zur Behandlung anderer Hauterkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen und eine entzündliche und/oder immunoallergische Komponente haben und insbesondere aller Formen der Psoriasis, die die Haut, die Schleimhäute und die Finger und Zehennägel betreffen, und des psoriatischen Rheumas und der Haut- atopien, wie Ekzemen oder der respiratorischen Atopie oder auch der Hypertrophie des Zahnfleisches, sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung aller gutartigen oder bösartigen Wucherungen der Dermis oder Epidermis, die gegebenenfalls viralen Ursprungs sind, wie Verruca vulgaris. Veruca plana, Epidermodysplasia verruciformis, orale Papillomatose, Papillo-matosis florida, und der Wucherungen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere des Epithelioma baso-cellulare und Epithelioma spinocellulare.
Dabei ist jeweils die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I zur Herstellung von Zubereitungen geeignet zu den oben angegebenen Verwendungen auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird neben dem Begriff Zubereitung gleichbedeutend auch der Begriff Mittel oder Formulierung verwendet. Bei den Zubereitungen handelt es sich dabei üblicherweise entweder um topisch anwendbare Zubereitungen, beispielsweise kosmetische oder dermatologische Formulierungen, oder um Nahrungsmittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel. Die Zubereitungen enthalten in diesem Fall einen kosmetisch oder dermatologisch oder Nahrungsmittel-geeigneten Träger und je nach gewünschtem Eigenschaftsprofil optional weitere geeignete Inhaltsstoffe.
Pharmazeutische Zubereitungen im Sinne der Erfindung enthalten einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Chroman-4-on-Derivaten der allgemeinen Formel I in Zubereitungen sowohl im kosmetischen Sinn als auch als Arzneimittelwirkstoff bietet u.a. einen Schutz vor Schäden, die durch UV-Strahlung oder durch reaktive Verbindungen hervorgerufene Prozesse direkt oder indirekt verursacht werden, wie z. B. der Hautalterung, dem Verlust der Hautfeuchtigkeit, dem Verlust der Hautelastizität, der Bildung von Falten oder Runzeln oder von Pigmentstörungen oder Altersflecken.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die nicht-therapeutische Verwendung der o.g. Verbindungen oder deren Zubereitungen zur Vorbeugung unerwünschter Veränderungen des Hautbildes, wie z.B. Akne oder fettige Haut, Keratosen, lichtempfindliche, entzündliche, erythrematöse, allergische oder autoimmunreaktive Reaktionen im kosmetischen Sinne sowie die Verwendung als Arzneimittelwirkstoff für die genannten Veränderungen des Hautbildes.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen gemäß Formel I insbesondere als entzündungshemmende Wirkstoffe in Zubereitungen verwendet.
Verbindungen der Formel I können beispielsweise zur vorbeugenden Behandlungen von Entzündungen und Allergien der Haut sowie in bestimmten Fällen zur Verhütung bestimmter Krebsarten verwendet werden. Insbesondere eignen sich Verbindungen der Formel I als Arzneimittelwirkstoff zur Behandlung von Entzündungen, Allergien und Irritationen, insbesondere der Haut. Ferner können Zubereitungen hergestellt werden in einer Wirkung als Venentonikum, als Hemmstoff für Cuperose, als Hemmstoff chemischer, physikalischer oder aktinischer Erytheme, als Mittel zur Behandlung empfindlicher Haut, als Dekongestionsmittel, als Entwässerungsmittel, als Mittel zum Schlankmachen, als Antifaltenmittel, als Stimulatoren der Synthese von Komponenten der extrazellulären Matrix, als stärkendes Mittel zur Verbesserung der Hautelastizität und als Ansäuerungsmittel. Weiter zeigen in diesem Zusammenhang bevorzugte Verbindungen der Formel la-m antiallergische und antiinflammatorische und antiirritative Wirkungen. Sie eignen sich daher zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen zur Behandlung von Entzündungen oder allergischen Reaktionen.
Die Verbindungen der Formel I bzw. Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, werden vorzugsweise auch zur Wundheilung eingesetzt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Verbindungen der Formel I als Arzneimittelwirkstoff, ganz besonders bevorzugt als Arzneimittelwirkstoff zur Behandlung von Entzündungen, Allergien und/oder Irritationen oder zur Wundheilung.
Die Verbindungen der Formel I bzw. Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, dienen vorzugsweise aber auch zur Beruhigung von empfindlicher und gereizter Haut, zur vorbeugenden Regulation der Kollagen-, Hyaluronsäure-, Elastinsynthese, Stimulation der DNA-Synthese, insbesondere bei defizitären oder hypoaktiven Hautzuständen, Regulation der Transkription und Translation matrixabbauender Enzyme, insbesondere der MMPs, Steigerung der Zellerneuerung und Regeneration der Haut, Steigerung der hauteigenen Schutz- und Reparaturmechanismen für DNA, Lipide und/oder Proteine.
Die Verbindungen der Formel I bzw. Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, dienen vorzugsweise auch zur Vorbeugung oder Reduzierung der Anzeichen von Cellulite und oder reduzieren lokale Fettüberschüsse im kosmetischen Sinne oder auch als Arzneimittwirkstoff. Bevorzugt einzusetzende Verbindungen gemäß Formel I sind dadurch gekennzeichnet, dass R3 steht für H oder OH.
Bevorzugt einzusetzende Verbindungen gemäß Formel I sind dadurch gekennzeichnet, dass R4 steht für H, OH oder eine geradkettige oder verzweigte Cr bis C4-Alkoxygruppe. Falls R3 und R4 für OH steht ist das Wirkpotential von Vertreten dieser Erfindungsklasse im oben genannten Sinne besonders hoch.
Andere bevorzugt einzusetzende Verbindungen nach Formel I sind dadurch gekennzeichnet, dass R5 für H oder OH steht.
Falls R5 und R4 für OH steht ist das Wirkpotential von Vertreten dieser Erfindungsklasse im oben genannten Sinne besonders hoch. Diese bevorzugten Verbindungen verfügen neben den oben genannten Eigenschaften zusätzlich über ein antioxidantes Potential. Daher können sie in Zubereitungen gleichzeitig als Antioxidans fungieren.
Bevorzugt einzusetzende Verbindungen nach Formel I sind dadurch gekennzeichnet, dass R6 für H, OH, COOH oder COCH3 steht.
Es ist generell die Bedingung zu beachten, dass in den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I oder Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I1 mindestens ein Substituent R1 bis R6 von H verschieden ist.
Weitere bevorzugte Kombinationen von Ausführungsformen sind in den Ansprüchen offenbart.
Zusätzlich haben erfindungsgemäß bevorzugt einzusetzende
Verbindungen Vorteile bei der Einarbeitung in die Zubereitungen:
- geradkettige oder verzweigte Cr bis C2o-Alkoxygruppen, insbesondere die langkettigen Alkoxyfunktionen, wie Ethylhexyloxy-Gruppen erhöhen die Öllöslichkeit der Verbindungen; d.h. über die geeignete Auswahl der Substituenten kann die Hydrophilie bzw. Lipophilie der erfindungsgemäßen Verbindungen gesteuert werden. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können in ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung jedoch auch in der Zubereitungs-Matrix schlecht oder nicht lösliche Verbindungen der Formel I enthalten. In diesem Fall liegen die Verbindungen vorzugsweise in feinteiliger Form in der kosmetischen Zubereitung dispergiert vor.
Insbesondere ist die Verwendung von Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen mit den Formeln Ia-Ik bevorzugt:
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Figure imgf000013_0001
Anwendungen strukturell verwandter Verbindungen sind aus der Literatur bekannt:
Die Verwendung von bestimmten 2-(Alkyl)carboxyl oder 2-(Alkyl)phenyl substituierten Chroman-4-onderivaten in Kombination mit zweiwertigem Zink in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen ist aus EP-A- 0 304 802 bekannt. Die Zubereitungen eignen sich zur Hautbehandlung, insbesondere zur Behandlung von Dermatosen einschließlich atopischem Ekzem.
Aus EP-A-O 424 444 ist die Verwendung von Salzen der Chromoncarboxylsäure in Kosmetika zur Bekämpfung der Hautalterung bekannt. Dabei zeigt die Verbindung eine UV-filtemde Wirkung und hat im Tierversuch folgende Wirkungen: der Anteil gebundener Lipide in der Haut erhöht sich, der Anteil an löslichem Kollagen in der Haut wird erhöht, die Widerstandsfähigkeit der Haut gegenüber einwirkungen der fibroplatischen Proteasen Kollagenase und Elastase wird erhöht.
Aus US 6,019,992 sind kosmetische Zubereitungen bekannt, die 4- Chromanon enthalten, und die sich zur Behandlung von gealterter, trockener oder faltiger Haut eignen. Dabei wird gezeigt, dass 4- Chromanon in Keratinozyten-Kulturen die Differenzierung der Zellen fördert und die Lipid-Produktion anregt.
Aus EP-A-1 216 692 ist die Verwendung von 2-Methyl-2-(ß-Carboxyethyl)- Chroman-Derivaten in kosmetischen Zubereitungen bekannt. Die genannten Zubereitungen eignen sich besonders zur Prophylaxe gegen Alterungsprozesse von Haut und Haaren sowie zur Prophylaxe gegen trockene Haut, Faltenbildung und Pigmentstörungen.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß typisch in Mengen von 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in Mengen von 0,1 Gew.- % bis 10 Gew.-% und insbesondere bevorzugt in Mengen von 1 bis 8 Gew.-% eingesetzt. Dabei bereitet es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten die Mengen abhängig von der beabsichtigten Wirkung der Zubereitung entsprechend auszuwählen.
Die schützende Wirkung gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwirkung von Radikalen kann also weiter verbessert werden, wenn die Zubereitungen ein oder mehrere weitere Antioxidantien enthalten, wobei es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereitet geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende Antioxidantien auszuwählen.. In einer bevorzugten Ausführungsform der Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I enthält diese ein oder mehrere Antioxidantien und/oder Vitamine.
Dabei ist es aus den oben genannten Gründen insbesondere bevorzugt, wenn die Zubereitung ein Retinol-Derivat enthält. Retinol ist gleichermaßen ein Vitamin, wie auch ein bevorzugter Anti-Cellulite- Wirkstoff.
Es gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, die als Antioxidantien verwendet werden können, z.B. Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Camosin, D- Camosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathionin- sulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall-) Chelatoren, (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmi- tinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutin- säure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfuryliden- glucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordohydro- guajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO4), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).
Geeignete Antioxidantien sind auch in der WO 2006/111233 und WO 2006/111234 beschrieben.
Geeignete Antioxidantien sind auch Verbindungen der allgemeinen Formeln A oder B
Figure imgf000016_0001
worin
R1 aus der Gruppe -C(O)CH3, -CO2R3, -C(O)NH2 und -C(O)N(R4)2 ausgewählt werden kann,
X O oder NH,
R2 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 30 C-Atomen,
R3 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen,
R4 jeweils ungabhängig voneinander H oder lineares oder verzweigtes
Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen,
R5 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen oder lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen und
R6 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, vorzugsweise Derivate der 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)- malonsäure und/oder 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-malonsäure, besonders bevorzugt 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)-malonsäure- bis-(2-ethylhexyl)ester (z.B. Oxynex® ST Liquid) und/oder 2-(4-Hydroxy-
3,5-dimethoxybenzy)-malonsäure-bis-(2-ethylhexyl)ester (z.B. RonaCare®
AP).
Mischungen von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. (z.B. Oxynex® AP), natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)- Ascorbinsäure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® K LIQUID), Tocopherol- extrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbin- säure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)-Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z.B. Oxynex® LM) oder Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. Oxynex® 2004). Derartige Antioxidantien werden mit Verbindungen der Formel I in solchen Zusammensetzungen überlicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können als weitere Inhaltsstoffe Vitamine enthalten. Bevorzugt sind Vitamine und Vitamin-Derivate ausgewählt aus Vitamin A, Vitamin-A-Propionat, Vitamin-A-Palmitat, Vitamin- A-Acetat, Retinol, Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin B-i), Riboflavin (Vitamin B2), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Ergocalciferol (Vitamin D2), Vitamin E, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Tocopherolhydrogensuccinat, Vitamin Ki, Esculin (Vitamin P-Wirkstoff), Thiamin (Vitamin B-i), Nicotinsäure (Niacin), Pyri- doxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, (Vitamin B6), Panthothensäure, Biotin, Folsäure und Cobalamin (Vitamin B12) in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen enthalten, insbesondere bevorzugt Vitamin C und dessen Derivaten, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin. Vitamine werden dabei mit Verbindungen der Formel I überlicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt.
Unter den Phenolen mit antioxidativer Wirkung sind die teilweise als Naturstoffe vorkommenden Polyphenole für Anwendungen im pharmazeutischen, kosmetischen oder Ernährungsbereich besonders interessant. Beispielsweise weisen die hauptsächlich als Pflanzenfarbstoffe bekannten Flavonoide oder Bioflavonoide häufig ein antioxidantes Potential auf. Mit Effekten des Substitutionsmusters von Mono- und Dihydoxyflavonen beschäftigen sich K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I. M. C. M. Rietjens; Current Topics in Biophysics 2000, 24(2), 101-108. Es wird dort beobachtet, dass Dihydroxyflavone mit einer OH-Gruppe benachbart zur Ketofunktion oder OH-Gruppen in 3'4'- oder 6,7- oder 7,8-Position antioxidative Eigenschaften aufweisen, während andere Mono- und Dihydroxyflavone teilweise keine antioxidativen Eigenschaften aufweisen.
Häufig wird Quercetin (Cyanidanol, Cyanidenolon 1522, Meletin, Sophoretin, Ericin, 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon) als besonders wirksames Antioxidans genannt (z.B. CA. Rice-Evans, N.J. Miller, G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152-159). K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A. E. M. F. Soffers, I. M. C. M. Rietjens; Free Radical Biology&Medicine 2001 , 31(7), 869-881 untersuchen die pH-Abhängigkeit der antioxidanten Wirkung von Hydoxyflavonen. Über den gesamten pH-Bereich zeigt Quercetin die höchste Aktivität der untersuchten Strukturen.
Geeignete Antioxidantien sind weiter Verbindungen der Formel
Figure imgf000018_0001
wobei R1 bis R10 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus
H
OR 11 geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C3- bis C2o-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C1- bis C-20-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder C3- bis C-io-Cycloalkylgruppen und/oder C3- bis C12- Cycloalkenylgruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH2)n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können, wobei alle OR11 unabhängig voneinander stehen für
OH geradkettige oder verzweigte Cr bis C2o-Alkyloxygruppen, geradkettigen oder verzweigten C3- bis C20-Alkenyloxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Hydroxyalkoxygruppen, wobei die Hydroxygruppe(n) an ein primäre oder sekundäre Kohlenstoffatome der Kette gebunden sein können und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder
C3- bis C-io-Cycloalkyloxygruppen und/oder C3- bis Ci2- Cycloalkenyloxygruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH2)n- Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können und/oder,
Mono- und/oder Oligoglycosylreste, mit der Maßgabe, dass mindestens 4 Reste aus R1 bis R7 stehen für OH und dass im Molekül mindestens 2 Paare benachbarter Gruppen -OH vorliegen, oder R2, R5 und R6 für OH und die Reste R1, R3, R4 und R7"10 für H stehen, wie sie in der älteren Deutschen Patentanmeldung DE 10244282.7 beschrieben sind.
Damit die Verbindungen der Formel I ihre positive Wirkung auf die Haut besonders gut entwickeln können, kann es bevorzugt sein die Verbindungen der Formel I in tiefere Hautschichten eindringen zu lassen. Dazu stehen mehrere Möglichkeiten zur Verfügung. Zum einen können die Verbindungen der Formel I eine ausreichende Lipophilie aufweisen, um durch die äußere Hautschicht in epidermale Schichten vordringen zu können. Als weitere Möglichkeit können in der Zubereitung auch entsprechende Transportmittel, beispielsweise Liposomen, vorgesehen sein, die einen Transport der Verbindungen der Formel I durch die äußeren Hautschichten ermöglichen. Schließlich ist auch ein systemischer Transport der Verbindungen der Formel I denkbar. Die Zubereitung wird dann beispielsweise so gestaltet, dass sie für eine orale Gabe geeignet ist. Es ist auch vorteilhaft, die Verbindungen der Formel I in verkapselter Form darzureichen, z. B. als Cellulose- oder Chitin-kapseln, in Gelatine bzw. Wachsmatrices oder mit Cyclodextrinen verkapselt.
Es wird vermutet, dass bevorzugte Verbindungen der Formel I auch als Enzymhemmer wirken. Sie hemmen vermutlich Proteinkinasen, Elastase, Aldosereduktase sowie Hyaluronidase, und ermöglichen daher, die Unversehrtheit der Grundsubstanz vaskulärer Hüllen aufrecht zu erhalten. Ferner hemmen sie vermutlich nicht spezifisch Katechol-O- methyltransferase, wodurch die Menge der verfügbaren Katecholamine und dadurch die Gefäßfestigkeit erhöht wird. Weiter hemmen sie vermutlich die AMP-Phosphodiesterase, wodurch die Substanzen ein Potential zur Hemmung der Thrombozytenaggregation aufweisen.
Aufgrund dieser Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Zubereitungen allgemein zur Immunprotektion und zum Schutz der DNA und RNA. Insbesondere eignen sich die Zubereitungen dabei zum Schutz von DNA und RNA vor oxidativen Angriffen, vor Radikalen und vor Schädigung durch Strahlung, insbesondere UV-Strahlung. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist der Zellschutz, insbesondere der Schutz von Langerhans-Zellen vor Schäden durch die oben genannten Einflüsse. Alle diese Verwendungen bzw. die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung entsprechend einsetzbarer Zubereitungen sind ausdrücklich auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung^
Insbesondere eignen sich bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen auch zur Behandlung von Hautkrankheiten, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, die die Differenzierung und Zellprolif-eration betrifft, insbe-sondere zur Behandlung der Akne vulgaris, Akne comedonica, der polymorphen Akne, der Akne rosaceae, der nodulären Akne, der Akne conglobata, der alters-bedingten Aknen, der als Neben-wirkung auftretenden Aknen, wie der Akne solaris, der medikamenten-bedingten Akne oder der Akne professionalis, zur Behandlung anderer Störungen der Keratinisierung, insbesondere der Ichtyosen, der ichtyosi-formen Zustände, der Darrier-Krankheit, der Keratosis palmoplantaris, der Leukopiasien, der leukoplasiformen Zustände, der Haut- und Schleimhaut-flechten (Buccal) (Liehen), zur Behandlung anderer Hauterkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen und eine entzünd-liche und/oder immunoallergische Komponente haben und insbesondere aller Formen der Psoriasis, die die Haut, die Schleimhäute und die Finger und Zehennägel betreffen, und des psoriatischen Rheumas und der Haut- atopien, wie Ekzemen oder der respiratorischen Atopie oder auch der Hypertrophie des Zahnfleisches, wobei die Verbindungen ferner bei einigen Entzündungen verwendet werden können, die nicht mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen, zur Behandlung aller gutartigen oder bösartigen Wucherungen der Dermis oder Epidermis, die gegebenenfalls viralen Ursprungs sind, wie Verruca vulgaris. Veruca plana, Epidermodysplasia verruciformis, orale Papillomatose, Papillo- matosis florida, und der Wucherungen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere des Epithelioma baso-cellulare und Epithelioma spinocellulare, zur Behandlung anderer Hautkrankheiten, wie der Dermatitis bullosa und der das Kollagen betreffenden Krankheiten, zur Behandlung bestimmter Augenkrankheiten, insbesondere der Homhaut- erkran-kungen, zur Behebung oder Bekämpfung der lichtbedingten und der mit dem Älterwerden zusammenhängenden Hautalterung, zur Verminderung der Pigmentierungen und der Keratosis actinica und zur Behandlung aller Krankheiten, die mit der normalen Alterung oder der lichtbedingten Alterung zusammenhängen, zur Vorbeugung vor oder der Heilung von Wunden/Narben der Atrophien der Epidermis und/oder Dermis, die durch lokal oder systemisch angewendete Corticosteroide hervorgerufen werden und aller sonstigen Arten der Hautatrophie, zur Vorbeugung vor oder Behandlung von Störungen der Wundheilung, zur Vermeidung oder Behebung von Schwanger-schaftsstreifen oder auch zur Förderung der Wundheilung, zur Bekämpfung von Störungen der Taigproduktion, wie Hypersebhorrhö bei Akne oder der einfachen Seborrhö, zur Bekämpfung von oder Vorbeugung von krebsartigen Zuständen oder vor präkanzerogenen Zuständen, insbesondere der promyelozytären Leukämien, zur Behandlung von Entzündungserkrankungen, wie Arthritis, zur Behandlung aller virusbedingten Erkrankungen der Haut oder anderer Bereiche des Körpers, zur Vorbeugung vor oder Behandlung der Alopecie, zur Behandlung von Hautkrankheiten oder Krankheiten anderer Körperbereiche mit einer immuno-logischen Komponente, zur Behandlung von Herz-/Kreislauf-Erkran-kungen, wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck, sowie des Insulin-unabhängigen Diabetes, zur Behandlung von Hautproblemen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden.
Erfindungsgemäß bevorzugte Zubereitungen enthalten neben der mindestens einen Verbindung der Formel I auch UV-Filter.
Prinzipiell kommen alle UV-Filter für eine Kombination mit den Verbindungen der Formel I in Frage. Besonders bevorzugt sind solche UV- Filter, deren physiologische Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA wie auch UVB-Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, z.B.
Benzylidenkampferderivate wie 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z.B. Eusolex® 6300), 3-Benzylidenkampfer (z.B. Mexoryl® SD), Polymere von N-{(2 und 4)-[(2-oxobom-3-yliden)methyl]benzyl}-acrylamid (z.B. Mexoryl® SW), N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxobom-3-ylidenmethyl)anilinium methylsulfat (z.B. Mexoryl® SK) oder (2-Oxobom-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z.B. Mexoryl® SL),
Benzoyl- oder Dibenzoylmethane wie 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4- methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion (z.B. Eusolex® 9020) oder 4- Isopropyldibenzoylmethan (z.B. Eusolex® 8020),
Benzophenone wie 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z.B. Eusolex® 4360) oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z.B. Uvinul® MS-40),
Methoxyzimtsäureester wie Methoxyzimtsäureoctylester (z.B. Eusolex® 2292), 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, z.B. als Gemisch der Isomere (z.B. Neo Heliopan® E 1000), Salicylatderivate wie 2-Ethylhexylsalicylat (z.B. Eusolex® OS), 4- Isopropylbenzylsalicylat (z.B. Megasol®) oder 3,3,5-
Trimethylcyclohexylsalicylat (z.B. Eusolex® HMS),
4-Aminobenzoesäure und Derivate wie 4-Aminobenzoesäure, 4- (Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® 6007), ethoxylierter 4-Aminobenzoesäureethylester (z.B. Uvinul® P25),
Phenylbenzimidazolsulfonsäuren, wie 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze (z.B. Eusolex® 232), 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-4,6-disulfonsäure bzw. deren Salze (z.B. Neoheliopan® AP) oder 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-6- sulfonsäure;
und weitere Substanzen wie
- 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® OCR),
- S.SXI^-PhenylendimethylenJ-bis^TJ-dimethyl^-oxobicyclo-^^.ilhept- 1-ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z.B. Mexoryl® SX) und
- 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1 '-oxi)-1 ,3,5-triazin ( z.B. Uvinul® T 150)
- 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure hexylester (z.B. Uvinul®UVA Plus, Fa. BASF).
Die in der Liste aufgeführten Verbindungen sind nur als Beispiele aufzufassen. Selbstverständlich können auch andere UV-Filter verwendet werden.
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 8 %, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Weitere geeignete organische UV-Filter sind z.B.
- 2-(2H-Benzothazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1 ,3,3,3-tetramethyM -
(trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (z.B. Silatrizole®), - 4,4'-[(6-[4-((1 ,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5- triazin-2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z.B. Uvasorb® HEB),
- α-(Trimethylsilyl)-co-[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl [und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl] und ca. 1 ,5 % methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)- propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogen]silylen]] (n » 60) (CAS-Nr. 207 574-74-1)
- 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1 ,1 ,3,3-tetramethyl- butyl)phenol) (CAS-Nr. 103 597-45-1 )
- 2,2'-(1 ,4-Phenylen)bis-(1 H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure,
Mononatriumsalz) (CAS-Nr. 180 898-37-7) und
- 2,4-bis~{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-
1 ,3,5-triazin (CAS-Nr. 103 597-45-, 187 393-00-6).
- 4,4'-[(6-[4-((1 ,1-Dimethyiethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5-triazin- 2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z.B. Uvasorb® HEB),
Organische UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 15 Gew.-%, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide wie z.B. gecoatetes Titandioxid (z.B. Eusolex® T-2000, Eusolex®T- AQUA), Zinkoxide (z.B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 - 10 Gew.-%, in kosmetische Zubereitungen eingearbeitet.
Bevorzugte Verbindungen mit UV-filternden Eigenschaften sind 3-(4'- Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)- pro-pan-1 ,3-dion, 4-lsopropyldibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxy- benzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethyl-cyclo-hexyl- sali-cylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethyl-hexylester, 2-Cyano-3,3- di-phenyl-acrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenyl-benzimidazol-5-sulfon- säure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanol-aminsalze. Durch Kombination von einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I mit weiteren UV-Filtern kann die Schutzwirkung gegen schädliche Einwirkungen der UV-Strahlung optimiert werden.
Optimierte Zusammensetzungen können beispielsweise die Kombination der organischen UV-Filter 4'-Methoxy-6-hydroxyflavon mit 1 -(4-tert- Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion und 3-(4'-
Methylbenzyliden)-dl-kampfer enthalten. Mit dieser Kombination ergibt sich ein Breitbandschutz, der durch Zusatz von anorganischen UV-Filtern, wie Titandioxid-Mikropartikeln noch ergänzt werden kann.
Alle genannten UV-Filter können auch in verkapselter Form eingesetzt werden. Insbesondere ist es von Vorteil organische UV-Filter in verkapselter Form einzusetzen. Im Einzelnen ergeben sich die folgende Vorteile:
- Die Hydrophilie der Kapselwand kann unabhängig von der Löslichkeit des UV-Filters eingestellt werden. So können beispielsweise auch hydrophobe UV-Filter in rein wässrige Zubereitungen eingearbeitet werden. Zudem wird der häufig als unangenehm empfundene ölige Eindruck beim Auftragen der hydrophobe UV-Filter enthaltenden Zubereitung unterbunden.
- Bestimmte UV-Filter, insbesondere Dibenzoylmethanderivate, zeigen in kosmetischen Zubereitungen nur eine verminderte Photostabilität. Durch Verkapselung dieser Filter oder von Verbindungen, die die Photostabilität dieser Filter beeinträchtigen, wie beispielsweise Zimtsäurederivate, kann die Photostabilität der gesamten Zubereitung erhöht werden.
- In der Literatur wird immer wieder die Hautpenetration durch organische UV-Filter und das damit verbundene Reizpotential beim direkten Auftragen auf die menschliche Haut diskutiert. Durch die hier vorgeschlagene Verkapselung der entsprechenden Substanzen wird dieser Effekt unterbunden.
- Allgemein können durch Verkapselung einzelner UV-Filter oder anderer Inhaltstoffe Zubereitungsprobleme, die durch Wechselwirkung einzelner Zubereitungsbestandteile untereinander entstehen, wie Kristallisationsvorgänge, Ausfällungen und Agglomeratbildung vermieden werden, da die Wechselwirkung unterbunden wird. Daher ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn ein oder mehrere der oben genannten UV-Filter in verkapselter Form vorliegen. Vorteilhaft ist es dabei, wenn die Kapseln so klein sind, dass sie mit dem bloßen Auge nicht beobachtet werden können. Zur Erzielung der o.g. Effekte ist es weiterhin erforderlich, dass die Kapseln hinreichend stabil sind und den verkapselten Wirkstoff (UV-Filter) nicht oder nur in geringem Umfang an die Umgebung abgeben.
Geeignete Kapseln können Wände aus anorganischen oder organischen Polymeren aufweisen. Beispielsweise wird in US 6,242,099 B1 die Herstellung geeigneter Kapseln mit Wänden aus Chitin, Chitin-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen beschrieben. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt einzusetzende Kapseln weisen Wände auf, die durch einen SolGel-Prozeß, wie er in den Anmeldungen WO 00/09652, WO 00/72806 und WO 00/71084 beschrieben ist, erhalten werden können. Bevorzugt sind hier wiederum Kapseln, deren Wände aus Kieselgel (Silica; Undefiniertes Silicium-oxid-hydroxid) aufgebaut sind. Die Herstellung entsprechender Kapseln ist dem Fachmann beispielsweise aus den zitierten Patentanmeldungen bekannt, deren Inhalt ausdrücklich auch zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gehört.
Dabei sind die Kapseln in erfindungsgemäßen Zubereitungen vorzugsweise in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten UV-Filter in den oben angegebenen Mengen in der Zubereitung vorliegen.
Bei den hautschonenden oder hautpflegenden Wirkstoffen kann es sich prinzipiell um alle den Fachmann bekannten Wirkstoffe handeln.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I einen hautpflegenden Wirkstoff. Besonders bevorzugte Wirkstoffe sind diesbezüglich
Pyrimidincarbonsäuren und/oder Aryloxime. Pyrimidincarbonsäuren kommen in halophilen Mikroorganismen vor und spielen bei der Osmoregulation dieser Organismen eine Rolle (E. A. Galinski et al., Eur. J. Biochem., 149 (1985) Seite 135-139). Dabei sind unter den Pyrimidincarbonsäuren insbesondere Ectoin ((S)-1 ,4,5,6- Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und Hydroxyectoin ((S1S)- 1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure und deren Derivate zu nennen. Diese Verbindungen stabilisieren Enzyme und andere Biomoleküle in wässrigen Lösungen und organischen Lösungsmitteln. Weiter stabilisieren sie insbesondere Enzyme gegen denaturierende Bedingungen, wie Salze, extreme pH-Werte, Tenside, Harnstoff, Guanidiniumchlorid und andere Verbindungen.
Ectoin und Ectoin-Derivate wie Hydroxyectoin können vorteilhaft in Arzneimitteln verwendet werden. Insbesondere kann Hydroxyectoin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hauterkrankungen eingesetzt werden. Andere Einsatzgebiete des Hydroxyectoins und anderer Ectoin-Derivate liegen typischerweise in Gebieten in denen z.B. Trehalose als Zusatzstoff verwendet wird. So können Ectoin-Derivate, wie Hydroxyectoin, als Schutzstoff in getrockneten Hefe- und Bakterienzellen Verwendung finden. Auch pharmazeutische Produkte wie nicht glyko- sylierte, pharmazeutische wirksame Peptide und Proteine z.B. t-PA können mit Ectoin oder seinen Derivaten geschützt werden.
Unter den kosmetischen Anwendungen ist insbesondere die Verwendung von Ectoin und Ectoin-Derivaten zur Pflege von gealterter, trockener oder gereizter Haut zu nennen. So wird in der europäischen Patentanmeldung EP-A-O 671 161 insbesondere beschrieben, dass Ectoin und Hydroxyectoin in kosmetischen Zubereitungen wie Pudern, Seifen, tensidhaltigen Reinigungsprodukten, Lippenstiften, Rouge, Make-Ups, Pflegecremes und Sonnenschutzpräparaten eingesetzt werden. Dabei wird vorzugsweise eine Pyrimidincarbonsäure gemäß der unten stehenden Formel eingesetzt,
Figure imgf000028_0001
worin R1 ein Rest H oder CI-8-Alkyl, R2 ein Rest H oder C1-4-Alkyl und R3, R4, R5 sowie R6 jeweils unabhängig voneinander ein Rest aus der Gruppe H, OH, NH2 und C1-4-Alkyl sind. Bevorzugt werden Pyrimidincarbonsäuren eingesetzt, bei denen R2 eine Methyl- oder eine Ethylgruppe ist und R1 bzw. R5 und R6 H sind. Insbesondere bevorzugt werden die Pyrimidincarbonsäuren Ectoin ((S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidin-carbon- säure) und Hydroxyectoin ((S, S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4- pyrimidin-carbonsäure) eingesetzt. Dabei enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen derartige Pyrimidincarbonsäuren vorzugsweise in Mengen bis zu 15 Gew.-%. Vorzugsweise werden die Pyrimidincarbonsäuren dabei in Verhältnissen von 100:1 bis 1 :100 zu den Verbindungen der Formel I eingesetzt, wobei Verhältnisse im Bereich 1 :10 bis 10:1 besonders bevorzugt sind.
Unter den Aryloximen wird vorzugsweise 2-Hydroxy-5- methyllaurophenonoxim, welches auch als HMLO, LPO oder F5 bezeichnet wird, eingesetzt. Seine Eignung zum Einsatz in kosmetischen Mitteln ist beispielsweise aus der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A- 41 16 123 bekannt. Zubereitungen, die 2-Hydroxy-5-methyllauro- phenonoxim enthalten, sind demnach zur Behandlung von Hauterkrankungen, die mit Entzündungen einhergehen, geeignet. Es ist bekannt, dass derartige Zubereitungen z.B. zur Therapie der Psioriasis, unterschiedlicher Ekzemformen, irritativer und toxischer Dermatitis, UV-Dermatitis sowie weiterer allergischer und/oder entzündlicher Erkrankungen der Haut und der Hautanhangsgebilde verwendet werden können. Erfindungsgemäße Zubereitungen, die neben der Verbindung der Formel I zusätzlich eine Aryloxim, vorzugsweise 2-Hydroxy-5- methyllaurophenonoxim enthalten, zeigen überraschende anti- inflammatorische Eignung. Dabei enthalten die Zubereitungen vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% des Aryloxims, wobei es insbesondere bevorzugt ist, wenn die Zubereitung 0,05 bis 5 Gew-% Aryloxim enthält.
Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert oder als Naturstoff isoliert werden. Synthetische Herstellverfahren werden nachfolgend beschrieben.
Die eine oder die mehreren Verbindungen der Formel I können in der üblichen Weise in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen eingearbeitet werden. Geeignet sind Zubereitungen für eine äußerliche Anwendung, beispielsweise als Creme, Lotion, Gel, oder als Lösung, die auf die Haut aufgesprüht werden kann. Für eine innerliche Anwendung sind Darreichungsformeln wie Kapseln, Dragees, Pulver, Tabletten- Lösungen oder Lösungen geeignet.
Als Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen seien z.B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle, Aerosole und Sprays. Weitere Anwendungsformen sind z.B. Sticks, Shampoos und Duschbäder. Der Zubereitung können beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Vorzuziehende Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Vitamine, Färbemittel, Geruchsverbesserer.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe. Puder und Sprays können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethanol, Iso- propanol, Ethylcarbonat, Ethlyacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylglykol, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfett- säureester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Suspensionen können die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummeta- hydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Seifen können die üblichen Trägerstoffe wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Tensidhaltige Reinigungsprodukte können die üblichen Trägerstoffe wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobemstein- säurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Imidazolinium- derivate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsäureamidethersulfate, Alkyl- amidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerin- fettsäureester oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Gesichts- und Körperöle können die üblichen Trägerstoffe wie synthetische Öle wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Weitere typische kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflegestifte, Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparate.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungsformen gehören insbesondere Emulsionen.
Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Zubereitung verwendet wird.
Die Lipidphase kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender Substanzgruppe:
- Mineralöle, Mineralwachse
- Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, ferner natürliche Öle wie z. B. Rizinusöl;
- Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fett- Ikoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;
- Silikonöle wie Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus.
Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigtem und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbon- säure und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononyl- stearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexaldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Eru- cyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z. B. Jojobaöl.
Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silikonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen mehr.
Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen.
Vorteilhaft wird die Ölphase gewählt aus der Gruppe 2-Ethylhexyl- isostearat, Octyldodecanol, Isotridecylisononanoat, Isoeicosan, 2-Ethyl- hexylcocoat, Ci2-15-Alkylbenzoat, Capryl-Caprinsäure-triglycerid, Dicap- rylether.
Besonders vorteilhaft sind Mischungen aus Ci2-15-Alkylbenzoat und 2-Ethylhexylisostearat, Mischungen aus C-|2-i5-Alkylbenzoat und Isotridecylisononanoat sowie Mischungen aus Ci2-i5-Alkylbenzoat, 2-Ethylhexyl- isostearat und Isotridecylisononanoat. Von den Kohlenwasserstoffen sind Paraffinöl, Squalan und Squalen vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden.
Vorteilhaft kann auch die Ölphase ferner einen Gehalt an cyclischen oder linearan Silikonölen aufweisen oder vollständig aus solchen Ölen bestehen, wobei allerdings bevorzugt wird, außer dem Silikonöl oder den Silikonölen einen zusätzlichen Gehalt an anderen Ölphasenkomponenten zu verwenden.
Vorteilhaft wird Cyclomethicon (Octamethylcyclotetrasiloxan) als erfindungsgemäß zu verwendendes Silikonöl eingesetzt. Aber auch andere Silikonöle sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden, beispielsweise Hexamethylcyclotrisiloxan, Polydimethylsiloxan, Poly(methylphenylsiloxan).
Besonders vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Iso- tridecylisononanoat, aus Cyclomethicon und 2-Ethylhexylisostearat.
Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylen- glykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1 ,2-Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z.B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der Typen 980, 981 , 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination. Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen Lösemitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Formu- ierung verwendet wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen hydrophile Tenside.
Die hydrophilen Tenside werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, der Acyllactylate, der Betaine sowie der Cocoampho- acetate.
Die Alkylglucoside werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, welche sich durch die Strukturformel
Figure imgf000034_0001
auszeichnen, wobei R einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 4 bis 24 Kohlenstoffatomen darstellt und wobei DP einen mittleren Glucosylierungsgrad von bis zu 2 bedeutet.
Der Wert DP repräsentiert den Glucosidierungsgrad der erfindungsgemäß verwendeten Alkylglucoside und ist definiert als
Figure imgf000035_0001
100 100 100 100
Dabei stellen p-i, P2, P3 ... bzw. pi den Anteil der einfach, zweifach dreifach ... i-fach glucosylierten Produkte in Gewichtsprozenten dar. Erfindungs- emäß vorteilhaft werden Produkte mit Glucosylierungsgraden von 1-2, insbesondere vorteilhaft von 1 , 1 bis 1 ,5, ganz besonders vorteilhaft von 1 ,2-1 ,4, insbesondere von 1 ,3 gewählt.
Der Wert DP trägt den Umstände Rechnung, dass Alkylglucoside herstellungsedingt in der Regel Gemische aus Mono- und Oligoglucosiden darstellen. Erfindungsgemäß vorteilhaft ist ein relativ hoher Gehalt an Monoglucosiden, typischerweise in der Größenordnung von 40- 70 Gew.-%.
Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft verwendete Alkylglylcoside werden gewählt aus der Gruppe Octylglucopyranosid, Nonylglucopyranosid, Decyl- glucopyranosid, Undecylglucopyranosid, Dodecylglucopyranosid, Tetra- decylglucopyranosid und Hexadecylglucopyranosid.
Es ist ebenfalls von Vorteil, natürliche oder synthetische Roh- und Hilfs- stoffe bzw. Gemische einzusetzen, welche sich durch einen wirksamen Gehalt an den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffen auszeichnen, beispielsweise Plantaren® 1200 (Henkel KGaA), Oramix® NS 10 (Seppic).
Die Acyllactylate werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der
Substanzen, welche sich durch die Strukturformel
Figure imgf000035_0002
O O
MΘ
auszeichnen, wobei R1 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet und M+ aus der Gruppe der Alkali- ionen sowie der Gruppe der mit einer oder mehreren Alkyl- und/oder mit einer oder mehreren Hydroxyalkylresten substituierten Ammoniumionen gewählt wird bzw. dem halben Äquivalent eines Erdalkalions entspricht.
Vorteilhaft ist beispielsweise Natriumisostearyllactylat, beispielsweise das Produkt Pathionic® ISL von der Gesellschaft American Ingredients Company.
Die Betaine werden vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Substanzen, welche sich durch die Strukturformel
Figure imgf000036_0001
auszeichnen, wobei R2 einen verzweigten oder unverzeigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Insbesondere vorteilhaft bedeutet R2 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Vorteilhaft ist beispielsweise Capramidopropylbetain, beispielsweise das Produkt Tego® Betain 810 von der Gesellschaft Th. Goldschmidt AG.
Als erfindungsgemäß vorteilhaftes Cocoamphoacetat wird beispielsweise Natriumcocoamphoacetat gewählt, wie es unter der Bezeichnung Miranol® Ultra C32 von der Gesellschaft Miranol Chemical Corp. erhältlich ist.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind vorteilhaft dadurch gekennzeichnet, dass das oder die hydrophilen Tenside in Konzentrationen von 0,01-20 Gew.-% bevorzugt 0,05-10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1-5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt oder vorliegen. Zu Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise aufdie Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.
Erfindungsgemäße kosmetische und dermatologische Zubereitungen können in verschiedenen Formen vorliegen. So können sie z. B. eine Lösung, eine wasserfreie Zubereitung, eine Emulsion oder Mikroemulsion vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Waser-in-ÖI-in-Wasser (W/O/W), ein Gel, einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol darstellen. Es ist auch vorteilhaft, Ectoine in verkapselter Form darzureichen, z. B. in Kollagenmatrices und anderen üblichen Verkapselungsmaterialien, z. B. als Celluloseverkapselungen, in Gelatine, Wachsmatrices oder liposomal verkapselt. Insbesondere Wachsmatrices wie sie in der DE-OS 43 08 282 beschrieben werden, haben sich als günstig herausgestellt. Bevorzugt werden Emulsionen. O/W-Emulsinen werden besonders bevorzugt. Emulsionen, W/O-Emulsionen und O/W-Emulsionen sind in üblicher weise erhältlich.
Als Emulgatoren können beispielsweise die bekannten W/O- und O/W- Emulgatoren verwendet werden. Es ist vorteilhaft, weitere übliche Co- emulgatoren in den erfindungsgemäßen bevorzugten O/W-Emulsionen zu verwenden.
Erfindungsgemäß vorteilhaft werden als Co-Emulgatoren beispielsweise O/W-Emulgatoren gewählt, vornehmlich aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11-16, ganz besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5-15,5, sofern die O/W-Emulgatoren gesättigte Reste R und R' aufweisen. Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R1 auf, oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.
Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxyl- ierten Stearylalkhole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole (Cetearylalko- hole) zu wählen. Insbesondere bevorzugt sind: Polyethylen- glycol(13)stearylether (Steareth-13), Polyethylenglycol(14)stearylether (Steareth-14), Polyethylenglycol(15)stearylether (Steareth-15),
Polyethylenglycol(16)stearylether (Steareth-16), Polyethylenglycol(17)- stearylether (Steareth-17),Polyethylenglycol(18)stearylether (Steareth-18), Polyethylenglycol(19)stearylether (Steareth-19), Polyethylenglycol(20> stearylether (Steareth-20), Polyethylenglycol(12)isostearylether
(lsosteareth-12), Polyethylenglycol(13)isostearylether (lsosteareth-13), Polyethylenglycol(14)isostearylether (lsosteareth-14), Polyethylen- glycol(15)isostearylether (lsosteareth-15), Polyethylenglycol(16)- isostearylether (lsosteareth-16), Polyethylenglycol(17)isostearylether (lsosteareth-17), Polyethylenglycol(18)isostearylether (lsosteareth-18), Polyethylenglycol(19)isostearylether (lsosteareth-19), Polyethylen- glycol(20)isostearylether (lsosteareth-20), Polyethylenglycol(13)cetylether (Ceteth-13), Polyethylenglycol(14)cetylether (Ceteth-14), Polyethylen- glycol(15)cetylether (Ceteth-15), Polyethylenglycol(16)cetylether (Ceteth- 16), Polyethylenglycol(17)cetylether (Ceteth-17), Polyethylenglycol(18)- cetylether (Ceteth-18), Polyethylenglycol(19)cetylether (Ceteth-19), Polyethylen-glycol(20)cetylether (Ceteth-20), Polyethylen- glycol(13)isocetylether (lsoceteth-13), Polyethylenglycol(14)isocetylether (lsoceteth-14), Polyethylenglycol(15)isocetylether (lsoceteth-15), Polyethylenglycol(16)isocetylether (lsoceteth-16), Polyethylenglycol(17)- isocetylether (lsoceteth-17), Polyethylenglycol(18)isocetylether (Isoceteth- 18), Polyethylenglycol(19)isocetylether (lsoceteth-19), Polyethylen- glycol(20)isocetylether (lsoceteth-20), Polyethylenglycol(12)oleylether (Oleth-12), Polyethylenglycol(13)oleylether (Oleth-13), Polyethylen- glycol(14)oleylether (Oleth-14), Polyethylenglycol(15)oleylether (Oleth-15), Polyethylenglycol(12)laurylether (Laureth-12), Polyethylenglycol(12)- isolaurylether (lsolaureth-12), Polyethylenglycol(13)cetylstearylether (Ceteareth-13), Polyethylenglycol(14)cetylstearylether (Ceteareth-14), Polyethylenglycol(15)cetylstearylether (Ceteareth-15), Polyethylen- glycol(16)cetylstearylether (Ceteareth-16), Polyethylenglycol(17)- cetylstearylether (Ceteareth-17), Polyethylenglycol(18)cetylstearylether (Ceteareth-18), Polyethylenglycol(19)cetylstearylether (Ceteareth-19), Polyethylenglycol(20)cetylstearylether (Ceteareth-20).
Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate ausfolgender Gruppe zu wählen: Polyethylenglycol(20)stearat, Polyethylenglycol(21 )stearat, Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat, Polyethylenglycol(24)stearat, Polyethylenglycol(25)stearat, Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat, Polyethylenglycol(14)isostearat, Polyethylenglycol(15)isostearat, Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat, Polyethylenglycol( 18)isostearat, Polyethylenglycol( 19)isostearat, Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21 )isostearat, Polyethylenglycol(22)isostearat, Polyethylenglycol(23)isostearat, Polyethylenglycol(24)isostearat, Polyethylenglycol(25)isostearat, Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)oleat, Polyethylenglycol(14)oleat, Polyethylenglycol(15)oleat, Polyethylenglycol(16)oleat, Polyethylenglycol(17)oleat, Polyethylenglycol(18)oleat, Polyethylenglycol(19)oleat, Polyethylenglycol(20)oleat,
Als ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat verwendet werden. Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth1-4sulfat vorteilhaft verwendet werden. Als ethoxyl- iertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol(30)Chole- sterylether verwendet werden. Auch Polyethylenglycol(25)Sojasterol hat sich bewährt. Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die PoIy- ethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose = Nachtkerze).
Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(21 )gly- ceryllaurat, Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)gly- ceryllaurat, Polyethylenglycol(6)glycerylcaprat/cprinat, Polyethylenglycol- (20)glyceryloleat, Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat, Polyethylengly- col(18)glyceryloleat(cocoat zu wählen.
Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe Polyethylen- glycol(20)sorbitanmonolaurat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat, Polyethylenglycol(20)sorbi- tanmonopalmitat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat zu wählen.
Als fakultative, dennoch erfindungsgemäß gegebenenfalls vorteilhafte W/O-Emulgatoren können eingesetzt werden:
Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbon- säuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atome, Diglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkhole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen.
Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoisostearat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Diglycerylmonostearat, Diglycerylmonoisostearat, Propylenglycol- monostearat, Propylenglycolmonoisostearat, Propylenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat, Saccharosedistearat, Cetyl- alkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, Isobehenyl- alkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol, Polyethylenglycol(2)stearylether (Steareth-2), Glycerylmonolaurat, Glycerylmonocaprinat, Glycerylmono- caprylat.
Erfindungsgemäß bevorzugte Zubereitungen eignen sich besonders zum Schutz menschlicher Haut gegen Alterungsprozesse sowie vor oxidativem Stress, d.h. gegen Schädigungen durch Radikale, wie sie z.B. durch Sonneneinstrahlung, Wärme oder andere Einflüsse erzeugt werden. Dabei liegt sie in verschiedenen, für diese Anwendung üblicherweise verwendeten Darreichungsformen vor. So kann sie insbesondere als Lotion oder Emulsion, wie als Creme oder Milch (O/W, W/O, O/W/O, W/O/W), in Form ölig-alkoholischer, ölig-wässriger oder wässrig- alkoholischer Gele bzw. Lösungen, als feste Stifte vorliegen oder als Aerosol konfektioniert sein.
Die Zubereitung kann kosmetische Adjuvantien enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z.B. Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, grenzflächenaktive Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfüms, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien.
Man kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs oder sonstigen Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol, Propylenglykol, Glycerin und Sorbit.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Schutzcreme oder -milch vorliegt und außer der oder den Verbindungen der Formel I beispielsweise Fettalkohole, Fettsäuren, Fettsäureester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, natürliche und synthetische Öle oder Wachse und Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser enthält.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin, Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder öligalkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycerols, wie Propylenglykol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern, wie Triglyceriden von Fettsäuren, dar. Die erfindungsgemäße Zubereitung kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylenglykol oder Glycehn, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde umfaßt. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten außerdem natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs.
Die festen Stifte bestehen aus natürlichen oder synthetischen Wachsen und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestern, Lanolin und anderen Fettkörpern.
Ist eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man in der Regel die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Fluoralkane und Chlorfluoralkane.
Die kosmetische Zubereitung kann auch zum Schutz der Haare gegen fotochemische Schäden verwendet werden, um Veränderungen von Farbnuancen, ein Entfärben oder Schäden mechanischer Art zu verhindern. In diesem Fall erfolgt geeignet eine Konfektionierung als Shampoo, Lotion, Gel oder Emulsion zum Ausspülen, wobei die jeweilige Zubereitung vor oder nach dem Shampoonieren, vor oder nach dem Färben oder Entfärben bzw. vor oder nach der Dauerwelle aufgetragen wird. Es kann auch eine Zubereitung als Lotion oder Gel zum Frisieren und Behandeln, als Lotion oder Gel zum Bürsten oder Legen einer Wasserwelle, als Haarlack, Dauerwellenmittel, Färbe- oder Entfärbemittel der Haare gewählt werden. Die Zubereitung mit Lichtschutzeigenschaften kann außer der oder den Verbindungen der Formel I verschiedene, in diesem Mitteltyp verwendete Adjuvantien enthalten, wie Grenzflächen aktive Mittel, Verdickungsmittel, Polymere, weichmachende Mittel, Konservierungsmittel, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate, Öle, Wachse, Antifettmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, die das Mittel selbst oder die Haare färben oder andere für die Haarpflege üblicherweise verwendete Ingredienzien.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens eine Verbindung der Formel I mit Resten wie oben beschrieben mit einem kosmetisch oder dermatologisch oder für nahrungsmittel geeigneten Träger vermischt wird, und die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer Zubereitung.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können dabei mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Das Vermischen kann ein Lösen, Emulgieren oder Dispergieren der Verbindung gemäß Formel I in dem Träger zur Folge haben.
Die Verbindungen Ih, Ii, Ij und Ik sind Naturstoffe.
Ih kann aus Gynura elliptica [1], aus Calea cuneifolia [2] und aus Panus Conchatus [3] extrahiert werden. Die zugehörigen Literaturstellen sind:
[1] Lin, W-Y et al. Phytochemistry 2000 53(8), 833-36.
[2] Lourenco, T. et al. Phytochemistry 1981 20(4), 773-776.
[3] Kis, Z. et al., HeIv. Chem. Acta 1970, 53, 1577-1597.
Ii kann aus Chrysothamnus viscidiflorus isoliert werden. Die zugehörige
Literaturstelle ist:
[4] Le-Van et al., Phytochemistry, 1981 , 20, 485.
Ik kann aus Eupatorium betonicaeforme [5], aus Arnica Montana [6] oder aus Compositae [7] isoliert werden. Die zugehörigen Literaturstellen sind: [5] Albuquerque, M. RJ. et al. J. Braz. Chem. Soc. 2006, 17(1 ), 68-72. [6] Kos, O. et al. Planta Medica 2005, 71(11 ), 1044-52. [7] Bohlmann, F. et al. Chem. Ber. 1981 , 114(1 ) 147-52.
Ein synthetisches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R1 und R2 steht für H, ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II,
Figure imgf000044_0001
wobei R3 bis R6 eine zuvor genannte Bedeutung haben können, mit beispielsweise 3-Chlorpropionsäure säurekatalysiert in einer Friedel-
Crafts-Reaktion zu einem Zwischenprodukt der Formel IM umgesetzt wird,
R5
Figure imgf000044_0002
und der Ringschluss anschließend in Gegenwart einer Base stattfindet.
Alternativen zur Chlorpropionsäure sind Brompropionsäure oder 3- Chlorpropionsäurechlorid. Beispiele für Säuren sind HF, Hl, Schwefelsäure, AICb oder Trifluormethansulfonsäure. Bevorzugt findet die Friedel-Craft-Reaktion in Gegenwart von Trifluormethansulfonsäuren und 3-Chlorpropionsäure statt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Inertgasbedingungen. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 20° und 1400C, bevorzugt zwischen 60° und 1000C. Besonders bevorzugt erfolgt die Umsetzung bei 8O0C.
Der Ringschluss des Zwischenprodukts der Formel III mit einer Base findet vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen O0C und 1O0C, bevorzugt bei 5°C statt. Beispiele für Basen sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, - carbonate oder bicarbonate. Bevorzugt eingesetzt wird NaOH.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wobei R1 und R2 ungleich H sind und die Substituenten ansonsten eine oben aufgeführte Bedeutung haben, ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000045_0001
wobei R3 bis R6 eine der zuvor genannten Bedeutungen haben können, mit einer 3-Alkylbut-2-encarbonsäure, wobei Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl bedeuten kann, und 2 Lewis-Säuren umgesetzt wird. Der Ringschluss erfolgt hierbei intramolekular. Nähere Reaktionsbedingungen diesbezüglich sind auch in den Beispielen beschrieben. Beispiele für Lewis-Säuren sind Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Zinnchlorid, Antimonn(V)chlorid, Titan(IV)chlorid oder Phosphorylchlorid. Bevorzugt findet diese Reaktion in Gegenwart von POCb, ZnCI2 und 3-Methylbut-2-encarbonsäure statt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Inertgasbedingungen. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -20° und 6O0C, bevorzugt zwischen 00C und 400C. Besonders bevorzugt erfolgt die Umsetzung bei Raumtemperatur.
Ein alternatives Herstellverfahren für Verbindungen der Formel I, wobei R1 und R2 ungleich H ist und eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben können ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV
R5
Figure imgf000045_0002
wobei R3 bis R6 eine der zuvor genannten Bedeutungen haben können, mit einer Base, bevorzugt einem Amin, und einem Keton oder Aldehyd in einem Lösungsmittel umgesetzt wird. Beispiele für Lösungsmittel sind Acetonitril, Dimethylformamid, Methanol, Pyridin oder Toluol. Beispiele für Amine sind Pyrrolidin, Piperidin oder Triethylamin. Bevorzugt findet die nukleophile Addition und Wassereliminierung in Gegenwart von Acetonitril, Pyrrolidin und Aceton statt.
Die konzertierte Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Inertgasbedingungen. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 20° und 1000C, bevorzugt zwischen 400C und 600C. Besonders bevorzugt erfolgt die Umsetzung zwischen 45° und 500C.
Die angegebenen Verbindungen der Formel Il sowie die weiteren Reaktanden in der Synthese sind kommerziell erhältlich oder durch Synthesen zugänglich, die dem Fachmann aus der Literatur bekannt sind, die Auswahl der geeigneten Reaktionsbedingungen gehört zum Standard des Synthesefachmanns.
Es wurde auch festgestellt, dass Verbindungen der Formel I stabilisierend auf die Zubereitung wirken können. Bei der Verwendung in entsprechenden Produkten bleiben diese daher auch länger stabil und verändern ihr Aussehen nicht. Insbesondere bleibt auch bei längerdauernder Anwendung bzw. längerer Lagerung die Wirksamkeit der Inhaltsstoffe, z.B. Vitamine, erhalten. Dies ist unter anderem besonders vorteilhaft bei Zusammensetzungen zum Schutz der Haut gegen die Einwirkung von UV-Strahlen, da diese Kosmetika besonders hohen Belastungen durch die UV-Strahlung ausgesetzt sind.
Die positiven Wirkungen von Verbindungen der Formel I ergeben deren besondere Eignung zur Verwendung in kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen.
Ebenso positiv sind die Eigenschaften von Verbindungen mit der Formel I zu werten für eine Verwendung in Nahrungsmitteln oder als Nahrungs- ergänzungsmittel oder als „functional food". Die weiteren zu Nahrungsmitteln ausgeführten Erläuterungen gelten sinngemäß auch für Nahrungsergänzungsmittel und für „functional food".
Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, umfassen alle Materialien, die für den Verzehr durch Tiere oder für den Verzehr durch Menschen geeignet sind, beispielsweise Vitamine und Provitamine davon, Fette, Mineralien oder Aminosäuren ". (Die Nahrungsmittel können fest sein aber auch flüssig, also als Getränk vorliegen). Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend die Verwendung einer Verbindung nach Formel I als Nahrungsmittelzusatz für die human- oder Tierernährung sowie Zubereitungen, die Nahrungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel sind und entsprechende Träger enthalten.
Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, sind beispielsweise auch Nahrungsmittel, die aus einer einzigen natürlichen Quelle stammen, wie z.B. Zucker, ungesüßter Saft, Nektar oder Püree von einer einzigen Pflanzenspezies, wie z.B. ungesüßter Apfelsaft (z.B. auch eine Mischung verschiedener Sorten Apfelsaft), Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelkompott, Aprikosennektar, Tomatensaft, Tomatensoße, Tomatenpüree usw. Weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, sind Korn oder Getreide einer einzigen Pflanzenspezies und Materialien, die aus derartigen Pflanzenspezies hergestellt werden, wie z.B. Getreidesirup, Roggenmehl, Weizenmehl oder Haferkleie. Auch Mischungen von derartigen Nahrungsmitteln sind geeignet, um nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert zu werden, beispielsweise MultiVitaminpräparate, Mineralstoffmischungen oder gezuckerter Saft. Als weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, seien Nahrungsmittelzubereitungen, beispielsweise zubereitete Cerealien, Gebäck, Mischgetränke, speziell für Kinder zubereitete Nahrungsmittel, wie Joghurt, Diätnahrungsmittel, kalorienarme Nahrungsmittel oder Tierfutter, genannt.
Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, umfassen somit alle genießbaren Kombinationen von Kohlehydraten, Lipiden, Proteinen, anorganischen Elementen, Spurenelementen, Vitaminen, Wasser oder aktiven Metaboliten von Pflanzen und Tieren.
Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, werden vorzugsweise oral angewendet, z.B. in Form von Speisen, Pillen, Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup, Lösungen oder Suspensionen.
Die mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereicherten erfindungsgemäßen Nahrungsmittel können mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Die pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate, können insbesondere auf nichtchemischem Wege hergestellt werden. Hierbei können die Verbindungen der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z.B. CO2 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten.
Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z.B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert, die Erfindung ist im gesamten beanspruchten Bereich ausführbar und nicht auf die hier genannten Beispiele beschränkt. Beispiele
Beispiel 1 : a) Darstellung von 3-Chlor-1-(2,4,6-trihydroxy-phenyl)- propan-1-on
Figure imgf000050_0001
Unter Rühren wird zu einer Mischung aus Phloroglucin (20.0g, 159mmol) und 3-Chlorpropionsäure (17.5g, 161 mmol) die Trifluormethansulfonsäure (87g) in einer Portion zugegeben. Diese Lösung wird auf 800C erwärmt und 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Chloroform (400ml) gegeben. Diese Lösung wird langsam in Wasser (400ml) gegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird 2x mit 200ml Chloroform nachextrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit NaCI-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
b) Darstellung von 5,7-Dihydroxy-chroman-4-on
Figure imgf000050_0002
Das 3-Chlor-1-(2,4,6-trihydroxy-phenyl)-propan-1-on (22.4g) aus Beispiel 1 a) wird unter Rühren in 5°C kalte 2N NaOH (1.0L) in einer Portion gegeben. Diese Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und wieder auf 50C eingekühlt und mit 6N H2SO4 (ca.100ml) auf ca. pH 2 eingestellt. Diese Mischung wird 3x mit je 200ml Ethylacetat extrahiert, mit NaCI- Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abedestilliert. Nach Umkristallisatioin aus Wasser erhält man 5,7-Dihydroxy-chroman-4-on (Verbindung Ib). Die Synthese erfolgt analog zu Koch, K. et al, Org. Chem. 1994, 59(5), 1216-1218.
Beispiel 2: Darstellung von 5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-on (Id)
Figure imgf000051_0001
Phosphorylchlorid (14ml, 152 mmol) wird vorgelegt und unter Rühren 3- methylcrotonsaüre (1.6g, 16 mmol), dann Zinkchlorid (3.1g, 23 mmol) und dann Phloroglucin (2g, 16 mmol) langsam zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Suspension wird anschließend langsam auf ca. 50 g Eis unter Eisbadkühlung gegossen, wobei ein Feststoff ausfällt, der abfiltriert und im Vakuumtrockenschrank bei 45°C getrocknet wird. Man erhält 5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-on. Die Synthese erfolgt analog zu Timar, T. J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 871.
Beispiel 3: Darstellung von 6-Hydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4-on (Ih)
Figure imgf000051_0002
2,5-Dihydroxyacetophenon (5 g, 33 mmol) und Aceton (15ml, 204mmol) werden in Acetonitril (50 ml) suspendiert vorgelegt und anschließend Pyrrolidin (6.5 ml) zugegeben. Die Lösung lässt man ca. 8h bei 45-5O0C Innentemperatur rühren. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird in 200 ml Essigsäureethylester aufgenommen und zwei Mal mit 2N Salzsäure gewaschen und anschließend mit NaCI-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4, abdestillieren des Lösungsmittels und Trocknung erhält man 6-Hydroxy-2,2-dimethyl- chroman-4-on.
Die Synthese erfolgt analog zu J. Med. Chem. 2001 , 44(23).
Beispiel 4: Wirksamkeitsuntersuchungen
Beispiel 4a: Antiinflammatorische Eigenschaften (PGE2 assay)
Menschliche Keratinozyten der Zelllinie NCTC R13 werden bei 37°C in einer 5%igen CO2-Atmosphere mit dem Kulturmedium DMEM (Life Technologies 21969035) 24 h vorkultiviert. Die Zellen werden 24 Stunden mit einer Verbindung der Formel I behandelt. Der Inflammations- auslösende Wirkstoff Phorbol Myristat Acetat (PMA; 0,1 g/ml) wird zugegeben. Nach 24 Stunden Inkubation wird die Kulturmitte gesammelt und analysiert. Mittels eines ELISA-Kit DE0100 (R&D Systems) wird die Freisetzung benutzt um die Freigabe des Inflammations-Markers Prostaglandin E2 (PGE2) zu untersuchen. Die Negativkontrolle findet ohne Anwesenheit des Wirkstoffs PMA und ohne eine Verbindung der Formel I statt. Die Positivkontrolle wird in Anwesenheit von PMA und Indomethacin (1 μmolar) durchgeführt.
Beispiel 4b: Wirkung auf die Aktivität der Leukozyten Elastase
5,7-Dihydroxy-chroman-4-on oder 5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4- on in Tris-Puffer (50OmM) wird mit Elastase (aus Human-Leukozyten; Sigma E8140; 100mU/well) 10 Minuten auf Eis inkubiert. Anschließend werden 5 μg/well Elastin zugegeben und die Platten 2 h bei 37°C inkubiert. Die Fluoreszenz wird mit einem Spectromax Gemini Spektrometer (Molecular Devices) bei λex = 485 nm und λem = 538 nm bestimmt.
Beispiel 4c: Wirkung auf die Aktivität der Hyaluronidase 5,7-Dihydroxy-chroman-4-on oder 5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-chroman-4- on in Phosphat-Puffer (0,1 M) wird mit Hyaluronidase (HYAL, Sigma type IV-S, H3884; 1 mg/l in Phosphat-Puffer (0,1 M)) vorinkubiert. Anschließend wird Hyaluronsäure (AH, Sigma H-1876; 1 ,2 mg/ml) zugegeben und die Mischung 1 h bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die verbleibende Hyaluronsäure (HA) mit Serum Albumin (BSA, Sigma A7888) gefällt und photometrisch bestimmt.
Beispiel 4d:
Testdesign "Wundheilung"
Verfahren zur Messung der Wundgröße
Durch Messungen der Wundgröße lässt sich anhand der Änderungen von Länge, Breite, Fläche und/oder Volumen der Heilungsverlauf beurteilen. Hierbei kommen die folgenden Verfahren zur Anwendung:
Einfache Messung: Das einfachste und kostengünstigste Verfahren ist die Berechnung der Wundfläche durch Messungen mit einem Maßband oder Lineal. Allerdings wird bei dieser zweidimensionalen Methode vorausgesetzt, dass die Wundfläche einer [regelmäßigen] geometrischen Form entspricht, z.B. Rechteck (Länge x Breite), Kreis (Durchmesser x Durchmesser) oder Oval (Maximaldurchmesser x dazu senkrecht stehender Maximaldurchmesser). Ein anderes Verfahren der Berechnung der Wundgröße basiert auf der Ellipsen-Konstruktionsformel (Länge x Breite x 0,785).
Wund-Tracing: Beim Wund-Tracing (Wundmarkierung), einem anderen zweidimensionalen Verfahren, wird der Wundumriss mit einem Stift direkt auf eine [auf die Wunde aufgelegte] transparente Folie übertragen. Das Tracing lässt sich mit geringem technischem Aufwand am Krankenbett durchführen und stellt keine speziellen Trainingsanforderungen an den Arzt. Der Vergleich serienmäßig angefertigter Tracings verdeutlicht den Verlauf der Wundheilung. Das Verfahren stellt für den Patienten nur eine geringe Belastung dar. Die Tracings können in die Krankenakte eingeheftet und/oder mit einem einfachen Scanner in ein Datenverarbeitungssystem eingegeben werden. Die wichtigste Einschränkung dieser Messmethode ist die ungenaue Erfassung des Wundumfangs bei unklaren Wundrändern, was die Verlässlichkeit und Genauigkeit des Verfahrens beeinträchtigt.
Kundin-Device: Dies ist eine im Handel erhältliche dreidimensionale Messvorrichtung für die Berechnung von Wundgröße und Wundvolumen.
Ausgussmethode: Durch das Füllen der Wundhöhle mit Hilfe von Salineoder Alginat-Füllmaterial kann eine dreidimensionale Abformung der Wunde erzeugt werden.
Aufnahmen mit integrierter Messskala: In diesem zweidimensionalen Messverfahren wird mit Hilfe eines SpezialScanners am Bildrand eine Messskala eingefügt und zur Messung von Länge und Breite (in einfachen Maßangaben) verwendet. Solche Aufnahmen eignen sich gut für die Verlaufsbeurteilung, allerdings sind Vergrößerungsfehler nicht auszuschließen.
Planimetrie: Dies ist ein Verfahren zur Messung des Wundvolumens anhand einer zweidimensionalen [planaren] Darstellung (Fotografie oder
Wund-Tracing).
Über die Fotografie oder das Tracingbild wird manuell oder im Computer eine transparente Rasterfolie gelegt. Dann wird durch Zählen der innerhalb der Wundgrenzen liegenden vollständigen Rasterquadrate der sogenannte Flächenwert ermittelt und in der Krankenakte dokumentiert bzw. in das Datenverabeitungssystem eingegeben.
Rechnergestützte Stereofotogrammetrie: Bei der ursprünglich für die Erdkartierung entwickelten rechnergestützten Stereofotogrammetrie wird aus zwei Messbildern desselben Bereiches ein dreidimensionales Bild konstruiert. In einem Rechenprozess wird in den beiden Bildern nach korrespondierenden Bildpunkten gesucht und aus dem Abstand zwischen diesen korrespondierenden Punkten die Höhe des jeweiligen Punktes errechnet.
Einige der genannten Verfahren lassen sich miteinander kombinieren. Yenidunya und Demirseren beispielsweise überlagerten im Rechnerbildschirm die Digitalaufnahme einer Wunde mit dem auf eine Transparentfolie abgezeichneten Wundumriss. Dieses ohne größere Belastung des Patienten zu erzeugende und digital speicherbare Bild wurde für die Operationsplanung und die Beurteilung der Wundheilung verwendet.
Nicht-invasive Beurteilungsverfahren wie z.B. die Messung des transepidermalen Wasserverlustes (Transepidermal Water Loss, TEWL) ermöglichen eine kontinuierliche Beurteilung der Vorgänge in der Haut bei Beeinträchtigung der Barrierefunktion der Epidermis. LEVY J. J.; VON ROSEN J.; GASSMÜLLER J.; KUHLMANN R. K.; LANGE L.; Dermatology, 1995, vol. 190, n°2, pp. 136-141
In Betracht kommen auch die folgenden Verfahren: Laser-Doppler, Scannen, Laser-Doppler-Flussmessung, Transkutane Sauerstoffpartialdruckmessung.
Beispiel 4e: Wirksamkeitstest 'Αnti-Cellullitis"
Auswertung der Lipidsynthese in Adipozyten in Suspension
Normale humane Adipozyten werden ausgehend von Biopsien (plastische Chirurgie) isoliert. Unmittelbar nach dem Empfang werden die Proben 30 min bei 37°C in Gegenwart von Kollagenase (geliefert von der Firma Sigma) inkubiert. Die Suspension von Adipozyten wird dann gespült und in dem Kulturmedium dreifach verdünnt. Das Kulturmedium wird beispielsweise gebildet aus:
• - 1 ,87 mg/ml Bicarbonat (geliefert von der Firma Life Technologies),
• - 25 IE/ml/25 μg/ml Penicillin/Streptomycin (geliefert von der Firma Life Technologies),
• - 2 mM Glutamin (geliefert von der Firma Life Technologies),
• - 100% (Vol./Vol.) MEM (geliefert von der Firma Merck Eurolab) und
• - 0,5% (Gew./Vol.) Rinder-Albumin (geliefert von der Firma Sigma).
Die Adipozyten in Suspension werden 4 h bei 370C in Gegenwart von unterschiedlichen Konzentrationen von einer Verbindung der Formel I inkubiert.
Dann wird zu der Präparation radioaktiv markiertes Acetat (2-C14; 60,87 μCi/ml, Firma Amersham) zugesetzt.
Nach 4 h Inkubation werden die Lipide gemäß der von Bligh und Dyer, Can. J. Biochem. Physiol., 37, 922 (1959), beschriebenen Vorgehensweise extrahiert, es erfolgt ein Eindampfen unter Stickstoff und die eingebaute Radioaktivität wird durch Flüssigkeitszintillation (Referenz- Flüssigkeitsszintillationsgerät LKB 1210, geliefert von der Firma Rackbeta) quantifiziert.
Die etwaige Wechselwirkung zwischen dem radioaktiv markierten Acetat und einer Verbindung der Formel I wird ausgewertet, um die Spezifität der Markierung zu bestätigen, indem die höchste Konzentration von der Verbindung der Formel I mit Acetat allein inkubiert wird.
Das getestete Referenz Molekül, Cerulin (Fettsäuresynthase-Inhibitor), hemmt den Einbau von Acetat (95% Inhibition/ Vergleichsprobe). Dieses Ergebnis validiert den Versuch.
Beispiel 5 Zubereitungen
Im folgenden werden beispielhaft Rezepturen für kosmetische Zubereitungen angegeben, die Verbindungen nach Beispielen 1 - 3 enthalten. Im übrigen sind die INCI-Bezeichnungen der handelsüblichen Verbindungen angegeben.
UV-Pearl , OMC steht für die Zubereitung mit der INCI-Bezeichnung: Water (for EU: Aqua), Ethylhexyl Methoxycinnamate, Silica, PVP, Chlorphenesin, BHT; diese Zubereitung ist im handel unter der Bezeichnung EusolexΘUV Pearl™OMC von der Merck KGaA, Darmstadt erhältlich.
Die anderen in den Tabellen angegebenen UV-Pearl sind jeweils analog zusammengesetzt, wobei OMC gegen die angegebenen UV-Filter ausgetauscht wurde.
Beispiel 5a:
Tabelle 1 W/O-Emulsionen (Zahlen in Gew.-%)
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Tabelle 1 (Fortsetzung)
Figure imgf000059_0001
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Figure imgf000060_0001
Tabelle 2: O/W-Emulsionen, Zahlen in Gew.-%
Figure imgf000061_0001
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000062_0001
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Figure imgf000063_0001
Tabelle 3: Gele, Zahlen in Gew.-%
Figure imgf000064_0001
Beispiel 5b: Anti-Cellulitis Zubereitung
Figure imgf000065_0001
Verfahren:
Verfahren: Phasen A und B auf 65-700C erhitzen. Fügen Sie Phase B zu Phase A ohne Rühren hinzu. Homogenisieren. Lassen Sie diese Mischung auf Raumtemperatur kühlen.
Anmerkungen:
pH Wert (23°C) : 7.30
Viskosität : 65 000 mPas (Brookfield RVT, spindle C, 5 rpm, Helipath) an
23°C
Lieferanten:
(1 ) Merck KGaA/Rona®
(2) Degussa-Goldschmidt AG
(3) Cognis GmbH Anwendung:
Zweimal täglich tragen Sie die Formulierung von 5,7-Dihydroxy-2,2- dimethylchroman-4-on auf die Haut unter kräftigem Massieren auf. Führen Sie kreisende und auf-und-ab Bewegungen aus und kneten Sie die Haut. Führen Sie Bewegungen des Knetens aus. Bei guter Durchführung wird das Hautareal rot. Man sollte sich dabei nicht auf die Schenkel beschränken, sondern diese Massage bis zu den Gesässbacken und dem Bauch erweitern.
Applizieren Sie die Creme und führen Sie die Massage vorzugweise nach einer warmen Dusche aus oder nach einem Bad. Die Hydratation einerseits und die Temperatur andererseits sind zwei Elemente, die das Eindringen der Creme in die Haut unterstützen. Eine Behandlung der Haut mit einem Gel oder einem Massage-Hanschuh kann als Vorstufe unterstützend wirken.

Claims

Patentansprüche
1. Nicht-therapeutische Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I
Figure imgf000067_0001
oder einer Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der
Formel I, wobei
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus
- H1
- geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Alkylgruppen,
- geradkettigen oder verzweigten C3- bis C2o-Alkenylgruppen,
- geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Hydroxyalkylgruppen,
- C3- bis C-io-Cycloalkylgruppen und/oder C3- bis C12- Cycloalkenylgruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CHk)n- Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können oder R1 und R2 durch (CH2)0 verbunden sind, wobei o für 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 steht,
R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus - H, OH, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Alkoxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Acyloxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C3- bis C2o-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten d- bis C2o-Hydroxyalkylgruppen, und R6 steht für H1 OH, COOH, COCH3, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C3- bis C-20-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Hydroxyalkylgruppen,
- geradkettigen oder verzweigten C1- bis C2o-Alkoxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten d- bis C20-
Alkoxycarbonylgruppen, oder
- geradkettigen oder verzweigten C1- bis C2o-Acyloxygruppen, mit der Bedingung, dass mindestens ein Substituent R1 bis R6 von H verschieden ist, zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder Haare im kosmetischen Sinne.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Prophylaxe gegen zeit- und/oder lichtinduzierte Alterungsprozesse der menschlichen Haut oder menschlicher Haare.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zur Prophylaxe gegen oder
Reduktion von Hautunebenheiten, wie Falten, feinen Linien, rauher Haut oder großporiger Haut.
4. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I
Figure imgf000068_0001
wobei
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus
- H, geradkettigen oder verzweigten C1- bis C2o-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C3- bis C2o-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C1- bis C2o-Hydroxyalkylgruppen, - C3- bis C-io-Cycloalkylgruppen und/oder C3- bis Ci2- Cycloalkenylgruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CHb)n- Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können oder R1 und R2 durch (CH2)0 verbunden sind, wobei o für 0, 1 , 2, 3, 4,
5 oder 6 steht,
R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
- H, OH, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Alkoxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C20-Acyloxygruppen,
- geradkettigen oder verzweigten Cr bis C20-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C3- bis C20-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Hydroxyalkylgruppen, und
R6 steht für H, OH1 COOH, COCH3, geradkettigen oder verzweigten C1- bis C20-Alkylgruppen,
- geradkettigen oder verzweigten C3- bis C20-Alkenylgruppen,
- geradkettigen oder verzweigten Cr bis C20-Hydroxyalkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Alkoxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C20-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C20-
Alkoxycarbonylgruppen, oder geradkettigen oder verzweigten Cr bis C2o-Acyloxygruppen, mit der Bedingung, dass mindestens ein Substituent R1 bis R6 von H verschieden ist, als Arzneimittelwirkstoff zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hautkrankheiten, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, die die Differenzierung und Zellprolif-eration betrifft oder zur Behandlung anderer Hauterkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen und eine entzündliche und/oder immunoallergische Komponente haben.
5. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 4 zur Behandlung von Entzündungen, Allergien und/oder Irritationen oder zur Wundheilung.
6. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach
Anspruch 4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung aller gutartigen oder bösartigen Wucherungen der Dermis oder Epidermis, die gegebenenfalls viralen Ursprungs sind und der Wucherungen, die durch UV-Strahlung hervor-gerufen werden können.
7. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet dass R3 steht für H oder OH.
8. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R4 steht für H, OH oder eine geradkettige oder verzweigte d- bis C4-Alkoxygruppe.
9. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R5 steht für H oder OH.
10. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R6 steht für H, OH, COOH oder COCH3.
11. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 für H stehen.
12. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet dass die Reste R1 und R2 gleich sind.
13. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 für eine geradkettige oder verzweigte Cr bis C4- Alkylgruppe stehen.
14. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet dass es sich bei der Verbindung nach Formel I um eine Verbindung ausgewählt aus den Verbindungen mit den Formeln Ia-Ik handelt:
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
15. Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Formel I mit Resten nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 und mindestens einen für topische Anwendungen geeigneten Träger.
16. Zubereitung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitungen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I in einer Menge von 0,01 bis 20 Gew.-% enthält.
17. Zubereitung nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein weiterer hautpflegender Inhaltsstoff enthalten ist.
18. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere Antioxidantien und/oder Vitamine enthalten sind.
19. Zubereitung einem oder mehreren der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet dass die Zubereitung einen oder mehrere UV-Filter enthält.
20. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung einen Anti-Cellulite- Wirkstoff enthält.
21. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I mit Resten nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 mit einem kosmetisch oder dermatologisch oder für Nahrungsmittel geeignetem Träger vermischt wird.
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