DE4116123B4 - Mittel zur Behandlung von Hauterkrankungen - Google Patents

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Abstract

Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch 0,1 bis 50% 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim (HMLO) als Wirkstoff in typischen Formulierungen zusammen mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen sowie 0,1 bis 40% an normalerweise in der Haut vorkommenden hydratisierenden Substanzen und/oder Moisturizer und/oder Penetrationspromotoren ausgewählt aus:
(a) Harnstoff
(b) Harnstoff und Propylenglykol
(c) Propylenglykol und eine Gallensäure
(d) Harnstoff und Propylenglykol und eine Gallensäure.

Description

  • Anwendungsgebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft ein neues Mittel zur Behandlung von Hauterkrankungen, die mit Entzündungen einhergehen, auf der Basis von 2-Hyroxy-5-methyllaurophenonoxim (HMLO). Anwendungsgebiet der Erfindung sind die pharmazeutische Industrie, die Human- und Veterinärmedizin sowie die Kosmetik.
  • Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
  • Bei vielen Hauterkrankungen sind Entzündungen als Symptome zu beobachten, die entweder ursächlich oder infolge krankhafter Veränderungen sekundär in Erscheinung treten. Dementsprechend handelt es sich beim Entzündungsvorgang um ein multifaktorielles Geschehen von unterschiedlichen morphologisechen und funktionellen Faktoren. Sie betreffen dabei sowohl Störungen im zellulären Bereich, bei der Blutzirkulation, entzündungsbedingte Trans- und Exsudation, Infiltration und Proliferation. Im Gefolge dieser Störungen können weitere Veränderungen auftreten, so daß u.a. Spongiose, Akanthose oder Parakeratose auftreten.
  • Bei der Auslösung, dem Ablauf und Steuerung vieler dieser Vorgänge spielen eine Reihe von Mediatorsystemen eine entscheidende Rolle. So sind die von sensibilisierten T-Lymphozyten abgegebenen Lymphokinine maßgeblich an der zellulären Immunantwort beteiligt mit einer großen Anzahl biologischer Wirkungen [Schöpf, E. In: Korting, G.W. (Ed.) Dermatologie u. Praxis, Bd. 1, Thieme: Stuttgart, New York (1980)].
  • Weiterhin sind in diesem Zusammenhang die Wirkung von Kininen, von einer großen Anzahl aktivierter Komplementkomponenten, lysosomalen Enzymen, zyklischen Nukleotiden, verschiedenen epidermalen Faktoren u.a.m. bekannt. Eine besondere Rolle spielen Prostaglandine und Leukotriene. Als Beispiel einer Prostaglandinwirkung ist eine chemotaktische Wirkung auf Leukotriene bekannt, die zeitlich nach den Kininen die Gefäßpermeabilität vermindern. Dagegen wirken Leukotriene chemotaktisch auf Granulozyten und beeinflussen die Kontraktibilität und Permeabilität von Gefäßen.
  • So ist bekannt, daß das UV-B-Erythem, abgesehen von der Histaminliberation, durch die Arachidonsäurekaskade vermittelt wird, wobei eine gesteigerte cyclooxygenasevermittelte Prostaglandinsynthese, insbesondere von PGE2 und PGF2, vorliegt. Der 5-Lipoxygenaseweg über 5-HPETE und LTA4 führt zu wesentlichen Elementen der Entzündung, wie zelluläre Infiltration des entzündlichen Gewebes und Ödembildung (Übersicht bei: Gallin J., Goldstein, I.M., Snyderman R. (Ed.), Inflammation. Basic principles and clinical correlates. New York, Raven Press (1988)).
  • Die größte Bedeutung in der Behandlung dieser Mechanismen, die zu unterschiedlichen Hauterkrankungen führen, haben Kortikosteroide. Schwache bis mittelstarke Kortikosteroide, meist nicht fluorierte Abkömmlinge des Hydrokortison, werden vorwiegend zur Therapie entzündlicher, allergischer und pruriginöser Hauterkrankungen eingesetzt. Stark wirksame Kortikosteroide werden neben der hervorragenden antiphlogistischen Wirkung besonders auch wegen ihrer antiproliferativen Wirksamkeit eingesetzt. Allerdings treten bei der Behandlung mit Kor tikosteroiden in Abhängigkeit von dem angewandten Wirkstoff, der Art und Dauer der Behandlung unerwünschter Nebenwirkungen auf, die unbedingt bei der Anwendung dieser Substanzen beachtet und berücksichtigt werden müssen (Übersicht : Sympo- sium on Topical Corticosteroids. In: Drugs Vol. 36, Suppl. 5 (1988)). Auf diesen Gründen werden, wenn irgend möglich, nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstoffe eingesetzt, wobei von den bisher bekannten Substanzen die therapeutische Effektivität allerdings sehr begrenzt ist und meist unter der von Hydrokortison liegt. Das betrifft Wirkstoffe wie Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Bufexamac, Bendazac, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Diflumidon, Indometacin und teilweise auch Antihistaminika (vgl. Gloor, M.: Pharmakologie dermatologischer Externa. Springer-Verlag Berlin-Heidelberg-New York 1982). Neben den Eigenschaften des Wirkstoffs und des morphologischen und funktionellen Zustandes der zu behandelnden Hautareale sind es vor allem die Eigenschaften des benutzten Vehikels, von denen die therapeutische Effektivität eines topisch applizierten Arzneimittels abhängig ist. Insgesamt wird ein ausreichendes, optimales Konzentrations-Zeit-Profil des Wirkstoffs in der erkrankten Hautschicht angestrebt. Neueste wissenschaftliche Publikationen beschäftigen sich mit diesem Problem bei den o.g. Arzneistoffen.
  • Der Wirkstoff HMLO ist unter anderem auch zur Behandlung von Hauterkrankungen vorgeschlagen worden ( EP 0 149 242 ). Bisher ist jedoch unbekannt, wie die Haut auf die externe Applikation von HMLO nach kurzzeitigem und langzeitigem Kontakt reagiert, d. h. ob er von der epidermalen Reaktion her überhaupt für topisehe Formulierungen und mit welchen weiteren Stoffen zusammen geeignet ist. Bisher wird HMLO lediglich oral in Gegenwart von Gallensäuren bzw. in öliger Lösung angewendet.
  • Ziel der Erfindung
  • Ziel der Erfindung sind neue Mittel zur Behandlung von Erkrankungen der Haut bzw. der Hautadnexen, die entweder ursächlich durch endogene oder exogene Vorgänge ausgelöst oder sekundär infolge anderer Störungen bedingt mit entzündlichen Prozessen einhergehen.
    •
  • Darlegung des Wesens der Erfindung
  • Aufgabenstellung
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein wirksames Mittel zur Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen mit optimierter Wirkstoffliberation und -penetration zu entwickeln, d. h. Formulierungen mit einem ausreichenden und optimierten Konzentrations-Zeit-Profil in den jeweils erkrankten Hautschichten bzw. Hautarealen.
  • Merkmale des Wesens der Erfindung
  • Erfindungsgemäß besteht das Mittel aus 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim (HMLO) in topischen Formulierungen zusammen mit normalerweise in der Haut vorkommaenden hydratisierenden Substanzen und/oder Moisturizer und/oder Penetrationspromotoren und anderen Stoffen.
  • Die Konzentration des HMLO soll zwischen 0,1% bis 50% und die der normalerweise in der Haut vorkommenden hydratisierenden Substanzen und/oder Moisturizer und/oder Penetrationspromotoren 0,1% bis 40% betragen.
  • Als normalerweise in der Haut vorkommende hydratisierende Substanz und/oder Moisturizer wird Harnstoff eingesetzt. Als Penetrationspromotoren wurden vorzugsweise Propylenglykol und Gallensäure eingesetzt.
  • Die weiterhin zugesetzten Stoffe sind Hilfs- und/oder Träger stopfe sowie gegebenenfalls weitere Wirkstoffe in der topischen Formulierung.
  • Als topische Formulierung eignen sich W/O-Emulsionen, Hydrogele oder Mischgele in Form von wasserfreien und/oder wasserhaltigen und lipophilen Salben, wasserhaltigen hydrophilen Salben oder nichtionischen Cremes, Pasten, Schüttelmixturen, Lotiones und Emulsionen. Dabei werden als Michgele Mischungen aus W/O-Emulsionen und Hydrogelen eingesetzt.
  • Als Hydrogelblinder wird Natriumcarboxymethylcellulese in einer Konzentration von 2% bis 20% eingesetzt.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch gleichzeitige Einarbeitung von Harnstoff als Vertreter normalerweise in der Haut vorkommender hydratisierender Substanzen und/oder Moisturizer die Penetration vom HMLO in die verschiedenen Schichten menschlicher Haut, vor allem in die Epidermis und die Dermis, in Abhängigkeit vom verwendeten Vehikel beträchtlich gesteigert werden kann.
  • Es wurde überraschend gefunden, daß durch gleichzeitige Einarbeitung von Harnstoff als Vertreter normalerweise in der Haut vorkommender hydratisierender Substanzen und/oder Moisturizer auch die Liberation des HMLO aus der topischen Formulierung erhöht wird. Das Ausmaß der Liberation des HMLO ist dabei im wesentlichen von der verwendeten Salbengrundlage abhängig und wird durch den Zusatz von Propylenglykol und Na-Desoxycholat als Penetrationspromotoren signifikant beeinflußt.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ermöglicht eine optimale Freisetzung des Arzneistoffes mit einer Penetrationskinetik, die in den einzelnen Hautschichten zu einem ausreichenden Konzentrations-Zeit-Profil des Wirkstoffs führt, d.h. zu der Voraussetzung für eine therapeutische Wirksamkeit.
    •
  • Ausführungsbeispiele
  • Beispiel 1
  • 1. Liberation des HMLO aus topischen Formulierungen
  • 1.1. Liberation von HMLO aus Emulsionsgrundlagen unter Einfluß von Harnstoff
  • Es zeigte sich, daß das Ausmaß der Liberation des HMLO wesentlich von der verwendeten Salbengrundlage (topischen Formulierung) abhängt. Die Liberation von HMLO erfolgt aus einer W/O-Emulsion weitaus besser als aus einer O/W-Emulsion (siehe Tab. 1). Gleichzeitig konnte gefunden werden, daß unter Einwirkung von Harnstoff unterschiedliche Veränderungen der liberierten HMLO-Menge nachgewiesen werden konnten. Bei der Verwendung einer W/O-Emulsion (Ung. Alc. Lan. aquosum SR) ist die Liberation im Gegensatz zur O/W-Emulsion signifikant erhöht (Tab. 1). Zur Bewertung der Ergebnisse wurde die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) herangezogen. Tab. 1: Liberation von HMLO aus topischen Formulierungen
    Figure 00060001
  • Weiterhin zeigt sich (siehe 1), daß ein Zusatz von 10% für die Liberation des HMLO einen optimalen Wert darstellt, da eine weitere Erhöhung des Harnstoffzusatzes auf 15% die Liberation des HMLO aus der W/O-Emulsion wieder verringert.
  • 1.2. Liberation des HMLO aus Hydrogelgrundlagen
  • Als Hydrogel wurde ein Na-Carboxymethylcellulosegel verwendet (siehe Rezepturen D – U). Dabei wurde die Na-Carboxymethylcellulose in einer Konzentration von 7% eingesetzt.
  • 1.2.1. Einfluß von Propylenglykol
  • Es zeigte sich, daß die Liberation von HMLO aus Hydrogelen signifikant von Propylenglykol beeinflußt wird (siehe 2; Formulierung D – F).
  • 1.2.2. Einfluß von Harnstoff
  • Weiterhin konnte gezeigt werden, daß die Liberationserhöhung des HMLO aus Hydrogelen, die durch Propylenglykol erreicht wird, durch einen 10%igen Harnstoffzusatz signifikant verstärkt wird (siehe 2; Formulierung G – I).
  • 1.2.3. Einfluß von Na-Desoxycholat
  • Auch ein Zusatz von 0,5% Na-Desoxycholat (DOC) zum Hydrogel erwies sich als liberationsverstärkend (siehe 2; Formulierung K - M). Bei einem Zusatz von 0,5% DOC und einem Propylenglykolzusatz von 30% wurde ein Optimum der HMLO-Liberation erreicht (2; Formulierung L). Eine Erhöhung des Propylenglykolzusatzes erbrachte keine weitere Liberationserhöhung (2; Formulierung M).
  • 1.3. Liberation von HMLO aus Mischgelen
  • Die verwendeten Mischgele setzen sich aus einem Lipogel (W/O-Emulsion) und einem Hydrogel (Na-Carboxymethylcellulosegel) zusammen. Die genauen Rezepturen sind unter Beispiel 3 angegeben.
  • Alle Formulierungen enthielten jeweils 40% Propylenglykol bezogen aus die eingesetzte Hydrogelmenge.
  • Wie aus 2 hervorgeht, ist die Liberation von HMLO aus Mischgelen weitgehend unabhängig vom Mischungsverhältnis Hydrogel zu Lipogel. Ein Zusatz von Harnstoff und Propylenglykol ruft bei den Mischgelen noch nicht die Liberationssteigerung bei HMLO hervor (siehe 3; Formulierung N – Q), die bei den reinen Hydrogelen beobachtet wurde. Erst der Zusatz von Na-Desoxycholat (DOC) bringt eine signifikante Erhöhung der HMLO-Liberation (3; Formulierung R – U), wobei kein signifikanter Unterschied zwischen Formulierung R und T besteht.
  • Beispiel 2
  • Penetrationskinetik von HMLO in die menschliche Haut
  • Es wurde die Penetration von HMLO in die einzelnen Schichten der menschlichen Haut in Abhängigkeit vom verwendeten Vehikel untersucht.
  • Im Grundversuch diente als Prüfsubstanz eine 10%ige Lösung von HMLO in abs. Ethanol, die mit 14C-HMLO (spez. Aktivität 110 MB) so markiert wurde, daß für die Tests 100 μl Testlösung eine Aktivität von 27,46 μ Ci enthielten.
  • Die galenischen Formulierungen enthielten 10% HMLO und auch 10% Harnstoff. Die Radiomarkierung der Testpräparate erfolgte mit 14C-HMLO (157 μ Ci = 6,18 MB) in 0,5 g Testemulsion. Appliziert wurden ca. 10 bis 12 mg markiertes Testpräparat auf 4 cm2 Hautoberfläche. Die Exposition erfolgte in einer Penetrationskammer bei einer Temperatur von 32 °C an humaner Haut von Operationspräparaten nach Mammaamputation (Testablauf: Acta Derm. Venerol. (Stockh.) 64 (1984) 233 – 238; Dermatologica 169 (1984) 53 – 59).
  • Es wurde gefunden, daß die penetrierte HMLO-Menge in die menschliche Haut, vor allem in die Epidermis und die Dermis, in Abhängigkeit vom verwendeten Vehikel und der Einwirkungszeit durch Zusatz von Harnstoff beträchtlich gesteigert werden kann, wobei eine W/O-Emulsion mit Harnstoffzusatz die optimalste Formulierung darstellt.
  • Tab. 2: Penetration von HMLO in die menschliche Haut nach externer Applikation (in mikromolarer Konzentration)
  • Penetrationszeit 300 min; N = 3
    Figure 00090001
  • Die erfindungsgemäße topische Formulierung zeigt gegenüber der ethanolischen Lösung und der O/W-Emulsion nach der externen Applikation eine höhere Penetration des Wirkstoffs in die Epidermis und Dermis.
  • Die Tabelle zeigt deutlich die signifikante Erhöhung der Penetration bei der erfindungsgemäßen topischen Formulierung.
  • Beispiel 3
  • Verwendete Rezepturen
  • 3.1. O/W-Emulsionen
  • Formulierung:
    A HMLO 1,0 g
    Harnstoff 5,0 g
    Ungt.Alc.Lan.aquos.SR ad 100,0 g
    B HMLO 1,0 g
    Harnstoff 10 g
    Ungt.Alc.Lan.aquos.SR ad 100,0 g
    C HMLO 1,0 g
    Harnstoff 15 g
    Ungt.Alc.Lan.aquos.SR ad 100,0 g
  • 3.2. Hydrogelgrundlagen mit Propylenglykol
    D HMLO 1,0 g
    Na-Carboxymethylcellulose (Na-CMC) 7,0 g
    Propylenglykol 20,0 g
    Aqua ad 100,0 g
    E HMLO 1,0 g
    Na-CMC 7,0 g
    Propylenglykol 30,0 g
    Aqua ad 100,0 g
    F HMLO 1,0 g
    Na-CMC 7,0 g
    Propylenglykol 40,0 g
    Aqua ad 100,0 g
  • 3.3. Hydrogelgrundlagen mit Harnstoff und Propylenglykol
    G HMLO 1,0 g
    Na-CMC 7,0 g
    Harnstoff 10,0 g
    Propylenglykol 20,0 g
    Aqua ad 100,0 g
    H HMLO 1,0 g
    Na-CMC 7,0 g
    Harnstoff 10,0 g
    Propylenglykol 30,0 g
    Aqua ad 100,0 g
    I HMLO 1,0 g
    Na-CMC 7,0 g
    Harnstoff 10,0 g
    Propylenglykol 40,0 g
    Aqua ad 100,0 g
  • 3.4. Hydrogelgrundlagen mit Propylenglykol und Na-desoxycholsäure (Na-DOC)
    K HMLO 1,0 g
    Na-CMC 7,0 g
    Na-DOC 0,5 g
    Propylenglykol 20,0 g
    Aqua ad 100,0 g
    L HMLO 1,0 g
    Na-CMC 7,0 g
    Na-DOC 0,5 g
    Propylenglykol 30,0 g
    Aqua ad 100,0 g
  • M HMLO 1,0 g
    Na-CMC 7,0 g
    Na-DOC 0,5 g
    Propylenglykol 40,0 g
    Aqua ad 100,0 g
  • 3.5. Mischgele
  • 3.5.1. Mischgele ohne Na-Desoxycholat
  • Mischgrundlage 1: Formulierung F + Ungt.Alc.Lan.aquos. SR = 7 + 3
  • Mischgrundlage 2: Formulierung F + Ungt.Alc.Lan.aquos. SR = 4 + 6
  • N HMLO 1,0 g
    Mischgrundlage 1 ad 100,0 g
    O HMLO 1,0 g
    Mischgrundlage 2 ad 100,0 g
    P HMLO 1,0 g
    Harnstoff 10,0 g
    Mischgrundlage 1 ad 100,0 g
    Q HMLO 1,0 g
    Harnstoff 10,0 g
    Mischgrundlage 2 ad 100,0 g
  • 3.5.2. Mischgele mit Na-Desoxycholat (Na-DOC)
    R HMLO 1,0 g
    Na-DOC 0,5 g
    Mischgrundlage 1 ad 100,0 g
  • S HMLO 1,0 g
    Na-DOC 0,5 g
    Mischgrundlage 2 ad 100,0
    T HMLO 1,0 g
    Na-DOC 0,5 g
    Harnstoff 10,0 g
    Mischgrundlage 1 ad 100,0
    U HMLO 1,0 g
    Na-DOC 0,5 g
    Harnstoff 10,0 g
    Mischgrundlage 2 ad 100,0

Claims (6)

  1. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch 0,1 bis 50% 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim (HMLO) als Wirkstoff in typischen Formulierungen zusammen mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen sowie 0,1 bis 40% an normalerweise in der Haut vorkommenden hydratisierenden Substanzen und/oder Moisturizer und/oder Penetrationspromotoren ausgewählt aus: (a) Harnstoff (b) Harnstoff und Propylenglykol (c) Propylenglykol und eine Gallensäure (d) Harnstoff und Propylenglykol und eine Gallensäure.
  2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als topische Formulierung W/O-Emulsionen, Hydrogele oder Mischgele eingesetzt werden und das Mittel (a) Harnstoff enthält, wenn als topische Formulierung eine W/O-Emulsion eingesetzt wird und (b) eine Gallensäure enthält, wenn als topische Formulierung ein Mischgel eingesetzt wird.
  3. Mittel nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Mischgele Mischungen aus W/O-Emulsionen und Hydrogelen eingesetzt werden.
  4. Mittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Hydrogelbildner Natriumcarboxymethylcellulose in einer Konzentration von 2% bis 20% eingesetzt wird,
  5. Verwendung eines Mittels nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 in der Human- und Veterinärmedizin sowie in der Kosmetik.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 5 zur Behandlung von Hauterkrankungen, die mit Entzündungen einhergehen.
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