MX2007010327A - Inhibidores de lipoxigenasa novedosos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a ciertos derivados novedosos de la Formula I: en donde X y R1 a R10 son como se describen en la especificacion, y en donde ya sea que R5 es OH, -NRdORa o NRd-NRbRc, o R7 es -NRdORa o NRd-NRbRc, o C=R7R8 es C=NORa o C=N-NRbRc, que pueden ser utiles en la fabricacion de composiciones farmaceuticas para tratar trastornos mediados por lipoxigenasas. Tambien pueden ser utiles en la fabricacion de formulaciones farmaceuticas para el tratamiento de trastornos mediados por lipoxigenasa (ver Formula I).

Description

INHIBIDORES DE LIPOXIGENASA NOVEDOSOS REFERENCIA CRUZADA PARA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio bajo 35 U.S.C. §119 (e) de Solicitud Provisional de Estados Unidos No. de Serie 60/656,644 presentada el 25 de Febrero de 2005, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos derivados de cromano y tiocromano novedosos de la Fórmula I como se describen a continuación, formulaciones farmacéuticas que los contienen, y sus usos como agentes terapéuticos, y sintesis de los mismos. Sus usos como agentes terapéuticos que pueden actuar como inhibidores de lipoxigenasa incluyen, pero no se limitan a, prevención o tratamiento de enfermedades que involucran apoptosis en células de cáncer; enfermedades que involucran hipoxia o anoxia; enfermedades que involucran inflamación; trastornos de las vias respiratorias; enfermedades que involucran neurodegeneración y neuroinflamación; y enfermedades que involucran el sistema autoinmune . El uso de compuestos que tienen una porción cromano como inhibidores de lipoxigenasa se ha descrito, por ejemplo, en patentes de EUA 5,059,609; EUA 4,950,684; EUA 5,015,661; EUA 4,780,469; EUA 5,591,772; EUA 5,925,673; EUA 5,250,547; EUA 5,393,775; EUA .4 , 814 , 346; EUA 5,939,452, EUA 6,051,601; EUA 6,117,874; y EUA 6,133,286. El ácido araquidónico es un ácido graso esencial que existe dentro de la membrana celular y se puede liberar de fosfolipidos por la acción de fosfolipasa. El ácido araquidónico liberado se metaboliza a través de tres trayectorias enzimáticas importantes, esto es, la trayectoria de lipoxigenasa, para formar substancias tal como prostaglandinas que se asocian con respuestas inflamatorias, y tromboxanos que se asocian con la formación de trombos, o leucotrienos que inducen reacciones alérgicas. Las lipoxigenasas son enzimas que contienen hierro sin hemo que catalizan la oxidación de ácidos grasos poliinsaturados y esteres del mismo. Originalmente se clasificaron con base en su especificidad de substrato para inserción de oxigeno molecular en ácido araquidónico en posiciones de carbono 5, 12 y 15, pero más recientemente una clasificación filogenética se está usando. Esto separa las enzimas de mamifero en cuatro subtipos principales, 5-lipoxigenasa, 12/15-lipoxigenasas, 12-lipoxigenasas de plaquetas y lipoxigenasas de tipo epidermis. La familia 12/15 de lipoxigenasas incluyen dos sub-familias con un alto grado de homología de secuencia, las 15-lipoxigenasas de reticulocito (encontradas en conejos y humanos) y las 12- lipoxigenasas de leucocitos (encontrado en ratones, cerdos, ratones, y conejos). Este tipo de lipoxigenasa comparte más homología a la 15-lipoxigenasa de reticulocitos y 12-lipoxigenasa de leucocitos, que a 12-lipoxigenasas de plaquetas. Se considera que metabolitos oxidados de la cascada de 12/15-lipoxigenasa o 15-lipoxigenasa se han implicado en la potenciación de trombina induciendo activación de plaquetas (Setty et al. Blood, (1992), 2765-2773); en la progresión de diversos cánceres (Kelavkar et al, Curr. Urol. Rep. Vol. 3 no. 3 (2002),: pp. 207-214) y patologías relacionadas (Tisdale et al., Science Vol. 289 no. 5488 (2000) pp. 2293-4) . También se ha mostrado que el tratamiento con un inhibidor de 15-lipoxigenasa suprime la aterogenesis en conejos alimentados con una dieta alta en grasas (Bocan et al., Atherosclerosis, Vol. 136 (1998) pp. 203-16). Se está aumentando la evidencia que ciertas enzimas de lipoxigenasa se involucran en la patogénesis y aceleración de ateroesclerosis al inducir oxidación de LDL a su forma aterogénica (Sparrow, C. P., et al., J. Lipid Res. Vol. 29 (1988) pp. 745-753. y Steinberg, D., New Eng. J. Med. Vol. 320(1989) pp. 915-924). También se ha reportado que la enzima 12-lipoxigenasa juega un papel en mediar las acciones vasculares y adrenales inducidas por angiotensina II (Natarajan, R., et al., Endocrinology Vol. 131 (1992) pp. 1174-1180). Estudios recientes (Klein, R. et al., Science Vol. 303 no. 5655 (2004) 329-332) también han mostrado el rol de enzima 15-lipoxigenasa en la regulación de densidad del hueso. La enzima 5-lipoxigenasa convierte el ácido araquidónico a ácido 5-hidroperoxieicosatetraenóico (5-HPETE). Esta es la primera etapa en la trayectoria metabólica proporcionando ácido 5-hidroxieicosatetraenóico (5-HETE) y la clase importante de mediadores, los leucotrienos. La evidencia del rol de los leucotrienos en la patologia de ciertas enfermedades se ha descrito, por ejemplo en Cloud et al., J. Allergy Clin. Vol. 79 (1987) pp. 256 (asma); Turnbull et al., Lancet II (1977) pp . 526-9 (bronquitis crónica); Cromwell et al., Lancet II (1981) pp. 164-5 (fibrosis cistica); Davidson et al., Pharmacol. Vol. 34 no. 61(982) pp. 410 (artritis reumatoide); Rae et al., Lancet. Vol. 2 no. 8308 (1982) pp. 1122-4. Cook et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 235, (1985) pp. 470-474 (condiciones cardiovasculares); Tsuji et al., Biochem. Pharmacol. Vol. 55 no. 3: (1998); pp. 297-304 (dermatitis tal como psoriasis) . También se ha mostrado en la solicitud de EUA copropietaria No. de serie 11/251,423 con fecha 13 de octubre de 2005, titulada Métodos para el Tratamiento de Diabetes, en donde se incorpora como referencia en su totalidad, que los inhibidores 5-lipoxigenasa y 12/15-lipoxigenasa duales o inhibidores 5-lipoxigenasa y 15-lipoxigenasa son superiores en la prevención de tratamiento de sujetos susceptibles a diabetes, se pueden usar para mejorar el control de glucosa en modelos animales de diabetes, y han demostrado una baja importante de los niveles de glucosa de suero de linea base comparados con inhibidores de 5-lipoxigenasa, 15-lipoxigenasa y 12/15-lipoxigenasa selectivos. Las composiciones, formulaciones y métodos de esta invención son particularmente aplicables en la prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos mediados, al menos en parte, por una o más enzimas de lipoxigenasa, tal como enzima 5-lipoxigenasa y/o enzima 12/15-lipoxigenasa .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos derivados novedosos de la Fórmula I, que pueden ser útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas para tratar trastornos mediados por lipoxigenasas. En un primer aspecto, la presente invención concierne a los compuestos representados por la Fórmula I: en donde , X es O, S (O) 0-2, o NR; Ri y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halógeno, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, sulfanilo, arilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, y amido; con la condición de que no más de uno de R1 y R4 es hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, -O-alquenilo, -O-acilo, -O-alquileno-amino, -O-C (OJalquileno-COORb, -O-C (O) -alquileno-amino, -O-C (O) -alquileno-heterociclilo, -O-glucósido, -O-fosforilo, -O-alquileno-fosforilo, o -0-C(0)-AA, en donde AA es aminoácido, o un di-, tri-, o tetra-péptido R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halógeno, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, sulfanilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, y amido; o R3 y R4 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo cicloalquilo, anillo arilo o un anillo heterociclico; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, NRdORa, o -NRd-NRbRc; R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, -NRdORa, o -NRd-NRbRc; o junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un C=NORa o un grupo C=N-NRRc; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; R10 es alquilo o cicloalquilo; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, aminocarbonilo, heterociclilo, y arilo; Ra se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, acilo, heterociclilo, y arilo; y Rb y Rc son * seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, acilo, aminocarbonilo, heterociclilo y arilo; o * junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo de 3-8 miembros saturado o no saturado, opcionalmente substituido incorporando opcionalmente 1 hasta 3 átomos N, O o S; y * Rd es hidrogeno o alquilo; con la condición de que uno de los siguientes está presente * R5 es OH, -NRdORa o -NRd-NRbRc; o * R7 es -NRdORa o -NR-NRbRc; o * R7 y R8 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo C=NORa o un grupo C=N-NRbRc; o estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En una modalidad, R2 es hidroxi, y en otra modalidad R2 es hidroxi y R1, R3, y R4 son independientemente uno del otro hidrógeno, halógeno, o alquilo. En todavia otra modalidad CR7R8 es C=NORa; y en otra modalidad CR7R8 es C=N-NRbRc. En otra modalidad R5 es -NRdORa; en otra modalidad R5 es -NRd-NRbRc; y en todavia otra modalidad R5 es OH. En otra modalidad R7 es -NRORa; y en otra modalidad R7 es -NRd-NRbRc. En algunas modalidades X es O; en otras modalidades X es S; y en otras modalidades X es NR, en donde R es arilo, heterociclilo, o alquilo substituido con amido, sulfonilamino, aminosulfonilo o arilo, y en otra modalidad R es - (CH2) 2-6-NRdS (O) 2-arilo, -(CH2)2-6-S(0)2NRd-arilo; - (CH2) 2.6NRdC (O) -arilo o -(CH2)2-6-C (O) NRd-arilo; ilustrado por alquilbencensulfonaminoetilo, o alquilbencensulfonaminopropilo. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. En algunos ejemplos, las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la Fórmula I y un excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto se selecciona de los compuestos ilustrativos y estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, la invención se refiere a un método de inhibición de una o más enzimas de lipoxigenasa seleccionado de enzimas de 5-lipoxigenasa, 15-lipoxigenasa, 12/15-lipoxigenasa, y combinaciones del mismo con los compuestos de la invención. En algunas modalidades, el compuesto inhibe la enzima 5-lipoxigenasa, y en otras modalidades el compuesto inhibe ambas enzimas 5- y 15-lipoxigenasa o ambas enzimas 5-y 12/15-lipoxigenasa . En algunas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar a un sujeto con un trastorno mediado por lipoxigenasa tal como pero no se limita a, apoptósis en células de cáncer incluyendo cáncer prostático, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer colorectal o esofágico y carcinoma de vias respiratorias; enfermedades que involucran hipoxia o anoxia incluyendo ateroesclerosis, infarto al miocardio, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia cardiaca crónica y congestiva), isquemia cerebral, isquemia retinal, isquemia miocardial, disfunción cognitiva post quirúrgica y otras isquemias; enfermedades que involucran inflamación, incluyendo diabetes, inflamación arterial, enfermedad inflamatoria del intestino, Enfermedad de Crohn, enfermedad renal, sindrome pre-menstrual, asma, rinitis alérgica, gota, inflamación cardiopulmonar, artritis reumatoide, osteoartritis, fatiga muscular y trastornos inflamatorios de la piel incluyendo acné, dermatitis y psoriasis; trastornos de las vias respiratorias incluyendo asma, bronquitis crónica, carcinomas en las vias respiratorias, hipersecreción de moco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) fibrosis pulmonar causada por quimioterapia u otros fármacos, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cistica y sindrome de tensión respiratorio del adulto; enfermedades que involucran trastornos del sistema nervioso central (CNS) incluyendo trastornos psiquiátricos incluyendo ansiedad y depresión; neurodegeneración y neuroinflamación incluyendo Alzheimer, demencia y enfermedad de Parkinson; neuropatía periférica incluyendo lesión de la médula espinal, lesión en la cabeza y trauma quirúrgico, y rechazo de trasplante de órgano y tejido de aloinjerto; enfermedades que involucran el sistema autoinmune incluyendo psoriasis, eczema, artritis reumatoide, y diabetes; y trastornos que involucran pérdida del hueso o formación del hueso. En un ejemplo ilustrativo, la invención se refiere a un método de tratamiento de un sujeto con un trastorno mediado por lipoxigenasa, tal como pero no limitado a diabetes, artritis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , asma, rinitis alérgica, Enfermedad de Crohn, y/o ateroesclerosis. En otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento de un sujeto con un trastorno, tal como, pero no se limita a, diabetes, artritis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , asma, rinitis alérgica, dermatitis, psoriasis, eczema, y/o ateroesclerosis con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una composición farmacéutica del mismo. Otro aspecto de la invención, se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la Fórmula IA: en donde, R21, R24 y R29 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; con la condición de que no más de uno de R21 y R24 es hidrógeno; y R23 y R210 son independientemente uno del otro alquilo o cicloalquilo; o estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden al menos un compuesto seleccionado de 5, 7-dietil-2, 2-dimetilcroman-4 , 6-diol; 5-etil-7-isopropil-2, 2-dimetilcroman-4, 6-diol; 7-isopro?il- 2,2, 5-trimetilcroman-4, 6-diol; 2,2,7, 8-tetrametilcroman-4 , 6-diol; y 2, 2, 5, 7, 8-pentametilcroman-4, 6-diol o estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención, se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la Fórmula IB: Fórmula IB en donde, R21, R24 y R29 son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; con la condición de que no más de uno de R21 y R24 es hidrógeno; R23 y R210 son independientemente uno del otro alquilo o cicloalquilo; y R2a es alquilo o cicloalquilo; o estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable En algunas modalidades las composiciones farmacéuticas comprenden al menos un compuesto seleccionado de 4-metoxiarnino-2, 2, 5, 7, 8-pentametil-croman-6-ol; 4- (metoxiamino) -2, 2,7, 8-tetrametilcroman-6-ol; 5, 7-dietil-4-(metoxiamino) -2,2, 8-trimetilcroman-6-ol; 7-isopropil-4-(metoxiamino) -2, 2, 5-trimetilcroman-6-ol; y 7-isopropil-4-(metoxiamino) -2, 2, 5-trimetilcroman-6-ol; o estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable . En otras modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula IA y/o Fórmula IB, mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable se administra a un sujeto que sufre de diabetes, artritis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , asma, rinitis alérgica, dermatitis, psoriasis, eczema, o ateroesclerosis. En otras modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula IA y/o Fórmula IB, mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable se administra a un sujeto que sufre de una condición mediada por lipoxigenasa. En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos novedosos representados por la Fórmula IA o Fórmula IB. En algunas modalidades, los compuestos se representan por la Fórmula IA o Fórmula IB en donde R21 y R23 son alquilo C2.4, R24 es hidrógeno, y R29 y R210 son metilo. Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto seleccionado de: 6-hidroxi-2, 2,5,7 , 8-pentametil-croman-4-ona O-metil-oxima; 6-hidroxi-2, 2,5,7, 8-pentametil-tiocroman-4-ona O-metil-oxima; 4-metoxiamino-2, 2,5,7, 8-pentametil-croman-6-ol; 6-hidroxi-2, 2,5,7, 8-pentametil-2, 3-dihidro-4H-cromen-4-ona dimetilhidrazona; 6-hidroxi-2, 2,5,7, 8-pentametilcroman-3-ona O-metil oxima; 8-fluoro-4- (metoxiamino) -2,2,5, 7-tetrametilcroman-6-ol; 4- (metoxiamino) -2, 2,7, 8-tetrametilcroman-6-ol; 4- (etoxiamino) -2, 2, 7, 8-tetrametilcroman-6-ol; 5, 7-dietil-4- (metoxiamino) -2, 2, 8-trimetilcroman-6-ol; 7-isopropil-4- (metoxiamino) -2, 2, 5-trimetilcroman-6-ol; 5-etil-7-isopropil-4- (metoxiamino) -2, 2-dimetilcroman-6-ol 4- (metoxiamino) -2,2,5,7, 8-pentametil-l, 2,3,4-tetrahidroqui olin-6-ol; 1- (4-hidroxifenil) -4- (metoxiamino) -2,2,5,7, 8-pentametil-1,2,3, -tetrahidroquinolin-6-ol; 4- (2, 2-dimetilhidrazinil) -2,2,5,7, 8-pentametil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinoli -6-ol; 4- (2, 2-dimetilhidrazinil) -1- (4-hidroxifenil) -2, 2, 5,7,8-pentametil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-ol 2,2,5,7, 8-pentametilcroman-4 , 6-dio1 2,2, , 8-tetrametilcroman-4, 6-diol; 5, 7-dietil-2, 2-dimetilcroman-4, 6-diol; 5-etil-7-isopropil-2, 2-dimetilcroman-4, 6-diol; y 7-isopropi1-2, 2, 5-trimetilcroman-4 , 6-diol; y estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunas modalidades el compuesto se selecciona de 4-metoxiamino-2, 2,5,7, 8-pentametil-croman-6-ol; 4-(metoxiamino) -2, 2, 7, 8-tetrametilcroman-6-ol; 5, 7-dietil-4- (metoxiamino) -2,2, 8-trimetilcroman-6-ol; 7-isopropil-4- (metoxiamino) -2, 2, 5-trimetilcroman-6-ol; y 7-isopropil-4- (metoxiamino) -2, 2, 5-trimetilcroman-6-ol y estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otras modalidades el compuesto se selecciona de 2, 2, 5, 7, 8-pentametilcroman-4 , 6-diol; 2, 2, 7, 8-tetrametilcroman-4, 6-diol; 5, 7-dietil-2, 2-dimetilcroman-4, 6-diol; 5-eti1-7-isopropi1-2, 2-dimetilcroman- 4,6-diol; y 7-isopropil-2, 2, 5-trimetilcroman-4 , 6-diol; o estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otro aspecto de esta invención es el proceso para preparar compuestos de la Fórmula I y se establece en la "Descripción de la invención." DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Como se usa en la presente especificación, las siguientes palabras y frases se intentan generalmente para tener los significados como se establece abajo, excepto hasta el punto que el contexto en el cual se usaron se indica de otra manera. El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o caso posteriormente descrito puede o no puede presentarse, y que la descripción incluye casos donde el evento o caso se presenta y casos en los cuales no lo hace. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más substituyentes que tales grupos no se intentan introducir cualquier substitución o patrones de substitución que son esféricamente no prácticos y/o físicamente no factible. El término "acilo" se refiere a los grupos -C(0)-H, -C(0)-(alquilo) , -C (O) - (cicloalquilo) , -C (O) - (alquenilo) , C(O) - (cicloalquenilo) , -C (O) - (arilo) , y -C(O)- (heterociclilo) . El término "aciloxi" se refiere a la porción -O-acilo, incluyendo, por ejemplo, -O-C (O) -alquilo. El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monoradical ramificada o no ramificada, insaturada o poliinsaturada, que tiene desde alrededor de 2 hasta 20 átomos de carbono, por ejemplo 2 hasta 10 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tal como etenilo, but-2-enilo, 3-metil-but-2-enil (también referido como "prenil", octa-2, 6-dienil, 3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil (también referido como "geranil") , y similares. El término también incluye grupos alquenilo substituidos, y se refiere a un grupo alquenilo en el cual 1 o más, por ejemplo, 1 hasta 3 átomos de hidrógeno se reemplaza por un substituyente independientemente seleccionado del grupo: =0, =S, acilo, aciloxi, alcoxi, amino (en donde el grupo amino puede ser una amina cíclica), arilo, heterociclilo, carboxilo, carbonilo, amido, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógeno, hidroxilo, nitro, sulfamoil (-S02NH2) , sulfanilo, sulfinilo (-S(O)H), sulfonilo (-S02H), y ácido sulfónico (-S02OH) . Uno de los substituyentes opcionales para alquenilo puede ser heterociclilo, ejemplificado por 2-quinolil-2-vinilo . El término "alquenileno" se refiere a un diradical derivado del monoradical definido anteriormente, alquenilo. El término "alcoxi" se refiere a los grupos: -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-cicloalquilo, -O-cicloalquenilo, y -0-alquinilo. Los grupos alcoxi que son -O-alquilo incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, ter-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi, y similares. El término "alcoxi" también incluye grupos alcoxi substituidos y se refiere a los grupos -0- (alquilo substituido), -0- (alquenilo substituido), -0-(cicloalquilo substituido), -0- (cicloalquenilo substituido), -0- (alquinilo substituido) y -0- (alquileno opcionalmente substituido) -alcoxi . El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monocardial ramificada o no ramificada saturada que tiene desde alrededor de 1 hasta 20 átomos de carbono. El término "alquilo" también significa una combinación de radical de hidrocarburo lineal o ramificado y ciclico saturado que consiste solamente de carbono y átomos de hidrógeno. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, y similares. El término "alquilo" también incluye alquilo substituido y se refiere a un grupo alquilo en el cual 1 o más, tal como 1 hasta 5, átomos de hidrógeno se reemplazan por un substituyente independientemente seleccionado del grupo: =0, =S, acilo, aciloxi, alcoxi, alcoxiamino, hidroxiamino, amino (en donde el grupo amino puede ser una amina cíclica) , arilo, heterociclilo, azido, carboxilo, alcoxicarbonilo, amido, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógeno, hidroxilo, nitro, sulfonilamino, aminosulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, y ácido sulfónico. Uno de los substituyentes opcionales para alquil puede ser hidroxi o amino, ejemplificado por grupos hidroxialquilo, tal como 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, y similares; grupos dihidroxialquilo (glicoles), tal como 2, 3-dihidroxipropilo, 3,4-dihidroxibutilo, 2, 4-dihidroxibutilo, y aquellos compuestos conocidos como polietilen glicoles, polipropilen glicoles y polibutilen glicoles, y similares; o grupos aminoalquilo ejemplificados por grupos tal como aminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, etilaminometilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, y similares. Otro substituyente para alquilo puede ser halógeno, tal como trifluorometilo. Otro substituyente puede ser hidroxiamino o alcoxiamino, ejemplificado por grupos tal como hidroxiaminometilo, metoxiaminometilo o etoxiaminometilo. Otro substituyente puede ser sulfanilo, ejemplificado por grupos tal como metilo (2-metiltioacetato) . Otro substituyente puede ser arilo o heterociclilo ejemplificado por metilbenzoato, propilisoindolin-1, 3-diona, quinolin-metilo o 2-quinolil-2-etil . Otro substituyente puede ser amido, aminosulfonilo o sulfonilamino, ejemplificado por 4-propilbencensulfonamida-2-etilo; 4-metilbencen-sulfonamida-2-etilo, 4-propilbencensulfonamida-3-propilo; 4-metilbencensulfonamida-3-propilo, o metil-N-metilacetamida . Otro substituyente may be aminocarboniloxi (-OC (O) amino) , tal como -OC(0)NH2 o -OC (O) -amino substituido.

El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo diradical, por el que alquilo es como se definió anteriormente . El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo monoradical ramificada o no ramificada, insaturada o poliinsaturada, que tiene desde alrededor de 2 hasta 20 átomos de carbono, por ejemplo 2 hasta 10 átomos de carbono y comprende al menos un enlace triple, y preferiblemente 1 hasta 3. El término también incluye grupos alquinilo substituido, y se refiere a un grupo alquinilo en el cual 1 o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un substituyente independientemente seleccionado del grupo: acilo, aciloxi, alcoxi, amino (en donde el grupo amino puede ser una amina cíclica), arilo, heterociclilo, carboxilo, carbonilo, amido, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógeno, hidroxilo, nitro, sulfamoilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, y ácido sulfónico. El término "amido" se refiere a las porciones -C(O)-NR?ooR?o? y _NR?ooc(0)R?oif en donde R?oo y R?o? se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, y heterociclilo, con la condición de que R100 y R101 no son arilo o heteroarilo. El término "amino" se refiere al grupo -NH2 asi como a las aminas substituidas tal como -NHRX o -NRXRX donde cada Rx es independientemente seleccionado del grupo: alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, acilo, alcoxi opcionalmente substituido, carboxi y alcoxicarbonilo, y donde -NRXRX puede también ser una amina cíclica saturada o no saturada, incorporando opcionalmente uno o más, por ejemplo 1 hasta 3, átomos adicionales que eligen la forma N, 0 o S, y opcionalmente substituidos con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de =0, =S, alquilo, hidroxi, aciloxi, halo, ciano, nitro, sulfanilo, alcoxi, y fenilo. Este término se ejemplifica por tales grupos como amino, ciclopropilamino, dimetilamino, dietilamino, hexilamino. El término "amina cíclica" o "amino ciclico" se ejemplifica por el grupo morfolinilo. El término "alcoxiamino" se refiere a modalidades en donde al menos uno de Rx es alcoxi. El término "hidroxiamino" se refiere a modalidades en donde al menos uno de Rx es hidroxi. "Aminoácido" se refiere a cualquiera de los aminoácidos que se presentan naturalmente, asi como análogos sintéticos (por ejemplo, D-estereoisómeros de los aminoácidos que se presentan naturalmente, tal como D-treonina) y derivados de los mismos. Los a-aminoácidos comprenden un átomo de carbono al cual se enlaza un grupo amino, un grupo carboxilo, un átomo de hidrógeno, y un grupo distintivo que se refiere como una "cadena lateral". Las cadenas laterales de aminoácidos que se presentan naturalmente son bien conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, hidrógeno (por ejemplo, como en glicina) , alquilo (por ejemplo, como en alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina) , alquilo substituido (por ejemplo, como en treonina, serina, metionina, cisteina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, arginina, y lisina) , arilalquilo o aralquilo (por ejemplo, como en fenilalanina y triptófano) , arilalquilo substituido (por ejemplo, como en tirosina) , y heteroarilalquilo (por ejemplo, como en histidina) . El término "aminoácidos que se presentan naturalmente" se refiere a estos aminoácidos. Los aminoácidos no naturales son también conocidos en la técnica, como se establece en, por ejemplo, Williams (ed.), Synthesis of Optically Active -Amino Acids, Pergamon Press (1989); Evans et al., J. Amer. Chem. Soc., 112:4011-4030 (1990); Pu et al., J. Org Chem., 56:1280-1283 (1991); Williams et al., J. Amer. Chem. Soc., 113:9276-9286 (1991); y todas las referencias citadas en la presente. El término "péptido" se refiere a cualquiera de los diversos compuestos naturales o sintéticos que contienen dos o más aminoácidos ligados por el grupo carboxilo de un aminoácido al grupo amino de otro. Un "dipéptido" se refiere a un péptido que contiene 2 aminoácidos. Un "tripéptido" se refiere a un péptido que contiene 3 aminoácidos. Un "tetrapéptido" se refiere a un péptido que contiene 4 aminoácidos . El término "aromático" se refiere a una porción cíclica o policiclica que tiene un sistema de electrones (4n + 2) p conjugado insaturado (donde n es un entero positivo) , algunas veces se refiere como un sistema de electrones p deslocalizado. El término "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo ciclico aromático desde 6 hasta 20 átomos de carbono que tiene un anillo sencillo (por ejemplo, fenilo) o anillos (fusionados) condensados múltiple (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos incluyen fenilo, naftilo y similares. El término "arilo" también incluye anillos de arilo substituido y se refiere a un grupo arilo como se define anteriormente, el cual a menos que se limite de otra manera por la definición para el substituyente arilo, está substituido con uno o más, tal como 1 hasta 5, substituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidroxi, acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, amino, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, alcoxicarbonilo, amido, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógeno, heterociclilo, heterocicliloxi, nitro, sulfonilamino, aminosulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, y ácido sulfónico. El término "ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo.

El término "aralquilo" se refiere al grupo -alquileno-arilo, en donde alquileno y arilo se definen en la presente.

El término "carbonilo" se refiere al "C=0" di-radical, el cual se ilustra también como "-C(O)-". Esta porción se refiere también como "ceto." El término "alquilcarbonilo" se refiere a los grupos: -C(0) -(alquilo), -C(0) -(cicloalquilo), -C(O) -(alquenilo), y -C (0) - (alquinilo) . El término "alcoxicarbonilo" se refiere a los grupos: -C(0)0- (alquilo) , -C (0) 0- (cicloalquilo) , -C (0) 0- (alquenilo) , y -C (0) 0- (alquinilo) . Estas porciones pueden también referirse como esteres. El término "aminosulfonilo" se refiere al grupo -S(0)2-(amino) . El término "sulfonilamino" se refiere al grupo -(amino) -S(0)2-Ry, en donde Ry es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo o heterociclilo. El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)- (amino) y el término "cabonilamino" se refiere al grupo -amino-C (0) -Ry, en donde Ry es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo o heterociclilo y el término amino es como se define en la presente. El término "carboxi" o "carboxilo" se refiere a la porción "-C(0)0H," que se ilustra también como "-C00H." Las sales de -COOH se incluyen también. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburos no aromáticos cíclicos que tienen alrededor de 3 hasta 12 átomos de carbono que tienen un anillo sencillo o anillos múltiples condensados o ramificados. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo sencillo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y similares, o estructuras de anillo múltiple tal como adamantilo, y similares. El término "cicloalquilo" adicionalmente abarca sistemas espiro en donde el anillo cicloalquilo tiene un átomo en el anillo de carbono en común con otro anillo. El término "cicloalquilo" también incluye anillos de cicloalquilo substituido y se refiere a un grupo cicloalquilo substituido con uno o más, tal como 1 hasta 5, substituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de: =0, =S, acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, amino, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, alcoxicarbonilo, amido, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógeno, heterociclilo, heterocicliloxi, hidroxilo, nitro, sulfonilamino, aminosulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, y ácido sulfónico. Un anillo cicloalquilo substituido con un grupo alquilo se refiere también como "alquilcicloalquilo . " El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo cíclicos desde 3 hasta 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos sencillos o múltiples. Esto también incluye cicloalquenilo substituido que incluye substituyentes como aquellos enlistados con cicloalquilo. El término "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo. El término "heteroarilo" se refiere a un radical carbociclico aromático que tiene uno o más, tal como 1 hasta 3, anillos que incorporan uno o más, tal como 1 hasta 4, heteroátomos dentro del anillo (elegidos desde nitrógeno, oxigeno, y/o azufre) . Este término excluye radical carbociclico saturado que tiene uno o más anillos que incorporan uno o más heteroátomos dentro del anillo (elegidos desde nitrógeno, oxigeno, y/o azufre) . Los términos "heterociclo," "heterociclico," "heterociclo, " y "heterociclilo" se refieren a un radical carbociclico (aromático) monovalente, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene uno o más, tal como 1 hasta 3, anillos que incorporan uno o más, tal como 1 hasta 4, heteroátomos dentro del anillo (elegidos desde nitrógeno, oxigeno, y/o azufre) . Heterociclos incluyen morfolina, piperidina, piperazina, tiazol, tiazolidina, isotiazol, oxazol, isoxazol, pirazol, pirazolidina, pirazolina, imidazol, imidazolidina, benzotiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, pirrolidina, quinolina, quinazolina, purina, carbazol, benzimidazol, tiofeno, benzotiofeno, pirano, tetrahidropirano, benzopirano, furano, tetrahidrofurano, indol, indolina, indazol, xanteno, tioxanteno, acridina, quinuclidina, y similares. Los términos "heterociclo," "heterociclico," "heterociclo," y "heterociclilo" también incluyen anillos substituidos y se refieren a un grupo heterociclo como se define anteriormente, el cual a menos que se limite de otra manera por la definición para el heterociclo, está substituido con uno o más, tal como 1 hasta 5, substituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de: hidroxi, acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, amino, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, alcoxicarbonilo, amido, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógeno, heterociclilo, heterociclo-oxi, nitro, sulfonilamino, aminosulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, y ácido sulfónico. Este término se ejemplifica por 4 , 5-dihidroisoxazol-5-metilcarboxilato, 5-butilisoxazol, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolilo, 5-hidroxipiridin-2-il, dimetilaminopiridin-3-il, isoindolinadiona, trifluorometiloxazolilo, 2-bromofenil-ÍH-tetrazol-5-il, metiltiazolilo, feniltiazolilo, y benzotiazolilo. El término "heterocicliloxi" se refiere a la porción -0-heterociclilo. El término "inflamación," "condiciones inflamatorias," o "condiciones de inflamación" incluye pero no se limita a fatiga muscular, osteoartritis, artritis reumatoide, sindrome o trastorno inflamatorio del intestino, enfermedad de Crohn, inflamación de la piel, tal como dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis alérgica, xerosis, eczema, rosácea, seborrea, psoriasis, ateroesclerosis, quemaduras por calor y radiación, acné, piel grasosa, arrugas, celulitis excesiva, tamaño excesivo del poro, envejecimiento intrínseco de la piel, foto envejecimiento, foto daño, daño por UV perjudicial, anormalidades de la queratinización, irritación incluyendo irritación inducida por retinoide, hirsutismo, alopecia, despigmentación, inflamación debido a las heridas, marcas por cicatriz o estiramiento, pérdida de elasticidad, atrofia de la piel, y gingivitis . El término "isquemia" se refiere a deficiencia de la sangre a un órgano o tejido debido a la constricción funcional u obstrucción actual de un vaso sanguíneo. El término "isómeros" o "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero que son diferentes en el arreglo de sus átomos en espacio. Los estereoisómeros que no son imágenes de espejo de uno u otro se llaman "diastereoisómeros" y estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se superponen se llaman "enantiómeros," o algunas veces isómeros ópticos. Una mezcla de cantidades iguales de estereoisómeros de una molécula se llama un "racemato" o una "mezcla racémica." Un átomo de carbono enlazado a cuatro substituyentes no idénticos se llama un "centro quiral." Ciertos compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y por lo tanto puede existir ya sea como estereoisómeros individuales o como una mezcla de estereoisómeros. Las configuraciones de estereoisómeros deben su existencia a rotación obstaculizada alrededor de enlaces dobles que se diferencian por sus prefijos cis y trans, (o Z y E) , que indican que los grupos son en el mismo lado (cis o Z) o en lados opuestos (trans o E) del enlace doble en la molécula de conformidad con las reglas Cahn-Ingold-Prelog . Esta invención incluye todos los estereoisómeros posibles como estereoisómeros individuales, racematos, o mezclas de estereoisómeros. Una "condición mediada por lipoxigenasa" o un "trastorno mediado por lipoxigenasas" significa cualquier condición, trastorno o enfermedad mediada, al menos en la parte, por una enzima de lipoxigenasa. Esto incluye trastornos relacionados a, o de otra manera asociados con una enzima de lipoxigenasa o la inhibición del mismo, incluyendo, a modo de ejemplo y sin limitación, enfermedades que involucran apoptosis en células de cáncer tal como cáncer prostático, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer colorectal o esofágico y carcinoma de vias respiratorias; enfermedades que involucran hipoxia, o anoxia tal como ateroesclerosis, infarto al miocardio, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia cardiaca crónica y congestiva) , isquemia cerebral, isquemia retinal, isquemia miocardial, disfunción cognitiva post quirúrgica y otras isquemias; enfermedades que involucran inflamación, incluyendo diabetes, inflamación arterial, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfermedad renal, sindrome pre-menstrual, asma, rinitis alérgica, gota; inflamación cardiopulmonar, artritis reumatoide, osteoartritis, fatiga muscular y trastornos inflamatorios de la piel incluyendo acné, dermatitis y psoriasis; trastornos de las vias respiratorias tal como asma, bronquitis crónica, carcinomas en las vias respiratorias, hipersecreción de moco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , fibrosis pulmonar causada por quimioterapia u otros fármacos, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cistica, y sindrome de tensión respiratoria del adulto; enfermedades que involucran trastornos de sistema nervioso central (CNS) que incluyen trastornos psiquiátricos incluyendo ansiedad y depresión; neurodegeneración y neuroinflamación incluyendo Alzheimer, demencia y enfermedad de Parkinson; neuropatía periférica incluyendo lesión de la medula espinal, lesión en la cabeza y trauma quirúrgico, y rechazo de trasplante de órgano y tejido de aloinjerto; enfermedades que involucran el sistema autoinmune tal como psoriasis, eczema, artritis reumatoide, y diabetes; y trastornos que involucran pérdida del hueso o formación del hueso. El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antihongos, agentes retardantes isotónicos y de absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para substancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en cuanto cualquier medio o agente convencional que sea incompatible con el ingrediente activo, su uso en las composiciones terapéuticas está contemplado. Los ingredientes activos complementarios se pueden también incorporar en las composiciones. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que conservan la eficacia y propiedades biológicas de los compuestos de esta invención y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. En algunos casos, los compuestos de esta invención son capaces de formar sales de ácido y/o base en virtud de la presencia de grupos fenólico, amino y/o carboxilo o grupos similares a ello. Sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden preparar de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas, incluyen a modo de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tal como aminas de alquilo, aminas de dialquilo, aminas de trialquilo, aminas de alquilo substituido, aminas de di (alquilo substituido), aminas de tri (alquilo substituido), aminas de alquenilo, aminas de dialquenilo, aminas de trialquenilo, aminas de alquenilo substituido, aminas de di (alquenilo substituido), aminas de tri (alquenilo substituido), aminas de cicloalquilo, aminas de di (cicloalquilo) , aminas de tri (cicloalquilo) , aminas de cicloalquilo substituido, amina de cicloalquilo disubstituido, aminas de cicloalquilo trisubstituido, aminas de cicloalquenilo, aminas de di (cicloalquenilo) , aminas de tri (cicloalquenilo) , aminas de cicloalquenilo substituido, amina de cicloalquenilo disubstituido, aminas de cicloalquenilo trisubstituido, aminas de arilo, aminas de diarilo, aminas de triarilo, aminas heterociclicas, aminas diheterociclicas, aminas triheterociclicas, mezclas de aminas di y tri donde al menos dos de los substituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, arilo, heterociclo, y similares. También se incluyen aminas donde los dos o tres substituyentes, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heterociclo. Los ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, a modo de ejemplo solamente, isopropilamina, amina de trimetilo, amina de dietilo, amina de tri (iso-propilo) , amina de tri (n-propilo) , etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y similares. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables se pueden preparar de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succinico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluen-sulfónico, ácido salicilico, y similares . Debe ser entendido que para los propósitos de esta invención, todas las referencias a las sales aceptables también incluyen formas de adición de solvente (solvatos) o polimorfos (formas de cristal). El "solvato" significa la forma de adición del solvente que contiene ya sea cantidades estoiquiométricas o no estoiquiométricas del solvente.

Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, asi formando un solvente. Si el solvente es agua el solvato formado es un "hidrato, " cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un "alcohólate" Los "Polimorfos" (o "formas de cristal") significan estructuras de cristal en las cuales un compuesto puede cristalizarse en diferentes configuraciones de paquete de cristal, todas las cuales tienen la misma composición elemental. Las diferentes formas de cristal usualmente tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma de cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. La recristalización del solvente, relación de la cristalización, temperatura de almacenaje, y otros factores pueden causar que domine una forma cristalina. El término "profármaco" se refiere a una forma inactiva de un compuesto el cual debe ser metabolizado in vivo, por ejemplo, por fluidos biológicos o enzimas, por un sujeto después de la administración en una forma activa del compuesto precursor con objeto de producir el efecto farmacológico deseado. El profármaco se puede metabolizar antes de la absorción, durante la absorción, después de la absorción, o en un sitio especifico. Las formas de profármaco de los compuestos se pueden utilizar, por ejemplo, para mejorar biodisponibilidad, mejorar la aceptabilidad del sujeto tal como enmascarar o reducir las caracteristicas indeseables tal como un gusto amargo, olor, o irritabilidad gastrointestinal, alterar la solubilidad, proporcionar para liberación o entrega prolongada o sostenida, mejorar la facilidad de la formulación, o proporcionar una entrega especifica del sitio del compuesto. Los profármacos de un compuesto de esta invención se preparan al modificar uno o más grupos funcionales presentes en el compuesto de una manera tal que las modificaciones se pueden desdoblar in vivo para liberar el compuesto precursor. Los profármacos incluyen compuestos en donde un grupo hidroxilo en un compuesto de la invención se enlaza a cualquier grupo que se puede desdoblar in vivo para regenerar el hidroxilo libre, amino. Los ejemplos de los profármacos incluyen, pero no se limitan a, esteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato, y benzoato) , carbamatos (por ejemplo, N, N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi en compuestos de la invención, ver Bundegaard, H. Design of Prodrugs. New York-Oxford: Elsevier, 1985, pp . 1-92., y similares. La referencia a un compuesto presente incluye formas de profármaco del compuesto. El término "sujeto" incluye, pero no se limita a, humanos y animales, tal como animales de campo (ganado, caballos, ovejas, cabras, y cerdos) y animales domésticos (conejos, perros, gatos, ratas, ratones y conejillos de indias) . El término "sujeto" no denota una edad o sexo particular. El término "sulfanilo" o "tio" se refiere a los grupos: -S-H, -S- (alquilo) , -S- (arilo), o -S- (heterociclilo) . El término se ejemplifica por grupos tal como isopropiltio y metil tioacetato. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a esa cantidad de un compuesto de esta invención que es suficiente para efecto de tratamiento, como se define abajo, cuando se administra a un sujeto que necesita de tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del sujeto y condición de la enfermedad que está siendo tratada, el peso y edad del sujeto, la severidad de la condición de la enfermedad, el compuesto particular elegido, el régimen de dosis a seguirse, sincronización de la administración, la forma de administración y similares, de los cuales se puede determinar fácilmente por alguien de habilidad ordinaria en la técnica. El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto, incluyendo : prevenir o proteger contra la enfermedad o trastorno, esto es, causar el no desarrollo de los síntomas clínicos; • inhibir la enfermedad o trastorno, esto es, detener o suprimir el desarrollo de síntomas clínicos; y/o aliviar la enfermedad o trastorno esto es, causar la regresión de síntomas clínicos. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que en la medicina humana, no es siempre posible distinguir entre "prevenir" y "suprimir" ya que el último evento o eventos inductivos pueden ser desconocidos, latentes, o el paciente no está seguro hasta muy después de que se presenta el evento o eventos. Por lo tanto, como se usa en la presente el término "profilaxis" se pretende como un elemento de "tratamiento" que abarca ambos "prevenir" y "suprimir" como se define en la presente. El término "protección," como se usa en la presente, significa incluir "profilaxis." Nomenclatura En general, la nomenclatura usada en esta Solicitud se generó usando o con la ayuda del paquete de nombre dentro de la versión 9.0.1 ChemDrawUltra® conujunto de programas por Cambridgesoft Corp. (Cambridge, MA) .

Sintesis de los compuestos de la invención Parámetros de reacción sintética Los términos "solvente, " "solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significan un solvente inerte bajo las condiciones de la reacción que se está describiendo en conjunto con ésta. Los solventes empleados en la sintesis de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, metanol ("MeOH"), acetona, agua, acetonitrilo, 1,4-dioxano, dimetilformamida ("DMF"), benceno, tolueno, tetrahidrofurano ("THF"), cloroformo, cloruro de metileno (también nombrado diclorometano ("DCM")), éter de dietilo, acetato de etilo ("EtOAc"), piridina y similares, asi como mezclas de los mismos. A menos que se especifique lo contrario, los solventes usados en las reacciones de la presente invención son solventes orgánicos inertes. El término "q.s." significa agregar una cantidad suficiente para alcanzar una función indicada, por ejemplo, para llevar una solución al volumen deseado (esto es, 100%), y "MOM" se refiere a metoximetilo. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente se presentan en presión atmosférica dentro de un rango de temperatura desde -10°C hasta 110°C y en algunos casos a temperatura "de la habitación" o "ambiente", por ejemplo, 20°C. Además, a menos que se especifique de otra manera, los tiempos y condiciones de reacción pretenden ser aproximados. El aislamiento y purificación de los compuestos e intermediarios descritos en la presente se puede efectuar, si se desea, por cualquier proceso adecuado de separación o purificación tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografia de columna, cromatografia de capa delgada o cromatografia de capa gruesa, o una combinación de estos procesos. Ilustraciones especificas de procesos de separación y aislamiento adecuados se pueden tener por referencia a los ejemplos de la presente abajo. Sin embargo, otros procesos de separación y aislamiento equivalentes se pueden también usar.

Esquema de reacción 1 El esquema de reacción 1 describe una síntesis para los compuestos de la Fórmula I , en donde X es O, y R5 y R6 j untos forman un C=NORa o un C=N-NRbRc o R5 es -NRdORa o -NRd-NRbRc y R6 es hidrógeno, y R, R1, R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son como se define anteriormente. Uno de los grupos hidroxilo de la hidroquinona de la Fórmula 101 está protegido con, por ejemplo, un grupo bencilo, al reaccionar con un equivalente de por ejemplo bromuro de bencilo. La adición de éster del ácido 1-metansulfoniloximetil-carboxilico a la hidroquinona protegida en un solvente tal como dimetilformamida en la presencia de una base tal como carbonato de cesio, puede proporcionar un compuesto de la Fórmula 102, en donde R es alquilo, el cual después de la hidrólisis y ciclización puede proporcionar el derivado 4-cromanona de la Fórmula 104. Además de clorohidrato de hidroxilamina o alcoxiamina puede resultar en la oxima de la Fórmula 105, en donde Ra es hidrógeno o alquilo respectivamente. La oxima se puede reducir a hidroxilaminas o alcoxiaminas de la Fórmula 107 por adición simple de hidrógeno el cual se puede realizar con borano en un solvente tal como tetrahidrofurano o piridina, o con borohidruro de sodio ciano. Similarmente, la condensación de una hidrazina al grupo ceto del compuesto de la Fórmula 104, puede proporcionar las hidrazonas de la Fórmula 106, las cuales se pueden reducir a hidrazinas de la Fórmula 108. Las hidroxilaminas de la Fórmula 107 o las hidrazinas de la Fórmula 108 se puede además alquilar con un halo alcano o con un aldehido seguido por aminación reductiva hasta producir los compuestos alquilados de la Fórmula 109 y Fórmula 110, respectivamente. El derivado de 4-cromanona de la Fórmula 104 se puede también reducir con por ejemplo borohidruro de sodio hasta producir el derivado 4, 6-dihidroxi de la Fórmula 111. Este esquema se puede también usar para la preparación de tiocromanos de esta invención al substituir la hidroquinona de la Fórmula 101 con el 4-mercaptofenol correspondiente .

Esquema de reacción 2 HO R7 HO- COOH Ciclización 1 Adición Michael R? . R3 "XH COOAIk 2- Hidrólisis R3" R* 201 202 203 El esquema 2 describe una sintesis para los compuestos de la Fórmula I de la presente invención en donde R5 y R6 independientemente uno del otro son -NORa, -NH-NRbRc; o OH o junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un C=NORa o un grupo C=N-NRbRc, R8 es hidrógeno, y X, R1, R3, R4, R7, R9, R10, Ra, Rb, y Rc son como se define anteriormente. Bajo condiciones de adición Michael, el fenol de la Fórmula 201 se condensa con un acrilato de la Fórmula 202, en donde Alk es un grupo alquilo, en en un solvente anhidro tal como alcanol, por ejemplo metanol o etanol, y la presencia de una base fuerte tal como ácido sulfúrico. El éster obtenido se hidroliza en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio o potasio para dar el ácido de la Fórmula 203, el cual se puede ciclizar bajo condiciones acidas para dar el compuesto 4-ceto de la Fórmula 204. La adición de clorohidrato de hidroxilamina o alcoxiamina puede proporcionar una oxima de la Fórmula 205 que se puede reducir con, por ejemplo, borohidruro de sodio ciano o borano/piridina para dar la alcoxiamina de la Fórmula 206. Similarmente, además de hidrazina puede proporcionar el derivado de hidrazona de la Fórmula 207 que se puede reducir similarmente hasta producir la hidrazina de la Fórmula 208. Como se describe en el Esquema 1, el compuesto de la Fórmula 204 se puede además reducir con, por ejemplo, borohidruro de sodio para formar el compuesto de la Fórmula 209.

Compuestos Preferidos Los compuestos de la Fórmula I abarcan los derivados de la invención como se describe, y/o las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Además, los compuestos de esta invención incluyen los isómeros estereoquimicos individuales y mezclas de los mismos, presentados de la selección de grupos substituyentes. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más substituyentes que tales grupos no se intentan introducir cualquier substitución o patrones de substitución que son estéricamente no prácticos y/o sintéticamente no factibles.

Utilidad, Prueba y Administración Utilidad General Sin subscribir a una teoria particular o mecanismo de acción, los compuestos de la invención pueden direccionar ciertas enzimas conocidas como "oxidoreductasas" que funcionan ampliamente a través de una variedad de procesos fisiológicos, por ejemplo, ciertos compuestos de la presente invención pueden direccionar lipoxigenasas tal como 5-lipoxigenasa, 12-lipoxigenasa, 15-lipoxigenasa, y/o 12/15-lipoxigenasa . En particular, las oxidoreductasas catalizan reacciones en las cuales dos moléculas interactuan de modo que una molécula se oxida y la otra se reduce. Las alteraciones en oxidoreductasas se cuentan para tanto como el 3% de todas las enfermedades genéticas humanas conocidas. Las anormalidades en actividad de oxidoreductasa pueden ser la base de tales trastornos como insuficiencia cardiaca congestiva, defectos de cadena respiratorias (por ejemplo, anormalidades asociadas con enzimas de la cadena respiratoria, sindrome de distensión respiratoria agudo (ARDS) ) , enfermedad de almacenamiento de glicógeno, enfermedad renal de etapa terminal, y artritis reumatoide. Los inhibidores de lipoxigenasas se conoce que son útiles en la prevención o tratamiento de, por ejemplo, trastornos seleccionados de apoptosis en células de cáncer incluyendo cáncer prostático, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer colorectal o esofágico y carcinoma de vias respiratorias; enfermedades que involucran hipoxia o anoxia, incluyendo ateroesclerosis, infarto al miocardio, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia cardiaca crónica y congestiva), isquemia cerebral, isquemia retinal, isquemia del miocardio, disfunción cognitiva posterior a cirugía y otras isquemias; enfermedades que involucran inflamaciones, incluyendo diabetes, inflamación arterial, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfermedad renal, sindrome pre-menstrual, asma, rinitis alérgica, gota, inflamación cardiopulmonar, artritis reumatoide, osteoartritis, fatiga muscular y trastornos inflamatorios de la piel incluyendo acné, dermatitis y psoriasis; trastornos de las vias respiratorias incluyendo asma, bronquitis crónica, carcinomas de las vias repiratorias humanas, hipersecreción de moco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , fibrosis pulmonar causada por quimioterapia u otros fármacos, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cistica, y sindrome de distensión respiratoria de adulto; enfermedad que involucra trastornos del sistema nervioso central (SNC) incluyendo ansiedad y depresión; neurodegeneración y neuroinflamación incluyendo Alzheimer, demencia y mal de Parkinson; neuropatía periférica incluyendo lesión de médula espinal, lesión de cabeza y trauma quirúrgico, y tejido de aloinjerto y rechazo al transplante de órgano; enfermedades que involucra el sistema autoinmune incluyendo psoriasis, eczema, artritis reumatoide, y diabetes; y trastornos que involucran pérdida ósea o formación de huesos. Ciertos compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de condiciones que caen en el grupo de condiciones dermatológicas, tal como prevención y protección del tejido de la piel contra daño relacionado con la edad o daño que resulta de lesiones tales como radiación ultravioleta (UV) dañina, uso de retinoides, uso de pañales, tensión y fatiga, y en el tratamiento de dermatitis por contacto, irritación de la piel, pigmentación de la piel, psoriasis, o acné.

Prueba Esta sección describe como las composiciones que incorporan las composiciones de la presente invención se seleccionan, al usar modelos in vitro y/o in vivo, y usadas como intervenciones terapéuticas en las indicaciones ejemplares en apoyo de la presente invención. La trayectoria de 5-lipoxigenasa es una trayectoria sintética importante relevante para la enfermedad inflamatoria humana. La enzima 5-lipoxigenasa cataliza las dos primeras etapas en la oxigenación del ácido araquidónico (un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos) a leucotrienos. Los leucotrienos se conocen por ser importantes mediadores de reacciones inflamatorias y alérgicas. La primera etapa en la sintesis de leucotrienos, la cual se cataliza por la 5-lipoxigenasa, es la formación de 5-HPETE. La reconfiguración de 5-HPETE para formar la LTA4 inestable, la etapa que limita la velocidad en la sintesis de los leucotrienos, también se cataliza por la 5-lipoxigenasa . LTA4 luego se convierte ya sea a LTB4 o LTC4. LTC4 se metabolize rápidamente a LTD4 y luego a LTE . LTC4, LTD4 y LTE4 se refieren colectivamente como cisteinil (Cys) leucotrienos . La biosintesis de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4 sucede predominantemente en los leucocitos, en respuesta a una variedad de estímulos inmunológicos. El objetivo primario de LTB4 es el leucocito en donde produce la liberación de enzimas, quimiotaxis, adherencia y agregación en las concentraciones en nM. LTB4 modula las respuestas inmunes y participa en la defense del hospedero contra las infecciones. Asi, la LTB4 es un mediador químico importante en el desarrollo y mantenimiento de reacciones inflamatorias y estados de enfermedad. Los metabolitos endógenos de lipoxigenasa pueden también involucrarse en la producción de factor a de necrosis de tumor de citoquinas mejoradas (TNF-a) después de ciertos estímulos tales como silice, asbestos y lipopolisacáridos (Rola-Pleszczynski, M et al. Mediators of Inflammation 1 : 5-8 (1992)). Consistente con el efecto inhibidor selectivo de lipoxigenasa, ciertos compuestos de la presente invención también han demostrado tener un efecto inhibidor sobre la sintesis y/o liberación de TNF-a. El "TNF-a" tiene un amplio espectro de actividades biológicas, juega un papel importante en la coordinación de la respuesta corporal a la infección, y sirve como un mediador importante de la inflamación. Se sabe que las citoquinas inflamatorias han demostrado ser patogénicas en diversas enfermedades que incluyen, pero no se limitan a asma (N. M. Cembrzynska et al., Am. Rev. Respir. Dis., 147, 291 (1993)), Sindrome de tensión respiratorio del adulto (ARDS). (Miller et al., Lancet 2 (8665); 712-714 (1989) y Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124 (12): 1400-1405 (1989)), fibrosis de pulmón (Piguet et al., Nature, 344:245-247 (1990) y Bissonnette et al., Inflammation 13 (3): 329-339 (1989)), enfermedades de resorción de hueso (Bertolini et al., Nature 319: 516-518 (1986) y Johnson et al., Endocrinology 124 (3): 1424-1427 (1989)), enfermedades auto-inmunes ( . Fiers, FEBS Lett., 1991, 285, p. 199). Se apreciará por lo tanto que los compuestos de la presente invención que muestran un efecto inhibidor tanto en la 5-lipoxigenasa y TNF-a debe ser superior en el tratamiento o mejora de por ejemplo, enfermedades tales como trastornos respiratorios, trastornos antiproliferativos o trastornos autoinmunes . La evaluación in vitro de la capacidad de una composición para inhibir las enzimas 5-lipoxigenasa, 15-lipoxigenasa, o 12/15-lipoxigenasa como se describe en alidge, N.B. et al. Anal. Biochem., Vol. 231 (1995), pp. 354-358 al usar un método colorimétrico de alta producción; asi como la evolución in vitro de la inhibición de LTB4 se describe en los Ejemplos. Los ensayos basados en células in vitro para inflamación son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, la proteina de e-selectina (también nombrada Molécula de Adhesión de Leucocitos Endoteliales o ELAM) o proteina C reactiva (CRP) .

El ensayo ELAM mide la actividad in vitro de los compuestos de prueba al reducir la expresión de ELAM en células endoteliales activadas. Brevemente, las células endoteliales se crean al agregar activadores conocidos tal como lipopolisacáridos, TNF o IL-lß, solos o en alguna combinación. Las células activadas producen ELAM, el cual se puede medir al usar, por ejemplo, un ensayo ELISA basado en anticuerpos monoclonales de E-selectina. La evaluación in vivo de la actividad anti-inflamatoria se puede determinar por ensayos bien caracterizados que miden el Edema en la Pata Inducido por Carragenina, por la Respuesta Inflamatoria en la Oreja de Ratón al Ácido araquidónico tópico (Gabor, M. Mouse Ear Inflammation Models and their Pharmacological Applications (2000)), o por el ensayo de peritonitis murina in vivo con Zymosan. El Edema en la Pata Inducido por Carragenina es un modelo de inflamación, el cual provoca la formación de edema dependiente del tiempo que sigue a la administración de carragenina en la superficie entre las plantas ed una pata de rata. La aplicación del ácido araquidónico (AA) a las orejas de los ratones produce la vasodilatación inmediata y eritema, seguido por un desarrollo abrupto de edema, el cual es máximo a 40 a 60 min. El comienzo del edema coincide con las extravasaciones de proteinas y leucocitos. Después de una hora el edema se desvanece rápidamente y las células inflamatorias dejan el tejido de manera que a las 6 horas, las orejas han regresado a casi lo normal. La administración de Zymosan-A, una fracción purificada de polisacáridos de una pared celular de levadura, se ha usado desde los años 1980 para inducir la respuesta inflamatoria aguda en roedores. La respuesta inflamatoria se caracteriza por una inducción notable de las citoquinas pro-inflamatorias, entrada de células inflamatorias y biosintesos de metabolitos del ácido araquidónico tan pronto como cinco minutos después de la inyección de Zymosan. El propósito de este modelo es evaluar la capacidad de los compuestos para reducir la respuesta inflamatoria inducida por la administración de Zymosan-A y evaluada por el nivel de las citoquinas inflamatorias y los metabolitos araquidónicos en los exudados de fluidos. Estos ensayos, como se describen en los Ejemplos, miden la capacidad de un compuesto de prueba para tratar estos procesos inflamatorios por medios de vias de administración sistémicas y tópicas. La protección contra la tensión por óxido-reducción se puede evaluar en cultivos celulares al usar la tensión oxidante inducida con alto glutamato (HGOS) en las lineas celulares de ratones dopaminérgicos. El efecto citotóxico del glutamate no es debido a la excitotoxicidad, ya que esta linea celular está desprovista de receptores inotrópicos de glutamato. Más bien, la toxicidad inducida por glutamato de las células dopaminérgicas se asocia con una inhibición del transporte de cistina lo cual conduce posteriormente a la supresión de los niveles de glutationa intracelular (GSH) (Murphy T. H., et al. Neuron, Vol. 2 (1989), pp. 1547-1558), la activación de la 12-lipoxigenasa neuronal (Li, Y. et al. Neuron, Vol. 19 (1997), pp. 453-463), la producción creciente de ROS (Tan S. et al. J. Cell Biol., Vol. 141 (1998), pp. 1423-1432) y el Ca2+ intracellular elevado (Li, Y. et al. ver supra) . Algunas moléculas se midieron por su capacidad para proteger células contra la tensión inducida por glutamato y el ensayo se detalla en los Ejemplos. La validación adicional de la actividad neuroantiinflamatoria de los compuestos se puede evaluar in vitro por la inhibición de la liberación de IL-l.beta a partir de una linea celular microglial. La interleucina 1 (IL-1) es una citoquina pro-inflamatoria que existe en dos formas separadas que comparte un 30% de homología de secuencia (alfa y beta) . La expresión constitutiva de IL-1 es baja en el cerebro pero los niveles de ambas formas en esta citoquina se incrementa dramáticamente después de la lesión. Hay una evidencia sustancial de que la IL-1 es un mediador importante de la neurodegeneración inducida por isquemia cerebral (Touzani, O. et al. J. Neuroimmunol . , Vol. 100 (1999), pp. 203-215).

Ambas formas de IL-1 se inducen rápidamente en modelos experimentales de apoplejía y la administración de IL-lß recombinante mejora la lesión isquémica (ver Hill J.K., et al. Brain Res., Vol. 820 (1999), pp. 45-54); Hillhouse E. . et al. Neurosci. Lett. Vol. 249 (1998), pp. 177-179; Loddick S.A. et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. Vol. 16 (1996), pp:932-940; Stroemer R.P. et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. Vol. 18 (1998), pp. 833-839). De manera inversa, el bloqueo de las acciones de IL-1 con un antagonista del receptor o un anticuerpo neutralizante reduce notablemente la muerte neuronal e inflamación en modelos de daño isquémico (ver Betz, A.L., J. Cereb. Blood Flow Metab. Vol. 15 (1995), pp. 547-551; Relton, J.K., Brain Res. Bull. Vol. 29 (1992), pp . 243-246; Yamasaki, Y. et al. Stroke, Vol. 26 (1995), pp. 676-680) . Adicionalmente, los ratones con producción disminuida de IL-lß (con genes inactivados de caspasa 1) se protegen significativamente de la lesión isquémica (Schielke, G.P. et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. Vol. 18 (1998), pp. 180-185) y los genes inactivados dobles con IL-la y ß muestran dramáticamente volúmenes de infarto isquémico reducido en comparación con los ratones de tipo silvestre (87% de reducción en la corteza) (Boutin, H. et al. J. Neurosci. Vol. 21 (2001) , pp. 5528-5534) . Además de un papel en el daño isquémico, la elevación de IL-1 se ha asociado con muchas enfermedades neurodegenerativas. Se está aumentando la evidencia para un papel de IL-1 en la enfermedad de Alzheimer (AD) (Mrak, R.E. et al. Neurobiol. Aging, Vol. 22, no. 6 (2001), pp. 903-908). Los niveles elevados de IL-lß han demostrado rodear las placas amiloides en la enfermedad y estudios genéticos recientes han indicado que un polimorfismo en IL-la se liga a un riesgo creciente de AD (incremento de 3-6 veces) (Griffin, .S. et al. J. Leukoc. Biol. Vol. 72, no. 2 (2002), pp. 233-238) . Este polimorfismo también se ha correlacionado con la velocidad de declinación cognitiva en pacientes con AD (Murphy, G.M. et al. Neurology, Vol. 56, no. 11 (2001), pp. 1595-1597) . El riesgo de AD se incrementa incluso más cuando el polimorfismo en IL-l.alfa. se encuentra en combinación con otro polimorfismo en IL-lß (ver Griffin, W.S., supra), lo que proporciona evidencia convincente de que estas citoquinas juegan un papel importante en la patologia de la enfermedad.

Este ensayo mide la liberación de IL-lß de una linea celular microglial de ratón después de la prueba inmunogénica inflamatoria con LPS e interferón-gamma . La capacidad de probar artículos para inhibir la activación celular microglial y la liberación de IL-lß se determina por la coincubación del articulo de prueba con la prueba inmunogénica inflamatoria . Las lesiones isquémicas cerebrales se modelan en animales al obstruir los vasos hacia, o dentro de, el cráneo (Molinari, G.F. en: Barnett, H.J.M. et al. (Eds.), Stroke: Pathophysiology, Diagnosis and Management, Vol. 1 (New York, Churchill Livingstone, 1986) . El modelo de oclusión de la arteria cerebral media de la rata (MCAO) es una de las técnicas más ampliamente usadas para inducir una isquemia cerebral transitoria focal que se aproxima al daño cerebral isquémico en humanos, por ejemplo, aquellos que padecen de una apoplejía. La arteria cerebral media usada como el disparo isquémico en este modelo, es el vaso más afectado en la apoplejía humana. El modelo también permite un periodo de reperfusión, el cual sucede típicamente en las victimas humanas de apoplejía. El MCAO que involucra una occlusion de dos horas se ha encontrado que produce el tamaño máximo de infarto cortical que se obtiene sin una mortalidad creciente a las veinticuatro horas.

Administración Los compuestos de la invención se administran a una dosificación terapéuticamente efectiva, por ejemplo, una dosificación suficiente para proporcionar tratamiento para los estados de enfermedad previamente descritos. La administración de los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos puede ser por medio de cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirven para utilidades similares.

Aunque los niveles de dosificación para humanos todavia se tienen que optimizar para los compuestos de la invención, una dosis puede ser desde alrededor de 1 mg a 1 g, preferiblemente 10 mg a 500 mg y lo más preferiblemente 10 mg a 100 mg por administración. La cantidad de compuesto activo administrado dependerá por supuesto del sujeto y el estado de enfermedad a tratarse, la severidad del padecimiento, la forma y programa de administración, y el juicio del médico que receta. Al emplear los compuestos de esta invención para el tratamiento de las condiciones anteriores, se puede usar cualquier modo de administración farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta invención se pueden administrar ya sea solos o en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo formas de dosificación de sólidos, semi-sólidos, líquidos o en aerosol, tal como, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, supositorios, aerosoles o similares. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de dosificación de liberación sostenida o controlada, incluyendo inyecciones en depósitos, bombas osmóticas, pildoras, parches transdérmicos (incluyendo electrotransporte), y similares, para la administración prolongada del compuesto a una relación predeterminada, por ejemplo, en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración simple de dosificaciones precisas. Las composiciones incluirán típicamente un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, estas composiciones pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, portadores, adyuvantes, y similares, incluyendo, pero no se limita a, anticoagulantes, disolventes de la coagulación de sangre, potenciadores de permeabilidad y formulaciones de liberación lenta. Generalmente, dependiendo del modo pretendido de administración, la composición farmacéuticamente acceptable contendrá alrededor de 0.1% a 90%, por ejemplo alrededor de 0.5% al 50%, en peso de un compuesto o sal de esta invención, siendo el resto excipientes, portadores, farmacéuticos adecuados, etc. Una manera de administración para las condiciones detalladas arriba es oral, usando un régimen de dosificación diaria conveniente el cual se puede ajustar de acuerdo con el grado del padecimiento. Para tal administración oral, una composición no tóxica farmacéuticamente acceptable se forma por la incorporación de cualquiera de los excipientes normalmente empleados, tal como, por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, croscarmelosa de sodio, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio, y similares. Tales composiciones toman la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, tabletas dispersables, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida, y similares. Ciertas composiciones tomarán la forma de una pildora o tableta y asi la composición contendrá, junto con el ingrediente activo, un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato de dicalcio, o similares; un lubricante tal como estearato de magnesio o similares; y un aglutinante tal como almidón, goma acacia, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa y derivados de los mismos, y similares. Las composiciones liquidas farmacéuticamente administrables pueden prepararse, por ejemplo, al disolver, dispersar, etc., un compuesto activo como se define anteriormente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol, y similares, para con ello formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a administrarse también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes solubilizantes, agentes amortiguadores del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitán, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc. Los métodos actuales de preparación de tales formas de dosificación se conocen, o serán evidentes para aquellos expertos en esta técnica; por ejemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, 15a. edición, Easton, PA, Mack Publishing Company, 1975. La composición o formulación a administrarse contendrá, en cualquier caso, una cantidad del compuesto activo en una cantidad efectiva para aliviar los síntomas del sujeto a tratarse. Se pueden preparar las formas de dosificación o composiciones que contienen el ingrediente activo en el rango de 0.005% a 95% con el balance constituido de portador no tóxico. Para una forma de dosificación sólida, la solución o suspensión en por ejemplo, carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos, se encapsula en una cápsula de gelatina. Tales soluciones de diéster, y la preparación y encapsulación de ellas, se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 4,328,245; 4,409,239; y 4,410,545. Para una forma de dosificación liquida, la solución, por ejemplo, en un polietilenglicol, se puede diluir con una cantidad suficiente de un portador liquido farmacéuticamente acceptable, por ejemplo, agua, para medirse fácilmente para administración. Alternativamente, las formulaciones orales liquidas o semi-sólidas se pueden preparar al disolver o dispersar el compuesto activo o la sal en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos, esteres de propilenglicol (por ejemplo, carbonato de propileno) y similares, y encapsular estas soluciones o suspensiones en corazas de cápsulas de gelatina dura o suave. La formulación se puede administrar en una forma de dosificación de unidad sencilla para el tratamiento continuo o en una forma de dosificación de unidad sencilla ad libitum cuando se requiera específicamente el alivio de los síntomas. Por ejemplo, la formulación se puede administrar como un bolo o como una infusión intravenosa continua después del comienzo de los síntomas de apoplejía, infarto al miocardio o insuficiencia cardiaca crónica. Otra manera de administración es la administración tópica. "Administración tópica" se refiere a la aplicación de las composiciones actuales al extender, rociar, etc. Sobre la superficie de la piel. La cantidad tipica aplicada variará desde alrededor de 0.1 mg de composición por centímetro cuadrado de piel hasta alrededor de 25 mg de composición por centímetro cuadrado de piel. Ciertos compuestos de la presente invención se pueden formular para administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas, pastillas y lavados bucales. La administración parenteral se caracteriza generalmente por inyección, ya sea subcutáneamente, intramuscularmente o por via intravenosa. Se pueden preparar inyectables en formas convencionales, ya sea como soluciones liquidas o suspensiones, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en liquido previo a la inyección, o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol o similares. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas para administrarse también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes emulsificantes o humectantes, agentes amortiguadores del pH, potenciadores de solubilidad, y similares, tales como, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, trietanolamina oleato, ciclodextrinas, etc. Otra metodología para la administración parenteral emplea el implante de un sistema de liberación lenta o liberación sostenida, tal que se mantenga un nivel constante de dosificación. El porcentaje del compuesto activo contenido en tales composiciones parenterales es altamente dependiente de la naturaleza especifica del mismo, asi como la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto. Sin embargo, porcentajes de ingrediente activo de 0.01% a 10% en solución se emplean, y serán superiores si la composición es un sólido el cual se diluirá posteriormente a los porcentajes anteriores . Las soluciones nasales del compuesto activo solas o en combinación con otro excipiente farmacéuticamente aceptable también se pueden administrar. Las formulaciones del compuesto activo o una sal pueden también administrarse al tracto respiratorio como un aerosol o solución para un nebulizador, o como un polvo microfino para insuflación, solo o en combinación con un portador inerte tal como lactosa. En tal caso, las particulas de la formulación tienen diámetros de menos de 50 mieras, por ejemplo menos de 10 mieras.

EJEMPLOS Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para permitir a aquellos expertos en la técnica entender más claramente y practicar la presente invención. No se deben considerar como limitantes del alcance de la invención, sino meramente por ser ilustrativos y representativos de la misma.

Métodos Generales de Caracterización Como se reporta en los siguientes ejemplos, los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) se registraron en un espectrómetro Bruker DTX 300 al usar en la mayoría de los casos, tetrametil silano (TMS) como la referencia interna. Los espectros de masas se obtuvieron en un instrumento Agilent 1100 LC/MSD al usar ya sea ionización por electrorocio (modo positivo o negativo) (ESI) o ionización química a presión atmosférica (modo positivo o negativo) (APCl) . Además, las abreviaturas usadas en toda la especificación tienen los siguientes significados: br s = singlete amplio ce = mililitros, centímetros cúbicos, d = doblete dd = doblete de dobletes DMSO = dimetiisulfóxido ELISA = ensayo inmunosorbente ligado a enzimas Et = etilo EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol FBS = suero de bovino fetal g = gramo h = hora Hz = Hertzio I.P. = intraperitoneal I.V. = intravenosa IC50 = la concentración de fármaco molar, que produce 50% de la máxima posible inhibición por ese fármaco kg = kilogramo LPS = lipopolisacárido M = Molar m = múltiple m/z = relación de masa a carga Me = metilo MeOH = metanol mg = miligramo MHz = mega Hertzio min = minuto mL = mililitro mM = milimolar mmol = milimol N = normal NMR = resonancia magnética nuclear PBS = solución salina amortiguada de fosfato ppm = partes por millón psi = libras por pulgada cuadrada s = singlete t = triplete v/v =. volumen/volumen µg = microgramo µL = microlitro µM = micromolar µmol = micromol Ejemplo 1 6-hidroxi-2 ,2,5,7 , 8-pentametil-4-hidroxi-cromano.

Etapa 1: 2, 3, 5-trimetil-l, 4-fenileno bis (3-metilbut-2-enoato) A una solución de 2, 3, 5-trimetilbenzeno-l, 4-diol (20 g) en 150 mL de tolueno se agrega (30 mL) cloruro de 3-metilbut-2-enoil. La mezcla de reacción se deja a reflujo por 2-3 horas. La mezcla se extrae con acetato de etilo, lavado con NaHC03 y se seca sobre Na2S04 anhidro. Después de la concentración in vacuo, la cristalización del residuo resultante desde acetato de etilo y hexano dio 32 g de 2,3,5-trimetil-1, 4-fenileno bis (3-metilbut-2-enoato) como un sólido blanco.

Etapa 2: 6-hidroxi-2, 2, 5, 7, 8-pentametilcroman-4-ona El éster anterior (30 g) y A1C13 anhidro (13.9 g) se mezclaron y calentaron hasta 140 °C por 2 horas. Durante este tiempo, la mezcla se volvió una fusión café obscuro. Después de dejarla enfriar, la fusión se disolvió en 300 mL de diclorometano. A la solución se agregan lentamente 100 mL de HCl ÍN. La fase orgánica se separa, y se lava con NaHC03 y se seca sobre Na2S04 anhidro. Después de que se concentra in vacuo, el residuo café obscuro (37 g) fue suspendido en 150 mL de NaOH ÍN en MeOH/agua y se sometió a reflujo por 2 horas. La solución se enfrió, se acidificó con HCl ÍN, y entonces se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con NaHC03, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró in vacuo. La cristalización del residuo resultante de acetato de etilo y hexano dio 17.9 g de 6-hidroxi-2, 2, 5, 7 , 8-pentametilcroman-4-ona como un sólido amarillo.

Etapa 3: 6-hidroxi-2, 2, 5, 7, 8-pentametil-4-hidroxi-cromano A una solución de 6-hidroxi-2, 2, 5, 7, 8-pentametil-croman-4-ona (156 mg) en 5 mL de MeOH se agregó borohidruro de sodio (51 mg) . La reacción se permitió agitar por 1 hora. Después de que la reacción se acidificó con HCl ÍN, la mezcla fue concentrada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con el agua y secada sobre Na2S0 anhidro. Después de que se concentró in vacuo, el residuo resultante fue purificado por la cromatografia instantánea levigado con 30% de acetato de etilo en hexano para dar 125 mg de 6-hidroxi-2, 2, 5, 7, 8-pentametil-4-hidroxi-cromano como un sólido amarillo claro. X NMR (300 MHz, CD3OD) 4.85 (t, ÍH) , 4.64 (s, ÍH) , 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 3H, ) , 2.01 (d, 2H, ) , 1.37 (s, 3H), 1.33 (s, 3H) . 13C NMR (75 MHz, CD3OD) 145.4, 145.3, 125.8, 122.4, 118.6, 72.6, 62.0, 42.7, 28.5, 26.0, 12.2, 11.6, 11.5. MS: m/z = 219.1 (M+H+-18), 259.1 (M+Na+) . 2,2,7, 8-tetrametilcroman-4, 6-diol Similarmente a una solución de 6-hidroxi-2, 2, 7, 8-tetrametilcroman-4-ona (50 mg) en MeOH (10 mL) se agregó borohidruro de sodio (40 mg) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vació en agua y se extrajo con EtOAc. El EtOAc fue lavado con el agua y secado sobre MgS04, y evaporado. El residuo se purificó por elución en una columna de gel de silice con EtOAc al 50% en hexano para dar 25 mg de 2, 2, 7, 8-tetrametilcroman-4 , 6-diol : X NMR (300 MHz, CDC13) d = 6.76 (s, ÍH), 5.29 (br s, ÍH) , 4.75 (m., ÍH), 2.16, 2.09 (2s, 6H) , 1.78 (m, 2H) , 1.41, 1.25 (2s, 6H) ppm. 13C NMR (CDC13, 75 MHz) d = 147.50, 144.38, 125.54, 124.39, 121.15, 109.85, 74.43, 63.68, 49.34, 48.74, 42.52, 29.06, 25.47, 11.94, 11.90 ppm. MS (m/z) = 205 (M+H+) .

Ejemplo 2 4-Metoxiamino-2 ,2,5,7, 8-pentametil-croman-6-ol Etapa 1: 6-Hidroxi-2, 2, 5, 7, 8-pentametil-croman-4-ona O-metil- oxima Una mezcla de 6-hidroxi-2, 2, 5, 7, 8-pentametil-croman-4-ona (234 mg) se prepara como se describe en el Ejemplo 3 para el análogo de tiocromano, pero se substituye 4-mercapto-2, 3, 6-trimetil-fenol con 2, 3, 5-trimetil-benzeno-l, 4-diol, y MeONH2. HCl (250 mg) en 8 mL de piridina se agitó enérgicamente y se concentró por 15 h. El residuo se lavó con agua y cromatografia para permitir 6-hidroxi-2, 2, 5, 7, 8-pentametil-croman-4-ona O-metil-oxima como un aceite café (250 mg) . :H-NMR (300 Hz, CDC13) d = 4.59 (s, 1 H), 4.02 (s, 3 H) , 2.86 (s, 2 H), 2.54 (s, 3 H) , 2.22 (s, 3 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1.37 (s, 6 H) ppm. 13C NMR (75 Hz, CDC13) d = 151.9, 147.6, 146.0, 125.9, 123.6, 118.6, 114.7, 74.0, 61.9, 35.8, 27.0, 14.8, 12.8, 12.0 ppm. (ESI) m/z: 264 (M+H+) . Etapa 2: 4-metoxiamino-2, 2, 5, 7, 8-pentametil-croman-6-ol Para una solución de 6-hidroxi-2, 2, 5, 7, 8-pentametil-croman-4-ona O-metil-oxima (131 mg) en 5 mL de EtOH se agregó complejo de piridina BH3 (139 mg) a 0°C seguido por adición de HCl concentrado (0.16 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 h y se apagó en hielo. Esta se neutralizó con NaHC03 (concentrado) y se extrajo con EtOAc (3x30 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró y el producto crudo se permite por cromatografia para resultar 4-metoxiamino-2, 2, 5, 7, 8-pentametil-croman-6-ol como una cera café (92 mg) . XH-NMR (300 Hz, CDC13) d = 4.54 (s, 1 H) , 4.32 (m, 1 H) , 3.63 (s, 3 H), 2.35-2.30 (m, 4 H) , 2.14 (s, 3 H) , 2.09 (s, 3 H) , 1.95 (dd, J = 14.2, 5.9 Hz, 1 H) , 1.55 (s, 3 H) , 1.34 (s, 3 H) ppm; 13C NMR (75 Hz, CDC13) d = 146.5, 145.5, 123.67, 123.61, 119.4, 116.0, 73.6, 62.0, 52.9, 37.6, 29.2, 28.2, 12.4, 11.9, 11.7 ppm; (ESI) m/z: 219 (M-MeONH-) .

Ejemplo 3 6-Hidroxi-2 ,2 , 5, 7 , 8-pentametil-tiocroman-4-ona O-metil-oxima Etapa 1 : 6-Hidroxi-2, 2,5,7, 8-pentametil-tiocroman-4-ona 4-Mercapto-2, 3, 6-trimetil-fenol (2.0 g) se disolvió en metanol anhidro (100 mL) que contiene ortoformiato de trimetilo (2 mL) , y la solución se desoxigenó al burbujear con nitrógeno. A esta solución se agregó etil 3,3-dimetilacrilato (8 mL) y luego 5 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La solución se permitió para reflujo por 6 dias.

La mezcla se lavó y se concentró con NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. Después se concentró in vacuo, el residuo se purificó por cromatografia instantánea levigado con 20% de acetato de etilo en hexano para dar 906 mg de éster de metilo del ácido de 3- (4-hidroxi-2, 3, 5-trimetil-fenilsulfanil) -3- metil-butirico como un sólido blanco. El éster se suspendió en 100 mL de NaOH ÍN en MeOH y agua (1:1, v/v), y la mezcla se agitó por 1 hora. La mezcla se acidificó con HCl ÍN y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró in vacuo para dar el ácido correspondiente, ácido 3- (4-hidroxi-2, 3, 5-trimetil-fenilsulfanil) -3-metil-butirico, el cual se disolvió en 20 mL de ácido sulfúrico concentrado para formar una solución roja oscura homogénea. Después 30 min a temperatura ambiente la solución se vació sobre hielo molido. La mezcla resultante verde se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografia instantánea levigando con 10% de acetato de etilo en hexano para dar 394 mg de 6-hidroxi-2, 2, 5, 7, 8-pentametil-tiocroman-4-ona como un sólido amarillo. 1H-NMR (300 Hz, CDC13) d = 4.84 (s, ÍH) , 2.86 (s, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) , 1.46 (s, 6H) ppm. 13C-NMR (75 Hz , CDC13) d = 198.56, 149.73, 132.46, 131.75, 128.94, 128.11, 123.02, 55.48, 42.76, 29.12, 16.58, 13.83, 13.36 ppm. MS (m/z) = 251.1 (M+H+) , 273.1 (M+Na+) .

Etapa 2: 6-Hidroxi-2, 2, 5, 7, 8-pentametil-tiocroman-4-ona 0-metil-oxima A una solución de 6-hidroxi-2, 2, 5, 7, 8-pentametil- tiocroman-4-ona (30 mg, 0.12 mmol) preparada como se describe arriba por 0.5 mL de piridina se agregó clorohidrato de metoxiamina (15 mg, 0.18 mmol). La mezcla de reacción se permitió agitar durante la noche. La mezcla se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Después se concentró in vacuo, el residuo se purificó por cromatografia instantánea levigado con 20% de acetato de etilo en hexano para dar 11 mg de 6-hidroxi-2, 2, 5, 7, 8-pentametil-tiocroman-4-ona O-metil-oxima como un sólido blanco. XH-NMR (300 Hz, CDC13) d = 4.71 (s, ÍH), 3.98 (s, 2H), 2.95 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.39 (s, 6H) ppm. 13C-NMR (75 Hz CDC13) d = 154.86, 150.53, 133.02, 128.18, 127.36, 123.74, 119.67, 61.98, 42.76, 42.27, 29.87, 16.69, 14.46, 12.81 ppm. MS (m/z) = 280.1 (M+H+) .

Ejemplo 4 6-hidroxi-2 ,2 , 5 , 7 , 8-pentametilcroman-3-ona O-metil oxima A 2.2 g de 2 , 2, 5, 7, 8-pentametilcroman-6-ol (10 mmol) en 50 mL de diclorometano se le agregó trietilamina (30 mmol) y luego cloruro de acetilo (20 mmol), gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente y se concentró por 1 h. El residuo se diluyó con EtOAc (80 mL) y se lavó con agua (3x50 mL) y HCl (0.5 M, 3x50 mL) para proporcionar acetato de 2, 2, 5,7,8-pentametilcroman-6-ilo. MS (m/z) = 263 (100, M+H+) .

Una solución en tolueno de acetato de 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il se calentó a reflujo por 30 min seguido por una adición lenta de 2, 3,dicloro-5, 6-diciano-l, -benzoquinona (20 mmol) en tolueno lentamente. La reacción se puso a reflujo y se concentró por 15 h. El material crudo se procesó para proporcionar por cromatografia el acetato de 2, 2, 5, 7, 8-pentametil-2H-cromen-6-ilo (2.2 g) deseado. MS (m/z) = 261 (100, M+H+) . A una solución de acetato de 2, 2, 5, 7, 8-pentametil-2H-cromen-6-ilo (1.3 g, 5 mmol) en 25 mL de metanol se agregó una solución al 10% de NaOH (4 mL, 10 mmol) . La mezcla se agitó enérgicamente por 1 h y se neutralizó con una solución concentrada de NaH2P04. Esto se extrajo con EtOAc (3x30 mL) y la fase combinada orgánica se secó sobre Na2S04 concentrado para proporcionar 2, 2, 5, 7, 8-pentametil-2H-cromen-6-ol . MS (m/z) = 219 (100, M+H+) . A una solución de 2, 2, 5, 7, 8-pentametil-2H-cromen-6-ol (300 mg, 1.37 mmol) e imidazol (186 mg, 2.74 mmol) en 5 mL de diclorometano y 2 mL de dimetilformamida se agregó cloruro de t-butildimetilsililo (411 mg, 2.74 mmol). La mezcla del resultado se agitó por 15 horas y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografia (415 mg) . Al cromano antes protegido (100 mg, 0.3 mmol) en 5 mL de diclorometano a 0 °C se agregó ácido m-cloroperoxibenzoico (CPBA) (89 mg, 0.36 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se apagó al agregar 30 mL de hielo. Esto se extrajo con acetato de etilo (3x20 L) y la fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografia para proporcionar 6-(ter-butildimetilsililoxi) -3-hidroxi-2, 2,5,7, 8-pentametilcroman-4-il 3-clorobenzoato (102 mg) . A este éster (100 mg, 0.2 mmol) en 5 mL de tetrahidrofurano seco se agregó A1C13 (840 mg, 0.6 mmol) y LiAlH4 (0.8 mL, 0.4 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h y se apagó al agregar (30 g) de hielo Esto se extrajo con EtOAc (3x20 mL) y la fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografia para proporcionar dos diastereoisómeros de 6- (ter-butildimetilsililoxi) -2, 2, 5, 7, 8-pentametilcroman-3, 4-diol (cis 23 mg, trans 36 mg) . El isómero de cis (23 mg, 0.06 mmol) en 5 mL de MeOH en la presencia de Pd/C se hidrogenó a 55 psi (3.87 kg/cm2) durante 15 h y se concentró para dar 6-(ter-butildimetilsililoxi) -2, 2, 5, 7, 8-pentametilcroman-3-ol . A este material crudo en 2 mL de diclorometano se agregó periodinano Dess-Martin (0.12 mmol) a 0 °C y la reacción se permitió calentarse a temperatura ambiente y a continuación se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se filtró por una columna de gel de silice corta para proporcionar 6- (ter-butildimetilsililoxi) -2,2,5,7,8-pentametilcroman-3-ona (13 mg) . A la 6- (ter-butildimetilsililoxi) -2,2, 5,7, 8-pentametilcroman-3-ona en 2 mL de tetrahidrofurano se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1 mmol) a 0 °C y la reacción se permitió calentarse a temperatura ambiente, se agitó durante 2 h y se concentró. El producto se purificó por filtrar a través de una columna de gel de silice corta para proporcionar el 6-hidroxi-2, 2, 5, 7, 8-pentametilcroman-3-ona (6 mg) . MS (m/z) = 235 (100, M+H+) deseado. Una mezcla de 6-hidroxi-2, 2, 5, 7 , 8-pentametilcroman-3-ona y metoxiamina (12 mg) en 2 mL de EtOH y 1 mL de piridina se calentaron a reflujo durante 2 h y se concentró y se secó bajo alto vacio. El producto crudo se purificó por cromatografia para proporcionar 6-hidroxi-2, 2, 5, 7, 8-pentametilcroman-3-ona O-metil oxima (4.5 mg) . 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d = 4.33 (s, 1 H) , 3.93 (s, 3 H) , 3.57 (s, 2 H) , 2.19 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H) , 1.60 (s, 3 H) , 1.46 (s, 6 H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDC13) d = 158.5, 145.9, 144.4, 123.7, 121.1, 118.3, 117.5, 75.4, 61.7, 25.4, 23.0, 11.9, 11.4 ppm. MS (m/z) = 264 (M+H+) .

Ejemplo 5 Ensayo de Enzimas de 5-lipoxigenasa Este procedimiento se usó para la medición de la actividad enzimática de 5-lipoxigenasa recombinante humana usando un método colorimétrico basado en la oxidación férrica de xilenol anaranjado. Materiales placas de microfiltro de fondo plano de 96 pozos (VWR, Catálogo # 62402-933 9295) Amortiguador de ensayo de clasificación con lipoxigenasa (Catálogo de Cayman, # 760710) - 5-lipoxigenasa recombinante humana (Catálogo de Cayman, # 60402) Ácido Araquidónico (Catálogo de Sigma, # A3555) sal de Xilenol tetrasódico anaranjado (Aldrich, Catálogo # 227854) - heptahidrato del sulfato de hierro (II) (Catálogo Sigma, # F7002) Ácido Sulfúrico (95-98%) [18M] Metanol Procedimiento 5-lipoxigenasa recombinante humana (Cat Cayman # 60402) se usó en este ensayo. El compuesto de prueba y/o vehiculo se agregó a 0.5 µL de 5-lipoxigenasa en 50 mM de solución TrisHCl amortiguadora, pH 7.4. La reacción se inició por adición de 70 µM de ácido araquidónico en Tris-HCl amortiguadora, pH 7.4, y terminó después de 10 minutos de incubación a temperatura ambiente por adición de reactivo FOX (25 mM de ácido sulfúrico, 100 µM xilenol anaranjado, lOOµM de sulfato de hierro(II), metanol ragua 9:1). El color amarillo del xilenol anaranjado acidificado se convirtió a un color azul por la oxidación mediada por el lipido de hidroperóxido de iones Fe2+ y la interacción de los iones Fe3+ resultantes con el colorante. El complejo se permitió formarse durante 1 hora de incubación a temperatura ambiente con agitación. La absorbancia del complejo Fe3+ entonces se midió a 620 nM usando un espectrofotómetro. Los controles negativos contienen la enzima durante la etapa de incubación pero el sustrato no se añadió hasta después del reactivo FOX. Los compuestos se proporcionan a 5 concentraciones en triplicado iniciando a 10 µM. Ciertos compuestos de la presente invención tales como: 6-Hidroxi-2, 2,5,7, 8-pentametil-croman-4-ona O-metil-oxima; 6-Hidroxi-2, 2,5,7, 8-pentametil-tiocroman-4-ona O-metil-oxima; 4-Metoxiamino-2, 2,5,7, 8-pentametil-croman-6-ol; y 6-Hidroxi-2, 2,5,7, 8-pentametil-2, 3-dihidro-4H-croman-4-ona dimetilhidrazona; 2,2,5,7, 8-pentametilcroman-4, 6-diol se consideraron activos cuando expusieron la inhibición de 5-lipoxigenasa con un IC50 en un rango de menos de alrededor de 3 µM.

Ejemplo 6 Ensayo de Enzima de 12/15-lipoxigenasa Este procedimiento se usó durante la medición de la actividad enzimática de leucocito de porcino de 12/15-lipoxigenasa usando un método colorimétrico basado en la oxidación férrica de xilenol anaranjado. Materiales placas de microfiltro de fondo plano de 96 pozos (VWR, Catalogo # 62402-933 9295) - amortiguador de ensayo de clasificación con lipoxigenasa (Cayman, Catálogo # 760710) 12/15-lipoxigenasa de leucocito de porcino (Cayman, Catálogo # 60300) ácido araquidónico (Catálogo de Sigma # A3555) - sal de Xilenol tetrasódico anaranjado (Aldrich, Catálogo # 227854) Hepathidrato de sulfato de hierro (II) (Catálogo Sigma, # F7002) Ácido Sulfúrico (95-98%) [18M] - Metanol Procedimiento 12/15-lipoxigenasa de leucocito de porcino (Cat Cayman # 60300) se usó en este ensayo. El compuesto de prueba y/o vehiculo se agregó a 1.3 µL de 12/15-lipoxigenasa en 50 mM Tris-HCl amortiguadora, pH 7.4. La reacción se inició por adición de 70 µM de ácido araquidónico en Tris-HCl amortiguadora, pH 7.4, y terminó después de 10 minutos de incubación a temperatura ambiente por adición de reactivo FOX (25 mM de Ácido sulfúrico, 100 µM xilenol anaranjado, lOOµM sulfato de hierro (II, metanol ragua 9:1). El color amarillo del xilenol anaranjado acidificado se convirtió a un color azul por la oxidación mediada por el lipido de hidroperóxido de iones Fe2+ y la interacción de los iones Fe3+ resultantes con el colorante. El complejo se permitió formar durante 1 hora de incubación a temperatura ambiente con agitación. La absorbancia del complejo Fe3+ entonces se midió a 620 nM usando un espectrofotómetro. Los controles negativos contienen enzima durante la Etapa de incubación pero el sustrato no se añadió hasta después del reactivo FOX. Los compuestos se seleccionan a 5 concentraciones en triplicado iniciando a 10 µM. Ciertos compuestos de la presente invención tales como: 6-Hidroxi-2, 2,5,7, 8-pentametil-croman-4-ona O-metil-oxima; 6-Hidroxi-2, 2,5,7, 8-pentametil-tiocroman-4-ona O-metil-oxima; 4-Metoxiamino-2, 2,5,7, 8-pentametil-croman-6-ol; ol 6-Hidroxi-2, 2, 5, 7, 8-pentametilcroman-3-ona O-metil oxima 2, 2,5,7, 8-pentametilcroman-4, 6-diol mostraron inhibición de 12/15-lipoxigenasa con un IC50 en un rango de menos de alrededor de 5 µM.

Ejemplo 7 Inhibición de LTB4 Producción sanguínea Los siguientes Materiales se usaron en este protocolo. Materiales - sangre humana entera (Na citrato) (Stanford Blood Center) A23187, (Sigma, Cat # C-7522) Reactivos de Leucotrieno B4 EIA (Cayman Chemical, Cat # 520111) - BWA4C (Sigma, Cat # B7559) Procedimiento Preparación de A23187: A23187 se preparó como una solución de reserva 10 mM en DMSO (las alícuotas pueden ser almacenadas a -20 °C) . En el dia del ensayo de la solución de reserva se diluyó como sigue: 70 µL de 10 mM de reserva añadidso para 1.6 mL de plasma para dar una concentración de trabajo de 0.42 mM.

Preparación de artículos de ensayo: Desde una solución de reserva 30mM en DMSO, los artículos de prueba se diluyeron a una concentración de trabajo de 600 µM en PBS (i.e., 10 µL de solución de reserva + 490µL PBS) . Esta es la más alta concentración (da una concentración final de prueba de 30 µM) . Desde esta solución de 600 µM, los artículos de prueba se diluyeron 1:3 en PBS para dar una curva de respuesta-dosis. 10 µL de cada concentración de articulo de prueba se agregó entonces a 4 pozos de una placa de 96 pozos (esto es, al probar por cuadruplicado) . Un compuesto de control positivo, BWA4C se usó en cada ensayo. Procedimiento de estimulación sanguínea Se agregó sangre entera de humano a los compuestos contenidos en las placas (190 µL por pozo) y se mezclaron bien. La sangre se incubó con compuesto a 37°C durante 15 minutos. Después de esta incubación, 10 µL de 0.42 mM A23187 se agregó a cada pozo excepto el pozo de control negativo para dar una concentración de ionóforo de calcio final de 20 µM. Las placas entonces se incubaron a 37 °C durante 60 minutos. Después del periodo de incubación, las placas se centrifugaron durante 15 minutos a 2000 g a 4 °C en cubos de microplacas cerrados. El plasma entonces se removió durante una cuantificación de niveles de LTB4 por ELISA.

Medición de los niveles de LTB4 por ELISA Los niveles del LTB4 de plasma fueron determinados usando un kit disponible comercialmente ELISA de Chemicals Cayman. El ELISA se corrió según las instrucciones del fabricante. Los niveles de LTB4 en la muestra del control del vehiculo entonces se compara con aquellas en las cuales el articulo de prueba se habia agregado. De esto una inhibición en porcentaje de la producción de LTB4 por cada concentración de ensayo del articulo se calculó y el IC50 se determinó. Ciertos compuestos de esta invención cuando se prueban como se describe proporcionan protección contra LTB4 en un IC50 de menos de que 5 µM.

Ejemplo 8 Ensayo de Células LTB4 Este procedimiento se usó para la medición de la liberación del leucotrieno LTB desde una linea celular de neutrófilo usando una técnica de ELISA competitiva. Materiales y Equipo Materiales para preparación y experimento Celular - MPRO linea de células (ATCC, Catálogo # CRL-11422) Ionóforo de calcio (A23187) (Sigma, Catálogo # C7522) Ácido nordihidroguaiarético (NDGA) (BioMol , Catálogo # EI101-0001) Ácido Retinoico (todo-trans) (ATRA) (Sigma, Catálogo # 95152) Placas de 96 pozos tratadas para cultivo de tejidos, estériles (Corning, Catálogo # 3614) Materiales por LTB4 ELISA Placas de Tiras de 96 pozos precubiertas (Anti-conejo IgG de ratón) EIA (Catálogo Cayman, # 400004) Rastreador de Leucotrieno B4 AChE (Cayman, Catálogo # 420110) Antisuero de Leucotrieno B4 EIA (Cayman Catálogo # 420112) - Reactivo de Ellman (Cayman, Catálogo # 400050) Concentrado de amortiguador de EIA (10X) (Catálogo Cayman, # 400060) Concentrado de Solución Amortiguadora de Lavado (400X) (Catálogo Cayman # 400062) - Cubiertas de placas de plástico (Catálogo Cayman # 400012) Procedimiento Una linea celular promielocitica de ratón (MPRO) fue usada en este ensayo. Estas células son neutrófilos inmaduros fragmentados que pueden ser diferenciados en neutrófilos maduros por tratamiento con 10 µM de ácido retinoico todo trans durante 72 horas. Después de 72 horas de diferenciación, las células se estimularon con lµM de un ionóforo de calcio (A23187) en la presencia o ausencia de compuesto de prueba o vehiculo durante 1 hora a 37 °C. Después de este tiempo, el sobrenadante se quitó de las células y los niveles de LTB4 se determinaron siguiendo las instrucciones del fabricante, usando un kit de Leucotrieno de B4 EIA de Cayman (Cat # 520111) . Los controles negativos fueron muestras de medios a partir de células diferentes, pero no estimuladas. El compuesto se separó por exclusión a 5 concentraciones en cuadruplicado iniciando a 10 µM. Después del procedimientos antes descritos ciertos compuestos de la presente invención exhibieron inhibición de LTB4. Ciertos compuestos de la invención cuando se prueban como se describe, proporcionaron protección a un IC50 de al menos de 5 µM.

Ejemplo 9 Ensayo de Inflamación - Ensayo de Célu a-ELAM La Molécula de Adhesión Leucocito-Endotelial (ELAM) , también conocida como E-selectina, es expresada en la superficie de células endoteliales. En este ensayo, el lipopolisacárido (LPS) y IL-lß son usados para estimular la expresión de ELAM; se prueban agentes de prueba para sus capacidades para reducir esta expresión, en conformidad con estudios que muestran que la reducción de adhesión de leucocitos para la superficie endotelial celular se asocia con el daño celular disminuido (por ejemplo, Takada, M., et al. Transplantation, Vol. 64 (1997), pp. 1520-25; Steinberg, J.B., et al. J. Heart Lung Trans., Vol. 13 (1994), pp. 306-313) . Células endoteliales pueden ser seleccionadas desde cualquiera de diversas fuentes y cultivarse de conformidad con métodos conocidos en el arte, incluyendo, por ejemplo, células endoteliales coronarias arteriales, células endoteliales de cerebro humano microvascular (HBMEC; Hess, D.C., et al. Neurosci. Lett., Vol. 213, no. 1 (1996), pp. 37-40), o células endoteliales del pulmón. Las células son convenientemente cultivadas en placas de 96 pozos. Las células son estimuladas al agregar una solución para cada pozo que contiene 10 µg/mL de LPS y 100 pg/mL de IL-lß durante 6 horas en la presencia de agente de prueba (concentraciones especificas y tiempo pueden ser ajustados dependiendo del tipo de la célula) . La solución amortiguadora de tratamiento es removida y remplazada con Solución de Fijación® pre-calentada (100 µL/pozo) por 25 minutos a temperatura ambiente. Las células son entonces lavadas 3X, entonces se incuban con solución amortiguadora de bloqueo (PBS y 2% FBS) por 25 minutos a temperatura ambiente. Solución amortiguadora de bloqueo que contiene Anticuerpo Monoclonal de E-selectina (1:750, Sigma Catálogo #S-9555) es añadida para cada un pozo. Las placas son almacenadas y selladas a 4°C durante la noche. Las Placas son lavadas 4X con 160 µL de solución amortiguadora de Bloqueo por pozo. El segundo anticuerpo-HRP diluido a 1:5000 en Solución amortiguadora de bloqueo es entonces añadido (100 µL/pozo) y las placas son incubadas a temperatura ambiente (protegido de la luz) por dos horas. Las placas son entonces lavadas 4X con solución amortiguadora de bloqueo antes de la adición de 100 µL de solución de sustrato ABTS a temperatura ambiente (Zimed, Catálogo #00-2024). Se permite que los pozos se desarrollen por 35 minutos, antes de medir a 402 nm en un lector Fluoroskan® con un programa para sacudir por 10 segundos. Los resultados positivos se registran como una disminución en la concentración de ELAM en los pozos de prueba, cuando se compara a los pozos para control. Ciertos compuestos de esta invención cuando se prueban como se describe arriba, pueden mostrarse activados en este ensayo.

Ejemplo 10 Ensayo de Edema en Pata de Rata Preparación de Animales: Ratas macho Sprague-Dawley que pesan entre 175 a 200 g se usan en este estudio. Se les permite acceso libre al agua a los animales y dieta comercial para roedores bajo condiciones estándar de laboratorio. La temperatura ambiente se mantiene a 20-23 °C y la iluminación del cuarto se enciende en un ciclo de 12/12-horas de luz/oscuridad. Se aclimatan los animales al ambiente del laboratorio de 5 a 7 dias previo al estudio. Procedimiento Experimental: Cada uno de los animales se trató por administración de vehiculo, sustancia de referencia o de prueba una hora antes de la inyección con carragenina, como sigue: Infusión I.V. por medio de la Vena Femoral: Se mantuvo la anestesia por inhalación de 3.0% de isoflurano (Aerane, Front Dodge, IA) en oxigeno a lo largo del procedimiento completo. El sitio exterior de la vena femoral derecha se afeita y esteriliza previo a la cirugía. Una incisión de 3-cm se hace en la región de la ingle derecha y se aisla la vena femoral. La vena femoral se liga temporalmente con un broche micro-vascular, y se hace una incisión pequeña en la vena femoral para introducir y avanzar un catéter de polietileno (PE-50) (Becton. Dickinson and Co., Sparks, MD) . Se asegura el catéter en su lugar con sutura (seda 5/0, Carlisle Laboratories, Farmers Branch, TX) . Se coloca el otro extremo del catéter a una jeringa llena con la solución salina para la inyección de bolo. Al usar un hemostato, se hace una cavidad subcutáneamente en la espalda del animal de manera que el catéter de PE puede traerse hasta el punto de exteriorización entre el homoplato para una inyección por bolo o inyección continua por una bomba osmótica . Inyección I . P. : Se mantiene a una rata despierta en una posición manual estándar. Se inyecta una aguja de 23 3/4G en el cuarto inferior derecho del abdomen que pasa el peritoneo, ligeramente fuera de la linea media. Para evitar la inyección al órgano, se retira suavemente el émbolo de la jeringa. Si no se retira fluido, se suministra el contenido de la jeringa en la cavidad abdominal. Alimentación de Cebadura: Un tubo de cebadura estándar de rata (Popper & Sons Inc., NY) se coloca a una jeringa hipodérmica de 3-cc. Se mantiene el animal en posición vertical. El tubo de alimentación se coloca en la boca y entonces avanza suavemente hasta que alcanzó el estómago (la longitud aproximada de inserción del tubo se debe medir previo a la alimentación). El contenido de la jeringa se administra suavemente y entonces se retira el tubo. Una hora después del tratamiento cada uno de los animales se anestesia con 3.0% de isoflurano (Aerane, Front Dodge, IA) en oxigeno y se administran 100 µL de 1% de carragenina Lambda tipo IV (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) en suspensión en solución salina, dentro de la superficie entre plantas de la pata trasera derecha. Se mide el edema en la pata cuatro horas después de la inyección de carragenina, ya sea al medir el incremento en el volumen de la pata al usar un pletismómetro o el incremento en el peso de la pata al usar una balanza de precisión. Inmediatamente previo a la medida del edema, se les aplica la eutanasia a los animales por medio de asfixia con C02 y se sacan 500µL de sangre por punción cardiaca para análisis posterior. El volumen de la pata se determina al grado al cual se desplaza el agua por la pata desde una cámara pre-calibrada . El volumen de la pata trasera izquierda (control) se resta del volumen de la pata trasera derecha (tratada con carragenina) para determinar el volumen de edema inducido por carragenina. Para medir la diferencia en peso entre las patas, ambas patas traseras se removieron y se pesaron por separado. Para minimizar la variación en el modelo, se toman las siguientes etapas: La carragenina se hizo fresca cada dia antes del estudio (2-3 horas antes de la inyección) . El pletismómetro se calibra cada dia previo al estudio.

Si la inyección por carragenina provoca un sangrado abundante o un hematoma sobre la pata tratada, se excluye el animal del estudio. Cada una de las patas se marca en la articulación tibio-tarsal a través del tobillo previo a las medidas, para asegurar que cada pata se sumerja al mismo nivel. • Si la lectura de volumen necesita repetirse, se tiene que secar por completo la pata. Análisis Estadístico La diferencia del peso o el volumen entre la pata derecha e izquierda se calcula para cada uno de los animales para el análisis. Los datos del grupo se presentan como medias +/- SEM y p<0.05 se consideraron importantes. Las comparaciones entre grupos se llevan a cabo en una prueba t de Student sin aparear (entre dos groups) o una ANOVA de un sentido seguido por comparaciones múltiples post hoc de Bonferroni . Resultados Ciertos compuestos de la presente invención pueden mostrar reducción en el edema cuando se prueban por estos métodos .

Ejemplo 11 Respuesta Inflamatoria de la Oreja del Ratón para Ácido Araquidónico Tópico Animales: Ratones Balb C de 23-28 g, de Simonsen Labs, Gilroy, CA. Materiales : Ácido araquidónico, 99% puro de higado porcino (Sigma Aldrich) reconstituido en acetona 2 mg/20µL (200 mg/mL) . Anestesia de Inhalación: Isoflurano 3% (Baxter). Tubos de Muestra de Sangre: Tubos Microtainer c/ heparina (Becton Dickinson) . Ensayo TNFa Elisa (R&D Science) . Procedimiento Experimental Los compuestos de prueba, control positivo (solamente ácido araquidónico) y estándar (dexametasona a 0.1 mg/kg) preparados en soluciones de acetona, etanol o etanol acuoso, se aplican a ambos lados de la oreja derecha con una pipeta de repipeteo Eppendorf, en un volumen de 10 µL a cada lado (20 µL total) . 30 minutos después, 10 µL de ácido araquidónico se aplicaron a ambos lados de la oreja derecha (20 µL total) . Una hora después de la aplicación del ácido araquidónico, se anestesiaron profundamente los ratones con isoflurano y se tomó una muestra de sangre por medio de los senos orbitales y se colocó en los tubos Microtainer. Luego se aplicó la eutanasia a los animales por inhalación de C02 y las orejas derechas se removieron en la base. Un tapón uniforme de tejido de la oreja se obtiene al usar un punzón dérmico de 8 mm. Los tapones de la oreja se pesan rápidamente al 0.1 más cercano y luego se congelan de forma instantánea para determinación de TNFa.

Análisis Estadístico: Los datos del grupo se presentan como medias +/- SEM y p<0.05 se considerara importante. Las comparaciones entre grupos se llevaron a cabo por la prueba t de Student sin aparear (entre dos grupos) o ANOVA (tres o más grupos) seguido por la prueba post hoc de Dunnet. Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a las modalidades especificas de la misma, se debe entender por aquellos expertos en la técnica que se pueden hacer diversos cambios y se pueden sustituir equivalentes sin alejarse del espíritu y alcance verdaderos de la invención. Además, se pueden hacer diversas modificaciones para adaptar una situación en particular, material, composición de materia, proceso, etapa o etapas de proceso, al objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. Todas esas modificaciones se pretenden para estar dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las patentes y publicaciones arriba citadas se incorporan por ello como referencia .

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES
2. Un compuesto representado por la Fórmula I:
3. Fórmula I caracterizado porque, X es O, S (O) 0-2, o NR; Ri y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halógeno, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, sulfanilo, arilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, y amido; con la condición de que no más de uno de R1 y R4 es hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, -O-alquenilo, -O-acilo, -O-alquileno-amino, -O-C(O)-alquileno-COORb, -O-C (O) -alquileno-amino, -O-C (O) -alquileno-heterociclilo, -O-glucósido, -O-fosforilo, -O-alquileno-fosforilo, o -O-C (O) -AA, en donde AA es aminoácido, o un di-, tri-, o tetra-péptido R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halógeno, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, sulfanilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, y amido; o R3 y R4 junto con los átomos a los cuales se enlazan forman un anillo cicloalquilo, anillo arilo o un anillo heterociclico; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, NRdORa, o -NRd-NRbRc; R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, -NRdORa, o -NRd-NRRc; o junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un C=NORa o un grupo C=N-NRRc; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; R10 es alquilo o cicloalquilo; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, aminocarbonilo, heterociclilo, y arilo; Ra se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, acilo, heterociclilo, y arilo; y Rb y Rc son * seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, acilo, aminocarbonilo, heterociclilo y arilo; o * junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo de 3-8 miembros saturado o no saturado, opcionalmente substituido incorporando opcionalmente 1 hasta 3 átomos N, 0 o S; y *Rd es hidrogeno o alquilo; con la condición de que uno de los siguientes está presente * R5 es OH, -NRORa o -NRd-NRbRc; o * R7 es -NRdORa o -NRd-NRbRc; o * R7 y R8 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo C=NORa o un grupo C=N-NRRc; o estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 is hidroxi. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y alquilo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es O. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es S. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es NR. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque CR7R8 es C=NORa. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque CRR8 is C=N-NRbRc. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R5 is -NRdORa. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R5 es -NRd-NRbRc. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R5 es OH. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R7 is -NRdORa. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R7 is -NRd-NRbRc. 14. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 7, 8, 9, 10, 11, 12, ó 13, caracterizado porque R1, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y alquilo, y X es O. 15. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 7, 8, 9, 10, 11, 12, o 13, caracterizado porque R1, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y alquilo, y X es S. 16. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 7, 8, 9, 10, 11, 12, or 13, caracterizado porque R1, R3, y R4 son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, o alquilo, y X es NR. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16 caracterizado porque R se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterociclilo, y alquilo opcionalmente substituido con amido, sulfonilamino o aminosulfonilo. 18. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de las reivindicaciones 1, 14, 15 o 16, mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 19. Un método de tratamiento de un sujeto con una condición mediada por lipoxigenasa, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la condición se selecciona del grupo que consiste de apoptosis en células de cáncer incluyendo cáncer prostático, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer colorectal o esofágico y carcinoma de vias respiratorias; enfermedades que involucran hipoxia o anoxia incluyendo ateroesclerosis, infarto al miocardio, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia cardiaca crónica y congestiva), isquemia cerebral, isquemia retinal, isquemia miocardial, disfunción cognitiva post quirúrgica y otras isquemias; enfermedades que involucran inflamación, incluyendo diabetes, inflamación -> arterial, enfermedad inflamatoria del intestino, Enfermedad de Crohn, enfermedad renal, sindrome pre-menstrual, asma, rinitis alérgica, gota, inflamación cardiopulmonar, artritis reumatoide, osteoartritis, fatiga muscular y trastornos 5 inflamatorios de la piel incluyendo acné, dermatitis y psoriasis; trastornos de las vias respiratorias incluyendo asma, bronquitis crónica, carcinomas en las vias respiratorias, hipersecreción de moco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) fibrosis pulmonar causada por 0 quimioterapia u otros fármacos, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cistica y sindrome de tensión respiratorio del adulto; enfermedades que involucran trastornos del sistema nervioso central (CNS) incluyendo trastornos psiquiátricos incluyendo ansiedad y depresión; neurodegeneración y 5 neuroinflamación incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia y mal de Parkinson; neuropatía periférica incluyendo lesión de la médula espinal, lesión en la cabeza y trauma quirúrgico, y rechazo de trasplante de órganos y tejido de aloinjerto; enfermedades que involucran el sistema autoinmune 0 incluyendo psoriasis, eczema, artritis reumatoide, y diabetes; y trastornos que involucran pérdida del hueso o formación del hueso. 21. Un método de tratamiento de un sujeto que padece de diabetes, artritis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar 5 obstructiva crónica (COPD) , asma, rinitis alérgica, dermatitis, eczema, psoriasis o ateroesclerosis, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de la reivindicación 18. 22. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado de 2, 2 , 5, 7 , 8-pentametilcroman-4 , 6-diol; 2,2,7,8-tetrametilcroman-4, 6-diol; 5, 7-dietil-2, 2-dimetilcroman-4, 6-diol; 5-etil-7-isopropil-2, 2-dimetilcroman-4, 6-diol; y 7-isopropil-2, 2, 5-trimetilcroman-4, 6-diol; o estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 23. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado de 4-metoxiamino-2, 2, 5, 7, 8-pentametil-croman-6-ol; 4-(metoxiamino) -2,2,7, 8-tetrametilcroman-6-ol; 5,7-dietil-4-(metoxiamino) -2, 2, 8-trimetilcroman-6-ol; 7-isopropil-4- (metoxiamino) -2, 2 , 5-trimetilcroman-6-ol; y 7-isopropil-
4. 4- (metoxiamino) -2, 2,
5. 5-trimetilcroman-
6. 6-ol; o estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 24. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como el componente activo un compuesto representado por la Fórmula IA: Fórmula IA en donde, R21, R24 y R29 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; con la condición de que no más de uno de R1 y R4 es hidrógeno y R23 y R210 son independientemente uno del otro alquilo o cicloalquilo; o estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; mezclados con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque R21 y R23 son alquilo C-4, R24 is hidrógeno, y R29 y R210 son metilo. 26. Un método de tratamiento de un sujeto con una condición mediada por lipoxigenasa, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de la reivindicación 24 o reivindicación 25. 27. Un método de tratamiento de un sujeto que padece de diabetes, artritis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , asma, rinitis alérgica, dermatitis, eczema, psoriasis o ateroesclerosis caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de la reivindicación 24 o reivindicación 25. 28. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como el componente activo un compuesto representado por la Fórmula IB Fórmula IB en donde, R21, R24 y R29 son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; con la condición de que no más de uno de R21 y R24 es hidrógeno R23 y R210 son independientemente uno del otro alquilo o cicloalquilo; y R2a es alquilo, cicloalquilo; o estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; mezclados con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque R21 y R23 son alquilo C2-4, R24 es hidrógeno, y R29 y R210 son metilo. 30. Un método de tratamiento de un sujeto con una condición mediada por lipoxigenasa, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de la reivindicación 28 o reivindicación 29. 31. Un método de tratamiento de un sujeto que padece de diabetes, artritis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , asma, rinitis alérgica, dermatitis, eczema, psoriasis o ateroesclerosis, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de la reivindicación 28 o reivindicación 29.