KR20080096419A - 신규한 페난스렌퀴논계 화합물 및 이를 포함하는대사증후군 질환의 치료 또는 예방용 약제 조성물 - Google Patents

신규한 페난스렌퀴논계 화합물 및 이를 포함하는대사증후군 질환의 치료 또는 예방용 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 약리학적 유효량의 하기 화학식 1로 표시된 화합물 또는 그의 이성질체, 프로드럭 또는 용매화물; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 대사증후군 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 조성물을 제공한다.
Figure 112008029482782-PAT00001
(1)
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, m 및 n 은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

신규한 페난스렌퀴논계 화합물 및 이를 포함하는 대사증후군 질환의 치료 또는 예방용 약제 조성물 {Novel Phenanthrenequinone-based Compound and Pharmaceutical Composition Containing the Same for the Treatment or Prevention of Disease Involving Metabolic Syndrome}
본 발명은 대사증후군 질환의 치료 또는 예방 등에 사용될 수 있는 신규한 페난스렌퀴논계 화합물 및 이를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
대사증후군(Metabolic Syndrome)은 고중성지방혈증, 고혈압, 당대사 이상, 혈액응고 이상 및 비만과 같은 위험인자가 함께 나타나는 증후군을 지칭하는 포괄적인 증상이다. 대사증후군 그 자체의 증상은 치명적이지는 않지만 당뇨병이나 허혈성 심혈관계 질환과 같은 심각한 질병으로 발전할 소인이 있기 때문에 현대인의 건강을 위협하는 가장 심각한 질환으로 인식되고 있다. 대사증후군의 경우에 얼마 전까지도 그 원인을 알지 못하여 X증후군(Syndrome X)을 비롯한 여러 종류의 이름으로 불렸으나, 최근 세계보건기구와 미국 국립보건연구원의 심·폐·혈액 연구소가 제정한 성인 치료프로그램 Ⅲ(Adult Treatment Program Ⅲ: ATP Ⅲ)을 통해 대사증후군(Metabolic syndrome) 또는 인슐린저항성증후군(Insulin resistance syndrome)이라 공식 명명되었다.
인슐린 저항성이란 인슐린이 체내에서 정상적으로 분비되는데도 불구하고, "세포 내로의 포도당 공급 작용"이 원활히 진행되지 못하는 증상을 의미한다. 따라서 인슐린 저항성이 있는 사람의 경우에는 혈액 중의 포도당이 세포 내로 흡수되지 않기 때문에 고혈당 증세를 보이지만 세포는 세포대로 포도당이 부족하여 정상적인 생리 기능이 불가능한 대사증후군 증상을 보여준다.
지금까지 대사증후군을 근본적으로 치료할 수 있는 약물은 개발되지 않고 있다. 다만, 당뇨병, 고지혈증 및 고혈압 치료약물을 사용하여 대사증후군을 치료하려고 시도하고 있으나, 약물로서의 한계를 보이고 있다. 현재, 당뇨병 치료제로 사용되는 metformin, TZD(thiazolidinediones) 계열의 약물, glucosidase inhibitors, dual PPARγ/α agonist, DDP(Dipeptidyl peptidase) Ⅳ inhibitors 등이 대사증후군 치료 약물로 기대를 모으고 있으며, 이와 함께 혈압치료제와 고지혈증 치료제 표적인 apoA-I isoform과 관련 펩타이드, CETP(Cholesterol ester transport protein) inhibitors 등이 주목을 받고 있다. 이들 대사 증후군을 치료하는 약물은 AMPK 또한 활성화시키는 효과를 공통적으로 보여주는 것으로 알려져 있다. 앞서 언급한 약물들 중에서 metformin과 TZD 약물 또한 이런 부류에 속한다. 이런 이유로, 본 발명자들의 경우에도 대사증후군에 대한 생물학적 효능을 확인하기 위한 가장 기초적인 1차 검증방법으로서 AMPK에 대한 활성효과 유무를 확인하는 방법을 사용하였다.
이처럼 AMPK는 in vitro 및 in vivo에서 당, 단백질, 지방 등의 에너지 대사 에서 중추적인 역할을 하는 것으로 알려져 있는데, Neil 등(Nature drug discovery, 3(April), 340, 2004)은 AMPK 및 Malonyl-CoA가 대사 증후군 치료의 표적물질이라고 주장하였으며, 대사증후군을 갖는 환자들은 인슐린 저항성, 비만, 고혈압, 지질이상증, 췌장베타세포의 기능이상, 제2형 당뇨병, 동맥경화 전조 등으로 특징지을 수 있다고 하였다. 상기와 같은 다양한 이상증상을 연결하는 공통적인 특징은 AMPK와 Malonyl-CoA의 에너지 레벨 감지와 신호전달 네트워크의 조절이상에 의한 것으로 추정하였다. 이러한 조절이상(dysregulation)이 비정상적인 지방의 축적, 세포기능이상 그리고 궁극적으로는 질병의 원인이 되는 세포의 지방대사 조절이상으로 유도된다고 제시하였다. 또한 AMPK를 활성화시키는 인자 또는 Malonyl-CoA를 낮추는 인자가 이러한 비정상적인 질환 및 증후군을 회복시키거나 발병을 예방할 수 있다는 증거들을 제시하였다.
Roger 등(Cell, 117, 145-151, 2004)은 뇌하수체에서 AMPK의 활성을 낮추어 malonyl-CoA 함량을 증가시켜 식욕을 조절함으로써 비만조절 표적으로 가능함을 제시하였다.
이 등(Nature medicine, 13(June), 2004)은 알파리포익산이 뇌하수체에서 AMPK 활성을 억제하여 식욕조절을 통하여 비만을 치료할 수 있음을 제시하는 한편 뇌하수체가 아닌 근육조직에서는 AMPK를 활성화시킴으로써 지방대사를 촉진시키는데, 특히 지방세포에서 UCP-1을 활성화시켜 에너지소비를 촉진시키기 때문에 비만치료에 유효한 것으로 보고하였다.
Diraison 등(Diabetes 53, S84-91, 2004)은 췌장세포에서 AMPK의 활성화에 의해 식욕조절 펩타이드 YY의 발현량이 4 배 증가하는 것으로 보고하여 AMPK에 의하여 뇌하수체가 아닌 조직에서도 식욕조절이 이루어질 수 있음을 보고하였다.
Nandakumar 등(progress in lipid research 42, 238-256, 2003)은 허혈성 심장질환에서 AMPK가 지방 및 당 대사의 조절을 통하여 ischemia reperfusion injuries를 치료하는 표적이 될 수 있다고 제시하였다.
Min 등(Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol 287, G1-6, 2004)은 AMPK가 알코올성 지방간 조절에 유효한 것으로 보고하였다.
Genevieve 등(J. Biol. Chem. 279, 20767-74, 2004)은 AMPK를 활성화시켜 비만관련 당뇨질환을 포함한 만성적인 염증상태 또는 엔도톡신 쇼크에서 염증매개체인 iNOS 효소의 활성을 저해함으로 새로운 인슐린 민감도를 높이는 기작의 약물 개발에 유효하다고 보고하였다. 또한, iNOS의 활성을 저해함으로 패혈증과 같은 질환, 다발성경화증(multiple sclerosis), 심근경색, 염증성장질환, 그리고 췌장베타세포의 이상기능 등의 임상에도 적용할 수 있을 것으로 보고하였다.
Zing-ping 등(FEBS Letters 443, 285-289, 1999)은 AMPK가 쥐의 근육 및 심장세포에서 ca-calmodulin의 존재 하에 내피세포의 NO synthase 인산화를 통하여 활성화시킨다고 보고하였다. 이는 협심증을 포함한 심장질환에 AMPK가 관여하는 것을 뜻한다.
Javier 등(Genes & Develop. 2004)은 에너지 이용을 제한함으로 수명이 연장된다고 하였는데, 이는 생체내의 AMP/ATP의 비율이 증가하여 AMP에 의하여 AMPK의 α2가 활성화됨으로써 수명이 연장된다고 보고하였다. 따라서 수명연장과 에너지 레벨 및 인슐린 유사 신호 정보 사이의 관계를 감지하는 센서로서 AMPK가 작용할 수 있음을 보고하고 있다.
한편, 예로부터 단삼은 동북아시아권에서 중요한 한약제로 널리 사용되고 있는데, 이들은 각종 심혈관계 질환의 예방과 치료에 탁월한 효과가 있는 것으로 잘 알려져 있다. 이러한 단삼의 약효에 착안하여, 본 출원의 발명자들은 한국 특허출원 제2003-0099556호, 제2003-0099557호, 제2003-0099657호, 제2003-0099658호, 제2004-0036195호, 제2004-0036197호, 제2004-0050200호 등에서 단삼의 주요 성분들이 대사증후군 질환을 치료할 수 있는 훌륭한 약제임을 제시한 바 있다. 특히, 단삼의 핵심 성분인 크립토탄신온(Cryptotanshinone), 15,16-디히드로탄신온(15,16-Dihydrotanshinone) 등이 대사증후군 질환을 치료할 수 있는 핵심 성분임을 밝힌 바 있다.
Figure 112008029482782-PAT00002
또한, 본 발명의 발명자들은 한국 특허출원 제2006-0014541호에서, β-lapachone(7,8-dihydro-2,2-dimethyl-2H-naphtho(2,3-b)dihydropyran-7,8-dione), dunnione(2,3,3-tirmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-naphtho(2,3-b)dihydrofuran-6,7-dione), α-dunnione(2,3,3-tirmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-naphtho(2,3- b)dihydrofuran-6,7- dione), nocardinone A, nocardinone B, lantalucratin A, lantalucratin B, lantalucratin C 등의 신규한 나프토퀴논계 화합물들 또한, 크립토탄신논 (Cryptotanshinone), 디히드로탄신논(Dihydrotanshinon) 등과 동일 또는 유사한 화학적 작용기를 가지고 있을 뿐만 아니라, 대사증후군 질환 치료 및 예방제로서의 약리작용을 갖고 있음을 확인한 바 있다.
즉, 본 발명에서와 같은 나프토퀴논계 화합물이 세포 및 조직에서 AMPK를 활성화시키는지 관찰하고자 하였고, 그 결과를 바탕으로 대사증후군에 대한 치료 효과를 보다 심층적으로 관찰하고자, 렙틴분비가 저하된 상태에서 비만을 일으키는 모델동물인 OB 마우스를 대상한 실험에서 비만 및 당뇨를 포함한 대사증후군 질환의 예방과 치료에 대한 효과를 관찰하였다.
Figure 112008029482782-PAT00003
이에, 본 출원의 발명자들은 다양한 연구와 실험을 통해 크립토탄신논(Cryptotanshinone), 디히드로탄신논(Dihydrotanshinon)의 각종 유도체들 또한 대사증후군 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 대사 증후군 질환 치료 및 예 방제로서의 약리작용을 조사하였고, 신규한 구조의 페난스렌퀴논계 화합물이 세포 및 조직에서 AMPK를 활성화시키는지 관찰하고자 하였으며, 이를 바탕으로 대사증후군에 대한 치료 효과를 보다 심층적으로 관찰하고자, 렙틴 분비가 저하된 상태에서 비만을 일으키는 모델동물인 OB 마우스를 대상으로 한 실험에서 비만 및 당뇨를 포함한 대사증후군 질환의 예방과 치료에 대한 효과를 관찰하였다. 그 결과, 본 발명에 따른 신규한 페난스렌퀴논계 화합물이 대사증후군 질환의 치료 및 예방에 탁월한 효과가 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명의 목적은 대사증후군 등의 치료 및 예방에 효과가 있는 페난스렌퀴논계 화합물과 그것을 유효성분으로 포함하는 약제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 (a) 약리학적 유효량의 하기 화학식 1로 표시된 화합물 또는 그의 이성질체, 프로드럭 또는 용매화물; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 대사증후군 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 조성물을 제공한다.
Figure 112008029482782-PAT00004
(1)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소,할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄, C1-C6 알킬 옥시, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이루거나 이중결합을 형성할 수 있으며,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄, C1-C6 알킬 옥시, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 또는 C4-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄, C1-C6 알킬 옥시, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이루거나 이중결합을 형성할 수 있으며,
m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, m 또는 n이 0인 경우에 그것의 인 접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며,
단, m이 1이고 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하고, R9, R10 및 R11이 수소이며, R12 및 R13이 수소이거나 서로 이중결합을 형성하는 조건에서, (i) R1 내지 R6가 수소이고 R7 및 R8이 메틸인 경우에 R14는 메틸이 아니고, (ii) R1, R3 및 R5가 수소이고 R2, R4, R6 및 R8이 서로 결합되어 이중 결합을 이루며 R7이 메틸인 경우에 R14는 메틸이 아니다.
본 발명자들은 상기 화학식 1의 화합물이 대사증후군 치료 효과가 있음을 확인하였는 바, 이는 이하 실험예에서 보는 바와 같이, 근육세포(C2C12)에서의 AMPK 활성과, 지방세포(3T3-L1 과 F442A cell)에서의 분화 억제에 대한 활성을 측정하였으며, 그 결과 상기 화학식 1의 화합물은 탁월한 AMPK 활성 효과를 보여 주었으며, 지방세포의 분화과정을 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물의 대사증후군 치료 및 예방효과를 비만 모델동물인 OB 마우스, 비만 당뇨모델인 db/db 마우스, 고지방식이로 유도된 DIO(diet-induced obesity) 마우스, 및 비만당뇨 모델인 Zucker fa/fa 쥐에서 대사증후군 치료 및 예방 관련 생체내 실험을 수행하였으며, 그 결과 매우 우수한 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
더욱이, 상기 화학식 1의 화합물은 비만 모델동물에 대한 체중 감소 측면에서 앞서 설명한 단삼으로부터 추출한 탄시논 유도체들에 비해 유의적으로 높은 효과를 발휘하는 것으로 확인되었다.
따라서, 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하는 대사증후군 치료 및 예방 조성물은 AMPK의 활성화를 통해 대사증후군을 치료 및 예방할 수 있을 것으로 기대된다.
용어 "이성질체(isomer)"는, 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 예를 들어, 상기 화학식 1에서 R1~R16 치환기 종류의 선택에 따라 D형과 L형 광학 이성질체가 존재할 수 있다.
용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은 수용해도가 이로운 세포에서는 물질대사에 의해 활성체로 전환되는 화합물이다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있으며, 상기 용매가 물인 경우 이는 수화물(hydrate)을 의미한다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 "본 발명에 따른 화합물" 또는 "화학식 1의 화합물"은, 화합물 그 자체, 약제학적으로 허용되는 그것의 이성질체, 프로드럭, 용매화물을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다.
용어 "알킬(alkyl)"은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 발명에서 알킬은 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 "포화 알킬(saturated alkyl)"과, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하고 있음을 의미하는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)"을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다. "알켄(alkene)" 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, "알킨(alkyne)" 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미한다. 상기 알킬은 분지형, 직쇄형 또는 환형일 수 있으며, 치환 또는 비치환 구조일 수 있다. 또한, 상기 알킬은 1 내지 20 개의 탄소 원자를 가질 수도 있고, 1 내지 10 개의 탄소 원자들을 가지는 중간 크기의 알킬일 수도 있으며, 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자들을 가지는 저급 알킬이다. 예를 들어, C1-C4 알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자, 즉, 알킬쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택됨을 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 15 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬의 일종으로, 탄소 원자들 사이에 이중 결합이 교대하거나 공명하지 않는다. 이는 1 내지 4 개의 고리를 함유할 수 있다. 비치환된 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시 클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등을 들 수 있다. 시클로알킬기가 치환된 경우 치환기들의 예로는 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹을 들 수 있다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬티오" 는 각각 산소(-O-) 또는 황(-S-)를 통해 결합된 상기 기술한 바와 같은 알킬기를 말한다.
용어 "헤테로시클로알킬(heterocycloalky)"은 고리 화합물에서 탄소(C) 원자가 황(S), 산소(O) 또는 질소(N) 원자 중 어느 하나로 하나 이상 치환된 화합물을 의미하고, 고리가 모두 방향족화 될 수도 있고, 수소화되어 방향족화 되지 않을 수도 있으며, 일부만 방향족화 될 수도 있다. 예를 들어, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피퍼리딘, 모르포린, 티오모르포린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 "아릴(aryl)"은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 환(ring)을 가지고 있고 카르보시클릭 아릴(예를 들어, 페닐)과 헤테로시클릭 아릴기(예를 들어, 피리딘)를 포함하는 방향족 치환체를 의미한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합 환 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 환들) 그룹들을 포함한다. 아릴기는 적어도 6 개의 원자를 갖는 적어도 1 개의 고리를 함유하며, 5 개 이하의 상기 고리는 22 개 이하의 원자를 함유하며, 인접하는 탄소 원자 또는 적합한 이형 원자들 사이에서 이중 결합이 교대한다(공명한다). 아릴기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 알킬옥시카르보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 시클로알킬, 시아노, 알킬 S(O)m (m = O, 1,2) 또는 티올 중 1 개 이상으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 적어도 하나의 헤테로시클릭 환을 포함하고 있는 방향족 그룹을 의미한다.
상기 아릴 또는 헤테로아릴의 예로는 페닐, 퓨란, 피란, 피리딜, 피리미딜, 트리아질 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 등은 임의적으로 치환된 구조일 수 있으며, 그러한 치환체들의 예로는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C10 아릴, C4-C10 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 메르켑토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 시릴, 트리할로메탄술포닐, 모노- 및 디-치환 아미노 그룹들을 포함한 아미노, 및 이들의 보호 유도체들로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물들 중 바람직한 예로는 하기 화학식 2 내지 5의 화합물일 수 있다.
하기 화학식 2의 화합물은 m이 1이고 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조(퓨란 고리)를 형성하는 화합물로서, 이하에서는 때때로 '퓨라노테트라히드로페난스렌(furanotetrahydrophenanthrene) 화합물' 또는 '퓨라노테트라히드로-3,4-페난스렌퀴논'으로 칭하기도 한다.
Figure 112008029482782-PAT00005
(2)
하기 화학식 3의 화합물은 m과 n이 각각 1인 화합물로서, 이하에서는 때때로 '피라노테트라히드로페난스렌(pyranotetrahydrophenanthrene) 화합물' 또는 '피라노테트라히드로-3,4-페난스렌퀴논'으로 칭하기도 한다.
Figure 112008029482782-PAT00006
(3)
상기 화학식 1은 또한, R2와 R4 그리고 R6와 R8이 동시에 화학결합을 의미하는 경우도 가능한 바, 이 경우에, m 및 n이 각각 0과 1인 경우 하기 화학식 4와 5의 2 가지 유형으로 구분된다.
즉, 하기 화학식 4의 화합물은 m이 1이고 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조(퓨란 고리)를 형성하는 화합물로서, 이하에서는 때때로 '퓨라노페난스렌(furanophenanthrene) 화합물' 또는 '퓨라노-3,4-페난스렌퀴논'으로 칭하기도 한다.
Figure 112008029482782-PAT00007
(4)
하기 화학식 5의 화합물은 m 과 n이 각각 1인 화합물로서, 이하에서는 때때 로 '피라노페난스렌(pyranophenanthrene) 화합물' 또는 '피라노-3,4-페난스렌퀴논'으로 칭하기도 한다.
Figure 112008029482782-PAT00008
(5)
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물들 중에서, m이 1이고 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하고, R9, R10 및 R11이 수소이며, R12 및 R13이 수소이거나 서로 이중결합을 형성하는 조건에서, (i) R1 내지 R6가 수소이고 R7 및 R8이 메틸인 경우에 R14는 메틸이 아니고, (ii) R1, R3 및 R5가 수소이고 R2, R4, R6 및 R8이 서로 결합되어 이중 결합을 이루며 R7이 메틸인 경우에 R14는 메틸인 경우는 천연물에 존재하는 탄시논 유도체인 바 제외된다.
하나의 바람직한 예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알킬 옥시로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 이중결합 을 형성할 수 있고, R9, R10 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 알킬인 화합물일 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 1-1로 표시되는 신규한 화합물, 또는 그의 이성질체, 프로드럭 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112008029482782-PAT00009
(1-1)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄, C1-C6 알킬 옥시, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이루거나 이중결합을 형성할 수 있으며,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄, C1-C6 알킬 옥시, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 또는 C4-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1- C6 알킬, C1-C6 알켄, C1-C6 알킬 옥시, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이루거나 이중결합을 형성할 수 있으며,
m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, m 또는 n이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며,
단, m이 1이고 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하고, R9 및 R10 이 수소인 조건에서, (i) R1 내지 R6가 수소이고 R7 및 R8이 메틸인 경우에, R12 및 R13이 수소이면 R11 또는 R14는 메틸이 아니고, R12 및 R13이 서로 이중결합을 형성하면 R14는 메틸이 아니며, (ii) R1, R3 및 R5가 수소이고 R2, R4, R6 및 R8이 서로 결합되어 이중 결합을 이루는 경우에, R7이 메틸이고, R12 및 R13이 수소이면 R14는 메틸이 아니고, R7이 수소이고, R12 및 R13이 수소이면 R11 는 메틸이 아니며, R7이 메틸이고, R12 및 R13이 서로 이중결합을 형성하면 R14는 메틸이 아니다.
하나의 바람직한 예에서, 상기 화학식 1-1의 화합물에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알킬 옥시로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 이중결합을 형성할 수 있고, R9, R10 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수 소, 또는 C1-C6 알킬인 화합물일 수 있다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 "화학식 1-1의 화합물"은, 화합물 그 자체, 약제학적으로 허용되는 그것의 이성질체, 프로드럭, 용매화물을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다.
상기 화학식 1-1의 신규한 화합물들은 대사증후군 치료 효과가 있고, 이는 이하 실험예에서 보는 바와 같이, 근육세포(C2C12)에서의 AMPK 활성과, 지방세포(3T3-L1 과 F442A cell)에서의 분화 억제에 대한 활성을 측정하였으며, 그 결과 상기 화학식 1의 화합물은 탁월한 AMPK 활성 효과를 보여 주었으며, 지방세포의 분화과정을 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
이하 본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 1-1의 화합물들은, 이후 설명하는 바와 같이 제조될 수 있다.
일반적으로 tricyclic naphthoquinone (pyrano-o-naphthoquinone과 furano-o-naphthoquinone) 유도체들은 치환기 R11~R16의 종류에 따라서 크게 두 가지 방법으로 합성할 수 있다. 첫 번째 방법은 하기의 β-lapachone의 합성방법과 같이 3-알릴-2-히드록시-1,4-나프토퀴논(3-allyl-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone)을 사용하여 산을 촉매조건에서 고리화 반응을 유도하는 방법이다. 본 발명에서는 R11과 R12가 동시에 수소가 아닌 화합물인 경우 대부분은 이 방법에 기초하여 화학식 1의 다양한 화합물들을 합성하였다.
Figure 112008029482782-PAT00010
즉, 2-알릴옥시-1,4-벤조퀴논을 스티렌(Styrene) 또는 1- 비닐시클로헥산 유도체와 Deils-Alder 반응을 유도하고, 이때 생성된 중간체를 공기 중의 산소 또는 NaIO4, DDQ 등과 같은 산화제를 사용하여 탈수소화(dehydrogenation) 반응을 유도함으로써 3-알릴옥시-1,4-페난스렌퀴논을 얻을 수 있다. 이는 다시 가열함으로써 Claisen Rearrangement 반응을 통해서 Lapachole 형태의 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논을 얻을 수 있다.
Figure 112008029482782-PAT00011
Figure 112008029482782-PAT00012
이렇게 얻은 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논은 최종적으로 산 촉매 조건에서 고리화 반응을 통해서 각종 3,4-페난스렌퀴논 또는 5,6,7,8-테트라히드로-3,4-페난스렌퀴논계 화합물을 합성할 수 있다. 이때, 치환기(R21, R22, R23)의 종류에 따라서 5환 고리화 반응 또는 6환 고리화 반응이 진행될 뿐만 아니라 그에 상응하는 적절한 치환기(R11, R12, R13, R14, R15, R16)로 전환된다.
Figure 112008029482782-PAT00013
또한, 3-알릴옥시-1,4-페난스렌퀴논은 산(H+) 촉매 또는 알칼리(OH-) 촉매 조건하에서 3-옥시-1,4-페난스렌퀴논으로 가수분해되는데, 이를 각종 알릴 할라이드(Allyl halide)와 반응시킴으로써 C-알킬화(alkylation)에 의한 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논을 합성할 수 있다. 이렇게 얻어진 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논 유도체는 산 촉매 조건에서 고리화 반응을 통해서 각종 3,4-페난스렌퀴논 또는 5,6,7,8-테트라히드로-3,4-페난스렌퀴논계 화합물을 합성할 수 있다. 이때, 치환기(R21, R22, R23, R24)의 종류에 따라서 5환 고리화 반응 혹은 6환 고리화 반응이 진행될 뿐만 아니라 그에 상응하는 적절한 치환기(R11, R12, R13, R14, R15, R16)로 전환된다.
Figure 112008029482782-PAT00014
Figure 112008029482782-PAT00015
그러나, R11과 R12이 동시에 수소인 화합물의 경우에는 산 촉매조건의 고리화 반응을 통해서는 얻을 수 없다. 이들 유도체는 J. K. Snyder (Tetrahedron Letters, 28, 3427~3430, 1987; Journal of Organic Chemistry, 55, 4995~5008, 1990) 가 보고한 방법에 따라, 먼저 고리화 반응을 통해서 퓨란 (furan) 고리를 도입한 퓨라노벤조퀴논(furanobenzoquinone)을 먼저 얻고, 이를 1-Vinylcyclohexene 유도체와 고리화 반응을 통해서 tricyclic phenanthroquinone을 얻은 다음, 이를 수소 첨가 반응을 통해서 환원하여 얻었다. 이들 과정을 보다 일반적인 화학 반응식으로 정리하면 다음과 같다.
Figure 112008029482782-PAT00016
Figure 112008029482782-PAT00017
상기 방법들을 기초로 치환체의 종류에 따라 적절한 합성방법을 사용하여 다양한 유도체를 합성할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 또는 1-1의 화합물들 중 특히 바람직한 예로는 하기 표 1의 것들을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 이들에 대한 구체적인 제조방법들은 이하 실시예에 기재되어 있다.
[표 1]
Figure 112008029482782-PAT00018
상기 "약제 조성물(pharmaceutical composition)"은 상기 화학식 1의 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
상기 "약리학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 양을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 또는 (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채 내(in vivo) 및 생체 외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 트래핑과 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 추가적으로 포함할 수 있다. 즉, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 추가적으로 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 상기 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다.
상기 "담체(carrier)"는 세포 또는 조직 내부로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내부로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
상기 "희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서 투여될 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우되며, 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990"에서 확인할 수 있다.
활성성분을 인체에 투여하기 위해 약학적으로 제형화하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 경우에 따라서는, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
약학적 제형화는 공지의 방법으로 수행할 수 있고, 바람직하게는, 약제학적으로 가능한 경구, 외용, 경피, 경점막 제형 및 주사용 제형의 형태일 수 있으며, 더욱 바람직하게는, 경구용 제형일 수 있다.
본 발명에서 사용된 약제 조성물에는 활물질이 그것의 의도된 목적, 즉, 치료 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있다. 구체적으로, 치료적 유효량은 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위 내에 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 및 화학식 1-1의 화합물은, 상기 정의된 바와 같이, 대사증후군 질환의 치료 및 예방에 특히 유용하게 사용될 수 있으며, 이에 본 발명은 또한 대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 상기 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1-1의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 약제 조성물의 대사 증후군의 치료 또는 예방용 의약으로서의 용도, 및 상기 약제 조성물을 환자에게 투여하여 대사증후군 질환을 치료 하는 방법을 제공한다.
상기 대사증후군 질환의 예로는, 비만, 간질환, 동맥경화, 뇌졸중, 심근경색, 허혈증, 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증, 염증 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 상기 당뇨병 관련 합병증의 예로는, 고지혈증, 고혈압, 망막증, 신부전증 등을 들 수 있다. 상기 "치료"란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질환의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 "예방"이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
본 발명을 이하 실시예 및 실험예들을 참조하여 상세히 설명하지만, 본 발명의 범주가 그것에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 화합물 1의 합성
2-Allyloxy-1,4-benzoquinone(10.0 g, 60.9mM)과 1-Vinylcyclohexene(19.8 g, 183 mM)을 MeOH(100 ml)에 녹이고 3시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시킨 후, Triethylamine(5 ml)과 NaIO4(13.0 g, 61.0 mM)을 가하고 1시간 더 세차게 교반하였다. 반응 용액을 필터하고 여과액을 감압증류하여 농축시킨 후, 실리카젤에서 크로마토그래피함으로써 3-Allyloxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,4-phenanthrenequinone(7.6 g, 28.4 mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.91 (1H, d, J=7.9Hz), 7.42 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.07 (1H, s), 6.05 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=17.2Hz), 5.39 (1H, d, J=10.5Hz), 4.56 (2H, d, J=5.5Hz), 3.27 (2H, t, J=5.1Hz), 2.89 (2H, t, J=6.2Hz), 1.82 (4H, m).
13C-NMR (CDCl3): δ 185.307, 181.947, 159.638, 144.852, 141.398, 134.881, 131.654, 130.626, 128.674, 123.903, 119.819, 108.777, 69.963, 31.084, 28.829, 23.048, 21.816.
Mass (m/z): 268(95), 227(100), 157(91).
이를 다시 톨루엔(50 ml)에 녹이고 5시간 환류시킨 후, 감압증류하여 농축하고 실리카젤에서 크로마토그래피함으로써 2-Allyl-3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,4-phenanthrenequinone(7.3 g, 27.2mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.96 (1H, d, J=7.9Hz), 7.65 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.9 (1H, m), 5.15 (1H, d, J=17.1Hz), 5.03 (1H, d, J=10.0Hz), 3.33 (2H, d, J=6.5Hz), 3.27 (2H, t, J=5.9Hz), 2.88 (2H, t, J=6.2Hz), 1.83 (4H, m).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.531, 183.081, 153.505, 144.257, 141.520, 135.625, 134.023, 132.610, 126.626, 124.684, 119.226, 116.045, 30.891, 28.876, 27.360, 22.916, 21.782.
Mass (m/z): 268(100), 253(28), 240(30), 225(24).
이를 황산(10 ml)과 혼합한 상태에서 상온에서 10 분간 세차게 교반한 다음, 얼음(50 g)을 가함으로써 반응을 종결하였다. 반응물로 CH2Cl2(20 ml)을 가한 다음 세차게 흔들어준 후에 CH2Cl2 층을 분리하여 5% NaHCO3으로 씻어 주었다. 물 층은 CH2Cl2(10 ml)를 사용하여 한번 더 추출하여 앞서 추출한 유기층과 합쳤다. 유기층을 MgSO4를 사용하여 말린 다음, 농축하여 불순한 상태의 화합물 1을 얻었다. 이를 실리카젤에서 크로마토그래피하여 1차 정제한 다음, 이를 다시 이소프로판올을 사용하여 재결정함으로써 순수한 상태의 화합물 1(4.6 g, 17.2 mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.44 (1H, d, J=7.8Hz), 7.32 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.23 (1H, m), 3.23 (3H, m), 2.85 (2H, t, J=7.1Hz), 2.71 (1H, dd, J=15.1, 7.1Hz), 1.80 (4H, m), 1.56 (3H, d, J=6.4Hz).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.074, 175.620, 170.783, 144.303, 143.766, 134.635, 128.293, 126.586, 122.217, 113.258, 84.182, 33.394, 30.942, 28.545, 22.836, 21.993, 21.842.
Mass (m/z): 268(192), 240(100), 225(27), 211(24).
실시예 2: 화합물 2의 합성
2-Allyloxy-1,4-benzoquinone(10.0 g, 60.9mM)과 6,6-Dimethyl-1- vinylcyclohexene(24.9 g, 183.0 mM)을 MeOH(100 ml)에 녹이고 3 시간 동안 환류시켰다. 이하 실시예 1의 방법에 준하여 3-Allyloxy-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,4-phenanthrenequinone(6.5 g, 22.0 mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.95 (1H, d, J=8.2Hz), 7.72 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.06 (1H, s), 6.05 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=17.3Hz), 5.39 (1H, d, J=10.5Hz), 4.56 (2H, d, J=5.5Hz), 3.24 (2H, t, J=6.2Hz), 1.81 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.32 (6H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 185.114, 181.840, 159.803, 153.329, 140.709, 132.589, 131.328, 130.623, 128.652, 124.101, 119.713, 108.629, 69.915, 37.785, 34.911, 31.837, 29.921, 19.247.
실시예 1의 방법에 준하여 2-Allyl-3-hydroxy-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,4-phenanthrenequinone을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.00 (1H, d, J=7.9Hz), 7.74 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.71 (1H, s), 5.89 (1H, m), 5.41 (1H, dd, J=17.1, 1.6Hz), 5.02 (1H, dd, J=9.9, 1.5 Hz), 3.31 (2H, dt, J=6.5, 1.5Hz), 3.25 (2H, t, J=6.3Hz), 1.82 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.32 (6H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.320, 182.952, 153.611, 152.757, 140.881, 133.974, 133.323, 132.297, 126.463, 124.904, 119.113, 115.975, 37.631, 34.755, 31.709, 29.866, 27.273, 19.050.
이를 실시예 1의 방법에 준하여 화합물 2를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.63 (1H, d, J=7.8Hz), 7.50 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.22 (1H, m), 3.25 (3H, dd, J=15.1, 9.7Hz), 2.71 (1H, dd, J=15.1, 7.1Hz), 1.80 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.55 (3H, d, J=6.4Hz), 1.32 (3H, s), 1.31 (3H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.132, 175.798, 170.649, 152.399, 143.687, 132.502, 128.365, 126.349, 122.503, 113.332, 84.160, 37.762, 34.826, 33.363, 31.909, 31.853, 29.655, 21.999, 19.041.
Mass (m/z): 296(95), 282(15), 268(58), 253(100).
실시예 3: 화합물 3의 합성
2-Prenyloxy-1,4-benzoquinone(3.0 g, 15.6 mM)과 1-Vinylcyclohexene(6.75 g, 62.5 mM)을 MeOH(50 ml)에 녹이고 3 시간 동안 환류시켰다. 이하 실시예 1의 방법에 준하여 3-Prenyloxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,4-phenanthrenequinone(1.61 g, 5.44 mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.91 (1H, d, J=7.9Hz), 7.4 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.07 (1H, s), 5.50 (1H, t, J=6.8Hz), 4.54 (2H, d, J=6.8Hz), 3.26 (2H, t, J=5.9Hz), 2.88 (2H, t, J=4.7Hz), 1.82 (4H, m), 1.80(3H, s), 1.75 (3H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 185.414, 182.152, 160.040, 144.722, 141.333, 140.283, 134.809, 131.716, 128.719, 123.852, 117.322, 108.412, 66.280, 31.072, 28.785, 25.811, 23.065, 21.826, 18.317.
Mass (m/z): 296(73), 281(53), 253(18), 228(100), 213(24).
상기 실시예 1의 방법에 준하여 2-((3-Methyl-1-buten)-3-yl)-3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,4-phenanthrenequinone을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.16 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=7.9Hz), 7.42 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.27 (1H, dd, J=17.5, 10.5Hz), 4.99 (1H, d, J=17.5Hz), 4.95 (1H, d, J=10.5Hz), 3.24 (2H, t, J=5.9Hz), 2.86 (2H, t, J=6.2Hz), 1.83 (4H, m), 1.54 (6H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 185.047, 183.480, 153.102, 148.177, 143.616, 140.918, 135.846, 133.972, 125.986, 125.826, 124.715, 109.250, 40.596, 30.752, 28.813, 27.976, 22.904, 21.825.
Mass (m/z): 296(100), 281(91), 253(24).
이를 실시예 1의 방법에 준하여 화합물 3을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.64 (1H, d, J=7.8Hz), 7.32 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.63 (1H, q, J=6.6Hz), 3.21 (2H, t, J=4.8Hz), 2.84 (1H, t, J=4.2Hz), 1.79 (4H, m), 1.45 (3H, d, J=6.6Hz), 1.43 (3H, s), 1.24 (3H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.450, 175.599, 169.171, 144.072, 143.353, 134.608, 128.443, 126.817, 122.113, 121.512, 92.524, 43.944, 30.894, 28.544, 25.713, 22.850, 21.875, 20.347, 14.548.
Mass (m/z): 296(38), 281(12), 268(44), 253(100).
실시예 4: 화합물 4의 합성
2-Prenyloxy-1,4-benzoquinone(20.0 g, 0.104 M)과 6,6-Dimethyl-1-vinylcyclohexene(56.7 g, 0.416 M)을 MeOH(150 ml)에 녹이고 3 시간 동안 환류시켰다. 이하 실시예 1의 방법에 준하여 3-Prenyloxy-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,4-phenanthrenequinone(12.0 g, 0.037 M)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.95 (1H, d, J=8.2Hz), 7.72 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.06 (1H, s), 5.48 (1H, m), 4.54 (2H, d, J=6.8Hz), 3.24 (2H, t, J=6.2Hz), 1.81 (2H, m), 1.80 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.67 (2H, m), 1.32 (6H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 185.263, 182.095, 160.244, 153.237, 140.677, 140.214, 132.546, 131.425, 128.740, 124.082, 117.354, 108.292, 66.278, 37.830, 34.914, 31.866, 29.909, 25.783, 19.289, 18.296.
실시예 1의 방법에 준하여 2-((3-Methyl-1-buten)-3-yl)-3-hydroxy-5,6,7,8- tetrahydro-1,4-phenanthrenequinone을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.18 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=8.2Hz), 7.73 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.27 (1H, dd, J=17.5, 10.5Hz), 4.98 (1H, d, J=17.5Hz), 4.94 (1H, d, J=10.5Hz), 3.24 (2H, t, J=6.4Hz), 1.84 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.54 (6H, s), 1.31 (6H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.950, 183.386, 153.217, 152.196, 148.152, 140.353, 133.694, 133.607, 125.895, 125.679, 125.001, 109.233, 40.538, 37.667, 34.686, 31.695, 29.851, 27.940, 19.062.
이를 실시예 1의 방법에 준하여 화합물 4를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.63 (1H, d, J=8.1Hz), 7.50 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.63 (1H, q, J=6.6Hz), 3.21 (2H, t, J=6.3Hz), 1.78 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.45 (3H, d, J=6.6Hz), 1.42 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.24 (3H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.480, 175.733, 168.973, 151.951, 143.368, 132.422, 128.488, 126.555, 122.389, 121.566, 92.501, 43.902, 37.764, 34.728, 31.865, 31.817, 29.605, 25.715, 20.289, 19.016, 14.541.
실시예 5: 화합물 5의 합성
실시예 4에서 화합물 4를 합성하는 과정에서 화합물 4의 이성질체로써 소량(~10%)의 화합물 5가 얻어지는데, 이는 화합물 4를 정제하기 위해서 실리카젤에서 크로마토그래피하는 과정에서 화합물 5를 함께 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.62 (1H, d, J=8.1Hz), 7.50 (1H, d, J=8.1 Hz), 3.22 (2H, t, J=6.3Hz), 3.17 (1H, q, J=7.1Hz), 1.78 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.50 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.31 (6H, s), 1.24 (3H, d, J=7.1Hz).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.375, 175.939, 168.670, 152.055, 143.363, 132.393, 128.454, 126.612, 122.511, 118.083, 94.808, 43.816, 37.701, 34.704, 31.823, 29.608, 28.780, 22.263, 18.988, 14.132.
실시예 6: 화합물 6의 합성
실시예 1에서 얻은 3-Allyloxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,4-phenanthrenequinone(10.0 g, 37.0 mM)을 MeOH(50 ml)에 녹인 용액을 상온에서 교반하면서 진한 황산(H2SO4) 1.0 ml를 천천히 가한 다음, 추가로 1 시간 더 교반하였다. 반응용액으로 NaHCO3 포화 수용액(100 ml)를 가하여 중화한 다음, CH2Cl2(100 ml)를 가하여 세차게 흔들어서 유기층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4를 사용하여 말려 농축한 다음, 실리카젤에서 크로마토그래피하여 3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,4-phenanthrenequinone(8.4 g, 36.8mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.94 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.27 (1H, s), 3.28 (2H, t, J=6.0Hz), 2.89 (2H, t, J=6.0Hz), 1.84 (4H, m).
3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,4-phenanthrenequinone(8.4 g, 37 mM)을 DMSO(70 ml)에 녹이고, LiH(560 mg, 75 mM)을 천천히 가하였다. 반응용액을 교반하면서 더 이상 수소가 발생하지 않는 것을 확인한 상태에서 30 분간 더 교반시킨 다음, Prenyl bromide(1-Bromo-3-methyl-2-butene)(12.0 g, 80 mM)과 LiI(6.8 g, 50 mM)을 천천히 가하였다. 반응용액을 45℃까지 가열한 상태에서 12 시간 세차게 교반시켰다. 반응용액을 10℃ 이하로 냉각시킨 상태에서 차가운 물(100 ml)을 가한 다음, 1N 염산(HCl)을 천천히 가함으로써 용액을 PH>3의 산성으로 유지하였다. 반응 혼합물로 CH2Cl2(200 ml)을 가하고 세차게 흔들어서 유기층을 분리하였다. 유기층은 5% NaHCO3(100 ml)로 씻은 다음, 유기층을 농축하였다. 여기서 얻은 농축물을 실리카젤에서 크로마토그래피하여 2-Prenyl-3-prenyloxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,4-phenanthrenequinone(1.81 g, 4.9 mM)을 얻었다. 이를 황산(5 ml)과 혼합한 상태에서 상온에서 10 분간 세차게 교반한 다음, 얼음(20 g)을 가함으로써 반응을 종결하였다. 반응물로 CH2Cl2(20 ml)을 가한 다음 세차게 흔들어준 후에 CH2Cl2 층을 분리하여 5% NaHCO3으로 씻어 주었다. 물 층은 CH2Cl2(10 ml)를 사용하여 한번 더 추출하여 5% NaHCO3으로 씻어 준 다음, 앞서 추출한 유기층과 합쳤다. 유기층을 MgSO4를 사용하여 농축한 다음, 농축물을 실리카젤에서 크로마토그래피하여 화합물 6(0.83 g, 2.8 mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.63 (1H, d, J=8.0Hz), 7.31 (1H, d, J=8.0 Hz), 3.21 (2H, t, J=4.8Hz), 2.82 (2H, t, J=4.8Hz), 2.53 (2H, t, J=7.2Hz), 1.83 (2H, t, J=7.2Hz), 1.78 (4H, m), 1.44 (6H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 182.667, 179.142, 162.613, 143.324, 141.832, 134.826, 131.683, 127.983, 121.620, 110.944, 78.949, 31.573, 30.580, 28.774, 26.678, 22.942, 21.911, 15.958.
실시예 7: 화합물 7의 합성
2-Allyloxy-1,4-benzoquinone(10 g, 61 mM)과 Styrene(64 g, 0.62 M)을 이소프로판올(100 ml)에 녹이고 48 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 감압증류하여 농축시켰다. 농축액으로 톨루엔(100 ml)을 가하여 녹인 다음 후, 12시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 감압 증류하여 농축시킨 다음, 실리카젤에서 크로마토그래피함으로써 2-Allyl-3-hydroxy-1,4-phenanthrenequinone(3.4 g, 12.9mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.51 (1H, d, J=8.5Hz), 8.23 (1H, d, J=8.5Hz), 8.17 (1H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, d, J=7.9Hz), 7.73 (1H, s), 7.72 (1H, m), 7.63 (1H, m), 5.95 (1H, m), 5.20 (1H, d, J=17.1Hz), 5.07 (1H, d, J=10.0Hz), 3.37 (2H, d, J=6.5Hz).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.917, 183.703, 153.346, 136.428, 135.877, 133.915, 133.804, 130.627, 129.973, 128.935, 128.397, 127.207, 123.927, 122.608, 118.598, 116.261, 27.362.
Mass (m/z): 264(100), 249(13), 236(24), 221(18), 208(19).
이를 황산(10 ml)과 혼합한 상태에서 상온에서 10 분간 세차게 교반한 다음, 얼음(200g)을 가함으로써 반응을 종결하였다. 반응물로 CH2Cl2(80 ml)을 가한 다음 세차게 흔들어준 후에 CH2Cl2 층을 분리하여 5% NaHCO3으로 씻어 주었다. 물 층은 CH2Cl2(30 ml)를 사용하여 한번 더 추출하여 앞서 추출한 유기층과 합쳤다. 유기층을 MgSO4를 사용하여 말린 다음, 농축하여 불순한 상태의 화합물 7을 얻었다. 이를 실리카젤에서 크로마토그래피하여 1차 정제한 다음, 이를 다시 이소프로판올을 사용하여 재결정함으로써 순수한 상태의 화합물 7(2.2 g, 8.2mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.42 (1H, d, J=8.8Hz), 8.09 (1H, d, J=8.4Hz), 7.83 (1H, d, J=8.2Hz), 7.73 (1H, d, J=8.4Hz), 7.70 (1H, t, 7.6Hz), 7.27 (1H, t, J=7.6Hz), 5.29 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J=15.2, 9.8Hz), 2.75 (1H, dd, J=15.2, 7.3Hz), 1.61 (3H, d, J=6.3Hz).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.064, 175.591, 170.392, 136.064, 135.487, 131.700, 130.730, 128.887, 128.000, 126.853, 125.684, 120.667, 113.494, 84.533, 77.200, 33.437, 22.032.
Mass (m/z): 264(57), 236(100), 218(21), 208(28), 179(32), 165(49).
실시예 8: 화합물 8의 합성
2-Prenyloxy-1,4-benzoquinone(10.0 g, 51.5mM)과 Styrene(60 g, 0.58M)을 사용하여 이소프로판올(120 ml)에 녹이고 48시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 감압증류하여 다음, 실리카젤에서 크로마토그래피함으로써 2-((3-Methyl-1-buten)-3-yl)-3-hydroxy-1,4-phenanthrenequinone(4.2 g, 8.2mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.46 (1H, d, J=8.7Hz), 8.22 (1H, s), 8.15 (2H, s), 7.88 (1H, d, J=8.1Hz), 7.73 (1H, m), 7.64 (1H, m), 6.31 (1H, dd, J=17.1Hz, 10.2Hz), 5.05 (1H, d, J=17.1Hz), 4.95 (1H, d, J=10.2Hz), 1.59 (6H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 185.369, 183.928, 152.922, 147.998, 136.533, 135.460, 135.213, 130.584, 129.494, 128.891, 128.312, 127.131, 125.263, 123.011, 122.793, 109.533, 40.615, 28.028.
이를 실시예 7의 방법에 준하여 황산과 반응시켜 화합물 8를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.42 (1H, d, J=8.8Hz), 8.10 (1H, d, J=8.4Hz), 7.84 (1H, d, J=8.1Hz), 7.76 (1H, d, J=8.4Hz), 7.69 (1H, t, J=8.2Hz), 7.56 (1H, t, J=8.2Hz), 4.71 (1H, q, J=6.6Hz), 1.50 (3H, d, J=6.6Hz), 1.47 (3H, s), 1.29 (3H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.373, 175.649, 168.788, 135.954, 135.254, 131.622, 130.594, 129.096, 128.849, 127.898, 126.809, 125.806, 121.768, 120.625, 92.860, 44.078, 25.783, 20.481, 14.581.
실시예 9: 화합물 9의 합성
2-Allyloxy-1,4-benzoquinone(10.0 g, 61mM)과 α-Methylstyrene(70 g, 0.59M)을 이소프로판올(120 ml)에 녹이고 실시예 7의 방법에 준하여 2-Allyl-3-hydroxy-9-methyl-1,4-phenanthrenequinone(3.6 g, 14mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.55 (1H, dd, J=8.8, 0.8Hz), 8.06 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J=6.7, 1.1Hz), 7.75 (1H, s), 7.72 (1H, m), 7.63 (1H, m), 5.95 (1H, m), 5.18 (1H, dq, J=17.1, 1.6Hz), 5.06 (1H, dq, J=10.0, 1.6Hz), 3.35 (2H, dt, J=6.5, 1.6Hz), 2.79 (3H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.941, 183.038, 153.243, 144.316, 134.626, 133.982, 133.052, 129.972, 128.063, 127.627, 124.541, 123.446, 122.107, 117.960, 116.156, 27.312, 20.595.
이를 실시예 7의 방법에 준하여 황산과 반응시켜 화합물 9를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.47 (1H, d, J=8.7Hz), 8.00 (1H, d, J=8.5Hz), 7.69 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.57 (1H, s), 5.26 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J=15.2, 9.8Hz), 2.76 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=15.2, 7.3Hz), 1.61 (3H, d, J=6.3Hz).
13C-NMR (CDCl3): δ 183.629, 175.716, 170.346, 144.050, 134.325, 131.821, 130.165, 128.465, 127.748, 127.429, 124.596, 124.080, 121.742, 113.465, 84.429, 33.426, 22.039, 20.537.
실시예 10: 화합물 10의 합성
2-Prenyloxy-1,4-benzoquinone(7.68 g, 40.0 mM)과 α-Methylstyrene(48 g, 0.40 M)을 이소프로판올(100 ml)에 실시예 7의 방법에 준하여 2-((3-Methyl-1-buten)-3-yl)-3-hydroxy-9-methyl-1,4-phenanthrenequinone(1.74 g, 5.7 mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.43 (1H, d, J=8.3Hz), 8.25 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=8.2Hz), 7.94 (1H, s), 7.66 (1H, t, J=8.3Hz), 7.59 (1H, J=8.3Hz), 6.31 (1H, dd, J=17.1Hz, 10.2Hz), 5.04 (1H, d, J=17.1Hz), 4.98 (1H, d, J=10.2Hz), 2.73 (3H, s), 1.59 (6H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.598, 183.422, 152.950, 148.061, 144.555, 134.693, 134.438, 130.021, 129.674, 128.072, 127.662, 124.807, 124.607, 123.781, 121.438, 109.461, 40.558, 28.008, 20.687.
이를 실시예 7의 방법에 준하여 황산과 반응시켜 화합물 10을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.45 (1H, d, J=8.4Hz), 8.00 (1H, d, J=8.3Hz), 7.66 (1H, t, J=8.4Hz), 7.60 (1H, s), 7.57 (1H, t, J=8.4Hz), 4.69 (1H, q, J=6.7Hz), 2.76 (3H, s), 1.50 (3H, d, J=6.7Hz), 1.47 (3H, s), 1.28 (3H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 183.912, 175.781, 168.739, 143.868, 134.065, 131.700, 129.991, 128.609, 127.613, 127.326, 124.508, 124.186, 121.620, 92.711, 44.003, 25.702, 25.282, 20.474, 20.437, 14.521.
실시예 11: 화합물 11의 합성
2-Allyloxy-1,4-benzoquinone(6.56 g, 40mM)과 p-tert-Butylstyrene(70 g, 0.40M)을 이소프로판올(80 ml)에 녹이고 실시예 7의 방법에 준하여 2-Allyl-3-hydroxy-6-tert-butyl-1,4-phenanthrenequinone(1.90 g, 5.9mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.58 (1H, d, J=0.7Hz), 8.20 (1H, d, J=8.5Hz), 8.15 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, d, J=8.7Hz) 7.79 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J=8.7, 0.7Hz), 5.97 (1H, m), 5.17 (1H, d, J=17.1Hz), 5.06 (1H, d, J=10.0Hz), 3.37 (2H, d, J=6.4Hz), 1.47 (9H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 185.133, 183.832, 154.056, 153.423, 135.921, 134.287, 134.001, 133.903, 130.260, 128.539, 127.335, 123.696, 122.307, 122.094, 118.419, 116.164, 35.619, 31.139, 27.374.
Mass (m/z): 320(100), 305(57), 292(7), 277(23), 264(36).
이를 실시예 7의 방법에 준하여 황산과 반응시켜 화합물 11을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.49 (1H, d, J=0.2Hz), 8.05 (1H, d, J=8.3Hz), 7.79 (1H, d, J=8.7Hz), 7.69 (1H, d, J=8.3Hz), 7.67 (1H, dd, J=8.7, 0.2Hz), 5.29 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J=15.2, 9.8Hz), 2.75 (1H, dd, J=15.2, 7.3Hz), 1.61 (3H, d, J=6.3Hz), 1.44 (9H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.387, 175.790, 170.697, 154.084, 135.449, 133.959, 131.978, 128.829, 128.456, 127.016, 125.518, 121.988, 120.074, 113.284, 84.471, 35.632, 33.432, 31.033, 22.023.
Mass (m/z): 320(36), 292(100), 277(74), 266(13), 249(13), 236(43).
실시예 12: 화합물 12의 합성
2-Prenyloxy-1,4-benzoquinone(7.68 g, 40mM)과 p-tert-Butylstyrene(70 g, 0.40M)을 이소프로판올(80 ml)에 녹이고 실시예 7의 방법에 준하여 2-((3-Methyl-1-buten)-3-yl)-3-hydroxy-6-tert-butyl-1,4-phenanthrenequinone(1.7 g, 4.9mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.52 (1H, d, J=1.8Hz), 8.27 (1H, s), 8.13 (2H, s), 7.83 (1H, d, J=8.6Hz), 7.72 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 6.31 (1H, dd, J=17.4Hz, 10.6Hz), 5.03 (1H, d, J=17.4Hz), 4.98 (1H, d, J=10.6Hz), 1.59 (6H, s), 1.47 (9H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.594, 184.024, 153.989, 152.986, 148.093, 136.032, 135.320, 133.855, 129.782, 128.494, 127.545, 127.214, 125.127, 122.821, 122.271, 109.449, 40.598, 35.581, 31.146, 28.053.
이를 실시예 7의 방법에 준하여 황산과 반응시켜 화합물 12을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.47 (1H, d, J=0.9Hz), 8.05 (1H, d, J=8.3Hz), 7.78 (1H, d, J=8.7Hz), 7.70 (1H, d, J=8.3Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 4.70 (1H, q, J=6.7Hz), 1.49 (3H, d, J=6.7Hz), 1.47 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.29 (3H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.614, 175.778, 168.984, 153.912, 135.320, 133.718, 131.921, 129.043, 128.398, 126.854, 125.688, 122.015, 121.580, 120.002, 92.747, 44.070, 35.591, 31.069, 25.792, 20.478, 14.543.
실시예 13: 화합물 13의 합성
2-Allyloxy-1,4-benzoquinone(6.56 g, 40mM)과 p-Chlorostyrene(60 g, 0.44M)을 이소프로판올(80 ml)에 녹이고 실시예 7의 방법에 준하여 2-Allyl-3-hydroxy-6-chloro-1,4-phenanthrenequinone(0.74 g, 2.48mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.62 (1H, d, J=1.2Hz), 8.23 (1H, d, J=8.5Hz), 8.19 (1H, d, J=8.5Hz), 7.83 (1H, d, J=8.7Hz) 7.69 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J=8.7, 1.2Hz), 5.93 (1H, m), 5.21 (1H, d, J=17.1Hz), 5.04 (1H, d, J=10.0Hz), 3.39 (2H, d, J=6.4Hz).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.518, 183.272, 153.335, 150.643, 137.202, 136.188, 134.327, 134.063, 133.746, 130.418, 130.234, 129.423, 126.278, 122.953, 118.952, 116.424, 27.392.
이를 실시예 7의 방법에 준하여 황산과 반응시켜 화합물 13을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.37 (1H, d, 1.8Hz), 8.03 (1H, d, J=8.6Hz), 7.72 (1H, d, J=5.2Hz), 7.69 (1H, d, J=5.2Hz), 7.45 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 5.30 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J=15.2, 9.8Hz), 2.74 (1H, dd, J=15.2, 7.3Hz), 1.62 (3H, d, J=6.3Hz).
13C-NMR (CDCl3): δ 183.222, 175.000, 169.731, 137.263, 135.873, 133.498, 131.861, 130.886, 130.196, 129.673, 128.889, 128.769, 125.700, 114.025, 84.640, 33.425, 21.994.
실시예 14: 화합물 14의 합성
2-Allyloxy-1,4-benzoquinone(6.56 g, 40mM)과 p-Methylstyrene(17.4 g, 0.10 M)을 이소프로판올(120 ㎖)에 녹이고 48 시간 동안 환류시켰다. 이하 실시예 7의 방법에 준하여 2-Allyl-3-hydroxy-6-methyl-1,4-phenanthrenequinone(2.3 g, 8.3mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.58 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=8.5Hz), 8.16 (1H, d, J=8.5Hz), 7.80 (1H, d, J=8.7Hz) 7.77 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=8.7Hz), 5.97 (1H, m), 5.21 (1H, d, J=17.1Hz), 5.06 (1H, d, J=10.0Hz), 3.39 (2H, d, J=6.4Hz), 2.62 (3H, s).
이를 실시예 7의 방법에 준하여 황산과 반응시켜 화합물 14을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.20 (1H, d, J=1.2Hz), 8.01 (1H, d, J=8.3Hz), 7.71 (1H, d, J=8.4Hz), 7.64 (1H, d, J=8.3Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 5.27 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J=15.1, 9.8Hz), 2.74 (1H, dd, J=15.2, 7.3Hz), 2.56 (3H, s), 1.60 (3H, d, J=6.3Hz).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.077, 175.675, 170.463, 141.211, 135.671, 133.912, 131.946, 130.192, 128.817, 128.635, 125.669, 124.943, 119.782, 113.318, 84.393, 33.411, 22.486, 21.992.
실시예 15: 화합물 15의 합성
2-Allyloxy-1,4-benzoquinone(6.56 g, 40mM)과 p-Methoxystyrene(59 g, 0.44M)을 이소프로판올(60 ml)에 녹이고 이하 실시예 7의 방법에 준하여 2-Allyl-3-hydroxy-6-methoxy-1,4-phenanthrenequinone(1.1 g, 3.4mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.32 (1H, d, J=1.4Hz), 8.17 (1H, d, J=8.5Hz), 8.12 (1H, d, J=8.5Hz), 7.77 (1H, d, J=8.4Hz), 7.73 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J=8.4, 1.4Hz) 5.93 (1H, m), 5.19 (1H, dd, J=17.1, 1.5Hz), 5.07 (1H, d, J=13.2, 1.5Hz), 3.36 (2H, dt, J=6.5, 1.4Hz), 2.60 (3H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 184.992, 183.581, 153.318, 141.214, 136.154, 134.237, 133.983, 133.847, 130.572, 130.251, 128.701, 126.073, 123.125, 121.778, 118.377, 116.214, 27.389, 22.527.
이를 실시예 7의 방법에 준하여 황산과 반응시켜 화합물 15을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.93 (1H, d, J=2.4Hz), 8.01 (1H, d, J=8.2Hz), 7.71 (1H, d, J=9.0Hz), 7.59 (1H, d, J=8.2Hz), 7.20 (1H, dd, J=9.0, 2.4Hz) 5.28 (1H, m), 3.99 (3H, s), 3.29 (1H, dd, J=15.2, 9.8Hz), 2.75 (2H, dd, J=15.2, 7.3Hz), 1.61 (3H, d, J=6.3Hz).
13C-NMR (CDCl3): δ 183.888, 175.545, 170.548, 161.891, 135.711, 133.753, 131.541, 130.368, 129.203, 123.512, 121.403, 118.612, 113.467, 104.104, 84.385, 55.493, 33.403, 22.007.
실시예 16: 화합물 16의 합성
2-Methoxy-1,4-benzoquinone(30.0 g, 72mM)과 α-Methylstyrene(236g, 2.0M)을 이소프로판올(290 ml)에 녹이고 30 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 진공 증류함으로써 이소프로판올과 α-Methylstyrene을 회수하고 반응물을 농축시켰다. 반응물을 크로마토그래피하여 3-Methoxy-9-methyl-1,4-phenanthrenequinone(1.38 g, 5.47mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.57 (1H, d, J=8.5Hz), 8.07 (1H, J=8.5Hz), 8.03 (1H, s), 7.73 (1H, t, J=8.5Hz), 7.65 (1H, t, J=8.5Hz), 6.12 (1H, s), 3.96 (3H, s), 2.81 (3H, s).
3-Methoxy-9-methyl-1,4-phenanthrenequinone(1.17 g, 4.63mM)을 5% NaOH 메탄올용액(40 ml)에 녹이고 상온에서 1 시간 동안 세차게 교반시켰다. 반응 용액을 1N HCl로 중화한 다음, 감압 증류함으로써 반응용액을 농축시켰다. 이를 크로마토그래피하여 3-Hydroxy-9-methyl-1,4-phenanthrenequinone(0.34 g, 1.42mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.61 (1H, d, J=8.5Hz), 8.10 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=8.5Hz), 7.78 (1H, t, J=8.5Hz), 7.69 (1H, t, J=8.5Hz), 6.32 (1H, s), 2.82 (3H, s).
3-Hydroxy-9-methyl-1,4-phenanthrenequinone(0.34 g, 1.42mM)을 DMSO(10 ml)에 녹이고 -50℃로 냉각시킨 상태에서 LiH(20 mg)을 천천히 가하였다. 반응용액을 상온에서 방치한 상태에서 세차게 교반하면서 더 이상 수소가 발생하지 않는 것을 확인한 상태에서 30 분간 더 교반시켰다. Prenyl bromide(1-Bromo-3-methyl-2-butene)(220 mg, 1.48mM)과 LiI(40 mg)을 천천히 가하였다. 반응용액을 45℃까지 가열한 상태에서 12 시간 세차게 교반시켰다. 반응용액을 10℃ 이하로 냉각시킨 상태에서 차가운 물(5 ml)을 가한 다음, 1N 염산(HCl)을 천천히 가함으로써 용액을 PH>3의 산성으로 유지하였다. 반응 혼합물로 CH2Cl2(20 ml)을 가하고 세차게 흔들어서 유기층을 분리하였다. 유기층은 5% NaHCO3(10 ml)로 씻은 다음, 유기층을 농축하였다. 여기서 얻은 농축물을 실리카젤에서 크로마토그래피하여 2-Prenyl-3-hydroxy-9-methyl-1,4-phenanthrenequinone(116 mg, 0.38mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.60 (1H, d, J=8.5Hz), 8.13 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8.5Hz), 7.72 (1H, t, J=8.5Hz), 7.62 (1H, t, J=8.5Hz), 5.26 (1H, m), 3.34 (1H, d, J=7.1Hz), 2.83 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.71 (3H, s).
2-Prenyl-3-hydroxy-9-methyl-1,4-phenanthrenequinone(116 mg, 0.38mM)을 황산(2 ml)과 혼합한 상태에서 상온에서 10 분간 세차게 교반한 다음, 얼음(10 g)을 가함으로써 반응을 종결하였다. 반응물로 CH2Cl2(20 ml)을 가한 다음 세차게 흔들어준 후에 CH2Cl2 층을 분리하여 5% NaHCO3으로 씻어 주었다. 물 층은 CH2Cl2(10 ml)를 사용하여 한번 더 추출하여 5% NaHCO3으로 씻어 준 다음, 앞서 추출한 유기층과 합쳤다. 유기층을 MgSO4를 사용하여 농축한 다음, 농축물을 실리카젤에서 크로마토그래피하여 화합물 16(0.83 g, 2.7mM)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 9.45 (1H, d, J=7.0Hz), 7.99 (1H, d, 6.8Hz), 7.79 (1H, s), 7.67 (1H, t, J=7.0Hz), 7.57 (1H, t, J=7.0Hz), 2.78 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=4.5Hz), 1.86 (2H, t, J=4.5Hz), 1.50 (6H, s).
13C-NMR (CDCl3): δ 182.593, 179.564, 162.322, 144.079, 134.093, 133.772, 131.808, 130.204, 127.888, 127.642, 124.614, 123.953, 121.846, 111.762, 79.699, 31.861, 27.035, 20.972, 16,288.
실험예 1: AMPK 효소에 대한 활성화 측정
근육세포인 C2C12 세포를 10% bovine calf serum이 들어있는 DMEM에서 세포배 양 하였다. 세포밀도가 약 85 ~ 90% 가량 되면 1% bovine calf serum 배양액으로 치환하여 세포분화를 유도하였다. 세포분화된 근육세포에 실시예 1 ~ 16에서 합성한 시료를 5 ㎍/ml의 농도로 처리하여 대조군과 비교해 나간다. AMPK의 효소 활성 측정은 C2C12 세포를 파쇄(lysis)시켜 단백질 추출물을 얻은 후 최종농도가 30% 되게 암모니움 설페이트를 넣고 단백질을 침전시켰다. 단백질 침전물을 버퍼(62.5 mM Hepes, pH 7.2, 62.5 mM NaCl, 62.5 mM NaF, 1.25 mM Na pyrophosphate, 1.25 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.1 mM PMSF, 200 μM AMP)에 녹인 후 200 μM SAMS peptide(HMRSAMSGLHLVKRR: acetyl-CoA carboxylase의 AMPK phophorylation 부위로서 밑줄친 serine 잔기가 인산화 자리)와 [γ-32P]ATP를 첨가하여 10 분간 30℃에서 반응시킨 후 p81 phosphocellulose paper에 반응용액을 spotting 하였다. p81 용지를 3% 인산용액으로 세척한 후 radioactivity 를 측정하였다. 매 조건마다 SAMS peptide 가 들어있지 않은 반응을 수행하여 기본값을 빼주었다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112008029482782-PAT00019
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 화합물들은 근육세포주 C2C12에 처리하였을 때, AMPK 효소의 활성이 증가함을 알 수 있다.
실험예 2: 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과
㈜대한 실험동물 센터로부터 비만의 특성을 갖고 있는 웅성 C57BL/6JL Lep ob/Lep ob 마우스는 10 주령을 구입하였다. 온도 23℃ 습도 55% 조도 300-500 lux, 명암주기 12 시간, 배기 10-18회/hr의 사육환경이 유지된 사육장에서 사육하였다. 사료는 ㈜ 퓨리나의 실험동물 고형사료(Purina Rodent Laboratory Chow 5001, Purina Mills, USA)를 구입하여 자유로이 공급하였으며 음용수는 수돗물을 자유롭게 섭취시켰다. 2 주간의 순화과정을 거친 후 합성한 pyrano-3,4-phenanthrenequinone 또는 furano-3,4-naphthoquinone 유도체들을 0.4% 사료 혼합물로 18일 동안 투여하였다. 투여시간에 따른 체중, 혈당 및 식이섭취의 변화를 측정하였으며, 투여를 마친 후 혈액에서의 혈당, 지질 및 효소의 변화 등을 확인하였다.
비교를 위하여, 상기 활물질을 투여하지 않은 객체(음성 대조군)와, 본 출원인의 한국 특허출원 제2004-0116339호에 개시되어 있는 실시예 1에 따른 방법으로 단삼에서 추출한 크립토탄시논을 상기와 동일한 조건으로 투여한 객체(양성 대조군)에 대해서도 실험을 수행하였다.
하기 표 3에는 C57BL/6JL Lep ob/Lep ob 마우스의 시간 경과에 따른 체중 변화의 결과가 개시되어 있다. 여기서 체중증가율은 다음과 같이 계산하였다.
체중증가율=(최종체중-초기체중)/초기체중*100
[표 3]
Figure 112008029482782-PAT00020
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예들에 따른 화합물 투여에 의해 체중이 음성 대조군에 비해 크게 감소하였고, 대부분의 경우 양성 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하였음을 알 수 있다.
도 1 내지 도 3의 그래프에는 상기 실시예들에 따른 화합물들을 투여한 C57BL/6JL Lep ob/Lepob 마우스의 각 장기별 지방의 분포가 수치화하여 개시되어 있다. 이들 그래프에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들을 투여한 시험군의 조직에서의 지방함량이 모든 장기에서 유의적으로 작은 것으로 나타났으며, 갈색지방(도 2 참조)의 경우 대조군에 비하여 증가한 것으로 나타나 지방연소가 유 의적으로 증가함을 알 수 있었다.
하기 표 4에는 본 발명에 따른 실시예들을 투여한 C57BL/6JL Lep ob/Lepob 마우스의 혈액에서의 지질 및 혈당 등의 생화학지표의 변화가 개시되어 있다.
[표 4]
Figure 112008029482782-PAT00021
상기 표 4에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예들에 따른 화합물들의 투여군에서 혈액의 중성지방, 콜레스테롤 그리고 혈당 등이 대조군에 비하여 유의적으로 감소하였음을 알 수 있다. 특히, triglyceride 수치에 있어서 본 발명의 실시예들에 따른 화합물들은, 단삼에서 추출한 탄시논 유도체들을 투여한 양성 대조군에 비해 대조군들에 비해 크게 낮아진 것을 확인할 수 있다.
실험예 3: 급성독성실험
1. 경구투여
ICR계 마우스(23ㅁ2 g)와 스프라그 도올리(Sprague Dawley, 250ㅁ7 g, 중앙실험동물)를 각각 10 마리씩 4 군으로 나누어 본 발명의 실시예 1 내지 16에 따른 화합물들을 각각 100, 250 및 500 mg/kg의 용량으로 경구 투여한 후 2 주간 독성여부를 관찰한 결과, 4 군 모두에서 사망한 예가 한 마리도 없었고, 체중이 감소한 것 외에는 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었다.
2. 복강투여
ICR계 마우스(25ㅁ3 g)와 스프라그 도올리(Sprague Dawley, 255ㅁ6 g, 중앙실험동물)를 각각 10마리씩 4군으로 나누어 본 발명의 실시예 1 내지 16에 따른 화합물들을 각각 10, 50 및 100 mg/kg의 용량으로 복강 투여한 후 2주간 독성여부를 관찰한 결과, 4군 모두에서 사망한 예가 한 마리도 없었고 외견상 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었다.
이상의 결과에서 본 발명에 따른 화합물들이 급성독성이 없음이 확인되었다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주 내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 5' AMP-activated protein kinase(AMPK)의 활성을 높이는데 우수한 활성을 나타내므로, 상기 화합물을 유효성분으로 사용하는 약제는 비만 및 대사증후군 치료 및 예방에 뛰어난 활성을 나타낸다.
도 1 내지 3은 본 발명에 따른 화합물을 투여한 C57BL/6JL Lep ob/Lepob 마우스의 각 장기별 지방의 분포를 수치화하여 나타낸 그래프들이다.

Claims (18)

  1. (a) 약리학적 유효량의 하기 화학식 1로 표시된 화합물 또는 그의 이성질체, 프로드럭 또는 용매화물; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 대사증후군 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 조성물.
    Figure 112008029482782-PAT00022
    (1)
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄, C1-C6 알킬 옥시, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이루거나 이중결합을 형성할 수 있으며,
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄, C1-C6 알킬 옥시, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 또는 C4-C10 아릴 또 는 헤테로아릴이고,
    R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄, C1-C6 알킬 옥시, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이루거나 이중결합을 형성할 수 있으며,
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, m 또는 n이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며,
    단, m이 1이고 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하고, R9, R10 및 R11이 수소이며, R12 및 R13이 수소이거나 서로 이중결합을 형성하는 조건에서, (i) R1 내지 R6가 수소이고 R7 및 R8이 메틸인 경우에 R14는 메틸이 아니고, (ii) R1, R3 및 R5가 수소이고 R2, R4, R6 및 R8이 서로 결합되어 이중 결합을 이루며 R7이 메틸인 경우에 R14는 메틸이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2와 3의 화합물들 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물:
    Figure 112008029482782-PAT00023
    (2)
    Figure 112008029482782-PAT00024
    (3)
    상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16은 화학식 1에서 정의된 바와 동일하다.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 4와 5의 화합물들 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물:
    Figure 112008029482782-PAT00025
    (4)
    Figure 112008029482782-PAT00026
    (5)
    상기 식에서 R1, R3, R5, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 화학식 1에서 정의된 바와 동일하다.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알킬 옥시로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 이중결합을 형성할 수 있고, R9, R10 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 알킬인 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약제 조성물:
    2-Methyl-1,2,6,7,8,9-hexahydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    2,6,6-Trimethyl-1,2,6,7,8,9-hexahydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    2,6,6-Trimethyl-1,2,6,7,8,9-hexahydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    1,1,2,6,6-Pentamethyl-1,2,6,7,8,9-hexahydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    1,2,2,6,6-Pentamethyl-1,2,6,7,8,9-hexahydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    3,3-Dimethyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-1H-4-oxa-chrysene-11,12-dione
    2-Methyl-1,2-dihydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    1,1,2-Trimethyl-1,2-dihydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    2,5-Dimethyl-1,2-dihydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    1,1,2,5-Tetramethyl-1,2-dihydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    8-tert-Butyl-2-methyl-1,2-dihydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    8-tert-Butyl-1,1,2-trimethyl-1,2-dihydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    8-Chloro-2-methyl-1,2-dihydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    2,8-Dimethyl-1,2-dihydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    8-Methoxy-2-methyl-1,2-dihydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    3,3,6-Trimethyl-2,3-dihydro-1H-4-oxa-chrysene-11,12-dione
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 대사증후군 질환은, 비만, 비만 합병증, 간질환, 동맥경화, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관 질환, 허혈성 질환, 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증 또는 염증인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 당뇨병 관련 합병증은 고지혈증, 고혈압, 망막증 또는 신부전증인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  8. 하기 화학식 1-1로 표시된 화합물, 또는 그의 이성질체, 프로드럭 또는 용매화물:
    Figure 112008029482782-PAT00027
    (1-1)
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄, C1-C6 알킬 옥시, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이루거나 이중결합을 형성할 수 있으며,
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄, C1-C6 알킬 옥시, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 또는 C4-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄, C1-C6 알킬 옥시, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이루거나 이중결합을 형성할 수 있으며,
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, m 또는 n이 0인 경우에 그것의 인 접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며,
    단, m이 1이고 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하고, R9 및 R10 이 수소인 조건에서, (i) R1 내지 R6가 수소이고 R7 및 R8이 메틸인 경우에, R12 및 R13이 수소이면 R11 또는 R14는 메틸이 아니고, R12 및 R13이 서로 이중결합을 형성하면 R14는 메틸이 아니며, (ii) R1, R3 및 R5가 수소이고 R2, R4, R6 및 R8이 서로 결합되어 이중 결합을 이루는 경우에, R7이 메틸이고, R12 및 R13이 수소이면 R14는 메틸이 아니고, R7이 수소이고, R12 및 R13이 수소이면 R11 는 메틸이 아니며, R7이 메틸이고, R12 및 R13이 서로 이중결합을 형성하면 R14는 메틸이 아니다.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 1-1의 화합물은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알킬 옥시로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 이중결합을 형성할 수 있고, R9, R10 R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 알킬인 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 1-1의 화합물은 하기 화합물들 중 어느 하나 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 이성질체, 프로드럭 또는 용매화물:
    2-Methyl-1,2,6,7,8,9-hexahydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    2,6,6-Trimethyl-1,2,6,7,8,9-hexahydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    1,1,2,6,6-Pentamethyl-1,2,6,7,8,9-hexahydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    1,2,2,6,6-Pentamethyl-1,2,6,7,8,9-hexahydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    3,3-Dimethyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-1H-4-oxa-chrysene-11,12-dione
    1,1,2-Trimethyl-1,2-dihydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    2,5-Dimethyl-1,2-dihydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    1,1,2,5-Tetramethyl-1,2-dihydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    8-tert-Butyl-2-methyl-1,2-dihydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    8-tert-Butyl-1,1,2-trimethyl-1,2-dihydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    8-Chloro-2-methyl-1,2-dihydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    2,8-Dimethyl-1,2-dihydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    8-Methoxy-2-methyl-1,2-dihydro-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione
    3,3,6-Trimethyl-2,3-dihydro-1H-4-oxa-chrysene-11,12-dione
  11. 제 8 항에 따른 화합물의 제조방법으로서, 상기 화학식 1-1로 표시되고, R11 및 R12가 동시에 수소가 아닌 화합물은 산 촉매반응 조건에서 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논 유도체의 고리화 반응을 통해 합성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논 유도체는 3-알릴옥시-1,4-페난스렌퀴논 유도체의 재배열(Rearrangement) 반응을 통해 합성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논 유도체는 3-옥시-1,4-페난스렌퀴논과 알릴 할라이드(Allyl halide)의 C-알킬화(alkylation) 반응을 통해 합성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 상기 3-알릴옥시-1,4-페난스렌퀴논 유도체는 디엔(Diene)과 2-알릴옥시-1,4-벤조퀴논의 반응을 통해 합성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 디엔은 1-비닐시클로헥산(vinylcyclohenxene) 또는 스티렌(Styrene) 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 이성질체, 프로드럭 또는 용매화물을 사용하는 방법.
  17. 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 이성질체, 프로드럭 또는 용매화물의 대사 증후군의 치료 또는 예방용 의약으로서의 용도.
  18. 제 1 항에 따른 약제 조성물을 환자에게 투여하여 대사증후군 질환을 치료하는 방법.
KR1020080038334A 2007-04-26 2008-04-24 신규한 페난스렌퀴논계 화합물 및 이를 포함하는대사증후군 질환의 치료 또는 예방용 약제 조성물 KR101468449B1 (ko)

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