CN113072562A - 一种GSK-3β抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents
一种GSK-3β抑制剂及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本申请提供一种GSK‑3β抑制剂及其制备方法与应用，所述GSK‑3β抑制剂的结构如式SP所示：
其中，R1选自烷基、环烷基、芳基、取代芳基；R2、R3各自独立地选自H、芳基、取代芳基。式SP化合物是一类新型的GSK‑3β抑制剂，具有较好的GSK‑3β抑制活性，且能够剂量依赖的抑制Aβ诱导的tau蛋白异常磷酸化。本发明所述式SP化合物可作为苗头化合物，用于抗阿尔茨海默症的活性评价，为新型抗阿尔茨海默症的药物研发提供基础。
Description
技术领域
本申请涉及医药领域，具体涉及一种GSK-3β抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本申请的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，是一种与年龄密切相关的神经退行性疾病，临床症状主要表现为进行性认知功能损伤、失语、失忆、空间认知障碍以及慢性炎症等。《世界阿尔茨海默病2019年报告》显示，每3秒钟全球就有一名痴呆症患者产生(WorldAlzheimer Report 2019)。
尽管AD的病理原因尚未完全阐明，人们发现，β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)聚集形成的老年斑、过度磷酸化的tau蛋白聚集而成的神经元纤维缠结(NFTs)、慢性炎症、金属离子内稳态失衡、氧化应激损伤、以胆碱能神经元退行性病变为主的神经元丢失和特定区域的脑萎缩等，均与AD的发生密切相关。AD已俨然成长为健康、社会、经济问题，但是目前仍然没有有效的治疗方法来预防、阻滞或逆反AD疾病进程。目前FDA批准上市的4个乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀、他克林、加兰他敏)和NMDA抑制剂(美金刚)，以及多奈哌齐和美金刚合用用于中重度AD治疗。但是以上药物也只能部分地缓解症状，并且他克林作为第一个上市也是最有效的AChE抑制剂，由于其具有很强的肝毒性导致急性肝损伤，最终因不良反应过大，风险大于获益而退市。2019年11月2日，靶向于肠道菌群治疗的GV-971(甘露特钠胶囊，商品名“九期一”)被国家药品监督管理局有条件批准上市，用于轻度至中度阿尔兹海默病，改善患者认知功能。
针对于AD病人大脑Aβ过度沉积的病理现象，无数的工作已经致力于减少大脑中Aβ的过度沉积，但是这些工作几乎全部失败。因此，靶向Tau蛋白过度沉积逐渐吸引了人们的注意。
Tau蛋白，作为微管相关蛋白家族一员，通过促进微管组装为维管束，为细胞维持正常形态和结构，提供结构支持方面具有重要作用。在AD病理条件下，大脑细胞中的tau蛋白异常过度磷酸化，形成神经纤维结节(NFT)，丢失正常的稳定微管功能，导致轴突运输功能受损，突触功能障碍，大脑细胞正常功能损伤(Butler D等,Eur J Pharmacol.,2007；562(1-2):20-27.)。
糖原合成酶激酶-3(Glycogen synthase kinase-3,GSK-3)，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，具有2种高度同源性的亚型，GSK-3α和GSK-3β。GSK-3β磷酸化多种重要的代谢蛋白、信号蛋白、结构蛋白和转录因子。GSK-3β可磷酸化的蛋白底物之一是微管结合蛋白Tau。GSK-3β在中枢神经系统(CNS)广泛表达。研究表明，抑制GSK-3β可以减少神经细胞内Tau蛋白异常磷酸化，减少NFT的过度沉积，修复神经细胞正常功能和形态，减少神经纤维结节NFT造成的神经细胞死亡(Castro A等,Expert Opin.Ther.Pat.,2000；10(10):1519-1527；Cross D A等,J.Neurochem.,2001；77(1):94-102.)。
目前，部分GSK-3抑制剂已经进入到临床实验中以评估其抗AD作用。亚甲蓝衍生物TRx0237(LMTM)作为第二代tau蛋白聚集抑制剂，III期试验显示出结果差异。Tideglusib，作为GSK-3β非ATP竞争性抑制剂，可改善认知和行为缺陷，显著降低tau蛋白磷酸化、β-淀粉样蛋白沉积、星形细胞增殖、神经炎性症状，处于临床II期试验中。因此，针对减少Tau蛋白过度磷酸化，研究开发新型GSK-3β抑制剂有助于为AD治疗提供新的指导方向。
发明内容
针对上述现有技术中存在的不足，本发明提供了一种具有式SP结构所示的化合物及其制备方法和应用。该类化合物具有GSK-3β抑制活性，其对GSK-3β的抑制活性(IC50)可达个位数nM水平，且能够以剂量依赖性的方式抑制Aβ诱导的tau蛋白异常磷酸化，有望作为苗头化合物进行后续抗AD活性评价。
具体地，本发明提供了下述的技术特征，以下技术特征的一个或多个的结合构成本发明的技术方案。
在本发明的第一方面，本发明提供了一种化合物，其结构如式SP所示：
其中，R1选自烷基、环烷基、芳基、取代芳基；
R2、R3各自独立地选自H、芳基、取代芳基；
或所述化合物的异构体或其溶剂化物或其药学上可接受的盐。
关于取代基，本发明所述独立地是指当可能存在多于一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
在本发明的一些实施方式中，式SP化合物中，R2、R3不同时为芳基或取代芳基。这种情况可以理解为，式SP化合物中，当R2为芳基或取代芳基时，R3为氢；或者，式SP化合物中，当R3为芳基或取代芳基时，R2为氢。
在本发明的一些实施方式中，式SP化合物中，R2、R3同时为氢。
在本发明的一些实施方式中，较为优选地化合物如下述结构所示：
在本发明的一些实施方式中，式SP、式SP1、式SP2或式SP3化合物中，R1选自C1-C8的直链或支链烷基或C3-C7的环烷基或芳基。
本发明所述C1-C8的直链或支链烷基是指具有1至8个碳包含支链结构或者不包含支链结构的烷基，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基等等。
本发明所述C3-C7的环烷基是指环主体上具有3至7个碳的环烷基，比如含有三个碳的环丙基、含有四个碳的环丁基、含有五个碳的环戊基等等。
在本发明的一些实施方式中，所述芳基为苯基或萘基。
在本发明的一些实施方式中，所述取代芳基被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基。所述一个或多个尤其指一个或两个。比如，当R2或R3为取代苯基时，苯基上的取代基可以为一个或两个，比如可以为1个甲基或者可以为1个甲氧基或者可以为1个F或者可以为一个-CF3，或者可以为2个相邻的甲氧基。
在本发明的一些实施方式中，所述取代基选自C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、卤素、C1-C4直链或支链的卤代烷基、C1-C4直链或支链的卤代烷氧基。
在本发明的一些实施方式中，所述卤素选自F、Cl、Br和I，优选为F、Cl。
在本发明的一些实施方式中，所述烷氧基选自-OCH3、-OCH2CH3、-OC3H7；
在本发明的一些实施方式中，所述卤代烷基选自-CF3；
在本发明的一些实施方式中，所述卤代烷氧基选自-OCF3。
在本发明的一些实施方式中，较优的实施方式包括：当R2为氢或苯基，R3为氢。在该基础上，进一步地，R1为环烷基或烷基为优，尤其以环丙基或异丁基为优。
具体地，作为示例，本发明提供了一系列化合物，其包括：
N-(5-(吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)丁酰胺；
N-(5-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)丁酰胺；
N-(5-(5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)丁酰胺；
N-(5-(5-吡啶-3-基)-1H-噻吩[3,2-c]吡唑-3-基)环丙基甲酰胺；
N-(5-(5-吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺；
N-(5-(5-吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)环丙基甲酰胺；
N-(5-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺；
N-(5-(4-苯基吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺；
N-(5-(4-(2-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺；
N-(5-(4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺；
N-(5-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺；
N-(5-(4-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺；
N-(5-(4-(2-萘基)吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺。
在本发明的第二方面，本发明提供了一种制备式SP化合物的方法，其包括：
以化合物1即
为起始原料，与
反应制备得到中间体化合物2即
中间体化合物2与
发生suzuki偶联反应生成式SP化合物；
上述制备过程可以下述反应路线表示：
其中，X选自卤素，优选为Cl或Br；R1、R2和R3的定义如上述第一方面中所述。
本领域技术人员可根据上述路线经过实验摸索获取较佳的反应条件。作为示意，本发明进一步提供了一些具体地实施方式。
进一步地，本发明式SP化合物的制备方法包含以下步骤：
(1)将5-溴-1H-噻吩[3,2-c]吡唑-3-胺(化合物1，X＝Br)溶于吡啶中，滴加酰氯
(X＝Cl，R1同上文定义)，加热反应；加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，硅胶柱层析，得化合物2。
(2)将化合物2与
Pd(dppf)Cl2、CH3COOK加入到DMF、乙醇(或1,4-二氧六环)和水中，氮气保护下，加热反应；向反应体系中加入少量水，乙酸乙酯萃取；有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，硅胶柱层析，得式SP化合物。
在一些实施方式中，步骤(1)中，化合物1、
的摩尔比为1：1.0-1.2。
在一些实施方式中，步骤(1)中，120℃加热反应15h。
在一些实施方式中，步骤(1)中，加入甲醇5-10mL淬灭反应。
在一些实施方式中，步骤(2)中，化合物2、
Pd(dppf)Cl2、CH3COOK的摩尔比为1：1.0-2.0：0.03-0.05：2.0-3.0。
在一些实施方式中，步骤(2)中，DMF、乙醇或1,4-二氧六环和水的体积比为2.0：1.0-2.0：0.5-1.0。
在一些实施方式中，步骤(2)中，100-120℃加热反应12-48h。
在本发明的第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述第一方面中所述式SP化合物或其异构体或其溶剂化物或其药学上可接受的盐。
以及，一种药物制剂，其包含上述第一方面中所述式SP化合物或其异构体或其溶剂化物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的辅料和/或载体。
本发明所述辅料是指药物组合物或药物制剂中除有效成分之外的成分，其对受试者无毒。本领域常用的辅料比如缓冲剂、稳定剂、防腐剂或赋型剂，常用的赋形剂例如粘合剂、填充剂、润湿剂、崩解剂等。
作为示例，本发明的所述制剂中可选用的赋形剂包括但不限于：所述赋形剂选自磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糊精、淀粉、凝胶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐和聚乙烯吡咯烷酮。
本发明所述药物载体可以是药学上可接受的溶剂、悬浮剂、囊泡、纳米材料等，用于将本发明上述第一方面所述的化合物递送至动物或人体内。载体可以是液体或固体，并按照计划的给药方式进行选择。蛋白和脂质体也是药物载体。
本领域技术人员可采用公知的技术将本发明的化合物配制成药物组合物或制剂。比如将本发明上述第一方面中披露的任意化合物(至少一种化合物)与药用辅料混合，然后如果需要，使所得混合物形成所需的形状。除本发明提到的除外，也可根据由沈阳药科大学主编的现代药物制剂丛书进行药物制剂的制备。以及，除本发明提到的以外，合适的药用辅料是本领域已知的，例如参见2005年版的药用辅料手册(原著第四版)，作者(英)R.C.罗(RaymondCRowe)(美)P.J.舍斯基(PaulJSheskey)。
在本发明的第四方面，本发明提供了上述第一方面中所述的式SP化合物或其异构体或其溶剂化物或其药学上可接受的盐或者上述第三方面中所述的药物组合物或药物制剂在制备GSK-3β抑制剂药物或试剂中的应用。
在本发明的第五方面，本发明提供了上述第一方面中所述的式SP化合物或其异构体或其溶剂化物或其药学上可接受的盐或者上述第三方面中所述的药物组合物或药物制剂在制备抑制Aβ诱导的tau蛋白异常磷酸化的药物或试剂中的应用。
在本发明的第六方面，本发明提供了上述第一方面中所述的式SP化合物或其异构体或其溶剂化物或其药学上可接受的盐或者上述第三方面中所述的药物组合物或药物制剂在制备治疗与GSK-3β和/或Aβ诱导的tau蛋白异常磷酸化相关的疾病的药物中的应用；优选地，所述疾病为阿尔茨海默症。
在本发明的第七方面，本发明提供了一种治疗阿尔兹海默症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或本发明第三方面所述的药物组合物或药物制剂。
本发明所述受试者是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。
本发明所述治疗有效量是指包括本发明化合物在内的活性化合物或药物制剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，所述响应包括减轻或部分减轻所述治疗疾病、综合征、病症或障碍的症状。
本领域的研究者、兽医、医生或其他医疗人员可根据临床试验或者本领域其他公知的手段获知可使用的治疗有效量的范围。
相较于现有技术，本发明的优势在于：
本发明设计的式SP化合物，结构新颖，对于增强药物的特异性、有效性，减少毒副作用和防止耐药性等都有很重要的意义。本发明的式SP化合物具有良好的GSK-3β抑制活性，尤其有些化合物的GSK3β抑制活性(IC50)可达个位数nM水平，本发明的化合物可以剂量依赖性方式抑制Aβ诱导的tau蛋白异常磷酸化。本发明的化合物可作为苗头化合物，用于抗阿尔茨海默症的活性评价，为新型抗阿尔茨海默症的药物研发提供基础。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。以下，结合附图来详细说明本申请的实施方案，其中：
图1示出了本发明化合物抑制Aβ诱导的tau蛋白异常磷酸化的实验结果图(左)和结果统计图(右)；LiCl(20mM)作为阳性对照药；数据为三次实验的平均值±标准差(SD)；与对照组(Control)比较，***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本申请所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本申请所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本申请方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明的化合物可通过如下所述的方法制备，包括：
以化合物1即
为起始原料，与
反应制备得到中间体化合物2即
中间体化合物2与
发生suzuki偶联反应生成式SP化合物；
上述制备过程可以下述反应路线表示：
R1、R2和R3的定义如本发明的发明内容中所述。
作为示例，本发明根据上述方法制备了一些化合物，下述实施例给出了具体地制备参数以及这些化合物的活性情况。
实施例1式SP化合物的合成
(1)将1(298mg，1.40mmol)溶于5mL吡啶中，滴加环丙基甲酰氯(161mg，1.54mmol)，120℃加热反应15h。加入甲醇(5mL)，淬灭反应，减压浓缩，硅胶柱层析(PE：EA＝2:1)，得白色固体(化合物2a)270mg，收率67.5％。熔点：>240℃。ESI-MS m/z:286.06,288.08[M+H]+。
(2)按照2a的合成方法，由1(218mg，1.00mmol)、异丁酰氯(112mg，1.05mmol)和吡啶(2mL)，经硅胶柱层析(PE：EA＝2:1)，得土黄色固体(化合物2b)，208mg，收率：72.2％。熔点：>240℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.53(s,1H),10.80(s,1H),7.24(s,1H),2.71-2.60(m,1H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z:288.07,290.07[M+H]+。
(3)按照2a的合成方法，由1(306mg，1.40mmol)、丁酰氯(164mg，1.54mmol)和吡啶(4mL)，经硅胶柱层析(PE：EA＝2:1)，得类白色固体(化合物2c)，310mg，收率：76.9％。熔点：223-224℃。ESI-MS m/z:286.20,288.19[M-H]-。
(4)将1(282mg，1.29mmol)溶于5mL吡啶中，加入苯甲酰氯(181μL，1.57mmol)，120℃反应12h。减压浓缩蒸除吡啶，得棕色粘稠液(化合物2d)。
(5)将2c(86mg，0.3mmol)、3-吡啶硼酸频哪醇酯(123mg，0.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(11mg，0.015mmol)、CH3COOK(88mg，0.9mmol)加入到DMF(2mL)、乙醇(1mL)和水(1mL)中，氮气保护下，100℃搅拌反应12h。向反应体系中加入少量水，乙酸乙酯萃取。有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40:1)，得白色固体(化合物SP01,N-(5-(吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)丁酰胺)48mg，收率55.9％。熔点：238-240℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.55(s,1H),10.77(s,1H),8.95-8.93(m,1H),8.52(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.10-8.05(m,1H),7.53(s,1H),7.45(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),2.32(t,J＝7.4Hz,2H),1.61(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)；ESI-HRMS m/z:287.0975[M+H]+。
按照SP01的合成方法，由2c(86mg，0.3mmol)、3-(5-苯基)吡啶硼酸频哪醇酯(84mg，0.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(11mg，0.015mmol)和CH3COOK(88mg，0.9mmol)，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:3)，得化合物SP02(N-(5-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)丁酰胺)，白色固体42mg，收率38.6％。熔点：>240℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.60(s,1H),10.79(s,1H),8.91(d,J＝1.9Hz,1H),8.85(d,J＝1.9Hz,1H),8.32(t,J＝1.9Hz,1H),7.87-7.83(m,2H),7.70(s,1H),7.56-7.52(m,2H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),2.34(t,J＝7.3Hz,2H),1.67-1.58(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)；ESI-HRMS m/z:363.1288[M+H]+。
按照SP01的合成方法，由2c(86mg，0.3mmol)、3-(5-(3,4-二甲氧基苯基))吡啶硼酸频哪醇酯(102mg，0.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(11mg，0.015mmol)和CH3COOK(88mg，0.9mmol)，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:3)，得化合物SP03(N-(5-(5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)丁酰胺)，白色固体28mg，收率21.7％。熔点：>240℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.59(s,1H),10.79(s,1H),8.86-8.83(m,2H),8.29-8.27(m,1H),7.67(s,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),2.34(t,J＝7.3Hz,2H),1.67-1.58(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；ESI-HRMS m/z:423.1493[M+H]+。
按照SP01的合成方法，由2a(372mg，1.3mmol)、3-吡啶硼酸频哪醇酯(320mg，1.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(48mg，0.065mmol)、CH3COOK(383mg，3.9mmol)，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40:1)，得化合物SP04(N-(5-(5-吡啶-3-基)-1H-噻吩[3,2-c]吡唑-3-基)环丙基甲酰胺)，白色固体56mg，收率15.1％。熔点：224-226℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.56(s,1H),11.11(s,1H),8.94(s,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,1H),8.10-8.06(m,1H),7.54(s,1H),7.46(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),1.97-1.84(m,1H),0.94-0.74(m,4H)；ESI-HRMS m/z:285.0811[M+H]+。
按照SP01的合成方法，由2b(374mg，1.3mmol)、3-吡啶硼酸频哪醇酯(320mg，1.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(48mg，0.065mmol)、CH3COOK(383mg，3.9mmol)，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40:1)，得化合物SP05(N-(5-(5-吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺)，白色固体67mg，收率18.0％。熔点：>240℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.56(s,1H),10.76(s,1H),8.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.54(d,J＝4.8Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),7.54(s,1H),7.46(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),2.73-2.65(m,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,6H)；ESI-HRMS m/z:287.0971[M+H]+。
按照SP01的合成方法，由2d(419mg，1.3mmol)、3-吡啶硼酸频哪醇酯(320mg，1.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(48mg，0.065mmol)、CH3COOK(383mg，3.9mmol)，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40:1)，得化合物SP06(N-(5-(5-吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺)，白色固体68mg，收率16.3％。熔点：>240℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.77(s,1H),11.33(s,1H),9.00(s,1H),8.56(s,1H),8.13(d,J＝7.5Hz,1H),8.09(d,J＝7.4Hz,2H),7.61(s,2H),7.54(t,J＝7.3Hz,2H),7.49(d,J＝5.2Hz,1H)；ESI-MS m/z:361.27[M+H]+。
按照SP01的合成方法，由2a(372mg，1.3mmol)、3-(5-苯基)吡啶硼酸频哪醇酯(439mg，1.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(48mg，0.065mmol)、CH3COOK(383mg，3.9mmol)，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得化合物SP07(N-(5-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)环丙基甲酰胺)，白色固体62mg，收率13.2％。熔点：>240℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.61(s,1H),11.13(s,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(t,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝7.3Hz,2H),7.70(s,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),1.91(m,1H),0.90-0.79(m,4H)；ESI-MS m/z:363.27[M+H]+。
按照SP01的合成方法，由2b(374mg，1.3mmol)、3-(5-苯基)吡啶硼酸频哪醇酯(439mg，1.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(48mg，0.065mmol)、CH3COOK(383mg，3.9mmol)，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得化合物SP08(N-(5-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺)，白色固体74mg，收率15.7％。熔点：>240℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.61(s,1H),10.79(s,1H),8.92(d,J＝2.1Hz,1H),8.85(d,J＝2.1Hz,1H),8.32(t,J＝2.1Hz,1H),7.88-7.83(m,2H),7.70(s,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),2.70(m,1H),1.12(d,J＝6.9Hz,6H)；ESI-MS m/z:321.26[M+H]+。
将2b(83mg，0.289mmol)、4-苯基-3-吡啶硼酸(115mg，0.578mmol)、Pd(dppf)Cl2(21.1mg，0.0289mmol)、CH3COOK(170mg，1.73mmol)加入到DMF(2mL)、乙醇(1mL)和水(0.5mL)中，氮气保护下，110℃搅拌反应15h。向反应体系中加入少量水，乙酸乙酯(20mL×5)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，硅胶柱层析(PE：EA＝3:1～1:1)，得黄色固体(化合物SP09，N-(5-(4-苯基吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺)21mg，收率20.0％。熔点：>240℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),10.69(s,1H),8.71(s,1H),8.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.43(d,J＝4.8Hz,1H),7.41-7.32(m,5H),6.68(s,1H),2.71-2.59(m,1H),1.06(d,J＝6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z:363.74[M+H]+。
将2b(78.4mg，0.272mmol)、4-(2-甲基苯基)-3-吡啶硼酸(116mg，0.545mmol)、Pd(dppf)Cl2(9.94mg，0.0136mmol)、CH3COOK(53.3mg，0.544mmol)加入到DMF(1mL)、1,4-二氧六环(1mL)和水(0.3mL)中，氮气保护下，100℃搅拌反应24h。向反应体系中加入水(5mL)，乙酸乙酯(15mL×5)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，硅胶柱层析(PE：EA＝3:1～1:1)，得类白色固体(化合物SP10，N-(5-(4-(2-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺)21mg，收率20.6％。熔点：>240℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.28(s,1H),10.67(s,1H),8.79(s,1H),8.61(d,J＝4.4Hz,1H),7.37-7.17(m,5H),6.46(s,1H),2.69-2.59(m,1H),1.94(s,3H),1.06(d,J＝6.4Hz,6H)；ESI-MSm/z:375.33[M-H]-。
按照SP10的合成方法，由2b(121mg，0.419mmol)、4-(2-甲氧基苯基)-3-吡啶硼酸(192mg，0.838mmol)、Pd(dppf)Cl2(15.3mg，0.0210mmol)、CH3COOK(123mg，1.26mmol)，经硅胶柱层析(PE：EA＝3:1～1:1)，得化合物SP11(N-(5-(4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺)，类白色固体20mg，收率12.2％。熔点：213-215℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.25(s,1H),10.65(s,1H),8.71(s,1H),8.58(s,1H),7.42-7.28(m,2H),7.18(d,J＝6.4Hz,1H),7.09-6.95(m,2H),6.51(s,1H),3.53(s,3H),2.69-2.60(m,1H),1.06(d,J＝9.0Hz,6H)；ESI-MS m/z:393.38[M+H]+。
按照SP10的合成方法，由2b(139mg，0.484mmol)、4-(4-氟苯基)-3-吡啶硼酸(210mg，0.968mmol)、Pd(dppf)Cl2(17.7mg，0.0242mmol)、CH3COOK(142mg，1.45mmol)，经硅胶柱层析(PE：EA＝3:1～1:1)，得化合物SP12(N-(5-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺)，淡黄色固体60mg，收率32.6％。熔点：>240℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.57(s,1H),10.78(s,1H),8.66(d,J＝5.6Hz,2H),8.15(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),7.85-7.78(m,3H),7.58(s,1H),7.55-7.47(m,1H),2.74-2.65(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z:381.45[M+H]+。
按照SP10的合成方法，由2b(65.8mg，0.228mmol)、4-(3-三氟甲基苯基)-3-吡啶硼酸(122mg，0.457mmol)、Pd(dppf)Cl2(8.33mg，0.0114mmol)、CH3COOK(67.0mg，0.684mmol)，经硅胶柱层析(PE：EA＝3:1～1:1)，得化合物SP13(N-(5-(4-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺)，淡黄色固体19mg，收率19.4％。熔点：202-204℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),10.70(s,1H),8.75(s,1H),8.68(d,J＝3.0Hz,1H),7.73(s,2H),7.62(s,2H),7.54(d,J＝3.0Hz,1H),6.69(s,1H),2.68-2.58(m,1H),1.06(d,J＝5.6Hz,6H)；ESI-MS m/z:882.70[2M+Na]+。
按照SP10的合成方法，由2b(133mg，0.462mmol)、4-(2-萘基)-3-吡啶硼酸(230mg，0.924mmol)、Pd(dppf)Cl2(16.9mg，0.0231mmol)、CH3COOK(136mg，1.39mmol)，经硅胶柱层析(PE：EA＝3:1～1:1)，得化合物SP14(N-(5-(4-(2-萘基)吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺)，土黄色固体46mg，收率24.2％。熔点：>240℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.30(s,1H),10.68(s,1H),8.76(s,1H),8.68(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.97-7.90(m,2H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.59-7.54(m,3H),7.37(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),6.68(s,1H),2.66-2.59(m,1H),1.04(d,J＝6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z:846.59[2M+Na]+。
实施例2GSK-3β抑制活性实验
1、实验方法：
使用384孔板进行GSK-3β激酶抑制实验。首先将GSK-3β准备液和化合物SP01-SP14(实施例1中制备)或DMSO置于反应孔中室温条件下孵育10min，加入含有FAM标记的P15peptide和ATP的缓冲液，28℃条件下孵育后，加入终止液，进行Caliper检测。SP01-SP14IC50的初始检测浓度是1μM，三倍稀释。
抑制率＝(阴性对照组读数－实验组读数)/(阴性对照组读数－空白组读数)×100％。XLfit软件用于计算IC50(样品对GSK-3β激酶抑制率达到50％的浓度)。
结果见表1。
2、实验结果：
表1本发明化合物对GSK-3β抑制活性
a IC50值±标准偏差(SD)；b Staurosporine作阳性药
实施例3抑制Aβ诱导的tau蛋白异常磷酸化实验
1、实验方法
将SH-SY5Y细胞接种到含有DMEM/F-12培养基上，该培养基含有10％FBS和1％的青链霉素，并维持5％CO2，37℃恒温培养。培养基两天更换一次，待细胞状态稳定后，将细胞置于12孔培养板上培养，直到80％覆盖。去血清12h后，用DMSO、化合物SP01-SP14(实施例1中制备)(5μM，10μM，20μM)和LiCl(20mM)分别孵育阴性对照组、实验组和阳性对照组各1h，然后用Aβ25-35再各自孵育6h。细胞被冷的PBS缓冲液洗两次后，用SDS裂解液裂解，收集样品。样品在10％十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺凝胶上电泳后，转移到PVDF上，封闭1h。兔抗-tau[pS396]磷酸化识别抗体孵育2h，抗兔二抗孵育1h，并用ECL Kit试剂盒检测，使用G:BOXchemiXR5成像，Gel-Pro32软件对结果进行灰度分析。
2、实验结果
GSK-3β能诱导tau蛋白异常磷酸化，引起神经纤维缠结，影响突触的转运和递质的释放。采用蛋白免疫印迹实验(Western Blot)，测试了化合物SP01-SP14对tau蛋白异常磷酸化的抑制效果。选用Aβ25-35诱导tau蛋白异常磷酸化，20mM LiCl做阳性药。
结果，SP01-SP14化合物具有一定的抑制Aβ诱导的tau蛋白异常磷酸化的作用。以化合物SP05为例，SP05的实验结果见图1。用20μM Aβ25-35孵育SH-SY5Y细胞6h后，S396位点磷酸化tau蛋白表达显著增加，相对蛋白表达水平为0.83±0.061(p-tau/GAPDH)。分别用5μM、10μM和20μM浓度SP05处理后，p-tau蛋白表达呈剂量依赖性降低，相对蛋白表达水平分别为0.71±0.037，0.53±0.027和0.42±0.026。SP05浓度为20μM时，约50％磷酸化的tau蛋白表达被抑制。结果表明，SP05以剂量依赖性方式抑制Aβ诱导的tau蛋白异常磷酸化，与GSK-3β抑制活性相对应，表明SP05通过抑制GSK-3β的活性进而抑制Aβ诱导的tau蛋白异常磷酸化。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种化合物，其结构如式SP所示：
其中，R1选自烷基、环烷基、芳基、取代芳基；
R2、R3各自独立地选自H、芳基、取代芳基；
或所述化合物的异构体或其溶剂化物或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2、R3不同时为芳基或取代芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2、R3同时为氢。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，R1选自C1-C8的直链或支链烷基或C3-C7的环烷基或芳基；
优选地，所述芳基为苯基或萘基；
优选地，所述取代芳基被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基；
优选地，所述取代基选自C1-C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、卤素、C1-C4直链或支链的卤代烷基、C1-C4直链或支链的卤代烷氧基；
优选地，所述卤素选自F、Cl、Br和I；
优选地，所述烷氧基选自-OCH3、-OCH2CH3、-OC3H7；
优选地，所述卤代烷基选自-CF3；
优选地，所述卤代烷氧基选自-OCF3。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
N-(5-(吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)丁酰胺；
N-(5-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)丁酰胺；
N-(5-(5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)丁酰胺；
N-(5-(5-吡啶-3-基)-1H-噻吩[3,2-c]吡唑-3-基)环丙基甲酰胺；
N-(5-(5-吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺；
N-(5-(5-吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)环丙基甲酰胺；
N-(5-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺；
N-(5-(4-苯基吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺；
N-(5-(4-(2-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺；
N-(5-(4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺；
N-(5-(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺；
N-(5-(4-(3-三氟甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺；
N-(5-(4-(2-萘基)吡啶-3-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)异丁酰胺。
6.一种制备权利要求1至5中任一项所述的化合物的方法，其包括：
以化合物1即
为起始原料，与
反应制备得到中间体化合物2即
中间体化合物2与
发生suzuki偶联反应生成式SP化合物；
其中，X选自卤素，优选为Cl或Br；R1、R2和R3的定义如权利要求1至5中任一项中所述。
7.一种药物组合物或药物制剂，其包含权利要求1至5中任一项所述的化合物或其异构体或其溶剂化物或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其异构体或其溶剂化物或其药学上可接受的盐或者权利要求7中所述的药物组合物或药物制剂在制备GSK-3β抑制剂药物或试剂中的应用。
9.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其异构体或其溶剂化物或其药学上可接受的盐或者权利要求7中所述的药物组合物或药物制剂在制备抑制Aβ诱导的tau蛋白异常磷酸化的药物或试剂中的应用。
10.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其异构体或其溶剂化物或其药学上可接受的盐或者权利要求7中所述的药物组合物或药物制剂在制备治疗与GSK-3β和/或Aβ诱导的tau蛋白异常磷酸化相关的疾病的药物中的应用；
优选地，所述疾病为阿尔茨海默症。
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