CN111689975B - 一类异喹啉衍生物及其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类异喹啉衍生物及其制备和用途。具体地，本发明化合物具有式(I)所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述，所述化合物可有效激活过氧化还原酶，降解过氧化氢，进而实现对心脑血管疾病的预防和/或治疗。

Description

一类异喹啉衍生物及其制备和用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地涉及一类异喹啉衍生物及其制备和用途。
背景技术
丹参作为传统中药，用于治疗心血管疾病，已有上千年的历史。丹参的化学有效成分，主要分为脂溶性成分和水溶性成分两类。丹参酮类为主要的脂溶性成分，主要包括丹参酮I、丹参酮IIA、丹参酮IIB、隐丹参酮、二氢丹参酮I等。其水溶性成分，主要包括丹酚酸A-K、原儿茶醛、丹参素、咖啡酸及迷迭香酸等。大量的研究证据表明，丹参的活性成分，具有广泛的药理活性；其中，其抗心脑血管疾病活性尤为显著，可用于治疗动脉粥样硬化、心绞痛、冠心病、高血压等疾病。
目前已有丹红注射液、注射用丹参多酚酸盐、丹参川芎嗪注射液、复方丹参滴丸等多种以药材丹参，或丹参活性成分为主要成分的心血管药物在中国上市销售。其中，以水溶性成分注射用丹参多酚酸盐为例，在5000多家医院使用，使1500多万患者受益。丹参的部分脂溶性单体活性成分已经成药，如丹参酮IIA磺酸钠注射液，在临床上用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死等心血管疾病，获得了良好的效果。然而，这些丹参类药物普遍存在不能口服、活性不强和靶点不明确等缺点，进而限制了市场及受益群体的规模。因此，本专利对丹参酮这类活性成分开展了深入的结构优化研究，已经获得一类新型异喹啉衍生物，并显示该类化合物通过激活过氧化还原酶，降解体内双氧水活性，而过高含量的双氧水会通过其产生的自由基损伤血管内皮细胞，引起其结构和功能紊乱，最终导致一系列心脑血管疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(I)所示化合物及其制备方法和其在预防和/或治疗心脑血管疾病方面的用途。
本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示异喹啉衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001995652060000021
其中，
A和B不同且分别选自下组：羰基、二氟亚甲基；
R1、R2、R3分别独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、卤素、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C3-C8环炔基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的6-10元杂芳基；或者R1和R2与其连接的呋喃环一起组成取代或未取代的6-10元并二环；
R4和R5独立地选自取代或未取代的下组基团：不存在、H、C1-C10烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的6-10元杂芳基；且R4和R5中有且仅有一个为不存在；
R1～R5中，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、酯基、-NR6R7、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰氧基、C3-C6环烷基羰氧基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基羰氧基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷氧基羰基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷氧基羰基、C1-C6烷巯基、水溶性基团；
R6和R7独立地选自下组：H、C1-C8烷基、一个或多个卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或者R6和R7与其相邻的N一起形成选自下组的取代或未取代的基团：含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元含N杂环基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元含N杂芳基、-(3-8元含N杂环基)螺(含1-2个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基)、-(3-8元含N杂环基)并(含1-2个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基)、-(3-8元含N杂环基)螺(C3-C8环烷基)、-(3-8元含N杂环基)并(C3-C8环烷基)；所述取代指被选自下组的取代基取代：含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、＝O、羟基、一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C3烷基单取代胺基、C1-C3烷基双取代胺基；
Figure BDA0001995652060000031
为单键或双键。
在另一优选例中，R1、R2、R3分别独立地选自下组：氢、卤素、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、一个或多个羟基取代的C1-C6烷基。
在另一优选例中，R4和R5不同且分别选自下组：不存在、取代或未取代的C1-C10烷基；所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、-NR6R7、水溶性基团；
R6和R7独立地选自下组：H、C1-C8烷基、一个或多个卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或者R6和R7与其相邻的N一起形成选自下组的取代或未取代的基团：含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元含N杂环基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元含N杂芳基、-(3-8元含N杂环基)螺(含1-2个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基)、-(3-8元含N杂环基)并(含1-2个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基)、-(3-8元含N杂环基)螺(C3-C8环烷基)、-(3-8元含N杂环基)并(C3-C8环烷基)；所述取代指被选自下组的取代基取代：含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、＝O、羟基、一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C3烷基单取代胺基、C1-C3烷基双取代胺基。
在另一优选例中，所述“含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元含N杂环基”和“含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基”包括(但并不限于)：四氢吡咯、吗啉、哌啶、哌嗪、高哌嗪。
在另一优选例中，所述“含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元含N杂芳基”包括(但并不限于)：吡咯、吡唑、三氮唑。
在另一优选例中，所述“-(3-8元含N杂环基)螺(含1-2个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基)”包括(但并不限于)：
Figure BDA0001995652060000032
在另一优选例中，所述“-(3-8元含N杂环基)螺(C3-C8环烷基)”包括(但并不限于)：
Figure BDA0001995652060000033
在另一优选例中，所述水溶性基团选自下组：羟基、巯基、羧基、一个或多个羟基取代的C1-C6烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、一个或多个羟基取代的C1-C6烷氧基羰基、羧基取代的C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，所述化合物选自表1所列化合物。
本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述式(I)所示异喹啉衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括步骤：
Figure BDA0001995652060000041
将化合物M与DAST反应，得到化合物N；
其中，A、B、R1、R2、R3、R4和R5如本发明第一方面所定义。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，包含：
1)一种或多种治疗有效量的本发明第一方面所述的式(I)所示异喹啉衍生物及其药学上可接受的盐；和
2)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述的式(I)所示异喹啉衍生物及其药学上可接受的盐或本发明第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备制剂，所述制剂用于预防和/或治疗心脑血管疾病。
在另一优选例中，所述心脑血管疾病选自下组：动脉粥样硬化、心绞痛、冠心病、高血压、高血压性小动脉硬化、动脉炎。
本发明的第五方面，提供了一种用于预防和/或治疗心脑血管疾病的制剂，包含一种或多种治疗有效量的本发明第一方面所述的式(I)所示异喹啉衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明的第六方面，提供了一种预防和/或治疗心脑血管疾病的方法，包括步骤：将一种或多种治疗有效量的本发明第一方面所述的式(I)所示异喹啉衍生物及其药学上可接受的盐施用于所需患者。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1左图为化合物S17在不同浓度时对NADPH的消耗速率，右图为化合物S17在不同浓度时对双氧水的降解活性。
图2为化合物S1在不同浓度时对NADPH的消耗速率。
图3为化合物S2在不同浓度时对NADPH的消耗速率。
图4为化合物S5在不同浓度时对NADPH的消耗速率。
图5为化合物S6在不同浓度时对NADPH的消耗速率。
图6为化合物S7在不同浓度时对NADPH的消耗速率。
图7为化合物S8在不同浓度时对NADPH的消耗速率。
图8为化合物S9在不同浓度时对NADPH的消耗速率。
图9为化合物S10在不同浓度时对NADPH的消耗速率。
图10为化合物S15在不同浓度时对NADPH的消耗速率。
图11为化合物S16在不同浓度时对NADPH的消耗速率。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备了一类结构新颖、可有效激活过氧化还原酶、降解过氧化氢并实现对心脑血管疾病的预防和/或治疗的异喹啉衍生物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
在本发明中，“C1-C10烷基”是指包括1-10个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、特戊基、或类似基团。“C1-C6烷基”、“C1-C8烷基”具有类似含义。
在本发明中，术语“C3-C8环烷基”是指在环上具有3至8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在本发明中，术语“C3-C8环烯基”是指在环上具有3至8个碳原子的含有一个双键的环状烷基，非限制性地包括环丙烯基、环己烯基等。
在本发明中，术语“C3-C8环炔基”是指在环上具有3至8个碳原子的含有一个三键的环状烷基，非限制性地包括环丙炔基、环己炔基等。
在本发明中，术语“芳环”或“芳基”具有相同的含义，指含有6-14个碳原子的单碳环芳香基或稠合或非稠合的多碳环芳香基，在多碳环的情况下，只要一个碳环是芳香环的即可，优选为“C6-C10芳基”。术语“C6-C10芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至10个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。
在本发明中，术语“芳香杂环”或“杂芳基”具有相同的含义，指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团，具体指具有5-7个环原子的单环杂芳基或者具有7-11个环原子的双环杂芳基。所述双环杂芳基中只要一个环是杂芳环即可，另一个可以是芳香环或非芳香环的，含杂原子的或不含杂原子的。此外，所述双环杂芳基既可以是并环结构，也可以是螺环结构，也可以是两个杂环直接相连。例如“C3-C10杂芳基”是指含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子以及3-10个碳原子的芳香杂环。非限制性例子包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中，术语“卤代”是指被卤素取代。
在本发明中，术语“C2-C8烯基”是指具有2至8个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“C2-C8炔基”是指具有2至8个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，“酯基”是指具有如下结构的基团：-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。优选为C1-C4烷氧基。
在本发明中，术语“C1-C6烷基羰氧基”是指具有如下结构的基团：-O-C(＝O)-(C1-C6烷基)。“C3-C6环烷基羰氧基”、“含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基羰氧基”具有类似含义。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基羰基”是指具有如下结构的基团：-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)。“C3-C6环烷氧基羰基”、“含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷氧基羰基”具有类似含义。
在本发明中，术语“杂环基”是指在环中含有1-4个杂原子作为环成员的非芳香环基团。杂原子是指氮、氧或硫。杂环基可以是具有4-8个环原子的单环杂环基，或者具有7-11个环原子的双环杂环基。所述双环杂环基中只要一个环是杂环即可，另一个可以是芳香环或非芳香环的，含杂原子的或不含杂原子的。此外，所述双环杂环基既可以是并环结构，也可以是螺环结构，也可以是两个杂环直接相连。杂环基的例子包括但不局限于氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基等。
在本发明中，术语“C1-C3烷基单取代胺基”是指含有1-3个碳原子的烷基与NH组成-NH-烷基结构。
在本发明中，术语“糖残基”是指从糖羟基中去掉一个氢原子后剩余的糖残基，优选3-7个碳原子的单糖，包括丙糖、丁糖、戊糖、己糖或庚糖。具体地，“糖残基”是指具有如下结构的基团：
Figure BDA0001995652060000071
Figure BDA0001995652060000072
在本发明中，术语“磺酸基”具有如下结构：
Figure BDA0001995652060000073
在本发明中，术语“磷酸基”具有如下结构：
Figure BDA0001995652060000074
在本发明中，术语“羰基”具有如下结构：
Figure BDA0001995652060000075
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-至12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基等。
化合物
本发明提供了一种式(I)所示异喹啉衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001995652060000081
其中，A、B、R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义。
在另一优选例中，所述的化合物中，A、B、R1、R2、R3、R4和R5中任一个分别为表1中所述具体化合物中所对应的基团。
在另一优选例中，所述化合物优选为实施例中所制备的化合物。
在另一优选例中，所述化合物选自表1所列化合物。
表1
Figure BDA0001995652060000082
Figure BDA0001995652060000091
Figure BDA0001995652060000101
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、抗坏血酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。
另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明化合物的制备工艺流程如下，其中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
Figure BDA0001995652060000111
将化合物M与DAST反应，得到化合物N；
其中，A、B、R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义。
药物组合物和施用方法
本发明还提供了一种药物组合物，包含：
1)一种或多种治疗有效量的所述的式(I)所示异喹啉衍生物及其药学上可接受的盐；和
2)药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0001995652060000112
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物(如抗肿瘤药物)联合给药。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
所述化合物可有效激活过氧化还原酶，降解过氧化氢，进而实现对心脑血管疾病的预防和/或治疗。
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例并不限制本发明的范围。
对于以下实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有规定，否则原料通常是从市售来源可获得的，比如Aldrich Chemicals Co.和AcrosOrganics。商购的溶剂和试剂一般在不进一步纯化的情况下使用，无水溶剂均通过标准方法处理，其他试剂为市售分析纯。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示，室温或环境温度是指20～25℃。化合物的结构通过核磁共振谱(NMR)来确定的。核磁共振氢谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振氢谱用Mercury-300MHz型核磁共振仪测定，氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。
层析柱一般使用200～300目硅胶为载体。
在上述讨论和下述实施例中，下列缩写具有如下含义。如果某一缩写没有定义，则它具有通常被接受的含义。
RT为室温；
DIPEA为N，N-二异丙基乙胺；
THF为四氢呋喃。
一、化合物制备例部分
制备实施例1化合物S1的制备
Figure BDA0001995652060000141
化合物1-1的合成参考文献方法(Tetrahedron 55(1999)5195-5206)。
化合物1-2的合成：
将化合物1-1溶解于CH2Cl2[二氯甲烷]和MeOH[甲醇]的混合溶剂(1：1)中，加入(30eq)氢氧化钾，室温反应30min，滴加1M HCl至PH<5。反应完成后加水稀释，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2：MeOH＝30:1得化合物1-2。
化合物1-3的合成：
将化合物1-1溶解于CH2Cl2中，分别加入(1.5eq)三乙胺、(2eq)3-溴丙酮酸乙酯，室温反应1小时，反应完成后加水稀释，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2：MeOH＝100:1得化合物1-3。
化合物1-4的合成：
将化合物1-3溶解于甲苯中，加入(0.35eq)对甲苯磺酸，110℃反应10min，反应完成后加水稀释，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，用CH2Cl2过柱即可得化合物1-4。
化合物S1的合成：
将化合物1-4溶解在1,4二氧六环中，加入(3eq)DAST[二乙胺基三氟化硫]，90℃下反应2-6小时，反应完全后，先加乙酸乙酯[EA]稀释反应液，再小心加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE[石油醚]：EA＝10:1得化合物S1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.29(d,J＝8.7Hz,1H),8.34–8.27(m,1H),8.25(s,1H),7.92–7.82(m,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),4.34(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).
制备实施例2化合物S2的制备
Figure BDA0001995652060000151
化合物S2的合成：
以化合物1-4为原料，参考实施例S1的制备，PE:EA＝5:1得到化合物S2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(dd,J＝8.3,4.3Hz,2H),8.19(s,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),4.29(s,3H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H)。
制备实施例3化合物S3的制备
Figure BDA0001995652060000152
化合物2-1的合成参考文献方法(J.Med.Chem.2018,61,760-776)。
化合物2-2的合成：
将化合物2-1溶解于无水DMF[N,N-二甲基甲酰胺]中，随后加入(2eq)碳酸钾[K2CO3]，(8eq)1-溴-3-氯丙烷，80℃反应4个小时。反应完全后加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE：EA＝5:1～2:1得化合物2-2。
化合物2-3的合成：
将化合物2-2溶解于无水二氯甲烷[CH2Cl2]，氮气保护下于-78℃加入(6eq)三溴化硼[BBr3]，反应1小时后移至室温，反应完全后在冰浴下加入饱和NaHCO3淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，并通氧气10min，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE：EA＝1:1～1:2得化合物2-3。
化合物S3的合成：
将化合物2-3溶解在1,4二氧六环中，加入(3eq)DAST[二乙胺基三氟化硫]，90℃下反应2-6小时，反应完全后，先加乙酸乙酯稀释反应液，再小心加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE：EA＝10:1得化合物S3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(ddd,J＝8.5,7.1,1.5Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),6.61(q,J＝1.1Hz,1H),4.83–4.78(m,2H),3.84–3.75(m,2H),2.55–2.51(m,3H),2.38(dt,J＝15.5,6.2Hz,2H).
制备实施例4化合物S4的制备
Figure BDA0001995652060000161
化合物S4的合成：
以化合物2-3为原料，参考实施例S3的制备，PE:EA＝20:1得到化合物S4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝8.6Hz,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.8,7.1,1.9Hz,1H),7.54–7.47(m,1H),6.55(d,J＝1.5Hz,1H),4.79(q,J＝8.5Hz,2H),3.79(t,J＝6.1Hz,2H),2.58–2.51(m,3H),2.48–2.34(m,2H).
制备实施例5化合物S5的制备
Figure BDA0001995652060000171
化合物S5的合成：
将化合物S3溶解于乙腈中，依次加入(1eq)KI(碘化钾)、(2eq)碳酸钾、(2eq)二乙胺，室温反应2小时，反应完成后加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2：MeOH＝40:1得化合物S5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–8.44(m,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(ddd,J＝8.5,7.1,1.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝1.1Hz,1H),4.68(t,J＝7.1Hz,2H),3.25–3.09(m,6H),2.64(d,J＝1.1Hz,3H),2.52(s,2H),1.40(t,J＝7.3Hz,6H)。
制备实施例6化合物S6的制备
Figure BDA0001995652060000172
化合物S6的合成：
将化合物S4溶解于乙腈中，依次加入(1eq)KI(碘化钾)、(2eq)碳酸钾、(2eq)二乙胺，室温反应2小时，反应完成后加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2：MeOH＝50:1得化合物S6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝8.5Hz,1H),8.37–8.32(m,1H),7.81–7.75(m,1H),7.56–7.50(m,1H),6.54(s,1H),4.67(t,J＝7.1Hz,2H),3.24(dd,J＝21.1,12.6Hz,6H),2.65(s,3H),2.58(q,J＝8.3,7.4Hz,2H),1.44(t,J＝7.3Hz,6H)。
制备实施例7化合物S7的制备
Figure BDA0001995652060000181
化合物S7的合成：
将化合物S4溶解于乙腈中，依次加入(1eq)KI(碘化钾)、(2eq)碳酸钾、(2eq)4-吗啉吡啶，室温反应2小时，反应完成后加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2：MeOH＝50:1～20:1得化合物S7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝8.5Hz,1H),8.38(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.6,7.1,1.5Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.2,7.1,1.1Hz,1H),6.55(d,J＝1.3Hz,1H),4.72(t,J＝7.3Hz,2H),3.76(t,J＝4.6Hz,4H),3.18(d,J＝11.1Hz,2H),2.79(s,2H),2.57(d,J＝4.2Hz,8H),2.38(s,2H),2.26(s,2H),1.95(s,2H),1.76(s,2H)。
制备实施例8化合物S8的制备
Figure BDA0001995652060000182
化合物S8的合成：
将化合物S4溶解于乙腈中，依次加入(1eq)KI(碘化钾)、(2eq)碳酸钾、(2eq)2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷，室温反应2小时，反应完成后加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2：MeOH＝50:1～20:1得化合物S8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝8.4Hz,1H),8.39(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.7,7.1,1.6Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.2,7.1,1.1Hz,1H),6.54(d,J＝1.1Hz,1H),4.69(s,6H),3.39(s,4H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),2.51(s,3H),1.91(q,J＝7.3Hz,2H)。
制备实施例9化合物S9的制备
Figure BDA0001995652060000191
化合物S9的合成：
将化合物S4溶解于乙腈中，依次加入(1eq)KI(碘化钾)、(2eq)碳酸钾、(2eq)2-氮杂螺[4.4]壬烷，室温反应2小时，反应完成后加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2：MeOH＝50:1～20:1得化合物S9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(d,J＝8.5Hz,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.78–7.73(m,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),6.52(s,1H),4.68(t,J＝7.1Hz,2H),3.32–3.00(m,6H),2.62(s,3H),2.48(t,J＝8.0Hz,2H),1.95(t,J＝7.1Hz,2H),1.71–1.67(m,8H)。
制备实施例10化合物S10的制备
Figure BDA0001995652060000192
化合物S10的合成：
将化合物S4溶解于乙腈中，依次加入(1eq)KI(碘化钾)、(2eq)碳酸钾、(2eq)2-氧杂-6-氮杂-螺[3,4]辛烷，室温反应2小时，反应完成后加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2：MeOH＝50:1～20:1得化合物S10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝8.5Hz,1H),8.42–8.37(m,1H),7.76(ddd,J＝8.6,7.1,1.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),6.55(s,1H),4.73(t,J＝7.5Hz,2H),4.57(t,J＝4.1Hz,4H),2.89(s,2H),2.68(s,2H),2.53(s,3H),2.11(s,4H),1.69–1.72(m,2H)。
制备实施例11化合物S11的制备
Figure BDA0001995652060000201
化合物3-1的合成：
将化合物2-1溶解于无水DMF[N,N-二甲基甲酰胺]中，随后加入(2eq)碳酸钾[K2CO3]，(8eq)1-溴-5-氯戊烷，80℃反应4个小时。反应完全后加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE：EA＝10:1得化合物3-1。
化合物3-2的合成：
将化合物3-1溶解于无水二氯甲烷[CH2Cl2]，氮气保护下于-78℃加入(6eq)三溴化硼[BBr3]，反应1小时后移至室温，反应完全后在冰浴下加入饱和NaHCO3淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，并通氧气10min，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE：EA＝1:1得化合物3-2。
化合物S11的合成：
将化合物3-2溶解在1,4二氧六环中，加入(3eq)DAST[二乙胺基三氟化硫]，90℃下反应2-6小时，反应完全后，先加乙酸乙酯稀释反应液，再小心加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE：EA＝30:1得化合物S11。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.47–8.42(m,1H),7.80(ddd,J＝8.5,7.0,1.5Hz,1H),7.60–7.54(m,1H),6.65–6.62(m,1H),4.70(d,J＝13.4Hz,2H),3.63(td,J＝6.3,2.9Hz,2H),2.55(dd,J＝2.8,1.0Hz,3H),2.09–1.87(m,6H).
制备实施例12化合物S12的制备
Figure BDA0001995652060000202
化合物S12的合成：
以化合物3-2为原料，参考实施例S11的制备，PE:EA＝50:1得到化合物S12。
制备实施例13化合物S13的制备
Figure BDA0001995652060000211
化合物4-1的合成：
将化合物2-1溶解于无水DMF[N,N-二甲基甲酰胺]中，随后加入(2eq)碳酸钾[K2CO3]，(8eq)1-溴-5-氯戊烷，80℃反应4个小时。反应完全后加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE：EA＝20:1得化合物4-1。
化合物4-2的合成：
将化合物4-1溶解于无水二氯甲烷[CH2Cl2]，氮气保护下于-78℃加入(6eq)三溴化硼[BBr3]，反应1小时后移至室温，反应完全后在冰浴下加入饱和NaHCO3淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，并通氧气10min，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE：EA＝2:1得化合物4-2。
化合物S13的合成：
以化合物4-2为原料，参考实施例S12的制备，PE:EA＝20:1得到化合物S13。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.79(t,J＝8.5Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),6.50(d,J＝1.1Hz,1H),4.70(t,J＝6.5Hz,2H),3.62(t,J＝6.6Hz,2H),2.50(s,3H),1.97(ddt,J＝19.8,8.2,6.6Hz,6H).
制备实施例14化合物S14的制备
Figure BDA0001995652060000212
化合物S14的合成：
以化合物4-2为原料，参考实施例S13的制备，PE:EA＝50:1得到化合物S14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(dd,J＝8.7,0.9Hz,1H),8.28(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.84(ddd,J＝8.6,7.0,1.4Hz,1H),7.60–7.54(m,1H),6.45(s,1H),4.79(t,J＝6.5Hz,2H),3.64(t,J＝6.6Hz,2H),2.52(s,3H),2.05–1.94(m,4H),1.76(t,J＝7.7Hz,2H).
制备实施例15化合物S15的制备
Figure BDA0001995652060000221
化合物S15的合成：
将化合物S12溶解于乙腈中，依次加入(1eq)KI(碘化钾)、(2eq)碳酸钾、(2eq)二乙胺盐酸盐，室温反应2小时，反应完成后加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2：MeOH＝50:1～20:1得化合物S15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.6,7.0,1.6Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.2,7.1,1.1Hz,1H),6.54(d,J＝1.3Hz,1H),4.65(t,J＝7.7Hz,2H),3.06–2.98(m,2H),2.81(s,6H),2.55(s,3H),2.00(td,J＝8.1,4.2Hz,2H),1.92(q,J＝7.7Hz,2H),1.60(q,J＝7.8Hz,2H)。
制备实施例16化合物S16的制备
Figure BDA0001995652060000222
化合物S16的合成：
将化合物12溶解于乙腈中，依次加入(1eq)KI(碘化钾)、(2eq)碳酸钾、(2eq)2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷，室温反应2小时，反应完成后加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，CH2Cl2：MeOH＝50:1～20:1得化合物S16。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(d,J＝8.5Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.77(ddd,J＝8.6,7.1,1.6Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.1,7.1,1.1Hz,1H),6.57(t,J＝1.0Hz,1H),4.82(s,4H),4.67–4.60(m,2H),3.80(s,4H),2.75(s,2H),2.54(s,3H),1.89(p,J＝7.7Hz,2H),1.64(d,J＝8.3Hz,2H),1.54(d,J＝7.4Hz,2H)。
制备实施例17化合物S17、S18、S19和S20的制备
Figure BDA0001995652060000231
将化合物5-2溶解在1,4二氧六环中，加入(3eq)DAST[二乙胺基三氟化硫]，90℃下反应2小时，反应完全后，先加乙酸乙酯[EA]稀释反应液，再小心加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后拌样上柱，PE[石油醚]：EA＝10:1得化合物S17-20。
S17:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(m,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),6.60(s,1H),5.15(t,J＝4.0Hz,1H),5.10(t,J＝8.0Hz,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,1H),4.87(t,J＝8.0Hz,1H),4.75(t,J＝8.0Hz,1H),2.50(s,3H).
S18:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝8.0Hz,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),6.54(s,1H),5.16(t,J＝4.0Hz,1H),5.11(t,J＝4.0Hz,1H),4.88(t,J＝4.0Hz,1H),4.76(t,J＝8.0Hz,1H),2.52(s,3H).
S19:8.51(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(m,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),6.63(s,1H),4.94(t,J＝4.0Hz,1H),4.78(t,J＝4.0Hz,1H),3.72(q,J＝4.0Hz,2H),2.48(s,3H).
S20:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(d,J＝8.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),6.52(s,1H),4.93(t,J＝4.0Hz,1H),4.77(t,J＝4.0Hz,1H),3.70(q,J＝4.0Hz,2H),2.50(s,3H).
二、化合物在不同浓度时消耗过氧化氢的实验
实验中，首先将小分子和过氧化还原酶在37℃共孵育25分钟，然后将20mM HEPESpH7.0,5mM EDTA,5μM辅因子蛋白A,2μM辅因子蛋白B,300μM NADPH配成预反应缓冲液转移至96孔检测板中(每孔体积120μL)，后续在检测板中加入孵育了化合物的靶蛋白(蛋白终浓度为200nM，每孔体积为40μl)，最后在体系中加入40μL 200μM过氧化氢，开始酶活反应循环。检测中利用340nm处吸光值检测NADPH的氧化。检测板读值每90秒一个循环，读值至少进行20个循环。读值初始的线性部分用于表征体系中NADPH的消耗速率，该消耗速率可以间接反映过氧化氢的消耗速率。
结果如图1-11所示，大部分化合物如S17、S1和S5等都能激活过氧化还原酶，加速过量过氧化氢的消耗；图1中，化合物18-070(即S17)设置成10个浓度点，浓度以20μM为最高浓度，2倍稀释共10个浓度梯度。首先将化合物与过氧化还原酶在室温下共孵育1小时，然后利用酶标仪检测读值得到图1(左)。由于浓度点较多，为了清楚的显示实验窗口，图1(左)只列出了部分浓度点的读值。根据酶标仪读值的数据拟合得到图1(右)，化合物S17对酶的激动活性的EC50达470nM。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式(I)所示异喹啉衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003944859490000011
其中，
A和B不同且分别选自下组：羰基、二氟亚甲基；
R1、R2、R3分别独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、卤素、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C3-C8环炔基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、C6-C10芳基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的6-10元杂芳基；
R1～R3中，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、-NR6R7、C1-C6烷氧基、羟基、巯基、羧基、一个或多个羟基取代的C1-C6烷氧基；且R6和R7独立地选自下组：H、C1-C8烷基、一个或多个卤素或羟基取代的C1-C8烷基；
R4和R5独立地选自取代或未取代的下组基团：不存在、C1-C10烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基；且R4和R5中有且仅有一个为不存在；
R4～R5中，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、-NR6R7、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰氧基、C3-C6环烷基羰氧基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基羰氧基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷氧基羰基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷氧基羰基、C1-C6烷硫基、羟基、巯基、羧基、一个或多个羟基取代的C1-C6烷氧基、3-7个碳原子的单糖残基、磺酸基、磷酸基、一个或多个羟基取代的C1-C6烷氧基羰基、羧基取代的C1-C6烷氧基；
R6和R7独立地选自下组：H、C1-C8烷基、一个或多个卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或者R6和R7与其相邻的N一起形成选自下组的取代或未取代的基团：含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元含N非芳香杂环基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元含N非芳香杂芳基、-(3-8元含N非芳香杂环基)螺(含1-2个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基)、-(3-8元含N非芳香杂环基)并(含1-2个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基)、-(3-8元含N非芳香杂环基)螺(C3-C8环烷基)、-(3-8元含N非芳香杂环基)并(C3-C8环烷基)；所述取代指被选自下组的取代基取代：含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、＝O、羟基、一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C3烷基单取代胺基、C1-C3烷基双取代胺基；且
Figure FDA0003944859490000023
为单键或双键。
2.如权利要求1所述的异喹啉衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3分别独立地选自下组：氢、卤素、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、一个或多个羟基取代的C1-C6烷基。
3.如权利要求1或2所述的异喹啉衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R4和R5不同且分别选自下组：不存在、取代或未取代的C1-C10烷基；所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、-NR6R7、羟基、巯基、羧基、一个或多个羟基取代的C1-C6烷氧基；
R6和R7独立地选自下组：H、C1-C8烷基、一个或多个卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或者R6和R7与其相邻的N一起形成选自下组的取代或未取代的基团：含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元含N非芳香杂环基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元含N杂芳基、-(3-8元含N非芳香杂环基)螺(含1-2个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基)、-(3-8元含N非芳香杂环基)并(含1-2个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基)、-(3-8元含N非芳香杂环基)螺(C3-C8环烷基)、-(3-8元含N非芳香杂环基)并(C3-C8环烷基)；所述取代指被选自下组的取代基取代：含1-3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、＝O、羟基、一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C3烷基单取代胺基、C1-C3烷基双取代胺基。
4.如权利要求1所述的异喹啉衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述“-(3-8元含N非芳香杂环基)螺(含1-2个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基)”选自：
Figure FDA0003944859490000021
所述“-(3-8元含N非芳香杂环基)螺(C3-C8环烷基)”为：
Figure FDA0003944859490000022
5.如权利要求1所述的异喹啉衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述异喹啉衍生物选自下组：
Figure FDA0003944859490000031
Figure FDA0003944859490000041
Figure FDA0003944859490000051
6.一种权利要求1所述式(I)所示异喹啉衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：
Figure FDA0003944859490000052
将化合物M与DAST反应，得到式(I)所示化合物；
其中，A、B、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含：
1)一种或多种治疗有效量的权利要求1所述的式(I)所示异喹啉衍生物及其药学上可接受的盐；和
2)药学上可接受的载体。
8.一种权利要求1所述的式(I)所示异喹啉衍生物及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备制剂，所述制剂用于预防和/或治疗心脑血管疾病。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述心脑血管疾病选自下组：动脉粥样硬化、心绞痛、冠心病、高血压、高血压性小动脉硬化、动脉炎。
10.一种用于预防和/或治疗心脑血管疾病的制剂，其特征在于，包含一种或多种治疗有效量的权利要求1所述的式(I)所示异喹啉衍生物及其药学上可接受的盐。
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