CN101311176A - 一类异喹啉化合物、制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一类新型异喹啉类化合物、其合成方法、以及其作为多巴胺受体激动剂或抑制剂治疗帕金森氏症、精神分裂症、抑郁症、Tourette综合征、注意力缺陷多动综合征和垂体肿瘤等疾病药物的用途。该类化合物的结构式如下：其中R1为H、C1－C10的直链或支链的烃基、杂原子取代的烃基、芳香或脂肪类杂环或非杂环取代的烷基；X为羰基、亚甲基、亚氨基、＞C－OH或＞C＝；Y为羰基、亚甲基、亚氨基、＞C＝或＞C＝N－OH；D环可无或为各类取代的五元、六元脂肪或取代的五元、六元芳香类杂环；n为0～3。
Description
技术领域
本发明涉及一类异喹啉类化合物、制备方法及其用途。该类化合物可作为多巴胺受体的激动剂或拮抗剂，可用于治疗与大脑有关的神经性和精神性疾病，如帕金森氏症、精神分裂症、Tourette综合征、注意力缺陷多动综合征和垂体肿瘤等。
背景技术
多巴胺是哺乳动物大脑中含量最丰富的神经递质。它具有儿茶酚胺类结构，化学名为3，4-二羟基苯乙胺，4-(2-乙胺基)苯-1，2-二醇，或4-羟基酪胺(英文缩写为DA)。它在神经元中由L-酪氨酸通过酪氨酸羟化酶羟化为L-3，4-二羟基苯基丙氨酸(L-DOPA)，然后经芳香脱羧酶脱羧完成生物合成。多巴胺作为信息传递者，能帮助神经细胞传递细胞受外界因素影响产生的神经脉冲。多巴胺与大脑的运动、情感、认知、记忆等多种功能有着直接或间接的关系。(Seeman，P.Pharmacol.Rev.1980，32：229；Tamminga，C.A.J.Neural.Trans.2002，109：411；Elsworth，J.D.；Roth，R.H.Exp.Neurol.1997，144：4)。
多巴胺在大脑内生物合成后，少量会储存在脑内，一部分在脑内单胺氧化酶(MAO)的作用氧化为3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC)，剩余大部分会释放到突轴前和突轴后神经元之间的缝隙中。这些多巴胺除部分与突轴前神经元上的多巴胺自身受体(autoreceptor)作用外，大部分会与多巴胺受体作用，激活或抑制与多巴胺受体相连的G蛋白，进而通过调节腺苷酸环化酶，离子通道等传递神经信号，调控大脑的生理功能。多巴胺含量的增减或多巴胺受体的功能失调直接影响大脑的功能并导致神经性和精神性疾病如帕金森，精神分裂，抑郁，偶极等(Baldessarini，R.S.；Tarazi，F.I.Pharmacotherapyof Psychosis and Mania，In Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics；Brunton，L.L.；Lazo，J.S.；Parker，K.L.Eds.；McGraw-Hill：NewYork，2006；11th edition，p461.)。
研究表明多巴胺受体激动剂，尤其是多巴胺D1和D2受体激动剂是治疗帕金森氏症的有效手段之一；而多巴胺受体拮抗剂，尤其是多巴胺D2受体拮抗剂是治疗精神分裂症的主要选择(Neumeyer，J.L.；Baldessarini，R.J.；Both，R.G.Antiparkinson drugs and diagnostic agents，In Burger′s MedicinalChemistry and Drug Discovery；Abraham，D.J.，Ed.；John Wiley&Sons：NewYork，2003；6th Edition，Vol.6，Chapter 12，p 711.)。多巴胺D3、D4、D5属新近发现的多巴胺受体，对它们结构或功能的认识目前还相当有限。一般认为，它们或多或少具有与D1和D2受体相似的功能，如D3、D4拮抗剂可能具有抗精神分裂症作用，而它们的激动剂可能具有抗帕金森氏症效果。然而，这些观点越来越受到质疑，更容易接受的看法是D3、D4受体药物在精神分裂症和帕金森氏症治疗中可能不具备主导作用，而是作为辅助或缓冲作用协助其它受体药物发挥作用。例如，在对D3受体基因敲除的小鼠模型研究发现，即便没有D3基因，多巴胺的基本功能并不受影响，但多巴胺功能调节受到影响(Xu，M.；Koeltzow，T.E.；Santiago，G.T.；Moratalla，R.；Cooper，D.C.；Hu，X.T.；White，N.M.；Graybiel，A.M.；White，F.J.；Tonegawa，S.Neuron，1997，19(4)：837-848.)。这一结果说明，多巴胺D3受体是大脑多巴胺功能的辅助调节器。在特定应激状态或疾病条件下，D3受体可发挥“平衡缓冲作用”，由此调节其它亚型功能(Bergin，R.；Carlstrom，D.Structure of the pyrocatecholamines.Part II：Crystal structure of dopaminehydrochloride，Acta Crystallogr，1968，24B：1506-1510.)。再例如，目前抗精神病药物多为多巴胺D2受体拮抗剂，常伴有运动障碍等副作用，而抗帕金森病药物多为多巴胺D2受体激动剂，常伴有幻觉妄想等精神方面的副作用。如这些药物同时具有D3受体活性，可以利用D3受体的“平衡缓冲作用”消除这些副作用。近年来也发现，D3受体激动或半激动剂可替代可卡因产生兴奋，但无明显复吸现象。而D4受体激动剂在多动症方面也显示出一定的治疗潜力。然而，目前对D5受体的研究还相当有限，一方面，人们对这一受体的结构和功能研究的手段还十分缺乏，一般根据D1和D5受体的相似性而使用与D1受体类似的方法，但这一方法无法有效的区分D1和D5受体；另一方面，D5受体特异性药物的缺乏，也使得对D5受体的药理作用和功能的研究更加艰难。
对不同类型的多巴胺受体所起作用的深入研究受限于对不同多巴胺受体具有高选择性的小分子化合物的缺乏。因此，寻找结构新颖的小分子多巴胺受体激动剂或拮抗剂，特别是选择性好的化合物，有可能发展成为治疗帕金森氏症、精神分裂症、Tourette综合征、注意力缺陷多动综合征和垂体肿瘤等疾病的潜在药物。
发明内容
本发明目的在于提供一类结构新颖的可作为多巴胺受体激动剂或拮抗剂的异喹啉类化合物。
本发明的另一目的是提供该异喹啉类化合物的制备方法。
本发明的目的还在于公开上述化合物在治疗与大脑有关的神经性和精神性疾病，如帕金森病、精神分裂症、Tourette综合征、注意力缺陷多动综合征和垂体肿瘤中的用途。
本发明的目的还在于发展一类多巴胺受体选择性配体，通过适当同位素标记，特别是F-18，I-123，C-11等同位素标记后，可用于发展诊断与多巴胺受体相关的疾病的放射性分子探针。
本发明采用一系列关键步骤，首先合成如下结构的关键前体化合物，N-烷/芳基-1，2，3，4-四氢-1，8-羰基烷基并异喹啉类化合物：
n＝0～2
然后经各种环化技术合成结构通式如下的一类新型异喹啉类化合物。
n＝0～3
其中：
R1为H、C1-C10的直链或支链的烃基、芳香或脂肪类杂环或非杂环取代的烷基，具体包括：氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，苄基，苯乙基，苯乙烯基，2-氟乙基，3-氟丙基，2-甲氧基乙基，顺或反式-3-碘-烯丙基，3，4-二氯-苯基乙基，3-呋喃甲基，2-呋喃甲基，3-四氢呋喃甲基，2-四氢呋喃甲基等；X为羰基、亚甲基、亚氨基、＞C-OH或＞C＝；
Y为羰基、亚甲基、亚氨基、＞C＝或＞C＝N-OH；
D环可无或为各种取代的五元、六元脂肪类或芳香类杂环，包括：吡咯，吡咯烷酮，吡咯啉，1H-吲哚，二氢吲哚，吡唑，异噁唑，2-氨基噻唑，1，2，3-噻二唑；
n为0～3。
本发明通过下列步骤实施：
根据化学反应式
1)化合物1与卤化试剂包括氯、NCS、溴或NBS在溶剂包括二氯化碳、氯仿、四氯化碳或四氢呋喃中反应，所得溴化产物与稀释后的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钡反应，脱除一分子的卤化氢，得2，3-二氢异喹啉2；
2)化合物2与二酸包括丙二酸、丁二酸或戊二酸反应，经加成脱羧得异喹啉酸3；
3)异喹啉酸3与强酸包括三氯氧磷、五氯化磷、三氟甲磺酸或多聚磷酸反应，关环得异喹啉环酮4；
4)异喹啉环酮4与溴代或碘代化合物包括：溴甲烷，溴乙烷，1-溴丙烷，2-溴丙烷，2-溴-2-甲基丙烷，1-溴丁烷，2-溴丁烷，3-溴丙烯，3-溴丙炔，苄溴，1-(2-溴乙基)苯，1-溴-2-苯乙烯，1-溴-2-氟乙烷，1-溴-3-氟丙烷，1-溴-2-甲氧基乙烷，(E)-1-溴-3-碘-丙烯，(Z)-1-溴-3-碘-丙烯，1-溴-2-(3，4-二氯-苯基)乙烷，3-(溴甲基)-呋喃，2-(溴甲基)-呋喃，3-(溴甲基)-四氢呋喃或2-(溴甲基)-四氢呋喃，碘甲烷，碘乙烷，1-碘丙烷，2-碘丙烷，2-碘-2-甲基丙烷，1-碘丁烷，2-碘丁烷，3-碘丙烯，3-碘丙炔，1-(碘甲基)苯，1-(2-碘乙基)苯，1-碘-2-苯基乙烯1-碘-2-氟乙烷，1-碘-3-氟丙烷，1-碘-2-甲氧基乙烷，(E)-1-碘-3-碘-丙烯，(Z)-1-碘-3-碘-丙烯，1-碘-2-(3，4-二氯-苯基)乙烷，3-(碘甲基)-呋喃，2-(碘甲基)-呋喃，3-(碘甲基)-四氢呋喃或2-(碘甲基)-四氢呋喃反应，得相应的N-烷/芳基异喹啉环酮5；
5)异喹啉环酮5与通式[I]
(式中Ra，Rb，Rc和Rd可以相同或者不同，表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的低级烃基，碳原子数1～10的低级烃氧基，酰基、烷基或芳基取代的氨基、硝基、羟基、酰氧基、芳烃基、芳氧基或者芳烃氧基等)所示的苯肼衍生物、萘肼及这类化合物的医药上所允许的盐(包括：盐酸盐，硫酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐等)或其水合物反应，经Fischer吲哚合成法得化合物6；
6)异喹啉环酮5与盐酸羟胺等反应，经贝克曼重排的酰胺7；
7)异喹啉环酮5与甲酸甲或乙酯反应，再与氨基脲、硫代氨基脲处理，得杂环化合物8；
8)异喹啉环酮5与甲酸甲或乙酯反应，再与盐酸羟胺、盐酸巯基胺在酸性介质包括稀盐酸、醋酸、磷酸、对甲苯磺酸中反应，得杂环化合物9；
9)异喹啉环酮5与甲酸酯反应，再与盐酸羟胺或盐酸巯基胺在碱性介质包括吡咯、吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺中反应，得杂环化合物10；
10)异喹啉环酮5在醋酸中与卤化试剂液溴、碘、NBS或NIS反应得羰基邻位卤代物，再与硫脲、脲、氨基脲、硫代氨基脲或其他氨基前体反应，得杂环化合物11；
11)异喹啉环酮5与氨基脲或氨基硫脲在溶剂包括甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、乙二醇、单或双二甲氧基缩乙二醇中回流，再与二氯亚砜反应，得杂环稠和的异喹啉12。
下面通过药理实验阐述本发明包括的化合物在多巴胺受体上的生物活性：
(1)药物配制
D1R阳性药物[3H]SCH23390及D2R阳性药物[3H]Haloperidol用去离子水溶解至0.01mol/L；受试药物用DMSO溶解至0.01mol/L，然后均用去离子水稀释至100μmol/L。
(2)实验材料
a.受体构建及细胞培养材料
大肠杆菌E.coli.DH5α菌株；昆虫病毒转移载体pVL1393质粒；BaculoGold线性化杆状病毒DNA，购自PharMingen公司；mkD1R cDNA；rD2R cDNA；草地夜蛾离体细胞SF9(Spodoptetra Frugiperda 9)；各种限制性内切酶、Taq DNA聚合酶、T4连接酶，购自TakaRa公司；LB培养基；昆虫细胞培养基TNM-FH；质粒纯化、胶回收、PCR产物纯化试剂盒，购自上海华舜生物技术有限公司。
b.受体结合实验材料
同位素配基[3H]SCH23390(85.0Ci/mmol)、[3H]Spiprone(77.0Ci/mmol)，购自Amersham公司；(+)Butaclamol，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；脂溶性闪烁液。
(3)实验方法
a.D1R、D2R重组病毒的构建
设计引物，对mkD1R和rD2R基因分别进行PCR扩增，通过酶切、连接、质粒转化等反应构建昆虫病毒转移载体pVL1393-mkD1R及pVL1393-rD2R。并通过酶切及测序鉴定。
采用磷酸钙沉淀方法，BaculoGold线性化杆状病毒DNA和pVL1393-mkD1R或pVL11993-rD2R共转染SF9细胞。转染7天后，通过观察细胞形态及生长状况确定重组病毒的产生，收集含重组病毒的培养液，4℃保存。
b.重组病毒产生的鉴定
用倒置显微镜观察被转染的Sf9细胞，如出现以下迹象则表明转染后的细胞有重组病毒产生：
(i)转染后细胞生长速度变慢或基本停止生长；
(ii)细胞变大，一般直径增加25％-50％；
(iii)细胞折光率增大，部分细胞内部出现空泡；
(iv)感染6-7天后细胞开始裂解。
c.受体竞争结合实验
用含以上各种基因的重组病毒分别感染Sf9细胞，48-72小时后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞1000rpm离心5min后弃培液，收胞体，于-20℃保存备用。实验时用Tris-Cl反应缓冲液(PH7.4)重悬。
受体结合竞争实验，将化合物与放射性配基各20ul及160ul受体蛋白加于反应管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10umol/L，30℃水浴孵育60min后，置冰上终止反应；在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/C玻璃纤维滤纸快速抽滤并烘干，滤纸置于0.5ml离心管中，加入500ul脂溶性闪烁液，计数测定放射强度。按以下公式计算各化和物对同位素配基结合的抑制率百分率：
每个化合物每次实验测定两副管，进行两次独立实验。
(4)实验结果
所有新化合物均显示出一定程度的置换相应受体同位素配体的能力，化合物AZH-102和AZH-103在D2受体上的活性比在D1上的活性稍高，而化合物AZH-114和AZH-120在多巴胺D2受体上的活性比在D1上的稍高。化合物AZH-111，AZH-112和AZH-113在两种受体上均表现出一定活性。所述的同位素包括F-18、I-123、C-11。
上述这些化合物可作为药物先导物进一步发展选择性好活性高的多巴胺受体化合物，并作为多巴胺受体激动剂或抑制剂治疗帕金森氏症、精神分裂症、抑郁症、Tourette综合征、注意力缺陷多动综合征和垂体肿瘤等疾病的潜在药物。经同位素标记后，可作为诊断与多巴胺受体相关疾病的分子探针。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为EI源(70ev)；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200～300目)柱色谱法；其中硅胶(200～300目)是青岛海洋化工厂生产，GF254薄层硅胶板是烟台江友硅胶开发有限公司生产。
化合物7a(AZh-101)的制备：
将四氢异喹啉1(15.0g)溶于250mL CH2Cl2中，2小时内分批加入NBS(21.5g)。室温搅拌至原料反应完毕。加入75mL30％氢氧化钠溶液，在室温下继续搅拌12小时。分液，有机相用150mL水洗，再用10％HCl(3×100mL)萃取。合并酸液，用CH2Cl2(2×150mL)萃取，弃去有机相，酸液用浓氨水调至pH＝9。用CH2Cl2(3x200mL)萃取，合并有机相，干燥浓缩得棕色液体2(15g)。
将2(15g)与丙二酸(12.04g)在25℃混合均匀，置于预热至120℃的油浴中反应1小时，粗品用甲醇重结晶得白色固体3a(15.2g，69.6％)。
将PPA(160g)预热至150℃，将3a(15.2g)加入至反应瓶中，在搅拌条件下反应2小时。冷却至室温，加入400mL冰水破坏过量的PPA，用浓氨水调之pH＝8-9，用CH2Cl2(3×300mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得深棕色固体。柱层析(洗脱相为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶5)分离纯化得灰色固体4a(7.1g，51.6％)。
将4a(5.0g)，1-碘丙烷(24.5g)和NaHCO3(12.7g)置于反应瓶中，加入50mL乙醇。加热回流36小时。浓缩得固体，加入75mL水，用CH2Cl2(3×50mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得深棕色油状物。柱层析(洗脱相为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)分离纯化得灰色固体5a(AZH-117)，2.01g，32.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.86(dd，1H)，7.32～7.23(m，，2H)，3.56(dd，1H)，3.30～3.00(m，2H)，2.90～2.76(m，3H)，2.69～2.40(m，4H)，1.90～1.70(m，1H)，1.65～1.50(m，2H)，0.94(t，3H)；MS(EI-LR)：215(M+)
根据相似步骤可得化合物5b(AZH-118)，5c(AZH-119)，5d(AZH-120)：
化合物5b(AZH-118)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.86(dd，1H)，7.32～7.23(m，，2H)，3.56(dd，1H)，3.30～3.00(m，2H)，2.90～2.76(m，3H)，2.69～2.40(m，4H)，1.90～1.70(m，1H)，1.65～1.50(m，2H)，0.94(t，3H)；MS(EI-LR)：229(M+).
化合物5c(AZH-119)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.52(t，1H)，7.34(dd，，2H)，4.25(t，1H)，3.51-2.46(m，6H)；MS(EI-LR)：173(M+).
化合物5d(AZH-120)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.59(dd，1H)，7.40(m，2H)，5.02(t，1H)，4.09(m，1H)，3.66(m，1H)，3.13～2.88(m，3H)，2.65～2.41(m，3H)，1.21(t，3H).
用同法可制得通式为II
(式中R1为H，C1-C10的直链或支链的烃基，芳香或脂肪类杂环或杂原子取代的烃基，包括：氢，甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，苄基，苯乙基，苯乙烯基，2-氟乙基，3-氟丙基，2-甲氧基乙基，顺或反式-3-碘-烯丙基，3，4-二氯-苯基乙基，3-呋喃甲基，2-呋喃甲基，3-四氢呋喃甲基或2-四氢呋喃甲基)的一系列化合物。
将5a(0.095g，0.44mmol)溶于2mL甲醇，加入NH2OH·HCl(0.095g，0.44mmol)和Na2CO3(0.062，0.58mmol)，在室温下反应6小时。浓缩至干，加入20mL水，用CH2Cl2(4×20mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。柱层析(洗脱相为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)分离纯化得灰色固体13(0.097g，92％)。
将13(0.089g，0.38mmol)和1.25g PPA置于反应瓶中，混合均匀加热至150℃反应3小时。冷却至室温，用20mL冰水破坏PPA，用浓氨水调至碱性，用CH2Cl2(4×20mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黑色固体。柱层析(洗脱相为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化得黑色固体7a(AZH-101)，0.020g，收率22％；7e(AZH-106)，0.035g，收率38％。
化合物7a(AZH-101)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.86(dd，1H)，7.28(m，2H)，6.92(br s，1H)，3.70(m，2H)，3.34～2.95(m，3H)，2.83～2.68(m，2H)，2.60～2.40(m，2H)，1.63～1.53(m，2H)，0.92(t，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)：166.2，136.1，133.3，132.4，127.1，126.9，125.7，58.0，56.1，49.2，44.2，28.6，19.2，11.9；MS(EI-HR)：230.1411(M+).
化合物7e(AZH-106)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.72(br s，1H)，7.12(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，6.82(dd，1H J＝7.5Hz)，6.64(dd，1H J＝7.8Hz)，3.64(m，1H)，3.22～2.34(m，8H)，1.58(m，2H)，0.97(t，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)：171.5，135.5，134.8，127.5，123.4，122.2，113.0，55.8，55.6，49.5，36.3，28.7，19.0，11.9；MS(EI-LR)：230(M+).Anal.Calcd.For C14H18N2O·1/6H2O：C，72.07；H，7.92；N，12.01；Found：C，72.39；H，7.87；N，11.67.
根据相似步骤可得化合物7b(AZH-103)，7c(AZH-104)，7d(AZH-105)，7f(AZH-107)，7g(AZH-108)，7h(AZH-116)，7i(AZH-121)。
化合物7b(AZH-103)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.85(dd，1H)，7.28(m，2H)，6.30(br s，1H)，4.25(t，1H)，3.56～2.73(m，6H)；MS(EI-LR)：188(M+).
化合物7c(AZH-104)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.10(br s，1H)，7.14(dd，1H，J＝7.8，7.5Hz)，6.87(dd，1H，J＝7.5Hz)，6.81(dd，1H，J＝7.8Hz)，4.03(m，1H)，3.06～2.95(m，3H)，2.70～2.10(m，8H)，1.60～1.50(m，2H)，0.88(t，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)：174.9，136.6，136.2，130.4，126.8，126.4，119.2，55.5，55.3，42.7，31.8，30.4，25.8，21.1，11.8；MS(EI-HR)：244.1574(M+).
化合物7d(AZH-105)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.62(br s，1H)，7.12(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，6.83(dd，1H，J＝7.8Hz)，6.64(dd，1H，J＝7.8Hz)，4.19(m，1H)，3.42～2.45(m，6H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)：170.6，135.2，134.8，127.7，123.8，122.5，112.7，50.2，43.5，38.2，28.4；MS(EI-LR)：188(M+).
化合物7f(AZH-107)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)9.02(br s，1H)，7.14(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，6.87(dd，1H，J＝6.9Hz)，6.81(dd，1H，J＝7.8Hz)，5.40(m，1H)，4.07(m，1H)，3.21～2.35(m，7H)，1.23(t，3H)；MS(EI-LR)：244(M+)；Anal.Calcd.For C14H16N2O2·1/3H2O：C，67.18；H，6.71；N，11.19；Found：C，67.38；H，6.58；N，10.69.
化合物7g(AZH-108)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.93(m，1H)，7.33(m，2H)，6.59(brs，1H)，5.39(m，1H)，4.09(m，1H)，3.92～2.75(m，5H)，2.47(m，2H)，1.23(t，3H)；MS(EI-LR)：244(M+)；Anal.Calcd.For C14H16N2O2·1/8H2O：C，68.20；H，6.64；N，11.36；Found：C，68.43；H，6.69；N，11.00.
化合物7h(AZH-116)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.16(dd，1H，J＝8.1Hz)，7.42(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.20(dd，1H，J＝7.5Hz)，5.67(s，1H)，3.65(t，2H，J＝6.9Hz)，3.45(t，2H，J＝7.5Hz)，3.08(t，2H，J＝6.9Hz)，3.42-2.22(m，2H)，1.01(t，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)177.8，155.9，143.9，132.8，131.7，130.9，127.7，121.6，121.1，96.6，55.0，48.9，27.6，19.9，11.3；MS(EI-HR)：256.1213(M+).
化合物7i(AZH-121)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.18(m，2H)，6.99(dd，1H)，4.95(t，1H)，3.23(m，1H)，3.08(m，2H)，2.90(m，1H)，2.40～2.25(m，3H)，2.00(m，1H)，1.64(m，1H)，0.95(t，3H)，0.50(m，1H)；MS(EI-LR)：217(M+).
用同法可制得通式为III和IV
(式中R1为H，C1-C10的直链或支链的烃基，芳香或脂肪类杂环或杂原子取代的烃基，包括：氢，甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，苄基，苯乙基，苯乙烯基，2-氟乙基，3-氟丙基，2-甲氧基乙基，顺或反式-3-碘-烯丙基，3，4-二氯-苯基乙基，3-呋喃甲基，2-呋喃甲基，3-四氢呋喃甲基或2-四氢呋喃甲基)的一系列化合物。
化合物6b(AZh-113)的制备：
将化合物5b(115mg，0.5mmol)溶于5mL盐酸饱和的冰醋酸中，在氮气保护下，置于预热至130℃的油浴中，反应过夜。冷却至室温，浓缩至干，加入10mL浓氨水和20mL水，用CH2Cl2(3x30mL)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到棕色固体，柱层析(洗脱相为石油醚∶乙酸乙酯＝12∶1)分离纯化得黑色固体6b(AZH-113)，129mg，收率为85％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.21(br s，1H)，7.60(dd，1H，J＝7.2Hz)，7.39(dd，1H，J＝7.2Hz)，7.23～7.11(m，4H)，7.03(dd，1H J＝7.2Hz)，3.77(m，1H)，3.45～2.94(m，4H)，2.78～2.50(m，4H)，1.73～1.56(m，2H)，1.00(t，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)：136.8，135.1，133.0，132.6，127.6，127.4，127.2，126.3，122.2，119.7，118.5，117.9，111.2，110.5，59.8，56.0，49.3，29.2，24.8，18.3，12.0；MS(EI-LR)：302(M+)；Anal.Calcd.For C21H22N2·3/5H2O：C，80.53；H，7.47；N，8.94；Found：C，80.80；H，7.29；N，8.47.
用同法可制得通式为V
(式中R1为H，C1-C10的直链或支链的烃基，芳香或脂肪类杂环或杂原子取代的烃基，包括：氢，甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，苄基，苯乙基，苯乙烯基，2-氟乙基，3-氟丙基，2-甲氧基乙基，顺或反式-3-碘-烯丙基，3，4-二氯-苯基乙基，3-呋喃甲基，2-呋喃甲基，3-四氢呋喃甲基或2-四氢呋喃甲基；Ra，Rb，Rc和Rd可以相同或者不同，表示氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的低级烃基，碳原子数1～10的低级烃氧基，酰基、可以取代的氨基、硝基、羟基、酰氧基、可以取代的芳烃基、可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烃氧基)的一系列化合物。
化合物8b(AZH-110)、9b(AZH-111)、10b(AZH-112)的制备：
绝对乙醇(1mL，17mmol)与苯(20mL)混合，加入氢化钠(0.902g，37mmol)，在氮气保护下，加入甲酸乙酯(1mL，12mmol)，搅拌30分钟，加入化合物5b(0.514g，2.2mmol)，在室温下反应过夜。用2N NaOH(3×30mL)萃取，合并水相，用乙醚萃取，用盐酸调至微酸，然后用浓氨水调至碱性，用CH2Cl2(3×30mL)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到黑色液体14(0.548mg，95％)。
将化合物14(100mg，0.39mmol)溶于冰乙酸(5mL)中，加入盐酸羟胺(100mg，1.44mmol)，在反应3小时，浓缩至干，加入20mL浓氨水，用CH2Cl2(3×30mL)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到黑色固体，柱层析(洗脱相为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，3％v/vEt3N)分离纯化得黑色固体8b(AZH-110)，3mg，收率为23％。
将盐酸羟胺(100mg，1.44mmol)溶于水(2mL)中，加至化合物14(100mg，0.39mmol)溶于吡啶(5mL)的溶液中，加热回流7小时，浓缩至干，加入20mL氨水，用CH2Cl2(3×30mL)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到棕黑色液体，柱层析(洗脱相为石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1，3％v/v Et3N)分离纯化得深棕色液体9b(AZH-111)，16mg，收率为16％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.22(d，1H)，7.80(dd，1H，J＝7.5Hz)，7.28(t，1H)，7.19(dd，1H，J＝7.5Hz)，3.55(m，1H)，3.40～3.01(m，3H)，2.90～2.75(m，2H)，2.60～2.38(m，3H)，1.75～1.53(m，2H)，0.88(t，3H)；MS(EI-HR)：254.1405(M+).
盐酸氨基尿(78mg，0.70mmol)和乙酸钠(61mg，0.74mmol)溶于水(0.5mL)中，滴加至化合物14(0.159g，0.62mmol)的乙醇(5mL)溶液中，在室温下反应2.5小时，浓缩至干。加入3.5N H2SO4(10mL)，加热回流3小时。用2N NaOH调至碱性，用CH2Cl2(3×30mL)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到棕色固体。柱层析(洗脱相为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，2％v/v Et3N)分离纯化得棕色固体10b(AZH-112)，154mg，收率为98％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.60(dd，1H J＝7.5Hz)，7.38(s，1H)，7.16(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，7.03(dd，1H J＝7.5Hz)，3.62(m，1H)，3.26～3.10(m，3H)，2.95～2.45(m，5H)，1.66～1.56(m，2H)，0.96(t，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)：145.5，135.0，133.5，128.1，127.8，126.6，119.9，114.1，60.0，56.0，49.6，29.2，24.4，18.5，12.0；MS(EI-LR)：253(M+)；Anal.Calcd.ForC16H19N3·1/3H2O：C，74.10；H，7.64；N，16.20；Found：C，74.51；H，7.73；N，15.71.
根据相似步骤可得化合物10c(AZH-114)，10e(AZH-115)。
化合物10c(AZH-114)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.54(br s，1H)，7.71(dd，1H，J＝8.1Hz)，7.40(dd，1H，J＝7.8，8.1Hz)，7.15～7.05(m，2H)，6.81(s，1H)，6.54(dd，1H，J＝3.0Hz)，3.45～3.35(m，4H)，3.30～3.20(m，2H)，1.82～1.74(m，2H)，1.04(t，3H)；MS(EI-LR)：250(M+).
化合物10e(AZH-115)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.89(dd，1H，J＝7.8，7.5Hz)，6.37(dd，1H，J＝7.5Hz)，6.26(dd，1H，J＝8.1Hz)，3.84(bs，1H)，3.24～2.10(m，2H)，2.92～2.70(m，3H)，2.58～2.30(m，3H)，1.64～1.55(m，2H)，0.98(t，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)143.1，134.3，127.0，119.5，116.6，110.3，58.7，55.3，49.8，40.8，28.5，26.2，19.3，12.0；MS(EI-LR)：216(M+)；Anal.Calcd.For C14H20N2：C，77.73；H，9.32；N，12.95；Found：C，77.61；H，9.03；N，12.62.
用同法可制得通式为VI，VII和VIII
(式中R1为H，C1-C10的直链或支链的烃基，芳香或脂肪类杂环或杂原子取代的烃基，包括：氢，甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，苄基，苯乙基，苯乙烯基，2-氟乙基，3-氟丙基，2-甲氧基乙基，顺或反式-3-碘-烯丙基，3，4-二氯-苯基乙基，3-呋喃甲基，2-呋喃甲基，3-四氢呋喃甲基或2-四氢呋喃甲基)的一系列化合物。
化合物11b(AZh-102)的制备：
将化合物5b(0.215g，0.9mmol)溶于2mL乙酸中，滴入四滴40％HBr，滴加Br2(0.162g，1.01mmol)。滴加完毕加热至60℃反应过夜。冷却至室温，用浓氨水调至碱性。用CH2Cl2(3x30mL)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到粗品，柱层析(洗脱相为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)分离纯化得15(0.194g)，收率为68％。
将化合物15(0.110g，0.35mmol)溶于5mL绝对乙醇中，加入硫尿(0.030mg，0.39mmol)，加热回流12小时。冷却至室温，用浓氨水调至碱性。用CH2Cl2(3x30mL)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到粗品，柱层析(洗脱相为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)分离纯化得黑色固体11b(AZh-102)，0.022g，收率为22％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.51(dd，1H，J＝7.2Hz)，7.18(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，6.99(dd，1H，J＝7.8Hz)，4.96(s，2H)，3.81(m，1H)，3.24～3.06(m，3H)，2.96～2.52(m，5H)，1.67～1.57(m，2H)，0.95(t，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3-CD3OD)：167.8，143.5，133.2，129.9，129.6，126.8，126.5，119.9，116.2，59.0，55.4，48.8，27.8，25.3，17.2，11.0；MS(EI-HR)：285.1278(M+).
用同法可制得通式为IX
(式中R1为H，C1-C10的直链或支链的烃基，芳香或脂肪类杂环或杂原子取代的烃基，包括：氢，甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，苄基，苯乙基，苯乙烯基，2-氟乙基，3-氟丙基，2-甲氧基乙基，顺或反式-3-碘-烯丙基，3，4-二氯-苯基乙基，3-呋喃甲基，2-呋喃甲基，3-四氢呋喃甲基或2-四氢呋喃甲基)的一系列化合物。
化合物12(AZh-109)的制备：
将化合物5b(201mg，0.88mmol)和盐酸氨基脲(120mg，1.08mmol)溶于乙醇(10mL)，加热回流反应3小时。冷却至室温，过滤，用乙醇洗涤滤饼，得到化合物16(213mg，75.1％)。化合物16冷却至0℃，滴加二氯亚砜(6mL)，在0～5℃，反应3小时，再在室温下反应过夜，加入CH2Cl2(100mL)，将其倾入75mL的17％的乙酸钠，分离有机相。饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得粗品，柱层析(洗脱相为石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1 3％v/vEt3N)分离纯化得深灰色固体12(AZH-109)，92mg，收率为54％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.07(dd，1H，J＝7.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝7.5，7.8Hz)，6.83(dd，1H，J＝7.5Hz)，3.76(m，2H)，3.27～3.05(m，2H)，2.93～2.73(m，3H)，2.66～2.47(m，2H)，1.62(m，2H)，0.97(t，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)：157.8，145.9，135.0，131.5，129.3，127.2，126.9，122.1，58.7，56.0，49.4，28.9，26.0，18.9，11.9；MS(EI-LR)：271(M+)；Anal.Calcd.For C15H17N3S：C，66.39；H，6.31；N，15.48；Found：C，66.25；H，6.32；N，15.10.
用同法可制得通式为X
(式中R1为H，C1-C10的直链或支链的烃基，芳香或脂肪类杂环或杂原子取代的烃基，包括：氢，甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，苄基，苯乙基，苯乙烯基，2-氟乙基，3-氟丙基，2-甲氧基乙基，顺或反式-3-碘-烯丙基，3，4-二氯-苯基乙基，3-呋喃甲基，2-呋喃甲基，3-四氢呋喃甲基或2-四氢呋喃甲基)的一系列化合物。
药理实验实施例：
(1)药物配制
D1R阳性药物[3H]SCH23390及D2R阳性药物[3H]Haloperidol用去离子水溶解至0.01mol/L；受试药物用DMSO溶解至0.01mol/L，然后均用去离子水稀释至100μmol/L。
(2)实验材料
a.受体构建及细胞培养材料
大肠杆菌E.coli.DH5α菌株；昆虫病毒转移载体pVL1393质粒；BaculoGold线性化杆状病毒DNA，购自PharMingen公司；mkD1R cDNA；rD2R cDNA；草地夜蛾离体细胞SF9(Spodoptetra Frugiperda 9)；各种限制性内切酶、Taq DNA聚合酶、T4连接酶，购自TakaRa公司；LB培养基；昆虫细胞培养基TNM-FH；质粒纯化、胶回收、PCR产物纯化试剂盒，购自上海华舜生物技术有限公司。
b.受体结合实验材料
同位素配基[3H]SCH23390(85.0Ci/mmol)、[3H]Spiprone(77.0Ci/mmol)，购自Amersham公司；(+)Butaclamol，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；脂溶性闪烁液。
(3)实验方法
a.D1R、D2R重组病毒的构建
设计引物，对mkD1R和rD2R基因分别进行PCR扩增，通过酶切、连接、质粒转化等反应构建昆虫病毒转移载体pVL1393-mkD1R及pVL1393-rD2R。并通过酶切及测序鉴定。
采用磷酸钙沉淀方法，BaculoGold线性化杆状病毒DNA和pVL1393-mkD1R或pVL11993-rD2R共转染SF9细胞。转染7天后，通过观察细胞形态及生长状况确定重组病毒的产生，收集含重组病毒的培养液，4℃保存。
b.重组病毒产生的鉴定
用倒置显微镜观察被转染的Sf9细胞，如出现以下迹象则表明转染后的细胞有重组病毒产生：
(i)转染后细胞生长速度变慢或基本停止生长；
(ii)细胞变大，一般直径增加25％-50％；
(iii)细胞折光率增大，部分细胞内部出现空泡；
(iv)感染6-7天后细胞开始裂解。
c.受体竞争结合实验
用含以上各种基因的重组病毒分别感染Sf9细胞，48-72小时后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞1000rpm离心5min后弃培液，收胞体，于-20℃保存备用。实验时用Tris-Cl反应缓冲液(PH7.4)重悬。
受体结合竞争实验，将化合物与放射性配基各20ul及160ul受体蛋白加于反应管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10umol/L，30℃水浴孵育60min后，置冰上终止反应；在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/C玻璃纤维滤纸快速抽滤并烘干，滤纸置于0.5ml离心管中，加入500ul脂溶性闪烁液，计数测定放射强度。按以下公式计算各化和物对同位素配基结合的抑制率百分率：
每个化合物每次实验测定两副管，进行两次独立实验。
(4)实验结果
所有新化合物均显示出一定程度的置换相应受体同位素配体的能力，化合物AZH-102和AZH-103在D2受体上的活性比在D1上的活性稍高，而化合物AZH-114和AZH-120在多巴胺D2受体上的活性比在D1上的稍高。化合物AZH-111，AZH-112和AZH-113在两种受体上均表现出一定活性。
所述的同位素包括F-18、I-123、C-11。
上述这些化合物可作为药物先导物进一步发展选择性好活性高的多巴胺受体化合物，并作为多巴胺受体激动剂或抑制剂治疗帕金森氏症、精神分裂症、抑郁症、Tourette综合征、注意力缺陷多动综合征和垂体肿瘤等疾病的潜在药物。经同位素标记后，可作为诊断与多巴胺受体相关疾病的分子探针。
Claims (10)
1.一类异喹啉类化合物，其结构通式如下：
其中R1为H、C1～C10的直链或支链的烃基、杂原子取代的烃基、芳香或脂肪类杂环或非杂环取代的烷基，包括：氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，苄基，苯乙基，苯乙烯基，2-氟乙基，3-氟丙基，2-甲氧基乙基，顺或反式-3-碘-烯丙基，3，4-二氯-苯基乙基，3-呋喃甲基，2-呋喃甲基，3-四氢呋喃甲基或2-四氢呋喃甲基；
X为羰基、亚甲基、亚氨基、＞C-OH或＞C＝；
Y为羰基、亚甲基、亚氨基、＞C＝或＞C＝N-OH；
D环可无或为取代的五元、六元脂肪类或芳香类杂环，包括：吡咯，吡咯烷酮，吡咯啉，1 H-吲哚，二氢吲哚，吡唑，异噁唑，2-氨基噻唑，1，2，3-噻二唑；
n为0～3。
2.根据权利要求1所述的一类异喹啉类化合物，其特征在于：
当R1为H时：
X为羰基、亚甲基、亚氨基、＞C-OH或＞C＝；
Y为羰基、亚甲基、亚氨基、＞C＝或＞C＝N-OH；
D环可无或为取代的五元、六元脂肪类或芳香类杂环，包括：吡咯，吡咯烷酮，吡咯啉，1H-吲哚，二氢吲哚，吡唑，异噁唑，2-氨基噻唑，1，2，3-噻二唑；
n为0～3。
3.根据权利要求1所述的一类异喹啉类化合物，其特征在于：
当R1为C1～C10的直链或支链的烃基，包括：甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基时：
X为羰基、亚甲基、亚氨基、＞C-OH或＞C＝；
Y为羰基、亚甲基、亚氨基、＞C＝或＞C＝N-OH；
D环可无或为取代的五元、六元脂肪类或芳香类杂环，包括：吡咯，吡咯烷酮，吡咯啉，1H-吲哚，二氢吲哚，吡唑，异噁唑，2-氨基噻唑，1，2，3-噻二唑；
n为0～3。
4.根据权利要求1所述的一类异喹啉类化合物，其特征在于：
当R1为各类杂原子取代烃基，包括：2-氟乙基，3-氟丙基，2-甲氧基乙基，顺或反式-3-碘-烯丙基时；
X为羰基、亚甲基、亚氨基、＞C-OH或＞C＝；
Y为羰基、亚甲基、亚氨基、＞C＝或＞C＝N-OH；
D环可无或为取代的五元、六元脂肪类或芳香类杂环，包括：吡咯，吡咯烷酮，吡咯啉，1H-吲哚，二氢吲哚，吡唑，异噁唑，2-氨基噻唑，1，2，3-噻二唑；
n为0～3。
5.根据权利要求1所述的一类异喹啉类化合物，其特征在于：
当R1为芳香或脂肪类杂环或非杂环取代的烷基，包括：苄基，苯乙基，苯乙烯基，3，4-二氯-苯基乙基，3-呋喃甲基，2-呋喃甲基，3-四氢呋喃甲基或2-四氢呋喃甲基；
X为羰基、亚甲基、亚氨基、＞C-OH或＞C＝；
Y为羰基、亚甲基、亚氨基、＞C＝或＞C＝N-OH；
D环可无或为取代的五元、六元脂肪类或芳香类杂环，包括：吡咯，吡咯烷酮，吡咯啉，1 H-吲哚，二氢吲哚，吡唑，异噁唑，2-氨基噻唑，1，2，3-噻二唑；
n为0～3。
6.根据权利要求1所述的一类异喹啉类化合物，其特征在于其中R1为H，C1-C10的直链或支链的烃基，芳香或脂肪类杂环或杂原子取代的烃基，包括：氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，苄基，苯乙基，苯乙烯基，2-氟乙基，3-氟丙基，2-甲氧基乙基，顺或反式-3-碘-烯丙基，3，4-二氯-苯基乙基，3-呋喃甲基，2-呋喃甲基，3-四氢呋喃甲基或2-四氢呋喃甲基；
X为羰基、亚甲基、亚氨基、＞C-OH或＞C＝；
Y为羰基、亚甲基、亚氨基、＞C＝或＞C＝N-OH；
D环可无或为取代的五元、六元脂肪类或芳香类杂环，包括：吡咯，吡咯烷酮，吡咯啉，1H-吲哚，二氢吲哚，吡唑，异噁唑，2-氨基噻唑，1，2，3-噻二唑；
n为0～3。
7.如权利要求1所述的一类异喹啉化合物的制备方法，其特征在于由下列步骤组成，化学反应式如下：
1)化合物1与卤化试剂包括氯、NCS、溴或NBS在溶剂包括二氯化碳、氯仿、四氯化碳或四氢呋喃中反应，所得溴化产物与稀释后的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钡反应，脱除一分子的卤化氢，得2，3-二氢异喹啉2；
2)化合物2与二酸包括丙二酸、丁二酸或戊二酸反应，经加成脱羧得异喹啉酸3；
3)异喹啉酸3与强酸包括三氯氧磷、五氯化磷、三氟甲磺酸或多聚磷酸反应，关环得异喹啉环酮4；
4)异喹啉环酮4与溴代或碘代化合物包括：溴甲烷，溴乙烷，1-溴丙烷，2-溴丙烷，2-溴-2-甲基丙烷，1-溴丁烷，2-溴丁烷，3-溴丙烯，3-溴丙炔，苄溴，1-(2-溴乙基)苯，1-溴-2-苯乙烯，1-溴-2-氟乙烷，1-溴-3-氟丙烷，1-溴-2-甲氧基乙烷，(E)-1-溴-3-碘-丙烯，(Z)-1-溴-3-碘-丙烯，1-溴-2-(3，4-二氯-苯基)乙烷，3-(溴甲基)-呋喃，2-(溴甲基)-呋喃，3-(溴甲基)-四氢呋喃或2-(溴甲基)-四氢呋喃，碘甲烷，碘乙烷，1-碘丙烷，2-碘丙烷，2-碘-2-甲基丙烷，1-碘丁烷，2-碘丁烷，3-碘丙烯，3-碘丙炔，1-(碘甲基)苯，1-(2-碘乙基)苯，1-碘-2-苯基乙烯1-碘-2-氟乙烷，1-碘-3-氟丙烷，1-碘-2-甲氧基乙烷，(E)-1-碘-3-碘-丙烯，(Z)-1-碘-3-碘-丙烯，1-碘-2-(3，4-二氯-苯基)乙烷，3-(碘甲基)-呋喃，2-(碘甲基)-呋喃，3-(碘甲基)-四氢呋喃或2-(碘甲基)-四氢呋喃反应，得相应的N-烷/芳基异喹啉环酮5；
5)异喹啉环酮5与通式[I]
上式中Ra，Rb，Rc和Rd可以相同或者不同，为氢原子、卤素原子、碳原子数1～10的低级烃基、碳原子数1～10的低级烃氧基、酰基、烷基或芳基取代的氨基、硝基、羟基、酰氧基、芳烃基、芳氧基或者芳烃氧基，所示的苯肼衍生物、萘肼及这类化合物的医药上所允许的盐包括：盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐，或其水合物反应，经Fischer吲哚合成法得化合物6；
6)异喹啉环酮5与盐酸羟胺等反应，经贝克曼重排的酰胺7；
7)异喹啉环酮5与甲酸甲或乙酯反应，再与氨基脲、硫代氨基脲处理，得杂环化合物8；
8)异喹啉环酮5与甲酸甲或乙酯反应，再与盐酸羟胺、盐酸巯基胺在酸性介质包括稀盐酸、醋酸、磷酸、对甲苯磺酸中反应，得杂环化合物9；
9)异喹啉环酮5与甲酸酯反应，再与盐酸羟胺或盐酸巯基胺在碱性介质包括吡咯、吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺中反应，得杂环化合物10；
10)异喹啉环酮5在醋酸中与卤化试剂液溴、碘、NBS或NIS反应得羰基邻位卤代物，再与硫脲、脲、氨基脲、硫代氨基脲或其他氨基前体反应，得杂环化合物11；
11)异喹啉环酮5与氨基脲或氨基硫脲在溶剂包括甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、乙二醇、单或双二甲氧基缩乙二醇中回流，再与二氯亚砜反应，得杂环稠和的异喹啉12。
8.根据权利要求1所述的异喹啉类化合物在制备多巴胺受体激动剂或拮抗剂药物中的应用。
9.根据权利要求1所述的一类异喹啉类化合物在制备治疗帕金森氏症、精神分裂症、抑郁症、Tourette综合征、注意力缺陷多动综合征和垂体肿瘤与大脑功能有关疾病药物中的应用。
10.根据权利要求1所述的一类异喹啉类化合物，经同位素包括F-18，I-123或C-11标记后，作为多巴胺受体放射性配体，在制备诊断与多巴胺受体相关的疾病的分子探针中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20081126 |