TWI359148B - - Google Patents

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TWI359148B
TWI359148B TW094137797A TW94137797A TWI359148B TW I359148 B TWI359148 B TW I359148B TW 094137797 A TW094137797 A TW 094137797A TW 94137797 A TW94137797 A TW 94137797A TW I359148 B TWI359148 B TW I359148B
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Masakazu Murata
Yoshihiko Itokazu
Ryu Nakao
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Zeria Pharm Co Ltd
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Description

1359148 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 月係關於㈣衍生物、其溶劑合物、或藥理 二之，鹽、含有此類化合物的醫藥組成物及醫藥等 更詳細說明，則係關於具有優良之降低脂肪組織; =用、降低▲糖作用及降低血中脂質作用， ，脂肪肝'肥胖症、脂質代謝異常症、内臟脂肪症、糖： 血症、耐糖能力不全、高血壓症、非酒精性脂肪 肝、或非酒精性脂肪性肝炎等之預防、治療劑的新賴十坐 何生物、其溶劑合物、或藥理學上容許之其鹽等。 【先前技術】 近年來，肥胖和糖尿病等生活習慣病乃成為問題。因 與脂肪細胞分化標記基因之表現誘導相關的轉錄因子 受到矚目。過氧化物酶體增殖活化受體（Peroxis〇rae
Proliferat〇r Activated Receptor;以下，亦稱為「ppAR」） =知為相關於脂質代謝、發炎之調節、細胞分化和機能調 節等許多生理 '病理現象，故特別受到注目。 PPAR為屬於配基反應性轉錄因子之類固醇/視黃醇 (ret inoid)受體超家族（super family)的核内受體（Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), 1, 235-241; Cell, (1995), 83’ 841-850)。來自各式各樣動物種類的PPAR的cDNA已 被選殖，並且發現複數之PPAR的同型體（isof〇rm)。於哺 乳動物中’已知有PPARa、PPARr及PPAR6三種亞型（J.
Steroid Biochem. Molec. Biol.，（1994)，51，157; Gene 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 ⑤ 1359148
Expression, (1995), 4, 281； Biochem. Biophys. Res.
Commun., (1996), 224, 431； Mol. Endocrinol., (1992), 6， 1634)。 PPAR r已知主要於脂肪組織、免疫系臟器、副腎、脾臟、 小腸、骨路肌、及肝臟中表現。另一方面，PPAR α已知主 要於肝臟、心臟、腎臟、副腎、骨骼肌、網膜中表現。又， PPAR (5已知為無組織專一性而為普遍性地表現。任一種 PPAR均與視黃醇X受體（rxr)形成安定的異質二聚物，並 籲且經由結合至標的基因的專一性j)·辨識序列（ppRE)而 進行控制。 PPAR γ為於脂肪細胞分化的極初期被誘導表現，於脂肪 細胞的分化中’以主要的調節（控制）因子型式擔任重要的 角色。PPAR之直接配基最早被證明者為具有抗11型糖尿 病作用的嗟嗤烷二酮（TZD)系藥劑BRL49653。又，作為 ppar r之内因性配基的候補，已知有抗I丨型糖尿病藥ΤΖΕ) •系的皮歐格他松（？1叩111:犯〇1^)、西格他松（(：丨运1^&2〇1^) 和（Lehmann, J. Μ.，J. (1995) Biol. Chem. 270， 1 2953-12956(非專利文獻1))、前列腺素代謝物之一的 15-脫氧-/^12,14-前列腺素 J2(cell， （1 995)， 83， 803-812; Cell，（1995)，83，813-819(非專利文獻 2))。 更且，已判斷明瞭胰島素抗性改善藥之嗟β坐烧二自同衍生物 為令PPAR r的轉錄活性增大，且已知與胰島素抗性改善 作用、降低血糖值作用及抗高脂血作用有關。 又，PPAR γ異質缺損鼠，由於抑制了脂肪細胞的肥大化 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 7 1359148 和脂肪的蓄積 '胰島素抗性的表現，故提倡PPAR τ為導 向脂肪細胞肥大、脂肪蓄積和胰島素抗性的模式（Mol. Cell, (1999)，4，597(非專利文獻3))。另一方面，已 報導有屬於PPARr促效劑之噻唑烷二酮（TZD)衍生物具有 脂肪細胞的分化誘導作用，令脂肪細胞的數目和脂肪組織 的重量增加（J. Clin. Invest. , (1 996), 98, 1004-1009(非專利文獻4))。因此，TZD衍生物雖可用於 作為糖尿病治療藥，但有助長肥胖的可能性之虞。又，已 ® 知痩素（Leptine)為抗肥胖因子，亦已報導若投予TZD衍 生物則痩素的表現濃度降低（J. Biol. Chem.，（ 1996), 271，9455-9459(非專利文獻5))。由此等背景，PPAR r 拮抗劑（拮抗藥）為抑制對於脂肪細胞的分化並同時令痩 素的表現濃度上升，而被期待於抗肥胖藥方面發揮作用。 為PPAR τ受體結合劑並具有PPAR τ拮抗劑作用的化合 物已被揭示於 W001/30343號、W002/060388號、 • W003/000685號、W02004/024705號等。此等化合物具有 抗肥胖作用、降低脂肪組織重量作用、降低血糖作用、及 降低血中脂質作用等。 另一方面，作為咔唑衍生物為於WOO 1/26653號公報、 W002/00255 號公報、W002/00256 號公報、W002/00257 號 公報及W002/074342號公報（專利文獻卜5)中，揭示有下 列之化合物。於此等文.獻中，揭示以下之化合物作為磷脂 酶A2(sPLA2)抑制劑。 326\ 專利說明書(補件)\95-04V94137797 8 1359148 R1 Rb
於W002/079154號公報（專利文獻6)中，揭示以下之化 合物作為sPLA2抑制劑。
於W098/18464號公報（專利文獻7)中，揭示以下之化 合物作為sPLA2抑制劑。
COR1'
於W096/03377號公報（專利文獻8)中，揭示以下之化 合物作為蕈毒驗（muscarine)受體變構效應物。
於W02004/048333號公報（專利文獻9)中，揭示以下之 化合物作為PPAR r促效劑（作動藥）。 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 9 ⑤ 1359148
參考文獻
專利文獻1 WO01/26653 號公報 專利文獻2 W002/00255 號公報 專利文獻3 W002/00256 號公報 專利文獻4 W002/00257 號公報 專利文獻5 W002/074342 號公報 專利文獻6 W002/079154 號公報 專利文獻7 W098/18464 號公報 專利文獻8 WO96/03377 號公報 專利文獻9 W02004/048333 號公報 非專利文獻1 Lehmann, J. M. , J. (1995) Biol. Chem. 270, 12953-12956 非專利文獻2 Cell, (1 995), 83,: 803-812; Cell, (1995), 83, 813-819 非專利文獻3 Mol. Cell, ( 1 999), 4, 597 非專利文獻4 J. Clin. Invest., ( 1 996), 98, 1004-1009 非專利文獻5 J. Biol. Chem., (1996), 271， 9455-9459 326\專利說明書(補件)\95·04\94137797 10 1359148 【發明内容】 本發月係以提供具有優良之降低脂肪組織重量作用、降 低血糖作用及降低血中脂質作用，並可用於作為脂肪肝、 肥胖症月曰吳代謝異常症、内臟脂肪症、糖尿病、高脂血 症耐糖此力不全、高血壓症、非酒精性脂肪肝 (non-alcoholic fatty liver dxsease ： NAFLD) ^ m =性脂肪性肝 iU 細-aleGhQnesteatQhepatitls :議） m療劑的新穎口卡唾衍生物、其溶劑合物、或藥 j予上谷許之其鹽為其目的。 本發明係以提供PPAR調節劑之新穎㈣衍生物盆溶 :合物、或藥理學上容許之其鹽為與上述不同 :、 7抑制作用或部分抑制作用（或部 :動作用）的新.卡唾衍生物、其溶劑合 上容許之其鹽為盥上述 乂樂埋子 ppARr . ^达不门之目的。本發明係以提供顯示 干Ρ: 分抑制作用(或部分作動作用)，且顯 用的新…衍生物、其溶劑合物、或 八予上合洚之其鹽為與上述不同之目的。 本lx明係以提供含有。卡β坐街生物、、六 學上容許之其鹽作為有效成 ；： = :、或藥理 療劑為與上述不同之=成刀之代謝症候群等之預防、治 本發明係以提供含有上述新顆化 醫藥為與上述不同之目的。 ⑯之4樂組成物或 t發明係以提供用於製造上述新穎化合物上有 員中間產物化合物為與上述不同之目的。 、’ 326傳利說明書麵犯嶋印所 η 本發明者等人有鑑於上情 果，首#•人々7 « 月爭而重複致力研究之結 先5成了具有下述構造的咔唑。 且’本發明去楚/改a 生物及/、。更 PP㈣、車 等化合物為控制㈣，並對於 關連之疾病具有預防 ill gp . Λ 。％、作用，遂完成本發明。 勿]本發明係關於下述-般式⑴所示…衍生 八/谷劑合物、或藥理學上容許之其鹽。
式（I)中， ^為表示亦可具有卜3個選自取代基群Α之取代基的 U芳基、或亦可具有卜3個選自取代基群八之取代基 的5〜7員環芳香族雜環基； X 為表示=N-、=CH-、-〇-、或—s_ ; Y 為表示=N-、-〇-、或-s-; a及b為相同或相異’表示亦可具有選自取代基群a之取 代基的C!-C4伸烧基、亦可具有選自取代基群a之取代基 的CrC4伸烯基、或亦可具有選自取代基群A之取代基的 C2- C4伸炔基； V及Z為相同4相異，表示亞曱基、=N---NH_、_0_、一 s_、 -S(=〇) S(=0)2 C(=〇)〜、—C(=0)NH-、或-NHC(=0)-; 货為表示亦可具有選自取代基群A之取代基的匕吒⑺伸烷 326、專利說明書(補件)\95·04\94137797 12
基、亦可具有選自取代A 亦可具有選自取代基之取代基的C2_Cl。伸烯基、 JL有U佃之取代基的CrCi。伸炔基、亦可 ^亦π且取代基群A之取代基的C3-C7脂環式烴 j基:、'、有1〜3個選自取代基群八之取代基的Μ"伸 R為=氫原子、亦可具有選自取代基群a之取代基的 I ^ %可具有選自取代基群A之取代基的c2-C4稀 基 具有選自取代基群A之取代基的。-。伸炔基、 或有選自取代基群"之取代基的Cl_C道氧基； 氫原子、亦可具有選自取代基群A之取代基的 Cl-C道基' 亦可具有選自取代基群A之取代基的Crcj 基、亦可具有選自取代基群A之取代基的c2-c4快基、亦 可具有選自取代基群A之取代基的el_G4絲基、或亦可 具有3選自取代基群A之取代基的。-。烷硫基； R3為表示氫原子、羥基、氰基、_c(=〇)R4(R、表示氫 原子、經基、亦可具有選自取代基群A之取代基的Cl_C4 烧基、亦可具有選自取代基群A之取代基的Ci_c道氧基、 或亦可具有選自取代基群A之取代基的C,-C4^硫基）、或 -C(-0)NR尺6(只5及R6為相同或相異，表示氫原子、羥基、 亦可具有選自取代基群A之取代基的^道基、亦可具 有選自取代基群A之取代基的C1-C4烷氧基、亦可具有選 自取代基群A之取代基的C,-C4烷磺醯基、或亦可具有選 自取代基群A之取代基的C6-C12芳磺醯基）， 取代基群A為表示 326\專利說明書(補件)\95·〇4\94137797 1359148 鹵素； 羥基； 羧基； 氰基； 亦可纟素、羥基、羧基或胺曱醯基取代1〜3個氫原子的 Ci-Ce烧基； 亦可經函素、經基、羧基或胺甲醯基取代1〜3個氫原子的 C2-C6烯基； 亦可經函素、羥基、羧基或胺甲醯基取代1〜3個氫原子的 C2 - C6炔基； 亦可經鹵素、羥基、羧基或胺曱醯基取代1〜3個氫原子的 Ci-Ce燒氧基； 亦可經鹵素、羥基、羧基或胺曱醯基取代^ C!-C6烷硫基； 于的 亦可經鹵素、羥基、羧基或胺曱醯基取代1 φ Ca-C?脂環式烴基； 3個氫原子的 3個氮原子的 亦可I画素、羥基、羧基或胺甲醯基取代1 C7-C16芳烧基；
甲醯基； C4烧續醯基、或 代或二取代的胺 亦可經鹵素、羥基、羧基或胺曱醯基取代i C6-Cl。芳基； 3個氫原子的 3個氫原子 及亦可經i素、羥基、羧基或胺甲醯基取代i 326傳利說明書(補件)\95·04\94137797 14 的=2?香埃雜環基；所成群。 ρϋΛΟ 物係如根據後述之貫施例所確認般，具 韦。週的ppAR<r抑 PPAR P別居性、PPAR T部分抑制活性、或 MAR 〇：作用活性。
所相 u此’上述之新穎化合物可用於PPAR 所相關之疾病等之 Γ9Ί Α 療和預防等。 N j 一般式（I)所矛+ μ ^ ^ 、 °卡°坐衍生物、其溶劑合物、或藥理 衍生物、f二息中較佳者為，下述一般式（1,)所示之咔唑 合劑合物、或藥理學上容許之其鹽。
。戈筚理σΛ 述[2]之味唾衍生物、其溶劑合物 之其鹽’其中，—般式⑴或—般式（I， t 丁更佳=生物、其溶劑合物、或藥理學上容許之其1 A„亦可具有卜3個選自取代基群a之取代 基、知基、1-萘基、哎？_芡萁i斗、〜 A 次2萘基}、或亦可具有1〜3個選自 :代f群A之取代基的卜夫喃基、售吩基、料基、削 f2、; :t基、十坐基、異十坐酿基、㈣、異㈣ 心井義7坐基、二唾基、嗔二°坐基、派喃*、°比咬基 。井基_、^定基、_基士丫庚因基（azepinyi)}; λ 為衣不=N-、-〇-、或一s_ ; 326'專利說明書(補件)\95-04\94137797 15 Y 為表示、-ο-、或-s-; a及b為相同或相異’表示亦可經鴻素、。一。烷基 院氧基}取代i或2個氫的Ci_c^烷基； 一 v及z為相同或相異，表示亞甲基、一nh_、一 〇_、1 -S(=〇)- ; ^ W為表示亦可具有選自取代基群B之取代基的d-C,。朴 基、亦可具有選自取代基群B之取代基的C2_Ce伸烯基^ 亦可具有選自取代基群B之取代基的C2_C6伸炔基、亦可 具有1〜3個選自取代基群3之取代基的C3_C?伸環烷基、 亦可具有1〜3個選自取代基群B之取代基的C3_C7伸環烯 基、亦可具有1〜3個選自取代基群B之取代基的Cs_c"伸 芳基，所謂取代基群B，為表示由鹵素、Cl_C6烷基、c… 烷氧基、C丨-C6烷硫基、（：丨-(：6鹵烷基、及（：6-(：丨。芳基所成 群； R為表示亦可經{鹵素、Cl_C4烷基、Ci_C4烷氧基、或Li φ _烧基}取代1〜3個氫的CrQ烷基、或亦可經{鹵素、CVQ 院基、C1-C4烷氧基、或鹵烷基}取代1〜3個氫的Cl-c4 烷氧基； 4 R為表示氫原子、亦可經選自取代基群C之取代基取代 1〜3個氫的g-C4烷基、亦可經選自取代基群C之取代基取 代1〜3個氫的Ct-C4烷氧基、或亦可經選自取代基群c之 取代基取代1~3個氫的o-C4烷硫基；所謂取代基群C，為 表示由鹵素、CrC4烷基、CrC4烷氧基、及C1-C4鹵烷基所 成群； 326\專利說明書(補件)\95-〇4\94137797 16 1359148 R為表示氫原子、羥基、氰基、或_C(=0)R4(R4為表示氫原 子、羥基、亦可經{ _素、Cl-C4烷基、C,-C4烷氧基、或c\c、4 鹵烷基}取代卜3個氫的Ci-C4烷基、或可經{鹵素、g_C4 烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4鹵烷基}取代1〜3個氫的c「C4 烷氧基）。 14 [4]如上述[1]或[2]之咔唑衍生物、其溶劑合物、或筚 理學上容許之其鹽，其中，一般式（I)或一般式（1，）所= 之咔唑衍生物、其溶劑合物、或藥理學上容許之其鹽 更佳者為 /'1 A環為表示亦可具有個選自取代基群人之取代基的丨苯 基印基、卜萘基、或2-萘基}、或亦可具有卜3個選自 取代基群A之取代基的{吱喃基、嗟吩基、吼咯基、吡唾 ^米坐基、°可唑基、異呤唑醯基、噻唑基、異噻唑基、 1，2,3-喝二唑基、三唑基、噻二唑 ^、 。答呼基、料基“㈣基、或σ丫庚因基};南土比疋基、 X 為表示、-〇-、或; Υ 為表示=Ν-、-0-、或一s_ ; =b為相同或相異，表示亦可經⑽素ή道基 π燒氧基}取代個氮的Ci_m烧基； — “為相同或相異’表示亞甲基、-.、+、I或 ^示亦可具㈣自取代基❹之取代基的^ ;可：：；有選自取代基w之取代基…伸婦基： 、自取代基群B之取代基的《伸块基、亦可 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 ]? 1359148 具有1~3個選自取代基群8之取代基的C3_C7伸環烷基、 亦可具有1〜3個選自取代基群B之取代基的〇3_匕伸環烯 基、亦可具有1〜3個選自取代基群8之取代基的Cs—^。伸 芳基；所謂取代基群B，為表示由鹵素、C丨-C6烷基、c丨_Ce 烷氧基、c,-C6烷硫基、c广Ce鹵烷基、及Ce_Ci。芳基所成6 群； R1為表示亦可經（鹵素、C丨-C4烷基、C丨-C4烷氧基、或c丨_c4 鹵烷基}取代1〜3個氫的Cl-C4烷基、或亦可經{齒素、Ci_C4 烷基、Ci-C4烷氡基、或c丨-C4鹵烷基}取代1〜3個氫的c丨-c4 烷氧基； 4 R2為表示氫原子、亦可經{Cl_C4烷基、Ci_C4烷氧基、或 Ci-C4鹵烷基}取代1〜3個氫的c丨-C4烷基、亦可經丨c丨_c4烷 基、C丨-C4烷氧基、或c丨-C4鹵烷基}取代1〜3個氫的Cl_c4 烷氧基、或亦可經{C丨-C4烷基、c丨-C4烷氧基、或c丨_C4鹵 烧基}取代1〜3個氫的（:广^烷硫基； R3為表示氫原子、羥基、氰基一c(=〇)R4(R4為表示氫原 子、羥基、亦可經{ _素、CrC4烷基、C丨-C4烷氧基 '或g_c'4 鹵烷基}取代卜3個氫的C丨-C4烷氧基）、或_c(=〇)nr5r6(r5 及R6為相同或相異，表示氫原子、羥基、C]_C4烷基、c丨一G 烧氧基、C1-C4烧磺醯基或Ce-Ci2芳磺醯基）。 [5]如上述[1]或上述[2]之咔唑衍生物、其溶劑合物、 或藥理學上容許之其鹽，其中，一般式（1)或一般式㈠，） 所示之咔唑衍生物、其溶劑合物、或藥理學上容許之其鹽 中，更佳者為 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 ⑤ D9148 A環為表示亦可經{_素、C】_C4烷基、或Ci_C4烷氧基丨取 代1或2個氫的{苯基、卜萘基、或2_萘基}、或，亦可 鰹{鹵素、烷基、或Ci_C4烷氧基}取代丄或2個氫的卜夫 喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、呤唑基、異噚唑醯基、 塞°坐基、異嗟嗤基、派喃基、或π比咬基}; X 為表示=Ν-、-〇-、或; Υ 為表示=Ν-、-〇-、或-S-; • a及b為相同或相異，表示c】_c4伸烷基； V及Z為相同或相異’表示亞曱基、-随_、_〇_、 ~S(=〇)-； 、驭 I為表示亦可經{鹵素、Ci_Ce烷基、或苯基丨取代i或2個 虱的丨匕-匕。伸烷基、C2-C6伸烯基、或C2_Ce伸炔基}、亦 可經{鹵素、G-Ce烷基、或苯基丨取代卜3個氫的{C3_C7 伸環烷基、G-c?伸環烯基、或C6_Clfl伸芳基}; R為表示C1-C4烷基、或c丨-C4烷氧基； • 為表*氫原子、c广(：4烧氧基或C]_C4^硫基； V為表示羥基、或-C(=0)R4(R4為表示氫原子、羥基、亦可 經U素、Cl_C4烧基、Ci_C4烧氧基、或齒絲}取代 1〜3個氫的c,-c4烷氧基）。 [6 ]如上述[1 ]或上述[2 ]之咔唑衍生物、其溶劑合物、 或藥理學上容許之其鹽，其中一般式⑴或一般式（1，）所 丁之卡唑衍生物、其溶劑合物、或藥理學上容許之其鹽 甲，更佳者為 、孤 A環為表示亦可經丨_素、Ci_C4烧基、或⑽烧氧基）取 326傳利說明書(補件)、95_〇物13 切 9148 代1或2個氫的{苯基、卜萘基、或2-萘基}、或，亦可 處素、基、或烷氧基}取代1或2個氫的卜夫 °南基、嗟吩基、吡咯基、咪唑基、呤唑基、異呤唑醯基、 塞0坐基、異。塞°坐基、娘喃基、或D比咬基}; X及Y為’（i)X為表示-0-，且Y為表示=N- ; (ii)X為 下N 且Y為表示-〇 -或-S-;或（iii)X為表示- S-， 且Y為表示; • a及b為相同或相異，表示c广〇4伸烷基； v及z為相同或相異，表示_NH_、_〇---s_、或_s(=〇)一； W為表示亦可經{鹵素、Ci-C6烷基、或苯基}取代1或2 個氫的{C^C!。伸烷基、c2-C6伸烯基、或C2-C6伸炔基1、 亦可經{鹵素、Cl_Ce烷基、或苯基丨取代1〜3個氫的{C3_C7 伸故烧基、Cs-C7伸環烯基、或c6-Ch伸芳基}; R1為表示c丨-C4烷基、或c丨_c4烷氧基； 3R2為表示氫原子、G-C4烷氧基或C〗-C4烷硫基； _ R為表不—C(=0)R4(R4為表示羥基、亦可經{函素、G-C4烷 基、c丨-C4烷氧基、或Ci_C4鹵烷基丨取代1〜3個氫的Ci_c4 烷氧基）。 [7 ]如上述[1 ]或上述[2 ]之η卡嗤衍生物、其溶劑合物、 或藥理學上容許之其鹽，纟+，-般式（I)或-般式（I’） 所示之咔唑衍生物、其溶劑合物、或藥理學上容許之其鹽 中’更佳者為 袠為表示本基、2 -咬喃基、2 — ^塞吩基、或4 -η比咬基； X及Υ為，（i)X為表示_〇_，且γ為表示=N_ ; (ii)x為表 32轉利說明書(補件)\95-(M\94137797 ⑤ ⑶ yi48 不~^ ’且Y為表示**0-或-s-;或（iii)x為表示-s-，且γ 為表示=Ν- · &及b均為表示亞甲基； V及Z均為表示; 為表不亦可級苯基或c丨-C6烷基取代1或2個氫的Ci-C丨〇 伸烷基；伸笨基或1,3-環己基； R為表示曱基； 1*^ 2 R為表示曱氧基； R為表示敌基。 [8]#如上述[丨]或上述[2]之咔唑衍生物 '其溶劑合物、 或藥理學上容許之其鹽，其中，-般式⑴或-般式（I，） 所不之咔唑衍生物、其溶劑合物、或藥理學上容許之其趟 中，更佳者為 八孤 A環為表示苯基； X為表示-〇-； Y為表示=N-; a及b均為表示亞曱基； v及Z均為表示-〇一； W為表示亦可經c丨-C4烷基取代1或2個氫的c丨-C4伸烷基; R1為表示甲基； R2為表示曱氧基； R為表示叛基。 [9]如上述[1]或上述[2]之咔唑衍生物 '其溶劑合物、 或藥理學上容許之其鹽，其中，一般式（1)或一般式（1,) 326\專利說明書(補件)\95_04\94丨37797 丄咖148 或樂理學上容許之其鹽 所示之咔唑衍生物、其溶劑合物、 中，更佳者為 A環為表示苯基； X為表示; Y為表示=N-; 3及b均為表示亞曱基； V及Z均為表示_〇一 ；
W為表示亞甲基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、乙基亞甲 ::異丙基亞甲基、伸乙基、曱基伸乙基、或異丙基伸乙 R為表示甲基； R2為表示甲氧基； R3為表示羧基。 [10J如上述[丨]或上述[2]之咔唑衍生物、其溶劑合物、 或樂理學上容許之其鹽，其中，一般式⑴或一般式（！，） 鲁所示之咔唑衍生物、其溶劑合物、或藥理學上容許之其鹽 中，更佳者為 A環為苯基， X為表示=N-， Y為表示-〇-， a及b為相同或相異’表示亞曱基或伸乙基， V及Z均為表示-〇一， W為表示亦可經C丨-C4烷基取代丨或2個氫的c丨_C4伸烷基， R為表示曱基， 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 22 ⑤ 1359148 R2為表示甲氧基， R為表示缓基。 之:。坐衍生物、其溶劑合物、或藥理學 ，、现，、中，一般式（1)所示之咔 溶劑合物、或藥理學上容許之其鹽 J生物、、 所示之咔唑衍生物為 佳者為一般式（I) {9-[3-甲氧基-4-((5-甲基!其w
¥基卜9H-十坐_4_基氧基}乙酸、土…4'基氧基)- 丨9-[4-((2十夫甲[十坐+基 甲氧基4基]-9H-口卡唾一 4 一基氧基}乙酸、 " m曱9=+((5-甲基苯基，+基)甲氧 基）_，基]-9H-十坐+基氧基卜2_曱基_丙酸、 ⑴2 {9-[3-甲氧基-4-((5__甲基_2 一苯基等哇一 4一基）曱 氧基节基]-9H-味唾+基氧基}丙酸、 土 ⑴2 {9-[3-曱氧基-4_((5—甲基_2_苯基一十坐4 一基）曱 氧基）-节基]-9H十坐-4_基氧基} 丁酸、 (±) 2 {9-[4-((2-(咬喃 基）甲氧 基）—3_甲氧基1基]I，坐+基氧基卜2 一苯基—乙酸、 2 {9 [4 ((2-(呋喃-2-基〜甲基_ p夸唑_4一基）甲氧 基）-3-甲氧基-节基）_9Hn4_A氧基]_2_曱基-丙酸、 2-{9-[3-(甲氧基一4-((5_曱基一2一噻吩_2_基一呤唑_4_基） 甲氧基）-爷基]-9HH4、基氧基卜2_曱基__丙酸、 2一{9_[3一 甲氧基—4-((5H2-吼咬基 ϋ_4_ 基） 甲氧基）-节基]-9Η-η卡哇基氧基卜2_甲基_丙酸、 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 ^ " ⑤ 1359148 (±)-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3_曱基-丁酸、 (±)-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-°号唑-4-基）曱 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、 4- {9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-°号唑-4-基）曱氧 基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基} 丁酸、 2-曱基-2-{9-[4-((5-曱基_2_苯基-呤唑-4-基）甲氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、 春 2-{9-[3-((2-(呋喃-2-基）-5-曱基号唑-4-基）曱氧 基）-4-曱氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-曱基-丙酸、 2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱氧 基苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-曱基-丙酸、 2-{9-[3-曱氧基-4-((4-曱基-2-苯基-噻唑-5-基）曱氧 基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-曱基-丙酸、 (±)-2-{ 9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基唑-4-基）曱 φ 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}己酸、 (±)-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}庚酸、 (±)-2-{ 9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}癸酸、 5- {9-[ 3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基号唑-4-基）曱氧 基）-苄基]-9Η-咔唑-4-基氧基}戊酸、 6- {9-[3-曱氧基-4-(( 5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱氧 基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}己酸、 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 24 ⑤ 1359148 3-{9-[ 3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱氧 基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2, 2-二曱基-丙酸、 3-{9-[4-((2-呋喃-2-基）-5-曱基-°等唑-4-基）曱氧 基）-3-曱氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2, 2_二曱基-丙酸、 3-{9-[3-曱氧基-4-(( 5-曱基-2_(噻吩-2-基）呤唑_4_基） 甲氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2, 2-二曱基-丙酸、 3-{9-[3-曱氧基-4-（（5-曱基-2-吡啶-4-基-口号唑-4-基） • 甲氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2, 2-二曱基-丙酸、 (±)-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基等唑-4-基）曱氧 基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯基乙酸、 (±)-4-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基吟唑-4-基）曱 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-曱基-丁酸、 (5)-( + )-2_{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）甲氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸、 I- Φ (S)-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-。号唑-4_基）曱 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、 (S)-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-口号唑-4-基）甲 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-曱基-丁酸、 (8)-2-{9_[3-曱氧基_4-((5-曱基-2_苯基-°号唑-4-基）曱 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、 (R)-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基} 丁酸、 (R)-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基号唑-4-基）曱 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 25 ⑧ 1359148 氧基）-苄基]-9Η-σ卡唑-4-基氧基丨丙酸、 (R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-呤唑_4一基）甲 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基卜3-曱基-丁酸、 (R)-2-{9-[3-甲氧基一4-((5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）甲 氧基）-苄基]- 9H-咔唑-4-基氧基丨戊酸、 4-((9-(4-((5-甲基-2-苯基嘮唑一4-基）曱氧基）_3_曱氧 基苄基）-9H-咔0坐-5 一基氧基）甲基）苯曱酸、 2- {9-[3-甲氧基一4-((5-甲基-2-苯基咩唑_4_基）甲氧 •基）-苄基]-9H-咔哇_4_基氧基}苯曱酸、 3- {9-[3-曱氧基-4-((5-甲基_2一苯基呤唑_4一基）甲氧 基）-苄基]-9H-叶哇-4-基氧基}苯甲酸、 4- {9-[3-曱氧基-4-((5-甲基_2_苯基呤唑_4_基）甲氧 基）-苄基]-9H-咔唾-4-基氧基丨苯曱酸、 (+ )-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-呤唑—4-基）甲 氧基）-苄基]—9H-咔唑-4-基氧基卜2_苯基乙酸、 • (_)一2-<9-[3一甲氧基一4 —((5-甲基-2_苯基-呤唑一4 —基）甲 氧基）-苄基卜9H-咔唑-4-基氧基卜2_苯基乙酸、 (-）-4-{ 9-[3-甲氧基一4-((5-甲基-2-苯基-号唑一4一基）甲 氧基）-苄基卜9Η-咔唑-4-基氧基卜2_曱基_ 丁酸、或 ( + )-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基一2_苯基-呤唑_4_基曱 氧基）-节基）—9H-咔唑-4-基氧基]_2一甲基一丁酸。 [12]本發明之其他態樣為含有上述[1 ] ~ [丨丨]任一項之 °卡。坐衍生物、其溶劑合物、或藥理學上容許之其鹽’與藥 理予上合5午之載體的醫藥組成物。此醫藥組成物主要可用 326傳利說明書(補件)\95_〇4\94137797 於作為與舰機能相關的醫藥組成物。此醫藥組成物可 用於作為PPAR7之拮抗劑等之用於户療戋預防ppA 關的疾病等。 之用H戈預防PPAR所相 Π3]树明之其他態樣為含有上述[ih⑴任 十坐衍生物、其溶劑合物、或藥理學上容許之其鹽作為有 政^分之代謝症候群的預防劑、治療劑。於本說明書中， 所明「預防劑、治療劑」為意指預防劑或治療劑以外 含具有作為預防劑及治療劑機能的藥劑。所謂預防，為咅 指防止延遲成為其症狀。於本發明中，所謂治療，為意 緩和、或治癒其症狀。 ”曰 [14 ]纟發明之其他態樣為含有上述⑴〜⑴]任—項 十坐衍生物、其溶劑合物、或藥理學上容許之其鹽作為 效成分之脂肪肝、肥胖症、脂質代謝異常症、内臟脂肪症、 糖尿病、南脂血,症、耐糖能力*全、高血壓症、非酒精性 脂肪肝、或非酒精性脂肪性肝炎的預防劑、治療劑。 [15] 本發明之其他態樣為含有上述[1]〜[11]任—項之 咔唑衍生物、其溶劑合物、或藥理學上容許之其鹽作為有 效成分之脂肪肝或肥胖症的預防劑、治療劑。 * [16] 本發明之其他態樣為含有上述[。〜[丨^任—項之 咔唑衍生物、其溶劑合物、或藥理學上容許之其鹽作為有 效成分的PPAR調節劑。 [17] 本發明之其他態樣為含有上述I；丨μ 丨]任—項之 咔唑衍生物、其溶劑合物、或藥理學上容許之其鹽作為有 效成分的PPAR 7*拮抗劑。 326\專利說明書(補件)\95_〇4制〗37797 27 ⑧ [18]本發明之其他態樣為含有 咔唑衍生物、其溶劑合物“述f J f 1]任-項之 ..,d D物或樂理學上容許之其鹽的用 运’係用於製造脂肪肝 π广耵肥胖症、脂質代謝異常症、内臟 曰肪f、糖尿病、高脂血症、耐糖能力不 =酒精性脂肪肝、或非酒精性脂㈣肝炎 劑。 [19 ] *發明之其他態樣為下述式(I ”)所示之咔唑衍生 #物^溶劑合物、或其藥理學上容許之其鹽。此態樣為關 於般式（I)或一般式(1’)所示之咔唑衍生物的中間產 物。-般式（I”）中，T為_0H者為後述式（VI)所示之中間 產物，特別根據後述之β法，製造一般式（1)或一般式G，） 所示之卡η坐衍生物等之時可有效使用。一般式（I ”）中，丁 為ΟΡ(Ρ為保護基）者為後述式（V)所示之中間產物，特別 根據後述之Β法，製造一般式（1)或一般式（Γ)所示之咔 唑衍生物等之時可有效使用。一般式（I”）中，Τ為 •者為後述式（Vni)所示之中間產物，特別根據後述之c 法’製造一般式（I)或一般式（丨，）所示之咔唑衍生物等之 時可有效使用。
(Π 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 28 (式(I )中’A環為表示亦可夏 之取代基的Ce-C!D芳基、或二有1〜3個選自取代基群A A之取代基的5〜7員環芳香族個選自取代基群 X 為表示、=CH-、-〇 ^ ^ _ υπ υ'、或、S-; Υ為表不=Ν-、-〇_、或〜. a及b為相同或相異，表 代基的Cl-C4伸烧基、亦可、：有選自取代基群A之取 的CrC4伸稀基、或亦可μ =自取代基群A之取代基 。2-。4伸炔基； 〃有、自取代基群A之取代基的 -C(=〇)-^C(=〇)NH-^t.NHC(=〇)_； c，Rc 41 m子 '亦可具有選自取代基群A之取代基的 == 有選自取代基群A之取代基…烯 二二了 $自取代基群A之取代基的G2_G4炔基、或 ϋ選自取代基群A之取代基的㈣烷氧基； Γ _ Λ r氫原子、亦可具有選自取代基群a之取代基的 、元▲亦可具有選自取代基群A之取代基的稀 基、亦可具有選自取代基群A之取代基的C2-C4块基、亦 可〆、有選自取代基群A之取代基的Ci_c道氧基、或亦可 具有選自取代基群A之取代基的CrCi硫基； T 為表示-oh、-op、4_v_w_p,; P為表示亦可具有選自取代基群A之取代基的Ci_C4烷 基、亦可具有選自取代基群A之取代基的G-C4脂肪族醯 基、或亦可具有選自取代基群A之取代基的C7-Cn芳香族 29 326溥利說明書(補件)\95-〇4\94i37797 1359148 醯基； V為表示亞曱基、=N---NH---Q---S_ _C(=〇)~、〜C(=〇)NH-、或-NHC(=〇)- 、-s(=o)-、_s(=〇)2一、 、不亦可具有選自取代基群A之取代基的匕-U伸烷 二。亦可具有選自取代基群A之取代基的C2-C1(>伸烯基、 =可具有選自取代基群A之取代基的Cz-C,。伸炔基、亦可 有1 3個選自取代基群A之取代基的g—c?脂環式烴
基、亦可具有個選自取代基群A之取代基的 芳基； W P’為表示亦可具有選自取代基群A之取代基的（:广^烷 基、亦可具有選自取代基群A之取代基的G-C4脂肪族醯 基、或亦可具有選自取代基群A之取代基的C7_Cn芳香族 酿基； 取代基群A為表示 鹵素； φ 羥基； 緩基； 氰基； 亦可經鹵素、羥基、羧基或胺曱醯基取代1〜3個氫原子的 Ci-Ce烷基； 亦可經鹵素、羥基、羧基或胺曱醯基取代1〜3個氫原子的 C2-C6稀基； 亦可經鹵素、羥基、羧基或胺曱醯基取代1〜3個氫原子的 C2-C6快基； 326\專利說明書(補件)\95·04\94137797 30 ⑧ 1359148 基或胺甲酿基取代卜3個氫原子的 絲、叛基或胺？酸基取代卜3個氫原子的 ::::=，基或胺甲—原子的 ctm_、縣或胺甲酿基取代1〜3個氫原子的 ::二=氧，——醯基、或 甲醯基，·選出之取代基予以單取代或二取代的胺 素、經基、•基或胺甲醯基取代卜3個氫原子的 ㈣素、經基、㈣或胺甲醯基 的w員環芳香族雜環基；所成群。）乳原子 上」二述[19]之咔唑衍生物、其溶劑合物、或藥理學 其鹽’其中，一般式（1，，）所示之味唾衍生物、盆 :谷別口物、或藥理學上容許之其鹽中，更佳者為式中： Π表其示亦可具有卜3個選自取代基群A之取代基的{苯 :代蔡基、或2 —蔡基}、或亦可具有1〜3個㈣ 土 _ A之取代基的丨呋喃基、噻吩基、吡 基、㈣基、啊基、異物基、嗔哇基、異嗔哇基坐 1，2, 基、三絲、€二哇基、“基"比咬基、 嗒呼基、嘧啶基、吡呼基、或吖庚因基}; 326傳利說明書(補件)\95·04\94137797 31 ⑧ 1359148 X 為表示=N-、-〇-、或-S-; Y 為表示=N-、-〇-、或-S-; a及b為相同或相異’表示亦可經{鹵素、C1-C4烧基、或 Ci-C4烧氧基}取代1或2個氫的Ci-C4伸烧基； Z 為表示亞曱基、-NH-、-0-、-S-或-S(=0)-; R1為表示亦可經{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或Ci-C4 鹵院基}取代1〜3個氫的Ci-C4烧基、或亦可經{鹵素、κ4 院基、C1-C4烷氧基、或C1-C4鹵烷基}取代1〜3個氫的C1-C4 籲烷氧基； R2為表示氫原子、亦可經選自取代基群C之取代基取代 卜3個氫的CrC4烷基、亦可經選自取代基群（；之取代基取 代1〜3個氫的Ci-C4烧氧基、或亦可經選自取代基群匸之 取代基取代1〜3個氫的G-C4烷硫基；所謂取代基群c，為 表示* *素、C,-C4烧基、Cl-C道氧基、及Cl_c4鹵燒基所 族=表示C-C遺基、Cl 一 C,脂肪族酿基、或C7_c"芳香 V為表示亞，基、，…_〇m(=〇)_; :為：示亦可具有選自取代基群8之取代基 ί、亦可具有選自取代基群b之取代基的C2-Ce伸J说 ::具有選自取代基群B之取代基的C2_Ce伸炔美、二、 1〜3個選自取代基群B之取代基的C3-C7伸；燒：可 具有卜3個選自取代基群β之取代基的k伸^烯 32 326'專利說明書(補件)\95·0_】37797 32 ⑧ 1359148 f、亦可具有1〜3個選自取代基群B之取代基的Μ,。伸 芳基所明取代基群B，為表示由鹵素、（^_c6烷基、 烷氧基、Ci-Ce烷硫基、CrCe鹵烷基、及Ce-Cio芳基所成 P’為表示C丨-C4烷基、C丨-C4脂肪族醯基、或C7-Cn芳香族 酿基。 、 [21 ]如上述[19 ]之咔唑衍生物、其溶劑合物、或藥理學 上谷蜂之其鹽，其中，一般式（I”）所示之咔唑衍生物、其 籲溶劑合物、或藥理學上容許之其鹽中，更佳者為 式（Γ)中， A環為表示亦可具有1〜3個選自取代基群A之取代基的{笨 基、昨基、：!-萘基、或2-萘基}、或亦可具有1〜3個選自 取代基群A之取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑 基' 咪唑基' 4唑基、異4唑醯基、噻唑基、異噻唑基、 1，2, 3-二唑基、三唑基、噻二唑基、哌喃基、吡啶基、 馨嗒σ井基、嘧啶基、吡η井基、或吖庚因基}; X 為表不=Ν-、-0_、或-S-; Υ 為表示=Ν_、_0_、或-S-; a及b為相同或相異，表示亦可經{鹵素、Ci-C4烷基、或 CrG烷氧基丨取代1或2個氫的G-C4伸烷基； Z 為表示亞曱基、-NH-、-0-、-S-或-S(=0)-; R1為表示亦可經{鹵素、CrC4烷基、G-C4烷氧基、或匕-(：4 鹵烷基}取代1~3個氫的CrC4烷基、或亦可經{鹵素、CrC4 院基、C1-C4燒氧基、或C1-C4鹵烧基}取代1〜3個氫的C1-C4 326\專利說明書(補件)\95-04\94丨37797 33 1359148 烷氧基； R為表不氫原子、亦可經{C丨-C4烷基、C丨-C4烷氧基、或 C丨-C4鹵烷基}取代1〜3個氫的c丨-C4烷基、亦可經{(^匕烷 炫•氧基、或Ci-C4鹵跪基}取代1〜3個氫的 二=、或亦可經―Ci-㈣基、或心 说基丨取代卜3個氫的C,-C4烷硫基； τ為表示-0H、—〇p、或^卟，； 乂 t表示燒基、⑼脂肪族醯基、或（^芳香 方矢酉5&基； 々曰 V 為表示亞甲基、一NH_、_〇一、_s_、或_s(=〇)^ L為表示亦可具有選自取代基群B之取代基的伸烧 土、亦可具有選自取代基群B之取代基的C2_Ce其、 =具有選自取代基群B之取代基的Μ伸块基、二 具有1〜3個選自取代基群Β之取代基的C3-C7伸環尸其 有卜3個選自取代基君"之取代基的心；烯 二美亦：具有!读自取代基君"之取代基 =所謂取代基群B’為表示由齒素、c : :氧一烧硫…娜、及-心 =表示一、—族酿基一 [22丄如上述[19]之㈣衍生物、其溶劑合物、或藥理風 :广之其鹽，其中一般式(1，，)所示之咔唑衍生物、： 切合物、或藥理學上容許之其鹽+，更佳者為式n，，f谷 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 34 不亦可經U素、Cl_C4烧基、或 個氨的{苯基、！-蔡基、或2_蔡基}，或，亦可 料基、或C,~C4烧氧基丨取代1或2個氫的卜夫 噻：基、吡咯基"米唑基、十坐基、異呤唑酿基、 土 異噻唑基、哌喃基、或吡啶基}; X為表示冲-、-〇-、或 Y為表示=N-、-〇-、或{;
^及b為相同或相異，表示c丨伸烷基； 丨：：亞甲基、_NH—、m_s(=〇)—; 「、二C丨-C4烷基、或G-C4烷氧基； 為表不氫原子、C丨-C4烷氧基或c丨-C4烷硫基； 為表示-OH、-op、或]_w_p,; p為表不烯丙基、苄基、甲氧曱基、或第三丁基； :為表示亞甲基、普、如如或哥.；
2表示亦可經{齒素、C1 {院基、或苯基}取代！或2個 ，的c,-Cl。伸院基、C2_C6伸稀基、或C2-Ce伸快基}、亦 伸=、Λ素、Cl-Ce烧基 '或苯基}取代1〜3個氫的（C3-C7 ，衣烷基、C3-C7伸環烯基、或C6_Ci0伸芳基}; P’為表示C,-C4烷基、烯丙基、节基、或曱氧甲基。 [2^]如上述[19]之咔唑衍生物、其溶劑合物、或藥理學 2許之其鹽’其中—般式（I，，）所示之料衍生物、其溶 W :物、或藥理學上容許之其鹽中，更佳者為式。，。中， A環為表示亦可經{函素、Ci_C4烧基、Aw烧氧基}取 代1或2個氫的{笨基、卜萘基、或2_蔡基}、或，亦可 326傳利說明書(補件)Χ95·_4137797 35 丄359148 知·{ ii素、C丨-C4烷基、或Ci-C4烷氧基丨取代1或2個氫的{吱 喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吟唑基、異呤唑醯基、 °塞唾基、異噻唑基、哌喃基、或吡啶基}; X及Y為，（i)X為表示且γ為表示=Ν_ ; (ϋ)χ為 表示=N-，且γ為表示_〇_或_5_ ;或（ίΗ)χ為表示， 且Y為表示=N-; &及b為相同或相異’表示c丨-C4伸烧基； Z 為表示-NH-、-0-、-S-、或-S(=〇)-;
Rl為表示C丨-C4烷基、或C丨-C4烷氧基； R2為表示氫原子、C,-C4烷氧基或c丨-C4烷硫基； T 為表示-oh、-op、或 H-P，； p為表示烯丙基、苄基、曱氧曱基、或第三丁基； v 為表示亞甲基、-NH-、-〇-、、或-s(=0)-; ^為表示亦可經{鹵素、Cl_Ce烧基、或苯基}取代工或2個 虱的{C,-Ci。伸烷基、CrCe伸烯基、或C2_Ce伸炔基卜 素、Cl-C6烧基、或苯基}取代卜3個氣的{C3{ 申蜋烷基、C3_C7伸環烯基、或Cfi-C1D伸芳基}; p’為表示C,-C4烷基、烯丙基、苄基、或曱氧曱基。 本發明之化合物係如根據後述之實施例所證^般，對於 PPARr顯示極優良的抑制作用或部分的抑制作用二 的作動作用）。又’於本發明之化合物中，亦有顯示刀 作動作用者。因此’本發明之化合物可謂為 PPAR調節活性的化合物。因此，若使用本發明之化/物有
則可控制PPAR ’故有效於預防、治療ppAR 縻WAR所關連的疾病。 ⑧ 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 36 1359148 更具體而言’本發明之化合物可有效預防'治療代 為？有Γ明作為有效成分之本發明的醫藥組成物 或西樂為具有降低脂肪組織重量作用、降低血糖作用及降 低血中脂質作用，且可用於作為脂肪肝、脂質代謝里： 症肥f症' 内臟脂肪症、糖尿病、高脂血症、耐糖能力 =錄高血壓症、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎 等各種疾病的治療劑及或預防劑。 中則可提供用以製造本發明化合物的新賴 【實施方式】 (1.咔峻衍生物 '其溶劑合物、或藥理學 藥…衍生物'其溶劑合物 本發明之;。=其生鹽物(=稱為「本發明之化合物士 物。 ·，、、下一般式（I )所示之咔唑衍生
選 個 式（I)中， A環為表示亦可具有1〜3個 C6一Cl°芳基、或亦可具有卜3 的5〜7員環芳香族雜環基； 326傳利說明書(補件)奶·_413 自取代基群A之取代基的 選自取代基群A之取代基 :CH-、-Ο-、或-S-; ~〇-、或-s-; 為表示=Ν·~ 為表示 代基b的為。相同或相異’表示亦可具有選自取代基群A之取 的C2 C4伸烧基、亦可具有選自取代基群A之取代基 C2$伸基、或亦可具有選自取代基群A之取代基的 為相:(或：異’表示亞甲基、=N_、，…。-、-S-、 w 為 ）2 C(=0) C〇0)NH-、或一NHCOO)-; 基；=選自取代基群A之取代基的⑽ 亦可代基群A之取代基的C2~Cl。伸烯基、 且有 /自取代基群A之取代基的G-Ch伸炔基、亦可 基、亦可Λ選自取代基群A之取代基的^脂環式煙 芳基；了具有1〜3個選自取代基群A之取代基的Ce_Ci。伸 。-(：4;^丁氫原子、亦可具有選自取代基群A之取代基的 基、具有選自取代基群A之取代基的^烯 或亦可取代基群六之取代基的C2—。伸缺基、 :::有選自取代基君“之取代基的Ci_C4氧基； Ci-c4^t ^原子、亦可具有選自取代基群A之取代基的 基二且：可具有選自取代基群A之取代基的。切 可且有：白 自取代基群A之取代基的㈣块基、亦 且i、二代基群a之取代基的㈣烷氧基、或亦可 =自取代基群A之取代基的_硫基； …不氫原？、㈣、氰基、哥q)r4(r4為表示氫原子、 專利說明書(補件沙5·_413?797 38 1359148 搜基、亦可具有選自取代基群A之取代基的Ci_C4炫基、 亦可具有選自取代基群A之取代基的道氧基、或亦 可具有選自取代基群A之取代基的Ci_C4烷硫基）、或 -C〇0)NR5R6(R5& R6為相同或相異，表示氫原子、羥基、 亦可具有選自取代基群A之取代基的Ci_C4烷基、亦可具 有選自取代基群A之取代基的Cl_C4烷氧基、亦可具有選 自取代基群A之取代基的烧續酿基、或亦可具有選 自取代基群A之取代基的Ce_Cl2芳磺醯基）， 馨取代基群A為表示 鹵素； 羥基； 羧基； 氰基； 亦可經鹵素、羥基、羧基或胺曱醯基取代卜3個氫原子的 Cl - C6烧基； •亦可經鹵素、羥基、羧基或胺曱醯基取代1〜3個氫原子的 C2-C6稀基； 亦可經鹵素、羥基、羧基或胺曱醯基取代個氫原子的 C2-C6快基； 亦可經鹵素、羥基、羧基或胺曱醯基取代1〜3個氫原子的 Cl -C6烧氧基； 亦可經鹵素、羥基、羧基或胺曱醯基取代1〜3個氮原子的 Cl - C6烧硫基， 亦可經鹵素、羥基、羧基或胺甲醯基取代1〜3個氫原子的 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 39 1359148 C3~C?脂環式烴基； 亦可經函素、羥基、羧基或胺曱醯基取代個氫原子的 C7一C16芳烷基； 亦可經（：!-(：4烧氧-幾基、Cl_c4烷基、Ci_C4^續酿基、或 k。芳磺醯基所選出之取代基予以單取代或二取代的胺 甲醯基； 亦可經鹵素 C6-Cl。芳基； 羥基、羧基或胺曱醯基取代丨〜3個氫原子的
=可經鹵素H㈣或胺曱醯基取代 :5〜7員環芳香族雜環基;所成群。另外，式⑴戶= 坐'生物較佳為上述之(I，)所示的咔唑衍生物。 之：亡：明書中’所謂「C“n」為意指碳數為m個〜η個 万签」馬思心由芳香族烴類脫 虱原子所產生的一價基。作 個、、。口至糸之 節基、1-萘基、及2-蔡基 。方基，可列舉苯基、 所謂「芳香族雜環基」為意 原子、氮原子及硫原子所成群之雜";子、有」'3個選自氧 基。作為5〜7員環之芳番：原子的方香族性雜環 基、t各基"比嗤基、味料雜=基可列舉咳喃基、嗟吩 唑基、異嗟哇基、— /C了哇基、異°号唾酿基、噻 等之5員芳香族雜環基；·^ H唾基 基、或°比口井基等之6員芳土 :°比°疋基、°荅。井基、喷咬 員芳香族雜環基。作為芳矢雜糸基，或吖庚因基等之7 作為方麵雜環基，最料 7 326傳利說明書(補件)\95-_4]37797 、杳無 丄 雜環基或6員芳香族雜環基。 類失去？ Ιι炫基」為思指由直鍵狀或分支鏈狀之脂肪族烴 列舉亞甲基、甲基亞甲f的-⑷作為⑽伸炫基可 l-ψ r Ά 土 土、伸乙基、伸丙基、三亞甲基、 Τ基伸乙基、四亞甲美 fA…I ☆甲基、卜甲基二亞甲基、2-甲基三亞 美二 亞甲基、卜甲基伸丙基、1，卜二甲基伸乙 基 五亞甲基、1-甲其Γ7Π：π：ι»·ι^ 甲基四亞子基四亞甲基'3-2,2-二甲A :亞甲：亞甲基义卜二甲基三㈣、 卜甲基五亞甲美、2甲其 甲基二亞甲基、六亞甲基、 甲基2-甲基五亞甲基、 尹基五亞甲基、5-甲基五亞甲基卜 4 ，2-甲基四亞甲基、3，—基四亞甲基、“美 四基、七亞曱基、卜甲基六亞甲基、2-甲美山亞甲/ 5-甲基六亞甲基、3_乙 甲基-”基、 凸甲其、ς田甘 八亞甲基、2-甲基七 亞：基5-甲基七亞甲基、2_乙基六亞甲基、2_ ，五亞甲基、及3-乙基I甲基五亞甲: 以c,-c4伸烧基為佳，且以Ci_C2伸烧基為更佳〆·.，申几土 所謂「伸烯基」為意指由具有 之脂肪族烴類失去2個氨原子所產生直鏈】== —伸婦基可列舉伸乙稀基、卜伸丙稀基基丙^為 2- 甲基]-伸丙烯基、卜伸丁烯基、2_ 席：、 缔基、3-甲基-2-伸丁烯基、】一伸戊稀基、^戍=丁 3- 伸戍烯基、4-伸戊烯基、及卜伸己烯基。 - 所謂「伸炔基」為意指由具有三鍵之直鏈狀或分支鍵狀 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 /、 41 ⑤ 1359148 之脂肪族經類失去2個氫原子所產生的二價基。作為 C2一C,°伸块基可列舉伸乙炔基、1-伸丙炔基、2-伸丙块基、 2- 甲基-卜伸丙炔基、卜伸丁块基、2-伸丁快基、3_伸丁 炔基、、3-甲基-2-伸丁块基' 卜伸戊快基、2 —伸戍块基、 3- 伸戊炔基、4-伸戊炔基、及卜伸己炔基。 所明知％式烴基」為意指飽和或不飽和之脂環式烴 基。=為C3-C7脂環式烴基可列舉環丙基、環丁基、環戊 基^己基、及環戊基等之環烧基；或2_環戍稀一卜基、 2 %己烯卜基、及3_環己烯+基等之環烯基。 所口月伸芳基」為意指由芳香族煙類脫離2個結合至環 之氫原子所產生的二價基。作為構成Μ。伸芳基^ 列舉苯環或萘環。 :謂「烧基」為意指由直鏈狀或分支鏈狀之脂肪族煙類 =1個氫原子所產生的一價基。作為Ci_C6烧基可列舉 I基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 :二丁基、戍基、異戊基、新戊基、己基、及異己基。作 為⑽烧基可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基及第三丁基。 =謂「烯基」為意指由具有雙鍵之直鏈狀或分支鍵狀之 =知烴類失去i個氫原子所產生的—價基。作為C2_C6 =可列舉乙稀基'卜丙烯基、2_丙烯基、2_甲基+丙 烯基、卜丁稀基、2-丁稀基、3_丁婦基、3一甲基_2一丁 基、卜戊烯基、2-戊烯基、3一戊烯基、4_戍歸基、及卜 己稀基。作為c2-c4稀基可列舉乙婦基、卜丙婦基、2_丙
(D 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 42 1359148 =基、2-甲基+丙烯基、卜丁烯基、2_丁烯基及丁烯 所謂「快基」為意指由具有三鍵之直鏈狀或分支鍵狀 脂肪族烴類失去1個氫原子所產生的-價基。作為c Γ 快基可列舉乙快基、卜丙块基、2—丙块基、 :基 '卜丁块基'2-丁块基、3_丁块基、3_甲基二： 土 1戊快基、2-戊炔基、3_戊炔基、4_戊炔基、及卜 己快基。作為C2_C4块基可列舉乙快基、卜丙块基、 快基2甲基-卜丙块基、卜丁炔基、2_丁块 炔基。 叹J 丁 所明「烧氧基」為意指由直鏈狀或分支鏈狀醇類的和美 =1:氫原子所產生的一價基。作為Ci_C4氧基；二 牛甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 基、第，丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2一 甲基丁氧基、新戊氧基、卜乙基丙氧基、己氧基、4_甲基 戊氧基、3_甲基戊氧基、2-曱基戊氧基、3, 3-二甲基丁 ^ 基:2’2~二甲基丁氧基、U-二甲基丁氧基、1，2-二甲基 :氧基、1’3-二曱基丁氧基、2 3_二曱基丁氧基或卜乙 土 丁氧基。作為CA燒氧基可列舉甲氧基、乙氧基、丙 氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、及第 三丁氧基。 所吻烷硫基」為烷氧基的氧被硫所取代之基。作為 Ci-C6烷硫基可列舉甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、 丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 ⑥ 43 1359148 異戊硫基、2-曱基丁硫基、新戊硫基、丨_乙基丙氧基、己 氧基、4-曱基戊硫基、3-甲基戊硫基、2_曱基戊硫基、3, 3_ 一甲基丁硫基、2, 2~二曱基丁硫基、1，卜二曱基丁硫基、 1’ 2-二曱基丁硫基、l 3一二甲基丁硫基、2, 3一二甲基丁硫 基或2-乙基丁硫基。作為Ci_C4烷硫基可列舉甲硫基、乙 硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁硫 基、及第三丁硫基。 籲 所謂「烷磺醯基」為意指烷基的一個氫原子經磺醯基所 取代的一彳貝基。作為G_C4院續醯基可列舉甲石黃酸基、乙 磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、異丁磺醯基、 第二丁續醯基及第三丁磺醯基。 所謂「芳磺醯基」為意指芳基的一個氫原子經磺醯基所 取代的一價基。作為Ce-Ci2芳績醯基可列舉苯續醯基、茚 磺醯基、1-萘磺醯基、及2-萘續醯基等。 作為鹵素可列舉氟、氯、溴、及碘。 鲁 所明鹵烧基」為意指烧基的氫原子為經1個以上鹵原 子取代的一價基。作為C丨-Ce鹵烷基可列舉三氟曱基、三 氣甲基、二氟曱基、二氯曱基、二溴曱基、氟甲基、2,22_ 二氟乙基、2’ 2, 2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氣乙基、2一 氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基' 4-氟丁基、6_碘己基、及 2, 2-二溴乙基。 所謂「芳烷基」意指來自烷基的氫原子為經一個芳基所 取代的一價基。作為C?-Ci e芳烧基可列舉苄基、蔡甲基、 節甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、卜萘乙基、2_萘乙基t卜 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 44 ⑤ 1359148 苯丙基、2-苯丙基、3_苯丙基、卜萘丙基、2_萘丙基、3一 萘丙基、1-苯丁基、2-苯丁基、3_苯丁基、4_苯丁基、卜 奈丁基、2-萘丁基、3_萘丁基、4_萘丁基、5_苯戊基、5_ 萘戊基、6-苯乙基、及6_萘己基。 所謂「烷氧-羰基」意指.於烷氧基連結著羰基之基。作 為C,-C4烷氧—羰基可列舉甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰 基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、 及第三丁氧羰基。 所謂「脂肪族醯基」為意指從醛的醛基將氫原子去除的 以（R-CO-)所示之基。作為C|_C4脂肪族醯基可列舉曱醯 基:乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基等之烷醯基；氣 乙&基、一氯乙醯基、三氣乙醯基、三氟乙醯基等之鹵化 鋪基；甲氧乙醯基等之低院氧烧縣；丙烯酿基、丙块 醯基、甲基丙烯醯基等之不飽和烷羰基。 所明芳香鉍醯基」為意指於芳香族連結羰基之基。所 明C? Cn芳香知醯基為意指Ct-c"芳香族與羰基連結之 基。作為Cr~Cn芳香族醯基可列舉苯甲醯基、萘醯 ^蔡醯基等之芳幾基；2-漠苯甲醯基、[氯苯甲醯基土等 之鹵化芳㈣2’4, 6-三甲基苯甲醯基、4_甲苯醯基等之 低烷基化芳羰基；4-茴香醯基等之低烷氧基化芳羰基；私 硝基苯甲醯基、2-硝基苯甲醯基等之硝基化芳羰基广"甲 氧羰基）苯甲醯基等之低烷氧羰基化芳羰基；或4_苯基 甲醯基等之芳基化芳羰基。 & 以下’說明關於-般式所用的各取代基βΑ環為表示亦 326傳利說明書(補件)\95-〇4\94137797 45 1359148 可具有卜3個選自取代基群A之取代基的C6_C|0芳基、或 ^可具有1 3個選自取代基群a之取代基的5〜7員環芳香 ’雜袁基取代基群A及取代基群^巾較佳者將於後述。 A環較佳為表示亦可具有卜3個選自取代基群^取代基 的{苯基、節基、！一萘基、或2_蔡基}、或亦可具有卜3 個選自取代基群A之取代基的卜夫喃基、嗟吩基、吼洛基、 ^坐基K基κ基m醯基、㈣基、異喧吐 =乂:2, 3-呤二唾基、三唾基"塞二唾基、略喃基"比咬 基”密β定基"比D井基、或。丫庚因基} ; a環更佳 马表不亦可經{鹵素、C Γ桉萁 ,,0 ^ 七0…f畜u u坑基、或C丨-C4烷氧基}取代！ ‘ c :基、卜奈基、或2一萘基卜或，亦可經{鹵 ΓΓ'4其或“烧氧基}取代1或2個氮的卜夫喃 基、心基、吡咯基、味唑基、十坐基 。坐基、異。塞1基、^ 可坐酿基塞 笨美、？ 基} ; A環更佳為表示 本基2_呋喃基、2-噻吩基、或4_吡啶基。 X為表示4、鲁m;較佳為表示=N_、I、 佳為表，再:為X表不_〇一。Y為表示“或-S~;較 :…N 組合可列舉，(以為表示+’且 Y為表不=N- , (u)x為表示=N、， 或⑴"X為表示-S-，且γ為表示=N:為1表：:0:… 示-0-，且Y為表示=N_者為佳。 /、以（1)X為表 連結基a及b為相同或相異，表示亦可 群A之取代基的g-C4伸烷基、亦可具^ 、 代基
之取代基的C2-C4伸烯基、或亦可且、，代基群A J -有選自取代基群A之 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 46 2 ?b較佳為相同或相異’表示亦 的ChC 、 G C4烷基、或C丨-C4烷氧基}取代1或2個氫 4伸烷基；a及b更佳為相同或相異，表示c丨伸 儿基；a及b更佳為表示亞甲基。 表示亞曱基、=N---ΜΗ0-、-S---S(=〇)-、 # _ 卜、4( = 0)-、-C(=〇)NH-、或-NHCO0)-;更佳為 η、、、—NH—、I、1、4(=0)_、~S(=0)2_、-C(=0)-、 、或 _NHC(=〇)_;更佳為表示 _NH_、_〇_、_s一、 〇)、或-c(=〇)_;特佳為表示_〇_。 -α:表不亞曱基、=N-、·ΝΗ一、·〇-、-s·、_s(=0)_ “s(=0)2-、 、〜C(=0)NH_、或-NHC(=0)-，更佳為=N-、-NH-、-ο-、-s-、 、~s(=〇)2 C(=〇)---C〇〇)NH-、或-NHCOO)-，再更佳 為^秦、—〇〜s一、_s(=〇)_、或一c(=〇)_，特佳為表示一&。 :·、、表7R亦可具有選自取代基群a之取代基的μ"伸 ::亦可具有選自取代基群A之取代基的C2_C"伸烯 二口亦可具有選自取代基群a之取代基的伸快基、 柄Ί、有1〜3個選自取代基群A之取代基的C3_(：7脂環式 A亦可具有1〜3個選自取代基群A之取代基的C6-C" 方土 W較佳為表示亦可具有選自取代基群8之取代基 Γ -r 2伸燒基、亦可具有選自取代基群B之取代基的 婦基、亦可具有選自取代基群B之取代基的C2-C6 亦可具有卜3個選自取代基群8之取代基的Ca-C7 基、亦可具有卜3個選自取代基群β之取代基的 CK7伸環婦基、亦可具有卜3個選自取 β U6\專利說明書(補件)\95.〇4\94丨37797 47 1359148 / 5 Cio伸芳基’所έ胃取代基群Β為表示由鹵素、G-Cb :C1 Cb烧氧基、Ci-Ce烧硫基、c;,-c6鹵烧基、及c6_c10 =基所成群。w更佳為表示亦可經丨鹵素、Ci_C6烷基、或 笨基丨取代1或2個氫的{C,-C,。伸烷基、C2_C6伸烯基、或 C2 f6伸炔基卜亦可經{鹵素、Ci_Ce烷基、或苯基丨取代U 個風的{C3-C7伸環烧基、c3-c7伸環稀基、或Ce_Ci。伸芳 基丨’更佳為表示亦可經苯基或C1_ce烷基取代丨或2個氫 •的ClQ伸烷基；丨，2-伸苯基或1，3-環己基。W又更佳為 表不亦可經G-C4烷基取代1或2個氫的Ci_C4伸烷基。w 特佳為表示亞曱基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、乙基亞 甲基、異丙基亞曱基、伸乙基、曱基伸乙基、或異丙基伸 為表示氫原子、亦可具有選自取代基群A之取代基的 ^ C4烧基、亦可具有選自取代基群A之取代基的匕一⑽ 土亦可具有選自取代基群A之取代基的C2_C4块基、或 鲁亦可具有選自取代基群A之取代基的Ci_C4氧基；較佳 為表示亦可經U素、C,_C4絲、Ci_C4烧氧基、或c】_C4 齒燒基}取代卜3個氫的^烧基、或亦可經{處素、Ci-C4 …土 Cl C4烧氧基或C1-C4齒烧基}取代1〜3個氫的 燒氧基；更佳為表示C1_c道基或C1_C道氧基；再佳為表 不甲基。 R2為表示氫原子、亦可具有選自取代基群A之取代基的 =一C4院基、亦可具有選自取代基群A之取代基的（：2‘稀 基、亦可具有選自取代基群A之取代基的⑼块基、亦 326傳利說明書(補件)\95-(M\94】37797 48 1359148 可具有選自取代基群A之取代基的遺氧基、或亦可 具有選自取代基群A之取代基的C1-C4烧硫基；較佳為表 不氫原子、亦可經選自取代基群C之取代基取代丨〜3個氫 的f^-C4烷基、亦可經選自取代基群c之取代基取代卜3 個氫的C,_C4烷氧基、或亦可經選自取代基群〇之取代基 取代卜3個氫的（^{烧硫基；所謂取代基群^為表示由 鹵素、ca烷基、Cl-C4烷氧基、及Ci_C4鹵烷基所成群； 更佳為表示氫原子、亦可經.C道基、Cl-C道氧基、或 C! C4鹵烧基}取代1 y個氫的c丨—ο烧基、亦可經丨[丨_〔4烧 基、C丨-C4烷氧基、或Cl_C4鹵烷基}取代卜3個氫的c丨一^ 烷氧基、或亦可經{Cl_C4烷基、Ci_C4烷氧基、或C丨_C4鹵 烷基}取代1〜3個氫的Cl-C4烷硫基；更佳為表示氫原子、 C1-C4烷氧基或G-C4烷硫基；特佳為表示曱氧基。 R3為表示氫原子、羥基、氰基、吒（=〇)R4、或 -C㈣雇較佳為表示經基、或_c(=g)r4;更佳為級基。 於前述-C(=0)R4中，R4為表示氫原子、羥基、亦可且有選 自取代基群A之取代基的kc道基、亦可具有選自、取代 基群A之取代基的Cl_C4烧氧基、或亦可具有選自取代基 群A之取代基的Cl-C4烷硫基；較佳為表示氫原子、_芙二 亦可經{i素、Cl-C4烧基、c,-c遺氧基、或Ci'_C4齒^基'} 取代1〜3個氫的CrC4烷基、亦可經{鹵素、c]—C4烷基、 烷氧基、或G-C4鹵烷基}取代1〜3個氫的（^—。烷氧基； 更佳為表示氫原子、羥基、亦可經丨鹵素、Ci_C4烷某、 烷氧基、或C丨鹵烷基}取代卜3個氫的匕-匕烷氧基； 32ό傳利說明書(補件)\95·〇4\94137797 49 1359148 特佳為表示羥基或C,-C4烷氧基。 原：前着R6中，…6為相同或相異，表示氯 、亦可具有選自取代基群A之取代基的Cl-C4 二二？選自取代基群A之取代基…道氧基、 亦可Γ代基群A之取代基的^道伽基、或 佳為取代基群A之取代基的c6-c,2芳石黃醯基；較 产石:二1^'子、經基、Ci—。4烷基、Ci-C4烷氧基、Ci_c4 c r pi ^c6~ci2方磺醯基；更佳為表示氫原子、經基、 C]-C4烷基、或Ci-C道氧基。 函：代ί:A為表示由*素；經基；羧基；氰基；亦可經 Ml 幾基或胺曱醯基取代卜3個氫原子的C1_C6 ：可經鹵素、羥基、羧基或胺甲醯基取代卜3個氫 取七】〜^烯基，亦可經鹵素、羥基、羧基或胺甲醯基 固氫原子的G-C6炔基；亦可經鹵素、羥基、羧 ^胺甲酿基取代卜3錢原子的⑼烧氧基；亦可經 m經基、緩基或胺甲酿基取代卜3個氫原子的CrCe
瓜土，亦可經_素、羥基、羧基或胺曱醯基取代1〜3個 虱原子的C3-C7 4 f U 胺甲酿基取代卜3個亦可經函素、經基、叛基或 個虱原子的C7_C丨6芳烷基；亦可經c丨-c4 =乳幾基、Cl-C4烧基、c】{烧續醯基、或C6_Ci。芳續醯 二所選出之取代基予以單取代或二取代的胺甲酿基；亦可 ::素、羥基、羧基或胺甲醯基取代卜3個氫原子的丨。 Γ 及亦可經齒素、經基、致基或胺曱醯基取代卜3個 虱原子的5~7貝環之芳香族雜環基所成群；較佳為表示由 326屬利說明書(補件)\95_04\94137797 50 烯基IΓ二’竣基；氛基；齒素、經基、Ci—C6院基；w 式ί美·2—Γ 6Γ基；Cl-C6烧氧基；Ci-C6烧硫基；匕七脂環 芳C烷基；Cl~C4烷氧幾基、胺甲酿基；CrCi。 素rc，r〜7貝環之芳香族雜環基所成群；更佳為表示鹵 及c ^ f基、Cl'Ce院氧基、C卜C6烧硫基、C,-C6鹵院基、 院基、二基所成群（取代基群β);再佳為表示齒素、“ i 4烧氧基 '及Cl一C4 _炫基所成群（取代基群〇。 示亦可具有選自取代基群A之取代基…烧 ΐ二，有選自取代基群A之取代基的“脂肪_ :或亦2有選自取代基以之取代基的Μ"芳香族 c^4/r 亦可具有選自取代基群B之取代基的 肪族=、亦可具有選自取代基群β之取代基的C】一C4脂 芳香或亦可具有選自取代基群B之取代基的kCn 或「二ί，更佳為表示道基、Cl-C4脂肪族酿基、 二7二方香族醯基；再佳為表示烯丙基、苄基、甲氧曱 丞、或第三丁基。 :表示亦可具有選自取代基群A之取代基的“烧 二、二、可具有選自取代基群A之取代基的^4脂肪族酿 二二亦可具有選自取代基群A之取代基的芳香族 c 佳為表示亦可具有選自取代基群·Β之取代基的 基、亦可具有選自取代基群Β之取代基的⑽脂 —:::、或亦可具有選自*代基群B之取代基的匕—c" =知酉迪，，再佳為表示。广。貌基、。一。脂肪族酿基、 3 C7 Cu芳香族醯基；再佳為表示{烷基、烯丙基、 326傳利說明書(補件37797 51 ⑧ 1359148 节基、或甲氧曱基。 所谓「其溶劑合物」為意指 為溶劑合物可列K7k人⑽下何玍物U。物。作 於p / 舉合物。X，本發明之化合物經由放署 或進行再結晶，而有吸收水分、帶有吸附水， 「：7合物的情況。形成此類溶劑合物之情況亦被包含於 「其溶劑合物」。 匕3於 「藥理學上容許之其鹽」中之「其鹽」為意指咔 九之鹽。另外，本說明書中所謂「藥理學上容 會對使用者有害。本發明之咔唑衍生物⑴可根據 书、”4述之方法作成鹽。纟鹽可列舉例如鈉鹽、鉀鸱、 鋰鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土金屬冑；銨：： 鴎 鐵鹽、鋅鹽、鋼鹽、錄鹽、始鹽等之金屬鹽；録鹽等:备 機鹽；第三辛胺鹽、二苄胺冑、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、笨： 甘胺酸燒酯鹽、乙二胺鹽、N_甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二^ 胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N，N，_:¥基乙二胺；、 氣普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N一苄基二苯 乙胺鹽、哌嗜鹽、四曱銨鹽、三（羥甲基）胺基甲烷鹽等之 有機鹽等之胺鹽；氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等之氫 鹵酸鹽；硝酸鹽、過氣酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機^ 鹽、或甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸等之低級烷碏 酸之鹽；苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等之芳磺酸鹽；麩= 酸、天冬胺酸等之胺基酸的鹽；反丁烯二酸、琥珀酸、檸 檬酸、酒石酸、草酸、順丁烯二酸等之羧酸的鹽等之有機 酸；及鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等之胺基酸 326傳利說明書(補件)\95·04\94137797 52 1359148 其中，以鹼金屬鹽為佳，且以鈉鹽為更佳。 於本發明之化合物中亦包含各種異構物。例如，前述一 般式（I)之W衍生物⑴為包含不對稱碳，又，於取代兵 上亦有存在不對稱碳之情況，故具有光學異、構^於本ς 明之化合物中存在R配位、s配位的立體異構物。本發明 之化合物亦包含此分別含有、或以任意比例含有該等的化 合物。此類立體異構物可經由使用光學活性之原料化合物 合成本發明之化合物或者將所合成的本發明化合物視需 求使用通常的光學分割法或分離法予以光學分割則可取 得。更具體而言，根據後述實施例所揭示之方法則可予以 光學分割。更，本發明之化合物存在順式體及反式體等 之幾何異構物。本發明之化合物亦包含此分別含有、或以 任意比例含有其等的化合物。 更且，於本發明之化合物中，亦包含於生物體内被代謝 轉換成本發明化合物的化合物，即所謂的前驅體藥物。 (2.本發明化合物之製造方法） 一般式（I)所示之本發明的化合物，例如，可根據以下 之A法及B法製造。 (2. 1.本發明化合物之製造方法-a法_) 以下，說=製造一般式（I)所示之本發明化合物的方法 例（A法）。為包含以下步驟圖所示步驟的方法。 326\專利說明書(補件)\95-〇4\94137797 53
(D) R ‘
b—E + HN
Trb-N A V'W'R3 上述之式中，a、v、w、x、v、7、 為與上述同義。E^#_ 、 a b、、R2、及R3 我E為表不脫離基。E之例可列兴^ 原子、侧冰為甲基、三亂甲 ·基、齒 硝笨基。更呈辦丰暴、甲苯基、或 土更具體的E可列舉氯原子或漠原子c 土飞 如上述，A法為由一船彳r (in)所示之咔唑彳〜 J 不之化合物和一般式 驟可根據有機合成等領域所常進行之方^方法。'步 通常:於惰性溶劑中進行。A ”驟：存= 订。Μ步驟亦可於鹼存在下進行。此=在下進 (⑴溶解於惰性溶劑，於_下或 化合物 後於搜掉下或無搜掉下，加入化:物可加入驗’其 號:報方Γ,’可根據_8325 行製造。…"(1匕和後述的製造方法等進 又式（111)所不之化合物，例如 職3574號公報 ：例。：根據 造方法等進行m &錢Μ、和後述的製 無特別ΡΡ驟―中所用的惰性溶劑若為對上述反應為惰性者則 :、又疋。作為此類惰性溶劑可列舉二乙醚、四氫呋 0、二口？烧等之峻類；氣仿、二氯曱烧等之函化烴類；曱 326Χ^__ί_\95·_4137797 54 ⑤ 44« _、 一 本等之芳香族烴類；N,. N_二曱基曱醯胺、N，N_ 二曱基乙醯胺、|\J_田宜，_ λ Τ基11比咯烷酮等之醯胺類；二曱基亞砜 ，亞風類等。其可單獨或以適當比例混合二種以上供使 用亦可。此等惰性溶劑中’ w Ν，Ν-二曱基曱醯胺等之醯 胺類為佳。 作為A1步驟φ # Λ νλ 吐 中所用之驗，可列舉氫氧化納、氫氧化卸 荨之驗金屬的鱼負化也.山 飞氣化物，；5反酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎚等之 金屬鹽；氫化鈉、氫化鉀等之金屬氮化物；甲醇納、 鈉、第三丁醇細笙 寺之金屬醇鹽；或LDA'NaHMDS'KHMDS、 降 專之有機驗金屬鹽。特別於式中之E為鹵原子的 金屬醇趟為：：旦鹼金屬的氫氧化物、金屬氫化物或 杏旦-| ”、、侄。奴I係相對於化合物（III)，為1〜5莫耳 當I 0 A1步驟中的反靡、、田痒 97汉應/皿度為根據A1步驟中的原料化合物、 浴劑、及驗尊而嘴敕Ρπ γ 寺而凋^'即可，通常為-4(TC〜150t、較佳為 —10 C〜12(Tc。A1牛胪ώ k 平又佳马 ^驟中的反應溫度亦可為10。〇50。(：。 的反應時間為根據A1步驟中的原料化合物、 /谷U、及驗等而調整即，a 佳為。.5小時〜2小時。U為0.5小呀〜24小時、較 本發明之化合物⑴為於M步驟終 ==使用的方法，由反應混合物中採集== 的化合物為不溶性的析㈣時，將反 劑洗淨則可取得目的作人^ 恩俊使用溶 的析出物B士二，目的化合物不為不溶性 的析出物…使用有機溶劑和不與水等混合的液體予以分 326傳利說明書(補件)\95·〇4\94137797 1359148 離，將含有目的化合物的有機層分離後，以水等洗淨，乾 燥（萃取）則可取得目的化合物。 十所仔之目的化合物’視需要，亦可分離、精製。此類分 離才月製方法’可採用有機合成領域中所通常使用的方 作為此類分離、精製方法可列舉將再結晶、再沈殿、 層析、及以溶離劑溶出等適當組合的方法。 等::後本:::Γ物⑴為將终端的竣基作成驗金
二’本發明之化合物⑴為具有光學異構物
將彼等分離、合成亦可。例如，經由使用J 中間ΓΓ得光學活性體亦可…於合成的最終步 Ρ中’經由使料對稱反應取得光學活性體亦可。更 將=物根據常法’進行光學分割，取得光學活性體 手性人/述的光學活性中間產物亦同上述經由利用 (2 2°ί:不對稱反應、或光學分割則可取得。 (2.2.本發明化合物之製造方法法一） 以下’說明製造一般式（D所_ 述不同的方法例(Β法法為：物之與上 驟的方法。 以下之步驟圖所示步 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797
jfO-P r〇H 3*2 R2
b-N
(I)
^O-W-R3 同 ^ 述^ 中 ’ A、W、X、Y、Z、b、Rl、R2、AR3 為與上述 .。 例可列舉烴基、鹵原子、-0SChR7(R7為曱基、三 鼠甲基、笑其* 原子。、土、甲苯基、或确苯基。更具體的E可列舉氣 美原子。p為表示保護基。p可列舉Ci-C4脂肪族醯 pi可列兴二芳香族醯基或Cl_C4烷氧基_Cl_C4烷基。具體的 牛細丙基、苄基、曱氧曱基、或第三 肢的P可列舉烯丙基。 寸 所==法為由一般式⑴)所示之化合物和-般式(Π) 式（πφ 丁生物合成化合物⑴的方法°β法為於一般 ’ V為〇(氧原子）時特別有效的製造 A 1 Β1 步驟） Bl步驟為由一般式丨） 干夕必， ）所不之化合物和一般式（IV)斛 不之咔唑衍生物，取得一般 ）所 奴武（V)所示之化合物的步驟。 326^immmmmm^4U7797 57 B1步驟可根據有機合成等領域所 步驟通常為於心丁之方法進行。B1 進行。此静 進行。B1步驟亦可於驗存在下 二此類情泥為令化合物⑽溶解 存在下 攪拌下’加入驗，其後於攪拌下或心;於㈣ 化合物（IV)即可。 凡…、稅拌下，加入 B1步驟中所用的惰性溶劑若為對 無特別限定。作A u 夂應為牦性者則 醇等之醇類；二乙:溶劑可列舉甲醇、乙醇、異丙 二氣甲烷等之内界四風呋喃、一 °?烷等之醚類；氣仿、 H甲基甲;甲苯、二甲苯等之芳香族煙類； 等之驢胺類，·二美亞=甲基乙醯胺、"基°比錢_ 劑可單獨使用=；^^^此#惰性溶 中，以酿联類為佳使用二種以上。此等惰性溶劑 作為Β1步驟巾利之驗，可列舉氫氧 金屬的氣氧化物;碳酸納、嫂酸卸、破酸絶= :屬『氨化納、氣化針等之金屬氛化物；甲醇納 L . _二丁酵鉀等之金屬醇鹽；或LM、_腿、ΚΗ咖、 侧專之有機驗金屬鹽。此等驗中，以驗金屬的氫氧 化物或金屬氫化物為佳。特別於式中之Ε為鹵原子的情 況，此等驗中，以氫氧化納、氫氧化鉀、或氫化納為佳。 Β1步私的較佳態樣為一邊攪拌溶液一邊令化合物（I 溶解於惰性溶劑，其後一邊搜拌溶液一邊加入驗，其後加 入化合物（iv)。一邊攪拌溶液一邊令化合物（π)溶解於惰 j·生洛炤日^，較佳為令溶液於冰冷狀態下進行。 326傳利說明書(補件)\95-04\94丨37797 58 1359148 步驟中的反應溫度為根據B1步驟中的原料化合物、 洛劑 '及驗等而調整即可，通常為-4(TC〜15(TC、較佳為 -10C〜12(TC。B1步驟中的反應溫度亦可為]〇。〇〜: 亦可於冰冷下進行反應。 ’ =步驟中的反應時間為根據B1步驟中的原料化合物、 浴劑、及鹼等而調整即可 s堂兔 佳為0.5小時〜2小時通申為〇.5小時〜24小時、較 目:化合物⑺為於B1步驟終了後，根據有 所通常使用的方法，由 貝埤 人物A r…“ 中採集。例如，目的化 ;=: Γ時’將反應液過濾後，使用溶劑洗 ，，使用有機溶劑和不與水; =有目的化合物的有機層分離後，以水 取）則可取得目的化合物。 $钇岛 離化合物，視需要，亦可分離、精製。此類分 離精製方法’可採用有機合成領域：刀 g Γ 製方法可列舉將再結晶、再沈資、 層析、及以溶離劑溶出等適當組合的方法。 (2. 2. 2. Β2 步驟） Β2步驟為由一般式(ν)所示之化合物 所示之化合物的步驟(脫保護基反 :-般，η 根據有機合成等領域所常進行之方法進二V!步驟可 為於惰性溶劑中進行。Β2步驟亦可於觸^步驟通常 Β2步驟亦可於酸存在 、子在下進行。 子在下進仃。此類情況為令化合物⑺溶 3扣傳利說明書(補件)、95__4丨37797 59 ⑧ β 2步驟為=無攪拌τ，加人酸即可。另外， β 中加馱並進行迴流為佳。 2步驟中所用的惰性溶劑 無特別限定。作應為惰性者則 醇等之醇類;乙為：類惰性溶劑可列舉甲醇、乙醇、異丙 -患田 — 虱呋喃、二呤烷等之醚類.氣秋 一虱甲烷等之南化烴類；甲 艴類，乳仿、 -甲基甲醯胺督二甲基乙酿胺負 專之醯胺類；二甲基 .' 土比咯烷酮 劑可單獨使用、亦可或水。此等惰性溶 J此合使用二種以上。，士楚达 中，以四金咭4笙+ 立 上此4惰性溶劑 虱夫南丰之醚類或乙醇等之醇類為佳。 石山、步驟中所用之觸媒可列舉乙酸1巴、三苯膦、免/ 鈀# …铑氧化鋁、二苯膦-氯化鍺、 Μ夂鋇。其中較佳之觸媒為乙酸鈀或三苯膦。 =B2步驟中所用之酸可列舉鹽酸、氫漠酸 =酸二㈣等…酸、乙酸、甲酸、草酸、甲院續酸、 古本侦、私腦續酸、三說乙酸、三氟甲烧碌酸等之 有機酸等之布氏酸；氣化辞、四氯化錫、三氣化蝴、 三漠化蝴等之路易士酸；或酸性離子交換樹脂:此 專酸可單獨使用亦可混合使用二種以上。其中較佳酸為甲 酸等之有機酸。 B2步驟中的反應溫度為根據犯步驟中的原料化合物、 溶劑、及鹼等而調整即可，通常為—40^45(rc、較佳為 -10 C〜120 C。B2步驟中的反應溫度亦可為1〇。〇〜5〇艽。 B2步驟中的反應時間為根據B2步驟中的原料化合物、 3%傳利說明書(補件)\95-(M\94丨37"797 明 9148 溶劑、及鹼等而調整 佳為0.5小時〜】〇小時。，通常為〇. 5小時〜24小時、較 目的化合物（VI)為於β 域所通常使用的方法▲ ^驟終了後，根據有機合成領 化合物為不溶性的析出二應混合物中採集。例如，目的 洗淨則可取得目的化八’，將反應液過濾後，使用溶劑 有9的化合物的有機層分 知(卒，)則可取得目的化合物。t 乂水專洗分，乾 離所用視有:要，亦可分離、精製。此類分 =、及《溶離劑溶結一、 2. 3· Β3 步驟） Β3步驟為令一般式（VI) (V⑴所示之化合物進行縮合反應，= = 般式 化合物的步驟。β3牛砰·祕+ 叙式（I)所示之 之方法進行B3=:l有機合成等領域所常進行 〜丁 Β3步驟通吊為於惰性溶劑中 亦可於觸媒存在下進行。Β3步驟亦可於 Β3步驟 此類情况為令化合物(VI)溶解於惰性溶劑，：：=。 =’加入驗’其後於授掉下_下:加 ，即可。另外’於化合物㈤…為表示芳香族 之凊况亦可根據「Organic Letters，2〇〇3年，5 土 P3799」所報告之方法，於觸媒存在下進行反應。’ ， 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 61 1359148 無二中所用的惰性溶劑若為對上述反應為惰性者則 醇等之二。作乙為:類惰性溶劑可列料醇、乙醇、異丙 二氣甲：峻、四氫咳嚼、二呤烷等之醚類，·氛仿、 一氣F烷專之齒化烴類； 等之酿胺類，·二甲美^㈣ 甲基^各院綱 劍Φ 、 土亞風荨之亞砜類；或水。此等惰性溶 以N，N-二甲基甲醯胺等之醯胺 醚類為佳。 吨一可烷專之 等=3/;驟中所用之驗’可列舉氣氧化納、氯氧化鉀 今屬踏、虱氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋等之鹼 金屬一氫化鈉、氫化鉀等之金屬氫化物；甲醇鈉 二=丁醇卸等之金屬醇鹽；或咖，咖、_3、 UHMDS專之有機驗金屬鹽。其可單獨使用，亦可混合使 =以上。此等驗中’以氫化鈉等之金屬氫化 酸鉀等之驗金屬鹽為佳。B3步驟中之驗量係相對於化合 物（VI )，為1〜5莫耳當量。 作為B3步驟所使用之觸媒可列舉銅或纪等之金屬觸 媒。其中以銅觸媒為佳，具體而言可列舉魏銅、漠化銅、 氣化銅、二氯化銅、乙酸銅、或硫酸銅等。另外，步驟 B3亦可於N，N-二甲胺基甘胺酸等之胺基酸共存下進行。 使用金屬觸媒與胺基酸者為B3步驟的較佳雜樣。 B3步驟中的反應溫度為根據B3步驟中的^料化合物、 溶劑、及鹼等而調整即可，通常為，。c]5(rc、較佳為 -齋說⑶步驟中的反應溫度亦可為啊孩。 326傳利說明書(補件)奶-04\94137797 62 丄 步驟中的反應時間為根據B3步驟中的原料 双寺而。周正文即可’通常為〇. 5小時 佐為0· 5小時〜2小時。 j 、較 目的化合物⑴為於β3步驟终 所通常使用的方法 根據有機合成領域 ^ .. 反應混合物中採集。例如， 勿為不洛性的析出物時，將反 = 甲則可取得目的化合物。/傻使用冷劑洗 出物時，使用有機溶劑和 的析 扭人士 Q ,, 卜興艰寺/tb合的液體予以合Μ 將含有目的化合物的有機層分 J :二離’ 取）則可取得目的化合物。 ，'·’，乾燥（萃 所得之目的化合物，禎+ 離、精製方法，可採用右:要，亦可分離、精製。此類分 ,χ .. 用有機合成領域中所通常使用的方 法。作為此類分離、精f大土1 i叙 、吊便用的方 „ 表方法可列舉將再結晶、再沈澱、 層析、及以溶離劑溶出等適當組合的方法。再“ ..本發明化合物之製造方法—c法一） 以下，說明製造一般式r ' 述不同的方法例所示之本發明化合物之與上 物後變換取代基以製造目=為製造一般式⑴所示之化合 ^ ^ έ«< ώ ^ ^ u 勺之一般式（I)所示化合物之方 在寺之經由變換取代基取 盔气甩工+达 ^ 传目的化合物的方法。C法於R3 為虱原子之情況特別有致。 步驟的方法。 C法為包含以下之步驟圖所示 -04\94137797 32轉利說明書(補件)\95 63 ⑤ 丄功148
述式中，A、V、w、x、Y、z、b、R, 上述同義。p反圭_ R、及R為與 E為表不脫離基。具體的ET j 具體而言可列兴备E 7 ^ 6 』列舉i原子，更 幻舉虱原子、或溴原子。P，為丰 體的p，可列與 ’、、、表不保遂基。具 J歹]舉曱基、乙基、丁基、烯丙基、笔盆 基、或第三丁基等。 卞基、曱氧曱 (2. 3. 1 C1 步驟） C1 步驟為由 _
示之咔唑衍生物1 不之匕合物和—般式（IV，）所 ㈣步驟可:據般式(VIII)所示之化合物的步 C1步驟通常為”V 領域所常進行之方法進行。 鄉通U於惰性溶劑中進行。C1步驟^从 下進行。此類情況為令化合物⑴ :、J鹼存在 乂…筏件下，加入鹼，其後於 汊 入化合物（IV，）即可。 下次無攪拌下，加 U步驟中所用的惰性溶劑若為對上 無特別限定。作為此_性 性者則 醇等之醇類；二乙驗、四气㈣”澤h、乙醇、異丙 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 四風咳喃、二批等 64 1359148 -虱：烷等之卣化烴類；甲苯、二甲苯等之芳香族烴類； 二甲基甲酿胺、N，N_二甲基乙酿胺、n_甲基料燒觸 醯胺類；二〒基亞砜等之亞砜類；或水。此等惰性冷 劑可單獨使用、亦可混合使用二種以上。此等情性^ 以醯胺類為佳。 r 作為Π步财所用线，可縣氫氧钱、氫氧化卸 等之驗金屬的氫氧化物；碳酸納、碳酸卸、碳酸 於 金屬鹽；氫化鈉、氣化鉀等之金屬氫化物；甲醇納、乙: fi HMD弟二丁醇鉀等之金屬醇鹽；或LM、Na_、K_、 L i HMDS專之有機驗全屈趟,ι^ . 佳。特別二 4驗中’以金屬氫化物為 佳。.為鹵原子的情況下，此等驗中，以氫化納為 C1步驟的較佳態樣為一邊攪拌溶 溶二隸㈣卜其後—邊划m邊加 入化合物（IV，）。一邊蜱娌々、— /、傻加 惰性溶劑時，r'佳A八 合物⑴)溶解於 ^佳為令溶液於冰冷狀態下進行。 —c:步驟中的反應溫度為根據ci步驟中的原料 ^劑、及驗等而調整即可，通常為-40。〇15代、較佳為 C〜120C 〇C1步驟中的反應溫度可為於_ 亦可於冰冷下進行反應。 b0 c
Cl步驟中的反應時間為 溶劑、及驗等而調整即可，=步驟中的原料化合物、 佳為0. 5小時〜2小時。k吊‘、、〇. 5小時〜24小時、較 目的化合物⑴π)為於C1步驟終了後，根據有機合成 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 領域所通常使用的 的化合物為不溶：=應混合物+採集。例如，目 劑洗淨則可取得目的物時’將反應液過滤後’使用溶 的析出物二=二:的化合物不為不溶性 離，將含有目的與水等混合的液體予以分 燥(萃，)則可取得:的化t:層分離後’以水等洗淨’乾 法。作為此類分離、Λ古域中所通常使用的方 『析'及：溶離劑溶出等適當組合的方法。再… CZ· d· 2 C2 步驟） C2步驟為將―私— -般式⑴所示之所示之化合物脫保護，取得
為氫原子之情況下H L 驟。因此’C法為於V 況。C2步驟 ：效。但’ C法並非限定於此類情 /鄉『根據有機合成等領域 U步驟通常為於惰性溶劑二牛進仃之方法進行。 下進行。 仃U步驟亦可於鹼存在 =別限定。作為此類惰性溶劑則 醇等之醇類；-匕 τ^乙醇、異丙 -务田^ 氫呋喃、二0号烷等之醚類·氣仅 -氣甲烷等之鹵化烴類；甲苯、’虱仿、 二卜二甲基甲醯胺、Ν，Ν—二甲基乙酿胺方:烴類； 專之醯胺類；二甲基 土比咯烷酮 326傳利說明書(補件)奶彻4】37797 劑可單獨使用' /可=亞：= 便用—種以上。此等惰性溶劑 66 丄 中作：：氫等之_類或乙醇等之醇類為佳° 碳、赤氏鋅%彳用之觸媒可列舉乙酸免、三苯鱗、趣/ 田氏鎳、氧化鉬、鉑黑、錢_氧化紹、 鈀-硫酸鋇。其中較佳 一本私虱化铑、 作為C2步驟t所用之1為乙^或三笨麟。 等之驗金屬的氣氧1物=:列舉氣氧化納、氣氧化奸 金屬鹽;氫化納、氫化”二:屬f等之驗 鈉、第：丁妒㈣ τ寺之金屬虱化物；甲醇鈉、乙醇
LiHMDS等之右嬙之金屬醇鹽；*LDA、NaHMDS、KHMDS、 UMDS 4之有機驗金屬鹽。 用二種以上。此等驗中，以气：：：獨使用’亦可混合使 酸鉀等之驗金屬鹽為佳。C2 ::的之二屬氫化物、或碳 物⑺），為卜5莫耳當量。 驗1為相對於化合 C2步驟中的反應溫廑 溶劑、及中的料化合物、 -m2Qc： C2+ PH W—4(rfc、較佳為 C2+ ^驟中的反應溫度亦可為lot〜5(rc。 溶劑、及驗等而調整即可為根⑽ 佳為0.5小時]0小時。“為〇.5小時〜24小時、較 所通步驟終了後’根據有機合成領域 合物為不冰地“，由反應混合物中採集。例如，目的化 淨則可取得目的化人物/慮後，使用溶劑洗 出物時，使用有機；劑和不二二=不為不溶性的析 j不與水4混合的液體予以分離， 有目的化合物的有機層分離後，以水等 326溥利說明書(補件州柳4丨37797 ⑧ 67 取）則可取得目的化合物。 所得之目的化合物， 離、精製方法，可採用有而機人，：可分離、精；。此類分 法。作為此類分離、於:機、5成領域中所通常使用的方 層析、及以溶離劑溶二法可列舉將再結晶、再沈澱、 (2.:下=丄 述不同二之本發明化合物之與上 化σ物/谷解於惰性溶劑後， 屬的氫氧化物、或2_乙二氧化納、鼠氧化卸等驗金 1 乙基己馱鈉等之有機酸鹽等反應則 °衣W孤作為D法中的惰性溶劑可列舉乙醇、2_丙醇等 之醇類、乙酸乙醋、乙酸異丁醉等之酷類、或丙酉同 '甲基 異丁酮等之_類。所使用之氫氧化物濃度可為q工當量 〜10當量，亦可為0.5當量〜5當量。所使用之氮氧化物、 ^有機酸鹽為相對於化合物（1)，例如加入i當量〜ι〇當 量。1)法中之反應溫度通常為_4〇。(：〜15〇<)(：、較佳為_1〇1 〜120°c。D法中之反應時間通常為01小時〜24小時，較 佳為〇· 5小時〜2小時。 (2· 5·化合物（II)之製造方法） 一般式（II)所示之化合物可例如根據WO 01/38325號公 報記載之方法和以下所示之方法（E法）予以製造。. 326傳利說明書(補件)\95-〇4例】37797 68
(XII)
上述式中 同義。作為 E:、pw，、x、Ym、m、w 為甲基、三/ 之例可列舉㈣、鹵原子、~〇S〇2R7(R7
體的E或：二甲基、苯基，基、或硝苯基。作為更呈 可列舉氣原子或更-(2.5.1 E1步驟） 卞 L1 >>驟為經由人 以鹵化以取得—和7又ί(_ΙΧ)所示化合物之終端機a予 據有機合成合 =步驟° E1步驟可根 於惰性溶劑中進行。 方法進仃。E1步驟通常為 化合物溶解於二氣甲p二驟為例如令—般式（⑴所示之 T NaCIO . f ^ t ^ 氣化物則可製造一般式χ、 _ 3或p〇Ch(氯化磷醯）等 舉氣仿、作為滴下^ π/彳示之化合物。作祕劑可列 轧化物可列舉氣化磷醯。 326傳利說明書(補件)\95·〇4\94137797 ⑧ 69 1359148 化合物(IX)可經由購入市售品而取 特別於5員環為心環之情況下係以根據;物⑽中 製造化合物（IX，）為佳。 蟓以下之E1，步4 C^)—CH〇 (XJH) (X/V) ει·
NOH
Gk°yf (JX’） y步驟為由化合物（Xi⑴與化合物（叫 為《咢唑環之化合物（J X，） 取侍5貝承 斑化合物（XIV)'—姑 ，乂驟。E1 ^驟為令化合物（XIII) /、化口物(XIV)>谷解於酸中，吹入氯 並再攪拌則可進行。若_飞氣體7其飽和， 環和葶環之二步驟，則不僅於A環為苯 衣U之If况，例如，即使為呋喃環 — 環等各式各樣的芳香族文 衣、及吡口疋 取得化合物（们。衣和方香族雜環的情況下亦可 作為E1，步驟中所用之酸可列舉鹽酸 :氣酸，酸等之無機酸;乙酸、甲酸、草酸二、 等酸可單獨使用、亦可混合使用二種 甲酸等之有機酸。 1其中較佳酸為 326N*^^»(iim\95-04\94137797 步驟中的反應溫度為根據，㈣中的原料化合 办劑、及驗等而調整即可，通常為—4(rc〜i5『c、較 ⑧ 佳為-10 °C〜1 〇 °c。你丨上 , -1(TC〜2(TC，攪拌栌二’ °人入氯化氫氣體時的溫度例如為 驗等而料化合物、溶劑、及 時〜10小時。通吊為〇.5小時〜24小時，較佳為5小 (2. 5. 2 E2 步驟） E2步料由—般式⑴所示之化合 之化合物，取得—船_^rYTT、私__ 杈式（XI)所不 驟可栌摅古嬙入 式（XII)所不之化合物的步驟。E2步 驟了根據有機合成等領域所常進行 ^ 通常為於惰性溶劑中進行，步驟亦可於驗;^進 =況=合物⑴)溶解於惰性溶劑，於二 =可加入驗，其後於㈣下或無㈣下，加入化合物 中^^__對上述反應為惰性者則 醇等之醇類；二乙醚、四氫呋喃、_ 乙知、異丙 二惫田&垃上 虱天南一 7烷荨之醚類；氯仿、 化烴類；甲苯、二甲苯等之芳香族煙類； 々’一甲基甲醯胺、Ν，Ν-二甲基乙醯胺、Ν_甲基 等之醯胺類丨二甲基亞硬等之& 土 ’元酮 劑中…W 或水。此等惰性溶 ，N —曱基甲醯胺等之醯胺類、或二 醚類為佳。 一〒祝寺之 作為E2步驟中所用之驗，可列舉氫氧化鈉、氫氧 j鹼金屬的氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋 金屬鹽；氫化納、氫化鉀等之金屬氨化物；甲醇納、乙醇 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 7丨 广\ ⑧ 1359148 鈉、弟二丁醇鉀等之金屬醇跑· -¾ ΤΠΛ μ T -HMnQ ^ 蜀醉鹽，或 LDA、NaHMDS、KHMDS、 ^ 〇 2 ^用。此杨t ’以氫氧化鈉、氫氧化鉀等之驗金 =氧化物、氫化鈉等之金屬氫化物、或碳酸鉀等之驗 佳。E2步驟中的驗量係相對於化合物⑴，為Η E2步驟中的反應溫度為根心2步驟中的原料化合物、
洛劑、及驗等而調整即可’通常為-4(T〇15(TC、較佳為 1 〇 c 120 c。E2步驟中的反應溫度亦可為J 〇〇d :、 E2步驟中的反應時間為根據E2步驟中的原料化合物、 溶劑、及鹼等而調整即可’通常為0.5小時〜24小時、較 佳為0. 5小時〜1〇小時。 (2. 5_ 3. E3 步驟） E3㈣為由-般式（xu)所示之化合物’取得一般式（⑴ 所示之化合物的步驟（將經基予以齒化的步驟）。£3步驟 #可根據有機合成等領域所常進行之方法進行。Ε3步驟例 如為令-般式（Π)所示之化合物溶解於二氯甲烧'氯仿等 之溶劑，並於溶液中滴下NaC1〇、s〇cl2(亞硫酿氣[pa 或Ρ〇Π3(氯化伽）等之氣化物則可製造一般式（χ)所示 之化合物。作為溶劑可列舉二氣甲院、作為滴下之氯化物 可列舉亞硫醯氣。 (2.6.化合物（in)及化合物（ίν)之製造方法） 一般式（III)所示之化合物、及一般式（lv)或一般式 (iv’）所不之化合物，例如，可根擄DE2243574號公報記 326\專利說明書(補件)\95-〇4\94137797 72 ⑧ 1359148 製造 載的方法、和以下所示之方法（F法）進行
7rV-W"R3 上述式中，V、w及R3為盥前述 舉_A、A 7 勹一月j迷问義。作為E之例可列 舉，基、齒原子、.2R7(R7為甲基、、 甲笨基、或硝笨基。作為更且 ^ ^ 子。 尺八體的E可列舉氯原子或溴原 (2. 6· 1. F1 步驟） 為由—般式⑽）所示之化合物和—般式（v⑴所 不之化合物，取得一般式
牛挪άΓ 4Θ M (111)所不之化合物的步驟。FI 乂可根據有機合成等領域所常進行之方 驟通常為於m射進行 〆 扞。中相此 丁 Μ步驟亦可於驗存在下進 丁 ^情況為令化合物（χν)轉 ，拌下’加入驗，其後於㈣下;1於授:： 合物（VII)即可。 凡…、攬拌下，加入化 F1步驟中所用的惰性溶 無特別限定。作為此㈣以 述反應為惰性者則 醇等之醇類；劑可列舉甲醇、乙醇、異丙 二氣甲烷等之…氫呋喃、二呤烷等之醚類；氣仿、 N，N-甲心㈣ 甲 甲本等之芳香族烴類； 一曱基甲醯胺、N，N-二曱基乙醯胺、N 等之醯胺類田並 T基比咯烷酮 ，一曱基亞砜等之亞颯類；或水。 劑可單獨使用、亦可混合使 ：專H谷 地專利說明書(補件州德4137797 定用一種以上此等惰性溶劑 ⑧ 73 1359148 中，以醯胺類為佳。 々作為F1步驟中所用之驗，可列舉氫氧化納、氫氧化钟 等之鹼金屬的氫氧化物；碳酸鈉、碳酸奸、碳酸绝等之驗 金屬鹽；氫化鈉、氫化鉀等之金屬氫化物；曱醇鈉、乙醇 鈉、第二丁醇鉀等之金屬醇鹽；或LDA、NaHMDS、KHMDS、
LiHMDS等之有機驗金屬鹽。此等可單獨使用，亦可混合 使用二種以上。此等驗中，以氫氧化納、氫氧化卸等之驗 鲁金屬的氫氧化物、氫化鈉等之金屬氫化物、或碳酸卸等之 鹼金屬鹽為佳。F1步驟中的驗量係相對於化合物（， 為1〜5莫耳當量。 ^ F1步驟中的反應溫度為根據F1步驟中的原料化合物、 谷劑〜及鹼等而調整即可’通常為-“它〜丨“^^較佳 1〇〇120(：。卩1步驟中的反應溫度亦可為5〇。(：：〜1〇〇它'">。 F1步驟中的反應時間為根據F1步驟中的原料化合物' 溶劑、及驗等而調整即可，通常為〇 5小時，小時 %佳為3小時〜1 〇小時。 权 (3·醫藥等） 本發明之化合物為新穎物質且被期待各式各樣 ^更且’本發明之化合物為根據後述之實施例而被證 =’為具有優良的pPARr抑制作用、或PPARr部分抑 4用’更具有PPARm性作用，可作用為pp斷之 劑或部分拮抗劑（部分的拮抗劑）的機能，更亦可作用; PPAh之促效劑的機㈣發明之化合物為具有 = 低脂肪組織重量作用、降低血糖作用及降低血中脂質: 326傳利說明書(補件)\95-〇4\94137797 74 1359148 用。又，本發明之化合物具有抑制體重婵 抑制耐糖能力降低、抑制胰島素感受：降低胰^ 發明之化合物可用於作為脂肪肝、肥胖症 ^ "射異々症、内臟脂肪症、糖尿病、 9貝代 全、高血壓症、非酒精性脂肪肝、或非酒：：糖此力不 或治療劑。本發明之化合物為二 月曰肪肝4肖PPAR相關之疾病的預防劑或 ^乍為 pPAR r之拮抗劑和部分拮抗劑機能的本發明化月=為 ^用2作為脂騎、肥胖症、脂質代謝異常症、内臟㈣ 可作用為mR α促效劑機能的本…丨=又’亦 於作為高脂血症或高血壓症的預防劑或治^ ::明之化合物可用於作為以胰島素抗性為基礎的一 =病症群，即代謝症候群的預防劑及治療劑。所謂「代 症候群」為表示以胰島素抗性作為基礎的u型糖尿 病、高脂血、高血壓、内臟脂肪型肥胖、脂肪肝等 :症群合併的狀態’亦被稱為症候群X、騰島素抗性症候 群、内臟脂肪症候群、多因子症候群等。 、 另外，一般於核内受體群中，除了促效劑、拮抗劑以外， 2知存在有部分促效劑、及部分拮抗劑。其被總稱為「調 節劑」。本發明為根據後述之實施例而被證實，可作用為 PPARr之拮抗劑或部分拮抗劑（部分的拮抗劑）的機能，且 更可作用為PPAR α之促效劑的機能，故本發明亦提供 PPAR調節劑，特別為ppARr調節劑或ppARa調節劑。八 326傳利說明書(補件)\95-〇4\94137797 75 ⑧ 1359148 本發明之化合物因具有如上述之作用，故可使用於脂肪 =肥胖症、脂質代謝異常症、内臟脂肪症、糖尿病、高 月曰血症、耐糖忐力不全、高血壓症、非酒精性脂肪肝、或 非酒精性㈣歸炎的肋或治療。更且本發明之化合物 被使用於製造脂肪肝、肥胖症、脂質代謝異常症、内臟脂 肪症'糖尿病、高脂血症、耐糖能力不全、高血壓症、非 酒精性脂肪肝、或翻精性脂肪性肝炎的預防劑或治療
更且’合有本發明化合物和醫藥上所纟許载體等的醫藥 組成物（以下’亦稱為「本發明之醫藥組成物」）可用於作 為脂肪肝、肥胖症、脂質代謝異常症、内臟脂肪症、糖展 =、高脂血症、耐糖能力不全、高血壓症及非酒精性脂肪 肝、或非酒精性脂肪性肝炎等之預防劑或治療劑。 —即’本說明書巾’亦提供本發明之化合物使用於製造醫 若更詳言之’亦提供脂肪肝、肥胖症、脂質代 ，症、内臟脂肪症、糖尿病、高脂血，症、耐糖能力不 二、局血壓症、非酒精性脂肪肝、或非酒精性脂肪性肝炎 ,預防或治療用醫藥組成物的使用。χ，本說明書中，亦 提供本發明之化合物使心預m療脂料θ 異常症、内臟脂肪广正、糖展病、高脂血症、财糖 二：全、高血壓症、非酒精性脂肪肝、或非酒精性脂肪 防劑或治療劑的情 容許之載體等混合 將本發明之化合物，使用作為上述預 形中’可將其本身投予，亦可與藥理學 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 1359148 而投予。此類預防劑或治療劑可根據公知 用本發明化合物的藥劑可列舉錠劑、膠囊劑、二:;。： 此等藥劑可由經口或非經口投_^、心劑等之非經口劑。 作為藥理學谷許之載體可由賦 黏合劑、崩散劑、安定劑、及_‘=，潤滑劑、 汉瑪禾續臭劑中適當選擇。 山劑可列舉例如乳糖 '白糖、葡萄糖、甘露糖、 衍生物;玉米㈣、馬鈴著_、_、 、合成彻呂、彻w扁補g酸鎮等之上 何生物，磷酸虱約等之碌酸鹽；碳酸 約等之硫酸鹽等之無機系賦形劑。 作為潤滑劑可列舉例如硬脂酸、硬脂酸舒、硬脂酸鎮等 =硬脂酸金屬鹽；滑石；膠體石夕石；v橡膠、_等之蠟 類，蝴酸；己二酸；硫酸納般之硫酸鹽；乙二醇；反丁烯 :酸；苯甲酸鈉；DL白胺酸；脂肪酸納鹽；月桂基硫酸 ’:月桂基硫酸鎂等之月桂基硫酸鹽；石夕酸酐、石夕酸水合 物等之矽酸類；及，上述澱粉衍生物。 本作為黏合劑可列舉例如經丙基纖維素、經丙基甲基纖維 不、聚乙烯nt錢嗣、聚乙二醇及與上述賦形劑相同的化 合物。 *作為崩S劑可例舉如低取代度經丙基纖維素、缓甲基纖 維素、Μ基纖維相、内部交賴τ基纖維素納等之纖 326\專利說明書(補件)\95·〇_ι37 1359148 維素何生物；基㈣、㈣ 粉鈉 料㈣k經化學修飾㈣粉_<維素類。K每基 作為女定劑可列舉例如對一羥基苯曱酸曱酯、 甲酸丙酯等之對羥基笨曱酸酯類；氯基丁醇、苄醇'苯美 乙醇等之醇類；經基氣笨胺；轉、甲笨料之盼類.= 汞硫水楊酸納；脫氫乙酸；及，山梨酸。作為矯味橋臭劑 可列舉例甜味料、酸味料，料等。作為稀釋劑可列舉 滅菌水 '滅菌有機溶劑、水性殿粉等。 本發明之藥劑為使用本發明之化合物或本發明之醫藥 組成物’根據公知方法即可製造。錠劑為例如將本發明之 化口物與公知載體混合的醫藥組成物以打錠機予以打錠 則可製造。膠囊劑和栓劑為例如於膠囊等形態之載體中， 經由封入本發明之化合物或本發明之醫藥組成物則可製 造、。糖漿劑為例如令本發明之化合物或本發明之醫藥組成 物溶解於糖聚等之液狀溶劑則可製造。顆粒劑等之粉末劑 為令本發明之化合物或本發明之醫藥組成物根據公知之 手段予以粉末化則可製造。 本發明化合物之使用量若根據症狀、年齡、性別、投予 :法等予以適當調整即可。例如，於經口投予之情形中， 每1回，投予下限〇. 001毫克/公斤體重（較佳為0.01毫 克/么斤體重）、上限500毫克/公斤體重（較佳為5〇毫克/ 公斤體重）即可。X，於靜脈内投予之情形中，每工回， 投予下限0. 005毫克/公斤體重（較佳為〇. 〇5毫克/公斤體 重）、上限50毫克/公斤體重（較佳為5毫克/公斤體重） 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 ^59148 即可。投予次數例如根據症狀每i日投予 本發明化人物之蘿 數-人即可。 後h 效果（PPAR7抑制活性等）可使用 ^驗例耽載之藥理試驗方法或根據其之方法測定。 被其所限定。$ ^細㈣本發明，但本發明不 <參考例1 >
4~((4-(氯曱基）一2-甲氧苯氧基）曱基）-5_甲 。坐的合成 基-2-笨基呤
<參考例1(a) > 4, 5-二甲基一2 一苯基呤唑N_氧化物的合成
NOH
HCl，AcOH
於1公升之乙酸中令苯曱醛500克及二乙醯單肟476克 懸洋並冰冷。於内溫7t中慢慢吹入氯化氫氣體，令其飽 和。於室溫中攪拌一夜。於冰15公斤中注入反應液，並 以25%氫氧化鈉水溶液中和。遽取析出結晶，独水1公 升一異丙醚1公升依序洗淨。所得物溶解於氯仿3公升 中，並濾除不溶物。濾液以無水硫酸鈉2〇〇克乾燥，過濾， 並將濾液減壓濃縮。於殘渣中加入IpE3公升令其結晶 326傳利說明書(補件)汐5-04\94 ] 37797 ⑧ 1359148 化，濾取此結晶，並於50。(：下減壓乾燥丨小時取得標的 化合物440克。 Ή-NMR (400MHz, CDCh) δ ppm:2.22 (3H, d) 2.36 (3H, d) 7. 41~7. 52 (3H, in) 8. 44-8. 49 (2H m) <參考例l(b)> 4-(氯曱基）-5-甲基-2-苯基呤唑的合成
Op： Ο-^Χα Ο 於4, 5-二甲基-2-苯基呤唑μ-氧化物430克的氣仿（2 公升）溶液中慢慢滴下氣化磷醯383克。滴下後，於室溫 攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，並於殘渣中加入乙酸乙 酯2公升。於冰水2公升與25%氫氧化鈉水溶液h2公升 的混合溶液中攪拌下，加入先前的乙酸乙酯溶液。進行分 液，並以飽和食鹽水1公升將乙酸乙酯層洗淨。以無水硫 酸鈉300克乾燥。過濾，並將濾液減壓濃縮。於結晶性殘 漬中加入乙醇：己烧=1:10(1. !公升），並進行濾取。於 c減壓乾燥1小時，取得標的化合物32丨克。
H-NMR (400MHz，CDC13) $ ppm:2. 43 (3H，s) 4.56 (2H s) 7.42-7.46 (3H, m) 7.98-8.02 (2H, m) <參考例1(c) > (4-(5-曱基-2-苯基呤唑-4_基）曱氧基）一3_甲氧笨基）曱 醇之合成 & 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 8〇 ⑧ 1359148 H〇v^ W k2c〇3,dmf 、0ΧΧ^ΟΗ 於Ν, Ν-二曱基甲醯胺1公升中加入4一（氣曱基）一5一曱基 -2-苯基十坐311 i、香草醇277克及粉末之碳酸卸415 克，並於90°C攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，於攪 拌下於反應液中加入冰水2. 5公升。濾取析出結晶，並以 水1公升、IPE0.5公升洗淨。令所得之結晶於異丙醇2 公升中加熱溶解。將一部分不溶物於熱時過濾，並將濾液 攪拌一夜。濾取析出結晶，並以異丙醇〇 · 5公升洗淨。將 所得之結晶減壓乾燥取得標的化合物325克。 H-NMR (400MHz, CDCh) d ppm:1.77 (1H, d) 2.41 (3H, s) 3.88 (3H, s) 4.63 (2H, d) 5.05 (2H, s) 6.87 (1H, dd) 6.95 (1H, d) 7.02 (ih, d) 7.40-7.47 (3H, m) 7. 98-8. 03 (2H, m) <參考例1(d) > 4-((4-氯曱基）-2_曱氧笨氧基）曱基）_5_曱基_2_苯基11等 唑的合成 .〇ΛΑ^〇η 令（4-(5-曱基_2-笨基χ»号唑_4_基）曱氧基）_3_甲氧苯基） 曱醇315克懸浮於二氣甲烷1. 5公升，並於冰冷下滴下亞 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 gl 1359148 句_驢氯。滴下後，於室溫攪拌]小時。於2當量氫氧化鈉 水溶液1. 8公升與冰】.8公斤的混合物中注入反應液並攪 拌15分鐘’進行分液。有機層以飽和食鹽水1公升洗淨， 並以無水硫酸鈉乾燥。過濾，並將濾液減壓濃縮。於結晶 性殘邊中加入乙醇：己烷=1:10( 1. 65公升），並濾取。減 壓乾燥取得標的化合物307克。 H-NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm:2.44 (3H, s) 3.76 (3H s) 4.72 (2H, d) 4.99 (2H, s) 6.99 (1H, dd) 7.07 (1H} d”.11 (1H，d) 7.48-7.57 (3H，m) 7.91-7.98 (2H’ n〇 <參考例2 > ’ 2-曱氧本氧基）甲基）_2_(咳。南—2_ 4-((4-(氯曱基）-2- ^ 基）-5-曱基$唑的合成
• 使用麩糠醛代替參考例1(a)所用的笨曱醛 參考例1(a)〜1(d)同樣之操作.， 1(a)所用的笨曱醛，迅 作.，取得標的化合物。 並進行與 Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ^ ppm：2.41 (3H s) 4.72 (2H, d) 4.97 (2H, s) 6. 71 (iH, d dd) 6. 71 (1H，dd) 6· 98 (1H，dd) 7· 〇6 (1H d) 7. 11 (1H，dd) 7. 91 (1H，dd) '^ PPm：2. 41 (3H, s) H，s) 6.71 (1H，dd) 6 1H，dd) 7· 06 (1H，d) 7 OH, dd) H，s) 3. 76 (3H， dd) 6. 98 (1H， ’ d) 7· 08 (1H， <參考例3 >
基）-5_甲基°号°坐的合成 326\專利說明書(補件)\95-(M\94】37797 82 ^59148
^ 24祕代替參考例i⑷所用的笨w =參考例KaH⑷同樣之操作，取得標的化合物。進仃 _ (400MHz, DMS0-d6) 5 PPm:2.4l (3H，s) 3 76 r s 4.72(2H，d)4.95(2H’s)698(lH dd)7〇 H，
^.0S(1H, dd)7.21〇H, dd)7.66(1Hj dd)7 ?7〇H, 〈參考例4 > 甲基）-2-(吡啶__4 — 4~((4-(氯曱基）-2-甲氧苯氧基） 基）-5-曱基呤唑的合成
：XXc, 使用4-吼錢酸代替參考例1(a)所用的笨甲輕 相1(a)〜1⑷同樣之操作，取得標的化合物 H，U〇_z，CDCl3) 5 卿：2. 4-57 (2H, d) 5.07 (2H, s) 6 92 (1H η -7 Λ1 , π, S; b. yz UH, dd) 6 94 〇Hj 1 (1H，d) 7.85 (2H，dd) 8.72 (2H，dd) <參考例5 > 4-((4-(氣甲基）一2_曱氧苯氧基）甲基）_ 唑的合成 本基塞 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 ⑧ 83 1359148
使用 Tetrahedron Letters(2004 年、45 卷、p69)記載 之方法所得的4-(氯曱基）-5-曱基_2_苯基噻唑代替參考 例1(c)所用的4-(氯曱基）-5-曱基-2-苯基呤唑，並進行 與參考例1(c)〜1(d)同樣之操作，取得標的化合物。仃
H-NMR (400MHz，DMSO-de) (5 ppm:2.50 (3H，s) 3 76 (3H s) 4.72 (2H, d) 5.13 (2H, s) 6.99 (1H, dd) 7.06 (iH,
d) 7.14 (1H, d) 7.45-7.52 (3H，m) 7.85-7.91 (2H <參考例6 > 5-((4-(氯曱基）-2-曱氧苯氧基）曱基）—4 一曱基_2_苯基 °坐的合成
CI 使用市售的5_(溴曱基）_4 一曱基_2 一苯基噻唑代替參 例1(c)所用的4-(氯曱基）-5-甲基-2-笨基噻唑，並進疒 與參考例l(c)〜l(d)同樣之操作，取得標的化合物。丁
H-NMR (400MHz，DMSO-de) <5 ppm:2.50 (3H，s) 3 76 (3H
s) U2 (2H，d) 5.13 (2H，s) 6.99 (1H，dd) 7 〇6 (ihH d) 7.14 (1H, d) 7.45-7.52 (3H, m) 7.85-7 91 (2H ^ 〈參考例7> ’ 基~ 2 -苯基嗟ν»坐的合 4-((4-(氣曱基）笨氧基）曱基）一5一曱 326傳利說明書(補件)\95-〇4\94137797 84 ⑧ 1359148 成
Cl 使用4-經基苄醇代替參考 行與參考们〜1⑷同樣之操作f的香草醇，並進 ’H-_ (40_Z，DMS0_d6) $ =的化合物。 5.02 (2H, s) 7.05 (2H, d) 7 ^39 (2 d^ C3H, m) 7.92-7.97 (2H, m) . H，d) 7. 50-7· 56 <參考例8 > 甲基）-2-(呋喃-2-基）-5- 4~((5-氣甲基）-2-甲氧苯氧基） 曱基°夸唑的合成 ε^-^χ^ο 人Xr。 春〜使㈣祕代替參考例1(a)所㈣苯㈣，並使用3_ 經基-4-甲氧基苄醇代替參考例1(c)所用的香草醇，並進 行與參考例1(a)〜1⑷同樣之操作，取得標的化合物。 H NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm:2.42 (3Η, s) 3.76 (3H, s) 4.71 (2H, d) 4.96 (2H, s) 6.71 (1H, dd) 6.98 (1H, dd) 6.71 (1H，dd) 6.96 (1H, dd) 7.02 (1H, dd) 7.11 UH’ d) 7.18 (1H，d) 7.91 (1H，dd) <參考例9 > 4_(婦丙氧基）-911_11卡°坐的合成 32轉利說明書(補件)\95-04\94137797 85 1359148
Br
K2C〇3, DMF
於4-經基外。坐121. 9克之N，N-二甲基甲醯胺（5〇〇毫升） >谷液中加入碳酸鉀13 8克。搜拌下’加入烯丙基漠8 8. 6 克，並於80°C攪拌5小時。將反應液放冷，加水3 5公 升’並以乙酸乙醋丨公升萃取2回。合併有機層，並以^ 和食鹽水1公升洗淨，且以無水硫酸鈉乾燥。過濾，並將 濾液減壓濃縮。殘渣利用NH矽膠層析（乙酸乙酯：正己俨 =1 :1 )，取得標的化合物129克。 元 H-NMR (400MHz, CDC13) d ppm:4.79 (2H, d) 5 35 nu dd) 5.56 (1H, dd) 6.18-6.28 (1H, m) 6.66 (Ih/d) 7 nl (1H，d) 7.2卜7.26 (1H，m) 7 3〇 (1H, _ ? 34— ’ m) 7.97 (1H，br) 8.35 (1H，d) ’ <參考例10 > 00-2-溴基丁酸乙酯的合成
Br^COOEt <參考例10(a) > (R) - 2 -漠基丁酸的合成
H2N^COOH
NaN〇2 KBr h2so4
Br^C〇〇H 326\專利說明書(補件)\95_〇4\94137797 86 1359148 令D-2-胺基丁酸25克、KBrl〇5克於室溫下溶解於1 25M 硫酸水溶液（588毫升）。冷卻至内溫約_5〇c，並將亞硝酸 鈉25.7克之水溶液於内溫約下歷1小時滴下。 於内溫約-5〇C下攪拌1. 5小時。反應液以乙酸乙酯萃取， 並以水洗淨3次’以飽和食鹽水洗淨，且以無水硫酸鈉乾 燥。過濾，將濾液減壓濃縮，並將油狀之殘渣減壓蒸餾取 得無色油狀的型式的標的化合物17.6克。bp:1〇(rc(；9 Torr) 'H-NMR (400MHz, CDCh) δ ppm:1.07 (3H, t) 2.04 (1H, dq) 2. 13 (1H, dq) 4. 20 (1H, t) <參考例10(b) > (R)-2-溴基丁酸乙酯的合成 / h2so4 / r EtOH r
Br^COOH ^ Br^COOEt l • 於（R) 一2_溴基丁酸7. 〇克的乙醇（70毫升）溶液中在室 溫下加入硫酸〇. 45毫升’並迴流3小時。將反應液冷卻 至室溫，加至冰水（140毫升）。以乙酸乙酯萃取3次。合 併萃取液’並以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依序洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾，將濾液減壓濃縮，取得無 色油狀物型式的標的化合物7. 47克。 光學純度96%ee(HPLC) 言柱.CHIRALCEL 0B-H 0. 46x25cm (Diacel 化學工業） 〉谷出液：正己炫：2 -丙醇= 90.1〇 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 ⑧ 1359148 流速：〇. 5毫升/分鐘 溫度：35°C 檢測：UV 230nm
•H-NMR (400MHz, CDCh) 5 ppm： 1.03 (3H, t) l 3〇 (3H t)2.〇2(lH，dq) 2.11 (1H，dq) 4.16 (1H，dd) 4 24 (2H’ dq) ’ <參考例11 > 0 (S)-2-溴基丁酸乙酯的合成
Br^COOEt 使用L-2-胺基丁酸代替參考例10(a)所用的D_2—胺美 丁酸，並進行與參考例l〇(a)〜10(b)同樣之操作，取得二 的化合物。 ’ H-NMR (400MHz, CDCh) δ ρριη：1.30 (3Η, t) 1 83 (1Η • d) 4.23 (1H, dq) 4.35 (2H, q) ’ <參考例12 > (ί〇-2-溴基丙酸乙酯的合成
Br^COOEt 使用市售的（R)-2-溴基丙酸代替參考例1〇(b)所用的 (R)-2-溴基丁酸’並進行與參考例i〇(b)同樣之操作，取 得標的化合物。 <參考例13 > 326N專利說明書(補件)\95-04\94137797 88 ⑧ 1359148 (S)-2-溴基丙酸乙酯的合成
Br"7src〇OEt 使用市售的（S)-2-溴基丙酸代替參考例1〇(b)所用的 00-2-溴基丁酸，並進行與參考例10(b)同樣之操作，取 仔標的化合物。 <參考例14 > (10-2-溴基-3-曱基丁酸乙酯的合成 ΒγΊ^ΟΟΟΕϊ 使用D-纈胺酸代替參考例1〇(a)所用的d_2_胺基丁 酸，並進行與參考例1()(a)、10(b)同樣之操作，ς 的化合物。 75
H-NMR (400MHz, CDCh) δ ppm:1.04 (3H, d) l.n (3H d) 1.30 (3H，t) 2.24 (1H, q) 4.06-4. 14 (1H，m) 4 u φ (2H, m) <參考例15 > (S)-2-溴基-2-曱基丁酸乙酯的合成
使用L-缚胺酸代替參考例i〇(a)所用的D_2_胺基丁 酸，並進行與參考例10(a)〜10(b)同樣之操作，取得^的 化合物。 <參考例16 > 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 1359148 (R)-2-溴基-戊酸乙酯的合成
Br命C〇〇曰 胺基丁 得楳的 使用D-戊胺酸代替參考例i〇(a)所用的P一2 酸，並進行與參考例l〇(a)〜1〇(b)同樣之操作’取 化合物。
W-NMR (400MHz，CDC10 δ ppm:〇.95 (3H，t) I.30 (3H， t) 1. 33-1. 54 (2H，m) 1. 93—2. l〇 (2H，m) 4. 16-4. 27 m) 4. 24 (3H, in) <參考例17 > (S)-2-溴基-戊酸乙酯的合成
• 使用L_戊胺酸代替參考例10(a)所用的d—2_胺基丁 酸，並進行與參考例l0(a)〜1〇(b)同樣之操作，取得^ 化合物。 不、 <參考例18 > 2-(9H-咔唑-4-基氧基）-2-甲基丙酸的合成
°y Br^COOEt K2C03, DMF 2) 5 N NaOH EtOH
COOH 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 90 ⑧ 1359148 於4-羥基咔唑i克及2_溴基_2_甲基丙酸乙酯4 72克 之N，N-二甲基甲醯胺（〗5毫升）溶液中加入碳酸鉀435 克，並於90 C攪拌4小時。將反應液放冷至室溫後，加 入冰水，並以乙酸乙酯萃取2次。合併萃取液並以飽和食 鹽水洗淨，且以無水硫酸鈉乾燥。過濾，並將濾液減壓濃 縮。加至NH矽膠柱層析（乙酸乙酯：正己烷=1:2)，取得 2 (9H σ卡唾-4-基氧基）_2-曱基丙酸乙酯。於所得之 鲁2 (9Η味。坐-4-基氧基）_2-曱基丙酸乙酯的乙醇3〇毫升 溶液中加入5當量氫氧化鈉水溶液，並以7〇°c攪拌丨小 時。將反應液放冷至室溫後，加入1當量鹽酸作成酸性， 並以乙酸乙g旨萃取2次。合併萃取液並以飽和食鹽水洗 淨’且以無水硫酸鈉乾燥。過濾，並將濾液減壓濃縮。以 二異丙喊結晶化，並且濾取。以正己烷洗淨，且減壓乾燥， 取得黃色結晶型式的標的化合物丨.18克。 H-NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm：1.71 (6H, s) 6.45 (1H, φ d) 7· 06 (1H, d) 7. 15 (1H, ddd) 7. 23 (1H，dd) 7. 35 (1H, ddd) 7.45 (1H, d) 8.20 (1H, d) 11.24 (1H, s) 13.10 (1H, s) <參考例19 > 2-(9H-咔唑-4-基氧基）丙酸之合成
326\專利說明書(補件)\95-〇4\94137797 ⑧ 1359148 使用2-溴基丙酸乙酯代替參考例11所用的 乙〉吴基- 2 - 曱基丙酸乙酯’並進行與參考例1 1同樣之操作，取π曼 的化合物。 # # ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ^ ppm: 1. 69 (3H, d) 5 03 d)6.52(lH，d)7.07(lH，d)，7.15(1H，ddd) 7.263(2H’ dd) 7.35 (1H, ddd) 7.45 (1H, d) 8.21 (\u ’ π, d) 11 2^ (1H, s) 13. 08 (1H, br) <參考例20> 2-(9H-咔唑-4-基氧基）丁酸之合成
一溴基-2-’取得標 使用2-溴基丁酸乙酯代替參考例18所用的2
曱基丙酸乙酯，並進行與參考例18同樣之操作 的化合物。 ppra:1·15 (3H, t) 5〇 ⑽ d)7.07(1H， 7. 35 ⑽，ddd) 7.46 S) 13·03 (1H, br) 之合成 Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) 5 2. 05-2. 13 (1H, m) 4. 89 (1H, t) 6. d) 7. 16 (1H, ddd) 7. 26 (1H, dd) (1H，d) 8.21 (1H，d) 11.27 (ih, <參考例21 > 2-(9H -味°坐-4_基氧基）-2 -苯基乙酉曼 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 92 1359148
18所用的溴基 同樣之操作，取得 使用α-溴苯基乙酸乙酯代替參考例 -2-曱基丙酸乙酯，並進行與參考例^ 8 標的化合物。
H NMR (400MHz，DMSO-de) (5 ppm: 6. 08 (iH 、 ；9)7·〇8(^ d； 6336V；^ (2H，m) 7.44-7.51 (3H，m” 71 (2H .33-7.43 Π.29 (1H, s) 13.28 (1H, br) 1 (1H> d) 〈參考例22> 2-(9H-咔唑-4-基氧基）異戊酸之合成
使用2-溴基異戊酸乙酯代替參考例u -2-甲基丙酸乙酯，並進行與參考例18所用的2〜溴基 標的化合物。 ’之知作，取斗β 'H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5 ppm：l l6( d) 2.15-2.45 UH，m) 4.74 (1H，d) 3H’ d)L2l (3h， (1H，d) 7.15 (1H，ddd) 7.25 (1H，dcn 7 (1H，d) 7.07 ·35 (1H， ddd、 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 汨 UQ) 1359148 7.47 (1H, d) 8.21 (1H, d) 11.28 (1H, s) 13.06 (1H, br ) 〈參考例23 > 2-(9H-咔唑-4-基氧基）戊酸之合成
使用2-溴基戊酸乙酯代替參考例18所用的2-溴基-2-曱基丙酸乙酯，並進行與參考例18同樣之操作，取得標 的化合物。 Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ¢5 ppm:0. 99 (3H, t) 1.57-1.68 (2H, m) 1.95-2.13 (2H, m) 4.92 (1H, dd) 6.50 (1H, d) 7.07 (1H, d) 7.16 (1H, ddd) 7.26 (1H, dd) 7.35 (1H, ddd) 7.46 (1H, d) 8.19 (1H, d) 11.27 (1H, s) 13. 03 (1H, br) <參考例24> 4-(9H-咔唑-4-基氧基）丁酸的合成
使用4-溴基丁酸乙酯代替參考例18所用的2-溴基-2-曱基丙酸乙酯，並進行與參考例18同樣之操作，取得標 的化合物。》 326傳利說明書(補件)\95-04\94】37797 94 ⑧ 1359148 Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) (5 ppm: 2. 10-2. 19 (2H, m) 2.55 (2H, t) 4.22 (2H, t) 6.68 (1H, d) 7.07 (1H, d) 7. 15 (1H, ddd) 7. 29 (1H, dd) 7. 34 (1H, ddd) 7. 45 (1H, d) 8.14 (1H, d) 11.25 (1H, s) 12.19 (1H, br) 〈參考例25〉 2-( 911-°卡°坐-4-基氧基）己酸的合成
使用2-溴基己酸乙酯代替參考例18所用的2-溴基-2-甲基丙酸乙酯，並進行與參考例18同樣之操作，取得標 的化合物。 Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) 5 ppm:0.92 (3H, t) 1.35-1.47 (2H, m) 1.53-1.63 (2H, m) 2.00-2.13 (2H, m) 4.91 (1H, dd) 6.50 (1H, d) 7.07 (1H, d) 7.16 (1H, ddd) 7.26 (1H, dd) 7.35 (1H, ddd) 7.46 (1H, d) 8.19 (1H, d) 11. 27 (1H, s) 13. 05 (1H, br) <參考例26> 2-(9H-咔唑-4-基氧基）庚酸的合成
326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 95 1359148 使用2-溴基庚酸乙酯代替參考例18所用的2-溴基-2-曱基丙酸乙酯，並進行與參考例18同樣之操作，取得標 的化合物。 Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) 5 ppm:0. 88 (3H, t) 1.20-1.43 (4H, m) 1.55-1.66 (2H, m) 1.97-2.13 (2H, m) 4.91 (1H, dd) 6.49 (1H, d) 7.07 (1H, d) 7.15 (1H, ddd) 7.25 (1H, dd) 7.35 (1H, ddd) 7.46 (1H, d) 8.19 (1H, d) 11. 27 (1H, s) 13. 06 (1H, br) •〈參考例27 > 2-(9H_p卡。坐-4 -基氧基）辛酸的合成
使用2-溴基辛酸乙酯代替參考例18所用的2-溴基-2-甲基丙酸乙酯，並進行與參考例18同樣之操作，取得標 的化合物。 Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) (5 ppm:0.86 (3H, t) 1.20-1.35 (4H, m) 1.35-1.44 (2H, m) 1.55-1.64 (2H, m) 1.97-2.13 (2H, m) 4.91 (1H, dd) 6.49 (1H, d) 7.07 (1H, d) 7.15 (1H, ddd) 7.25 (1H, dd) 7.35 (1H, ddd) 7.46 (1H, d) 8.19 (1H, d) 11.27 (1H, s) 13.05 (1H, br) <參考例28> 326\專利說明書(補件)\95·04\94 ] 37797 96 ⑧ 丄咖148 5-(9H-咔唑-4-基氧基）戊酸的合成
使用5-溴基戊酸乙酯代替參考例18所用的2_溴基一2一 曱基丙酸乙酯，並進行與參考例18同樣之操作，取得標 的化合物。 τ Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ^ ppm:1.77-1. 87 (2H, m) 1. 88-1. 98 (2H, m) 2. 37 (2H, t) 4. 20 (2H, t) 6. 68 (1H, d) 7. 06 (1H，d) 7. 14 (1H，ddd) 7.27 (1H，dd) 7. 33 (ih， ddd) 7.44 (1H，d) 8·14 (1H, d) 11.23 (1H，s) 12 〇9 (1H, br) <參考例29 > 6-(9H-咔唑_4-基氧基）己酸的合成 使用6-溴基己酸乙酯代替參考例i8所用的2_溴基_2_ 曱基丙酸乙酯，並進行與參考例丨8同樣之操作，取得標 的化合物。 Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) 5 ppm:1.54-1. 70 (4H, m) 1. 87-1. 97 (2H, m) 2. 28 (2H, t) 4. 19 (2H, t) 6. 68 (1H, d) 7. 06 (1H, d) 7. 15 (1H, ddd) 7. 25 (1H, dd) 7. 31 (1H, ddd) 7·47 (1H, d) 8.14 (1H，d) 11.23 (1H，s) 12.03 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 97 丄359148 (1H， br) <參考例3〇 > 咔唑-4-基氧基）一2, 2_二曱基丙酸的合成
使用3-氯基特戊酸乙酯及碘化鉀代替參考例18所用的 2~演基-2-曱基丙酸乙酯’並進行與參考例μ同樣之操 作，取得標的化合物。 H'NMR (400MHz, CDCh) ¢5 ppm:1.49 (6H, s) 4.24 (1H, s) 6.64 (1H, d) 7.03 (1H，d) 7·21 (1H, ddd) 7.31 (1H， dd) 7.34-7.38 (2H，m) 8.04 (1H，br) 8.26 (1H，d)(未 觀測到羧酸的質子） <參考例31 > 4-(9H-咔唑-4-基氧基）-2-曱基丁酸的合成
二4=基基丁酸乙酿代替參考例Η所用的2_ 屬基-2-甲基丙酸乙㈣’並進行與參考 取得標的化合物。 'H-NMR (400MHz, DMSO-de) a n ^1-2-02 dH,m) 2.19-2.29 〇H "：；· 22 ^ ^ wn’ 2. 69-2. 79 (1H， 326\專利說明書(彳甫件)\95-04\94】37797 98 1359148 m) 4.18-4.29 (2H，m) 6.69 (1H，^ 7 〇7 (ih， (1H, ddd) 7.29 (1H, dd) ? 34〇Hj ^ 7 45 〇h-8.14 UH，d) H.24 (1H，s) 1 2 25 (ih，㈣， <實施例1 >
<實施例1(a) > 2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基_2_苯基_B号唑一 4一基）曱氧 基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸乙酯的合成
於2-(9H-咔唑-4-基氧基）乙酸乙酯1〇7毫克之n，n_: 甲基曱醯胺（5毫升）溶液中加入氫化鈉（60%)18亳克，並 於室溫下攪拌20分鐘。其次加入4-((4-(氣甲基）-2-曱 氧苯氧基）曱基）-5-曱基-2-苯基呤唑144毫克，並於室溫 下攪拌1小時。將反應液注入水中，且以乙酸乙g旨萃取2 次。合併萃取液’並以飽和食鹽水洗淨，且以無水硫酸納 乾燥。過濾，將濾液減壓濃縮，令殘渣以甲醇結晶化，遽 專利說明書(補件)\95-04\94丨37797 99 1359148 取，並以曱醇洗淨。減壓乾燥，取得白色結晶型式的標的 化合物10 7毫克。 H-NMR (270MHz, DMSO-de) δ ppm：1.27 (3H, t) 2 37 (3H s) 3.67 (3H, s) 4.25 (2H, q) 4.87 (2H, s) 5.05 (2H, s) 5.57 (2H，s) 6.64 (1H, d) 6.69 (1H, d) 6.94 (ih, d) 7.02 UH’ s) 7· 20-7. 45 (4H, m) 7.45-7. 55 (3H， 7.64 (1H，d) 7.88-8.97 (2H，m) 8.34 (1H，d) <實施例1(b) > 2-丨9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑_4—基）曱氧 基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸的合成
於2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基号唑-4-基）曱 鲁氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸乙酯1〇7毫克的四 氫呋喃：甲醇=1 :1 (1 0毫升）溶液中加入5當量氫氧化鈉水 溶液1毫升’並於室溫攪拌1小時。將反應液以水稀釋， 且以1當量鹽酸作成pH3，並以乙酸乙酯萃取。萃取液以 飽和食鹽水洗淨，且以無水硫酸鈉乾燥。過濾，並將濾液 減麼》辰、^目。以乙酸乙酯-二異丙趟遽取殘渣之結晶，減壓 乾燥’並且取得微黃色結晶型式的標的化合物74毫克。 W-NMR及MS光譜數據示於表1。 <實施例2 > 326傳利說明書(補件)\95-〇4\94137797 100 ⑧ 1359148 2-{9-[4-（（2-(呋喃-2-基）-5一曱基_B?唑_4_基）甲氧 基）-3-曱氧苄基]-9H-咔唑基氧基丨乙酸的合成
使用參考例2所得的4-((4-(氯曱基）_2-曱氧苯氧基） 曱基2~(n2_基）_5_甲基啊代替實施们⑷所用 =4 ((4 (氣甲基）_2_甲氧苯氧基）曱基卜5_曱基_2_苯基 7坐並進行與貫施例丨⑷〜丨⑻同樣之操作，取得標的 化合物。 〗H-NMR及MS光譜數據為示於表1。 <實施例3 > 2-(9-[3-曱氧基-4-((5-曱基_2__苯基_十坐_4_基）曱氧 基）-节基]-9H-咔唑-4-基氧基卜2_曱基_丙酸的合成
於2-(9H-咔唑-4-基氧基）-2-曱基丙酸924毫克的N，N_ 一曱基曱醯胺（30宅升）溶液中加入氫化鈉（6〇%)3〇2毫 克，並於至溫稅拌20分鐘。其次，加入4-((4-(氯曱基）_2一 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 101 1359148 曱氧苯氧基）曱基）-5-曱基-2-苯基4唑ι·31克，並於室 溫下擾拌1小時。將反應液加至水中，且以1當量鹽酸作 成ρΗ3，並以乙酸乙酯萃取2次。合併萃取液，並以飽和 食鹽水洗淨’且以無水硫酸鈉乾燥。過濾，並將濾液減壓 濃縮’且殘造令以矽膠層析（氣仿：甲醇=5〇:1)，取得微黃 色杯末型式的標的化合物1.88克。 W-NMR及MS光譜數據為示於表！。 <實施例4 > (±)-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-甲基-2-苯基号唑-4-基）甲 氡基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基丨丙酸之合成
使用參考例19所得的2-(9H-咔唑-4-基氧基）丙酸代替 實施例3所用的2-(9H-咔唑-4-基氧基）-2-曱基丙酸，並 進行與實施例3同樣之操作，取得標的化合物。 H-NMR及MS光譜數據示於表1。 <實施例5 > (±)-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-甲基-2-苯基夸唑-4-基）曱 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基} 丁酸的合成 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 102 1359148
使用參考例20所得的2-(9H-咔啥、4〜其知 實施例3所用的2-(9H-咔唑-4-基氣美）2氧基）丁酸代替
進行與實施例3同樣之操作，取得標的化人彳丙’並 H-NMR及MS光譜數據為示於表i。 D ° <實施例6 > 酸
基）-3-曱氧节基]-9H-。卡。坐一4 —基氧基卜2、笨基乙 成
使用參考例21所得的咔唑_ 乙酸代替實施例3所用杯4_基氧： 丙酸，且使用參考例2所得的 ^ —曱 ，甲基)-2-(…-基)_5_甲基上 == :基)1甲氧笨氧基)曱基)、5、甲基_2_ =( 與貫施例3同樣之操作，取得標的化合物。並進 326傳利說明書(補件)\95-〇4\94丨37797 103 1359148 W-NMR及MS光譜數據為示於表卜 <實施例7 > 2-{9-[4-((2-(呋喃 ~2〜 基）-3-曱氧苄基]-9H~， 基）~5-甲基-D号唾-4-基）曱氧 唑-4-基氧基丨2_甲基丙酸的合成
使用參考例2所得的 φ ^ ^ 9 r , , 〇 ^ N 4-((4-(氣曱基）-2-曱氧苯氧基） 4 ru ^ 9 ® 曱基0可哇代替實施例3所用的 4一 U 4-(氣曱基）-2-曱患贫& #、 τ氧本氧基）曱基）-5-甲某-2 — 1芙喵 唑，並進行與實施例3同 W 2本基？ lTT j像之知作，取得擇的化人物。 H-NMR及MS光譜數據為示於表丨。 " <實施例8 > 2-{9-[3-甲氧基-4-((5〜 f 1 ο» , T 基―2 —(噻吩-2-基）-呤唑-4-基 甲氧基）-十基]-9Η-咔唑—4_ 暴氧基}-2-曱基-丙酸的合成
COOH 使用參考例3所得的4 曱基）-2-(噻吩-2-基）〜5__ 〜（（4~(氣甲基）一2-曱氧苯氧基） 甲基、°坐代替實施例3所用的 326\專利說明書(補件)\95·(Μ\94137797 104 1359148 4一（（4-(氯曱基）-2-曱氧苯氧基）曱基）〜5〜曱基_2_苯基呤 唑，並進行與實施例3同樣之操作，取得標^化合物二可 W-NMR及MS光譜數據為示於表1。 <實施例9 > 2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-(吡啶一4~ 节基]-9H-。卡唾-4-基氧基卜2〜曱基丙酸的合成 曱氧基）-节基1_9Η-°卡。坐-4-某氳某丨
使用參考例4所得的4-((4-(氣曱基）_2_曱氧苯氧基） 曱基）-2-(吡啶-4-基）-5-曱基呤唑代替實施例3所用的 4-（（4-(氯曱基）-2-曱氧苯氧基）甲基）_5_甲基_2_苯基呤 唑，並進行與實施例3同樣之操作，取得標的化合物。 鲁'H-NMR及MS光譜數據為示於表1。 <實施例10 > (±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-曱基-2-苯基号唑-4-基）曱 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸的合成
326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 105 1359148 使用參考例22所得的2~(9H〜咔唑 ^ ^ . 0 m 〇 rQH J, 4基乳基）異戊酸代 朁貫施例3所用的厂1抑~咔。坐、4_立# 、 土氣基）-2 -甲某雨酿， 並進行與實施例3同樣之操作，取 取侍標的化合物。 H-NMR及MS光譜數據為示於表1。 <實施例11 > (±)-2-{9-[3-曱氧基-4-（（5~曱美 9 — τ 笨基-喝唑_4_基）甲 氧基）_节基]_9Η_σ卡峻_4_基氧基}戊酸的合成
使用參考例23所㈣基氧基）戊酸代替 實施例3所用的2-(9H十坐+基氧基）_2_曱基丙酸，並 進行與實_ 3同樣之操作，取得標的化合物。 鲁 j-NMR及MS光譜數據為示於表卜 <實施例12 > 4-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基一2一苯基_十坐_4-基）曱氧 基）-节基]-9H-作。坐-4-基氧基}丁酸的合成
COOH 使用參考例24所得的4-(9H-咔唑-4-基氧基）丁酸代替 326\專利說明書(補件)\95-〇4\94137797 實施例3所用的 推^ 门 卞坐4一基虱基）-2-曱基丙酸，並 進订與戶、施例3同檨夕p a 银之知作，取得標的化合物。 H-MMR及MS光譜數據為示於表 <實施例13 > 2~ 甲基-2-{9-[ 4~( (5~ 甲其 _9_ 〇 甘 ^ ^ T QH , . , ^甲基一2 一本基一呤唑-4-基）甲氧基）-卞基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸的合成
使用參考例7所得的4_((4_(氯甲基）苯氧基）甲基卜5_ 甲基-2m坐代替實施例3所用μ 4_((4_(氣甲 ^)-2-甲氧苯氧基）甲基）_5_甲基‘2_笨基啊，並進行與 實施例3同樣之操作，取得標的化合物。 j-NMR及MS光譜數據為示於表1。 <實施例14> 2-丨9-[3-((2-(呋喃-2-基）一5一甲基—啰唑_4一基）甲氧 基)-4-曱氧节基]-9H-咔唑一4_基氧基}_2一曱基_丙酸的合 成
COOH 326\專利說明書(補件)\95-04\94丨37797 107 1359148 使用參考例8所得的4-((5-(氣曱基）-2-曱氧苯氧基） 甲基）-2-(呋喃-2-基）一5_甲基噚唑代替實施例3所用的 4 ((4-(氣曱基）-2-曱氧苯氧基）甲基）_5_曱基_2_苯基嘮 唑，並進行與實施例3同樣之操作，取得標的化合物。 W-NMR及MS光譜數據為示於表！。 <實施例15 > 2-{9-[3-曱氧基-4-((5_曱基_2—苯基_噻唑_4_基）甲氧 基）-节基]-9H-咔唑-4—基氧基卜2_曱基_丙酸的合成
、C〇〇n 使用參考例5所得的4 χ γ :的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧苯氧基) ^ — 土 本基。塞唑代替實施例3所用的 4一（（4-（氯曱基）-2 -甲氧笼杜、 T氣本氣基）曱基）-5-曱基-2-苯基呤 唑，並進行與實施例3同；^ > ^ j樣之彳呆作’取得標的化合物。 H-NMR及MS光譜數據為示於表j。 <實施例16〉 2-{9-[3-曱氧基-4-((4〜甲其 + τ基-2-苯基-噻唑-5—基）曱氧 基）-苄基-9Η-咔唑-4、美s , 基氧基卜2-曱基-丙酸的合成 3之6傳利說明書(補件)\95-(Μ\9413779*7 ⑧ 108
使用參考例6所得的5〜（ 甲基曱m基曱幻―2-曱氧苯氧基） 4 ((A 土 坐代替貫施例3所用的 4~U4-(虱曱基）-2-曱急贫$ w^ 本氧基）曱基）-5 -曱美-2-笑芙〇罢 唑，並進行與實施例3同 T暴2本基7 j樣之麵作，取得椁的化人物。 H-NMR及MS光譜數據為示於表丨。&的化。物 <實施例17 > (±)-2-{9-[3-曱氡基-氧基）-苄基]-9Η-η号唑 4 ((5~曱基_2 -苯基_0号唾—4-基）曱 4基氧基}己酸的合成
一使用參考例25所得的2'咖十坐-4-基氧基）己酸代替 貫施例3所用的2-⑽十坐+基氧基）_2_甲基丙酸，並 進行與實施例3同樣之操作，取得標的化合物。 H-NMR及MS光譜數據為示於表工。 <實施例18 > ⑴-2-{9-[3-甲氧基、4、（（5_甲基_2_苯基—m基）甲 卿利說囑補件)_細嚮 ]〇9 1359148 -基氧基}庚酸的合成 氧基）-卡基]坐
使用參考例26所得的9-mu ·· — 的2-(9H-咔唑-4-基氧基）庚酸代替 貫施例3所用的2-(9H〜咔咄^ |客甘、n ^ 、 坐4基氧基）_2 -曱基丙酸，並 進行與實施例3同樣之拇竹 „ ?、作’取付標的化合物。 H-NMR及MS光譜數據為示於表J。 〈實施例19 > (±)-2-{9-[3-甲氧基-4 氧基）-¥ 基]-9Η-σ·^ °坐~ 〜（（5〜甲基-2-苯基-η号唑 4基氧基}辛酸的合成 -4-基）曱
使用參考例27所得的2〜（9η^^4_基氧基 貫施例3所㈣2-⑽十^純基）_ Μ 進行與實施例3同樣之操作，取得標的化合物。 潘 W-NMR及MS光譜數據為示於表}。 <實施例20> 5-{9-[3 -甲氧基-4-((5-曱 32价專利說明書(補件)\95-04\94丨37797 基~2-笨基号唑-4-基）曱氣 Π0 1359148 基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基）戊酸的合成
使用參考例28所彳寸的5-(9H-°卡η坐—4-基氧基）戊酸代替 實施例3所用的2-(9H-咔唑-4_基氧基）_2—曱基丙酸，並 進行與實施例3同樣之操作，取得標的化合物。 W-NMR及MS光譜數據為示於表！。 <實施例21 > 6-{9-[3-甲氧基-4 ((5-曱基_2-苯基_0号唑_4_基）曱氧 基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}己酸的合成
使用參考例29所得的Gya， — 咔唑-4-基氧基）己酸代替 貫施例3所用的2-(9H~咔唑—/甘 王4-基氧基）-2-曱基丙酸，並 進行與貫施例3同樣之操作，取得標的化合物。 W-NMR及MS光譜數據為示於表工。 <實施例22> 3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲 A 9 ^ w τ卷-2-本基等唑_4_基）甲氡 基）-f 基]基氧 Q ^ 4 暴） 土} 2, 2-一曱基-丙酸的合成 326\專利說明書(補件)\95-04\94丨37797 1359148
COOH 使用參考例30所得的3-(9H-咔_ 甲基丙酸代替實施例3所用的2-(叫、、暴氧基卜2, 2-二 甲基丙酸’並進行與實施例3同樣之ie生4基氧基）-2-物。 ，麵作，取得標的化合 W-NMR及MS光譜數據為示於表j。 〈實施例23 > 曱基〜D罢山4 可唑-4-基）曱氧 4~基氣基卜2,2-二甲基_ 3-{9-[4-((2-(呋喃-2-基）-5~ 基）-3 -曱氧基-节基]-9H -吟坐一 丙酸的合成
使用參考例30所得的62 —(9H—咔唑—基氧基）_2 2一二 甲基丙酸代替實施例3所用的2_(9H 一咔唾氧基= 甲基丙酸’並使用參考例2所得的4_((4_(氣；基二 氣笨氧基）曱基）-2-(咬喃基）_5m坐代替 4-((4-(氯曱基）-2-曱氧苯氧基）曱&)_5_甲基小苯基今 吐，並進行與實施例3同樣之操作，取得標的化合物。 H~*NMR及MS光譜數據為示於表1。 326傳利說明書(補件)\95.〇4\94137797 112 1359148 <實施例24> 3-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2_(噻吩-2-基）-呤唑-4-基） 甲氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2, 2-二曱基-丙酸的 合成
使用參考例30所得的62-(9H-咔唑-4-基氧基）-2, 2-二 曱基丙酸代替實施例3所用的2-(9H-咔唑-4-基氧基）-2-曱基丙酸，且使用參考例3所得的4-((4-(氯曱基）-2-甲 氧苯氧基）曱基）-2-(噻吩-2-基）-5-曱基呤唑代替 4-((4-(氯曱基）-2-曱氧苯氧基）曱基）-5-曱基-2-苯基呤 唑，並進行與實施例3同樣之操作，取得標的化合物。 j-NMR及MS光譜數據為示於表1。 <實施例25> 3-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-(吼啶-4-基）-吟唑-4-基） 曱氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2, 2-二曱基-丙酸的 合成
326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 113 1359148 使用參考例30所得的62_( 曱基丙酸代替實施例3所用二，4~基氧基):2,2-二 甲基丙酸，且使用參考例所H °卡唾+基乳基）_2_ 4 “4 (吡啶基）_5_甲基呤唑代替 ((4-(氣甲基）-2_甲氧苯氧基）甲基）_5_甲基_2_苯基巧 :Ϊ NM=與實施例3同樣之操作，取得標的化合物。 H-NMR及MS光譜數據為示於表j。 〈實施例26> (±)-2-{9-[3-曱氧基-4~(Ά~© 甘。 甲基—2-苯基-u咢嗤_4_基）甲 氧基）_卞基]鲁㈣+基氧基卜2-苯基乙酸的合成
使用參考例21所得的2_(9H_w_4_基氧基）_2_苯基 乙酸代替實施例3所用的2_(9H_咔唑_4_基氧基）_2一曱基 丙酸，並進行與實施例3同樣之操作，取得標的化合物二 j-NMR及MS光错數據為示於表1。 〈實施例27> (±)-4-{9-[3_曱氧基-4〜（（5-甲基_2一苯基一„号唑_4一基）甲 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基卜2_曱基_丁酸的合成 326傳利說明書(補件)\95-04\94】37797 114 1359148
COOH 使用參考例31所得的^⑽十坐+基氧基卜2一甲基 丁酸代替實施例3所用的2备协4_基氧基)_"基
丙酸，並進行與實_ 3同樣之操作，取得標的化合物。 •H-NMR及MS光譜數據為示於表i。 <實施例28> 2-{9-[3 - f氧基-4-((5-曱基„2_苯基一十坐+基）甲氧 基）_爷基]，十坐+基氧基卜2_甲基—丙酸鈉的合成
_ v 2 {9-[3-曱氧基—一曱基_2_苯基一呤唑一4_基广 氡，）_¥基卜9HH4 —基氧基卜2_甲基_丙酸！ 88 . 心子於2_丙醇3G毫升’並於7G°C溶解。加人1當量U 化鈉水办液3. 3军升且攪拌〇 5小時。將反應液放冷，, 出π曰曰，並以2_内醇洗淨，且減壓乾燥，取得白 、，，°晶型式的標的化合物1 66克。 1Η一職及MS先譜數據為示於表卜 〈實施例29-37 > 326傳利說明書(補件州❶伽37797 115 1359148 同實施例28處理取得表之化合物。 <實施例38> (S)-⑴-2-{9-[3-甲氧基+((51基_2_苯基斗坐一 4_ 基）曱氧基）-节基]，十坐一4_基氧基} 丁酸納的合成
<實施例3 8 (a) > 9-{4-[(5-曱基-2-笨基呤唑一4-基）曱氧基]_3_曱氧苄 基}-4-(烯丙氧基）-9H-咔唑的合成
於4-(烯丙氡基）-9H-咔唑35克的n，N-二曱基甲醯胺 (170毫升）溶液中在冰冷下，加入氫化鈉（6〇%)6〇5克， 並於室溫搜拌1小時。其次加入4-((4-(氯曱基）-2-曱氧 本氧基）曱基）-5-曱基-2_苯基°号唾49.4克，並擾拌1小 時。將反應液以乙酸乙酯··正己烷=丨：丨的混合液（34〇毫升） 稀釋’並加至冰水（680毫升）中攪拌1小時。濾取析出結 晶’且以乙酸乙酯：正己烷=1:1的混合液洗淨。減壓乾燥， 取得微黃色結晶型式的標的化合物55. 4克。 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 116 1359148 Ή-NMR (400MHz, CDCla) 5 ppm:2.35 (3H, s) 3.69 (3H, s) 4.82 (2H, ddd) 4.97 (2H, s) 5.37 (1H, ddt) 5.43 (2H, s) 5.58 (1H，ddt) 6·26 (1H，ddt) 6.63 (1H dd) 6.69 UH, d) 6.71 (1H，d) 6 9〇 (1H，d) ? 〇〇 (ih，^ 7. 22-7.44 (7H’ m) 7.97-8.00 (2H，m) 8.40 (1H’ d) <實施例38(b) > ’ 9-{4-[(5-曱基-2-苯基χ»号唑_4一基）曱氧基卜3一曱氧苄 基}-911-°卡β坐-4-醇的合成
令9-(4 一 [(5一曱基_2〜苯基呤唑一 4一基）曱氧基卜3一曱氧 苄基卜4-(烯丙氧基）-9H-咔唑1〇克懸浮於四氫呋喃一乙 醇=4:1的混合溶液（70毫升），加入三苯膦986毫克乙 #酸把84毫克、曱酸2.1毫升’並迴流5小時。將反應液 放冷後，減壓濃縮，於殘渣中加入乙醇i 〇毫升令其結晶 化。慮取析出結晶’並以乙醇洗淨，減壓乾燥，取得微黃 色結晶型式的標的化合物8. 96克。 JH-NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm:2.37 (3Η, s) 3 67 (3H s) 4.87 (2H, s) 5.51 (2H, s) 6.55 (ih, dd) 6.62 (1H, d) 6.94 (1H, d) 7.02 (1H, d) 7.07 (ih, d) 7.16 (1H, dd) 7.21 (1H, dd) 7.36 (1H, ddd) 7.47-7 54 (3H，m) 7. 58 (1H，d) 7. 88-7. 94 (2H，m) 8. 19 (1H，d) 10. 12 (1H， 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 117 1359148 s) <實施例38(c) > «)-( + )-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-甲基-2-苯基-呤唑_4_ 基）曱氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸乙酯的合成
於9-{4-[(5-甲基-2-苯基呤唑-4-基）曱氧基]一3一曱氧 节基}-911-咔唑-4-醇500毫克之1^卜二曱基曱醯胺（2.5 毫升）溶液中冰冷下，加入氫化鈉（60%)41毫克，並於室 溫攪拌1小時。其次於-5。〇下滴下（R)-2-溴基丁酸乙酯 239毫克’並攪拌30分鐘。於反應液中加水，並以乙酸 乙@曰萃取2次。合併萃取液’並以飽和食鹽水洗淨，且以 • 無水硫酸鈉乾燥。過濾，將濾液減壓濃縮，並將殘漬以 NH矽膠層析（乙酸乙酯：正己烷:4)精製，取得標的化合 物650毫克。光學純度95%ee(HPLC)。 管柱：CHIRALPAK AD-H 0.46x15cm (Diacel 化學工業） 溶出液：正己烷：2-丙醇=90:10 流速：0. 7毫升/分鐘
溫度：35°C 檢測：UV 230nm [a ]D28+14. 1 ° (c 1. 〇1，CHC10 326\專利說明書(丨甫件)\95-〇4\94〗37797 118 1359148
lUMR (400MHz，DMS0~cl6) <5 ppm:i i4 (3H t) 1 19 (3H t) 2.10 (2H, q) 2.37 (s, 3H) 3.68 (s, 3H) 4.19 (2H, q) 4.87 (s，2H) 5.06 (1H, t) 5.56 (s’ 2H) 6.54 (1H， dd) 6.56 (1H，d) 6.94 (1H，d) 7.04 (ih，d) 7.23 (1H， dd) 7·28 (1H, d) 7.32 (1H，dd) 7 42 (ih，ddd) 7. 47-7. 54 (3H，m) 7. 65 (1H，d) 88-7 94 (2H，m) 8. 27 (1H, d) <實施例38(d) > (S)-( + )_2-{9-[3-曱氧基-4-((5〜曱基 _2_ 苯基 唑一4_ 基）曱氧基）-¥基]-9H〜咔唑-4-基氣基丨丁酸的合成
φ 令（s)-( + )_2_{9_[3—曱氧基-4-(5-曱基-2-苯基-呤唑 -4-基曱氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基} 丁酸乙酯440 毫克懸浮於乙酵（4. 4亳升）’並加入5當量氫氧化鈉水溶 液175微升’且於室溫下攪拌4小時。反應液以水稀釋， 並以1當量鹽酸作成pH3並以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽 和食鹽水洗淨’並以無水硫酸鈉乾燥。過濾，將濾液減壓 濃縮’取得白色固體型式的標的化合物42〇毫克。光學純 度 95%ee(HPLC)。 管柱：CHIRALCEL OD-H 0.46x25cm (Diacel 化學工業） 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 119 1359148 溶出液 :(正己烧：2- 流速： 0. 8毫升/分鐘 溫度： 40°C 檢測： UV 230nm 氟乙酸 U ]D27+9. 36 ° (c 1. 10，CHCh) PPm：1.15 (3H, t) * 68 (s, 3H) 4. 87 (s, 54 (1H, dd) 6. 57 (1H, ^-NMR (400MHz, DMSO-de) d 2· 05-2. 14 (2H, m) 2· 39 (s，3H) 2H) 4.93 (1H，t) 5.59 (s，2H) 6 « 6.94 (1H, d) 7.04 (1H, d) 7 2〇 〇*〇iU^ 〇H, dd) 7.41 〇H, dd) 7.48^5；73 8 ^ ^ 33 d) 7.89-7.94 (2H，m) 8.26 (1H d) ’ ： 7·65 (1H’ 〈實施例 38(e)〉 ，d) 13.08 (brd’ 1H) 2_( + ) 一 MM3'甲氧基_4_C(5、曱基—2-苯基-十坐-4-基）甲氧基）一节基]，十坐*基氣基} 丁酸鈉的合成
其(H)2—(9~[3~曱氧基~4'(5~曱基_2_笨基 42Q 1 懸泮於乙酸乙酿4 9意1 4f 4.
9 4.2毫升，並加入2-乙基己酸鈉12E 克’且迴流1小時。放舍 酯洗淨m 後'慮取析出結晶，並以乙1 s曰冼孑，減屋乾燥，取得 色、、去晶型式的標的化合物‘ 326傳利說明書(補件)奶咖执}37797 1359148 毫克。光學純度96%ee(HPLC)。 管桎：CHIRALCEL OD-H 0_46x25cm (Diacel 化學工業） 溶出液：（正己烷：2-丙醇=90:1〇) + 〇. 1%三氟乙酸 速：〇. 8毫升/分鐘 溫度：4(TC 檢測：UV 230nm [« ]d28+14. 3° (c 1. 00, EtOH) W-NMR及MS光譜數據為示於表丄。 〈實施例39> (S)-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）曱 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基丨丙酸鈉的合成
使用參考例12所得的（r)_2-溴基丙酸乙酯代替實施例 38(c)所用的（R)-2-溴基丁酸乙酯，並進行與實施例 38(c)〜（e)同樣之操作’取得標的化合物。 光學純度99%ee(HPLC)。 管柱：CHIRALCEL OD-H 0.46x25cm (Diacel 化學工業） 溶出液：（正己烷：2-丙醇=80:10)+0.1%三氟乙酸 流速：0. 8毫升/分鐘 溫度：40°C 326\專利說明書(補件)\95-04\94丨37797 1359148 檢測：UV 230nm i-NllR及MS光譜數據為示於表1。 〈貫施例4 0〉 (S)-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-曱基-丁酸鈉的合成
使甩參考例14所得之（R)-2-溴基-3-曱基丁酸乙酯代 替實施例38(c)所用的（R)-2-溴基丁酸乙酯，並進行與實 施例38(c)〜（e)同樣之操作，取得標的化合物。 光學純度94%ee(HPLC)。 管柱：CHIRALCEL OD-H 0.46x25cm (Diacel 化學工業） 鲁溶出液：（正己烷：2_丙醇=8〇:1〇) + 〇.1%三氟乙酸 流速：0. 8毫升/分鐘 溫度：40°C 檢測：UV 230nm 'H-NMR及MS光譜數據為示於表1。 <實施例41 > (S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-曱基-2-苯基-η号嗤-4-基）甲 氧基）-苄基]坐-4-基氧基}戊酸納的合成 326\專利說明書(補 ffi\95-04\94137797 122 1359148
使用參考例16所得的（R)-2-溴基戊酸乙酯代替實施例 38(c)所用的（r)_2_溴基丁酸乙酯，並進行與實施例 38(c)〜（e)同樣之操作，取得標的化合物。 鲁光學純度97%ee(HPLC)。 官柱.CHIRALCEL OD-H 0.46x25cm (Diacel 化學工業） 备出液.（正己烷：2-丙醇=8〇:i〇) + 〇.i%三氟乙酸 流速：0. 8毫升/分鐘 溫度：40°C 檢測：UV 230nm W-NMR及MS光譜數據為示於表j。 •〈實施例4 2 > 00-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基_2_苯基号唑_4_基）曱
326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 123 ⑤ 1359148 使用參考例11所得的（s)_2—溴基—丁酸乙酯代替實施 例38(c)所用的（R)_2_溴基丁酸乙酯，並進行與實施例 38(cMe)同樣之操作，取得標的化合物。 光學純度 > 99%ee(HPLC)。 屮-NMR及MS光譜數據為示於表i。 〈實施例4 3 > (R)-2-{9-[3-甲氧基_4_((5_甲基_2_苯基_嘮唑一4一基）曱 氧基）-f基]-9H-咔唑-4_基氧基丨丙酸鈉的合成
使用參考例13所得的（s)-2-溴基-丙酸乙酯代替實施 鲁例38(c)所用的（R)-2~溴基丁酸乙酯，並進行與實施例 38(c)〜（e)同樣之操作’取得標的化合物。 光學純度98%ee(HPLC)。 H-NMR及MS光譜數據為示於表1。 <實施例44> 00-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）甲 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-曱基-丁酸鈉的合成 ⑤ 326\專利說明書(補件)\95-(M\94〗37797 1359148
使用參考例15所得的⑻m小酸乙 替實施例38⑷所用的⑻—2_演基丁酸乙錯，並 ^ 施例38(C)〜（e)同樣之操作，取得標的化合物。，、只
光學純度98%ee(HPLC)。 j-NMR及MS光譜數據為示於表j。 <實施例45> (R)-2-{9-[3-甲氧基—4_((5—甲基_2_苯基_十坐_4_基）甲 氧基）-节基]-9H-咔唑-4_基氧基}戊酸鈉的合成土
使用芩考例17所得的（s)-2-溴基-戊酸乙酯代替實施 例38(c)所用的（R)-2-溴基丁酸乙酯，並進行與實施例 38(cMe)同樣之操作，取得標的化合物。 光學純度97%ee(HPLC)。 H-NMR及MS光譜數據為示於表1。 <實施例46> 326傳利說明書(補件)\95-〇4\94137797 125 1359148 ((9-(4-( (5-曱基-2-苯基呤唑-4-基）曱氧基）-3-甲氧 苄基）-9H-咔唑-5-基氧基）曱基）苯曱酸鈉的合成 COONa
<實施例46(a) > 4-((9-(4-((5-曱基-2-苯基呤唑-4-基）曱氧基）_3_甲氧 苄基）-9H-咔唑-5-基氧基）曱基）苯曱酸乙酯的合成
COOMe 於9-{4-[(5-甲基-2-苯基0号唑-4-基）曱氧基]-3-甲氧 苄基}-9H-咔唑-4-醇98毫克的N，N-二曱基曱醯胺（2毫升） 溶液中，加入2-溴曱基苯曱酸曱酯47毫克及碳酸鉀（粉 末）27亳克，並於90 °C攪拌1小時。將反應液放冷後，加 水’以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，並以無 水硫酸納乾燥。過渡，將渡液減壓濃縮，殘潰以少量的乙 醇結晶化，並以正己烷濾取，減壓乾燥，取得白色結晶型 式的標的化合物11 〇毫克。
326傳利說明書(補件)\95·〇4\94137797 126 (D 1359148 Ή-NMR (400MHz, DMSO-dfi) (5 ppm:2.33(3H, s) 3. 67 (3H, s) 3.87 (3H, s) 4.87 (2H, s) 5.49 (2H, s) 5.57 (2H, s) 6.54 (1H, dd) 6.86 (1H，d) 6.94 (1H，d) 7.04 (1H’ d) 7.20 (1H, dd) 7.29 (1H, d) 7.37 (1H, dd) 7.40 (1H, ddd) 7.48-7.53 (3H, m) 7.65 (1H, d) 7.75 (2H, d) 7.88-7.93 (2H, m) 8.05 (2H, d) 8.16 (1H, d) <實施例4 6 ( b ) > 4-((9-(4-((5-曱基-2-苯基呤唑-4-基）甲氧基）一3一甲氧 苄基）-9H-咔吐-5-基氧基）曱基）苯曱酸鈉的合成
於4 ((9-(4-((5-曱基-2-苯基呤唑一4一基）甲氧基）_3_ _甲氧节基）普0卡°坐-5~基氧基）曱基）苯甲酸乙酉旨110亳 克之四氫吱°南：甲醇=1:1(2〇毫升）溶液中加入5當量氫氧 化納水》谷液1毫升，祐你7 n y 4组j丨，*1 . 丌並於70 C攪拌1小時。將反應液放 冷，加水。滤取析出έ士 Β，,、，π 、、口日日並以2-丙醇洗淨。減壓乾燥， 取得白色結晶型式的標的化合物1〇7毫克。 H-NMR及MS光譜數據為示於表j。 <實施例47> 2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲其 # 其、竿其1 上 甲基―2—本基0号唑-4-基）甲氧 基）-卞基]-9H-咔唑基盡其丨—w 氧基}本甲酸鈉的合成 326傳利說明書(補件)\95-〇4\94137797 127 ⑤ 1359148
<實施例47(a) > 2-{9-[3-甲氧基-4-((5~甲基一2_苯基呤唑_4_基）曱氧 基）-¥基]-9H-味唾-4-基氧基}苯曱酸的合成
二烷
於9-{4-[(5-曱基-2-笨基呤唑_4_基）曱氧基]_3_曱氧 苄基} - 9H-咔唑-4-醇5. 74克的1，4-二。号烷（5〇亳升）懸浮 _液中加入2-溴基笨曱酸3. 53克、磁化銅2· 23克' Ν，Ν-二甲基甘胺酸鹽酸鹽1 · 63克及碳酸鉋丨5. 2克，並迴流一 仪。於反應液令加入1當量鹽酸，並以乙酸乙酯萃取，且 以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥。過濾，並將濾液 減壓濃縮，殘渣以矽膠層析（乙酸乙酯：正己烷=2.1)精 製’取得白色結晶型式的標的化合物L 4克。 H-NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm: 2. 38 (3Η, s) 3. 69 (3H s) 4.88 C2H, s) 5.62 (2H, s) 6.57 (1H, d) 6.61 (1H, dd) 6. 97 (2H, d) 7. 07 (1H, d) 7. 15 (1H, dd) 7. 26 (1h! 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 128 1359148 ddd) 7.37-7.54 (7H, m) 7.69 (1H, d) 7.88-7.93 (3H, 8. 09 (1H, d) 12. 91 (1H, s) <實施例47(b) > 9-[3-曱氧基-4-((5-甲基-2-笨基呤唑-4-基）曱氧 基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基丨苯曱酸鈉的合成
於2-丨9-[3-曱氧基_4-(5-曱基-2-苯基10等π坐一4-基曱氧 基）~苄基]-9Η-咔唑-4-基氧基}苯曱酸395毫克的2_丙醇 懸浮液中加入5當量氫氧化鈉水溶液260微升，且加熱溶 解。將不溶物於熱時過濾，並將濾液減壓濃縮。殘渣以乙 醇結晶化，並以正己烷濾取且減壓乾燥，取得白色結晶 _ 式的標的化合物395毫克。 ’ 及MS光譜數據示於表1。 <實施例48> MM3-曱氧基-4 -（（5-甲基苯基〇号 基基]-9H-…-基氧基丨笨甲酸鈉的合成土）甲氧
326V專利說明書(補件)\95-04\94137797 129 1359148
取得標 的化合物。 τ UMR及MS光譜數據為示於表1。 <實施例49> 4-{ 9-[3-曱氧基-4-( (5-曱基-2-苯基呤唑基）甲氧 基）_苄基]-9H-咔唑-4-基氧基丨苯曱酸鈉的合成
使用4-溴基苯曱酸代替實施例47(a)所用的2_溴基苯 甲酸，並進行與實施例47(a)~47(b)同樣之操作，取得押 的化合物。 鲁1 H-NMR及MS光譜數據為示於表1。 〈實施例50> ( + )-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-甲基一2_苯基号唑_4一基）甲 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基卜2_苯基乙酸鈉的合成
326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 130 1359148 <實施例50(a) > (±)-2-{ 9-[ 3-甲氧基-4-( (5-曱基-2-苯基-B号η坐-4-基）曱 氡基）-苄基]-9Η-吟吐-4-基氧基}-2-笨基乙酸的合成
於9-{4-[ (5-曱基-2-苯基0号唑-4-基）曱氧基]-3-曱氧 苄基}-9Η-咔唑-4-醇10. 0克的Ν，Ν-二曱基甲醯胺（50毫 升）懸浮液中加入α -漠苯基乙酸乙酯5. 2 6克及碳酸鉀 (粉末）4· 23克，並於60°C攪拌2小時。將反應液放冷後， 加水、乙醇並且濾取析出結晶，取得（±)_2-{ 9-[3-曱氧基 -4-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基曱氧基）-苄基卜9H_咔唑 -4-基氧基}-2-苯基乙酸乙酯（未乾燥）24克。將其溶解於 φ 乙醇-四氫呋喃的混合液中，加入5當量氫氧化鈉水溶液 4. 1毫升並於6 0 °C擾拌1小時。將反應液放冷後，以1當 量鹽酸作成pH3，濾取析出結晶，並以乙酸乙酯洗淨，且 減壓乾燥取得白色結晶型式的標的化合物1 〇 · 6克。 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm:2.37 (3Η, s) 3.67 (3H, s) 4.86 (2H, d) 5.56 (2H, s) 6.11 (1H, s) 6.54 (1H, dd) 6.70 (1H, d) 6.94 (1H, d) 7.03 (1H, d) 7.20-7.35 (3H, m) 7. 39-7. 55 (7H, m) 7. 65 (1H, d) 7. 70-7. 75 (2H, in) 7.88-7.97 (2H, d) 8.37 (1H, d) 13.30 (1H, br) 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 131 1359148 <實施例50(b) > 3-(2-(9-(4-((5-曱基-2-苯基呤唑一4_基）曱氧基）_3 一甲 氧苄基）-9H-咔唑-4-基氧基）_2_苯基乙醯基）_4 —(s)_苄 基°等β坐烧-2 - S同的合成 】）（coci)2,dmf ? co〇H C1CH2CH2C1
2) (S)-4-苄基-2-·?唑烷酮 n-BuLi.THF Ο 於2-{9-[3-甲氧基-4_(5_曱基一2一笨基唑_4_基甲氧 基）-节基]普㈣-4-基氧基卜2_笨基乙酸1Q 6克的 1’2-二氯乙烷（1〇0毫升）溶液中加入草醯氯& 3毫升其 人力口入5 ’岗Ν, Ν 一甲基曱醯胺，並於室溫攪摔^小時。 將反應液減壓錢取則9_[m基+(5_甲基_2_苯基 T唑4-基曱氧基）-节基卜犯“卡唾+基氧基}苯基乙醯 氣。 於⑻-4-节基-2坐烧酮3. 92克的四氮咬喃（3〇毫升） 溶液中在-5〇t下滴下2.44M的正丁基鋰四氫呋喃溶液 =1毫升。於-5(TCT_ i小時。其次於_航下滴下先 :所得之⑴-{9餐甲氧基_4_(5、甲基_2_苯基m 匕氧基)-节基]I十坐_4_基氧基}苯基乙醯氣的四氫 3(30毫升）溶液。滴下後’慢慢升溫並授摔一夜。於 、、n 、 乙馱乙s曰卒取。萃取液以飽和食鹽水 /无淨’且以無水硫酸鋼齡操滿 奶钇烁過濾，並將濾液減壓濃縮， 326\專利說明書(補件)\95-(M\94137797 \yi 14δ 所得之非對映異構物混八 正己純υ，分別取得。微^以、中厂歸膠層析（乙酸乙醋： 物A 1.52克(先餾出的餾:以型式之-種標的化合 顧分）。 的顧刀）及化合物Η.2克（後鶴出的
化合物A Ή-隱（4_Hz，觸_d8) ό 卿：2 35 (3 d)3.66(3H, s)4.28a„, dd) 4 36 〇H! dd)4.67_V； · 1H’ m) 4.86 (2H’ s) 5.58 (2H，s) 6·5? (ih : (1H，d)6.93〇H，d)7,04(1H，d)71 6·? 7.34UH，d)7.39-7.54 (8H，m) 7 67 (iH d)77()^ (2H, m) 7.87-7.93 (2H，m) 8 27 (1H，d)
化合物B 'H-NMR (40_Z，DMSO-d6) 3 卿：2 36 (3h, 2. 76-2.87 (2H, in) 3.67 (3H, s) 4 2〇 (iH, dd) 4.47 (il
dd) 4.81-4.88 (3H, m) 5.56 (2H, s) 6.54 (1H 6. 67-6. 74 (3H, m) 6. 94 (1H, d) 7. 01 _7. 〇8 (3H, ? UH，dd) 7.20-7.36 (4H，m) 7 39_7 46 (1H .1 7.48-7.60 ⑽，m) 7.65 (1H，m) 7·79_7.84 (心 7. 88-7. 94 (2H，m) 8. 37 (iH，d) ) <實施例50(c) > ⑴-2-{9-[3-曱氧基-4-((5〜甲基_2_苯基_o号唑+ 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基.卜2_苯基乙酸的合成 326\專利說明書(補件)\95-〇4\94】37797 133 1359148
於實施例51(b)所得之化合物A(3~(2-(9-(4-((5-甲基 -2-苯基p等唾-4-基）曱氧基）-3-甲氧苄基）_9Η_Π卡唑_4一基 氧基）-2-苯基乙醯）-4-( S)-苄基η号唑烷_2_酮）1.52克的 鲁四氫吱喃：水=4:1(50毫升）溶液中在冰冷下，加入3〇%過 氧化氫水880毫克’其次滴下1M氫氧化鋰水溶液丨.94毫 升。於室溫攪拌1小時後，於反應液中加入…亞硫酸鈉 水溶液。其次以1當量鹽酸作成pH3,並以乙酸乙酯萃取。 萃取物以飽和食鹽水洗淨且以無水硫酸鈉乾燥。過濾， 並將濾液減壓濃縮，殘潰令以矽膠層析（乙酸乙醋：正己*烷 = 5:1)，取得微褐色粉末型式之（+ )_2一{9_[3_曱氧基 # -4-((5-甲基-2-苯基-十坐+基）甲氧基）_节基]_9H“卡 嗤-4-基氧基}-2-苯基乙酸980毫克。 <實施例50(d) > (+ )-2 - {9-[3-曱氧基-4-((5-甲基—2一苯基一呤唑_4_基曱 氧基）-¥基]-9H-十坐+基氧基卜2一苯基乙酸鈉的合成
326\專利說明書(補件)\95·04\94137797 _0 1359148 於（ + )-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基_2_苯基一喝唾_4_ 基）曱氧基）-节基]_9H-咔唑-4-基氧基卜2_苯基乙酸98〇 毫克的2-丙醇（30 ί升）溶液中加人〇5 #量氣氧化納水 溶液（3. 1毫升）。將2-丙醇減壓餾除，並以少量的2一丙 醇萃取殘渣，取得微褐色粉末型式的標的化合物85〇毫 克。光學純度> 99%ee(HPLC)。 管柱：CIHRALPAK AD-H 0.46xl5cm (DiaceHb學工業） 溶出液：（正己烷：2-丙醇=8〇:2〇) + 〇1%三氟乙酸 流速：〇. 8毫升/分鐘 溫度：40°C 檢測：UV 230nm [a ]d27+31.8〇 (c 1.02, Me〇R) W-NMR及MS光譜數據為示於夺 <實施例51 >
(-）-2-{9-[3-曱氧基〜 氧基）-节基]-9Η-σ-^η坐 ((5~曱基-2-苯基-η号唑-4-基） '基氧基}-2-苯基乙酸鈉的合成 曱
ONa ((L甲基-2-苯基-呤唑-4-基）甲 基氧基}-2 -苯基乙酸的合成 <實施例51(a) > (-）-2-{9-[3-曱氧基 氧基）-苄基]-9H-°fD坐、 326傳利說明書(補件)\95-〇4\9413 7797 135 ⑤ 1359148
使用實施例51(b)所得的化合物B(3_(2一（9_(4一（（5甲 基-2-苯基呤唑-4-基）曱氧基）—3_甲氧苄基）一9H_咔唑_4一 基氧基）-2-苯基乙醯）-4-(S)-苄基喝唾烷_2_酮）丨· 2克進 行與實施例50(c)同樣之操作，取得微褐色粉末型式之 (-)-2-{9_[ 3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-呤唑_4一基）甲 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基卜2-苯基乙酸750毫克。 <實施例51(b) > (-)-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-喝唑_4_基）甲 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基）-2-苯基乙酸鈉的合成
使用（-)-2-{9-[3-曱氧基- 4-((5-曱基-2-苯基- π号唑 -4-基）甲氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸 750毫克，並進行與實施例50(d)同樣之操作，取得微褐 色粉末型式的標的化合物750亳克。光學純度 98°/〇ee(HPLC) 326傳和j說明書(補件)\95·〇4\94丨3.7797 136 1359148 管柱：CHIRALPAK AD-H 0.46x15cm (Diacel 化學工業） 溶出液：（正己烷：2-丙醇=80 :20 ) + 0. 1%三氟乙酸 流速：0. 8毫升/分鐘
溫度：40°C 檢測：UV 230nm [a ]d27-35. Γ (c 1. 03, MeOH) ^-NMR及MS光譜數據為示於表1。 〈實施例52〉 • (-)-4-{9-[3-甲氧基-4-（（5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）甲 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-曱基-丁酸鈉的合成
φ 〈實施例52(a)〉 (S)-3-(4-(9-(4-((5-曱基-2-苯基《等唑-4-基）曱氧 基）-3-曱氧苄基）-9H-咔唑-4-基氧基）-2-曱氧基丁醯 基）-4-苄基呤唑烷-2-酮的合成
2) (S)-4-苄基_2-号唑烷酮 n-BuLi, THF
326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 137 丄切148 於實施，2?所得之⑴_4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基 苯基号坐4~基）曱氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧 f卜2-曱基丁酸1Q G克的12_二氣乙烧（1⑽毫升）溶液 加入草醯氣2.2亳升，其次加入5滴N，N-二曱基曱酿 胺’並於室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，取得（±)_ ^化4 (9 (4 ((5-甲基—2-苯基。咢唑-4-基)曱氧基)_3_甲 氣节基]-9Η-寸唾基氧基）_2_甲基丁醯。 鲁一於（S)-4-苄基-2-喝唑烷酮3 59克的四氫呋喃（5〇毫升） 溶液中於一5〇t下滴了 2.44M白勺正丁基經四氫咬喃溶液 9. \毫升。於-50t搜拌i小時。其次κ_5(Γ(：下滴下先前 所得的（±)-氣化4-(9-(4-((5-曱基-2-苯基噚唑_4_基）甲 氧基）-3-甲氧苄基;μ9Η_咔唑_4_基氧基）一2一曱基丁醯的 四氫呋喃（50毫升）溶液。滴下後，慢慢升溫並攪拌一夜。 ;反應液中加水，且以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽 水洗淨，且以無水硫酸鈉乾燥◊過濾，並將濾液減壓濃縮， 籲取得結晶型式的非對映異構物混合物。以乙酸乙酯_正己 烷濾取結晶，取得單一的非對映異構物（極少極性）的標的 化合物（化合物A)3. 1 9克。將濾液減壓濃縮，並將濃縮殘 渣附以中壓矽膠層析（乙酸乙醋：正己烷=5:1)，取得另一 者粉末型式之非對映異構物（極性）的標的化合物（化合物 Β)3. 3 克。 <實施例52(b) > 光學活性4-丨9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基哼唑-4-基） 甲氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基丁酸的合成 326\專利說明書(補件)\95·04\94137797 138 1359148
於實施例52(a)所得之（s)_3一（4-(9-(4-((5-曱基-2-苯 基呤唑-4-基）曱氧基）-3-曱氧苄基）-9H-咔唑-4-基氧 鲁基）-2-甲氧基丁醯）-4-苄基°号唑烷-2-酮（化合物b)3. 00 克的四氫吱喃：水=4:1(75毫升）溶液中在-5 °C下，加入 30%過氧化氫水1. 81克，其次滴下1M氫氧化鋰水溶液6. 4 毫升。滴下後，攪拌30分鐘，並於反應液中加入1M亞硫 酸鈉水溶液。其次以1當量鹽酸作成pH3，並以乙酸乙酯 萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。 過濾，並將濾液減壓濃縮，殘渣以乙酸乙酯結晶化，並以 鲁二異丙醇濾取，取得白色結晶型式的光學活性4- {9- [ 3-甲氧基-4-(5-曱基-2-苯基-«号唑-4-基曱氧基）-苄 基]- 9Η-σ卡。坐-4-基氧基}·~2-曱基丁酸2. 1克。 <實施例5 2 (c ) > ( + )-4-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）甲 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-曱基-丁酸鈉的合成
326\專利說明書(補件)\95〇4\94】37797 139 ⑤ 1359148 於實施例52(b)所得之4-{9-[3-曱氧基-4-((5-甲基 -2-苯基-呤唑-4-基）甲氧基）_苄基]_9H—咔唑_4_基氧 基卜2-曱基-丁酸之合成ι·5克的乙酸乙酯（丨5毫升）溶液 中室溫下加入2 -乙基己酸鈉（479毫克）。於室溫下攪拌 30分鐘後，濾取析出物，並以乙醇洗淨，減壓乾燥，取 得白色粉末型式的標的化合物丨.49克。光學純度> 99°/〇ee(HPLC) 管柱：CHIRALPAK AD-H 〇. 46x15cm (Diacel 化學工業） 溶出液：（正己烷：2_丙醇=8〇:2〇) + 〇.ι%三氟乙酸 流速 0. 8毫升/分鐘 溫度 4(TC 檢測 UV 230nm [a ]d25-16. 2° (c 0. 45, MeOH) W-NMR及MS光譜數據為示於表j。 <實施例53> # ( + )_4—{9-[3_曱氧基一4〜（（5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱 氧基）-节基]-9H_°卡嗤〜4-基氧基卜2-曱基-丁酸鈉的合成
N 〇
-0
γΛ ONa <實施例53(a) > 光學活性4-{9-[3-曱氣基一4气（5甲基_2_苯基_σ夸唑_4_ 3抓專利說明書(補件)\95-04\94137797 140 ⑤ 1359148 基）曱氧基）-苄基]-9H-咔唑一4_基氧基卜2-甲基-丁酸的 合成
0 0 30 % H2〇2 lNLi〇H_ 丁 HF-H2〇 ?^YNY°
—Ο • 使用實施例52(a)所得的（S)一3_(4-(9-(4~((5-甲基_2_ 笨基呤唑-4-基）曱氧基）-3-甲氧苄基）-9Η-η卡唾美氧 基）-2-曱氧基丁酿）-4-苄基，峻烷-2-酮（化合物α)^95 克並進行與實施例52(b)同樣之操作，取得白色蛛β . 的光學活性4-{9-[3-甲氧基-4 一（（5_甲基冬笨 -4-基）曱氧基）-¥基]-9Η_味唾+基氧基}_2—甲基一丁酸 1. 6 克。 φ 〈實施例53(b)〉 ⑴-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-曱基苯基_^4_基）甲 氧基）-¥基]-9H-M-4-基氧基卜2_甲基_丁酸納的合成
ONa - [3-曱氧基-4-((5-甲基 使用實施例53(a)所得的 326\專利說明書(補件)\95-〇4\94丨37797 141 ⑥ 1359148 -2-苯基-呤峻-4-基）曱氧基）_苄基]_9H_咔唑-4_基氧 基卜2-甲基-丁酸1. 5克，並進行與實施例52(c)同樣之 操作’取得白色粉末型式的標的化合物136克。光學純 度 98%ee(HPLC) 管柱：CHIRALPAK AD-H 0.46x15cm (Diacel 化學工業） 溶出液：（正己烷：2-丙醇=80:20) + 0.1°/。三氟乙酸 流速：〇. 8毫升/分鐘
溫度：40°C 檢測：UV 230nm t « ]d23+12. 9° (c 0. 41, MeOH) W-NMR及MS光譜數據為禾於表1。 表1.實施例化合物之構造和物性數據 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 142 ⑧ 1359148 表1.實施例化合物之構造和物性數據 實施例 搆造 立體 fH-NtAR(400 KHz) US(FAB) o/z : •性狀 1 DMS〇-d6: δ 2.37(3Η. s) 3.67(3Η, s) 4.Θ7(2Η. d) ί.92(2Η. s) 5.57(2Η. s) 6.53(1Η, dd) 6.68(1Η. d) 6.S4(1H, d) 7.03(1Η. d) 7 21(1Η. dd) 7.25(1Η, d) 7.34(1Η. d) 7.41(1Η. ddd) 7.47-7.55(3Η. m) 7.63(1Η. d)7.88-7.96(2H. m) B.34(1H. d) 13.09<1H. br) 549(M+H)* 微铒色结 晶 2 夂 DMSO-de： δ 2.34{3H, S) 3.67(3H. s) 4.84(2H. s) 4.92(2H, s) 5.57(2H, s) 6.53(1H, dd) 6.60-6.70(28. m) 6.92(1H, i) 7.02(1H, d) 7.07(1H. d) 7.22(1H, dd) 7.28<1H, d) 7.35(1H. dd) 7.41(1H. dd) 7.63(lH,d) 7.88(1H, s) 8.34(1H.d) 13.11ΠΗ, bf) 539(M+IO* 微黄色結 晶 3 DMSO-de： 5 1.73(6H. s) 2.37(3H, s) 3.68(3H, s) 4.87(2H. s) 5.55(2H, s) 6.50(1H, d) 6.55(1H, dd) 6.94〇H, d) 7.04(1H, d) 7.21(1H.dd) 7.25(1H. d) 7.30(1H. dd) 7.41(1H, dd) 7.48-7.55(38. m) 7.63(TH. d) 7.88-7.9B(2H, m) B.26(1H. d) 13.16(1H. br) 577(M+H). 微铒色粉 末 A (±) DMSO-de: δ 1.70(3H, d) 2.37(3H, s) 3.68(3H, s) ή,87(2Η. s) 5.07{1H. q) 5.56(2H, s) 6.53(1H, dd) 6.59(1H, d) B.94〇H, d) 7,04(1H. d) 7.21(1H, dd) 7.26{1H, d) 7.33(1H, dd) 7.41{1H, dd) 7.48-7.54(3H,m) 7.63(1H. d) 7.90(1H. ¢) 7.92(1H.d) 8.27(1H, d) 13.08(1H, br) 563 (M+H)* 白色結晶 5 (Λ) DMSO-de： δ 1.15(3H, 1) 2.05-2.14(2H. m) 2.39(8, 3H) 3.68(s. 3H) 4.87(s, 2H) 4.93(1H, 1) 5.59(s, 2H) 5.54(1H. dd) 5.57(1H, d) 6.94(1H. d) 7.04(1H, d) 7.20·7.2Θ(2Η, m) 7.33(1H. dd) 7.41(1H, dd) 7.48-7.54{3H. m) 7.65(1H. d) 7.89^7.94(2H. m) 8.26(1H. d) 13.08(brd. 1H) 577(M4||)' 白色結晶 6 (±) DMSO-de: 5 2.34(3H. s) 3.67(3Ht s) 4.84(2H, d) 5.56(2H, s) 6.11(1H, s) 6.53(1H, dd) 6.65-6.73(2H, m) 6.91(1H, d) 7.03(1H, d) 7.07(1H. d) 7.20-7.36(3H, m) 7.38-7.52{4H, m) 7.65(1H, d) 7.69-7.76(2H. m) 7.89(1H, s) 8.37(1H.cJ) 13.30(1H, br) 6l5(M+ll)* 微货色結 晶 7 DMSO-d6： δ 1.73(6H, s) 2.34(3H, s) 3.67(3H. s) 4.84(2H, d) 5.55(2H, s) 6.48*6.57(2H, m) 6.66-6.73(1H, s) 6.90-6.97(lH, m) 7.00-7.14(2H, m) 7.16-7,33(3H. m) 7.41{1H.dd) 7.63(1H. d) 7.88(1H. d) 8.26(1H. d) 13.14(1H. br) 567(W+H)* 白色粉末 ⑤ 326傳利說明書(補件)\95·〇4\94137797 143 ⑺ 9148
〇〇_ ο
CKX C:o名 J-o,
16 CH工
〇CC 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 DWS〇.d6:6 1.7-t(6H. t) 2.3<(3H, s) 3.6B(3H, s) .83(2H, s) 5.55(2H, $) 6.50-6.56(2H. m) 6.92(1H, d) .04(1H, s) 7.18-7.31(4H, m) 7.40(1H, t) 7.62(2H, d) 7.74(1H, d) 8.25{1H, d) 8.61{1H, s) DMSO-d6： δ 1.73(6H.s) 2.41(3H.s) 3.69(3H.s) • 91(2H.) 5.57(2H,s) 6.50(lH,d) 6.54(1H,dd) 6.94(1 H.d) 7.05(1H,d) M9-7.32(3H,m) 7.^1{lH.dd) 7.65(1H,d) 7.82(2H,d) B.26(1H.d) 8.72(2H.c() 583(M+H)* 茚黄色玢 來 578(M+H)* 白色結晶 (±) DMSO-d6: 6 1.16(3H. d) 1.22<3H. d) 2.37(3H, s) ?.38-2.46(lH, m) 3.68(3H. s) 4.78<1H. d) 4.87(28. s) • 57(2H. s) 6.54(1H. dd) 6.55(2H. d) 6.94(1H. d) 7.05(1H. d) 7.24(1H, dd) 7.26(1H. d) 7.32<1H. dd) 7.41ΠΗ, dd) 49*7.53{m. 3H) 7.65(1H. d) 7.88-7.94(2H. m) B.27(1H. d) 13.08(1H. bf>__ 白色結晶 (±) DMSO-cie： δ 1.00(3H 1.96-2.13<2H. m) 2.37(3H, s) 3.68(3H, s) 4.87(28. s) 4.95(1Hf t) 5.56(2H, s) B.54〇H. dd) 6.57(1Ht d) 6.94(1H, d) 7.05(1H. d) 7.22(1H. dd) 7.26(1H. d) 7.33{1H. dd) 7.41(1H. dd) 7.49-7.53(m. 3H) 7.67(d, 1H> 7.88·7.95(2Η. m) 8.24(1H. 13.06(1H· br) 0 1.58.1.68(2H_ 591(M+H)· DMS〇-d6:& 2.15(2H, m) 2.37(3H. s) 2.56(2H. t) 3.67{3Ht s) 4.25(2H, t) 4.87(2H. s) 5.56(2H. s) 6.52(1H, dd) B.76(1H. d) δ.94(1Η, d) 7.03(1H, d) 7.19-7.27(2H. m) 577(IHH}， 7.32*7.43(2H. m) 7.45-7.55(3H, m) 7.63〇H, d) ?.88-7.94(2H. m) d) T2.17(1H, br)_ DMSO-de：6 1.73(6H, s.) 2.39(3H, s) 4.91(2H, s 5.56(2H, s) 5.49(1H. d) 6.92(2H, d) 7.15(2H, d) 7.18-7.32(3H, m) 7.40(1N. dd) 7.47-7.54(3H, m) ?.63(1H. d) 88-7.95(2H, m) B.25(1H. d) 13.13(1H, br) DMSO*d6： δ 1.72(6H. s) 2.27(3H, s) 3.66(3H.s) 4.68(2H, s) 5.52(2H, s) 6.49(1H, d) 6.61(1H, dd) 6.71(1H, dd) 5.83(1H, d) .07·7.14(2Η, m) 7,16-7.30{3H, m) 7.37(1H, dd) 7.60(1H. d) 7.92(1H. d) B.24(1H, d) 13.15(1H, br) DMSO-de： δ 1.73(6H. s) 2.44(3H, s) 3.67(3H, s) 5.00(2H, 8) 5.55(2H, s) 6,50(1H, d) 6.55(1H, d) S.98(1H, d) 7·04(1Η. d) 7.21(1H, t) 7.24(1H, d) 7.30(1H,dd) 7.41(1H, dd) 7.44.7.52(3H, m) 7.63(1H i) 7.80-7.90(2H, m) 8.26(1H. d) 13.13(1H, br) 3MSO-de:6 1.72(6H, s) 2.35(3H. s) 3.70(3H, s) 5.17<2H, s) 5.55(2H, s) 6.50(1Ht d) 6.53(1H. dd) 6.92(18, d) 7.05(1H. d) ?.21(1H, dd) 7.24(1H, d) 7.29(1H, dd) 7.40(1H, dd) 7.44-7.5K3H. m) 7.62(1H. d) 7.84-7.92(2H. B.25{1H, d) 13.15(1H. bf)_ 547 (M+H)* 567 (Μ+Η)* 593(M+H)* 白色箱晶 白色結晶 微描色粉 宋 微铒色结 晶 白色結晶 徴黄色籾 宋 (±) DMSO-de： δ 〇.92(3H, t) 1.37〇.47(2H. n 1.54-1.64(2H, m) 2.00-2.14(2H, m) 2.37(3Ht s) 3.68(3H. s) 4.87(2Ht s) .95(1H, t) 5.56(2H. s) 6.54(1H, dd) 6.57(1H. d) S.94(1H, d) 7.05(1H, d) 7.21(1H, dd) 7.26{1H, d) 7.32(1H. dd) dd) 7.46-7.54{3H, m) 7.64(1H, d) 7.88-7.95(2H1m,) 8.25ΠΗ. d) 13.09ΠΗ, br)_ 144 白色結晶 ⑴ 9148
18 --- CH)C. 〇 0 (±) DMSO.de: δ 〇.88(3H. t) 1.26*1.42(4H. m) 1.58-1.65(2H. m.) 2.01-2.11(2H. m) 2.37(3H. s) 3.68(3H. s) 4.87(2H. s) 4.95(1H. 1} 5.56(2H, s) 6.54(1H, dd) 6.57(1H, d) 5.94(1H, d) ?.05(1H, d. J=1.8Hz) 7.21(1H. dd) 7.2$(1H. d) 7.32(1H, dd) 7.41(1H. dd) 7.46-7.54(3H. m) 7.64(1H. d) 7.88-7.95(2H.m.) B.25(1H. d) 13.08ΠΗ. br) 6I9(U+"V &4J(H*Ka)* 白色结晶 19 ---- ^：Cr. 〇 〇 ^^ <±) DMSO-de： δ 0.86(38. 1) 1 25*1.34(4Hi m) 1.36-1.45{2H. m) 1.56-1.64(2H. m) 2.01*2.12(2H, m) 2.37(3H s) 3.68(3H. sj 4.87(2H. s) 4.94(1H. t) 5.56(2H, s) 6.54(1H. dd) Β.56ΠΗ, d) 5.94(1H. d) 7.05(1H, d) 7.21(1H. dd) 7.26(1H. d) 7.32(1H, dd) dd) 7.46-7.54(3H, m) 7.64(1H, d) ?.88-7.95(2H.m.) 8.25(1H, d) 13.〇9〇H. bi) 633 0I+H)* 565Ul-*Na)* 跆黄色苕 晶 20 —— °~^%叫 —---- i)MSO*d6： δ 1.77-1.87(2H.m) 1.90-1.99(2H,m) 2.37(3H,s) 2.38(2H.t) 3.67(3H,s) 4.23(2H,t) 4.87(2H.s) 5.56(2H.s) 5.52(1H.dd) 6.76(1H.d) 6.94(1H.d) 7.02{1H,d) ?.2〇r»H,dd) ?.24(1H.d) 7.33-7.41(2H,m) 7.49*7.52(3H.m) 7.62(1H,d) 7.90-7.92(2H.m) 8.22(1H,d) 12.09(1H.s) 591 (M+ID* 白色结晶 21 ---- — DMS0-d6: δ 1.57-1.70(4H.m) 1.89-1 96(2H.m) 2.29(2H.t) 2.37(3H.s) 3.67{3H,s) 4.22(2H,t) 4.87(2H,s) 5.55(2H,s) 5.52〇H.dd) 6.76(1H,d) 6.94(1H,d) 7.02(lH.d) 7.21(lH,dd) 7.24(1H.d) 7.33*7.41(2H,m) 7.49-7.52(3H.m) 7.62(1H.d) 7.90-7.92(2H.m) 8.20(1H.d) 12.01(1H.s) 606(M+H)· 撖褐色結 晶 22 一. ---- DMS〇-dB: δ 1.39(6H.s) 2.37(3H.s) 3.67(3H,s) 4.21(2H,s) 4.86(2H.s) 5.56(2H,s) 6.52(1H.dd) 6.76(1H,d) B.93(1H.d) 7.03(1H.d) 7.l8(1H,dd) 7.26(1H,d) 7.34»7.41(2H.m) 7.48-7.54(3H,m) 7.62(1H,d) 7.89-7.92(2H,m) B.l9(lH,d) 12.48(1H.s) 591(M+H)· 微褐色粉 末 23 CDClj： S 1.51(6H,s) 2.34(3H.s) 3.69(3H,s) 4.26(2H,s) 4.96(2H.s) 5.40{2H,s) 6.49(1H, dd) 6.60(1H, dd) 5.67(1H, d) 5.71(1H.d) 6.84(1H. d) 6.94(1H. d) 6.99(1H,d) 7.21-7.37(5H.m) 7.5l(1H,d) 8.32(1H,d) caroxylic acid(not observed) 581(H+H)* 微黄色粉 末 24 CK?:XX%^r CDCI3: 5 1.50(6H.s) 2.32(3H,s) 3.69(3H.s) 4.25{2H.s) 4.93(2H.s) 5.39(2H,$) 6.59(1H, dd) 6.66(1H. d) 5.71〇H, d) 5.82(1H, d) 6.98(1H, d) 7.06(1H.dd) 7.20-7.25(lH.m) 7.28-7.37(4H. m) 7.60(lH,dd) Θ.32ΠΗ.<1) caroxylic acid(not observed) 597(M+H)* 由色粉末 25 COCI3: δ 1-52(6H.s) 2.38(3Hts) 3.70(3H,s) 4.27(2H,s) 4.96(2H,s) 5.41(2H,s) 6.60(1H, dd) 6.67(1H, d) B.74(1H, d) 5.86(1H. d) 6.99(1H, d) 7.l9-7.25(1H.m) 7.28*7.37(3H, m) 7.75-7.79(2H.m) 8.34(1H,cJ) 8.64-8.68(2H.m) caroxylic acidfnot observed) 592UHII)* 白色粉末 26 Q"CC 广 Q 〇t 'XX^才 (±) DMSO-d*: δ 2.37(3H. s) 3.67(3H, s) 4.86(2H. d) 5.56(2H,) 5.11(1H, s) 6.540H, dd) 6.70(1H, d) 6.94(1H. d) 7.03(1H. <S) ?.20-7.35(3H. m) 7.39-7.55(7H. m) 7.65(1H, d) 7.70-7.75(2H,m) 7.Θ8-7.97(2Η. d) 8.37(1H, d) 13.30(1H, br) 625 (U+H)· 微黄色結 晶 27 CHiXXX^^‘ (±) DMSO-de： δ 1.22{3H, d) 1.93-2.03(1H, m) 2.20-2.30{1H, m) 2.36(3H, s) 2.70-2.80(1H, m) 3.67<3H. Sj4.2l-4.3n2H.巾）4.87(2H. S> 5,55(2H, s) 5.53(1H, dd) 6.76(lHt d) 6.94(1H, d) 7.03{1H. d) Μ8-7·27<2Η.巾> 7,33-7.42(2H, m) 7.48-7.54(3H· m) 7.62(1H. d) 7.88-7.94(2H, m) 8.2〇(1H. d) 12.24{1H, s) 591 (M+IO* 旮色結晶 ⑤ 326\專利說明書(捕件)奶-〇4\94丨37797 】45 1359148 20 1 —- 丨 DMSO-d6: δ 1.59(6H. s) 2.37(3H, s) 3.67(3H, s) i.86(2H. s) 5.52(2H, s) 6.52{1H, dd) 6.65(1H, d) 6.93(1H, d) 7.02(18. d) 7.07〇H, d) 7.U-7.22(2H, m) ?.35(1Η. dd) 7.48*7.55(3H, m) 7.56(1H. d) 7.88·7.95{2Η. m) 8.26(1H, d) 599U1+H)* B21 UHNa)* 白色結晶 29 :警. DMSO-de： δ 2.26(3H. s) 3.67(3H. s) 4.33{2H. d) 4.86(2H. s) 5.53(2H. s) 6.53(1H, dd) 6.57{1H. d) 6.94(1H, d) 7.01(1H. d) 7.13-7.19(2H. m) 7.27(1H. dd) 7.34*7.38(1H. m) 7.48-7.58(<H, m) 7.89-7.93(2H, m) 6.39(1H, d) 571(U+H)* 白色結晶 30 (±) DWSO-d6：T-56(3H. d) 2.36(3H.s) 3.67(3H. s) 4.49(2H, 5) 4.86(2H, s) 5.53{2H, s) 6.51(1H, dd) 6.58(1H, d) 3.93(1H, d) 7.01{1H, d) 7.T〇(1H, d) 7.18(1H. dd) 7.23(1H. d) ?.35(1H, dd) 7.48-7.53(2H, m) 7.56(1H. d) 7.88*7.94(2H. m) B.30(1H. d) 585(U+H)· 白色珐晶 31 (±) DMSO-d6：5 1.10(3H, i. 3H) 1.90-1.99(2Hfm) 2.36(s, 3H) 3.67{3H. s) 4.25(1H, l) 4.86i2H, s) 5.53(2H. s) 5.51(1H, dd) 5.55(1H, d) 6.93(1H, d) 7.02(1H, d) 7.0B(1H, d) 7.15-7.25(2H, m) 7.36(1H, dd) 7.47-7.53(3H, m) ?.56(1H, d) 7.86-7.95(2^1. m) 8.2fi(1H d) 599 (tHH)* 白&結晶 32 DMSO-de： δ 1.58(6H,s) 2.34(3H,s) 3.67(3Hts) 4.83(2H,s) 5.5l(2Ht5) 6.52(lH,dd) 6.70(lH,d) 6.91{1H,d) 7.04(lH,d) 7.14-7.20(3H,m) 7.32-7.36(1 H.m) 7.55(1H,d) 7.62(1H,dd) 7.74(1H,dd) 8.27(lH,d) 605(H+H)* B27(M+Na)* 微黄色粉 末 33 DMSO-de: 6 2.00-2.14(4H, m) 2.37(3H, s) 3.67{3H, s) 4.21(2H, t) 4.87(2H, $) 5.55(2H, s) 6.52(1H, dd) 6.75(1H, d) 6.94(1H, d) 7.02(1H, d) 7.16-7.2<(2H, m) 7.30-7.42(2H, m) 7.47*7.54(3H, m) 7.61(1H, d) 7.88*7.94(2H, m) 8.21(1H, d) 599(M+H)· 621(W+Na)* 白色結晶 ZA DMSO-de： δ 1.26(6H,s) 2.37(3H.s) 3.67{3H,s) 4.12(2H,s) 4.86(2H,s) 5.55(2H.s) 6.51(1H.dcJ) 6.69{1H,d) 6.93(1H,d) 7.02(nH,d,) 7.17-7.21(2H,mJ 7.31-7.39(2H.m) 7.49-7.52(3H.m) T.60(1H,d) 7.90-7.92(2H,m) 8.30(1H,d) 6J3UHH)* 635(M+Na)' 微黄色結 晶 35 04:xx%A… DMSO-de： δ 1-27(6H, s) 2.40(3H, s) 3,67(3H, s) 4.13(2H. s) 4.90(2H, s) 5.55(2H, s) 6.52(1H. dd) 6.69(1H, d) β.93(1Η. d) 7.03(1H. d) 7.18-7.21(2H. m) 7.31-7.39(2H, m) 7.6〇(1H, d) 7.82(2H, dd) 8.30(1H, d) 8.72(2H. dd) 6J40HHK 536(M+Nfl)* 白色粉末 36 (±) PMSO-dg： δ 2.36(3H, s) 3.67(3H. s) 4.86(2H, d) 5.39(1H. s) ^.54(2H. s) 6.52(1H. dd) 6.65(1H. d) 6.93(1H. d) 7.02(1H, d) 7.13ΠΗ, d) 7.18(1H. dd) 7.21-7.28(2H. m) 7.3V7.39(3H. m) 7.45-7.55(3H, m) 7.58(1H. d) 7.68(2H, d) 7.88-7.95(2H. m) 8.4〇{iH, d) 647 UKH)' 569(lHNa)· 白色結晶 37 (±) DMSO-de： δ 1.07(3H,d) 1.75-1.83〇H.m) 2.l3-2.21(1H.m) 2.22·2.31(1Η.π>) 2.37(3H.s) 3.67(3H.s) 4.17-4.27(2H,m) 4.86(2H,s) 5.55{2H.s) 6.52(1H,dd) 6.74(1H,d) 5.94〇H,d) ?.02(1H,d) 7.l8-7.22(2H.m) 7.3l-7.40(2H.m) 7.47-7.53(3H.m) 7.60(lH,d) 7.90-7.92{2H,m) 8.21dH.d) 613(M+»)* 635(U^Na)* 白色結晶 38 〇4f^〇-%：^ S DMSO-de： δ 1.10(3H. t. 3H) 1.90-1.99{2Htm) 2.36(s, 3H) 3.67(3H. s) 4.25(1H, t) 4.86(2H. s) 5.53(2H. s) 5.5K1H, dd) 5.55(1H. d) 6.93(1H, d) 7.02(1H, d) 7.08{1H, d) 7.15-7.25(2H. m) 7.36(1H, dd) 7.47-7.53(3H. m) 7.56(1H, d) 7.88-7.95(2H. m) 8.28(1H, cj) 599(M+l0* 62i(M+N；i)* 白色結晶 」 146 326\專利說明書(補件)\95-(Μ\94137797 1359148
39 S DMSO-dt： 6 V56(3H. ύ) 2.36(3H,s) 3.67(3Η, &) 4.49(2Η. q) <?.86(2Η, s) 5.53{2Η, s) 6.51(1Η. dd) 6.58{1Η, d) Β.93(1Η. d) 7.01{1Η, d) 7.10(1Η, d) 7.18(1Η, dd) 7.23(1Η, d) 7.35(1Η. dd) 7.48-7.53ΡΗ. m) 7.56(1Η. d) 7.88.7.S4PH, m) Β.30ΠΗ. d) 585(H+H)' 5〇7<U-tNs)' 白色結晶 40 S DMSO-de： δ 1.09(3H,d) l.17(3H.d) 2.28·2.37(ΊΗ.πί) 2.37{3H.s) 3.68{3H.s) 4.l7(lH,d) 4.86(2H,s) S.53{2H.s) 5.52(lH.dd) 6.56{1H.d) 6.93(1H,d) 7.02{1H,d) 7.09(1H.d) 7.16-7.24(2H.m) 7.34-7.38(1 H.m) 7.47-7.53(3H,m) 7.58(1H.d) 7,89-7.93(2H.m) 6.31(1H,d) B35(H+Na)* 白色結晶 A-i S DMSO-de： 6 0.96(3H,I) l.53-1.67(2H,m) 1.86.1.99{2H.m) 2.37(3H,s) 3.67(3H,s) 4.35(1H,dd) 4,66(2H,$) 5.53(2H,s) B.52{1H,dd) 5,56(1H,d) 6.93〇H,d) 7.02(lH.d) 7.09(1H,d) 7.l7-7.24(2H,m) 7.33,7.37(lH,m) 7.49.7.53(3H,m) 7.57(1H,d) 7.e9-7.93(2H,m) 3.27(1H.d) 613(U+H)* B35(il+Na)* 白色結晶 42 R DMSO-de： δ 1-1〇(3H. t, 3H) 1.90-1.99(2H,m) 2.36(s. 3H) 3.67(3H. s) 4.25(1H, t) 4·Β6(2Η. s) 5.53(2H, s) δ.51(1Η, dd) 5.55(1H, d) 6-93(1H. d) 7.02(1H. d) 7.0B(1H. d) 7.l5.7.25(2H,-m) 7.36{1H, dd) 7.47*7.53{3H, m) 7.56(1H, d) 7.88*7.95(2H, m) 8.28(1H. d) 59901+H)* 32)(U+Na)* 白色結晶 43 R DMSO-d6: 6 1.56{3H, d) 2.36(3H,s) 3.67(3H. s) 4.49{2H. q) 4.86(2H. s) 5.53(2H. s) 6.51(1H, dd) 6.58(1H, d) B.93(1H. d) 7.01(1H, d) 7.10(1H, d) 7.18(1H, dd) 7.23(1H, d) 7.35(1H, dd) 7.48-7.53(2H, m) 7.56(1H, d) 7.66*7.94(2H, m) 3.30(1H. d) 585 (M+H)· S〇7(M+Na)· 白色粉宋 44 R DMSO-de： 6. 1.09(3H,d) 1.17(3H,cJ) 2.28.2.37(1 H,m) 2.37(3H,s) 3.68(3H.s) 4.l7{1H,d) 4.86(2H,s) 5.53(2H,b) 5.52(1H,dd) 5.56(1H,d) 6.93{1H.d) 7.02(1H.d) 7.09(1H,d) 7.1B.7.24(2H.m) 7.34.7.3B(lH,m) 7.47-7.63(3H,m) 7.58{1H,d) 7.89-7.93(2H.m) 9.3inH,d) 6J3(M+H)· 535 (kHM· 白色粉末 45 R DMSO-de: δ 0.96{3H,t) 1.53-1.67(2H,m) 1.86*1.99(2H.m) 2.37(3H,s) 3.67(3H,s) 4.35(1H,dd] 4.66(2H,s) 5.53(2H,s) 6.62{lH,dd) 6.56(1H.d) 5.93(1H,d) 7.02(1H,d) 7.09(lH,tJ) 7.l7-7.24(2H,m) 7.33-7.37(1H.m) 7.49-7.53(3H,m) 7.57{1H,d) 7.B9-7.93(2H,m) 8.27{lH,d) 613(Μ+ΙΙ)' 53501+Na)* 白色結晶 46 DMSO-de： δ 2.37(3H,s) 3.67(3Η.ε) 4.86(2H,s) 5.34(2H,s) 5.57(2H,6) 6.53(1H.dd) 6.86(1H.d) 6.94(lH.d) 7.03(1H_d) 7.l8(1H.dd) 7.26(1H,d) 7.34-7.40(2H,m) 7.45.7.52(5H,m) 7.62{1H,d) 7.67-7.94(4H.m) 8.16(1H.cJ) 647(M-t||)* 白色結晶 47 DMSO>dfi: 6 2.37(3H.s) 3.68(3H,s) 4.8B(2H,s) 5.59(2H,s) 5.55(1H,dd) 6.60(1H,dd) 6.72(1H,dd) 6.96-7.14(5H,m) 7.29-7.53(7H,m) 7‘63{1H.d) 7.9V7.93(2H.m) B.3l(1H,d) 633(tt4H)' 白色结晶 48 3MSO-de: δ 2.38(3H_s) 3.69(3H,s} 4.88(2H,s) 5.62(2H,s) 3.61(1H,dd) 6.69(1H,d) 6.9B(1H,d) 7.07(1H.d) 7.09(1H,dd) 7.14(1H,dd) 7.29{1H,dd) 7.39-7.54(7H.m) 7.61(1H,d) 7.68(1H,d) 7.90-7.S3(2H.m) 7.99(1H,d) 633(U4||)' 白色粉末 49 MeOD: δ 2.21(38,5) 3.57(3H,s) 4.B3(2H,s) 5.47(2H.s) 3.57(1H,dd) 6.66(1H,d) 6.74{1H.d) 6.82(lH,d) 5.89-6.93(2H,m) 6.97-7.01(1H.m) 7.21{1H,d) 7.25«7.30{2H,m) 7.34-7.3B{4H,m) 7.83-7.89(5H,m) 633(U+H)* 白色粉末 ⑤ 326\專利說明書(補件)\95-〇4\94137797 147 1359148
DMSO-d6; δ 2.36{3H. s) 3.67(3H. s) 4.86(2H. d) 5-39(1H. s) 5.54(2H, s) 6.52(1H. dd) 6.65(1Η, d) 6.93(1H. (J) 7.02(1H. d) 7-l3(lH. d) 7.18(1H. dd) 7.21-7.28{2H. m) 7.31·7.39(3Η, m) 7.45-7.55(3H, m) 7.58(1H, d) 7.68(2H, d) ?-88-7.95(2H. m) d) 647 (IHH) 569(U硎a). 末 DMSO-d6: δ 2.36i3H, s) 3.67(3Ht s) 4.86(2H, d) 5.39{1H. s) 5.54(2H, s) 6.52(18. dd) 6.65(1H. d) 6.93(1H. d) 7.02(1H, d) .13(1H, d) 7.18(1H, dd) 7.21·7.28(2Η. m) .31-7.39(3H( m) ?.45-7.55(3H, m) 7.58(1H. d) 7.68(2H. d) 7.88«7.95(2H, m) B.4〇(1H, d) _ _ DMSO-d6: δ 1.11{3H. .15*2.24(1H, m) 2.36(3H, s) 2.36-2.43(1H. .18-4.28(2H, m) 4.86(2H, s) 5.55(2H, s) 6.52(1H, dd) 6.74{1H, d) 3.93(1H, d) 02(1H, d). 7.17-7.23(2H. m) 7.33(1H. dd) 7.38(1H. dd) 7.47-7.54(3H, m) 7.60(1H, d) 7.88-7.94(2H, m) B.21(1H,d)____________ d) 647 (IUH)* 669(H+Na)* ©祐色粉 宋 1.78-1.87(1H, m) m) 3.67(3H. s) 6l3(il+H)* 635(ll+Ns)' 白色粉宋 DMSO-<i6; θ d) 2.15-2.24{1H, m) • 36(3H, s) 2.36-2.43(1H. • 18-4.28(2H. m) • 86(2H. s) 5.55(2H, s) 6.52(1H, dd) 6.74(1H, d)6l3(H4H)* 5.93(1H. d) |63SUHNa)* ?.02(1H. d). 7.17-7.23(2H. m) 7.33(1H. dd) 7.38(1H. dd) 7.47*7.54(3H. m) 7.60(1H, d) 7.88-7.94(2H, m) B,21(1H,d) 1.78-1.67(1Η, m) m) 3.67(3H, s) S色粉末 以下’說明關於本發明化合物之藥理活性的評價方法及 本發明化合物的藥理效果6 武驗例1以人類PPAR7拮抗劑及促效劑試驗評價化合物 將參考例5a所得之一次性表現人類PPAR r及RXR α、 並已導入報導基因質體的CV-1細胞（96孔穴盤）以 PBS( 100微升/孔穴）洗淨}次後，將含有已添加最終濃度 ΙΟηΜ、30ηΜ、ΙΟΟηΜ、300nM、1/zM、3//M 之被驗化合物 及作為刺激劑之最終濃度1 β Μ的皮歐格他松 (Pioglitazone)(示出皮歐格他松為一例，但若為ppAR^ 促效劑則不限於此）之10%胎牛血清的DMEM培養基添加 100微升/孔穴，並於37。〇之5% CO?培養箱内培養%4'小 時。除去培養基後，以PBS (10 0微升/孔穴）洗淨1欠，並 326\專利說明書(補件)\95·04\94137797 148 (^) 1359148 且添加 lxPassive Lysis Buffer(Promega 公司製）6〇 微 升/孔穴。於室溫培養3〇分鐘，攪拌後，使用 Dual-Luciferase Reporter Assay System(Promega 公司 並使用 1420 ARVO Multilabel Counter(Wallac 公
司製），測定螢火蟲及水母螢光素酶活性。又，僅使用前 述之刺激劑（100nM、1 // Μ、10 " M)時、僅使用前述之被驗 化合物時、或者均未使用時（無添加），分別進行與前述同 樣之貫驗，測定螢火蟲及水母螢光素酶活性。將螢火蟲螢 光素扭活性值除以水母螢光素酶之活性值而修正之值算 出視為比活性，並使用於評價。 被驗化合物的人類PPARr2拮抗劑活性係使用僅添加】 //Μ刺激劑情況的比活性視為⑽、無添加被驗化合物及刺 激劑情況的㈣性視為刪的百分率（抑制率）予以評 價。更且’將示出50%抑制率之被驗化合物 值算出。其結果示於表2。又，被驗化合物之人類 PPARr 2促效劑活性係使用無添加之比活性視為Q 加1MM刺激劑情況的比活性視為_的百 性 率）’並由僅使用被驗化合物情況的比活d 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 149 ⑤ 1359148 表2.人類PPAR τ结抗劑活性 被驗化合物 實施例 抑制率 IC5〇(nM) 被驗化合物 實施例 抑制率 I Cso(nM) 被驗化合物 實施例 抑制率 ICso(nM) 1 3150 21 5065 41 220 2 47. 4 % 10以 Μ) (在 22 122 42 484 3 4ZU 23 93 43 1116 4 939 24 71 44 462 5 353 25 430 45 596 6 905 26 546 46 992 7 1905 27 688 47 30 8 545 28 398 48 2489 9 5139 29 2463 ~~ 49 1051 10 400 30 983 ~~ 50 471 11 281 31 406 — 51 2192 12 725 32 422 52 173 13 5870 33 Γ1 385 ~~ 53 382 14 — 34 85 15 5975 35 509 16 1 η όϋ. 2 % 10 β Μ) (在 36 — 一 596 1 ( 37 Ϊ54 ~~ 18 829 38 330 - 1 9 〇 a 8以 39 6Π 〜 lbU4__ 40 308 ~~~ 如表2所知般，本發明之化合物為具有優良的ppARy 拮抗活性。 試驗例2以人類PPARa拮抗劑及促效劑試驗評價化合物 將參考例6a所得之一次性表現人類ppAR “及RXR α、 並已導入報導基因質體的π—〗細胞（96孔穴盤）以 PBS(l〇〇微升/孔穴）洗淨！次後，將含有已添加最終濃度 l〇nM、、100nM、300nM、i “、“ M 之被驗化合物 及作為刺激劑之最終濃度100nM的GW7647(示出GW7647 326傳利說明書(補件)\95-(M\94137797 150 1359148 為一例，但若為PPARa促效劑則不限於此）之10%胎牛血 清的DMEM培養基添加100微升/孔穴，並於37。(：之5% C〇2 培養箱内培養24小時。除去培養基後，以pbs(100微升/ 孔八）洗淨 1 次，並且添加 1 X passiVe Lysis
Buffer(Promega公司製）60微升/孔穴。於室溫培養30分 在里’攪摔後，使用 Dual-Luciferase Reporter Assay System(Pr〇mega 公司製），並使用 1420 ARVO Multi label
Counter(Wal lac公司製）’測定螢火蟲及水母螢光素酶活 零性。又，僅使用前述之刺激劑（丨〇nM、丨〇〇nM、1 A M)時、 僅使用前述之被驗化合物時、或者均未使用時（無添加）， 分別進行與前述同樣之實驗，測定螢火蟲及水母螢光素酶 活性。將螢火蟲螢光素酶活性值除以水母螢光素酶之活性 值而修正之值算出視為比活性，並使用於評價。 被驗化合物的人類ppAR α拮抗劑活性係使用僅添加 10ΟηΜ刺激劑情況的比活性視為〇%、無添加被驗化合物及 _刺激劑情況的比活性視為丨〇〇%的百分率（抑制率）予以評 價。 。 又，被驗化合物之人類PPAR α促效劑活性為使用無添 加之比活性視為〇%、僅添加丨# Μ刺激劑情況的比活性視 為100%的百分率（活性率），並由僅使用被驗化合物情況 的比活性予以評價》其結果示於表3。 ⑤ 326\專利說明書(補件)\95-〇4\94137797 1359148 表3.人類PPAR α之促效劑活性 被驗化合物 實施例 活性率 % (在 1 // M) 被驗化合物 實施例 活性率 % (在 1 // M) 3 43 24 64 4 21 25 47 5 27 27 23 7 39 28 56 8 60 30 35 9 27 31 21 13 37 32 66 15 73 34 41 16 56 37 20 22 40 38 32 23 69 43 35
由表3可知，本發明化合物之至少數者為具有PPARa 促效劑作用。 〈參考例la(人類PPARr基因的選殖）> 人類PPAR 7基因的選殖為以人類胃cDNA基因庫（寶酒 造製）作為模板，並且使用根據人類PPAR r 2基因序列 (Genbank accession No. U7901 2)所設計之引子組合 • hPPARg2-Fl ： 55-TTC TCG AGG CAA ACC CCT ATT CCA TGC TGT-3’（序列編號：1) hPPARg2-Rl : 5’-GAA ATG TTG GCA GTG GCT CAG-3，（序列 編號·· 2) 的PCR法進行。 PCR 反應為使用 TaKaRa LA Taq polymerase(寶酒造 製）。首先，混合 lOxLA PCR Buffer 10 微升、1. 5mM MgCl2 溶液10微升、2. 5mM dNTP溶液16微升、作為模板之人 326傳利說明書(補件)\95-04\94〗37797 152 1359148 類胃cDNA基因庫1微升、10//M引子溶液各5微升、TaKaRa LA Taq polymerase 1微升、滅菌蒸餾水52微升作成反 應液。 將放入上述反應液的管安裝至iCyclerTB熱循環器 (BI0-RAD公司製）後，於95°C處理2分鐘。再重複於95 °C20秒鐘、68°C2分鐘的循環35次後，最後於72。(：處理 5分鐘。 將PCR反應所得的PCR產物以TA C1 on i ng連結至pGEM-T _ vector(Promega 公司製）’取得質體 pGEMT-hPPARg2。所 得之質體pGEMT-hPPARg2以SphI切斷，平滑化並再以Sal I 切斷之含有PPAR 7基因的片段1. 6kb插入至pCI-neo vector(Promega公司製）的Sall-Smal部位，取得質體 pCI-hPPARg2 。 〈參考例2a(人類PPARa基因的選殖）> 人類PPAR α基因的選殖為以人類肝臟cDNA基因庫（寶 φ 酒造製）作為模板，並且使用根據人類PPAR α基因序列 (Genbank accession No. S74349)所設計之引子組合 hPPARa-Fl : 5’-TTG CTA GCC GTG CTT CCT GCT TCA TAG AT-3’ (序列編號：3) hPPARa-Rl ： 55-TTG TCG ACT CCT GGA AAA GGT GTG GCT GATG-3’（序列編號：4) 的P C R法進行。 PCR 反應為使用 TaKaRa LA Taq polymerase(寶酒造 製）。首先，混合 lOxLA PCR Buffer 10 微升、1. 5mM MgCh 326傳利說明書(補件)\95-〇4\94137797 153 1359148 溶液10微升、2. 5mM dNTP溶液16微升、作為模板之人 類肝臟cDNA基因庫1微升、10//M引子溶液各5微升、 TaKaRa LA Taq polymerase 1微升、滅菌蒸顧水52微升 作成反應液。 將放入上述反應液的管安裝至iCyclerTM熱循環器 (BI0-RAD公司製）後，於95°C處理2分鐘。再重複於95 °C 2 0秒鐘、6 8 °C 2分鐘的循環3 5次後，最後於7 2 °C處理 5分鐘。 將PCR反應所得的PCR產物予以瓊脂糖膠（1 %)電泳，將 含有人類PPAR α基因之1. 6kb的DNA片段使用PCR pur i f icat ion system(Promega 公司製）由勝中回收。其 後’將DNA片段以二種限制酶Nhel及Sal I處理，並插入 至 pCI-neo vector(Promega 公司製）之 Nhel-Sal I 部位， 取得質體pCI-hPPARa。 〈參考例3a(人類RXR α基因的選殖）> 人類RXR 基因的選殖為以人類肝臟cDNA基因庫（寶酒 造製）作為模板，並且使用根據人類RXR α基因序列 (Genbank accession No. ΝΜ_002957)所設計之引子組合 hRXRa-Fl : 5，-ACG AAT TCA GTT AGT CGC AGA CAT GGA C-3, (序列編號：5) hRXRa-Rl ： S^GTT CTA GAG CAG GCC TAA GTC ATT TGG T-35 (序列編號：6) 的PCR法進行。 PCR 反應為使用 TaKaRa LA Taq polymerase(寶酒造 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 154 ⑤ 1359148 製）。首先’混合 lOxLA PCR Buffer 10 微升、i. 5mM MgCl2 溶液10微升、2. 5mM dNTP溶液16微升、作為模板之人 類肝臟cDNA基因庫1微升、10//M引子溶液各5微升、
TaKaRa LA Taq polymerase 1微升、滅菌蒸餘水52微升 作成反應液。 將放入反應液的管安裝至iCyclerTM熱循環器（BI〇_RAI) 公司製）後，於9 5 °C處理2分鐘。再重複於9 5 °C 2 0秒鐘、 68°C 2分鐘的循環35次後，最後於72°C處理5分鐘。 將PCR反應所得的PCR產物予以瓊脂糖膠（1%)電泳，將 含有人類RXR α基因之1.4kb的DNA片段使用pcr purification system(Promega 公司製）由勝中回收。其 後，將DNA片段以二種限制酶EcoRI及Xbal處理，並插 入至 pCI-neo vector(Promega 公司製）之 EcoRI-Xbal 部 位，取得質體pCI-hRXRa。 <參考例4a(報導基因質體的製作）> 含有鼠Acyl-CoA氧化酶之PPAR回應性因子（PPRE)的 DNA斷片為使用以下之合成DNA而製作。
PPRE-F1 ： 55-TCG ACA GGG GAC CAG GAC AAA GGT CAC GTT CGG GAG_3’（序列編號：7)
PPRE-R1 ： 55-TCG ACT CCC GAA CGT GAC CTT TGT CCT GGT CCC CTG-3，（序列編號：8) 首先，將PPRE-F1、PPRE-R1連接後，插入至質體 pUCl 8(寶酒造製）的Sal I部位。經由決定插入斷片的鹼基 序列，選取3個PPRE串聯連結的質體pUC-PPRE3。 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 155 ⑤ 1359148 其次’將pRL-ΊΚ vector(Promega公司製）以限制酶 β§1Π及Hindlll切斷’並且進行瓊脂糖膠（1%)電泳，將 含有單純疱疹病毒胸苷激酶（HSV TK)啟動子的760bp DNA 片丰又使用 PCR purification system(Promega 公司製）由 膠中回收。將此DNA片段插入至質體pGL3-Basic vector(Promega 公司製）的 Bglll-Hindlll 部位，製作質 體 PGL3-TK 。 令所得之質體PGL3-TK以Nhel切斷，平滑化且再以 籲Bglll切斷之片段5. 6kb、與質體pUC_ppRE3以Hindln 切斷’平滑化且再以BamHI切斷之片段120bp予以連結， 製作報導基因質體pGL3-PPRE3-TK。 〈參考例5a(人類PPAR7、RXRa表現用質體及報導基因 貝體對於CV-1細胞的導入和一次性表現細胞的取得）〉 使用含有10%胎牛jk清（大曰本製藥製）的DMEM培養基 (Invitrogen 公司製），令 225T-Flask(Corning Costar 鲁公司製）所培養之CV-1細胞以〇· 5克/升胰蛋白酶—〇· 2克 /升EDTA(乙二胺四乙酸）（invitrogen公司製）處理剝離 後’於含有10%胎牛血清的DMEM培養基中以2x1 〇5細胞/ 毫升懸浮。其後，將細胞於96孔穴盤中以2X1 〇4細胞/〇. j 毫升/孔穴的條件播種，並於371之5% C〇2培養箱内培養 一晚後’使用脂質轉染胺試劑（I nv i trogen公司製），並 根據所附之手冊，將上述參考例la、參考例3a、參考例 4a所得的質體導入細胞。 即’將參考例la所得的人類PPAR r表現質體
326\專利說明書(補件)\95·〇4\94137797 156 (D 1359148 (pCI-hPPARg2)430ng/mL ' 參考例 3a 所得的人類 RXR α 表 現質體（pCI-hRXRa)430ng/mL、參考例4a所得的報導基因 質 體 （pGL3-PPRE3-TK)140ng/mL 、 phRL-TK vector(Promega公司製）1 Ong/mL、脂質轉染胺2微升/毫 升般混合的MEM培養基（Invitrogen公司製），於以 PBSC100微升/孔穴）洗淨一次之培養一晚後的96孔穴盤 中以100微升/孔穴之方式添加。其後，於37°C之5% C〇2 培養箱内培養5小時，則可取得一次性表現人類PPAR •及RXRa、並已導入報導基因質體的CV-1細胞。 〈參考例6a(人類PPARa、RXRa表現用質體及報導基因 質體對於CV-1細胞的導入和一次性表現細胞的取得）> 使用含有10%胎牛血清（大曰本製藥製）的DMEM培養基 (Invitrogen 公司製），令 225T-Flask(Corning Costar 公司製）所培養之CV-1細胞以0. 5克/升膜蛋白酶-0. 2克 /升EDTA(乙二胺四乙酸）（Invitrogen公司製）處理剝離 鲁後，於含有10%胎牛血清的DMEM培養基中以2xl05細胞/ 毫升懸浮。其後，將細胞於96孔穴盤中以2x104細胞/0. 1 毫升/孔穴的條件播種，並於37°C之5% C〇2培養箱内培養 一晚後，使用脂質轉染胺試劑（I nv i trogen公司製），並 根據所附之手冊，將上述參考例2a、參考例3a、參考例 4a所得的質體導入細胞。 即，以將參考例2a所得的人類PPAR α表現質體 (pCI-hPPARa)430ng/mL、參考例3a所得的人類RXRa表 現質體（pCI-hRXRa)430ng/mL、參考例4a所得的報導基因
326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 157 (D 1359148 質體（pGL3-PPRE3'H)14〇ng/mL 、 phRL_n veCt〇r(Promega公司製）1〇ng/mL、脂質轉染胺2微升/毫 升之方式混合的MEM培養基（InvitnDgen公司幻，於以 PBSUOO微升/孔穴）洗淨—次之培養一晚後的％孔穴盤 中以1〇〇微升/孔穴之方式添加。其後，於37t之5% C〇2 培養箱内培養5小時’則可取得—次性表現人類謂“ 及RXR α、並已導入報導基因質體的cv_丨細胞。 <製劑例1 >
將實施例1之化合物20克、乳糖315克、玉米殿粉125 克及結晶纖維素25克均勻混合’並加入7 5%羥丙基纖維 素水溶液2GG毫升，以擠壓造粒機，使用直徑網版 作成顆粒’且立即以球形造粒機作成丸後，乾燥作成顆粒 劑。 <製劑例2 > 於上述製劑例1所製造之顆粒上將下述組成的薄膜塗 層液1.9公斤使用流動造粒機，予以塗層，作成腸溶性= 粒鈉。塗層液組成為經丙基甲基纖維素笨二甲酸酯5 〇%、 硬脂酸0. 25% '二氣曱烷50. 〇%及乙醇44. 75%。 〇 <製劑例3 > 將實施例1之化合物20克、乳糖刚克、玉米殿粉祁 克、結晶纖維素30克、羧曱基纖維素鈉1〇克及硬脂酸鎂 4克均勻混合，並以單發打錠劑以直徑7· 5mm之杵作成工 錠200毫克的錠劑。 <製劑例4 > 326傳利說明書(補件)\95-〇4\94137797 158 1359148 於上述製劍例3所製造之鍵劑上將下述組成的塗層液 予以喷塗，施以每1鍵Π)毫克的覆被，作成腸溶性薄膜 塗層鍵劑。塗層液組成為羥丙基甲基纖維辛笨二曱酸 8.〇%、^^〇.4%、二氣甲燒5〇〇%、白蜜蝶〇1%及 異丙醇41. 5°/〇。 <製劑例5 > 將實施例i之化合物200克、聚山梨酸酿8〇以2〇克及 中鏈脂肪酸三酸甘油醋1780克混合’令其完全 使用明膠100份、濃甘油30份、 / w 対规基曱酸乙酯0. 4份 =對經基甲酸㈣0.2份所構成的軟膠囊用皮膜液，以旋 轉法製造1膠囊含有200毫克藥液之軟膠囊劑。 <製劑例6 > 使用實施例1之化合物刚毫克 _至，用)適量、蒸館水以殘餘量 玻璃小瓿），並且以上述配方等常法作成 (產業上之可利用性） 本發明之化合物，因具有如上述之作用，故可使用於脂 肪肝、肥胖症 '脂質聽異常症 了，用於月曰 高脂血症、耐糖能力不全、咬古 ：正；唐广病 4 137血壓症的預防或治#。更 且本發明之化合物可使用/ ’、 常症、内㈣計a ’肥胖症、脂質代謝異 吊症内臟月曰肪症、糖尿病、高脂血症 、 或高血壓症之預防劑或治療劑的製造。 b王 326傳利說明書(補件)\95_〇4\94137797 159 ® 1359148 序列表 <110> Zeria Parmaceut i ca1 Inc. <120> Carbazole del ivertives, solvent thereof and a pharmaceutical ly acceptable salt thereof
< 1 3 0 > G05-0076 TW < 1 5 0 > J P 2 0 0 4 - 3 1 6 8 7 2 <151> 2004-10-29 < 1 6 0 > 8
<17 0 > Patentln version 3.3 < 2 1 0 > 1 < 21 1> 3 0
< 212 > DNA < 2 1 3 > 人工的 < 2 2 0 > < 2 2 3 > 引子
< 4 0 0 > 1 ttctcgaggc aaacccctat tccatgctgt 30
< 2 1 0 > 2 < 211> 2 1 <212> DNA <213〉 人工的 < 2 2 0 > < 2 2 3 >引子 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 160
(D 1359148 <400〉 2 gaaatgttgg cagtggctca g 21 <210〉 3 <211〉 29 <212〉 DNA <21 3>人工的 <220〉 <223〉引子
<400> 3 ttgctagccg tgcttcctgc ttcatagat 29 〈210〉 4 <211〉 31 〈212〉 DNA <21 3>人工的 <220〉 〈223>引子
<400〉 4 ttgtcgactc ctggaaaagg tgtggctgat g 31 <210> 5 <211〉 28 <212> DNA <21 3>人工的 <220〉 <223〉引子 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 161 ⑤ 1359148 <400〉 5 acgaattcag ttagtcgcag acatggac 28 <210〉 6 <211〉 28 <212〉 DNA <21 3>人工的 <220> <223〉引子
<400〉 6 gttctagagc aggcctaagt catttggt 28 <210> 7 〈211〉 36 <212> DNA <213〉人工的 <220> <223〉引子
<400〉 7 tcgacagggg accaggacaa aggtcacgtt cgggag 36 <210〉 8 〈211〉 36 <212> DNA <213〉人工的 <220〉 <223〉引子 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 162 ⑤ 1359148 <400〉 8 tcgactcccg aacgtgacct ttgtcctggt cccctg
163 326\專利說明書(ί甫件)\95-04\94137797

Claims (1)

1359148 申請專利範圍 1公告本 種如下述-般式⑴所示之味唾衍生物、其溶劑合 物、或藥理學上容許之其鹽：
-V-W-R3 ⑴' (式（I)中， =為表不亦可具冑卜3個選自取代基群A之取代基的 ;^基、或亦可具有㈠個選自取代基群a之 的5〜7貝環芳香族雜環基； X 為表示=N_、=CH_ ' 〇__、或一s_ ; Y 為表不=Ν-、_0-、或—. a及b為相同或相異，表 代基的C,-。伸烷基、有可=:代基群A之取 的^伸燁基、或亦可基群k取代基 (：2-(：4伸块基；T 了具有選自取代基群A之取代基的 V及Z為相同或相昱，主_ 相異’表不亞甲基、=N_、，一、_〇 ~S( = 〇)---S(=〇)2-、Λ、 w Α . C(〇、-c(=〇)NH-、或-NHC(=〇)-; w馮表不亦可星有撰白y 美、亦-rs 士、 代基群A之取代基的C丨-Ci〇伸烷 暴、亦可具有選自取代箕 ，Ύ ^ 亦可且有選自敗讲其取代基的C2_Cl。伸烯基、 星有I 3佃s 群A之取代基的C2一Cl°伸炔基、亦可 …~3個選自取代基群A之取代基…脂環式： 326X專利說明書(補件)\95-〇4\94137797 1 £.A 基、亦可具有 芳基； 1〜3個選自取代基群A之取代基的C6_ClQ伸 J為表示氫原子、亦可具有選自取代基群a之取代基的 式、4貪元:亦可具有選自取代基群A之取代基的匕-(：4烯 =…具有選自取代基群A之取代基的& 或=具有選自取代基群A之取代基的“烧氧基； Ίτ氫原子、亦可具有選自取代基群a之取代基的 ^烷基、亦可具有選自取代基群A之取代基的〇_(：4烯 二亦可具有選自取代基群A之取代基的C2-C4炔基、亦 °具有選自取代基群A之取代基的Gi_C4烧氧基、或亦可 具^選自取代基群A之取代基的LA烧硫基； R3為表示氫原子、羥基、氰基、_C(=0)RW為表示氫原 子、羥基、亦可具有選自取代基群A之取代基的匕-匕烷 基、亦可具有選自取代基群A之取代基的G-C4烷氧基、 或亦可具有選自取代基群A之取代基的Cl_C4烷硫基）、或 -C(=0)NR5R6(R5& R6為相同或相異，表示氫原子、經基、 亦可具有選自取代基群A之取代基的CrG烷基、亦可具 有選自取代基群A之取代基的CcC4烷氧基、亦可具有選 自取代基群A之取代基的c^C4烷磺醯基、或亦可具有選 自取代基群A之取代基的c6-Cn芳磺醯基）， 取代基群A為表示 鹵素； 羥基； 羧基； 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 165 氰基 亦可經i素、 Ci〜c6烷基； 亦可經i素、 C2~Ce烤基； 亦可經鹵素 Cz-Ce炔基； &·基、幾基或胺曱醯基取代1〜3個氫原子的 經基、羧基或胺曱醯基取代1~3個氫原子的 經基、羧基或胺曱醯基取代1〜3個氫原子的 邳可經音、细甘 '、 匕基、幾基或胺甲醯基取代1~3個氫原子的 烷氧基； '、° J白素备基、叛基或胺曱醯基取代1 ~ 3個氫原子的 Ci-C6烷硫基； 亦可丄鹵素、搜基、羧基或胺曱醯基取代1〜3個氫原子的 Ca-C7脂環式烴基； 亦可經鹵素、羥基、羧基或胺甲醯基取代卜3個氫原子的 C7_Cie芳院基； 亦可厶Cl C4烷氧~羰基、匕-C4烷基、Ci-C4烷磺醯基、或 C6-C!。芳磺醯基所選出之取代基予以單取代或二取 曱醯基； 的 子 亦可”’工i素羥基、羧基或胺曱醯基取代1〜3個氫原子 C6_Cl〇 芳基； 及亦可^素、經基、縣或胺甲縣取代卜3個氫原 的5〜7員環芳香族雜環基所成群）。 、2」如中料利範圍第丨項之料衍生物、其溶劑合物 或衆理學上容許之其鹽，其為以下述—般式表示： 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 166 1359148
(式（1’）中，A 環、X、Y、a、b、V、Z、W、R1、R2、及 R3 為與申請專利範圍第1項同義）。
3 · 士申％專利範圍第1或2項之叶唾衍生物、其溶劑合 物、或藥理學上容許之其鹽，其為式（I)或式（Γ)中， A锿為表示亦可具有卜3個選自取代基群a之取代基的{苯 基節基、卜奈基、或2-萘基}、或亦可具有1〜3個選自 取代基群A之取代基的{ °夫喃基、嗔吩基、D比洛基、„比β坐 基米唑基、11号唑基、異呤唑醯基、噻唑基、異噻唑基、 2’ 3-呤二唑基、三唑基、噻二唑基、哌喃基、吡啶基、 。井基％ ^疋基、0比D井基、或吖庚因基（azep i ny 1 ) }; X 為表示=N-、-ο-、或 _s一； Y 為表示=N-、-〇-、或 ; a及b為相同或相異，表示亦可經{齒素、Gw烷基、或 c丨-ο烷氧基}取代丨或2個氫的伸烷基； 及z為相同或相異’表示亞曱基、_nh_、_〇 一、—S一戋 -S( = 〇)- ； ^ W為表示亦可具有選自取代基群B之取代基的。伸烷 ^亦可具有選自取代基群B之取代基的C2_C6伸烯基、 亦可具有選自取代基群B之取代基的CrG伸快基、亦可 326^專利說明書(補件)\95-04\94137797 167 ⑤ 丄妁9148 具有卜3個選自取代基群B之取代基的Cs-C7伸環烷基、 亦可具有卜3個選自取代基群B之取代基的c3_c7伸環稀 f、亦可具有卜3個選自取代基群B之取代基的（：心伸 方基，所謂取代基君羊B，為表示由齒素、c丨-C6烧基' c广C6 =氧基、c丨-Co烷硫基、Ci_Ce鹵烷基、及Ce_CiQ芳基所成 R為表不亦可經{鹵素' Ci_C4烷基、Ci_C4烷氧基、或G 鲁鹵烷基}取代1〜3個氫的Ci_C4烷基、或亦可經{_素、a一^ 烷基、Cl一C4烷氧基、或G-C4鹵烷基}取代1〜3個氫的Cl_r 烷氧基； R2為表示氫原子、亦可經選自取代基群C之取代基取代 1、〜3個氫的CrC4烷基、亦可經選自取代基群c之取代基取 代1〜3個氫的C1-C4烷氧基、或亦可經選自取代基群c之 取代基取代1〜3個氫的（：,_&烷硫基；所謂取代基群c，為 表示由画素、C,_C4烷基、Ci-C4烷氧基、及Ci-C4j烷基所 φ 成群； R3為表示氫原子、羥基、氰基、或-c(=0)r4(r4為表示氫原 子經基亦可經{鹵素、C1-C4烧基、Ci-C4烧氧基、或c丨-c4 鹵烷基丨取代1〜3個氫的C,-C4烷基、或可經丨鹵素、Ci_C4 烷基、Cl-C4烷氧基、或匕-C4鹵烷基}取代1〜3個氫的Cl_c 烷氧基）。 4.如申請專利範圍第1或2項之咔唑衍生物、其溶劑合 物、或藥理學上容許之其鹽，其為式（1)或式（1，）中， A環為表示亦可具有1〜3個選自取代基群A之取代基的{苯 326\專利說明書(補件)\95-〇4\94137797 168 1359148 基、茚基、卜萘基、或2-萘基}、或亦可具有u個選自 取代基群A之取代基的丨呋喃基 '噻吩基、吡略基、^比〇坐 基、咪唑基、哼唑基、異呤唑醯基、噻唑基、異嗟唾基、 1 ’ 2, 3-喝二唑基、三唑基、噻二唑基、哌喃基、吡咬基、 嗒0井基、嘧啶基、吡呼基、或吖庚因基}; X 為表示=N-、-〇-、或-S-; Y 為表不=N-、-0_、或-S-； a及b為相同或相異，表示亦可經{鹵素、Cl-(；4垸基、或 鲁CrG烷氧基}取代1或2個氫的Cl-c4伸烷基； v及Z為相同或相異’表示亞甲基、-NH-、-〇_、_s_咬 -S(=〇)~ ； W為表示亦可具有選自取代基群B之取代基的Ci_u伸烷 基、亦可具有選自取代基群B之取代基的Cz-Ce伸稀基、 亦可具有選自取代基群B之取代基的C2_Ce伸块基、亦可 具有1~3個選自取代基群β之取代基的Cs-C?伸環烧基、 φ亦可具有卜3個選自取代基群b之取代基的G-C7伸環蝉 基、亦可具有1〜3個選自取代基群b之取代基的（^气“伸 芳基；所謂取代基群B ’為表示由鹵素、Cl_Ce烷基' Ci_Ce 烷氧基、Ci-C6烷硫基' c丨-C6鹵烷基、及Ce-C丨。芳基所成 群； R1為表示亦可經{鹵素、G-C4烷基、OC4烷氧基、或（L-C4 鹵烧基}取代卜3個氫的烷基、或亦可經{鹵素、 烧基、CrG烧氧基、或Ci-G鹵烷基}取代1〜3個氫的CrC* 烷氧基； ⑤ 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 1359148 R2為表示氫原子、亦可經{Ci_C4院基、Ci_C4院氧基、或 C,-C4鹵烷基}取代1〜3個氫的C|_C4烷基、亦可經丨匕-匕烷 基、C,-C4炫氧基、或Cl_C4鹵院基}取代卜3個氣的 烷氧基、或亦可經{c丨-ο烷基、Cl_C4烷氧基、或Ci_C4 烷基}取代1〜3個氫的Cl_C4烷硫基； R3為表示氫原子、羥基、氰基、-C〇0)R4(R4為表示氫原 子、羥基、亦可經（自素、C,-C4烷基、Cl-C4烷氧基、或c^c'4 il烧取代1〜3個氫的（:广匕烷氧基）、或-C(=〇)NR5R6(R5 及R6為相同或相異，表示氫原子、經基、Ci_C4烧基、Ci_^ 烷氧基、Ci-C4烷磺酿基或Ce_Ci2芳磺醯基）。 5.如申請專利範圍第1或2項之咔唑衍生物、其溶劑合 物、或藥理學上容許之其鹽，其為式或式（1，）中， A環為表示亦可經{鹵素、Ci_C4烷基、或Ci_C4烷氧基丨取 代1或2個氫的{苯基、卜萘基、或2_萘基}，或，亦可 經{鹵素、C丨-Ο烷基、或c丨-Ο烷氧基}取代1或2個氫的{呋 籲喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、呤唑基、異吟唑醯基、 噻唑基、異噻唑基、哌喃基、或吡啶基}; X為表不=N〜、_ 〇 -、或—s-； Y 為表示、-〇-、或—s-; a及b為相同或相異’表示Cl_C4伸烷基； v及z為相同或相異，表示亞曱基、-NH_、_〇_、-S_、或 -S(=〇)-； 表示亦可經丨鹵素、CrCe烷基、或苯基}取代1或2個 氮的{Ci-Ci。伸烷基、c2_c6伸烯基、或C2-C6伸炔基}、亦 (jia明書(補件)奶〗37797 170 ⑤ 1359148 可t {齒素、C丨-Cb烧基、或笨基丨取代1〜3個氫的{c3-0 伸環烷基、G-C7伸環烯基、或Ce-C!。伸芳基}; R為表示C丨-C4烷基、或C丨-C4烷氧基； R為表示氫原子、CrQ烷氧基或c,-c4烷硫基； R3為表示羥基、或-C(=0)R4(R4為表示氫原子、羥基、亦玎 ”工{鹵素、C丨-C4烷基、Ci-C4烷氧基、或C丨-C4鹵烷基}取代 卜3個氫的CrC*烷氧基）。 6 ·如申6月專利範圍第1或2項之η卡唾衍生物、其溶劑合 物、或藥理學上容許之其鹽，其為式（1)或式（1,)中， Α、環為表示亦可經{i|素' Ci_C4烧基、& Ci_c道氧基}取 代1或2個氫的{苯基、卜萘基、或2_萘基}、或，亦可 經{鹵素、C^C4烷基、或c,-C4烷氧基}取代1或2個氫的丨呋 喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、呤唑基、異呤唑醯基、 噻唑基、異噻唑基、哌啼基、或吡啶基}; X及Y為，（i)X為表示，且Y為表示= (丨丨）乂為 表示N且Y為表示-0-或-S-;或（i i i )χ為表示_s-, 且Y為表示=N-; a及b為相同或相異，表示匕_C4伸烷基，· V及z為相同或相異，表示_nh_、_〇_、_s_、或一s(=〇)一； W為表示亦可經素、Ci_Ce烷基、或苯基}取代丨或2 個氮的{(：Ά伸mc6伸烯基、或c2-c6伸炔基}、 亦可經{鹵素、c】-c6烧基、或苯基}取代卜3個氫的{C3_C? 伸環烧基、C3-C’環稀基、或Ce_Ci。伸芳基}; R1為表示c,-C4烷基、或^(：4烷氧基； 326溥利說明書(補件)\95-〇4设4丨37797 171 (D 丄乃9148 3R為表示氫原子、Cl-C4烷氧基或（：!-(：4烷硫基； 為表示C(=0)R4(R4為表示經基、亦可經{鹵素、C1-C4烧 其 η 土、L丨-C4院氧基、或C丨-c4鹵烷基}取代1〜3個氫的C丨_c4 烷氧基）。 .如申睛專利範圍第1或2項之咔唑衍生物、其溶劑合 物、或藥理學上容許之其鹽，其為式（1)或式（1，）中， A %為表示苯基、2 —呋喃基、2-噻吩基、或4-吡啶基；
乂_及Y為，（1)x為表示-0-，且Y為表示=N- ; (ii)X為表 不，且γ為表示_〇_或_3_ ;或（iii)x為表示_s_，且γ 為表示=N-; a及1)均為表示亞甲基； v及Z均為表示-〇一； w為表示亦可經苯基或C丨-C6烷基取代i或2個氫的c丨-Cl0 伸院基；1,2-伸苯基或1，3-環己基； R為表示曱基； 癱 R2為表示曱氧基； R3為表示緩基。 8.如申4專利範圍第1或2項之。卡哇;^生物、其溶劑合 物、或藥理學上容許之其鹽，其為式⑴或式（1,)中， A環為表示苯基； X為表示; Y為表示=N-; a及b均為表示亞曱基； V及Z均為表示; 326傳利說明書(補件)\95_〇4\94137797 172 1359148 '為表示亦可經C〗-C4烷基取代1或2個氫的d-G伸烷基； R為表示曱基； R為表示曱氧基； R為表示鼓基。 9·如申請專利範圍第1或2項之咔唑衍生物、其溶劑合 物、或藥理學上容許之其鹽，其為式（1)或式（1，）中， A環為表示苯基； X為表示; Y為表示=N-; a&b均為表示亞甲基； V及Z均為表示; W為表示亞甲基、甲基亞曱基、二曱基亞曱基、乙基亞$ 基1丙基亞曱基、伸乙基、曱基伸乙基、或異丙基伸乙 基； R為表示甲基； R2為表示甲氧基； R3為表示羧基。 1〇.如申請專利範圍第！《2項之咔唑衍生物、其溶劑 合物、或藥理學上容許之其鹽，其為式（1)或式（1 A環為苯基， X為表示=N-， Y為表示-〇-， a及b為相同或相異’表示亞曱基或伸乙基， V及Z均為表示-〇_， 326\* 利說明書(補件)\95〇4N94]37797 173 ⑤ 丄 R丨炎主y、可缒C〗-C4烷基取代1或2個氫的C丨-(：4伸烷基， κ马表示甲基， ^為表示甲氧基， R為表示羧基。 物1項之Μ衍生物、其溶劑合 生物為+各許之其鹽’其中’式⑴所示之十坐衍 {9-[3-甲氧基-4-((5 基氣基；酸本基—基艸^ {9-[4-((2-(呋喃 _2〜其、c 甲氧基1基]:二基—+坐+基）曱氧基）-3-21["氧基+(( 土氧幻乙酸、 基）-¥^-9hh4〜=基~2 一苯基-十坐+基）甲氧 (±)-2-{9七_曱氧基土氧基卜2—曱基-丙酸、 氧基）-苄基]一 911_,卡"^、（5一曱基一2 一苯基一呤唑-4-基）曱 ⑴协[3-甲氧基氧基}丙酸、 氧基）-?基]鲁料41 ?基-2_苯基H4-基）曱 ⑴-2餐[4-((2十夫丁酸、 基）-3-甲氧基一节基]I基）-5_曱基_°夸°坐-4-基）甲氧 2-{9-[4-((2-(咬喃〜2、其、°坐〜4_基氧基}-2~笨基乙酸、 基甲氧基_…，二坐5:曱基::唾+ 2-{9-[3-曱氧基-4-((5〜 土氧土丨2~曱基-丙酸、 甲氧基）-¥基]-9H-。卡唆、4 土甘、2_(嗟吩_2_基）_°?°坐~4_基） 2-{9-[3-甲氧基-4-((5技土氧基卜2_曱基'丙酸、 基、2- °比β定-4-基-π号唾基） 326\專利說明書(補件)\95-04\94137797 174 1359148 曱氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-曱基-丙酸、 (±)-2-{ 9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱 氧基）_节基]-911-°卡°坐_4-基氧基}_3-曱基_丁酸、 (±)_2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、 4- {9-[3-曱氧基-4-( (5-曱基-2-笨基-呤唑-4-基）曱氧 基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基} 丁酸、 2-曱基-2-{9-[4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱氧基）-籲苄基]-9H-咔唑-4-基氧基丨丙酸、 2-{9-[3-（（2-( σ夫喃-2-基）- 5-曱基号D坐-4-基）甲氧 基）-4-曱氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-曱基-丙酸、 2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-噻唑-4-基）甲氧 基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-曱基-丙酸、 2-{9-[ 3-曱氧基-4-((4-曱基-2-苯基-噻唑-5-基）曱氧 基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-曱基-丙酸、 φ (±)-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）甲 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}己酸、 (±)-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}庚酸、 (±)-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}癸酸、 5- { 9-[3-曱氧基-4-( (5-曱基-2-苯基号唑-4-基）曱氧 基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、 6- {9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-吟唑-4-基）曱氧 326\專利說明書(補件)\95_04\94〗37797 175 1359148 基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基丨己酸、 3-{9-[ 3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱氧 基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2, 2-二曱基-丙酸、 3-{9-[4-((2-(呋喃-2-基）-5-曱基-呤唑-4-基）曱氧 基）-3-曱氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2, 2-二曱基-丙酸、 3-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-(噻吩-2-基）呤唑-4_基） 曱氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2, 2-二曱基-丙酸、 籲 3-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-吡啶-4-基-吟唑-4-基） 曱氧基）-苄基]-9H-咔唑-4_基氧基}-2, 2-二曱基-丙酸、 (±)-丨9-[ 3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱氧 基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯基乙酸、 (±)-4-{ 9-[3-曱氧基-4-((5-甲基-2-苯基号唑-4-基）曱 氧基）_节基]_9Η-°卡π坐-4-基氧基}_2_曱基-丁酸、 (5)-( + )-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-甲基-2-苯基-°号唑_4-φ 基）曱氧基）-苄基]-9Η-咔唑-4-基氧基}丁酸、 (S)-2-{ 9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、 (S)-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-曱基-丁酸、 (S)-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）曱 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、 (R)-2-{9-[3-曱氧基-4-((5-曱基-2-苯基-呤唑-4-基）甲 氧基）-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基} 丁酸、 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 176 (D 1359148 ⑻-2-{9-[3-甲氧基— ^ 氧基）-苄基]-9H-咔唑4 ''甲基-2_苯基-0等唑-4-基）甲 ⑻-2,-[”氧基；，氧基}丙酸： 氧基）-苄基]—9H_咔唑 甲基—2-苯基唑_4-基）甲 ⑻'2,魯甲氧基二f氡基卜3—甲基-丁酸' 氧基）-苄基]-9H-咔_ / 甲基一 2一苯基咢唑-4-基）甲 弘((9-(4-((5〜甲基i4:基氧，戊酸、 基苄基）-9H-咔唑—5基°号唑-4一基）甲氧基）一3-甲氧 甲氧基+(;5 = 甲基)苯甲酸、 基）一节基]-9H-咔唑—^基苯基嘮唑-4-基）甲氧 3善[3-甲氧基：：基}苯甲酸' 基）-节基]-9H-味唾MJ基苯基°号唑-4-基）曱氧 4音[3-甲氧2 4二基氧基丨苯甲酸、 基）一节基]-9Η~咔唑—2_本基0亏唑-4-基）甲氧 (+)-2，-[3-甲氧基 _4:((5=甲醆： 氧基)-节基]，十坐_4_基氧：基)甲 氧基)-节基]，-体4—基氧基上^::，+基)甲 ㈠-4-{9-[3-甲氧美4 ’本基乙酸、 氧基)-节基]I基氧二二苯广.基)甲 ⑴，-[3,基+((5氧甲基 氧，物-…·基氧基二心幻甲 】2. -種醫藥組成物，其 或2項…衍生物、其溶劑合物、= 32轉利說明書(補件)\95-04\94137797 177 鹽’與藥理學上容許之载體。 3.寺重代謝症候群的預防劑、治療劑，其特徵為含有 專利I巳圍第1或2項之D卡唾衍生物、其溶劑合物、或 樂1 理學上容許之其鹽作為有效成分。 U.—種脂料、肥胖症、月旨質代謝異常症、内臟脂肪 ：=尿病、巧脂血症、耐糖能力不全、高血壓症、非酒 :爿曰肪肝、或非酒精性脂肪性肝炎的預防劑、治療劑， 二特徵為含有令請專利範圍第1 4 2項之咔唑衍生物、其 洛劑合物、或藥理學上容許之其鹽作為有效成分。 人15.—種脂肪肝或肥胖症的預防劑、治療劑，其特徵為 s有申δ#專利她圍第丨或2項之㈣衍生物、其溶劑合 匆、或藥理學上容許之其鹽作為有效成分。 16.—種PPAR調節劑’其特徵為含有申請專利範圍第】 5員之卡唾付生物、其溶劑合物、或藥理學上容許之其 藍作為有效成分。 ° /、 17.—種pPARr拮抗劑，其特徵為含有申請專利範圍第 1或2項之咔唑衍生物、其溶劑合物、或藥理 其鹽作為有效成分。 午之 — 18. —種如申請專利範圍第丨或2項之咔唑衍生物、豆 溶劑合物、或藥理學上容許之其鹽的用途，其特徵為用^ 製造脂肪肝、肥胖症、脂質代謝異常症、内臟脂肪症、糖 尿病、高脂血症、耐糖能力不全、高血壓症、非酒精性脂 肪肝、或非酒精性脂肪性肝炎的預防劑、治療劑。 曰 19. 一種如下述式（I，，）所示之咔唑衍生物、其溶劑人 326傳利說明書(補件)\95观94137797 178 物、或藥理學上容許之其鹽：
(Γ) 4外0J具有1〜3個選自取代基群 A之取代基的5〜7員環芳香族雜環基； X 為表示=N-、=CH-、〜〇*、或—s · Y 為表不=N-、-〇-、或—· =二為相同或相異’表示亦可具有選自取代基群Α之取 / ’ Cl~G4㈣基、亦可具有選自取代基群A之取代基 (^2二4伸歸基、或亦可具有選自取代基群A之取代基的 C2-C4伸炔基； 示亞甲基、♦H、_S(=0)-、-S(=0)2 一、 丨）-、-C(=〇)NH-、或-nhc(=〇)-; :為表示氫原子、亦可具有選自取代基群A之取代基的 4烷基亦可具有選自取代基群A之取代基的（：2-(：4稀 :亦可具有4自取代基群A之取代基的炔基、或 T具有選f取代基群A之取代基的〇：,-(；道氧基； 為表不虱原子、亦可具有選自取代基群A之取代基的 烧基亦可具有選自取代基群A之取代基的C2-C4烯 土、亦可具有選自取代基群A之取代基的C2-C4炔基、亦 326、專利說明書(補件)\95·04\94137797 1359148 可具有選自取代基群A之取代基的匕-(：4烷氧基、或亦可 具有4自取代基群A之取代基的C!-C4烷硫基； T 為表示、-0P、或-V-W-P，； P為表示亦可具有選自取代基群A之取代基的C,-C4烷 土 ^可具有選自取代基群A之取代基的Ci-C4脂肪族醯 基或亦可具有選自取代基群a之取代基的芳香族 醯基； έ矢 二為表示亞甲基、=Ν-、-ΝΗ-、-〇-、-s-、-S(=0)_、_s(=〇)2_、 C(—、~C(=〇)NH-、或-NHC(=0)-; I為表不亦可具有選自取代基群A之取代基的G-C,。伸燒 :可lit選自取代基群A之取代基的C2_Cl。伸埽基、 有選自取代基群A之取代基的C2_Ci。伸炔基、亦可 :;3個選自取代基群A之取代基的"7脂環式烴 綠亦可具有卜3_自取代基群A之取代基的Ce—g。伸 P基為選自取代基群A之取代基…院 基、或亦；A之取代基的C,-。脂肪_ 醯基；，、有、自取代基群A之取代基的芳香族 取代基群A為表示 鹵素； 羥基； 羧基； 氰基； 挪專利說明書(補件账_4]37797 180 1359148 亦可經鹵素、羥基、羧基或胺曱醯基取代U個氫原子的 Cl〜C6烷基； 亦可經鹵素、羥基、羧基或胺甲醯基取代1〜3個氫原子的 烯基； 亦可經函素、羥基、羧基或胺曱醯基取代丨~3個氫原子的 C2~*Ce 炔基； 亦可經鹵素、羥基、羧基或胺曱醯基取代丨〜3個氫原子 Ci-C6烷氧基； 亦可經鹵素、羥基、羧基或胺甲醯基取代1〜3個氫原子的 Ci-Ce烧硫基； ^可經鹵素、經基、齡或胺甲醯基取代㈠個氫原子的 C3~C7脂環式烴基； ^可經-素、㈣、絲或胺曱醯基取代卜3個氫原子的 C?-C,6 芳烷基； 丁 07 /、_可、二Cl C4烷氧基、Cl_C4院基、Ci-C4^磺醯基、戋 甲6:基芳續醯基所選出之取代基予以單取代或二取代的胺 =經鹵素、經基、縣或胺甲醯基取代卜3個氫原 L6-Cl0 芳基； 及亦可㈣素、經基、絲或胺甲醯基 的5〜7員環芳香族雜環基所成群双原子 20如+申料利職第19項之料衍生物、其溶劑合 物一、或樂理學上容許之其鹽，其為式（广）中， 1為表示亦可具有卜3個選自取代基群A之取代基的{苯 326\專利說明書(補件)\95._4137797 181
1359148 基' 節基、1-萘基、或2_萘基丨、或亦可具有卜3個選自 取代基群A之取代基的丨呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑 基、咪唾基、呤唑基、異喝唑醯基、噻唑基 '異噻唑基、 1，2, 3-1二唑基、三唑基、噻二唑基、哌喃基、哒啶基、 塔B井基、嘧啶基、吡η井基、或吖庚因基}; X 為表不=Ν-、-〇一、或 ; Y 為表示=N-、-〇—、或-s-; a及b為相同或相異，表示亦可經{鹵素、Ci-G炫基、或 鲁CrC4烷氧基}取代1或2個氫的Cl-CHt烷基； Z 為表示亞曱基、-NH-、_0_、_5_或_5(=0)一； R為表示亦可經{鹵素、C1-C4烧基、C1-C4烧氧基、或Ci_C4 鹵烷基}取代1〜3個氫的CrCa烷基、或亦可經{鹵素、c,_C4 烧基、Ci_C4烧氧基、或C1-C4鹵烧基}取代1〜3個氫的Ci_C4 烷氧基； R2為表示氫原子、亦可經選自取代基群C之取代基取代 φ 1〜3個氫的C1-C4烷基、亦可經選自取代基群C之取代基取 代1〜3個氫的CrG烷氧基、或亦可經選自取代基群C之 取代基取代1〜3個氫的CrC4烷硫基；所謂取代基群c，為 表示由鹵素、C〗-C4烧基、Ci-C4院氧基、及Ci-C4鹵烧基所 成群； T 為表示-OH、-0P、或-V-W-P，； P為表示CrC4烷基、OC4脂肪族醯基、或C7-Cn芳香 族醯基； V 為表示亞曱基、-NH-、-0-、-S-、或-S(=0)-; 326\ 專利說明書(補件)\95-04\94137797 182 w為表示亦可且 基、亦可具有選自=:代基群B之取代基的Cl'cl。伸貌 亦可-有選❹之取代基的㈣伸缔基、 夏：1選自取代基群Β之取代基的C2_C6伸块 亦自取代基群B之取代基的㈣伸心 基亦2有基群B之取代基的以伸環场 有卜3個選自取代基群B之取代基的C5—c ^所明取代基群B，為表示由鹵素、Ci-Ce烷基、匕-^
:氧基、C,-C6烷硫基、Ci_C6函烷基、及Ce_CiD芳基所成6 P為表不C丨~C4烷基、C丨-C4脂肪族醯基、或C7-C丨丨芳香族 酿基。 、 21.如申請專利範圍第丨9項之咔唑衍生物、其溶劑合 物、或藥理學上容許之其鹽，其為式（I，，）中， A環為表示亦可具有1~3個選自取代基群A之取代基的{苯 基、、節基、1-萘基、或2-萘基丨、或亦可具有1〜3個選自 •取代基群A之取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑 基、咪唾基、呤唑基、異”号唑醯基、噻唑基、異噻唑基、 1，2, 3-呤二唑基、三唑基、噻二唑基、哌喃基、吡啶基、 嗒Π井基、嘧啶基、吡η井基、或吖庚因基}; X 為表示=Ν-、-〇-、或-S-; Υ 為表示=Ν-、-0-、或-S-; a及b為相同或相異，表示亦可經丨鹵素、Cl-C4烷基、或 C丨烷氧基}取代1或2個氫的c丨-C4伸烷基； Z 為表示亞曱基、-NH-、_〇-、-S-或-S(=0)-; 326X® 利說明書(補件)\95-04\94137797 183 1359148 R為表示亦可經（鹵素、Ci_C4烷基、Ci_C4烷氧基、或[ 卤烷基丨取代1〜3個氫的Ci_C4烷基、或亦可經{鹵素、[I—〇 烷基、Cl—C4烷氧基、或C,-C4鹵烷基}取代1~3個氫的c 4 烷氧基； 1 U R2為表示氫原子、亦可經{C丨-Ο烷基、C丨-C4烷氧基、或 Ci C4鹵燒基}取代1〜3個氫的c广C4烧基、亦可經{c丨~c4二 基、C丨一C4烷氧基、或C丨-C4鹵烷基}取代1〜3個氫的c丨^ 烷氧基、或亦可經{C|_C4烷基、Ci_C4烷氧基、或c丨—匕4 烷基}取代1〜3個氫的烷硫基； τ 為表示-OH、-op、或-up，； P為表不C丨-C4烷基、C丨-C4脂肪族醯基、或c7__r丨从各 族醯基； 方香 V為表示亞曱基、-NH---〇-、—s_、或—s(=〇)、； W為表示亦可具有選自取代基群B之取代基的Cl—C丨。伸俨 基、亦可具有選自取代基群B之取代基的C2_C6伸婦基二 •亦可具有選自取代基群B之取代基的C2_C6伸炔武、介 具有1〜3個選自取代基群B之取代基的C3_C?伸^烷基可 亦可具有卜3個選自取代基群Β之取代基的^&伸^ ，、亦可具有1〜3個選自取代基群B之取代基的伸 芳基，所明取代基群B，為表示由鹵素、G—C6烷基、[卜〔 烷氧基、C!-C6烷硫基、。-(：6鹵烷基、及c6-Ci〇芳基所成 芳香族 為表示Ci C4烧基、Ci-C4脂肪族醯基、或c7~c丨 基。 326傳利說明書(補件)\95·04\94137797 184 1359148 22.如申請專利範圍第丨9項之咔唑衍生物、其溶劑合 物、或藥理學上容許之其鹽，其為式（I”）中， A環為表示亦可經丨έ素、C,_C4烷基、或C〗_C4烷氧基丨取 代1或2個氫的{苯基、卜萘基、或2_萘基}，或，亦可 經{鹵素、C广C4烷基、或c,-C4烷氧基丨取代1或2個氫的丨呋 喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、呤唑基、異呤唑醯基、 噻唑基、異噻唑基、哌喃基、或吡啶基}; X 為表不=N-、-0-、或—s-; Y 為表不=N_、-〇-、或—s-; a及b為相同或相異，表示g_C4伸烷基； Z 為表示亞甲基、-NH_、_〇一、_s_、或一s(=〇)_; R為表示c丨-C4烷基、或c丨-(：4烷氧基； R2為表示氫原子、C丨-C4烷氧基或C丨-C4烷硫基； T 為表示-OH、-0P、或 _v_w_p，，· • P為表示烯丙基、苄基、甲氧甲基、或第三丁基； _ ^為表示亞甲基、，_、_〇_、_s_、或_s(=〇)_; ^為表示亦可經{鹵素、C1_C6院基、或苯基}取代i或2個 鼠的{Cl-Cl0伸烧基、C2~C6伸烯基、或C2-C6伸炔基}、亦 可，{鹵素、烷基、或苯基丨取代卜3個氫的 伸環院基、0C7伸環烯基、或Cb_Ci。伸芳基}; P’為表示（^-(：4烧基、烯丙基、_基、或甲氧甲基。 23.如申請專利範圍第19項之咔唑衍生物、其溶劑合 物、或藥理學上容許之其鹽，其為式（1，，）中， A環為表示亦可經{㈣、Ci_c道基、或Ci_c^氧幻取 326傳利說明書(補件)\95·04\94137797 代1或2個氫的{苯基、丨—笑 經丨由素、C,{烷基、或c卜c ;$、或2_秦基卜或，亦可 。南基、嗟吩基、料基、呼=基}取代1或2個氫的卜夫 •基、異口塞唾基、略喃If、異十坐酿基、 χ 唧暴、或吡啶基丨； 及γ為’（1 )Χ為表示〜〇_ 表示，，且γ為表 且γ為表TN-;(ii)x為 次 ;或（iii)x 為表示-s-， 1 4衣不=N—; &及1)為相同或相里 A m日m相呉’表示Ci_c^烷基； 之表示，-H、或斧〇)_; 彳表示“烧基、或Ci_c道氧基； :表不虱原子、Cl__c4烷氧基或c，_c4烷硫基； 1 為表示-OH、-0P ' 或u__p,; =示稀丙基基、甲氧甲基、或第三丁基； V為表示，_n、或_以=〇)_; w為表示亦可經u素、Ci、C6烧基、或苯基}取代 ^广〜伸院基…一匕伸烯基”戈^伸块基卜亦 。{鹵素、Cl一Ce烧基、或苯基丨取代卜3個氫的{C3_C7 伸％烷基、OC7伸環烯基、或C6_Cl。伸芳基丨； 3 p’為表示c,-C4烷基、烯丙基、苄基、或曱氧曱基。 326傳利說明書(補件)\95-04\94137797 1S6 ⑤
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