ES2378177T3 - Derivado de carbazol, solvato del mismo o sal del mismo farmaceúticamente aceptable - Google Patents

Derivado de carbazol, solvato del mismo o sal del mismo farmaceúticamente aceptable Download PDF

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Abstract

Un derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable, estando el derivado de carbazol representado por la siguiente fórmula general (I) : en donde un anillo A representa un grupo arilo C6-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados de un grupo A de grupos sustituyentes o un grupo heterociclico aromatico de 5 a 7 miembros que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes; X representa =N-, =CH-, -O-o -S-; Y representa =N-, -O-o -S-; a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquinileno C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes; v y Z pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo metileno, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -C (=O) -, -C (=O) NH-o -NHC (=O) -; W representa un grupo alquileno C1-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinileno C2-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo hidrocarbonado cicloalifatico C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo arileno C6-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes; R1 representa un atomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes; R2 representa un atomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquil C1-C4-tio que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes; R3 representa un atomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, -C (=O) R4 (R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquil C1-C4-tio que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes) o -C (=O) NR5R6 (R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquil C1-C4-sulfonilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo aril C6-C12-sulfonilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes), el grupo A de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye: halógeno; un grupo hidroxi; un grupo carboxi; un grupo ciano; un grupo alquilo C1-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; un grupo alquenilo C2-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; un grupo alquinilo C2-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; un grupo alcoxi C1-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; un grupo alquil C1-C6-tio cuyos 1 a 3 atomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; un grupo hidrocarbonado cicloalifatico C3-C7 cuyos 1 a 3 atomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; un grupo aralquilo C7-C16 cuyos 1 a 3 atomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo que puede estar monosustituido o disustituido con un grupo sustituyente seleccionado de un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquil C1-C4-sulfonilo y un grupo aril C6-C10-sulfonilo; un grupo arilo C6-C10 cuyos 1 a 3 atomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; y un grupo heterociclico aromatico de 5 a 7 miembros cuyos 1 a 3 atomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo.

Description

Derivado de carbazol, solvato del mismo o sal del mismo farmaceuticamente aceptable.
Campo tecnico La presente invenci6n se refiere a derivados de carbazol, sus solvatos o sus sales farmaceuticamente aceptables, asi como composiciones medicas y medicinas que contienen tales compuestos. Para ser mas especificos, la presente invenci6n se refiere a nuevos derivados de carbazol, sus solvatos, sus sales farmaceuticamente aceptables, y similares que tienen un excelente efecto de reducci6n del peso del tejido adiposo, efecto hipoglucemiante y efecto hipolipidemiante, que son de utilidad como un agente preventivo y/o terapeutico para higado graso, obesidad, anormalidad metab6lica lipidica, adiposidad visceral, diabetes, hiperlipemia, tolerancia alterada a la glucosa, hipertensi6n, enfermedad de higado graso no alcoh6lico, esteatohepatitis no alcoh6lica, y similares. Tecnica anterior En los ultimos afos, se han cuestionado las enfermedades relacionadas con el estilo de vida tales como obesidad y diabetes. Conforme a ello, los factores de transcripci6n relacionados con las inducciones de expresi6n de los genes marcadores de la diferenciaci6n de adipocitos estan obteniendo mas atenci6n. Se sabe que un receptor activado por el proliferador de peroxisomas (de ahora en mas en la presente, tambien mencionado como "PPAR") esta relacionado con una cantidad de fen6menos fisiol6gicos y/o patol6gicos tales como metabolismo de las grasas, regulaci6n de la inflamaci6n, diferenciaci6n celular y regulaci6n funcional, por lo cual adquieren mayor atenci6n. El PPAR es un receptor nuclear que pertenece a una superfamilia de receptores de esteroides/retinoides de factores de transcripci6n que responden a ligandos (Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), 1, 235-241; Cell, (1995), 83, 841-850). Los cADN de PPAR se clonan de diversas especies animales y se hallan varios genes de isoformas de PPAR. Entre los mamiferos, se conocen tres subtipos, PPARa, PPARy y PPARo (J. Steroid Biochem. Molec. Biol., (1994), 51, 157; Gene Expression (1995), 4, 281; Biochem. Biophys. Res. Commun., (1996), 224, 431; Mol. Endocrinol. (1992), 6, 1634). Se sabe que el PPARy se expresa principalmente en el tejido adiposo, los 6rganos inmunes, la glandula adrenal, el bazo, el intestino delgado, el musculo esqueletico y el higado. Por otro lado, se sabe que el PPARa se expresa principalmente en el higado, el coraz6n, el rif6n, la glandula adrenal, el musculo esqueletico y la retina. Ademas, se sabe que el PPARo se expresa universalmente sin especificidad tisular. Cada una de las formas de los PPAR forma un heterodimero estable con un receptor de retinoide X (RXR) y se une con una secuencia especifica de reconocimiento de ADN (PPRE) del gen blanco para control. El PPARy se induce en una fase muy temprana de una diferenciaci6n de adipocitos y desempefa un papel importante en la diferenciaci6n de adipocitos como un factor de regulaci6n clave (de control). El primer quimico identificado como un ligando directo de PPAR era BRL49653, las tiazolidindionas (TZD) que tienen un efecto antidiabetico sobre la diabetes de tipo II. Ademas, la pioglitazona y la ciglitazona que son farmacos antidiabeticos para la diabetes de tipo II y de tipo TZD (Lehmann, J. M., J. (1995) Biol. Chem. 270, 12953-12956 (documento no patente 1), asi como 15-desoxi-i12,14-prostaglandina J2 que es un tipo de metabolito de prostaglandina (Cell (1995), 83, 803-812; Cell (1995), 83, 813-819 (documento no patente 2)) se conocen como candidatos para ligandos intrinsecos de PPARy. Mas aun, se prob6 que el derivado de tiazolidindiona que es un sintetizador insulinico aumenta la actividad de transcripci6n de PPARy y se sabe que tiene un efector mejorador de la resistencia a la insulina, efecto hipoglucemiante y efecto antihiperlipidemiante. Ademas, como la hipertrofia adipocitica, la acumulaci6n de las grasas y la expresi6n de la resistencia a la insulina se suprimen en un rat6n heterodeficiente en PPARy, se propuso un modelo en el que el PPARy media la hipertrofia adipocitica, la acumulaci6n de grasas y la resistencia insulinica (Mol. Cell. (1999), 4, 597 (documento no patente 3)). Por otro lado, se informa que un derivado de tiazolidindiona (TZD) que es un agonista de PPARy tiene un efecto inductivo de la diferenciaci6n de adipocitos y que aumenta la cantidad de celulas adiposas y el peso de los tejidos adiposos (J. Clin. Invest. (1996), 98, 1004-1009 (documento no patente 4)). Por ello, como el derivado de TZD es util como una medicina curativa de diabetes, se cuestiona la posibilidad de promover la obesidad. Ademas, mientras que la leptina se conoce como un factor antiobesidad, se informa que el nivel de expresi6n de la leptina se reduce cuando se administra el derivado de TZD (J. Biol. Chem. (1996), 271, 9455-9459 (documento no patente 5)). En base a estos antecedentes, se espera que el antagonista de PPARy controle la diferenciaci6n de la celula adiposa mientras aumenta simultaneamente el nivel de expresi6n de leptina, actuando asi como un agente antiobesidad. Los compuestos que son ligadores del receptor de PPARy con efecto antagonista de PPARy se revelan en los documentos WO 01/30343, WO 02/060388, WO 03/000685, WO 2004/024705, y similares. Se supone que estos
compuestos tienen un efecto antiobesidad, un efecto de reducci6n del peso del tejido adiposo, un efecto hipoglucemiante, un efecto hipolipidemiante, y similares.
Por otro lado, los documentos WO 01/26653, WO 02/00255, WO 02/00256, WO 02/00257 y WO 02/074342 (documentos de patente 1-5) revelan el siguiente compuesto como un derivado de carbazol. En estos documentos,
El documento WO 02/079154 (documento de patente 6) revela el siguiente compuesto como un inhibidor de sPLA2.
El documento WO 98/18464 (documento de patente 7) revela el siguiente compuesto como un inhibidor de sPLA2.
15 El documento WO 96103377 (documento de patente 8) revela el siguiente compuesto como un efector alosterico del receptor muscarinico.
El documento WO 2004/048333 (documento de patente 9) revela el siguiente compuesto como agonista de PPARy.
Referencias
Documento de patente 1: WO 01/26653 Documento de patente 2: WO 02/00255 Documento de patente 3: WO 02/00256 Documento de patente 4: WO 02/00257 Documento de patente 5: WO 02/074342 Documento de patente 6: WO 02/079154 Documento de patente 7: WO 98/18464 Documento de patente 8: WO 96/03377 Documento de patente 9: WO 2004/048333 Documento no patente 1: Lehmann, J. M., J. (1995) Biol. Chem. 270, 12953-12956 Documento no patente 2: Cell, (1995), 83, 803-812; Cell, (1995), 83, 813-819 Documento no patente 3: Mol. Cell, (1999), 4, 597 Documento no patente 4: J. Clin. Invest., (1996), 98, 1004-1009 Documento no patente 5: J. Biol. Chem., (1996), 271, 9455-9459
Descripci6n de la invenci6n
Un objeto de la presente invenci6n consiste en proporcionar nuevos derivados de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable que tienen un excelente efecto de reducci6n del peso del tejido graso, efecto hipoglucemiante y efecto de reducci6n de lipidos en sangre que son de utilidad como un agente preventivo y/o terapeutico para higado graso, obesidad, anormalidad metab6lica lipidica, adiposidad visceral, diabetes, hiperlipemia, tolerancia alterada a la glucosa, hipertensi6n, enfermedad de higado graso no alcoh6lico (NAFLD), esteatohepatitis no alcoh6lica (NASH), y similares.
Otro objeto de la presente invenci6n consiste en proporcionar un nuevo derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable que es un modulador de PPAR. Otro objeto de la presente invenci6n consiste en proporcionar un nuevo derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable que muestra un efecto inhibidor de PPARy o un efecto inhibidor parcial (o efecto agonista parcial). Otro objeto de la presente invenci6n consiste en proporcionar un nuevo derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable que muestra un efecto inhibidor de PPARy o efecto inhibidor parcial (o efecto agonista parcial) y que muestra un efecto agonista de PPARa.
Otro objeto mas de la presente invenci6n consiste en proporcionar un agente preventivo y/o terapeutico para el sindrome metab6lico, y similares incluyendo un nuevo derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable como un ingrediente activo.
Otro objeto mas de la presente invenci6n consiste en proporcionar una composici6n medica o medicina incluyendo los nuevos compuestos antes mencionados.
Ademas, otro objeto mas de la presente invenci6n consiste en proporcionar un nuevo compuesto intermediario de utilidad para la preparaci6n de los nuevos compuestos antes mencionados.
Teniendo en cuenta las circunstancias antes mencionadas, los presentes inventores llevaron a cabo cuidadosos estudios y, en consecuencia, sintetizaron por primera vez derivados de carbazol y sus sales que tienen la siguiente estructura. Mas aun, los presentes inventores hallaron que estos compuestos controlan el PPAR y tienen un efecto preventivo y/o terapeutico para trastornos relacionados con el PPAR y completaron la presente invenci6n.
[1] A saber, la presente invenci6n se refiere a un derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable representado por la siguiente f6rmula general (I):
En la f6rmula (I),
un anillo A representa un grupo arilo C6-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados de un grupo A de grupos sustituyentes o un grupo heterociclico aromatico de 5 a 7 miembros que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes;
X representa =N-, =CH-, -O-o -S-;
Y representa =N-, -O-o -S-;
a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquinileno C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
v y Z pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo metileno, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-o -NHC(=O)-;
W representa un grupo alquileno C1-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinileno C2-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo hidrocarbonado cicloalifatico C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo arileno C6-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes;
R1 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
R2 representa, un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquil C1-C4-tio que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
R3 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, -C(=O)R4 (R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquil C1-C4-tio que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes) o -C(=O)NR5R6 (R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan un atomo de hidr6geno; un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquil C1-C4-sulfonilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo aril C6-C12-sulfonilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes),
el grupo A de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye:
hal6geno;
un grupo hidroxi;
un grupo carboxi;
un grupo ciano;
10 un grupo alquiloC1-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
un grupo alquenilo C2-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
un grupo alquinilo C2-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
un grupo alcoxi C1-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un 20 grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
un grupo alquil C1-C6-tio cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
25 un grupo hidrocarbonado cicloalifatico C3-C7 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
un grupo aralquilo C7-C16 aralquilo cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
un grupo carbamoilo que puede estar monosustituido o disustituido con un grupo sustituyente seleccionado de un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquil C1-C4-sulfonilo y un grupo aril C6-C10-sulfonilo;
un grupo arilo C6-C10 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un 35 grupo carboxi o un grupo carbamoilo; y
un grupo heterociclico aromatico de 5 a 7 miembros cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo.
40 Los nuevos compuestos antes mencionados tienen una actividad inhibidora preferida de PPARy, actividad inhibidora parcial de PPARy o actividad agonista de PPARa confirmado por los Ejemplos que se describiran mas adelante. En consecuencia, los nuevos compuestos antes mencionados son de utilidad para el tratamiento y la prevenci6n de los trastornos que implican el PPAR.
45 [2] Un derivado de carbazol preferido, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable entre aquellos representados por la f6rmula general (I) es el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable representado
50 [3] Un derivado de carbazol mas preferible, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable entre aquellos representados por la f6rmula general (I) o la f6rmula general (I') es el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable tal como se describe en el punto [1] o [2] antes mencionado, en donde:
el anillo A representa {un grupo fenilo, un grupo indenilo, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo) que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes o {un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazoilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1,2,3-oxadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piranilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo azepinilo} que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes;
X representa =N-, -O-o -S-;
Y representa =N-, -O-o -S-;
a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4 cuyos 1 6 2 hidr6genos estan sustituidos con {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4};
v y Z pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo metileno, -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-;
W representa un grupo alquileno C1-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado de un grupo B de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C6 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo alquinileno C2-C6 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo cicloalquileno C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo cicloalquenileno C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo arileno C5-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, donde el grupo B de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye hal6geno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquil C1-C6-tio, un grupo haloalquilo C1-C6; y un grupo arilo C6-C10;
R1 representa un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4} o un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4};
R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos puede estar sustituido con un grupo sustituyente seleccionado de un grupo C de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo sustituyente seleccionado del grupo C de grupos sustituyentes o un grupo alquil C1-C4-tio cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo sustituyente seleccionado del grupo C de grupos sustituyentes, donde el grupo C de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo haloalquilo C1-C4; y
R3 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo ciano o -C(O)R4 (R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}, un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}.).
[4] Un derivado de carbazol mas preferible, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable entre aquellos representados por la f6rmula general (I) o la f6rmula general (l') es el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable tal como se describi6 en el punto [1] o [2] antes mencionado, en donde:
el anillo A representa {un grupo fenilo, un grupo indenilo, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo} que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes o {un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazoilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1,2,3-oxadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piranilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo azepinilo} que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes;
X representa =N-, -O-o -S-;
Y representa =N-, -O-o -S-;
a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4 cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4};
v y Z pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo metileno, -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-;
W representa un grupo alquileno C1-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C6 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo alquinileno C2-C6 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo cicloalquileno C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo cicloalquenileno C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo arileno C5-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, donde el grupo B de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye hal6geno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquil C1-C6-tio; un grupo haloalquilo C1-C6 y un grupo arilo C6-C10;
R1 representa un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4} o un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4};
R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}, un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}
o un grupo alquil C1-C4-tio cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}; y
R3 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, -C(=O)R4 (R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}) o -C(=O)NR5R6 (R5 y R6pueden ser iguales o diferentes y representan un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo alquil C1-C4-sulfonilo o un grupo aril C6-C12-sulfonilo.).
[5] Un derivado de carbazol mas preferible, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable entre aquellos representados por la f6rmula general (I) o la f6rmula general (I') es el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable tal como se describi6 en el punto [1] o [2] antes mencionado, en donde:
el anillo A representa {un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4} o representa {un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazoilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo piranilo o un grupo piridilo} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4};
X representa =N-, -O-o -S-;
Y representa =N-, -O-o -S-;
a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4;
v y Z pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo metileno, -NH=, -O-, -S-o S(=O)-;
W representa {un grupo alquileno C1-C10, un grupo alquenileno C2-C6 o un grupo alquinileno C2-C6} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo}, {un grupo cicloalquileno C3-C7, un grupo cicloalquenileno C3-C7 o un grupo arileno C6-C10} cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C6; o un grupo fenilo};
R1 representa un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4;
R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquil C1-C4-tio; y
R3 representa un grupo hidroxi o -C(O)R4 (R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4
o un grupo haloalquilo C1-C4}.).
[6] Un derivado de carbazol mas preferible, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable entre aquellos representados por la f6rmula general (I) o la f6rmula general (1') es el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable tal como se describi6 en el punto [1] o [2] antes mencionado, en donde:
el anillo A representa {un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4} o {un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazoilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo,
un grupo piranilo o un grupo piridilo} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4}; X e Y representan cualquiera de: (i) X que representa -O-e Y que representa =N-, (ii) X que representa =N-e Y que 5 representa -O-o -S-y (iii) X que representa -S-e Y que representa =N-; a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4; v y Z pueden ser iguales o diferentes y representan -NH-, -O-, -S-o S(=O)-;
W representa {un grupo alquileno C1-C10, un grupo alquenileno C2-C6 o un grupo alquinileno C2-C6} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo}, {un grupo cicloalquileno C3-C7, un grupo cicloalquenileno C3-C7 o un grupo arileno C6-C10} cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo};
R1 representa un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4; R2 representa, un atomo de hidr6geno, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquil C1-C4-tio; y 20 R3 representa -C(=O)R4 (R4 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}).
[7] Un derivado de carbazol mas preferible, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable entre aquellos representados por la f6rmula general (I) o la f6rmula general (I') es el derivado de carbazol, su solvato o su sal 25 farmaceuticamente aceptable tal como se describi6 en el punto [1] o [2] antes mencionado, en donde: el anillo A representa un grupo fenilo, un grupo 2-furilo, un grupo 2-tienilo; o un grupo 4-piridilo; X e Y representan cualquiera de: (i) X que representa -O-e Y que representa =N-, (ii) X que representa =N-e Y que 30 representa -O-o -S-y (iii) X que representa -S-e Y que representa =N-;
tanto a como b representan un grupo metileno; tanto v como Z representan =O-;
W representa un grupo alquileno C1-C10 cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo fenilo o un grupo alquilo C1-C6; un grupo 1,2-fenileno; o un grupo 1,3-ciclohexilo;
R1 representa un grupo metilo;
R2 representa un grupo metoxi; y R3 representa un grupo carboxi. 45 [8] Un derivado de carbazol mas preferible, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable entre aquellos
representados por la f6rmula general (I) o la f6rmula general (I') es el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable tal como se describi6 en el punto [1] o [2] antes mencionado, en donde: el anillo A representa un grupo fenilo;
X representa -O-; Y representa =N-;
55 tanto a como b representan un grupo metileno; tanto v como Z representan -O-; W representa un grupo alquileno C1-C4 cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo alquilo C1-C4;
R1 representa un grupo metilo; R2 representa un grupo metoxi; y
R3 representa un grupo carboxi.
[9] Un derivado de carbazol mas preferible, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable entre aquellos
representados por la f6rmula general (I) o la f6rmula general (I') es el derivado de carbazol, su solvato o su sal 5 farmaceuticamente aceptable tal como se describi6 en el punto [1] o [2] antes mencionado, en donde:
el anillo A representa un grupo fenilo;
X representa -O-;
Y representa =N-;
tanto a como b representan un grupo metileno;
15 tanto v como Z representan -O-;
W representa un grupo metileno, un grupo metilmetileno, un grupo dimetilmetileno, un grupo etilmetileno, un grupo isopropilmetileno, un grupo etileno, un grupo metiletileno o un grupo isopropiletileno;
20 R1 representa un grupo metilo;
R2 representa un grupo metoxi; y
R3 representa un grupo carboxi.
[10] Un derivado de carbazol mas preferible, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable entre aquellos representados por la f6rmula general (I) o la f6rmula general (I') es el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable tal como se describi6 en el punto [1] o [2] antes mencionado, en donde:
30 el anillo A representa un grupo fenilo;
X representa =N-;
Y representa -O-;
a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo metileno o un grupo etileno;
tanto v como Z representan -O-;
40 W representa un grupo alquileno C1-C4 cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo alquilo C1-C4;
R1 representa un grupo metilo;
R2 representa un grupo metoxi; y
R3 representa un grupo carboxi.
[11] Un derivado de carbazol mas preferible, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable entre aquellos representados por la f6rmula general (I) es el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable
50 tal como se describi6 en el punto [1] antes mencionado, en donde el derivado de carbazol representado por la f6rmula (I) es uno de: acido {9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil-iloxi}acetico, acido {9-[4-((2-(furan-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)metoxi)-3-metoxi-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}acetico, acido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propi6nico,
55 acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}propi6nico, acido (±)-2-{9-[3-m-etoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}butirico, acido (±)-2-{9-[4-((2-(furan-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)metoxi)-3-metoxi-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacetico, acido 2-{9-[4-((2-furan-2-il-5-metil-oxazol-4-il)metoxi)-3-metoxi-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propi6nico, acido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propi6nico,
60 acido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propi6nico, acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-3-metil-butirico, acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi.)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}valerico, acido 4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}butirico, acido 2-metil-2-{9-[4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}propi6nico,
acido 2-{9-[3-((2-(furan-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)metoxi)-4-metoxi-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propi6nico, acido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propi6nico, acido 2-{9-[3-metoxi-4-((4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propi6nico, acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}caproico, acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}heptanoico, acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}caprilico, acido 5-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}valerico, acido 6-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}caproico, acido 3-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2,2-dimetil-propi6nico, acido 3-{9-[4-((2-(furan-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)metoxi)-3-metoxi-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2,2-dimetil-propi6nico, acido 3-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-(tiofen-2-il)-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9Hcarbazol-4-iloxi}-2,2-dimetil-propi6nico, acido 3-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2,2-dimetil-propi6nico, acido (±)-{9-[3-metoxi-4-((5-.metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil}-9H-carbazol-4-iloxi}fenilacetico, acido (±)-4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butirico, acido (S)-(+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}butirico, acido (S)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil=2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}propi6nico, acido (S)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-3-metil-butirico, acido (S)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}valerico, acido (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}butirico, acido (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}propi6nico, acido (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil}-9H-carbazol-4-iloxi}-3-metil-butirico, acido (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}valerico, acido 4-((9-(4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-3-metoxibencil)-9H-carbazol5-iloxi)metil)benzoico, acido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-bencil}-9H-carbazol4-iloxi}benzoico, acido 3-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol4-iloxi}benzoico, acido 4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol4-iloxi}benzoico, acido (+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacetico, acido (-)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacetico, acido (-)-4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butirico, y acido (+)-4-{9-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butirico.
[12] Otro aspecto de la presente invenci6n es una composici6n medica incluyendo el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [11] antes mencionados y un portador farmaceuticamente aceptable. Esta composici6n medica es util principalmente como una composici6n medica implicada en la funci6n del PPAR. Esta composici6n medica se usa como un antagonista de PPARy, y similares y es util para el tratamiento o la prevenci6n de trastornos implicados con PPAR.
[13] Otro aspecto de la presente invenci6n es un agente preventivo y/o agente terapeutico para el sindrome metab6lico incluyendo el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [11] antes mencionados como un ingrediente activo. En la presente memoria descriptiva, el "agente preventivo y/o agente terapeutico" denota no s6lo el agente preventivo o el agente terapeutico sino tambien un agente que funciona como el agente preventivo y el agente terapeutico. Prevenci6n implica evitar o retardar los sintomas de su aparici6n. En la presente invenci6n, tratamiento implica aliviar o curar los sintomas.
[14] Otro aspecto de la presente invenci6n es un agente preventivo y/o agente terapeutico para higado graso, obesidad, anormalidad metab6lica lipidica, adiposidad visceral, diabetes, hiperlipemia, tolerancia alterada a la glucosa, hipertensi6n, enfermedad de higado graso no alcoh6lico o esteatohepatitis no alcoh6lica, donde el agente incluye el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [11] antes mencionados como un ingrediente activo.
[15] Otro aspecto de la presente invenci6n es un agente preventivo y/o agente terapeutico para higado graso o obesidad incluyendo el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [11] antes mencionados como un ingrediente activo.
[16] Otro aspecto de la presente invenci6n es un modulador PPAR que incluye el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [11] antes mencionados como un ingrediente activo.
[17] Otro aspecto de la presente invenci6n es un antagonista de PPARy que incluye el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [11] antes mencionados como un ingrediente activo.
[18] Otro aspecto de la presente invenci6n es un uso del derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [11] antes mencionados para la
preparaci6n de un agente preventivo y/o un agente terapeutico para higado graso, obesidad, anormalidad metab6lica lipidica, adiposidad visceral, diabetes, hiperlipemia, tolerancia alterada a la glucosa, hipertensi6n, enfermedad de higado graso no alcoh6lico o esteatohepatitis no alcoh6lica.
[19] Otro aspecto de la presente invenci6n es un derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable, el derivado de carbazol representado por la siguiente f6rmula general (I"): este aspecto se refiere a un derivado de carbazol intermediario representado por la f6rmula general (I) o la f6rmula general (I'). Uno cuyo T es -OH en la f6rmula general (I") es un intermediario representado por una f6rmula (vI) que se describira mas abajo,' y se puede usar efectivamente cuando produce especificamente un derivado de carbazol representado por la f6rmula general (I) o la f6rmula general (I') de acuerdo con un metodo B que se describira mas abajo. Uno cuyo T es -OP (P es un grupo protector) en la f6rmula general (I") es un intermediario representado por una f6rmula (v) que se describira mas abajo y se puede usar efectivamente cuando produce especificamente un derivado de carbazol representado por la f6rmula general (I) o la f6rmula general (P) de acuerdo con el metodo B que se describira mas abajo. Uno cuyo T es -v-W-P' en la f6rmula general (I") es un intermediario representado por una f6rmula (vIII) que se describira mas abajo y se puede usar efectivamente cuando produce especificamente un derivado de carbazol representado por la f6rmula general (I) o la f6rmula general (I') de acuerdo con un metodo C que se describira mas
En la f6rmula (I"), un anillo A representa un grupo arilo C6-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo heterociclico aromatico de 5 a 7 miembros que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes;
X representa =N-, =CH-, -O-o -S-;
Y representa =N-, -O-o -S-;
a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquinileno C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
Z representa un grupo metileno, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-; -C(=O)NH-o -NHC(=O)-;
R1 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyenteseleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquil C1-C4-tio que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
T representa -OH, -OP o -v-W-P';
P representa un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo acilo C1-C4 alifatico que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo acilo C7-C11 aromatico que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
v representa un grupo metileno, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-o -NHC(=O)-;
W representa un grupo alquileno C1-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de
5 grupos sustituyentes, un grupo alquinileno C2-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo hidrocarbonado cicloalifatico C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo arileno C6-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes;
10 P' representa un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo acilo C1-C4 alifatico que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo acilo C7-C11 aromatico que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
15 el grupo A de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye:
hal6geno;
un grupo hidroxi;
un grupo carboxi;
un grupo ciano;
25 un grupo alquilo C1-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
un grupo alquenilo C2-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
30 un grupo alquinilo C2-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
un grupo alcoxi C1-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un 35 grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
un grupo alquil C1-C6-tio cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
40 un grupo hidrocarbonado cicloalifatico C3-C7 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
un grupo aralquilo C7-C16 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
45 un grupo carbamoilo que puede estar monosustituido o disustituido con un grupo sustituyente seleccionado de un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquil C1-C4-sulfonilo o un grupo aril C6-C10-sulfonilo;
un grupo arilo C6-C10 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un 50 grupo carboxi o un grupo carbamoilo; y
un grupo heterociclico aromatico de 5 a 7 miembros cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo.
55 [20] Un derivado de carbazol preferido, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable entre aquellos representados por la f6rmula general (I") es el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable tal como se describi6 en el punto [19] antes mencionado, en donde en la f6rmula (I"):
el anillo A representa {grupo fenilo, grupo indenilo, grupo 1-naftilo o grupo 2-naftilo} que puede tener 1 a 3 grupos
60 sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes o {un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazoilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1,2,3-oxadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piranilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo azepinilo} que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes;
X representa =N-, -O-o -S-;
Y representa =N-, -O-o -S-;
a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4 cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4};
Z representa un grupo metileno, -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-;
10 R1 representa un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4} o un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4};
15 R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo sustituyente seleccionado del grupo C de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo sustituyente seleccionado del grupo C de grupos sustituyentes o un grupo alquil C1-C4-tio cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo sustituyente seleccionado del grupo C de grupos sustituyentes, donde el grupo C de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye
20 hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo haloalquilo C1-C4;
T representa -OH, -OP o -v-W-P';
P representa un grupo alquilo C1-C4, un grupo acilo C1-C4 alifatico o un grupo acilo aromatico C7-C11;
v representa un grupo metileno, -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-;
W representa un grupo alquileno C1-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C6 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de 30 grupos sustituyentes, un grupo alquinileno C2-C6 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo cicloalquileno C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo cicloalquenileno C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo arileno C5-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, donde el grupo B de grupos sustituyentes
35 representa un grupo que incluye hal6geno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquil C1-C6-tio, un grupo haloalquilo C1-C6 y un grupo arilo C6-C10;
P' representa un grupo alquilo C1-C4, un grupo acilo C1-C4 alifatico o un grupo acilo C7-C11 aromatico.
40 [21] Un derivado de carbazol mas preferible, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable entre aquellos representados por la f6rmula general (I") es el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable tal como se describi6 en el punto [19] antes mencionado, en donde en la f6rmula (I"):
el anillo A representa {un grupo fenilo, un grupo indenilo, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo} que puede tener 1 a
45 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes o {un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazoilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1,2,3-oxadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piranilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo azepinilo} que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes;
X representa =N-, -O-o -S-;
Y representa =N-, -O-o -S-;
55 a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4 cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por (hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4);
Z representa un grupo metileno, -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-;
60 R1 representa un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno,.un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4} o un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4};
R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4), un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}
o un grupo alquil C1-C4-tio cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {un grupo alquilo C1-C4, un grupo 5 alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4};
T representa -OH, -OP o -v-W-P';
P representa un grupo alquilo C1-C4, un grupo acilo C1-C4 alifatico o un grupo acilo C7-C11 aromatico;
v representa un grupo metileno, -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-;
W representa un grupo alquileno C1-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C6 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de 15 grupos sustituyentes, un grupo alquinileno C2-C6 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo cicloalquileno C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo cicloalquenileno C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo arileno C5-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, donde el grupo B de grupos sustituyentes
20 representa un grupo que incluye hal6geno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquil C1-C6-tio, un grupo halogenoalquilo C1-C6, y un grupo arilo C6-C10; y
P' representa un grupo alquilo C1-C4, un grupo acilo C1-C4 alifatico o un grupo acilo C7-C11 aromatico.
25 [22] Un derivado de carbazol mas preferible; su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable entre aquellos representados por la f6rmula general (I") es el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable tal como se describi6 en el punto [19] antes mencionado, en donde en la f6rmula (I"):
el anillo A representa {un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar
30 sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4} o representa {un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazoilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo piranilo o un grupo piridilo} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4 };
35 X representa =N-, -O-o -S-;
Y representa =N-, -O-o -S-;
a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4;
Z representa un grupo metileno, -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-;
R1 representa un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4;
45 R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquil C1-C4-tio;
T representa -OH, -OP o -v-W-P';
P representa un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo metoximetilo o un grupo t-butilo;
v representa un grupo metileno, -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-;
W representa {un grupo alquileno C1-C10, un grupo alquenileno C2-C6 o un grupo alquinileno C2-C6} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo} o {un grupo
55 cicloalquileno C3-C7, un grupo cicloalquenileno C3-C7 o un grupo arileno C6-C10} cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo}; y
P' representa un grupo alquilo C1-C4, un grupo alilo, un grupo bencilo o un grupo metoximetilo.
60 [23] Un derivado de carbazol mas preferible, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable entre aquellos representados por la f6rmula general (I") es el derivado de carbazol, su solvato; o su sal farmaceuticamente aceptable tal como se describi6 en el punto [19] antes mencionado, en donde en la f6rmula (I"):
el anillo A representa {un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4} o representa {un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazoilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo piranilo o un grupo piridilo} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4};
X e Y representan cualquiera de: (i) X que representa -O-e Y que representa =N-, (ii) X que representa =N-e Y que representa -O-o -S-y (iii) X-representando -S-e Y que representa =N-;
a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4;
Z representa -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-;
R1 representa un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4;
R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquil C1-C4-tio;
T representa -OH, -OP o -v-W-P';
P representa un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo metoximetilo o un grupo t-butilo;
v representa -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-;
W representa {un grupo alquileno C1-C10, un grupo alquenileno C2-C6 o un grupo alquinileno C2-C6} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo} o {un grupo cicloalquileno C3-C7, un grupo cicloalquenileno C3-C7 o un grupo arileno C6-C10} cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo}; y
P' representa un grupo alquilo C1-C4, un grupo alilo, un grupo bencilo o un grupo metoximetilo.
Los compuestos de la presente invenci6n muestran un efecto inhibidor extremadamente excelente o un efecto inhibidor parcial (o efecto agonista parcial) contra el PPARy. Ademas, los compuestos de la presente invenci6n incluyen unos que muestran un efecto agonista de PPARa. De hecho, los compuestos de la presente invenci6n se pueden describir como compuestos que tienen una actividad moduladora de PPAR. Por ello, los compuestos de la presente invenci6n se pueden usar para regular el PPAR, de modo que sean efectivos para la prevenci6n y/o la terapia de los trastornos implicados con el PPAR. Especificamente, los compuestos de la presente invenci6n son efectivos para la prevenci6n y/o la terapia de sindrome metab6lico. Ademas, las composiciones medicas o medicinas de la presente invenci6n que incluyen los compuestos de la presente invenci6n como ingredientes activos tienen un efecto de reducci6n del peso de los tejidos adiposos, efecto hipoglucemiante y efecto hipolipidemiante, de modo que son efectivos como agentes terapeuticos y/o agentes preventivos para diversos trastornos tales como higado graso, anormalidad metab6lica lipidica, obesidad, adiposidad visceral, diabetes, hiperlipemia, tolerancia alterada a la glucosa, hipertensi6n, enfermedad de higado graso no alcoh6lico y esteatohepatitis no alcoh6lica.
De acuerdo con la presente invenci6n, se pueden proporcionar nuevos compuestos intermediarios para la preparaci6n de los compuestos de la presente invenci6n.
Mejor modo de llevar a cabo la invenci6n
(1. Derivados de carbazol, sus solvatos o sus sales farmaceuticamente aceptables)
De ahora en mas en la presente, se describiran los derivados de carbazol, sus solvatos o sus sales farmaceuticamente aceptables de la presente invenci6n (que se pueden mencionar como "los compuestos de la presente invenci6n"). El derivado de carbazol de la presente invenci6n esta representado por la siguiente f6rmula general (I):
En la f6rmula (I),
un anillo A representa un grupo arilo C6-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados de un grupo A de grupos sustituyentes o un grupo heterociclico aromatico de 5 a 7 miembros que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes;
X representa =N-, =CH-, -O-o -S-;
Y representa =N-, -O-o -S-;
a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquinileno C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
v y Z pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo metileno, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-o -NHC(=O)-;
W representa un grupo alquileno C1-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes; un grupo alquenileno C2-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinileno C2-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo hidrocarbonado cicloalifatico C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo arileno C6-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes;
R1 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
R2 representa, un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquil C1-C4-tio que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
R3 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, -C(=O)R4 (R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquil C1-C4-tio que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes) o -C(=O)NR5R6 (R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquil C1-C4-sulfonilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo aril C6-C12-sulfonilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes),
el grupo A de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye:
hal6geno;
un grupo hidroxi;
5 un grupo carboxi;
un grupo ciano;
un grupo alquilo C1-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un 10 grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
un grupo alquenilo C2-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
15 un grupo alquinilo C2-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
un grupo alcoxi C1-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
20 un grupo alquil C1-C6-tio cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
un grupo hidrocarbonado cicloalifatico C3-C7 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por 25 hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
un grupo aralquilo C7-C16 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
30 un grupo carbamoilo que puede estar monosustituido o disustituido con un grupo sustituyente seleccionado de un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquil C1-C4-sulfonilo y un grupo aril C6-C10-sulfonilo;
un grupo arilo C6-C10 cuyos 1 a 33 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; y
35 un grupo heterociclico aromatico de 5 a 7 miembros cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo. Se ha de notar que el derivado de carbazol representado por la f6rmula (I) es, con preferencia, el derivado de carbazol representado por la f6rmula (I') antes mencionada.
En la presente memoria descriptiva, "Cm-Cn" implica que la cantidad de carbonos es cualquier numero de m a n.
El "grupo arilo" es un grupo univalente derivado de un hidrocarburo aromatico por eliminaci6n de un atomo de hidr6geno unido al anillo. Como el grupo arilo C6-C10, se pueden mencionar un grupo fenilo, un grupo indenilo, un
45 grupo 1-naftilo y un grupo 2-naftilo.
El "grupo heterociclico aromatico" es un grupo heterociclico que tiene dentro del anillo 1 a 3 heteroatomos seleccionados de un grupo que incluye un atomo de oxigeno, un atomo de nitr6geno y un atomo de azufre. Como el grupo heterociclico aromatico de 5 a 7 miembros, se pueden mencionar un grupo heterociclico aromatico de 5
50 miembros tales como furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3oxadiazolilo, triazolilo o tiadiazolilo; un grupo heterociclico aromatico de 6 miembros tales como piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; o un grupo heterociclico aromatico de 7 miembros tales como azepinilo. Como el grupo heterociclico aromatico, se prefieren el grupo heterociclico aromatico de 5 miembros o el grupo heterociclico aromatico de 6 miembros.
55 El "grupo alquileno" es un grupo bivalente derivado por eliminaci6n de dos atomos de hidr6geno de un hidrocarburo alifatico de cadena lineal o de cadena ramificada. Como el grupo alquileno C1-C10, se pueden mencionar un grupo metileno, un grupo metilmetileno, un grupo etileno, un grupo propileno, un grupo trimetileno, un grupo 1-metiletileno, un grupo tetrametileno, un grupo 1-metiltrimetileno, un grupo 2-metiltrimetileno, un grupo 3-metiltrimetileno, un grupo
60 1-metilpropileno, un grupo 1,1-dimetiletileno, un grupo pentametileno, un grupo 1-metiltetrametileno, un grupo 2metiltetrametileno, un grupo 3-metiltetrametilen, un grupo 4-metiltetrametileno, un grupo 1,1-dimetiltrimetileno, un grupo 2,2-dimetiltrimetileno, un grupo 3,3-dimetiltrimetileno, un grupo hexametileno, un grupo 1-metilpentametileno, un grupo 2-metilpentametileno, un grupo 3-metilpentametilo, un grupo 4-metilpentametileno, un grupo 5metilpentametileno, un grupo 1,1-dimetiltetrametileno,
un grupo 2,2-dimetiltetrametileno, un grupo 3,3-dimetiltetrametileno, un grupo 4,4-dimetiltetrametileno, un grupo heptametileno, un grupo 1-metilhexametileno, un grupo 2-metilhexametileno, un grupo 5-metilhexametileno, un grupo 3-etilpentametileno, un grupo octametileno, un grupo 2-metilheptametileno, un grupo 5-metilheptametileno, un grupo 2-etilhexametileno, un grupo 2-etil-3-metilpentametileno y un grupo 3-etil-2-metilpentametileno. Como el grupo alquileno, se prefiere el grupo alquileno C1-C4 y se prefiere mas el grupo alquileno C1-C2.
El "grupo alquenileno" es un grupo bivalente derivado de eliminaci6n de dos atomos de hidr6geno de un hidrocarburo alifatico de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un enlace doble. Como el grupo alquenileno C2-C10, se pueden mencionar un grupo etenileno, un grupo 1-propenileno, un grupo 2-propenileno, un grupo 2-metil1-propenileno, un grupo 1-butenileno, un grupo 2-butenileno, un grupo 3-butenileno, un grupo 3-metil-2-butenileno, un grupo 1-pentenileno, un grupo 2-pentenileno, un grupo 3-pentenileno, un grupo 4-pentenileno y un grupo 1hexenileno.
El "grupo alquinileno" es un grupo bivalente derivado de eliminaci6n de dos atomos de hidr6geno de un hidrocarburo alifatico de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un enlace triple. Como el grupo alquinileno C2-C10, se pueden mencionar un grupo etinileno, un grupo 1-propinileno, un grupo 2-propinileno, un grupo 2-metil-1-propinileno, un grupo 1-butinileno, un grupo 2-butinileno, un grupo 3-butinileno, un grupo 3-metil-2-butinileno, un grupo 1pentinileno, un grupo 2-pentinileno, un grupo 3-pentinileno, un grupo 4-pentinileno y un grupo 1-hexinileno.
El "grupo hidrocarbonado cicloalifatico" significa un grupo hidrocarbonado cicloalifatico saturado o insaturado. Como el grupo hidrocarbonado cicloalifatico C3-C7, se pueden mencionar un grupo cicloalquilo tales como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclohexilo y un grupo ciclopentilo; o un grupo cicloalquenilo tales como un grupo 2-ciclopenten-1-ilo, un grupo 2-ciclohexen-1-ilo y un grupo 3-ciclohexen-1-ilo.
El "grupo arileno" es un grupo bivalente derivado de un hidrocarburo aromatico por eliminaci6n de dos atomos de hidr6geno unido al anillo. Como un anillo que comprende un grupo arileno C6-C10, se pueden mencionar un anillo benceno o un anillo naftaleno.
El "grupo alquilo" es un grupo univalente derivado de eliminaci6n de un atomo de hidr6geno de un hidrocarburo alifatico de cadena lineal o de cadena ramificada. Como el grupo alquilo C1-C6, se pueden mencionar un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo hexilo y un grupo isohexilo. Como el grupo alquilo C1-C4, se pueden mencionar un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo y un grupo terc-butilo.
El "grupo alquenilo" es un grupo univalente derivado de por eliminaci6n de un atomo de hidr6geno de un hidrocarburo alifatico de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un enlace doble. Como el grupo alquenilo C2-C6, se pueden mencionar un grupo etenilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo 2-metil-1propenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo 3-metil-2-butenilo, un grupo 1pentenilo, un grupo 2-pentenilo, un grupo 3-pentenilo, un grupo 4-pentenilo y un grupo 1-hexenilo. Como el grupo alquenilo C2-C4, se pueden mencionar un grupo etenilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo 2metil-1-propenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2-butenilo y un grupo 3-butenilo.
El "grupo alquinilo" es un grupo univalente derivado de eliminaci6n de un atomo de hidr6geno de un hidrocarburo alifatico de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene un enlace triple. Como el grupo alquinilo C2-C6, se pueden mencionar un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 2-metil-1-propinilo, un grupo 1-butinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 3-butinilo, un grupo 3-metil-2-butinilo, un grupo 1-pentinilo, un grupo 2pentinilo, un grupo 3-pentinilo, un grupo 4-pentinilo y un grupo 1-hexinilo. Como el grupo alquinilo C2-C4, se pueden mencionar un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 2-metil-1-propinilo, un grupo 1butinilo, un grupo 2-butinilo y un grupo 3-butinilo.
El "grupo alcoxi" es un grupo univalente derivado de eliminaci6n de un atomo de hidr6geno de un grupo hidroxi de alcoholes de cadena lineal o ramificada. Como el grupo alcoxi C1-C6, se pueden mencionar un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi; un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentoxi, un grupo isopentoxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo neopentoxi, un grupo 1etilpropoxi, un grupo hexiloxi, un grupo 4-metilpentoxi, un grupo 3-metilpentoxi, un grupo 2-metilpentoxi, un grupo 3,3-dimetilbutoxi, un grupo 2,2-dimetilbutoxi, un grupo 1,1-dimetilbutoxi, un grupo 1,2-dimetilbutoxi, un grupo 1,3dimetilbutoxi, un grupo 2,3-dimetilbutoxi o un grupo 2-etilbutoxi. Como el grupo alcoxi C1-C4, se pueden mencionar un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi y un grupo terc-butoxi.
El "grupo alquiltio" es un grupo que tiene azufre sustituido con oxigeno del grupo alcoxi. Como el grupo alquil C1-C6tio, se pueden mencionar un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo sec-butiltio, un grupo terc-butiltio, un grupo pentiltio, un grupo isopentiltio, un grupo 2
metilbutiltio, un grupo neopentiltio, un grupo 4-metilpentiltio, un grupo 3-metilpentiltio, un grupo 2-metilpentiltio, un grupo 3,3-dimetilbutiltio, un grupo 2,2-dimetilbutiltio, un grupo 1,1-dimetilbutiltio, un grupo 1,2-dimetilbutiltio, un grupo 1,3-dimetilbutiltio, un grupo 2,3-dimetilbutiltio o un grupo 2-etilbutiltio. Como el grupo alquil C1-C4-tio, se pueden mencionar un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo sec-butiltio y un grupo terc-butiltio.
El "grupo alquilsulfonilo" es un grupo univalente que tiene un atomo de hidr6geno del grupo alquilo sustituido con un grupo sulfonilo. Como el grupo alquil C1-C4-sulfonilo, se pueden mencionar un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo butilsulfonilo, un grupo isobutilsulfonilo, un grupo sec-butilsulfonilo y un grupo terc-butilsulfonilo.
El "grupo arilsulfonilo" es un grupo univalente que tiene un atomo de hidr6geno del grupo arilo sustituido con un grupo sulfonilo. Como el aril C6-C12-sulfonilo, se pueden mencionar un grupo fenilsulfonilo, un grupo indenilsulfonilo, un grupo 1-naftilsulfonilo, un grupo 2-naftilsulfonilo, y similares.
Como el hal6geno, se pueden mencionar fluor, cloro, bromo y yodo.
El "grupo haloalquilo" es un grupo univalente que tiene uno o varios atomos de hidr6geno del grupo alquilo sustituido con un atomo de hal6geno. Como el grupo haloalquilo C1-C6, se pueden mencionar un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo dibromometilo, un grupo fluorometilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo, un grupo 2-bromoetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 2fluoroetilo, un grupo 2-yodoetilo, un grupo 3-cloropropilo, un grupo 4-fluorobutilo, un grupo 6-yodohexilo y un grupo 2,2-dibromoetilo.
El "grupo aralquilo" es un grupo univalente que tiene un atomo de hidr6geno del grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Como el grupo aralquilo C7-C16, se pueden mencionar un grupo bencilo, un grupo naftilmetilo, un grupo indenilmetilo, un grupo 1-fenetilo, un grupo 2-fenetilo, un grupo 1 -naftiletilo, un grupo 2-naftiletilo, un grupo 1fenilpropilo, un grupo 2-fenilpropilo, un grupo 3-fenilpropilo, un grupo 1-naftilpropilo, un grupo 2-naftilpropilo, un grupo 3-naftilpropilo, un grupo 1-fenilbutilo, un grupo 2-fenilbutilo, un grupo 3-fenilbutilo, un grupo 4-fenilbutilo, un grupo 1naftilbutilo, un grupo 2-naftilbutilo, un grupo 3-naftilbutilo, un grupo 4-naftilbutilo, un grupo 5-fenilpentilo, un grupo 5naftilpentilo, un grupo 6-fenihexilo y un grupo 6-naftilhexilo.
El "grupo alcoxicarbonilo" es un grupo que tiene un grupo carbonilo ligado a un grupo alcoxi. Como el grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, se pueden mencionar un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo sec-butoxicarbonilo y un grupo terc-butoxicarbonilo.
El "grupo acilo alifatico" implica un grupo representado por (R-CO-) que tiene un atomo de hidr6geno eliminado de un grupo aldehido. Como el grupo acilo C1-C4 alifatico, se pueden mencionar un grupo alcanoilo tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo o isobutirilo; un grupo haluro de alquilcarbonilo tales como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo; un grupo alcoxialquilcarbonilo inferior tales como metoxiacetilo; y un grupo alquilcarbonilo insaturado tales como acriloilo, propioloilo o metacriloilo.
El "grupo acilo aromatico" implica un grupo que tiene un grupo carbonilo ligado al aromatico. El grupo acilo C7-C11 aromatico implica un grupo que tiene el grupo aromatico C7-C11 y un grupo carbonilo ligados. Como el grupo acilo aromatico, se pueden mencionar un grupo arilcarbonilo tales como benzoilo, a-naftoilo o [-naftoilo; un grupo haluro de arilcarbonilo tales como 2-bromobenzoilo o 4-clorobenzoilo; un grupo arilcarbonilo alquilado inferior tales como 2,4,6-trimetilbenzoilo o 4-toluoilo; un grupo arilcarbonilo alcoxilado inferior tal como 4-anisoilo; un grupo arilcarbonilo nitrado tales como 4-nitrobenzoilo o 2-nitrobenzoilo; un grupo arilcarbonilo alcoxicarbonilado tales como 2(metoxicarbonil)benzoilo; o un grupo arilcarbonilo arilado tal como 4-fenilbenzoilo.
De ahora en mas en la presente, se describira cada uno de los grupos sustituyentes usados para las f6rmulas generales. El anillo A representa un grupo arilo C6-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo heterociclico aromatico de 5 a 7 miembros que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes. El grupo A de grupos sustituyentes y otros preferidos entre el grupo A de grupos sustituyentes se describiran mas abajo. El anillo A representa con preferencia {un grupo fenilo, un grupo indenilo, un grupo 1-naftilo; o un grupo 2-naftilo} que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes o {un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazoilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1,2,3-oxadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piranilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo azepinilo} que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes; el anillo A representa con mayor preferencia {un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo) cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4} o representa {un grupo furilo, un grupo tienilo, un
grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazoilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo piranilo o un grupo piridilo} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4}; y el anillo A representa con mayor preferencia un grupo fenilo, un grupo 2-furilo, un grupo 2-tienilo o un grupo 4-piridilo.
X representa =N-, =CH-, -O-o -S-; con preferencia, representa =N-, -O-o -S-; y con mayor preferencia, representa -O-. Y representa =N-, -O-o -S-; y con preferencia, representa =N-. Como la combinaci6n de X e Y; se puede mencionar (i) X que representa -O-e Y que representa =N-, (ii) X que representa =N-e Y que representa -O-o -S-o
(iii) X que representa -S-e Y que representa =N-, prefiriendo (i) X que representa -O-e Y que representa =N-.
Los grupos ligadores a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquinileno C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes; a y b, con preferencia, pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4 cuyos 1 6 2 hidr6genos estan sustituidos con {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4 }; a y b, con mayor preferencia, pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4; y a y b, con mayor preferencia aun, representan un grupo metileno.
v representa un grupo metileno, =N-, -NH--O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-o -NHC(=O)-; con mayor preferencia, representa =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-o -NHC(=O)-; con mayor preferencia aun, representa -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-o -C(=O)-; y con preferencia especial, representa -O-.
Z representa un grupo metileno, =N-, -NH-, -O -S=, S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-o -NHC(=O)-; con mayor preferencia, representa =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, =C(=O)NH-o -NHC(=O)-; con mayor preferencia aun, representa -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-o -C(=O)-; y con preferencia especial, representa -O-.
W representa un grupo alquileno C1-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinileno C2-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo hidrocarbonado cicloalifatico C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo arileno C6-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes. W, con preferencia, representa un grupo alquileno C2-C6 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C6 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado de un grupo B de grupos sustituyentes, un grupo alquinileno C1-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo cicloalquileno C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo cicloalquenileno C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo arileno C5-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, donde el grupo B de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye hal6geno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquil C1-C6-tio, un grupo halogenoalquilo C1-C6 y un grupo arilo C6-C10. W, con mayor preferencia, representa {un grupo alquileno C1-C10, un grupo alquenileno C2-C6
o un grupo alquinileno C2-C6} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C6
o un grupo fenilo} o {un grupo cicloalquileno C3-C7, un grupo cicloalquenileno C3-C7 o un grupo arileno C6-C10} cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo}; y con mayor preferencia aun, representa un grupo alquileno C1-C10 cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo fenilo o un grupo alquilo C1-C6, un grupo 1,2-fenileno o un grupo 1,3-ciclohexilo. W, con mayor preferencia, representa un grupo alquileno C1-C4 cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo alquilo C1-C4. W, con preferencia especial, representa un grupo metileno, un grupo metilmetileno, un grupo dimetilmetileno, un grupo etilmetileno, un grupo isopropilmetileno; un grupo etileno, un grupo metiletileno o un grupo isopropiletileno.
R1 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes; con preferencia, representa un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4} o un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}; con mayor preferencia, representa un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4; y con mayor preferencia aun, representa un grupo metilo.
R2 representa, un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado
del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquil C1-C4-tio que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes; con mayor preferencia, representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo sustituyente seleccionado de un grupo C de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo sustituyente seleccionado del grupo C de grupos sustituyentes o un grupo alquil C1-C4-tio cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo sustituyente seleccionado del grupo C de grupos sustituyentes, donde el grupo C de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo haloalquilo C1-C4; con mayor preferencia, representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}, un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4} o un grupo alquil C1-C4-tio cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4 }; con mayor preferencia aun, representa un atomo de hidr6geno, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquil C1-C4-tio; y con preferencia especial, representa un grupo metoxi.
R3 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, -C(=O)R4 o -C(=O)NR5R6; con preferencia, representa un grupo hidroxi o -C(=O)R4; y con mayor preferencia, representa un grupo carboxi.
En el -C(=O)R4 antes mencionado, R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquil C1-C4-tio que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes; con preferencia, representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}, un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}; con mayor preferencia, representa un atomo de hidr6geno, grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}; y con preferencia especial, representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-C4.
En el -C(=O)NR5R6 antes mencionado, R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquil C1-C4-sulfonilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo aril C6-C12-sulfonilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes; con preferencia, representan un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo alquil C1-C4-sulfonilo o un grupo aril C6-C12-sulfonilo; y con mayor preferencia, representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4.
El grupo A de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye: hal6geno; un grupo hidroxi; un grupo carboxi; un grupo ciano; un grupo alquilo C1-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; un grupo alquenilo C2-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; un grupo alquinilo C2-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; un grupo alcoxi C1-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; un grupo alquil C1-C6-tio cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; un grupo hidrocarbonado cicloalifatico C3-C7 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; un grupo aralquilo C7-C16 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo que puede estar monosustituido o disustituido con un grupo sustituyente seleccionado de un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquil C1-C4-sulfonilo y un grupo aril C6-C10-sulfonilo; un grupo arilo C6-C10 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; y un grupo heterociclico aromatico de 5 a 7 miembros cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; con preferencia, representa un grupo que incluye: hal6geno; un grupo hidroxi; un grupo carboxi; un grupo ciano; hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6; un grupo alquenilo C2-C6; un grupo alquinilo C2-C6; un grupo alcoxi C1-C6; un grupo alquil C1-C6-tio; un grupo hidrocarbonado cicloalifatico C3-C7; un grupo aralquilo C7-C16; un grupo alcoxi C1-C4carbonilo, un grupo carbamoilo; un grupo arilo C6-C10; y un grupo heterociclico aromatico de 5 a 7 miembros; con mayor preferencia, representa un grupo (grupo B de grupos sustituyentes) incluyendo hal6geno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquil C1-C6-tio, un grupo haloalquilo C1-C6 y un grupo arilo C6-C10; y con mayor preferencia aun, representa un grupo (grupo C de grupos sustituyentes) incluyendo hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo haloalquilo C1-C4.
P representa un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo acilo C1-C4 alifatico que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo acilo aromatico C7-C11 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes; con preferencia, representa un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo acilo C1-C4 alifatico que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes o un grupo acilo C7-C7 aromatico que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes; con mayor preferencia, representa un grupo alquilo C1-C4, un grupo acilo C1-C4 alifatico o un grupo acilo aromatico C7-C11; y con mayor preferencia aun, representa un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo metoximetilo o un grupo t-butilo.
P' representa un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo acilo alifatico C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo acilo C7-C11 aromatico que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes; con preferencia, representa un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo acilo alifatico C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes o un grupo acilo C7-C11 aromatico que puede tener un grupo sustituyente seleccionado de un grupo B; y con mayor preferencia, representa un grupo alquilo C1-C4, un grupo acilo C1-C4 alifatico o un grupo acilo C7-C11 aromatico; y con mayor preferencia, representa un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquilo, un grupo bencilo o un grupo metoximetilo.
"Su solvato" implica un solvato del derivado de carbazol. Como un solvato, se puede mencionar un hidrato. Ademas, dejandolo en la atm6sfera o recristalizado, los compuestos de la presente invenci6n pueden absorber humedad, pueden haber absorbido agua unidos o pueden convertirse en un hidrato. Incluso cuando estos solvatos se forman, se incluyen en "su solvato':
"Su sal en "su sal farmaceuticamente aceptable" significa una sal del derivado de carbazol (I). Se ha de notar que en la presente memoria descriptiva, "farmaceuticamente aceptable" implica inocuo para el receptor. El derivado de carbazol (I) de la presente invenci6n se puede formar en una sal por medio de un metodo ordinario o por un metodo que se describira mas adelante. Como su sal, se pueden mencionar, por Ejemplo, sal de metal alcalino tales como sal de sodio, sal de potasio y sal de litio; sal de metal alcalino tales como sal de calcio y sal de magnesio; sal de metal tales como sal de aluminio, sal de hierro, sal de zinc, sal de cobre, sal de niquel y sal de cobalto; sal de inorganica tales como sal de amonio; sal de amina tales como sal organica tales como sal de t-octilamina, sal de dibencilamina, sal de morfolina, sal de glucosamina, sal de fenilglicinalquilester, sal de etilendiamina, sal de Nmetilglucamina, sal de guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'dibenciletilendiamina, sal de cloroprocaina, sal de procaina, sal de dietanolamina, sal de N-bencil-N-fenetilamina, sal de piperazina, sal de tetrametilamonio y sal de tris(hidroximetil)aminometano; sal de acido hidrohalico tales como acido fluorhidrico, acido clorhidrico, acido bromhidrico y acido yodhidrico; sal de acido inorganico tales como sal de nitrato, sal de perclorato, sal de sulfato y sal de acido fosf6rico o acido alcansulf6nico inferior tales como acido metansulf6nico, acido trifluorometansulf6nico y acido etansulf6nico; sal de acido arilsulf6nico tales como acido bencensulf6nico, acido p-toluensulf6nico, y similares; sal de aminoacido tales como acido glutamico y acido aspartico; acido organico de sal de acido carboxilico tales como acido fumarico, acido succinico, acido citrico, acido tartarico, acido oxalico y acido maleico; y sal de aminoacido tales como sal de acido de ornitina, glutamato y aspartato. Entre ellos, se prefiere la sal de metal alcalino, mientras que se prefiere mas la sal de sodio.
En los compuestos de la presente invenci6n, se incluyen diversos is6meros. Por Ejemplo, el derivado de carbazol (I) de la f6rmula general (I) antes mencionada incluye un carb6n asimetrico y, como hay casos en los que un carb6n asimetrico esta presente en el grupo sustituyente, se incluye el is6mero 6ptico. Para los compuestos de la presente invenci6n, existen los estereois6meros de una configuraci6n R y una configuraci6n S. Los compuestos de la presente invenci6n incluyen compuestos que incluyen cada uno de los estereois6meros o que incluyen los estereois6meros por proporci6n arbitraria. Estos estereois6meros se pueden preparar usando ingredientes 6pticamente activos para sintetizar los compuestos de la presente invenci6n o resolviendo 6pticamente los compuestos preparados de la presente invenci6n tal como se desea, usando un metodo de resoluci6n 6ptica normal
o un metodo de separaci6n. Mas especificamente, la resoluci6n 6ptica se puede llevar a cabo mediante metodos revelados en los Ejemplos que se describiran mas abajo. Mas aun, pueden estar presentes is6meros geometricos tales como las formas cis y las formas trans en los compuestos de la presente invenci6n. Los compuestos de la presente invenci6n incluyen compuestos que incluyen cada uno de los is6meros geometricos o que incluyen los is6meros geometricos por proporci6n arbitraria.
(2. Metodo para la preparaci6n de los compuestos de la presente invenci6n)
Los compuestos de la presente invenci6n representados por la f6rmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente metodo A y metodo B, por Ejemplo:
(2.1. Metodo para la preparaci6n de los compuestos de la presente invenci6n -Metodo A)
De ahora en adelante en la presente, se describira un Ejemplo (metodo A) del metodo para la preparaci6n de los compuestos de la presente invenci6n representado por la f6rmula general (I). El metodo A incluye procesos mostrados en el siguiente diagrama de procesos:
En las f6rmulas antes mencionadas, A, v, W, X, Y, Z, a, b, R1, R2 y R3 representan, respectivamente, una definici6n sin6nima con las mencionadas con anterioridad. E representa un grupo saliente. Como un Ejemplo de E, se pueden mencionar un grupo hidroxilo, un atomo de hal6geno u -OSO2R7 (R7 es un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo fenilo, un grupo tolilo o un grupo nitrofenilo). Como un E mas especifico, se pueden mencionar un atomo de cloro o un atomo de bromo.
Tal como se describi6 con anterioridad, el metodo A es un metodo para la preparaci6n del compuesto (I) a partir del compuesto representado por la f6rmula general (II) y el derivado de carbazol representado por la f6rmula general (III). El proceso A1 se puede efectuar de acuerdo con un metodo llevado a cabo de forma constante en el campo de las sintesis organicas, y similares. El proceso A1 se lleva a cabo en general en un disolvente inerte. El proceso A1 se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador. El proceso A1 se puede llevar a cabo en presencia de una base. En tal caso, el compuesto (II) se debe disolver en un disolvente inerte, una base se puede afadir bajo agitaci6n o sin agitaci6n y luego el compuesto (III) se puede afadir bajo agitaci6n o sin agitaci6n.
El compuesto representado por la f6rmula general (II) se puede preparar de acuerdo con un metodo de producci6n conocido en general tales como uno descrito en el documento WO 01/38325 o un metodo de producci6n o similares que se describira mas abajo. Ademas, el compuesto representado por la f6rmula general (III) se puede preparar de acuerdo con un metodo de producci6n conocido en general tales como uno descrito por el documento DE2243574 o un metodo de producci6n o similares que se describiran mas abajo.
Los disolventes inertes usados para el proceso A1 no estan limitados especificamente siempre y cuando sean inactivos contra la reacci6n antes mencionada. Como tales disolventes inertes, se pueden mencionar eteres tales como eter dietilico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromaticos tales como tolueno y xileno; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulf6xidos tales como dimetilsulf6xido. Se pueden usar solos o como una mezcla de dos o mas tipos en proporciones apropiadas. Entre estos disolventes inertes, se prefieren las amidas tales como la N,N-dimetilformamida.
Como las bases usadas para el proceso A1, se pueden mencionar hidr6xido de metal alcalino tales como hidr6xido de sodio e hidr6xido de potasio; sal de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; hidruro metalico tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alc6xido metalico tales como met6xido de sodio, et6xido de sodio y terc-but6xido de potasio; o sal organica de metal alcalino tales como LDA, NaHMDS, KHMDS, LiHMDS. Especificamente cuando E en la f6rmula es un atomo de hal6geno, son preferidos entre estas bases hidr6xido de metal alcalino, hidruro metalico o alc6xido metalico. Como la cantidad de la base, se pueden mencionar 1-5 peso en equivalentes molares para el compuesto (III).
Si bien la temperatura de reacci6n en el proceso A1 se puede ajustar de acuerdo con el ingrediente, el disolvente, la base, y similares en el proceso A1, es usualmente de -40 °C a 150 °C y con preferencia, de -10 °C a 120 °C. La temperatura de reacci6n en el proceso A1 puede ser de 10 °C a 50 °C.
5 Si bien el tiempo de reacci6n en el proceso A1 se puede ajustar de acuerdo con el ingrediente, el disolvente, la base, y similares en el proceso A1, es usualmente de 0,5 horas a 24 horas y con preferencia, de 0,5 horas a 2 horas.
El compuesto (I) de la presente invenci6n se prepara a partir de la mezcla de reacci6n despues de completar el proceso A1 de acuerdo con un metodo generalmente usado en el campo de las sintesis organicas. Por Ejemplo,
10 cuando el compuesto objeto es un precipitado insoluble, el compuesto objeto se puede preparar por filtraci6n de la mezcla de reacci6n, seguido por lavado con un disolvente. Ademas, cuando el compuesto objeto no es un precipitado insoluble, el compuesto objeto se puede preparar usando liquidos no miscibles tales como disolvente organico y agua para separaci6n, separando una capa organica que incluye el compuesto objeto, seguido de lavado con agua o similares y secado (extracci6n).
15 El compuesto objeto preparado se puede separar y/o purificar lo necesario. Para tal metodo de separaci6n y/o refinamiento, se puede adoptar un metodo generalmente utilizado en el campo de las sintesis organicas. Como tal metodo de separaci6n y/o refinamiento, se puede mencionar un metodo en el que la recristalizaci6n, la reprecipitaci6n, la cromatografia, la eluci6n por el eluyente, y similares se combinan arbitrariamente.
20 Se ha de notar que el compuesto (I) de la presente invenci6n se puede extraer despues de cambiar el grupo carboxilo al final en sales como metal alcalino.
Ademas, en el caso de que el compuesto (I) de la presente invenci6n tenga is6meros 6pticos, se pueden separar y/o
25 sintetizar por medio de un metodo conocido en general. Por Ejemplo, un material 6pticamente activo se puede preparar usando un intermediario 6pticamente activo. Ademas, en el proceso final de la sintesis o similares, el material 6pticamente activo se puede preparar usando una reacci6n asimetrica. Mas aun, el material 6pticamente activo se puede preparar llevando a cabo una resoluci6n 6ptica con la mezcla de acuerdo con metodos usuales. Se ha de notar que el intermediario 6pticamente activo antes mencionado se puede preparar utilizando sintesis quiral,
30 reacci6n asimetrica o resoluci6n 6ptica del mismo modo que el mencionado con anterioridad.
(2.2. Metodo para la preparaci6n de los compuestos de la presente invenci6n -Metodo B)
De ahora en mas en la presente, se describira un Ejemplo de un metodo (metodo B) para la preparaci6n de los compuestos de la presente invenci6n representados por la f6rmula general (I) que es diferente del metodo antes
35 mencionado. El metodo B incluye los procesos mostrados en el siguiente diagrama de proceso.
En las f6rmulas antes mencionadas, A, W, X, Y, Z, b, R1, R2 y R3 representan, respectivamente, una definici6n sin6nima a las mencionadas con anterioridad. Como un Ejemplo de E, se pueden mencionar un grupo hidroxilo, un 5 atomo de hal6geno u -OSO2R1 (R1 es un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo fenilo, un grupo tolilo o un grupo nitrofenilo). Como un E mas especifico, se pueden mencionar un atomo de cloro o un atomo de bromo. P representa un grupo protector. Como P, se pueden mencionar un grupo acilo C1-C4 alifatico, un grupo acilo C7-C11 aromatico o un grupo alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4. Como un P especifico, se pueden mencionar un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo metoximetilo, un grupo terc-butilo o similares. Como un P mas especifico, se puede
10 mencionar un grupo alilo.
Tal como se describi6 con anterioridad, el metodo B es un metodo para la preparaci6n del compuesto (I) a partir del compuesto representado por la f6rmula general (II) y el derivado de carbazol representado por la f6rmula general (Iv). El metodo B es un metodo de producci6n especialmente efectivo en el caso de que v sea O (atomo de oxigeno)
15 en la f6rmula general (I).
(2.2.1. Proceso B1)
El proceso B 1 es un proceso para la preparaci6n de un compuesto representado por la f6rmula general (v) a partir del compuesto representado por la f6rmula general (Il) y el derivado de carbazol representado por la f6rmula general
20 (Iv). El proceso B1 se puede efectuar de acuerdo con un metodo llevado a cabo de forma constante en el campo de las sintesis organicas, y similares. El proceso B 1 se lleva a cabo en general en un disolvente inerte. El proceso B1 se puede llevar a cabo en presencia de una base. En tal caso, el compuesto (II) se puede disolver en un disolvente inerte, una base se puede afadir bajo agitaci6n o sin agitaci6n y luego el compuesto (Iv) se puede afadir bajo agitaci6n o sin agitaci6n.
25 Los disolventes inertes usados para el proceso B1 no estan limitados especificamente siempre y cuando sean inactivos contra la reacci6n antes mencionada. Como tales disolventes inertes, se pueden mencionar alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; eteres tales como eter dietilico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo; y diclorometano; hidrocarburos aromaticos tales como tolueno y xileno; amidas
30 tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulf6xidos tales como dimetilsulf6xido;
o agua. Estos disolventes inertes se pueden usar solos o como una mezcla de dos o mas tipos. Entre estos disolventes inertes, se prefieren amidas.
Como las bases usadas para el proceso B1, se pueden mencionar hidr6xido de metal alcalino tales como hidr6xido de sodio e hidr6xido de potasio; sal de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; hidruro metalico tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alc6xido metalico tales como met6xido de sodio, et6xido de sodio y terc-but6xido de potasio; o sal organica de metal alcalino tales como LDA, NaHMDS, KHMDS y LiHMDS. Entre estas bases, se prefieren hidr6xido de metal alcalino o hidruro metalico. Especificamente, cuando E es un atomo de hal6geno, se prefieren hidr6xido de sodio, hidr6xido de potasio o hidruro de sodio entre estas bases.
Un aspecto preferible del proceso B1 es disolver el compuesto (II) en el disolvente inerte mientras se agita la soluci6n, seguido de adici6n de la base mientras se agita la soluci6n y luego por adici6n del compuesto (Iv). Cuando se disuelve el compuesto (II) en el disolvente inerte mientras se agita la soluci6n, es preferible realizarlo en un estado en el que la soluci6n se enfria en un bafo de hielo.
Si bien la temperatura de reacci6n en el proceso B1 se puede ajustar de acuerdo con el ingrediente, el disolvente, la base, y similares en el proceso B1, es usualmente de -40 °C a 150 °C y con preferencia, de -10 °C a 120 °C. La temperatura de reacci6n en el proceso B1 puede ser de -10 °C a 50 °C y la reacci6n se puede llevar a cabo bajo enfriamiento con hielo.
Si bien el tiempo de reacci6n en el proceso B1 se puede ajustar de acuerdo con el ingrediente, el disolvente, la base, y similares en el proceso B1, es usualmente de 0,5 horas a 24 horas y con preferencia, de 0,5 horas a 2 horas.
El compuesto objeto (v) se prepara a partir de la mezcla de reacci6n despues de completar el proceso B1 de acuerdo con un metodo generalmente usado en el campo de las sintesis organicas. Por Ejemplo, cuando el compuesto objeto es un precipitado insoluble, el compuesto objeto se puede preparar por filtraci6n de la mezcla de reacci6n, seguido de lavado con un disolvente. Ademas, cuando el compuesto objeto no es un precipitado insoluble, el compuesto objeto se puede preparar usando liquidos no miscibles tales como disolvente organico y agua para separaci6n, separando una capa organica que incluye el compuesto objeto, seguido de lavado con agua o similares y secado (extracci6n).
El compuesto objeto preparado se puede separar y/o purificar lo necesario. Para tal metodo de separaci6n y/o refinamiento, se puede adoptar un metodo generalmente usado en el campo de las sintesis organicas. Como tal metodo de separaci6n y/o refinamiento, se puede mencionar un metodo en el que la recristalizaci6n, la reprecipitaci6n, la cromatografia, la eluci6n por el eluyente, y similares se combinan arbitrariamente.
(2.2.2. Proceso B2)
El proceso B2 es un proceso (proceso de reacci6n de eliminaci6n del grupo protector) para la preparaci6n del compuesto representado por la f6rmula general (vI) a partir del compuesto representado por la f6rmula general (v). El proceso B2 se puede efectuar de acuerdo con un metodo llevado a cabo de forma constante en el campo de las sintesis organicas, y similares. El proceso B2 se lleva a cabo en general en un disolvente inerte. El proceso B1 se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador. Ademas, el proceso B1 se puede llevar a cabo en presencia de acido. En tal caso, el compuesto (v) se puede disolver en un disolvente inerte, se puede afadir acido bajo agitaci6n
o sin agitaci6n. Se ha de notar que es preferible llevar a cabo el proceso B2 llevando a cabo un reflujo mientras se afade el acido a la soluci6n.
Los disolventes inertes usados para el proceso B2 no estan limitados especificamente siempre y cuando sean inactivos contra la reacci6n antes mencionada. Como tales disolventes inertes, se pueden mencionar alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; eteres tales como eter dietilico; tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromaticos tales como tolueno y xileno; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulf6xidos tales como dimetilsulf6xido; o agua. Estos disolventes inertes se pueden usar solos o como una mezcla de dos o mas tipos. Entre estos disolventes inertes, se prefieren eteres tales como tetrahidrofurano o alcoholes tales como etanol.
Como los catalizadores usados para el proceso B2, se pueden mencionar acetato de paladio, trifenilfosfina, paladio sobre carb6n, niquel Raney, 6xido de platino, negro de platino, 6xido de rodio y aluminio, cloruro de trifenilfosfina y rodio y sulfato de paladio-bario. El catalizador preferido entre ellos es acetato de paladio o trifenilfosfina.
Como los acidos usados para el proceso B2, se pueden mencionar acido inorganico tales como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido percl6rico y acido fosf6rico; acido de Bronsted tales como acido organico tales como acido acetico, acido f6rmico, acido oxalico, acido metansulf6nico, acido p-toluensulf6nico, acido canforsulf6nico, acido trifluoroacetico y acido trifluorometansulf6nico; acido de Le�is tales como cloruro de zinc,
tetracloruro de estafo, tricloruro de boro, trifluoruro de boro y tribromuro de boro; o resina acida de intercambio i6nico. Estos acidos se pueden usar solos o como una mezcla de dos o mas tipos. El acido preferible entre estos acidos es el acido organico tales como el acido f6rmico.
Si bien la temperatura de reacci6n en el proceso B2 se puede ajustar de acuerdo con el ingrediente, el disolvente, la base, y similares en el proceso B2, es usualmente de -40 °C a 150 °C y con preferencia, de -10 °C a 120 °C. La temperatura de reacci6n en el proceso B2 puede ser de 10 °C a 50 °C.
Si bien el tiempo de reacci6n en el proceso B2 se puede ajustar de acuerdo con el ingrediente, el disolvente, la base, y similares en el proceso B2, es usualmente de 0,5 horas a 24 horas y con preferencia, 0,5 horas a 10 horas.
El compuesto objeto (vI) se prepara a partir de la mezcla de reacci6n despues de completar el proceso B2 de acuerdo con un metodo generalmente usado en el campo de las sintesis organicas. Por Ejemplo, cuando el compuesto objeto es un precipitado insoluble, el compuesto objeto se puede preparar por filtraci6n de la mezcla de reacci6n, seguido de lavado con un disolvente. Ademas, cuando el compuesto objeto no es un precipitado insoluble, el compuesto objeto se puede preparar usando liquidos no miscibles tales como disolvente organico y agua para separaci6n, separando una capa organica que incluye el compuesto objeto, seguido de lavado con agua o similares y secado (extracci6n).
El compuesto objeto preparado se puede separar y/o purificar lo necesario. Para tal metodo de separaci6n y/o refinamiento, se puede adoptar un metodo generalmente utilizado en el campo de las sintesis organicas. Como tal metodo de separaci6n y/o refinamiento, se puede mencionar un metodo en el que la recristalizaci6n, la reprecipitaci6n, la cromatografia, la eluci6n por el eluyente, y similares se combinan arbitrariamente.
(2.2.3. Proceso B3)
El proceso B3 es un proceso para la preparaci6n del compuesto representado por la f6rmula general (I) que tiene una reacci6n de condensaci6n entre el derivado de carbazol representado por la f6rmula general (vI) y el compuesto representado por la f6rmula general (vII). El proceso B3 se puede efectuar de acuerdo con un metodo llevado a cabo de forma constante en el campo de las sintesis organicas, y similares. El proceso B3 se lleva a cabo en general en un disolvente inerte. El proceso B3 se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador. Ademas, el proceso B3 se puede llevar a cabo en presencia de una base. En tal caso, el compuesto (vI) se puede disolver en un disolvente inerte, se puede afadir una base bajo agitaci6n o sin agitaci6n y luego el compuesto (vII) se puede afadir bajo agitaci6n o sin agitaci6n. Se ha de notar que cuando el W del compuesto (vII) representa un grupo hidrocarbonado aromatico, la reacci6n se puede llevar a cabo en presencia del catalizador de acuerdo con el metodo informado en "Organic Letters, 2003, volumen 5, P3799".
Los disolventes inertes usados para el proceso B3 no estan limitados especificamente siempre y cuando sean inactivos contra la reacci6n antes mencionada. Como tales disolventes inertes, se pueden mencionar alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; eteres tales como eter dietilico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromaticos tales como tolueno y xileno; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulf6xidos tales como dimetilsulf6xido;
o agua. Entre estos disolventes inertes, se prefieren amidas tales como N,N-dimetilformamida o eteres tales como dioxano.
Como las bases usadas para el proceso B3, se pueden mencionar hidr6xido de metal alcalino tales como hidr6xido de sodio e hidr6xido de potasio; sal de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; hidruro metalico tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alc6xido metalico tales como met6xido de sodio, et6xido de sodio y terc-but6xido de potasio; o sal organica de metal alcalino tales como LDA, NaHMDS, KHMDS y LiHMDS. Ellos se pueden usar solos o como una mezcla de dos o mas tipos. Entre estas bases, se prefiere hidruro metalico tales como hidruro de sodio o sal de metal alcalino tales como carbonato de potasio. Como la cantidad de base en el proceso B3, se pueden mencionar un peso de 1-5 equivalentes molares para el compuesto (vI).
Como los catalizadores usados para el proceso B3, se puede mencionar catalizador metalico tales como cobre o paladio. Entre ellos, se prefiere el catalizador de cobre y yoduro de cobre, se pueden mencionar especificamente bromuro de cobre, cloruro de cobre, dicloruro de cobre, acetato de cobre o sulfato de cobre. Se ha de notar que el proceso B3 se puede llevar a cabo en presencia de aminoacido tales como N,N-dimetilaminoglicina. El uso del catalizador metalico y el aminoacido es un aspecto preferible del proceso B3.
Si bien la temperatura de reacci6n en el proceso B3 se puede ajustar de acuerdo con el ingrediente, el disolvente, la base, y similares en el proceso B3, es usualmente de -40 °C a 150 °C y con preferencia, de -10 °C a 120 °C. La temperatura de reacci6n en el proceso B3 puede ser de 50 °C a 100 °C.
Si bien el tiempo de reacci6n en el proceso B3 se puede ajustar de acuerdo con el ingrediente, el disolvente, la base, y similares en el proceso B3, es usualmente de 0,5 horas a 24 horas y con preferencia, de 0,5 horas a 2 horas.
El compuesto objeto (v) se prepara a partir de la mezcla de reacci6n despues de completar el proceso B3 de acuerdo con un metodo generalmente usado en el campo de las sintesis organicas. Por Ejemplo, cuando el compuesto objeto es un precipitado insoluble, el compuesto objeto se puede preparar por filtraci6n de la mezcla de reacci6n, seguido de lavado con un disolvente. Ademas, cuando el compuesto objeto no es un precipitado insoluble, el compuesto objeto se puede preparar usando liquidos no miscibles tales como disolvente organico y agua para separaci6n, separando una capa organica que incluye el compuesto objeto, seguido de lavado con agua o similares y secado (extracci6n).
El compuesto objeto preparado se puede separar y/o purificar lo necesario. Para tal metodo de separaci6n y/o refinamiento, se puede adoptar un metodo generalmente utilizado en el campo de las sintesis organicas. Como tal metodo de separaci6n y/o refinamiento, se puede mencionar un metodo en el que la recristalizaci6n, la reprecipitaci6n, la cromatografia, la eluci6n por el eluyente, y similares se combinan arbitrariamente.
(2.3. Metodo para la preparaci6n de los compuestos de la presente invenci6n -Metodo C)
De ahora en mas en la presente, se describira un Ejemplo de un metodo (metodo C) para la preparaci6n de los compuestos de la presente invenci6n representado por la f6rmula general (I) que es diferente del metodo antes descrito. El metodo C es un metodo para la preparaci6n del compuesto objeto por conversi6n del grupo sustituyente como un metodo para la preparaci6n del compuesto objeto representado por la f6rmula general (I) por conversi6n del grupo sustituyente despues de producir un compuesto representado por la f6rmula general (I). El metodo C se usa efectivamente cuando R3 es un atomo de hidr6geno. El metodo C incluye los procesos mostrados en el siguiente
En las f6rmulas antes mencionadas, A, v, W, X, Y, Z, b, R1, R2 y R3 representan, respectivamente, una definici6n sin6nima a las mencionadas con anterioridad. E representa un grupo saliente. Como un Ejemplo especifico de E, se puede mencionar un atomo de hal6geno y mas especificamente, se pueden mencionar un atomo de cloro o un atomo de bromo. P' representa un grupo protector. Como un P' especifico, se pueden mencionar un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo butilo, un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo metoximetilo o un grupo terc-butilo.
(2.3.1. Proceso C1)
El proceso C1 es un proceso para la preparaci6n del compuesto representado por la f6rmula general (vIII) a partir del compuesto representado por la f6rmula general (II) y el derivado de carbazol representado por la f6rmula general (Iv'). El proceso C1 se puede efectuar de acuerdo con un metodo llevado a cabo de forma constante en el campo de
las sintesis organicas, y similares. El proceso C1 se lleva a cabo en general en un disolvente inerte. El proceso C1 se puede llevar a cabo en presencia de una base. En tal caso, el compuesto (II) se puede disolver en un disolvente inerte, se puede afadir una base bajo agitaci6n o sin agitaci6n y luego el compuesto (Iv') se puede afadir bajo agitaci6n o sin agitaci6n.
Los disolventes inertes usados para el proceso C1 no estan limitados especificamente siempre y cuando sean inactivos contra la reacci6n antes mencionada. Como tales disolventes inertes, se pueden mencionar alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; eteres tales como eter dietilico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromaticos tales como tolueno y xileno; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulf6xidos tales como dimetilsulf6xido;
o agua. Estos disolventes inertes se pueden usar solos o como una mezcla de dos o mas tipos. Entre estos disolventes inertes, se prefieren amidas.
Como las bases usadas para el proceso C1, se pueden mencionar hidr6xido de metal alcalino tales como hidr6xido de sodio e hidr6xido de potasio; sal de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; hidruro metalico tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alc6xido metalico tales como met6xido de sodio, et6xido de sodio y terc-but6xido de potasio; o sal organica de metal alcalino tales como LDA, NaHMDS, KHMDS y LiHMDS. Entre estas bases, se prefiere hidruro metalico. Especificamente, cuando E es un atomo de hal6geno, se prefiere el hidruro de sodio entre estas bases.
Un aspecto preferible del proceso Cl es disolver el compuesto (II) en el disolvente inerte mientras se agita la soluci6n, seguido de adici6n de la base mientras se agita la soluci6n y luego por adici6n del compuesto (Iv'). Cuando se disuelve el compuesto (II) en el disolvente inerte mientras se agita la soluci6n, es preferible realizarlo en un estado en el que la soluci6n se enfria en un bafo de hielo.
Si bien la temperatura de reacci6n en el proceso C1 se puede ajustar de acuerdo con el ingrediente, el disolvente, la base, y similares en el proceso C1, es usualmente de -40 °C a 150 °C y con preferencia, de -10 °C a 120 °C. La temperatura de reacci6n en el proceso C1 puede ser de -10 °C a 50 °C y la reacci6n se puede llevar a cabo bajo enfriamiento con hielo.
Si bien el tiempo de reacci6n en el proceso C1 se puede ajustar de acuerdo con el ingrediente, el disolvente, la base, y similares en el proceso C1, es usualmente de 0,5 horas a 24 horas y con preferencia, de 0,5 horas a 2 horas.
El compuesto objeto (vIII) se prepara a partir de la mezcla de reacci6n despues de completar el proceso C1 de acuerdo con un metodo generalmente usado en el campo de las sintesis organicas. Por Ejemplo, cuando el compuesto objeto es un precipitado insoluble, el compuesto objeto se puede preparar por filtraci6n de la mezcla de reacci6n, seguido de lavado con un disolvente. Ademas, cuando el compuesto objeto no es un precipitado insoluble, el compuesto objeto se puede preparar usando liquidos no miscibles tales como disolvente organico y agua para separaci6n, separando una capa organica que incluye el compuesto objeto, seguido de lavado con agua o similares y secado (extracci6n).
El compuesto objeto preparado se puede separar y/o purificar lo necesario. Para tal metodo de separaci6n y/o refinamiento, se puede adoptar un metodo generalmente utilizado en el campo de las sintesis organicas. Como tal metodo de separaci6n y/o refinamiento, se puede mencionar un metodo en el que la recristalizaci6n, la reprecipitaci6n, la cromatografia, la eluci6n por el eluyente, y similares se combinan arbitrariamente.
(2.3.2. Proceso C2)
El proceso C2 es un proceso para la preparaci6n del derivado de carbazol representado por la f6rmula general (1) por desprotecci6n del compuesto representado por la f6rmula general (vIII). Por ello, el metodo C2 se usa efectivamente en especial cuando R3 es un atomo de hidr6geno. Sin embargo, el metodo C no esta limitado para tal caso. El proceso C2 se puede efectuar de acuerdo con un metodo llevado a cabo de forma constante en el campo de las sintesis organicas, y similares. El proceso C2 se lleva a cabo en general en un disolvente inerte. El proceso C2 se puede llevar a cabo en presencia de una base.
Los disolventes inertes usados para el proceso C2 no estan limitados especificamente siempre y cuando sean inactivos contra la reacci6n antes mencionada. Como tales disolventes inertes, se pueden mencionar alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; eteres tales como eter dietilico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromaticos tales como tolueno y xileno; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulf6xidos tales como dimetilsulf6xido;
o agua. Estos disolventes inertes se pueden usar solos o como una mezcla de dos o mas tipos. Entre estos disolventes inertes, se prefieren eteres tales como tetrahidrofurano o alcoholes tales como etanol.
Como los catalizadores usados para el proceso C2, se pueden mencionar acetato de paladio, trifenilfosfina, paladio sobre carb6n, niquel Raney, 6xido de platino, negro de platino, 6xido de rodio y aluminio, cloruro de trifenilfosfina y rodio y sulfato de paladio-bario. El catalizador preferido entre ellos es acetato de paladio o trifenilfosfina.
Como las bases usadas para el proceso C2, se pueden mencionar hidr6xido de metal alcalino tales como hidr6xido de sodio e hidr6xido de potasio; sal de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; hidruro metalico tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alc6xido metalico tales como met6xido de sodio, et6xido de sodio y terc-but6xido de potasio; o sal organica de metal alcalino tales como LDA, NaHMDS, KHMDS y LiHMDS. Ellos se pueden usar solos o como una mezcla de dos o mas tipos. Entre estas bases, se prefiere hidruro metalico tales como hidruro de sodio o sal de metal alcalino tales como carbonato de potasio. Como la cantidad de la base en el proceso C2, se puede mencionar un peso de 1-5 equivalentes molares para el compuesto (vI).
Si bien la temperatura de reacci6n en el proceso C2 se puede ajustar de acuerdo con el ingrediente, el disolvente, la base, y similares en el proceso C2, es usualmente de -40 °C a 150 °C y con preferencia, de -10 °C a 120 °C. La temperatura de reacci6n en el proceso C2 puede ser de 10 °C a 50 °C.
Si bien el tiempo de reacci6n en el proceso C2 se puede ajustar de acuerdo con el ingrediente, el disolvente, la base, y similares en el proceso C2, es usualmente de 0,5 horas a 24 horas y con preferencia, de 0,5 horas a 10 horas.
El compuesto objeto (v) se prepara a partir de la mezcla de reacci6n despues de completar el proceso C2 de acuerdo con un metodo generalmente usado en el campo de las sintesis organicas. Por Ejemplo, cuando el compuesto objeto es un precipitado insoluble, el compuesto objeto se puede preparar por filtraci6n de la mezcla de reacci6n, seguido de lavado con un disolvente. Ademas, cuando el compuesto objeto no es un precipitado insoluble, el compuesto objeto se puede preparar usando liquidos no miscibles tales como disolvente organico y agua para separaci6n, separando una capa organica que incluye el compuesto objeto, seguido de lavado con agua o similares y secado (extracci6n).
El compuesto objeto preparado se puede separar y/o purificar lo necesario. Para tal metodo de separaci6n y/o refinamiento, se puede adoptar un metodo generalmente utilizado en el campo de las sintesis organicas. Como tal metodo de separaci6n y/o refinamiento, se puede mencionar un metodo en el que la recristalizaci6n, la reprecipitaci6n, la cromatografia, la eluci6n por el eluyente, y similares se combinan arbitrariamente. (2.,4. Metodo para la preparaci6n de los compuestos de la presente invenci6n -Metodo D)
De ahora en mas en la presente, se describira un Ejemplo de un metodo (metodo D) para la preparaci6n de los compuestos de la presente invenci6n representado por la f6rmula general (I) que es diferente del metodo antes mencionado. El metodo D es un metodo para la preparaci6n de los compuestos representado por la f6rmula general (I), seguido de preparaci6n de su sal. De acuerdo con este metodo, despues de disolver el compuesto representado por la f6rmula general (I) en el disolvente inerte, se puede preparar la sal haciendo que el hidr6xido de metal alcalino tales como hidr6xido de sodio e hidr6xido de potasio o sal de acido organico tales como 2-etilhexanoato de sodio reaccione con ella. Como los disolventes inertes en el metodo D, se pueden mencionar alcohol tales como etanol y 2-propanol, ester tales como acetato de etilo e acetato de isobutilo o cetona tales como acetona y metilisobutilcetona. Como la concentraci6n del hidr6xido usado, se pueden mencionar 0,1 N a 10 N, mientras que puede ser de 0,5 N a 5 N. El hidr6xido o la sal de acido organico usados se afaden al compuesto (I), por Ejemplo, por 1 equivalente en peso a 10 equivalentes en peso. La temperatura de reacci6n en el metodo D es usualmente de -40 °C a 150 °C y con preferencia, de -10 �C a 120 °C. El tiempo de reacci6n en el metodo D es usualmente de 0,1 horas a 24 horas y con preferencia, de 0,5 horas a 2 horas.
(2.5. Metodo para la preparaci6n del compuesto (II))
El compuesto representado por la f6rmula general (II) se puede preparar de acuerdo con el metodo descrito, por Ejemplo, en el documento WO 01/38325 y el metodo mostrado a continuaci6n (metodo E).
En las f6rmulas antes mencionadas, A, W, X, Y, Z, b, R1, R2 y R3 representan, respectivamente, una definici6n sin6nima a las mencionadas con anterioridad. Como un Ejemplo de E o E', se pueden mencionar un grupo hidroxilo, 5 un atomo de hal6geno u -OSO2R7 (R7 es un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo fenilo, un grupo tolilo o un grupo nitrofenilo). Como un E o E' mas especifico, se pueden mencionar un atomo de cloro o un atomo de bromo.
(2.5.1. Proceso El)
El proceso E1 es un proceso para la preparaci6n de un compuesto representado por la f6rmula general (X) por
10 halogenaci6n de un grupo terminal a del compuesto representado por la f6rmula general (IX). El proceso E1 se puede efectuar de acuerdo con un metodo llevado a cabo de forma constante en el campo de las sintesis organicas, y similares. El proceso E1 se lleva a cabo en general en un disolvente inerte. En el proceso E1, el compuesto representado por la f6rmula general (X) se puede preparar disolviendo el compuesto representado por la f6rmula general (IX) en disolvente tales como cloruro de metileno o cloroformo y afadiendo cloruro como NaClO, SOCI2
15 (cloruro de tionilo), PCl3 o POCl3 (oxicloruro de f6sforo) gota a gota en la soluci6n. Como el disolvente, se puede mencionar cloroformo y como un cloruro afadido gota a gota, se puede mencionar oxicloruro de f6sforo.
El compuesto (IX) se puede preparar adquiriendo productos comercializados. Entre los compuestos (IX), especificamente cuando el anillo de cinco miembros es un anillo oxazol, es preferible preparar el compuesto (IX') por 20 medio del siguiente proceso E1'.
El proceso E1' es un proceso para la preparaci6n del compuesto (IX') cuyo anillo de cinco miembros es un anillo oxazol a partir del compuesto (XIII) y el compuesto (XIv). El proceso E1' se puede llevar a cabo disolviendo el
compuesto (XIII) y el compuesto (XIv) en acidos, insuflando en gas clorhidrato para saturar y luego agitando. Por medio del proceso E1', el compuesto (IX') se puede preparar no s6lo cuando el anillo A es un anillo benceno o un anillo naftilo, sino cuando son, por Ejemplo, diversos anillos hidrocarbonados aromaticos o heterociclos aromaticos tales como un anillo, un anillo tiofeno y un anillo piridina.
Como los acidos usados para el proceso E1', se pueden mencionar acido inorganico tales como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido percl6rico y acido fosf6rico; acido de Bronsted tales como acido organico tales como acido acetico, acido f6rmico, acido oxalico, acido metansulf6nico, acido p-toluensulf6nico, acido canforsulf6nico, trifluoro acido acetico y acido trifluorometansulf6nico; acido de Le�is tales como cloruro de zinc, tetracloruro de estafo, tricloruro de boro, trifluoruro de boro y tribromuro de boro; o resina acida de intercambio i6nico. Estos acidos se pueden usar solos o como una mezcla de dos o mas tipos. El acido preferible entre estos acidos es el acido organico como acido acetico.
Si bien la temperatura de reacci6n en el proceso E1' se puede ajustar de acuerdo con el ingrediente, el disolvente, la base, y similares en el proceso E1', es usualmente de -40 °C a 150 °C y con preferencia, de -10 °C a 10 °C. Por Ejemplo, la temperatura en el tiempo de soplado en el gas clorhidrato puede ser, por Ejemplo, de -10 °C a 20 °C y la temperatura en el tiempo de agitaci6n puede ser de 20 °C a 40 °C. Si bien el tiempo de reacci6n en el proceso E1' se puede ajustar de acuerdo con el ingrediente, el disolvente, la base, y similares en el proceso E1', es usualmente de 0,5 horas a 24 horas y con preferencia, de 0,5 horas a 10 horas.
(2.5.2. Proceso E2)
El proceso E2 es un proceso para la preparaci6n del compuesto representado por la f6rmula general (XII) a partir del compuesto representado por la f6rmula general (X) y el derivado de carbazol representado por la f6rmula general (XI). El proceso E2 se puede efectuar de acuerdo con un metodo llevado a cabo de forma constante en el campo de las sintesis organicas, y similares. El proceso E2 se lleva a cabo en general en un disolvente inerte. El proceso E2 se puede llevar a cabo en presencia de una base. En tal caso, el compuesto (II) se puede disolver en un disolvente inerte, se puede afadir una base bajo agitaci6n o sin agitaci6n y luego el compuesto (Iv) se puede afadir bajo agitaci6n o sin agitaci6n.
Los disolventes inertes usados para el proceso E2 no estan limitados especificamente siempre y cuando sean inactivos contra la reacci6n antes mencionada. Como tales disolventes inertes, se pueden mencionar alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; eteres tales como eter dietilico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromaticos tales como tolueno y xileno; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulf6xidos tales como dimetilsulf6xido o agua. Entre estos disolventes inertes, se prefieren amidas tales como N,N-dimetilformamida o eteres tales como dioxano.
Como las bases usadas para el proceso E2, se pueden mencionar hidr6xido de metal alcalino tales como hidr6xido de sodio e hidr6xido de potasio; sal de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; hidruro metalico tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alc6xido metalico tales como met6xido de sodio, et6xido de sodio y terc-but6xido de potasio; o sal organica de metal alcalino tales como LDA, NaHMDS, KHMDS y LiHMDS. Estas bases se pueden usar solas o como una mezcla de dos o mas tipos. Entre estas bases, se prefieren metal alcalino tales como hidr6xido de sodio e hidr6xido de potasio, hidruro metalico tales como hidruro de sodio o sal de metal alcalino tales como carbonato de potasio. Como la cantidad de base en el proceso E2, se pueden mencionar 1-5 equivalentes molares en peso para el compuesto (X).
Si bien la temperatura de reacci6n en el proceso E2 se puede ajustar de acuerdo con el ingrediente, el disolvente, la base, y similares en el proceso E2, es usualmente de -40 °C a 150 °C y con preferencia, de -10 °C a 120 °C. La temperatura de reacci6n en el proceso E2 puede ser de 10 °C a 50 °C.
Si bien el tiempo de reacci6n en el proceso E2 se puede ajustar de acuerdo con el ingrediente, el disolvente, la base, y similares en el proceso E2, es usualmente de 0,5 horas a 24 horas y con preferencia, de 0,5 horas a 10 horas.
(2.5.3. Proceso E3)
El proceso E3 es un proceso (proceso de halogenaci6n de grupo hidroxilo) para la preparaci6n del compuesto representado por la f6rmula general (II) a partir del compuesto representado por la f6rmula general (XII). El proceso E3 se puede efectuar de acuerdo con un metodo llevado a cabo de forma constante en el campo de las sintesis organicas, y similares. En el proceso E3, el compuesto representado por la f6rmula general (X) se puede preparar disolviendo el compuesto representado por la f6rmula general (IX) en disolvente tales como cloruro de metileno o cloroformo y afadiendo cloruro tales como NaCIO, SOCl2 (cloruro de tionilo), PCl3 o POCl3 (oxicloruro de f6sforo) gota a gota en la soluci6n. Como el disolvente, se puede mencionar cloruro de metileno y como un cloruro afadido gota a gota, se puede mencionar cloruro de tionilo.
(2.6. Metodo para la preparaci6n del compuesto (III) y compuesto (Iv))
El compuesto representado por la f6rmula general (III) y el compuesto representado por la f6rmula general (Iv) o la f6rmula general (Iv') se pueden preparar de acuerdo con el metodo descrito, por Ejemplo, en el documento DE2243574 y el metodo mostrado a continuaci6n (metodo F).
En la f6rmula antes mencionada, v, W y R3 representan, respectivamente, una definici6n sin6nima a las mencionadas con anterioridad. Como un Ejemplo de E, se pueden mencionar un grupo hidroxilo, un atomo de hal6geno u -OSO2R7 (R7 es un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo fenilo, un grupo tolilo o un grupo nitrofenilo). Como un E mas especifico, se pueden mencionar un atomo de cloro o un atomo de bromo.
(2.6.1. Proceso F1)
El proceso F1 es un proceso para la preparaci6n del compuesto representado por la f6rmula general (III) a partir del compuesto representado por la f6rmula general (Xv) y el derivado de carbazol representado por la f6rmula general (vII). El proceso F1 se puede efectuar de acuerdo con un metodo llevado a cabo de forma constante en el campo de las sintesis organicas, y similares. El proceso F1 se lleva a cabo en general en un disolvente inerte. El proceso F1 se puede llevar a cabo en presencia de una base. En tal caso, el compuesto (Xv) se puede disolver en un disolvente inerte, se puede afadir una base bajo agitaci6n o sin agitaci6n y luego el compuesto (vII) se puede afadir bajo agitaci6n o sin agitaci6n.
Los disolventes inertes usados para el proceso F1 no estan limitados especificamente siempre y cuando sean inactivos contra la reacci6n antes mencionada. Como tales disolventes inertes, se pueden mencionar alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; eteres tales como eter dietilico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromaticos tales como tolueno y xileno amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulf6xidos tales como dimetilsulf6xido;
o agua. Estos disolventes inertes se pueden usar solos o como una mezcla de dos o mas tipos. Entre estos disolventes inertes, se prefieren amidas.
Como las bases usadas para el proceso F1, se pueden mencionar hidr6xido de metal alcalino tales como hidr6xido de sodio e hidr6xido de potasio; sal de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; hidruro metalico tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alc6xido metalico tales como met6xido de sodio, et6xido de sodio y terc-but6xido de potasio; o sal organica de metal alcalino tales como LDA, NaHMDS, KHMDS y LiHMDS. Estas bases se pueden usar solas o como una mezcla de dos o mas tipos. Entre estas bases, se prefiere hidr6xido de metal alcalino tales como hidr6xido de sodio e hidr6xido de potasio, hidruro metalico tales como hidruro de sodio o sal de metal alcalino tales como carbonato de potasio. Como la cantidad de la base en el proceso F1, se pueden mencionar 1-5 equivalentes molares en peso para el compuesto (Xv).
Si bien la temperatura de reacci6n en el proceso F1 se puede ajustar de acuerdo con el ingrediente, el disolvente, la base, y similares en el proceso F1, es usualmente de -40 �C a 150 °C y con preferencia, de -10 °C a 120 °C. La temperatura de reacci6n en el proceso F1 puede ser de 50 °C a 100 °C.
Si bien el tiempo de reacci6n en el proceso F1 se puede ajustar de acuerdo con el ingrediente, el disolvente, la base, y similares en el proceso F1, es usualmente de 0,5 horas a 24 horas y con preferencia, de 3 horas a 10 horas.
(3. Medicinas, y similares)
Los compuestos de la presente invenci6n son sustancias nuevas para las que se esperan diversas aplicaciones. Mas aun, los compuestos de la presente invenci6n, tal como se ejemplifica por medio de los Ejemplos que se describiran mas adelante, tienen un excelente efecto inhibidor de PPARy o un efecto inhibidor parcial de PPARy, asi como un efecto agonista de PPARa, funcionan como antagonistas o antagonistas parciales de PPARy y tambien funcionan como agonistas de PPARa. Los compuestos de la presente invenci6n tienen un excelente efecto de reducci6n del peso del tejido adiposo, un efecto hipoglucemiante y un efecto hipolipidemico. Ademas, los compuestos de la presente invenci6n son efectivos en la supresi6n del aumento del peso corporal, mejora de la resistencia a la insulina, supresi6n de la reducci6n de la tolerancia a la glucosa, supresi6n de la reducci6n de la sensibilidad a la insulina, y similares. Por ello, los compuestos de la presente invenci6n son de utilidad como agentes preventivos o agentes terapeuticos para higado graso, obesidad, anormalidad metab6lica lipidica, adiposidad visceral, diabetes, hiperlipemia, tolerancia alterada a la glucosa, hipertensi6n, enfermedad de higado graso no
alcoh6lico, esteatohepatitis no alcoh6lica, y similares. Los compuestos de la presente invenci6n son de utilidad como agentes preventivos o agentes terapeuticos especialmente para trastornos que involucran a PPAR como higado graso. Los compuestos de la presente invenci6n que funcionan como el antagonista o antagonista parcial de PPARy son de utilidad como agentes preventivos o agentes terapeuticos en especial para higado graso, obesidad, anormalidad metab6lica lipidica, adiposidad visceral, diabetes o tolerancia alterada a la glucosa. Ademas, los compuestos de la presente invenci6n que funcionan como agonistas de PPARa son de utilidad como agentes preventivos o agentes terapeuticos en especial para hiperlipemia o hipertensi6n.
Los compuestos de la presente invenci6n son de utilidad como agentes preventivos o agentes terapeuticos para una serie de condiciones clinicas basadas en la resistencia a la insulina, a saber, el sindrome metab6lico. El "sindrome metab6lico" representa un estado en el que coexisten una serie de condiciones clinicas tales como diabetes de tipo II en base a la resistencia a la insulina, hiperlipemia, visceral obesidad, higado graso, y similares y tambien se denomina un sindrome X, sindrome resistente a la insulina, sindrome de obesidad visceral o sindrome de factor de riesgo multiple.
Se sabe que los agonistas parciales y los antagonistas parciales ademas de agonistas y antagonistas estan presentes en general en el grupo receptor nuclear. Se denominan colectivamente "moduladores". Los compuestos de la presente invenci6n, tal como se ejemplifica en los Ejemplos que se describiran mas abajo, funcionan como antagonistas o antagonistas parciales del PPARy y tambien funcionan como agonistas de PPARa, de modo que la presente invenci6n tambien puede proporcionar moduladores de PPAR, en especial moduladores de PPARy o moduladores de PPARa.
Al tener los efectos antes mencionados, los compuestos de la presente invenci6n se pueden usar en la prevenci6n o la terapia de higado graso, obesidad, anormalidad de metabolismo lipidico, adiposidad visceral, diabetes, hiperlipemia, tolerancia alterada a la glucosa, hipertensi6n, enfermedad de higado graso no alcoh6lico o esteatohepatitis no alcoh6lica. Mas aun, los compuestos de la presente invenci6n se pueden usar para la preparaci6n de agentes preventivos o agentes terapeuticos para higado graso, obesidad, anormalidad metab6lica lipidica, adiposidad visceral, diabetes, hiperlipemia, tolerancia alterada a la glucosa, hipertensi6n, enfermedad de higado graso no alcoh6lico o esteatohepatitis no alcoh6lica.
Mas aun, las composiciones medicas (de ahora en mas en la presente, mencionadas ocasionalmente como "composiciones medicas de la presente invenci6n") incluyendo los compuestos de la presente invenci6n y un portador farmaceuticamente aceptable o similares son de utilidad como agentes preventivos o agentes terapeuticos para higado graso, obesidad, anormalidad metab6lica lipidica, adiposidad visceral, diabetes, hiperlipemia, tolerancia alterada a la glucosa, hipertensi6n, enfermedad de higado graso no alcoh6lica, esteatohepatitis no alcoh6lica, y similares.
A saber, por la presente memoria descriptiva, se puede proporcionar el uso de los compuestos de la presente invenci6n para la preparaci6n de composiciones medicas y, para describirlo mas especificamente, se puede proporcionar el uso de las composiciones medicas para la prevenci6n y la terapia de higado graso, obesidad, anormalidad metab6lica lipidica, adiposidad visceral, diabetes, hiperlipemia, tolerancia alterada a la glucosa, hipertensi6n, enfermedad de higado graso no alcoh6lico o esteatohepatitis no alcoh6lica. Ademas, por medio de la presente memoria descriptiva, se puede proporcionar el uso de los compuestos de la presente invenci6n para prevenir o tratar higado graso, obesidad, anormalidad metab6lica lipidica, adiposidad visceral, diabetes, hiperlipemia, tolerancia alterada a la glucosa, hipertensi6n, enfermedad de higado graso no alcoh6lico o esteatohepatitis no alcoh6lica.
Cuando los compuestos de la presente invenci6n se usan como los agentes preventivos o agentes terapeuticos antes mencionados, los compuestos se pueden administrar per se o se pueden mezclar con un portador farmaceuticamente aceptable o similares para administrar. Estos agentes preventivos o agentes terapeuticos se pueden preparar por medio de metodos conocidos en general. Como agentes para usar los compuestos de la presente invenci6n, se pueden mencionar agentes orales tales como comprimidos, capsulas, granulos, medicinas en polvo y jarabes; y agentes parenterales tales como soluciones inyectables y supositorios. Estos agentes se pueden administrar por via oral o parenteral.
Como un portador farmaceuticamente aceptable, se puede mencionar uno seleccionado arbitrariamente de vehiculo, diluyente, lubricante, aglutinante, disgregante, estabilizante y agente saborizante.
Como vehiculo, se pueden mencionar, por Ejemplo, vehiculo organico tales como derivado de azucar tales como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y sorbitol; derivado de almid6n tales como almid6n de maiz, almid6n de patata, almid6n alfa y dextrina; derivado celul6sico tales como celulosa cristalina; goma arabiga; dextrano; y vehiculo organico tal como pululano, asi como vehiculo inorganico como derivado de silicato tales como acido silicico anhidro liviano, silicato de aluminio sintetico, silicato de calcio y aluminometasilicato de magnesio; sal de acido fosf6rico tales como hidr6geno-fosfato de calcio; carbonato como carbonato de calcio; y sal de sulfato como sulfato de calcio.
Como el lubricante, se pueden mencionar, por Ejemplo, sal metalica de estearateo como estearato, estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; silice coloidal; ceras tales como silicato de magnesio y aluminio y cera de ballena; acido boracico; acido adipico; sal de sulfato como sulfato de sodio; glicol; acido fumarico; benzoato de sodio; leucina DL; sal s6dica de acido graso; sal de laurilsulfato tales como laurilsulfato de sodio y laurilsulfato de sodio y magnesio; silicatos tales como anhidrido silicico y silicato hidratado; y el derivado de almid6n antes mencionado.
Como el aglutinante, se pueden mencionar, por Ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, macrogol y compuestos iguales a los del vehiculo antes mencionado.
Como el disgregante, se pueden mencionar, por Ejemplo, derivado celul6sico tales como hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustituci6n, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa calcica y carboximetilcelulosa s6dica con puente interno; almidones quimicamente modificados y celulosas tales como carboximetilalmid6n, glicolato de almid6n s6dico y polivinilpirrolidona en puente.
Como el estabilizante, se pueden mencionar, por Ejemplo, esteres p-hidroxibenzoicos tales como metilparabeno y propilparabeno; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencilico y alcohol feniletilico; cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; acido deshidroacetico; y acido s6rbico. Como el agente saborizante, se pueden mencionar, por Ejemplo, endulzante, acidulante, aroma quimico, y similares. Como el diluyente, se pueden mencionar agua esteril, disolvente organico esteril, almid6n acuoso, o similares.
Los agentes de la presente invenci6n se pueden preparar usando los compuestos de la presente invenci6n o las composiciones medicas de la presente invenci6n de acuerdo con metodos conocidos en general. Los comprimidos se pueden preparar, por Ejemplo, comprimiendo la composici6n medica en la que los compuestos de la presente invenci6n y un portador en general conocido se mezclan con una maquina tableteadora. Las capsulas y los supositorios se pueden preparar, por Ejemplo, incluyendo los compuestos de la presente invenci6n o las composiciones medicas de la presente invenci6n en portadores con forma de capsulas, y similares. Los jarabes se pueden preparar, por Ejemplo, disolviendo los compuestos de la presente invenci6n o las composiciones medicas de la presente invenci6n en disolvente liquido como jarabe. Las medicinas en polvo tales como granulos se pueden preparar pulverizando los compuestos de la presente invenci6n o las composiciones medicas de la presente invenci6n por medios conocidos en general.
La dosis de los compuestos de la presente invenci6n se puede ajustar apropiadamente de acuerdo con los sintomas, la edad, el genero, el metodo de administraci6n, y similares. Por Ejemplo, en caso de una administraci6n oral, se pueden administrar el limite inferior de 0,001 mg/�g de peso (con preferencia, 0,01 mg/�g de peso) y el limite superior de 500 mg/�g de peso (con preferencia, 50 mg/�g de peso) en un momento. Ademas, en el caso de una administraci6n intravenosa, se pueden administrar el limite inferior de 0,005 mg/�g de peso (con preferencia, 0,05 mg/�g de peso) y el limite superior de 50 mg/�g de peso (con preferencia, 5 mg/�g de peso) en un momento. Como cantidad de dosis, se pueden administrar, por Ejemplo, una dosis a varias dosis por dia de acuerdo con los sintomas.
Los efectos farmacol6gicos tales como la actividad inhibidora de PPARy de los compuestos de la presente invenci6n se pueden medir usando el metodo de evaluaci6n farmacol6gico tal como se describe en los Ejemplos de ensayo que se describiran mas abajo o los metodos correspondientes.
Mientras que la presente invenci6n se describira mas abajo con mayor detalle usando Ejemplos, la presente invenci6n no esta limitada a esos Ejemplos.
Referencia 1
Referencia 1(a) Preparaci6n de N-6xido de 4,5-dimetil-2-feniloxazol
500 g de benzaldehido y 476 g de diacetilmonoxima se suspendieron en 1 L de acido acetico y se enfri6 en un bafo de hielo. A una temperatura interna de 7 °C, el gas cloruro de hidr6geno se insufl6 lentamente hasta saturaci6n. A temperatura ambiente, la mezcla se agit6 durante la noche. La mezcla de reacci6n se verti6 en 1,5 �g de hielo y se neutraliz6 con soluci6n de hidr6xido de sodio. El precipitado cristalino se aisl6 por filtraci6n y se lav6 con 1 L de agua y 1 L de eter diisopropilico. Los cristales obtenidos se disolvieron en 3 L de cloroformo y la materia insoluble se filtr6. El filtrado se sec6 con 200 g de sulfato de sodio anhidro, se filtr6 y el filtrado se concentr6 al vacio. 3 L de IPE se afadieron al residuo para cristalizar, el cristal se aisl6 por filtraci6n, se sec6 a presi6n reducida a 50 °C durante 1 hora y se prepararon 440 g del compuesto objeto. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) o ppm: 2,22 (3H, d) 2,36 (3H, d) 7,41-7,52 (3H, m) 8,44-8,49 (2H, m)
Referencia 1(b)
383 g de oxicloruro de f6sforo se afadi6 lentamente gota a gota en soluci6n en cloroformo (2 L) de 430 g de N-6xido de 4,5-dimetil-2-feniloxazol. Despues de la adici6n gota a gota, la soluci6n se agit6 durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n se concentr6 al vacio y se afadieron 2 L de acetato de etilo al residuo. La soluci6n anterior de acetato de etilo se afadi6 a la soluci6n mixta de 2 L de agua helada y 1,2 L de soluci6n al 25� de hidr6xido de sodio bajo agitaci6n. El liquido se separ6 y la capa de acetato de etilo se lav6 con 1 L de salmuera y se sec6 con 300 g de sulfato de sodio anhidro. Despues de filtraci6n al vacio, el filtrado se concentr6. Etanol:n-hexano = 1:10 (1,1 L) se afadi6 al residuo cristalino y luego se filtr6. El cristal se sec6 a presi6n reducida a 40 °C durante 1 hora, se prepararon 321 g del compuesto objeto.1H-RMN (400 MHz, CDCl3) o ppm: 2,43 (3H, s) 4,56 (2H, s) 7,42-7,46 (3H, m), 7,98-8,02 (2H, m)
Referencia 1(c)
311 g de 4-(clorometil)-5-metil-2-feniloxazol, 277 g de alcohol vainillilico y 415 g de carbonato de potasio en polvo se afadieron a 1 L de N,N-dimetilformamida y se agitaron a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se enfri6 hasta temperatura ambiente y se afadieron 2,5 L de agua helada se afadi6 a la mezcla de reacci6n bajo agitaci6n. El precipitado cristal se filtr6 y se lav6 con 1 L de agua y 0,5 L de IPE. El cristal obtenido se disolvi6 por calentamiento en 2 L de alcohol isopropilico. Una parte de la materia insoluble se filtr6 y el filtrado se agit6 durante la noche. El precipitado cristal se aisl6 por filtraci6n y se lav6 con 0,5 L de alcohol isopropilico. El cristal obtenido se sec6 a presi6n reducida y se prepararon 325 g del compuesto objeto. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) o ppm: 1,77 (1H, d) 2,41 (3H, s) 3,88 (3H, s) 4,63 (2H, d) 5,05 (2H, s) 6,87 (1H, dd) 6,95 (1H, d) 7,02 (1H, d) 7,40-7,47 (3H, m) 7,98-8,03 (2H, m)
Referencia 1(d) Preparaci6n de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazol
315 g de (4-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-3-metoxifenil)metanol se suspendieron en 1,5 L de cloruro de metileno y se afadi6 cloruro de tionilo gota a gota mientras se enfriaba en un bafo de hielo. Despues de la adici6n gota a
5 gota, la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se verti6 en mezcla de 1,8 L de soluci6n de hidr6xido de sodio 2 N y 1,8 �g de hielo, se agit6 durante 15 minutos y se separ6. La capa organica se lav6 con 1 L de salmuera y se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de filtraci6n, el filtrado se concentr6 al vacio. Etanol:hexano = 1:10 (1,65 L) se afadi6 al residuo cristalino y se aisl6 por filtraci6n. El cristal se sec6 a presi6n reducida y se prepararon 307 g del compuesto objeto.
10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 2,44 (3H, s) 3,76 (3H, s) 4,72 (2H, d) 4,99 (2H, s), 6,99 (1H, dd) 7,07 (1H, d) 7,11 (1H, d) 7,48-7,57 (3H, m) 7,91-7,98 (2H, m)
Referencia 2
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de las referencias 1(a) a 1(d) usando furfural en lugar de benzaldehido en la referencia 1(a). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 2,41 (3H, s) 3,76 (3H, s) 4,72 (2H, d) 4,97 (2H, s) 6,71 (1H, dd) 6,98 (1H, dd)
20 6,71 (1H, dd) 6,98 (1H, dd) 7,06 (1H, d) 7,08 (1H, d) 7,11 (1H, dd) 7,91 (1H, dd)
Referencia 3
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de las referencias 1(a) a 1(d) usando 2tiofenaldehido en lugar de benzaldehido en la referencia 1(a). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 2,41 (3H, s) 3,76 (3H, s) 4,72 (2H, d) 4,95 (2H, s) 6,98 (1H, dd) 7,07 (1H, m) 7,08 (1H, dd) 7,21 (1H, dd) 7,66 (1H, dd) 7,77 (1H, dd)
Referencia 4
35 El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de las referencias 1(a) a I(d) usando 4piridincarboxaldehido en lugar de benzaldehido en la referencia 1(a).1H-RMN (400 MHz, CDCl3) o ppm: 2,45 (3H, s) 3,89 (3H, s) 4,57 (2H, d) 5,07 (2H, s) 6,92 (1H, dd) 6,94 (1H, d) 7,01 (1H, d) 7,85 (2H, dd) 8,72 (2H, dd)
Referencia 5 Preparaci6n de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniltiazol
5 El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de las referencias 1(c) a 1(d) usando 4(clorometil)-5-metil-2-feniltiazol preparado por el metodo descrito en Tetrahedron Letters (2004, volumen 45, P69) en lugar de 4-(clorometil)-5-metil-2-feniloxazol en la referencia 1(c).
10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 2,50 (3H, s) 3,76 (3H, s) 4,72 (2H, d) 5,13 (2H, s) 6,99 (1H, dd) 7,06 (1H, d) 7,14 (1H, d) 7,45-7,52 (3H, m) 7,85-7,91 (2H, m)
Referencia 6
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de las referencias 1(c) a 1(d) usando 5(bromometil)-4-metil-2-feniltiazol asequible en comercios en lugar de 4-(clorometil)-5-metil-2-feniloxazol en la referencia 1(c).
20 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 2,50 (3H, s) 3,76 (3H, s) 4,72 (2H, d) 5,13 (2H, s) 6,99 (1H, dd) 7,06 (1H, d) 7,14 (1H, d) 7,45-7,52 (3H, m) 7,85-7,91 (2H, m)
Referencia 7
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de las referencias 1(c) a 1(d) usando alcohol 4-hidroxibencilico en lugar de alcohol vainillilico en la referencia 1(c). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 2,45 (3H, s) 4,73 (2H, d) 5,02 (2H, s) 7,05 (2H, d) 7,39 (2H, d) 7,50-7,56 (3H,
30 m) 7,92-7,97 (2H, m)
Referencia 8
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de las referencias 1(a) a 1(d) usando furfural en lugar de benzaldehido en la referencia 1(a) y usando alcohol 3-hidroxi-4-metoxibencilico en lugar de alcohol vainillilico usado en la referencia 1(c). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 2,42 (3H, s) 3,76 (3H, s) 4,71 (2H, d) 4,96 (2H, s) 6,71 (1H, dd) 6,98 (1H, dd)
40 6,71 (1H, dd) 6,96 (1H, dd) 7,02 (1H, dd) 7,11 (1H, d) 7,18 (1H, d) 7,91 (1H, dd)
Referencia 9 Preparaci6n de 4-(aliloxi)-9H-carbazol
138 g de carbonato de potasio se afadieron a una soluci6n en N,N-dimetilformamida (500 mL) de 121,9 g de 4hidroxicarbazol. Bajo agitaci6n, se afadieron 88,6 g de bromuro de alilo y la mezcla de reacci6n se agit6 a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacci6n se dej6 enfriar, se afadieron 3,5 L de agua y se extrajo dos veces con 1 L de acetato de etilo. La capa organica combinada se lav6 con 1 L de salmuera y se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de filtraci6n, el filtrado se concentr6 al vacio. El residuo se purific6 por NH cromatografia en gel de silice (acetato de etilo:-hexano = 1:1) y se prepararon 129 g del compuesto objeto. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) o ppm: 4,79 (2H, d) 5,35 (1H, dd) 5,56 (1H, dd) 6,18-6,28 (1H, m) 6,66 (1H, d) 7,01 (1H, d) 7,21-7,26 (1H, m) 7,30 (1H, dd) 7,34-7,41 (2H, m) 7,97 (1H, br) 8,35 (1H, d)
Referencia 10
Referencia 10(a) Preparaci6n de acido (R)-2-bromobutirico
25 g de acido D-2-aminobutirico y 105 g de KBr se disolvieron en soluci6n 1,25 M de acido sulfurico (588 mL) a temperatura ambiente. La soluci6n se enfri6 hasta una temperatura interna de aproximadamente -5 �C y la soluci6n de 25,7 g de nitrito de sodio se afadi6 gota a gota a una temperatura interna de aproximadamente -5 °C a -3 °C durante 1 hora. La soluci6n se agit6 a una temperatura interna de aproximadamente -5 °C durante 1,5 hora. La mezcla de reacci6n se extrajo con acetato de etilo, se lav6 3 veces con agua, se lav6 con salmuera y se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de filtraci6n, el filtrado se concentr6 al vacio, el aceite residual se destil6 a presi6n reducida y se prepararon 17,6 g del compuesto objeto en forma de un aceite incoloro. p. e.: 100 °C (9 Torr)1H-RMN (400 MHz, CDCl3) o ppm: 1,07 (3H, t) 2,04 (1H, dq) 2,13 (1H, dq) 4,20 (1H, t)
Referencia 10(b)
Se afadieron 0,45 mL de acido sulfurico a soluci6n etan6lica (70 mL) de 7,0 g de acido (R)-2-bromobutirico a temperatura ambiente y se calent6 a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacci6n se enfri6 hasta temperatura ambiente y se verti6 en agua helada (140 mL). La soluci6n se extrajo 3 veces con acetato de etilo. El extracto combinado se lav6 secuencialmente con soluci6n saturada de hidr6geno-carbonato de sodio y salmuera y se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de filtraci6n, el filtrado se concentr6 al vacio y 7,47 g del compuesto objeto se prepar6 en forma de un aceite incoloro. Pureza 6ptica 96�ee (HPLC) Columna: CHIRALCEL OB-H 0,46x25cm (Daicel Chemical Industries, Ltd.) Eluato: n-hexano:2-propanol = 90:10 Tasa de flujo: 0,5 mL/min
Temperatura: 35 °C Detecci6n: Uv 230 nm 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) o ppm: 1,03 (3H, t) 1,30 (3H, t) 2,02 (1H, dq) 2,11 (1H, dq) 4,16 (1H, dd) 4,24 (2H, dq)
Referencia 11 Preparaci6n de (S)-2-bromobutirato de etilo
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de las referencias 10(a) a 10(b) usando acido L-2-aminobutirico en lugar de acido D-2-aminobutirico en la referencia 10(a). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) o ppm: 1,30 (3H, t) 1,83 (1H, d) 4,23 (1H, dq) 4,35 (2H, q)
Referencia 12
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la de la referencia 10(b) usando acido (R)2-bromopropi6nico asequible en comercios en lugar de acido (R)-2-bromobutirico en la referencia 10(b).
Referencia 13
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la de la referencia 10(b) usando acido (S)2-bromopropi6nico asequible en comercios en lugar de acido (R)-2-bromobutirico en la referencia 10(b).
Referencia 14
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las delas referencias 10(a) a 10(b) usando D-valina en lugar de acido D-2-aminobutirico en la referencia 10(a). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) o ppm: 1,04 (3H, d) 1,11 (3H, d) 1,30 (3H, t) 2,24 (1H, q) 4,06-4,14 (1H, m) 4,24 (2H, m)
Referencia 15
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de las referencias 10(a) a 10(b) usando L-valina en lugar de acido D-2-aminobutirico en la referencia 10(a).
Referencia 16 Preparaci6n de (R)-2-bromo-valerato de etilo
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de las referencias 10(a) a 10(b) usando D-norvalina en lugar de acido D-2-aminobutirico en la referencia 10(a).5 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) o ppm: 0,95 (3H, t) 1,30 (3H, t) 1,33-1,54 (2H, m) 1,93-2,10 (2H, m) 4,16-4,27 (1H, m) 4,24 (3H, m)
Referencia 17
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de las referencias 10(a) a 10(b) usando L-norvalina en lugar de acido D-2-aminobutirico en la referencia 10(a).
15 Referencia 18
Se afadieron 4,35 g de carbonato de potasio a una soluci6n en N,N-dimetilformamida (15 mL) de 1 g de 4
20 hidroxicarbazol y 4,72 g de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo y se agit6 a 90 °C durante 4 horas. La mezcla de reacci6n se dej6 enfriar hasta temperatura ambiente, luego se afadi6 agua helada y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto combinado se lav6 con salmuera y se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de filtraci6n, el filtrado se concentr6 al vacio. El residuo se purific6 por cromatografia en gel de silice NH (acetato de etilo:n-hexano = l:2) y se prepar6 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropionato de etilo. Se afadi6 soluci6n 5 N de
25 hidr6xido de sodio a la soluci6n etan6lica de 30 mL de 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropionato de etilo y se agit6 a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se dej6 enfriar hasta temperatura ambiente, luego se afadi6 acido clorhidrico 1 N para acidificar y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto combinado se lav6 con salmuera y se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de filtraci6n, el filtrado se concentr6 al vacio. El filtrado se cristaliz6 en eter diisopropilico y se aisl6 por filtraci6n, se lav6 con n-hexano, se sec6 a presi6n reducida y 1,18 g
30 del compuesto objeto se prepararon en forma de cristal amarillo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 1,71 (6H, s) 6,45 (1H, d) 7,06 (1H, d) 7,15 (1H, ddd) 7,23 (1H, dd) 7,35 (1H, ddd) 7,45 (1H, d) 8,20 (1H, d) 11,24 (1H, s) 13,10 (1H, s)
Referencia 19
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la de la referencia 11 usando 2bromopropionato de etilo en lugar de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo en la referencia 11.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 1,69 (3H, d) 5,03 (1H, q) 6,52 (1H, d) 7,07 (1H, d), 7,15 (1H, ddd) 7,26 (1H, dd) 7,35 (1H, ddd) 7,45 (1H, d) 8,21 (1H, d) 11,25 (1H, s) 13,08 (1H, br)
Referencia 20 Preparaci6n de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)butirico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la de la referencia 18 usando 2 bromobutirato de etilo en lugar de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo en la referencia 18.10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 1,15 (3H, t) 2,05-2,13 (1H, m) 4,89 (1H, t) 6,50 (1H, d) 7,07 (1H, d) 7,16 (1H, ddd) 7,26 (1H, dd) 7,35 (1H, ddd) 7,46 (1H, d) 8,21 (1H, d) 11,27 (1H, s) 13,03 (1H, br)
Referencia 21
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la de la referencia 18 usando abromofenilacetato de etilo en lugar de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo en la referencia 18. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 6,08 (1H, s) 6,63 (1H, d) 7,08 (1H, d) 7,17 (1H, ddd) 7,24 (1H, dd) 7,33-7,43
20 (2H, m) 7,44-7,51 (3H, m) 7,71 (2H, d) 8,31 (1H, d) 11,29 (1H, s) 13,28 (1H, br)
Referencia 22
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la de la referencia 18 usando 2bromoisovalerato de etilo en lugar de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo usado en la referencia 18. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 1,16 (3H, d) 1,21 (3H, d) 2,15-2,45 (1H, m) 4,74 (1H, d) 6,48 (1H, d) 7,07 (1H, d), 7,15 (1H, ddd) 7,25 (1H, dd) 7,35 (1H, ddd) 7,47 (1H, d) 8,21 (1H, d) 11,28 (1H, s) 13,06 (1H, br)
Referencia 23 Preparaci6n de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)valerico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la de la referencia 18 usando 2bromovalerato de etilo en lugar de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo en la referencia 18. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 0,99 (3H, t) 1,57-1,68 (2H, m) 1,95-2,13 (2H, m) 4,92 (1H, dd) 6,50 (1H, d) 7,07 (1H, d) 7,16 (1H, ddd) 7,26 (1H, dd) 7,35 (1H, ddd) 7,46 (1H, d) 8,19 (1H, d) 11,27 (1H, s) 13,03 (1H, br)
Referencia 24
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la de la referencia 18 usando 4bromobutirato de etilo en lugar de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo en la referencia 18. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 2,10-2,19 (2H, m) 2,55 (2H, t) 4,22 (2H, t) 6,68 (1H, d) 7,07 (1H, d) 7,15 (1H,
15 ddd) 7,29 (1H, dd) 7,34 (1H, ddd) 7,45 (1H, d) 8,14 (1H, d) 11,25 (1H, s) 12,19 (1H, br)
Referencia 25
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la de la referencia 18 usando 2bromocaproato de etilo en lugar de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo en la referencia 18. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 0,92 (3H, t) 1,35-1,47 (2H, m) 1,53-1,63 (2H, m) 2,00-2,13 (2H, m) 4,91 (1H, dd) 6,50 (1H, d) 7,07 (1H, d) 7,16 (1H, ddd) 7,26 (1H, dd) 7,35 (1H, ddd) 7,46 (1H, d) 8,19 (1H, d) 11,27 (1H, s) 13,05
25 (1H, br)
Referencia 26
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la de la referencia 18 usando 2bromoheptanato de etilo en lugar de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo en la referencia 18. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 0,88 (3H, t) 1,20-1,43 (4H, m) 1,55-1,66 (2H, m) 1,97-2,13 (2H, m) 4,91 (1H, dd) 6,49 (1H, d) 7,07 (1H, d) 7,15 (1H, ddd) 7,25 (1H, dd) 7,35 (1H, ddd) 7,46 (1H, d) 8,19 (1H, d) 11,27 (1H, s) 13,06 (1H, br)
Referencia 27
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la de la referencia 18 usando 2bromocaprilato de etilo en lugar de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo en la referencia 18. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 0,86 (3H, t) 1,20-1,35 (4H, m) 1,35-1,44 (2H, m) 1,55-1,64 (2H, m) 1,97-2,13 (2H, m) 4,91 (1H, dd) 6,49 (1H, d) 7,07 (1H, d) 7,15 (1H, ddd) 7,25 (1H, dd) 7,35 (1H, ddd) 7,46 (1H, d) 8,19 (1H, d)
15 11,27 (1H, s) 13,05 (1H, br)
Referencia 28
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la de la referencia 18 usando 5bromovalerato de etilo en lugar de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo en la referencia 18. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 1,77-1,87 (2H, m) 1,88-1,98 (2H, m) 2,37 (2H, t) 4,20 (2H, t) 6,68 (1H, d) 7,06 (1H, d) 7,14 (1H, ddd) 7,27 (1H, dd) 7,33 (1H, ddd) 7,44 (1H, d) 8,14 (1H, d) 11,23 (1H, s) 12,09 (1H, br)
Referencia 29
30 El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la de la referencia 18 usando 6bromocaproato de etilo en lugar de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo en la referencia 18.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 1,54-1,70 (4H, m) 1,87-1,97 (2H, m) 2,28 (2H, t) 4,19 (2H, t) 6,68 (1H, d) 7,06 (1H, d) 7,15 (1H, ddd) 7,25 (1H, dd) 7,31 (1H, ddd) 7,47 (1H, d) 8,14 (1H, d) 11,23 (1H, s) 12,03 (1H, br)
35 Referencia 30 Preparaci6n de acido 3-(9H-carbazol-4-iloxi)-2,2-dimetilpropi6nico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la de la referencia 18 usando 3cloropivalato de etilo y yoduro de potasio en lugar de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo en la referencia 18.5 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) o ppm: 1,49 (6H, s) 4,24 (1H, s) 6,64 (1H, d) 7,03 (1H, d), 721 (1H, ddd) 7,31 (1H, dd) 7,34-7,38 (2H, m) 8,04 (1H, br) 8,26 (1H, d) (no se observ6 prot6n de acido carboxilico)
Referencia 31
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la de la referencia 18 usando 4-cloro-2metilbutirato de etilo en lugar de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo en la referencia 18.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 1,22 (3H, m) 1,91-2,02 (1H, m) 2,19-2,29 (1H, m) 2,69-2,79 (1H, m) 4,18-4,29
15 (2H, m) 6,69 (1H, d) 7,07 (1H, d) 7,15 (1H, ddd) 7,29 (1H, dd) 7,34 (1H, ddd) 7,45 (1H, d) 8,14 (1H, d) 11,24 (1H, s) 12,25 (1H, br)
Ejemplo 1
Ejemplo 1(a)
Preparaci6n de 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}acetato de etilo
Se afadieron 18 mg de hidruro de sodio (60�) a una soluci6n de N,N-dimetilformamida (5 mL) de 107 mg de 2-(9Hcarbazol-4-iloxi)acetato de etilo y se agit6 a temperatura ambiente durante 20 minutos. Despues de ello, se afadieron 144 mg de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazol y se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se verti6 en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto
30 combinado se lav6 con salmuera y se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de filtraci6n, el filtrado se concentr6 al vacio, el residuo se cristaliz6 en metanol, se aisl6 por filtraci6n y se lav6 con metanol. El residuo se sec6 a presi6n reducida y se prepararon 107 mg del compuesto objeto en forma de cristal blanco.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) o ppm: 1,27 (3H, t) 2,37 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,25 (2H, q) 4,87 (2H, s) 5,05 (2H, s) 5,57 (2H, s) 6,64 (1H, d) 6,69 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,02 (1H, s) 7,20-7,45 (4H, m) 7,45-7,55 (3H, m) 7,64 (1H, d) 7,88-8,97 (2H, m) 8,34 (1H, d)
Ejemplo 1(b)
Preparaci6n de acido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}acetico
Se afadi6 1 mL de soluci6n 5 N de hidr6xido de sodio a tetrahidrofurano:metanol = 1:1 (10 mL) de 107 mg de 2-{9
10 [3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}acetato de etilo y se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se diluy6 con agua, se ajust6 a pH 3 por acido clorhidrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav6 con salmuera y se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de filtraci6n, el filtrado se concentr6 al vacio. Los cristales de residuo se aislaron por filtraci6n con acetato de etilo-eter diisopropilico, se sec6 a presi6n reducida y se prepararon 74 mg del compuesto objeto en forma de cristal amarillo
15 palido.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 2
20 Preparaci6n de acido 2-{9-[4-((2-(furan-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)metoxi)-3-metoxibencil]-9H-carbazol-4-iloxi}acetico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de los Ejemplos 1(a) a 1(b) usando 4((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-2-(furan-2-il)-5-metiloxazol preparado por la referencia 2 en lugar de 4-((425 (clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazol en el Ejemplo 1(a).
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 3
30 Preparaci6n de acido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi)-2-metil
Se afadieron 302 mg de hidruro de sodio (60�) a una soluci6n de N,N-dimetilformamida (30 mL) de 924 mg de
35 acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropi6nico, se agit6 a temperatura ambiente durante 20 minutos. Despues de ello, se afadieron 1,31 g de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazol y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se verti6 en agua, se ajust6 a pH3 con 1 N acido clorhidrico y se
extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto combinado se lav6 con salmuera y se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de filtraci6n, el filtrado se concentr6 al vacio, el residuo se purific6 por cromatografia en gel de silice (cloroformo:metanol = 50:1) y se prepararon 1,88 g del compuesto objeto en forma de polvo amarillo palido.
5 Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 4
Preparaci6n de acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}propi6nico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando acido 2-(9Hcarbazol-4-iloxi)propi6nico preparado por la referencia 19 en lugar de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropi6nico en el Ejemplo 3.
15 Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 5
Preparaci6n de acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}butirico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando acido 2-(9Hcarbazol-4-iloxi)butirico preparado por la referencia 20 en lugar de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropi6nico usado en el Ejemplo 3.
25 Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 6
Preparaci6n de acido (±)-2-{9-[4-((2-(furan-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)metoxi)-3-metoxi-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2fenilacetico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando acido 2-(9Hcarbazol-4-iloxi)-2-fenilacetico preparado por la referencia 21 en lugar de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-25 metilpropi6nico usado en el Ejemplo 3 y usando 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-2-(furan-2-il)-5-metiloxazol preparado por la referencia 2 en lugar de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazol.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
10 Ejemplo 7
Preparaci6n de acido 2-{9-[4-((2-(furan-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)metoxi)-3-metoxibencil]-9H-carbazol-4-iloxi}2-metil
15 El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando 4-((4-(clorometil)2-metoxifenoxi)metil)-2-(furan-2-il)-5-metiloxazol preparado por la referencia 2 en lugar de 4-((4-(clorometil)-2metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazol usado en el Ejemplo 3.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 8
Preparaci6n de acido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-(tiofen-2-il)-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando 4-((4-(clorometil)2-metoxifenoxi)metil)-2-(tiofen-2-il)-5-metiloxazol preparado por la referencia 3 en lugar de 4-((4-(clorometil)-2metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazol usado en el Ejemplo 3.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 9
Preparaci6n de acido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-(piridin-4-il)-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando 4-((4-(clorometil)2-metoxifenoxi)metil)-2-(piridin-4-il)-5-metiloxazol preparado por la referencia 4 en lugar de 4-((4-(clorometil)-2metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazol usado en el Ejemplo 3.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 10
Preparaci6n de acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-3-metil20 butirico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando acido2-(9Hcarbazol-4-iloxi)isovalerico preparado por la referencia 22 en lugar de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropi6nico 25 usado en el Ejemplo 3.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 1130 Preparaci6n de acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}valerico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando acido 2-(9Hcarbazol-4-iloxi)valerico preparado por la referencia 23 en lugar de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropi6nico usado en el Ejemplo 3.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 12
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando acido 4-(9Hcarbazol-4-iloxi)butirico preparado por la referencia 24 en lugar de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropi6nico usado en el Ejemplo 3.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 13
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando 4-((4(clorometil)fenoxi)metil)-5-metil-2-feniltiazol preparado por la referencia 7 en lugar de 4-((4-(clorometil)-2metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazol usado en el Ejemplo 3.
Los datos espectrales de 1H-RMNyMS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 14
Preparaci6n de acido 2-{9-[3-((2-(furan-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)metoxi)-4-metoxibencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil30 propi6nico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando 4-((5-(clorometil)2-metoxifenoxi)metil)-2-(furan-2-il)-5-metiloxazol preparado por la referencia 8 en lugar de 4-((4-(clorometil)-2metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazol usado en el Ejemplo 3.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 15
Preparaci6n de acido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando 4-((4-(clorometil)2-metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniltiazol preparado en la referencia 5 en lugar de 4-((4-(clorometil)-2metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazol usado en el Ejemplo 3.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 16
Preparaci6n de acido 2-{9-[3-metoxi-4-((4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil20 propi6nico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando 5-((4-(clorometil)2-metoxifenoxi)metil)-4-metil-2-feniltiazol preparado por la referencia 6 en lugar de 4-((4-(clorometil)-225 metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazol usado en el Ejemplo 3.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 17
30 Preparaci6n de acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}caproico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando acido 2-(9Hcarbazol-4-iloxi)caproico preparado por la referencia 25 en lugar de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropi6nico usado en el Ejemplo 3.
5 Los datos espectrales 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 18
Preparaci6n de acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}heptanoico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando acido 2-(9Hcarbazol-4-iloxi)heptanoico preparado por la referencia 26 en lugar de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropi6nico usado en el Ejemplo 3.
15 Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 19
Preparaci6n de acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}caprilico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando acido 2-(9Hcarbazol-4-iloxi)caprilico preparado por la referencia 27 en lugar de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropi6nico usado en el Ejemplo 3.
25 Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 20
Preparaci6n de acido 5-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}valerico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando acido5-(9Hcarbazol-4-iloxi)valerico preparado por la referencia 28 en lugar de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropi6nico usado en el Ejemplo 3.
5 Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 21
Preparaci6n de acido 6-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}caproico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando acido 6-(9Hcarbazol-4-iloxi)caproico preparado por la referencia 29 en lugar de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropi6nico usado en el Ejemplo 3.
15 Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 22
Preparaci6n de acido 3-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2,2-dimetil
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando acido 3-(9Hcarbazol-4-iloxi)-2,2-dimetilpropi6nico preparado por la referencia 30 en lugar de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2metilpropi6nico usado en el Ejemplo 3.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 23
Preparaci6n de acido 3-{9-[4-((2-(furan-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)metoxi)-3-metoxibencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2,230 dimetil-propi6nico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando acido 3-(9Hcarbazol-4-iloxi)-2,2-dimetilpropi6nico preparado por la referencia 30 en lugar de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2
metilpropi6nico usado en el Ejemplo 3 y usando4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-2-(furan-2-il)-5-metiloxazol preparado por la referencia 2 en lugar de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazol.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 24
Preparaci6n de acido 3-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-(tiofen-2-il)-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2,210 dimetil-propi6nico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando acido 3-(9Hcarbazol-4-iloxi)-2,2-dimetilpropi6nico preparado por la referencia 30 en lugar de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-215 metilpropi6nico usado en el Ejemplo 3 y usando 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-2-(tiofen-2-il)-5-metiloxazol preparado por la referencia en lugar de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazol.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
20 Ejemplo 25
Preparaci6n de acido 3-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2,2
25 El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando acido 3-(9Hcarbazol-4-iloxi)-2,2-dimetilpropi6nico preparado por la referencia 30 en lugar de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2metilpropi6nico usado en el Ejemplo 3 y usando 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-2-(piridin-4-il)-5 metiloxazol preparado por la referencia 4 en lugar de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazol.
30 Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 26
Preparaci6n de acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi)-2fenilacetico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando acido 2-(9Hcarbazol-4-iloxi)-2-fenilacetico preparado por la referencia 21 en lugar de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-25 metilpropi6nico usado en el Ejemplo 3.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 27
10 Preparaci6n de acido (±)-4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilbutirico
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que la del Ejemplo 3 usando acido 4-(9H15 carbazol-4-iloxi)-2-metilbutirico preparado por la referencia 31 en lugar de acido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2metilpropi6nico usado en el Ejemplo 3.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
20 Ejemplo 28 Preparaci6n de 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propionato de sodio
25 1,88 g de acido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propi6nico se suspendi6 en 30 mL de 2-propanol y se disolvi6 a 70 °C. 3,3 mL de soluci6n 1 N de hidr6xido de sodio se afadieron y se agit6 durante media hora. La mezcla de reacci6n se dej6 enfriar, el cristal precipitado se aisl6 por filtraci6n, se lav6 con 2-propanol, se sec6 a presi6n reducida, y se prepararon 1,66 g del compuesto objeto en forma de cristal blanco.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplos 29-37
Los compuestos de la tabla se prepararon del mismo modo que el Ejemplo 28.
Ejemplo 38
Preparaci6n de (S)-(+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}butirato de sodio
Ejemplo 38(a)
Preparaci6n de 9-{4-[(5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi]-3-metoxibencil}-4-(aliloxi)-9H-carbazol
15 6,05 g de hidruro de sodio (60�) se afadieron a una soluci6n en N,N-dimetilformamida (170 mL) de 35 g de 4(aliloxi)-9H-carbazol mientras se enfriaba en un bafo de hielo y se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de ello, se afadieron 49,4 g de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazol y se agitaron durante l hora. La mezcla de reacci6n se diluy6 con mezcla de acetato de etilo:-hexano = 1:1 (340 mL), se verti6 en agua helada (680 mL) y se agit6 durante 1 hora. El precipitado cristalino se aisl6 por filtraci6n y se lav6 con mezcla
20 de acetato de etilo:n-hexano = 1:1. El precipitado cristalino se sec6 a presi6n reducida y se prepararon 55,4 g del compuesto objeto en forma de cristal amarillo palido. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) o ppm: 2,35 (3H, s) 3,69 (3H, s) 4,82 (2H, ddd) 4,97 (2H, s) 5,37 (1H, ddt) 5,43 (2H, s) 5,58 (1H, ddt) 6,26 (1H, ddt) 6,63 (1H, dd) 6,69 (1H, d) 6,71 (1H, d) 6,90 (1H, d) 7,00 (1H, d) 7,22-7,44 (7H, m) 7,978,00 (2H, m) 8,40 (1H, d)
Ejemplo 38(b)
Preparaci6n de 9-{4-[(5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi]-3-metoxibencil}-9H-carbazol-4-ol
30 10 g de 9-{4-[(5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi]-3-metoxibencil}-4-(aliloxi)-9H-carbazol se suspendieron en soluci6n mixta (70 mL) de tetrahidrofurano-etanol = 4:1, se afadieron 986 mg de trifenilfosfina, 84 mg de acetato de paladio y 2,1 mL de acido f6rmico y se calentaron a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacci6n se dej6 enfriar y luego se concentr6 al vacio y el residuo se cristaliz6 en 10 mL de etanol. El precipitado cristalino se aisl6 por filtraci6n, se lav6
con etanol, se sec6 a presi6n reducida y se prepararon 8,96 g del compuesto objeto en forma de cristal amarillo palido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 2,37 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,87 (2H, s) 5,51 (2H, s) 6,55 (1H, dd) 6,62 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,02 (1H, d) 7,07 (1H, d) 7,16 (1H, dd) 7,21 (1H, dd) 7,36 (1H, ddd) 7,47-7,54 (3H, m) 7,58 (1H, d) 7,887,94 (2H, m) 8,19 (1H, d) 10,12 (1H, s)
Ejemplo 38(c)
Preparaci6n de (S)-(+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}butirato de etilo
Se afadieron 41 mg de hidruro de sodio (60�) una soluci6n en N,N-dimetilformamida (2,5 mL) de 500 mg de 9-(4[(5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi]3-metoxibencil}-9H-carbazol-4-ol mientras se enfriaba en un bafo de hielo y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de ello, se afadieron 239 mg de (R)-2-bromobutirato de etilo gota a gota a -5 °C y se agit6 durante 30 minutos. Se afadi6 agua a la mezcla de reacci6n y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto combinado se lav6 con salmuera y se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de filtraci6n, el filtrado se concentr6 al vacio, el residuo se purific6 por NH cromatografia en gel de silice (acetato de etilo:hexano = 1:4) y se prepararon 650 mg del compuesto objeto. Pureza 6ptica 95�ee (HPLC). Columna: CHIRALPAK AD-H 0,46xl5cm (Daicel Chemical Industries, Ltd.) Eluato: n-hexano:2-propanol = 90:10 Tasa de flujo: 0,7 mL/min Temperatura: 35 °C Detecci6n: Uv 230 nm [a]D28 +14,1°(c 1,01, CHCl3)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 1,14 (3H, t) 1,19 (3H, t) 2,10 (2H, q) 2,37 (s, 3H) 3,68 (s, 3H) 4,19 (2H, q) 4,87 (s, 2H) 5,06 (1H, t) 5,56 (s, 2H) 6,54 (1H, dd) 6,56 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,04 (1H, d) 7,23 (1H, dd) 7,28 (1H, d) 7,32 (1H, dd) 7,42 (1H, ddd) 7,47-7,54 (3H, m) 7,65 (1H, d) 7,88-7,94 (2H, m) 8,27 (1H, d)
Ejemplo 38(d)
Preparaci6n de acido (S)-(+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}butirico
440 mg de 2-{9-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}butirato de etilo se suspendieron en etanol (4,4 mL), se afadieron 175 IL de soluci6n 5 N de hidr6xido de sodio y se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacci6n se diluy6 con agua y se ajust6 a pH 3 con acido clorhidrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav6 con salmuera y se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de filtraci6n, el filtrado se concentr6 al vacio y se prepararon 420 mg del compuesto objeto en forma de un s6lido blanco. Pureza 6ptica 95�ee (HPLC). Columna: CHIRALCEL OD-H 0,46x25cm (Daicel Chemical Industries, Ltd.) Eluato: (n-hexano:2-propanol = 90:10) + 0,1� de acido trifluoroacetico Tasa de flujo: 0,8 mL/min Temperatura: 40 °C Detecci6n: Uv 230 nm
[a]D27 +9,36°(c 1,10, CHCl3) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 1,15 (3H, t) 2,05-2,14 (2H, m) 2,39 (s, 3H) 3,68 (s, 3H) 4,87 (s, 2H) 4,93 (1H, t) 5,59 (s, 2H) 6,54 (1H, dd) 6,57 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,04 (1H, d) 7,20-7,28 (2H, m) 7,33 (1H, dd) 7,41 (1H, dd) 7,487,54 (3H, m). 7,65 (1H, d) 7,89-7,94 (2H, m) 8,26 (1H, d) 13,08 (brd, 1H)
Ejemplo 38(e)
Preparaci6n de (S)-(+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}butirato de sodio
Se suspendieron 420 mg de acido (S)-(+)-2-{9-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencil]-9H-carbazol-4iloxi}butirico en 4,2 mL de acetato de etilo, se afadieron 125 mg de 2-etilhexanoato de sodio y se calent6 a reflujo durante 1 hora. Despues de enfriar, el precipitado cristalino se aisl6 por filtraci6n, se lav6 con acetato de etilo, se sec6 a presi6n reducida y se prepararon 437 mg del compuesto objeto en forma de cristal blanco. Pureza 6ptica 96�ee (HPLC). Columna: CHIRALCEL OD-H 0,46x25cm (Daicel Chemical Industries, Ltd.) Eluato: (n-hexano:2-propanol = 90:10) + 0,1� de acido trifluoroacetico Tasa de flujo: 0,8 mL/min Temperatura: 40 °C Detecci6n: Uv 230 nm [a]D28 + 14,3°(c 1,00, EtOH)
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 39
Preparaci6n de (S)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}propionato de sodio
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de los Ejemplos 38(c) a (e) usando (R)2-bromopropionato de etilo preparado por la referencia 12 en lugar de (R)-2-bromobutirato de etilo usado en el Ejemplo 38(c). Pureza 6ptica 99�ee (HPLC). Columna: CHIRALCEL OD-H 0,46X25cm (Daicel Chemical Industries, Ltd.) Eluato: (n-hexano:2-propanol = 80:10) + 0,1� de acido trifluoroacetico Tasa de flujo: 0,8 mL/min Temperatura: 40 °C Detecci6n: Uv 230 nm
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 40
Preparaci6n de (S)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-3-metil-butirato de sodio
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de los Ejemplos 38(c) a (e) usando (R)2-bromo-3-metilbutirato de etilo preparado por la referencia 14 en lugar de (R)-2-bromobutirato de etilo usado en el
5 Ejemplo 38(c). Pureza 6ptica 94�ee (HPLC). Columna: CHIRALCEL OD-H 0,46x25cm (Daicel Chemical Industries, Ltd.) Eluato: (n-hexano:2-propanol = 80:10) + 0,1� de acido trifluoroacetico Tasa de flujo: 0,8 mL/min Temperatura: 40 °C
10 Detecci6n: Uv 230 nm
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 41
15 Preparaci6n de (S)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}valerato de sodio
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de los Ejemplos 38(c) a (e) usando (R)2-bromo-valerato de etilo preparado por la referencia 16 en lugar de (R)-2-bromobutirato de etilo usado en el
20 Ejemplo 38(c). Pureza 6ptica 97�ee (HPLC). Columna: CHIRALCEL OD-H 0,46x25cm (Daicel Chemical Industries; Ltd.) Eluato: (n-hexano:2-propanol = 80:10) + 0,1� de acido trifluoroacetico Tasa de flujo: 0,8 mL/min Temperatura: 40 °C
25 Detecci6n: Uv 230 nm
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 42
30 Preparaci6n de (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-91-i-carbazol-4-iloxi}butirato de sodio
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de los Ejemplos 38(c) a (e) usando (S)2-bromo-butirato de etilo preparado por la referencia 11 en lugar de (R)-2-bromobutirato de etilo usado en el Ejemplo 5 38(c). Pureza 6ptica � 99�ee (HPLC).
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 43
10 Preparaci6n de (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}propionato de sodio
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las delos Ejemplos 38(c) a (e) usando (S)15 2-bromo-propionato de etilo preparado por la referencia 13 en lugar de (R)-2-bromobutirato de etilo usado en el Ejemplo 38(c). Pureza 6ptica 98�ee (HPLC).
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
20 Ejemplo 44
Preparaci6n de (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-3-metil-butirato de sodio
25 El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de los Ejemplos 38(c) a (e) usando (S)2-bromo-3-metilbutirato de etilo preparado por la referencia 15 en lugar de (R)-2-bromobutirato de etilo usado en el Ejemplo 38(c). Pureza 6ptica 98�ee (HPLC).
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 45 Preparaci6n de (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}valerato de sodio
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de los Ejemplos 38(c) a (e) usando (S)2-bromo-valerato de etilo preparado por la referencia 17 en lugar de (R)-2-bromobutirato de etilo usado en el Ejemplo 38(c). Pureza 6ptica 97�ee (HPLC).
10 Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 46
Preparaci6n de 4-((9-(4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-3-metoxibencil)-9H-carbazol-5-iloxi)metil)benzoato de sodio
Ejemplo 46(a)
Preparaci6n de 4-((9-(4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-3-metoxibencil)-9H-carbazol-5-iloxi)metil)benzoato de sodio
Se afadieron 47 mg de 2-bromometilbenzoato de metilo y 27 mg de carbonato de potasio (polvo) a una soluci6n en N,N-dimetilformamida (2 mL) de 98 mg de 9-{4-[(5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi]-3-metoxibencil}-9H-carbazol-4-ol y se agitaron a 90 °C durante 1 hora. Despues de la mezcla de reacci6n se dej6 enfriar, se afadi6 agua y luego se 25 extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav6 con salmuera y se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de
filtraci6n, el filtrado se concentr6 al vacio, el residuo se cristaliz6 en una pequefa cantidad de etanol, se aisl6 por filtraci6n con n-hexano, se sec6 a presi6n reducida y se prepararon 110 mg del compuesto objeto se prepar6.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 2,33 (3H, s) 3,67 (3H, s) 3,87 (3H, s) 4,87 (2H, s) 5,49 (2H, s) 5,57 (2H, s) 6,54 (1H, dd) 6,86 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,04 (1H, d) 7,20 (1H, dd) 7,29 (1H, d) 7,37 (1H, dd) 7,40 (1H, ddd) 7,48-7,53 (3H, m) 7,65 (1H, d) 7,75 (2H, d) 7,88-7,93 (2H, m) 8,05 (2H, d) 8,16 (1H, d)
Ejemplo 46(b)
Preparaci6n de 4-((9-(4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-3-metoxibencil)-9H-carbazol-5-iloxi)metil)benzoato de sodio
1 mL de soluci6n de hidr6xido de sodio 5 N se afadi6 a una soluci6n en tetrahidrofurano:metanol = 1:1 (20 mL) de 110 mg de 4-((9-(4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-3-metoxibencil)-9H-carbazol-5-iloxi)metil)benzoato de etilo y se agit6 a 70 �C durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se dej6 enfriar y se afadi6 agua. El precipitado cristalino se
15 aisl6 por filtraci6n y se lav6 con 2-propanol. El precipitado recolectado se sec6 a presi6n reducida y se prepararon 107 mg del compuesto objeto se prepar6 en forma de cristal blanco.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
20 Ejemplo 47
Preparaci6n de 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}benzoato de sodio
Ejemplo 47(a)
25 Preparaci6n de acido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}benzoico
3,53 g de acido 2-bromobenzoico, 2,23 g de yoduro de cobre, 1,63 g de clorhidrato de N,N-dimetilglicina y 15,2 g de carbonato de cesio se afadieron a una suspensi6n en 1,4-dioxano (50 mL) de 5,74 g de 9-{4-[(5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi]-3-metoxibencil}-9H-carbazol-4-ol y se calent6 a reflujo durante la noche. �cido clorhidrico 1 N se afadi6 a la mezcla de reacci6n, se extrajo con acetato de etilo y se lav6
5 con salmuera. El extracto se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de filtraci6n, el filtrado se concentr6 al vacio, el residuo se purific6 por cromatografia en gel de silice (acetato de etilo:n-hexano = 2:1) y se prepararon 1,4 g del compuesto objeto en forma de cristal blanco.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 2,38 (3H, s) 3,69 (3H, s) 4,88 (2H, s) 5,62 (2H, s) 6,57 (1H, d) 6,61 (1H, dd) 6,97 (2H, d) 7,07 (1H, d) 7,15 (1H, dd) 7,26 (1H, ddd) 7,37-7,54 (7H, m) 7,69 (1H, d) 7,88-7,93 (3H, m) 8,09 (1H, d)
10 12,91 (1H, s)
Ejemplo 47(b)
Preparaci6n de 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}benzoato de sodio
Se afadieron 260 Il de soluci6n 5 N de hidr6xido de sodio a una suspensi6n en 2-propanol 395 mg de acido 2-{9-[3metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazoliloxi-benzoico y se disolvi6 por calentamiento. El material insoluble se filtr6 y el filtrado se concentr6 al vacio. El residuo se cristaliz6 en etanol, se aisl6 por filtraci6n con n-hexano y se sec6 a presi6n reducida y se prepararon 395 mg del compuesto objeto se prepar6 en forma de
20 cristal blanco.
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 48
25 Preparaci6n de 3-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}benzoato de sodio
El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de los Ejemplos 47(a) a 47(b) usando acido 3-bromobenzoico en lugar de acido 2-bromobenzoico usado en el Ejemplo 47(a).
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 49
Preparaci6n de 4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}benzoato de sodio El compuesto objeto se prepar6 llevando a cabo la misma operaci6n que las de los Ejemplos 47(a) a 47(b) usando acido 4-bromobenzoico en lugar de acido 2-bromobenzoico usado en el Ejemplo 47(a).
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 50
Preparaci6n de (+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacetato de 10 sodio
Ejemplo 50(a)
Preparaci6n de (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacetato de 15 sodio
5,26 g de a-bromofenilacetato de etilo y 4,23 g de carbonato de potasio (polvo) se afadieron a una suspensi6n en N,N-dimetilformamida (50 mL) de 10,0 g de 9-{4-[(5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi]-3-metoxibencil}-9H-carbazol-4-ol 20 y se agitaron a 60 °C durante 2 horas. Despues de la mezcla de reacci6n se dej6 enfriar, se afadieron agua y etanol, el precipitado cristalino se aisl6 por filtraci6n y se prepararon 24 g de (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacetato de etilo (sin secar). Esto se disolvi6 en mezcla de etanol-tetrahidrofurano, se afadieron 4,1 mL de soluci6n 5 N de hidr6xido de sodio y se agit6 a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se dej6 enfriar y luego se ajust6 a pH 3 con acido clorhidrico 1 N, el precipitado
cristalino se aisl6 por filtraci6n, se lav6 con acetato de etilo, se sec6 a presi6n reducida y se prepararon 10,68 del compuesto objeto en forma de cristal blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 2,37 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,86 (2H, d) 5,56 (2H, s) 6,11 (1H, s) 6,54 (1H, dd) 6,70 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,03 (1H, d) 7,20-7,35 (3H, m) 7,39-7,55 (7H, m) 7,65 (1H, d) 7,70-7,75 (2H, m) 7,88-7,97 (2H, d) 8,37 (1H, d) 13,30 (1H, br)
Ejemplo 50(b)
Preparaci6n de 3-(2-(9-(4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-3-metoxibencil)-9H-carbazol-4-iloxi)-2-fenilacetil)-4-(S)benciloxazolidin-2-ona
Se afadieron 2,3 mL de cloruro de oxalilo a una soluci6n en 1,2-dicloroetano (100 mL) de 10,68 de acido 2-{9-[3metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacetico, luego se afadieron 5 gotas de N,N-dimetilformamida y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se concentr6 al vacio y se prepar6 cloruro de {9-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}fenilacetilo.
Se afadieron 9,1 mL de soluci6n 2,44 M en n-butil-litio -tetrahidrofurano gota a gota a una soluci6n en tetrahidrofurano (30 mL) de 3,92 g de (S)-4-bencil-2-oxazolidinona a -50 °C. La mezcla se agit6 a -50 °C durante 1 hora. Despues de ello, la soluci6n de cloruro de (±)-{9-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benz-4iloxi}fenilacetilo previamente preparado en tetrahidrofurano (30 mL) se afadi6 gota a gota a -50 °C. Despues de la adici6n gota a gota, la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante la noche. Se afadi6 agua a la mezcla de reacci6n y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav6 con salmuera y se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de filtraci6n, el filtrado se concentr6 al vacio, la mezcla diastereomerica preparada se purific6 por cromatografia en gel de silice de presi6n media (acetato de etilo:-hexano = 5:1) y se prepararon dos tipos de compuesto objeto, 1,52 g de compuesto A (primera fracci6n) y 1,2 g de compuesto B (segunda fracci6n), respectivamente, en forma de un polvo marr6n palido. Compuesto A 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 2,35 (3H, s) 3,03 (2H, d) 3,66 (3H, s) 4,28 (1H, dd) 4,36 (1H, dd) 4,67-4,73 (1H, m) 4,86 (2H, s) 5,58 (2H, s) 6,57 (1H, dd) 6,74 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,04 (1H, d) 7,17-7,32 (7H, m) 7,34 (1H, d) 7,39-7,54 (8H, m) 7,67 (1H, d) 7,70-7,74 (2H, m) 7,87-7,93 (2H, m) 8,27 (1H, d)
Compuesto B 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) o ppm: 2,36 (3H, s) 2,76-2,87 (2H, m) 3,67 (3H, s) 4,20 (1H, dd) 4,47 (1H, dd) 4,814,88 (3H, m) 5,56 (2H, s) 6,54 (1H, dd) 6,67-6,74 (3H, m) 6,94 (1H, d) 7,01-7,08 (3H, m) 7,15 (1H, dd) 7,20-7,36 (4H, m) 7,39-7,46 (1H, m) 7,48-7,60 (6H, m) 7,65 (1H, m) 7,79-7,84 (2H, m) 7,88-7,94 (2H, m) 8,37 (1H, d)
Ejemplo 50(c)
Preparaci6n de acido (+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2fenilacetico Se afadieron 880 mg de soluci6n al 30� de per6xido de hidr6geno a la soluci6n de 1,52 g de compuesto A (3-(2-(9(4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-3-metoxibencil)-9H-carbazol-4-iloxi)-2-fenilacetil)-4-(S)-benciloxazolidin-2-ona)
5 en tetrahidrofurano:agua = 4:1 (50 mL) mientras se enfriaba en un bafo de hielo y luego se afadieron 1,94 mL de soluci6n 1 M de hidr6xido de litio gota a gota. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se afadi6 soluci6n 1 M de sulfito de sodio a la mezcla de reacci6n. Despues de ello, el pH se ajust6 a pH 3 con acido clorhidrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav6 con salmuera y se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de filtraci6n, el filtrado se concentr6 al vacio, el residuo se purific6 por cromatografia en gel de
10 silice (acetato de etilo:n-hexano = 5:1) y se prepararon 980 mg de acido (+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacetico en forma de un polvo marr6n palido.
Ejemplo 50(d)
Preparaci6n de (+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacetato de 15 sodio
Se afadi6 soluci6n 0,5 N de hidr6xido de sodio (3,1 mL) a la soluci6n de 980 mg acido (+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacetico en 2-propanol (30 mL). El 2-propanol se elimin6 a
20 presi6n reducida, el residuo se recogi6 por filtraci6n con una pequefa cantidad de 2-propanol y se prepararon 850 mg del compuesto objeto en forma de un polvo marr6n palido. Pureza 6ptica �99�ee (HPLC) Columna: CHIRALPAK AD-H 0,46x15cm (Daicel Chemical Industries, Ltd.) Eluato: (n-hexano:2-propanol = 80:20) + 0,1� de acido trifluoroacetico
25 Tasa de flujo: 0,8 mL/min Temperatura: 40 °C Detecci6n: Uv 230 nm [a]D27 +31,8°(c 1,02, MeOH)
30 Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 51
Preparaci6n de (-)-2-(9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacetato de sodio
Ejemplo 51(a)
Preparaci6n de acido (-)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2fenilacetico
La misma operaci6n que la del Ejemplo 50(c) se llev6 a cabo usando 1,2 g del compuesto B (3-(2-(9-(4-((5-metil-2feniloxazol-4-il)metoxi)-3-metoxibencil)-9H-carbazol-4-iloxi)-2-fenilacetil)-4-(S)-benciloxazolidin-2-one) preparado por 10 el Ejemplo 50(b) y 750 mg de (-)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbaz ole-4-iloxi}-2fenilacetico se prepar6 en forma de un polvo marr6n palido.
Ejemplo 51(b)
Preparaci6n de (-)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacetato de 15 sodio
La misma operaci6n que la del Ejemplo 50(d) se llev6 a cabo usando 750 mg de acido (-)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacetico y se prepararon 750 mg del compuesto objeto en
20 forma de un polvo marr6n palido. Pureza 6ptica 98�ee (HPLC) Columna: CHIRALPAK AD-H 0,46x15cm (Daicel Chemical Industries, Ltd.) Eluato: (n-hexano:2-propanol = 80:20) + 0,1� de acido trifluoroacetico Tasa de flujo: 0,8 mL/min Temperatura: 40 �C
25 Detecci6n: Uv 230 nm [a]D21 -35,1°(c 1,03, MeOH) Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 52
Preparaci6n de (-)-4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butirato de 5 sodio
Ejemplo 52(a)
Preparaci6n de (S)-3-(4-(9-(4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-3-metoxibencil)-9H-carbazol-4-iloxi)-210 metoxibutanoil)-4-benciloxazolidin-2-ona
Se afadieron 2,2 mL de cloruro de oxalilo a la soluci6n de 10,0 g de acido (±)-4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2feniloxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butirico preparado por el Ejemplo 27 en 1,2-dicloroetano
15 (100 mL) y luego se afadieron 5 gotas de N,N-dimetilformamida y se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se concentr6 al vacio, y se prepar6 cloruro de (±)-4-(9-(4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-3metoxibencil)-9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilbutanoilo.
Se afadieron 9,1 mL de soluci6n 2,44 M de n-butil-litio en tetrahidrofurano gota a gota en la soluci6n de 3,59 g de
20 (S)-4-bencil-2-oxazolidinona en tetrahidrofurano (50 mL) a -50 °C. La soluci6n se agit6 a -50 °C durante 1 hora. Despues de ello, la soluci6n del cloruro de (±)-4-(9-(4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-3-metoxibencil)-9Hcarbazol-4-iloxi)-2-metilbutanoilo previamente preparado en tetrahidrofurano (50 mL) se afadi6 gota a gotaa -50 °C. Despues de la adici6n gota a gota, la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante la noche. Se afadi6 agua a la mezcla de reacci6n y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav6 con salmuera y se sec6 sobre sulfato de
25 sodio anhidro. Despues de filtraci6n, el filtrado se concentr6 al vacio y la mezcla diastereomerica se prepar6 como cristal. El cristal se aisl6 por filtraci6n con acetato de etilo-n-hexano y se prepararon 3,19 g del compuesto objeto (compuesto A) de diastere6mero individual (menos polar). El filtrado se concentr6 al vacio, el residuo concentrado se purific6 por cromatografia en gel de silice de presi6n media (acetato de etilo:-hexano = 5:l) y se prepararon 3,3 g del compuesto objeto (compuesto B) del otro diastere6mero (polar) como polvo.
Ejemplo 52(b)
Preparaci6n de acido 4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butirico 6pticamente activo
1,81 g de soluci6n al 30� de per6xido de hidr6geno se afadi6 a la soluci6n (75 mL) de 3,00 g de (S)-3-(4-(9-(4-((5metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-3-metoxibencil)-9H-carbazol-4-iloxi)-2-metoxibutanoil)-4-benciloxazolidin-2-ona
5 (compuesto B) preparado por el Ejemplo 52(a) en tetrahidrofurano:agua = 4:1 a -5 �C y luego se afadieron 6,4 mL de soluci6n 1 M de hidr6xido de litio gota a gota. Despues de la adici6n gota a gota, la soluci6n se agit6 durante 30 minutos y se afadi6 soluci6n 1 M de sulfito de sodio a la mezcla de reacci6n. Despues de ello, el pH se ajust6 a pH 3 con acido clorhidrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav6 con salmuera y se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de filtraci6n, el filtrado se concentr6 al vacio, el residuo se cristaliz6 en acetato de etilo,
10 se filtr6 con eter diisopropilico y se prepararon 2,1 g del acido 4-{9-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butirico 6pticamente activo en forma de cristal blanco.
Ejemplo 52(c)
Preparaci6n de (+)-4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butirato de 15 sodio
Se afadi6 2-etilhexanoato de sodio (479 mg) a la soluci6n de 1,5 g de acido 4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butirico preparado por el Ejemplo 52(b) en acetato de etilo (15 mL) a
20 temperatura ambiente. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el precipitado se aisl6 por filtraci6n, se lav6 con etanol, se sec6 a presi6n reducida y se prepararon 1,49 g del compuesto objeto en forma de polvo blanco. Pureza 6ptica �99�ee (HPLC) Columna: CHIRALPAK AD-H 0,46x 15cm (Daicel Chemical Industries, Ltd.) Eluato: (n-hexano:2-propanol = 80:20) + 0,1� de acido trifluoroacetico
25 Tasa de flujo: 0,8 mL/min Temperatura: 40 °C Detecci6n: Uv 230 nm [a]D25 -16,2°(c 0,45, MeOH)
30 Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1.
Ejemplo 53
Preparaci6n de (+)-4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butirato de sodio
Ejemplo 53(a)
Preparaci6n de acido 4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butirico 5 6pticamente activo
La misma operaci6n que la del Ejemplo 52(b) se llev6 a cabo usando 2,95 g de (S)-3-(4-(9-(4-((5-metil-2-feniloxazol4-i1)metoxi)-3-metoxibencil)-9H-carbazol-4-i1oxi)-2-metoxibutanoil)-4-benciloxazolidin-2-ona (compuesto A)10 preparado por el Ejemplo 52(a) y se prepararon 1,6 g de acido 4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butirico 6pticamente activo en forma de cristal blanco.
Ejemplo 53(b)
Preparaci6n de (+)-4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butirato de 15 sodio
La misma operaci6n que la del Ejemplo 52(c) se llev6 a cabo usando 1,5 g de acido 4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butirico preparado por el Ejemplo 53(a) y se prepararon 1,36 g
20 del compuesto objeto en forma de polvo blanco. Pureza 6ptica 98�ee (HPLC) Columna: CHIRALPAK AD-H 0,46x 15cm (Daicel Chemical Industries, Ltd.) Eluato: (n-hexano:2-propanol = 80:20) + 0,1� de acido trifluoroacetico Tasa de flujo: 0,8 mL/min Temperatura: 40 °C
25 Detecci6n: Uv 230 nm [a]D23 +12,9°(c 0,41, MeOH)
Los datos espectrales de 1H-RMN y MS se muestran en la tabla 1. Tabla 1. Estructura y propiedades de compuestos de Ejemplos
Ejemplo
Estructura Esterico 1H-RMN (400 MHz) MS(FAB) m/z: Aspecto
1
DMSO-d6: 2,37 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,87 (2H, d) 4,92 (2H, s) 5,57 (2H, s) 6,53 (1H, dd) 6,68 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,03 (1H, d) 7,21 (1H, dd) 725 (1H, d) 7,34 (1H, d) 7,41 (1H, ddd) 7,47-7,55 (3H, m) 7,63 (1H, d) 7,88-7,96 (2H, m) 8,34 (1H, d) 13,09 (1H, br) 549 (M+H)+ cristal amarillo palido
2
DMSO-d6: 2,34 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,84 (2H, s) 4,92 (2H, s) 5,57 (2H, s) 6,53 (1H, dd) 6,60-6,70 (2H, m) 6,92 (1H, d) 7,02 (1H, d) 7,07 (1H, d) 7,22 (1H, dd) 7,28 (1H, d) 7,35 (1H, dd) 7,41 (1H, dd) 7,63 (1H, d) 7,88 (1H, s) 8,34 (1H, d) 13,11 (1H, br) 539 (M+H)+ cristal amarillo palido
3
DMSO-d6: 1,73 (6H, s) 2,37 (3H, s) 3,68 (3H, s) 4,87 (2H, s) 5,55 (2H, s) 6,50 (1H, d) 6,55 (1H, dd) 6,94 (1H, d) 7,04 (1H, d) 7,21 (1H, dd) 7,25 (1H, d) 7,30 (1H, dd) 7,41 (1H, dd) 7,48-7,55 (3H, m) 7,63 (1H, d), 7,88-7,98 (2H, m) 8,26 (1H, d) 13,16 (1H, br) 577 (M+H)+ polvo amarillo palido
4
(±) DMSO-d6: 1,70 (3H, d) 2,37 (3H, s) 3,68 (3H, s) 4,87 (2H, s) 5,07 (1H, q) 5,56 (2H, s) 6,53 (1H, dd) 6,59 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,04 (1H, d) 7,21 (1H, dd) 7,26 (1H, dd) 7,33 (1H, dd) 7,41 (1H, dd) 7,48-7,54 (3H, m) 7,63 (1H, d) 7,90 (1H, d) 7,92 (1H, d) 8,27 (1H, d) 13,08 (1H, br) 563 (M+H)+ cristal blanco
5
(±) DMSO-d6: 1,15 (3H, t) 2,05-2,14 (2H, m) 2,39 (s, 3H) 3,68 (s, 3H) 4,87 (s, 2H) 4,93 (1H, t) 5,59 (s, 2H) 6,54 (1H, dd) 6,57 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,20-7,28 (2H, m) 7,33 (1H, dd) 7,41 (1H, dd) 7,48-7,54 (3H, m) 7,65 (1H, d) 7,89-7,94 (2H, m) 8,26 (1H, d) 13,08 (brd, 1H) 577 (M+H)+ cristal blanco
6
(±) DMSO-d6: 2,34 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,84 (2H, d) 5,56 (2H, s) 6,11 (1H, s) 6,53 (1H, dd) 6,65-6,73 (2H, m) 6,91 (1H, d) 7,03 (1H, d) 7,07 (1H, d) 7,20-7,36 (3H. m) 7,38-7,52 (4H, m) 7,65 (1H, d) 7,69-7,76 (2H, m) 7,89 (1H, s) 8,37 (1H, d) 13,30 (1H, br) 615 (M+H)+ cristal amarillo palido
7
DMSO-d6: 1,73 (6H, s) 2,34 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,84 (2H, d) 5,55 (2H, s) 6,48-6,57 (2H, m) 6,66-6,73 (1H, s) 6,90-6,97 (1H, m) 7,00-7,14 (2H, m) 7,18-7,33 (3H, m) 7,41 (1H, d) 7,63 (1H, d) 7,88 (1H d) 8,26 (1H, d) 13,14 (1H, br) 567 (M+H)+ polvo blanco
8
DMSO-d6: 1,71 (6H, s) 2,34 (3H, s) 3,68 (3H, s) 4,83 (2H, s) 5,55 (2H, s) 6,50-6,56 (2H, m) 6,92 (1H, d) 7,04 (1H, s) 7,18-7,31 (4H, m) 7,40 (1H, t) 7,62 (2H, d) 7,74 (1H, d) 8,25 (1H, d) 8,61 (1H, s) 583 (M+H)+ polvo amarillo palido
9
DMSO-d6: 1,73 (6H, s) 2,41 (3H, s) 3,69 (3H, s) 4,91 (2H,) 5,57 (2H, s) 6,50 (1H, d) 6,54 (1H, dd) 6,94 (1H,d) 7,05 (1H, d) 7,19-7,32 (3H, m) 7,41 (1H, dd) 7,65 (1H, d) 7,82 (2H, d) 8,26 (1H, d) 8,72 (2H, d) 578 (M+H)+ cristal blanco
10
(±) DMSO-d6: 1,16 (3H, d) 1,22 (3H, d) 2,37 (3H, s) 2,38-2,46 (1H, m) 3,68 (3H, s) 4,78 (1H, d) 4,87 (2H, s) 5,57 (2H, s) 6,54 (1H, dd) 6,55 (2H, d) 6,94 (1H, d) 7,05 (1H, d) 7,24 (1H, dd) 7,26 (1H, d) 7,32 (1H, dd) 7,41 (1H, dd) 7,49-7,53 (m, 3H) 7,65 (1H, d) 7,88-7,94 (2H, m) 8,27 (1H. d) 13,08 (1H, br) 591 (M+H)+ cristal blanco
11
(±) DMSO-d6: 1,00 (3H, t) 1,58-1,68 (2H, m) 1,96-2,13 (2H, m) 2,37 (3H, s) 3,68 (3H, s) 4,87 (2H, s) 4,95 (1H, t) 5,56 (2H, s) 6,54 (1H, dd) 6,57 (1H, d) 694 (1H, d) 7,05 (1H, d) 7,22 (1H, dd) 7,26 (1H. d) 7,33 (1H, dd) 7,41 (1H, dd) 7,49-7,53 (m, 3H) 7,67 (d, 1H) 7,88-7,95 (2H, m) 8,24 (1H, d) 13,06 (1H, br) 591 (M+H)+ cristal blanco
12
DMSO-d6: 2,15 (2H, m) 2,37 (3H, s) 2,56 (2H, t) 3,67 (3H, s) 425 (2H, t) 4,87 (2H, s) 5,56 (2H, s) 6,52 (1H, dd) 6,76 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,03 (1H, d) 7,19-7,27 (2H. m) 7,32-7,43 (2H, m) 7,45-7,55 (3H, m) 7,63 (1H, d) 7,88-7,94 (2H, m) 8,19 (1H, d) 12,17 (1H, br) 577 (M+H)+ cristal blanco
13
DMSO-d6: 1,73 (6H, s) 2,39 (3H, s) 4,91 (2H. s) 5,56 (2H, s) 6,49 (1H, d) 6,92 (2H, d) 7,15 (2H, d) 7,18-7,32 (3H, m) 7,40 (1H, dd) 7,47-7,54 (3H, m) 7,63 (1H, d) 7,88-7,95 (2H, m) 8,25 (1H, d) 13,13 (1H, br) 547 (M+H)+ polvo marr6n palido
14
DMSO-d6: 1,72 (6H, s) 2,27 (3H, s) 3,66 (3H, s) 4,88 (2H, s) 5,52 (2H, s) 6,49 (1H, d) 6,61 (1H, dd) 6,71 (1H, dd) 6,83 (1H, d) 7,07-7,14 (2H, m) 7,16 7,30 (3H, m) 7,37 (1H, dd) 7,60 (1H, d) 7,92 (1H, d) 8,24 (1H, d) 13,15 (1H, br) 567 (M+H)+ cristal amarillo palido
15
DMSO-d6: 1,73 (6H, s) 2,44 (3H, s) 3,67 (3H, s) 5,00 (2H, s) 5,55 (2H, s) 6,50 (1H, d) 6,55 (1H, d) 6,98 (1H, d) 7,04 (1H, d) 7,21 (1H, t) 7,24 (1H, d) 7,30 (1H, dd) 7,41 (1H, dd) 7,44-7,52 (3H, m) 7,90 (2H, m) 7,80-8,26 (1H, d) 13,13 (1H, br) 593 (M+H)+ cristal blanco
16
DMSO-d6: 1,72 (6H, s) 2,35 (3H, s) 3,70 (3H, s) 5,17 (2H,s) 5,55 (2H, s) 6,50 (1H, d) 6,53 (1H, dd) 6,92 (1H, d) 7,05 (1H, d) 7,21 (1H, dd) 7,24 (1H, d) 7,29 (1H, dd) 7,40 (1H, dd) 7,44-7,51 (3H, rn) 7,62 (1H, d) 7,84-7,92 (2H, m) 8,25 (1H, d) 13,15 (1H, br) 593 (M+H)+ polvo amarillo palido
17
(±) DMSO-d6: 0,92 (3H, t) 1,37-1,47 (2H, m) 1,54-1,64 (2H, m) 2,00-2,14 (2H, m) 2,37 (3H, s) 3,68 (3H, s) 4,87 (2H, s) 4,95 (1H, t) 5,56 (2H, s) 6,54 (1H, dd) 6,57 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,05 (1H, d) 7,21 (1H, dd) 7,26 (1H, d) 7,32 (1H, dd) 7,41 (1H, dd) 7,46-7,54 (3H, m) 7,64 (1H, d) 7,88-7,95 (2H, m) 8,25 (1H, d) 13,09 (1H, br) 605 (M+H)+ cristal blanco
18
(±) DMSO-d6: 0,88 (3H, t) 128-1,42 (4H, m) 1,58-1,65 (2H, m) 2,01-2,11 (2H, m) 2,37 (3H, s) 3,68 (3H, s) 4,87 (2H, s) 4,95 (1H, t) 5,56 (2H, s) 6,54 (1H, dd) 6,57 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,05 (1H, d, J = 1,8Hz) 7,21 (1H, dd) 7,26 (1H, d) 7,32 (1H, dd) 7,41(1H. dd) 7,46-7,54 (3H, m) 7,64 (1H, d) 7,88-7,95 (2H, m) 8,25 (1H, d) 13,08 (1H, br) 619 (M+H)+ 641 (M+Na)+ cristal blanco
19
(±) DMSO-d6: 0,86 (3H, t) 1,25-1,34 (4H, m) 1,36-1,45 (2H, m) 1,56-1,64 (2H, m) 2,01-2,12 (2H, m) 2,37 (3H, s) 3,68 (3H, s) 4,87 (2H, s) 4,94 (1H, t) 5,56 (2H, s) 6,54 (1H, dd) 6,56 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,05 (1H, d) 7,21 (1H, dd) 726 (1H, d) 7,32 (1H, dd) 7,41 (1H, dd) 7,46-7,54 (3H, m) 7,64 (1H, d) 7,88-7,95 (2H, m) 8,25 (1H, d) 13,09 (1H, br) 633 (M+H)+ 644 (M+Na)+ cristal amarillo palido
20
DMSO-d6: 1,77-1,87 (2H, m) 1,90-1,99 (2H, m) 2,37 (3H, s) 2,38 (2H, t) 3,67 (3H, s) 423 (2H, t) 4,87 (2H, s) 5,56 (2H, s) 6,52 (1H, dd) 6,76 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,02 (1H, d) 7,20 (1H, dd) 7,24 (1H, d) 7,33-7,41 (2H, m) 7,49-7,52 (3H, m) 7,62 (1H, d) 7,90-7,92 (2H, m) 8,22 (1H, d) 12,09 (1H, s) 591 (M+H)+ cristal blanco
21
DMSO-d6: 1,57-1,70 (4H, m) 1,89-1,96 (2H, m) 2,29 (2H, t) 2,37 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,22 (2H, t) 4,87 (2H, s) 5,55 (2H, s) 6,52 (1H, dd) 6,76 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,02 (1H, d) 721 (1H, dd) 7,24 (1H, d) 7,33-7,41 (2H, m) 7,49-7,52 (3H, m) 7,62 (1H, d) 7,90-7,92 (2H, m) 8,20 (1H, d) 12,01 (1H, s) 605 (M+H)+ cristal marr6n palido
22
DMSO-d6: 1,39 (6H, s) 2,37 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,21 (2H, s) 4,86 (2H, s) 5,56 (2H, s) 6,52 (1H, dd) 6,76 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,18 (1H, dd) 7,26 (1H, d) 7,34-7,41 (2H, m) 7,48-7,54 (3H, m) 7,62 (1H, d) 7,89-7,92 (2H, m) 8,19 (1H, d) 12,48 (1H, s) 591 (M+H)+ cristal marr6n palido
23
CDCl3: 1,51 (6H, s) 2,34 (3H, s) 3,69 (3H, s) 4,26 (2H, s) 4,96 (2H, s) 5,40 (2H, s) 6,49 (1H, dd) 6,60 (1H, dd) 6,67 (1H, d) 6,71 (1H, d) 6,84 (1H, d) 6,94 (1H, d) 6,99 (1H, d) 7,21-7,37 (5H, m) 7,51 (1H, d) 8,32 (1H, d) acido carboxilico (no observado) 581 (M+H)+ polvo amarillo palido
24
CDCl3: 1,50 (6H, s) 2,32 (3H, s) 3,69 (3H, s) 425 (2H, s) 4,93 (2H, s) 5,39 (2H, s) 6,59 (1H, dd) 6,66 (1H, d) 6,71 (1H, d) 6,82 (1H, d) 6,98 (1H, d) 7,06 (1H, dd) 7,20-7,25 (1H, m) 7,28-7,37 (4H, m) 7,60 (1H, dd) 8,32 (1H, d) acido carboxilico (no observado) 597 (M+H)+ polvo blanco
25
CDCl3: 1,52 (6H, s) 2,38 (3H, s) 3,70 (3H, s) 4,27 (2H, s) 4,96 (2H, s) 5,41 (2H, s) 6,60 (1H, dd) 6,67 (1H, d) 6,74 (1H, d) 6,86 (1H, d) 6,99 (1H, d) 7,19-7,25 (1H, m) 7,28-7,37 (3H, m) 7,75-7,79 (2H, m) 8,34 (1H, d) 8,64-8,68 (2H, m) acido carboxilico (no observado) 592 (M+H)+ polvo blanco
26
(±) DMSO-d6: 2,37 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,86 (2H, d) 5,56 (2H, s) 6,11 (1H, s) 6,54 (1H, dd) 6,70 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,03 (1H, d) 7,20-7,35 (3H, m) 7,39-7,55 (7H, m) 7,65 (1H, d) 7,70-7,75 (2H, m) 7,88-7,97 (2H, d) 8,37 (1H, d) 13,30 (1H, br) 625 (M+H)+ cristal amarillo palido
27
(±) DMSO-d6: 1,22 (3H, d) 1,93-2,03 (1H, m) 2,20-2,30 (1H, m) 2,36 (3H, s) 2,70-2,80 (1H, m) 3,67 (3H, s) 4,21-4,31 (2H, m) 4,87 (2H, s) 5,55 (2H, s) 6,53 (1H, dd) 6,76 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,03 (1H, d) 7,18-7,27 (2H, m) 7,33-7,42 (2H, m) 7,48-7,54 (3H, m) 7,62 (1H, d) 7,88-7,94 (2H, m) 8,20 (1H, d) 12,24 (1H, s) 591 (M+H)+ cristal blanco
28
DMSO-d6: 1,59 (6H, s) 2,37 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,86 (2H, s) 5,52 (2H, s) 6,52 (1H, dd) 6,65 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,02 (1H, d) 7,07 (1H, d) 7,14-7,22 (2H, m) 7,35 (1H, dd) 7,48-7,55 (3H, m) 7,56 (1H, d) 7,88-7,95 (2H, m) 8,26 (1H, d) 599 (M+H)+ 621 (M+Na)+ cristal blanco
29
DMSO-d6: 2,36 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,33 (2H, d) 4,86 (2H, s) 5,53 (2H, s) 6,53 (1H, dd) 6,57 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,01 (1H, d) 7,13-7,19 (2H, m) 7,27 (1H, dd) 7,34-7,38 (1H, m) 7,48-7,58 (4H, m) 7,89-7,93 (2H, m) 8,39 (1H, d) 571 (M+H)+ cristal blanco
30
(±) DMSO-d6: 1,56 (3H, d) 2,36 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,49 (2H, q) 4,86 (2H, s) 5,53 (2H, s) 6,51 (1H, dd) 6,58 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,01 (1H, d) 7,10 (1H, d) 7,18 (1H, dd) 7,23 (1H, d) 7,35 (1H, dd) 7,48-7,53 (2H, m) 7,56 (1H, d) 7,88-7,94 (2H, m) 8,30 (1H, d) 585 (M+H)+ cristal blanco
31
(±) DMSO-d6: 1,10 (3H, t, 3H) 1,901,99 (2H, m) 2,36 (s, 3H) 3,67 (3H, s) 4,25 (1H, t) 4,86 (2H, s) 5,53 (2H, s) 6,51 (1H, dd) 6,55 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,02 (1H, d) 7,08 (1H, d) 7,15-7,25 (2H, m) 7,36 (1H, dd) 7,47-7,53 (3H, m) 7,56 (1H, d) 7,88-7,95 (2H, m) 8,28 (1H, d) 599 (M+H)+ cristal blanco
32
DMSO-d6: 1,58 (6H, s) 2,34 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,83 (2H, s) 5,51 (2H, s) 6,52 (1H, dd) 6,70 (1H, d) 6,91 (1H, d) 7,01 (1H, d) 7,04 (1H, d) 7,14-7,20 (3H, m) 7,32-7,36 (1H, m) 7,55 (1H, d) 7,62 (1H, dd) 7,74 (1H, dd) 8,27 (1H, d) 605 (M+H)+ 627 (M+Na)+ polvo amarillo palido
33
DMSO-d6: 2,00-2,14 (4H, m) 2,37 (3H, s) 3,67 (3H, s) 421 (2H, t) 4,87 (2H, s) 5,55 (2H, s) 6,52 (1H, dd) 6,75 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,02 (1H, d) 7,18-7,24 (2H, m) 7,30-7,42 (2H, m) 7,47-7,54 (3H, m) 7,61 (1H, d) 7,88-7,94 (2H, m) 8,21 (1H,. d) 599 (M+H)+ 621 (M+Na)+ cristal blanco
34
DMSO-d6: 1,26 (6H, s) 2,37 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,12 (2H, s) 4,86 (2H, s) 5,55 (2H, s) 6,51 (1H, dd) 6,69 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,02 (1H, d) 7,17-7,21 (2H, m) 7,31-7,39 (2H, m) 7,49-7,52 (3H, m) 7,60 (1H, d) 7,90-7,92 (2H, m) 8,30 (1H, d) 613 (M+H)+ 635 (M+Na)+ cristal amarilo palido
35
DMSO-d6: 1,27 (6H, s) 2,40 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,13 (2H, s) 4,90 (2H, s) 5,55 (2H, s) 6,52 (1H, dd) 6,69 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,03 (1H, d) 7,18-7,21 (2H, m) 7,31-7,39 (2H, m) 7,60 (1H, d) 7,82 (2H, dd) 8,30 (1H, d) 8,72 (2H, dd) 614 (M+H)+ 636 (M+Na)+ polvo blanco
36
(±) DMSO-d6: 2,36 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,86 (2H, d) 5,39 (1H, s) 5,54 (2H, s) 6,52 (1H, dd) 6,65 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,02 (1H, d) 7,13 (1H, d) 7,18 (1H, dd) 7,21-7,28 (2H, m) 7,31-7,39 (3H, m) 7,45-7,55 (3H, m) 7,58 (1H, d) 7,68 (2H, d) 7,88-7,95 (2H, m) 8,40 (1H, d) 647 (M+H)+ 669 (M+Na)+ polvo blanco
37
(±) DMSO-d6: 1,07 (3H, d) 1,75-1,83 (1H, m) 2,13-2,21 (1H, m) 2,22-2,31 (1H, m) 2,37 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,17-427 (2H, m) 4,86 (2H, s) 5,55 (2H, s) 6,52 (1H, dd) 6,74 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,02 (1H, d) 7,18-7,22 (2H, m) 7,31-7,40 (2H, m) 7,47-7,53 (3H, m) 7,60 (1H, d) 7,90-7,92 (2H, m) 8,21 (1H, d) 613 (M+H)+ 635 (M+Na)+ polvo blanco
38
S DMSO-d6: 1,10 (3H, t, 3H) 1,90-1,99 (2H, m) 2,36 (s, 3H) 3,67 (3H, s) 4,25 (1H, t) 4,86 (2H, s) 5,53 (2H, s) 6,51 (1H, dd) 6,55 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,02 (1H, d) 7,08 (1H, d) 7,15-7,25 (2H, m) 7,36 (1H, dd) 7,47-7,53 (3H, m) 7,56 (1H, d) 7,88-7,95 (2H, m) 8,28 (1H, d) 599 (M+H)+ 621 (M+Na)+ polvo blanco
39
S DMSO-d6: 1,56 (3H, d) 2,36 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,49 (2H, q) 4,86 (2H, s) 5,53 (2H, s) 6,51 (1H, dd) 6,58 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,01 (1H, d) 7,10 (1H, d) 7,18 (1H, dd) 7,23 (1H, d) 7,35 (1H, dd) 7,48-7,53 (2H, m) 7,56 (1H, d) 7,88-7,94 (2H, m) 8,30 (1H, d) 585 (M+H)+ 607 (M+Na)+ polvo blanco
40
S DMSO-d6: 1,09 (3H, d) 1,17 (3H, d) 2,28-2,37 (1H, m) 2,37 (3H, s) 3,68 (3H, s) 4,17 (1H, d) 4,86 (2H, s) 5,53 (2H, s) 6,52 (1H, dd) 6,56 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,02 (1H, d) 7,09 (1H, d) 7,18-724 (2H, m) 7,34-7,38 (1H, m) 7,47-7,53 (3H, m) 7,58 (1H, d) 7,89-7,93 (2H, m) 8,31 (1H, d) 613 (M+H)+ 635 (M+Na)+ polvo blanco
41
S DMSO-d6: 0,96 (3H, t) 1,53-1,67 (2H, m) 1,86-1,99 (2H, m) 2,37 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,35 (1H, dd) 4,86 (2H, s) 5,53 (2H, d) 6,52 (1H, dd) 6,56 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,02 (1H, d) 7,09 (1H, d) 7,17-724 (2H, m) 7,33-7,37 (1H, m) 7,49-7,53 (3H, m) 7,57 (1H, d) 7,89-7,93 (2H, m) 8,27 (1H, d) 613 (M+H)+ 635 (M+Na)+ polvo blanco
42
R DMSO-d6: 1,10 (3H, t, 3H) 1,901,99 (2H, m) 2,36 (s, 3H) 3,67 (3H, s) 4,25 (1H, t) 4,86 (2H, s) 5,53 (2H, s) 6,51 (1H, dd) 6,55 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,02 (1H, d) 7,08 (1H, d) 7,15-7,25 (2H, m) 7,36 (1H, dd) 7,47-7,53 (3H, m) 7,56 (1H, d) 7,88-7,95 (2H. m) 8,28 (1H, d) 599 (M+H)+ 621 (M+Na)+ polvo blanco
43
R DMSO-d6: 1,56 (3H, d) 2,36 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,49 (2H, q) 4,86 (2H, s) 5,53 (2H, s) 6,51 (1H, dd) 6,58 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,01 (1H, d) 7,10 (1H, d) 7,18 (1H, dd) 7,23 (1H, d) 7,35 (1H, dd) 7,48-7,53 (2H, m) 7,56 (1H, d) 7,88-7,94 (2H, m) 8,30 (1H, d) 585 (M+H)+ 607 (M+Na)+ polvo blanco
44
R DMSO-d6: 1,09 (3H, d) 1,17 (3H, d) 2,28-2,37 (1H, m) 2,37 (3H, s) 3,68 (3H, s) 4,17 (1H, d) 4,86 (2H, s) 5,53 (2H, s) 6,52 (1H, dd) 6,56 (1H, d) 6,93 (1H, d ) 7,02 (1H, d) 7,09 (1H, d) 7,18-7,24 (2H, m) 7,34-7,38 (1H, m) 7,47-7,53 (3H, m) 7,58 (1H, d) 7,89-7,93 (2H, m) 8,31 (1H, d) 613 (M+H)+ 635 (M+Na)+ polvo blanco
45
R DMSO-d6: 0,96 (3H, t) 1,53-1,67 (2H, m) 1,86-1,99 (2H, m) 2,37 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,35 (1H, dd) 4,86 (2H, s) 5,53 (2H, s) 6,52 (1H, dd) 6,56 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,02 (1H, d) 7,09 (1H, d) 7,17-7,24 (2H, m) 7,33-7,37 (1H, m) 7,49-7,53 (3H, m) 7,57 (1H, d) 7,89-7,93 (2H, m) 8,27 (1H, d) 613 (M+H)+ 635 (M+Na)+ polvo blanco
46
DMSO-d6: 2,37 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,86 (2H, s) 5,34 (2H, s) 5,57 (2H, s) 6,53 (1H, dd) 6,88 (1H, d) 6,94 (1H, d) 7,03 (1H, d) 7,18 (1H, dd) 7,26 (1H, d) 7,34-7,40 (2H, m) 7,45-7,52 (5H, m) 7,62 (1H, d) 7,87-7,94 (4H, m) 8,16 (1H, d) 647 (M+H)+ polvo blanco
47
DMSO-d6: 2,37 (3H, s) 3,68 (3H, s) 4,88 (2H, s) 5,59 (2H, s) 6,55 (1H, dd) 6,60 (1H, dd) 6,72 (1H, dd) 6,96-7,14 (5H, m) 7,29-7,53 (7H, m) 7,63 (1H, d) 7,91-7,93 (2H, m) 8,31 (1H, d) 647 (M+H)+ polvo blanco
48
DMSO-d6: 2,38 (3H, s) 3,69 (3H, s) 4,88 (2H, s) 5,62 (2H, s) 6,61 (1H, dd) 6,69 (1H, d) 6,98 (1H, d) 7,07 (1H, d) 7,09 (1H, dd) 7,14 (1H, dd) 7,29 (1H, dd) 7,39-7,54 (7H, m) 7,61 (1H, d) 7,68 (1H, d) 7,90-7,93 (2H, m) 7,99 (1H, d) 633 (M+H)+ polvo blanco
49
MeOD: 2,21 (3H, s) 3,57 (3H, s) 4,83 (2H, s) 5,47 (2H, s) 6,57 (1H, dd) 6,66 (1H, d) 6,74 (1H, d) 6,82 (1H, d) 6,89-6,93 (2H, m) 6,97-7,01 (1H, m) 7,21 (1H, d) 7,25-7,30 (2H, m) 7,2H, (2H, m) 7,347,38 (4H, m) 7,83-7,89 (5H, m) 633 (M+H)+ polvo blanco
50
(+) DMSO-d6 2,36 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,86 (2H, d) 5,39 (1H, s) 5,54 (2H, s) 6,52 (1H, dd) 6,65 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,02 (1H, d) 7,13 (1H, d) 7,18 (1H, dd) 7,21-7,28 (2H, m) 7,31-7,39 (3H, m) 7,45-7,55 (3H, m) 7,58 (1H, d) 7,68 (2H, d) 7,88-7,95 (2H, m) 8,40 (1H, d) 647 (M+H)+ 669 (M+Na)+ polvo marr6n palido
51
(-) DMSO-d6: 2,36 (3H, s) 3,67 (3H, s) 4,86 (2H, d) 5,39 (1H, s) 5,54 (2H, s) 6,52 (1H, dd) 6,65 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,02 (1H, d) 7,13 (1H, d) 7,18 (1H, dd) 7,21-7,28 (2H, m) 7,31-7,39 (3H, m) 7,45-7,55 (3H, m) 7,58 (1H, d) 7,68 (2H, d) 7,88-7,95 (2H, m) 8,40 (1H, d) 647 (M+H)+ 669 (M+Na)+ polvo marr6n palido
52
(-) DMSO-d6: 1,11 (3H, d) 1,78-1,87 (1H, m) 2,15-2,24 (1H, m) 2,36 (3H, s) 2,36-2,43 (1H, m) 3,67 (3H, s) 4,18-4,28 (2H, m) 4,86 (2H, s) 5,55 (2H, s) 6,52 (1H, dd) 6,74 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,02 (1H, d), 7,17-7,23 (2H, m) 7,33 (1H, dd) 7,38 (1H, dd) 7,47-7,54 (3H, m) 7,60 (1H, d) 7,88-7,94 (2H, m) 8,21 (1H, d) 613 (M+H)+ 635 (M+Na)+ polvo blanco
53
(+) DMSO-d6: 1,11 (3H, d) 1,78-1,87 (1H, m) 2,15-2,24 (1H, m) 2,36 (3H, s) 2,36-2,43 (1H, m) 3,67 (3H, s) 4,18-4,28 (2H, m) 4,86 (2H, s) 5,55 (2H, s) 6,52 (1H, dd) 6,74 (1H, d) 6,93 (1H, d) 7,02 (1H, d), 7,17-7,23 (2H, m) 7,33 (1H, dd) 7,38 (1H, dd) 7,47-7,54 (3H, m) 7,60 (1H, d) 7,88-7,94 (2H, m) 8,21 (1H, d) 613 (M+H)+ 635 (M+Na)+ polvo blanco
De ahora en mas, se describiran metodos de evaluaci6n de actividades farmacol6gicas de los compuestos de la presente invenci6n y los efectos farmacol6gicos de los compuestos de la presente invenci6n.
5 Ejemplo de ensayo 1: Evaluaci6n del compuesto por ensayo de antagonistas y agonistas humano de PPARy humano
Se lavaron celulas Cv-1 (placa de 96 cavidades), donde se expres6 PPARy y RXRa humanos en la transfecci6n transitoria del plasmido reportero (ver referencia 5a) una vez con PBS (100 IL/cavidad) y luego se suplementaron 10 con 100 IL/cavidad de medio DMEM incluyendo 10� de suero bovino fetal al que se afadieron los compuestos de ensayo en concentraciones finales de 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 IM y 3 IM, asi como pioglitazona (no limitada a la pioglitazona mostrada como un Ejemplo, pero puede ser cualquier agonista de PPARy) en una concentraci6n final de 1 IM como un estimulante y se incubaron en una incubadora con 5� de CO2 a 37 °C durante 24 horas. Despues de eliminar el medio, las celulas Cv-1 se lavaron una vez con PBS (100 IL/cavidad) y se 15 suplementaron con 60 IL/cavidad de 1 x tamp6n de lisis pasivo (fabricado por Promega Corporation). Las celulas Cv-1 se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agitaron y luego se us6 Dual-Luciferase Reporter Assay System (fabricado por Promega Corporation), se midieron las actividades de la luciferasa de luciernaga y renilla usando el 1420 ARvO Multilabel Counter (fabricado por Wallac Oy). Ademas, se llevaron a cabo los mismos experimentos que los descritos con anterioridad, respectivamente, para los casos en los que s6lo se usaron los
estimulantes antes mencionados (100 nM, 1 IM, 10 IM), donde s6lo se usaron los compuestos de ensayo antes mencionados o donde no se us6 ninguno (no suplementado) y se midieron las actividades de luciferasa de luciernaga y renilla. Los valores corregidos por divisi6n de las actividades de luciferasa de la luciernaga por las actividades de luciferasa de la renilla se calcularon como actividades especificas y se usaron para evaluaciones.
Las actividades de los antagonistas de PPARy2 humano de los compuestos de ensayo se evaluaron usando un porcentaje (de inhibici6n) donde la actividad especifica en el caso de afadir s6lo 1 IM de estimulante se considera como el 0� y la actividad especifica en el caso de no afadir el compuesto de ensayo y el estimulante se considera como el 100�. Mas aun, la concentraci6n del compuesto de ensayo que indica la tasa de inhibici6n del 50� se calcul6 como el valor de IC50. Los resultados se muestran en la tabla 2. Ademas, se evaluaron las actividades del agonista de PPARy2 humano de los compuestos de ensayo usando un porcentaje (de actividad) donde la actividad especifica sin suplementar se considera como el 0� y la actividad especifica en el caso de afadir s6lo 10 IM de estimulante se considera como el 100�, a partir de la actividad especifica en el caso de usar s6lo el compuesto de ensayo.
Tabla 2 Actividades antagonistas de PPARy humano
Ejemplo de ensayo
Inhibici6n IC50 (nM) Ejemplo de ensayo Inhibici6n IC50 (nM) Ejemplo de ensayo Inhibici6n IC50 (nM)
1
3150 21 5065 41 220
2
47,4� (a 10 IM) 22 122 42 484
3
420 23 93 43 1116
4
939 24 71 44 462
5
353 25 430 45 596
6
905 26 546 46 992
7
1905 27 688 47 30
8
545 28 398 48 2489
9
5139 29 2463 49 1051
10
400 30 983 50 471
11
281 31 406 51 2192
12
725 32 422 52 173
13
5870 33 1385 53 382
14
- 34 85
15
5975 35 509
16
38,2� (a 10 IM) 36 596
17
320 37 354
18
829 38 330
19
882 39 617
20
1604 40 308
Como puede apreciarse de la tabla 2, los compuestos de la presente invenci6n tienen excelentes actividades antagonistas de PPARy.
Ejemplo de ensayo 2 Evaluaci6n del compuesto por ensayo de antagonista y agonista de PPARa humano
Se lavaron celulas Cv-1 (placa de 96 cavidades), donde se expres6 PPARa y RXRa humanos en la transfecci6n transitoria del plasmido reportero (ver referencia 6a) una vez con PBS (100 IL/cavidad) y luego se suplementaron con 100 IL/cavidad de medio DMEM incluyendo 10� de suero bovino fetal al que se afadieron los compuestos de ensayo en concentraciones finales de 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 IM y 3 IM, asi como GW7647 (no limitado a GW7647 mostrado como un Ejemplo, pero puede ser cualquier agonista de PPARa) en una concentraci6n final de 1 IM como un estimulante y se incubaron en una incubadora con 5� de CO2 a 37 °C durante 24 horas. Despues de eliminar el medio, las celulas Cv-1 se lavaron una vez con PBS (100 IL/cavidad) y se suplementaron con 60 IL/cavidad de 1 x tamp6n de lisis pasivo (fabricado por Promega Corporation). Las celulas Cv-1 se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agitaron y luego se us6 Dual-Luciferase Reporter Assay System (fabricado por Promega Corporation), se midieron las actividades de la luciferasa de luciernaga y renilla usando el 1420 ARvO Multilabel Counter (fabricado por Wallac Oy). Ademas, se llevaron a cabo los mismos experimentos que los descritos con anterioridad, respectivamente, para los casos en los que s6lo se us6 el estimulante antes mencionado (100 nM, 1 IM, 10 IM), donde s6lo se usaron los compuestos de ensayo antes mencionados o donde no se us6 ninguno (no suplementado) y se midieron las actividades de luciferasa de luciernaga y renilla. Los valores corregidos por divisi6n de las actividades de luciferasa de la luciernaga por las actividades de luciferasa de la renilla se calcularon como actividades especificas y se usaron para evaluaciones.
Las actividades de PPARa humano de los compuestos de ensayo se evaluaron usando un porcentaje (de inhibici6n) donde la actividad especifica en el caso de afadir s6lo 100 nM se considera como el 0� y la actividad especifica en el caso de no afadir el compuesto de ensayo y el estimulante se considera como el 100�.
Ademas, se evaluaron las actividades agonistas de PPARa humano de los compuestos de ensayo usando un porcentaje (actividad) donde la actividad especifica cuando no se suplement6 se considera como el 0� y la actividad especifica en el caso de afadir s6lo 1 IM de estimulante se considera como el 100�, a partir de la actividad especifica en el caso de usar s6lo el compuesto de ensayo. Los resultados se muestran en la tabla 3.
Tabla 3. Actividades agonistas de PPARa humano
Ejemplo de ensayo
Inhibici6n IC50 (nM) Ejemplo de ensayo Inhibici6n IC50 (nM)
3
43 24 64
4
21 25 47
5
27 27 23
7
39 28 56
8
60 30 35
9
27 31 21
13
37 32 66
15
73 34 41
16
56 37 20
22
40 38 32
23
69 43 35
De la tabla 3, se observa que al menos algunos de los compuestos de la presente invenci6n tienen un efecto 15 agonista de PPARa.
Referencia 1 a (clonaci6n del gen de PPARy humano)
La clonaci6n del gen de PPARy humano se llev6 a cabo por metodo de PCR usando grupos de cebadores:
20 hPPARg2-F1: 5'-TTC TCG AGG CAA ACC CCT ATT CCA TGC TGT-3' (numero de secuencia: 1); y hPPARg2-R1: 5'-GAA ATG TTG GCA GTG GCT CAG-3' (numero de secuencia: 2); que se designaron sobre la base de la secuencia genica de PPARy2 humano (numero de acceso a Genban� U79012) con biblioteca de cADN de est6mago humano (fabricada por Ta�ara Shuzo) usada como plantilla.
25 Para la reacci6n de PCR, se us6 polimerasa TaKaRa LA Taq (fabricada por Ta�ara Shuzo). En primer lugar, se mezclaron 10 Il de 10 x tamp6n LA PCR, 10 Il de 1,5 mM de soluci6n de MgCl2, 16 Il de 2,5 mM de soluci6n de dNTP, 1 Il de biblioteca de cADN de est6mago humano como una plantilla, 5 Il de 10 IM de soluciones cebadoras, 1 Il de polimerasa TaKaRa LA Taq y 52 Il de agua destilada esteril para obtener una mezcla de reacci6n.
30 Se fij6 un tubo con la mezcla de reacci6n antes mencionada en el ciclador termico iCyclerTM Thermal Cicler (fabricado por BIO-RAD Laboratories, Inc.) y luego se proces6 a 95 °C durante 2 minutos. Mas aun, despues de repetir 35 ciclos de 20 segundos a 95 °C y 2 minutos a 68 °C, el proceso se llev6 a cabo a 72 °C durante 5 minutos.
El producto de PCR preparado por la reacci6n de PCR se lig6 con el vector pGEM-T (fabricado por Promega
35 Corporation) por clonaci6n TA y se prepar6 un plasmido pGEMT-hPPARg2. Se cortaron 1,6 �g de fragmento del plasmido preparado pGEMT-hPPARg2 incluyendo el gen de PPARy humano con SphI, se suaviz6 y luego cortado con SalI se insert6 en el sitio SalI-SmaI del vector pCI-neo (fabricado por Promega Corporation), preparando asi el plasmido pCI-hPPARg2.
40 Referencia 2a (clonaci6n del gen de PPARa humano)
La clonaci6n del gen de PPARa humano se llev6 a cabo por medio del metodo de PCR usando grupos de cebadores: hPPARa-F 1: 5'-TTG CTA GCC GTG CTT CCT GCT TCA TAG AT-3' (numero de secuencia: 3); y
45 hPPARa-R1: 5'-TTG TCG ACT CCT GGA AAA GGT GTG GCT GATG-3' (numero de secuencia: 4); que se disefaron en base a la secuencia genica de PPARa humano (numero de acceso a Genban� S74349) con biblioteca de cADN de higado humano (fabricado por Ta�ara Shuzo) usado como plantilla.
Para la reacci6n de PCR, se us6 polimerasa TaKaRa LA Taq (fabricada por Ta�ara Shuzo). En primer lugar, se 50 mezclaron 10 Il de 10 x tamp6n LA PCR, 10 Il de 1,5 mM de soluci6n de MgCl2, 16 Il de 2,5 mM de soluci6n de
dNTP, 1 Il de biblioteca de cADN de higado humano como una plantilla, 5 Il de 10 IM de soluciones cebadoras, 1 Il de polimerasa TaKaRa LA Taq y 52 Il de agua destilada esteril para obtener la mezcla de reacci6n.
Se fij6 un tubo con la mezcla de reacci6n anterior en el ciclador termico iCyclerTM Thermal Cicler (fabricado por BIO- RAD Laboratories, Inc.) y luego se proces6 a 95 °C durante 2 minutos. Mas aun, despues de repetir 35 ciclos de 20 segundos a 95 °C y 2 minutos a 68 °C, el proceso se llev6 a cabo a 72 °C durante 5 minutos.
El producto de PCR preparado por la reacci6n de PCR se proporcion6 con electroforesis en gel de agarosa (1�), se recolectaron 1,6 �b de fragmento de ADN incluyendo gen de PPARa humano del gel usando un sistema de purificaci6n de PCR (fabricado por Promega Corporation). Despues de ello, el fragmento de ADN se proces6 con 2 tipos de enzimas de restricci6n, Nhel y Sall y se insertaron en el sitio Nhel-Sall del vector pCI-neo (fabricado por Promega Corporation), preparando asi el plasmido pCl-hPPARa.
Referencia 3a (clonaci6n del gen de RXRa)
La clonaci6n del gen de PPARa humano se llev6 a cabo por medio del metodo de PCR usando grupos de cebadores: hRXRa-F 1: 5'-ACG AAT TCA GTT AGT CGC AGA CAT GGA C-3' (numero de secuencia: 5); y hRXRa-R1: 5'-GTT CTA GAG CAG GCC TAA GTC ATT TGG T-3' (numero de secuencia: 6); que se disefaron en base a la secuencia genica de RXRa humano (numero de acceso a Genban� NM�002957) con biblioteca de cADN de higado humano (fabricado por Ta�ara Shuzo) usado como plantilla.
Para la reacci6n de PCR, se us6 polimerasa TaKaRa LA Taq (fabricada por Ta�ara Shuzo). En primer lugar, se mezclaron 10 Il de 10 x tamp6n LA PCR, 10 Il de 1,5 mM de soluci6n de MgCl2, 16 Il de 2,5 mM de soluci6n de dNTP, 1 Il de biblioteca de cADN de higado humano como una plantilla, 5 Il de 10 IM de soluciones cebadoras, 1 Il de polimerasa TaKaRa LA Taq y 52 Il de agua destilada esteril para obtener la mezcla de reacci6n.
Se fij6 un tubo con la mezcla de reacci6n anterior en el ciclador termico iCyclerTM Thermal Cicler (fabricado por BIO- RAD Laboratories, Inc.) y luego se proces6 a 95 °C durante 2 minutos. Mas aun, despues de repetir 35 ciclos de 20 segundos a 95 °C y 2 minutos a 68 °C, el proceso se llev6 a cabo a 72 °C durante 5 minutos.
El producto de PCR preparado por la reacci6n de PCR se proporcion6 con electroforesis en gel de agarosa (1�), se recolectaron 1,4 �b de fragmento de ADN incluyendo gen de RXRa humano del gel usando un sistema de purificaci6n de PCR (fabricado por Promega Corporation). Despues de ello, el fragmento de ADN se proces6 con 2 tipos de enzimas de restricci6n, EcoRI y XbaI y se insertaron en el sitio EcoRI-XbaI del vector pCI-neo (fabricado por Promega Corporation), preparando asi el plasmido pCl-hRXRa.
Referencia 4a (preparaci6n del plasmido reportero)
Una fracci6n de ADN incluyendo el elemento de respuesta a PPAR (PPRE) de Acil-CoA oxidasa de rata se prepar6 usando el siguiente ADN: PPRE-F1: 5'-TCG ACA GGG GAC CAG GAC AAA GGT CAC GTT CGG GAG-3' (numero de secuencia: 7) y PPRE-R1: 5'-TCG ACT CCC GAA CGT GAC CTT TGT CCT GGT CCC CTG-3' (numero de secuencia: 8).
En primer lugar, se insertaron despues de fusionar, PPRE-F1 y PPRE-R1, en el sitio SalI de un plasmido pUCI8 (fabricado por Ta�ara Shuzo). Al determinar la secuencia de base de la fracci6n insertada, se selecciona un plasmido pUC-PPRE3 en donde se seleccionan 3 PPREs ligados en tandem.
Posteriormente, el vector pRL-TK (fabricado por Promega Corporation) se cort6 con enzimas de restricci6n, BglII y HindIII, provisto con electroforesis en gel de agarosa (1�), se recolectaron 760 por el fragmento de ADN incluyendo el promotor de timidina quinasa del virus de herpes simplex (HSv TK) del gel usando el sistema de purificaci6n de PCR (fabricado por Promega Corporation). Este fragmento de ADN se insert6 en el sitio BgIII-HindIII del vector plasmido pGL3-Basic (fabricado por Promega Corporation) y se prepar6 el plasmido pGL3-TK.
5,6 �b de un fragmento del plasmido pGL3-TK preparado cortado con Nhel, suavizado y luego cortado con BgIII y 120 bp de un fragmento del plasmido pUC-PPRE3 cortados con HindIII, suavizados y luego cortados con BamHI se ligaron y se prepar6 un plasmido reportero pGL3-PPRE3-TK.
Referencia 5a (transfecci6n de plasmidos para la expresi6n de PPARy y RXRa humanos, asi como plasmido reportero en celulas Cv-1 y adquisici6n de celulas de expresi6n transitoria)
Se cultivaron celulas Cv-1 en medio DMEM (fabricado por Invitrogen Corporation) incluyendo 10� de suero bovino fetal (fabricado por Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) en 225T-Flas� (fabricado por Corning Costar). Las celulas se desprendieron por 0,5 g/L de tripsina-0,2 g/L de EDTA (acido etilendiamintetraacetico) (fabricado por Invitrogen
Corporation) y luego se suspendieron en el medio DMEM incluyendo 10� de suero bovino fetal hasta una concentraci6n celular de 2x105 celulas/mL. Despues de ello, las celulas se sembraron en placas de 96 cavidades a 2x104 celulas/10 mL/cavidad, se incubaron en la incubadora con 5� de CO2 a 37 °C durante la noche y luego los plasmidos preparados por la referencia 1a, la referencia 3a y la referencia 4a antes mencionadas se transfectaron en celulas usando un reactivo de lipofectamina (fabricado por Invitrogen Corporation) de acuerdo con el manual adjunto.
A saber, despues de cultivar las celulas Cv-1 durante la noche, las celulas se lavaron con PBS (100 IL/cavidad). Despues de ello, las celulas se incubaron durante 5 horas a 37 °C/5� de CO2 en el medio MEM (fabricado por Invitrogen Corporation) incluyendo 430 ng/mL de plasmido de expresi6n de PPARy humano (pCI-hPPARg2) preparado por la referencia 1a, 430 ng/mL de plasmido de expresi6n de RXRa humano (pCI-hRXRa) preparado por la referencia 3a y 140 ng/mL del plasmido reportero (pGL3-PPRE3-TK) preparado por la referencia 4a, 10 ng/mL de vector phRL-TK (fabricado por Promega Corporation) y 2 IL/mL de lipofectamina.
Referencia 6a (transfecci6n de plasmidos para la expresi6n de PPARa y RXRa humanos, asi como el plasmido reportero en celulas Cv-1 y adquisici6n de celulas de expresi6n transitorias)
Se cultivaron celulas Cv-1 en medio DMEM (fabricado por Invitrogen Corporation) incluyendo 10� de suero bovino fetal (fabricado por Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) en 225T-Flas� (fabricado por Corning Costar). Las celulas se desprendieron con 0,5 g/L de tripsina-0,2 g/L de EDTA (acido etilendiamintetraacetico) (fabricado por Invitrogen Corporation) y luego se suspendieron en el medio DMEM incluyendo 10� de suero bovino fetal hasta una concentraci6n celular de 2x105 celulas/mL. Despues de ello, las celulas se sembraron en placas de 96 cavidades a 2x104 celulas/10 mL/cavidad, se incubaron en la incubadora con 5� de CO2 a 37 °C durante la noche y luego los plasmidos preparados por la referencia 2a, la referencia 3a y la referencia 4a antes mencionadas se transfectaron en celulas usando un reactivo de lipofectamina (fabricado por Invitrogen Corporation) de acuerdo con el manual adjunto.
A saber, despues de cultivar las celulas Cv-1 durante la noche, las celulas se lavaron con PBS (100 IL/cavidad). Despues de ello, las celulas se incubaron durante 5 horas a 37 °C/5� de CO2 en el medio MEM (fabricado por Invitrogen Corporation) incluyendo 430 ng/mL de plasmido de expresi6n de PPARa humano (pCI-hPPARa) preparado por la referencia 2a, 430 ng/mL de plasmido de expresi6n de RXRa humano (pCI-hRXRa) preparado por la referencia 3a y 140 ng/mL del plasmido reportero (pGL3-PPRE3-TK) preparado por la referencia 4a, 10 ng/mL de vector phRL-TK (fabricado por Promega Corporation) y 2 IL/mL de lipofectamina.
Ejemplo de formulaci6n 1
20 g del compuesto del Ejemplo 1, 315 g de lactosa, 125 g de almid6n de maiz y 25 g de celulosa cristalina se mezclaron de forma uniforme, se afadieron 200 ml de soluci6n al 7,5� de hidroxipropilcelulosa, se granularon por medio de una maquina granuladora de extrusi6n usando un tamiz de 0,5 mm de diametro e inmediatamente se redondearon con un marmelizador y se sec6 para preparar granulos.
Ejemplo de formulaci6n 2
Los granulos preparados por el Ejemplo de formulaci6n 1 antes mencionado se recubrieron con 1,9 �g de soluci6n de recubrimiento de pelicula de la siguiente composici6n, usando una maquina de granulaci6n fluida para preparar granulos entericos. La composici6n de la soluci6n de recubrimiento es: 5,0� de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, 0,25� de estearato, 50,0� de cloruro de metileno y 44,75� de etanol.
Ejemplo de formulaci6n 3
20 g del compuesto del Ejemplo 1, 100 g de lactosa, 36 g de almid6n de maiz, 30 g de celulosa cristalina, 10 g de carboximetilcelulosa calcica y 4 g de estearato de magnesio se mezclan de modo uniforme y se convirtieron en comprimidos de 200 mg por comprimido con mortero de 7,5 mm de diametro con una maquina tableteadora de un solo golpe.
Ejemplo de formulaci6n 4
Los comprimidos preparados por medio del Ejemplo de formulaci6n 3 antes mencionado se recubrieron por pulverizaci6n, dando un recubrimiento de 10 mg por comprimido para preparar granulos con recubrimiento de pelicula enterico. La composici6n de la soluci6n de recubrimiento es: 8,0� de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, 0,4� de Myvacet, 50,0� de cloruro de metileno, 0,1� de cera de abejas blanqueda y 41,5� de isopropanol.
Ejemplo de formulaci6n 5
200 g del compuesto del Ejemplo 1,20 g de polisorbato 30 y 1780 g de triglicerido de cadena media se mezclaron y despues de completar la disoluci6n, se prepararon capsulas blandas incluyendo 200 mg de soluci6n farmacol6gica por capsula usando soluci6n de recubrimiento para capsulas blandas compuestas por 100 unidades de gelatina, 30 unidades de glicerina concentrada, 0,4 unidades de etilparabeno y 0,2 unidades de propilparabeno con un metodo rotativo.
5 Ejemplo de formulaci6n 6
100 mg del compuesto del Ejemplo 1, 2 mg de acetato de sodio, cantidad apropiada de acido acetico (para ajustar a pH 5,8) y restante cantidad de agua destilada (total de 19 ml/vial) se usaron para preparar soluci6n inyectable por medio de un procedimiento comun para la prescripci6n antes mencionada.
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invenci6n tienen los efectos antes mencionados y, por ello, se pueden usar para la prevenci6n o el tratamiento de higado graso, obesidad, anormalidad metab6lica lipidica, adiposidad visceral,
15 diabetes, hiperlipemia, tolerancia alterada a la glucosa o hipertensi6n. Mas aun, los compuestos de la presente invenci6n se pueden usar para producir un agente preventivo o un agente terapeutico para higado graso, obesidad, anormalidad metab6lica lipidica, adiposidad visceral, diabetes, hiperlipemia, tolerancia alterada a la glucosa o hipertensi6n.
LISTA DE SECUENCIAS
�110� Zeria Parmaceutical Inc. �120� Derivados de carbazol, solvato de los mismos y sal farmaceuticamente aceptable de los mismos
�130� EPP6056
�150� JP 2004-316872 �151� 2004-10-29
�160� 8
�170� PatentIn versi6n 3.3
�210� 1 �211� 30 �212� DNA �213� Artificial
�220� �223� Cebador
�400� 1 ttctcgaggc aaacccctat tccatgctgt
30
�210� 2 �211� 21 �212� DNA �213� Artificial
�220� �223� Cebador
�400� 2 gaaatgttgg cagtggctca g
21
�210� 3 �211� 29 �212� DNA �213� Artificial
�220� �223� Cebador
�400� 3 ttgctagccg tgcttcctgc ttcatagat
29
�210� 4 �211� 31 �212� DNA �213� Artificial
�220� �223� Cebador
�400� 4 ttgtcgactc ctggaaaagg tgtggctgat g
31
�210� 5 �211� 28 �212� DNA �213� Artificial
�220� �223� Cebador
�400� 5 acgaattcag ttagtcgcag acatggac
28
�210� 6 �211� 28 �212� DNA �213� Artificial
�220� �223� Cebador
�400� 6 gttctagagc aggcctaagt catttggt
28
�210� 7 �211� 36 �212� DNA �213� Artificial
�220� �223� Cebador
�400� 7 tcgacagggg accaggacaa aggtcacgtt cgggag
36
�210� 8 �211� 36 �212� DNA �213� Artificial
�220� �223� Cebador
�400� 8 tcgactcccg aacgtgacct ttgtcctggt cccctg
36

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable, estando el derivado de carbazol representado por la siguiente f6rmula general (I):
    en donde un anillo A representa un grupo arilo C6-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados de un grupo A de grupos sustituyentes o un grupo heterociclico aromatico de 5 a 7 miembros que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes;
    X representa =N-, =CH-, -O-o -S-;
    Y representa =N-, -O-o -S-;
    a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquinileno C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
    v y Z pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo metileno, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-o -NHC(=O)-;
    W representa un grupo alquileno C1-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinileno C2-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo hidrocarbonado cicloalifatico C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo arileno C6-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes;
    R1 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
    R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquil C1-C4-tio que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
    R3 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, -C(=O)R4 (R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquil C1-C4-tio que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes) o -C(=O)NR5R6 (R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquil C1-C4-sulfonilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo aril C6-C12-sulfonilo que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes),
    el grupo A de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye: hal6geno;
    un grupo hidroxi;
    un grupo carboxi;
    un grupo ciano;
    10 un grupo alquilo C1-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
    un grupo alquenilo C2-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
    un grupo alquinilo C2-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
    un grupo alcoxi C1-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un 20 grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
    un grupo alquil C1-C6-tio cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
    25 un grupo hidrocarbonado cicloalifatico C3-C7 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
    un grupo aralquilo C7-C16 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
    un grupo carbamoilo que puede estar monosustituido o disustituido con un grupo sustituyente seleccionado de un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquil C1-C4-sulfonilo y un grupo aril C6-C10-sulfonilo;
    un grupo arilo C6-C10 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un 35 grupo carboxi o un grupo carbamoilo; y
    un grupo heterociclico aromatico de 5 a 7 miembros cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo.
    40 2. El derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en
    aquellas de la reivindicaci6n 1.
  2. 3. El derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicaci6n 1 6 2, en donde en la f6rmula (I) o (I'):
    el anillo A representa {un grupo fenilo, un grupo indenilo, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo} que puede tener 1 a 50 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes o {un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazoilo, un grupo tiazolilo,
    un grupo isotiazolilo, un grupo 1,2,3-oxadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piranilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo azepinilo} que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes;
    X representa =N-, -O-o -S-;
    Y representa =N-, -O-o -S-;
    a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4 cuyos 1 6 2 hidr6genos estan sustituidos con {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4);
    v y Z pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo metileno, -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-;
    W representa un grupo alquileno C1-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado de un grupo B de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C6 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo alquinileno C2-C6 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo cicloalquileno C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo cicloalquenileno C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo arileno C5-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, donde el grupo B de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye hal6geno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquil C1-C6-tio, un grupo halogenoalquilo C1-C6 y un grupo arilo C6-C10;
    R1 representa un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4) o un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4};
    R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo sustituyente seleccionado de un grupo C de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo sustituyente seleccionado del grupo C de grupos sustituyentes o un grupo alquil C1-C4-tio cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo sustituyente seleccionado del grupo C de grupos sustituyentes, donde el grupo C de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo haloalquilo C1-C4; y
    R3 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo ciano o -C(=O)R4 (R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4), un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}.).
  3. 4. El derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicaci6n 1 6 2, en donde en la f6rmula (I) o (I'):
    el anillo A representa {un grupo fenilo, un grupo indenilo, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo} que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes o {un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazoilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1,2,3-oxadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piranilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo azepinilo} que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes;
    X representa =N-, -O-o -S-;
    Y representa =N-, -O-o -S-;
    a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4 cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4};
    v y Z pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo metileno, -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-;
    W representa un grupo alquileno C1-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C6 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo alquinileno C2-C6 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo cicloalquileno C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo cicloalquenileno C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo arileno C5-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, donde el grupo B de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye hal6geno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquil C1-C6-tio, un grupo haloalquilo C1-C6 y un grupo arilo C6-C10;
    R1 representa un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4} o un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4};
    R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}, un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}
    o un grupo alquil C1-C4-tio cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}; y
    R3 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, -C(=O)R4 (R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4,un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4)} o -C(=O)NR5R6 (R5 y R6pueden ser iguales o diferentes y representan un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo alquil C1-C4-sulfonilo o un grupo aril C6-C12-sulfonilo.).
  4. 5. El derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicaci6n 1 6 2, en donde en la f6rmula (I) o (I'):
    el anillo A representa {un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4} o representa {un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazoilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo piranilo o un grupo piridilo} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4};
    X representa =N-, -O-o -S-;
    Y representa =N-, -O-o -S-;
    a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4; v y Z pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo metileno, -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-;
    W representa {un grupo alquileno C1-C10, un grupo alquenileno C2-C6 o un grupo alquinileno C2-C6} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo}, {un grupo cicloalquileno C3-C7, un grupo cicloalquenileno C3-C7 o un grupo arileno C6-C10} cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo};
    R1 representa un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4;
    R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquil C1-C4-tio; y
    R3 representa un grupo hidroxi o -C(=O)R4 (R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4
    o un grupo haloalquilo C1-C4}.
  5. 6. El derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicaci6n 1 6 2, en donde en la f6rmula (I) o (I'):
    el anillo A representa {un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4} o {un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazoilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo piranilo o un grupo piridilo} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4};
    X e Y representan cualquiera de: (i) X que representa -O-e Y que representa =N-, (ii) X que representa =N-e Y que representa -O-o -S-y (iii) X que representa -S-e Y que representa =N-;
    a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4; v y Z pueden ser iguales o diferentes y representan -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-;
    W representa {un grupo alquileno C1-C10, un grupo alquenileno C2-C6 o un grupo alquinileno C2-C6} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo}, {un grupo cicloalquileno C3-C7, un grupo cicloalquenileno C3-C7 o un grupo arileno C6-C10) cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo};
    R1 representa un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4;
    R2 representa, un atomo de hidr6geno, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquil C1-C4-tio; y
    R3 representa -C(=O)R4 (R4 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}.).
  6. 7. El derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicaci6n 1 6 2, en donde en la f6rmula (I) o (I'):
    el anillo A representa un grupo fenilo, un grupo 2-furilo, un grupo 2-tienilo o un grupo 4-piridilo; X e Y representan cualquiera de: (i) X que representa -O-e Y que representa =N-, (ii) X que representa =N-e Y que representa -O-o -S-y (iii) X que representa -S-e Y que representa =N-;
    tanto a como b representan un grupo metileno; tanto v como Z representan -O-; W representa un grupo alquileno C1-C10 cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo fenilo o un
    grupo alquilo C1-C6; un grupo 1,2-fenileno; o un grupo 1,3-ciclohexilo; R1 representa un grupo metilo; R2 representa un grupo metoxi; y R3 representa un grupo carboxi.
  7. 8.
    El derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicaci6n 1 6 2, en donde en la f6rmula (I) o (I'): el anillo A representa un grupo fenilo; X representa -O-; Y representa =N-; tanto a como b representan un grupo metileno; tanto v como Z representan -O-; W representa un grupo alquileno C1-C4 cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo alquilo C1-C4; R1 representa un grupo metilo;
    R2 representa un grupo metoxi; y R3 representa un grupo carboxi.
  8. 9.
    El derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicaci6n 1 6 2, en donde en la f6rmula (I) o (I'): el anillo A representa un grupo fenilo;
    X representa -O-; Y representa =N-; tanto a como b representan un grupo metileno;
    tanto v como Z representan -O-;
    W representa un grupo metileno, un grupo metilmetileno, un grupo dimetilmetileno, un grupo etilmetileno, un grupo isopropilmetileno, un grupo etileno, un grupo metiletileno o un grupo isopropiletileno;
    R1 representa un grupo metilo;
    R2 representa un grupo metoxi; y
    R3 representa un grupo carboxi.
  9. 10. El derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicaci6n 1 6 2, en donde en la f6rmula (I) o (I'):
    el anillo A representa un grupo fenilo;
    X representa =N-;
    Y representa -O-;
    a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo metileno o un grupo etileno;
    tanto v como Z representan -O-;
    W representa un grupo alquileno C1-C4 cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo alquilo C1-C4;
    R1 representa un grupo metilo;
    R2 representa un grupo metoxi; y
    R3 representa un grupo carboxi.
  10. 11.
    El derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en donde el derivado de carbazol representado por la f6rmula (I) es uno de: acido {9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}acetico, acido {9-[4-((2-(furan-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)metoxi)-3-metoxi-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}acetico, acido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-i�)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propi6nico, acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}propi6nico, acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}butirico, acido (±)-2-{9-[4-((2-(furan-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)metoxi)-3-metoxi-bencil}-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacetico, acido 2-{9-[4-((2-furan-2-il-5-metil-oxazol-4-il)metoxi)-3-metoxi-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propi6nico, acido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propi6nico, acido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propi6nico, acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-3-metil-butirico, acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}valerico, acido 4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}butirico, acido 2-metil-2-{9-[4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benciloxi}propi6nico, acido 2-{9-[3-(2-(furan-2-il)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)-4-metoxi-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propi6nico, acido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniltiazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propi6nico, acido 2-{9-[3-metoxi-4-((4-metil-2-feniltiazol-5-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propi6nico, acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}caproico, acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}heptanoico, acido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}caprilico, acido 5-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}valerico, acido 6-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}caproico, acido 3-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2,2-dimetil-propi6nico, acido 3-{9-[4-((2-(furan-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)metoxi)-3-metoxi-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2,2-dimetil-propi6nico, acido 3-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-(tiofen-2-il)-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9Hcarbazol-4-iloxi}-2,2-dimetil-propi6nico, acido 3-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-piridin-4-il-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2,2-dimetil-propi6nico, acido (±)-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}fenilacetico, acido (±)-4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butirico,
    acido (S)-(+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}butirico, acido (S)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}propi6nico, acido (S)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-iI)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-3-metil-butirico, acido (S)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}valerico, acido (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-iI)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}butirico, acido (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}propi6nico, acido (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-3-metil-butirico, acido (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}valerico, acido 4-((9-(4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-3-metoxibencil)-9H-carbazol5-iloxi)metil)benzoico, acido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol4-iloxi}benzoico, acido 3-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol4-iloxi}benzoico, acido 4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol4-iloxi}benzoico, acido (+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacetico, acido (-)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacetico, acido (-)-4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butirico, y acido (+)-4-{9-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butirico.
  11. 12.
    Una composici6n medica que incluye:
    el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; y
    un portador farmaceuticamente aceptable.
  12. 13.
    Un agente preventivo y/o agente terapeutico para el sindrome metab6lico incluyendo el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como un ingrediente activo.
  13. 14.
    Un agente preventivo y/o agente terapeutico para higado graso, obesidad, anormalidad metab6lica lipidica, adiposidad visceral, diabetes, hiperlipemia, tolerancia alterada a la glucosa, hipertensi6n, enfermedad de higado graso no alcoh6lico o esteatohepatitis no alcoh6lica, agente que incluye el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como un ingrediente activo.
  14. 15.
    Un agente preventivo y/o agente terapeutico para higado graso u obesidad, incluyendo el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como un ingrediente activo.
  15. 16.
    Un modulador PPAR, incluyendo el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como un ingrediente activo.
  16. 17.
    Un antagonista de PPARy, incluyendo el derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como un ingrediente activo.
  17. 18.
    Un uso del derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para preparar un agente preventivo y/o agente terapeutico para higado graso, obesidad, anormalidad metab6lica lipidica, adiposidad visceral, diabetes, hiperlipemia, tolerancia alterada a la glucosa, hipertensi6n, enfermedad de higado graso no alcoh6lico o esteatohepatitis no alcoh6lica.
  18. 19.
    Un derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable, el derivado de carbazol representado
    en donde un anillo A representa un grupo arilo C6-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo heterociclico aromatico de 5 a 7 miembros que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes;
    X representa =N-, =CH-, -O-o -S-;
    Y representa =N-, -O-o -S;
    a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquinileno C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
    Z representa un grupo metileno, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-o -NHC(=O)-;
    R1 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
    R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinilo C2-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo alquil C1-C4-tio que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
    T representa -OH, -OP o -v-W-P';
    P representa un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo acilo C1-C4 alifatico que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo acilo aromatico C7-C11 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
    v representa un grupo metileno, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH-o -NHC(=O)-;
    W representa un grupo alquileno C1-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo alquinileno C2-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo hidrocarbonado cicloalifatico C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo arileno C6-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes;
    P' representa un grupo alquilo C1-C4 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes, un grupo acilo C1-C4 alifatico que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes o un grupo acilo C7-C11 aromatico que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo A de grupos sustituyentes;
    el grupo A de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye: hal6geno;
    un grupo hidroxi;
    un grupo carboxi;
    un grupo ciano;
    un grupo alquilo C1-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
    un grupo alquenilo C2-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
    un grupo alquinilo C2-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
    un grupo alcoxi C1-C6 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
    un grupo alquil C1-C6-tio cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
    un grupo hidrocarbonado cicloalifatico C3-C7 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
    un grupo aralquilo C7-C16 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo;
    un grupo carbamoilo que puede estar monosustituido o disustituido con un grupo sustituyente seleccionado un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquil C1-C4-sulfonilo o un grupo aril C6-C10-sulfonilo;
    un grupo arilo C6-C10 cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo; y
    un grupo heterociclico aromatico de 5 a 7 miembros cuyos 1 a 3 atomos de hidr6geno pueden estar sustituidos por hal6geno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo.
  19. 20. El derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicaci6n 19, en donde en la f6rmula (I"):
    el anillo A representa {grupo fenilo, grupo indenilo, grupo 1-naftilo o grupo 2-naftilo} que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes o {un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazoilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1,2,3-oxadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piranilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo azepinilo} que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes; X representa =N-, -O-o -S-;
    Y representa =N-; -O-o -S-;
    a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4 cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4};
    Z representa un grupo metileno, -NH-, -O-, -S- o S(=O)-;
    R1 representa un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4} o un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4};
    R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo sustituyente seleccionado del grupo C de grupos sustituyentes, un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo sustituyente seleccionado del grupo C de grupos sustituyentes o un grupo alquil C1-C4-tio cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por un grupo sustituyente seleccionado del grupo C de grupos sustituyentes, donde el grupo C de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo haloalquilo C1-C4;
    T representa -OH, -OP o -v-W-P',
    P representa un grupo alquilo C1-C4, un grupo acilo C1-C4 alifatico o un grupo acilo C7-C11 aromatico;
    v representa un grupo metileno, -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-;
    W representa un grupo alquileno C1-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C6 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo alquinileno C2-C6 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo cicloalquileno C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo cicloalquenileno C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo arileno C5-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, donde el grupo B de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye hal6geno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquil C1-C6-tio, un grupo halogenoalquilo C1-C6 y un grupo arilo C6-C10;
    P' representa un grupo alquilo C1-C4, un grupo acilo C1-C4 alifatico o un grupo acilo C7-C11 aromatico.
  20. 21. El derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicaci6n 19, en donde en la f6rmula (I"):
    el anillo A representa {un grupo fenilo, un grupo indenilo, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo} que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes o {un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazoilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1,2,3-oxadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piranilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo azepinilo} que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo A de grupos sustituyentes;
    X representa =N-, -O-o -S-;
    Y representa =N-, -O-o -S-;
    a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4 cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4};
    Z representa un grupo metileno, -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-;
    R1 representa un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4} o un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4};
    R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alquilo C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}, un grupo alcoxi C1-C4 cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4}
    o un grupo alquil C1-C4-tio cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {un grupo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4};
    T representa -OH, -OP o -v-W-P';
    P representa un grupo alquilo C1-C4, un grupo acilo C1-C4 alifatico o un grupo acilo C7-C11 aromatico;
    v representa un grupo metileno, -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-;
    W representa un grupo alquileno C1-C10 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo alquenileno C2-C6 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo alquinileno C2-C6 que puede tener un grupo sustituyente seleccionado del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo cicloalquileno C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo cicloalquenileno C3-C7 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, un grupo arileno C5-C10 que puede tener 1 a 3 grupos sustituyentes seleccionados del grupo B de grupos sustituyentes, donde el grupo B de grupos sustituyentes representa un grupo que incluye hal6geno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquil C1-C6-tio, un grupo halogenoalquilo C1-C6, y un grupo arilo C6-C10; y
    P' representa un grupo alquilo C1-C4, un grupo acilo C1-C4 alifatico o un grupo acilo C7-C11 aromatico.
  21. 22. El derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicaci6n 19, en donde en la f6rmula (I"):
    el anillo A representa {un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4} o representa {un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazoilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo piranilo o un grupo piridilo} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4};
    X representa =N-, -O-o -S-;
    Y representa =N-, -O-o -S-; a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4; Z representa un grupo metileno, -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-; R1 representa un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4; R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquil C1-C4-tio; T representa -OH, -OP o -v-W-P'; P representa un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo metoximetilo o un grupo t-butilo; v representa un grupo metileno, -NH-, -O-, -S- o S(=O)-; W representa {un grupo alquileno C1-C10, un grupo alquenileno C2-C6 o un grupo alquinileno C2-C6} cuyos 1 6 2
    hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo} o {un grupo cicloalquileno C3-C7, un grupo cicloalquenileno C3-C7 o un grupo arileno C6-C10} cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo}; y
    P' representa un grupo alquilo C1-C4, un grupo alillo, un grupo bencilo o un grupo metoximetilo.
  22. 23. El derivado de carbazol, su solvato o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicaci6n 19, en donde en la f6rmula (I1"):
    el anillo A representa {un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4} o representa {un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazoilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo piranilo o un grupo piridilo} cuyos 1 6 2 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4};
    X e Y representan cualquiera de: (i) X que representa -O-e Y que representa =N-, (ii) X que representa =N-e Y que representa -O-o -S-y (iii) X que representa -S-e Y que representa =N-;
    a y b pueden ser iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C4;
    Z representa -NH-, -O-, -S- o S(=O)-; R1 representa un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4; R2 representa un atomo de hidr6geno, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquil C1-C4-tio; T representa -OH, -OPo -v-W-P'; P representa un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo metoximetilo o un grupo t-butilo; v representa -NH-, -O-, -S-o -S(=O)-; W representa {un grupo alquileno C1-C10, un grupo alquenileno C2-C6 o un grupo alquinileno C2-C6} cuyos 1 6 2
    hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo} o {un grupo cicloalquileno C3-C7, un grupo cicloalquenileno C3-C7 o un grupo arileno C6-C10} cuyos 1 a 3 hidr6genos pueden estar sustituidos por {hal6geno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo}; y
    P' representa un grupo alquilo C1-C4, un grupo alilo, un grupo bencilo o un grupo metoximetilo.
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