SK14922003A3 - Modulátory receptorov aktivovaných proliferátormi peroxizómov (PPAR) - Google Patents
Modulátory receptorov aktivovaných proliferátormi peroxizómov (PPAR) Download PDFInfo
- Publication number
- SK14922003A3 SK14922003A3 SK1492-2003A SK14922003A SK14922003A3 SK 14922003 A3 SK14922003 A3 SK 14922003A3 SK 14922003 A SK14922003 A SK 14922003A SK 14922003 A3 SK14922003 A3 SK 14922003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- ethoxy
- propionic acid
- compound
- Prior art date
Links
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 title claims description 34
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 title claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 436
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 28
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 7
- -1 cyano, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 254
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 231
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 103
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 84
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 78
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 72
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 60
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 40
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 34
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 34
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 30
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 26
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 claims description 11
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 9
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 9
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 9
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 8
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010070901 Diabetic dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 claims description 5
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 claims description 5
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 claims description 5
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 claims description 5
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 5
- OHFPDOSIVCZCTH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[(2,5-dichlorothiophene-3-carbonyl)amino]methyl]-4-[2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl OHFPDOSIVCZCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims description 4
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FLNUGWWOQXJOLT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-amino-2-oxo-3,3-diphenylpropyl)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1C(N)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FLNUGWWOQXJOLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMJRKNGSIBNQLI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(benzamidomethyl)-4-[3-(4-phenylphenoxy)propoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CNC(=O)C=2C=CC=CC=2)C(CCC(=O)O)=CC=C1OCCCOC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BMJRKNGSIBNQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFPMYGBKPYOLMR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(benzylcarbamoyl)-4-[2-[5-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 AFPMYGBKPYOLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHHKAPJETFGSDA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N=1C(CCOC=2C=C(CN3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)OC=1C1=CC=CC=C1 ZHHKAPJETFGSDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLIZSSHZVLLKQF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(phenylcarbamoylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC(=O)NC1=CC=CC=C1 JLIZSSHZVLLKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGPOECYGNUTMGR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(thiophene-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC(=O)C1=CC=CS1 GGPOECYGNUTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRHYAYAONNNJOG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[[(2-phenylbenzoyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZRHYAYAONNNJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLZAMMQCUXFOTM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 QLZAMMQCUXFOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HJWPTBXYLHNCPY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[[4-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HJWPTBXYLHNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 claims 2
- WWIKJQGRWXLNKL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyano-4-[2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C(C#N)=C1 WWIKJQGRWXLNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BYLOCMGNMUZWSF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methoxy-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC=1OC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=C1 BYLOCMGNMUZWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHEDOAXOZNBYIA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(pyrazine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC(=O)C1=CN=CC=N1 MHEDOAXOZNBYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C(O)C2=CC(N)=CC=C21 HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000461 aryl-fused-heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 claims 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 293
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 196
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 159
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 152
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 133
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 133
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 86
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 83
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 77
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 74
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 72
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 60
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 54
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 39
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 39
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 39
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 36
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 34
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 32
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 21
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 20
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 19
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 19
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 19
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 14
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 14
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 14
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 13
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LHRUHZGZFXZKRI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(aminomethyl)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CN)=C1 LHRUHZGZFXZKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OPPMSMWYBAOAPR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(aminomethyl)-4-hydroxyphenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CN OPPMSMWYBAOAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 7
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 7
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- SCRQAWQJSSKCFN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1 SCRQAWQJSSKCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 5
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- KLDBHOUDSAJDIP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[2-[2-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C)=C1 KLDBHOUDSAJDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SGJAKZIZXOHBHM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-hydroxy-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)NCC1=CC(O)=CC=C1CCC(=O)OC(C)(C)C SGJAKZIZXOHBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SWWBMHIMADRNIK-VKHMYHEASA-N (3s)-3-azaniumyl-4-methoxy-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O SWWBMHIMADRNIK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHVHEQUOCSEGTA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(aminomethyl)-4-hydroxyphenyl]propanoic acid Chemical compound NCC1=CC(O)=CC=C1CCC(O)=O AHVHEQUOCSEGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IACIAFCVQNZHDL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-morpholin-4-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(SC(=N2)N2CCOCC2)C)=C1 IACIAFCVQNZHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 4
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 4
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVPLZYJGTGDFNB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbamate Chemical compound CC(C)OC(N)=O OVPLZYJGTGDFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- SGHQKGYEIKXIFL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-4,5-dimethyl-3-oxido-1,3-oxazol-3-ium Chemical compound CC1=C(C)OC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=[N+]1[O-] SGHQKGYEIKXIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCYUPLRLPILKKX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-5-methyl-4-(2-phenylmethoxyethyl)-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=NC=1CCOCC1=CC=CC=C1 YCYUPLRLPILKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGNITQXBLBMGSS-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QGNITQXBLBMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQKQCAFUXMWRJI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound N#CCC1=C(C)OC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=N1 YQKQCAFUXMWRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJOGDFONGBJVTN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-pyrazin-2-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC=NC=2)C)=C1 PJOGDFONGBJVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 3
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 3
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 3
- 108091008767 PPARγ2 Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- LMZHWNDCUXKINA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-hydroxy-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CCNC(=O)OC(C)(C)C LMZHWNDCUXKINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- KFBYQEUIDJSOEJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-4-hydroxyphenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O KFBYQEUIDJSOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGAUPTCQRVRLGS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[[(2,5-dichlorothiophene-3-carbonyl)amino]methyl]-4-hydroxyphenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CNC(=O)C1=C(Cl)SC(Cl)=C1 NGAUPTCQRVRLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVYVJLDEFNOOHN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[2-[2-(4-hydroxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(O)=CC=2)C)=C1 KVYVJLDEFNOOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- CPCOCRAPKAYFCL-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-methylphenoxy)-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1Br CPCOCRAPKAYFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N (bis(trifluoroacetoxy)iodo)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OI(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKBRIKFCCMSOBK-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methyl-2-(6-phenylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol Chemical compound S1C(C)=C(C(O)C)N=C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)N=C1 QKBRIKFCCMSOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGDFSMANOSKQRU-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorothiophene-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl YGDFSMANOSKQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUUZRITKBLZJX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl FBUUZRITKBLZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRJNMAKBSXBEEH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-5-phenylmethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound C1=C(Br)C(CCN)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GRJNMAKBSXBEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUMQZKBNFDQXFK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-oxazole Chemical compound ClCC1=C(C)OC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=N1 WUMQZKBNFDQXFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUUGKSBHZXJBFD-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-naphthalen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=N1 VUUGKSBHZXJBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSUWPFKLFSRXNX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-3-phenylpyrazol-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 WSUWPFKLFSRXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCVXIPPJDZQRCK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=C(C)OC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=N1 FCVXIPPJDZQRCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBNVFWXTMCXMBN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=N1 SBNVFWXTMCXMBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMXLLQFOEJTOJI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(6-chloropyridin-3-yl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2C=NC(Cl)=CC=2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YMXLLQFOEJTOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBFDBECMYRYJSC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(3-methoxy-3-oxopropyl)-2-phenylmethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DBFDBECMYRYJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJQJTZLDDRNNHV-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(2-phenylethyl)-1,3-oxazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=C(C)OC(CCC=2C=CC=CC=2)=N1 BJQJTZLDDRNNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEIMBSZMDPGKAH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(2-phenylethyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(CCC=2C=CC=CC=2)=N1 XEIMBSZMDPGKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVJLVIPJIHVLFG-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JVJLVIPJIHVLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZPYRGOXFMONCH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 AZPYRGOXFMONCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKYUFTRQMNAIME-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XKYUFTRQMNAIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQJVDHCKDUXZBW-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-[4-(n-methylanilino)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(C=2OC(C)=C(CCO)N=2)C=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 YQJVDHCKDUXZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQAAVWJHGJNBDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-[4-(n-methylanilino)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C=1C=C(C=2OC(C)=C(CCOS(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)N=2)C=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 RQAAVWJHGJNBDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEXDUOZVSKJPKY-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-3-(4-phenylphenyl)pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound OCCN1C(C)=CC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 DEXDUOZVSKJPKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- NUBOCIQJROMWLP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NUBOCIQJROMWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGGPLXNWVAGIBW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)(C)C)=C1 AGGPLXNWVAGIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEFVZHNQYQPIPS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[3-(4-fluorophenyl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)C)=C1 WEFVZHNQYQPIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJTYQYDSXSVGKQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[(3-fluorobenzoyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=C(F)C=CC=3)=CC=2)C)=C1 ZJTYQYDSXSVGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLTMREZEKUKGGQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[3-(4-bromophenyl)-5-methylpyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C)=C1 QLTMREZEKUKGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVCRPPZISXZRAF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[2-(propan-2-yloxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C)=C1 ZVCRPPZISXZRAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJBXNCRMJYIUMS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-pyridin-3-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C)=C1 XJBXNCRMJYIUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCTKTANZZAYNPM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(6-phenoxypyridin-3-yl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-(3-oxo-3-propan-2-yloxypropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=NC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C)=C1 WCTKTANZZAYNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBGSNDIPFKTSJT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-hydroxy-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)NCC1=CC(O)=CC=C1CCC(O)=O GBGSNDIPFKTSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNLWVQXTUMNZFA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-methyl-4-[2-[4-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]-3-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenoxy]ethyl]-1,3-oxazol-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C)=C1 DNLWVQXTUMNZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIXVELGJRWNZAM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-(2-nitroethenyl)-2-phenylmethoxycyclohexa-1,3-diene Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=CC(CC=1)(C=C[N+](=O)[O-])Br ZIXVELGJRWNZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUVGRIGQUUCSGI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-(2-phenylmethoxyethyl)-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=NC=1CCOCC1=CC=CC=C1 JUVGRIGQUUCSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRGMAWITANWBEJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(4-phenylphenyl)-1h-pyrazole Chemical compound N1N=C(C)C=C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 QRGMAWITANWBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHRSESMSOJZMCO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-1h-pyrazole Chemical compound N1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 QHRSESMSOJZMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSRYUVXCTNUGRM-UHFFFAOYSA-N 6-phenylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=CC(C#N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OSRYUVXCTNUGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010044210 PPAR-beta Proteins 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- HGVRXTRYAYBQSK-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-3-(bromomethyl)phenoxy]-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(Br)C(CBr)=C1 HGVRXTRYAYBQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FHMGAVGAGKYMEI-UHFFFAOYSA-N aminomethyl 3-phenylpropanoate Chemical compound NCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1 FHMGAVGAGKYMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDVDTNDUXYNAMS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-methyl-2-(2-phenylethyl)-1,3-oxazol-4-yl]acetate Chemical compound O1C(C)=C(CC(=O)OC)N=C1CCC1=CC=CC=C1 IDVDTNDUXYNAMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOQBSBGQMOUCLP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-methyl-2-(6-phenylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound S1C(C)=C(CC(=O)OC)N=C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)N=C1 GOQBSBGQMOUCLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYBSWLSYBRBGAV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-phenylmethoxy-3-prop-2-enylphenyl)propanoate Chemical compound C=CCC1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CYBSWLSYBRBGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWNQWBMUDLOMDY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]-4-phenylmethoxyphenyl]prop-2-enoate Chemical compound C1=C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)C(C=CC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PWNQWBMUDLOMDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEHLHTLMZNYSQC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-(aminomethyl)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound NCC1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IEHLHTLMZNYSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQXVWWKDSRVGRY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]-4-phenylmethoxyphenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MQXVWWKDSRVGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKVOEMWHAZEIHO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)C(CCC(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 VKVOEMWHAZEIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAQKJLSEPSDOAH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-3-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UAQKJLSEPSDOAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRONEOXUDPCZDI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 MRONEOXUDPCZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBFPKWLOVCVIDP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-hydroxy-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CNC(=O)OC(C)C MBFPKWLOVCVIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJQMLYLKMUXOKP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-hydroxy-3-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(O)C(CNC(=O)OC(C)(C)C)=C1 GJQMLYLKMUXOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KJCYAJQQOPGDBJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[5-methyl-4-(2-phenylmethoxyethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=C(C=2OC(C)=C(CCOCC=3C=CC=CC=3)N=2)C=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 KJCYAJQQOPGDBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 2
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 231100000489 sensitizer Toxicity 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VRGYGYJZJARDKC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-formyl-4-hydroxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1C=O VRGYGYJZJARDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVXDRHNIAFKHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(methylaminomethyl)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 HVXDRHNIAFKHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKSAZZURPAMDQL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]methyl]phenyl]propanoate Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC(=O)C(F)(F)F)=C1 BKSAZZURPAMDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIRSKSCPQASSJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-nitrophenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)C)=C1 DIRSKSCPQASSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQUUNORSWOYBOX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-hydroxy-2-[[methyl(propan-2-yloxycarbonyl)amino]methyl]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(C)CC1=CC(O)=CC=C1CCC(=O)OC(C)(C)C UQUUNORSWOYBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXTFLZHQKGQNML-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[5-phenylmethoxy-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GXTFLZHQKGQNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYGVTGRPEPKROQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(2-bromo-5-phenylmethoxyphenyl)ethyl]carbamate Chemical compound C1=C(Br)C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 AYGVTGRPEPKROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].[Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N 0.000 description 1
- SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N (1r,3s,5r)-2-n-[1-carbamoyl-5-(cyanomethoxy)indol-3-yl]-3-n-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H]2C[C@H]2N1C(=O)NC1=CN(C2=CC=C(OCC#N)C=C21)C(=O)N)NCC1=CC=CC(Cl)=C1F SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N 0.000 description 1
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- SWWBMHIMADRNIK-VKHMYHEASA-M (3s)-3-amino-4-methoxy-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O SWWBMHIMADRNIK-VKHMYHEASA-M 0.000 description 1
- HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N (4s)-3'-(3,6-dihydro-2h-pyran-5-yl)-1'-fluoro-7'-(3-fluoropyridin-2-yl)spiro[5h-1,3-oxazole-4,5'-chromeno[2,3-c]pyridine]-2-amine Chemical compound C1OC(N)=N[C@]21C1=CC(C=3COCCC=3)=NC(F)=C1OC1=CC=C(C=3C(=CC=CN=3)F)C=C12 HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N (9e,12e)-n-(1-phenylethyl)octadeca-9,12-dienamide Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N 0.000 description 1
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QACMXJJLQXUOPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCCCl.CCN=C=NCCCN(C)C QACMXJJLQXUOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYFDNIRENHZKGR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl GYFDNIRENHZKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLJWTNRBNSLEPU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-3-phenylbenzene Chemical group BrCCOC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 HLJWTNRBNSLEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBGFBFDCPJARX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=CC(OCCBr)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DHBGFBFDCPJARX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTWANWWGQQBYFV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=CC(OCCCBr)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FTWANWWGQQBYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQVMRZZSACTQPC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(OCCCBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UQVMRZZSACTQPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHPOBFSATHCBSG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutoxy)-3-phenylbenzene Chemical group BrCCCCOC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 SHPOBFSATHCBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZWHGMOBHDECOQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutoxy)-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=CC(OCCCCBr)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 TZWHGMOBHDECOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOEWVFWSRDCCPU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutoxy)-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(OCCCCBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QOEWVFWSRDCCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUMPNUYDJBTNO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 JZUMPNUYDJBTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVBUKMMMRLOKQR-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 CVBUKMMMRLOKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIWYWRSFQRIVPI-UHFFFAOYSA-N 2,4-ditert-butyl-5-nitrophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=C([N+]([O-])=O)C=C1O VIWYWRSFQRIVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTOIUYGGQSINR-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-4-phenylimidazol-2-yl)ethanol Chemical compound N1=C(CCO)N(C)C=C1C1=CC=CC=C1 ORTOIUYGGQSINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQJLCDGWMGGMNG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzyl-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 FQJLCDGWMGGMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNSQJGMEIOQKV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(OCCBr)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 HTNSQJGMEIOQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHMDXZIPQXVCU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexyl-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C2CCCCC2)=N1 GDHMDXZIPQXVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDOCPGVPSFTVBA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexyl-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C2CCCCC2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UDOCPGVPSFTVBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POBGJTZEKYPGAV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylpropanoylamino)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 POBGJTZEKYPGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWWGOVVMHFOKV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 LFWWGOVVMHFOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHZFRBCGENPVGT-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2SC=CC=2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZHZFRBCGENPVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPDAMSAKPREUBZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-3-naphthalen-1-ylpyrazol-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1C(C)=CC(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=N1 GPDAMSAKPREUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMDWABFVDRMKOU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-3-naphthalen-2-ylpyrazol-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1C(C)=CC(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=N1 CMDWABFVDRMKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUJYNQJBKUXMC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-2-yl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=N1 DAUJYNQJBKUXMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGTUSIYNIDXKED-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-ethoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)oxy-5-phenylmethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NGTUSIYNIDXKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBGXJOWXKYYYMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C(=CC=CC=2)Br)=N1 QBGXJOWXKYYYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFZLDHGXXPGFFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C=C(Br)C=CC=2)=N1 IFZLDHGXXPGFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIPMIWBXCPFVRR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PIPMIWBXCPFVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKVTZSKHSQXCW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-butoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C1=NC(CCO)=C(C)O1 UJKVTZSKHSQXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAGWWSFCCVRJTF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-butoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C1=NC(CCOS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C(C)O1 ZAGWWSFCCVRJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGPNHIEORDVCF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-bromophenyl)-5-methylpyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound OCCN1C(C)=CC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=N1 QDGPNHIEORDVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPAWKPYTBYUFTB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methoxy-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(OC)OC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 SPAWKPYTBYUFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNAQNMFXFMEEL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(1-methylcyclohexyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C2(C)CCCCC2)=N1 AWNAQNMFXFMEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBYITOGZDOXEV-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(1-methylcyclohexyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C2(C)CCCCC2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YOBYITOGZDOXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVCAMPCJPLHLFL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(3-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2C=C(C=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CVCAMPCJPLHLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOBFCGPFGNRLPP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GOBFCGPFGNRLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZWKCUGEUATRA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 FCZWKCUGEUATRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRQOPJNQYESQC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)SC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 QGRQOPJNQYESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUTSMUFWTLIJJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(5-phenylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)SC(C=2C=C(C=NC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 YUTSMUFWTLIJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXMIFVCXOMBNNP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(oxan-4-yl)-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C2CCOCC2)=N1 BXMIFVCXOMBNNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQYBIZJTLUWSLE-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 BQYBIZJTLUWSLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCDNPABRWDBNLF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OCDNPABRWDBNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLZSRYVWUJKBIC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-bromo-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(Br)C(CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 VLZSRYVWUJKBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTVQIZRDLKWECQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCCCC1=O YTVQIZRDLKWECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGWKGGEOHIAAC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-oxopentanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(Br)C(O)=O QJGWKGGEOHIAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJYYWZTYFNSZRP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1[N+]([O-])=O GJYYWZTYFNSZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRIFVTYYOOJQMC-UHFFFAOYSA-N 2-oxido-4,5-dihydro-1,2-oxazol-2-ium Chemical class [O-][N+]1=CCCO1 BRIFVTYYOOJQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMTOWRWXCHAELQ-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazole quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C12.N1N=NC2=C1C=CC=C2 UMTOWRWXCHAELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFQRTBKEKANAU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-amino-2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)-4-[2-(1-methyl-4-phenylimidazol-2-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(C(N)C(=O)OC(C)C)=CC(OCCC=2N(C=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 MSFQRTBKEKANAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWFBHFLXPBLQOE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-amino-2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)-4-[2-[5-methyl-3-(4-phenylphenyl)pyrazol-1-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(C(N)C(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 XWFBHFLXPBLQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBEUPFBFXGQMFZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-benzamidoethyl)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 JBEUPFBFXGQMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMZOWMVPSGTZLX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(benzamidomethyl)-4-hydroxyphenyl]propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NCC1=C(C=CC(=C1)O)CCC(=O)O FMZOWMVPSGTZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZEGHNGUQGGWGV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(benzylcarbamoyl)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 TZEGHNGUQGGWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIZPRGXTWKSEH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-4-hydroxyphenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NOIZPRGXTWKSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSDKGGDIIHBCP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-4-hydroxyphenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O USSDKGGDIIHBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPVMVZXRFPLHEG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(4-methoxy-n-(4-methoxyphenyl)anilino)methyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1C=CC(OC)=CC=1)CC1=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=CC=C1CCC(O)=O SPVMVZXRFPLHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAGLAFNWMRBLAH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(cyclobutanecarbonylamino)methyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC(=O)C1CCC1 UAGLAFNWMRBLAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSUCDHDXUXYXBN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(cyclopentyloxycarbonylamino)methyl]-4-hydroxyphenyl]propanoic acid Chemical compound C1(CCCC1)OC(=O)NCC1=C(C=CC(=C1)O)CCC(=O)O KSUCDHDXUXYXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVNJTOQMQHURQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(cyclopropylmethoxycarbonylamino)methyl]-4-hydroxyphenyl]propanoic acid Chemical compound C1(CC1)COC(=O)NCC1=C(C=CC(=C1)O)CCC(=O)O RUVNJTOQMQHURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIPWEHYOKTVJJW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(butylsulfonylamino)ethyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCNS(=O)(=O)CCCC)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 GIPWEHYOKTVJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNZAPTUBXQUQQV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[(2-cyclobutyl-2-oxoethyl)amino]methyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNCC(=O)C1CCC1 LNZAPTUBXQUQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZGQUAOUPGKIEU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[ethyl(propan-2-yloxycarbonyl)amino]methyl]-4-[2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CN(CC)C(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 IZGQUAOUPGKIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYKHXIYFDPWDK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyano-4-[2-[5-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C(C#N)=C1 LOYKHXIYFDPWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQAXZJCDOZROCJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[[(2,5-dichlorothiophene-3-carbonyl)amino]methyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1CNC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl AQAXZJCDOZROCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVTOZFBWQJOYBJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2-cyclohexyl-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C2CCCCC2)C)=C1 BVTOZFBWQJOYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKXBFLHPCDCPO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-morpholin-4-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]-2-[2-(propan-2-yloxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(SC(=N2)N2CCOCC2)C)=C1 UJKXBFLHPCDCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDPHUKQZAPFRB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-morpholin-4-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(SC(=N2)N2CCOCC2)C)=C1 CSDPHUKQZAPFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEZLEGWQHQOGJH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-naphthalen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C)=C1 QEZLEGWQHQOGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTNARPRLFPPUNJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(2-oxopentylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)CCC)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 PTNARPRLFPPUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVHXMKQHMVUHZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(4-methylsulfonylanilino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YDVHXMKQHMVUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRLQACGFYVYLQA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(4-propanoylanilino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)CC)=CC=C1NCC1=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=CC=C1CCC(O)=O NRLQACGFYVYLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFWVHYHHTJSKDX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(pyridin-2-ylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC1=CC=CC=N1 YFWVHYHHTJSKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDKQGNYXCQZEHH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(pyrimidin-2-ylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC1=NC=CC=N1 LDKQGNYXCQZEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARWDEVXCDSPCQK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[2-(2-methylpropoxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCNC(=O)OCC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 ARWDEVXCDSPCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZJIEMPPKRPZPX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MZJIEMPPKRPZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXGTUXUMYAJJOY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[2-(propan-2-yloxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 OXGTUXUMYAJJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVGJOLAHPOKPD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[2-(pyridine-2-carbonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CCNC(=O)C1=CC=CC=N1 PBVGJOLAHPOKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWIXGXXBSHUJDN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[2-[(2-phenylacetyl)amino]ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 QWIXGXXBSHUJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATEWTPXAGNFNCB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[[(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CSC1=NC=CC(NCC=2C(=CC=C(OCCC3=C(OC(=N3)C=3C=CC=CC=3)C)C=2)CCC(O)=O)=N1 ATEWTPXAGNFNCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMAWQDSHVULJNT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 FMAWQDSHVULJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJGQXZUPWVNKKN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[[4-(trifluoromethyl)anilino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GJGQXZUPWVNKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POEXMYKKVOLYAM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(SC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 POEXMYKKVOLYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHLPJDJQXFAMAH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-3-naphthalen-1-ylpyrazol-1-yl)ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C)=C1 ZHLPJDJQXFAMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCMMBEUPBFECRP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-3-naphthalen-2-ylpyrazol-1-yl)ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C)=C1 KCMMBEUPBFECRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQDXFWBDEDANIR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(3-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(Br)C=CC=2)C)=C1 AQDXFWBDEDANIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVHFNSGGYUSQPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(3-butoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 UVHFNSGGYUSQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBMUTYAOTNSJQV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(3-cyclohexyloxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(OC3CCCCC3)C=CC=2)C)=C1 WBMUTYAOTNSJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKMEAIHWHPZFD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(3-cyclopentyloxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(OC3CCCC3)C=CC=2)C)=C1 OBKMEAIHWHPZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGUBBYKDRQEDNI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(3-ethoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 XGUBBYKDRQEDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHQNCDATEQLEMV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(3-hydroxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(O)C=CC=2)C)=C1 XHQNCDATEQLEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEJSJKIWEJVAJW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(3-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 PEJSJKIWEJVAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBXPGGOFORLPI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-acetamidophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(C)=O)=CC=2)C)=C1 ONBXPGGOFORLPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTGFSDAHIGOTHQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-acetamidophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)C=3N=CC=CC=3)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 JTGFSDAHIGOTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIVULRYJWULHR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-aminophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(N)=CC=2)C)=C1 XDIVULRYJWULHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBAZXMFPBKQDJN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-aminophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(N)=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC(=O)C1=CC=CC=N1 KBAZXMFPBKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQBOAEQBADTMQR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-anilinophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[2-(propan-2-yloxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C)=C1 IQBOAEQBADTMQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBXFVXMSENARME-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-benzamidophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)C)=C1 FBXFVXMSENARME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAXYEMQGKMRLP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-benzamidophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC(=O)C1=CC=CC=N1 HVAXYEMQGKMRLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTJNAWDNJGJTEA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C)=C1 VTJNAWDNJGJTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTBVCAOFGUAOGP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-butoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNCC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 JTBVCAOFGUAOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAEZEVGDBNCRRX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-cyclohexyloxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC3CCCCC3)=CC=2)C)=C1 IAEZEVGDBNCRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPCRYLHVTPGZIL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-cyclopentyloxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC3CCCC3)=CC=2)C)=C1 OPCRYLHVTPGZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEGBORSTJKBFEM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-ethoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 VEGBORSTJKBFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMZPQRMNHRULGU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-hydroxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(O)=CC=2)C)=C1 AMZPQRMNHRULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARODZEAKLFSYMM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 ARODZEAKLFSYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYHWCDDLFIZMQZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[3-(2-methoxyphenyl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 FYHWCDDLFIZMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYAJRBKRTXTODA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[3-(3-methoxyphenyl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(C=CC=2)C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 SYAJRBKRTXTODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJMMNAUAMYKKI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[3-(benzylamino)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(NCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)C)=C1 JMJMMNAUAMYKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXIOPLTZIHGRI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[3-(cyclohexylcarbamoyl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)NC2CCCCC2)C)=C1 TXXIOPLTZIHGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSNUSHQECIKKTC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(3,4-difluorophenoxy)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3C=C(F)C(F)=CC=3)=CC=2)C)=C1 RSNUSHQECIKKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDJRLVQJZNAAY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=C(F)C=CC=2)C)=C1 MXDJRLVQJZNAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFZUVGQEUNJAJH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(4-acetylphenoxy)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3C=CC(=CC=3)C(C)=O)=CC=2)C)=C1 RFZUVGQEUNJAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVACHZOGPXGCAM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(4-cyanoanilino)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC=3C=CC(=CC=3)C#N)=CC=2)C)=C1 HVACHZOGPXGCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRRPRMYWFGRHCN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(4-cyanophenoxy)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3C=CC(=CC=3)C#N)=CC=2)C)=C1 LRRPRMYWFGRHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNRYSZSMSMWIDH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3C=CC(F)=CC=3)=CC=2)C)=C1 BNRYSZSMSMWIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGUFFYYAGAOURA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(4-methoxypyridin-2-yl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 AGUFFYYAGAOURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTZITTRTFSWZMB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(5-cyanopyridin-2-yl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC(=CC=2)C#N)C)=C1 UTZITTRTFSWZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSYYGUCGVPRSIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(6-methoxypyridin-2-yl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(=CC=2)C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=N1 SSYYGUCGVPRSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLRAMHQNNHRQO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(6-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)C=C1 NKLRAMHQNNHRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWSUYXTGWWFGS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(butanoylamino)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCC)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 VYWSUYXTGWWFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXSFOBUNYGEPMQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(cyclobutanecarbonylamino)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C3CCC3)=CC=2)C)=C1 CXSFOBUNYGEPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXAWTHYQIBTSML-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(cyclobutylcarbamoyl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC2CCC2)C)=C1 OXAWTHYQIBTSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNUNZNFPFGDFKC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(cyclohexylcarbamoyl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC2CCCCC2)C)=C1 QNUNZNFPFGDFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQLSZTMQWOZZNY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(diethylamino)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 HQLSZTMQWOZZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFFHZMWJYRTOU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(furan-2-carbonylamino)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C=3OC=CC=3)=CC=2)C)=C1 UCFFHZMWJYRTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQIWHKRTHRYFLZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[(2,5-dichlorothiophene-3-carbonyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C3=C(SC(Cl)=C3)Cl)=CC=2)C)=C1 AQIWHKRTHRYFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPKCTFOMQHTVFM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[(2,5-dichlorothiophene-3-carbonyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(NC(=O)C3=C(SC(Cl)=C3)Cl)=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC(=O)C1=CC=CC=N1 SPKCTFOMQHTVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCMWZHPPXIZAU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[(3,4-difluorobenzoyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=C(F)C(F)=CC=3)=CC=2)C)=C1 RGCMWZHPPXIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQDQDYIVOTTYGE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[(3,5-difluorobenzoyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=C(F)C=C(F)C=3)=CC=2)C)=C1 OQDQDYIVOTTYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICXLYGUHBYZFHE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[(3,5-dimethoxybenzoyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 ICXLYGUHBYZFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJYGWIQIKWOXPR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[(4-fluorobenzoyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC(F)=CC=3)=CC=2)C)=C1 LJYGWIQIKWOXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOOGZSYRSCHCH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[(4-methoxybenzoyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)C=C1 HNOOGZSYRSCHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRRUHZDEFHJJEW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[(4-methoxybenzoyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)C=4N=CC=CC=4)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)C=C1 XRRUHZDEFHJJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWFDCFSRVDQZTF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[bis(butylsulfonyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(N(S(=O)(=O)CCCC)S(=O)(=O)CCCC)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)C=3N=CC=CC=3)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 YWFDCFSRVDQZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCMEXGQOCIDRX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[3-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-5-methylpyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)F)C)=C1 ZMCMEXGQOCIDRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSHOVJFCXQQYTA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[3-[4-(3-methoxyphenyl)phenyl]-5-methylpyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(=CC=2)C2=NN(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)C(C)=C2)=C1 DSHOVJFCXQQYTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVGSSXTUVATJOZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[3-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]-5-methylpyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)C)=C1 CVGSSXTUVATJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUDBMOIRZXHLD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[3-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]-5-methylpyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C2=NN(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)C(C)=C2)C=C1 JWUDBMOIRZXHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWDFGZTDZYWEV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[3-methyl-5-(4-phenylphenyl)pyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(C)=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 VYWDFGZTDZYWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUUMJEVCKGSCMP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[4-(2-carboxyethyl)-3-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenoxy]ethyl]-5-methyl-1,3-oxazol-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C)=C1 LUUMJEVCKGSCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHTFNCXVUDSPFS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(1-methylcyclohexyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C2(C)CCCCC2)C)=C1 SHTFNCXVUDSPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDGNKRCPXCECF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(2-phenoxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)C)=C1 LRDGNKRCPXCECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPECNRGDRMWODC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(2-phenylethyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(CCC=3C=CC=CC=3)=N2)C)=C1 RPECNRGDRMWODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVKYPZIMPXSYPV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(2-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 QVKYPZIMPXSYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKKHXLNHUPXNNB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-morpholin-4-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)N2CCOCC2)C)=C1 QKKHXLNHUPXNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPPLRFDIMUSIOJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)C)=C1 FPPLRFDIMUSIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPJEVLLOWWYFV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[2-(propan-2-yloxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 XNPJEVLLOWWYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUCMCGQBPWWGI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 LNUCMCGQBPWWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHQCJLQJDQJSZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[[methyl(pyridine-2-carbonyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)N(C)CC(C(=CC=1)CCC(O)=O)=CC=1OCCC(=C(O1)C)N=C1C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 NLHQCJLQJDQJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITWXUTCWWQDRCC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-piperidin-1-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)N2CCCCC2)C)=C1 ITWXUTCWWQDRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCBFOUMTQXUJNU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-piperidin-4-yloxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(OC3CCNCC3)C=CC=2)C)=C1 DCBFOUMTQXUJNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNUNWTWLDAXHJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-propan-2-yloxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(OC(C)C)C=CC=2)C)=C1 GJNUNWTWLDAXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESZADLJLVPSBQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-propoxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 ZESZADLJLVPSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLILONZSNXVCZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-pyridin-3-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C)=C1 HLLILONZSNXVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUSORVXELQJOHL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-pyridin-4-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=CN=CC=2)C)=C1 AUSORVXELQJOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOQWQNBDHMRLJL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C)=C1 KOQWQNBDHMRLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAINKGNWZLMMRF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C)=C1 MAINKGNWZLMMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSDPKVICKZTSGT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[2-(propan-2-yloxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 FSDPKVICKZTSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXOLLQQUAIJGG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 JKXOLLQQUAIJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYGTCFAAOULLU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(SC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 WGYGTCFAAOULLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCJVGPDOHDXAON-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-piperidin-1-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)N2CCCCC2)C)=C1 VCJVGPDOHDXAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHDLCFOTIHHOV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-piperidin-4-yloxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC3CCNCC3)=CC=2)C)=C1 WEHDLCFOTIHHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHFNFKRCFGYZJL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-propoxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 GHFNFKRCFGYZJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPDLABUKMOWVEA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-pyridin-2-yloxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3N=CC=CC=3)=CC=2)C)=C1 DPDLABUKMOWVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJONXFLGZZDNX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-pyridin-2-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC=CC=2)C)=C1 HTJONXFLGZZDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGGDQJUCJDJWIM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-pyridin-3-yloxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3C=NC=CC=3)=CC=2)C)=C1 SGGDQJUCJDJWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIVOPSPUQHADMH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3C=CN=CC=3)=CC=2)C)=C1 VIVOPSPUQHADMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIYNYFUWSDXIPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3N=CC=CN=3)=CC=2)C)=C1 UIYNYFUWSDXIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTXHMSZOGJFPTJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-pyrimidin-2-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC=CN=2)C)=C1 NTXHMSZOGJFPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMIBJHXBMANBGQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-quinolin-4-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)C)=C1 LMIBJHXBMANBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQJQTSVVKUWYKP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[3-(2-methylpropylcarbamoyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)CNC(=O)C1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 DQJQTSVVKUWYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDESVRLYCPVNJC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[3-(methylcarbamoyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 UDESVRLYCPVNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIVMDBDFMBPHN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)N2CCOCC2)C)=C1 PBIVMDBDFMBPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSOEINZVDUPLK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[3-(phenylcarbamoyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C)=C1 BLSOEINZVDUPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULNBVZZSGEAPW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[3-(propylcarbamoyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CCCNC(=O)C1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 CULNBVZZSGEAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTURTCFPKFPKTB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C)=C1 DTURTCFPKFPKTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOSAWXXHLHUWCP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C)=C1 VOSAWXXHLHUWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRNLEEMQQLKKAI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C)=C1 ZRNLEEMQQLKKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRCOTYZHZWGXNL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC3CCN(C)CC3)=CC=2)C)=C1 DRCOTYZHZWGXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFWQMOFHNZDSRP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(2-methylpropoxycarbonylamino)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)C=3N=CC=CC=3)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 HFWQMOFHNZDSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCMSPKPYAGTWEM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(3-methylphenoxy)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3C=C(C)C=CC=3)=CC=2)C)=C1 KCMSPKPYAGTWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRHZVSQOGQANCV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(3-methylpyridin-2-yl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CN=2)C)C)=C1 FRHZVSQOGQANCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOTNRZPYKCGBGH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(4-methylanilino)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC=3C=CC(C)=CC=3)=CC=2)C)=C1 ZOTNRZPYKCGBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTCUWROMYSHHW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC=C(C)C=2)C)=C1 NMTCUWROMYSHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZYDVNEUHEOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(6-methylpyridin-2-yl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=C(C)C=CC=2)C)=C1 QQZYDVNEUHEOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNOFRNBUXNELBK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(morpholin-4-ylamino)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NN3CCOCC3)=CC=2)C)=C1 KNOFRNBUXNELBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMHBONNJFGRBFU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(n-methylanilino)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[2-(propan-2-yloxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 ZMHBONNJFGRBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUKUCYZTDORGB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(phenylcarbamoyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C)=C1 FYUKUCYZTDORGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHUVMDHSNXPBKC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(propylcarbamoyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 BHUVMDHSNXPBKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIEGEYDYPIZJGV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(pyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2C=NC=CC=2)C)=C1 QIEGEYDYPIZJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALVNKBSELPQPFN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(pyridine-2-carbonylamino)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=2)C)=C1 ALVNKBSELPQPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUGXMDVNBFNKB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCCC2)C)=C1 KIUGXMDVNBFNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYBKCODXEQRNOQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C)=C1 AYBKCODXEQRNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMBVAUROOBDXPT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C)=C1 WMBVAUROOBDXPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJJAGFRIXNHPE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C)=C1 GTJJAGFRIXNHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGOFDSFQZCKRMG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)C)=C1 AGOFDSFQZCKRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USMVMGDOKDVDHH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C)=C1 USMVMGDOKDVDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSZLGCUNCSZFHP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C)=C1 KSZLGCUNCSZFHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBYWZQRTHFWRLK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-3-(4-phenylphenyl)pyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[[methyl(propan-2-yloxycarbonyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CN(C)C(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 FBYWZQRTHFWRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYITBMJSKEFPZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-3-(4-pyridin-4-ylphenyl)pyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CN=CC=2)C)=C1 YAYITBMJSKEFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKHASCUPWZMWTG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-3-[4-(2-methylphenyl)phenyl]pyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C)C)=C1 VKHASCUPWZMWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDXGNWGFOLISRY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(4-phenylphenoxy)propoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CNC(=O)C=2N=CC=CC=2)C(CCC(=O)O)=CC=C1OCCCOC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CDXGNWGFOLISRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRAGKALHUNBKS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[2-[4-(2-carboxyethyl)-3-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenoxy]ethyl]-5-methyl-1,3-oxazol-2-yl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C)=C1 RFRAGKALHUNBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCORUHFZFQCJCS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-hydroxy-2-(3-oxo-3-propan-2-yloxypropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC1=CC(O)=CC=C1CCC(O)=O WCORUHFZFQCJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDJGBESBKAMFFQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-hydroxy-2-[(2-methylpropoxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)COC(=O)NCC1=CC(O)=CC=C1CCC(O)=O IDJGBESBKAMFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCBHAIMUCYXEPF-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1-benzofuran-6-ol Chemical compound C=1OC2=CC(O)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 MCBHAIMUCYXEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYTJRMRETHPZAC-UHFFFAOYSA-N 4,4-dibenzylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 IYTJRMRETHPZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYDCCMPQVQRZJE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-[4-(2-carboxyethyl)-3-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenoxy]ethyl]-5-methyl-1,3-oxazol-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C)=C1 SYDCCMPQVQRZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPOQODYGMUTOQL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Br GPOQODYGMUTOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OQXPZOFGITUPBJ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-4-oxo-2-(3-phenylpropanoylamino)butanoic acid Chemical compound COC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 OQXPZOFGITUPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTDIEZPDMZBEEF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-2-prop-2-enylphenol Chemical compound C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OTDIEZPDMZBEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MULZWPFQTUDZPD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=CN=C1C1=CC=CC=C1 MULZWPFQTUDZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJPVUTRYEPIDFE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-naphthalen-1-yl-1h-pyrazole Chemical compound N1N=C(C)C=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 UJPVUTRYEPIDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCNNOCMRBLVGRU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-naphthalen-2-yl-1h-pyrazole Chemical compound N1N=C(C)C=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 WCNNOCMRBLVGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBBGVHPTYVTTN-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethoxy)-3-phenyl-1-benzofuran Chemical compound C=1OC2=CC(OCCBr)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 SPBBGVHPTYVTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWXYOYGTPUYEIK-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromobutoxy)-3-phenyl-1-benzofuran Chemical compound C=1OC2=CC(OCCCCBr)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 GWXYOYGTPUYEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C#N)C=N1 ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWPKRXOOVICNJY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxynaphthalen-2-ol Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 WWPKRXOOVICNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSKLDPPATUKHN-UHFFFAOYSA-N 6-phenylpyridine-3-carbothioamide Chemical compound N1=CC(C(=S)N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SRSKLDPPATUKHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVMMRPKNIIGQEN-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-11-[(3-ethynylphenyl)methyl]-2,5,7,11-tetrazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),5-dien-8-one Chemical compound ClC1=CC=C(CN2C3=NCCN3C3=C(CN(CC4=CC(=CC=C4)C#C)CC3)C2=O)C=C1 ZVMMRPKNIIGQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150071783 APOA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000004539 Acyl-CoA Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108020001558 Acyl-CoA oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LUFPJMPEWARIPU-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N=C(O1)C1=CC=C(C=C1)N1CCOCC1)CCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O Chemical compound CC1=C(N=C(O1)C1=CC=C(C=C1)N1CCOCC1)CCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O LUFPJMPEWARIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101100321992 Drosophila melanogaster ABCD gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101001093899 Homo sapiens Retinoic acid receptor RXR-alpha Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021000 Hypoglycaemic coma Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101150046735 LEPR gene Proteins 0.000 description 1
- 101150063827 LEPROT gene Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- DJLTZJGULPLVOA-UHFFFAOYSA-N N-Benzoylaspartic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DJLTZJGULPLVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101710117029 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Proteins 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 102100035178 Retinoic acid receptor RXR-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100379247 Salmo trutta apoa1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229910018557 Si O Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000609291 Vipera ammodytes ammodytes Basic phospholipase A2 ammodytoxin A Proteins 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- OHBTULDTCSOWOY-UHFFFAOYSA-N [C].C=C Chemical compound [C].C=C OHBTULDTCSOWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 description 1
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FSEUPUDHEBLWJY-HWKANZROSA-N diacetylmonoxime Chemical compound CC(=O)C(\C)=N\O FSEUPUDHEBLWJY-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group C1CCCCC1P(C=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIPTZJEXKVXGO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(2-amino-2-oxoethyl)-4-phenylmethoxyphenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=C(CC(N)=O)C(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ONIPTZJEXKVXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTOJJOGFSZGXJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-hydroxy-2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(O)C=C1CNC(=O)OC(C)(C)C FTOJJOGFSZGXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQBMJMUYGQSCRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-(4-phenylmethoxy-2-prop-2-enylphenoxy)propanoate Chemical compound C1=C(CC=C)C(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VQBMJMUYGQSCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDGVCXFXUOLGAE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]-4-phenylmethoxyphenoxy]propanoate Chemical compound C1=C(CNC(=O)OC(C)(C)C)C(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDGVCXFXUOLGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003501 etofibrate Drugs 0.000 description 1
- XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N etofibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N fenofibric acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000701 fenofibric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950008446 melinamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIZBWJVDQHVJSS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,3-oxazol-4-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=COC=N1 CIZBWJVDQHVJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMWKRLRYDYWTFP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-hydroxy-3-prop-2-enylphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(O)C(CC=C)=C1 RMWKRLRYDYWTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NECSTRILRRXZJC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(2-aminoethyl)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCN)C(CCC(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 NECSTRILRRXZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTJAFVKCSNDPFZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)-4-phenylmethoxyphenyl]propanoate Chemical compound NC(=O)CC1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JTJAFVKCSNDPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJBJUOKGQFBKFL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-hydroxy-2-[2-(propan-2-yloxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CCNC(=O)OC(C)C AJBJUOKGQFBKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSIRTWYDLKBRMK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-hydroxy-2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CNC(=O)OC(C)(C)C DSIRTWYDLKBRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNDNEPPMSUCOOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[5-methyl-4-[2-[4-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]-3-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenoxy]ethyl]-1,3-oxazol-2-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(=O)OC(C)(C)C)=CC=2)=C(C)O1 FNDNEPPMSUCOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBQTGAZENNMLM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(C)Br HCBQTGAZENNMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZMMRYFTRUWHX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-3-(3-phenylpropanoylamino)pentanoate Chemical compound COC(=O)CC(C(C)=O)NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 WWZMMRYFTRUWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004457 myocytus nodalis Anatomy 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKNLYGFEJWHUHB-UHFFFAOYSA-N n-(1-diethoxyphosphorylpropan-2-ylideneamino)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(C)=NNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VKNLYGFEJWHUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[4-(difluoromethoxy)-3-propan-2-yloxyphenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methyl]-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=COC(C=2C=C(OC(C)C)C(OC(F)F)=CC=2)=N1 VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=CN1C(=O)N(C)C1CCCCC1 DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000627 niacin group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004738 nicotinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N parachlorobenzotrifluoride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1 QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003176 prostaglandin J2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013062 quality control Sample Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Inorganic materials [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- 210000002356 skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical compound OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- OUEPRESFDRPTFV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[(cyclobutanecarbonylamino)methyl]-4-hydroxyphenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CNC(=O)C1CCC1 OUEPRESFDRPTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFHXTZOPHPPHCE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[(cyclobutyloxycarbonylamino)methyl]-4-hydroxyphenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CNC(=O)OC1CCC1 FFHXTZOPHPPHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYQHDAIWCQUMLK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-morpholin-4-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(SC(=N2)N2CCOCC2)C)=C1 PYQHDAIWCQUMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMHHQXFRMVNHPF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[2-[2-(3-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(Br)C=CC=2)C)=C1 HMHHQXFRMVNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQPNNKPTCVTXLN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[2-[2-(3-hydroxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(O)C=CC=2)C)=C1 JQPNNKPTCVTXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHZWZWWVOZNIR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[2-[2-(4-aminophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(N)=CC=2)C)=C1 UZHZWZWWVOZNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHZDNFCWNOQOB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-hydroxy-2-(hydroxyiminomethyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1C=NO KIHZDNFCWNOQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YICVASYZSFEZMT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-hydroxy-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CNC(=O)C1=CC=CC=N1 YICVASYZSFEZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLDBQMPZIAMEIN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[5-hydroxy-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)NCC1=CC=C(O)C=C1CCC(=O)OC(C)(C)C HLDBQMPZIAMEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DISIUXJRYRLXKZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[5-hydroxy-2-[[methyl(propan-2-yloxycarbonyl)amino]methyl]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(C)CC1=CC=C(O)C=C1CCC(=O)OC(C)(C)C DISIUXJRYRLXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWNGPAZZZRVOR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[5-hydroxy-2-[[methyl(pyridine-2-carbonyl)amino]methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)N(C)CC1=CC=C(O)C=C1CCC(=O)OC(C)(C)C LCWNGPAZZZRVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFOJYGIGPZXGA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-methyl-4-[2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethyl]-1,3-thiazol-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC=1SC(N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UUFOJYGIGPZXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú agonistami receptorov aktivovaných proliferátormi peroxizómov (PPAR), ktoré sú užitočné pri liečbe a/alebo prevencii porúch ovplyvňovaných PPAR.
Doterajší stav techniky
Receptory aktivované proliferátormi peroxizómov (receptor aktivovaný proliferátormi peroxizómov - PPAR) sú členmi triedy jadrových receptorov, ktoré sú aktivované mastnými kyselinami a metabolitmi mastných kyselín. PPAR patria k podtriede jadrových receptorov, ktoré fungujú ako heterodiméry s receptormi 9-cis retínovej kyseliny (RXR). Tri podtypy, označované ako PPARa, PPARy a PPAR6 sa našli u druhov v rozmedzí od Xenopus až po človeka.
PPARa je hlavný podtyp v pečeni a uľahčuje analýzu mechanizmu, ktorým peroxizómové proliferátory vykonávajú svoje pleiotropné pôsobenie. PPARa je aktivovaný radom médií a mastnými kyselinami s dlhým reťazcom a podieľa sa na stimulácii p-oxidácie mastných kyselín. PPARa sa tiež podieľa na aktivite fibrátov a mastných kyselín u hlodavcov a človeka. Deriváty kyseliny fibrovej ako sú klofibrát, fenofibrát, bezafibrát, ciprofibrát, beclofibrát a etofibrát,
222/B rovnako tak ako gemfibrozil, prinášajú podstatné zníženie hladiny triglyceridov v plazme spolu s miernym znížením hladiny cholesterolu ako lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) a používajú sa obzvlášť na liečbu hypertriglyceridémie.
PPARy je hlavný podtyp v adipóznom tkanive a podieľa sa na aktivácii programu diferenciácie adipocýt. PPARy sa nepodieľa na stimulácii proliferácie peroxizómov v pečeni. Existujú dva izoméry PPARy: PPARyl a PPARy2, ktoré sa odlišujú iba vtom, že PPARy2 obsahuje dodatočných 28 aminokyselín, prítomných na amínovom konci. DNA sekvencie PPARy receptorov sú opísané v Elbrecht a kol., BBRC, 224, 431 - 437 (1996). Hoci proliferátory peroxizómov, vrátane fibrátov a mastných kyselín, aktivujú transkripčnú aktivitu PPAR, iba deriváty prostaglandínu J2 sa identifikovali ako prirodzené ligandy pre PPARy, ktoré tiež viažu antidiabetické činidlá tiazolidíndióny s vysokou afinitou. Fyziologické funkcie PPARa a PPARy v metabolizme lipidov a cukrov sa objavili, len čo sa uznalo, že sú receptormi pre fibráty a glitazónové látky.
Receptory PPARa a PPARy sa podieľajú na diabetes mellitus, kardiovaskulárnych ochoreniach, obezite a gastrointestinálnych ochoreniach, ako je zápalové črevné ochorenie a ďalšie ochorenia vzťahujúce sa k zápalom. Takéto ochorenia vzťahujúce sa k zápalom zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom Alzheimerovu chorobu, Crohnovu chorobu, reumatoidnú artritídu, psoriázu a ischemické reprofúzne poškodenie.
Na rozdiel od toho PPARô (tiež sa tu označuje ako PPARp a NUC1) sa neopisuje ako receptor žiadnej známej triedy molekúl a jeho úloha v cicavčej fyziológii zostáva nedefinovaná. Ľudský gén jadrového receptoru PPARô (PPARô) sa klonoval z knižnice cDNA ľudských buniek osteosarkómu a je plne opísaný v práci A. Schmidt a koľ, Molecular Endocrinology, 6, 1634 - 1641 (1992).
Diabetes je ochorenie, pri ktorom je schopnosť cicavca regulovať hladinu glukózy v krvi narušená, pretože cicavec má zníženú schopnosť premieňať glukózu na glykogén kvôli uchovávaniu v bunkách svalov a pečene. Pri diabetes typu I táto znížená schopnosť uchovávať glukózu je spôsobená
222/B zníženou tvorbou inzulínu. Diabetes typu II” alebo ”od inzulínu nezávislý diabetes mellitus” (NIDDM) je forma diabetes, ktorá je spôsobená so zásadnou rezistenciou na stimulačné alebo regulačné účinky inzulínu na metabolizmus glukózy a lipidov v hlavných na inzulín citlivých tkanivách, svaloch, pečeni a adipóznom tkanive. Táto rezistencia na inzulín vedie k nedostatočnej inzulínovej aktivácii príjmu glukózy, oxidácie a uchovávania vo svaloch a nezodpovedajúcej inzulínovej represii lipolýzy v adipóznom tkanive tvorby a vylučovania glukózy v pečeni. Pokiaľ tieto bunky prestanú byť citlivé na inzulín, telo sa to snaží kompenzovať tvorbou abnormálne vysokých hladín inzulínu, čo vedie k hyperinzulémii. Hyperinzulémia súvisí s hypertenziou a zvýšenou telesnou hmotnosťou. Pretože sa inzulín zúčastňuje podpory bunkového príjmu glukózy, aminokyselín a triglyceridov z krvi v bunkách citlivých na inzulín, necitlivosť na inzulín môže viesť k zvýšeným hladinám triglyceridov a LDL (známych ako ”zlý” cholesterol), čo sú rizikové faktory u kardiovaskulárnych ochorení. Súhra symptómov, ktoré zahrňujú hyperinzulémiu kombinovanú s hypertenziou, zvýšenou telesnou hmotnosťou, zvýšenou hladinou triglyceridov a zvýšenou hladinou LDL je známa ako syndróm X.
Hyperlipidémia je stav, ktorý je charakterizovaný abnormálnym zvýšením hladiny sérových lipidov, ako sú cholesterol, triglyceridy a fosfolipidy. Tieto lipidy neobiehajú voľne v plazme, ale sa viažu na proteíny a prenášajú ako makromolekulárne komplexy nazývané lipoproteíny. Jedna z foriem hyperlipidémie je hypercholesterolémia, charakterizovaná existenciou zvýšených hladín LDL cholesterolu.
Východiskovou liečbou hypercholesterolémie je často diéta s nízkym obsahom tukov a cholesterolu doplňovaná vhodnými fyzickými cvičeniami. Intervencia liečivami sa začne, pokiaľ cieľ zníženia LDL sa nedosiahne diétou a cvičením. Je žiaduce znižovať zvýšené hladiny LDL cholesterolu a zvyšovať hladiny HDL cholesterolu. Všeobecne sa zistilo, že zvýšená hladina HDL súvisí so znížením rizika koronárnych srdcových ochorení (CHD). Pozri Gordon a koľ, Am. J. Med., 62, 707 - 714 (1977), Stampfer a koľ, N. England J. Med., 325, 373 - 381 (1991) a Kannel a kol., Ann. Internal Med., 90, 85 - 91 (1979). Ako
222/B príklad činidla zvyšujúceho HDL je kyselina nikotínová, ale množstvo potrebné na dosiahnutie zvýšenia HDL súvisí s nežiaducimi účinkami ako je sčervenanie.
V súčasnej dobe je k dispozícii niekoľko spôsobov liečby diabetes meliitus, ale tieto spôsoby stále zostávajú neuspokojivé a majú svoje obmedzenia. Zatiaľ čo fyzické cvičenia a diétne obmedzenia môžu zlepšiť diabetický stav, kompliancia pacienta s týmto prístupom môže byť zlá v dôsledku sedavého spôsobu života a nadmernej spotreby potravy, obzvlášť potravy obsahujúcej veľké množstvo tukov. Preto je často nutná liečba pomocou hypoglykemík, ako sú sulfonylmočoviny (napr. chlórpropamid, tolbutamid, tolazamid a acetohexamid) a biguanidy (napr. fenformín a metformín) v súvislosti s postupom ochorenia. Sulfonylmočoviny stimulujú P bunky pankreasu kvôli vylučovaniu väčšieho množstva inzulínu, ako ochorenie postupuje. Odozva P buniek však nakoniec zlyháva a je nutná liečba inzulínovými injekciami. Okrem toho ako liečba sulfonylmočovinou, tak i inzulínové injekcie prinášajú ako život ohrozujúci vedľajší účinok možnosť hypoglykemickej kómy a preto pacienti používajúci tento spôsob liečby musia opatrne zvoliť dávkovanie.
Dostatočne sa preukázalo, že zlepšená kontrola glukózy u pacientov s diabetes (typ I a typ II) je sprevádzaná znížením mikrovaskulárnych komplikácií (DCCT a UKPDS). V dôsledku obtiažnosti udržiavania adekvátnej kontroly glukózy v priebehu času u pacientov s diabetes typu II rastie použitie senzibilizátorov inzulínu pri liečení diabetes typu II. Existuje tiež rastúce množstvo dôkazov, že agonisty PPARy, senzibilizátora inzulínu, môžu priniesť priaznivé účinky pri liečení diabetes typu II, ktoré presahujú ich účinky na zlepšenie kontroly glukózy.
V poslednom desaťročí sa objavila trieda zlúčenín, známych ako tiazolidíndióny (napr. U.S. patent č. 5,089,514; 4,342,771; 4,367,234; 4,340,605 a 5,306,726) ako účinné antidiabetické činidlá, u ktorých sa preukázalo, že zvyšujú citlivosť u tkanív citlivých na inzulín, ako je svalstvo kostry, pečeň a adipózne tkanivo. Zvyšovanie citlivosti na inzulín namiesto zvyšovania množstva inzulínu v krvi znižuje pravdepodobnosť hypoglykemickej
222/B kómy. Hoci sa ukázalo, že tiazolidíndióny zvyšujú citlivosť na inzulín väzbou na receptory PPARy, tento spôsob liečby tiež prináša vedľajšie účinky ako je nárast telesnej hmotnosti a u troglitazónu tiež toxicita pečene.
Vzhľadom k vyššie uvedenému existuje potreba nových farmaceutických činidiel, ktoré ovplyvňujú tieto receptory, na prevenciu, liečbu a/alebo zmiernenie príznakov vyššie uvedených ochorení alebo stavov za súčasného zníženia vedľajších účinkov súčasných spôsobov liečby.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré sú agonistami receptorov aktivovaných proliferátormi peroxizómov a majú štruktúrny všeobecný vzorec I:
a ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov, hydrátov alebo stereoizomérov, kde:
n1 je 2, 3, 4 alebo 5,
V je väzba alebo O,
X je CH2 alebo O, p je 0 alebo 1, m je 1 až 4,
222/B
Y1 je
Yla
Ar kde:
Θ je aryl alebo heteroaryl, v ktorom aryl a heteroaryl sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho: atóm vodíka, CrC6 aikyl, C1-C6 alkoxy, atóm halogénu, halogénalkyl a halogénalkyloxy,
Y1aje atóm vodíka, (C0-C3)alkylaryl,
C(O)-aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryloxy,
NR5(CH2)mOR5, aryl-Z-aryl, aryl-Z-heteroaryl, aryl-Z-cykloalkyl, aryl-Z-heterocykloalkyl, heteroaryl-Z-aryl, heteroaryl-Z-heterocykloalkyl alebo heterocykloalkyl-Z-aryl,
222/B kde aryl, cykloalkyl, aryloxy, heteroaryl a heterocykloalkyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho:
atóm halogénu, hydroxyl, nitro, kyano,
C1-C6 alkyl,
C1-C6 alkoxy prípadne substituovaný N(R5)2, halogénalkyl,
N(R5)2,
N[C(O)R5]2,
N[S(O)2R5]2,
NR5S(O)2R5,
NRC(O)R5,
NR5C(O)OR5,
C(O)N(R5)2,
C(O)OR5 a
C(O)R5,
Zje väzba,
-atóm kyslíka-,
-C(O)NR5-,
-NR5C(O)-,
222/B
-NR5C(O)O-,
-C(O)-,
-NR5-,
-[O]p(CH2)nr,
-(CH2)m[O]p-,
-NR5(CH2)malebo -(CH2)mNR5-,
Y2 a Y3 sú každý nezávisle atóm vodíka,
Ci-C6 alkyl alebo
Ci-C6 alkoxy,
Y4 je (C1-C3)alkyl-NR5C(O)-(C0-C5)alkyl-Y7, (C1-C3)alkyl-NR5C(O)-(C2-C5)alkenyl-Y7, (Ci-C3)alkyl-NR5C(O)-(C2-C5)alkinyl-Y7, (C1-C3)alkyl-NR5C(O)O-(C0-C5)alkyl-Y7, (Ci-C3)alkyl-NR5C(O)NR5-(C0-C5)alkyl-Y7 (C1-C3)alkyl-NR5C(S)NR5-(C0-C5)alkyl-Y7 (C0-C3)alkyl-C(O)NR5-(C0-C5)alkyl-Y7, (CrC^alkyl-OCXOjNY'V1, (CrCajalkyl-NY'V1, (Ci-C3)alkyl-O-(G0-C5)-alkyl-Y7, (Ci-C3)alkyl-S-(C0-C5)-alkyl-Y7 alebo CN,
222,B
Y7 je atóm vodíka, aryl, heteroaryl,
C1-C12 alkyl,
C1-C6 alkoxy, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryloxy,
C(O)-heteroaryl alebo
SR6, kde alkyl, aryl, aryloxy, alkoxy, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho skupiny vo význame R7,
Y10 a Y11 sú každý nezávisle atóm vodíka, aryl, heteroaryl,
Ci-C10 alkyl, cykloalkyl,
SO2(R6) alebo
Y10 a Y11 sú spoločne 5- až 10-členný heterocykloalkylový kruh alebo heterocykloalkylový kruh kondenzovaný s arylom a heterocykloalkylový kruh prípadne obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov, zvolených zo súboru, zahrňujúceho N, O alebo S; a kde aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl a alkyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle
222/B zvolenými zo súboru, zahrňujúceho skupiny vo význame R7,
R5 je atóm vodíka alebo Ch-Ce alkyl,
R6 je atóm vodíka,
CrCio alkyl, cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl, kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho skupiny vo význame R7,
R7 je atóm halogénu, nitro,
0X0, kyano, hydroxyl, benzyl, fenyl, fenoxy, heteroaryl,
C(O)R6,
C1-C10 alkyl,
Ci-C6 alkoxy,
Ci-C6 halogénalkyl,
222/B
CrC6 halogénalkyloxy,
O(CH2)m-fenyl, (CH2)mOC(O)-aryl,
C(O)OR5,
S(O)2R5,
S(O)2N(R5)2i
SR5 alebo
N(R5)2, kde fenyl a fenoxy sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu alebo trifluórmetyl.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú užitočné pri liečení alebo prevencii ochorení alebo stavov súvisiacich s hyperglykémiou, dyslipidémiou, diabetes typu II, diabetes typu I, hypertriglyceridémiou, syndrómom X, rezistenciou na inzulín, zlyhaním srdca, diabetickou dyslipidémiou, hyperlipidémiou, hypercholesterolémiou, hypertenziou, obezitou, anorexia bulímia, anorexia nervosa, kardiovaskulárnymi ochoreniami a ďalšími ochoreniami, kde rezistencia na inzulín je súčasťou ochorení.
V jednom uskutočnení sa predložený vynález tiež týka farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát, hydrát a farmaceutický prijateľný nosič. Do rozsahu predmetu predloženého vynálezu tiež spadajú farmaceutické kompozície obsahujúce dodatočné terapeutické činidlo, rovnako tak ako aspoň jednu zlúčeninu podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát, hydrát a farmaceutický prijateľný nosič.
V inom uskutočnení sa predložený vynález týka spôsobu ovplyvňovania receptora aktivovaného proliferátormi peroxizómov uvedením receptora do kontaktu s aspoň jednou zlúčeninou všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou, solvátom a hydrátom.
222/8
Detailný opis predloženého vynálezu
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú agonisty receptorov aktivovaných proliferátormi peroxizómov (PPAR), ktoré sú užitočné pri liečbe a/alebo prevencii porúch ovplyvňovaných PPAR.
Jedno uskutočnenie predloženého vynálezu je zlúčenina štruktúrneho všeobecného vzorca I:
a jej farmaceutický prijateľné soli, soiváty, hydráty alebo stereôizoméry, kde:
n1 je 2, 3, 4 alebo 5,
V je väzba alebo O,
X je CH2 alebo O, p je 0 alebo 1, m je 1 až 4,
kde:
je aryl alebo heteroaryl
222/B v ktorom aryl a heteroaryl sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, C1-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, atóm halogénu, halogénalkyl a halogénalkyloxy,
Y1aje atóm vodíka, (C0-C3)alkylaryl,
C(O)-aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryloxy,
NR5(CH2)mOR5, aryl-Z-aryl, aryl-Z-heteroaryl, aryl-Z-cykloalkyl, aryl-Z-heterocykloalkyl, heteroaryl-Z-aryl, heteroaryl-Z-heterocykloalkyl alebo heterocykloalkyl-Z-aryl, kde aryl, cykloalkyl, aryloxy, heteroaryl a heterocykloalkyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu, hydroxyl, nitro,
222/B kyano,
C-pCe alkyl,
Ci-C6 alkoxy prípadne substituovaný skupinou N(R5)2 halogénalkyl,
N(R5)2,
N[C(O)R5]2,
N[S(O)2R5]2i
NR5S(O)2R5,
NR5C(O)R5,
NR5C(O)OR5,
C(O)N(R5)2i C(O)OR5 a C(O)R5,
Zje väzba,
-atóm kyslíka-,
-C(O)NR5-,
-NR5C(O)-,
-NR5C(O)O-,
-C(O)-,
-NR5-,
-[O]p(CH2)m-,
-(CH2)m[O]p-,
-NR5(CH2)m- alebo
-(CH2)mNR5-,
222/B
Y2 a Y3 sú každý nezávisle atóm vodíka,
CT-C6 alkyl alebo (Τ-Οδ alkoxy,
Y4 je (C1-C3)alkyl-NR5C(0)-(Co-C5)alkyl-Y7, (Ci-C3)alkyl-NR5C(O)-(C2-C5)alkenyl-Y7, (Ci-C3)alkyl-NR5C(O)-(C2-C5)alkinyl-Y7, (Ci-C3)alkyl-NR5C(O)C-(C0-C5)alkyl-Y7, (CrCsjalkyl-NR^OjNR^Co-Csjalkyl-Y7 (CrC3)alkyl-NR5C(S)NR5-(Co-C5)alkyl-Y7 (C0-C3)alkyl-C(O)NR5-(C0-C5)alkyl-Y7, (Ci-C3)alkyl-OC(O)NY10Y1\ (CrCsjalkyl-NY^Y11, (CrCfalkyl-CHCo-Csj-alkyl-Y7, (Ci-C3)alkyl-S~(C0-C5)-alkyl-Y7 alebo CN,
Y7 je atóm vodíka, aryl, heteroaryl,
Ci-Ci2 alkyl,
Ci-C6 alkoxy, cykloalkyl,
222/B heterocykloalkyl, aryloxy,
C(O)-heteroaryl alebo
SR6, kde alkyl, aryl, aryloxy, alkoxy, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho skupiny vo význame R7,
Y10 a Y11 sú každý nezávisle atóm vodíka, aryl, heteroaryl,
C1-C10 alkyl, cykloalkyl,
SO2(R6) alebo
Y10 a Y11 sú spoločne 5- až 10-členný heterocykloalkylový kruh alebo heterocykloalkylový kruh kondenzovaný s arylom a heterocykloalkylový kruh prípadne obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov, zvolených zo súboru, zahrňujúceho N, O alebo S; a kde aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl a alkyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho skupiny vo význame R7,
R5 je atóm vodíka alebo Ci-C6 alkyl,
R6 je atóm vodíka,
C1-C10 alkyl, cykloalkyl, aryl alebo
222/B heteroaryl, kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho skupiny vo význame R7,
R7 je atóm halogénu, nitro, oxo, kyano, hydroxyl, benzyl, fenyl, fenoxy, heteroaryl,
C(0)R6,
C1-C10 alkyl,
Ci-C6 alkoxy,
C1-C6 halogénalkyl,
C1-C6 halogénalkyloxy,
O(CH2)m-fenyl, (CH2)mOC(O)-aryl,
C(O)OR5,
S(O)2R5,
S(O)2N(R5)2i
222/B
SR5 alebo
N(R5)2, kde fenyl a fenoxy sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho atóm halogénu alebo trifluórmetyl.
Jedno uskutočnenie predloženého vynálezu tiež zahrňuje zlúčeninu štruktúrneho všeobecného vzorca la:
la alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát, kde:
Y1 je nesubstituovaná alebo substituovaná skupina, zvolená zo súboru, zahrňujúceho aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl-Ci-C4-alkyl, heteroaryl-Ci-C4-alkyl, cykloalkyl-C1-C4-alkyl a terc-butyl,
Y2 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho H, C1-C10 alkyl, cykloalkyl, (Cf-Cw alkyl)-Y5, O-Y6,
Y5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho aryl, substituovanú arylovú skupinu, -COR4, -COOR4, -CONR6R, -CSR4 a -C(S)NR6R7,
Y6 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, aryl, substituovanú arylovú skupinu, -COR4, -COOR4, CONR6R7, -CSR4 a -C(S)NR6R7,
222/B
R4, R6 a R7 sú každý nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho H, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, arylovú skupinu a substituovanú arylovú skupinu,
Y3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho H, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl a (CrCi0 alkyl)-R8,
R8 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho aryl, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, a
R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho H, alifatickú skupinu, substituovanú alifatickú skupinu, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, aryl, substituovaný aryl a (CrC10 alkyl)-R9,
R9 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, aminoalkyl a cykloalkyl,
V je väzba alebo O,
X je CH2 alebo O,
Y4 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho -(C1-C3)alkyl-O-W-Y7, C(O)NY8Y9, -(C-i-C3)alkyl-NY10Y11 a -(CrC3)alkyl N(Y13)W-(C0-C5)alkyl-Y14,
W je zvolený zo súboru, zahrňujúceho väzbu, -CONY12, -C(O)-, -OCH2-, CrCs alkyl, -CO2-, -CHOY15-, -CSNY16 a -SO2-,
Y7 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alifatickú skupinu, rozvetvenú alifatickú skupinu a substituovaný (Ci-Cwjalkyl,
Y8, Y9, Y10, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15 a Y16 sú každý nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alifatickú skupinu, rozvetvenú alifatickú skupinu a substituovaný (C,Cwjalkyl a n1 je 2, 3, 4 alebo 5.
222/8
Substituent Y1 zlúčenín vo všeobecnom vzorci la zahrňuje:
kde Y1a a sú definované vyššie vo všeobecnom vzorci I a substituovaná skupina zahrňuje substituenty uvedené vyššie a definované v uskutočnení.
Zlúčenina podľa predloženého vynálezu, kde Y1a je zvolený zo súboru, zahrňujúceho aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryloxy,
222/B
Výhodným uskutočnením predloženého nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:
vynálezu je zlúčenina
v ktorom E je O alebo S.
222/B
Iným výhodným uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:
v ktorom q je 1 alebo 2; a každý R5 je nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
Iným výhodným uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:
v ktorom q je 1 alebo 2; a každý R5 je nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
222/B
Iným výhodným uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:
Co-C5 alkyl /
Y7 v ktorom q je 1 alebo 2; a každý R5 je nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
Iným výhodným uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:
Y7 v ktorom q je 0 alebo 1; a každý R5 je nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
222/B
Iným výhodným uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:
v ktorom q je 1 alebo 2; a každý R5 je nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
Iným výhodným uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:
v ktorom q je 1 alebo 2; a každý R5 je nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
Iným výhodným uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:
222/B
v ktorom q je 1 alebo 2; a každý R5 je nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
Iným výhodným uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:
Co-C5 alkyl \
Y7 v ktorom q je 1 alebo 2; a každý R5, Y2 a Y3 sú nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
Iným výhodným uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:
222/B
v ktorom Y1a je prípadne substituovaný fenyl, naftyl heteroaryl' alebo heterocycloalkyľ a Z je väzba, atóm kyslíka, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)- alebo -C(O)NH-.
Iným výhodným uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:
Y'2 ολ .CH,
Y7 rW 0 v ktorom Y1a je prípadne substituovaný fenyl, naftyl alebo
222/B a Z je väzba, atóm kyslíka, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)- alebo -C(O)NH-.
Iným výhodným uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:
v ktorom Y1a je prípadne substituovaný aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, heteroaryl-Z-heterocykloalkyl alebo heteroaryl-Z-aryl.
Iným výhodným uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:
v ktorom q je 1 alebo 2; a každý R5 je nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
222/B
Iným výhodným uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:
v ktorom q je 1 alebo 2; a každý R5 je nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
Iným výhodným uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:
/
Y7 v ktorom Y1a je atóm vodíka, aryl, heteroaryl alebo aryloxy; q je 1 alebo 2; a n1 je 2, 3 alebo 4.
222/B
Iným výhodným uskutočnením predloženého vynálezu nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:
je zlúčenina
Y7 v ktorom Y1a je atóm vodíka, aryl, heteroaryl alebo aryloxy; q je 1 je 2, 3 alebo 4.
Výhodná zlúčenina je zlúčenina nasledujúceho všeobecného vzorca:
alebo 2; a n1 štruktúrneho
Výhodná zlúčenina je všeobecného vzorca:
zlúčenina nasledujúceho štruktúrneho
222/B
Výhodnejšie zlúčeniny predloženého vynálezu sú uvedené ďalej:
Č. | Zlúčenina | Meno zlúčeniny |
1 | 0 jog | 3-{2-(difenylacetyl-aminometyl)-4- [2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4- yl)etoxy]fenyl}-propiónová kyselina |
2 | ŕ1 ίΓ XX'ť'™’ σ r | 3- {2-[(2-cyklopropylacetylamino)- metyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol- 4- yl)etoxy]fenyl}-propiónová kyselina |
3 | 0 O-yCH’ (PGG^-Vm f’ O'CH3 | 3- {2-[(3-metoxybenzoylamino)- metyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol- 4- yl)etoxy]fenyl}-propiónová kyselina |
222/B
4 | ,/XX xr?3 | 3-{ 2-{ [(bifenyl-2-karbonyl)- amino]-metyl}-4-[2-(5-metyl-2- fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}- propiónová kyselina |
5 | οοΌΟ-,σΧ- θγΝΗ 5Τα Cl | 3-(4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-y l)etoxy]-2- {[(2,5- dichlórtiofén-3-karbonyl)- amino]metyl}fenyl)-propiónová kyselina |
6 | ťX jOC^0 ¥¥ H,C 7=° >Ό HA | 3- { 2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol- 4- yl)etoxy]fenyl}-propiónová kyselina |
7 | 0 Ο-γ°Η3 --^θΗ ο+νθπ; x~ | 3-{2-(1,3-dioxo-1,3- dihydroizoindol-2-ylmetyl)-4-[2-(5- metyl-2-fenyloxazol-4- yl)etoxy]fenyl}-propiónová kyselina |
8 | rV°C <T^OH HN o/° | 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4- yl)etoxy]-2-[(3-fenylureido)- metyljfenyl}-propiónová kyselina |
9 | oo^Cxt/·- h3c >° H3C | 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2- (izopropoxykarbonylaminometyl)- fenyl]-propiónová kyselina |
222/B
10 | _ S-yCH3 ---^OH °©©C.„-0CT H3C >=° y-° h3c | 3-{2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-[2-(5-metyl-2-morfolín-4- yltiazol-4-yl)etoxy]fenyl} - propiónová kyselina |
11 | ο-ογΛ '-N 3° | 3-{2-(benzoylaminometyl)-4-[3- (bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}- propiónová kyselina |
12 | o<ť0M | 3-(4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]- 2-{[(pyridín-2-karbonyl)amino]- metyl}fenyl)-propiónová kyselina |
13 | Ovo h />- CH, Νπ 3/=\ 1 0—á /—/OH >=O 0 HN | 3-{2-benzylkarbamoyl-4-[2-(5- metyl-2-fenyloxazol-4- yl)etoxy]fenyl} -propiónová kyselina |
14 | ch3 o o -Q-©-a0* <V=N >O 0 HN | 3-{2-benzylkarbamoyl-4-[2-(2- bifenyi-4-yl-5-metyloxazol-4- yl)etoxy]fenyl}-propiónová kyselina |
15 | z-x 0^CH3 (yO^N^ovV ° | 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2- kyanofenyij-propiónová kyselina |
222/B
16 | 0^YNy:O O | 3-[4-[2-(2-bifenyl-3-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-(1,3- dioxo-1,3-dihydroizoindol-2- metyl)fenyl]-propiónová kyselina | |
17 | OVO | OH | 3-{2-(2-izopropoxykarbonyl- aminoetyl)-4-[2-(5-metyl-2- |
7 | νθ | fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}- | |
HN „ r° | propiónová kyselina | ||
>-ch3 ch3 | |||
18 | ch3 α.Υ· | ) OH HN h3c >=o >-o H3C | 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4- fenoxyfenyl)oxazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina |
19 | c 7^ o- | 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(3- | |
ΠΓN | ) OH | fenoxyfenyl)oxazol-4-yl]etoxy}- | |
HN 0 h3c >=o O h/° | fenyl)-propiónová kyselina | ||
20 | H3C Tr^x | λ | 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(6- |
Q T n λ c V_y h3c^ch3 | U^On 0 | fenylpyridín-3-yl)tiazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina |
222/B
21 | />-CH, HN^O °γ<Α CHj | 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-(2- izopropoxykarbonylaminoetyl)- fenylfpropiónová kyselina |
22 | ch3 jľ^-0 GhC# n a n^itoh o4 ° V /~CH, HaC 3 | 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- etyloxazol-4-yl)etoxy]-2- (izobutoxykarbonylaminometyl)fen yl]-propiónová kyselina |
23 | CH, Ο<τ N Γ) hJ^oh 0-4 ° ó° | 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2- (cyklopentyloxykarbonylamino- metyl)fenyl]-propiónová kyselina |
24 | HN^O H,C^,0 ch3 | 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[2-(4-izopropoxyfenyl)- 5-metyloxazol-4-yl]etoxy}fenyl)- propiónová kyselina |
25 | QTu 11 />— CH, N--# 3/=\ 1 °-d J)—\ Z OH >=o o HN 'O | 3-(2-benzylkarbamoyl-4-{2-[5- metyl-2-(4-fenoxyfenyl)-oxazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina |
26 | X. N-T ^^OH O'Á· 0 Λ 0 H3C CH3 | 3- (2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-morfolín- 4- ylfenyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)- propiónová kyselina |
222/B
CH.,
27 | 00· Q ίΡ )r0H 04 Λ 0 H3C ch3 | 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4- p í perid í n-1 -ylfenyl)oxazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina |
28 | ^y/~y^°jfCH3 fpAn W λ=/ HNyO H>Cy° CH, | 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4- pyrimidín-2-ylfenyl)oxazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina |
29 | TY^oh ΗΝγ0 Η3ΟγΟ CH, | 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-pyrazín- 2-ylfenyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)- propiónová kyselina |
30 | CH> hn H’cy-Or h3c | 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(6- fenoxypyridín-3-yl)tiazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina |
31 | CH j? q-áV-xV“ °^° ακ | 3- {2-cyklohexylkarbamoyloxy- metyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol- 4- yl)etoxy]fenyl} -propiónová kyselina |
32 | s-O^ °n O οΆ ° j 0 H>C CH, | 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4- fenylaminofenyl)oxazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina |
222/B
33 | 3-(4-(2-[5-metyl-2-(6-fenylpyridín- 3-yl)tiazol-4-yl]etoxy}-2-{[(pyridín- 2-karbonyl)amino]metyl}fenyl)- propiónová kyselina, HCI soľ | ||
\=N jp o CIH | jV O | ||
34 | o n^/CH3 | 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- | |
0-0 | tjGoXjC oh | metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-[(3- | |
HN yY0 h3c | metylbutyrylamino)metyl]fenyl}- propiónová kyselina | ||
35 | CH, | 3-{2-(izopropoxykarbonylamino- | |
7' G 0 0 HjC^CK, | metyl)-4-[2-(5-metoxy-2- feny!oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}- propiónová kyselina | ||
36 | .0 / N h i | 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{ 2-[5-metyl-2-(6- | |
K b | HIY G-OH 0+0 ° H.C+CH, | fenoxypyridín-3-yl)oxazol-4- yl]etoxy}fenyl}-propiónová kyselina | |
37 | 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- | ||
cC | ¢/-,-0/+ °>c QB | metyloxazol-4-yl)etoxy]-2- cyklohexylkarbamoyloxymetyl- fenyl}-propiónová kyselina | |
38 | ox· | +,-0/+- 00° QS | 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxy- metyl-4-[2-(5-metyl-2-morfolín-4- yltiazol-4-yl)etoxy]fenyl}~ propiónová kyselina |
222/B
39 | °-/H3 o'M 0>=0 Ó O“ | 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxy- metyl-4-{2-[5-metyl-2-(4- fenoxyfenyl)oxazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina |
40 | □Τ nA °r° OH | 3- (2-cyklohexylkarbamoyloxy- metyl-4-{2-[5-metyl-2-(4-morfolín- 4- ylfenyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)- propiónová kyselina |
41 | fVťl jCC^oh \=y ν'^^'ο'^λ h > /—(° H3<\ >=O o o—' H3c | 3-[2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-(2-{ 5-metyl-2-[3- (tetrahydropyrán-4-oxazol-4- yl}etoxy)fenyl]-propiónová kyselina |
42 | GTHt0<'w HNyO | 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2- (cyklopropylmetoxykarbonyl- aminometyl)fenyl]-propiónová kyselina |
43 | CAC/.X5G· CIH HN^O ”1 | 3-{2-(cyklopropylmetoxykarbonyl- aminometyl)-4-[2-(5-metyl-2- morfolín-4-yltiazol-4- yl)etoxy]fenyl}-propiónová kyselina, HCI soľ |
44 | 0 HNyO °O | 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2- (cyklobutoxykarbonylamino- metyl)fenyl]-propiónová kyselina, HCI soľ |
222/B
45 | ο-fCo- CIH | ^ςΑ, HN^O °O | 3-{2-(cyklobutoxykarbonylamino- metyl)-4-[2-(5-metyl-2-morfolín-4- yltiazol-4-yl)etoxy]fenyl}- propiónová kyselina |
46 | HX >N y | \r° 0 | 3-[4-{2-[2-(4-butyrylaminofenyl)-5- metyloxazol-4-yl]etoxy}-2- |
P ;xo | (izopropoxykarbonyl- | ||
HN 0 ? y~\ h3c^ O ^-CHj | CHj | aminometyl)fenyl]-propiónová kyselina | |
47 | H3C | 3-{2-(izopropoxykarbonylamino- | |
X | metyl)-4-[2-(5-metyl-2-{4-pyridín- | ||
Y 1 | íVo„ | 2-karbonyl)amino]fenyl}oxazol-4- | |
V A ° HN ľ ň h,cach, 0 N—*' | yl)-etoxy]fenylpropiónová kyselina | ||
48 | A3 οΛά N | -0 0 | 3-(4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2- |
{[(pyrazín-2-karbonyl)amino]- | |||
O hr | Λ ° 0 | metyl}fenyl)-propiónová kyselina | |
49 | HY jYA | yA^v.0H | 3-[4-{2-[2-(3-cyklohexyl- karbamoylfenyl)-5-metyloxazol-4- |
v) | L = cXO HjC^CHj | yl]etoxy}-2-karbonyiamino- | |
ý=o HN Ô | metyl)fenyl]-propiónová kyselina | ||
50 | 0 | 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- | |
O^/CH3 ίΛ-ΑΪ | n ^oh | metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(2- | |
\=< O b | Y H h3c >=° Y° h3c | fenoxyfenyl)oxazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina |
222/B
51 | θ'θΤϊ | 3-(2-kyano-4-{ 2-[5-metyl-2-(4- fenoxyfenyl)oxazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina |
52 | ο __ o-yCHj íyO^'n^o'^Vh h3c >ο y-θ H,C | 3-[2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(pyridín- 2-yloxy)fenyl]oxazol-4- yl}etoxy)fenyl]-propiónová kyselina |
53 | rysi£,X”· cr Ti,, | 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-(4- trifluórmetylfenoxymetyl)fenyl)- propiónová kyselina |
54 | CH, R x.. o-4 o K3C^J 0 ch3 | 3-{2-(izobutoxykarbonylamino- metyl)-4-[2-(5-metyl-2-morfolín-4- y It iazo I-4-y I) etoxy]fe n y I} - propiónová kyselina |
55 | 0 0-YCH’ γγ^^ΟΗ JMÍ Xx F V° \=X n^x^'o'^-'xh \ J. ^~N h3c >=° X° H3C | 3-[2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-(2-{ 5-metyl-2-[4- (pyrimidín-2-yloxy)fenyl]oxazol-4- yl}etoxy)fenyl]-propiónová kyselina |
56 | ryoTjC’ xx^° ΗΙΜγ°γεΗ) O CH, | 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metoxyoxazol-4-yl)etoxy]-2- (izopropoxykarbonylamino- metyl)fenyl]-propiónová kyselina |
222/Β
57 | 0-^ qT1 | o 7,O% • ď | 3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4- yl)etoxy]-2-[(pyridín-2-karbonyl)- amino]metyl}fenyl)-propiónová kyselina |
58 | x f J N | 0 C», -Xo„ | 3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4- yl)etoxy]-2-[(2,4,5- |
F | trifluórbenzoylamino)-metyl]fenyl}- propiónová kyselina | ||
59 | 3-{2-[(2,4-difluórbenzoylamino)- | ||
O> N | ,CH3 ^ΧγΧ~-^0Η ^o-LLs | metyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenyl- oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}- | |
y F | propiónová kyselina | ||
60 | θ'-ť X íl N | 0 'CHa ---^OH | 3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4- yl)etoxy]-2-{[(tiofén-2-karbonyl)- |
x° | amino]-metyl}fenyl)-propiónová | ||
o | kyselina | ||
61 | o- ry^ n | o €„«%“ W 5 Cl | 3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4- yl)etoxy]-2-{[(tiofén-2-karbonyl)- amino]-metyl}fenyl)-propiónová kyselina |
62 | 0- ífy^ n | CH, -A ν,χχί | 3-{2-(butyrylaminometyl)-4-[2-(5- metyl-2-fenyl-oxazol-4- |
yl)etoxy]fenyl}-propiónová | |||
h3c | kyselina |
222/B
63 | rXťH‘ íX' (J ^ολλ_η x° | 3-{2-[(cyklobutánkarbonylamino)- metyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenyl- oxazol-4-yl)etoxy]fenyl} - propiónová kyselina |
64 | mc„JcC~ HN 0 ?d | 3- {2-(benzyloxykarbonylamino- metyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol- 4- yl)etoxy]fenyl}-propiónová kyselina |
65 | o-:c„cC HNX°'V-CH’ | 3- {2-(terc-butoxykarbonylamino- metyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol- 4- yl)etoxy]fenyl} -propiónová kyselina |
66 | O z^Z^'OH IÍA0N-L^oAJ%>j U ^0 0 ú | 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4- yl)-etoxy]-2-[(2-H-fenoxyacetyl- amino)metyl]fenyl}-propiónová kyselina |
67 | o OV CH. ryOCž ď | 3-{2-[(cyklopentánkarbonyl- amino)-metyl]-4-[2-(5-metyl-2- fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}- propiónová kyselina |
222/B
Do rozsahu predmetu predloženého vynálezu tiež spadajú farmaceutické kompozície, obsahujúce farmaceutický prijateľný nosič a aspoň jednu zlúčeninu podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo hydrát.
Do rozsahu predmetu predloženého vynálezu tiež spadajú farmaceutické kompozície, obsahujúce;
(1) zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát, hydrát alebo stereoizomér;
(2) druhé terapeutické činidlo zvolené zo súboru, zahrňujúceho senzibilizátory inzulínu, sulfonylmočoviny, biguanidy, tiazolidíndióny, inhibítorya-glukozidázy, sekretogógy inzulínu, inzulín, antihyperlipidemické činidlá, činidlá zvyšujúce hladinu HDL v plazme, inhibítory HMG-CoA reduktázy, statíny, inhibítory akryl CoA cholesterol acyltransferázy, antiobezitné zlúčeniny, antihypercholesterolemické činidlá, fibráty, vitamíny a aspirín; a (3) farmaceutický prijateľný nosič.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu ovplyvňovania receptoru aktivovaného proliferátormi peroxizómov (PPAR), ktorý zahrňuje krok kontaktu receptoru s aspoň jednou zlúčeninou podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou, solvátom alebo hydrátom. Receptor aktivovaný proliferátormi peroxizómov je receptora alebo receptory.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu liečby alebo prevencie ochorenia alebo stavu ovplyvňovaného y receptormi aktivovanými proliferátormi peroxizómov, ktorý zahrňuje krok podávania zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca la.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu znižovania hladiny glukózy v krvi, ktorý zahrňuje krok podávania zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca la.
222/B
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu liečby alebo prevencie ochorenia alebo stavov zvolených zo súboru, zahrňujúceho hyperglykémiu, dyslipidémiu, diabetes typu II, diabetes typu I, hypertriglyceridémiu, syndróm X, rezistenciu na inzulín, zlyhanie srdca, diabetickú dyslipidémiu, hyperlipidémiu, hypercholesterémiu, hypertenziu, obezitu, anorexia bulímia, anorexia nervosa, kardiovaskulárne ochorenia a ďalšie ochorenia, kde sa zúčastňuje rezistencia na inzulín, ktorý zahrňuje krok podávania cicavcovi terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca la.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu liečby alebo prevencie diabetes mellitus u cicavca, ktorý zahrňuje krok podávania cicavcovi terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca la.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu liečby alebo prevencie kardiovaskulárneho ochorenia u cicavca, ktorý zahrňuje krok podávania cicavcovi terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca la alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu, hydrátu alebo stereoizoméru.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu liečby alebo prevencie syndrómu X u cicavca, ktorý zahrňuje krok podávania cicavcovi terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca la alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu, hydrátu alebo stereoizoméru.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu liečby alebo prevencie ochorenia alebo stavu zvoleného zo súboru, zahrňujúceho hyperglykémiu, dyslipidémiu, diabetes typu II, diabetes typu I, hypertriglyceridémiu, syndróm X, rezistenciu na inzulín, zlyhanie srdca, diabetickú dyslipidémiu, hyperlipidémiu, hypercholesterémiu, hypertenziu, obezitu, anorexia bulímia, anorexia nervosa, kardiovaskulárne ochorenie a ďalšie ochorenia, kde sa zúčastňuje rezistencia
222/B na inzulín, ktorý zahrňuje krok podávania účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la a účinného množstva druhého terapeutického činidla zvoleného zo súboru, zahrňujúceho senzibilizátory inzulínu, sulfonylmočoviny, biguanidy, tiazolid índióny, inhibítory a-glukozidázy, sekretogógy inzulínu, inzulín, antihyperlipidemické činidlá, činidlá zvyšujúce hladinu HDL v plazme, inhibítory HMG-CoA reduktázy, statíny, inhibítory akryl GoA cholesterol acyltransferázy, antiobezitné zlúčeniny, antihypercholesterolemické činidlá, fibráty, vitamíny a aspirín.
Predložený vynález sa tiež týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca la a jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu, hydrátu alebo stereoizoméru, na výrobu liečiva na liečbu stavov ovplyvňovaných PPAR.
Ďalšie uskutočnenie predloženého vynálezu tiež zahrňuje zlúčeniny, ktoré majú štruktúrny všeobecný vzorec II až IX, ako sú znázornené ďalej. Tieto zlúčeniny spadajú do rozsahu zlúčenín reprezentovaných štruktúrnym všeobecným vzorcom la. Substituent Y1 týchto zlúčenín zahrňuje
Y kde Y1a a sú definované vyššie vo všeobecnom vzorci I a substituované skupiny zahrňujú substituenty uvedené vyššie a definované v uskutočneniach.
222/B
222/Β
v ktorom Y je (Ci-Ce)alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, a
v ktorom Y je (Ch-Cejalkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom.
222/B
Výrazy použité na opis predloženého vynálezu majú nasledujúce významy.
Ako sa tu používa, výraz alifatický” alebo alifatická skupina” je nearomatická skupina, obsahujúca výhradne atómy uhlíka a atómy vodíka a môže prípadne obsahovať jedno alebo viacero miest nasýtenia, napr. dvojité a/alebo trojité väzby (tiež označované ako alkenyl” a alkinyl”).
Alifatická skupina môže mať priamy reťazec, rozvetvený reťazec (spolu tiež označované ako alkyl”) alebo cyklický reťazec (tiež označované ako cykloalkyl”). Pokiaľ reťazec je priamy alebo rozvetvený, alifatická skupina typicky obsahuje medzi asi 1 a asi 10 atómami uhlíka, typickejšie medzi asi 1 a asi 6 atómami uhlíka. Pokiaľ je reťazec cyklický, alifatická skupina typicky obsahuje medzi asi 3 a asi 10 atómami uhlíka, typickejšie medzi asi 3 a asi 7 atómami uhlíka. Alifatické skupiny sú výhodne C1-C10 skupiny s priamym reťazcom alebo rozvetvené alkylové skupiny (t.j. úplne nasýtené alifatické skupiny), výhodnejšie CrC6 skupiny s priamym reťazcom alebo rozvetvené alkylové skupiny. Príklady zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom metyl, etyl, propyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.-butyl a terc-butyl. Dodatočné príklady zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexylyl a podobne.
Výraz alkyl”, pokiaľ nie je uvedené inak, znamená také alkylové skupiny s uvedenými počtami atómov uhlíka a buď s priamym alebo rozvetveným reťazcom a v nasýtenej konfigurácii.
Príklady výrazu alkyl” zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl a terc-butyl, pentyl, hexyl, izopentyl a podobne. Alkyl, ako je definované vyššie, môže byť prípadne substituovaný určeným počtom substituentov, ako je uvedené v uskutočneniach opísaných vyššie.
222/B
Výraz alkenyl” znamená uhľovodíkový reťazec určeného počtu atómov uhlíka buď s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík - uhlík, ktorá sa môže nachádzať v ľubovoľnom mieste reťazca, ako je etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, vinyl, alkyl, 2-butenyl a podobne. Alkenyl, ako je definovaný vyššie, môže byť prípadne substituovaný určeným počtom substituentov, ako je uvedené v uskutočneniach opísaných vyššie.
Výraz alkinyl” znamená uhľovodíkový reťazec určeného počtu atómov uhlíka buď s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý má aspoň jednu trojitú väzbu uhlík - uhlík, ktorá sa môže nachádzať v ľubovoľnom mieste reťazca. Príkladom alkinylu je acetylén. Alkinyl, ako sa definuje vyššie, môže byť prípadne substituovaný určeným počtom substituentov, ako je uvedené v uskutočneniach opísaných vyššie.
Výraz cykloalkyl znamená nasýtený alebo čiastočne nasýtený karbocyklus obsahujúci jeden alebo viacero kruhov s 3 až 12 atómami uhlíka. Príklady cykloalkylov zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl a podobne. Cykloalkyl, ako je definovaný vyššie, tiež zahrňuje tricyklus, ako je adamantyl.
Cykloalkyl, ako je definovaný vyššie, môže byť prípadne substituovaný určeným počtom substituentov, ako je uvedené v uskutočneniach opísaných vyššie.
Výraz halogén” znamená fluór, chlór, bróm a jód.
Výraz halogénalkyl” je Ci-C6 alkylová skupina, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénov, zvolených zo súboru, zahrňujúceho F, Br, Cl a I. Príkladom halogénalkylovej skupiny je trifluórmetyl.
Výraz alkoxy” predstavuje alkylovú skupinu s určeným počtom atómov uhlíka, viazanú prostredníctvom kyslíkového mostíka, ako je metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, terc-butoxy, pentoxy a podobne. Alkoxy, ako je definovaný vyššie, môže byť prípadne substituovaný určeným počtom substituentov, ako je uvedené v uskutočneniach opísaných vyššie.
222/B
Výraz halogénalkyloxy predstavuje Ch-Ce halogénalkylovú skupinu, viazanú prostredníctvom kyslíkového mostíka, ako je OCF3. Halogénalkyloxy”, ako je definovaný vyššie, môže byť prípadne substituovaný určeným počtom substituentov, ako je uvedené v uskutočneniach opísaných vyššie.
Výraz aryl” zahrňuje karbocyklické aromatické systémy kruhov (napr. fenyl), kondenzované polycyklické aromatické systémy kruhov (napr. naftyl a antracenyl) a aromatické systémy kruhov, kondenzované ku karbocyklickým nearomatickým systémom kruhov (napr. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl). Aryl, ako je definovaný vyššie, môže byť prípadne substituovaný určeným počtom substituentov, ako je uvedené v uskutočneniach opísaných vyššie.
Výraz heteroarylová skupina, ako sa tu používa, je aromatický systém kruhov, obsahujúci aspoň jeden heteroatom, ako je atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka a zahrňuje monocyklické, bicyklické alebo tricyklické aromatické kruhy s 5 až 14 atómami uhlíka, obsahujúce jeden alebo viacero heteroatómov, zvolených zo súboru, zahrňujúceho O, N alebo S. Heteroaryl” ako je definovaný vyššie, môže byť prípadne substituovaný určeným počtom substituentov, ako je uvedené v uskutočneniach opísaných vyššie. Príkladmi heteroarylov sú neobmedzujúcim spôsobom furanyl, tienyl (tiež sa tu označuje ako tiofenyl”), tiazolyl, imidazolyl, izoxazoyl, oxazoyl, pyrazoyl, pyrolyf, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrimidinyl a purinyl, cinolinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, chinolín, izoxazolyl, izochinolín a podobne.
Výraz heterocykloalkyl” znamená nearomatický kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacero atómov kyslíka, dusíka alebo síry a zahrňuje monocyklické, bicyklické alebo tricyklické nearomatické systémy kruhov s 5 až 14 atómami uhlíka, obsahujúce jeden alebo viacero heteroatómov, zvolených zo súboru, zahrňujúceho O, N alebo S. Heterocykloalkyl”, ako je definovaný vyššie, môže byť prípadne substituovaný určeným počtom substituentov, ako je uvedené v uskutočneniach opísaných vyššie. Príklady heterocykloalkylov zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom morfolín, piperidín, piperazín, pyrolidín a tiomorfolín. Výhodná heterocykloalkylová skupina je morfolín.
222/B
Výraz ”aryl-CvC4-alkylová skupina, ako sa tu používa, je arylový substituent, ktorý sa viaže k zlúčenine alkylovou skupinou, ktorá obsahuje od jedného do štyroch atómov uhlíka.
Výraz heteroaryl-C^Q-alkylová skupina, ako sa tu používa, je heteroarylový substituent, ktorý sa viaže k zlúčenine alkylovou skupinou, ktorá obsahuje od jedného do štyroch atómov uhlíka.
Výraz cykloalkyl-CrC^alkylová skupina”, ako sa tu používa, je cykloalkylový substituent, ktorý sa viaže k zlúčenine alkylovou skupinou, ktorá obsahuje od jedného do štyroch atómov uhlíka.
Aminoalkylová skupina je alkylová skupina, ktorá má od jedného do šiestich atómov uhlíka, ktorá je substituovaná aspoň jedným amínom vzorca NR12R12, kde každý R12 je nezávisle C1-C6 alkyl alebo oba R12 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, vytvárajú päť- alebo šesťčlenný heterocykloalkyl.
Pokiaľ nie je uvedené inak, substituenty pre alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocykloalkyl tiež zahrňujú atóm halogénu, karboxyl, CrC6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 halogénalkyl, Ci-C5 halogénalkoxy, nitro, kyano, CHO, hydroxyl, C1-C6 alkánovú kyselinu a -C(O)NR13R13, kde každý R13 je nezávisle atóm vodíka alebo C1-C6 alkyl.
Substituenty pre tiofén-2,5-diyl a fenylén zahrňujú H, C-i-C4 alkyl, Ci-C4 alkoxy, Ci-C4 halogénalkyl a Ci-C4 halogénalkoxy.
Výraz aktívna účinná zložka znamená zlúčeniny genericky opísané všeobecným vzorcom I rovnako tak ako soli, solváty a prekurzory takýchto zlúčenín.
Výraz farmaceutický prijateľný” znamená, že nosiče, riedidlá, excipienty a soli musia byť zlúčiteľné s ostatnými zložkami kompozície a nesmú byť škodlivé pre ich príjemcu. Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa pripravia spôsobmi známymi v odbore s použitím dobre známych a ľahko dostupných zložiek.
222/B
Prevencia znamená zníženie pravdepodobnosti, že príjemca utrpí alebo sa u neho vyvinie patologický stav, ktorý je tu opísaný.
Liečba” znamená ovplyvňovanie ochorenia alebo stavu a prevenciu alebo obmedzenie jeho ďalšieho postupu alebo zlepšenie symptómov, súvisiacich s ochorením alebo stavom.
Farmaceutický účinné množstvo” znamená množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo jej soli, solvátu, hydrátu alebo prekurzoru, ktoré vyvolá biologickú alebo klinickú odozvu tkaniva, systému alebo cicavca. Takéto množstvo sa môže podávať profylaktický pacientovi, o ktorom sa predpokladá, že je náchylný k vývoju ochorenia alebo stavu. Takéto množstvo, pokiaľ sa podáva profylaktický pacientovi, môže tiež byť účinné na prevenciu alebo obmedzenie závažnosti liečeného stavu. Takéto množstvo sa myslí tak, že zahrňuje množstvo, ktoré je dostatočné na ovplyvňovanie PPAR receptoru, ako je PPARa alebo PPARy receptor na ovplyvnenie ochorenia alebo stavu.
Stavy ovplyvňované receptormi PPARa alebo PPARy zahrňujú napríklad diabetes mellitus, kardiovaskulárne ochorenia, syndróm X, obezitu a gastrointestinálne ochorenia.
Dodatočné stavy súvisiace s ovplyvňovaním PPAR receptorov zahrňujú stavy vzťahujúce sa k zápalom a zahrňujú napríklad IBD (inflammatory bowel disease - zápalové črevné ochorenie), reumatoidnú artritídu, psoriázu, Alzheimerovu chorobu, Crohnovu chorobu a ischemické reprofúzne poškodenie (mŕtvica a infarkt myokardu).
Cicavec” je individuálny živočích, ktorý je členom triedy Mammalia. Trieda Mammalia zahrňuje človeka, opicu, šimpanzy, gorily, hovädzí dobytok, ošípané, kone, ovce, psy, mačky, myši, krysy a podobne.
Najvýhodnejšie je podávanie človeku. Človek, ktorému sa zlúčeniny a kompozície podľa predloženého vynálezu podávajú, trpí ochorením alebo stavom, v ktorom hladina glukózy v krvi nie je adekvátnym spôsobom ovplyvňovaná bez lekárskej intervencie, ale u ktorého je v krvi prítomný
222/B endogénny inzulín. Od inzulínu nezávislý diabetes mellitus (NIDDM) je chronické ochorenie alebo stav, charakterizovaný prítomnosťou inzulínu v krvi, dokonca v hladinách nad normálom, ale s rezistenciou alebo nedostatkom citlivosti na pôsobenie inzulínu v tkanivách.
Odborníkovi v odbore je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a všeobecného vzorca la majú stereocentrá. V súlade s tým predložený vynález zahrňuje všetky možné stereoizoméry a geometrické izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I vrátane racemických zlúčenín a opticky aktívne účinné izoméry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a všeobecného vzorca la obsahujú jedno alebo viacero chirálnych centier a existujú v rôznych opticky aktívnych účinných formách. Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú jedno chirálne centrum, zlúčeniny existujú v dvoch enantiomérnych formách a predložený vynález zahrňuje oba enantioméry a zmesi enantiomérov, ako sú racemické zmesi. Separácia konečného produktu, medziproduktu alebo východiskového materiálu sa môže vykonávať ľubovoľným vhodným spôsobom známym v odbore, napríklad vytvorenie diastereoizomérnych solí, ktoré sa môžu separovať kryštalizáciou; vytvorenie diastereoizomérnych derivátov alebo komplexov, ktoré sa môžu separovať kryštalizáciou a plynovo - kvapalinovou alebo kvapalinovou chromatografiou, selektívne reakcie jedného enantioméru s enantiomérne špecifickým činidlom ako sú enzymatické esterifikácie; a plynovo - kvapalinová alebo kvapalinová chromatografia v chirálnom prostredí ako je chromatografia na chirálnom nosiči, napríklad oxide kremičitom s viazaným chirálnym ligandom alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Pozri tiež Stereochemistry of Carbon Compounds, autor E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) a Tables of Resolving Reagents, autor S. H. Wilen. Je zrejmé, že pokiaľ požadovaný enantiomér sa premení na inú chemickú látku jedným zo spôsobov separácie opísaných vyššie, vyžaduje sa ďalší krok uvoľnenia požadovanej enantiomérnej formy. Alternatívne sa môžu špecifické enantioméry syntetizovať asymetrickou syntézou použitím opticky aktívnych účinných činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel alebo premenou
222/B jedného enantioméru na druhý asymetrickou transformáciou. Vo výhodnejšom uskutočnení sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu S-enantioméry.
Pokiaľ zlúčenina všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca la má viac ako jeden chirálny substituent, môže existovať v diastereoizomérnych formách. Diastereoizomérne páry sa môžu oddeliť spôsobmi známymi odborníkom v odbore, napríklad chromatografiou alebo kryštalizáciou a jednotlivé enantioméry v každom páre sa môžu oddeliť, ako bolo opísané vyššie. Predložený vynález zahrňuje každý diastereoizomér zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi.
Isté zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la môžu existovať v rôznych stabilných konformačných formách, ktoré môžu byť separovateľné. Torzné asymetrie v dôsledku obmedzenej rotácie okolo asymetrickej jednoduchej väzby, napríklad v dôsledku stérického bránenia alebo napätia v kruhu, môžu umožňovať separáciu rôznych konformérov. Predložený vynález zahrňuje všetky konformačné izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a la a ich zmesi.
Isté zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la môžu existovať vo forme zwitteriónov a predložený vynález zahrňuje každú zwitteriónovú formu zlúčenín všeobecného vzorca I alebo la a ich zmesi.
Isté zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la a ich soli môžu existovať vo viac ako jednej kryštalickej forme. Polymorfy zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria časť predloženého vynálezu a môžu sa pripraviť kryštalizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la za rôznych podmienok, ako je používanie rôznych rozpúšťadiel alebo rôznych zmesí rozpúšťadiel na rekryštalizáciu; kryštalizácia za rôznych teplôt; a rôzne spôsoby chladenia v rozmedzí od veľmi rýchleho do veľmi pomalého počas kryštalizácie. Polymorfy sa môžu tiež získať zahrievaním alebo tavením zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca la nasledovaným postupným alebo rýchlym ochladením. Prítomnosť polymorfov sa môže určiť NMR spektroskopiou s pevnou sondou, IR spektroskopiou, diferenciálnou skanovacou kalorimetriou, práškovou rentgenovou difrakciou alebo inými dostupnými spôsobmi.
222/B
Isté zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la a ich soli môžu existovať vo viac ako jednej kryštalickej forme a predložený vynález zahrňuje každú kryštalickú formu a ich zmesi.
Isté zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la a ich soli môžu existovať vo forme solvátov, napríklad hydrátov a predložený vynález zahrňuje každý solvát a ich zmesi.
Farmaceutický prijateľná soľ” znamená soli zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la, ktoré sú v zásade netoxické pre cicavce. Typické farmaceutický prijateľné soli zahrňujú soli pripravené reakciou zlúčeniny podľa predloženého vynálezu s anorganickou alebo organickou kyselinou alebo s anorganickou alebo organickou bázou. Takéto soli sú známe ako adičné soli kyselín, resp. báz. Je zrejmé, že voľba konkrétneho protiiónu, vytvárajúceho soľ zlúčeniny podľa predloženého vynálezu nie je kritická, pokiaľ soľ ako celok je farmaceutický prijateľná a protiión neprispieva nežiaducim spôsobom k vlastnostiam soli ako celku.
V dôsledku svojej kyslej povahy zlúčenina všeobecného vzorca I alebo la vytvára soli s farmaceutický prijateľnými bázami. Niektoré príklady adičných solí báz zahrňujú soli kovov ako je hliník, soli alkalických kovov ako sú soli lítne, sodné alebo draselné; a soli kovov alkalických zemín ako sú soli vápenné, horečnaté a ďalej amóniové alebo substituované amóniové soli. Príklady substituovaných amóniových solí zahrňujú napríklad soli s nižšími alkylamínmi ako je trimetylamín a trietylamín; hydroxyalkylamíny ako je 2-hydroxyetylamín, bis-(2-hydroxyetyl)-amín alebo tri-(2-hydroxyetyl)-amín, cykloalkylamíny ako je bicyklohexylamín alebo dibenzylpiperidín, N-benzyl-p-fenetylamín, dehydroabietylamín, Ν,Ν'-bisdehydroabietylamin, glukamín, N-piperazínmetylglukamín; báza pyridínového typu ako je pyridín, kolidín, chinín alebo chinón; a soli bázických aminokyselín, ako je lyzín a arginín.
Príklady anorganických báz zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobne.
222/B
Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la, ktoré sú substituované bázickou skupinou, môžu existovať ako soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Predložený vynález zahrňuje takéto soli. Príklady takýchto solí zahrňujú hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, metánsulfonáty, dusičnany, maleinany, octany, citronany, fumarany, vínany (napr. (+)-vínany, (-)-vínany alebo ich zmesi vrátane racemických zmesí), jantarany, benzoáty a soli s aminokyselinami ako je kyselina glutámová. Tieto soli môžu odborníci pripraviť známymi spôsobmi.
Isté zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la a ich soli môžu tiež existovať vo forme solvátov, napríklad hydrátov a predložený vynález zahrňuje každý solvát a ich zmesi.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré sa viažu k aktivovaným PPAR, znižujú hladiny jednej alebo viacerých látok zo súboru, zahrňujúceho glukózu, inzulín, triglyceridy, mastné kyseliny a/alebo cholesterol a sú preto užitočné pri liečbe a/alebo prevencii hyperglykémie, dyslipidémie a najmä diabetes typu II rovnako tak ako ďalších ochorení vrátane syndrómu X, diabetes typu I, hypertriglyceridémie, rezistencie na inzulín, diabetickej dyslipidémie, hyperlipidémie, hyperchoiesterémie, zlyhania srdca, koagulopatie, hypertenzie a kardiovaskulárnych ochorení, obzvlášť artériosklerózy. Okrem toho sa tieto zlúčeniny ukazujú ako užitočné na reguláciu chute k jedlu a príjmu potravy u subjektov trpiacich poruchami ako je obezita, anorexia bulímia a anorexia nervosa.
Zlúčeniny a kompozície podľa predloženého vynálezu sú tiež užitočné pri liečení akútnych alebo prechodných porúch citlivosti na inzulín, ku ktorým niekedy dochádza po chirurgickom zákroku, traume, infarkte myokardu a podobne. Zlúčeniny a kompozície podľa predloženého vynálezu sú tiež užitočné pri znižovaní hladiny triglyceridov v sére. Zvýšené hladiny triglyceridov, či už spôsobené genetickou predispozíciou alebo vysokým množstvom tukov v potrave sú rizikovým faktorom vývoja ochorení srdca, mŕtvice a porúch a ochorení obehového systému. Bežnému lekárovi je známe, ako identifikovať ľudských pacientov, ktorí môžu mať úžitok z podávania zlúčenín a kompozícií
222/B podľa predloženého vynálezu.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu liečby a/alebo profylaxie hyperglykémie u človeka alebo cicavca iného ako človek, ktorý zahrňuje podávanie účinného netoxického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej tautomérnej formy a/alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu hyperglykemickému človeku alebo cicavcovi inému ako človek, ktorý to potrebuje.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú užitočné ako terapeutické látky na prevenciu alebo liečbu syndrómu X, diabetes mellitus a príbuzných endokrinných a kardiovaskulárnych porúch a ochorení u človeka alebo cicavca iného ako človek.
Predložený vynález sa tiež týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I ako bola opísaná vyššie na výrobu liečiva, liečbu stavu súvisiaceho s PPARa alebo PPARy oddelene alebo v kombinácii.
Terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môže použiť na prípravu liečiva užitočného na liečbu syndrómu X, diabetes, liečenie obezity, znižovanie hladín triglyceridov, stúpanie/zvyšovanie hladiny lipoproteínov s vysokou hustotou v plazme a na liečbu, prevenciu alebo zníženie rizika vývoja artériosklerózy a na prevenciu alebo zníženie rizika prvého alebo následnej príhody aterosklerotického ochorenia u cicavca, obzvlášť u človeka.
Všeobecne terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu typicky znižuje hladiny glukózy v krvi, konkrétnejšie HbA1c, u pacienta o asi 0,7 % alebo viac; typicky znižuje hladiny triglyceridov v sére pacienta o asi 20 % alebo viac; a zvyšuje hladiny HDL u pacienta. Výhodne sa môžu hladiny HDL zvýšiť o asi 30 % alebo viac.
Dodatočne účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a terapeuticky účinné množstvo jedného alebo viacerých aktívnych účinných činidiel zvolených zo súboru, zahrňujúceho antihyperlipidemické činidlo, činidlá zvyšujúce hladiny HDL v plazme, antihypercholesterolemické činidlá, fibráty,
222/B vitamíny, aspirín, sekretogógy inzulínu, inzulín a podobne sa môžu použiť spoločne na prípravu liečiva užitočného pre vyššie opísané liečenie.
Výhodne kompozície obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soli sa môžu poskytnúť v jednotkovej dávkovej forme, výhodne každá dávková jednotka obsahuje od asi 1 do asi 500 mg. Je zrejmé, že množstvo zlúčeniny alebo zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sa bude podávať, určí lekár po zvážení všetkých relevantných okolností.
Syndróm X zahrňuje pre-diabetickú rezistenciu na inzulín a vzniknuté komplikácie, rezistenciu na inzulín, od inzulínu nezávislý diabetes, dyslipidémiu, hyperglykémiu, obezitu, koagulopatiu, hypertenziu a ďalšie komplikácie súvisiace s diabetes. Spôsoby a liečenie tu uvedené zahrňujú spôsoby uvedené vyššie a spadajú pod ne liečenie a/alebo profylaxia ľubovoľného stavu alebo kombinácie nasledujúcich stavov: syndróm pre-diabetickej rezistencie na inzulín, z neho vzniknuté komplikácie, rezistencia na inzulín, diabetes typu I alebo typu II, dyslipidémia, hyperglykémia, obezita a komplikácie súvisiace s diabetes vrátane kardiovaskulárnych ochorení, obzvlášť artérioskleróza.
Kompozície sa pripravujú a podávajú rovnakým všeobecným spôsobom, ako je ďalej uvedené. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť účinne samotné alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými dodatočnými aktívnymi účinnými činidlami v závislosti od požadovanej cieľovej terapie. Kombinačná terapia zahrňuje podávanie jednej farmaceutickej dávky kompozície, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a jedno alebo viacero dodatočných aktívnych účinných činidiel, rovnako tak ako podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I a každého aktívneho účinného činidla v oddelených farmaceutických dávkových prípravkoch. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I sekretogóg inzulínu, ako sú biguanidy, tiazolidíndióny, sulfonylmočoviny, inzulín alebo inhibítory α-glukozidázy sa môžu podávať pacientovi spoločne v jednej orálnej dávkovej kompozícii ako je tableta alebo kapsula alebo každé činidlo sa podáva ako oddelený orálny dávkový prípravok. Pokiaľ sa použijú oddelené prípravky, zlúčenina všeobecného vzorca í a jedno alebo viacero dodatočných aktívnych účinných činidiel sa môžu podávať zhruba
222/B v rovnakú dobu, t.j. súčasne alebo v oddelených časových okamihoch, teda postupne; kombinačná terapia sa chápe tak, že zahrňuje všetky tieto režimy.
Ako príklad kombinačnej liečby alebo prevencie artériosklerózy sa môže uviesť podávanie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich solí v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími aktívnymi účinnými terapeutickými činidlami; antihyperlipidemické činidlá, činidlá zvyšujúce hladiny HDL v plazme; antihypercholesterolemické činidlá, fibráty, vitamíny, aspirín a podobne. Ako bolo uvedené vyššie, zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať v kombinácii s viac ako jedným dodatočným aktívnym účinným činidlom.
Iný príklad kombinačnej terapie sa môže ukázať na liečení diabetes a súvisiacich porúch, kde zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich soli sa môžu účinne použiť v kombinácii s druhým aktívnym účinným terapeutickým činidlom ako sú sulfonylmočoviny, biguanidy, tiazolidíndióny, inhibítory a-glukozidázy, ďalšie sekretogógy inzulínu, inzulín, rovnako tak ako aktívne účinné činidlá uvedené vyššie na liečbu artériosklerózy.
Príkladmi druhých terapeutických činidiel sú senzibilizátory inzulínu, agonisty PPARy, giitazóny, troglitazóny, pioglitazóny, englitazóny, MCC-555, BRL 49653, biguanidy, metformín, fenformín, inzulín, mimetiká inzulínu, sulfonylmočoviny, tolbutamid, glipizid, inhibítory α-glukozidázy, akarbóza, činidlá znižujúce cholesterol, inhibítory HMG-CoA reduktázy, lovastatín, simvastatín, pravastatín, fluvastatín, atorvastatín, rivastatín, ďalšie statíny, sekvestráty, cholestyramin, kolestipol, dialkylaminoalkylové deriváty zosieťovaného dextrán - nikotinyl alkoholu, kyselina nikotínová, soli kyseliny nikotínovej, agonisty PPARa, deriváty kyseliny fenofibrovej, gemfibrozil, klofibrát, fenofibrát, benzafibrát, inhibítory absorpcie cholesterolu, β-sitosterol, inhibítory akryl CoA : cholesterol acyltransferázy, melínamid, probucol, agonisty PPAR5, antiobezitné zlúčeniny, fenfluramín, dexfenfluramín, fentiramín, sulbitramín, orlistat, neuropeptidové Y5 inhibítory, agonisty β3 adrenergných receptorov a inhibítory transportérov žlčových kyselín .
222/B
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty majú cenné farmakologické vlastnosti a môžu sa použiť vo farmaceutických kompozíciách obsahujúcich terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo prekurzoru, v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientmi. Excipienty sú inertné substancie ako sú neobmedzujúcim spôsobom nosiče, riedidlá, plnidlá, chuťové činidlá, sladidlá, lubrikanty, solubilizéry, suspenzné činidlá, zmáčacie činidlá, väzbové činidlá, dezintegračné činidlá, enkapsulačné materiály a ďalšie zvyčajné prísady. Vlastné vyhotovenie prípravku je závislé od zvoleného spôsobu podávania.
Farmaceutické kompozície typicky obsahujú od asi 1 do asi 99 hmotnostných percent aktívnej účinnej zložky, ktorou je zlúčenina podľa predloženého vynálezu.
Výhodne je farmaceutický prípravok v jednotkovej dávkovej forme. Jednotková dávková forma je fyzikálne diskrétna jednotka obsahujúca jednotkovú dávku vhodnú na podávanie človeku alebo ďalším cicavcom. Napríklad jednotková dávková forma môže byť kapsula alebo tableta alebo istý počet kapsúl alebo tabliet. Jednotková dávka” je vopred určené množstvo aktívnej účinnej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, vypočítaná na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku, spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientmi. Množstvo aktívnej účinnej zložky v jednotkovej dávke sa môže meniť alebo sa upraviť na asi 0,1 až asi 1 000 mg alebo viac v závislosti od konkrétnej liečby.
Dávkový režim používajúci zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa zvolí v závislosti od bežných lekárskych alebo veterinárnych faktorov, ako je neobmedzujúcim spôsobom druh, vek, hmotnosť, pohlavie, lekársky stav príjemcu, závažnosť ochorenia, ktoré sa lieči, spôsob podávania, stav metabolických a exkrečných funkcií príjemcu, použitá dávková forma, konkrétna použitá zlúčenina a podobne.
222/B
Výhodne sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávajú v jednej dennej dávke alebo celá denná dávka sa môže podávať rozdelená do dvoch, troch alebo viacerých častí v jeden deň. Pokiaľ sa podávanie vykonáva transdermálnym spôsobom, podávanie je kontinuálne.
Vhodné spôsoby podávania farmaceutických kompozícií podľa predloženého vynálezu zahrňujú napríklad podávanie orálne, očné kvapky, rektálne, transmukozálne, topické alebo intestinálne podávanie; parenterálne (bolus alebo infúzie), vrátane podávania intramuskulárneho, subkutánneho, intramedulárne injekcie, rovnako tak ako intratekálna, priama intraventrikulárna, intravenózna, intraperitoneálna, intranazálna alebo intraokulárna injekcia. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať v cielených systémoch na podávanie liečiv, ako liposómami pokryté protilátky špecifické pre bunky endotelu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu na orálne podávanie sa môžu ľahko pripraviť kombináciou aktívnych účinných zlúčenín s farmaceutický prijateľnými nosičmi dobre známymi v odbore. Takéto nosiče umožňujú, aby zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa pripravili ako tablety, pilulky, prášky, tobolky, granuly, dražé, kapsuly, kvapaliny, elixíry, tinktúry, gély, emulzie, sirupy, suspenzie, kaše a podobne, na orálne požitie liečeným pacientom. Farmaceutické prípravky na orálne použitie sa môžu získať kombináciou aktívnej účinnej zlúčeniny s pevným excipientom, prípadne rozomletím výslednej zmesi a spracovaním zmesi granúl po pridaní vhodných pomocných látok, ak sa to požaduje, kvôli získaniu tabliet alebo dražé.
Na orálne podávanie vo forme tabliet alebo kapsúl aktívna účinná zložka sa môže skombinovať s orálnym, netoxickým, farmaceutický prijateľným nosičom, ako je neobmedzujúcim spôsobom laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, metylcelulóza, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan sodný, manitol, sorbitol a podobne; prípadne spoločne s dezintegračnými činidlami ako je neobmedzujúcim spôsobom zosietený polyvinylpyrolidón, kukuričný škrob, metylcelulóza, agar, bentonit, xantánová guma, kyselina algínová alebo jej soli ako je alginát sodný a podobne; a
222/B prípadne väzbové činidlá, napríklad neobmedzujúcim spôsobom želatína, arabská guma, prírodné cukry, β-laktóza, kukuričné sladidlá, prirodzené a syntetické gumy, akácia, tragant, alginát sodný, karboxymetyl-celulóza, polyetylénglykol, vosky a podobne; a prípadne lubrikačné činidlá, napríklad neobmedzujúcim spôsobom stearan horečnatý, stearan sodný, kyselina stearová; oleát sodný, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný, mastenec a podobne. Pokiaľ je jednotkovou dávkovou formou kapsula, môže obsahovať okrem materiálov uvedených vyššie kvapalný nosič ako je mastný olej.
Prípravky v pevnej forme zahrňujú prášky, tablety a kapsule. Pevný nosič môže byť jedna alebo viacero látok, ktoré tiež môžu slúžiť ako chuťové činidlá, lubrikanty, solubilizátory, suspenzné činidlá, väzbové činidlá, tabletové dezintegračné činidlá a obalový materiál.
V práškoch je nosič jemne rozdelená pevná látka v zmesi s jemne rozdelenou aktívnou účinnou zložkou. V tabletách sa aktívna účinná zložka zmieša s nosičom, ktorý má nutné väzbové vlastnosti vo vhodnom pomere a lisuje sa do požadovaného tvaru a veľkosti.
Rôzne ďalšie materiály môžu byť prítomné ako povlaky alebo na modifikáciu fyzikálnej formy dávkovej jednotky. Napríklad tablety sa môžu potiahnuť šelakom, cukrom alebo oboma. Sirup alebo elixír môžu obsahovať okrem aktívnej účinnej zložky i sacharózu ako sladidlo, metyl a propylparabény ako konzervačné činidlá a farbivá a chuťové činidlá ako je čerešňová alebo pomarančová príchuť.
Sterilné kvapalné prípravky zahrňujú suspenzie, emulzie, sirupy a elixíry. Aktívna účinná zložka sa môže rozpustiť alebo suspendovať vo farmaceutický prijateľnom nosiči, ako je sterilná voda, sterilné organické rozpúšťadlo alebo zmes sterilnej vody a sterilného organického rozpúšťadla.
Aktívna účinná zložka sa môže tiež rozpustiť vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad vo vodnom propylénglykole. Ďalšie kompozície sa môžu vyrobiť disperziou jemne rozdelenej aktívnej účinnej zložky vo vodnom škrobe alebo roztok sodnej soli karboxymetylcelulózy alebo vo vhodnom oleji.
222/B
Jadrá dražé sa opatrujú vhodnými povlakmi. Na tento účel sa môže použiť koncentrovaný cukrový roztok, ktorý môže prípadne obsahovať arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, karbopolový gél, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý, roztoky lakov a vhodné organické rozpúšťadlá alebo zmesi rozpúšťadiel. Do tabliet alebo povlakov dražé sa môžu pridať farbivá alebo pigmenty kvôli identifikácii alebo na označenie rôznych kombinácií dávok aktívnej účinnej zlúčeniny.
Farmaceutické prípravky, ktoré sa môžu použiť orálne, zahrňujú kapsuly vyrobené zo želatíny, rovnako tak ako mäkké uzatvorené kapsuly vyrobené zo želatíny a plastifikátora, ako je glycerol alebo sorbitol. Kapsuly môžu obsahovať aktívne účinné zložky v zmesi s plnidlom ako je laktóza, väzbovými činidlami ako sú škroby a/alebo lubrikantmi ako je mastenec alebo stearan horečnatý a prípadne stabilizátormi. V mäkkých kapsulách sa aktívna účinná zlúčenina môže rozpustiť alebo suspendovať vo vhodných kvapalinách, ako sú mastné oleje, kvapalné parafíny alebo kvapalné polyetylénglykoly. Okrem toho sa môžu pridať stabilizátory.
Všetky prípravky na orálne podávanie by mali byť v dávke vhodnej na takéto podávanie. Obzvlášť vhodné kompozície na orálne podávanie sú jednotkové dávkové formy ako sú tablety a kapsuly.
Na parenterálne podávanie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo ich solí sa môžu skombinovať so sterilnými vodnými alebo organickými médiami kvôli vytvoreniu injektovateľných roztokov alebo suspenzií. Prípravky pre injekcie sa môžu prezentovať v jednotkovej dávkovej forme, ako sú ampule alebo multidávkové obaly, s pridaním konzervačného činidla. Kompozície môžu mať formy ako suspenzie, roztoky alebo emulzie v olejovom alebo vodnom vehikule a môžu obsahovať činidlá ako sú suspenzné, stabilizačné a/alebo disperzné činidlá. Farmaceutické formy vhodné na injektovateľné použitie zahrňujú sterilné vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky na okamžitú prípravu sterilných injektovateľných roztokov alebo disperzií. Vo všetkých prípadoch forma musí byť sterilná a musí byť dostatočne tekutá na aplikáciu
222/B striekačkou. Musí byť stabilná za podmienok výroby a skladovania, musí sa chrániť proti akejkoľvek kontaminácii. Nosič môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné médium obsahujúce napríklad vodu, výhodne vo fyziologicky zlúčiteľných pufroch ako je Hanksov roztok, Ringerov roztok alebo fyziologický soľný pufor, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol a kvapalné polyetylénglykoly), propylénglykol a kvapalné polyetylénglykoly), ich vhodné zmesi a rastlinné oleje. Za bežných podmienok skladovania a použitia tieto prípravky obsahujú konzervačné činidlo, ktoré bráni rastu mikroorganizmov.
Injektovateľné roztoky pripravené týmto spôsobom sa môžu podávať intravenózne, intraperitoneálne, subkutánne alebo intramuskulárne, pričom intramuskulárne podávanie je u človeka výhodné.
Na transmukozálne podávanie sa použijú v prípravku penetranty vhodné na zlepšenie prenikania bariéry. Takéto penetranty sú všeobecne známe v odbore.
Aktívne účinné zlúčeniny sa môžu tiež podávať intranazálne, napríklad ako kvapalné kvapky alebo sprej.
Na bukálne podávanie môžu mať kompozície formu tabliet alebo oplátok pripravených bežným spôsobom.
Na inhalačné podávanie sa zlúčeniny na použitie podľa predloženého vynálezu výhodne podávajú vo forme suchého práškového inhalátora alebo ako aerosólový sprej dodávaný z tlakovaného zásobníka alebo rozprašovača, s použitím vhodného hnacieho plynu, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, oxidu uhličitého alebo iného vhodného plynu. V prípade tlakového aerosólu sa dávková jednotka môže určiť poskytnutím ventilu na odmeriavanie množstva. Kapsuly a patróny zo želatíny na použitie inhalačných alebo vdychovacích prístrojov sa môžu vytvoriť tak, že obsahujú práškovú zmes zlúčeniny a vhodnú práškovú bázu, ako je laktóza alebo škrob.
222/B
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu vyrobiť spôsobom, ktorý je známy, napr. bežným miešaním, rozpúšťaním, granuláciou, výrobou dražé, emulzifikáciou, obaľovaním, zachytávaním alebo lyofilizáciou.
Pri výrobe kompozície podľa predloženého vynálezu sa aktívna účinná zložka zvyčajne zmieša s nosičom alebo sa zriedi nosičom alebo sa uzatvorí v nosiči, ktorý môže byť vo forme kapsule, vrecka alebo iného obalu. Pokiaľ nosič slúži ako riedidlo, môže byť pevná látka, lyofilizovaná pevná látka alebo pasta, polotuhý alebo kvapalný materiál, ktorý slúži ako vehikulum alebo môže byť vo forme tabliet, piluliek, práškov, oplátok, elixírov, suspenzií, emulzií, roztokov, sirupov, aerosólov (ako pevná látka alebo v kvapalnom médiu) alebo masť, obsahujúca napríklad až do 10 % hmotn. aktívnej účinnej zlúčeniny. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa výhodne pripravia pred podávaním.
Nasledujúce farmaceutické prípravky 1 až 8 sú len ilustračné a nemyslia sa ako obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu akýmkoľvek spôsobom. Účinná zložka znamená zlúčeninu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I a/alebo la alebo jej soľ.
Prípravok 1
Tvrdé želatínové kapsule sa pripravia použitím nasledujúcich zložiek:
Množstvo (mg/kapsula) | |
Účinná zložka | 250 |
Škrob | 200 |
Stearan horečnatý | 10 |
Celkovo | 460 |
222/B
Prípravok 2
Tableta sa pripraví použitím nasledujúcich zložiek:
Množstvo (mg/tableta) | |
Účinná zložka | 250 |
Mikrokryštalická celulóza | 400 |
Oxid kremičitý, dymový | 10 |
Kyselina stearová | 5 |
Celkovo | 665 |
Zložky sa zmiešajú a lisujú do tabliet s hmotnosťou 665 mg.
Prípravok 3
Aerosólový roztok sa pripraví s obsahom nasledujúcich zložiek:
Množstvo | |
Účinná zložka | 0,25 |
Etanol | 25,75 |
Hnací plyn 22 (chlórdifluórmetán) | 74,00 |
Celkovo | 100,00 |
Účinná zložka sa zmieša s etanolom a zmes sa pridá k časti hnacieho plynu 22, ochladeného na teplotu 30 °C a prenesie sa do plniaceho zariadenia. Požadované množstvo sa potom pridá do nádobky z nerezovej ocele a zriedi sa zvyškom hnacieho plynu. K obalu sa pridajú ventilové jednotky.
Prípravok 4
Tablety, každá obsahujúca 60 mg účinnej zložky, sa vyrobia nasledujúcim spôsobom:
222/B
Množstvo | |
Účinná zložka | 60 mg |
Škrob | 45 mg |
Mikrokryštalická celulóza | 35 mg |
Polyvinylpyrolidón (ako 10 % roztok vo vode) | 4 mg |
Sodný karboxymetyl škrob | 4,5 mg |
Stearan horečnatý | 0,5 mg |
Mastenec | 1 mg |
Celkovo | 150 mg |
Účinná zložka, škrob a celulóza sa preosievajú cez sito s okami veľkosti 45 U.S. mesh a dôkladne sa zmiešajú. Vodný roztok obsahujúci polyvinylpyrolidón sa zmieša s výsledným práškom a zmes sa potom preosieva cez sito s okami veľkosti 14 U.S. mesh. Takto vyrobené granuly sa sušia pri teplote 50 °C a preosievajú cez sito s okami veľkosti 18 U.S. mesh. Ku granulám sa pridá sodný karboxymetyl škrob, stearan horečnatý a mastenec, vopred preosiate cez sito s okami veľkosti 60 U.S. mesh a po premiešaní sa zmes lisuje na tabletovacom stroji kvôli získaniu tabliet s hmotnosťou 150 mg.
Prípravok 5
Kapsuly, každá obsahujúca 80 mg účinnej zložky, sa vyrobia nasledujúcim spôsobom:
Množstvo | |
Účinná zložka | 80 mg |
Škrob | 59 mg |
Mikrokryštalická celulóza | 59 mg |
Stearan horečnatý | 2 mg |
Celkovo | 200 mg |
222/B
Účinná zložka, celulóza, škrob a stearan horečnatý sa zmiešajú, preosievajú cez sito s okami veľkosti 45 U.S. mesh a plnia do tvrdých želatínových kapsúl v množstve 200 mg.
Prípravok 6
Čapíky, každý obsahujúci 225 mg účinnej zložky, sa vyrobia nasledujúcim spôsobom:
Množstvo | |
Účinná zložka | 225 mg |
Glyceridy nasýtených mastných kyselín | 2 000 mg |
Celkovo | 2 225 mg |
Účinná zložka sa preosieva cez sito s okami veľkosti 60 U.S. mesh a suspenduje sa v glyceridoch nasýtených mastných kyselín vopred rozpustených použitím minimálneho množstva tepla. Zmes sa potom vleje do čapíkovej formy s nominálnou kapacitou 2 g a nechá sa ochladiť.
Prípravok 7
Suspenzie, každá obsahujúca 50 mg účinnej zložky na 5 ml dávky, sa vyrobia nasledujúcim spôsobom:
Množstvo | |
Účinná zložka | 50 mg |
Sodná soľ karboxymetylcelulózy | 50 mg |
Sirup | 1,25 ml |
Roztok kyseliny benzoovej | 0,10 ml |
Chuťové činidlo | q. v. |
Farbivo | q. v. |
Čistá voda do celkového množstva | 5 ml |
222/B
Účinná zložka sa preosieva cez sito s okami veľkosti 45 U.S. mesh a zmieša sa so sodnou karboxymetylcelulózou a sirupom kvôli vytvoreniu jemnej pasty. Za miešania sa pridá roztok kyseliny benzoovej, chuťové činidlo a farbivo zriedené časťou vody. Dodatočná voda sa potom pridá kvôli dosiahnutiu požadovaného objemu.
Prípravok 8
Intravenózny prípravok sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Množstvo | |
Účinná zložka | 100 mg |
Izotonický fyziologický roztok | 1 000 ml |
Roztok vyššie uvedených materiálov sa všeobecne podáva intravenózne subjektu rýchlosťou 1 mililiter za minútu.
V ešte ďalšom uskutočnení predloženého vynálezu sa zlúčenina označí rádioaktívnym izotopom, ako je uhlík-14 alebo trícium. Uvedené rádioaktívne označené alebo tríciované zlúčeniny sú užitočné ako referenčné štandardy pre in vitro testy kvôli identifikácii nových agonistov PPARa a PPARy.
Väzbové a kotransfekčné štúdie
In vitro schopnosť zlúčenín ovplyvňovať receptory PPARy, PPARa a PPARô sa určuje procedúrami opísanými ďalej. DNA-závislá väzba (ABCD väzba) sa vykonáva použitím technológie Scintillation Proximity Assay (SPA) s receptormi PPAR. Tríciovo označené agonisty PPARa a PPARy sa použijú ako rádioaktívne označené Ugandy na získanie kriviek prenosu a hodnoty IC5o so zlúčeninami podľa predloženého vynálezu. Kotransfekčné testy sa vykonávajú v bunkách CV-1. Reportérový plazmid obsahuje acylCoA oxidázové promótory (AOX) PPRE a TK pred luciferázovou reportérovou cDNA. Vhodné PPAR a RXRa sa konštitučné exprimujú použitím plazmidov obsahujúcich CMV
222/B promótor. Pretože pre PPARa a PPAR β je interferencia s endogénnymi PPARy v bunkách CV-1 závažný jav, na elimináciu takejto interferencie sa použije GAL4 chimérický systém, v ktorom DNA väzbová oblasť transfektovaného PPAR je nahradená oblasťou GAL4 a prvok odozvy GAL4 sa používa namiesto AOX PPRE. Kotransfekčná účinnosť sa určuje vzhľadom k referenčnej molekule agonistu PPARa a agonistu PPARy. Účinnosti sa určujú počítačovým preložením krivky závislosti odozvy od koncentrácie alebo v niektorých prípadoch ako jedna vysoká koncentrácia agonistu (10 μΜ). Typický rozsah určenej koncentrácie (IC50) je od 1 nM do 1 μΜ. Pre väzbové alebo kotransfekčné štúdie s receptormi inými ako PPAR, sa vykonávajú podobné testy s inými vhodnými ligandami, receptormi, reportérovými konštruktmi a podobne pre konkrétny študovaný receptor.
Tieto štúdie sa vykonávajú kvôli zhodnoteniu schopnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu viazať a/alebo aktivovať rôzne jadrové transkripčné faktory, obzvlášť huPPARa (hu” označuje 'ľudský (human”), huPPARy a huPPARó. Tieto štúdie poskytujú in vitro dáta týkajúce sa účinnosti a selektivity zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Ďalej sa väzbové a kotransfekčné dáta pre zlúčeniny podľa predloženého vynálezu porovnávajú so zodpovedajúcimi dátami pre referenčné zlúčeniny, ktoré pôsobia buď na huPPARa alebo huPPARy. Typický rozsah koncentrácií pre väzbu je od 1 nM do 10 μΙ. Určí sa koncentrácia testovanej zlúčeniny, vyžadovaná na dosiahnutie 50 % maximálnej aktivácie PPARa (IC50a) a PPARy (IC50y).
Zhodnotenie hladín triglyceridov a cholesterolu u transgénnyeh myší HuapoAI
Päť až šesť týždňov staré samce myší transgénnyeh pre ľudský apoAI (C57B1/6-tgn (apoa1)1 rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) sú umiestnené po piatich v klietkach (10” x 20” x 8” s výstelkou aspen chip) s potravou (Purina 5001) a vodou neustále dostupnými. Po uplynutí aklimatizačnej periódy 2 týždne sa zvieratá individuálne identifikujú zárezmi na ušiach, odvážia sa a rozdelia sa do skupín na základe telesnej hmotnosti.
222/B
Začínajúc nasledujúcim ránom sa myšiam podáva 7 dní dávka látok orálnou sondou použitím kŕmiacej ihly na jedno použitie kalibra 20 so zakrivením 1 1/2. Látky použité na ošetrenie sú testované zlúčeniny (30 mg/kg) a pozitívna kontrola (fenofibrát, 100 mg/kg) alebo vehikulum (1 % karboxymetylcelulóza (hmotn./obj.)/0,25 % Tween 80 (hmotn./obj.); 0,2 ml na jednu myš). Pred skončením v deň 7 sa myši odvážia a podáva sa im dávka. Tri hodiny po podaní dávky sa zvieratá anestetizujú inhaláciou izofluránu (2 - 4 %) a srdcovou punkciou sa im odoberie krv (0,7 -1,0 ml). Úplná krv sa prenesie do skúmaviek na separáciu séra (Vacutainer SST), ochladí sa na ľade a nechá sa zraziť. Sérum sa získa po centrifugácii pri teplote 4 °C a zmrazí sa do doby pred vykonaním analýzy hladín triglyceridov, celkového cholesterolu, zlúčenín a profilu sérových lipoproteínov použitím rýchlej proteínovej kvapalinovej chromatografie (fast protein liquid chromatography - FPLC) pripojenej na inline detekčný systém. Po usmrtení cervikálnou dislokáciou sa vyberú a odvážia pečeň, srdce a epididymálny tuk.
Zvieratá dávkované vehikulom majú stredné hodnoty triglyceridov asi od 60 do 80 mg/dl, ktoré sa znížia pozitívnou kontrolou fenofibrátom (33 - 58 mg/dl so strednou hodnotou zníženia 37 %). Zvieratá dávkované vehikulom majú stredné hodnoty celkového sérového cholesterolu asi od 140 do 180 mg/dl, ktoré sa zvýšia fenofibrátom (asi 190 až 280 mg/dl so strednou hodnotou zvýšenia 41 %). Pokiaľ sa vystavia FPLC analýze, zlúčené séra od vehikulom ošetrovaných huapoAI transgénnych myší majú oblasť maxima cholesterolu vo forme lipoproteínov s vysokou hustotou (HDLc) v rozmedzí od 47v-sek. do 62vsek. Fenofibrát zvyšuje množstvo HDLc (68 - 96 v-sek. so strednou hodnotou zvýšenia 48 %). Testované zlúčeniny sa hodnotia percentom zvýšenia oblasti pod krivkou.
Reprezentatívne zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa testujú použitím vyššie uvedených spôsobov alebo v zásade podobnými spôsobmi.
222/B
Určovanie a hodnotenie hladín glukózy u db/db myší
Päť týždňov staré samce diabetických (db/db) myší (C57B1Ks/j- m +/Lepr (db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) alebo netuční súrodenci z vrhu (db+) sa chovajú po šiestich v klietkach (10” x 20” x 8” s výstelkou aspen chip) s potravou (Purina 5001) a vodou neustále dostupnými. Po uplynutí aklimatizačnej periódy 2 týždne sa zvieratá individuálne identifikujú zárezmi na ušiach, odvážia sa a chvostovou cievou sa im odoberie krv na určenie počiatočnej hladiny glukózy.
Krv sa zhromaždí (100 μΙ) od sýtych zvierat zabalením myši do osušky, useknutím konca chvosta skalpelom a odobratím krvi z chvosta do heparinizovanej kapilárnej rúrky na okraji stola. Vzorky sa prenesú do heparinizovaného mikrokontajnera s gélovým separátorom (VWR) a uchovávajú sa na ľade. Plazma sa získa po centrifugácii pri teplote 4 °C a hneď sa merajú hladiny glukózy. Zvyšná plazma sa zmrazí až do skončenia experimentu a glukóza a triglyceridy sa testujú vo všetkých vzorcoch. Zvieratá sa rozdelia do skupín v závislosti od počiatočných hladín glukózy a telesnej hmotnosti.
Začínajúc nasledujúcim ránom sa myšiam podávali 7 dní dávky látok orálnou sondou použitím kŕmiacej ihly na jedno použitie kalibra 20 so zakrivením 1 1/2”. Látky použité na ošetrenie sú testované zlúčeniny (30 mg/kg) a pozitívne kontrolné činidlo (30 mg/kg) alebo vehikulum (1 % karboxymetylcelulóza (hmotn./obj.)/0,25 Tween 80 (hmotn./obj.); 0,3 ml na jednu myš). V deň 7 sa myši odvážia a odoberie sa im krv (chvostová cieva) v dobe asi 3 hodiny po podaní dávky. 24 hodín po podaní siedmej dávky (to znamená v deň 8) sa zvieratám odoberie znova krv (chvostová cieva). Vzorky získané od zvierat v stave bdelosti v dni 0, 7 a 8 sa testujú na glukózu. Po 24 hodinách od odberu krvi sa zvieratá odvážia a podá sa im dávka naposledy. Tri hodiny po podaní dávky v deň 8 sa zvieratá anestetizujú inhaláciou izofluránu a srdcovou punkciou im sa odoberie krv (0,7 - 1,0 ml). Úplná krv sa prenesie do skúmaviek kvôli separácii séra, ochladí sa na ľade a nechá sa zmraziť. Sérum
222/B sa získa po centrifugácii pri teplote 4 °C a zmrazí sa do doby pred vykonaním analýzy hladín zlúčenín. Po usmrtení cervikálnou dislokáciou sa vyberú a odvážia pečeň, srdce a epididymálny tuk.
Zvieratá dózované vehikulom majú stredné hodnoty triglyceridu asi od 170 do 230 mg/dl, ktoré sa znížia pozitívnou PPARy kontrolou (asi 70 až 120 mg/dl so strednou hodnotou zníženia 50 %). Samce db/db myší sú hyperglykemické (stredná hodnota hladiny glukózy asi od 680 do 730 mg/dl v deň 7 ošetrovania), zatiaľ čo chudé zvieratá majú strednú hodnotu hladiny glukózy medzi asi 190 a 230 mg/dl. Ošetrovanie pozitívnym kontrolným činidlom významne znižuje hladinu glukózy (asi od 350 so strednou hodnotou poklesu k normálnej hodnote 56 %).
Glukóza sa meria kolorimetricky použitím komerčne dostupných činidiel (Sigma katalógové číslo 315-500). Podľa údajov výrobcu sa procedúry modifikujú z publikovaných prác (McGowan a kol., Clin. Chem., 20, 470 - 475 (1974) a Keston, A., Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstrakty článkov z konferencie 129th Meeting ACS, 31C (1956); a používajú uvoľňovanie mol peroxidu vodíka na každý mól analyzovanej látky spolu s kolorimetrickou reakciou, ktorú najprv opísal Trinder (Trinder, P., Ann. Clin. Biochem., 6, 24 (1969)). Absorbcia vytváraného farbiva je lineárne závislá od množstva analyzovanej látky vo vzorke. Testy sa ďalej modifikovali kvôli použitiu v 96-jamkových doštičkách. Štandardy (Sigma katalógové číslo 339-11, Sigma katalógové číslo 16-11 a Sigma katalógové číslo CC0534 pre glukózu, triglyceridy, resp. celkový cholesterol), kontrolná plazma na určovanie kvality (Sigma katalógové číslo A2034) a vzorky (2 alebo 5 μΙ/jamka) sa merajú dvojito použitím 200 μΙ činidla. Dodatočný alikvót vzorky, pipetovaný do tretej jamky a zriedený 200 μΙ vody, predstavuje prázdnu kontrolu pre každý druh. Doštičky sa inkubujú pri teplote okolia (18, 15 a 10 minút pre glukózu, triglyceridy, resp. celkový cholesterol) v doštičkovej trepačke a absorbcia sa odčíta na vlnovej dĺžke 500 nm (glukóza a celkový cholesterol) alebo 540 nm (triglyceridy) v doštičkovej čítačke. Absorbcia vzorky sa porovnáva so štandardnou krivkou (100 - 800, 10 - 500 a 100 - 400 mg/dl glukóza, triglyceridy, resp. celkový
222/B cholesterol). Hodnoty pre vzorku na kontrolu kvality boli v súlade s očakávaným rozmedzím a koeficient odchýlky pre vzorky je pod 10 %. Všetky vzorky z experimentu sa testujú súčasne po minimalizácii odchýlok medzi testami.
Sérové lipoproteíny sa separujú a množstvo cholesterolu sa určuje kvantitatívne pomocou inline detekčného systému. Vzorka sa prenesie na Superose® 6 HR 10/30 - size exklúzna kolóna (Amersham Pharmacia Biotech) a vymývajú sa fosfátovo pufrovaným soľným roztokom EDTA s prietokom 0,5 ml za minútu. Cholesterolové činidlo (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) s prietokom 0,16 ml za minútu sa zmieša s látkou vytekajúcou z kolóny v Tspojke a zmes sa nechá prechádzať cez 15 m x 0,5 m trubicový reaktor ponorený do vodného kúpeľa s teplotou 37 °C.
Zafarbený produkt vytváraný v prítomnosti cholesterolu v monitore v pretekajúcom prúde na vlnovej dĺžke 505 nm a analógový napäťový signál z monitoru sa premieňa na digitálny signál kvôli zberu dát a ich analýze. Zmena napätia, zodpovedajúca zmene koncentrácie hladiny cholesterolu, sa vynáša v závislosti od času a vypočítava sa oblasť pod krivkou zodpovedajúcou množstvu vymytého VLDL, LDL a HDL (Software Perkin Elmer Turbochrome).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť spôsobmi podľa nasledujúcich schém a príkladov, ktoré môžu ďalej ilustrovať detaily prípravy zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Zlúčeniny ilustrované v schémach a príkladoch by sa však nemali pokladať za jediné zlúčeniny a spôsoby spadajúce do rozsahu predloženého vynálezu.
Všeobecná reakčná schéma
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu všeobecne pripraviť spôsobmi podľa reakčných schém opísaných ďalej. Pokiaľ sa budú opisovať rôzne aspekty zlúčenín podľa predloženého vynálezu, budú sa používať výrazy predná časť” a zadná časť”, ako sú ilustrované v nasledujúcom vyobrazení.
222/B
Zadná časť Predná časť
Reakčná schéma 1
Zadná časť - Zy + HO - Predná časť' -> Zadná časť - Predná časť
Zi = odštiepiteľná skupina
Predná časť' = modifikovaná predná časť kvôli znázorneniu OH substitúcie
Ako je znázornené v reakčnej schéme 1, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu všeobecne rozdeliť na oblasti nazývané Zadná časť a Predná časť, pričom nukleofilná predná časť sa kopuluje s elektrofilnou zadnou časťou. Tieto oblasti sa môžu ďalej modifikovať ako je znázornené v nasledujúcich reakčných schémach.
222/B
Reakčná schéma 2: Oxazolová zadná časť
O
R1 je H, Cf-Ce alkyl, Ci-C6 alkoxy, atóm halogénu, halogénalkyl alebo halogénalkoxy;
R2 je Y1a;
R3 je alkyl (metyl) alebo tolyl.
Ako je znázornené v reakčnej schéme 2, medziprodukt predstavujúci oxazolovú zadnú časť sa môže pripraviť kondenzáciou diónmonoxímu (1) s aldehydom (2) ako je brómbenzaldehyd v prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová kvôli získaniu oxazolovej n-oxidovej zlúčeniny (3). Tento oxazol n-oxid sa potom spracováva fosforoxychloridom
222/B v organickom rozpúšťadle kvôli vytvoreniu chlórmetylom substituovaného oxazolu (4). Zlúčenina (4) sa ďalej spracováva kyanidom kvôli vytvoreniu kyanometyl-oxazolovej zlúčeniny (5). Kyánová skupina zlúčeniny (5) sa premení na skupinu karboxylovej kyseliny spracovaním hydroxidom alkalického kovu, ako je NaOH, kvôli vytvoreniu karboxymetylovo substituovaného oxazolu (6), ktorý sa ďalej spracováva redukčným činidlom karboxylovej kyseliny, ako je boranitan alebo hydrid lítno-hlinitý (LAH) kvôli vytvoreniu zlúčeniny (7). Zlúčenina (7) sa môže premeniť na sulfonylester oxazolu (8) v prítomnosti bázy spracovaním sulfonylhalogenidu alebo sulfonylanhydridu (R3SO2CI alebo (R3SO2)2O), ako je tozylanhydrid, mezylanhydrid, tozylchlorid alebo mezylchlorid.
Reakčná schéma 3: Oxazolová zadná časť
R2—coci 9
OH
LAH
R^SOjCI or (R,SO2)2O
H2O acetóne
O
OMe
R2—
8a
O
II
O-S-R3
O
222/B
Alternatívne sa môže medziprodukt predstavujúci oxazolovú zadnú časť pripraviť ako je znázornené v reakčnej schéme 3. Chlorid kyseliny (9) sa nechá reagovať s dimetylesterom kyseliny L-asparágovej (10) kvôli získaniu amidovej zlúčeniny (11), ktorá podstupuje cyklizáciu kvôli vytvoreniu oxazolového kruhu (12) spracovaním dehydratačným činidlom ako je P2O5. Esterová zlúčenina (12) sa redukuje spracovaním pomocou LAH kvôli získaniu alkoholu (13), ktorý sa potom premení na sulfonylester oxazolu (8a), ako je opísané vyššie v reakčnej schéme 2.
Reakčná schéma 4: Oxazolová zadná časť .CO2CH3
R2—COCI + 9
Na2CO3
H2O acetóne
O .A
-CO2CH3 hci-h2n co2h 10
Rl
co2ch3
H2SO4
Ac2O or POCl3 DMF
R2—
N
OH
R2 N CO,H
H
O
II
O-S—R3 II o
R,SO2CI or (R3SO3)2O
Rl
R2-~A
Ďalší spôsob vytvorenia medziproduktu predstavujúceho oxazolovú zadnú časť je znázornený v reakčnej schéme 4. Chlorid kyseliny (9) a monometylester kyseliny L-asparágovej (10) sa nechajú reagovať kvôli získaniu
222/B amidu zlúčeniny (11), ktorý sa ďalej nechá reagovať kvôli získaniu ketónu (14). Ketónová zlúčenina podstúpi cyklizáciu v prítomnosti dehydratačného činidla ako je POCI3 alebo PUSO^acetanhydrid kvôli vytvoreniu oxazolového kruhu (15). Zlúčenina (15) podstúpi redukciu kvôli získaniu alkoholu (16), ktorý sa potom premení na sulfonylester oxazolu (8) spôsobom opísaným vyššie v reakčnej schéme 2.
Reakčná schéma 5: Oxazolová zadná časť
OPg 2. when Pg=Bn, then H2/Pd-C
Pd(0) / ligand
ArB(OH)2, or ArNHR, or ArOH
OH
RjSOjCl or (RjSO2)2O
O
II °-S-R3
O
X = OTf, I, Br, Cl
R = H alebo alkyl
Pg = ochranná skupina, napr. benzyl Y2 = väzba, N alebo O ArY2-Ar = Y1a
222 B
Ďalší spôsob vytvorenia medziproduktu tvoriaceho oxazolovú zadnú časť je znázornený v reakčnej schéme 5. Oxazolová zlúčenina (17) môže podstúpiť kopulačnú reakciu v prítomnosti paládiového katalyzátora s arylboritou kyselinou, arylalkoholom alebo arylamínom, nasleduje odstránenie ochrannej skupiny, kvôli získaniu zodpovedajúcej zlúčeniny (18). Zlúčenina (18) sa potom premení na sulfonylester oxazolu (19) spôsobom opísaným vyššie v reakčnej schéme 2.
Reakčná schéma 6: Tiazolová zadná časť
Ako je znázornené v reakčnej schéme 6, medziprodukt predstavujúci tiazolovú zadnú časť sa môže pripraviť kondenzáciou zlúčeniny (20) s brómalkylesterom (21) v prítomnosti 1,4-dioxanu, nasleduje cyklizácia kvôli získaniu tiazolovej zlúčeniny (22). Tiazol (22) potom podstúpi redukciu na ester kvôli získaniu alkoholu (13), ktorý sa ďalej premení na sulfonylester tiazolu (8) spôsobom opísaným vyššie v reakčnej schéme 2.
222/B
Reakčná schéma 7: Pyrazolová zadná časť ,NTs
Ar—CHO + 25
R]
R1
PO(O)Et)3
1. NaH THF
2. heat
NaH
OH
Ako je znázornené v reakčnej schéme 7, medziprodukt pyrazolová zadná časť sa môže pripraviť kondenzáciou arylaldehydu (25) so zlúčeninou (26) v prítomnosti bázy, za ktorou nasleduje cyklizácia kvôli získaniu pyrazolovej zlúčeniny (27). Zlúčenina (27) sa spracováva pomocou etylén uhlíka v prítomnosti bázy ako je NaH kvôli získaniu alkylovanej zlúčeniny (28), ktorá sa potom premení na sulfonylester pyrazolu (29) spôsobom opísaným vyššie v reakčnej schéme 2.
Reakčná schéma 8: Príprava aryléterbromidu
Cs^COj
Ar—OH + Br(CH2)n Br DMF Ar—O(CH2)nBr (n=2 to 4)
222/B
Reakčná schéma 8 ukazuje prípravu aryléterbromidu nukleofilnou substitučnou reakciou arylalkoholu s dibromidom v prítomnosti bázy.
Reakčná schéma 9: Príprava aminometyldihydrocinamátu
Z2 = COR, CONHR, CSNHR, COOR, SO2R;
kde R sa zvolí zo súboru, zahrňujúceho skupiny vo význame Y7.
Reakčná schéma 9 ukazuje spôsob syntézy na prípravu aminometyldihydro-cinamátovej prednej časti. 3-hydroxybenzaldehyd (29) sa nechá reagovať s brómom kvôli získaniu 2-bróm-5-hydroxybenzaldehydu (30), ktorý sa potom kopuluje na terc-butylakrylát kvôli získaniu zlúčeniny (31). Zlúčenina (31) sa spracováva pomocou NH2OH kvôli získaniu oxímu (32), ktorý podstúpi hydrogenáciu kvôli získaniu aminometyldihydrocinamátu (33).
Do aminometylovej časti zlúčeniny (33) sa môžu vložiť rôzne funkčné skupiny (Z2) kvôli získaniu zlúčeniny (34).
222/B
Reakčná schéma 10: N-alkylová predná časť
1. base (LiHMDS) R-X
2. H/Pd-C
Ako je znázornené v reakčnej schéme 10, aminometylová časť prednej časti zlúčeniny (34) sa môže ďalej modifikovať. Fenol (34) sa chráni ochrannou skupinou ako je benzylová skupina kvôli získaniu zlúčeniny (35). Zlúčenina (35) podstúpi nukleofilnú substitučnú reakciu s alkylhalogenidom (RX) za bázických podmienok, nasledovanú odstránením ochrannej skupiny kvôli získaniu fenolovej zlúčeniny (36).
Reakčná schéma 11: Transesterifikácia
HO o i
-©A
1. TFA
2. MeOH H2SO4
HO
O
O'
NH,
222/B
Reakčná schéma 11 ilustruje transesterifikačnú reakciu zlúčeniny, ako je znázornené vyššie. Terc-butylester sa môže odštiepiť za kyslých podmienok ako je použitie TFA. Zodpovedajúca skupina karboxylovej kyseliny sa môže reesterifikovať vhodným alkoholom, ako je metanol, v prítomnosti kyseliny ako je H2SO4.
Reakčná schéma 12: Kopulácia zadnej časti aminometyldihydro-cinamátmi a prednej časti
TBSO
Br
NPht
OlBu
a. 0
Pd(OAc)2
1.
Tail-OTs
Cs2CO,
DMF or
Tail-OH
DIAD-Ph3P
2a. NaBH4 2b. HOAc lb. TBAF H2/Pd-C
Y<
222/B
Ako je znázornené v reakčnej schéme 12, predná časť a zadná časť sa môžu modifikovať kvôli vloženiu rôznych funkčných skupín. V dráhe A sa ochranná skupina (TBS) najprv pripojí k fenolu zlúčeniny (37) a potom radikálová bromácia, za ktorou nasleduje alkylácia ftalimidom draselným, poskytne zlúčeninu (38). Zlúčenina (38) podstúpi Hečkovu kopulačnú reakciu s terc-butylakrylátom v prítomnosti paládiového katalyzátora a potom sa vykoná odstránenie silylovej ochrannej skupiny, nasleduje hydrogenácia kvôli získaniu zlúčeniny (39). Zlúčenina (39) sa kopuluje so zadnou časťou a odstránenie ftaloylovej skupiny poskytne zlúčeninu (40). Po neutralizácii sa môže amínová funkčná skupina zlúčeniny (40) modifikovať kvôli získaniu zlúčeniny (41). Hydrolýza esteru za kyslých podmienok poskytne zlúčeninu (42). Alternatívne, ako je znázornené v dráhe B, zlúčenina (42) sa môže získať kopuláciou prednej časti (43) so zadnou časťou kvôli získaniu zlúčeniny (41) s následnou hydrolýzou esteru.
222/B
Reakčná schéma 13: Syntéza metaaminometyldihydrocinamátov
O
222/B
Reakčná schéma 13 ukazuje syntézu meta-substituovaných aminometyldihydrocinamátov. Ochranná skupina, ako je benzyl, sa pripojí k fenolu zlúčeniny (44) kvôli získaniu chránenej zlúčeniny (45). Zlúčenina (45) podstúpi vytvorenie glykolu, nasleduje štiepenie a oxidačná reakcia kvôli získaniu zlúčeniny predstavovanej karboxylovou kyselinou (46), ktorá sa potom premení na amid zlúčeniny (47). Zlúčenina (47) podstúpi prešmyk a následnú ochranu amínovej skupiny Boe anhydridom, nasleduje odstránenie ochrannej skupiny benzyléteru kvôli získaniu fenolu (48). Zlúčenina (48) sa kopuluje so zadnou časťou s následným odstránením ochrannej skupiny kvôli získaniu medziproduktu, ktorý potom podstúpi ďalšiu modifikáciu v aminometylovej časti zlúčeniny, nasleduje hydrolýza, aby sa získala zlúčenina (49).
222/B
Reakčná schéma 14: Syntéza aminoetyldihydrocinamátov
1. Taíl-Zj
2. TFA
3. Z2-X
4. NaOH
Reakčná schéma 14 ukazuje spôsob syntézy na prípravu aminoetyldihydrocinamátovej prednej časti. Ochranná skupina, ako je benzyl, sa pripojí k arylalkoholu zlúčeniny (50) kvôli získaniu chránenej zlúčeniny (51), ktorý sa potom premení na nitroolefínovú zlúčeninu (52). Zlúčenina (52) podstúpi redukciu nitroolefínu spracovaním pomocou LAH, nasleduje vloženie ochrannej skupiny amínu, ako je Boe, kvôli získaniu zlúčeniny (53). Zlúčenina
222/B (53) podstúpi kopulačnú reakciu s metylakrylátom v prítomnosti paládiového katalyzátora, nasleduje odstránenie ochrannej skupiny fenolu kvôli získaniu fenolovej zlúčeniny (54). Zlúčenina (54) sa potom kopuluje so zadnou časťou s následným odstránením ochrannej skupiny Boe skupiny kvôli získaniu medzi p rod u kto vej zlúčeniny, ktorá potom môže podstúpiť ďalšiu modifikáciu v aminoetylovej časti zlúčeniny, nasledovanú hydrolýzou kvôli získaniu zlúčeniny (55). Alternatívne sa zlúčenina (57) zbaví ochrany s následnou modifikáciou v aminoetylovej časti zlúčeniny kvôli získaniu zlúčeniny (56).
Zlúčenina (56) sa môže kopulovať so zadnou časťou s následnou hydrolýzou esteru kvôli získaniu zlúčeniny (55).
Reakčná schéma 15: Syntéza aminometylfibrátov
1. OsO4
2. NaIO„
3. NaOCl
O
1. Tail-Z,
2. TFA
3. Z2-X
4. NaOH
NH4Cl
EDC
O
Tail-0
O
O OH
O
2 22/B
Reakčná schéma 15 ukazuje spôsob syntézy na prípravu aminometylfibrátových zlúčenín. Reakcia sa vykonáva postupom, ktorý je v zásade podobný spôsobu syntézy, ako je opísaná v reakčnej schéme 13.
Reakčná schéma 16: Syntéza karboxamidodihydrocinamátov
1. Tail-Z,
2. TBAF
0-(60
1. EDC RR'NH
2. H+
1. EDC RR'NH
2. Hj/Pd-C
HO >0 O
RR'N
Y4 = (C0-C3)C(O)NR5(C0-C5)-Y7
222/B
Y4 = (Co-C3) C (O) NR5 (C0-C5) - Y7
Reakčná schéma 16 ukazuje spôsoby syntézy karboxamidodihydrocinamátov dráhou A alebo dráhou B. Dráha A umožňuje rýchlu obmenu amidu a dráha B je určená na obmeny zadnej časti. V dráhe A sa ochranná skupina, ako je benzyl, pripojí k fenolu zlúčeniny (58) kvôli získaniu chránenej zlúčeniny (59). Zlúčenina (59) sa oxiduje kvôli získaniu zlúčeniny tvorenej karboxylovou kyselinou (60), ktorá potom podstúpi esterifikáciu nasledovanú odstránením ochrannej skupiny fenolu kvôli získaniu zlúčeniny (61). Zlúčenina (61) sa kopuluje so zadnou časťou s následným odstránením ochrannej skupiny karboxylovej kyseliny kvôli získaniu zlúčeniny (62), ktorá potom podstúpi vytvorenie amidu, nasleduje hydrolýza esteru kvôli získaniu zlúčeniny (63). Alternatívne, ako je znázornené v dráhe B, zlúčenina (64) môže podstúpiť reakciu vytvorenia amidu, nasleduje redukcia a odstránenie ochrannej skupiny fenolovej skupiny kvôli získaniu zlúčeniny (65). Zlúčenina (65) sa potom môže kopulovať so zadnou časťou s následnou hydrolýzou esteru kvôli získaniu zlúčeniny (63).
Reakčná schéma 17: Syntéza kyanodihydrocinamátov
HO
HO
CN //
CN
NBS
HO
CN
-Br
CO.Et
1. Pd (0)
2. H2/Pd-C
1. Tail-Z, f==\
2. NaOH Tail-O-< /,
CN ,OH
O
222/B
Kyanodihydrocinamáty sa môžu pripraviť ako je znázornené v reakčnej schéme 17. Zlúčenina (66) sa brómuje bromačným činidlom ako je NBS kvôli získaniu zlúčeniny (67), ktorá potom podstúpi Hečkovu kopulačnú reakciu s etylakrylátom v prítomnosti paládiového katalyzátora, nasleduje hydrogenácia kvôli získaniu zlúčeniny (68). Zlúčenina (68) sa kopuluje so zadnou časťou s následnou hydrolýzou esteru kvôli získaniu zlúčeniny, ktorú predstavuje karboxylová kyselina (69).
222/B
Reakčná schéma 18: Syntéza alkoxydihydrocinamátov
Route (a)
Tail-Z,
Tail—O
0
CHO O
Ι .Ζ,-Χ. RNCO or RNCS
2. H+
Z,=alkyl, ArCH2, RNHCO or RNHCS
Route (b)
77
222/B
Alkoxydihydrocinamáty sa môžu pripraviť ako je znázornené v reakčnej schéme 18. V dráhe (a) sa zlúčenina (31) kopuluje so zadnou časťou kvôli získaniu zlúčeniny (70), ktorá potom podstúpi postupnú redukciu dvojitej väzby a aldehydu kvôli získaniu alkoholovej zlúčeniny (71). Zlúčenina (71) podstúpi kondenzačnú reakciu s izokyanátom alebo tioizokyanátom, alkylhalogenidom alebo arylhalogenidom, nasleduje hydrolýza esteru kvôli získaniu zlúčeniny (72). Alternatívne, zlúčenina (71) sa môže premeniť na zodpovedajúci halogenid (73) použitím tetrahalogenidmetánu a trifenylfosfínu. Nukleofilná substitučná reakcia, za ktorou nasleduje hydrolýza esteru, poskytne zlúčeninu (74).
V dráhe (b) sa ochranná skupina ako je TBDPSi pripojí k arylalkoholu zlúčeniny (75) kvôli získaniu zlúčeniny (76), ktorá potom podstúpi podobnú reakčnú sekvenciu, ako je opísaná v dráhe (a) kvôli získaniu fenolu (77). Alternatívne, zlúčenina (76) môže podstúpiť kondenzačnú reakciu so Z3-X, nasleduje odstránenie ochrannej skupiny kvôli získaniu fenolu (78). Fenolové zlúčeniny (77) a (78) sa môžu použiť oddelene pre konečné zlúčeniny reakciou zadnej časti, za ktorou nasleduje kyslá hydrolýza.
222/B
Reakčná schéma 19: Syntéza alkoxyalkylfibrátov
Ι.Ζ,-Χ, RNCOor RNCS
2. H+
BnO
J 1. H2/Pd-C ’ 2. NaBH4
HO 8, τ-'-ο-χΜ^ °H z-o
Z,=alkyl, ArCH2, RNHCO or RNHCS
Tail-0
Ar-Z.
1. ArZ4H
2. H+ (Z4=O, S)
Reakčná schéma 19 ilustruje spôsob syntézy na prípravu alkoxyalkylfibrátových zlúčenín. Zlúčenina (79) sa nechá reagovať s etyl-2brómizobutyrátom v prítomnosti bázy kvôli získaniu zlúčeniny (80). Fenol zlúčeniny (80) sa zbaví ochrannej skupiny s následnou redukciou aldehydu v prítomnosti redukčného činidla ako je NaBH4, kvôli získaniu zlúčeniny (81). Fenol (81) potom môže podstúpiť reakciu so Z3-X, nasleduje hydrolýza kvôli získaniu alkoxyalkylfibrátovej zlúčeniny (82). Alternatívne, fenolová zlúčenina (81) sa môže premeniť na zodpovedajúci halogenid (83) použitím tetrahalogenidmetánu a trifenylfosfínu. Spracovanie zlúčeniny (83) s použitím ArZ4H, za ktorým nasleduje hydrolýza esteru, poskytne zlúčeninu (84).
222/B
Reakčná schéma 20: Modifikácia zadnej časti .Rl
c-aA S
N 85
I Pd(0) i pinacol diborane
Pd(0) t ligand ArB(OH)2 or ArNHR or RR'NH or O-Heaď ArOH
-Rl
N
O—Heaď
X = OTf, 1, Br, Cl Y, = bond, N, or O
O-Heaď
Ar-Y7-Ar; Ar-Ar; Ar-O-Ar = Y
1a
R = H alebo alkyl
Reakčná schéma 20 ilustruje spôsoby syntézy na zlúčeniny s modifikovanými zadnými časťami. Oxazolová zlúčenina (85) môže podstúpiť kopulačnú reakciu s derivátom kyseliny arylboritej, arylalkoholom, arylamínom alebo sekundárnym amínom v prítomnosti paládiového katalyzátora kvôli získaniu zlúčeniny (86) s modifikovanou zadnou časťou. Alternatívne zlúčenina (85) podstúpi kopulačnú reakciu s pinakoldiboritanom v prítomnosti paládiového katalyzátora kvôli získaniu zlúčeniny (87), ktorá sa potom ďalej kopuluje s arylhalogenidom kvôli získaniu biarylovej zlúčeniny (88). Alternatívne, zlúčenina (87) sa môže oxidovať kvôli získaniu fenolu (89), ktorý sa potom kopuluje s arylhalogenidom v prítomnosti paládiového katalyzátora kvôli získaniu arylaryloxy zlúčeniny (90), ako je znázornené v dráhe (a). Alternatívne,
222/B zlúčenina (89) môže podstúpiť nukleofilnú reakciu s alkylhalogenidom alebo alkoholom, ako je znázornené v dráhe (b) kvôli vytvoreniu éterovej zlúčeniny (91).
Reakčná schéma 21: Modifikácia zadnej časti
Ar-C (O) NRR' = Y1a
NR'R = substituenty definované v Y1a
Reakčná schéma 21 ukazuje spôsob syntézy na modifikáciu zadnej časti zlúčenín podľa predloženého vynálezu. V dráhe (a) oxazolová zadná časť zlúčeniny (92) podstúpi karbonyláciu kvôli získaniu zlúčeniny predstavovanej karboxylovou kyselinou (93), ktorá sa premení na chlorid kyseliny s následnou reakciou s amínom kvôli vytvoreniu amidovej zlúčeniny (94). Podobne v dráhe (b) sa modifikovaná zlúčenina (94) vytvorí paládiom katalyzovanou karbonyláciou kvôli vytvoreniu medziproduktu, ktorý predstavuje hydroxypyridínester, nasleduje reakcia s amínom kvôli vytvoreniu amidovej zlúčeniny.
222/B
Reakčná schéma 22: Modifikácia zadnej časti
NH-Z2 = substituenty definované v Y1a
Reakčná schéma 22 ukazuje spôsob syntézy na modifikáciu zadnej časti zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Zlúčenina, ktorú predstavuje sulfonylester oxazolu (95), sa nitriduje kvôli získaniu zlúčeniny (96), ktorá potom podstúpi kopulačnú reakciu s prednou časťou kvôli získaniu zlúčeniny (97).
Nitroskupina fenylového kruhu sa redukuje kvôli získaniu anilinovej zlúčeniny, ktorá sa modifikuje kvôli získaniu zlúčeniny (99).
222/B
Reakčná schéma 23: Modifikácia N v prednej časti
O o
Reakčná schéma 23 ukazuje spôsob syntézy na modifikáciu prednej časti zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Predná časť zlúčeniny (100) sa môže modifikovať kopuláciou s arylhalogenidom (Ar-X) v prítomnosti paládiového katalyzátora, nasleduje hydrolýza esteru kvôli získaniu zlúčeniny (101). Alternatívne, zlúčenina (100) sa môže nechať reagovať so Z2-X v prítomnosti bázy kvôli získaniu modifikovanej aminometylovej zlúčeniny (102). V dráhe (a) zlúčenina (102) môže podstúpiť nukleofilnú substitúciu v mieste amínu, nasleduje hydrolýza esteru kvôli získaniu kyslej zlúčeniny (105). Alternatívne, v dráhe (b) sa Z2 ako trifluóracetylová skupina alkyluje za bázických podmienok, nasleduje vodná bázická hydrolýza, ktorá poskytuje sekundárnu amínovú zlúčeninu (104). Následná funkcionalizácia amínu pomocou Z2-X, za ktorou nasleduje kyslá hydrolýza, poskytne zlúčeninu (105).
222/B
Reakčná schéma 24: Oxazolová zadná časť
R2 = Y1a ako je aryl, aryl-Z-aryl alebo heteroaryl-Z-aryl alebo alkyl
R = alkyl
Alternatívny spôsob syntézy na vytvorenie oxazolovej zadnej časti je znázornený v reakčnej schéme 24. Karboxylová kyselina (106) sa kondenzuje s 2-bróm-3-oxopentanoátom (výhodne metylester) (107) kvôli získaniu ketoesteru (108) . Tento sa premení na medziprodukt, ktorý predstavuje enamín (109), spracovaním bezvodého octanu amónneho. Následná cyklizácia zlúčeniny (109) v kyseline octovej v prítomnosti bezvodého octanu amónneho poskytne zlúčeninu (110). Použitie bezvodého octanu amónneho získaného azeotropným odparovaním s etanolom eliminuje voda v reakčnej zmesi, čo spôsobuje dekarboxyláciu zlúčeniny (110). Dodatočne sa časť vody, uvoľňovanej v priebehu reakcie, odstraňuje v enamínovej etape. Tieto modifikácie spolu so zjednodušenou procedúrou izolácie vedú k vyšším výťažkom oxazolu (110).
222/B
100
Príklady uskutočnenia vynálezu
V schémach, prípravách a príkladoch uvedených ďalej majú rôzne symboly na označenie reakčných činidiel a skratky nasledujúce významy:
BINAP 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1 '-binaftyl
Boe terc-butoxykarbonyl
CBZ benzyloxykarbonyl
DCM dichlórmetán
DEAD dietyl-azodikarboxylát
Dl deionizovaný
DIAD diizopropyl-azodikarboxylát
DIPEA diizopropyletylamín
DMAP 4-dimetylaminopyridín
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid ekviv. ekvivalent
EDC 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, HCI
ESI- hmotnostné spektroskopia s elektrónovým iónovým sprejom
Et etyl
EtOAc etylacetát
FMOC 9-fluorenylmetyl karbamát
HATU hexafluórfosfát O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'tetrametylurónium
HOAc kyselina octová
HOAT 1-hydroxy-7-azabenzotriazol
222/B
101
HOBT | 1-hydroxybenzotriazol hydrát |
HPLC | vysokovýkonná kvapalinová chromatografia |
HRMS | hmotnostná spektroskopia s vysokým rozlíšením |
LRMS | hmotnostná spektroskopia s nízkym rozlíšením |
LAH | hydrid lítno-hlinitý |
Me | metyl |
Ms | metánsulfonyl |
NBS | N-brómsukcínimid |
Pd2(dba)3 | tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (0) |
Ph | fenyl |
Phe | fenylalanín |
Pr | propyl |
TBAF | tetrabutylamóniumfluorid |
TBS | terc-butyldimetylsilyl |
TFA | kyselina trifluóroctová |
TEA | trietylamín |
THF | tetrahydrofurán |
TLC | chromatografia na tenkej vrstve |
Štandardné procedúry
Nasledujúce štandardné procedúry (A) až (E) sa používajú na prípravu zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ako sú ilustrované v príkladoch uvedených ďalej.
222/B
102
Štandardná procedúra (A):
Kopulácia arylalkoholových predných častí s bromidovými alebo tozylátovými zadnými časťami
Terc-butylester kyseliny 3-[2-(1,3-dioxo-1, 3-d ihydro-izoindol-2-ylmetyl)-4hydroxy-fenyljpropiónovej (967,9 g, 0,178 mol), 2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etylester kyseliny toluén-4-sulfónovej (76,6 g, 0,214 mol) a DMF (680 ml). Pridal sa uhličitan cézny (75,4 g, 0,321 mol) a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 55 °C po dobu 18 hodín. Po ochladení sa pridal etylacetát (890 ml) a Dl voda (1200 ml), zmes sa miešala a vrstvy sa potom oddelili. Vodná vrstva sa spätne extrahovala etylacetátom (740 ml). Organické vrstvy sa skombinovali a premývali 1N NaOH (375 ml) a potom nasýteným roztokom NaCl (2 x 375 ml). Organický roztok sa sušil (Na2SO4), filtroval a koncentroval na olej (107 g).
Štandardná procedúra (B):
Mitsunobuova kopulácia arylalkoholových predných častí s alkoholovými zadnými časťami
Zmes 2-(5-metyl-2-naftalén-2-yl-oxazol-4-yl)-etanolu (112 mg, 0,442 mmol, 1 ekviv.), terc-butylesteru kyseliny 3-[4-hydroxy-2-(izopropoxykarbonylaminometyl)fenyl]propiónovej (150 mg, 0,445 mmol, 1,00 ekviv.) a trifenylfosfínu (116 mg, 0,442 mmol, 1,00 ekviv.) v toluéne (10 ml) pri teplote okolia sa spracovala diizopropylazodikarboxylátom (90 μΙ, 92 mg, 0,46 mmol, 1,0 ekviv.) v priebehu asi 3 minút. Zmes sa miešala asi 23 hodín a koncentrovala. Surový materiál sa čistil silikagélovou chromatografiou.
Štandardná procedúra (C):
Hydrolýza esteru za kyslých podmienok
222/B
103
Roztok zlúčeniny obsahujúcej terc-butylesterovú skupinu (0,5 mmol) v CH2CI2 (6 ml) sa spracovával zmesou 90 % kyselina trifluóroctová/voda (3 ml) a miešal pri teplote okolia po dobu asi 3 hodiny a potom koncentroval kvôli získaniu zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny. Surový materiál sa čistil silikagélovou chromatografiou, pokiaľ to bolo nutné.
Štandardná procedúra (D):
Hydrolýza esteru za kyslých podmienok
Zmes zlúčeniny obsahujúcej terc-butylesterovú skupinu (0,2 mmol) v 4 M HCI v 1,4-dioxane (5 ml) sa miešala pri teplote okolia po dobu asi 16 hodín a koncentrovala kvôli získaniu zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny. Surový materiál sa čistil silikagélovou chromatografiou, pokiaľ to bolo nutné.
Štandardná procedúra (E):
Hydrolýza esteru za bázických podmienok
Roztok esteru (0,25 mmol) v MeOH (3 ml) a THF (1,5 ml) sa spracovával pomocou 2N NaOH (1 ml) a zahrieval na teplotu 55 °C po dobu asi 2 hodiny. Zmes sa ochladila a koncentrovala. Rezíduum sa rozdelilo medzi CH2CI2 (10 ml), soľný roztok (5 ml) a 5N HCI (1 ml). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala. Surový materiál sa čistil silikagélovou chromatografiou, pokiaľ to bolo nutné.
Príprava medziproduktov
Príprava zadnej časti - Oxazoly
Príprava 1
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylester
222/B
104
Krok A
4,5-dimetyl-2-(4-brómfenyl)-oxazol oxid
Roztok monooxímu 2,3-butándiónu (50 g, 0,49 mol) a 4brómbenzaldehydu (101 g, 0,54 mol) v kyseline octovej (500 ml) sa ochladil na teplotu 0 °C a potom sa roztokom prebublával plynný HCl po dobu 35 minút, zatiaľ čo reakčná zmes sa miešala v ľadovom kúpeli. Do reakčnej zmesi sa pridal dietyléter (500 ml) kvôli precipitácii produktu a výsledná kašovitá suspenzia sa miešala 45 minút pri teplote 0 °C predtým, ako sa filtrovala. Pevné látky sa preplachovali Et2O (50 ml), vybrali vo vode (1 I) a do kašovitej suspenzie sa pridal koncentrovaný NH4OH (60 ml). Táto zmes sa extrahovala pomocou CHCI3. Organická vrstva sa sušila (MgSO4) a koncentrovala kvôli získaniu 97,4 g (74 %) 4,5-dimetyl-2-(4-brómfenyl)-oxazol oxidu vo forme bielej pevnej látky. Táto zlúčenina by sa mala použiť priamo v priebehu 24 - 48 hodín.
1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
13C (125 MHz, CDCb): 142,1, 131,9, 129,5, 126,3, 124,1, 122,2, 11,1, 6,2.
IR (KBr): 1685, 1529, 1418, 1377, 1233, 1165 cm'1.
UV (EtOH): max. 307 nm (24371).
HRMS (TOF) m/z vypočítané pre C11Hn79BrNO2: 267,997, nájdené 267,9951.
222'B
105
Krok B
2-(4-brómfenyl-4-(chlórmetyl)-5-metyloxazol
Roztok oxidu 4,5-dimetyl-2-(4-brómfenyl)-oxazolu (96,6 g, 0,36 mol) vCHCI3 (0,90 I) sa spracovával po kvapkách fosforoxychloridom (61,1 g, 0,40 mol) nechávajúc exotermu reakcie a potom sa miešal za zahrievania na teplotu spätného toku po dobu 30 minút. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a premývala vodou (2 x 1 I). Spojené vodné premyté látky sa spätne extrahovali pomocou CH2CI2 (2 x 400 ml). Organické vrstvy sa sušili (MgSO4) a koncentrovali kvôli získaniu surového produktu, ktorý sa rekryštalizoval z horúceho hexánu (300 ml), odstrániac horúci supernatant z tmavého olejovitého materiálu. Zvyšný tmavý olej sa miešal v dodatočnom horúcom hexáne (200 ml) a spojené supernatanty sa ochladili na teplotu 0 °C. Produkt sa izoloval filtráciou vo forme citrónovo zeleného prášku (74,2 g, 72 %),
Rf = 0,39 v zmesi 20 % etylacetát/hexán.
1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,88 - 7,86 (m, 2H), 7,59 - 7,56 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
13C (125 MHz, CDCI3): 159,2, 146,9, 133,2, 132,0, 127,6, 126,1, 124,7, 37,1,
11,5.
IR (KBr): 2970, 1633, 1599, 1481, 1401, 1258, 1117, 1008 cm’1.
UV (EtOH): max. 281 nm (21349).
HRMS (FAB) m/z vypočítané pre CnHio79BrCINO: 285,9634, nájdené 285,9641.
Analýza pre C-nHgCIBrNO:
Vypočítané: 0 46,11 H 3,17 N 4,89 0112,37 Br 27,88
Nájdené: C46,28 H 3,07 N 4,81 0112,36 Br 27,88
222/B
106
Krok C
Kyselina 2-(4-brómfenyl)-5-metyl-4-oxazoloctová
Do roztoku 2-(4-brómfenyl-4-(chlórmetyl)-5-metyloxazolu (64,8 g, 0,23 mol) v DMF (400 ml) sa pridal práškový kyanid draselný (22,1 g, 0,34 mol) a jodid draselný (28,6 g, 0,17 mol) a výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 85 °C po dobu 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia. Uhličitan draselný (5 g) sa rozpustil vo vode (800 ml) a pridal po kvapkách do reakčnej zmesi kvôli precipitácii 2-(4-brómfenyl-4-(kyanometyl)-5-metyloxazolu (intenzívne miešanie 15 minút po pridaní), ktorý sa izoloval filtráciou a premýval vodou (2 x 400 ml). Surový 2-(4-brómfenyl-4-(kyanometyl)-5-metyloxazol sa použil v nasledujúcom kroku bez čistenia.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,85 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Surový 2-(4-brómfenyl-4-(kyanometyl)-5-metyloxazoI (predpoklad 0,22 mol) sa skombinoval s 2-metoxyetanolom (630 ml) a 85 % pevný KOH (74,6 g, 1,33 mol) vo vode (360 ml) sa pridal do reakčnej zmesi. Zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku po dobu 3 hodiny, ochladila, reakcia sa zastavila pomocou 2 M HCI (500 ml) a extrahovala pomocou CH2CI2. Organická vrstva sa sušila (MgSO4) a koncentrovala s použitím toluénu kvôli azeotropickému odstráneniu zvyškového 2-metoxyetanolu. Surový produkt (57,3 g) sa rekryštalizoval z toluénu (450 ml) kvôli získaniu 39,8 g (60 %) kyseliny 2-(4brómfenyl)-5-metyl-4-oxazoloctovej vo forme belavého prášku.
Rf = 0,23 v 10 % MeOH/CH2CI2.
1H NMR (500 MHz, CDCI3): 9,00 (br s, 1H), 7,85 - 7,83 (m, 2H), 7,58 - 7,56 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
222/B
107 13C (125 MHz, CDCI3): 173,8, 159,0, 146,2, 132,0, 129,1, 127,6, 125,9, 124,7,
31,5, 10,2.
IR (CHCI3): 2923, 1699, 1641, 1481, 1428, 1306, 1234, 1010, 829, 727 cm'1.
UV (EtOH): max. 288 nm (19626).
Krok D
2-(4-brómfenyl)-5-metyl-4-oxazoletanol
Br
OH
Roztok kyseliny 2-(4-brómfenyl)-5-metyl-4-oxazoloctovej (39,1 g, 0,13 mol) v bezvodom THF (175 ml) sa spracovával po kvapkách komplexom boritan/THF (227 ml, 1,0 M roztoku v THF, 1,3 mol) v priebehu 2 hodín pri teplote asi 35 ’C. Po miešaní po dobu 2 hodiny pri teplote okolia pod atmosférou N2 sa reakcia zastavila pomalým pridaním metanolu (60 ml) a zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa zriedila pomocou 1 N NaOH (50 ml) a extrahovala pomocou CH2CI2 (2 x 200 ml). Organická vrstva sa premývala pomocou H2O (3 x 100 ml), sušila (MgSO4) a koncentrovala. Surový produkt (38,7 g) sa rekryštalizoval z toluénu (200 ml, pevná látka sa premývala studeným hexánom) kvôli získaniu 26,9 g (72 %) 2-(4-brómfenyl)-5-metyl-4oxazoletanolu vo forme bieleho prášku.
222/B
108
Rf = 0,37 v 10 % MeOH/CH2CI2.
1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,84 - 7,82 (m, 2H), 7,57 - 7,55 (m, 2H), 3,91 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 6 Hz, OH), 2,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H).
13C (125 MHz, CDCI3): 158,7, 144,5, 134,2, 131,9, 127,4, 126,4, 124,3, 61,8, 28,1, 10,1.
IR (KBr): 3293, 2948, 1642, 1598, 1480, 1472, 1401, 1053, 1003, 836, 734 cm' 1
UV (EtOH): max. 290 nm (20860).
Analýza pre C12Hi2BrNO2:
Vypočítané: C 51,09 H 4,29 N 4,96 Br 28,32
Nájdené: C 51,31 H 4,06 N 4,90 Br 28,19
Krok E
2-(bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)etanol
OH
2-(4-brómfenyl)-5-metyl-4-oxazoletanol (10,0 g, 35,0 mmol) a kyselina fenylboritá (4,5 g, 38,0 mmol) sa rozpustili v n-propanole (120 ml) pred pridaním trifenylfosfínu (165,2 mg, 0,63 mmol), octanu paládnatého (46 mg, 2,1 mmol a Na2CO3 (4,5 g, 42 mmol, rozpustený v 30 ml destilovanej H2O). Roztok
222/B
109 sa zahrieval na teplotu spätného toku a miešal po dobu 1,5 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia sa zmes koncentrovala a potom rozdelila medzi CH2CI2 (100 ml) a 1N NaOH (100 mi). Vodná fáza sa extrahovala pomocou CH2CI2 (2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa sušili (MgSO4) a koncentrovali za zníženého tlaku kvôli získaniu 2-(4-bifenyl)-5-metyl-4-oxazoletanolu (9,5 g, 97 % výťažok) vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa použila priamo bez ďalšieho čistenia.
1H NMR (500 MHz, CDCI3): 8,01 (d, 2H), 7,77 - 7,50 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 3,91 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6 Hz, OH), 2,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H).
Krok F
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylester
Do roztoku 2-(bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)etanolu (15,8 g, 56,6 mmol) v CH2CI2 (250 ml) sa pri teplote okolia pod atmosférou N2 po častiach pridal pyridín (14,7 g, 185 mmol, 15,0 ml), DMAP (2,03 g, 16,6 mmol) a potom tozylanhydrid (24,57 g, 75,2 mmol). Reakcia exotermovala na 32 °C a zmes sa miešala 30 minút pred pridaním ďalšieho tozylanhydridu (2,3 g). Zmes sa zriedila pomocou CH2CI2 (100 ml) a intenzívne miešala s 1N HCl (150 ml) po dobu 15 minút. Organická fáza sa sušila (MgSO4) a filtrovala cez vrstvu silikagélu (100 ml, plnený CH2CI2). Silikagél sa vymýval etylacetátom (100 ml) a roztok sa koncentroval kvôli získaniu kyseliny toluén-4-sulfónovej, 2-(2-bifenyl4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylesteru vo forme bielej pevnej látky (23,3 g, 95 %).
Rf = 0,51 v 60 % etylacetát/hexán.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,97 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,66 (t, 2H), 7,65 (d, 2H),
7,51 (t, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,37 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,37 (s, 3H),
2,26 (s, 3H).
222/B
110
Príprava 2
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(4-brómfenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etylester
Zlúčenina z názvu sa pripravila z 2-(4-brômfenyl)-5-metyl-4oxazoletanolu spôsobom podľa prípravy 1, krok F.
MS (ESI) m/z 436,0 (M+H)+.
Nasledujúce medziproduktové zlúčeniny sa pripravia spôsobom, ktorý je v zásade podobný spôsobu, ktorý bol opísaný v prípravách 1 a 2.
2-(3-brómfenyl)-5-metyl-4-oxazoletanol
f\\ 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7,99 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, H), 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 5,5 Hz, OH), 3,63 (q, J = 5,5
Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H).
222/B
111
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(3-brómfenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etylester
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,01 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 7,6 Hz, J =
1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (dt, J = 7,6 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 436,0 (M+H) d.
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(2-bifenyl-3-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etylester
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
222/B
112
2-(5-metyl-2-tiofén-2-yl)-4-oxazoletanol
1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,54 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,5 (s, 1H), 2,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H).
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(5-metyl-2-tiofén-2-yloxazol-4-yl)-etylester
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 3,8, 1,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 4,8, 3,5 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Teplota topenia: 107- 109 °C.
222/B
113
2-[2-(4-benzyloxy-fenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etanol
1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,91 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,45 - 7,34 (m, 5H), 7,02 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,71 (t, 2H, J =
5,7 Hz), 2,31 (s, 3H).
MS (ES+) vypočítané pre C19H20NO3: Nájdené m/e 310 (M+1, 100 %).
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[2-(4-benzyloxy-fenyl)-5-metyl-oxazol-4-yljetylester
1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,80 - 7,78 (m, 2H), 7,67 - 7,65 (m, 2H), 7,45 7,34 (m, 5H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 7,02 - 6,99 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,29 (t, 2H,
J = 6,45 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6,45 Hz), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
222/B
114
HRMS (ES+) m/z presná hmotnosť vypočítaná pre C26H26NO5S: 464,1532 nájdené 464,1531.
Analýza pre C26H25NO5S:
Vypočítané: C 67,37 H 5,44 N 3,02
Nájdené: C 66,59 H 5,33 N 3,06.
Príprava 3
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)-etylester
Krok A
Kyselina 2-(3-fenyl-propionylamino)-jantárová, 4-metylester
o—
Metyl-L-asparťát (15,0 g, 0,082 mol), Dl voda (245 ml), acetón (20 ml) a Na2CO3 (30,8 g, 0,286 mol) sa skombinovali a roztok sa ochladil na teplotu 5 °C. Po kvapkách sa dávkovacím lievikom pridal 3-fenyl-propionylchlorid (13,3 ml, 0,089 mol) v priebehu 10 minút. Reakčná zmes sa nechala zahriať sa na teplotu okolia a miešala sa počas 2 hodín. Koncentrovaný HCI (50 ml) sa
222/B
115 pridával do hustej kašovitej suspenzie, kým pH nebolo < 4,0. Reakčná zmes sa extrahovala pomocou CH2CI2 (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premývali vodou, sušili (MgSO4), filtrovali a koncentrovali. Číry bezfarebný olej sa použil bez ďalšieho čistenia.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (br s, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 5H), 6,57 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (A z ABX, Jab = 17,6 Hz, Jax = 4,8 Hz, 1H), 2,88 (B z ABX, JBA = 17,6 Hz, JBX = 4,0 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
MS (EI+) 280 (M+H), 302 (M+H+Na).
Krok B
Kyselina 4-oxo-3-(3-fenyl-propionylamino)-pentánová, metylester o—
Γ0 o
4-metylester kyseliny 2-(3-fenyl-propionylamino)-jantárovej (10 g, 36 mmol), pyridín (50 ml) a acetanhydrid (45 ml) sa skombinovali v 500 ml fľaši. Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 90 °C počas 2 hodín a potom ochladila na teplotu okolia. Po koncentrácii reakčnej zmesi za zníženého tlaku sa pridala Dl voda (100 ml). Reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu a CH2CI2 (200 ml). Organická fáza sa premývala pomocou 1N HCI (50 ml), sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala. Materiál sa použil bez ďalšieho čistenia.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,31 - 7,20 (m, 5H), 6,79 (br d, J = 7,6 Hz, 1H),
4,72 (X z ABX, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,01 - 2,93 (m, 3H), 2,71 - 2,62 (m, 3H), 2,11 (s, 3H).
222/B
116
MS (El) 278,1 (M+H).
Krok C (5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)-octovej metylester
V 100 ml fľaši sa skombinovali metylester kyseliny 4-oxo-3-(3-fenylpropionylamino)-pentánovej (10 g, 36 mmol) a acetanhydrid (28 ml). Po pridaní koncentrovanej H2SO4 (1 ml) sa roztok zahrieval na teplotu 90 °C počas 30 minút a ochladil na teplotu okolia. Reakčná zmes sa pomaly zriedila Dl vodou (30 ml, potenciálna exoterma). Reakčná zmes sa rozdelila medzi CH2CI2 (150 ml) a vodu (150 ml). Organická fáza sa premývala pomocou Dl vody, 10 % NaHCO3 (vodný), soľného roztoku (150 ml) a potom sa sušila (MgSO4) a koncentrovala na hnedý olej. Rezíduum sa čistilo kolónovou chromatografiou (600 ml SiO2, 35 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu požadovaného produktu (3,25 g) vo forme bledožltého oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,33 - 7,20 (m, 5H), 3,72 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,08-2,96 (m,4H), 2,24 (s, 3H).
MS (EI+) 260 (M+H).
Krok D
Kyselina (5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)-octová
222/B
117
OH
Metylester kyseliny (5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)-octovej (8,75 g, 33,8 mmol) v MeOH (120 ml) sa spracovával pomocou 5N NaOH (40 ml) a potom sa roztok zahrial na teplotu 40 °C. Po uplynutí 40 minút sa reakčná zmes koncentrovala. Rezíduum sa suspendovalo vo vode (75 ml) a okyslilo na pH = 1 pomocou 5N HCI. Zmes sa extrahovala pomocou EtOAc (2x), sušila (MgSO4) a koncentrovala kvôli získaniu 5,25 g (63 %) produktu vo forme šedobielej pevnej látky.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,33 - 7,20 (m, 5H), 3,52 (s, 2H), 3,06 - 3,03 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).
Krok E
2-(5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)-etanol
OH
Komplex BH3-THF (49 ml, 1,0 M roztok v THF) sa pridával po kvapkách dávkovacím lievikom v priebehu 50 minút do roztoku kyseliny (5-metyl-2fenetyl-oxazol-4-yl)-octovej (5,05 g, 20,6 mmol) v THF (35 ml). Reakčná zmes
222/B
118 sa miešala pri teplote okolia počas 3 hodín a potom sa reakcia zastavila pomocou MeOH (12 ml). Po zahrievaní na teplotu 50 °C počas 2 hodín sa reakčná zmes ochladila na teplotu okolia a potom sa rozdelila medzi CH2CI2 a 1N NaOH. Organická fáza sa premývala soľným roztokom (1 x 50 ml), sušila nad MgSO4 a koncentrovala kvôli získaniu rezídua, ktoré sa čistilo kolónovou chromatografiou (500 ml SiO2, 35 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu 3,99 g (84 %) požadovaného produktu vo forme číreho bezfarebného oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,33 - 7,20 (m, 5H), 3,84 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,06 - 2,67 (m, 4H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H).
MS (EI+) 232,19 (M+H); 254,15 (M+H+Na).
Krok F
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)-etylester
Roztok 2-(5-metyl-2-fenetyl-oxazol-4-yl)-etanolu (1,2 g, 5,19 mmol) v CH2CI2 sa pri teplote 0 °C spracovával pyridínom (1,64 g, 20,7 mmol, 1,68 ml), DMAP (190 mg, 1,56 mmol) a tosylanhydridom (2,2 g, 6,75 mmol). Reakčná zmes sa zahriala na teplotu okolia a po uplynutí 90 minút sa roztok filtroval cez vrstvu silikagélu (preplachovaný CH2CI2). Produkt sa použil bez ďalšieho čistenia.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 - 7,17 (m, 7H), 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,01 - 2,88 (m, 4H), 2,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Nasledujúce medziproduktové zlúčeniny sa pripravia spôsobom, ktorý je v zásade podobný spôsobu, ktorý bol opísaný v prípravách 3.
222/B
119
2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etanol
OH 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,58 (tt, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,93 - 1,89 (m, 2H), 1,74 (dt, J = 12,8, 3,6 Hz, 2H), 1,67 - 1,62 (m, 1H), 1,41 (qd, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 1,33 1,17 (m, 4H).
MS (EI+) 210,1 (M+H).
Kyselina toIuén-4-sulfónová, 2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etylester
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
4,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,56 (tt, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H),
2,39 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,93 - 1,89 (m, 2H), 1,74 (dt, J = 12,8, 3,6 Hz, 2H),
1,67 - 1,62 (m, 1H), 1,41 (qd, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 1,33 - 1,17 (m, 4H).
MS (EI+) 364,1 (M+Hf.
222/B
120
2-[5-metyl-2-(1-metylcyklohexyl)oxazol-4-yl]etanol
OH
MS (EI+) 224,1 (M+H)+.
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[5-metyl-2-(1 -metylcyklohexyl)oxazol-4yljetylester
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 8,4 Hz, 2H),
4,12 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,61 - 2,02 (m, 2H), 1,56- 1,30 (m, 8H), 1,19 (s, 3H).
MS (El) 378,2 (M+H)+.
2-[5-metyl-2-(tetrahydro-pyrán-4-yl)oxazol-4-yl]-etanol
222/B
121
OH
MS (El) 212,2 (M+H)+.
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[5-metyl-2-(tetrahydro-pyrán-4-yl)-oxazol-4-yl] etylester
MS (El) 366,2 (M+Hf.
2-(2-benzyl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etanol
// W
OH
MS (El) 218,0 (M+Hf.
222/B
122
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(2-benzyl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etylester
O
MS (El) 372,1 (M+H)+.
2-(2-benzo[b]tiofén-2-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etanol
1H NMR (CDCI3): δ 7,81 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,07 (br s, 1H),
2,73 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,34 (s, 3H).
13C NMR (CDCb): δ 155,9, 145,0, 140,5, 139,8, 134,5, 129,9, 125,9, 125,1,
124,7, 123,7, 122,7, 61,9, 28,5, 10,4.
MS (El) 260,1 (M+H)+.
222/B
123
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(2-benzo[b]tiofén-2-yl-5-metyl-oxazol~4-yl)etylester
% 1H NMR (CDCI3): δ 7,85 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 4,31 (t, 2H, J = 2 Hz), 2,83 (t, 2H, J = 6 Hz),
2,32 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
2-(5-metyl-2-naftalén-2-yl-oxazol-4-yl)-etanol
OH
HRMS vypočítané pre C^H^NC^: m/z 254,1181. Nájdené: 254,1167.
222/B
124
2-[5-metyl-2-(4-trifluórmetyl-fenyl)-oxazol-4-yl]-etanol
MS (El) 272 (M+H)+.
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[5-metyl-2-(4-trifluórmetyl-fenyl)-oxazol-4-yl] etylester
MS (El) 426 (M+H)+, teplota topenia 110,2 °C.
2-[2-(4-butoxy-fenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etanol
222/B
125
MS (El) 276 (M+Hf.
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[2-(4-butoxy-fenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etylester
Z
MS (El) 430 (M+Hf, teplota topenia 84,9 ’C.
2-(2-brómfenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etanol
oh
MS (El) 282,1 (M+Hf.
222/B
126
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(2-brómfenyl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etylester
MS (El) 438,1 (M+Hf.
Príprava 4
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[2-(6-chlór-pyridín-3-yl)-5-metyl-oxazol-4-yl] etylester
Krok A
Kyselina 3-[2-(6-chlór-pyridín-3-yl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-octová, metylester
222/B
127
Cl
Spôsobom podľa prípravy 3, kroky A až C sa kyselina 6-chlórnikotínová premenila na zlúčeninu z názvu.
MS (ESI) m/z 267 (M+H)+.
Krok B
3-[2-(6-chlór-pyridín-3-yl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etanol ci
OH
Roztok metylesteru kyseliny 3-[2-(6-chlór-pyridín-3-yl)-5-metyl-oxazol-4yl]-octovej (500 mg, 1,88 mmol) v THF (20 ml) sa pri teplote 0 °C spracovával LAH (90 mg, 2,3 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 1 hodinu a reakcia sa zastavila vodou (0,1 ml), 15 % NaOH (0,1 ml) a vodou (0,3 ml). Zmes sa filtrovala cez Celit a koncentrovala kvôli získaniu alkoholu z názvu, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
MS (ESI) m/z 239 (M+Hf.
222/B
128
Krok C
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[2-(6-chlór-pyridín-3-yl)-5-metyl-oxazol-4-yl]etylester
Roztok surového 3-[2-(6-chlór-pyridín-3-yl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etanoIu (1,88 mmol max.) v CH2CI2 (10 ml) sa spracovával para-toluénsulfonylchloridom (0,4 g, 2,3 mmol), DMAP (40 mg) a trietylamínom (0,4 ml, 2,82 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia cez noc a zriedila sa pomocou CH2CI2 (20 ml). Zmes sa premývala vodou a organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala. Surový produkt sa čistil silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc 10/1 až 2/1) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (295 mg, 40 % v dvoch krokoch).
MS (ESI) m/z 393 (M+H) a.
Príprava 5
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-{5-metyl-2-[4-(metyl-fenyl-amino)-fenyl]-oxazol4-yl} -etylester
Krok A
4-(2-benzyloxy-etyl)-2-(4-bróm-fenyl)-5-metyl-oxazol
222/B
129
Br
Roztok 2-[2-(4-bróm-fenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etanolu (3,17 g, 11,2 mmol) v DMF (25 ml) sa spracovával pomocou NaH (0,67 g, 60 % olejová disperzia) pri teplote 0 °C a miešal počas 5 minút. Potom sa pridal benzylbromid (2,90 g, 16,9 mmol) a vzniknutá zmes sa miešala pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakcia sa zastavila vodou a zmes sa extrahovala pomocou EtOAc (2 x 150 ml). Spojené organické látky sa sušili (Na2SO4), koncentrovali a čistili silikagélovou kolónovou chromatografiou (10 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja (2,50 g, 60 %).
Krok B {4-[4-(2-benzyloxy-etyl)-5-metyl-oxazol-2-yl]-fenyl}-metyl-fenyl-amín
N \
Roztok 4-(2-benzyloxy-etyl)-2-(4-bróm-fenyl)-5-metyl-oxazolu (200 mg,
0,538 mmol) v toluéne (5,0 ml) v uzatvorenej trubici pod prúdom dusíka sa spracovával Pd(OAc)2 (50 mg), 2-(di-terc-butylfosfino)bifenylom (20 mg), N32 222/B
130 metylanilínom (115 mg, 1,08 mmol) a terc-butoxidom sodným (104 mg, 1,08 mmol). Trubica sa uzatvorila a zahrievala na teplotu 105 °C počas 14 hodín. Zmes sa ochladila a čistila priamo silikagélovou kolónovou chromatografiou (30 - 50 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (195 mg, 91 %).
MS (ESI) m/z 399,3 (M+H)+.
Krok C
2-{5-metyl-2-[4-(metyl-fenyl-amino)-fenyl]-oxazol-4-yl}-etanol oOH
Roztok {4-[4-(2-benzyloxy-etyl)-5-metyl-oxazol-2-yl]-fenyl}-metyl-fenylamínu (195 mg, 0,490 mmol) v THF (2 ml) a EtOH (10 ml) sa spracovával kašovitou suspenziou Pd/C (200 mg) v EtOH (2 ml). Vzniknutá zmes sa spracovávala vodíkom pod tlakovým balónom počas 14 hodín a filtrovala cez vrstvu Celitu. Filtrát sa koncentroval a surový produkt sa čistil silikagélovou kolónovou chromatografiou (50 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (91 mg, 60 %).
Krok D
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-{ 5-metyl-2-[4-(metyl-fenyl-amino)-fenyl]-oxazol4-yI}-etylester
Roztok 2-{5-metyl-2-[4-(metyl-fenyl-amino)-fenyl]-oxazol-4-yl}-etanolu
222/B
131 (91 mg, 0,30 mmol) v CH2CI2 (4,0 ml) sa spracovával paratoluénsulfonylchloridom (68 mg, 0,36 mmol), trietylamínom (0,20 ml) a niekoľkými kryštálmi DMAP. Vzniknutá zmes sa miešala pri teplote okolia počas 14 hodín a reakcia sa zastavila vodou (0,2 ml). Zmes sa čistila priamo silikagélovou kolónovou chromatografiou (40 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (120 mg, 83 %).
MS (ESI) m/z 463,1 (M+H).
Nasledujúce medziproduktové zlúčeniny sa pripravia spôsobom, ktorý je v zásade podobný spôsobu, ktorý bol opísaný v príprave 5.
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[5-metyl-2-(4-fenylaminofenyl)-oxazol-4-yl]etylester
MS (ESI) m/z 449,1 (M+H)+.
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[5-metyl-2-(4-morfolín-4-yl-fenyl)-oxazol-4-yl]etylester
222/B
132
MS (ESI) m/z 443,1 (M+H)+.
Príprava 6
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[5-metyl-2-(4-fenoxyfenyl)-oxazol-4-yl]-etylester
Krok A:
4-(2-benzyloxy-etyl)-5-metyl-2-(4-fenoxy-fenyl)-oxazol
Zmes 4-(2-benzyloxy-etyl)-2-(4-bróm-fenyl)-5-metyl-oxazolu (0,025 mol,
9,2 g), fenolu (0,03 mol, 2,8 g), K3PO4 (0,05 mol, 10,6 g), 2-(di-terc-butylfosfino) bifenylu (1,8 mmol, 0,54 g) a Pd(OAc)2 (1,2 mmol, 0,28 g) v toluéne (30 ml) sa zbavila plynov pomocou dusíka a zahrievala na teplotu 100 °C počas 18 hodín.
Dodatočný Pd(OAc)2 (0,5 g) a fosfínový ligand (1,0 g) sa pridali a zmes sa
222/B
133 zahrievala 5 hodín na teplotu 100 °C. Reakčná zmes sa koncentrovala a čistila priamo silikagélovou chromatografiou (4/1 hexán/etylacetát) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (7,6 g).
Krok B
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[5-metyl-2-(4-fenoxy-fenyl)-oxazol-4-yi]-etylester
Spôsobom podľa prípravy 5, kroky C až D sa 4-(2-benzyloxy-etyl)-5metyl-2-(4-fenoxy-fenyl)-oxazol premenil na zlúčeninu z názvu.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,81 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,37 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,15 (m, 3H), 7,12 (m, 4H), 4,39 (t, 2H, J = 6,4 Hz),
2,81 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Príprava 7
Kyselina 4-metyl-3-nitro-benzénsulfónová, 2-[5-metyl-2-(4-nitro-fenyl)-oxazol-4yl]-etylester no2
Zmes dusičnanu draselného (3,0 g, 30 mmol, 2,7 ekviv.) a kyseliny sírovej (10 ml, 18 g, 94 mmol, 17 ekviv.) sa ochladila na teplotu 0 °C. Pridal sa 2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etylester kyseliny toluén-4-sulfónovej (4,00 g,
11,2 mmol, 1 ekviv.) a ľadový kúpeľ sa odstránil. Reakčná zmes sa zahrievala tepelnou pištoľou do rozpustenia tosylátu. Po uplynutí 30 minút sa roztok vlial
222/B
134 do H2O (100 ml) a extrahoval pomocou EtOAc (100 ml). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala (75 °C) na oranžový olej (4,41 g). Surový produkt sa čistil silikagélovou okamihovou chromatografiou (30 - 50 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky (3,64 g, 73 %).
MS (ESI) m/z 447 (M+H).
Príprava 8
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(5-metoxy-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etylester '0
Krok A
Kyselina 2-benzoylaminojantárová, dimetylester
Zmes benzoylchloridu (3,20 ml, 27,7 mmol), dimetylesteru kyseliny Lasparágovej (5,0 g, 25,2 mmol) a trietylamínu (5,3 ml, 38 mmol) v CH2CI2 (50 ml) sa miešala pri teplote okolia počas 2 hodín a zriedila vodou. Organická
222/B
135 vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc 1/1) kvôli získaniu bielej pevnej látky (5,3 g, 79 %).
MS (ESI) m/z 266 (M+H)+.
Krok B
3-(5-metoxy-2-fenyl-oxazol-4-yl)-octovej, metylester
Zmes dimetylesteru kyseliny 2-benzoylaminojantárovej (5,3 g, 20 mmol) v 1,2-dichlóretáne (15 ml) sa spracovávala pomocou P2O5 (5,3 g, 30 mmol) a Celitom (3,2 g) a zahrievala na teplotu 85 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa dekantovalo a koncentrovalo. Rezíduum sa rozpustilo v CH2CI2 a premývalo nasýteným vodným NaHCC>3. Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc 10/1 až 3/1) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (2,9 g, 59 %).
MS (ESI) m/z 247 (M+H)+.
Krok C
3-(5-metoxy-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etanol
222/B
136
Suspenzia LAH (0,56 g, 14,1 mmol) v THF (100 ml) sa pri teplote -78 °C spracovávala po kvapkách roztokom metylesteru kyseliny 3-(5-metoxy-2-fenyloxazol-4-yl)-octovej (2,9 g, 11,7 mmol) v THF (100 ml). Po skončení pridávania sa reakčná zmes zahriala na teplotu okolia, ochladila na teplotu -20 °C a reakcia sa zastavila pomocou H2O (0,8 ml), 15 % NaOH (0,8 ml) a H2O (2,4 ml). Zmes sa filtrovala cez Celit a koncentrovala na zlúčeninu z názvu vo forme oleja.
MS (ESI) m/z 220,3 (M+H)+.
Krok D
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(5-metoxy-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etylester
Roztok surového 3-(5-metoxy-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etanolu (11,7 mmol max.) v CH2CI2 (100 ml) sa spracoval para-toluénsulfonylchloridom (2,7 g, 14,0 mmol), DMAP (100 mg) a trietylamínom (2,5 ml, 17,6 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 16 hodín a premývala vodou. Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc, 10/1 až 1/1) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (2,0 g, 46 % v dvoch krokoch).
MS (ESI) m/z 374 (M+H)+.
222/B
137
Nasledujúce medziproduktové zlúčeniny sa pripravia spôsobom, ktorý je v zásade podobný spôsobu, ktorý bol opísaný v príprave 8.
2-(2-bifenyl-4-yl-5-metoxy-oxazol-4-yl)-etanol
MS (ESI) m/z 296,0 (M+H)+.
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(2-bifenyl-4-yl-5-metoxy-oxazol-4-yl)-etylester o=s=o
MS (ESI) m/z 450,1 (M+H).
222/B
138
Príprava 9
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[5-metyl-2-(6-fenyl-pyridín-3-yl)-tiazol-4-yl]etylester
Krok A
2-fenyl-5-kyanopyridín
5-kyano-2-chlórpyridín (5,0 g, 36,1 mmol), kyselina fenylboritá (6,6 g, 54 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (0,5 g) a vodný Na2CO3 (7,6 g) v toluéne (100 ml) sa zahrievali, na teplotu 90 °C počas 16 hodín. Zmes sa zriedila EtOAc a premývala pomocou H2O. Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc 2/1) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (6,1 g, 94 %).
MS (ESI) m/z 181 (M+H)+.
222/B
139
Krok B s
Zmes 2-fenyl-5-kyanopyridínu (6,0 g, 33 mmol) a tioacetamidu (4,0 g, 53 mmol) v 4N HCl v 1,4-dioxáne (50 ml) sa zahrievala na teplotu 98 °C počas 20 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a vliala do vodného nasýteného NaHCO3. Precipitát sa izoloval, premýval vodou a sušil vo vákuu (60 °C) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky (7,0 g, 99 %).
Krok C
Kyselina [5-metyl-2-(6-fenyl-pyridín-3-yl)-tiazol-4-yl]-octová, metylester
Zmes 6-fenyl-tionikotínamidu (7,0 g) a metylesteru kyseliny 4-bróm-3oxopentánovej (9,15 g, 35 mmol) v 1,4-dioxáne (30 ml) sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, vliala do vodného nasýteného NaHCO3 a extrahovala pomocou CH2CI2. Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou
222/B
140 chromatografiou (hexán/EtOAc, 2/1) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (6,0 g, 56 %).
MS (ESI) m/z 325 (M+H).
Krok D [5-metyl-2-(6-fenyl-pyridín-3-yl)-tiazol-4-yl]-etanol
OH
Roztok metylesteru kyseliny [5-metyl-2-(6-fenyl-pyridín-3-yl)-tiazol-4-yl]octovej (6,0 g, 18,5 mmol) v THF (500 ml) sa pridal po kvapkách do suspenzie LAH (0,90 g, 22,2 mmol) v THF (300 ml) pri teplote -78 °C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes nechala zahriať sa na teplotu okolia, ochladila na teplotu -20 °C a zastavila postupne pomocou H2O (1,1 ml), 15 %NaOH (1,1 ml) a H2O (3,3 ml). Zmes sa filtrovala cez Celit a filtrát sa koncentroval kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja, ktorý sa použil priamo v nasledujúcom kroku.
Krok E
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[5-metyl-2-(6-fenyl-pyridín-3-yl)-tiazol-4-yl]etylester
Zmes [5-metyl-2-(6-fenyl-pyridín-3-yl)-tiazol-4-yl]-etanolu (18,5 mmol max.), toluénsulfonylchloridu (3,89 g, 20,5 mmol), DMAP (500 mg) a trietylamínu (4,0 ml, 28,0 mmol) v CH2CI2 (300 ml) sa miešala pri teplote okolia
222/B
141 počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila vodou a organická vrstva sa separovala, sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/ EtOAc, 10/1 až 1/1) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky (2,0 g, 46 % v dvoch krokoch).
MS (ESI) m/z 451 (M+H)+.
Nasledujúce medziproduktové zlúčeniny sa pripravia spôsobom, ktorý je v zásade podobný spôsobu, ktorý bol opísaný v príprave 9.
2-[5-metyl-2-(5-fenyl-pyridín-3-yl)-tiazol-4-yl]-etanol
OH
MS (ESI) m/z 297 (M+H)+.
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[5-metyl-2-(5-fenyl-pyridín-3-yl)-tiazol-4-yl]etylester
222/B
142
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[5-metyl-2-(6-fenoxy-pyridín-3-yl)-tiazol-4-yl]etylester o
A
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,52 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,42 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,2 (m, 5H), 6,91 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[5-metyl-2-(6-morfolín-4-yl-pyridín-3-yl)-tiazol-4ylj-etylester
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,51 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,63 (d, 2H,
J = 7,8 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,37 (t, 2H, J =
6,5 Hz), 3,82 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,5
Hz), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
222/B
143
Kyselina 4-{5-metyl-4-[2-(toluén-4-sulfonyloxy)-etyl]-tiazol-2-yl}-piperazín-1 karboxylová, terc-butylester
MS (ESI) m/z 482 (M+H)+.
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[5-metyl-2-(4-metyl-piperazín-1-yl)-tiazol-4-yl] etylester
MS (ESI) m/z 396,1 (M+H)+.
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[5-metyl-2-(4-fenyl-piperazín-1-yl)-tiazol-4-yl] etylester
222/B
144
MS (ESI) m/z 458,1 (M+H).
2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etanol
HO
N
MS (ESI) m/z 220 (M+H)+.
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etylester
222/B
145
MS (ESI) m/z 374 (M+H)+.
2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyl-tiazol-4-yl)-etanol
OH
//
N 's
MS (ESI) m/z 296 (M+H)+.
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyl-tiazol-4-yl)-etylester
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(5-metyl-2-pyridín-2-yltiazol-4-yl)-etylester
222/B
146
MS (ESI) m/z 375,1 (M+H)+.
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(5-metyl-2-pyridín-3-yltiazol-4-yl)-etylester
MS (ESI) m/z 375,1 (M+H)+.
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(5-metyl-2-pyridín-4-yltiazol-4-yl)-etylester
MS (ESI) m/z 375 (M+H)+. MS (ESI) m/z 383,1 (M+H)+.
222/B
147
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-[2-(2-metoxyetylamino)-5-metyltiazol-4-yl) etylester
MS (ESI) m/z 371 (M+H)+.
Pyrazoly
Príprava 10
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(5-metyl-3-fenyl-pyrazol-1 -yl)-etylester
o
W //
Krok A
5-metyl-3-fenyl-1 H-pyrazol
222/B
148
Hydrát hydrazínu (9,0 ml, 99 mmol, 35 % hmotn. v H2O; 0,64 ekviv.) sa pridal do roztoku benzoylacetónu (25,00 g, 154,1 mmol, 1 ekviv.) v etanole (250 ml). Po miešaní počas 14 hodín sa pridal ďalší hydrát hydrazínu (8,0 ml, 88 mmol, 0,57 ekviv.). Po uplynutí 2 hodín sa reakčný roztok koncentroval (95 °C) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (24,31 g, 99,7 %). HRMS vypočítané pre CioHnN2: m/z 159,0922. Nájdené: 159,0917.
Krok B
2-(5-metyl-3-fenyl-pyrazol-1-yl)-etanol
OH
Hydrid sodný (2,5 g, 1,5 mmol NaH, 62 mmol, 1,1 ekviv.) sa pridával v priebehu 3 minút do roztoku 5-metyl-3-fenyl-1 H-pyrazolu (9,00 g, 56,9 mmol, 1 ekviv.) v DMF (90 ml) ochladeného na teplotu 0 ’C v ľadovom kúpeli. Po miešaní počas 15 minút sa pridal etylén-karbonát (7,6 ml, 10 g, 110 mmol, 2,0 ekviv.). Kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa miešala počas 15 hodín. Zmes sa spracovávala 4 M vodným K2CO3 (90 ml), zahrievala na teplotu spätného
222/B
149 toku počas 5 hodín a zriedila H2O (200 ml). Potom sa horúca zmes nechala ochladiť počas 15 minút a pridala sa ďalšia H2O (100 ml) a potom hexán (100 ml).
Zmes sa intenzívne trepala a potom sa rozdelila. Vytvorili sa kryštály, ktoré zostali na povrchu organickej vrstvy. Vodná vrstva sa oddelila a kryštály sa izolovali vákuovou filtráciou a premývali hexánom (2 x 50 ml). Kryštály sa rozpustili v Et2O/EtOAc (1:1, 200 ml) a roztok sa sušil (Na2SO4), filtroval a koncentroval (75 °C) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme šedobielej kryštalickej pevnej látky (6,86 g, 59,6 %).
HRMS vypočítané pre Ci2HisN2O: m/z 203,1184. Nájdené: 203,1168.
Krok C
Kyselina toluén-4-sulfónová, 2-(5-metyl-3-fenyl-pyrazol-1 -yl)-etylester
Spôsobom podľa prípravy 9, krok E, sa 2-(5-metyl-3-fenyl-pyrazol-1-yl)etanol premenil na zlúčeninu z názvu.
MS (ESI) m/z 357 (M+H)+.
Príprava 11
2-(3-bifenyl-4-yl-5-metyl-pyrazol-1-yl)-etanol
OH
Krok A
5-bifenyl-4-yl-3-metyl-1 H-pyrazol
222/B
150
Do miešanej zmesi NaH (1,98 g, 0,049 mol, 60 % olejová disperzia) v bezvodom THF (30 ml) sa pridala suspenzia dietoxyfosforylacetóntosylhydrazónu (8,97 g, 0,024 mol; N Almirante Syn. Lett., 1999, 302) v zmesi THF (35 ml) a DMF (5,0 ml) po kvapkách v priebehu 15 minút. Žltá suspenzia sa miešala pri teplote 0 - 5 °C počas 30 minút a spracovávala sa 4-bifenylkarboxaldehydom (3,10 g, 0,0169 mol) v bezvodom THF (30 ml) pri teplote 0 5 °C v priebehu 15 minút. Oranžový roztok sa zahrieval a miešal za zahrievania na teplotu spätného toku počas 4 hodín a miešal pri teplote okolia cez noc. Zmes sa vliala do 5 % vodného NaH2PO4 (350 ml) a extrahovala pomocou EtOAc (2 x 200 ml). Organické vrstvy sa skombinovali, premývali soľným roztokom, sušili (MgSO4), filtrovali a koncentrovali na žltú polotuhú látku. Tento materiál sa rozotrel s horúcim EtOAc (20 ml) a filtroval. Pevná látka sa premývala pomocou EtOAc (2 x 10 ml) a sušila za vysokého vákua kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (2,61 g, 47 %).
HRMS vypočítané pre Ci6H15N2: m/z 235,1235. Nájdené: 235,1230.
Krok B
2-(3-bifenyl-4-yl-5-metyl-pyrazol-1-yl)-etanol
Zlúčenina z názvu sa pripravila z 5-bifenyl-4-yl-3-metyl-1H-pyrazolu spôsobom podľa prípravy 10, krok B.
HRMS vypočítané pre Ci8H19N2O: m/z 279,1497. Nájdené: 279,1496.
222/B
151
Nasledujúce medziproduktové zlúčeniny sa pripravia spôsobom, ktorý je v zásade podobný spôsobu, ktorý bol opísaný v príprave 10 a 11.
2-[3-(4-bróm-fenyl)-5-metyl-pyrazol-1-yl]-etanol
HRMS vypočítané pre Ci2H14BrN2O: m/z 281,0289. Nájdené: 281,0288.
3-metyl-5-naftalén-2-yl-1H-pyrazol
HRMS vypočítané pre Ci4H12N2: m/z 208,1001. Nájdené: 208,0981.
2-(5-metyl-3-naftalén-2-yl-pyrazol-1-yl)-etanol
222/B
152
HRMS vypočítané pre Ci6H17N2O: m/z 253,1341. Nájdené: 253,1339
3-metyl-5-naftalén-1-yl-1H-pyrazol
Analýza pre Ci4Hi2N2: Vypočítané: C 80,74 H 5,81
Nájdené: C 80,93 H 5,70
Teplota topenia: 115 -117 °C.
N 13,45
N 13,42
2-(5-metyl-3-naftalén-1 -yl-pyrazol-1 -yl)-etanol
222/B
153
Prípravy aryléterbromidov
Príprava 12
2-(2-bróm-etoxy)-6-metoxynaftalén
Do roztoku 6-metoxynaftalén-2-olu (1,07 g, 6,14 mmol) v DMF (4 ml) sa pridali uhličitan cézny (3,11 g, 9,55 mmol) a dibrómetán (2,5 ml, 29 mmol). Zmes sa miešala a zahrievala na teplotu 55 °C počas 48 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, filtrovala, zriedila pomocou EtOAc a premývala soľným roztokom (2 x 30 ml). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala. Surový produkt sa čistil použitím radiálnej chromatografie (2 : 98 až 25 : 75 EtOAc : hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (0,52 g, 30 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 3,61 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,01 - 7,08 (m, 4H), 7,56 (dd, J = 12,0, 9,0 Hz, 2H).
Nasledujúce medziproduktové zlúčeniny sa pripravia spôsobom, ktorý je v zásade podobný spôsobu, ktorý bol opísaný v príprave 12.
6-(2-brómetoxy)-3-fenylbenzofurán
222/B
154
Br
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví z 3-fenylbenzofurán-6-olu (pozri Bull. Soc. Chim., Fr„ 942 (1962)).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3,60 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,30 (m, 1H), 7,36 - 7,44 (m, 2H), 7,52 - 7,56 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,8 Hz, 2H).
4-(2-brómetoxy)-1-fenoxybenzén
Br
o.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,80 - 6,90 (m, 6H), 6,96 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17 - 7,24 (m, 2H).
4-(3-brómetoxy)bifenyl MS (ESI) m/z 295 (M+NH3)+.
222/B
155
3-(2-brómetoxy)bifenyl 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3,58 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
6,81 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,33 (m, 2H), 7,34 - 7,37 (m, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 2H).
6-(4-brómpropoxy)-3-fenylbenzofurán 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,26 - 2,33 (m, 2H), 3,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,57 - 7,65 (m, 2H).
2-(4-brómpropoxy)-6-metoxynaftalén 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,29 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
3,81 - 4,11 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,01 - 7,14 (m, 4H), 7,52 - 7,57 (m, 2H).
3-(4-brómpropoxy)bifenyl 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,27 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 2,9, 1,0 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,24 (m, 2H), 7,26 - 7,37 (m, 2H), 7,43 - 7,52 (m, 3H).
4-(3-brómpropoxy)-bifenyl
222/B
156 1H NMR (200,15 MHz, CDCI3): δ 7,57 - 7,29 (m, 7H), 6,98 (dd, 2H, J = 6,72, 1,88 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 5,92 Hz), 3,62 (t, 2H, J = 6,44 Hz), 2,34 (qn, 2H, J =
5,92 Hz).
4-(3-brómpropoxy)-1-fenoxybenzén 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,3 (2H, m), 7,1 (2H, m), 7,0 (2H, m), 6,9 (2H, m), 4,1 (2H, m), 3,6 (2H, m), 2,3 (2H, m).
2-(4-brórnbutoxy)-6-metoxynaftalén
Br
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,88 - 1,97 (m, 2H), 1,99 - 2,10 (m, 2H), 3,41 3,48 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,00 (t, JH = 5,9 Hz, 2H), 7,00 - 7,05 (m, 3H), 7,13 7,19 (m, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 2H).
6-(4-brómbutoxy)-3-fenylbenzofurán
Br
222/B
157 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,90 - 1,98 (m, 2H), 2,01 - 2,04 (m, 2H), 3,41 3,44 (m, 2H), 3,94 - 3,99 (m, 2H), 6,83 - 6,91 (m, 1H), 6,96 - 6,97 (m, 1H), 7,27 - 7,29 (m, 1H), 7,36 - 7,43 (m, 2H), 7,53 - 7,62 (m, 4H).
4-(4-brómbutoxy)bifenyl
o
Br 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,03 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,17 - 7,23 (m, 3H), 7,32 (t, J =
7,6 Hz, 1 H), 7,42-7,47 (m, 4H).
3-(4-brómbutoxy)bifenyl
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,86 - 1,95 (m, 2H), 1,96 - 2,05 (m, 2H), 2,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,79 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,03 - 7,11 (m, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,42 - 7,51 (m, 2H).
222/B
158
4-(4-brómbutoxy)-1-fenoxybenzén
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,83 - 2,03 (m, 2H), 1,96 - 2,03 (m, 2H), 3,41 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 6,76 - 6,78 (m, 2H), 6,79 - 6,90 (m, 4H),
6,94 - 6,97 (m, 1H), 7,19 - 7,23 (m, 2H).
Príprava prednej časti
Príprava 13
Kyselina 3-(2-aminometyl-4-hydroxy-fenyl)-propiónová, terc-butylester
Krok A
2-bróm-5-hydroxybenzaldehyd
222/B
159
HO
Do suspenzie 3-hydroxybenzaldehydu (1 kg, 8,2 mol) v CH2CI2 (10 I) sa pridával roztok brómu (1,3 kg, 8,2 mol) v CH2CI2 (620 ml) v priebehu 1 hodiny. Po miešaní počas asi 22 hodín sa pevné látky izolovali filtráciou, premývali CH2CI2 (4 I) a sušili vo vákuu kvôli získaniu 2-bróm-5-hydroxybenzaldehydu vo forme čokoládovohnedej pevnej látky (1,05 kg, 63 %).
Krok B
Kyselina 3-(2-formyl-4-hydroxy-fenyl)-akrylová, terc-butylester
HO
Do roztoku 2-bróm-5-hydroxybenzaldehydu (200 g, 1,0 mol) v propionitrile (6 I) pod atmosférou N2 sa pridal tri-o-toiylfosfín (75,4 g, 0,25 mol) a diizopropyletylamín (350 ml, 260 g, 2,0 mol). Roztok sa trikrát zbavoval plynov používajúc N2. Do tohto roztoku sa pridal terc-butylakrylát (440 ml, 385 g, 3,0 mol) a trimér octanu paládnatého (27,8 g, 0,12 mol). Zmes sa trikrát zbavovala plynov a zahrievala na teplotu 80 °C v priebehu 30 minút. Po uplynutí 30 minút sa reakčná zmes ochladila na teplotu okolia a filtrovala. Pevné látky sa premývali acetonitrilom. Filtrát sa preniesol do oddeľovacieho lievika s acetonitrilom (celkovo 4 I) a extrahoval sa pomocou hexánu (4x5 I). Propionitril/acetonitrilová vrstva sa koncentrovala rotačným odparovaním.
222/B
160
Rezíduum sa rozpustilo v toluéne (4 I) a premývalo postupne 1 N HCl (1 I), vodou (1 I) a soľným roztokom (1 I). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4), filtrovala a koncentrovala kvôli získaniu surového produktu vo forme vlhkej hnedej pevnej látky (293 g). Surový produkt sa s miešaním rozpustil v CH2CI2 (600 ml). Do tohto roztoku sa pridal hexán (1,8 I) v priebehu 2 hodín a vzniknutá kašovitá suspenzia sa miešala pri teplote okolia počas 1 hodinu. Kašovitá suspenzia sa ochladila v kúpeli ľadu a vody a miešala počas 1 hodinu. Produkt sa izoloval filtráciou, premýval hexánom a sušil vo vákuu kvôli získaniu produktu vo forme čokoládovohnedej pevnej látky (199,5 g, 80,6 %).
Krok C
Kyselina 3-[4-hydroxy-2-(hydroxyimino-metyl)-fenyl]-akrylová, terc-butylester
HO
OH
Kašovitá suspenzia hydrochloridu hydroxylamínu (8,33 g, 0,12 mol), pyridínu (9,49 g, 0,12 molu) a etanolu (100 ml) sa miešala pri teplote okolia počas 30 minút.
Pridal sa terc-butylester kyseliny 3-(2-formyl-4-hydroxy-fenyl)-akryiovej (14,90 g, 0,06 mol), nasledovalo preplachovanie etanolom (49 ml). Vzniknutý hnedý roztok sa miešal pri teplote okolia počas 16 hodín a koncentroval. Rezíduum sa suspendovalo vo vode (150 ml) a extrahovalo etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premývali nasýteným roztokom NaCl (2 x 100 ml), sušili (Na2SO4) a filtrovali cez vrstvu silikagélu kvôli odstráneniu stopy polárnych nečistôt. Filtrát sa koncentroval kvôli získaniu surového produktu (16,04 g). Vzorka 13,56 g surového materiálu sa kryštalizovala z heptánu (70
222/B
161 ml) a etylacetátu (80 ml) na zlúčeninu z názvu (7,41 g, 55 %), teplota topenia 146 -149 °C.
1H NMR (CD3OD) δ: 1,53 (s, 9H), 4,83 (s, 2H), 6,15 - 6,23 (d, 1H), 6,82 - 6,87 (dd, 1H), 7,10 - 7,12 (d, 1H), 7,52 - 7,55 (d, 1H), 7,98 - 8,03 (d, 1H), 8,37 (s, 1H).
MS (ES+) m/z 286,1 ([M+Naf).
MS (ES-) m/z 262,2 ([M-H]’).
Analýza pre C14H17NO4:
Vypočítané: C 63,8658 H 6,5081 N 5,3198
Nájdené: C 63,71 H 6,38 N 5,51
Krok D
Kyselina 3-(2-aminometyl-4-hydroxy-fenyl)-propiónová, terc-butylester
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-[4-hydroxy-2-(hydroxyimino-metyl)fenylfakrylovej (0,50 g, 1,9 mmol) v etanole (50 ml) sa spracovával 10 % paládiom na uhlí (0,25 g). Vzniknutá suspenzia sa spracovala vodíkom s použitím Parrovho trepacieho prístroja pri teplote okolia a tlaku 50 psi počas 16 hodín. Reakčná zmes sa filtrovala cez Celit, preplachovala etanolom (20 ml) a koncentrovala. Rezíduum sa rozpustilo v etylacetáte (50 ml) a premývalo 10 % K2CO3 roztokom (2 x 25 ml) a 1 N NaOH (2 x 25 ml). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4), filtrovala a koncentrovala. Rezíduum sa kryštalizovalo z izopropylacetátu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,14 g, 40 %), teplota topenia 154 - 157 °C.
1H NMR (CD3OD) δ: 1,37 (s, 9H), 2,44 - 2,50 (t, 2H), 2,80 - 2,85 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,83 (s, 3H), 6,57 - 6,63 (dd, 1H), 6,75 - 6,77 (d, 1H), 6,95 - 7,00 (d, 1H). MS (ES+) m/z 252,1 ([M+H]+).
MS (ES-) m/z 250,2 ([M-H]').
222/B
162
Analýza pre C14H21NO3:
Vypočítané: C 66,9069 H 8,4222 N 5,5731
Nájdené: C 66,57 H 8,29 N 5,60.
Príprava 14
Kyselina 3-(2-aminometyl-4-hydroxy-fenyl)-propiónová, terc-butylester, etándioát (2:1)
HO
Alternatíva ku kryštalizácii terc-butylesteru kyseliny 3-(2-aminometyl-4-hydroxyfenyl)-propiónovej z izopropylacetátu. Surový terc-butyl-3-[2-(aminometyl)-4hydroxyfenyljpropanoát (0,50 g, 0,002 mol) sa rozpustil za zahrievania na teplotu spätného toku etylacetátu (10 ml). Pridal sa roztok kyseliny šťaveľovej (0,18 g, 0,002 mol), rozpustený vetylacetáte (5 ml) a okamžite sa vytvoril precipitát. Vzniknutá kašovitá suspenzia sa ochladila na teplotu 0 °C a filtrovala. Izolovaný produkt sa suspendoval v etanole (5 ml), ochladil na teplotu 0 °C a filtroval kvôli získaniu etándioátu (2:1) terc-butylesteru kyseliny 3-(2aminometyl-4-hydroxy-fenyl)-propiónovej (0,41 g, 69 %), teplota topenia 188 190 °C.
1H NMR (DMSO-de) δ: 1,36 (s, 18H), 2,39 - 2,45 (t, 4H), 2,47 - 2,52 (m, 4H), 2,70 - 2,76 (t, 4H), 3,83 (s, 4H), 6,61 - 6,65 (dd, 2H), 6,77 - 6,82 (d, 2H), 6,97 7,01 (d, 2H).
222/B
163
MS (ES+) m/z 252,1 ([M+H]+).
MS (ES-) m/z 250,2 ([M-H]').
Analýza pre C30H44N2O:
Vypočítané: C 60,80 H 7,48 N 4,73
Nájdené: C 60,79 H 7,51 N 4,81.
Príprava 15
Kyselina 3-[2-(terc-butoxykarbonylamino-metyl)-4-hydroxy-fenyl]-propiónová, metylester o
HO
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-(2-aminometyl-4-hydroxy-fenyl)propiónovej (1,00 g, 3,98 mmol) v CH2CI2 (10 ml) sa spracoval vodou (12 kvapiek) a potom TFA (10 ml). Roztok sa miešal pri teplote okolia počas 6,5 hodiny a koncentroval. Rezíduum sa zriedilo 2,2-dimetoxypropánom (40 ml), koncentrovaným HCl (4 ml) a potom MeOH (10 ml). Roztok sa miešal počas 18 hodín a koncentroval na HCl soľ kyseliny 3-(2-aminometyl-4-hydroxy-fenyl)propiónovej vo forme čokoládovohnedej pevnej látky.
MS (ES-) m/z 208 [M-1],
Pevná látka sa zriedila THF (20 ml) a nasýteným vodným roztokom
NaHCO3 (12 ml) a spracovávala di-terc-butyldikarbonátom (1,09 g, 5,00 mmol).
Zmes sa miešala počas 3 hodín, koncentrovala a rezíduum sa rozdelilo medzi
222/B
164
EtOAc (75 ml) a 1N HCI (30 ml). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (1,16 g, 94 %).
MS (ES-) m/z 308 [M-1].
Príprava 16
Kyselina 3-[4-hydroxy-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová, terc-butylester oh
Kašovitá suspenzia terc-butylesteru kyseliny 3-(2-aminometyl-4-hydroxyfenyl)-propiónovej (75,4 g, 0,3 mol) v CH2CI2 (900 ml) sa pri teplote 1 °C spracovávala trietylamínom (60,7 g, 0,6 mol). Pridal sa izopropylchlórmravčan (300 ml, 0,3 mol, 1 M v toluéne), udržiavajúc teplotu nižšiu ako 12 °C. Vzniknutý roztok sa miešal 16 hodín pri teplote okolia. Po uplynutí 16 hodín sa pridal dodatočný izopropylchlórmravčan (15 ml, 0,015 mol, 1,0 M v toluéne) a reakčná zmes sa miešala počas 1 hodinu. Reakčná zmes sa premývala 1 N HCI (2 x 200 ml) a nasýteným NaHCO3 roztokom (2 x 200 ml). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo filtráciou cez Merck silikagél 62 (750 g, CH2CI2/MeOH 100/0 až 96/4) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (95,48 g, 94,3 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 1,20 - 1,24 (d, 6H), 1,40 (s, 9H), 2,46 - 2,52 (t,
2H), 2,81 - 2,86 (t, 2H), 4,29 - 4,32 (d, 2H), 4,86 - 4,97 (m, 1H), 5,19 - 5,28 (m,
1H), 6,67 - 6,72 (dd, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,97 - 7,00 (d, 1H).
222/B
165
MS (ES-) m/z 336,1 ([M-H]').
Nasledujúce medziproduktové zlúčeniny sa pripravia spôsobom, ktorý je v zásade podobný spôsobu, ktorý bol opísaný v príprave 16.
Kyselina 3-[4-hydroxy-2-(izobutoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová, terc-butylester
HO o
o
MS (ES-) m/z 350 ([M-H]+).
Kyselina 3-[2-(cyklopropylmetoxykarbonylamino-metyl)-4-hydroxy-fenyl]propiónová, terc-butylester
N
OH
HRMS vypočítané pre C19H26NO5: m/z 348,1811. Nájdené: 348,1817.
222/B
166
Kyselina 3-[2-(cyklobutoxykarbonylamino-metyl)-4-hydroxy-fenyl]-propiónová terc-butylester
HRMS vypočítané pre Οι9Η26ΝΟ5: m/z 348,1811. Nájdené: 348,1817.
Kyselina 3-[2-(cyklopentyloxykarbonylamino-metyl)-4-hydroxy-fenyl]propiónová, terc-butylester
y.
MS (ES-) m/z 362 ([M-H]').
222/B
167
Príprava 17
Kyselina 3-[4-hydroxy-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová, metylester
HO
OMe
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-[4-hydroxy-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónovej (3,0 mmol, 1,0 g) v CH2CI2 (10 ml) sa spracovával pomocou 90 % CF3CO2H/H2O (20 ml) pri teplote okolia. Zmes sa miešala počas 3 hodín a koncentrovala. Rezíduum sa rozpustilo v MeOH (20 ml), spracovávalo koncentrovanou H2SO4 (1 ml) a zahrievalo na teplotu spätného toku počas 14 hodín. Zmes sa ochladila a koncentrovala. Rezíduum sa rozpustilo v zmesi voda/ etylacetát a neutralizovalo pomocou K2CO3. Organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,76 g, 86 %).
HRMS vypočítané pre C15H22NO5: m/z 296,1498. Nájdené: 296,1504.
Príprava 18
Kyselina 3-[4-hydroxy-2-(3-izopropyl-ureidometyl)-fenyl]-propiónová, tercbutylester
222/B
168
HO
Kašovitá suspenzia terc-butylesteru kyseliny 3-(2-aminometyl-4-hydroxyfenyl)-propiónovej (2,24 g, 8,91 mmol) v CH2CI2 (30 ml) sa spracovávala izopropyl-izokyanátom (1,1 ml, 11 mmol). Reakčná zmes sa zriedila vodou, CH2CI2 sa odstránil za zníženého tlaku a vodná vrstva sa extrahovala pomocou EtOAc. Organická vrstva sa sušila (MgSO4) a koncentrovala na zlúčeninu z názvu vo forme bielej pevnej látky (2,6 g, 87 %).
MS (ES+) m/z 337 ([M+H] +).
Príprava 19
Kyselina 3-(2-{[(2,5-dichlór-tiofén-3-karbonyl)-amino]-metyl}-4-hydroxy-fenyl)propiónová, terc-butylester
HO ci
222/B
169
Krok A
Kyselina 2,5-dichlór-tiofén-3-karboxylová ci
OH
Cl
Zmes 1-(2,5-dichlór-tiofén-3-yl)-etanónu (10 g, 51,26 mmol) a 9,5 % NaOCI (150 ml, 230 mmol, 4,5 ekviv., komerčné bielidlo) sa spracovávala pomocou 5N NaOH (1 ml, 5 mmol, 0,1 ekviv.). Zmes sa intenzívne miešala a zahrievala na teplotu 55 °C. Vnútorná teplota sa pozorne monitorovala a zdroj tepla sa odstránil kvôli riadeniu exotermy. Po uplynutí 6 hodín pri teplote 61 °C sa východiskový materiál úplne spotreboval. Zmes sa ochladila na teplotu 0 °C a reakcia sa opatrne zastavila pomocou 20 % vodného roztoku NaHSO3 (20 ml). Pri teplote 0 °C sa pridal 6 M HCl (12 ml) kvôli úprave pH na hodnotu 1,5. Zmes sa extrahovala pomocou EtOAc (300 ml a 3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premývali soľným roztokom (200 ml), sušili (Na2SO4) a koncentrovali na bielu pevnú látku (8,8 g).
Krok B
Kyselina 3-(2-{[(2,5-dichlór-tiofén-3-karbonyl)-amino]-metyl}-4-hydroxy-fenyl)propiónová, terc-butylester
Roztok kyseliny 2,5-dichlór-tiofén-3-karboxylovej (12,9 g, 65,5 mmol) a 4metylmorfolínu (7,17 ml, 65,2 mmol) v bezvodom THF (400 ml) sa ochladil na teplotu -15 °C. Pridal sa izobutylchlórmravčan (8,46 ml, 65,2 mmol). Zmes sa miešala 3 minúty a pridal sa trietylamín (9,1 ml, 65 mmol). Roztok tercbutylesteru kyseliny 3-(2-aminometyl-4-hydroxy-fenyl)-propiónovej (16,4 g, 65,3
222/B
170 mmol) v DMF (130 ml), vopred ochladený na teplotu -15 °C, sa pridával kanylou v priebehu 15 minút. Po miešaní počas 1 hodinu TLC ukázala skončenie reakcie. Reakčná zmes sa nechala zahriať sa na teplotu okolia. Pevné látky sa odstránili filtráciou a premývali THF (100 ml). Filtrát sa zriedil pomocou Et2O (500 ml) a premýval vodou (250 ml) a potom soľným roztokom (150 ml). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala. Surový hnedý olej sa čistil silikagélovou chromatografiou hexán/EtOAc 2/1) a rekryštalizoval (toluén) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky (22,3 g,
79,6 %).
MS (ES+) m/z 430,1 ([M+H]+).
Príprava 20
Kyselina 3-hydroxy-2-{[(pyrazín-2-karbonyl)-amino]-metyl}-fenyl-propiónová, terc-butylester
HO
Do roztoku kyseliny pyrazín-2-karboxylovej (0,570 g, 4,60 mmol) v CH2CI2 (50 ml) sa pri teplote okolia pridali EDC (0,960 g, 5,01 mmol) a HOBt (0,620 g, 4,60 mmol). Zmes sa miešala počas 10 minút a pridal sa tercbutylester kyseliny 3-(2-aminometyl-4-hydroxy-fenyl)-propiónovej (1,05 g, 4,18 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 18 hodín pri teplote okolia, spracovávala vodou (50 ml) a extrahovala pomocou CH2CI2 (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili (Na2SO4), koncentrovali a čistili silikagélovou
222/B
171 chromatografiou (EtOAc/hexán, 1 : 1 až 1 : 0) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (1,05 g, 70 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ; 1,40 (s, 9H), 2,52 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 4,66 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 6,73 (dd, 1H, J = 2,9, 7,8 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,17 (br s, 1H), 8,49 (dd, 1H, J = 1,5, 2,4 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,41 (d, 1H, J = 1,5 Hz).
MS (ES) m/z 356,1 ([M-H]').
Nasledujúca medziproduktová zlúčenina sa pripraví spôsobom, ktorý je v zásade podobný spôsobu, ktorý bol opísaný v príprave 20.
Kyselina 3-(4-hydroxy-2-{[(pyridín-2-karbonyl)-amino]-metyl}-fenyl)-propiónová, terc-butylester
X
1H NMR (CDCI3) δ: 1,40 (s, 9H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,91 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,38 (br s, 1H), 8,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
MS (ES) m/z 348 (M+H).
222/B
172
Príprava 21
Kyselina 3-[2-(benzoylamino-metyl)-4-hydroxy-fenyl]-propiónová, terc-butylester
Kašovitá suspenzia terc-butylesteru kyseliny 3-(2-aminometyl-4-hydroxyfenyl)-propiónovej (0,36 g, 1,43 mmol) v CH2CI2 (10 ml) sa ochladila v kúpeli ľadovej vody a spracovávala trietylamínom (0,40 ml, 0,28 mmol) a potom po kvapkách benzoylchloridom (0,18 ml, 1,55 mmol). Vzniknutý roztok sa miešal 30 minút a chladiaci kúpeľ sa odstránil. Po uplynutí 30 minút sa roztok koncentroval a rezíduum sa rozdelilo medzi EtOAc (50 ml) a 1 N HCl (10 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (10 ml), sušila (Na2SO4) a koncentrovala na pevnú látku. Surová zmes sa čistila radiálnou chromatografiou (hexán : EtOAc 3 : 1 až 2 : 1) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (325 mg, 64 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,26 (s, 9H), 2,54 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,81 (t, J=
6,8 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 2H), 6,68 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 2H), 7,34 - 7,37 (m, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,16-7,79 (m, 2H).
MS (ES) m/z 356,2 (M+H).
Nasledujúca medziproduktová zlúčenina sa pripravila spôsobom, ktorý je v zásade podobný spôsobu, ktorý bol opísaný v príprave 21.
222/B
173
Kyselina 3-{2-[(cyklobutánkarbonyl-amino)-metyl]-4-hydroxy-fenyl}-propiónová terc-butylester
MS (ESI) m/z 334,2 (M+H)+.
Príprava 22
Kyselina 3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-ylmetyl)-4-hydroxy-fenyl] propiónová, terc-butylester
Krok A (4-bróm-3-metyl-fenoxy)-terc-butyl-dimetylsilán
Br ^Si-0
222/B
174
I fľaša sa naplnila 4-bróm-3-metylfenolom (428 g, 2,20 mmol), CH2CI2 (7,5 I), trietylamínom (480 ml, 3,45 mol) a terc-butyldimetylsilylchloridom (324 g, 2,15 mol). Do roztoku sa pridal 4-dimetylaminopyridín (15,0 g, 0,123 mol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia cez noc. Reakčná zmes sa premývala nasýteným chloridom amónnym (2,2 I) a potom Dl vodou (0,9 I). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4), filtrovala a koncentrovala na surový produkt (699 g). Tento materiál sa čistil silikagélovou chromatografiou (heptán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (637 g, 98,5 %).
Krok B (4-bróm-3-brómmetyi-fenoxy)-terc-butyl-dimetylsilán
Br
Br (4-bróm-3-metyl-fenoxy)-terc-butyl-dimetylsilán (255 g, 0,846 mol), diehlóretán (2,5 mol), N-brómsukcínimid (165 g, 0,927 mol) a 2,2'-azobisizobutyronitril (19,0 g, 0,116 mol) sa skombinovali v 5 I fľaši. Zmes sa zbavovala plynov evakuáciou a preplachovaním N2 (5 x). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 47 °C a zdroj teola sa vypol. Prišlo k exotermii na 76 °C. GC analýza ukázala 6,5 % nezreagovaného východiskového materiálu. Teplo sa aplikovalo znova a reakcia sa udržiavala za zahrievania na teplote spätného toku (83 °C) počas 15 minút. Po ochladení na teplotu 8 °C sa pridal heptán (1,0 I). Vzniknutá kašovitá suspenzia sa miešala pri teplote 4 °C počas 30 minút a filtrovala. Filtrát sa odparil do sucha. Rezíduum sa spracovávalo heptánom (1 I), vložilo cez noc do chladničky a filtrovalo. Filtrát sa koncentroval na zlúčeninu z názvu (326 g, 101 %).
222/B
175
Krok C
2-[2-bróm-5-(terc-butyl-dimetyl-silanyloxy)-berizyl]-izoindol-1,3-dión
o
I fľaša sa naplnila (4-bróm-3-brómmetyl-fenoxy)-terc-butyl-dimetylsilánom (568 g, 1,49 mmol), DMF (3,1 I) a ftalimidom draselným (316 g, 1,71 mol). Prišlo k exotermii na teplotu 34 °C. Po uplynutí 40 minút sa reakčná zmes ochladila na teplotu 18 °C. Pridal sa éter (6,2 I) a Dl voda (4,9 I) a vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premývala nasýteným roztokom NaCl (2 I), sušila (Na2SO4), filtrovala a koncentrovala. Rezíduum sa rekryštalizovalo z heptánu (1,5 I) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (454 g, 68 %).
Krok D
Kyselina 3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-ylmetyl)-4-hydroxy-fenyl]akrylová, terc-butylester
HO
222/B
176
I fľaša sa naplnila 2-[2-bróm-5-(terc-butyl-dimetylsilanyloxy)-benzyl]izoindol-1,3-diónom (461 g, 1,03 mol), propionitrilom (7 I), tri-ortotolylfosfínom (76,0 g, 0,250 mol) a diizopropyletylamínom (365 ml, 2,10 mol). Reakčná zmes sa zbavovala plynov a preplachovala pomocou N2 (3x) a pridal sa tercbutylakrylát (465 ml, 3,17 mol). Po jednom zbavovaní plynov a preplachovaní pomocou N2 sa pridal octan paládnatý (28,0 g, 0,125 mol). Miešaná zmes sa trikrát zbavovala plynov a preplachovala pomocou N2 a zahrievala na teplotu 95 °C počas 20 hodín. Zmes sa filtrovala cez koláč hyflo, premývala acetonitrilom a koncentrovala na hnedý olej (841 g). Rezíduum sa rozpustilo v THF (3,5 I) a pridal sa tetrabutylamóniumfluorid (TBAF, 650 ml, 0,65 mol, 1 M v THF). Po uplynutí 1 hodiny sa pridal dodatočný TBAF (95 ml). Zmes sa rotovala na rotačnej odparke počas 10 minút a koncentrovala na surový produkt (987 g). Tento materiál sa čistil silikagélovou chromatografiou (toluén/etylacetát, 100/0 až 75/25) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (340 g, 86,8 %).
Krok E
Kyselina 3-[2-( 1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-ylmetyl)-4-hydroxy-fenyl]propiónová, terc-butylester galónový autokláv sa naplnil terc-butylesterom kyseliny 3-(2-(1,3-dioxo1,3-dihydroizoindol-2-ylmetyl)-4-hydroxy-fenyl]-akrylovej (196 g, 0,517 mol), etylacetátom (2,6 mol) a 5 % paládiom na uhlí (75 g). Autokláv sa udržiaval pri teplote 25 °C a tlaku 60 psi vodíka počas 21 hodín. Teplota reakcie sa zvýšila na 40 °C a tlak sa zvýšil na 75 psi počas 5 hodín. Zmes sa filtrovala cez vrstvu hyflo a koncentrovala na zlúčeninu z názvu (186 g, 94,4 %).
MS (ESI) m/z 380,2 (M-H)'.
222/B
ΠΊ
Príprava 23
Kyselina 3-{4-hydroxy-2-[(izopropoxykarbonyl-metylamino)-metyl]-fenyl}propiónová, terc-butylester
Krok A
Kyselina 3-[5-benzyloxy-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová, terc-butylester
Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 3-[5-hydroxy-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónovej (14,8 mmol) v DMF (100 ml) sa pridal CS2CO3 (29,6 mmol) a benzylbromid (16,3 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia a zriedila EtOAc (200 ml). Zmes sa premývala soľným roztokom (100 ml) a vodou (100 ml). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a
222/B
178 koncentrovala na žltý olej (6,8 g). MS (ES) m/z 428 (M+H)+.
Krok B
Kyselina 3-{5-hydroxy-2-[(izopropoxykarbonyl-metylamino)-metyl]-fenyl}propiónová, terc-butylester
Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 3-[5-benzyloxy-2-(izopropoxykarbonylaminometyl)fenyl]propiónovej (6,3 g, 0,015 mol) v DMF (100 ml) sa pridal NaH (29,4 mmol, 60 % olejová disperzia). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 15 minút, spracovávala metyljodidom (4,18 g, 29,4 mmol) a miešala cez noc pod atmosférou N2 pri teplote okolia. Zmes sa koncentrovala a rozotrela s hexánom (200 ml). Rezíduum sa zriedilo pomocou EtOAc (200 ml) a roztok sa premýval vodou (200 ml) a soľným roztokom (200 ml), sušil (Na2SO4) a koncentroval na žltý olej (5,2 g). Materiál sa rozpustil v EtOAc (100 ml) a pridalo sa 5 % Pd/C (0,725 g). Reakčná zmes sa trepala pod vodíkovou atmosférou v Parrovom prístroji za tlaku 60 psi cez noc pri teplote 40 °C. Zmes sa filtrovala a koncentrovala kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (2,1 g).
MS (ES) m/z 352 (M+H)+.
Nasledujúca medziproduktové zlúčenina sa pripraví spôsobom, ktorý je v zásade podobný spôsobu, ktorý bol opísaný v príprave 23.
Kyselina 3-(5-hydroxy-2-{[metyl-(pyridín-2-karbonyl)-amino]-metyl}-fenyl)propiónová, terc-butylester
222/B
179
MS (ES) m/z 371 (M+H).
Nasledujúce všeobecné procedúry sa použijú na prípravu zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ako sú ilustrované nižšie.
Všeobecné procedúry I a II
Všeobecná procedúra I
Všeobecná procedúra na paralelnú syntézu karboxamidov z karboxylových kyselín
Terc-butylester kyseliny 3-{2-aminometyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)-etoxy]-fenyl}-propiónovej : soľ kyseliny octovej (704 mg, 1,4 mmol) sa rozpustili v CH2CI2 (25 ml) a premývali nasýteným roztokom NaHCO3 (15 ml). Organická vrstva sa sušila (NaSO4), filtrovala a koncentrovala na terc-butylester kyseliny 3-{2-aminometyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}propiónovej (636 mg, 1,4 mmol). Tento amín (0,1 mmol, 0,1 M v CH2CI2) sa pridal ku karboxylovej kyseline (1,4 ekviv.) v 1 drám nádobe. Pridal sa hydrát Nhydroxybenzotriazolu (1,4 ekviv., 0,17 M v CH2CI2/DMF 10/1; HOBt) a EDO (1,4 ekviv., 0,18 M CH2CI2) a nádoby sa uzatvorili a trepali počas 18 hodín. Pridal sa DMF (0,5 ml) a trietylamín (0,5 ml) a nádoby sa trepali počas 72 hodín. Pridal sa soľný roztok (1 ml) a zmesi sa preniesli na patrónu ChemElute a vymývali CH2CI2. Rozpúšťadlo sa odstránilo pod prúdom N2. Rezíduum sa spracovávalo
222/B
180 zmesou CH2CI2/TFA/voda 60/35/5 (1 ml), rýchlo zamiešalo a nechalo na pokoji pri teplote okolia počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo pod prúdom N2. Rezíduum sa spracovávalo 10 % CCI4/CH2CI2 (1 ml) a koncentrovalo pod prúdom N2 (2 x). Surové produkty sa sušili vo vákuu a čistili veľkoobjemovou HPLC.
Všeobecná procedúra II
Všeobecná procedúra na paralelnú syntézu karboxamidov, karbamátov, sulfónamidov, močovín a tiomočovín z chloridov, chlórmravčanov, sulfonylchloridov, izokyanátov a izotiokynátov karboxylových kyselín
Y4 is:
HN. .N
Y
H
Y7
N(SO2R6)2 —γΛ HN^.N
Y
S
Y7
Terc-butylester kyseliny 3-{2-aminometyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)-etoxy]-fenyl}-propionovej : soľ kyseliny octovej (720 mg, 1,4 mmol) sa rozpustili v CH2CI2 (25 ml) a premývali nasýteným roztokom NaHCO3 (15 ml). Organická vrstva sa sušila (NaSO4), filtrovala a koncentrovala na terc-butylester kyseliny 3-{2-aminometyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}propiónovej (586 mg, 92 %). Tento amín (0,1 mmol, 0,1 M v CH2CI2) a chlorid,
222/B
181 chlórmravčan, sulfonylchlorid, izokyanát alebo tioizokyanát (1 ekviv.) karboxylovej kyseliny a trietylamín (0,2 ml) sa vložili do 1 drám nádoby. Nádoby sa uzatvorili a trepali počas 18 hodín. Do neúplných reakčných zmesí sa pridal DMF (0,5 ml) a nádoby sa trepali počas 2 hodín. Pridal sa soľný roztok (1 ml) a zmesi sa preniesli na patrónu ChemElute a vymývali CH2CI2. Rozpúšťadlo sa odstránilo pod prúdom N2. Rezíduum sa spracovávalo zmesou CFLC/TFA/voda 60/35/5 (1 ml), rýchlo zamiešalo a nechalo na pokoji pri teplote okolia počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo pod prúdom N2. Rezíduum sa spracovávalo 10 % CCI4/CH2CI2 (1 ml) a koncentrovalo pod prúdom N2 (2 x). Surové produkty sa sušili vo vákuu a čisté veľkoobjemovou HPLC.
Príklad 1
Y4 is
N(SO,R6)2 ΗΝγΝ.
S Y?
Krok A
Kyselina 3-{2-( 1, ? -dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-ylmetyl)-4-[2-(5-metyl-2fenyloxazol-4-yl)-etoxy]-r nyl}-propiónová, terc-butylester
222/B
182
I trojhrdlová fľaša sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-[2-(1,3dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-ylmetyl)-4-hydroxy-fenyl]-propiónovej (67,9 g, 0,178 mol), 2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etylesterom kyseliny toluén-4sulfónovej (76,6 g, 0,214 mol) a DMF (680 ml). Pridal sa uhličitan cézny (75,4 g, 0,231 mol) a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 55 °C počas 18 hodín. Po ochladení sa pridali etylacetát (890 ml) a Dl voda (1 200 ml), zmes sa miešala a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa spätne extrahovala etylacetátom (740 ml). Organické vrstvy sa skombinovali a premývali 1N NaOH (375 ml) a potom nasýteným roztokom NaCl (2 x 375 ml). Organický roztok sa sušil (Na2SO4), filtroval a koncentroval na olej (107 g). Surový olej sa rozpustil v toluéne (50 ml) a pridával sa heptán (asi 100 ml), kým zákal pretrvával do konca za miešania. Zmes sa zahriala na teplotu 50 °C na rotačnej odparke kvôli získaniu roztoku. Pridali sa kryštály kvôli naočkovaniu a rotácia pokračovala pri teplote okolia cez noc. Produkt vo forme kašovitej suspenzie sa vložil cez noc do chladničky a filtroval. Zlúčenina z názvu sa sušila vo vákuovej peci pri teplote 35 °C (71,4 g, 70,8 %).
Krok B
Kyselina 3-{2-aminometyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}propiónová, terc-butylester: soľ kyseliny octovej
222/B
183
I trojhrdlová fľaša sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-{2-(1,3dioxo-1,3-dihydroizoindol-2-ylmetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy]fenyl [-propiónovej (71,0 g, 0,125 mol) a izopropanolom (IPA, 1,35 I). Po zahriatí na teplotu 40 °C a pridaní IPA (250 ml) sa ešte roztok nedosiahol. Po ochladení na < 30 °C sa opatrne po častiach pridal bórhydrid sodný (25,6 g, 0,677 mol). Do kúpeľa sa pridala vodovodná voda a reakčná zmes sa nechala miešať cez noc. Na rozrušenie pevných látok v hustej kašovitej suspenzii sa použila lyžička a pridal sa IPA (200 ml). Po kvapkách sa v priebehu 2 hodín pridala ľadová kyselina octová (130 ml, 2,27 mol). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 10 hodín, nechala ochladiť cez víkend a koncentrovala na surový produkt (237 g). Pridal sa CH2CI2 (100 ml) kvôli získaniu hustého gélu, ktorý sa vlial do kolóny silikagélu 60 ekvilibrovaného CH2CI2. Kvôli uľahčeniu rozpustenia surového materiálu sa použil metanol. Vymývanie zmesou ChfCb/MeOH (1/1) poskytlo produktovú zmes (182 g). Pridal sa etylacetát (200 ml) a vytvoril sa precipitát. Zmes sa zahrievala na teplotu 40 °C a roztok sa ochladil na teplotu 0 °C. Čistý produkt sa filtroval, premýval zmesou heptán/EtOAc (1 : 1,2 x 100 ml) a sušil kvôli získaniu bielej sypkej pevnej látky (35,4 g, 57 %). Filtrát sa koncentroval (116 g) a čistil znova silikagélovou chromatografiou (CH2CI?/MeOH 100/0 až 80/20) kvôli získaniu dodatočného produktu vo forme jantárovo sfarbeného oleja (13,9 g, 22 %).
222/B
184
Príklady 2 - 230
Príklady 2 - 230 sa pripravia postupom, ktorý je v zásade podobný procedúre, ktorá bola opísaná v príklade 1 a vo všeobecných procedúrach I a
Č. | Zlúčeniny | MS (ES+) | Všeobecná procedúra |
2 | „Νγ° °ό | 515,5 FIA | II |
3 | 0 | 513,5 FIA | I |
4 | OíC.apA T 0 | 514,4 FIA | II |
222/B
185
5 | 0-1 -4 J N | o ZCH3 0 0 1 II N*S— h n | OH t | 535.2 FIA | 11 | |||
6 | o-v X' JL N | O ,», rr^ ° 1 II N-S— H II 0 | 'OH | ch3 | 501.3 FIA | 11 | ||
7 | (V xw N- | -<CH> ΐΓ | N-S—< H H \__ 0 ' | ch3 | 557.1 FIA | 11 | ||
0 | ||||||||
O-~y | CH, | OH | ||||||
8 | θ' | 4 11 N | x^0AX.. O | H —N _/ | x | •0 | 505.3 | 11 |
0 | ||||||||
0-/ | CH, , | Oh | ||||||
9 | O | 4 E N | ^0XX 0 | H —N | x | =0 | 491.3 | 1 |
0 | ||||||||
o-~ | CH, / ζγ | OH | ||||||
10 | o | A 1] N | HjC. _/ | H -N | 0 | 493.3 | 1 | |
HjC |
222/B
186
ll | 0 | O—x /4 I N | zCH3 | '0' | 0 í H 0° H3cG ch3 | 451.2 | 1 | |
0 | ||||||||
O-~ | ch3 | |||||||
12 | c | χΛ II N | '0' | ]L H N f° | 451.2 | 11 | ||
H3cr | ||||||||
0 | ||||||||
O-y | ,ch3 | fí^ | v---O H | |||||
13 | o | X 11 N | 'o' | 1 H +—N cG° | 463.3 | 11 | ||
0 | ||||||||
O-y / II | ,CH3 | fí^· | u | |||||
14 | o | II N | Ό' | 0^x < | 1 H N | 505.3 | 11 | |
0 | ||||||||
,CH3 | ||||||||
15 | o | G. II N | Ό' | jL h >— N | 521.6 | 11 | ||
Q-f | ||||||||
0 | ||||||||
0- | CHä | x—^+^OH | ||||||
16 | (ŕ | s? | H | 'q' | V < | . H N s Ď | 531.6 | ]] |
222/B
187
17 | CH. | 0 •yX~^-XoH Í H --N -y>° κΛ | 575.7 | 11 | ||
θ'-, /^/4 J U N | Y / | |||||
o | ||||||
°- | TH3 | X | ||||
f j n | I χ^^ο' | z4^tX | L H X— N | |||
18 | F F | po | 621.6 | 11 | ||
F | a) | |||||
Xf | ||||||
o | ||||||
,CH, | ---AOH | |||||
19 | O> N | 1 H N >° | 559.8 | 11 | ||
Cl | X 5 Cl | |||||
o | ||||||
o- | CH, | |||||
cy^'n | II x^*O* | L H X—N | ||||
20 | p-° | 543.7 | 11 | |||
D | ||||||
0 H// | ||||||
0 | ||||||
o- | CH, | X | ||||
í J N | 1 —^0' | Xz- | I H N | |||
21 | 555.4 | 11 | ||||
p | ||||||
(CH2)4CH, | ||||||
o | ||||||
Οχ / lí | ch3 | X | II | |||
22 | íl N | ^0' | X, | I H 0>—n | 525.2 | 11 |
pp | x>° | |||||
Cľs |
222/B
188
23 | P | 0- Λ N' | Cc | 0 í H N A 0 í CH, | 529.3 | II | |
0 | |||||||
CH, | |||||||
24 | 0 | A N | A^ | JL h N p° 0 ó | 515.3 | II | |
o | |||||||
CH, | |||||||
25 | o | A Jl N | A^ | A H f>o | 510.6 | 11 | |
M | |||||||
N | |||||||
0 | |||||||
O's | CH, | 'V'—•''OH | |||||
26 | o | A n N | \x^0' | A^ | JL H »,Q° 0 ó | 543.7 | 11 |
0 | |||||||
CH, | V^^OH | ||||||
27 | o | * Jl N*'' | ^~o | A^ | 1 H N | 539.3 | II |
f-O~f | |||||||
F | |||||||
0 | |||||||
0 | vCH‘ | -X---'oh | |||||
CC- | •L· | L M ^—N >=0 | |||||
28 | CH, | Vy | 569.4 | 11 |
222/B
189
29 | 0 | CH. | -σ- y---oh Í_H N h | 571.3 | Π | ||
O- z^, N | jf | F | |||||
0 | |||||||
o- | ch3 | ||||||
30 | cy | N' | 1 — | !L H Nx_ >° | 513.4 | II | |
O“CHj | |||||||
ch3 | |||||||
O | |||||||
O-v | CH. _ | '-''OH | |||||
31 | ry | < 1 | II c | X, | 619.4 | 11 | |
ô | |||||||
0 | |||||||
0- | ch3 | >X—•''OH | |||||
32 | CT | Λ N' | 1 | X. H f-N 0=° | 539.3 | 11 | |
Q-f | |||||||
F | |||||||
0 | |||||||
0- | CH, | OH | |||||
33 | n | N | H | Ας5^Χ | í H --N >° | 543.4 | II |
HOH | |||||||
H | |||||||
o | |||||||
0- | ch3 | y'---''OH | |||||
34 | Q | Λ N' | Ih N v=° | 571.3 | 11 | ||
VCý'F F |
222/B
190
35 | G | 0-, Λ I N | ZCH3 | '0' | 0 'χΧ~-χΌΗ V G G° Cl | 589.2 | I! | |
0 | ||||||||
O- | Ch, | —oh | ||||||
36 | 0 | -ZA· N | II | o | \_N MG° H,C o r-J | 577.3 | 11 | |
Ú | ||||||||
Cl | ||||||||
0 | ||||||||
✓CH’ | f4^ | γ*---AQH | ||||||
37 | O | Λ N' | I | o | ^L_H N _>° H3C-( 0 d | 529.7 | 1 | |
o | ||||||||
o-ť | ,CH3 | zť^ | ------G | |||||
38 | G | 4 II N | Ό' | JL H N >=O | 505.3 | 1 | ||
O | ||||||||
O | ||||||||
Oť | zCH3 | |||||||
39 | G | 4 íl N | Ό' | JL H ^-N Y=0 | 525.2 | 1 | ||
sO | ||||||||
Cl | ||||||||
0 | ||||||||
,CH3 | |T | |||||||
40 | fY | <. II N | Ό' | Ά, | 1 H | 549.3 | 1 | |
©A | r |
222/B
191
222/B
192
47 | G | O-. A 1 N | ch3 | 'o | I o o G | 505.3 | 1 | |
u | ||||||||
48 | G | θχ λΊ N | z CH3 | 'o | 0 ΧΖ Ζ~Ά<ΟΗ N ď | 491.3 | 1 | |
49 | θ' | Ο-γ 4 T N | zch3 | 'o | A A^ | 0 ΧγΧ^-ΆΌΗ T H %A° | 571.2 | 1 |
Cs | ||||||||
50 | G | O— Λ N' | ch3 | 'o | λ^, | o ν'---'''oh G — N | 597.4 | I |
0 | Vs | |||||||
51 | G | O- Λ Ν'” | CH3 | 'o | o χΧ-Άη K_H N V HjC | 505.3 | 1 | |
52 | íGG | Οχ αΊ N | CH3 | o | A^, | AG O o x | 499.3 | I |
222/B
193
53 | O | (x J] | ,CH3 | χο | a 0 | 0 k H \_N tí | 533.3 | J |
0 | ||||||||
0- | CH, | x—-'''oh | ||||||
54 | 0 | N | II | Aa | H ^-N Z | 547.3 | I | |
0 | ||||||||
θ-ν | zCH3 | XA | XAkOH | |||||
55 | θ' | 4 II N | 'o | AJ | L M --N y=° | 547.3 | 1 | |
QA | ||||||||
O | ||||||||
0- | CH, | -~Άη | ||||||
56 | 0 | N' | T | xo | Aa | . H ój=° | 575 | I |
o | AJ | |||||||
HjC | 0 | |||||||
CH, | ||||||||
0 | ||||||||
CH3 | ||||||||
57 | θ' | <4 Jl N | <y | UL í 0 | H -nN 3 >=0 | 575 | 1 | |
Q <T °*ch> | ||||||||
CH, | ||||||||
0 | ||||||||
0-yCH= | OH | |||||||
& | ÍL N*\ | ^0' | JL H N | |||||
58 | Z | 591 | 1 | |||||
°-0 |
222/B
194
59 | θ' | ο·~ <1 Ν | CHj | so | (í^ | 0 ----OH I H N 4 F | 521 | 1 |
CH, | X O Ί | |||||||
0-> | ||||||||
I | UL | w H | ||||||
fi | cr | N | ||||||
60 | >=0 | 591 | 1 | |||||
< | o—< / 5 | |||||||
0 | ||||||||
CH, | ||||||||
61 | íY | 4. JI Ν | '0 | K H — N | 477.2 | 1 | ||
3° | ||||||||
o | ||||||||
CH, | ||||||||
Ο-Ζ / 11 | , '3 | H | ||||||
62 | ίΥ | č Η Ν | '0 | K H N | 465 | 1 | ||
>=O | ||||||||
H,C'?' | ||||||||
Hc ch3 | ||||||||
0 | ||||||||
CHj | ||||||||
Ο-, | γ^—^ΟΗ | |||||||
63 | Λ Jj | <-u>K - | !L H | 491 | ||||
0 τ | Ν | '0' | --N | 1 | ||||
d | ||||||||
o | ||||||||
CH, | ||||||||
0- | TX 'OH | |||||||
Ä | Y | L H | ||||||
[I Τ | '0' | \_N | ||||||
64 | J | 519 | 1 |
222/B
195
222/Β
196
71 | cy | CH. | rx z | 0 '''dh H -N r | 463 | 1 | ||
o-~ 4 1 N | / 3 | |||||||
0 | ||||||||
O- | ch3 | X | -'oh | |||||
72 | ο | N | 1 o | Jx. | N z° | 521 | I | |
F | ’C | 5 | ||||||
F | ||||||||
0 | ||||||||
ch3 | -ΧΐΗ | |||||||
73 | Q | K- l| N | jl cx | H -N -C° | 554 | 1 | ||
š | >CI | |||||||
0 | ||||||||
°DÍ | ,CH3 | X' | '—'''OH | |||||
74 | CY | 4 11 N | jl | H -N Y0 | 520 | 1 | ||
< | Yci | |||||||
0 | ||||||||
Ο-γ | ,CH3 | Χγ | 'OH | |||||
75 | U | A íl N | U1· | H | >=o v .CH, | 545 | 1 | |
H3c- | o | |||||||
0 | ||||||||
0- | CHj | X' | -'OH | |||||
76 | o | Λ N' | ^^0 | -V | 1 | H N X | 503 | 1 |
c | 1 | |||||||
F |
222/Β
197
77 | θ' | ov CH> Al | γ^χ Cl | X o o W, | 554 | 1 | |
Ρί | ν 0 | ||||||
0 | |||||||
Ο-ν t Η | CH, | z? | 11 | ||||
78 | íY | «. II | — | JL H --N y° | 503 | 1 | |
ďF | |||||||
0 | |||||||
Ο- | CHj | ||||||
79 | c | χΧ Γ Ν | JI ο | U | \ H --N /-T° | 553 | 1 |
Q | |||||||
A | |||||||
o | |||||||
O--V | CHj | X | Z--'OH | ||||
80 | CY | II Ν | —^ο | V | L H — N b=O | 545 | 1 |
H3C. 0 | Ύ/° CHj | ||||||
0 | |||||||
Ο-~ | /CHJ | Z' | z^OH | ||||
81 | π | /4 Ν' | T | Y | t H \—N Y° | 499 | 1 |
Q | |||||||
H,C | |||||||
□ | |||||||
Ο^. | CH3 | fsT | —^0H | ||||
82 | Q | Λ 1 ν | -Xx | !L h --N Q= | 515.2 | 1 | |
Q | |||||||
O'CHj |
222/B
198
83 | CH. | 0 'oh H ^“N 4” O'CHj | 545.3 | 1 | |||
°V | n | ||||||
ÍJ | |||||||
O | |||||||
o | ch3 | 77 | f'oh | ||||
84 | n | N | Jl | AJ | L H N | 554 | 1 |
Cl- | 'O | ||||||
Cl | |||||||
o | |||||||
O—. | ch3 | 77c | ''''OH | ||||
85 | Q | 4 u N | k/ | H N >° | 515 | 1 | |
O0 CH, | |||||||
0 | |||||||
0- | CHj | 7^ | ./^'ΟΗ | ||||
86 | Q | Λ N' | X H jy° | 554 | 1 | ||
Cl | 77a | ||||||
0 | |||||||
0- | CHj | 77 | |||||
87 | O | N | Jl — | AJ | L H N ?=0 | 554 | 1 |
Cj | |||||||
Cl | |||||||
0 | |||||||
0- | CHj | 77 | /---^OH | ||||
88 | 0 | Xv N | Jl | AJ | L h ?=o | 598 | 1 |
Q-“ | |||||||
Br |
222/B
199
89 | Q | 0-, 4 Ν'' | CH, - C/J | -σ ·~-^Όη H '“N í° CH, | 499 | 1 |
0 | ||||||
0-- | CH, Λ ' Ι^ΐΓ | ''o H | ||||
90 | u | 4 u N | χ^0ΧΛ | H N CT° | 555 | I |
J | ||||||
0 | ||||||
O— | CH, _ „ | 'oh | ||||
91 | Q | 4 1 N | —0ÁÄ | H y=° | 529 | 1 |
H3C | όΛ- | |||||
Za | ||||||
0 | ||||||
O^/ t u | CH, - | '‘-'OH | ||||
92 | O | íl N^ | —cAA | H '-N ľ0 | 465 | I |
>-ch3 | ||||||
HjC | ||||||
0 | ||||||
0- | P rr | -''OH | ||||
93 | c | ! N | voxx | H -N •>=0 | 533 | 1 |
0 | ||||||
O- | CH, ť YY | —''oh | ||||
94 | n | X N' | <~<A4 | H — N r | 465 | 1 |
t. |
222/B
200
95 | θ' | Ο-~· 4 ϊ Ν | <CH3 | o | 538 | 1 | ||
Ό' | —oh T H --N 4° | |||||||
O | ||||||||
Ο-ν | ,CH3 | |||||||
96 | θ' | 4 II Ν | Ό' | JL H H3C Ύ° | 499 | 1 | ||
O | ||||||||
O | ||||||||
ο-, | ch3 | S'-''oh | ||||||
97 | θ' | Λ Ι| Ν | Ό' | !L h N N=° | 479 | 1 | ||
¥CÁh3 | ||||||||
O | ||||||||
0- | CHj | |||||||
98 | ο | X Ν' | 1 | Ό' | !L H N | 521 | I | |
vF | ||||||||
F | ||||||||
o | ||||||||
0- | CH3 | sX---^OH | ||||||
99 | 0 | Ν' | II | 'o' | i H N fl0 | 538 | 1 | |
cr | ||||||||
r F | ||||||||
o | ||||||||
0-, | CHj | M' | --- | |||||
100 | ΓΤ | 4 11 Ν | 'o' | JL H N >° | 521 | 1 | ||
OrF |
222/Β
201
101 | (X | 0 '''OH í H ^-N j=°F CnF | 553 | I | |||
O-/ 4 J N | CH. | ||||||
r' | |||||||
0 | |||||||
0- | ch3 | ||||||
102 | 0 | N | Jl '\x'x0‘ | JL h 5=0 | 538 | I | |
Q | |||||||
/ C1 | |||||||
0 | |||||||
ch3 | S''OH | ||||||
103 | Q | Λ» IJ N | X | 513 | 1 | ||
h3c | |||||||
o | |||||||
θ'-/ | ch3 | fS^ | |||||
104 | O | C II N | JL H N | 513 | 1 | ||
/^V-CH, | |||||||
HjC'fJ' | |||||||
o | |||||||
0^ / 1 | CH, | ||||||
105 | θ' | Λ 1 N | A%- | 1 H N )=° | 503 | 1 | |
r\ | |||||||
F-O | |||||||
O | |||||||
,CH3 | —oh | ||||||
106 | Q | Λ 11 N | X?Y | 527 | 1 | ||
h3c |
222/B
202
222/B
203
113 | ov ( í J N | :h3 | Οζ ó, | 0 '—'OH H oN X </ CH, | 545 | I |
114 | 0- CfN | CH3 ϊ —^0 | XX | 0 ^OH H — N | 545 | 1 |
0 HjC | f) o CH, | |||||
115 | o- CfN | CH, Í | Q XXX ^OH X. JX H 5=o HSC-X | 527 | 1 | |
O | ||||||
116 | ,CH, | 0 OH \^ŕ· 1 CH. H3C 3 | 555 | 1 | ||
117 | U N | CHj | oc HjC H3C | 0 ‘-'''oh Ér ch3 | 541 | I |
118 | U N | r cK —^0 | XX | 0 ---- ΌΗ H '—N X | 538 | I |
z Cl |
222/B
204
119 | CH | o ÁUL h N V=o Cr | 564 | 1 | ||
0-v d | 3 | |||||
120 | Γ | 0- ζΆ Γ N | CH, 1 o | ú —'“'OH 1 Γ H 6' O° | 577 | 1 |
121 | 0 | 0^ N | CH, í | 0 o I | 569 | 1 |
122 | cy | o~- Λ] N | rCH’ '-o | O JUC H v=° | 564 | 1 |
o | ||||||
Br | ||||||
123 | o | xl N | ch, ^O' | 0 /Í^V^--^OH OCÍ x° | 575 | 1 |
H,c-°-yxo 9 CH, CH, | ||||||
» 124 | θ' | < J N | ,CH3 'x-x^o | x o o | 587 | 1 |
222/B
205
125 | Q | 0-, Λ N' | ch3 | cep. | 0 —'oh --x >=0 fj | 587 | I | |
'o' | •M | |||||||
0 | ||||||||
0^. | í^S- | /^^OH | ||||||
126 | 0 | N' | 1 | Ό' | . H N _ >=o ΧΎ | 575 | 1 | |
ll | ||||||||
\ | _/ | |||||||
0 | ||||||||
o-v | .CH3 | Y---oh | ||||||
127 | (X | 4 II N | Ό' | [ | L H N r | 491 | I | |
4f | ||||||||
o | ||||||||
o-. | CH, | /—''Xh | ||||||
128 | Q | Λ 1 N | Ό' | M | X H ^-N PC | 564 | 1 | |
Q | ||||||||
Br | ||||||||
o | ||||||||
θ-y / ľ | ch3 | xx | ./-—oh | |||||
129 | Q | A jl N | Ό' | v | <-b JX=° | 538 | I | |
eX | ||||||||
Cl | ||||||||
o | ||||||||
TK | x^ | /~—''oh | ||||||
130 | (X | <s II N | Ό' | V | í H —N f° | 560 | 1 | |
r | ||||||||
J | -J |
222/B
206
131 | Oň | o-v <1 N | CH, _ , -Ä HjC-C H]C | 0 Oh h — N Vo .0 | 575 | 1 |
132 | (X | O-y Q N | 8 F FV F | o 'O H ^-N Vo / F f==\A-F ÄJ F | 621 | 1 |
133 | o | O-y <'I N | Yo | o —Oh . h N O | 527 | I |
134 | Q | o- Λ N' | o ,CH3 -Yh YY F Y fO°*Y# | 569 | 1 | |
135 | O | Λ N | Co | o . H N <· h F F | 571 | 1 |
136 | C | 0- N | O | 0 OH . H N y=° -7 F F F | 571 | I |
222/B
207
137 | O | 0- Λ N | Coc H,C 9^ HjC | 0 ^OH H -N >=O Q \_-CH3 | 597 | 1 |
138 | θ' | 0-/ 41 N'*' | CH· <^x- ^„oc | 0 Oh H -N | 569 | 1 |
Óx; | ||||||
139 | 0 | Λ 1 < N | Coc | p '''OH H -N )=0 ^F | 621 | 1 |
F' | F f | |||||
140 | Q | o- Λ N' | Co | o z---^OH . H ^-N J=° | 571 | 1 |
F F | <ú F F | |||||
141 | (f | O %Ί N | e cc | O — QH H N r rCH, s | 594 | I |
Cl | ||||||
142 | θ' | 0-~ -4 1 N | CH, f-oO | 0 /'''OH \ H — N y=o | 476 | I |
N X |
222/B
208
222/B
209
149 | Q | oG A 1 | 0 | 577 | 1 | ||
CC < | 1 , o: o o o CM | ||||||
0 | |||||||
„ CH, | |||||||
OZ 3 | “X^OH | ||||||
ΓΤ | A II N'X-^X''q | Λς>. | II | H N | |||
150 | >=° | 589 | 1 | ||||
v | ) | ||||||
y-ŕ^ | |||||||
o | |||||||
0 | |||||||
~ CH, | |||||||
OxZ 3 | GC | --^OH | |||||
(f | x G[ | '<r | Gc | H — N | |||
)=0 | |||||||
151 | < c | ď | 561 | 1 | |||
CH, | |||||||
o | |||||||
CH, | |||||||
O-G 3 | CGr | /Ά0Η | |||||
A '1 νΆ^- | M | . H | |||||
152 | U | θ'- | —N G° | 595 | I | ||
r | V | G- | s | ||||
x—-c-í | |||||||
o | |||||||
CH, | |||||||
0^/ 3 / fl | CG | S~—^OH | |||||
A Jt Λ | Cjl | x H | |||||
153 | í J | cC | ^-N | 575 | 1 | ||
-f | -λ y=o | ||||||
Cl | Λ—\ | ||||||
\= | =/ y ch, | ||||||
H,C | |||||||
0 | |||||||
Λ CH. | |||||||
0-/ ’ | “^^OH | ||||||
í | ηΓ | *cr | H —N | ||||
•sS^ | c° | ||||||
154 | C s | 599 | I | ||||
o | |||||||
f~7< | |||||||
F | 'F |
222/B
210
155 | 0 „ CH, . Ο-γ 3 OH | 566 | I |
156 | o Ο-γεΗί ----Άη iQj νΆ— 0ΑΑ_β θ °Απ V/^CI | 599 | I |
157 | 0 ΟγεΗ’ (ŕ^l nA^-'-'qAA^h q> Λρ | 543 | 1 |
158 | °7fCHl F'Y—Άκ N^S Ô A | 650 | 1 |
159 | 0 O~yCH’ f'fi---X^0H (TJf^ —H Ύ | 619 | 1 |
160 | 0 ΟγεΗ3 ----^0H (ΤΑΤ^ N-Ax-^q AtxA^N | 615 | 1 |
222/B
211
161 | α | 0-—. 4 7 N | zCH3 | '0 | 0 Ϊ» ---N F° ch3 | 437.2 | I | |
o | ||||||||
CH, | ||||||||
O- | -/ ''oh | |||||||
/X | 1 | Xs^ | i H | |||||
162 | 0 | N | '0' | N | 571.2 | 1 | ||
9 | ||||||||
Br | ||||||||
0 | ||||||||
CH, | ||||||||
163 | /V- | cy | XJÍ N | ~o' | 0H ΟγΝΗ | see text | 1 | |
X-o | ||||||||
/-s | ||||||||
Cl | ||||||||
o | ||||||||
CH, | ||||||||
o^. | f 3 | |T | ||||||
164 | ιΓΎ | 4 h N | ‘0 | 4¾^ | 1 H N | 493.2 | 11 | |
_ >0 | ||||||||
o-° | ||||||||
0 | ||||||||
CH, | ||||||||
O— | -/''Όη | |||||||
165 | A JJ | Xx | X h | |||||
β T | N | '0 | N | 483.2 | 11 | |||
XX | ||||||||
Y | ||||||||
H3C- | Ό | |||||||
o | ||||||||
CH, | ||||||||
> *3 | x/—4-oh | |||||||
.4 1) N | 4^ | X H | ||||||
166 | ll I XX | 0 | N | 551.2 | 11 | |||
// V-o | ||||||||
f | y=7 | |||||||
\z=^ |
222/B
212
167 | Q | 0^. Λ 1 N | ,CH3 | '0' | o o x | 467.2 | 11 | |
0 | ||||||||
O- | zCH= | —-''oh | ||||||
168 | O | χΎ N | II | 'o' | A^, | JLh N >=° | 481.2 | H |
s h3c | ||||||||
0 | ||||||||
o-— / n | /CH3 | A? | \Z—^OH i[ | |||||
169 | O | 4* II N | Ό' | or | 501.2 | 11 | ||
o | ||||||||
,CH3 | f? | |||||||
170 | (X | 4 II N | Ό' | 4¾¾. | i h --N >° h3c-o | 439.2 | 11 | |
0 | ||||||||
O-. | CH, | |||||||
171 | o | Λ· N' | 'o' | jlh —N >=° | 481.3 | II | ||
H,C<° ch3 | ||||||||
0 | ||||||||
0^ / n | ZCH3 | A? | |T | |||||
172 | θ' | 4 II N | Ό' | Aj. | A H >θ rQ h3c | 453.2 | II |
222/B
213
173 | 0 | o- Λ N' | ,CA í | '0' | G | 0 ~Άη -R y=o /o | 565.4 | 11 |
h3c | ||||||||
174 | o | O- A N' | CHj | Ό' | O | 0 Άόη H N \=O | 535.2 | 11 |
v | V# // | |||||||
175 | Q | O-, N | AA | 'o' | o | \ u o o I | 475.2 | I |
176 | G | O-, Λ Jl N | CHa | Ό' | o c | o '—-Zn kJ | 536.2 | 1 |
177 | (Ύ | 0-v N | ,CH3 | Ό' | o G | x o o | 524.2 | 1 |
178 | (X | 0-v 4 I N | ,CH3 | Ό | O | X o o Ί Z \ > 2A | 487.2 | I |
222/B
214
179 | X | 0-, 4- I Ν | Jh3 | 0' | jťí5^ X, | 0 'v'—''oh I H --N ď | 479.2 | 1 |
o | ||||||||
Ο- / | CHS 1 | |T | ||||||
180 | θ' | Λ Ν' | 1 | '0' | JL H nJ>° | 486.2 | I | |
O | ||||||||
0 | ||||||||
Ο- | CH, | 7^ | v---''OH | |||||
181 | θ' | 4 1 Ν' | '0' | JL H N >=o | 486.2 | 1 | ||
X | ||||||||
O N | ||||||||
0 | ||||||||
Ο-, | CH3 | 7^ | x/ ''oh | |||||
182 | θ' | 4 11 Ν | '0' | Xz | X H N >° | 474.2 | 1 | |
HCI | HN-Z | |||||||
X? | ||||||||
0 | ||||||||
ch3 | 7^ | |T | ||||||
183 | θ' | C 11 Ν | '0' | Xz | X H | 486.2 | 1 | |
HCI | O | |||||||
0 | ||||||||
0 | ch> | 77 | v -'oh | |||||
184 | 0 | Ν | Jl | 'o' | U | L H N X | 512 | I |
o N |
222/B
215
222/B
216
19l | (X | 0-~ M N | ZCH3 | o | 0 | 487.3 | 11 | ||
nr | OH | ||||||||
h | NH O=S=O 1,C^CH, | ||||||||
O | |||||||||
0-~ / II | ZCH3 | |f | 'OH | ||||||
192 | (Y | 4 II N | 0 | II NH | 473.0 | 11 | |||
o=s=o I | |||||||||
CH, | |||||||||
O | |||||||||
O-. | CH, | γ^--©OH | |||||||
193 | nr | N | 0 | II NH | 487.3 | 11 | |||
o=s=o k | |||||||||
i CH, | |||||||||
0 | |||||||||
CG | CH, | s-X—^OH | |||||||
194 | Q GG | N | 0 | Y^ | ii NH | 521.3 | n | ||
O=S = O | |||||||||
A | |||||||||
kJ | |||||||||
0 | |||||||||
0-, | CH, | sž'' | OH | ||||||
195 | G | 4 H N | o | Y^ | II NH | 527.2 | II | ||
o=s=o | |||||||||
6 | |||||||||
0 | |||||||||
0- | ch, | OH | |||||||
196 | nYN | ©Ό | í H ©’N | H G N-( | 466.3 | 11 | |||
Y O | CH, |
222/B
217
197 | cy | 0-y <s I N | ch3 'sY^o'' | O | 528.3 | 11 | |
a | ----- OH | ||||||
0-γ / II | ,CH3 | o X’-x'OH | |||||
198 | G | Ji N | 0' | M | Άκ^ύ> | 534.3 | 11 |
O-y / fl | ,CH3 | 0 x^-x'OH | |||||
199 | (y | Ji N | fjl | 0 | 480.3 | Π | |
O | |||||||
200 | O- | 04 1 N | O | O .-. ^-n—s—d Λ- H || // o — | 535.2 | 11 | |
201 | o | 0- Yl | CH, jf 'XX'O' | <r | o ----Gl-ŕ F sf0 F F | 611.1 | 11 |
202 | O- | 0-, -4 1 N | zCHa \x~0' | O | 0 -'G/H O z-< - II / \ ^-N-S—<\ />—F H II V // O | 539.2 | 11 |
222/B
218
203 | 0 r—\ O^CH’ ΧΥ--^ΟΗ f ΧΧ jLX. íl /X H H~\> // 0 | 539.1 | 11 |
204 | 0 /—x °~/CH3 ΥΎ--- /ΓΛ—< ΊΓ f ľ O ΧΧ'Χ'οΧΧχ/\f H H V /( O | 557.1 | 11 |
205 | O __ O-yCH3 F CYVx~ XX í? /=( \=/ n o xN_s_/ y_F H ll 0 | 557.1 | 11 |
206 | 0 CH, _ y-XL,, o-^z 3 γγ oh N'V-o'Vk HN xX | 500.2 | 11 |
207 | 0 0^zCH) Xj*nX^0X\ ΥΛ X H H | 550.2 | 11 |
208 | 0 „ CH, ^XX, o~v J XX °H (XjnX^qX\ HN 0/y?” O^H | 592.2 | 11 |
222/Β
219
209 | 0 χτγ—1θΗ fjΝ'1—Ό Y NH S=< NH Ó | 516.1 | II |
210 | _ /°yCHi —Ά (Qj χ^Ύ HN 1 o=s=o Cj£f F | 575.1 | 11 |
211 | p/» HN | 539.2 | n |
212 | ^.oQ <7- Z 'L—J OH | 529 | 11 |
213 | CH3 jX’YX O To 0 s HjC | 467.3 | II |
214 | CH3 jYYx O 7 ° V „>.· | 495.3 | 11 |
222/B
220
215 | θ—jO^oh | 761.2 (F1A) | 11 |
216 | /~Αζ°γεΗ3 \'Ν'ϋΛΧ /X ° ο ° | 661.1 (F1A) | II |
217 | 0 cycicx j0Co oh N-S—CH, H II O | 459.4 (FIA) | 11 |
218 | 0 Cftiraí θγεΗ3 ^γ-ΑΟκ π o=s q OH hjC X // | 682 | 11 |
219 | 0 ο-γ™’ Γ^γ-λΟΗ íCT^ [j V >0 HjC | 423 | 1 |
220 | 0 ογεΗι ρϊ'Ύ'—^0H ΜΟΑΟβ Χα/° H,C -ó^ | 569 | 1 |
222/B
221
221 | 0 °'ifCHä —^0H lll Yh 0 | 552 | II |
222 | 0 o ch3 | 480 | • II |
223 | Y/nO0-Mv fl y==\ P °>ϊ ο^/ Ό Y. ,N-0 0 | 751 | II |
224 | 0 yvYT^3 fY^'o°H f 'S 0 F Q... OR F | 829 | II |
225 | 0 __ 0-y CH’ —Ύ-1 ΟΑ~όΌΑ °_ί=\—ΐ θ^^-ιί-νΜ 0 '- F F | 589 | II |
226 | O ^^C)yCHj _t •VgO •Y | 697 | I! |
222/B
222
227 | 0 _ o-zCH3 —^Oh /TV4-I 11 0 /=\ F | 733 | Π |
228 | 0 °VCH3 ---^OH>\ 4 I íl o \, ° O^N-S—G /) \,%o r-J | 733 | 11 |
229 | 0 ---^OH _F F | 733 | 11 |
230 | O^°XCH3 ΗΝγΝχ> 0 | 494.1 | II |
Príklad 231
Kyselina
3-(4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-2-{[(2,5-dichlór tiofén-3-karbonyl)-amino]-metyl}-fenyl)-propiónová
222/B
223
Krok A
Kyselina 3-(4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-2-{[(2,5-dichlórtiofén-3-karbonyl)-amino]-metyl}-fenyl)-propiónová, terc-butylester ci
Zmes terc-butylesteru kyseliny 3-(2-{[(2,5-dichlór-tiofén-3-karbonyl)amino]-metyl}-4-hydroxy-fenyl)-propiónovej (280 mg, 0,651 mmol) a 2-(2bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej (498 mg, 1,15 mmol) sa nechali reagovať spôsobom podľa štandardnej procedúry A kvôli získaniu, po radiálnej chromatografii (hexán/EtOAc 98 : 2 až 90 : 10), zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (367 mg, 82 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,36 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 2,55 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,58 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 2,4 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 2,9 Hz),
6,97 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,13 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 7,8 Hz).
MS (ES) m/e 691,2 [M+1],
Krok B
Kyselina 3-(4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-2-{[(2,5~dichlórtiofén-3-karbonyl)-amino]-metyl}-fenyl)-propiónová
222/B
224
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-(4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4yl)-etoxy]-2-{[(2,5-dichlór-tiofén-3-karbonyl)-amino]-metyl}-fenyl)-propiónovej (367 mg, 0,531 mmol) v CH2CI2 (20 ml) sa spracovával anizolom (2,0 ml) a potom pomocou TFA (6,0 ml). Zmes sa miešala pri teplote okolia počas 2 hodín a koncentrovala. Rezíduum sa trikrát spoločne odparilo s CCI4, sušilo vo vákuu, rozotrelo s éterom a filtrovalo kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (301 mg, 73 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,25 (s, 3H), 2,38 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 2,71 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,28 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,77 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,29 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,63 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,69 (t, 2H, J = 5,9 Hz).
MS (ES) m/e 635,1 [M+1].
Príklady 232-318
Príklady 232 - 318 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 231 a podľa štandardnej kopulačnej procedúry A a štandardných procedúr hydrolýzy C až E.
Č. | Zlúčeniny | MS (ES+) |
232 | CHj V===/^ HN G, v. /-~CH3 HjC | 481,3 |
233 | ch3 HN to | 500,3 |
222/B
225
234 | σ | x | ^ohC^~~7_ HN “Y | “4°η | 514.3 |
235 | o | Jr | ^0-C^—v HN 0^0 Λ-ch h3c | _^,OH 3 | 495.3 |
236 | Q | HN 0 k Ach, h3c 3 | OH | 475.1 | |
237 | c | CH, | HN Y | <0H | 494.3 |
238 | CHj o y-'' -s | '-θ-Ο-ν HN Y | OH O | 542.2 | |
239 | CH. □v —S | HN o\ ý-Ch h3c | ~4°H 3 | 523.3 |
222/B
226
240 | CH3 % H3C B HN <Λο )-ch3 h3c | 480.3 |
• 241 | ch3 sV^°Arv^OH ηγ·°^ν N > 0 H3c h hn | 499.2 |
242 | OH °O-R A U r7 CIH CIH | 503 |
243 | T hn ó °> Η.Λ“· CIH | 484 |
244 | JA •M H.C HN. ď | 524.4 |
245 | ch3 α ď | 586.3 |
222/B
227
246 | CH, píxjv hn U Η·%0>° H3C | 567.3 |
247 | cn3 rhXX°<^-ApH h3c'N^ hn h3c Po λ-0 h3c | 505.3 |
248 | CH3 pv^°“CX\_^oH ζ \ HN 1/ X \\ J Pch3 h3c 3 | 559.2 |
249 | ch3 0 To 0 U, h3c 3 | 483.2 |
250 | ch3 ÍX°<TP 0 p ° k, h3c 3 | 487.3 |
251 | ch, s0-o_Qa^oh HN cP | 578.3 |
222/B
228
252 | CH3 J* χ x U \ HN ° ÓO | 502.2 |
253 | ch3 f 1 CH3 hn u +G | 503.3 |
254 | 0 py~~py~~χχ^οη o | 587.2 |
255 | _o~cx4 jOC^ O °xV° o | 587.2 |
256 | 0 M r >ck ά * Br | 545/547 |
257 | H,C <O >c ° $ r Br | 545/547 |
222/B
229
258 | H3c °Σν )A ° j HhL Z chj /A Q ° F F | 535 |
259 | H1 λΟ A O A Aoh )—N Ϊ E /=\ θ% V? h,cA, | 560 |
260 | H,C AA Q T ÝOH tí | 579 |
261 | ΤΑ°^α° \^N ) OH _J HN Q /° y-CH3 HjC CIH | 484 |
262 | VC $ A z CHj | 539 |
263 | CH, cZH XHN CIH H.C >0 Z° H3C | 484 |
222/B
230
264 | ja cAX & J >r-OH o-Λ ° Ó’ | 569 |
265 | H,C sV-y:in nO hj V O A \=/ H3C CH3 | 560 |
266 | CM, ZZv f I JU ) OH kJA hn M,C 1 3 Y° H,C | 576.1 |
267 | CH, ° y-\ „ n-CA rs Ó fZjoH o A 0 y 0 H3C CH, | 558.4 |
268 | o-° Q J '-yoH o-4 ° V ZCH. HaC | 557.2 |
269 | 0 —^°H HN H,C >0 Z H,C M | 542 |
222/B
231
222/B
232
276 | θ-ο | 0 X | 539.3 | ||
4 1 | ^0' | ||||
o | |||||
278 | __. 0- θΑ | CH ιχ | ’ ---ΛΟΗ H | 539.3 | |
o | x | ||||
o | |||||
0yCH3 | OH | ||||
279 | / i—'fc IL \_/ N'to. | -^o | JM | <H | 469.3 |
X | |||||
0 | |||||
X 7°Y | ch3 | V^^OH iT | |||
280 | ιΆ | II Λ, H ^-N | 469.3 | ||
X | |||||
o | |||||
281 | cO-Xl °v__y Ν'* | XX | T VH | 488.1 | |
X | |||||
o | |||||
í \ / Il | XX | f' | Xto--^OH | ||
282 | / y—y II \_J N | -Ο^Η h3c )=° >-° h3c | 473.3 |
222/B
233
222/B
234
289 | ,_, 0- | CH, ___ CA z7 | 0 | 635.2 | |
H ~~N J | r=° $—ci | ||||
0 | |||||
nr | Oh | ||||
290 | / >—X Η \_/ Ν | —AV | H •N > | =0 | 565.2 |
J | —Cl | ||||
0 | |||||
29) | ς O-y íCC | XOC | H N Y | OH -0 | 565 |
J | \ | -Cl | |||
c | |||||
O-y / ίί | CH, _ | kOH | |||
292 | Λ ΜΝ | —AA X> | =o | 511 | |
o | |||||
/-k ο-- < )—Ρ | ,CH _ TV | 0 aoh | |||
293 | \ / ν 11 \-/ Ν-4 | -CC 0%/ | v | .0 | 517 |
( | 1 | ||||
0 | |||||
294 | O^zCH3 XXoj0J Ο5^ΝΧ | DH | 517 | ||
o |
222/8
235
222/B
236
301 | 0 u p —. _ CH- -- Jl c^o_0^XXojfY^° HN^O | 551.2770 (HRMS) |
302 | 0 _ CH, _ „ Jl \ jCv 0H CIH HN^O °1 | 504.2171 (HRMS) |
303 | JH >-°H o=4 o H,C-( CH, | 550.2 |
304 | O χΤ^ν°Η o=4 o h,c-< CH, | 554 |
305 | CH» Xk*“ Q ô Jí^)r0H °K 0 H,C-/ CH, | 557.2 |
306 | U f \-o « x„ 0=4 H,C-( CH, | 490.2 |
222/B
237
307 | HN^O °Ό | 555.2426 (HRMS) |
308 | ,-OaC..cQ O ΗΎ° Y | 571.2436 (HRMS) |
309 | o rWjQ jOX“ V=7 hn^o °O | 585.2595 (HRMS) |
310 | HN^O °O | 551.2753 (HRMS) |
311 | c-YI.bQ CIH HN^o x | 504.2144 (HRMS) |
312 | x. ďN Y o ŕd^w < J o | 563.2 |
222/B
238
313 | CH, □X ι / V-o y 0 Q-Z ° | 579.2 |
314 | CH, / \-o ť Pl o X>· | 572.2 |
315 | A· ď X í'X 'r hr | 495.2 |
316 | CH, SX „ A~N \—x iť Ä-OH fX ° x | 512.2 |
317 | s^Q ° X- Η,Ο-γΥ 0 ch3 | 506.2 |
318 | CHj pŕ-XX ΟςγΝ^Χ' HN H C 0 X >° 3 Xch )-0 CHj HjC | ’hnmr |
222/B
239 1H NMR dáta pre príklad 318: (400 MHz, CDCI3): δ 6,98 (1H, d, J = 7,9 Hz),
6,71 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,97 (1H, m), 4,86 (2H, m), 4,31 (2H, bs),
4,08 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,45 (4H, m), 3,27 (4H, m), 2,86 (4H, m), 2,55 (2H, bs),
2,18 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,16 (6H, d, J = 7,2 Hz).
Príklad 319
Kyselina {4-[2-(5-metyl-2-(4-fenyl)fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-2-(izopropylkarbamát)metyl}-propiónová
Krok A
Kyselina {4-[2-(5-metyl-2-(4-fenyl)fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-2-(izopropylkarbamát)metyl}-propiónová, terc-butylester
240
Terc-butylester kyseliny 3-[4-hydroxy-2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-fenyl]-propiónovej (258 mg, 0,763 mmol) a 2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyloxazol-4-yl)-etylester kyseliny toluén-4-sulfónovej (654 mg, 1,51 mmol) sa nechali reagovať spôsobom podľa štandardnej procedúry A. Čistenie radiálnou chromatografiou (CH2CI2/EtOAc 98/2 až 90/10) poskytlo zlúčeninu z názvu v kvantitatívnom výťažku.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,14 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 1,31 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,39 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,25 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,85 (heptet, 1H, J = 5,8 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 2,4 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,26 - 7,30 (m, 1H), 7,37 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,53 - 7,58 (m, 4H), 7,95 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
MS (ES) m/e 599,4 [M+1],
Krok B
Kyselina {4-[2-(5-metyl-2-(4-fenyl)fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-2-(izopropylkarbamát)metyl [propiónová
Roztok kyseliny {4-[2-(5-metyl-2-(4-fenyl)fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-2(izopropylkarbamát)metyl}-propiónovej (414 mg, 0,763 mmol) v CH2CI2 (10 ml) sa spracovával anizolom (1,0 ml) a potom kyselinou trifluóroctovou (TFA, 3,0 ml). Roztok sa miešal pri teplote okolia počas 2 hodín a koncentroval. Rezíduum sa dvakrát spoločne odparilo s CCI4, sušilo vo vákuu, rozotrelo s éterom a filtrovalo kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (287 mg, 69 %).
1H NMR (400 MHz, CDCb): 1,11 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,46 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,8
Hz), 4,24 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,82 (heptet, 1H, J = 6,1 Hz), 5,05 (bs, 1H), 6,66 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 8,3 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,3
Hz), 7,24 - 7,28 (m, 1H), 7,35 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,51 - 7,56 (m, 4H), 7,98 (d,
222/B
241
2Η, J = 8,3 Hz).
MS (ES) m/e 543,1 [M+1],
Príklad 320
Kyselina 3-{2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-[2-(5-metyl-2-morfolín-4-yltiazol-4-yl)etoxy]-fenyl} propiónová
Krok A
Kyselina 3-{2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-[2-(5-metyl-2-morfolín-4-yltiazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}propiónová, terc-butylester
Terc-butylester kyseliny 3-[4-hydroxy-2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-fenyl]-propiónovej (272 mg, 0,806 mmol) a 2-(5-metyl-2-morfolín-4-yltiazol-4-yl)-etylester kyseliny toluén-4-sulfónovej (522 mg, 1,36 mmol) sa nechali reagovať spôsobom podľa štandardnej procedúry A. Čistenie použitím radiálnej chromatografie (CH2CI2/EtOAc 98 : 2 až 75 : 25) poskytlo zlúčeninu
242 z názvu vo forme bielej pevnej látky (387 mg, 98 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,14 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 1,32 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 2,39 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,28 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,70 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,25 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,83 (heptet, 1H, J = 4,9 Hz), 6,66 (dd, 1H, J = 2,4, 8,3 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
MS (ES) m/e 548,3 [M+1],
Krok B
Kyselina 3-{2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-[2-(5-metyl-2-morfolín-4-yltiazol-4-yl)etoxy]-fenyl Jpropiónová
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-{2-(izopropoxykarbony!amino-metyl)4-[2-(5-metyl-2-morfolín-4-yl-tíazol-4-yl)-etoxy]-fenyl}propiónovej (387 mg, 0,706 mmol) v CH2CI2 (10 ml) sa spracovával anizolom (1 ml) a potom TFA (3 ml). Roztok sa miešal pri teplote okolia počas 2 hodín a koncentroval. Rezíduum sa dvakrát odparilo súčasne s CCI4, sušilo vo vákuu, rozotrelo s éterom a filtrovalo kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (236 mg, 60 %), izolovanej ako soľ kyseliny trifluóroctovej.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,12 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 2,16 (s, 3H), 2,47 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,35 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,70 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,23 (d, 2H, J = 5,4 Hz),
4,82 (heptet, 1H, J = 6,1 Hz), 5,07 (bs, 1H), 6,63 (dd, 1H, J = 2,7, 8,6 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
MS (ES) m/e 492,1 [M+1],
Príklad 321
Kyselina 3-(2-(2-izopropoxykarbonyl-etyl)-4-{2-[5-metyl-2-(6-fenoxy-pyridín-3yl)-oxazol-4-yl]etoxy}-fenyl)-propiónová
222/B
243
Krok A
Kyselina 3-(2-(2-izopropoxykarbonyl-etyl)-4-{2-[5-metyl-2-(6-chlór-pyridín-3yl)oxazol-4-yl]etoxy}-fenyl)-propiónová, terc-butylester
2-[2-(6-chlór-pyridín-3-yl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etylester tosylátu kyseliny toluén-4-sulfónovej (290 mg, 0,74 mmol) a terc-butylester kyseliny 3-[4hydroxy-2-(2-izopropoxykarbonyl-etyl)-fenyl]-propiónovej (274 mg, 0,81 mmol) sa premenili na zlúčeninu z názvu (183 mg, 44 %) spôsobom podľa štandardnej procedúry A.
MS (ESI) m/z 559 (M+H)+.
Krok B
Kyselina 3-(2-(2-izopropoxykarbonyl-etyl)-4-{2-[5-metyl-2-(6-fenoxy-pyridín-3yl)-oxazol-4-yl]etoxy}-fenyl)-propiónová
244
Do suspenzie NaH (20 mg, 0,48 mmol) v DMF (10 ml) sa pri teplote okolia pridal fenol (45 mg, 0,48 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 60 °C počas 20 minút a pridal sa terc-butylester kyseliny 3-(2-(2-izopropoxykarbonyl-etyl)-4{2-[5-metyl-2-(6-chlór-pyridín-3-yl)oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónovej (180 mg, 0,32 mmol). Vzniknutá zmes sa miešala pri teplote 60 °C cez noc, ochladila, zriedila EtOAc a premývala vodou/soľným roztokom (4x). Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc 3/1 až 1/1) kvôli získaniu medziproduktového esteru vo forme oleja (60 mg, 30 %). Zlúčenina z názvu sa vytvorila použitím štandardnej procedúry hydrolýzy C.
MS (ESI) m/z 560 (M+H)+.
1H NMR (CDCI3, 250 MHz): δ 1,25 (d, J = 0,5 Hz, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,96 (m, 4H), 4,38 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 5,00 (m, 2H), 6,82 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 8,28 (m, 1H), 8,80 (m, 1H).
Príklad 322
Kyselina 3-[4-[2-(3-bifenyl-4-yl-5-metyl-pyrazol-1-yl)-etoxy]-2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-fenyl]-propiónová
OH
Zlúčenina z názvu sa pripravila z terc-butylesteru kyseliny 3-[4-hydroxy2-(izopropoxykarbonyl-amino-metyl)-fenyl]-propiónovej (príprava 16) a 2-(3bifenyl-4-yl-5-metyl-pyrazol-1-yl)-etanolu (príprava 11) použitím štandardnej
245 kopulačnej procedúry B nasledovanej štandardou procedúrou hydrolýzy C.
MS (ES) m/e 542 (M+1)+.
Nasledujúce príklady 323 až 333 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 322.
Príklad 323
Kyselina 3-{2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-[2-(5-metyl-3-fenyl-pyrazol-1yl)-etoxy]-fenylj propiónová o
HRMS vypočítané pre C26H32N3O5: m/z 466,2342. Nájdené: 466, 2331.
Príklad 324
Kyselina 3-(4-[2-(3-bifenyl-4-yl-5-metyl-pyrazol-1 -yl)-etoxy]-2-{ [(pyridín-2karbonyl)aminoj-metylj-fenyl)-propiónová, trifluóracetát o
HRMS vypočítané pre C28H30N4O4: m/z 486,2267. Nájdené: 486, 2233.
246
Príklad 325
Kyselina 3-[4-[2-(5-bifenyl-4-yl-3-metyl-pyrazol-1-yl)-etoxy]-2-(izopropoxy karbonylaminometyl)-fenyl]-propiónová
HRMS vypočítané pre C32H36N3O5: m/z 542,2655. Nájdené: 542, 2678.
Príklad 326
Kyselina 3-[4-{2-[3-(4-bróm-fenyl)-5-metyl-pyrazol-1-yl]-etoxy}-2-(izopropoxy karbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová, terc-butylester
HRMS vypočítané pre 03οΗ39ΒγΝ305: m/z 600,2073. Nájdené: 600, 2064.
247
Príklad 327
Kyselina 3-[4-{2-[3-(4-bróm-fenyl)-5-metyl-pyrazol-1-yl]-etoxy}-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
HRMS vypočítané pre C26H3 BrN3O5: m/z 544,1447. Nájdené: 544, 1456.
Príklad 328
Kyselina 3-(4-[2-(5-metyl-3-naftalén-2-yl-pyrazol-1-yl]-etoxy}-2-{[(pyridín-2karbonyl)-amino]-metyl}-fenyl)-propiónová, hydrochlorid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví použitím štandardnej procedúry hydrolýzy D.
HRMS vypočítané pre C32H3, ’ .'4O4: m/z 535,2345. Nájdené: 535, 2343.
248
Príklad 329
Kyselina 3-{2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-[2-(5-metyl-3-naftalén-2-yl pyrazol-1-yl)-etoxy]-fenyl}-propiónová
HRMS vypočítané pre C30H34N3O5: m/z 516,2498. Nájdené: 516, 2485.
Príklad 330
Kyselina 3-{2-(izopropoxykarbonylamino~metyl)-4-[2-(5-metyl-3-naftalén-1-yl pyrazo!-1-yl)-etoxy]-fenyl}-propiónová
HRMS vypočítané pre C30H34N3O5: m/z 516,2498. Nájdené: 516, 2529.
Príklad 331
Kyselina 3-{2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-[2-(5-metyl-2-naftalén-2-yl oxazol-4-yl)-etoxy]-fenyl)-propiónová
249
HRMS vypočítané pre C30H33N2O6: m/z 517,2339. Nájdené: 517, 2328.
Príklad 332
Kyselina 3-{4-[2-(3-bifenyl-4-yl-5-metyl-pyrazol-1-yl)-etoxy]-2-[(izopropoxy karbonyl-metyl-amino)-metyl]-fenyl}-propiónová
HRMS vypočítané pre C33H38N3O5: m/z 556,2811. Nájdené: 556, 2819.
Príklad 333
Kyselina 3-{4-{2-[3-(4-bróm-fenyl)-5-metyl-pyrazol-1-yl]-etoxy}-2-[(izopropoxy karbonyl-metyl-amino)-metyl]-fenyl}-propiónová
250
HRMS vypočítané pre C27H33BrN3O5: m/z 558,1604. Nájdené: 558,1608.
Príklad 334
Kyselina 3-{2-(izopropoxykarbonyl-aminometyl)-4-[2-(1-metyl-4-fenyl-1Himidazol-2-yl)-etoxy]-fenyl}-propiónová
Zlúčenina z názvu sa pripravila z terc-butylesteru kyseliny 3-[4-hydroxy2-(izopropoxykarbonyl-amino-metyl)-fenyl]-propiónovej (príprava 16) a 2-(1metyl-4-fenyl-1H-imidazol-2-yl)-etanolu (J. Med. Chem., 7, 1998, 41 (25), 5037 5054) použitím štandardnej kopulačnej procedúry B nasledovanej štandardnou procedúrou hydrolýza D, čím sa získa šedobiela kryštalická pevná látka.
HRMS vypočítané pre C26H31N3O5: m/z 466,2342. Nájdené: 466,2355.
251
Modifikácie arylového kruhu zadnej časti
Príklad 335
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-bróm-fenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxykarbonyi-amino-metyl)-fenylj-propiónová, terc-butylester
2-[2-(4-bróm-fenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etylester kyseliny toluén-4sulfónovej (5,06 g, 11,6 mmol) a terc-butylester kyseliny 3-[4-hydroxy-2(izopropoxykarbonyl-amino-metyl)-fenylj-propiónovej (3,01 g, 8,92 mmol) sa kopulovali použitím štandardnej procedúry A kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (3,41 g, 64 %).
MS (ES) m/z 601, 603 (M+H).
Nasledujúce príklady 336 až 337 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 335.
Príklad 336
Kyselina 3-[4-{2-[2-(3-bróm-fenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová, terc-butylester
252
MS (ES) m/z 601, 603 (M+H).
Príklad 337
Kyselina 3-{2-[2-(2-bróm-fenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxy karbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová, terc-butylester
Príklad 338
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-pyridín-3-yl fenyl)oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
222/B
253
Suzuki kopulácia použitím kyselín arylboritých:
Zmes terc-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-bróm-fenyl)-5-metyl-oxazol4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónovej (450 mg, 0,75 mmol), kyseliny 3-pyridínboritej (120 mg, 0,97 mmol), trifenylfosfínu (6 mg, 0,024 mmol), 2M vodného uhličitanu sodného (3 ml) v n-propanole (15 ml) sa čistila pomocou dusíka počas 5 minút. Pridal sa octan paládnatý (2 mg, 0,008 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku pod vrstvou dusíka počas 4 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala a potom sa rozdelila medzi vodu/EtOAc. Organická vrstva sa sušila (MgSO4) a koncentrovala na surový produkt (290 mg). Tento materiál sa čistil silikagélovou kolónovou chromatografiou kvôli získaniu terc-butylesteru kyseliny 3-(2(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-pyridín-3-yl-fenyl)-oxazol4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónovej, ktorý sa získal vo forme bielej pevnej látky (230 mg, 51 %).
1H NMR (CDCI3): δ 1,25 (d, 6H), 1,42 (s, 9H), 2,42 (s, 3H), 2,51 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,36 (d, 2H), 4,96 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 8,00 (dt, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,65 (dd, 1H), 8,94 (s, 1H).
MS (EI+) m/z 600 (M+H).
Tento ester (225 mg, 0,375 mmol) sa rozpustil v THF (15 mol) a spracovával 1N HCl (1 ml). Zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 7 hodín, ochladila a koncentrovala. Rezíduum sa azeotropovalo dvakrát acetonitrilom a sušilo vo vákuovej peci kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, izolovanej vo forme HCl soli (140 mg, 64 %).
1H NMR (DMSO-dg): δ 1,15 (d, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,17 (prekryté t a d, 4H), 4,75 (q, 1H), 6,77 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H), 7,55 (t, 1H), 8,02 (m, 4H), 8,73 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,25 (s, 1H).
MS [EI+] m/z 544 (M+H).
222/B
254
Nasledujúce príklady 339 až 367 sa pripravia postupom podľí procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 338.
Príklad 339
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-pyridín-3 ylfenyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)propiónová ho
MS (ES) m/z 544 (M+1).
Príklad 340
Kyselina 3-{2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-pyridín-4-yl fenyl)oxazol-4-yl]etoxyjfenyl)propiónová ho
222/B
255
MS (ES) m/z 544 (M+1).
Príklad 341
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-{2-[5-metyl-2-(3-pyridín-3 ylfenyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)propiónová
MS (ES) m/z 544 (M+1).
Príklad 342
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-{2-[5-metyl-2-(3-pyridín-4 ylfenyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)propiónová '!
MS (ES) m/z 544 (M+1).
222/B
256
Príklad 343
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4'-fluórbifenyl-4-yl)-5-metyloxazol-4-yl]etoxy}-2 (izopropoxykarbonylaminometyl)fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 559 (M+1).
Príklad 344
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4'-trifluór metylbifenyl-4-yl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)propiónová
MS (ES) m/z 609 (M+1).
222/B
257
Príklad 345
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-{2-[5-metyl-2-(2'-trifluór metylbifenyl-4-yl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)propiónová
MS (ES) m/z 609 (M+1).
Príklad 346
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-{2-[2-(4'-metoxybifenyl-4-yl)
5-metyloxazol-4-yl]etoxy}fenyl)propiónová
MS (ES) m/z 571 (M+1).
Príklad 347
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-{2-[2-(3'-metoxybifenyl-4-yl)
5-metyloxazol-4-yl]etoxy}fenyl)propiónová
222/B
258
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,16 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,17 (m, 4H), 4,77 (m, 1H), 6,74 - 7,55 (m, 7H), 7,83 (d, 2H), 7,99 (d, 2H).
Príklad 348
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4'-fluórbifenyl-3-yl)-5-metyloxazol-4-yl]etoxy}-2(izopropoxykarbonylaminometyl)fenyl]propiónová
MS (ES) m/z 559 (M+1).
222/B
259
Príklad 349
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4'-fluórbifenyl-3-yl)-5-metyloxazol-4-yl]etoxy}-2(izopropoxykarbonylaminometyl)fenyl]propiónová
MS (ES) m/z 546 (M+1).
Príklad 350
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)propiónová
1H NMR (DMSO-ds): δ 1,15 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 4,17 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,53 (m, 1H),
7,66 (m, 1H), 7,83 - 8,05 (m, 5H), 8,20 (s, 1H).
222/B
260
Príklad 351
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-{2-[5-metyl-2-(3'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)propiónová
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,14 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,16 (m, 4H), 4,74 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,47 - 8,20 (m, 8H).
Príklad 352
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-{2-[5-metyl-2-(2'-trifluórmetylbifenyl-3-yl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)propiónová
222/B
261 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,13 (d, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,44 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 4,15 (m, 4H), 4,74 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,40 - 8,00 (m, 8H).
Príklad 353
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-{2-[2-(3'-metoxybifenyl-3-yl)5-metyloxazol-4-yl]etoxy}fenyl)propiónová
Y
MS (ES) m/z 573 (M+1).
Príklad 354
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-{2-[2-(2'-metoxybifenyl-3-yl)5-metyloxazol-4-yl]etoxy}fenyl)propiónová
222/B
262 1H NMR (DMSO-d5): δ 1,13 (d, 6H), 2,40 (s, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,16 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 7,07 (m, 2H),
7,16 (d, 1H), 7,32 - 8,05 (m, 6H).
Príklad 355
Kyselina 3-[4-{2-[2-(3'-fluórbifenyl-4-yl)-5-metyloxazol-4-yl]etoxy}-2(izopropoxykarbonylaminometyl)fenyl]propiónová
MS (ES) m/z 559 (M+1).
Príklad 356
Kyselina 3-{2-[2-(2'-fluór-bifenyl-4-yl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-fenyl]propiónová
222/B
263 1H NMR (CDCI3): δ 1,25 (d, 6Η), 2,41 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,38 (br d, 2H), 4,96 (m, 1H), 5,03 (br s, 1H), 6,78 (dd, 1H),
6,84 (d, 1H), 7,19 - 7,55 (m, 6H), 7,65 (dd, 2H), 8,06 (dd, 2H).
Príklad 357
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-{2-[5-metyl-2-(3'-trifluórmetylbifenyl-4-yl)oxazol-4-yl]etoxy)fenyl)propiónová
MS (ES) m/z 561 (M+1).
Príklad 358
Kyselina 3-[4-[2-(2-bifenyl-2-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]propiónová
222/B
264
MS (ES) m/z 543,2 (M+1)+.
Príklad 359
Kyselina 4'-(4-{2-[4-(2-karboxy-etyl)-3-(izopropoxykarbonylamino-metyl)fenoxy]-etyl} -5-metyl-oxazol-2-yl)-bifenyl-3-karboxylová
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví po kroku dodatočnej hydrolýzy použitím štandardnej procedúry E.
MS (ES) m/z 587,3 (M+1)+.
Príklad 360
Kyselina 4'-(4-{2-[4-(2-karboxy-etyl)-3-(izopropoxykarbonylamino-metyl)fenoxyj-etyl J -5-metyl-oxazol-2-yl)-bifenyl-4-karboxylová
222/B
265
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví po kroku dodatočnej hydrolýzy použitím štandardnej procedúry E.
MS (ES) m/z 587,2 (M+1)+.
Príklad 361
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-3-(4-pyridín-4-ylfenyl)-pyrazol-1 -yl]-etoxy}fenyl)-propiónová, hydrochlorid
Cl
HRMS vypočítané pre C31H35N4O5: m/z 543,2607. Nájdené: 543,2614.
Príklad 362
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-3-(4-pyridín-3-ylfenyl)-pyrazol-1-yl]-etoxy[fenyl)-propiónová, hydrochlorid ci
H
I
222/B
266
HRMS vypočítané pre Ο31Η35Ν4Ο5: m/z 543,2607. Nájdené: 543,2612.
Príklad 363
Kyselina 3-[4-{2-[3-(4'-fluór-bifenyl-4-yl)-5-metyl-pyrazol-1-yl]-etoxy}-2 (izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenylj-propiónová
HRMS vypočítané pre C28H35FN3O5: m/z 560,2561. Nájdené: 560,2575.
Príklad 364
Kyselina 3-[4-{2-[3-(4'-metoxy-bifenyl-4-yl)-5-metyl-pyrazol-1-yl]-etoxy}-2 (izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenylj-propiónová
HRMS vypočítané pre C33H38N3O6: m/z 572,2761. Nájdené: 572,2752.
222/B
267
Príklad 365
Kyselina 3-[4-{2-[3-(3'-metoxy-bifenyl-4-yl)-5-metyl-pyrazol-1-yl]-etoxy}-2(izopropoxykarbonylamino-metyl)fenyl]-propiónová
HRMS vypočítané pre C33H38N3O6: m/z 572,2761. Nájdené: 572,2776.
Príklad 366
Kyselina 3-[4-{2-[3-(2'-fluór-bifenyl-4-yl)-5-metyl-pyrazol-1-yl]-etoxy}-2(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenylj-propiónová
HRMS vypočítané pre C32H35FN4O5: m/z 560,2561. Nájdené: 560,2540.
Príklad 367
Kyselina 3-[4-{2-[3-(2'-metyl-bifenyl-4-yl)-5-metyl-pyrazol-1-yl]-etoxy}-2(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenylj-propiónová
222-B
268
HRMS vypočítané pre C33H38N3O5: m/z 556,2811. Nájdené: 556,2802.
Príklad 368
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-pyrazín-2-yl fenyl)oxazol-4-yI]-etoxy}fenyl)-propiónová
Krok A
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-[4-(4,4,5,5 tetrametyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-fenyl]-oxazol-4-yl}-etoxy)-fenyl]-propiónová
222/B
269
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-brómfenyl)-5-metyl-oxazol4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónovej (4,00 g, 6,65 mmol) v DMSO (50 ml) sa spracovával bis(pinakolato)diboritanom (2,20 g, 8,64 mmol) a octanom draselným (1,96 g, 19,95 mmol). Roztok sa čistil pomocou dusíka 10 minút, pridal sa Pd(dppf)CI2 (980 mg, 1,20 mmol, 1 : 1 komplex s CH2CI2) a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 80 °C počas 4 hodín. Zmes sa rozdelila medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala. Čistenie silikagélovou chromatografiou (9 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme žltého oleja (2,81 g).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,25 (d, 6H), 1,26 (s, 9H), 1,37 (s, 12H), 2,40 (s, 3H), 2,51 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,97 (br m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,99 (d, 2H).
MS (EI+) 649 (M+H).
Krok B
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-pyrazín-2-ylfenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy)-fenyl)-propiónová
Suzuki kopulácia použitím hatogénarylových zlúčenín:
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-fenyl]-oxazol-4-yl}-etoxy)-fenyl]propiónová (500 g, 0,771 mmol), CsF (258 g, 1,69 mmol), PdCI2 (dppf) (0,057 g, 0,07 mmol) a 2-chlórpyrazín (0,0971 g, 0,85 mmol) sa pridali do trojhrdlovej fľaše a rozpustili v bezvodom dioxáne (25 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 100 °C pod prúdom N2 počas asi 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (200 ml) a premývala nasýteným NaCl (100 ml) a vodou (100 ml). Organická vrstva sa filtrovala cez Celit, sušila (Na2SO4), filtrovala a koncentrovala. Surový produkt (1,2 g), sa čistil radiálnou chromatografiou (10 32 222/B % EtOAc/hexán) kvôli získaniu medziproduktového esteru (0,312 g).
MS (ES) m/z 601 (M+H)+.
Ester sa rozpustil v zmesi 4M HCI/dioxán (10 ml). Zmes sa miešala pod N2 počas 16 hodín a koncentrovala kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (305 mg, 72 %).
MS (ES) m/z 545 (M+H)+.
Analýza:
Vypočítané: C 66,16 % H 5,92 % N 10,29 %
Nájdené: C 65,97 % H 6,07 % N 10,45 %.
Nasledujúce príklady 369 až 382 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 368.
Príklad 369
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-pyridín-2ylfenyl)oxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)-propiónová
HO
MS (ES) m/z 544 (M+1).
Príklad 370
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-(2-[5-metyl-2-[4-(5-metylpyridín-2-yl)fenyl]oxazol-4-yl}etoxy)fenyl]-propiónová
222/B
271
MS (ES) m/z 558 (M+1).
Príklad 371
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(3-metyl pyridín-2-yl)fenyl]oxazol-4-yl}etoxy)fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 558 (M+1).
Príklad 372
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(6-metyl pyridín-2-yl)fenyl]oxazol-4-yl}etoxy)fenyl]-propiónová
222/B
272
MS (ES) m/z 492 (M+1).
Príklad 373
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(4-metyl pyridín-2-yl)fenyl]oxazol-4-yl}etoxy)fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 558 (M+1).
Príklad 374
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(4-trifluór· metylpyridín-2-yl)fenyl]oxazol-4-yljetoxy)fenyl]-propiónová
222/B
273
V
MS (ES) m/z 612 (M+1).
Príklad 375
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(5-trifluór metylpyridín-2-yl)fenyl]oxazol-4-yl}etoxy)fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 612 (M+1).
Príklad 376
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-(2-{2-[4-(6-metoxy-pyridín-3 yl)fenyl]-5-metyloxazol-4-yl}etoxy)fenyl]-propiónová
222/B
274
MS (ES) m/z 574 (M+1).
Príklad 377
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-(2-{2-[4-(6-metoxy-pyridín-2 yl)fenyl]-5-metyloxazol-4-yl}etoxy)fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 574 (M+1).
Príklad 378
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-chinolín-4 ylfenyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 594 (M+1).
222/B
275
Príklad 379
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-pyrazín-2 ylfenyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 545 (M+1).
Príklad 380
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-(2-{2-[4-(4-metoxy-pyridín-2 yl)fenyl]-5-metyloxazol-4-yl}etoxy)fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 574 (M+1).
222/B
276
Príklad 381
Kyselina 3-[4-(2-{2-[4-(5-kyanopyridín-2-yl)fenyl]-5-metyloxazol-4-yl}etoxy)-2 (izopropoxykarbonylaminometyl)fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 569 (M+1).
Príklad 382
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-pyrimidín-2 yl-fenyl)oxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)-propiónová
Y
OyO HN. | |||
O Ί | /=\ N=\ Λητχ | ||
ΗΟ+- | Υν | ||
MS (ES) m/z 545 (M+H)+. Analýza: Vypočítané: C 66,16 % | H 5,92 % | N 10,29 % | |
Nájdené: | C 65,87 % | H 6,17 % | N 10,53 %. |
222/B
277
Príklad 383
Kyselina 3-[4-(2-{2-[4-(4-fluórfenylamino)-fenyl]-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-2(izopropoxykarbonylaminometyl)-fenyl]-propiónová
OH
HN
Terc-butylester kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-bróm-fenyl)-5-metoxy-oxazol-4-yl]etoxy}-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-propiónovej (0,10 g, 0,17 mmol) sa rozpustil v DME (5 ml) v prístroji s uzatvorenou rúrkou. N2 sa prebublával roztokom a pridali sa 4-fluóranilín (24 mg, 0,20 mmol), 2-(di-terc-butylfosfino)bifenyl (20 mg), Pd2(dba)3 (10 mg) a K3PO4 (50 mg, 0,24 mmol). Rúrka sa pevne uzatvorila a zahrievala na teplotu 100 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, zriedila EtOAc a premývala vodou. Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc 2/1 až 1/1). Použitím štandardnej procedúry hydrolýzy C sa tento materiál premenil na zlúčeninu z názvu vo forme oleja (25 mg).
MS (ESI) m/z 594 (M+H)+.
Nasledujúce príklady 384 až 387 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 383.
222/B
278
Príklad 384
Kyselina 3-[4-(2-{2-[4-(4-kyano-fenylamino)-fenyl]-5-metyl-oxazol-4-yl}-etoxy} 2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 583 (M+1).
Príklad 385
Kyselina 3-[4-(2-{ 2-(4-(3,5-difluór-fenylamino)-fenyl]-5-metyl-oxazol-4-yl} etoxy)-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 594 (M+1).
222/B
279
Príklad 386
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-p-tolylamino fenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 572 (M+1).
Príklad 387
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-(2-!2-[4-(4-metoxy fenylamino)-fenyl]-5-metyl-oxazol-4~yl}-etoxy)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 588 (M+1).
222/B
280
Príklad 390
Kyselina 3-[4-(2-{2-[3-benzylamino-fenyl]-5-metyl-oxazol-4-y}-etoxy)-2(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
o
OH
O
Terc-butylester kyseliny 3-[4-{2-[2-(3-bróm-fenyl)-5-metoxy-oxazol-4-yljetoxy}-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-propiónovej (0,10 g, 0,17 mmol) sa rozpustil v toluéne (5 ml) v prístroji s uzatvorenou rúrkou. N2 sa prebublával roztokom a pridali sa benzylamin (46 μΙ, 0,42 mmol), 2-(dicyklohexylfosfino)bifenyl (12 mg), Pd2(dba)3 (16 mg) a t-BuONa (23 mg, 0,24 mmol). Rúrka sa pevne uzatvorila a zahrievala na teplotu 100 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, zriedila EtOAc a premývala vodou. Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc 2/1 až 1/1). Použitím štandardnej procedúry hydrolýzy C sa tento materiál premenil na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu; zlúčenina z názvu sa izolovala vo forme HCI soli spracovaním 1 M HCI v étere (15 mg).
MS (ES) m/z 572 (M+H).
222/B
281
Príklad 391
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-dietylamino-fenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
HO
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví postupom, ktorý je v zásade podobný procedúre, ktorá bola opísaná v príklade 390 s tou výnimkou, že reakcia sa vykonáva v DME pri teplote 80 °C.
MS (ES) m/z 538,2 (M+H)+.
Príklad 392
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-morfolín-4ylfenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
OH
222/B
282
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-bróm-fenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónovej (60 mg, 0,100 mmol) v toluéne (3,0 ml) v prístroji s uzatvorenou rúrkou sa pod prúdom N2 spracovával Pd(OAc)2 (5 mg), 2-(di-terc-butylfosfino)bifenylom (10 mg), morfolínom (17 mg, 0,20 mmol) a terc-butoxidom sodným (19 mg, 0,200 mmol). Rúrka sa pevne uzatvorila a zahrievala na teplotu 105 °C počas 14 hodín. Zmes sa ochladila a čistila priamo silikagélovou chromatografiou (30 - 50 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu medziproduktového esteru. Ester sa rozpustil v TFA (1,0 ml)/CH2CI2 (1,5 ml)/H20 (0,1 ml), miešal 14 hodín a koncentroval. Rezíduum sa čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc/HOAc, 5/5/0,02) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (36 mg, 65 %).
MS (ESI) m/z 552,3 (M+H)+.
Nasledujúce príklady 393 až 395 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 392.
Príklad 393
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(3-morfolín-4-ylfenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
HO
MS (ESI) m/z 552,2 (M+H)+.
222/B
283
Príklad 394
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-piperidín-1 yl-fenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
MS (ESI) m/z 550,3 (M+H)+.
Príklad 395
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(3-piperidín-1 yl-fenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
MS (ESI) m/z 550,3 (M+H) .
222/B
284
Príklad 396
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(morfolín-4ylamino)-fenyl]-oxazol-4-yl}-etoxy)-fenyl]-propiónová
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-bróm-fenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónovej (120 mg, 0,200 mmol) v toluéne (2,0 ml) v uzatvorenej rúrke pod prúdom N2 sa spracovával Pd(dba)3 (10 mg), 2-(di-terc-butylfosfino)bifenylom (10 mg), Naminomorfolínom (29 mg, 0,28 mmol) a terc-butoxidom sodným (38 mg, 0,40 mmol). Rúrka sa pevne uzatvorila a zahrievala na teplotu 100 °C počas 60 minút. Zmes sa ochladila a čistila silikagélovou chromatografiou (5-10 % MeOH/EtOAc) kvôli priamemu získaniu zlúčeniny z názvu (22 mg, 21 %).
MS (ESI) m/z 567,3 (M+H)+.
Príklad 397
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-fenoxyfenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
222/B
285
Zmes terc-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-bróm-fenyl)-5-metyl-oxazol4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-fenyl]-propiónovej (0,44 mmol, 0,24 g) fenolu (0,53 mmol, 0,050 g), K3PO4 (0,88 mmol, 0,19 g), 2-(di-tercbutylfosfino) bifenylu (0,066 mmol, 0,020 g) a Pd(OAc)2 (0,044 mmol, 0,010 g) v toluéne (7 ml) sa zbavovala plynov vo vákuu a opätovne plnila dusíkom (3x) a zahrievala na teplotu 110 °C počas 18 hodín. Pridali sa dodatočné Pd(OAc)2 (10 mg) a 2-(di-terc-butylfosfino)bifenyl (20 mg), aby sa zaistilo úplné skončenie reakcie a zmes sa zahrievala 5 hodín. Po ochladení sa zmes vložila priamo na silikagélovú kolónu a vymývala zmesou 30 % - 50 % EtOAc/hexán kvôli získaniu terc-butylesteru kyseliny 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2[5-metyl-2-(4-fenoxy-fenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónovej (0,11 g). Tercbutylester (0,18 mmol, 0,11 g) sa rozpustil v CH2CI2 (3 ml) a pridala sa zmes 90 % TFA/voda (5 ml). Zmes sa miešala počas 3 hodín a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou chromatografiou (50 % etylacetát/hexán) kvôli získaniu oleja. Roztieranie s Et2O poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme bielej pevnej látky (90 mg, 90 %).
1H NMR (250 MHz, CDCI3) : 8,11 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,56 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,37 - 7,20 (m, 6H), 7,0 - 6,93 (m, 2H), 5,11 (heptet, 1H, J = 6,3 Hz), 4,53 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 4,38 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,12 (q, 4H, J = 7,3 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,54 (s, 3H), 1,41 (d, 6H, J = 6,3 Hz).
Nasledujúce príklady 398 až 405 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príkladoch 396 a
397
222/B
286
Príklad 398
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(3-fenoxy fenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
MS (ESI) m/z 559,2 (M+H)+.
Príklad 399
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(2-fenoxy fenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
Y
MS (ESI) m/z 559 (M+H) . Analýza pre C32H34N2O7: Vypočítané: C 68,8 % H 6,1 %
Nájdené: C 67,9 % H 6,2 %
N 5,0 %
N 5,3 %
222/B
287
Príklad 400
Kyselina 3-[4-(2-{2-[4-(4-kyano-fenoxy)-fenyl]-5-metyloxazol-4-yl}-etoxy)-2 (izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 584.
Príklad 401
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(4-trifluór metylfenoxy)-fenyl]-oxazol-4-yl}-etoxy)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 627 (M+1).
222/B
288
Príklad 402
Kyselina 3-[4-(2-{2-[4-(4-fluór-fenoxy)-fenyl]-5-metyloxazol-4-y}-etoxy)-2 (izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 577 (M+1).
Príklad 403
Kyselina 3-[4-(2-{2-[4-(3,4-difluór-fenoxy)-fenyl]-5-metyloxazol-4-yl}-etoxy)-2 (izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 595 (M+1).
222/B
289
Príklad 404
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-m-tolyloxy fenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 573 (M+1).
Príklad 405
Kyselina 3-[4-(2-{2-[4-(4-acetyl-fenoxy)-fenyl]-5-metyloxazol-4-yl}-etoxy)-2 (izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 601 (M+1)
222/B
290
Príklad 406
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-hydroxy-fenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová, terc-butylester
Spôsobom podľa procedúry opísanej v Organic Synthesis, zv. V, str. 918, sa roztok terc-butylesteru kyseliny 3-[2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)4-(2-{5-metyl-2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-fenyl]-oxazol-4yl}-etoxy)-fenyl]-propiónovej (1,4 g, 2,16 mmol, príklad 368, krok A) v THF (8 ml) spracovával ľadovou kyselinou octovou (194 mg, 3,24 mmol) pri teplote 0 °C. Roztok 30 % H2O2 vo vode (4,75 ml) sa zriedil pomocou H2O (1 ml) a pridal do reakčnej zmesi. Zmes sa zahriala na teplotu okolia a spracovávala 1 M vodným roztokom Na2S2O3 (50 ml). THF sa odstránil vo vákuu a vodná fáza sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premývala 1 M Na2S2O3 (2 x 50 ml), sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala na olej (1,21 g). Čistenie silikagélovou chromatografiou (1 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo zlúčeninu z názvu vo forme bielej pevnej látky (1,10 g, 95 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,15 (d, 6H), 1,19 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 2,39 (t, 2H),
2,75 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,28 (d, 2H), 4,85 (m, 1H), 5,01 (br d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,74 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 7,70 (d, 2H).
MS (EI+) 539 (M+H).
222/B
291
Príklad 407
Kyselina 3-[4-{2-[2-(3-hydroxy-fenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová, terc-butylester
HN
OH
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví postupom, ktorý je v zásade podobný procedúre, ktorá bola opísaná v príklade 406.
MS (EI+) 539 (M+H).
Nasledujúce príklady 408 až 409 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 406 a zodpovedajúce karboxylové kyseliny sa získajú štandardnou procedúrou hydrolýzy C.
Príklad 408
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-hydroxyfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
HO
222/B
292
MS (ES) m/z 483 (M+1).
Príklad 409
Kyselina 3-[4-{2-[2-(3-hydroxyfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 483 (M+1).
Príklad 410
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-[2-[2-(4-izopropoxy-fenyl)-5metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-hydroxy-fenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy} -2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónovej (300
222/B
293 mg, 0,557 mmol, príklad 406) v etanole (20 ml) sa spracovával 2-jódpropánom (473 mg, 2,78 mmol) a K2CO3 (231 mg, 1,67 mmol) a zahrieval sa na teplotu spätného toku cez noc. Reakčná zmes sa ochladila a koncentrovala. Rezíduum sa zriedilo H2O a etylacetátom. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (2 x). Spojené organické vrstvy sa sušili (MgSO4), filtrovali a koncentrovali kvôli získaniu oleja. Čistenie silikagélovou chromatografiou (3 : 1 hexán : etylacetát) poskytlo terc-butylester kyseliny 3-(2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-{2-[2-(4-izopropoxy-fenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)propiónovej vo forme žltého oleja (210 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,28 (d, 6H), 1,40 (d, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 2,53 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,39 (d, 2H), 4,66 (m, 1H), 5,00 (br m, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,95 (d, 2H).
MS (ES) 581 (M+H).
Tento ester sa premenil na zlúčeninu z názvu spôsobom podľa štandardnej procedúry C; biela pevná látka (134 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,15 (d, 6H), 1,29 (d, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,26 (d, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,99 (br s, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,90 (d, 2H).
MS (ES) m/z 525 (M+H).
Nasledujúce príklady 411 až 422 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 410.
Príklad 411
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-propoxyfenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
222/B
294
HO
O
MS (ES) m/z 525 (M+1).
Príklad 412
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-etoxyfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxy karbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
HN
HO
MS (ES) m/z 511 (M+1).
Príklad 413
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-5 metyloxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 497 (M+1).
222/B
295
Príklad 414
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[2-(3-metoxyfenyl)-5 metyloxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 497 (M+1).
Príklad 415
Kyselina 3-[4-{2-[2-(3-etoxyfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxy karbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 511 (M+1).
Príklad 416
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[2-(3-izopropoxyfenyl)-5 metyloxazol-4-yl]-etoxy)-fenyl)-propiónová
222/B
296
MS (ES) m/z 525 (M+1).
Príklad 417
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(3-propoxy fenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 525 (M+1).
Príklad 418
Kyselina 3-[4-{2-[2-(3-butoxyfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxy karbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
Ύ
MS (ES) m/z 539 (M+1).
222/B
297
Príklad 419
Kyselina 3-[4-{2-[2-(3-cyklopentyloxyfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2 (izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
Y
MS (ES) m/z 551 (M+1).
Príklad 420
Kyselina 3-[4-{2-[2-(3-cyklohexyloxyfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2 (izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 565 (M+1).
222/B
298
Príklad 421
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-cyklopentyloxyfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2 (izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 551 (M+1).
Príklad 422
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-cyklohexyloxyfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2 (izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 565 (M+1).
222/B
299
Príklad 423
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(tetrahydropyrán-4-yloxy)-fenyl]-oxazol-4-yl}-etoxy)-fenyl]-propiónová
Zmes terc-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-hydroxy-fenyl)-5metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónovej (120 mg, 0,223 mmol, príklad 406), tetrahydro-pyrán-4-olu (22,7 mg, 0,223 mmol), trifenylfosfínu (58,4 mg, 0,223 mmol) a toluénu (10 ml) sa spracovávala po kvapkách pomocou DIAD (45 mg, 0,223 mmol). Zmes sa miešala pod atmosférou N2 pri teplote okolia počas 16 hodín a koncentrovala. Surový produkt sa čistil radiálnou chromatografiou (10 - 70 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu terc-butylesteru kyseliny 3-[2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-(2{5-metyl-2-[4-(tetrahydro-pyrán-4-yloxy)-fenyl]-oxazol-4-yl}-etoxy)-fenyljpropiónovej. Esterový produkt sa rozpustil v zmesi 4 M HCI/dioxán (5 ml), miešal počas 16 hodin a koncentroval kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
MS (ES) m/z 525 (M+H).
Nasledujúce príklady 424 až 431 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 423.
222/B
300
Príklad 424
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(1-metyl piperidín-4-yloxy)-fenyl]-oxazol-4-yl}-etoxy)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 580 (M+1).
Príklad 425
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-(2-{5-metyl-2-[3-(tetrahydro pyrán-4-yloxy)-fenyl]-oxazol-4-yl}-etoxy)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 567 (M+1).
222/B
301
Príklad 426
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-(2-{5-metyl-2-[3-(1-metyl piperidín-4-yloxy)-fenyl]-oxazol-4-yletoxy)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 580 (M+1).
Príklad 427
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-(2-{5-metyl-2-[3-(piperidín-4 yloxy)-fenyl]-oxazol-4-yl} -etoxy)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 566 (M+1).
222/B
302
Príklad 428
Kyselina 3-[4-(2-{2-[3-(3-dimetylaminopropoxy)fenyl]-5-metyloxazol-4-ylJ etoxy)-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 568 (M+1).
Príklad 429
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(piperidín-4 yloxy)-fenyl]-oxazol-4-yl}-etoxy)-fenyl]-propiónová
HO
MS (ES) m/z 566 (M+1).
222/B
303
Príklad 430
Kyselina 3-(4-(2-{2-[4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl]-5-metyloxazol-4-yl}-etoxy) 2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propíónová
MS (ES) m/z 554 (M+1).
Príklad 431
Kyselina 3-(4-(2-( 2-[4-(3-dimetylaminopropoxy)fenyl]-5-metyloxazol-4-yl} etoxy)-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 568 (M+1).
222/B
304
Príklad 432
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(pyridín-2yloxy)-fenyl]-oxazol-4-yl}-etoxy)-fenyl]-propiónová
OH
Terc-butylester kyseliny 3-{2-[2-(4-hydroxy-fenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]etoxy}-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónovej (príklad 406) sa nechal reagovať s 2-brómpyridínom spôsobom podľa príkladu 397 kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
MS (ES) m/z 560 (M+1).
Nasledujúce príklady 433 až 435 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 432.
Príklad 433
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(pyridín-4yloxy)-fenyl]-oxazol-4-yl}-etoxy)-fenyl]-propiónová
HN
HO
222/B
305
MS (ES) m/z 560 (M+1).
Príklad 434
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(pyridín-3 yloxy)-fenyl]-oxazol-4-yl}-etoxy)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 560 (M+1).
Príklad 435
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(pyrimidin-2 yloxy)-fenyl]-oxazol-4-yl}-etoxy)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 561 (M+1).
222/B
306
Príklad 436
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-karbamoyl fenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl]-propiónová
Krok A
Kyselina 4-(4-[2-[4-(2-terc-butoxykarbonyletyl)-3-(izopropoxykarbonylaminometyl)fenoxy]-etyl}-5-metyl-oxazol-2-yl)benzoová, metylester
Zmes terc-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-bróm-fenyl)-5-metoxyoxazol-4-yl]-etoxy)-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl-fenyl)-propiónovej (0,25 g, 0,42 mmol), chloridu 1 ,ľ-bis(difenylfosfino)-ferocén-paládnatého (50 mg), MeOH (0,1 ml) a trietylamínu (0,12 ml, 0,66 mmol) v acetonitrile (2 ml) sa miešala a zahrievala na teplotu 70 °C pod plynným CO (balón) počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou
222/B
307 chromatografiou (hexán/EtOAc, 5/1 až 1/1) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (0,12 g, 50 %).
MS (ESI) m/z 581 (M+H)+.
Roztok metylesteru kyseliny 4-(4-{2-[4-(2-terc-butoxykarbonyl-etyl)-3(izopropoxykarbonylamino-metyl)fenoxy]-etyl}-5-metyl-oxazol-2-yl)-benzoovej (100 mg, 0,17 mmol) v metanole (2 ml) sa spracovával 1,5 N vodným LiOH (1,0 ml) a miešal pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakčná zmes sa okyslila pomocou 1N HCI a extrahovala pomocou CH2CI2. Organická vrstva sa sušila (MgSO4), koncentrovala a čistila silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc, 1/1 až 0/1) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (55 mg, 57 %).
MS (ESI) m/z 567 (M+H)+.
Krok C
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-karbamoylfenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl]-propiónová
Roztok kyseliny 4-(4-{2-[4-(2-terc-butoxykarbonyletyl)-3-(izopropoxykarbonylaminometyl)-fenoxy]-etyl}-5-metyl-oxazol-2-yl)-benzoovej (40 mg, 0,07 mmol) v CH2CI2 (2 ml) sa spracovával oxalylchloridom (1,0 μΙ, 0,12 mmol) a jednou kvapkou DMF. Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 30 minút, koncentrovala a spoločne odparila s toluénom. Rezíduum sa rozpustilo
222/B
308 v CH2CI2 (2 ml) a pridalo do fľaše naplnenej 2,0 M metylamínom v THF (2M, 0,04 ml) a trietylamínom (20 μΙ, 0,12 mmol). Zmes sa miešala pri teplote okolia počas 16 hodín, zriedila CH2CI2 (10 ml) a premývala pomocou H2O. Organická vrstva sa sušila (MgSO4), koncentrovala a čistila silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc, 3 : 1 až 0 : 1) kvôli získaniu medziproduktového terc-butylesteru. Ester sa premenil na kyselinu štandardnou procedúrou C; čistenie veľkoobjemovou HPLC poskytlo zlúčeninu z názvu.
MS (ESI) m/z 524 (M+H).
Nasledujúce príklady 437 až 448 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 436.
Príklad 437
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(3-metylkarbamoyl-fenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová ho
MS (ES) m/z 524 (M+1).
Príklad 438
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(3-propylkarbamoyl-fenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
222/B
309
MS (ES) m/z 552 (M+1).
Príklad 439
Kyselina 3-[4-[2-[2-(3-cyklobutylkarbamoyl-fenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-2 (izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 564 (M+1).
Príklad 440
Kyselina 3-[4-{2-[2-(3-izobutylkarbamoyl-fenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-2 (izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
222/B
310
MS (ES) m/z 566 (M+1).
Príklad 441
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(3-fenyl karbamoyl-fenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 586 (M+1).
Príklad 442
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-(2-{5-metyl-2-[3-(morfolín-4 karbonyl)fenyl]-oxazol-4-yl}-etoxy)-fenyl]-propiónová
222/B
311
MS (ES) m/z 580 (M+1).
Príklad 443
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-propyl karbamoyl-fenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
V
MS (ES) m/z 552 (M+1).
Príklad 444
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-cyklobutylkarbamoyl-fenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-2 (izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
222/B
312
MS (ES) m/z 564 (M+1).
Príklad 445
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-cyklohexylkarbamoyl-fenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy} 2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 592 (M+1).
Príklad 446
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-fenyl karbamoyl-fenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}-fenyl)-propiónová
V
MS (ES) m/z 586 (M+1).
222/B
313
Príklad 447
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(pyridín-3 ylkarbamoyl)-fenyl]-oxazol-4-yl}-etoxy)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 587 (M+1).
Príklad 448
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(pyrolidín-1 karbonyl)-fenyl]-oxazol-4-yi}-etoxy)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 564 (M+1).
Príklad 449
Kyselina 4-(4-{2-[4-(2-karboxy-etyl)-3-(izopropoxykarbonylamino-metyl) fenoxy]-etyl} -5-metyl-oxazol-2-yl)-benzoová
222/B
314
Ο
HC
C
OH
Kyselina 4-(4-{2-[4-(2-terc-butoxykarbonyl-etyl)-3-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenoxy]-etyl}-5-metyl-oxazol-2-yl)-benzoová (50 mg, 0,09 mmol, príklad 436, krok B) sa premenila na zlúčeninu z názvu použitím štandardnej procedúry C (40 mg, 95 %).
MS (ESI) m/z 525 (M+H).
Príklad 450
Kyselina 3-(4-{2-[4-(2-karboxy-etyl)-3-(izopropoxykarbonylamino-metyl)fenoxy]-etyl}-5-metyl-oxazol-2-yl)-benzoová
HO o
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví postupom, ktorý je v zásade podobný procedúre, ktorá bola opísaná v príklade 449.
MS (ESI) m/z 525 (M+H)+.
222/B
315
Príklad 451
Kyselina 3-[4-{2-[2-(3-cyklohexylkarbamoyl-fenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-fenyl]-propiónová
OH
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-brómfenyl)-5-metoxyoxazol-4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-propiónovej (230 mg, 0,38 mmol) v acetonitrile (20 ml) v suchej trojhrdlovej fľaši sa spracovával 2hydroxypyridínom (44 mg, 0,46 mmol) a chloridom 1 ,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén-paládnatým (47 mg, 0,057 mmol). Zmes sa miešala počas asi 5 minút pod atmosférou N2 a po kvapkách sa pridal trietylamín (58 mg, 0,57 mmol). Plynný CO sa prebublával zmesou a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 70 °C počas 4 hodín. Prebublávanie CO sa nahradilo balónom naplneným CO a reakčná zmes sa miešala ďalších 16 hodín. Zmes sa ochladila a rozdelila rovnakým dielom do dvoch fliaš. Jedna časť sa spracovávala cyklohexylamínom (46 mg, 0,46 mmol) a trietylamínom (58 mg, 0,57 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 70 °C počas 16 hodín, ochladila, filtrovala cez Celit a koncentrovala na hnedú pevnú látku (196 mg). Pevná látka sa čistila radiálnou chromatografiou (10-70 (EtOAc/hexán) kvôli získaniu konečného terc-butylesteru (78 mg; MS (ESI) m/z 648,6 (M+H)+. Ester sa premenil na zlúčeninu z názvu štandardnou procedúrou D (72 mg, 64 %).
MS (ESI) m/z 592,0 (M+H)+.
222/B
316
Príklad 452
Kyselina 3-[4-(2-{2-[4-(3-fluór-benzoylamino)fenyl]-5-metyl-oxazol-4-yl}-etoxy) 2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)fenyl]-propiónová
Krok A
Kyselina 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-nitrofenyl)oxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)-propiónová, terc-butylester
2-[5-metyl-2-(4-nitrofenyl)-oxazol-4-yl]-etylester kyseliny 4-metyl-3-nitrobenzénsulfónovej (príprava 7) a terc-butylester kyseliny 3-[4-hydroxy-2(izopropoxy-karbonylamino-metyl)fenyl]-propiónovej sa kopulovali štandardnou procedúrou A kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
222/B
317
Krok B
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-aminofenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)fenyl]-propiónová, terc-butylester
Zmes terc-butylesteru kyseliny 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4{2-[5-metyl-2-(4-nitrofenyl)-oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)-propiónovej (207 mg, 0,365 mmol) a 10 % Pd/C (27 mg) v EtOAc (20 ml) sa miešala pod H2 (1 atm.) počas 18 hodín. Reakčná zmes sa filtrovala cez Celit a koncentrovala (75 °C) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja (196 mg, 100 %).
MS (ESI) m/z 538 (M+H)+.
Krok C
Kyselina 3-[4-(2-{2-[4-(3-fluór-benzoylamino)fenylj-5-metyl-oxazol-4-yl}-etoxy)2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)fenyl]-propiónová
3-fluórbenzoylchlorid (31 mg, 0,20 mmol, 1,8 ekviv.) sa pridal do roztoku terc-butylesteru kyseliny 3-[4-{2-[2-(4-aminofenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}2-(izopropoxykarbonylamíno-metyl)fenyl]-propiónovej (58 mg, 0,11 mmol, 1 ekviv.) a trietylamínu (30 μΙ, 22 mg, 0,22 mmol, 2,0 ekviv.) v CH2CI2 (5 ml). Po uplynutí 16 hodín sa reakčný roztok premýval 1 M vodným HCI (5 ml) a nasýteným vodným NaHCCE (5 ml). Organická vrstva sa sušila (MgSO4) a
222/B
318 koncentrovala (75 °C) na medziproduktový ester vo forme svetložltého oleja. Olej sa zriedil pomocou 4 M HCI v 1,4-dioxáne (5 ml), miešal počas 64 hodín a koncentroval kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (73 mg, 110 %).
HRMS vypočítané pre C33H35FN3O7: m/z 604,2459. Nájdené: 604,2453.
Nasledujúce príklady 453 až 475 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príkladoch 451 a 452.
Príklad 453
Kyselina 3-[4-(2-{2-[4-(4-fluór-benzoylamino)fenyl]-5-metyl-oxazol-4-yl}-etoxy)2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)fenyl]-propíónová
HO
HRMS vypočítané pre C33H35FN3O7: m/z 604,2459. Nájdené: 604,2454.
Príklad 454
Kyselina 3-[4-(2-{2-[4-(3,5-difluór-benzoylamino)fenyl]-5-metyl-oxazol-4-yl}etoxy)-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)fenyl]-propiónová
222/B
319
HRMS vypočítané pre C33H34F2N3O7: m/z 622,2365. Nájdené: 622,2352.
Príklad 455
Kyselina 3-[4-(2-{2-[4-(3,4-difluór-benzoylamino)fenyl]-5-metyl-oxazol-4-yl} etoxy)-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)fenyl]-propiónová
HRMS vypočítané pre C33H34F2N3O7: m/z 622,2365. Nájdené: 622,2382.
Príklad 456
Kyselina 3-(4-{2-[2-(4-acetylaminofenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-2 {[(pyridín-2-karbonyl)-amino]-metyl}fenyl)-propiónová
222/B
320
MS (ES) m/z 543 (M+1).
Príklad 457
Kyselina 3-(4-{2-[2-(4-aminofenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-2-{[(pyridín-2 karbonyl)-amino]-metyl}fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 501 (M+1).
Príklad 458
Kyselina 3-(4-{2-[2-(4-izobutoxykarbonylaminofenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl] etoxy}-2-{[(pyridín-2-karbonyl)-amino]-metyl}fenyl)-propiónová
222/B
321
MS (ES) m/z 601 (M+1).
Príklad 459
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-aminofenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-2-(izopropoxy karbonylamino-metyl)fenyl]-propiónová
Y
MS (ES) m/z 482 (M+1).
Príklad 460
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-benzoylaminofenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-2 (izopropoxykarbonylamino-metyl)fenyl]-propiónová
222/B
322
MS (ES) m/z 586 (M+1).
Príklad 461
Kyselina 3-(4-{2-[2-(4-benzoylaminofenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-2 {[(pyridín-2-karbonyl)-amino]-metyl}fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 661 (M+1).
Príklad 462
Kyselina 3-(4-(2-{2-[4-(4-metoxy-benzoylamino)fenyl]-5-metyl-oxazol-4-yl} etoxy)-2-{[(pyridín-2-karbonyl)-amino]-metyl}fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 635 (M+1).
222/B
323
Príklad 463
Kyselina 3-(4-[2-(5-metyl-2-{4-[(pyridín-3-karbonyl)-amino]fenyl}-oxazol-4-yl) etoxy]-2-{[(pyridín-2-karbonyl)-amino]-metyl}fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 606 (M+1).
Príklad 464
Kyselina 3-(4-[2-(2-{4-[(2,5-dichlór-tiofén-3-karbonyl)-amino]fenyl}-5-metyl oxazol-4-yl)etoxy]-2-{[(pyridín-2-karbonyl)-amino]-metyl}fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 680 (M+1).
222/B
324
Príklad 465
Kyselina 3-(4-(2-{2-[4-(N,N-di-(bután-1-sulfonyl)-amino)fenyl]-5-metyl-oxazol-4 yl}etoxy)-2-{[(pyridín-2-karbonyl)-amino]-metyl}fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 741 (M+1).
Príklad 466
Kyselina 3-(4-(2-{2-[4-(butqn-1-sulfonylamino)fenyl]-5-metyl-oxazol-4-yl} etoxy)-2-{[(pyridín-2-karbonyl)-amino]-metyl}fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 621 (M+1).
222/B
325
Príklad 467
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-acetylaminofenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-2 (izopropoxykarbonylamino-metyl)fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 524 (M+1).
Príklad 468
Kyselina 3-[4-{2-[2-(4-butyrylaminofenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-2 (izopropoxykarbonylamino-metyl)fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 552 (M+1).
222/B
326
Príklad 469
Kyselina 3-[4-(2-{2-[4-(cyklobutánkarbonyl-amino)fenyl]-5-metyl-oxazol-4-yl} etoxy)-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 564 (M+1).
Príklad 470
Kyselina 3-[2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-(2-{2-[4-(4-metoxy-benzoyl amino)fenyl]-5-metyl-oxazol-4-yl} -etoxy)fenyl]-propiónová
HO
Y
HN.
MS (ES) m/z 616 (M+1).
222/B
327
Príklad 471
Kyselina 3-[4-(2-{2-[4-(3,5-dimetoxy-benzoylamino)fenyl]-5-metyl-oxazol-4-yl} etoxy)-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 646 (M+1).
Príklad 472
Kyselina 3-{2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-[2-(5-metyl-2-{4-[(pyridín-3 karbonyl)amino]fenyl}-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl [-propiónová
MS (ES) m/z 587 (M+1).
222/B
328
Príklad 473
Kyselina 3-[4-[2-(2-{4-[(2,5-dichlór-tiofén-3-karbonyl)-amino]fenyl}-5-metyl oxazol-4-yl)etoxy]-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 661 (M+1).
Príklad 474
Kyselina 3-{2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-[2-(5-metyl-2-{4-[(pyridín-2 karbonyl)amino]fenyl}-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl} -propiónová
MS (ES) m/z 587 (M+1).
222/B
329
Príklad 475
Kyselina 3-[4-[2-(2-{4-[(furán-2-karbonyl)-amino]fenyl}-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)fenyl]-propiónová
Príklad 476
Kyselina 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-(pyrímidín-2-ylaminometyl)fenyl]-propiónová
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-[2-aminometyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-propiónovej : soli kyseliny octovej (0,40 mmol, 0,20 g,
222/B
330 príklad 1, krok B) v DMF (2 ml) sa spracovával K2CO3 (1,0 mmol, 0,14 g) a 2chlórpyrimidínom (1,2 mmol, 0,14 g). Zmes sa zahrievala na teplotu 60 °C počas 18 hodín, ochladila, zriedila vodou (50 ml) a extrahovala pomocou EtOAc (3x15 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili (Na2SO4), koncentrovali a čistili silikagélovou chromatografiou kvôli získaniu terc-butylesterového medziproduktu. Tento materiál sa premenil na zlúčeninu z názvu (80 mg) použitím štandardnej procedúry C.
MS (ESI) m/z 459,2 (M+H)+.
Príklad 477
Kyselina 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-[(2-metylsulfanylpyrimidín-4-ylamino)-metyl]fenyl}-propiónová
HN
HO
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví postupom, ktorý je v zásade podobný procedúre, ktorá bola opísaná v príklade 476.
MS (ESI) m/z 505,1 (M+H)+.
Príklad 478
Kyselina 3-{2-(benzotiazol-2-ylaminometyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxyjfenyl [-propiónová
222/B
331
Ο
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-{2-aminometyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-propiónovej : soli kyseliny octovej (150 mg, 0,302 mmol, príklad 1, krok B) a 2-chlór-benzotiazolu (154 mg, 0,907 mmol) v toluéne (5 ml) sa spracovával K2CO3 (42 mg). Suspenzia sa zahrievala na teplotu 110 °C počas 48 hodín a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou chromatografiou (25 - 50 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu terc-butylesterového medziproduktu (15 mg). Tento materiál sa premenil na zlúčeninu z názvu (80 mg) použitím štandardnej procedúry C. Medziprodukt sa spracovával TFA (0,25 ml)/CH2CI2 (1,0 ml)/H20 (0,1 ml), miešal počas 3 hodín a koncentroval. Rezíduum sa rozpustilo v CH2CI2 (10 ml), premývalo vodným pufrom (pH = 7), sušilo (Na2SO4) a koncentrovalo kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (12 mg, 8 %). MS (ESI) m/z 514,3 (M+H)+.
Príklad 479
Kyselina 3-{2-[(2-benzoylfenylamino)-metyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxyjfenylf-propiónová
OH
222/B
332
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-{2-aminometyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-propiónovej : soli kyseliny octovej (290 mg, 0,665 mmol, príklad 1, krok B) a 2-benzoyl-cyklohexanónu (161 mg, 0,797 mmol) v anizole (20 m!) sa spracovával kašovitou suspenziou Pd/C (60 mg) v anizole (2 ml). Zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku 200 °C s azeotropným odstraňovaním vody počas 2 hodín a ochladila na teplotu okolia. Katalyzátor sa odfiltroval a pridala sa čerstvá kašovitá suspenzia Pd/C (60 mg) v anizole. Zmes sa zahrievala na teplotu 110 °C počas 72 hodín a filtrovala cez vrstvu Celitu. Filtrát sa koncentroval, čistil silikagélovou chromatografiou (25 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu zmesi východiskového materiálu a požadovaného terc-butylesterového medziproduktu. Zmes sa spracovávala TFA (1,0 ml)/CH2CI2 (1,0 ml)/H20 (0,1 ml), miešala počas 3 hodín a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou chromatografiou (MeOH/EtOAc 1/9) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (38 mg, 10 %).
MS (ESI) m/z 561,3 (M+H)+.
Príklad 480
Kyselina 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-[(4-trifluórmetylfenylamino)-metyl]fenyl}-propiónová
Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 3-f2-aminometyl-4-[2-(5-metyl-2fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl J-propiónovej (174 mg, 0,40 mmol, príklad 1 a
222/B
333 procedúra 1) v toluéne (5,0 ml) v prístroji s uzatvorenou rúrkou pod prúdom N2 sa pridali Pd(OAc)2 (15 mg), 2-(di-terc-butylfosfino)bifenyl (10 mg), terc-butoxid sodný (54 mg, 0,56 mmol) a 4-trifluórmetylchlórbenzén (29 mg, 0,16 mmol). Rúrka sa pevne uzatvorila a zahrievala na teplotu 110 °C počas 14 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, reakcia sa zastavila vodou (1,0 ml) a zmes sa extrahovala pomocou EtOAc (2 x 15 ml). Spojené organické látky sa koncentrovali a čistili chromatografickou kolónou (10-50 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu terc-butylesterového medziproduktu (80 mg). Tento materiál sa premenil na zlúčeninu z názvu (40 mg, 48 %) použitím štandardnej procedúry C.
MS (ESI) m/z 525,4 (M+H)+.
Nasledujúce príklady 481 až 484 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príkladoch 478 až 480.
Príklad 481
Kyselina 3-{2-[(4-metánsulfonylfenylamino)-metyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol4-yl)etoxy]fenyl}-propiónová o=s=o
HN
HO
MS (ESI) m/z 535,1 (M+H)+.
222/B
334
Príklad 482
Kyselina 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-[(4-propíonylfenyl-amino) metyl]fenyl}-propiónová
MS (ESI) m/z 513,2 (M+H)+.
Príklad 483
Kyselina 3-{2-{[bis-(4-metoxyfenyl)-amino]-metyl}-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol 4-yl)etoxy]fenyl} -propiónová
MS (ESI) m/z 593,3 (M+H) .
222/B
335
Príklad 484
Kyselina 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-(pyridín-2-ylaminometyl) fenyl]-propiónová
MS (ESI) m/z 458,2 (M+H)+.
Príklad 485
Kyselina 3-{2-{[(2,5-dichlór-tiofén-3-karbonyl)-metyl-amino]-metyl}-4-[2-(5 metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-propiónová
Krok A
Kyselina 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-[(2,2,2-trifluóracetyl amino)metyí]fenyl}-propiónová, terc-butylester
222/B
336
Terc-butylester kyseliny 3-{2-aminometyl~4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}-propiónovej : soľ kyseliny octovej (894 mg, 1,80 mmol) sa rozpustili v CH2CI2 (25 ml) a premývali nasýteným roztokom NaHCO3 (15 ml). Organická vrstva sa sušila (NaSO4), filtrovala a koncentrovala na žltý olej (681 mg). Surový amín sa rozpustil v CH2CI2 (25 ml) a spracovával anhydridom kyseliny trifluóroctovej (0,66 ml, 4,7 mmol) a potom pyridínom (0,37 ml, 4,6 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 4 hodín a koncentrovala. Rezíduum sa rozdelilo medzi EtOAc a 1N HCI a organická vrstva sa premývala nasýteným roztokom NaHCO3 a potom soľným roztokom. Organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala kvôli získaniu svetložltej pevnej látky (839 mg, 88 %).
Krok B
Kyselina 3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-{[metyl-(2,2,2-trifluóracetyl)-amino]-metyl}fenyl)-propiónová, terc-butylester
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-[(2,2,2-trifluóracetylamino)-metyl]fenyl}-propiónovej (151 mg, 0,28 mmol) v bezvodom DMF (10 ml) sa chladil v ľadovom kúpeli a spracovával NaH (22 mg, 0,55 mmol, 60 % olejová disperzia). Po miešaní reakčnej zmesi počas 25 minút sa pridal jódmetán (0,15 ml, 3,0 mmol) a reakčná zmes sa nechala zahriať sa postupne na teplotu okolia. Po uplynutí 4 hodín sa pridal ďalší
222/B
337 jódmetán (0,10 ml, 2 mmol). Zmes sa miešala cez noc a rozdelila medzi EtOAc a vodný roztok LÍCI. Organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila (Na2SO4) a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou radiálnou chromatografiou (CH2CI2/EtOAc 100/0 až 95/5) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (111 mg, 73 %).
Krok C
Kyselina 3-{2-metylaminometyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová, terc-butylester
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-(4-[2-(5-metyl~2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-{[metyl-(2,2,2-trifluóracetyl)-amino]-metyl}fenyl)-propiónovej (111 mg, 0,20 mmol) v metanole (5 ml) a THF (5 ml) sa spracovával 2N NaOH (1,0 ml, 2,0 mmol) a zahrieval na teplotu 55 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila, koncentrovala, neutralizovala pomocou 1N HCl a extrahovala do EtOAc. Organická vrstva sa premývala nasýteným roztokom NaHCO3 a soľným roztokom, sušila (Na2SO4) a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou radiálnou chromatografiou (CH2CI2/metanol 95/5 až 90/10) na zlúčeninu z názvu (37 mg, 42 %).
MS (ES) m/z 451,3 (M+1).
222/B
338
Krok D
Kyselina 3-{2-{[(2,5-dichlór-tiofén-3-karbonyl)-metyl-amino]-metyl}-4-[2-(5metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-propionová, terc-butylester
Roztok terc-butylester kyseliny 3-{2-metylaminometyl-4-[2-(5-metyl-2fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-propionovej (37 mg, 0,083 mmol) v CH2CI2 (5 ml) sa spracovával trietylamínom (0,035 ml, 0,25 mmol) a potom 2,5-dichlór-tiofén3-karbonylchloridom (0,054 ml, 0,25 mmol) a miešal pri teplote okolia cez noc. Zmes sa zriedila EtOAc (25 ml) a premývala soľným roztokom (3x10 ml). Organická vrstva sa sušila (NaSO4) a koncentrovala na zlúčeninu z názvu (50 mg, 96 %).
MS (ES) m/z 629, 631 (M+1).
Krok E
Kyselina 3-{2-{[(2,5-dichlór-tiofén-3-karbonyl)-metyl-amino]-metyl}-4-[2-(5metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl} -propionová
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-{2-{[(2,5-dichlór-tiofén-3-karbonyl)metyl-amino]-metyl}-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-propiónovej (50 mg, 0,079 mmol) v CH2CI2 (2 ml) sa spracovával anizolom (1,0 ml) a potom TFA (0,6 ml). Roztok sa miešal pri teplote okolia 2 hodiny a pridal sa ďalší TFA (1,0 ml). Po uplynutí 15 minút sa reakčná zmes koncentrovala a spoločne
222/B
339 odparila s CCI4 (3x). Rezíduum sa rozotrelo s hexánom kvôli získaniu peny (43 mg, 95 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 2,36 (s, 3H), 2,48 (t, 0,6H, J = 7, 8 Hz), 2,58 (t, 1,4H, J = 7,8 Hz), 2,72 (t, 0,6H, J = 7,8 Hz), 2,84 (s, 2H), 2,90 (t, 1,4H, J = 7,8 Hz), 2,93 (s, 1H), 2,98 (br s, 2H), 4,17 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,47 (s, 0,6H), 4,71 (s, 1,4H), 6,61 (br s, 0,3H), 6,71 - 6,76 (m, 2H), 6,79 (s, 0,7H), 7,04 (d, 0,3H, J = 8,3 Hz), 7,08 (d, 0,7H, J = 8,3 Hz), 7,41 - 7,43 (m, 3H), 7,94 (br s, 2H).
Nasledujúce príklady 486 až 488 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 485.
Príklad 486
Kyselina 3-{2-[(butyrylmetylamino)-metyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxyjfenyl} -propiónová
MS (ES) m/z 465 (M+1).
Príklad 487
Kyselina 3-{2-[(cyklobutánkarbonylmetylamino)-metyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-propiónová
222/B
340
HO
Ο
MS (ES) m/z 477 (M+1).
Príklad 488
Kyselina 3-{2-[(benzyloxykarbonylmetylamino)-rrietyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenyl oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-propiónová
MS (ES) m/z 529 (M+1).
Príklad 489
Kyselina 3-{4-L2-(2-bifenyl-3-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-[(izopropoxy karbonylmetylamino)-metyl]fenyl (-propiónová
222/B
341
Ο
OH
Terc-butylester kyseliny 3-{4-hydroxy-2-[(izopropoxykarbonyl-metylamino)-metyl]fenyl}-propiónovej (500 mg, 1,4 mmol, príprava 22) a 2-(2-bifenyl3-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etylester kyseliny toluén-4-sulfónovej (617 mg, 1,4 mmol, príprava 1/2) sa kopulovali použitím štandardnej procedúry A kvôli získaniu konečného terc-butylesteru. Tento ester sa premenil na zlúčeninu z názvu použitím štandardnej procedúry D (326 mg).
MS (ESI) m/z 557 (M+H)+.
Nasledujúce príklady 490 až 501 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 489.
Príklad 490
Kyselina 3-{4-{2-[2-(3-brómfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2-[(izopropoxykarbonylmetylamino)metyl]fenyl}-propionová
Br
HO
MS (ES) m/z 560 (M+1).
222/B
342
Príklad 491
Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-3-yl-5-metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-[(izopropoxy karbonylmetylamino)metyl]fenyl}-propiónová
MS (ES) m/z 577 (M+1).
Príklad 492
Kyselina 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-[(izopropoxy karbonylmetylamino)metyl]fenyl} -propiónová
MS (ES) m/z 487 (M+1).
222/B
343
Príklad 493
Kyselina 3-{2-[(izopropoxykarbonylmetylamino)metyl]-4-[2-(5-metyl-2-morfolín 4-yltiazol-4-yl)etoxy]fenyl} -propiónová
MS (ES) m/z 506 (M+1).
Príklad 494
Kyselina 3-{4-{2-[2-(4-brómfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2-[(izopropoxy karbonylmetylamino)metyl]fenyl [-propiónová
MS (ES) m/z 560 (M+1).
222/B
344
Príklad 495
Kyselina 3-{2-[(izopropoxykarbonylmetylamino)metyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenyl tiazol-4-yl)etoxy]fenyl}-propiónová
MS (ES) m/z 497 (M+1).
Príklad 496
Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyltiazol-4-yl)etoxy]-2-[(izopropoxy karbonylmetylamino)metyl]fenyl}-propiónová
MS (ES) m/z 573 (M+1).
222/B
345
Príklad 497
Kyselina 3-(2-[(izopropoxykarbonylmetylamino)metyl]-4-{2-[5-metyl-2-(1-metyl cyklohexyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 501 (M+1).
Príklad 498
Kyselina 3-{2-[(izopropoxykarbonylmetylamino)metyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenetyl oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-propiónová
MS (ES) m/z 509 (M+1).
222/B
346
Príklad 499
Kyselina 3-{2-[(izopropoxykarbonylmetylamino)metyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenyl oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-propiónová
MS (ES) m/z 481 (M+1).
Príklad 500
Kyselina 3-(4-[2-(2-bifenyl-3-yl-5-metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-{[metyl(pyridín-2 karbonyl)amino]metyl}fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 576 (M+1).
222/B
347
Príklad 501
Kyselina 3-{2-[2-(2-brómfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy[-2-(izopropoxy karbonylaminometyl)fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 546 (M+1).
Príklad 502
Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-[(etyl-izopropoxy karbonylamino)-metyl]fenyl [-propiónová
222/B
348
Krok A
Kyselina 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxyj-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)fenyl]-propiónová, metylester
Metylester kyseliny 3-[4-hydroxy-2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)fenylj-propiónovej (príprava 17) a 2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)-etylester kyseliny toluén-4-sulfónovej (príprava 1) sa skombinovali spôsobom podľa štandardnej procedúry A kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.
Krok B
Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-[(etyl-izopropoxykarbonyl-amino)-metyl]fenyl}-propiónová
Roztok metylesteru kyseliny 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-(izopropoxykarbonylannino-metyi)fenylj-propiónovej (200 mg, 0,36 mmol) v DMF (15 ml) sa spracovával bis(trimetylsilyl)amidom sodným (132 mg, 0,719 mmol). Pridal sa etyljodid (112 mg, 0,719 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia pod atmosférou N2. Zmes sa zriedila pomocou EtOAc (100 ml) a premývala soľným roztokom (100 ml) a potom vodou (100 ml). Organická vrstva sa sušila (MgSO4) a koncentrovala na konečný ester vo forme bielej pevnej látky (179 mg). Materiál sa rozpustil
222/B
349 v EtOH (20 ml), spracovával 5N NaOH (20 ml) a miešal pri teplote okolia cez noc. Zmes sa okyslila pomocou 1N HCl (10 ml) a extrahovala pomocou EtOAc (50 ml). Organické látky sa sušili (MgSO4) a koncentrovali kvôli získaniu bielej pevnej látky (201 mg).
MS (EI+) m/z 571 (M+H)+.
Analýza pre 034Η38Ν206:
Vypočítané: C 71,6 H 6,7 N 4,9
Nájdené: C 70,8 H 6,8 N 5,0.
Nasledujúce príklady 503 a 504 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 502.
Príklad 503
Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-[(izopropoxykarbonylmetylamino)-metyl]fenyl} propiónová
HO
MS (EI+) m/z 557 (M+H)+. Analýza pre C33H36N2O6: Vypočítané: C 71,2 H 6,5
N 5,0
Nájdené: C 70,6 H 6,6
N 5,1.
222/B
350
Príklad 504
Kyselina 3-{2-[(izopropoxykarbonylmetylamino)-metyl]-4-[2-(5-metyl-3-fenyl pyrazol-1 -yl)etoxy]fenyl [propiónová
MS (EI+) m/z 480,1 (M+H)+.
Príklad 505
Kyselina 3-(2-[(izopropoxykarbonylmetylamino)-metyl]-4-{2-[5-metyl-2-(3 pyridín-3-yl-fenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)propiónová
222/B
351
N-metylácia karbamátov:
Do malej nádoby so skrutkovacím vekom sa vložil terc-butylester kyseliny 3-(2-(izopropoxykarbonylamino-metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(3-pyridín-3-ylfenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)propiónovej (0,5 mmol). Pridala sa 1/1 zmes CHCI3/TFA (1,6 ml), nasledovalo 37 % HCHO (50 μΙ). Reakčná zmes sa trepala pri teplote okolia počas 0,5 hodiny a pridal sa trietylsilán (110 μΙ, 0,7 mmol). Zmes sa trepala ďalšiu 0,5 hodiny a koncentrovala. Produktová zmes sa čistila pomocou HPLC s obrátenými fázami kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (85 %). MS (EI+) m/z 571 (M+H)+.
Nasledujúce príklady 506 až 509 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 505.
Príklad 506
Kyselina 3-(2-[(izopropoxykarbonylmetylamino)-metyl]-4-{2-[5-metyl-2-(4trifluórmetylfenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)propiónová
N
HO
o
F
F
MS (ES) m/z 549 (M+H)+.
222/B
352
Príklad 507
Kyselina 3-{4-{2-[2-(4-butoxyfenyl)-5-metyl-oxazol-4-yl]-etoxy}-2-[(izopropoxy karbonylmetylamino)-metyl]fenyl} propiónová
Príklad 508
Kyselina 3-(2-[(izopropoxykarbonylmetylamino)-metyl]-4-{2-[5-metyl-2-(3 pyridín-3-ylfenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)propiónová
MS (ES) m/z 558 (M+H) .
222/B
353
Príklad 509
Kyselina 3-{2-[(izopropoxykarbonylmetylamino)-metyl]-4-[2-(5-metyl-2-pyridín 4-yl-tiazol-4-yl)etoxy]fenyl} propiónová
MS (ES) m/z 498 (M+H)+.
Príklad 510
Kyselina 3-{3-{[(2,5-dichlór-tiofén-3-karbonyl)-amino]-metyl}-4-[2-(5-metyl-2 fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl} propiónová
Krok A
Kyselina 3-(3-alyl-4-benzyloxyfenyl)propiónová, metylester
222/B
354
Ο
Roztok metylesteru kyseliny 3-(3-alyl-4-hydroxyfenyl)propiónovej (20,5 g, 93,0 mmol; Brown GR a kol., Bioorg. and Med. Chem. Lett., 1997, 7, 597) v DMF (50 ml) sa spracovával Cs2CO3 (32,6 g, 100 mmol) a potom benzylbromidom (12,8 ml, 108 mmol) a zahrieval na teplotu 55 °C počas 16 hodín. Pridal Cs2CO3 (16,3 g, 50 mmol) a benzylbromid (6,4 ml, 54 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 55 °C počas 23 hodín, ochladila a rozdelila sa medzi EtOAc (250 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (75 ml). Spojené vodné vrstvy sa spätne extrahovali pomocou EtOAc (100 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili (Na2SO4) a koncentrovali. Rezíduum sa čistilo silikagélovou kolónovou chromatografiou (CH2Cl2/hexán 1/1 až 100/0) na zlúčeninu z názvu (27,0 g, 93 %).
Krok B
Kyselina 3-(4-benzyloxy-3-karboxymetylfenyl)propiónová, metylester o
o
222/B
355
Roztok metylesteru kyseliny 3-(3-alyl-4-benzyloxyfenyl)propiónovej (25,0 g, 80,5 mmol) v acetóne (300 ml) a vody (30 ml) sa spracovával 4-oxidom 4metylmorfolínu (12,96 g, 95,8 mmol) a potom oxidom osmičelým (5 kúskov). Fľaša sa zakryla fóliou a zmes sa miešala 20 hodín. Roztok sa zriedil EtOAc (1
I) a premýval 1N Na2S2O3 (2 x 150 ml) a soľným roztokom (125 ml). Organická vrstva sa koncentrovala na žltý olej (28,9 g). Olej sa rozpustil v THF (190 ml) a vode (125 ml) a pridal sa jodistan sodný (49,0 g, 229 mmol). Pridali sa THF (190 ml) a voda (125 ml). Hustá biela kašovitá suspenzia sa miešala počas 2 hodín a filtrovala. Filtrát sa extrahoval pomocou EtOAc (1 l). Organická vrstva sa premývala postupne soľným roztokom, 1N Na2S2O3a soľným roztokom (150 ml každý) a koncentrovala sa na oranžový olej (25,3 g). Olej sa zriedil tercbutanolom (400 ml) a 2-metyl-2-buténom (100 ml) a ochladil v ľadovom kúpeli. Zmes sa spracovávala chloritanom sodným (68 g, 0,76 mol) a pridával sa roztok NaH2PO4 (68 g, 0,49 mol) vo vode (250 ml) v priebehu 5 minút. Po uplynutí 15 minút sa ľadový kúpeľ odstránil. Zmes sa miešala počas 2 hodín a rozdelila medzi EtOAc (1 I) a vodu (125 ml). Organická vrstva sa premývala 1N Na2S2O3 (125 ml) a soľným roztokom (125 ml), sušila (NaSO4) a koncentrovala na zlúčeninu z názvu vo forme čokoládovohnedej pevnej látky (31,4 g, 119 %). Tento materiál sa použil v následných reakciách bez ďalšieho čistenia.
o
Metylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-karboxymetylfenyl)propiónovej (80,5 mmol), chlorid amónny (7,75 g, 145 mmol), EDC (27,7 g, 144 mmol) a N32 222/B
356 hydroxybenzotriazol hydrát (19,6 g, 145 mmol) sa skombinovali vo fľaši a zriedili DMF (320 ml). Pridal sa etyl-diizopropylamín (51 ml, 293 mmol). Roztok sa miešal počas 20 hodín a rozdelil medzi EtOAc (1,2 I) a 1N HCl (250 ml). Organická vrstva sa premývala nasýteným roztokom NaHCO3 (200 ml) a soľným roztokom (200 ml), sušila (NaSO4) a koncentrovala. Surový produkt sa suspendoval etyléterom a filtroval kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (15,9 g, 60 %)·
Krok C
Kyselina 3-[4-benzyloxy-3-(terc-butoxykarbonylamino-metyl)fenyl]propiónová, metylester
H
Metylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-karbamoylmetylfenyl)propiónovej (15,9 g, 48,6 mmol) sa rozpustil v CH3CN (850 ml) a DMF (8 ml) za zahrievania. Pridala sa voda, roztok sa ochladil na teplotu okolia a pridal sa [bis(trifluóracetoxy)jód]benzén (31,32 g, 72,8 mmol). Po uplynutí 30 minút sa pridal pyridín (8,2 ml) a roztok sa miešal počas 17 hodín. Pridali sa trietylamin (28 ml, 200 mmol) a di-terc-butyl-dikarbonát (16,0 g, 73,3 mmol). Zmes sa miešala počas 2,5 hodiny a koncentrovala. Rezíduum sa rozdelilo medzi EtOAc (1 I) a soľný roztok (150 ml). Organická vrstva sa premývala ľadovo studeným 1N HCl (150 ml), nasýteným roztokom NaHCO3 (150 ml) a soľným roztokom (100 ml), sušila (NaSO4) a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou kolónovou chromatografiou (C^CE/EtOAc 100/0 až 95/5) na žltý olej (11,0 g, 57 %).
222 B
357
Krok D
Kyselina 3-[3-(terc-butoxykarbonylamino-metyl)-4-hydroxyfenyl]propiónová, metylester o
HO
Roztok metylesteru kyseliny 3-[4-benzyloxy-3-(terc-butoxykarbonylamino-metyl)fenyl]propiónovej (8,50 g, 21,3 mmol) v THF (100 ml) sa spracovával 5 % Pd na uhlí (1,1 I) a trepal pod vodíkovou atmosférou (60 psi) pri teplote okolia počas 6 hodín. Zmes sa filtrovala cez Celit a koncentrovala na svetložltú pevnú látku (5,63 g, 85 %).
Krok E
Kyselina 3-{3-(terc-butoxykarbonylamino-metyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}propiónová, metylester o
222/B
358
Metylester kyseliny 3-[3-(terc-butoxykarbonylamino-metyl)-4-hydroxyfenyljpropiónovej (5,50 g, 17,8 mmol), 2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etylester kyseliny toluén-4-sulfónovej (7,93 g, 22,2 mmol) a Cs2CO3 (7,23 g, 22,2 mmol) sa suspendovali v DMF (40 ml) a miešali pri teplote 55 °C počas 18 hodín. Pridal sa ďalší 2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etylester kyseliny toluén-4sulfónovej (3,00 g, 8,39 mmol) a Cs2CO3 (2,73 g, 8,39 mmol) a miešanie pokračovalo počas 22 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a rozdelila medzi EtOAc (125 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (50 ml), sušila (NaSO4) a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou kolónovou chromatografiou (CEI2CI2/EtOAc 97/3 až 80/20) kvôli získaniu čistého produktu (3,33 g, 38 %) a mierne nečistého produktu (7,08 g).
Krok F
Kyselina 3-{3-aminometyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová, metylester: soľ kyseliny trifluóroctovej
Roztok metylesteru kyseliny 3-{3-(terc-butoxykarbonylamino-metyl)-4-[2(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej (3,33 g, 6,73 mmol) v CH2CI2 (24 ml) sa spracovával pri teplote okolia pomocou TFA (10 ml) a miešal počas 3 hodín. Roztok sa koncentroval a spoločne odparil s CCI4 (3x) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme peny (4,13 g, kvantitatívne).
222/B
359
Krok G
Kyselina 3-{3-{[(2,5-dichlór-tiofén-3-karbonyl)-amino]-metyl}-4-[2-(5-metyl-2fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl} propiónová
Všeobecná paralelná procedúra syntézy:
Metylester kyseliny 3-{ 3-aminometyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxyjfenyl} propiónovej : soľ kyseliny trifluóroctovej (565 mg, 1,1 mmol) sa rozpustili v CH2CI2 (25 ml) a premývali nasýteným roztokom NaHCO3 (15 ml). Organická vrstva sa sušila (NaSO4), filtrovala a koncentrovala na metylester kyseliny 3-{3-aminometyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej (368 mg, 0,93 mmol, 84 %). Časť tejto voľnej bázy (26 mg, 0,071 mmol) v CH2CI2 (0,5 ml) sa spracovávala trietylamínom (0,075 ml, 0,54 mmol) a potom 2,5-dichlór-tiofén-3-karbonylchloridom (0,049 ml, 0,22 mmol). Reakčná zmes sa trepala cez noc a pridal sa dimetyletyléndiamín (0,15 ml, 1,4 mmol). Reakčná zmes sa trepala počas 2 hodín a nechala prechádzať cez kolónu s obsahom SCX (1 g, ekvilibrovaná pomocou 2 ml MeOH a potom 2 ml MeOH/CH2CI2 1/1). Metylester-amidový produkt sa vymýval zmesou MeOH/CH2CI2 (1 : 1, 10 ml) a koncentroval. Rezíduum sa rozpustilo v THF (2 ml) a MeOH (2 ml) a spracovávalo 5N NaOH (1 ml). Roztok sa zahrieval na teplotu 55 °C počas 2,5 hodiny, ochladil a okyslil pomocou 5N HCl (1,5 ml). Zmes sa preniesla na patrónu ChemElute a vymývala CH2CI2. Rozpúšťadlo sa odstránilo pod prúdom N2. Surový produkt sa sušil vo vákuu a čistil HPLC kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme peny (9,9 mg, 26 %).
MS (ESI) m/z 559,1 (M+H)+.
222/B
360
Príklady 511 - 543
Príklady 511 až 543 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 510.
Č. | Zlúčeniny | MS (ES+) |
511 | 0 O-/CH3 —A OH 0 | 541,3 |
512 | 0 o^/ch3 —Άη U Χκγ o | 463,3 |
513 | f''/'--A°H II Cl 0 | 559,1 |
514 | 0 °VCH’ —Άη 0 | 513,3 |
515 | 0 α | 499,3 |
222/B
361
516 | G | O-. A 1 N | CH, | 0 γΆπ h ľ H 'Νγ-ΆΖ o | 485.3 |
0 | |||||
o^/ / iT | CH, Λ XG | Z''/OH | |||
517 | G | v JL fsY | -°J | H Zj jog 0 | 515.3 |
o | |||||
CH, ~ f Y | γΆΟΗ | ||||
518 | G | A 1] N | Az-OY | vr o 3 | 481.3 |
0 | |||||
CH, | j'---''OH | ||||
519 | (ΓΎ | 4 II N | —0J | Vo o | 493.3 |
0 | |||||
O- | CH, Y X | ΧΧ'-'Τ^ΟΗ | |||
520 | O | N | 7% | <ÍJyO | 486.2 |
0 | |||||
0 | |||||
o- | ť f | |T | |||
521 | o | /v N | VA | J XN Ύ | 487.2 |
0 |
222/B
362
222/B
363
222/B
364
222/B
365
222/B
366
Príklad 544
Kyselina 3-{2-(2-izopropoxykarbonylamino-etyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4 yl)etoxy]fenyl} propiónová
Krok A
5-benzyloxy-2-bróm-(2-nitrovinyl)benzén .Br
NOj
Roztok 2-bróm-5-hydroxy-benzaldehydu (5,99 g, 29,8 mmol, príprava 13, krok A) v DMF (50 ml) sa spracovával benzylbromidom (7,65 g, 44,7 mmol) a Cs2CO3 (15,1 g, 44,7 mmol). Vzniknutá zmes sa zahrievala na teplotu 80 °C počas 60 minút a reakcia sa zastavila vodou (200 ml). Zmes sa extrahovala pomocou EtOAc (2 x 100 ml), sušila (Na2SO4) a koncentrovala na rezíduum, ktoré sa čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc 9/1) kvôli získaniu
5-benzyloxy-2-bróm-benzaldehydu vo forme bielej pevnej látky v kvantitatívnom výťažku. Roztok nitrometánu (2,02 ml, 37,3 mmol) v etanole (10 ml) sa spracovával 10 N NaOH (3,0 ml) pri teplote okolia. Okamžite precipitovala biela
222/B
367 pevná látka a pridal sa roztok 5-benzyloxy-2-bróm-benzaldehydu (8,67 g, 29,8 mmol) v CH2CI2 (50 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 18 hodín a reakcia sa zastavila vodou (100 ml). Zmes sa extrahovala pomocou CH2CI2 (2 x 50 ml), sušila (Na2SO4) a koncentrovala na rezíduum, ktoré sa potom čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc 8/2) kvôli získaniu 1-(5-benzyloxy2-brómfenyl)-2-nitroetanolu vo forme žltého oleja. Tento medziprodukt sa rozpustil v CH2CI2 (150 ml) a ochladil na teplotu 0 °C Pridal sa etánsulfonychlorid (2,55 ml, 60,0 mmol) a zmes sa miešala počas 15 minút. Pridal sa trietylamin (8,41 ml) a zmes sa miešala počas 60 minút. Reakcia sa zastavila vodou (200 ml) a zmes sa extrahovala pomocou CH2CI2 (150 ml). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc 8/2) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (8,60 g, 86 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 5,04 (s, 2H), 6,93 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz),
7,11 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,34 - 7,37 (m, 5H), 7,48 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 7,51 (d, 1H, J 9,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 13,7 Hz).
Krok B
2-(5-benzyloxy-2~brómfenyl)-etylamín /XxBr
NH,
Do roztoku 5-benzyloxy-2-bróm-(2-nitrovinyl)benzénu (8,60 g, 25,6 mmol) v THF (100 ml) sa pri teplote -78 °C po častiach a v priebehu 30 minút pridal LAH (4,1 g, 102 mmol). Reakčná zmes sa nechala zahriať sa postupne na teplotu okolia. Po uplynutí 18 hodín sa reakcia opatrne zastavila postupne
222/B
368 vodou (4 mi), 2N NaOH (4 ml) a vodou (12 ml). Kašovitá suspenzia sa filtrovala a precipitát sa premýval CH2CI2, (3 x 150 ml), sušil (Na2SO4) a koncentroval. Rezíduum sa čistilo silikagélovou chromatografiou (EtOAc, potom CH2CI2/MeOH/NH4OH 10/1/0,01) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja (3,36 g, 43 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,84 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 5,03 (s, 2H), 6,71 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,33 7,43 (m, 6H).
Krok C
Kyselina 2-(5-benzyloxy-2-brómfenyl)-etyl-karbamová, terc-butylester
Br
NHBoc
Roztok 2-(5-benzyloxy-2-brómfenyl)-etylamínu (3,36 g, 10,97 mmol) v CH2CI2 (50 ml) sa pri teplote 0 °C spracovával Et3N (3,08 ml, 21,9 mmol) a diterc-butyldikarbonátom (2,87 g, 13,2 mmol). Zmes sa miešala počas 2 hodín, zatiaľ čo sa nechala postupne zahriať na teplotu okolia a koncentrovala sa. Rezíduum sa čistilo silikagélovou chromatografiou (EtOAc/hexán, 65 : 35) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja (4,45 g, 100 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,44 (s, 9H), 2,90 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,39 (dt, 2H, J = 6,3 Hz, 6,7 Hz), 5,02 (s, 2H), 6,72 (dd, 1 H, J = 3,1 Hz, 8,6 Hz), 6,87 (br s, 1H), 7,33 - 7,43 (m, 6H).
222/B
369
Krok D
Kyselina 3-[4-benzyloxy-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-etyl)fenyl]-akrylová, metylester
NHBoc
Roztok terc-butylesteru kyseliny 2-(5-benzyloxy-2-brómfenyl)-etylkarbamovej (4,40 g, 10,8 mmol) v propionitrile (100 ml) sa zbavoval plynov (vákuum/Ar, 3x). Pridali sa tri-orto-tolylfosfín (0,660 g, 2,17 mmol), metylakrylát (2,93 ml, 32,5 mmol) a diizopropyletylamín (3,76 ml, 21,6 mmol). Zmes sa zbavila plynov (vákuum/Ar, 3x). Pridal sa Pd(OAc)2 (242 mg, 1,08 mmol) a reakčná zmes sa znova zbavovala plynov. Zmes sa miešala pri teplote 95 °C počas 18 hodín a koncentrovala na rezíduum, ktoré sa čistilo silikagélovou chromatografiou (EtOAc/hexán, 7/3) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (4,15 g, 93 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) (hlavný izomér): δ 1,43 (s, 9H), 2,94 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,33 (dt, 2H, J = 6,3 Hz, 6,8 Hz), 3,79 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,28 (d, 1H, J =
15,6 Hz), 6,84 (br s, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,34 - 7,43 (m, 5H), 7,55 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,91 (d, 1 H, J = 15,6 Hz).
Krok E
Kyselina 3-[2-(2-terc-butoxykarbonylamino-etyl)-4-hydroxyfenyl]propiónová, metylester
222/B
370
Do roztoku metylesteru kyseliny 3-[4-benzyloxy-2-(2-terc-butoxykarbonylaminoetyl)fenyl]akrylovej (4,15 g, 10,1 mmol) v THF (100 ml) a MeOH (10 ml) sa pridalo 5 % Pd/C (200 mg) v THF (10 ml). Vzniknutá suspenzia sa spracovávala vodíkom pod tlakovým balónom počas 18 hodín. Zmes sa filtrovala cez vrstvu Celitu a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou chromatografiou (EtOAc/hexán, 6/4) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (1,20 g, 34 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,44 (s, 9H), 2,57 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,33 (br s, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,65 (br s, 1H),
6,67 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
MS (ES+) m/z 324,1 (M+H)
Krok F
Kyselina 3-{2-(2-terc-butoxykarbonylamino-etyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl}propiónová, metylester
222/B
371
Do roztoku metylesteru kyseliny 3-[2-(2-terc-butoxykarbonylamino-etyl)4-hydroxyfenyl]propiónovej (0,807 g, 2,50 mmol) a 2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)-etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej (1,34 g, 3,74 mmol) v DMF (5 ml) sa pridal CS2CO3 (1,22 g, 3,74 mmol). Suspenzia sa miešala pri teplote 65 °C počas 48 hodín, reakcia sa zastavila pomocou H2O (200 ml) a látka sa extrahovala pomocou EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické látky sa sušili (Na2SO4) a koncentrovali na rezíduum, ktoré sa čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc 9/1 až 8/2 až 6/4) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja (0,90 g, 71 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,42 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,33 (dt, 2H, J = 6,8 Hz), 3,65 (s, 3H), 4,20 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,70 (br s, 1 H), 6,72 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,39 - 7,44 (m, 3H), 7,95 - 7,98 (m, 2H).
MS (ES+) m/z (M+H)+.
Krok G
Kyselina 3-{2-(2-amino-etyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová, metylester
222/B
372
Roztok metylesteru kyseliny 3-{2-(2-terc-butoxykarbonylamino-etyl)-4-[2(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej (0,90 g, 1,77 mmol) v CH2CI2 (10 ml) sa pri teplote 0 °C spracovával TFA (5,0 ml) a vodou (0,2 ml). Vzniknutý roztok sa nechal zahriať postupne na teplotu okolia. Po uplynutí 18 hodín sa zmes koncentrovala. Rezíduum sa rozdelilo medzi CH2CI2 (30 ml) a 5N NaOH (2 ml) a vodná vrstva sa extrahovala pomocou CH2CI2 (3 x 30 ml). Spojené organické látky sa sušili (K2CO3) a koncentrovali na rezíduum, ktoré sa čistilo silikagélovou chromatografiou (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 8/2/0,05) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja (0,42 g, 58 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,34 (s, 3H), 2,52 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,91 (t, 4H, J = 6,4 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,60 (s, 3H), 4,20 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,68 (br s, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,37 - 7,39 (m, 3H), 7,89 - 7,92 (m, 2H).
Krok H
Kyselina 3-{2-(2-izopropoxykarbonylamino-etyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl (propiónová
H
Roztok metylesteru kyseliny 3-{2-(2-amino-etyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl(propiónovej (26 mg, 0,064 mmol) v CH2CI2 (2 ml) sa pri teplote 0 °C spracovával TEA (0,2 ml) a izopropyl-chlórmravčanom (0,13 ml,
222/B
373
1,0 M v éteri). Vzniknutá zmes sa nechala zahriať sa postupne na teplotu okolia. Po uplynutí 2 hodín sa zmes koncentrovala na rezíduum, ktoré sa čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc 7/3) kvôli získaniu izopropylkarbamátu vo forme bezfarebného oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,19 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 2,42 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,05 (br s, 2H), 3,38 (br s, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,26 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,68 (br s, 1H), 4,89 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 6,70 (br s, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,47 (m, 3H), 8,10 (m, 2H).
Táto zlúčenina sa rozpustila v THF (1,0 ml) a MeOH (0,5 ml). Roztok sa spracovával 2N NaOH (0,32 ml) a zahrieval na teplotu 60 °C počas 60 minút. Reakčná zmes sa koncentrovala, neutralizovala pomocou 2N HCI (0,40 ml) a extrahovala pomocou EtOAc (3x5 ml). Spojené organické látky sa sušili (Na2SO4) a koncentrovali na rezíduum, ktoré sa čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc 9/1, potom EtOAc/MeOH 95/5) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (12 mg, 32 % v dvoch krokoch).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,17 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,52 (br s, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,31 (br s, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,68 (br s, 1H), 4,89 (q, 1 H, J = 6,4 Hz),
6,67 (br s, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,47 (m, 3H),
8,10 (m, 2H).
MS (ES) m/z 481,4 (M+1).
Nasledujúce príklady 545 až 552 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 544.
Príklad 545
Kyselina 3-{2-[2-(bután-1-sulfonylamino)-etyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)etoxy]fenyl} propiónová
222/B
374
MS (ES) m/z 515,3 (M+1).
Príklad 546
Kyselina 3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-{2-[(pyridín-2-karbonyl) amino]-etyl}fenyl)propiónová
MS (ES) m/z 500,3 (M+H).
Príklad 547
Kyselina 3-{2-{2-[(2,5-dichlór-tiofén-3-karbonyl)-amino]-etyl}-4-[2-(5-metyl-2 fenyl-oxazol-4-yi)etoxy]fenyl} propiónová
222/B
375
MS (ES-) m/z 573,0 (M-1).
Príklad 548
Kyselina 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-(2-fenylacetylamino-etyl) fenyljpropiónová
MS (ES) m/z 513,2 (M+1).
Príklad 549
Kyselina 3-{2-[2-(cyklobutánkarbonyl-amino)-etyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol
4-yl)etoxy]fenyl} propionová
222/B
376
MS (ES) m/z 477,1 (M+1).
Príklad 550
Kyselina 3-{2-(2-benzoylamino-etyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy] fenyl}propiónová
MS (ES) m/z 499,3 (M+1).
Príklad 551
Kyselina 3-{2-(2-izobutoxykarbonylamino-etyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4 yl)etoxy]fenyl} propiónová
222/B
377
MS (ES) m/z 495,3 (M+1).
Príklad 552
Kyselina 3-{2-(2-benzyloxykarbonylamino-etyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4 yl)etoxy]fenyl} propiónová
MS (ES) m/z 529,0 (M+1).
Príklad 553
Kyselina 3-(2-(2-izopropoxykarbonylamino-etyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-morfolín-4 ylfenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)propiónová
222/B
378
Ο
C
OH
N 0 H
Krok A
Kyselina 3-[4-hydroxy-2-(2-izopropoxykarbonylamino-etyl)fenyl]propiónová, metylester
HO
Roztok metylesteru kyseliny 3-[2-(2-terc-butoxykarbonylamino-etyl)-4hydroxyfenyljpropiónovej (282 mg, 0,876 mmol, príklad 544, krok E) v CH2CI2 (10 ml) sa pri teplote okolia spracovával TFA (5,0 ml), miešal počas 60 minút a koncentroval. Rezíduum v CH2CI2 (10 ml) sa spracovávalo trietylamínom (2,0 ml) a izopropylchlórmravčanom (0,97 ml, 1,0 M v toluéne). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 16 hodín a koncentrovala. Surový materiál sa čistil silikagélovou chromatografiou (50 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (180 mg, 67 %).
Krok B
Kyselina 3-(2-(2-izopropoxykarbonylamino-etyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-morfolín-4ylfenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)propiónová
222/B
379
Roztok 2-[5-metyl-2-(4-morfolín-4-ylfenyl)-oxazol-4-yl]-etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej (44 mg, 0,10 mmol, príprava 5) a metylesteru kyseliny 3-[4hydroxy-2-(2-izopropoxykarbonylamino-etyl)fenyl]propiónovej (31 mg, 0,10 mmol) v DMF (1,0 ml) sa spracovával K2CO3 (30 mg). Vzniknutá suspenzia sa miešala pri teplote 65 °C počas 16 hodín a zriedila vodou (10 ml). Zmes sa extrahovala pomocou EtOAc (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili (Na2SO4), koncentrovali a čistili silikagélovou chromatografiou (50 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu metylesteru kyseliny 3-(2-(2izopropoxykarbonylamino-etyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-morfolín-4-yl-fenyl)-oxazol-4yl]-etoxy}fenyl)propiónovej. Tento esterový medziprodukt sa rozpustil v THF (0,6 ml) a MeOH (0,4 ml) a spracovával vodným 2M LiOH (1,0 ml, 2,0 mmol). Zmes sa miešala počas 16 hodín pri teplote okolia, neutralizovala pomocou HCl (1,0 ml, 2,0 M) a koncentrovala. Rezíduum sa extrahovalo pomocou EtOAc (3 x 5 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili (Na2SO4), koncentrovali a čistili silikagélovou kolónovou chromatografiou (hexán/EtOAc/HOAc, 5/5/0,02) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (10 mg, 18 %).
MS (ES+) m/z 566,2 (M+H)+.
Nasledujúce príklady 554 až 560 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 553.
Príklad 554
Kyselina 3-[4-[2-(2-bifenyl-3-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-(2-izopropoxykarbonyl-aminoetyl)fenyl]propiónová
222/B
380
MS (ES) m/z 557,5 (M+1).
Príklad 555
Kyselina 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-(2-izopropoxy karbonyl-aminoetyl)fenyl]propiónová
MS (ES) m/z 557,2 (M+1).
Príklad 556
Kyselina 3-{2-(2-izopropoxykarbonyl-amino-etyl)-4-[2-(5-metyl-2-morfolín-4-yl tiazol-4-yl)etoxy]fenyl} propiónová
222/B
381
MS (ES) m/z 506,2 (M+1).
Príklad 557
Kyselina 3-{2-(2-izopropoxykarbonylamino-etyl)-4-[2-(5-metyl-2-pyridín-2-yl tiazol-4-yl)etoxy]fenyl [propiónová
MS (ES) m/z 498,3 (M+1).
Príklad 558
Kyselina 3-{2-(2-izopropoxykarbonylamino-etyl)-4-[2-(5-metyl-3-fenyl-pyrazol-1 yl)etoxy]fenyl [ propiónová
222/B
382
MS (ES) m/z 480,3 (M+1).
Príklad 559
Kyselina 3-(2-(2-izopropoxykarbonylamino-etyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-fenylaminofenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)propiónová
o
MS (ES) m/z 572,2 (M+1).
Príklad 560
Kyselina 3-[2-(2-izopropoxykarbonylamino-etyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(metylfenylamino)fenyl]-oxazol-4-yl}-etoxy)fenyl]propiónová
222/B
383
MS (ES) m/z 586,2 (M+1).
Príklad 561
Kyselina 2-{2-(terc-butoxykarbonylamino-metyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4 yl)etoxy]-fenoxy}-2-metylpropiónová
Krok A
Kyselina 2-(2-alyl-4-benzyloxy-fenoxy)-2-metylpropiónová, etylester
k
222/B
384
2-alyl-4-benzyloxy-fenol (WO 9728137 A1 19970807, Adams a kol.) (6,04 g, 25,1 mmol) v bezvodom DMF (75 ml) sa chladil v ľadovom kúpeli a spracovával NaH (1,78 g, 44,5 mmol, 60 % olejová disperzia). Po uplynutí 30 minút sa červená reakčná zmes spracovávala v priebehu 5 minút etylbrómizobutyrátom (7,4 ml, 50 mmol). Studený kúpeľ sa po uplynutí 5 minút odstránil. Reakčná zmes sa miešala 20 minút a vložila do olejového kúpeľa (T = 85 °C). Po uplynutí 18 hodín sa zmes ochladila a rozdelila medzi soľný roztok (75 ml) a éter (200 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (50 ml), sušila (Na2SO4) a koncentrovala na hnedý olej (12 g). Surový produkt sa čistil okamihovou chromatografiou použitím zmesi hexán : etylacetát (100 : 0 až 5:1) kvôli získaniu požadovaného produktu (8,47 g, 95 %).
Krok B
Kyselina 2-(4-benzyloxy-2-karboxymetyl-fenoxy)-2-metylpropiónová, etylester
Roztok etylesteru kyseliny 2-(2-alyl-4-benzyloxy-fenoxy)-2metylpropiónovej (8,07 g, 22,8 mmol) v acetóne (85 ml) a vode (8,5 ml) sa spracovával 4-oxidom 4-metylmorfolínu (3,68 g, 27,2 mmol) a potom oxidom osmičelým (2 kúsky). Fľaša sa zakryla fóliou a zmes sa miešala 5 hodín. Roztok sa zriedil EtOAc (600 ml) a premýval 1N Na2S2O3 (2 x 75 ml) a soľným roztokom (75 ml). Organická vrstva sa koncentrovala na čokoládovohnedý olej
222/B
385 (8,74 g). Olej sa rozpustil v THF (54 ml) a vode (36 ml) a pridal sa jodistan sodný (15,4 g, 72,0 mmol). Pridali sa THF (54 ml) a voda (36 ml). Hustá biela kašovitá suspenzia sa miešala počas 3 hodín a filtrovala. Filtrát sa extrahoval pomocou EtOAc (500 ml). Organická vrstva sa premývala postupne soľným roztokom, 1N Na2S2O3 a soľným roztokom (75 ml každý) a koncentrovala na oranžový olej (7,65 g). Olej sa zriedil terc-butanolom (180 ml) a 2-metyl-2buténom (60 ml) a ochladil v ľadovom kúpeli. Zmes sa spracovávala chloristanom sodným (19 g, 0,21 mol) a v priebehu 5 minút sa pridával roztok NaH2PO4 (19 g, 0,14 mol) vo vode (120 ml). Po uplynutí 15 minút sa ľadový kúpeľ odstránil. Zmes sa miešala počas 2 hodín a rozdelila medzi EtOAc (500 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva sa premývala 1N Na2S2O3 (75 ml) a soľným roztokom (75 ml), sušila (NaSO4) a koncentrovala na zlúčeninu z názvu vo forme svetložltej pevnej látky (6,52 g, 77 %). Tento materiál sa použil v následných reakciách bez ďalšieho čistenia.
Krok C
Kyselina 2-(4-benzyloxy-2-karbamoylmetyl-fenoxy)-2-metylpropiónová, etylester ho o
Etylester kyseliny 2-(4-benzyloxy-2-karboxymetyl-fenoxy)-2-metylpropiónovej (500 mg, 1,34 mmol), chlorid amónny (108 mg, 2,02 mmol), EDC (3,86 mg, 2,01 mmol) a hydrát N-hydroxybenzotriazolu (272 mg, 2,01 mmol) sa skombinovali vo fľaši a zriedili DMF (5 ml). Pridal sa etyldiizopropylamín (0,70 ml, 4,0 mmol). Roztok sa miešal počas 18 hodín a rozdelil medzi EtOAc (25 ml) a 1N HCI (10 ml). Organická vrstva sa premývala nasýteným roztokom NaHCO3
222/B
386 (10 ml) a potom soľným roztokom (10 ml), sušila (Na2SO4) a koncentrovala. Surový produkt sa čistil radiálnou chromatografiou (hexán/EtOAc 1/2 až 1/4) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (430 mg, 86 %).
Krok D
Kyselina 2-[4-benzyloxy-2-(terc-butoxykarbonylamino-metyl)-fenoxy]-2metylpropiónová, etylester
Etylester kyseliny 2-(4-benzyloxy-2-karbamoylmetyl-fenoxy)-2metylpropiónovej (430 mg, 1,16 mmol) sa rozpustil v CH3CN (4,5 ml) a vode (4,5 ml) a pridal sa [bis(trifluóracetoxy)jód]benzén (745 mg, 1,73 mmol). Po uplynutí 10 minút sa pridal pyridín (0,19 ml, 2,3 mmol) a roztok sa miešal počas 17 hodín. Pridali sa trietylamin (0,60 ml, 4,3 mmol) a di-terc-butyldikarbonát (506 mg, 2,32 mmol). Zmes sa miešala počas 1 hodiny a koncentrovala. Rezíduum sa rozdelilo medzi éter (50 ml) a soľný roztok (15 ml). Organická vrstva sa premývala ľadovo studeným 1N HCl, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľným roztokom (15 ml každý), sušila (NaSO4) a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou kolónovou chromatografiou (hexán/EtOAc 4/1 až 3/2) na žltý olej (345 g, 67 %).
222/B
387
Krok E
Kyselina 2-[2-(terc-butoxykarbonylamino-metyl)-4-hydroxy-fenoxy]-2-metylpropiónová, etylester
HO
Roztok etylesteru kyseliny 2-[4-benzyloxy-2-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-fenoxy]-2-metylpropiónovej (0,38 g, 0,86 mmol) v THF (15 ml) sa spracovával 5 % Pd na uhlí (47 mg) a trepal pod vodíkovou atmosférou (60 psi) pri teplote okolia počas 18 hodín. Zmes sa filtrovala cez Celit a koncentrovala. Surový produkt sa čistil radiálnou chromatografiou (hexán/EtOAc 2,5/1) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (208 mg, 69 %).
Krok F
Kyselina 2-{2-(terc-butoxykarbonylamino-metyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)etoxy]-fenoxy}-2-metylpropiónová
Etylester kyseliny 2-[2-(terc-butoxykarbonylamino-metyl)-4-hydroxyfenoxy]-2-metylpropiónovej (200 mg, 0,566 mmol), 2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)-etylester kyseliny toluén-4-sulfónovej (245 mg, 686 mmol) a CS2CO3 (185 mg, 0,567 mmol) sa suspendovali v DMF (5 ml) a miešali pri teplote 55 °C počas 39 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a rozdelila medzi Et2O (50 ml) a vodu (10 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (10 ml), sušila (NaSO4) a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo radiálnou chromatografiou (hexán/EtOAc 4/1) kvôli získaniu oleja (280 mg). Roztok produktu v MeOH (6
222/B
388 ml) a THF (3 ml) sa spracovával 2,5 N vodným roztokom NaOH (2 ml) a zahrieval na teplotu 55 °C počas 2 hodín. Zmes sa ochladila a koncentrovala. Pridali sa kúsky ľadu (asi 5) a zmes sa okyslila použitím 5N vodného roztoku HCl (2 ml). Reakčná zmes sa rozdelila medzi EtOAc (30 ml) a soľný roztok (15 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (2 x 10 ml), sušila (NaSO4) a koncentrovala. Rezíduum sa čistilo silikagélovou kolónovou chromatografiou (hexán/EtOAc/HOAc 3/2/0 až 3/2/0,05) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej peny (156 mg, 54 %).
MS (ES-) m/z 509,1 (M-H)’.
Analýza pre C28H34N2O7:
Vypočítané: C 65,88 H 6,71 N 5,49
Nájdené: C 65,67 H 6,79 N 5,52
Príklad 562
Kyselina {2-(terc-butoxykarbonylamino-metyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)etoxy]-fenoxy}-octová
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví postupom, ktorý je v zásade podobný procedúre, ktorá bola opísaná v príklade 561.
MS (ES) m/z 483,2 (M+1).
222/B
389
Príklad 563
Kyselina 2-{2-(etoxykarbonylamino-metyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl) etoxy]-fenoxy}-2-metylpropiónová
Krok A
Kyselina 2-{2-aminometyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-fenoxy}-2 metylpropiónová, etylester: soľ kyseliny trifluóroctovej
Roztok etylesteru kyseliny 2-{2-(terc-butoxykarbonylamino-metyl)-4-[2(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-fenoxy}-2-metylpropiónovej (350 mg, 0,650 mmol) vCH2CI2 (10 ml) sa spracovával pri teplote okolia TFA (4 ml) a miešal počas 2,5 hodiny. Roztok sa koncentroval a spoločne odparil s CCI4 (3x) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme peny (381 mg, kvantitatívne).
222/B
390
Krok B
Kyselina 2-{2-(etoxykarbonylamino-metyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-fenoxy}-2-metylpropiónová
Všeobecná paralelná procedúra syntézy:
Etylester kyseliny 2-{2-aminomety))-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-fenoxy}-2-metylpropiónovej : soľ kyseliny trifluóroctovej (381 mg, 0,650 mmol max.) sa rozpustili v CH2CI2 (25 ml) a premýval nasýteným roztokom NaHCO3 (15 ml). Organická vrstva sa sušila (NaSO4), filtrovala a koncentrovala na etylester kyseliny 2-{2-amÍnometyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenoxy}-2-metylpropiónovej (245 mg, 0,59 mmol, 86 %). Časť tejto voľnej bázy (13 mg, 0,030 mmol) v CH2CI2 (0,8 ml) sa spracovávala trietylamínom (0,050 ml, 0,36 mmol) a potom etylchlórmravčanom (0,020 ml, 0,21 mmol). Reakčná zmes sa trepala cez noc a pridal sa dimetyletyléndiamín (0,050 ml, 0,47 mmol). Reakčná zmes sa trepala počas 2 hodín, zriedila MeOH (0,5 ml) a nechala prechádzať kolónou s obsahom SCX (1 g, ekvilibrovaná pomocou 4 ml MeOH/CH2CI2 1/1). Metylester-amidový produkt sa vymýval pomocou MeOH/CH2CI2 (1 : 1,8 ml) a koncentroval. Rezíduum sa rozpustilo v THF (1 ml) a EtOH (1 ml) a spracovávalo 2N NaOH (0,5 ml). Roztok sa zahrieval na teplotu 45 °C počas 45 minút, ochladil, koncentroval a okyslil pomocou 1N HCl (2,5 ml). Zmes sa zriedila použitím CH2CI2 (0,5 ml), preniesla do 3 ml patróny ChemElute a vymývala CH2CI2 (8 ml). Rozpúšťadlo sa odstránilo pod prúdom N2. Surový produkt sa sušil vo vákuu a čistil HPLC kvôli získaniu peny (2,7 mg, 19 %).
MS (ES+) m/z 483,5 (M+H)+.
Nasledujúce príklady 564 až 570 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 563.
222/B
391
Príklad 564
Kyselina {2-(benzyloxykarbonylamino-metyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl) etoxyj-fenoxy}-octová
MS (ES) m/z 517,2 (M+1).
Príklad 565
Kyselina {2-{[(2,5-dichlór-tiofén-3-karbonyl)-amino]-metyl}-4-[2-(5-metyl-2 fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-fenoxy}-octová
MS (ES) m/z 561,1 (M+1).
222/B
392
Príklad 566
Kyselina {2-[(cyklobutánkarbonyl-amino)-metyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4 yl)etoxy]-fenoxy}-octová
MS (ES) m/z 465,2 (M+1).
Príklad 567
Kyselina 2-{2-(butyrylamino-metyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy] fenoxy }-2-metylpropiónová
MS (ES) m/z 481 (M+1).
222/B
393
Príklad 568
Kyselina 2-{2-{[(2,5-dichlór-tiofén-3-karbonyl)-amino]-metyl}-4-[2-(5-metyl-2 fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-fenoxy}-2-metylpropiónová
MS (ES) m/z 481 (M+1).
Príklad 569
Kyselina 2-{2-(etoxykarbonylarnino-metyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl) etoxy]-fenoxy}-2-metylpropiónová
MS (ES) m/z 483 (M+1).
Príklad 570
Kyselina 2-{2-[(cyklobutánkarbonyl-amino)-metyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol
4-yl)etoxy]-fenoxy} -2-metylpropiónová
222/B
394
MS (ES) m/z 493 (M+1).
Príklad 571
Kyselina 3-(2-kyano-4-{2-[5-metyl-2-(4-fenoxyfenyl)oxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)propiónová
=J N
OH
Krok A
2-bróm-5-hydroxy-benzonitril η0Λ X
CN
Do miešaného roztoku 3-kyanofenolu (2,00 g, 18,0 mmol) v bezvodom acetonitrile (20 ml) sa pod atmosférou N2 pri teplote -30 °C pridal po kvapkách
222/B
395 % HBF4.Et2O (2,48 ml, 18,0 mmol). Teplota sa udržiavala pod -20 °C počas pridávania. Do tohto miešaného roztoku sa po častiach pridal NBS (3,27 g, 18,0 mmol), udržiavajúc teplotu pod -10 °C. Po skončení pridávania sa roztok nechal zahriať na teplotu 19 °C. Reakčná zmes sa zriedila 38 % NaHSO3 (10 ml) a extrahovala pomocou MTBE (2 x 25 ml). Organická vrstva sa premývala pomocou H2O (2 x 25 ml) a soľného roztoku (25 ml), sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala kvôli získaniu bielej pevnej látky (3,15 g). Čistenie časti tohto produktu (1,0 g) radiálnou chromatografiou (30 % EtOAc/hexán) poskytlo 0,51 g zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia 183 - 184 °C.
Analýza pre Ο?Η4ΒγΝΟ:
Vypočítané: C42,46 H 2,04 N 7,07
Nájdené: C 42,44 H 1,93 N 6,90
Krok B
2-(3-etoxy-buta-1,3-dienyl)-5-hydroxy-benzonitril
Do miešaného roztoku 2-bróm-5-hydroxy-benzonitrilu (1,4 g, 7,1 mmol), etylakrylátu (2,12 g, 21,2 mmol), octanu paládnatého (0,159 g, 7,0 mmol), diizopropyletylamínu (0,82 g, 14,1 mmol) a tri-orto-tolylfosfínu (0,430 g, 14,1 mmol) sa pridal propionitril (50 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote 80 °C pod prúdom N2. Zmes sa ochladila, filtrovala a koncentrovala. Surový materiál (3,0 g) sa čistil radiálnou chromatografiou (10 - 70 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (1,1
222/B
396
g)·
MS (El) m/z 216 (M+H)+.
Krok C
2-(3-etoxy-but-3-enyl)-5-hydroxy-benzonitril ,o
HO
Do roztoku 2-(3-etoxy-buta-1,3-dienyl)-5-hydroxy-benzonitrilu (600 mg) v EtOAc (50 ml) sa pridalo 5 % Pd/C (0,3 g). Reakcia sa vystavila plynnému vodíku v Parrovom prístroji za tlaku 60 psi cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa filtrovala a koncentrovala kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (410 mg).
MS (El) m/z 218 (M+H)+.
Krok D
Kyselina 3-(2-kyano-4-{2-[5-metyl-2-(4-fenoxyfenyl)oxazol-4-yl]-etoxy}-fenoxy)propiónová
Zmes 2-(3-etoxy-but-3-enyl)-5-hydroxy-benzonitrilu (220 mg, 1,00 mmol), 2-[5-metyl-2-(4-fenoxyfenyl)-oxazol-4-yl]etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej (450 mg, 1,00 mmol, príprava 6) a CsCO3 (978 mg, 3,00 mmol) v DMF (10 ml) sa miešala cez noc pri teplote 60 °C pod atmosférou N2. Zmes sa ochladila, zriedila EtOAc (20 ml) a premývala soľným roztokom (20 ml). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala. Produktová zmes sa čistila radiálnou chromatografiou (10-70 % EtOAc/hexán) kvôli získaniu etylesteru kyseliny 3(2-kyano-4-{2-[5-metyl-2-(4-fenoxyfenyl)oxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)propiónovej
222/B
397 (201 mg). Roztok tohto esteru v EtOH (10 ml) a 5N NaOH (10 ml) sa zahrieval na teplotu 70 °C cez noc, koncentroval, okyslil pomocou 1N HCI a extrahoval pomocou EtOAc. Organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (192 mg).
MS (ES) m/z 469 (M+1).
Nasledujúce príklady 572 až 573 a 575 až 581 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 571.
Príklad 572
Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-kyanofenyl}propiónová
MS (ES) m/z 453 (M+1).
Príklad 573
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-kyanofenyl}propiónová
222/B
398
MS (ES) m/z 402 (M+1).
Príklad 575
Kyselina 3-(4-{2-[2-(4-brómfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2-kyanofenyl} propionová
MS (ES) m/z 456 (M+1).
Príklad 576
Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-3-yl-5-metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-kyanofenyl} propionová
MS (ES) m/z 453 (M+1).
222/B
399
Príklad 577
Kyselina 3-{2-kyano-4-[2-(5-metyl-2-morfolín-4-yltiazol-4-yl)etoxy]fenyl} propiónová
MS (ES) m/z 402 (M+1).
Príklad 578
Kyselina 3-{2-kyano-4-[2-(5-metyl-3-fenylpyrazol-1-yl)etoxy]fenyl}propiónová
MS (ES) m/z 376 (M+1).
Príklad 579
Kyselina 3-(4-{2-[2-(4-butoxyfenyl)-5-metyloxazol-4-y!]-etoxy}-2-kyanofenyl} propiónová
222/B
400
MS (ES) m/z 449 (M+1).
Príklad 580
Kyselina 3-(2-kyano-4-{2-[5-metyl-2-(6-fenylpyridín-3-yl)-tiazol-4-yl]-etoxy} fenyljpropiónová
MS (ES) m/z 470 (M+1).
Príklad 581
Kyselina 3-{2-kyano-4-[2-(5-metyl-2-fenyltiazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová
222/B
401
MS (ES) m/z 393 (M+1).
Príklad 582
Kyselina 3-{2-benzylkarbamoyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová
Krok A
Kyselina 3-(4-benzyloxy-2-formyl-fenyl)-akrylová, terc-butylester
H
Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 3-(2-formyl-4-hydroxyfenyl)-akrylovej (4,97 g, 20,0 mmol) v DMF (40 ml) sa pridal benzylbromid (2,85 ml, 24,0 mmol) a Cs2CO3 (7,82 g, 24,0 mmol). Suspenzia sa miešala pri teplote 80 °C počas 30 minút a TLC ukázala, že reakcia sa skončila. Reakcia sa zastavila pomocou H2O (500 ml) a zmes sa extrahovala pomocou EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické látky sa sušili (Na2SO4) a koncentrovali na rezíduum, ktoré sa čistilo
222/B
402 silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc 9/1) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky (6,70 g, 99 %).
Krok B
Kyselina 5-benzyloxy-2-(2-terc-butoxykarbonyl-vinyl)-benzoová
o-X
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-formylfenyl)-akrylovej (6,70 g, 19,8 mmol) v terc-butanole (150 ml) sa spracovával 2-metyl-2-buténom (50 ml) a ochladil na teplotu 0 °C. Pridal sa roztok NaCIO2 (17,0 g, 188 mmol) a NaH2PO4 (17,0 g, 142 mmol) v H2O (200 ml) a zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 15 minút. Ľadový kúpeľ sa odstránil a zmes sa miešala pri teplote okolia počas 2 hodín. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala pomocou EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili (Na2SO4) a koncentrovali. Rezíduum sa čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc 9/1 až 0/10) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bielej pevnej látky (6,78 g, 96 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,52 (s, 9H), 5,12 (s, 2H), 6,20 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 3,6, 9,0 Hz), 7,34 - 7,45 (m, 5H), 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 16,2 Hz).
Krok C
Kyselina 5-benzyloxy-2-(2-terc-butoxykarbonyl-vinyl)-benzoová, 2-trimetylsilanyletylester
222/B
403
Do roztoku kyseliny 5-benzyloxy-2-(2-terc-butoxykarbonyl-vinyl)benzoovej (5,50 g, 15,5 mmol) v CH2CI2 (100 ml) sa pridali 2-trimetylsilyl-etanol (3,67 g, 31,0 mmol), EDC (5,36 g, 27,9 mmol) a DMAP (3,67 g, 31,0 mmol). Vzniknutá zmes sa miešala pri teplote okolia počas 12 hodín, premývala vodným NH4CI (150 ml) a extrahovala pomocou CH2CI2 (100 ml). Spojené organické látky sa sušili (Na2SO4) a koncentrovali. Rezíduum sa čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/ EtOAc 9/1) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja (5,90 g, 84 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 0,07 (s, 9H), 1,14 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 1,52 (s, 9H),
4,41 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 5,10 (s, 2H), 6,20 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 3,0, 8,3 Hz), 7,34 - 7,44 (m, 5H), 7,50 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 16,1 Hz).
Krok D
Kyselina 2-(2-terc-butoxykarbonyl-etyl)-5-hydroxy-benzoová, 2-trimetylsilanyletylester
222/B
404
Roztok 2-trimetylsilanyl-ety!esteru kyseliny 5-benzyloxy-2-(2-terc-butoxykarbonyl-vinyl)-benzoovej (6,20 g, 13,6 mmol) v EtOH (95 ml) sa spracovával pomocou Pd/C (5 %, 0,775 g). Vzniknutá suspenzia sa spracovávala vodíkom za tlaku 60 psi počas 6 hodín pri teplote okolia. Katalyzátor sa odfiltroval cez vrstvu Celitu a filtrát sa koncentroval na olej (4,30 g, 86 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 0,07 (s, 9H), 0,96 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 1,12 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 1,40 (s, 9H), 2,52 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,13 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,73 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 4,36 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 5,00 (br s, 1H), 6,88 (dd, 1H, J = 2,4, 8,3 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
Krok E
Kyselina 2-(2-terc-butoxykarbonyl-etyl)-5-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxyjbenzoová, 2-trimetylsilanyl-etylester \
Do roztoku 2-trimetylsilanyl-etylesteru kyseliny 2-(2-terc-butoxykarbonyletyl)-5-hydroxy-benzoovej (4,30 g, 11,7 mmol) a 2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej (4,61 g, 12,9 mmol) v DMF (30 ml) sa pridal CS2CO3 (4,59 g, 14,1 mmol). Suspenzia sa miešala pri teplote 55 °C počas 12 hodín. Reakcia sa zastavila pomocou H2O (200 ml) a extrahovala pomocou EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické látky sa sušili (Na2SO4) a koncentrovali na rezíduum, ktoré sa čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc 9/1 až 8/2) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme
222/B
405 bezfarebného oleja (5,04 g, 78 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 0,06 (s, 9H), 1,11 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 1,40 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 2,51 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,12 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 3,0, 8,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,37 - 7,44 (m, 4H), 7,97 (d, 2H, J = 7,8 Hz).
Krok F
Kyselina 2-(2-terc-butoxykarbonyl-etyl)-5-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]benzoová
Roztok 2-trimetylsilanyletylesteru kyseliny 2-(2-terc-butoxykarbonyl-etyl)5-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-benzoovej (5,04 g, 9,13 mmol) v THF (100 ml) sa spracovával pomocou TBAF (20 ml, 1,0 M) pri teplote okolia počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa koncentrovala a čistila silikagélovou chromatografiou (hexán/ EtOAc 1/1) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja (4,04 g, 98 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,38 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 2,55 (t, 2H, J = 7,3 Hz),
2,98 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,15 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,38 7,43 (m, 3H), 7,49 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 7,8 Hz).
MS (ES) m/z 522,3 (M+H)+.
222/B
406
Krok G
Kyselina 3-{2-benzylkarbamoyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová
Do roztoku kyseliny 2-(2-terc-butoxykarbonyl-etyl)-5-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-benzoovej (93 mg, 0,200 mmol) v CH2CI2 (2 ml) sa pridal benzylamín (52 mg, 0,49 mmol), EDC (54 mg, 0,28 mmol), trietylamín (0,057 ml, 0,40 mmol) a DMAP (katalyzátor). Vzniknutá zmes sa miešala pri teplote okolia počas 12 hodín a premývala vodným NH4CI (2 ml). Organická vrstva sa čistila v silikagélovej kolóne (kolóna Sep-Pak, 10 g; hexán/EtOAc 1/1) kvôli získaniu terc-butylesterového medziproduktu. Ester sa spracovával zmesou CH2CI2 (1,0 ml), TFA (0,8 ml) a vody (0,1 ml) pri teplote okolia počas 2 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala a sušila vo vákuu kvôli získaniu produktu z názvu vo forme bielej pevnej látky (35 mg, 36 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,32 (s, 3H), 2,59 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,88 - 2,98 (m, 4H, J = 6,5 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,52 (s, 2H), 6,83 (dd, 1H, J = 2,6, 8,4 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,20 - 7,30 (m, 3H), 7,37 - 7,40 (m, 3H), 7,88 - 7,91 (m, 2H).
MS (ES) m/z 485,2 (M+H)+, m/z 483,4 (M-H)'.
Príklad 583
Kyselina 3-{2-benzylkarbamoyl-4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl} propiónová
222/B
407
Krok A
Kyselina 3-(2-benzylaminokarbonyl-4-benzyloxyfenyl)-akrylová, terc-butylester
Do roztoku kyseliny 5-benzyloxy-2-(2-terc-butoxykarbonyl-vinyl)benzoovej (1,45 g, 4,09 mmol) v CH2CI2 (40 ml) sa pridal benzylamin (0,613 g,
5,73 mmol), EDC (1,254 g, 6,54 mmol) a DMAP (1,00 g, 8,18 mmol). Vzniknutá zmes sa miešala pri teplote okolia počas 12 hodín, premývala vodným NH4CI (50 ml) a extrahovala pomocou CH2CI2 (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili (Na2SO4) a koncentrovali. Rezíduum sa potom čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc 8/2) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme oleja (720 mg, 40 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,52 (s, 9H), 4,63 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 5,09 (s, 2H), 5,97 (br s, 1H), 6,22 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 2,7, 8,6 Hz),
7,10 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,28 - 7,42 (m, 10H), 7,55 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 16,0 Hz).
222/B
408
Roztok terc-butylesteru kyseliny 3-(2-benzylaminokarbonyl-4-benzyloxyfenyl)-akrylovej (720 mg, 1,625 mmol) v EtOH (15 ml) a THF (5 ml) sa spracovával Pd/C (5 %, 70 mg). Vzniknutá suspenzia sa počas 4 hodín pri teplote okolia spracovávala vodíkom použitím balónu. Katalyzátor sa filtroval cez vrstvu Celitu a filtrát sa koncentroval na olej (450 mg, 78 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,34 (s, 9H), 2,56 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,59 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 6,74 (dd, 1H, J = 2,7, 8,2 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,01 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,25 - 7,36 (m, 5H).
MS (ES) m/z 356,2 (M+H)+, m/z 354,0 (M-H)’.
Krok C
Kyselina 3-{2-benzylkarbamoyl-4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová
Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 3-(2-benzylaminokarbonyl-4hydroxyfenyl)propiónovej (50 mg, 0,140 mmol) a 2-(5-metyl-2-(4-fenylfenyl)oxazol-4-yl)-etylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej (73 mg, 0,168 mmol) v DMF (1,0 ml) sa pridal K2CO3 (100 mg, 0,724 mmol). Suspenzia sa miešala pri teplote 65 °C počas 12 hodín. Reakcia sa zastavila pomocou H2O (10 ml) a reakčná zmes sa extrahovala pomocou EtOAc (3x10 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili (Na2SO4) a koncentrovali na rezíduum, ktoré sa čistilo silikagélovou chromatografiou (hexán/EtOAc 7/3) kvôli získaniu tercbutylesterového medziproduktu vo forme oleja. Ester sa spracovával zmesou CH2CI2 (1,0 ml), TFA (0,8 ml) a vody (0,1 ml) pri teplote okolia počas 2 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala a sušila vo vákuu kvôli získaniu produktu z názvu vo forme bielej pevnej látky (37 mg, 47 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,36 (s, 3H), 2,59 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,94 (t, 4H, J = 7,2 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,55 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H, J = 2,9, 8,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,20 - 7,36 (m, 6H), 7,42 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,00 (d, 2H, J
222/B
409 = 8,6 Hz).
MS (ES) m/z 561,3 (M+H)+, m/z 559,5 (M-H)’.
Príklady 584 - 643
Príklady 584 až 643 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príkladoch 582 a 583. Príklady 584 až 628 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 582. Príklady 629 až 643 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 583.
222/B
410
.....V 1 c. | Zlúčeniny | Meno | MS (ES+) |
584 | OH σ | kyselina 3-{4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]- 2-fenyl-karbamoyl- fenyl} propiónová | 471,2 |
585 | Cu 1 o—r /)—\ zqh >=O 0 HN X | kyselina 3-{2-benzyl- karbamoyl-4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxyjfenyl} propiónová | 485,2 |
586 | o,» I/-“·— 1 o-Z ff—x_z0H >=o θ HN ''CC | kyselina 3-{2-(3,4- dichlórbenzyl-karbamoyl)- 4-[2-(5-metyl-2-fenyl- oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}- propiónová | 553 |
587 | HO >=o fÚ CH, r=S NH o1/ 0 0 H,C | kyselina 3-{2-(4-metoxy- benzyl-karbamoyl-4-[2-(5- metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxyjfenyl} propiónová | 515,2 |
588 | HO CH. --ŕ° | kyselina 3-{2-[(bifenyl-3- yl-metyl)-karbamoyl]-4-[2- (5-metyl-2-fenyl-oxazol-4- yl)etoxy]fenyl}propiónová | 561,2 |
222/Β
411
589 | HO 7 | kyselina 3-{4-[2-(5-metyl2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxy]-2-fenetyl- karbamoylfenyl}- propiónová | 499,3 |
590 | Ž | kyselina 3-[4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]- 2-(3-fenyl-propyl- karbamoyl)fenyl]- propiónová | 513,3 |
591 | HO 4 ,k” x | kyselina 3-{4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]- 2-[(tiofén-2-ylmetyl)- karbamoyljfenyl}- propiónová | 491,2 |
592 | f, ck V | kyselina 3-{2-hexyí- karbamoyl-4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxyjfenyl} propiónová | 479,3 |
593 | 0 0 | kyselina 3-{2-metyl- karbamoyl-4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxy]fenyl} propiónová | 409,1 |
594 | /=v,°-íCH· rrf™ ^—4 \ΑγΝ\/\Α o | kyselina 3-{2-butyl- karbamoyl-4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxyjfenyl} propiónová | 451,1 |
222/B
412
595 | 0 ch3 | kyselina 3-{2-izopropyl- karbamoyl-4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxyjfenyl} propiónová | 437,2 |
596 | kyselina 3-{2-(cyklohexyl- metyl-karbamoyl)-4-[2-(5- metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxyjfenyl} propiónová | 491,2 | |
597 | ΧΚν„Αγ ^ch. oh3c ch3 | kyselina 3-{2-terc- butylkarbamoyl-4-[2-(5- metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxyjfenyl} propiónová | 451,2 |
598 | o /=\ o~zCHs p—4-n>___ 0 | kyselina 3-{2-karbamoyl- 4-[2-(5-metyl-2-fenyl- oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}- propiónová | 395,1 |
599 | 0 o | kyselina 3-{2-(2-fluór- benzyl-karbamoyl)-4-[2- (5-metyl-2-fenyl-oxazol-4- yl)etoxy]fenyl} propiónová | 503,1 |
600 | chn Hí o-CQTq | kyselina 3-{2-(2-chlór- benzyl-karbamoyl)-4-[2- (5-metyl-2-fenyl-oxazol-4- yl)etoxy]fenyl} propiónová | 519,1 |
222/B
413
601 | 0 </ | kyselina {2-(2,4-dichlór- benzylkarbamoyl)-4-[2-(5- metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxy]fenyl}-propiónová | 553 |
602 | ° | kyselina 3-{2-(2-metoxy- benzylkarbamoyl)-4-[2-(5- metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxyjfenyl} propiónová | 515,1 |
603 | kyselina 3-2-(indán-1- ylkarbamoyl)-4-[2-(5- metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxyjfenyl [propiónová | 511,1 | |
604 | o 0 F | kyselina 3-{2-(3-fluór- benzylkarbamoyl)-4-[2-(5- metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxyjfenyl} propiónová | 503,1 |
605 | kyselina 3-[4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxy]-2-(4-trifluór- metylbenzylkarbamoyl)- fenyljpropiónová | 553 | |
606 | 0 | kyselina 3-{2-(3-metyl- benzyl-karbamoyl)-4-[2- (5-metyl-2-fenyl-oxazol-4- yl)etoxy]fenyl} propiónová | 499,1 |
222/B
414
607 | rvz°lCH· 0 | kyselina 3-{2-(4-fluór- benzylkarbamoyl)-4-[2-(5- metyl-2-fenyl-oxazol-4- yl)etoxy]fenyl} propiónová | 503,1 |
608 | 4ΧΓώπ 0 /\ w | kyselina 3-{4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxy]-2-[(naftalén-1 - ylmetylkarbamoyljfenyl}- propiónová | 535,1 |
609 | 0 /=\z°XCHj ° 0 ° | kyselina 3-{2-(4-metán- sulfonylbenzyl- karbamoyl)-4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxyjfenyl} propiónová | 563,1 |
610 | O f f | kyselina 3-[4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxy]-2-(2-trifluórmetyl- benzylkarbamoyf)- fenyljpropiónová | 553,1 |
611 | kyselina 3-{2-(4-nitro- benzylkarbamoyl)-4-[2-(5- metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxyjfenyl} propiónová | 530,1 | |
612 | 0 z=\ o~/CHä 0 0 0 | kyselina 3-[4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxy]-2-(4-sulfamoyl- benzylkarbamoyl)fenyl]- propiónová | 564,1 |
222/Β
415
613 | ° CH, | kyselina 3-{2-(3,5-dimetyl- benzylkarbamoyl)-4-[2-(5- metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxy]fenyl}propiónová | 513,2 |
614 | 0 /=\,°lCHj ÚV 7=\ CH, 0 CH, | kyselina 3-{2-(4-terc- butylbenzyl-karbamoyl)-4- [2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol- 4-yl)etoxy]fenyl}- propiónová | 541,2 |
615 | CA νΑ''~^οχ^Αυν'-ΑΑ 0 H,C | kyselina 3-{2-(2-metyl- benzyl-karbamoyl)-4-[2-· (5-metyl-2-fenyl-oxazol-4- yl)etoxy]fenyl}propiónová | 499,2 |
616 | Cc» 1 0—C ý-^OH HN V | kyselina 3-{4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxy]-2-[(pyridín-4-yl- metyl)-karbamoyl]fenyl}- propiónová | 486,2 |
617 | λυ/Α JlAO^°A\ 0 H,C | kyselina 3-{2-(3-metoxy- benzyl-karbamoyl)-4-[2- (5-metyl-2-fenyl-oxazol-4- yl)etoxy]fenyl} propiónová | 515,2 |
618 | kyselina 3-[4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxy]-2-(3-fluórmetyl- benzylkarbamoyl)fenyl]- propiónová | 553,1 |
222/B
416
619 | kyselina 3-(2-(3,5-bis- trifluór-metyl-benzyl- karbamoyl)-4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazo1-4-yl)- etoxyjfenyl} propiónová | 621,1 | |
620 | CMA^o-AY'-'Q Cl | kyselina 3-{2-(3-chlór- benzyl-karbamoyl)-4-[2- (5-metyl-2-fenyl-oxazol-4- yl)etoxy]feny!} propiónová | 519,1 |
621 | tt V X^QÓr^F ° F | kyselina 3-{2-(3-fluór-5- trifluórmetylbenzyl- karbamoyl)-4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxy]fenyl} propiónová | 571,1 |
622 | 0 CH, , F /=V/°y Πμ M F | kyselina 3-{2-(3,5-dífluór- benzyl-karbamoyl)-4-[2- (5-metyl-2-fenyl-oxazol-4- yl)etoxy]fenyl}propiónová | 521,1 |
623 | Cl | kyselina 3-(2-(3,5- dichlórbenzyl-karbamoyl)- 4-[2-(5-metyl-2-fenyl- oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}- propiónová | 553 |
624 | cnirai q | kyselina (R)-3-[4-[2-(5- metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxy]-2-( 1 -fe n y lety I- karbamoyl)fenyl]- propiónová | 499,2 |
222/B
417
625 | 0 0 ch3 | kyselina 3-{2-(benzyl-etyl- karbamoyl)-4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxyjfenyl} propiónová | 513,2 |
626 | 0 CH, /=\ °V \ ιί OH o CHS> | kyselina 3-{2-(benzyl- metyl-karbamoyl)-4-[2-(5- metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxy]fenyl}propiónová | 499,2 |
627 | Cfi»»l q /=\ O-XCH’ v_/ \ X^o •X^X^ n °hcAo | kyselina (S)-3-{2- [(karboxyfenyl-metyl)- karbamoyl]-4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxyjfenyl} propiónová | 529,1 |
628 | Chiisl θ | kyselina (S)-3-[4-[2-(5- metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)- etoxy]-2-(1-fenyl- etylkarbamoyl)fenyl]- propiónová | 499,2 |
629 | ch3 oX^oHQy^oh χγ^' >=o O 1 hn ό ° | kyselina 3-{2-(benzyl- karbamoyl-4-[2-(2-bifenyl- 3-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)- etoxy]fenyl}propiónová | 561,3 |
630 | CH3 γΧΝ >=o O 1 HN Ci | kyselina 3-{2-(benzyl- karbamoyl-4-[2-(2-bifenyl- 4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)- etoxyjfenyl} propiónová | 561,3 |
222/B
418
631 | CH, οΑ©^°ΥΥ-\_^οΗ G- Go© ° A | kyselina 3-{2-benzyl- karbamoyl-4-[2-(2- cyklohexyl-5-metyl-oxazol- 4-yl)etoxy]fenyl}- propiónová | 491,3 |
632 | CH, ©: k© k) | kyselina 3-(2-benzyl- karbamoyl-4-{2-[5-metyl- 2-(1-metyl-cyklohexyl)- oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)- propiónová | 505,4 |
633 | CH, sAY^OHO~X_^oh G ° © | kyselina 3-{2-benzyl- karbamoyl-4-[2-(5-metyl- 2-morfolín-4-yl-tiazol-4-yl)- etoxyjfenyl} propiónová | 510,3 |
634 | Ch>r»l 0 ο<κ€,<Αό OHjC | kyselina (R)-3-[4-[2-(2- bifenyl-4-yl-5-metyl- oxazol-4-yl)etoxy]-2-(1 - fenyl-etylkarbamoyl)- fenyljpropiónová | 575,3 |
635 | Chual q | kyselina (R)-3-[4-[2-(2- bifenyl-3-yl-5-metyl- oxazol-4-yl)etoxy]-2-(1 - fenyl-etylkarbamoyl)- fenyljpropiónová | 575,3 |
636 | ChuaJ Q ,N“4 K/x.Az\zNG z) O H,C | kyselina (R)-3-[4-[2-(5- metyl-2-morfolín-4-yl- tiazol-4-yl)etoxy]-2-(1- fenyl-etylkarbamoyl)fenyl]- propiónová | 524,2 |
222/B
419
637 | ΑΛΑγ0 >=ο ο ΗΝ F | kyselina 3-[4-[2-(2-bifenyl4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)- etoxy]-2-(3,5-difluór- benzylkarbamoyljfenyl]- propiónová | 597,3 |
638 | Ί^Τ°_Υ —κ_ζ°Η ;>=ο ο HN , Α F | kyselina 3-(4-(2-(2- bifenyl-3-yl-5-metyl- oxazol-4-yl)etoxy]-2-(3,5- difluórbenzylkarbamoyl)- fenyljpropiónová | 597,3 |
639 | Όγ l/-CH>/=\ ι Q#—v >°h ^>=0 O HN c A F | kyselina 3-(2-(3,5-difluór- benzyl-karbamoyl)-4-[2- (5-metyl-2-morfolín-4-yl- tiazol-4-yl)etoxy]fenyl}- propiónová | 546,1 |
640 | CY, nZ>~CM‘/=\ 0/>-γ 4-x OH C=o 0 HN r A F | kyselina 3-(2-(3,5- difluórbenzyl-karbamoyl)- 4-[2-(5-metyl-2-fenyl- tiazol-4-yl)etoxy]fenyl} - propiónová | 537,1 |
641 | σχγ 1 0—G ύ-OH \=o o HN | kyselina 3-(2-benzyl- karbamoyl-4-(2-[5-metyl- 2-(4-fenoxyfenyl)oxazol-4- yl]-etoxy}fenyl)propiónová | 577,3 |
642 | CH, Cc, Y -K W Y Cr0M (A ° | kyselina 3-[2-benzyl- karbamoyl-4-(2-(5-metyl- 2-[4-(metylfenylamino)- fenyl]oxazol-4-ylj- etoxy)fenyl]propiónová | 590,2 |
222/B
420
643 | CH, θ7 HN-O3- A θ θγ °y°H | kyselina 3-(2-benzyl- karbamoyl-4-{2-[5-metyl- 2-(4-fenylamino-fenyl)- oxazol-4-yl]etoxy}- fenyl)propiónová | 576,2 |
Príklad 644
Kyselina 3-{2-cyklopentylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} propionová
Krok A
Kyselina 3-{2-formyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-akrylová, terc-butylester // \
« I!
H
222/B
421
Nad plameňom vysušená 100 ml banka sa naplnila 2-(5-metyl-2fenyloxazol-4-yl)-etylesterom kyseliny toluén-4-sulfónovej (3,74 g, 10,5 mmol), terc-butylesterom kyseliny 3-(2-formyl-4-hydroxyfenyl)-akrylovej (2,0 g, 8,05 mmol) a bezvodým DMF (40 ml). Pridal sa uhličitan cézny (3,94 g, 12,1 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 55 °C pod dusíkovou atmosférou počas 18 hodín. Prchavé zložky sa odstránili vo vákuu a surové rezíduum sa rozpustilo v EtOAc (250 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (2x), sušila (Na2SO4) a koncentrovala na žltý olej (1,70 g, 49 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,54 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 3,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 10,3 (s, 1H).
MS (ES) m/e 434 (M+1).
Krok B
Kyselina 3-{2-formyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-akrylová, terc-butylester
,O
100 ml banka sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-{2-formyl-4-[2-(5metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}-akrylovej (1,69 g, 3,90 mmol), THF (40 ml) a potom 10 % Pd/C katalyzátorom (0,17 g). Reakčná zmes sa intenzívne miešala pod vodíkovou atmosférou za tlaku jednej atmosféry počas 18 hodín.
222/B
422
Zmes sa filtrovala cez Celit a koncentrovala na žltú pevnú látku (1,70 g, kvantitatívne).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,39 (d, J = 4,9 Hz, 9H), 2,37 (d, J = 2,9 Hz, 3H),
2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,04 - 7,10 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,45 (m, 3H), 7,97 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 2H), 10,2 (s, 1H).
MS (ES) m/e 436 (M+1).
Krok C
Kyselina 3-{2-hydroxymetyl-4-[2-(2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl} propiónová, terc-butylester
100 ml banka sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-{2-formyl-4-[2-(2fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej (1,82 g, 4,18 mmol) a absolútnym etanolom (20 ml). Miešaný roztok sa chladil v kúpeli ľadu a etanolu a spracovával bórhydridom sodným (0,31 g, 8,36 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a zmes sa miešala pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou počas 2 hodín. Reakčná zmes sa vliala do EtOAc (100 ml) a ľadovej vody (100 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila (Na2SO4) a koncentrovala na žltý olej (1,62 g, 88 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,38 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H),
2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,66 (s,
2H), 6,78 (dd, J = 8,3, 2,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz,
222/B
423
Η), 7,38 - 7,45 (m, 3Η), 7,97 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 2H).
MS (ES) m/e 438 (M+1).
Krok D
Kyselina 3-{2-cyklopentylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propionová, terc-butylester
>=o ml banka sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-{2-hydroxymetyl-4[2-(2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} propionovej (0,10 g, 0,23 mmol), cyklopentylizokyanátom (0,15 ml, 1,38 mmol) a bezvodým CH2CI2 (0,75 ml). Pridal sa 1,0 M HCI roztok v éteri (0,115 ml, 0,115 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedila CH2CI2 (30 ml), premývala soľným roztokom, sušila (Na2SO4) a koncentrovala na olej. Surový produkt sa čistil radiálnou chromatografiou (EtOAc : hexán 10 : 90 až 35 : 65) na bezfarebný olej (0,105 g, 83 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,42 (s, 9H), 1,56 - 1,65 (m, 4H), 1,94 - 2,04 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,96 (t, J =
6,6 Hz, 2H), 3,97 (br s, 1H), 4,22 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,76 (br s, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,90 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 7,45 (m, 3H), 7,96 - 7,98 (m, 2H).
MS (ES) m/e 549 (M+1).
222/B
424
Krok E
Kyselina 3-{2-cyklopentylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} propiónová ml banka sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-{2-cyklopentylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej (0,097 g, 0,18 mmol), CH2CI2 (1,2 ml) a potom kyselinou trifluóroctovou (1,2 ml). Roztok sa miešal pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou počas 4 hodín a koncentroval sa. Rezíduum sa čistilo radiálnou chromatografiou (MeOH : CH2CI2 2 : 98 až 10 : 90) kvôli získaniu bielej pevnej látky (0,085 g, 93 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,37 (br s, 2H), 1,63 (br s, 4H), 1,93 - 2,05 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,64 (br s, 2H), 2,91 - 3,18 (m, 4H), 3,99 (br s, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,87 (br s, 1H), 5,10 (brs, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,00 - 7,25 (brs, 1H), 7,36 - 7,52 (m, 3H), 7,95 (s, 2H).
MS (ES) m/e 493 (M+1).
Nasledujúce príklady 645 až 651 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 644.
Príklad 645
Kyselina 3-{2-izopropylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxyjfenyl}propiónová, terc-butylester MS (ES) m/e 523 (M+1).
Príklad 646
Kyselina 3-{2-izopropylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxyjfenyl} propiónová
222/B
425
Y
OH
H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,13 (d, J = 5,4 Hz, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,61 (t, J =
7,8 Hz, 2H), 2,92 - 2,98 (m, 4H), 3,80 (br s, 1H), 4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,66 (br s, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,81 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,44 (m, 3H), 7,97 (dd, J = 4,4, 2,9 Hz, 2H).
MS (ES) m/e 467 (M+1).
Príklad 647
Kyselina 3-{2-benzylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxyjfenyl} propiónová, terc-butylester MS (ES) m/e 571 (M+1).
Príklad 648
Kyselina 3-{2-benzylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxyjfenyl} propiónová
OH
222/B
426 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,37 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,92 - 2,97 (m, 4H), 4,20 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,18 (brs, 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 5H), 7,42 (s, 3H), 7,97 (s, 2H).
MS (ES) m/e 515 (M+1).
Príklad 649
Kyselina morfolín-4-karboxylová, 2-(2-karboxyetyl)-5-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol4-yl)etoxy]benzylester
MS (ES) m/e 495 (M+1).
Príklad 650
Kyselina 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} propiónová, terc-butylester MS (ES) m/e 563 (M+1).
Príklad 651
Kyselina 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} propiónová
222/B
427
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,08 - 1,18 (m, 3H), 1,21 - 1,42 (m, 2H), 1,57 (br s, 1H), 1,66- 1,70 (m,2H), 1,90 (brs,2H), 2,40 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H),
2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 (br s, 1H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,74 (brs, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,79 - 6,89 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,3, 1H), 7,44 - 7,46 (m, 3H), 7,98 (dd, J = 6,7, 2,8 Hz, 2H).
MS (ES) m/e 507 (M+1).
Príklad 652
Kyselina 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová
o-O
OH
222/B
428
Krok A
Kyselina 3-[4-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-2-formylfenyl]akrylová, terc-butylester
Nad plameňom vysušená 200 ml banka sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-(2-formyl-4-hydroxyfenyl)-akrylovej (10,0 g, 40,3 mmol), tercbutylchlórdifenyl-silánom (12,6 ml, 48,3 mmol) a bezvodým CH2CI2 (150 ml). Pridali sa trietylamín (11,2 ml, 80 mmol) a N,N-dimetylaminopyridín (1,0 g, 1,0 mmol) a zmes sa miešala pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou počas 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedila dodatočným CH2CI2, premývala soľným roztokom (2x), sušila (Na2SO4) a koncentrovala na olej. Surový produkt sa čistil tlakovým chromatografickým systémom Biotage médium (EtOAc : hexán 5 : 95) kvôli získaniu svetložltého oleja (18,3 g, 93 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,12 (s, 9H), 1,51 (d, J = 15,1 Hz, 9H), 6,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,47 (m, 7H), 7,68 - 7,73 (m, 5H), 8,28 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 10,1 (s, 1H).
MS (ES) m/e 487 (M+1).
Krok B
Kyselina 3-[4-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-2-hydroxymetylfenyl]propiónová, tercbutylester
222/B
429
Ph
O
O
HO
500 ml Parrova hydrogenačná fľaša sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-[4-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-2-formylfenyl]-akrylovej (18,3 g, 37,6 mmol), THF (60 ml) a metanolom (120 ml). Pridali sa trietylamín (2 ml) a potom 5 % Pd/C (5,9 g). Zmes sa trepala s vodíkom za tlaku 60 psi počas 48 hodín. Zmes sa filtrovala cez Celit a koncentrovala na olej. Tento olej sa čistil tlakovou chromatografiou Biotage médium (EtOAc : hexán 15 : 85) na svetložltý olej (12,8 g, 69%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,09 (s, 9H), 1,35 (s, 9H), 2,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H),
2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J =
2,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33 - 7,44 (m, 6H), 7,70 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 4H).
MS (ES) m/e 508 (M+NH4).
Krok C
Kyselina 3-[4-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-2-cyklohexylkarbamoyloxymetylfenyl]propiónová, terc-butylester
o o
o °=<
222/B
430
100 ml banka sa pod atmosférou N2 naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-[4-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-2-hydroxymetylfenyl]propiónovej (3,0 g, 6,11 mmol), cyklohexylizokyanátom (4,7 ml, 36,7 mmol) a bezvodým CH2CI2 (25 ml). Pridal sa 1,0 M HCI roztok v éteri (3,06 ml, 3,06 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou počas 16 hodín. Zmes sa zriedila CH2CI2 (100 ml), premývala soľným roztokom, sušila (Na2SO4) a koncentrovala na hnedý olej. Tento surový olej sa čistil tlakovou chromatografiou Biotage médium systém (EtOAc : hexán 5 : 95) na bezfarebný olej (3,1 g, 82 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,08 - 1,24 (m, 1H), 1,26 - 1,40 (m, 11 H), 1,56 1,62 (m, 2H), 1,68 - 1,72 (m, 2H), 2,41 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,47 (br s, 1H), 4,56 (br s, 1H), 4,95 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,44 (m, 6H), 7,69 - 7,72 (m, 4H). MS (ES) m/e 616 (M+1).
Krok D
Kyselina 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-hydroxyfenyl)propiónová, tercbutylester H0T X z?
NH
500 ml banka sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-[4-(tercbutyldifenylsilanyloxy)-2-cyklohexylkarbamoyloxymetylfenyl]propiónovej (3,1 g,
222/B
431
5,03 mmol) a bezvodým THF (180 ml). Pridal sa tetrabutylamóniumfluorid (15,1 ml, 15,1 mmol, 1,0M v THF) a reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou počas 4 hodín. Zmes sa koncentrovala a rezíduum sa zriedilo EtOAc (100 ml), premývalo soľným roztokom, sušilo (Na2SO4) a koncentrovalo kvôli získaniu oleja. Tento surový olej sa čistil tlakovou chromatografiou Biotage médium systém (EtOAc : hexán 10 : 90 až 50 : 50) na bezfarebný olej (1,67 g, 88 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,04 - 1,19 (m, 3H), 1,24 - 1,38 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,57 - 1,62 (m, 1H), 1,66 - 1,71 (m, 2H), 1,91 - 2,05 (m, 2H), 2,47 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,48 - 3,50 (m, 1H), 4,77 - 4,78 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 8,3, 2,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
MS (ES) m/e 378 (M+1).
Krok E
Kyselina 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4yl)etoxy]fenyl}propiónová, terc-butylester
NH ml Karuselová trubica sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-(2cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-hydroxyfenyl)propiónovej (0,10 g, 0,26 mmol) v bezvodom DMF (1,0 ml). Pridali sa 2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-etylester
222/B
432 kyseliny toluén-4-sulfónovej (0,104 g, 0,292 mmol) a uhličitan cézny (0,13 g, 0,40 mol). Zmes sa miešala a zahrievala na teplotu 55 °C pod dusíkovou atmosférou počas 30 hodín a koncentrovala sa. Rezíduum sa zriedilo použitím EtOAc (50 ml) a premývalo dvakrát soľným roztokom, sušilo (Na2SO4) a koncentrovalo. Surové rezíduum sa čistilo radiálnou chromatografiou (EtOAc : CH2CI2 2 : 98 až 5 : 95) kvôli získaniu bielej pevnej látky (0,085 g, 57 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,07 - 1,19 (m, 3H), 1,24 - 1,38 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,56 - 1,60 (m, 1H), 1,67 - 1,70 (m, 2H), 1,91 - 1,93 (m, 2H), 2,37 (s, 3H),
2,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,48 3,50 (m, 1H), 4,22 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,69 - 4,71 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 - 7,45 (m, 3H), 7,98 (dd, J = 4,2, 2,2 Hz, 2H).
MS (ES) m/e 563 (M+1).
Krok F
Kyselina 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4yl)etoxy]fenyl} propiónová ml banka sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenylj propiónovej (0,080 g, 0,14 mmol) a CH2CI2 (2 ml). Pridala sa kyselina trifluóroctová (2 ml) a roztok sa miešal pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou počas 1,5 hodiny. Roztok sa koncentroval kvôli získaniu bielej pevnej látky (0,068 g, 94 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,08 - 1,18 (m, 3H), 1,21 - 1,42 (m, 2H), 1,57 (br s, 1H), 1,66 - 1,70 (m, 2H), 1,90 (brs, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H),
2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 (br s, 1H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,74 (brs, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,79 - 6,89 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,46 (m, 3H), 7,98 (dd, J = 6,7, 2,8 Hz, 2H).
MS (ES) m/e 507 (M+1).
222/B
433
Nasledujúce príklady 653 až 661 sa pripravia postupom podľ: procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 652.
Príklad 653
Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-cyklohexyl karbamoyloxymetylfenyl}propiónová, terc-butylester
MS (ES) m/e 639 (M+1).
Príklad 654
Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-cyklohexyl karbamoyloxymetylfenyl [propiónová
222/B
434 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,14 - 1,25 (m, 3H), 1,31 - 1,34 (m, 2H), 1,56 1,66 (m, 1H), 1,69 - 1,70 (m, 2H), 1,89 (br s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,47 (br s, 1 H), 4,24 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,83 (br s, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
MS (ES) m/e 583 (M+1).
Príklad 655
Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-3-yl-5-metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-cyklohexylkarbamoyloxymetylfenyl}propionová, terc-butylester MS (ES) m/e 639 (M+1).
Príklad 656
Kyselina 3-{4-[2-(2-bifenyl-3-yl-5-mety!oxazol-4-yl)etoxy]-2-cyklohexylkarbamoyloxymetylfenyl} propionová 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 1,26 - 1,41 (m, 3H), 1,44 - 1,56 (m, 2H), 1,75 (brs, 1H), 1,84 - 1,88 (m, 2H), 2,08 - 2,10 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,80 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,66 (br s), 4,42 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,97 (br s, 1H), 5,27 (s, 2H), 7,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,76 (m, 4H), 7,85 - 7,86 (m, 2H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
MS (ES) m/e 583 (M+1).
222/B
435
Príklad 657
Kyselina 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-morfolín-4-yltiazol 4-yl)etoxy]fenyl}propiónová, terc-butylester MS (ES) m/e 588 (M+1).
Príklad 658
Kyselina 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-morfolín-4-yltiazol 4-yl)etoxy]fenyl} propiónová
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,11 - 1,37 (m, 5H), 1,57 - 1,61 (m, 1H), 1,68 1,72 (m, 2H), 1,90 - 1,93 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,58 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,90 (t J = 7,6 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,47 - 3,50 (m, 1H), 3,66 (t, J = 4,6 Hz 4H), 3,85 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,20 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
MS (ES) m/e 532 (M+1).
222/B
436
Príklad 659
Kyselina 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-{2-[5-metyl-2-(4-fenoxyfenyl) oxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)propiónová, terc-butylester MS (ES) m/e 655 (M+1).
Príklad 660
Kyselina 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-{2-[5-metyl-2-(4-fenoxyfenyl) oxazol-4-yl]etoxy}fenyl}propiónová
OH
H NMR (400 MHz, CDCI3): 1,15 - 1,24 (m, 3H), 1,26 - 1,34 (m, 2H), 1,57 (brs,
1H), 1,67 - 1,70 (m, 2H), 1,90 (br s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H),
2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,47 - 3,52 (m, 1H), 4,22 (t, J =
5,6 Hz, 1H), 4,84 (br s, 1H), 6,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00 - 7,12 (m, 5H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
MS (ES) m/e 599 (M+1).
222/B
437
Príklad 661
Kyselina 3-(4-{2-[2-(4-brómfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2-cyklohexyl karbamoyloxymetylfenyl) propionová, terc-butylester
MS (ES) m/e 641 (M+1).
Príklad 662
Kyselina 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-{2-[5-metyl-2-(4-morfolín-4 ylfenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)propiónová
Krok A
222/B
438
Kyselina 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-{2-[5-metyl-2-(4-morfolín-4ylfenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)propiónová, terc-butylester
ml mikronádoba sa pod dusíkovou atmosférou naplnila tercbutylesterom kyseliny 3-(4-{2-[2-(4-brómfenyl)-5-metyloxazol-4-yl]-etoxy}-2cyklohexylkarbamoyl-oxymetylfenyl) propiónovej (0,30 g, 0,468 mmol; príklad 39), bezvodým toluénom (0,5 ml) a potom morfolínom (0,053 ml, 0,61 mmol). Postupne sa pridali tris (dibenzylidénacetón)-dipaládium (0) (0,004 g, 0,0044 mmol), 2-(di-terc-butylfosfín)bifenyl (0,006 g, 0,020 mmol) a terc-butoxid sodný (0,063 g, 0,655 mmol). Zmes sa miešala pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou počas 5 hodín a vliala sa do EtOAc (50 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (2x), sušila (Na2SO4) a koncentrovala na tmavožltý olej. Tento surový produkt sa čistil radiálnou chromatografiou (EtOAc : hexán 15 ; 85 až 50 : 50) kvôli získaniu žltého oleja (0,058 g, 19 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,07 - 1,18 (m, 3H), 1,29 - 1,40 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,52 - 1,70 (m, 4H), 1,91 - 1,93 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,46 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,48 - 3,50 (m, 1H), 3,86 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,20 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,79 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,85 - 6,93 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 2H).
MS (ES) m/e 648 (M+1).
222/B
439
Krok B
Kyselina 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-{2-[5-metyl-2-(4-morfolín-4fenyl)-oxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)propiónová ml banka sa naplnila kyselinou 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4{2-[5-metyl-2-(4-morfolín-4-ylfenyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)propiónovou (0,058 g, 0,09 mmol) a CH2CI2 (1 ml). Pridala sa trifluóroctová kyselina (0,5 ml) a roztok sa miešal pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou počas 1,5 hodiny. Zmes sa koncentrovala kvôli získaniu žltej pevnej látky (0,052 g, 98 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,03 - 1,11 (m, 3H), 1,18 - 1,30 (m, 2H), 1,45 1,50 (m, 1H), 1,60 - 1,63 (m, 2H), 1,82 - 1,85 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (t, J =
7,6 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,39 (br s, 1H), 3,80 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,17 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,86 (br s, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,3 Hz, 2H).
MS (ES) m/e 592 (M+1).
Nasledujúce príklady 663 až 664 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 662.
Príklad 663
Kyselina 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-{2-[5-metyl-2-(4-fenylaminofenyl)oxazol-4-yl]-etoxy}fenyl)propiónová
CH.
OH
222/B
440 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 1,11-1,42 (m, 5H), 1,56 (br s, 1H), 1,66 - 1,69 (m, 2H), 1,89 - 1,92 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,86 (br s, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,04 - 7,10 (m, 4H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
MS (ES) m/e 598 (M+1).
Príklad 664
Kyselina 3-[2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-(2-{5-metyl-2-[4-(metylfenylamino)fenyl]oxazol-4-yl}etoxy)fenyl]propiónová
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,02 - 1,35 (m, 5H), 1,56 (br s, 1H), 1,67 - 1,70 (m, 2H), 1,89 (br s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,47 (br s, 1H), 4,24 (t, J = 7 Hz, 2H),
4,95 (br s, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
MS (ES) m/e 612 (M+1).
222/B
441
Príklad 665
Kyselina 3-{2-metoxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} propiónová
) OH ch3o
Krok A
Kyselina 3-{2-metoxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová, terc-butylester
N o—γ ch3o
ml banka sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-{2-hydroxymetyl-4[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4yl)etoxy]fenyl jpropiónovej (0,10 g, 0,23 mmol) a metyljodidom (0,21 ml, 2,3 mmol) v bezvodom DMF (1 ml) pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa chladila v ľadovom kúpeli a spracovávala čiastočne pomocou NaH (0,018 g, 0,25 mmol, 60 % olejová disperzia). Reakčná zmes sa miešala počas 2 hodín, koncentrovala a zriedila EtOAc (40 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (2x), sušila (Na2SO4) a koncentrovala. Surový produkt sa čistil radiálnou chromatografiou (EtOAc : hexán 10 : 90 až 25
222/B
442 : 75) kvôli získaniu žltého oleja (0,060 g, 58 %). MS (ES) m/e 648 (M+1).
Krok B
Kyselina 3-{2-metoxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová ml banka sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-{2-metoxymetyl-4[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej (0,060 g, 0,13 mmol), CH2CI2 (1,2 ml) a potom kyselinou trifluóroctovou (0,6 ml). Roztok sa miešal pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou počas 16 hodín a koncentroval sa. Rezíduum sa zriedilo CH2CI2 (30 ml) a premývalo soľným roztokom. Organická vrstva sa sušila (Na2SO4), filtrovala a koncentrovala kvôli získaniu bielej pevnej látky (0,046 g, 89 %).
MS (ES) m/e 648 (M+1).
Nasledujúce príklady 666 až 673 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 665.
Príklad 666
Kyselina 3-{2-benzyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová, terc-butylester MS (ES) m/e 528 (M+1).
Príklad 667
Kyselina 3-{2-benzyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová
222/B
443
MS (ES) m/e 472 (M+1).
Príklad 668
Kyselina 3-{2-etoxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová, terc-butylester MS (ES) m/e 466 (M+1).
Príklad 669
Kyselina 3-{2-etoxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová
MS (ES) m/e 410 (M+1).
222/B
444
Príklad 670
Kyselina 3-{2-(4-terc-butyl-benzyloxymetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxyjfenyl} propiónová, terc-butylester MS (ES) m/e 584 (M+1).
Príklad 671
Kyselina 3-{2-(4-terc-butyl-benzyloxymetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxyjfenyl} propiónová
CH
MS (ES) m/e 410 (M+1).
Príklad 672
Kyselina 3-{2-(bifenyl-4-ylmetoxymetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy] fenyl}propiónová, terc-butylester MS (ES) m/e 604 (M+1).
Príklad 673
Kyselina 3-{2-(bifenyl-4-ylmetoxymetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy] fenyl}propiónová
222/B
445
MS (ES) m/e 410 (M+1).
Príklad 674
Kyselina 3-{2-sek-butoxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} propiónová
Krok A
Kyselina 3-{2-brómmetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} propiónová, terc-butylester
222/B
446
100 ml banka sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-{2-hydroxymetyl4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej (1,0 g, 2,29 mmol), bezvodým THF (25 ml) a potom trifenylfosfínom (1,20 g, 4,57 mmol) a CBr4 (1,52 g, 4,57 mmol). Žltá zmes sa miešala pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou počas 1 hodiny a vliala do EtOAc (100 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila (Na2SO4) a koncentrovala. Surový produkt sa čistil radiálnou chromatografiou (EtOAc : hexán 15 : 85 až 25 : 75) kvôli získaniu bezfarebného oleja (0,95 g, 83 %).
MS (ES) m/e 501 (M+1).
Krok B
Kyselina 3-{2-sek-butoxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová
Nad plameňom vysušená 15 ml banka sa naplnila 2-butanolom (0,92 ml, 1,0 mmol), bezvodým DMF (1 ml) a potom NaH (0,013 g, 0,2 mmol, 60 % olejová disperzia). Reakčná zmes sa chladila v ľadovom kúpeli počas 15 minút a pridal sa terc-butylester kyseliny 3-{2-brómmetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej (0,050 g, 0,10 mmol) vbezvodom DMF (0,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pod dusíkovou atmosférou počas 2 hodín. Vytvorila sa produktová zmes voľnej kyseliny a terc-butylesteru. Reakčná zmes sa vliala do EtOAc (40 ml), premývala soľným roztokom (3x), sušila (Na2SO4) a koncentrovala. Surový olej sa potom rozpustil priamo v CH2CI2 (1 ml) a spracovával TFA (1,5 ml). Roztok sa miešal pri teplote okolia počas 16 hodín a koncentroval. Surové rezíduum produktu sa čistilo radiálnou chromatografiou (EtOAc : hexán 15 : 85 až 1 : 1) kvôli získaniu žltého oleja (0,012 g, 27 %).
MS (ES) m/e 438 (M+1).
Nasledujúce príklady 675 až 680 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 674.
222/B
447
Príklad 675
Kyselina 3-{2-izopropoxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} propionová
MS (ES) m/e 424 (M+1).
Príklad 676
Kyselina 3-{2-cyklohexyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} propionová
Τ' X OH
MS (ES) m/e 464 (M+1).
222/B
448
Príklad 677
Kyselina 3-{2-izobutoxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} propiónová
MS (ES) m/e 438 (M+1).
Príklad 678
Kyselina 3-{2-cyklohexylmetoxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy] fenyl}propiónová
MS (ES) m/e 478 (M+1).
222/B
449
Príklad 679
Kyselina 3-{2-(bifenyI-4-yloxymetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy] fenyljpropiónová
MS (ES) m/e 534 (M+1).
Príklad 680
Kyselina 3-{2-(3-metylbutoxymetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy] fenyljpropiónová
MS (ES) m/e 452 (M+1).
222/B
450
Príklad 681
Kyselina 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-2-(4-trifluórmetylfenoxymetyl)fenyl]propiónová
Všeobecná procedúra na paralelnú syntézu použitím prístroja DynaVac Carousel.
ml sklenená skúmavka so skrutkovacím uzáverom a prívodom dusíka sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-{2-brómmetyl-4-[2-(5-metyl-2fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej (0,040 g, 0,080 mmol), 4trifluórmetylfenolom (0,019 g, 0,12 mmol), bezvodým DMF (0,5 ml) a potom uhličitanom céznym (0,039 g, 0,12 mmol). Zmes sa miešala pri teplote okolia počas 16 hodín. MS analýza reakčnej zmesi indikovala vytvorenie medziproduktového esterového produktu (MS (ES) m/e 582 (M+1)). Reakčná zmes sa vliala do éteru (30 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (2x), sušila (Na2SO4) a koncentrovala. Rezíduum sa zriedilo CH2CI2 (1 ml) a pridala sa kyselina trifluóroctová (0,25 ml). Zmes sa miešala pri teplote okolia počas 1,5 hodiny a koncentrovala. Surová produktová zmes sa čistila HPLC s obrátenými fázami kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,045 g, 64 %).
MS (ES) m/e 526 (M+1).
222/B
451
Nasledujúce príklady 682 až 691 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 681.
Príklad 682
Kyselina 3-{2-(4-fluórfenoxymetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyljpropiónová
MS (ES) m/e 476 (M+1).
Príklad 683
Kyselina 3-{2-(3-fluórfenoxymetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová
222/B
452
MS (ES) m/e 476 (M+1).
Príklad 684
Kyselina 3-{2-(2-fluórfenoxymetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy] fenyljpropiónová
MS (ES) m/e 476 (M+1).
Príklad 685
Kyselina 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-2-p-tolyloxymetylfenyl) propiónová
MS (ES) m/e 472 (M+1).
222/8
453
Príklad 686
Kyselina 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-2-m-tolyloxymetylfenyl} propionová
MS (ES) m/e 472 (M+1).
Príklad 687
Kyselina 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-2-o-tolyloxymetylfenyl} propionová
MS (ES) m/e 472 (M+1).
222/B
454
Príklad 688
Kyselina 3-{2-(4-metoxyfenoxymetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy] fenyl}propiónová
MS (ES) m/e 488 (M+1).
Príklad 689
Kyselina 3-{2-(bifenyl-2-yloxyrnetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy] fenyl}propiónová
MS (ES) m/e 534 (M+1).
222/B
455
Príklad 690
Kyselina 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-2-fenylsulfanylmetylfenyl} propionová
MS (ES) m/e 474 (M+1).
Príklad 691
Kyselina 3-{2-benzénsulfonylmetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyioxazol-4-yl)etoxy] fenyljpropiónová
MS (ES) m/e 506 (M+1).
222/B
456
Príklad 692
Kyselina 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-(4-trifluórmetyl fenoxymetyl)fenyl]propiónová
Krok A
Kyselina 3-[2-brómmetyl-4-(terc-butyldifenylsilanyloxy)fenyl]propiónová, tercbutylester
200 ml banka sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-[4-(tercbutyldifenyl-silanyloxy)-2-hydroxymetylfenyl]propiónovej (3,03 g, 6,18 mmol), bezvodým THF (75 ml) a potom trifenylfosfínom (3,24 g, 12,4 mmol) a CBr4 (4,10 g, 12,4 mmol). Žltá zmes sa miešala pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou počas 1 hodiny a koncentrovala sa. Rezíduum sa zriedilo použitím
222/B
457
EtOAc (500 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (2x), sušila (Na2SO4) a koncentrovala na pevnú látku. Surový produkt sa čistil tlakovým chromatografickým systémom Biotage médium (EtOAc : hexán 10 : 90) kvôli získaniu žltého oleja (2,95 g, 86 %).
MS (ES) m/e 572 (M+NH4).
Krok B
Kyselina 3-[4-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-2-(4-trifluórmetylfenoxymetyl)fenyl]propiónová, terc-butylester
ml banka sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-[2-brómmetyl-4(terc-butyldifenylsilanyloxy)fenyljpropiónovej (1,0 g, 1,81 mmol), bezvodým DMF (10 ml) a potom 4-trifluórmetylfenolom (0,44 g, 2,7 mmol) a uhličitanom céznym (0,88 g, 2,7 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou počas 18 hodín a koncentrovala sa. Rezíduum sa zriedilo použitím EtOAc (100 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (2x), sušila (Na2SO4) a koncentrovala na žltý olej. Surové rezíduum sa čistilo radiálnou chromatografiou (EtOAc : hexán 15 : 85 až 50 : 50) kvôli získaniu žltého oleja (0,66 g, 58 %).
MS (ES) m/e 635 (M+1).
222/B
458
Krok C
Kyselina 3-[4-hydroxy-2-(4-trifluórmetylfenoxymetyl)fenyl]propiónová, tercbutylester
100 ml banka sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-[4-(tercbutyldifenylsilanyloxy)-2-(4-trifluórmetylfenoxymetyl)fenyl]propiónovej (0,65 g, 1,02 mmol), bezvodým THF (40 ml) a potom tetrabutylamóniumfluoridom (3,1 ml, 3,1 mmol, 1,0 M v THF). Reakčná zmes sa miešala pod dusíkovou atmosférou počas 1,5 hodiny a koncentrovala sa. Rezíduum sa zriedilo použitím EtOAc (100 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (2x), sušila (Na2SO4) a koncentrovala na oranžový olej. Surový olej sa čistil radiálnou chromatografiou (EtOAc : hexán 15 : 85) kvôli získaniu bielej pevnej látky (0,31 g, 77 %).
MS (ES) m/e 395 (M-1).
Krok D
Kyselina 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-(4-trifluórmetylfenoxymetyl)fenyl]propiónová
222/B
459
Všeobecná procedúra na paralelnú syntézu s použitím prístroja DynaVac Carousel:
ml sklenená skúmavka so skrutkovacím uzáverom a prívodom dusíka sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-[4-hydroxy-2-(4-trifluórmetylfenoxymetyl)fenyl]propiónovej (0,050 g, 0,146 mmol), 2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyloxazol4-yl)-etylesterom kyseliny toluén-4-sulfónovej (0,078 g, 0,18 mmol), bezvodým DMF (0,5 ml) a potom uhličitanom céznym (0,072 g, 0,22 mmol). Zmes sa miešala pri teplote okolia počas 16 hodín. MS analýza reakcie indikovala vytvorenie esterového medziproduktu MS (ES) m/e 658 (M+1). Reakčná zmes sa vliala do éteru (30 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (2x), sušila (Na2SO4) a koncentrovala. Surové rezíduum sa zriedilo použitím CH2CI2 (2 ml) a potom sa pridala kyselina trifluóroctová (1 ml). Zmes sa miešala pri teplote okolia počas 2 hodín a koncentrovala pod prúdom N2. Surový produkt sa čistil HPLC s obrátenými fázami kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,053 g, 71 %).
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 2,41 (s, 3H), 2,70 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,95 - 3,05 (m, 4H), 4,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,90 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 7,72 (m, 9H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
MS (ES) m/e 602 (M+1).
Nasledujúce príklady 693 až 697 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 692.
Príklad 693
Kyselina 3-[4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-(4-trifluórmetylfenoxymetyl)fenyl]propiónová
222/B
460
MS (ES) m/e 532 (M+1).
Príklad 694
Kyselina 3-[4-[2-(5-metyl-2-morfolín-4-yl-tiazol-4-yl)etoxy]-2-(4-trifluórmetyl fenoxymetyl)fenyl]propiónová
MS (ES) m/e 551 (M+1).
Príklad 695
Kyselina 3-[4-[2-(2-bifenyl-3-yl-5-metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-(4-trifluórmetyl fenoxymetyl)fenyl]propiónová
222/B
461
Ο
F
MS (ES) m/e 602 (M+1).
Príklad 696
Kyselina 3-[4-{2-[5-metyl-2-(4-fenoxyfenyl)oxazol-4-yl]etoxy}-2-(4-tiifluórmetyl fenoxymetyl)fenyl]propiónová o
MS (ES) m/e 618 (M+1).
Príklad 697
Kyselina 3-[4-[4-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)tiazol-5-ylmetoxy]-2-(4-trifluór· metylfenoxymetyl)fenyl]propiónová
MS (ES) m/e 596 (M+1).
222/B
462
Príklad 698
Kyselina 3-{2-benzyloxymetyl-4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} propiónová
Krok A
Kyselina 3-[2-benzyloxymetyl-4-(terc-butyldifenyl-silanyloxy)fenyl]propiónová, terc-butylester
100 ml banka sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-[4-(tercbutyldifenyl-silanyloxy)-2-hydroxymetylfenyljpropiónovej (1,52 g, 3,10 mmol), bezvodým DMF (15 mi) a potom benzylbromidom (1,84 ml, 15,5 mmol) pod dusíkovou atmosférou. Roztok sa ochladil na teplotu -10 °C a pridal sa NaH (0,124 g, 3,10 mmol, 60 % olejová disperzia). Zmes sa miešala počas 5 hodín a vliala do EtOAc (150 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (2x), sušila (Na2SO4) a koncentrovala na hnedý olej. Surový olej sa čistil radiálnou chromatografiou (EtOAc : hexán 2 ; 98 až 5 : 95) kvôli získaniu svetložltého
222/B
463 oleja (1,04 g, 58 %).
MS (ES) m/e 598 (M+NH4).
Krok B
Kyselina 3-(2-benzyloxymetyl-4-hydroxyfenyl)propiónová, terc-butylester
250 ml banka sa naplnia terc-butylesterom kyseliny 3-[2-benzyloxymetyl4-(terc-butyldifenyi-silanyloxy)fenyl]propiónovej (1,03 g, 1,77 mmol), bezvodým THF (60 ml) a potom tetrabutylamóniumfluoridom (5,3 ml, 5,3 mmol, 1,0 M v THF). Reakčná zmes sa miešala pod dusíkovou atmosférou počas 1 hodiny, koncentrovala a zriedila EtOAc (100 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (2x), sušila (Na2SO4) a koncentrovala kvôli získaniu oleja. Surový olej sa čistil radiálnou chromatografiou (EtOAc : hexán 10 : 90 až 50 : 50) kvôli získaniu bielej pevnej látky (0,52 g, 86 %).
MS (ES) m/e 343 (M-1).
Krok C
Kyselina 3-{2-benzyloxymetyl-4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyl-oxazol-4-yl)etoxyjfenyl Jpropiónová
222/B
464
Všeobecná procedúra na paralelnú syntézu analógov použitím prístroja DynaVac
Karuselový prístroj: 50 ml sklenená skúmavka so skrutkovacím uzáverom a prívodom dusíka sa naplnila terc-butylesterom kyseliny 3-(2benzyloxymetyl-4-hydroxyfenyl)propiónovej (0,050 g, 0,146 mmol), 2-(2-bifenyl4-yl-5-metyloxazol-4-yl)-etylesterom kyseliny toluén-4-sulfónovej (0,078 g, 0,18 mmol), bezvodým DMF (0,5 ml) a potom uhličitanom céznym (0,072 g, 0,22 mmol). Zmes sa miešala pri teplote okolia počas 16 hodín. MS analýza reakcie indikovala, že sa vytvoril medziproduktový ester, MS (ES) m/e 534 (M+1). Surová reakčná zmes sa vliala do éteru (30 ml) a premývala soľným roztokom (2x), sušila (Na2SO4) a koncentrovala vo vákuu. Surové rezíduum sa rozpustilo v CH2CI2 (2 ml) a pridala sa kyselina trifluóroctová (1,0 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 2 hodín a koncentrovala pod prúdom N2. Surový produkt sa čistil HPLC s obrátenými fázami kvôli získaniu 0,053 g (71 %) kyseliny 3-{4-[2-(2-cyklohexyl-5-metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-fenoxymetylfenyljpropiónovej.
MS (ES) m/e 478 (M+1).
Nasledujúce príklady 699 až 704 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 698.
Príklad 699
Kyselina 3-{2-benzyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-morfolín-4-yltiazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónová
222/B
465
MS (ES) m/e 497 (M+1).
Príklad 670
Kyselina 3- {2-benzyloxymetyl-4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5-metyloxazol-4-yl)etoxy] fenyl}propiónová
MS (ES) m/e 548 (M+1).
Príklad 671
Kyselina 3-{2-benzyloxymetyl-4-[2-(2-bifenyl-3-yl-5-metyloxazol-4-yl)etoxy] fenyl (propiónová
MS (ES) m/e 548 (M+1).
222/B
466
Príklad 672
Kyselina 3-(2-benzyloxymetyl-4-{2-[5-metyl-2-(4-fenoxyfenyl)oxazol-4-yl] etoxy}fenyl)propiónová
MS (ES) m/e 564 (M+1).
Príklad 673
Kyselina 3-(2-benzyloxymetyl-4-{2-[2-(4-butoxyfenyl)-5-metyloxazol-4-yl] etoxy}fenyl)propiónová
MS (ES) m/e 544 (M+1).
Príklad 674
Kyselina 3-(2-benzyloxymetyl-4-{2-[5-metyl--2-(4-trifliJÓrmetylfenyl)oxazol-4-yl] etoxy }fenyl)propiónová
222/B
467
MS (ES) m/e 540 (M+1).
Príklad 705
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)-propoxy]-2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl fenyl} propiónová
Krok A
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)-propoxy]-2-cyklohexylkarbamoyloxy-metyl fenyl}propiónová, terc-butylester
222/B
468
Zmes terc-butylesteru kyseliny 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4hydroxyfenyl)propiónovej (50 mg, 0,13 mmol, príklad 652, krok D), 4-(3brómpropoxy)-bifenylu (58 mg, 0,2 mmol, Tetrahedron, 1994, 50, 3427) a uhličitanu draselného (53 mg, 0,39 mmol) v acetonitrile (6 ml) sa zahrievala na teplotu 80 °C cez noc. Pridali sa etylacetát (20 ml) a H2O (20 ml). Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (3x). Spojené organické vrstvy sa sušili (MgSO4), filtrovali a koncentrovali. Surová zmes sa čistila silikagélovou kolónovou chromatografiou (hexán/etylacetát 4/1) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (50 mg, 65 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,54 (m, 4H), 7,42 (t, 2H, J = 7,6), 7,32 (d, 1H, J =
8,4), 7,12 (d, 1H, J = 8,3), 6,99 (d, 2H, J = 8,7), 6,93 (d, 1H, J = 2,2), 6,82 (dd, 1H, ,J = 8,4, 2,7), 5,09 (s, 2H), 4,74 (d, 1H, J = 7,5), 4,18 (m, 4H), 3,56 - 3,42 (m, 1H), 2,90 (t, 2H, J = 7,8), 2,48 (t, 2H, J = 7,8), 2,28 (qn, 2H, J = 6,0), 1,95 1,88 (m, 2H), 1,75 - 1,08 (m, 8H), 1,44 (s, 9H).
Krok B
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)-propoxy]-2-cyklohexylkarbamoyloxymetylfenyljpropiónová
Trifluóroctová kyselina (0,032 ml, 0,42 mmol) sa pri teplote okolia pridala do roztoku terc-butylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2cyklohexyl-karbamoyloxymetylfenyljpropiónovej (50 mg, 0,085 mmol) v CH2CI2 (5 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (41 mg, 90 %).
1H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 9,4 (br s, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 4H), 7,42 (m, 2H),
7,32 (m, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 8,3), 7,00 - 6,93 (m, 3H), 6,84 (dd, 1H, J = 7,8,
2,7), 5,11 (s, 2H), 4,76 (br s, 1H), 4,17 (m, 4H), 3,57 - 3,35 (m, 1H), 2,95 (t, 2H, J = 7,8), 2,63 (t, 2H, J = 7,8), 2,27 (qn, 2H, J = 6,0), 1,99 - 1,05 (m, 10H).
222/B
469
Príklad 706
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoyl-fenoxy)-propoxy]-2-cyklohexylkarbamoyloxymetylfenylj-propiónová
Krok A
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoyl-fenoxy)-propoxy]-2-cyklohexylkarbamoyloxymetylfenylj-propiónová, terc-butylester
Zmes terc-butylesteru kyseliny 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4hydroxyfenyl)propiónovej (50 mg, 0,13 mmol, príklad 652, krok D), [4-(3brómpropoxy)fenyl]fenyl-metanónu (64 mg, 0,2 mmol, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1990, 63, 1342) a uhličitanu draselného (53 mg, 0,39 mmol) v acetonitrile (6 ml) sa zahrievala na teplotu 80 °C cez noc. Pridali sa etylacetát (20 ml) a H2O (20 ml). Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (3x). Spojené organické vrstvy sa sušili (MgSO4), filtrovali a koncentrovali. Surová zmes sa čistila silikagélovou kolónovou chromatografiou
222/B
470 (hexán/etylacetát 4/1) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (50 mg, 62 %).
Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,74 (d, 2H, J = 8,5), 7,68 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,4), 7,40 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,5), 6,90 (d, 2H, J = 8,6),
6,85 (s, 1H), 6,74 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2), 5,04 (s, 2H), 4,68 (d, 1H, J = 7,3), 4,17 (t, 2H, J = 5,9), 4,09 (t, 2H, J = 5,9), 3,43 (m, 1H), 2,82 (t, 2H, J = 7,8), 2,40 (t, 2H, J = 7,8), 2,21 (qn, 2H, J = 5,9), 1,85 (m, 2H), 1,67 - 1,02 (m, 8H), 1,36 (s, 9H).
Krok B
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoyl-fenoxy)-propoxy]-2-cyklohexylkarbamoyloxymetylfenylj-propiónová
Trifluóroctová kyselina (0,031 ml, 0,4 mmol) sa pri teplote okolia pridala do roztoku terc-butylesteru kyseliny 3-{4-[3-(4-benzoyl-fenoxy)-propoxy]-2cyklohexylkarbamoyloxymetyl-fenylj-propiónovej (50 mg, 0,08 mmol) v CH2CI2 (5 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc a koncentrovala vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (39 mg, 88 %).
1H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,83 - 7,72 (m, 4H), 7,57 - 7,43 (m, 3H), 7,12 (d, 1H, J = 8,6), 6,98 - 6,82 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,82 (br s, 1H), 4,23 (t, 2H, J =
5,9), 4,15 (t, 2H, J = 5,9), 3,57 - 3,36 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,28 (qn, 2H, J = 5,9), 1,98 - 1,02 (m, 10H).
Príklad 708
Kyselina 2-{2-metoxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-etoxy]-fenoxy}-2metylpropiónová
) o ch3o
222/B
471
Krok A
Kyselina 2-(4-benzyloxy-2-formyl-fenoxy)-2-metylpropiónová, etylester
o
5-benzyloxy-2-hydroxy-benzaldehyd (Kappe, T., Witoszynskyj, T., Árch. Pharm., 1975, 308 (5), 339 - 346) (169 g, 741 mmol), etyl-brómizobutyrát (164 ml, 1,11 mmol) a uhličitan cézny (240 g, 741 mmol) v bezvodom DMF (600 ml) sa zahrievali na teplotu 80 °C počas 15 hodín. Pridali sa dodatočný uhličitan cézny (5 g) a etylbrómizobutyrát (20 ml) a reakčná zmes sa zahrievala počas 6 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, zriedila EtOAc (4 I) a premývala vodou (3 x 2 I). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala na hnedý olej. Surový produkt sa rekryštalizoval z EtOAc (150 ml) s hexánom do zakalenia kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme svetložltej pevnej látky (210 g, 83 %). Teplota topenia: 65 °C.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,62 (s, 6H), 4,23 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 4,6, 9,0 Hz), 7,30 - 7,43 (m, 6H).
MS (ES) m/e 343,1 (M+1).
Krok B
Kyselina 2-(4-hydroxy-2-hydroxymetyl-fenoxy)-2-metyl-propiónová, etylester
222/B
472
Etylester kyseliny 2-(4-benzyloxy-2-formyl-fenoxy)-2-metylpropiónovej (185 g, 540 mmol) v etanole (700 ml) sa spracovával 10 % Pd/C (205 g) a vodíkom (60 psi) pri teplote 50 °C 2 dni. Zmes sa filtrovala cez Celit, premývala etanolom (1,5 I) a koncentrovala. Rezíduum sa rekryštalizovalo zo zmesi EtOAc/hexán kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (116 g).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,26 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,52 (s, 6H), 2,14 (s, 3H),
4,23 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 4,59 (br s, 2H), 6,61 - 6,68 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 2,8 Hz).
Krok C
Kyselina 2-{2-hydroxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenoxy}-2metylpropiónová, etylester
ml banka sa pod dusíkovou atmosférou naplnila 2-(5-metyl-2fenyloxazol-4-yl)-etylesterom kyseliny toluén-4-sulfónovej (0,77 g, 2,17 mmol), etylesterom kyseliny 2-(4-hydroxy-2-hydroxymetylfenoxy)-2-metylpropiónovej (0,5 g, 1,97 mmol) a absolútnym etanolom (10 ml). Pridal sa uhličitan draselný
222/B
473 (0,54 g, 3,94 mmol, 325 mesh) a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 80 °C počas 12 hodin. Zmes sa koncentrovala a surové rezíduum sa zriedilo použitím EtOAc (75 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (2x), sušila (Na2SO4) a koncentrovala na olej. Surový produkt sa čistil radiálnou chromatografiou (EtOAc : hexán 5 : 95 až 35 : 65) kvôli získaniu bezfarebného oleja (0,17 g, 20%).
MS (ES) m/e 452 (M+1).
Krok D
Kyselina 2-{2-metoxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-etoxy]-fenoxy}-2metylpropiónová, etylester
ml banka sa pod dusíkovou atmosférou naplnila etylesterom kyseliny 2-{2-hydroxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-etoxy]fenoxy}-2-metylpropiónovej (0,075 g, 0,17 mmol), bezvodým DMF (1 ml) a potom metyljodidom (0,16 ml, 1,7 mmol). Roztok sa chladil v ľadovom kúpeli a spracovával pomocou NaH (0,014 g, 0,34 mmol, 60 % olejová disperzia). Zmes sa miešala počas 2 hodín, vliala do EtOAc (6 ml) a soľného roztoku (10 ml) a okyslila použitím zriedenej kyseliny sírovej. Organická vrstva sa oddelila, sušila (Na2SO4) a koncentrovala na olej. Surový produkt sa čistil radiálnou chromatografiou (EtOAc : hexán 15 : 85) kvôli získaniu bezfarebného oleja (0,039 g, 51 %).
MS (ES) m/e 454 (M+1).
222/B
474
Krok E
Kyselina 2-{2-metoxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-etoxy]-fenoxy}-2metylpropiónová ml banka sa naplnila etylesterom kyseliny 2-{2-metoxymetyl-4-[2-(5metyl-2-fenyioxazol-4-yl)-etoxy]fenoxy}-2-metylpropiónovej (0,039 g, 0,087 mmol), etanolom (2 ml) a potom vodným 2N NaOH (0,22 ml, 0,44 mmol). Roztok sa zahrieval na teplotu 55 °C počas 1 hodiny. Zmes sa koncentrovala, okyslila použitím 5 % H2SO4 (1,5 ml) a rozdelila medzi CH2CI2 (15 ml) a soľný roztok (15 ml). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4), filtrovala a koncentrovala kvôli získaniu bielej pevnej látky (0,024 g, 66 %).
MS (ES) m/e 426 (M+1).
Príklad 709
Kyselina 2-{2-benzyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-etoxy]-fenoxy}2-metylpropiónová
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví postupom, ktorý je v zásade podobný procedúre, ktorá bola opísaná v príklade 708.
MS (ES) m/e 502 (M+1).
222/B
475
Príklad 710
Kyselina 2-{2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxyj-fenoxy}-2-metylpropiónová
Krok A
Kyselina 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(2-fenyloxazol-4-yl)-etoxy] fenyl}propiónová, etylester
ml banka sa pod atmosférou N2 naplnila etylesterom kyseliny 2-{2hydroxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-fenoxy}-2-metylpropiónovej (0,075 g, 0,17 mmol), cyklohexyl-izokyanátom (0,13 ml, 1,0 mmol), bezvodým CH2CI2 (0,5 ml) a potom 1,0 N HCl v éteri (0,086 ml, 0,086 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 18 hodín a zriedila sa použitím CH2CI2 (10 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom, sušila (Na2SO4) a koncentrovala kvôli získaniu 0,10 g surového oleja, ktorý sa
222/B
476 použil priamo v nasledujúcom kroku.
MS (ES) m/e 564 (M+1).
Krok B
Kyselina 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(2-fenyloxazol-4-yl)-etoxy]fenyljpropiónová ml banka sa naplnila etylesterom kyseliny 3-{2-cyklohexylkarbamoxyloxymetyl-4-[2-(2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovej (0,10 g, 0,17 mmol), etanolom (2 ml) a potom 2N NaOH (0,48 ml, 0,96 mmol). Roztok sa zahrieval na teplotu 55 °C počas 2 hodín. Zmes sa koncentrovala, okyslila použitím 5 % H2SO4 (1,5 ml) a rozdelila medzi CH2CI2 (15 ml) a soľný roztok (15 ml). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4), filtrovala a koncentrovala. Surové rezíduum sa podrobilo čisteniu použitím HPLC kvôli získaniu bielej pevnej látky (0,058 g, 63 %).
MS (ES) m/e 537 (M+1).
Nasledujúce príklady 711 až 713 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 710.
Príklad 711
Kyselina 2-[2-izopropylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]-fenoxy}-2-metylpropiónová
OH
CH.
CH
222/B
477
MS (ES) m/e 497 (M+1).
Príklad 712
Kyselina 2-{2-benzylkarbamoyloxymetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl) etoxy]-fenoxy}-2-metylpropiónová
MS (ES) m/e 545 (M+1).
Príklad 713
Kyselina 2-{2-(4-fluórbenzylkarbamoyloxymetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4 yl)-etoxy]-fenoxy}-2-metylpropiónová
MS (ES) m/e 563 (M+1).
222/B
478
Príklad 714
Kyselina 2-metyl-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-2-m-tolyloxymetyl fenoxy}-propiónová
Krok A
Kyselina 2-{2-brómmetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-fenoxy}-2 metylpropiónová, etylester
Br
100 ml banka sa naplnila etylesterom kyseliny 2-{2-hydroxymetyl-4-[2-(5metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-etoxy]-fenoxy}-2-metylpropiónovej (1,0 g, 2,25 mmol) rozpusteným v bezvodom THF (75 ml) a potom trifenylfosfínom (1,18 g, 4,50 mmol) a CBr4 (1,49 g, 4,50 mmol). Zmes sa miešala pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou počas 1 hodiny a vliala sa do EtOAc (135 ml). Organická vrstva sa premývala soľným roztokom (50 ml), sušila (Na2SO4) a koncentrovala.
222/B
479
Surový produkt sa čistil radiálnou chromatografiou (EtOAc : hexán 15 : 85) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme bezfarebného oleja (0,95 g, 76 %).
Krok B
Kyselina 2-metyl-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-2-m-tolyloxymetylfenoxy}-propiónová
Všeobecná procedúra na paralelnú syntézu analógov použitím prístroja DynaVac Carousel:
ml sklenená skúmavka so skrutkovacím uzáverom a prívodom dusíka sa naplnila etylesterom kyseliny 2-{2-brómmetyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4yl)-etoxy]-fenoxy}-2-metylpropiónovej (0,040 g, 0,080 mmol), m-krezolom (0,012 ml, 0,12 mmol), absolútnym etanolom (1 ml) a potom uhličitanom draselným (0,022 g, 0,16 mmol; 325 mesh). Zmes sa zahrievala na teplotu 80 °C počas 4 hodín. MS analýza reakcie indikovala, že sa vytvoril etylester kyseliny 2-metyl-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-2-m-tolyloxymetylfenoxyjpropiónovej: MS (ES) m/e 530 (M+1). Reakčná zmes sa spracovávala 2N NaOH (0,4 ml), zahrievala na teplotu 55 °C počas 3 hodín, ochladila a koncentrovala. Rezíduum sa spracovávalo pomocou 5N HCI (0,75 ml) a CH2CI2 (1 ml) a vlialo na 3 ml patrónu ChemElute kvôli odstráneniu vodnej vrstvy. Patróna sa premývala použitím CH2CI2 a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surové rezíduum sa čistilo HPLC s obrátenými fázami kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (0,032 g, 38 %).
MS (ES) m/e 502 (M+1).
Nasledujúce príklady 715 až 723 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 714.
222/B
480
Príklad 715
Kyselina 2-{2-(4-fluórfenoxymetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy] fenoxy }-2-metylpropiónová
MS (ES) m/e 506 (M+1).
Príklad 716
Kyselina 2-{2-(3-fluórfenoxymetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy] fenoxy }-2-metylpropiónová
MS (ES) m/e 506 (M+1).
222/B
481
Príklad 717
Kyselina 2-{2-(2-fluórfenoxymetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy] fenoxy}-2-metylpropiónová
MS (ES) m/e 506 (M+1).
Príklad 718
Kyselina 2-metyl-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]-2-p-tolyloxymetyl fenoxy} propiónová
MS (ES) m/e 502 (M+1).
222/B
482
Príklad 719
Kyselina 2-metyl-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)-etoxy]-2-o-tolyloxymetyl fenoxy} propiónová
MS (ES) m/e 502 (M+1).
Príklad 720
Kyselina 2-{2-(4-metoxyfenoxymetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-etoxy] fenoxy}-2-metylpropiónová
MS (ES) m/e 518 (M+1).
222/B
483
Príklad 721
Kyselina 2-metyl-2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-etoxy]-2-(4-trifluórmetyl fenoxymetyl)fenoxy]-propiónová
MS (ES) m/e 556 (M+1).
Príklad 722
Kyselina 2-{2-(bifenyl-2-yloxymetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-etoxy] fenoxy}-2-metylpropiónová
MS (ES) m/e 564 (M+1).
222/B
484
Príklad 723
Kyselina 2-{2-(bifenyl-4-yloxymetyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)-etoxy]fenoxy}-2-metylpropiónová
MS (ES) m/e 564 (M+1).
Príklad 724
Kyselina 3-{2-(benzoylaminometyl)-4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-fenyl}propiónová
Roztok 4-(3-bróm-propoxy)-bifenylu (291 mg, 1,00 mmol, príprava 12) a terc-butylesteru kyseliny 3-[2-(benzoylamino-metyl)-4-hydroxy-fenyl]propiónovej (320 mg, 0,90 mmol, príprava 21) v DMF (5 ml) sa spracovával pomocou K2CO3 (100 mg) a zahrieval na teplotu 60 °C počas 48 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou (50 ml) a extrahovala pomocou EtOAc (3 x 20
222/B
485 ml). Spojené organické látky sa sušili (Na2SO4), koncentrovali a čistili silikagélovou chromatografiou (10-30 % EtOAc/ hexán) kvôli získaniu tercbutylesteru kyseliny 3-{2-(benzoylaminometyl)-4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxyjfenyl}-propiónovej (450 mg).Tento materiál sa spracovával zmesou CH2CI2 (1,0 ml)/TFA (0,8 ml)/ voda (0,1 ml) pri teplote okolia počas 2 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala a sušila vo vákuu kvôli získaniu produktu z názvu vo forme bielej pevnej látky (380 mg, 75 %).
MS (ES) m/e 510,1 (M+1).
Nasledujúce príklady 725 až 757 sa pripravia postupom podľa procedúry, ktorá je v zásade podobná spôsobu opísanému v príklade 724.
Príklad 725
Kyselina 3-{2-(benzoylaminometyl)-4-[2-(4-fenoxyfenoxy)-etoxy]-fenyl}propiónová
MS (ES) m/z 512 (M+1).
Príklad 726
Kyselina 3-{2-(benzoylaminometyl)-4-[2-(3-fenylbenzofurán-6-yloxy)-etoxy]fenyl}-propiónová
222/B
486
MS (ES) m/z 536 (M+1).
Príklad 727
Kyselina 3-{2-(benzoylaminometyl)-4-[2-(6-metoxynaftalén-2-yloxy)-etoxy] fenyl}-propiónová
MS (ES) m/z 500 (M+1).
Príklad 728
Kyselina 3-{2-[(cyklobutánkarbonylamino)metyl]-4-[2-(4-fenoxyfenoxy)-etoxy] fenyl}-propiónová
222/B
487
MS (ES) m/z 490 (M+1).
Príklad 729
Kyselina 3-[4-[2-(bifenyl-4-yloxy)-etoxy]-2-(izopropoxykarbonylaminometyl) fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 473 (M+1).
Príklad 730
Kyselina 3-(4-[2-(bifenyl-4-yloxy)-etoxy]-2-{[(pyridín-2-karbonyl)amino]metyl} fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 497 (M+1).
222/B
488
Príklad 731
Kyselina 3-(4-[2-(bifenyl-3-yloxy)-etoxy]-2-{[(pyridín-2-karbonyl)amino]-metyl} fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 497 (M+1).
Príklad 732
Kyselina 3-(4-[2-(4-fenoxy-fenoxy)etoxy]-2-{[(pyridín-2-karbonyl)amino]-metyl} fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 501 (M+1).
Príklad 733
Kyselina 3-(4-[2-(3-fenylbenzofurán-6-yloxy)-etoxy]-2-{[(pyridín-2-karbonyl) amino]-metyl}-fenyl)-propiónová
222/B
489
MS (ES) m/z 537 (M+1).
Príklad 734
Kyselina 3-(4-[2-(6-metoxynaftalén-2-yloxy)-etoxy]-2-{[(pyridín-2-karbonyl) amino]-metyl}-fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 501 (M+1).
Príklad 735
Kyselina 3-{2-(benzoylaminometyl)-4-[4-(bifenyl-4-yloxy)-butoxy]-fenyl} propiónová
222/B
490
MS (ES) m/z 524 (M+1).
Príklad 736
Kyselina 3-{2-(benzoylaminometyl)-4-[4-(bifenyl-3-yloxy)-butoxy]-fenyl} propiónová
MS (ES) m/z 524 (M+1).
Príklad 737
Kyselina 3-{2-(benzoylaminometyl)-4-[4-(4-fenoxyfenoxy)-butoxy]-fenyl} propiónová
MS (ES) m/z 540 (M+1).
222/B
491
Príklad 738
Kyselina 3-{2-(benzoylaminometyl)-4-[4-(3-fenylbenzofiirán-6-yloxy)-butoxy] fenyl}-propiónová
MS (ES) m/z 564 (M+1).
Príklad 739
Kyselina 3-{2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-[4-(4-fenoxyfenoxy)-biitoxy] fenyl}-propiónová
MS (ES) m/z 522 (M+1).
Príklad 740
Kyselina 3-{2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-[4-(3-fenylbenzofurán-6 yloxy)-butoxy]-fenyl}-propiónová
222/B
492
MS (ES) m/z 546 (M+1).
Príklad 741
Kyselina 3-(4-[4-(bifenyl-3-yloxy)-butoxy]-2-{[(pyridín-2-karbonyl)-amino] metyl }-fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 525 (M+1).
Príklad 742
Kyselina 3-(4-[4-(4-fenoxyfenoxy)-butoxy]-2-{[(pyridín-2-karbonyl)-amino] metyl }-fenyl)-propiónová
222/B
493
MS (ES) m/z 541 (M+1).
Príklad 743
Kyselina 3-(4-[4-(3-fenylbenzofurán-6-yloxy)-butoxy]-2-{[(pyridín-2-karbonyl) amino]-metyl}-fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 565 (M+1).
Príklad 744
Kyselina 3-(4-[4-(6-metoxynaftalén-2-yloxy)-butoxy]-2-{[(pyridín-2-karbonyl) amino]-metyl}-fenyl)-propiónová
222/B
494
MS (ES) m/z 529 (M+1).
Príklad 745
Kyselina 3-(4-[4-(bifenyl-3-yloxy)-butoxy]-2-{[(2,5-dichlórtiofén-3-karbonyl) amino]-metyl}-fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 599 (M+1).
Príklad 746
Kyselina 3-{2-(benzoylaminometyl)-4-[3-(bifenyl-3-yloxy)-propoxy]-fenyl} propiónová
222/B
495
MS (ES) m/z 510 (M+1).
Príklad 747
Kyselina 3-[4-[3-(bifenyl-3-yloxy)-propoxy]-2-(izopropoxykarbonylaminometyl) fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 492 (M+1).
Príklad 748
Kyselina 3-(4-[3-(bifenyl-4-yloxy)-propoxy]-2-{[(pyridín-2-karbonyl)-amino] metyl }-fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 511 (M+1).
222/B
496
Príklad 749
Kyselina 3-(4-[3-(bifenyl-3-yloxy)-propoxy]-2-{[(pyridín-2-karbonyl)-amino] metyl }-fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 511 (M+1).
Príklad 750
Kyselina 3-(4-[3-(6-metoxynaftalén-2-yloxy)-propoxy]-2-{[(pyridín-2-karbonyl) amino]-metyl}-fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 515 (M+1).
222/B
497
Príklad 751
Kyselina 3-(4-[3-(bifenyl-4-yloxy)-propoxy]-2-{[(2,5-dichlórtiofén-3-karbonyl) amino]-metyl}-fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 585 (M+1).
Príklad 752
Kyselina 3-{2-{[(2,5-dichlórtiofén-3-karbonyl)-amino]-metyl}-4-[3-(3-fenyl benzofurán-6-yloxy)-propoxy]-fenyl)-propiónová
MS (ES) m/z 625 (M+1).
222/B
498
Príklad 753
Kyselina 3-[4-[3-(bifenyl-4-yloxy)-propoxy]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroizoindol-2 ylmetyl)-fenyl]-propiónová
MS (ES) m/z 536 (M+1).
Príklad 754
Kyselina 3-[4-(3-(bifenyl-4-yloxy)-propoxy]-2-(izopropoxykarbonylaminometyl) fenylj-propiónová
MS (ES) m/z 492 (M+1).
222/B
499
Príklad 755
Kyselina 3-{2-(benzoylaminometyl)-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)-propoxy]-fenyl} propiónová
MS (ES) m/z 526 (M+1).
Príklad 756
Kyselina 3-{2-(izopropoxykarbonylaminometyl)-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)-propoxy] fenyl}-propiónová
MS (ES) m/z 508 (M+1).
222/B
500
Príklad 757
Kyselina 3-(4-[3-(4-fenoxyfenoxy)-propoxy]-2{[(pyridín-2-karbonyl)-amino] metyl }-fenyl)-propiónová o
HO
MS (ES) m/z 527 (M+1).
Príklad 758
Kyselina (2-bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)-octová, metylester
Krok 1
Kyselina 4-bróm-3-oxo-pentánová, metylester
Br
OMe o o
222/B
501
Roztok brómu (28,3 g, 0,177 mol) v chloroforme (30 ml) sa pridal po kvapkách v priebehu 2 hodín do roztoku metylpropionylacetátu (23,5 g, 0,177 mol) v chloroforme (155 ml) pri teplote 0 - 5 °C. Zmes sa miešala počas 30 minút a chladiaci kúpeľ sa odstránil. Zmes sa miešala počas 18 hodín a pridala sa ľadová voda (200 ml). Organická vrstva sa izolovala a premývala studenou vodou (2 x 200 ml), 10 % vodným tiosulfátom sodným (2 x 200 ml) a soľným roztokom (200 ml). Filtrovaný roztok sa sušil (Na2SO4) a koncentroval na 36,5 g zlúčeniny z názvu vo forme čírej kvapaliny.
Krok 2
Kyselina bifenyl-4-karboxylová, 3-metoxykarbonyl-1 -metyl-2-oxo-propylester
OMe
Zmes kyseliny bifenyl-4-karboxylovej (800 g, 4,03 mol) v acetóne (4,6 I) sa spracovávala trietylamínom (0,6 I, 4,3 mol, 1,07 ekviv.) po kvapkách v priebehu 13 minút, udržiavajúc teplotu v rozmedzí 15-30 °C. Po kvapkách sa v priebehu 21 minút pri teplote 15 - 30 °C pridal metylester kyseliny 4-bróm-3oxo-pentánovej (880 g, 4,21 mol, 1,04 ekviv.). Zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Po kvapkách sa pridávala v priebehu 85 minút pri teplote 15-30 °C voda (9,6 I). Zmes sa miešala počas 2 hodín. Precipitovaný produkt sa izoloval filtráciou a premýval dvakrát vodou (1 I). Produkt sa sušil vo vákuu pri teplote 50 °C kvôli získaniu 1 291 g (98 % výťažok, 96 % HPLC čistota) zlúčeniny z názvu.
222/B
502
Krok 3
Kyselina bifenyl-4-karboxylová, 2-amino-3-metoxykarbonyl-1-metyl-alylester
OMe
Zmes 3-metoxykarbonyl-1-metyl-2-oxo-propylesteru kyseliny bifenyl-4karboxylovej (1 275 g, 3,9 mol, 1 ekviv) a octanu amónneho (640 g, 8,3 mol) v etanole (10 I) sa zahrievala s miešaním na teplotu 70 - 75 °C, kým sa ketoesterová zlúčenina úplne nespotrebovala (1 - 2 hodiny). Zmes sa potom držala na teplote 0 - 5 °C počas 1,5 hodiny. Precipitovaná pevná látka sa izolovala filtráciou a premývala hexánom (2,5 I). Produkt sa sušil cez noc vo vákuu pri teplote 50 °C kvôli získaniu 1 244 g (90 % výťažok, 98 % HPLC čistota) zlúčeniny z názvu.
Krok 4
Kyselina (2-bifenyl-4-yl-5-metyl-oxazol-4-yl)-octová, metylester
Zmes 2-amino-3-metoxykarbonyl-1-metyl-alylesteru kyseliny bifenyl-4karboxylovej (566 g, 1,74 mol, 1 ekviv.) a octanu amónneho (283 g, 3,67 mol) v ľadovej kyseline octovej (11,3 I) sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 2 hodín, ochladila a koncentrovala. Rezíduum sa spoločne odparilo s toluénom (2 x 2,5 mol) a EtOAc (2,5 mol). Zmes sa zriedila použitím EtOAc (6,6 I) a preniesla použitím EtOAc (2,2 I) do spodného vývodu separačnej fľaše. Zmes sa premývala dvakrát vodou (2,2 I), nasýteným vodným NaHCO3 (1,1 mol) a soľným roztokom (2 x 2,2 I). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4, 550 g),
222/B
503 filtrovala s pomocou EtOAc (1,1 I) a koncentrovala. Rezíduum sa rozpustilo v izopropánole (2 I) pri teplote 50 °C a nechalo ochladiť sa cez noc pri teplote okolia. Zmes sa držala pri teplote 0 °C až 5 °C počas 1 hodiny. Precipitovaná pevná látka sa rozdrvila a izolovala filtráciou. Pevná látka sa premývala studeným izopropanolom (4 x 0,55 I) a sušila cez noc vo vákuovej peci pri teplote 50 °C kvôli získaniu 428 g zlúčeniny z názvu (72 % z kroku 2).
Claims (36)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:O a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty, hydráty alebo stereoizoméry, kde:n1 je 2, 3, 4 alebo 5,V je väzba alebo O,X je CH2 alebo O, p je 0 alebo 1, m je 1 až 4, kde:je aryl alebo heteroaryl, kde aryl a heteroaryl sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, atóm halogénu, halogénalkyl a halogénalkyloxy,505 upravená stranaY1aje atóm vodíka, (Co-C3)alkylaryl,C(O)-aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryloxy,NR5(CH2)mOR5, aryl-Z-aryl, aryl-Z-heteroaryl, aryl-Z-cykloalkyl, aryl-Z-heterocykloalkyl, heteroaryl-Z-aryl, heteroaryl-Z-heterocykloalkyl alebo heterocykloalkyl-Z-aryl, kde aryl, cykloalkyl, aryloxy, heteroaryl a heterocykloalkyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrňujúceho atóm halogénu, hydroxyl, nitro, kyano,CrC6 aikyl,506 upravená stranaCrC6 alkoxy prípadne substituovaný N(R5)2, halogénalkyl,N(R5)2,N[C(O)R5]2,N[S(O)2R5]2,NR5S(O)2R5,NRC(O)R5,NR5C(O)OR5,C(O)N(R5)2,C(O)OR5 a C(O)R5,Zje väzba,-atóm kyslíka-,-C(O)NR5-,-NR5C(O)-,-NR5C(O)O-,-C(O)-,-NR5-,-[O]P(CH2)m-,-(CH2)m[O]p-,-NR5(CH2)m- alebo-(CH2)mNR5-,Y2 a Y3 sú každý nezávisle507 upravená strana atóm vodíka,Ct-C6 alkyl aleboCt-C6 alkoxy,Y4 je (C1-C3)alkyl-NR5C(O)-(C0-C5)alkyl-Y7, (Ci-C3)alkyl-NR5C(O)-(C2-C5)alkenyl-Y7, (C1-C3)alkyl-NR5C(O)-(C2-C5)alkinyl-Y7, (CrC3)alkyl-NR5C(0)0-(Co-C5)alkyl-Y7, (C1-C3)alkyl-NR5C(O)NR5-(C0-C5)alkyl-Y7, (Ci-C3)alkyl-NR5C(S)NR5-(C0-C5)alkyl-Y7, (Co-C3)alkyl-C(0)NR5-(Co-C5)alkyl-Y7, (CrCGalkyl-OCONY^11, (CrCsjalkyl-NY'V1, (Ci-C3)alkyl-O-(C0-C5)-alkyl-Y7, (Ci-C3)alkyl-S-(C0-C5)-alkyl-Y7 alebo CN,Y7 je atóm vodíka, aryl, heteroaryl,Ci-Ci2 alkyl,Ci-C6 alkoxy, cykloalkyl, heterocykloalkyl,508 upravená strana aryloxy,C(O)-heteroaryl aleboSR6, kde alkyl, aryl, aryloxy, alkoxy, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo súboru zahrňujúceho skupiny vo význame R7,Y10 a Y11 sú každý nezávisle atóm vodíka, aryl, heteroaryl,C1-C10 alkyl, cykloalkyl,SO2(R6); alebo4 n 44Y a Y sú spoločne 5- až 10-členný heterocykloalkylový kruh alebo heterocykloalkylový kruh kondenzovaný s arylom a heterocykloalkylový kruh prípadne obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov, zvolených zo súboru zahrňujúceho N, O alebo S;a kde aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl a alkyl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrňujúceho skupiny vo význame R7,R5 je atóm vodíka alebo C1-C6 alkyl,R6 je atóm vodíka,CrC10 alkyl, cykloalkyl,509 upravená strana aryl alebo heteroaryl, kde alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrňujúceho skupiny vo význame R7,R7 je atóm halogénu, nitro, oxo, kyano, hydroxyl, benzyl, fenyl, fenoxy, heteroaryl,C(O)R6,CrCio alkyl,CrC6 alkoxy,Ci-C6 halogénalkyl,Ci-C6 halogénalkyloxy,O(CH2)m-fenyl, (CH2)mOC(O)-aryl,C(O)OR5,S(O)2R5,S(O)2N(R5)2,510 upravená stranaSR5 aleboN(R5)2, kde fenyl a fenoxy sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo súboru zahrňujúceho atóm halogénu alebo trifluórmetyl.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y1a je zvolený zo súboru zahrňujúceho aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryloxy,511 upravená strana
- 3. Zlúčenina podľa nároku štruktúrneho všeobecného vzorca:kde zlúčenina je nasledujúceho v ktorom E je O alebo S.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde zlúčenina je nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:Y7 v ktorom q je 1 alebo 2; a každý R5 je nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 3, kde zlúčenina je nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:512 upravená strana v ktorom q je 1 alebo 2; a každý R5 je nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
- 6. Zlúčenina podľa nároku 3, kde zlúčenina je nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:Cf-C, alkyl /Y* v ktorom q je 1 alebo 2; a každý R5 je nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 3, kde zlúčenina je nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:513 upravená stranaOY7 v ktorom q je 0 alebo 1; a každý R5 je nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 3, štruktúrneho všeobecného vzorca:kde zlúčenina je nasledujúceho v ktorom q je 1 alebo 2; a každý R5 je nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
- 9. Zlúčenina podľa nároku 3, kde zlúčenina je nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:514 upravená strana v ktorom q je 1 alebo 2; a každý R5 je nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
- 10. Zlúčenina podľa nároku 3, kde zlúčenina je nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:v ktorom q je 1 alebo 2; a každý R5 je nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
- 11. Zlúčenina podľa nároku 3, kde zlúčenina je nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:515 upravená stranaY7 v ktorom q je 1 alebo 2; a každý R5, Y2 a Y3 sú nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
- 12. Zlúčenina podľa nároku 3 nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:v ktorom Y1a je prípadne substituovaný fenyl, naftyl, heterocykloalkyl516 upravená strana a Z je väzba, atóm kyslíka, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)- alebo -C(O)NH-.
- 13. Zlúčenina podľa nároku 3 nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:Y7 v ktorom Y1a je prípadne substituovaný fenyl, naftyl alebo aa Z je väzba, atóm kyslíka, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)- alebo -C(O)NH-.
- 14. Zlúčenina podľa nároku 3 nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:517 upravená strana v ktorom Y1a je prípadne substituovaný aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, heteroaryl-Z-heterocykloalkyl alebo heteroaryl-Z-aryl.
- 15. Zlúčenina podľa nároku 1 nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:Y7 v ktorom q je 1 alebo 2; a každý R5 je nezávisle atóm vodíka alebo metyl.
- 16. Zlúčenina podľa nároku 1 nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:v ktorom q je 1 alebo 2; a každý R5 je nezávisle atóm vodíka alebo metyl.518 upravená strana
- 17. Zlúčenina podľa nároku 1 nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:v ktorom Y1a je atóm vodíka, aryl, heteroaryl alebo aryloxy; q je 1 alebo 2; a n1 je 2, 3 alebo 4.
- 18. Zlúčenina podľa nároku 1 nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:YT v ktorom Y1a je atóm vodíka, aryl, heteroaryl alebo aryloxy; q je 1 alebo 2; a n1 je 2, 3 alebo 4.519 upravená strana
- 19. Zlúčenina podľa nároku 1 nasledujúceho štruktúrneho všeobecného vzorca:O
- 20. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 nasledujúceho štruktúrneho vzorca:520 upravená strana
- 21. Zlúčenina zvolená zo súboru zahrňujúceho:
Č. Zlúčenina Meno zlúčeniny 1 0 o-yCHj qYGjOJ 3-{2-(difenylacetyl-aminometyl)-4- [2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4- yl)etoxy]fenyl}-propiónová kyselina 2 0 ΥΥ* σ Γ 3- {2-[(2-cyklopropylacetylamino)- metyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol- 4- yl)etoxy]fenyl}-propiónová kyselina 3 0 o-~/CH;i ΥΥ-—ZOh fYGoOCÍ 4” o-ch3 3- {2-[(3-metoxybenzoylamino)- metyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol- 4- yl)etoxy]fenyl}-propiónová kyselina 4 0 Ο-γεΗ;> Χγ---Zh 3-{2-{[(bifenyl-2-karbonyl)- amino]-metyl}-4-[2-(5-metyl-2- fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl} - propiónová kyselina 5 .ryYí'' /ΥΖ \=Ζ \=/ °γΝΗ A“ Cl 3-(4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-{[(2,5- dichlórtiofén-3-karbonyl)- amino]metyl}fenyl)-propiónová kyselina 521 upravená strana6 r-V+X’ Χϊ- ΗΛ X° H,C 3- {2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol- 4- yl)etoxy]fenyl} -propiónová kyselina 7 0 O-yCHj fí^xTx^~X’0H (γΧ-Λν /**b ' °·ϋ^Ν čr 3-(2-(1,3-dioxo-1,3- dihydroizoindol-2-ylmetyl)-4-[2-(5- metyl-2-fenyloxazol-4- yl)etoxy]fenyl}-propiónová kyselina 8 0 O-V^ μΧγ---X)H Q+VO<V HN o/° 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4- yl)etoxy]-2-[(3-fenylureido)- metyl]fenyl}-propiónová kyselina 9 0 ζθΖ1 A^°h OXMX^XÍjj “y?° H,C 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2- (izopropoxykarbonylaminometyl)- fenylj-propiónová kyselina 10 0 ,_w S^CH3 ΕΎ-X^OH <Ml^oJ0C ^~N h3c >O Y° h3c 3-{2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-[2-(5-metyl-2-morfolín-4- yltiazol-4-yl)etoxy]fenyl} - propiónová kyselina 11 θχχ^χχτ*'“ ď 3-{2-(benzoylaminometyl)-4-[3- (bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}- propiónová kyselina 522 upravená strana12 9’ 3-(4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]- 2-{ [(pyridín-2-karbonyl)amino]- metyl[fenyl)-propiónová kyselina 13 CLo ίλ“·- 1 o-/ Λ—\0H >=0 O HN X 3-{2-benzylkarbamoyl-4-[2-(5- metyl-2-fenyloxazol-4- yl)etoxy]fenyl [-propiónová kyselina 14 CH3 o ohQ>-\_^oh /γN Vo 0 hn cX o 3-{2-benzylkarbamoyl-4-[2-(2- bifenyl-4-yl-5-metyloxazol-4- yl)etoxy]fenyl[-propiónová kyselina 15 O-xCHa 0YH;,XL7o o 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2- kyanofenyl}-propiónová kyselina 16 Q^:corXOH O 3-[4-[2-(2-bifenyl-3-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-(1,3- dioxo-1,3-dihydroizoindol-2- metyl)fenyl]-propiónová kyselina 17 Ou T zHCH, HN _ Y oK ycH, CH, 3- {2-(2-izopropoxykarbonylamino- etyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol- 4- yl)etoxy]fenyl[-propiónová kyselina 523 upravená strana18 CH G+x HjC ý=o >-o h3c 3-(2-(izopropoxykarbonylarnino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4- fenoxyfenyl)oxazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina 19 HN σ° 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(3- fenoxyfenyl)oxazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina 20 Jgg bb HN^ V0H >-n ϊ n °A° V_y h3c^ch3 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(6- fenylpyridín-3-yl)tiazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina 21 0°~V/“^yOH ΗΝγΟ °YCH3 ch3 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-(2- izopropoxykarbonylaminoetyl)- fenylj-propiónová kyselina 22 ch3 /=\ L+Vo CY· Q HC ^OH ο-Λ 0 V λ-ch, h3c 5 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- etyloxazol-4-yl)etoxy]-2- (izobutoxykarbonylaminometyl)fen yl]-propiónová kyselina 524 upravená strana23 CH, q tt-7 yoH o4 ó° 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2- (cyklopentyloxykarbonylamino- metyl)fenyl]-propiónová kyselina 24 Η·°Λ2θγχ^0ΌχΛ°Η ΗΝγΟ ΗΓγ° CH3 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[2-(4-izopropoxyfenyl)- 5-metyloxazol-4-yl]etoxy}fenyl)- propiónová kyselina 25 σ°τ\ο ΧΥΗ/=\ I 0—d ý-\ OH >=o o HN 3-(2-benzylkarbamoyl-4-{2-[5- metyl-2-(4-fenoxyfenyl)-oxazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina 26 I o x. ° izy γ r 0 3- (2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-rnorfolín- 4- ylfenyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)- propiónová kyselina 27 CH, O^N 0 ίΗ ;rOH oX ° Á 0 % CH, 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4- piperidín-1-ylfenyl)oxazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina 525 upravená strana28 \=N \-' ΝΎ-θΛΧ HNyO V CHj 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4- pyrimidín-2-ylfenyl)oxazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina 29 ΧΥ^'οη \=N >—> νΎ+οχα HN 0 HjCYO CHj 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4-pyrazín- 2-ylfenyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)- propiónová kyselina 30 CH jyYq-w VX hn H3Cyor H,C 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(6- fenoxypyridín-3-yl)tiazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina 31 C+XX σΓ 3- {2-cyklohexylkarbamoyloxy- metyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol- 4- yl)etoxy]fenyl}-propiónová kyselina 32 _ Z P-CX x O s+X-oh oX o HC-< ° 3 CHj 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(4- fenylaminofenyl)oxazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina 526 upravená strana33 HA s\--·°ΎΧ 3-(4-12-[5-metyl-2-(6-fenylpyridín- 3-yl)tiazol-4-yl]etoxy }-2-{[(pyridín- 2-karbonyl)amino]metyl}fenyl)- propiónová kyselina, HCI soľ o CIH TI „T A0H Y“ 34 0-0 0 0^ -ί^Ύ'Ύ'ΟΗ λ^0Ό( 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-[(3- HN .y>o h3c metylbutyrylamino)metyl]fenyl}- propiónová kyselina 35 CH. 3-{2-(izopropoxykarbonylamino- .. metyl)-4-[2-(5-metoxy-2- fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}- O HN Y X ° propionová kyselina 0 u H,cY 36 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- ch3 >=N II / metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(6- fenoxypyridín-3-yl)oxazol-4- W 0 b TI HN VzOH 0^0 0 h/Ych3 yl]etoxy}fenyl} -propionová kyselina 37 Γτ YYO0 3-{4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2- oY °7=° Q« cyklohexylkarbamoyloxymetyl- fenylj-propiónová kyselina 527 upravená strana38 sX °>o as 3-{2-cyklohexylkarbamoyloxy- metyl-4-[2-(5-metyl-2-morfolín-4- yltiazol-4-yl)etoxy]fenyl} - propiónová kyselina 39 O-T nA oto^ °X=O 1 Γ° Ó Cr“ 3-(2-cyklohexylkarbamoyloxy- metyl-4-{2-[5-metyl-2-(4- fenoxyfenyl)oxazol-4- yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina 40 oT rA v UH 3- (2-cyklohexylkarbamoyloxy- metyl-4-{2-[5-metyl-2-(4-morfolín- 4- ylfenyl)oxazol-4-yl]etoxy}fenyl)- propiónová kyselina 41 0 - O-YCH3 ^OH rv^X^ Xl K / N to— Q ΑΛ H ) K rf M’c\ 7=0 o x O—' H3C 3-[2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-(2-{ 5-metyl-2-[3- (tetrahydropyrán-4- yloxy)fenyl]oxazol-4- yl}etoxy)fenyl]-propiónová kyselina 42 o~oiC0.aX hn^o 1 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2- (cyklopropyl-metoxykarbonyl- amino-metyl)fenyl]-propiónová kyselina 528 upravená strana43 CIH HN^O Y 3-{2-(cyklopropylmetoxykarbonyl- amino-metyl)-4-[2-(5-metyl-2- morfolín-4-yltiazol-4- yl)etoxy]fenyl}-propiónová kyselina, HCI soľ 44 0 XV°H 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2- HN^O “Ό (cyklobutoxykarbonylaminometyl)- fenylj-propiónová kyselina, HCI soľ 45 CIH hn^o °O 3-{2-(cyklobutoxykarbonylamino- metyl)-4-[2-(5-metyl-2-morfolín-4- yltiazol-4-yl)etoxy]fenyl}- propiónová kyselina 46 h,c 3-[4-{2-[2-(4-butyrylaminofenyl)-5- 7 .Ύ- metyl-oxazol-4-yl]etoxy}-2- (izopropoxykarbonyl- HN Ϊ y-\ h3c^ch3 0 '—CH, 3 amínometyl)fenyl]-propiónová kyselina 47 H,C 3-{2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-[2-(5-metyl-2-{4-pyridín- f JY hn^ u y (s 7 HX^CH, 0 N-y 3 3 2-karbonyl)-amino]fenyl}-oxazol- 4-yl)-etoxy]fenylpropiónová kyselina 529 upravená strana48 O 0 Y. J 0 3-(4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2- {[(pyrazín-2-karbonyl)amino]- metyl}fenyl)-propiónová kyselina c hi N' Y 49 H1 x ΎΟΗ 3-[4-{2-[2-(3-cyklohexyl- karbamoylfenyl)-5-metyloxazol-4- Y HN Ô NH 0 A HjAh, yl]etoxy}-2-karbonylamino- metyl)fenyl]-propiónová kyselina 50 __„ 0^ ,ch3 o '“^a^oh 3-(2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-{2-[5-metyl-2-(2- fenoxyfenyl)oxazol-4- fV4 ϊ \=7 N ''-''o X H yl]etoxy}fenyl)-propiónová o b n Y h3c kyselina 51 u Lo 0 3-(2-kyano-4-{2-[5-metyl-2-(4- fenoxyfenyl)oxazol-4- ΊΓ > N~# — CH, x^O- ab yl]etoxy}fenyl)-propiónová kyselina 52 3-[2-(izopropoxykarbonyiamino- _ XH> QoO^nCc x o b metyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4-(pyridín- 2-yloxy)fenyl]oxazol-4- V X° X° H,C yl}etoxy)fenyl]-propiónová kyselina 530 upravená strana53 nAX..onľJ° ďu ’Oť 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metyloxazol-4-yl)etoxy]-2-(4- trifluórmetylfenoxymetyl)fenyl)- propiónová kyselina 54 U ' \-0 q-4. o 0 ch3 3-{2-(izobutoxykarbonylamino- metyl)-4-[2-(5-metyl-2-morfolín-4- yltiazol-4-yl)etoxy]feny!}- propiónová kyselina 55 0 z°YCH3 í Y° dd νΆ-0ΑΛ h \=N \ h3c /=° y° HjC 3-[2-(izopropoxykarbonylamino- metyl)-4-(2-{5-metyl-2-[4- (pyrimidin-2-yloxy)fenyl]oxazol-4- yl}etoxy)fenyl]-propiónová kyselina 56 0 __ oV°'CH3 ^·γ^Α0Η fyO^„K~0XX, Y t o ch3 3-[4-[2-(2-bifenyl-4-yl-5- metoxyoxazol-4-yl)etoxy]-2- (izopropoxykarbonylaminometyl)- fenyl]-propiónová kyselina 57 O-yCHj ¥Ύ—^0H fy-C-.-CCs ď 3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4- yl)etoxy]-2-[(pyridín-2-karbonyl)- amino]metyl}fenyl)-propiónová kyselina 531 upravená strana58 o-/ X υ o CH3 χ/-γ^-ΎθΗ ^0KA_s Ύ. F 3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4- yl)etoxy]-2-[(2,4,5-trifliiórbenzoyl- amino)-metyl]fenyl}-propiónová kyselina 59 O~y f 1 N 0 CH3 ρΓΓ-γ^-Υ·θΗ ^0ΑΛ_ίΐ 3-{2-[(2,4-difluórbenzoyl- amino)metyl]-4-[2-(5-metyl-2- x fenyl-oxazol-4-yl)etoxy]fenyl}- v F propiónová kyselina 60 0- ZCH3 ,^γ^Ύ^ΟΗ X0XXT 3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4- yl)etoxy]-2-{[(tiofén-2-karbonyl)- (j N amino]-metyl}fenyl)-propiónová á kyselina 61 o-~ H Ί N A-OCÚ 3-(4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4- yl)etoxy]-2-{[(tiofén-2-karbonyl)- amino]-metyl}fenyl)-propiónová M W s Cl kyselina 62 θ-ť íl N 0 ZCH3 ---Au 3-{2-(butyryiaminometyl)-4-[2-(5- metyl-2-fenyl-oxazol-4- x yl)etoxy]fenyl}-propiónová Y kyselina 63 0 ΓΥ4n C.J0c3 3-{2-[(cyklobutánkarbonylamino)- metyl]-4-[2-(5-metyl-2-fenyl- oxazol-4-y l)etoxy]fenyl} - cŕ° propiónová kyselina 532 upravená strana64 O' \=/ N- HN O 3- {2-(benzyloxykarbonylamino- metyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol- 4- yl)etoxy]fenyl}-propiónová kyselina 65 \=/ N' 3-{2-(terc-butoxykarbonytamino- metyl)-4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol- HN O CH3 4-yl)etoxy]fenyl}-propiónová kyselina 66 O-~ U N 0 /CH3 γχγ'-'-ΑοΗ 0 ô 3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4- yl)-etoxy]-2-[(2-H-fenoxyacetyl- amino)metyl]fenyl}-propiónová kyselina 67 O-~ Π 1 N 0 •^0ΛΛ_ίΐ 3-{2-[(cyklopentánkarbonyl- amino)-metyl]-4-[2-(5-metyl-2- c fenyloxazol-4-yl)etoxy]feny 1} - propiónová kyselina - 22. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a aspoň jednu zlúčeninu podľa nárokov 1 až 21 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo hydrát.
- 23. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:(1) zlúčeninu podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát, hydrát alebo stereoizomér;533 upravená strana (2) druhé terapeutické činidlo zvolené zo súboru zahrňujúceho senzibilizátory inzulínu, sulfonylmočoviny, biguanidy, tiazolidíndióny, inhibítory a-glukozidázy, sekretogógy inzulínu, inzulín, antihyperlipidemické činidlá, činidlá zvyšujúce hladinu plazmovej HDL, inhibítory HMG-CoA reduktázy, statíny, inhibítory akrylCoA:cholesterol acyltransferázy, zlúčeniny pôsobiace proti obezite, antihypercholesterolemické činidlá, fibráty, vitamíny a aspirín; a (3) farmaceutický prijateľný nosič.
- 24. Spôsob ovplyvňovania receptoru aktivovaného proliferátormi peroxizómov (PPAR), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok uvedenia receptora do kontaktu s aspoň jednou zlúčeninou podľa nárokov 1 až 21 alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou, solvátom alebo hydrátom.
- 25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že receptor aktivovaný proliferátormi peroxizómov je receptor alfa.
- 26. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že receptor aktivovaný proliferátormi peroxizómov je receptor gama.
- 27. Spôsob liečby alebo prevencie ochorenia alebo stavu ovplyvňovaného gama receptormi aktivovanými proliferátormi peroxizómov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 až 21.
- 28. Spôsob znižovania hladiny glukózy v krvi, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 21.534 upravená strana
- 29. Spôsob liečby alebo prevencie ochorenia alebo stavu zvoleného zo súboru zahrňujúceho hyperglykémiu, dyslipidémiu, diabetes typu II, diabetes typu I, hypertriglyceridémiu, syndróm X, rezistenciu na inzulín, zlyhanie srdca, diabetickú dyslipidémiu, hyperlipidémiu, hypercholesterémiu, hypertenziu, obezitu, anorexia bulímia, anorexia nervosa, kardiovaskulárne ochorenia a ďalšie ochorenia, kde sa zúčastňuje rezistencia na inzulín, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 21.
- 30. Spôsob liečby alebo prevencie diabetes mellitus u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania cicavcovi terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 21.
- 31. Spôsob liečby alebo prevencie kardiovaskulárnych ochorení u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania cicavcovi terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 21 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu, hydrátu alebo stereoizoméru.
- 32. Spôsob liečby alebo prevencie syndrómu X u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje krok podávania cicavcovi terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 21 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu, hydrátu alebo stereoizoméru.
- 33. Spôsob liečby alebo prevencie ochorenia alebo stavov zvolených zo súboru zahrňujúceho hyperglykémiu, dyslipidémiu, diabetes typu II, diabetes typu I, hypertriglyceridémiu, syndróm X, rezistenciu na inzulín, zlyhanie srdca, diabetickú dyslipidémiu, hyperlipidémiu, hypercholesterémiu, hypertenziu, obezitu, anorexia bulímia, anorexia nervosa, kardiovaskulárne ochorenie a ďalšie ochorenia, kde sa zúčastňuje rezistencia na inzulín, vyznačujúci sa535 upravená strana tým, že zahrňuje krok podávania účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 21 a účinného množstva druhého terapeutického činidla zvoleného zo súboru zahrňujúceho senzibilizátory inzulínu, sulfonylmočoviny, biguanidy, tiazolidíndióny, inhibítory α-glukozidázy, sekretogógy inzulínu, inzulín, antihyperlipidemické činidlá, činidlá zvyšujúce hladinu HDL v plazme, inhibítory HMG-CoA reduktázy, statíny, inhibítory akryl-CoA:cholesterol acyltransferázy, zlúčeniny pôsobiace proti obezite, antihypercholesterolemické činidlá, fibráty, vitamíny a aspirín.
- 34. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 21 a jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu, hydrátu alebo stereoizoméru, na výrobu liečiva na liečbu stavov ovplyvňovaných PPAR.
- 35. Zlúčenina podľa nároku 5 nasledujúceho štruktúrneho vzorca:OH a jej farmaceutický prijateľné soli, solváty, hydráty a stereoizoméry.
- 36. Zlúčenina podľa nároku 18 nasledujúceho štruktúrneho vzorca:
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29670101P | 2001-06-07 | 2001-06-07 | |
PCT/US2002/015143 WO2002100403A1 (en) | 2001-06-07 | 2002-05-24 | Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK14922003A3 true SK14922003A3 (sk) | 2005-04-01 |
Family
ID=23143173
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1492-2003A SK14922003A3 (sk) | 2001-06-07 | 2002-05-24 | Modulátory receptorov aktivovaných proliferátormi peroxizómov (PPAR) |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7282501B2 (sk) |
EP (1) | EP1401434B1 (sk) |
JP (1) | JP2005502600A (sk) |
KR (1) | KR20040030658A (sk) |
CN (1) | CN1578659A (sk) |
AT (1) | ATE345128T1 (sk) |
BR (1) | BR0210167A (sk) |
CA (1) | CA2448552A1 (sk) |
CZ (1) | CZ20033328A3 (sk) |
DE (1) | DE60216094T2 (sk) |
EA (1) | EA200400011A1 (sk) |
EC (1) | ECSP034878A (sk) |
ES (1) | ES2275887T3 (sk) |
HR (1) | HRP20031002A2 (sk) |
HU (1) | HUP0400268A2 (sk) |
IL (1) | IL159002A0 (sk) |
MX (1) | MXPA03010903A (sk) |
NO (1) | NO20035367D0 (sk) |
PL (1) | PL367077A1 (sk) |
SK (1) | SK14922003A3 (sk) |
WO (1) | WO2002100403A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200309059B (sk) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7491748B2 (en) * | 2001-08-09 | 2009-02-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient |
US20030207924A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-11-06 | Xue-Min Cheng | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
US6833380B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-12-21 | Warner-Lambert Company, Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
US6867224B2 (en) | 2002-03-07 | 2005-03-15 | Warner-Lambert Company | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
US6716842B2 (en) * | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
US6875780B2 (en) | 2002-04-05 | 2005-04-05 | Warner-Lambert Company | Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation |
JP2005035966A (ja) * | 2002-09-06 | 2005-02-10 | Takeda Chem Ind Ltd | フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途 |
AU2003261935A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof |
US6653334B1 (en) * | 2002-12-27 | 2003-11-25 | Kowa Co., Ltd. | Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same |
EP1585733A1 (en) * | 2003-01-06 | 2005-10-19 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic ppar modulators |
PL378119A1 (pl) * | 2003-02-07 | 2006-03-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Kwasy karboksylowe |
DE10308355A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308351A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7244763B2 (en) | 2003-04-17 | 2007-07-17 | Warner Lambert Company Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
EP1660428A1 (en) * | 2003-08-20 | 2006-05-31 | Eli Lilly And Company | Ppar modulators |
RU2367659C2 (ru) * | 2003-11-05 | 2009-09-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Гетероарильные производные в качестве активаторов рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (ppar) |
DE10351859A1 (de) * | 2003-11-06 | 2005-06-09 | Beiersdorf Ag | Emulsionen mit zwei Verdickungsmitteln |
EA011010B1 (ru) | 2004-02-27 | 2008-12-30 | Эмджен, Инк. | Соединения, модулирующие рецептор gpr40, фармацевтическая композиция, способ лечения заболеваний, чувствительных к модулированию рецептора gpr40 (варианты), способ модулирования функции gpr40 (варианты) и способ модулирования циркулирующей концентрации инсулина |
JP2007223901A (ja) * | 2004-03-24 | 2007-09-06 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物およびその用途 |
EP1731513A4 (en) * | 2004-03-30 | 2007-10-31 | Daiichi Seiyaku Co | PHENOXYACETIC ACID DERIVATIVE AND MEDICAMENT CONTAINING THE SAME |
EP1734963A4 (en) | 2004-04-02 | 2008-06-18 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER |
CN100436430C (zh) * | 2004-05-24 | 2008-11-26 | 北京摩力克科技有限公司 | 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的烷酰基取代的酪氨酸衍生物 |
CN100344618C (zh) | 2004-05-24 | 2007-10-24 | 北京摩力克科技有限公司 | 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的N-芳丙烯酰基取代的酪氨酸衍生物 |
JP4810426B2 (ja) | 2004-07-01 | 2011-11-09 | 第一三共株式会社 | Pde7阻害作用を有するチエノピラゾール誘導体 |
JP2007284352A (ja) * | 2004-08-05 | 2007-11-01 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ピラゾール誘導体 |
JP5785354B2 (ja) * | 2004-11-03 | 2015-09-30 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | インスリン関連障害の処置のためのgpr41およびその調節因子 |
EP1829863A4 (en) * | 2004-11-26 | 2009-04-22 | Takeda Pharmaceutical | ARYLALCANOIC ACID DERIVATIVE |
DE102004060227B3 (de) | 2004-12-15 | 2006-07-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Oxazolen durch Kondensation von aromatischen Aldehyden mit α-Ketoximen zu N-Oxiden und nachfolgende Reaktion mit aktivierten Säurederivaten |
US7465804B2 (en) | 2005-05-20 | 2008-12-16 | Amgen Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders |
AU2006291234A1 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Amgen Inc. | Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders |
JP2008303145A (ja) * | 2005-09-22 | 2008-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Grk阻害剤からなる強心薬 |
AU2007209981B2 (en) * | 2006-02-01 | 2011-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Potassium channel inhibitors |
CN101384568B (zh) | 2006-02-15 | 2012-12-12 | 雅培制药有限公司 | 乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用 |
CN101484433A (zh) | 2006-02-15 | 2009-07-15 | 艾博特公司 | 新的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用 |
CN101054372B (zh) * | 2006-04-11 | 2010-10-13 | 中国科学院上海药物研究所 | 嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途 |
EP2030974B1 (en) * | 2006-06-13 | 2016-02-17 | Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences | Thiazole non-nucleoside compounds, their preparation, pharmaceutical composition and their use as antiviral agents |
EP2064193A1 (en) | 2006-09-07 | 2009-06-03 | Amgen, Inc | Heterocyclic gpr40 modulators |
CA2662242C (en) | 2006-09-07 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders |
WO2008130514A1 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-30 | Amgen Inc. | Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators |
AU2008311355B2 (en) | 2007-10-10 | 2012-01-19 | Amgen Inc. | Substituted biphenyl GPR40 modulators |
MX2010009654A (es) | 2008-03-06 | 2010-09-28 | Amgen Inc | Derivados de acido carboxilico de conformacion restringida utiles para tratar trastornos metabolicos. |
EP2358656B1 (en) | 2008-10-15 | 2014-01-01 | Amgen, Inc | Spirocyclic gpr40 modulators |
WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
CN103327972A (zh) * | 2010-10-11 | 2013-09-25 | 里兰斯坦福初级大学理事会 | 取代的苯甲酰胺及其用途 |
KR101942752B1 (ko) * | 2012-11-05 | 2019-01-28 | 주식회사 엘지화학 | Gpr120 효능제로서의 티오아릴 유도체 |
WO2016057322A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Salk Institute For Biological Studies | Ppar agonists and methods of use thereof |
US10188627B2 (en) | 2014-10-08 | 2019-01-29 | Mitobridge, Inc. | PPAR agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
CN105237389B (zh) * | 2015-10-28 | 2017-09-15 | 成都丽凯手性技术有限公司 | 一种采用对香豆酸制备降血脂药环丙贝特的方法 |
AU2016374914B2 (en) | 2015-12-22 | 2020-08-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for producing benzoxazole compound |
WO2018011230A1 (en) * | 2016-07-13 | 2018-01-18 | Universite D'aix-Marseille | Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists, method of preparation and uses thereof |
JP6931456B2 (ja) * | 2017-04-03 | 2021-09-08 | 川崎化成工業株式会社 | 2−ハロアルコキシ−6−置換オキシナフタレン化合物及び2−ハロアルコキシ−6−置換オキシナフタレン化合物を含有する光重合増感剤 |
EP3632898B1 (en) * | 2017-05-22 | 2023-07-12 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Ep4 antagonist |
WO2021161218A1 (en) * | 2020-02-11 | 2021-08-19 | Inorbit Therapeutics Ab | Sulfinic acid and sulfonic acid compounds for use in modulating peroxisome proliferator-activated receptors |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5089514A (en) * | 1990-06-14 | 1992-02-18 | Pfizer Inc. | 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents |
US5232945A (en) * | 1992-07-20 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives |
US5902726A (en) * | 1994-12-23 | 1999-05-11 | Glaxo Wellcome Inc. | Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma |
US6062509A (en) | 1994-12-23 | 2000-05-16 | Hexcel Corporation | Retrofit centerline luggage bin assemblies compatible with existing aircraft bin supports |
ES2202582T3 (es) | 1996-02-02 | 2004-04-01 | MERCK & CO., INC. | Agentes antidiabeticos. |
WO1997027857A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
GB9604242D0 (en) | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
EP1067109B1 (en) | 1998-03-10 | 2009-12-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
TNSN00139A1 (fr) * | 1999-06-25 | 2005-11-10 | Inst For Pharm Discovery Inc | Acides phenoxyacetiques substitues |
ES2204684T3 (es) * | 1999-08-27 | 2004-05-01 | Eli Lilly And Company | Derivados de biaril-oxa(tia)zol y su uso como modulares de ppar. |
TWI262185B (en) * | 1999-10-01 | 2006-09-21 | Eisai Co Ltd | Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives |
JP4316787B2 (ja) | 2000-01-11 | 2009-08-19 | 壽製薬株式会社 | エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、 |
JP2004509084A (ja) * | 2000-08-23 | 2004-03-25 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | オキサゾリル−アリールオキシ酢酸誘導体およびそのpparアゴニストとしての使用 |
JP2004506722A (ja) * | 2000-08-23 | 2004-03-04 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節方法 |
CA2449256A1 (en) | 2001-06-07 | 2002-12-19 | Eli Lilly And Company | Modulators of peroxisome proliferator activated receptors |
-
2002
- 2002-05-24 CZ CZ20033328A patent/CZ20033328A3/cs unknown
- 2002-05-24 KR KR10-2003-7016048A patent/KR20040030658A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 BR BR0210167-0A patent/BR0210167A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 CA CA002448552A patent/CA2448552A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-24 ES ES02746380T patent/ES2275887T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-24 SK SK1492-2003A patent/SK14922003A3/sk unknown
- 2002-05-24 US US10/477,405 patent/US7282501B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-24 HU HU0400268A patent/HUP0400268A2/hu unknown
- 2002-05-24 DE DE60216094T patent/DE60216094T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-24 MX MXPA03010903A patent/MXPA03010903A/es unknown
- 2002-05-24 IL IL15900202A patent/IL159002A0/xx unknown
- 2002-05-24 JP JP2003503224A patent/JP2005502600A/ja active Pending
- 2002-05-24 AT AT02746380T patent/ATE345128T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 WO PCT/US2002/015143 patent/WO2002100403A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-24 EA EA200400011A patent/EA200400011A1/ru unknown
- 2002-05-24 EP EP02746380A patent/EP1401434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-24 CN CNA028154533A patent/CN1578659A/zh active Pending
- 2002-05-24 PL PL02367077A patent/PL367077A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-11-20 ZA ZA200309059A patent/ZA200309059B/en unknown
- 2003-12-02 NO NO20035367A patent/NO20035367D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-03 HR HR20031002A patent/HRP20031002A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-12-05 EC EC2003004878A patent/ECSP034878A/es unknown
-
2007
- 2007-10-03 US US11/866,568 patent/US20080167310A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2448552A1 (en) | 2002-12-19 |
ZA200309059B (en) | 2005-08-10 |
HUP0400268A2 (hu) | 2004-07-28 |
IL159002A0 (en) | 2004-05-12 |
EP1401434A1 (en) | 2004-03-31 |
US7282501B2 (en) | 2007-10-16 |
PL367077A1 (en) | 2005-02-21 |
US20050075378A1 (en) | 2005-04-07 |
WO2002100403A1 (en) | 2002-12-19 |
HRP20031002A2 (en) | 2004-06-30 |
ES2275887T3 (es) | 2007-06-16 |
MXPA03010903A (es) | 2004-02-17 |
US20080167310A1 (en) | 2008-07-10 |
CZ20033328A3 (cs) | 2004-06-16 |
JP2005502600A (ja) | 2005-01-27 |
DE60216094D1 (de) | 2006-12-28 |
BR0210167A (pt) | 2004-04-06 |
ATE345128T1 (de) | 2006-12-15 |
KR20040030658A (ko) | 2004-04-09 |
NO20035367D0 (no) | 2003-12-02 |
EP1401434B1 (en) | 2006-11-15 |
DE60216094T2 (de) | 2007-06-06 |
EA200400011A1 (ru) | 2004-06-24 |
ECSP034878A (es) | 2004-01-28 |
CN1578659A (zh) | 2005-02-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK14922003A3 (sk) | Modulátory receptorov aktivovaných proliferátormi peroxizómov (PPAR) | |
ES2299906T3 (es) | Moduladores de receptores activados por proliferadores de peroxisomas. | |
US6521666B1 (en) | Inhibitors of α4 mediated cell adhesion | |
KR100462730B1 (ko) | Ppar-감마에대한효능제활성을갖는치환된4-히드록시-페닐알카논산유도체 | |
US7655641B2 (en) | Sulfonamide derivatives as PPAR modulators | |
WO2011078370A1 (ja) | 新規パラバン酸誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 | |
JP2001089368A (ja) | 医薬組成物 | |
TW200825075A (en) | Sulfonylurea derivatives as a selective MMP-13 inhibitor | |
JPWO2008126732A1 (ja) | 縮合二環式ヘテロアリール誘導体 | |
SK1872003A3 (en) | Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as PPAR agonists | |
US20080207685A1 (en) | Heterocyclic Compounds As Modulators Of Peroxisome Proliferator Activated Receptors, Useful For The Treatment And/Or Prevention Of Disorders Modulated By A Ppar | |
CN112479921B (zh) | 具有PPARδ激动活性的化合物、药物组合物及医药用途 | |
AU2002316105A1 (en) | Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (PPAR) | |
MXPA06006829A (es) | Moduladores del receptor activado por el proliferador selectivo de peroxisoma. | |
MXPA00007138A (es) | Inhibidores de adhesion celular mediada por alfa 4 |