KR20040030658A - 페록시좀 증식제 활성화 수용체의 조절제 - Google Patents

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KR20040030658A
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린 스타시 고세트
조나단 에드워드 그린
제임스 로버트 헨리
윈톤 데니스 주니어 존스
도날드 폴 매튜
쾅 롱 센
다릴 린 스미스
제니퍼 앤 반체
알랜 엠. 와샤우스키
마리아로사리오 곤잘레즈-가르시아
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 증후군 X, 타입II 당뇨병, 과혈당, 고지혈증, 비만증, 응고병증, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증 및 증후군 X과 관련된 다른 질병 및 심혈관계 질환을 치료하는데 유용한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체에 관한 것이다.

Description

페록시좀 증식제 활성화 수용체의 조절제{MODULATORS OF PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTORS(PPAR)}
페록시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR)는 지방산 및 지방산 대사 산물에 의해 활성화되는 핵 수용체 유전자군의 일원이다. PPAR는 9-cis 레틴산 수용체 (RXR)와 함께 헤테로이량체로서 기능하는 핵 수용체의 부분집합에 속한다. PPARα, PPARγ 및 PPARδ로 지정되는 세가지 아형이 제노푸스(Xenopus)에서 인간에 걸치는 종에서 발견된다.
PPARα는 간에서의 주된 아형이며 페록시좀 증식제가 다면발현 효과를 발휘하는 기작의 분석을 촉진시켰다. PPARα는 다양한 매개체 및 장쇄 지방산에 의해 활성화되고, 지방산의 베타 산화를 자극하는 것과 관련이 있다. PPARα는 또한 설치동물 및 인간에서 피브레이트 및 지방산의 활성과 관련이 있다. 피브르산 유도체, 예를 들어, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 베클로피브레이트, 에토피브레이트 및 겜피브로질은 저밀도 지단백질 (LDL) 콜레스테롤의 적당한 감소와 함께 혈장 트리글리세리드의 실질적 감소를 생기게 하고, 특히 고중성지방혈증의 치료에 사용된다.
PPARγ은 지방 조직에서 주요 아형이며 지방세포 분화의 프로그램을 활성화하는데 관련이 있다. PPARγ은 간에서 페록시좀 증식을 자극하는 것과 관련이 없다. PPARγ의 두가지 이성질체, PPARγ1 및 PPARγ2가 있는데,: 이들은 PPARγ2가 아미노 말단에 28개의 아미노산을 추가로 포함한다는 점에서만 다르다. PPARγ 수용체에 대한 DNA 서열이 문헌 [Elbrecht et al. BBRC 224;431-437 (1996)]에 기술되어 있다. 피브레이트 및 지방산을 포함하는 페록시좀 증식제가 PPAR의 전사 활동을 활성화하더라도, 단지 프로스타글란딘 J2유도체만이 PPARγ에 대한 천연 리간드로서 동정되어 왔고, 또한 항당뇨제인 티아졸리딘디온과 높은 친화성으로 결합한다. 피브레이트 및 글리타존 약제에 대한 각각의 수용체라는 것이 승인되면서 지질 및 탄수화물 대사에서 PPARα및 PPARγ의 생리적 기능은 규명되었다.
PPARα 및 PPARγ 수용체는 당뇨병, 심혈관계 질환, 비만증, 및 위장 질병, 예컨대 염증 장질환 및 기타 염증과 관련된 병과 관련되어 있다. 이러한 염증과 관련된 병은 알츠하이머병, 크론병, 류마티스 관절염, 건선, 및 허혈 리프로퓨젼(reprofusion) 손상을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
대조적으로, PPARδ (PPARβ 및 NUC1로 또한 언급됨)는 임의의 공지된 의약 분자 종류의 수용체로 기록되지 않고, 포유동물의 생리에서 역할은 규정되지 않은 채이다. 인간 핵 수용체 유전자 PPARδ (hPPARδ)는 인간 골육종 세포 cDNA 라이브러리로부터 클론화되고 문헌 [A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology,6:1634-1641 (1992)]에서 충분히 기술되어 있다.
당뇨병은 포유동물이 근육 및 간 세포에 저장을 위해 포도당을 글리코겐으로 전환하는 능력이 감소되었기에 혈액 내 포도당 수준을 조절하는 포유동물의 능력이 손상된 질병이다. 타입 I 당뇨병에서, 포도당을 저장하는 능력의 감소는 감소된 인슐린 생성에 기인한다. "타입 II 당뇨병" 또는 "비-인슐린 의존 당뇨병"(NIDDM)은 주요 인슐린 민감 조직, 근육, 간 및 지방 조직에서 포도당 및 지질 대사에 관한 인슐린 자극 또는 조절 효과에 대한 심한 저항성에 기인하는 당뇨병의 형태이다. 이러한 인슐린 응답에 대한 저항성은 포도당 흡수, 산화 및 근육에서 저장의 불충분한 인슐린 활성화 및 지방 조직에서 지방분해 및 간에서 포도당 생성 및 분비의 부적절한 인슐린 억제를 야기한다. 이들 세포가 인슐린에 덜 민감할 때, 신체는 비정상적으로 많은 양의 인슐린을 생성함으로써 벌충할려고 노력하고, 그 결과 고인슐린혈증이 생긴다. 고인슐린혈증은 고혈압 및 체중 증가와 관련이 있다. 인슐린은 인슐린 민감 세포에 의해 혈액으로부터 포도당, 아미노산 및 트리글리세리드의 흡수를 촉진하는 것과 관련있기 때문에, 인슐린에 둔감으로 인해 심혈관계 질병의 위험인자인 트리글리세리드 및 LDL ("나쁜" 콜레스테롤로 알려짐)의 양의 증가를 초래할 수 있다. 고혈압, 체중 증가, 상승된 트리글리세리드 및 상승된 LDL과 결합한 고인슐린혈증을 포함하는 증후의 집합은 증후군 X로 알려져 있다.
고지혈증은 혈청 지질, 예컨대 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 인지질의 비정상적인 증가를 특징으로 하는 증상이다. 이들 지질은 혈장 내 용액에서 자유로이 순환하지 않으나, 단백질과 결합하여 지단백질로 불리는 거대분자 복합체로서수송된다. 고지질혈증의 한 형태가 상승된 LDL 콜레스테롤의 양이 존재하는 것을 특징으로 하는 고콜레스테롤혈증이다. 고콜레스테롤혈증의 최초 치료가 종종 적절한 물리적 운동과 함께 지방 및 콜레스테롤을 적게 식사하는 것이다. LDL-감소 목적이 식사와 운동만으로 충족되지 않은 경우에 약물 개입이 개시된다. LDL 콜레스테롤의 상승된 양을 감소시키고 HDL 콜레스테롤의 양을 증가시키는 것이 바람직하다. 일반적으로, HDL의 양의 증가가 관상 심장 질환 (CHD)의 위험의 감소와 관련이 있다고 알려져 있다. 문헌 [Gordon, et al., Am. J. Med., 62, 707-714 (1977); Stampfer, et al., N. Engl및 J. Med., 325, 373- 381 (1991); 및 Kannel, et al., Ann. Internal Med., 90, 85-91 (1979)]을 참조한다. HDL 증가제의 예로서 니코틴산이 있으나, HDL 상승을 이루기 위해 필요한 양은 홍조와 같이 바람직하지 않는 효과와 관련이 있다.
지금 당뇨병을 치료하는데 이용가능한 몇몇 치료가 있으나, 이들 치료는 여전히 불만족스럽고 한계가 있다. 물리적 운동 및 칼로리의 식이적 섭취량의 감소는 당뇨 증상을 개선할 수 있는 반면에, 정주성 생활양식 및 과다한 음식 소비 특히 고 지방-함유 음식의 소비 때문에 이 방법을 따르기 어려울 수 있다. 따라서, 저혈당의 치료, 예컨대 술포닐우레아 (예를 들어 클로르프로파미드, 톨부타미드, 톨라자미드 및 아세토헥사미드) 및 비구아니드 (예를 들어 펜포르민 및 메트포르민)가 질병의 진행시에 종종 필요하다. 질병이 진행됨에 따라 술포닐우레아는 췌장의 β세포를 자극하여 더 많은 인슐린을 분비한다. 그러나, β세포의 반응은 결국 실패하고, 인슐린 주입 치료가 필요하다. 게다가, 술포닐우레아 치료 및 인슐린 주입은 생명을 위협하는 저혈당 혼수상태의 부작용을 가지므로, 이들 치료를 사용하는 환자들은 세심하게 투여량을 조절해야 한다.
당뇨병 (타입 I 및 타입 II)에 걸린 환자에게서 개선된 혈당 조절은 미세혈관 감소 합병증 (DCCT 및 UKPDS)을 수반한다는 것이 잘 정립되어져 있다. 타입 II 당뇨병에 걸린 환자에게서 시간에 걸쳐 적합한 혈당 조절을 유지하는 데 있어서의 어려움 때문에, 타입 II 당뇨병의 치료에서 인슐린 민감제의 사용이 증가하고 있다. 또한, PPARγ 효현제, 인슐린 민감제가 혈당 조절을 개선하는 효과를 넘어 타입 II 당뇨병의 치료에서 이점을 가질 수 있다는 증거가 증가하고 있다.
최근 십년간에, 티아졸리딘디온으로 알려진 화합물 종류(예를 들어 U.S. 특허 제 5,089,514; 4,342,771; 4,367,234; 4,340,605; 및 5,306,726)가 인슐린 민감 조직, 예컨대 골격 근육, 간 및 지방 조직의 인슐린에 대한 민감성을 증가시키는 것으로 보여지는 효과적인 당뇨제로 나타났다. 혈액내 인슐린 양의 증가보다는 인슐린 민감성의 증가가 저혈당 혼수상태의 가능성을 감소시킨다. 티아졸리딘디온이 PPARγ 수용체에 결합함으로써 인슐린 민감성을 증가시키는 것으로 보여지지만, 이 치료는 또한 체중 증가 및, 트로글리타존에 대해서는 간 독성과 같은 원치않는 부작용을 낳는다.
상기를 살펴보건데, 이들 수용체를 조절하여 현재 치료의 부작용을 개선하면서 이 질환 또는 증상을 억제, 치료 및(또는) 완화하는 새로운 제약 제제에 대한 필요가 있어왔다.
본 발명은 페록시좀 증식제 활성화 수용체(PPAR)에 의해 조절되는 질병의 치료 및(또는) 예방에 유용한 PPAR 효현제의 화합물에 관한 것이다.
[본 발명의 요약]
본 발명은 화학식 I의 신규 페록시좀 증식제 활성화 수용체 효현제의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
상기 식에서,
n1은 2, 3, 4 또는 5이고;
V는 결합 또는 O이고;
X는 CH2또는 O이고;
p는 0 또는 1이고;
m은 1 내지 4이고;
Y1은이고;
은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
상기 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알킬옥시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 기로임의로 치환되고;
Y1a는 수소, (C0-C3)알킬-아릴, C(O)-아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴옥시, NR5(CH2)mOR5, 아릴-Z-아릴, 아릴-Z-헤테로아릴, 아릴-Z-시클로알킬, 아릴-Z-헤테로시클로알킬, 헤테로아릴-Z-아릴, 헤테로아릴-Z-헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-Z-아릴이고,
상기 아릴, 시클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, N(R5)2로 임의로 치환되는 C1-C6알콕시, 할로알킬, N(R5)2, N[C(O)R5]2, N[S(O)2R5]2, NR5S(O)2R5, NR5C(O)R5, NR5C(O)OR5, C(O)N(R5)2, C(O)OR5및 C(O)R5로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Z는 결합, -O-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)0-, -C(O)-, -NR5-, -[O]p(CH2)m-, -(CH2)m[O]p-, -NR5(CH2)m- 또는 -(CH2)mNR5-이고;
Y2및 Y3는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고;
Y4는 (C1-C3)알킬-NR5C(O)-(C0-C5)알킬-Y7,
(C1-C3)알킬-NR5C(O)-(C2-C5)알케닐-Y7,
(C1-C3)알킬-NR5C(O)-(C2-C5)알키닐-Y7;
(C1-C3)알킬-NR5C(O)O-(C0-C5)알킬-Y7,
(C1-C3)알킬-NR5C(O)NR5-(C0-C5)알킬-Y7,
(C1-C3)알킬-NR5C(S)NR5-(C0-C5)알킬-Y7,
(C0-C3)알킬-C(O)NR5-(C0-C5)알킬-Y7,
(C1-C3)알킬-OC(O)NY10Y11,
(C1-C3)알킬-NY10Y11,
(C1-C3)알킬-O-(C0-C5)알킬-Y7,
(C1-C3)알킬-S-(C0-C5)알킬-Y7또는
CN이고;
Y7은 수소, 아릴, 헤테로아릴, C1-C12알킬, C1-C6알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴옥시, C(O)-헤테로아릴 또는 SR6이고,
상기 알킬, 아릴, 아릴옥시, 알콕시, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R7로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 기로 임의로 치환되고;
Y10및 Y11은 각각 독립적으로 수소, 아릴, 헤테로아릴, C1-C10알킬, 시클로알킬, SO2(R6)이거나; 또는
Y10및 Y11은 함께 5 내지 10원의 헤테로시클로알킬 고리 또는 아릴과 접합된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1종 이상의 이종원자를 임의로 포함하고; 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 알킬은 R7로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R6는 수소, C1-C10알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R7은 할로, 니트로, 옥소, 시아노, 히드록실, 벤질, 페닐, 페녹시, 헤테로아릴, C(O)R6, C1-C10알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알킬옥시, O(CH2)m-페닐, (CH2)mOC(O)-아릴, C(O)OR5, S(O)2R5, S(O)2N(R5)2, SR5또는 N(R5)2이고;
상기 페닐 및 페녹시는 할로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물은 과혈당, 이상지혈증, 타입II 당뇨병, 타입I 당뇨병, 고중성 지방혈증, 증후군 X, 인슐린 저항증, 심부전, 당뇨병 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 비만증, 식욕부진 대식증, 신경성 식욕부진, 심혈관계질환 및 인슐린 저항증이 1 요소인 다른 질환들에 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용하다.
한 실시태양에서는 본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 제약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 범위내에는 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 제약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 추가 치료 약제를 포함하는 제약 조성물도 또한 포함된다.
다른 실시태양에서는 본 발명은 수용체와 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물을 접촉시키기 위해 페록시좀 증식제 활성화 수용체를 조절하는 방법에 관한 것이다.
[본 발명의 상세한 설명]
본 발명의 화합물은 PPAR에 의해 조절되는 질병의 치료 및(또는) 예방에 유용한 페록시좀 증식제 활성화 수용체(PPAR) 효현제에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시태양은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체이다:
<화학식 I>
상기 식에서,
n1은 2, 3, 4 또는 5이고;
V는 결합 또는 O이고;
X는 CH2또는 O이고;
p는 0 또는 1이고;
m은 1 내지 4이고;
Y1은이고,
상기은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
상기 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알킬옥시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 기로 임의로 치환되고;
Y1a는 수소, (C0-C3)알킬-아릴, C(O)-아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴옥시, NR5(CH2)mOR5, 아릴-Z-아릴, 아릴-Z-헤테로아릴, 아릴-Z-시클로알킬, 아릴-Z-헤테로시클로알킬, 헤테로아릴-Z-아릴, 헤테로아릴-Z-헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-Z-아릴이고,
상기 아릴, 시클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, N(R5)2로 임의로 치환되는 C1-C6알콕시, 할로알킬, N(R5)2, N[C(O)R5]2, N[S(O)2R5]2, NR5S(O)2R5, NR5C(O)R5, NR5C(O)OR5, C(O)N(R5)2, C(O)OR5및 C(O)R5로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Z는 결합, -O-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)O-, -C(O)-, -NR5-, -[O]p(CH2)m-, -(CH2)m[O]p-, -NR5(CH2)m- 또는 -(CH2)mNR5-이고;
Y2및 Y3는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고;
Y4는 (C1-C3)알킬-NR5C(O)-(C0-C5)알킬-Y7,
(C1-C3)알킬-NR5C(O)-(C2-C5)알케닐-Y7,
(C1-C3)알킬-NR5C(O)-(C2-C5)알키닐-Y7;
(C1-C3)알킬-NR5C(O)O-(C0-C5)알킬-Y7,
(C1-C3)알킬-NR5C(O)NR5-(C0-C5)알킬-Y7,
(C1-C3)알킬-NR5C(S)NR5-(C0-C5)알킬-Y7,
(C0-C3)알킬-C(O)NR5-(C0-C5)알킬-Y7,
(C1-C3)알킬-OC(O)NY10Y11,
(C1-C3)알킬-NY10Y11,
(C1-C3)알킬-O-(C0-C5)알킬-Y7,
(C1-C3)알킬-S-(C0-C5)알킬-Y7또는
CN이고;
Y7은 수소, 아릴, 헤테로아릴, C1-C12알킬, C1-C6알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴옥시, C(O)-헤테로아릴 또는 SR6이고,
상기 알킬, 아릴, 아릴옥시, 알콕시, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R7으로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 기와 임의로 치환되고;
Y10및 Y11은 각각 독립적으로 수소, 아릴, 헤테로아릴, C1-C10알킬, 시클로알킬, SO2(R6)이거나; 또는
Y10및 Y11은 함께 5 내지 10원의 헤테로시클로알킬 고리 또는 아릴과 접합된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1종 이상의 이종원자를 임의로 포함하고; 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 알킬이 R7로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R6는 수소, C1-C10알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R7은 할로, 니트로, 옥소, 시아노, 히드록실, 벤질, 페닐, 페녹시, 헤테로아릴, C(O)R6, C1-C10알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알킬옥시, O(CH2)m페닐, (CH2)mOC(O)-아릴, C(O)OR5, S(O)2R5, S(O)2N(R5)2, SR5또는 N(R5)2이고;
상기 페닐 및 페녹시는 할로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 실시태양은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
<화학식 Ia>
Y1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴-C1-C4알킬, 헤테로아릴-C1-C4알킬, 시클로알킬-C1-C4알킬 및 t-부틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환되지 않거나 치환된 기이고;
Y2는 H, C1-C10알킬, 시클로알킬, (C1-C10알킬)-Y5, O-Y6로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Y5는 아릴, 치환된 아릴기, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CSR4및 -C(S)NR6R7로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Y6는 지방족기, 치환된 지방족기, 아릴, 치환된 아릴기, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CSR4및 -C(S)NR6R7로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R4, R6및 R7는 각각 독립적으로 H, 지방족기, 치환된 지방족기, 아릴기 및 치환된 아릴기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Y3은 H, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 (C1-C10알킬)-R8로 구성되는 군으로부터 선택되고; R8은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 지방족기, 치환된 지방족기, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴, 치환된 아릴 및 (C1-C10알킬)-R9로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R9는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴, 아미노알킬 및 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
V는 결합 또는 O이고;
X는 CH2또는 O이고;
Y4는 -(C1-C3)알킬-O-W-Y7, -C(O)NY8Y9, -(C1-C3)알킬-NY10Y11및 -(C1-C3)알킬N(Y13)W-(C0-C5)알킬-Y14로 구성되는 군으로부터 선택되고;
W는 결합, -CONY12, -C(O)-, -OCH2-, C1-C6알킬, -CO2-, -CHOY15-, -CSNY16및 -SO2-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Y7은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 지방족, 분지된 지방족 및 치환된 (C1-C10)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Y8, Y9, Y10, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15및 Y16은 각각 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 지방족, 분지된 지방족 및 치환된 (C1-C10)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
n1은 2, 3, 4 또는 5이다.
화학식 Ia의 화합물의 치환체 Y1은을 포함하고, Y1a및는 화학식 I에서 상기 정의된 바와 같고, 치환되는 기는 실시태양에 정의된 바와 같고, 상기 언급된 치환체를 포함한다.
상기한 바와 같은 본 발명의 화합물의 Y1a은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬,헤테로시클로알킬, 아릴옥시,
로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 하기 화학식의 화합물이다:
상기 식에서, E는 O 또는 S이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식의 화합물이다:
상기 식에서, q는 1 또는 2이고; 각 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식의 화합물이다:
상기 식에서, q는 1 또는 2이고; 각 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식의 화합물이다:
상기 식에서, q는 1 또는 2이고; 각 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식의 화합물이다:
상기 식에서, q는 0 또는 1이고; 각 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식의 화합물이다:
상기 식에서, q는 1 또는 2이고; 각 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식의 화합물이다:
상기 식에서, q는 1 또는 2이고; 각 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식의 화합물이다:
상기 식에서, q는 1 또는 2이고; 각 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식의 화합물이다:
상기 식에서, q는 1 또는 2이고; 각 R5, Y2및 Y3는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식의 화합물이다:
상기 식에서, Y1a는 임의로 치환된 페닐, 나프틸,
이고,
Z는 결합, 산소, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식의 화합물이다:
상기 식에서, Y1a는 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는이고,
Z는 결합, 산소, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식의 화합물이다:
상기 식에서, Y1a는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴-Z-헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴-Z-아릴이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식의 화합물이다:
상기 식에서, q는 1 또는 2이고; 각 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식의 화합물이다:
상기 식에서, q는 1 또는 2이고; 각 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식의 화합물이다:
상기 식에서, Y1a는 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴옥시이고; q는 1 또는 2이고; n1은 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식의 화합물이다:
상기 식에서, Y1a는 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴옥시이고; q는 1 또는 2이고; n1은 2, 3 또는 4이다.
바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
본 발명의 더 바람직한 화합물은 하기 표에 나열한다:
화합물 명칭
1 3-{2-(디페닐아세틸-아미노메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
2 3-(2-{(2-시클로프로필아세틸아미노)메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
번호 화합물 명칭
3 3-{2-[(3-메톡시벤조일아미노)메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
4 3-{2-{[바이페닐-2-카르보닐)아미노]메틸}-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
5 3-(4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-{(2,5-디클로로티오펜-3-카르보닐)아미노]메틸}페닐)프로피온산
6 3-{2-이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
7 3-{2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
8 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-[(3-페닐우레이도)메틸]페닐}프로피온산
번호 화합물 명칭
9 3-[4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐]프로피온산
10 3-{2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
11 3-{2-(벤조일아미노메틸)-4-[3-(바이페닐-4-일옥시)프로폭시]페닐}프로피온산
12 3-(4-[3-(바이페닐-4-일옥시)프로폭시]-2-{[피리딘-2-카르보닐)아미노]메틸}페닐)프로피온산
13 3-(2-벤질카르바모일-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
14 3-{2-벤질카르바모일-4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
15 3-{4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-시아노페닐}프로피온산
번호 화합물 명칭
16 3-[4-[2-(2-바이페닐-3-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)페닐]프로피온산
17 3-{2-(2-이소프로폭시카르보닐-아미노에틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
18 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-페녹시페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
19 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(3-페녹시페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
20 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(6-페닐피리딘-3-일)티아졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
번호 화합물 명칭
21 3-[4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2-이소프로폭시카르보닐아미노에틸)페닐]프로피온산
22 3-[4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(이소부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]프로피온산
23 3-[4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(시클로펜틸옥시카르보닐-아미노메틸)페닐]프로피온산
24 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[2-(4-이소프로폭시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
25 3-(2-벤질카르바모일-4-{2-[5-메틸-2-(4-페녹시페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
번호 화합물 명칭
26 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-모르폴린-4-일페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
27 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-피페리딘-1-일페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
28 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-피리미딘-2-일페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
29 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-피라진-2-일페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
30 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(6-페녹시피리딘-3-일)티아졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
31 3-{2-시클로헥실카르바모일-옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
번호 화합물 명칭
32 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-페닐아미노페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
33 3-(4-{2-[5-메틸-2-(6-페닐피리딘-3-일)티아졸-4-일]에톡시}-2-{[(피리딘-2-카르보닐)아미노]메틸}페닐)프로피온산 HCl 염
34 3-{4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-[(3-메틸부티릴아미노)메틸]페닐}프로피온산
35 3-{2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-[2-(5-메톡시-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
36 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(6-페녹시피리딘-3-일)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
37 3-{4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-시클로헥실카르바모일옥시-메틸페닐}프로피온산
번호 화합물 명칭
38 3-{2-시클로헥실카르바모일-옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
39 3-(2-시클로헥실카르바모일-옥시메틸-4-{2-[5-메틸-2-(4-페녹시페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
40 3-(2-시클로헥실카르바모일-옥시메틸-4-{2-[5-메틸-2-(4-모로폴린-4-일페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
41 3-[2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[3-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐]프로피온산
42 3-[4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(시클로프로필메톡시카르보닐아미노메틸)페닐]프로피온산
43 3-{2-(시클로프로필메톡시-카르보닐아미노메틸)-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 HCl 염
번호 화합물 명칭
44 3-[4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(시클로부톡시카르보닐-아미노메틸)페닐]프로피온산 HCl염
45 3-{2-(시클로부톡시카르보닐-아미노메틸)-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 HCl 염
46 3-[4-{2-[2-(4-부티릴아미노페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐]프로피온산
47 3-{2-(이소프로폭시카르보닐-아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-{4-[피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페닐}옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}프로피온산
48 3-[4-{2-[2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시]-2-{[피라진-2-카르보닐)아미노]메틸}페닐]프로피온산
49 3-[4-{2-[2-(3-시클로헥실카르바모일페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐]프로피온산
번호 화합물 명칭
50 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(2-페녹시페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
51 3-(2-시아노-4-{2-[5-메틸-2-(4-페녹시-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)프로피온산
52 3-[2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(피리딘-2-일옥시)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐]프로피온산
53 3-[4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)페닐]프로피온산
54 3-(2-(이소부톡시카르보닐-아미노메틸)-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
55 3-[2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(피리미딘-2-일옥시)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐]프로피온산
56 3-[4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메톡시옥사졸-4-일)에톡시]-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐]프로피온산
번호 화합물 명칭
57 3-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-{[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산
58 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-[(2,4,5-트리플루오로-벤조일아미노)-메틸]-페닐}-프로피온산
59 3-{2-[(2,4-디플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
60 3-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시-2-{[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산
61 3-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-{[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산
62 3-{2-(부티릴아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
63 3-{2-[(시클로부탄카르보닐-아미노)-메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
번호 화합물 명칭
64 3-{2-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
65 3-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]페닐}-프로피온산
66 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-[(2-페녹시-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-프로피온산
67 3-{2-[(시클로펜탄카르보닐-아미노)-메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
본 발명은 또한 제약학적으로 허용가능한 캐리어 및 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 제약 조성물도 포함한다.
본 발명은 또한 (1) 본원 청구범위 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체; (2) 인슐린 감작제, 술포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘디온, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진제, 인슐린, 항고지혈증 약제, 혈장 HDL상승제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 아크릴 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, 식욕억제 화합물, 항고콜레스테롤 약제, 피브레이트, 비타민 및 아스피린; 및 (3) 제약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 제약조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물과 수용체를 접촉시키는 단계를 포함하는 페록시좀 증식제 활성화 수용체(PPAR)을 조절하는 방법을 포함한다. 페록시좀 증식제 활성화 수용체는 알파-수용체 또는 감마-수용체이다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 페록시좀 증식자 활성 수용체-감마 매개 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 혈액-포도당을 저하시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 과혈당, 이상지혈증, 타입II 당뇨병, 타입I 당뇨병, 고중성 지방혈증, 증후군 X, 인슐린 저항증, 심부전, 당뇨병 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 비만증, 식욕부진 대식증, 신경성 식욕부진, 심혈관계 질환 및 인슐린 저항증이 1 요소인 다른 질환들로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 치료 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유 동물의 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 1종 이상의 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 치료 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유 동물의 심혈관계 질환을 치료또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 1종 이상의 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체의 치료 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유 동물의 증후군 X을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 유효량 및 인슐린 감작제, 술포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘디온, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진제, 인슐린, 항고지혈증 약제, 혈장 HDL상승제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 아크릴 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, 식욕억제 화합물, 항고콜레스테롤 약제, 피브레이트, 비타민 및 아스피린으로 구성되는 군으로부터 선택되는 제2 치료제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 과혈당, 이상지혈증, 타입II 당뇨병, 타입I 당뇨병, 고중성 지방혈증, 증후군 X, 인슐린 저항증, 심부전, 당뇨병 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 비만증, 식욕부진 대식증, 신경성 식욕부진, 심혈관계질환 및 인슐린 저항증이 1 요인인 다른 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 PPAR에 의해 조절되는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체의 용도를 포함한다.
본 발명의 실시태양은 또한 하기 화학식 II 내지 IX의 화합물을 포함한다.이들 화합물은 화학식 Ia의 화합물의 범위에 포함된다. 이들 화합물의 치환체 Y1은을 포함하고, Y1a및은 화학식 I에 정의된 바와 같고, 치환된 기들은 본원의 실시태양에 정의된 바와 같은 상기 언급된 치환체를 포함한다.
(상기 식에서, Y18은 (C1-C6)직쇄 또는 분지쇄의 알킬임)
(상기 식에서, Y18은 (C1-C6)직쇄 또는 분지쇄의 알킬임)
본 발명을 기술하기 위해 사용되는 용어는 하기 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 "지방족" 또는 "지방족기"라는 용어는 비방향족이고, 탄소 및 수소만으로 구성되고 임의로 하나 이상의 불포화 단위, 예를 들어 이중 및(또는) 삼중 결합(본원에서는 또한 "알케닐" 및 "알키닐"로 언급됨)을 포함할 수 있다. 지방족 및 지방족기는 직쇄, 분지쇄(본원에서는 "알킬"로 언급됨) 또는 시클릭(본원에서는 "시클로알킬"로서도 언급됨)일 수 있다. 직쇄 또는 분지된 지방족 기는 일반적으로 약 1 내지 약 10개의 탄소 원자, 더 일반적으로 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함한다. 시클릭인 경우, 지방족 기는 일반적으로 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 일반적으로 약 3 내지 약 7개의 탄소 원자를 포함한다. 지방족은 바람직하게는 C1-C10직쇄 또는 분지된 알킬기 (즉, 완전한 포화된 지방족기), 더 바람직하게는 C1-C6직쇄 또는 분지된 알킬기이다. 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 추가 예로서, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥실릴 등을 포함하나 이로 제한되지는 않는다.
"알킬"이라는 용어는 달리 기술되는 바 없으면 직쇄 또는 분지쇄의 포화 형태의 지정된 개수의 탄소 원자의 알킬기를 말한다. "알킬"의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 이소펜틸 등을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 상기 정의된 알킬은 상기 언급된 실시태양에 제시된 바와 같은 지정된 수의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
"알케닐"이라는 용어는 사슬 중 어떤 지점에서나 발생가능한 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 형태의 특정 개수의 탄소 원자의 탄화수소 사슬을 의미하고, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 비닐, 알킬, 2-부테닐 등이다. 상기 알케닐은 상기 실시태양에서 제시한 바와 같은 지정된 개수의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
"알키닐"이라는 용어는 사슬 중 어떤 지점에서도 발생가능한 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 직쇄 또는 분지쇄 형태의 특정 개수의 탄소 원자의 탄화수소 사슬을 의미한다. 알키닐의 예에는 아세틸렌이 포함된다. 상기한 알키닐은 상기 실시태양에서 제시한 바와 같은 지정된 개수의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 12개의 탄소 원자의 하나 이상의 고리를 포함하는 포화되거나 부분적으로 포화되는 카르보사이클을 말한다. 시클로알킬의예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 상기한 시클로알킬은 또한 트리사이클, 예를 들어, 아다만틸을 포함한다. 상기한 시클로알킬은 상기 언급한 실시태양에서 제시한 바와 같은 지정된 개수의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
"할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
"할로알킬"라는 용어는 F, Br, Cl 및 I로부터 선택된 하나 이상의 할로 원자로 치환되는 C1-C6알킬기이다. 할로알킬기의 예는 트리플루오로메틸이다.
"알콕시"라는 용어는 산소 브릿지를 통해 부착된 지정된 수의 탄소 원자의 알킬 기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜톡시 등을 말한다. 상기한 알콕시는 상기 언급된 실시태양에서 제시된 바와 같은 지정된 수의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
"할로알킬옥시"는 산소 브릿지를 통해 부착된 C1-C6할로알킬기, 예를 들어, OCF3를 나타낸다. 상기한 바와 같은 "할로알킬옥시"는 상기 언급된 실시태양에서 제시된 바와 같은 지정된 수의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"이라는 용어는 카르보시클릭 방향족 고리계(예를 들어, 페닐), 접합 폴리시클릭 방향족 고리계(예를 들어, 나프틸 및 안트라세닐) 및 카르보시클릭 비방향족 고리계와 접합된 방향족 고리계(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸)을 포함한다. 상기한 바와 같은 "아릴"은 상기 언급된 실시태양에서 제시된 바와 같은 지정된 수의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"기라는 용어는 하나 이상의 이종 원자, 예를 들어, 질소, 황 또는 산소를 갖는 방향족 고리계이고, O, N 또는 S로부터 선택된 1종 이상의 이종 원자를 포함하는 5 내지 14개의 탄소 원자의 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리를 포함한다. 상기 정의된 바와 같은 "헤테로아릴"은 상기 언급된 실시태양에서 제시된 바와 같은 지정된 개수의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 푸라닐, 티에닐(본원에서 "티오페닐"로서도 언급됨) 티아졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 피라조일, 피롤릴, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜, 피리미디닐 및 푸리닐, 시놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀린, 이소옥사졸릴, 이소퀴놀린 등을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로시클로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 산소, 질소 또는 황을 포함하고 O, N 또는 S로부터 선택되는 1종 이상의 이종 원자를 포함하는 5 내지 14개의 탄소 원자의 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 비방향족 고리를 포함한다. 상기 정의된 바와 같은 "헤테로시클로알킬"은 상기 언급된 실시태양에 제시된 바와 같은 지정된 수의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬의 예는 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘 및 티오모르폴린을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 헤테로시클로알킬기는 모르폴린이다.
본원에서 사용된 아릴-C1-C4-알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기에 의해 화합물로 연결된 아릴 치환체이다.
본원에서 사용된 헤테로아릴-C1-C4-알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기에 의해 화합물로 연결된 헤테로아릴 치환체이다.
본원에서 사용된 시클로알킬-C1-C4-알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기에 의해 화합물로 연결된 시클로알킬 치환체이다.
아미노알킬기는 NR12R12으로 나타내는 하나 이상의 아민으로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, 여기서, 각각의 R12는 독립적으로 C1-C6알킬이거나 또는 R12두개 모두가 그들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6원의 헤테로시클로알킬을 형성한다.
달리 지시가 없는 한, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬에 대한 치환체는 할로, 카르복실, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 니트로, 시아노, CHO, 히드록실, C1-C6알카논산 및 -C(O)NR13R13을 포함하고, 각 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다.
티오펜-2,5-디일 및 페닐렌에 대한 치환체는 H, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬 및 C1-C4할로알콕시를 포함한다.
"활성 성분"이라는 용어는 화학식 I에 의해 일반적으로 기술된 화합물 및 그 화합물의 염, 용매화물 및 프로드럭을 의미한다.
"제약학적으로 허용가능한"이란 용어는 캐리어, 희석제, 부형제 및 염이 조성물의 다른 성분들과 상용성이 있어야 하고, 그의 수용체에 해롭지 않아야만 한다는 것을 의미한다. 본 발명의 제약 조성물은 공지되고 쉽게 입수가능한 성분을 사용하는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된다.
"예방"은 수용체에게서 본원에 기술된 임의의 병리학적 상태가 유발되거나 발생될 것 같은 가능성을 감소시키는 것을 말한다.
"치료"는 질환 또는 상태을 매개하거나, 추가 진행을 방지 또는 완화시키거나, 질환 또는 상태와 관련된 증후군을 경감시키는 것을 말한다.
"제약학적 유효량"은 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭이 조직, 계 또는 포유동물의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할 수 있는 양을 의미한다. 이러한 양은 질환 또는 상태가 발생되기 쉽다고 생각되는 환자에게 예방적으로 투여될 수 있다. 또한, 환자에게 예방적으로 투여된 경우 이러한 양은 매개 상태의 정도를 예방하거나 감소시키는데 효과적일 수 있다. 이러한 양은 질환 또는 상태를 중재하는 PPAR 수용체, 예를 들어, PPARα또는 PPARγ수용체를 조절하는데 충분한 양을 포함하도록 의도된다. PPARα또는 PPARγ 수용체에 의해 매개되는 상태는 예를 들어 당뇨병, 심혈관계 질환, 증후군 X, 비만 및 위장관 질환을 포함한다. PPAR 수용체의 조절과 관련된 추가 상태는 예를 들어, IBD(염증성장질환), 류마티스성 관절염, 건선, 알츠하이머 질환, 크론씨 질병 및 허혈 재관류 손상(졸중 및 심근 경색)을 포함한다.
"포유동물"은 포유동물문 분류의 구성원인 개별 동물이다. 포유동물문은 인간, 원숭이, 침팬지, 고릴라, 소, 돼지, 말, 양, 개, 고양이, 쥐, 래트 등을 포함한다.
인간으로 투여하는 것이 가장 바람직하다. 본 발명의 화합물 및 조성물이 투여되는 인간은 조절 혈액 포도당 수준이 의학적 간섭 없이 적절히 조절되지 않지만, 인간의 혈액 중에 존재하는 내인성 인슐린은 존재하는 질환 또는 상태를 갖는 자이다. 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)은 표준 이상의 수준에서조차 조직에서 인슐린 작용에 대한 감작성의 저항성 또는 부족은 없는 혈액내 인슐린의 존재에 특징이 있는 만성 질환 또는 상태이다.
당업자라면 입체중심이 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물내에 존재한다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 라세미체 화합물 및 광학적으로 활성화된 이성질체를 포함하는 화학식 I의 모든 가능한 입체이성질체 및 기하이성질체를 포함한다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 1종 이상의 키랄 중심을 포함하고, 다른 광학적 활성 형태로 존재한다. 화학식 I의 화합물이 하나의 키랄 중심을 포함하는 경우, 화합물은 2개의 에난티오머 형태로 존재하고, 본 발명은 둘다의 에난티오머 및 에난티오머의 혼합물, 예를 들어, 라세미체 혼합물을 포함한다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분리는 당업계에 공지된 적절한 방법에 의해, 예를 들어, 결정화에 의해 분리시킬 수 있는 부분입체이성질체 염의 형성; 결정화 및 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리시킬 수 있는 부분입체이성질체 유도체 또는 복합체의 형성; 에난티오머-특정 시약, 예를 들어, 효소 에스테르화로하나의 에난티오머의 선택적인 반응; 및 키랄 환경, 예를 들어, 키랄 지지체, 예를 들어, 키랄 용매가 존재하거나 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카상에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행한다. 문헌[Sterochemistry of Carbon Compounds by E.L.Eliel(Mcgraw Hill, 1962)] 및 문헌[Tables of Resolving Agents by S.H.Wilen]을 참고. 목적하는 에난티오머를 상기 분리 방법 중의 하나에 의해 다른 화학적 개체로 전환시키는 경우 목적하는 에난티오머 형태를 갖도록 하는 추가 단계가 요구된다. 별법으로, 특정 에난티오머는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 이용하여 비등방성 합성에 의해 또는 비등방성 변형에 의해 하나의 에난티오머를 다른 것으로 전환시킴에 의해 합성될 수 있다. 더 바람직한 실시태양에서는 본 발명의 화합물은 S-에난티오머이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 하나 이상의 키랄 치환체를 갖는 경우, 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체 쌍은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리시킬 수 있고, 각 쌍 중의 개별적인 에난티오머는 상기한 바와 같이 분리시킬 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 혼합물의 각각의 부분입체이성질체를 포함한다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 화합물은 분리가능한 상이한 안정한 배좌 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 단일 결합 주변의 제한된 회전, 예를 들어, 입체 장해 또는 고리 스트레인 때문의 비틀림 비대칭은 상이한 배위의 분리를 허용할 수 있다. 본 발명은 화학식 I 및 Ia의 화합물의 각각의 입체형태 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 화합물은 쯔비터 이온 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 각 쯔비터 이온 형태 및 그의 혼합물을 포함한다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 화합물 및 그의 염은 하나 이상의 결정형으로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 다형체는 본 발명의 일부를 형성하고, 상이한 조건하에서 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 결정화에 의해, 예를 들어, 재결정화를 위해 상이한 용매 또는 상이한 용매 혼합물의 이용; 상이한 온도에서 결정화; 결정화 동안 매우 빠르게 내지 매우 느리게 냉각시키는 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 다형체는 또한 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 가열 또는 용융시키고, 이어서, 점차적 또는 빠르게 냉각시켜 얻을 수 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광계, IR 분광계, 시차 주사 열량분석법, 분말 X-레이 회절 또는 다른 이용가능한 기술에 의해 측정될 수 있다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 화합물 및 그의 염은 하나 이상의 결정형으로 존재할 수 있고, 본 발명은 각 결정형태 및 그의 혼합물을 포함한다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 화합물 및 그의 염은 또한 용매화물, 예를 들어, 수화물의 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 각 용매화물 및 그의 혼합물을 포함한다.
"제약학적으로 허용가능한 염"은 포유 동물에 실질적으로 비독성인 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 염을 말한다. 전형적인 제약학적으로 허용가능한 염은 미네랄 유기산: 유기 염기 또는 무기 염기와 본 발명의 화합물을 반응시켜 제조된염을 포함한다. 이러한 염들은 염기부가염으로서 각각 공지되었다. 본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 짝이온은 염 전부가 제약학적으로 허용가능하고, 짝이온이 바람직하지 않은 성질을 전체 염에 제공하는 것이 아닌한 결정적인 요인이 아니다.
산성 부분에 의해서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 제약학적으로 허용가능한 염기의 염을 형성한다. 염기부가염의 일부의 예는 금속 염, 예를 들어, 알루미늄; 알칼리 금속염, 예를 들어, 리튬, 소듐 또는 포타슘; 및 알칼리 토금속염, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 치환된 암모늄 염을 포함한다. 치환된 암모늄 염의 예는 저급 알킬 아민, 예를 들어, 트리메틸아민 및 트리에틸아민; 히드록시알킬아민, 예를 들어, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)-아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)-아민; 시클로알킬아민, 예를 들어, 바이시클로헥실아민 또는 디벤질피페리딘, N-벤질-β-펜에틸아민, 디히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로-아비에틸아민, 글루카민, N-피페라진 메틸글루카민; 피리딘 타입의 염기, 예를 들어, 피리딘, 콜리딘, 퀴닌 또는 퀴놀린; 및 염기성 아미노산의 염, 예를 들어, 라이신 및 아르기닌을 갖는 염을 포함한다.
무기 염기의 예는 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 칼슘 히드록시드, 칼슘 카르보네이트 등을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.
염기성 기로 치환된 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 제약학적으로 허용가능한 산을 갖는 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한염의 예는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트[예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세미체 혼합물을 포함하는 그의 혼합물], 숙시네이트, 벤조에이트 및 아미노산을 갖는 염, 예를 들어, 글루탐산을 포함한다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I 또는 Ia의 특정 화합물 및 그의 염은 또한 용매화물, 예를 들어, 수화물의 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 각 용매화물 및 그의 혼합물을 포함한다.
PPAR과 결합하고 활성화시키는 본 발명의 화합물은 1종 이상의 포도당, 인슐린, 트리글리세리드, 지방산 및(또는) 콜레스테롤을 저하시키고, 따라서, 고지혈증, 이상지혈증 및 특히 타입 II 당뇨병 및 증후군 X, 타입 I 당뇨병, 고중성 지방혈증, 인슐린 저항증, 당뇨병 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 심부전, 응고병증, 고혈압 및 심혈관계 질환, 특히, 동맥 경화증을 포함하는 다른 질병의 치료 및(또는) 예방을 위해 유용하다. 또한, 이들 화합물은 질환, 예를 들어, 비만, 식욕부진 대식증 및 신경성 식욕부진으로 고통받는 서브젝트 중에서 식욕 및 음식 섭취의 조절을 위해 유용하다고 알려진다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 수술, 외상, 심근경색 등을 종종 수반할 수 있는 인슐린 민감증 중의 급성 또는 일과성 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 혈청 트리글리세리드 수준을 저하시키기 위해 유용하다. 유전적 소인 또는 높은 지방성 식습관에 의해서 유발되는 상승된 트리글리세리드 수준은 심장 질환, 졸중 및 순환계 질환 및 장애의 발생에 위험 인자이다. 당업계의 일반적인 의사라면 본 발명의 화합물 및 조성물의 투여가 바람직할 수 있는 환자를 구별하는 방법을 알고 있을 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성체형 및(또는) 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물의 효과적이고 비독성인 양을 그것이 필요한 고지혈증 환자 또는 인간외의 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 인간외의 포유동물의 고지혈증의 치료 및(또는) 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 인간외의 동물의 증후군 X, 당뇨병 및 관련 내분비 및 심혈관계 장애 및 질환을 예방하거나 치료하는 치료 물질로서 유용하다.
본 발명은 또한 PPARα또는 PPARγ 매개 상태 각각 또는 복합적으로 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 증후군 X, 당뇨병의 치료, 비만의 치료, 트리글리세리드 수준의 저하, 고밀도 지단백의 혈장 수준의 상승을 위해, 아테롬성 동맥경화증의 발생 위험의 치료, 예방 또는 감소, 및 포유 동물, 특히 인간 중 최초 또는 후속 아테롬성 동맥경화증 질환의 위험의 예방 또는 감소에 유용한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 치료 유효량은 환자의 혈청 포도당 수준, 더욱 구체적으로 HbA1c을, 전형적으로 약 0.7% 감소시키고; 환자의 혈청 트리글리세리드 양을 전형적으로 약 20% 이상 감소시키고; 환자의 혈청 HDL 수준을 증가시킨다. 바람직하게는, HDL 수준을 약 30% 이상 증가시킬 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 유효량 및 고지혈증 치료제, 혈장 HDL-상승제, 항고콜레스테롤혈증 약제, 피브레이트, 비타민, 아스피린, 인슐린 분비촉진제, 인슐린 등으로부터 선택되는 1종 이상의 활성 약제의 치료 유효량이 상기 치료를 위해 유용한 의약의 제조를 위해 함께 사용될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물이 복용 단위 형태, 바람직하게는 약 1 내지 약 500mg을 포함하는 각 복용 유닛으로 제공될 수 있다. 투여될 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 화합물의 양은 모든 관련 상황을 고려하여 의사에 의해 결정된다.
증후군 X은 전-당뇨병 인슐린 저항증 증후군 및 그의 발생 합병증, 인슐린 저항증, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 이상지혈증, 고혈당증 비만, 응고병증, 고혈압 및 당뇨병과 관련된 다른 합병증을 포함한다. 본원에서 언급된 방법 및 치료는 상기된 것들을 포함하는 것이며, 전-당뇨병 인슐린 저항증 증후군, 그의 발생 합병증, 인슐린 저항증, 타입 II 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 이상지혈증, 고혈당증, 비만 및 심혈관계 질환, 특히, 아테롬성 동맥경화증을 포함하는 당뇨병과 관련된 합병의 질환 중의 하나 또는 혼합의 치료 및(또는) 예방을 포함한다.
조성물은 본원에 상술된 바와 같은 동일한 일반적인 방식으로 제제화되고 투여된다. 본 발명의 화합물은 요망되는 목적 치료에 따라 효과적으로 단독으로 또는 1종 이상의 추가 활성 약제와 혼합하여 사용될 수 있다. 복합 치료는 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가 활성제를 포함하는 단일 복용 제약조성물의 투여하는 것 및 화학식 I의 화합물 및 각 활성 약제를 각각의 개별적인 복용 제약조성물로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 인슐린 분비촉진제, 예를 들어, 비구아니드, 티아졸리딘디온, 술포닐우레아, 인슐린 또는 α-글루코시드 억제제를 단일 경구 복용 조성물, 예를 들어, 정제 또는 캡슐로서 함께 환자에게 투여될 수 있거나 또는 각 약제가 개별 경구 복용 조성물로서 투여될 수 있다. 개별 복용 조성물로서 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물 및 그의 추가 활성 약제는 반드시 동시에, 즉, 동시에, 또는 분리된 간격이 있는 시간, 즉, 연속적으로 투여될 수 있고; 복합 치료는 모든 이들 섭생을 포함하는 것으로 이해된다.
아테롬성 동맥경화증의 복합 치료 또는 예방의 예는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 1종 이상의 하기 제2 활성 치료제와 함께 투여하는 것을 포함한다: 항고지질혈증 약제; 혈장 HDL-상승제; 항고콜레스테롤혈증 약제, 피브레이트, 비타민, 아스피린, 등. 앞서 언급하 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 추가 활성 약제와 함께 투여될 수 있다.
복합 치료의 다른 예는 화학식 I의 화합물 및 그의 염이 예를 들어, 술포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 기타 인슐린 분비촉진제, 인슐린 및 아테롬성 동맥경화증를 치료하기 위한 상기 기술한 활성 약제와 함께 효과적으로 사용될 수 있는 당뇨병 및 관련 장애의 치료에서 찾을 수 있다.
제2 치료 약제의 예로서 인슐린 감작제, PPARγ 효현제, 글리타존, 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, BRL 49653, 비구아니드, 메트포르민,펜포르민, 인슐린, 인슐린 유사체, 술포닐우레아, 톨부타미드, 글리피지드, 알파-글루코시다제 억제제, 아카르보스, 콜레스테롤 저하제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아트로바스타틴, 리바스타틴, 기타 스타틴, 세케스트레이트(sequestrates), 콜레스티라민, 콜레스티폴, 가교 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체 , 니코틸 알콜, 니코틴산: 니코틴산 염, PPARα 효현제, 페노피브르산 유도체, 겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 콜레스테롤 흡수 억제제, 베타-시토스테롤, 아크릴 CoA:콜레스테롤 아실전이효소 억제제, 멜리나미드, 프로부콜, PPARδ 효현제, 항비만 화합물, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜티라민, 술비트라민, 오를리스타트, 신경펩티드 Y5 억제제, β3교감신경 수용체 효현제, 및 회장 담즙산 운반체 억제제를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물은 유용한 약리학적 성질을 가지고, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭의 치료 유효량과 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 함께 포함하는 제약 조성물로서 사용될 수 있다. 부형제는 불활성 물질, 예를 들어(이로 제한되는 것은 아님), 캐리어, 희석제, 충진제, 향미제, 감미제, 윤활제, 용해제, 현탁제, 습윤제, 결합제, 붕해제, 캡슐화물질 및 다른 통상적인 보조제이다. 적절한 조성물은 선택된 투여 경로에 달려있다. 통상적으로 제약 조성물은 본 발명의 화합물인 약 1 내지 약 99 중량 퍼센트의 활성 성분을 포함한다.
바람직하게는, 제약 조성물은 단위 복용형이다. "단위복용형"은 인간 서브젝트 또는 다른 포유동물로 투여되기에 적절한 단위 복용량을 포함하는 물리적으로 분리되어 있는 단위를 말한다. 예를 들어, 단위복용형은 캡슐 또는 정제 또는 다수의 캡슐 또는 정제일 수 있다. "단위복용"은 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 제공하도록 계산된 본 발명의 활성 화합물의 소정량이다. 단위 복용에서 활성 화합물의 양은 달라질 수 있거나 관련된 특정 치료에 따라 약 0.1 내지 약 1000 밀리그램 이상으로 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하는 복용 섭생은 제한 없는 다양한 요인, 수용체의 종류, 연령, 중량, 성별, 의학적 상태, 치료되는 상태의 정도, 투여 경로, 수용체의 신진대사 및 배설 기능의 수준, 이용되는 복용 형태, 이용되는 특정 화합물 및 그의 염 등을 고려하여 의학적 또는 수의학적 기술에서의 통상의 당업자에 의해 선택된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물을 단일 복용량으로 투여되거나, 전체 일일 복용량을 1일 당 2회, 3회 또는 그 이상의 분리된 복용으로 투여될 수 있다. 전달이 경피 형태로 이루어지는 경우, 투여는 연속적이다.
본 발명의 제약 조성물의 투여의 적절한 경로는 예를 들어, 경구, 안구드롭, 직장, 점막통과, 국소적 또는 장내 투여; 근육내, 피하, 척수내 주입 및 경막내, 직접 뇌실내, 정맥내, 복강내, 비내 또는 안구내 주입을 포함하는 비경구 전달(볼루스 또는 주입)을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 내피 세포 특정 항체로 코팅된 리포좀과 같은 목적 약물 전달 시스템으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 활성 화합물을 당업계에 공지된 제약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 결합시킴에 의해 쉽게 제제화시킬 수 있다. 이러한 캐리어는 본 발명의 화합물을 처리되는 환자에 의해 경구 소화되는 정제, 필, 분말, 사케, 과립, 당의정(dragee), 캡슐, 리퀴드, 엘릭시르, 팅크춰, 겔, 에멀션, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제제화시킬 수 있다. 경구 용도를 위한 제약 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 결합시키고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요한 경우 적절한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 얻을 수 있다.
정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여를 위해 활성 성분은 경구 비독성 제약학적으로 허용가능한 캐리어, 예를 들어(이로 제한되는 것은 아님), 락토스, 전분, 수크로스, 포도당, 메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 소듐 카르보네이트, 마니톨, 소르비톨 등과 함께 결합시킬 수 있고; 임의로, 붕해제, 예를 들어(이들로 제한되는 것은 아님), 가교 폴리비닐 피롤리돈, 메이즈, 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가르, 벤토니트, 크산탄 검, 알긴산: 또는 그의 염, 예를 들어, 소듐 알기네이트 등; 및 임의로 결합제, 예를 들어(이들로 제한되는 것은 아님), 젤라틴, 아카시아, 천연 설탕, 벤타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 아카시아, 트라가칸트, 소듐 알기네이트, 카르복시메틸-셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등; 및 임의로, 윤활제, 예를 들어(이들로 제한되는 것은 아님), 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 스테아르 산: 소듐 올레에이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 탈크 등과 함께 결합될수 있다. 복용 유닛 형태가 캡슐인 경우, 상기 종류의 물질과 함께 액체 캐리어, 예를 들어 지방산을 포함할 수 있다.
고체 형태 제제는 분말, 정제 및 캡슐을 포함한다. 고체 캐리어는 향미제, 윤활제, 용해제, 현탁제, 결합제, 정제붕해제 및 캡슐화 물질로서도 또한 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
분말로서는 캐리어가 미세분산된 활성 성분과 혼합된 미세 분산된 고체이다. 정제로서는 활성 성분을 적절한 분율로 필요한 결합 성질을 갖고, 요망되는 모양 및 크기로 압축된 캐리어와 혼합된다.
다양한 다른 물질들이 코팅으로서 또는 복용 단위의 물리적인 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셀락, 설탕 또는 둘다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분 이외에 감미제로서 수크로오스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오랜지 향미와 같은 향미제를 포함할 수있다.
무균 액체 조성물은 현탁액, 에멀션, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분은 제약학적으로 허용가능한 캐리어, 예를 들어, 무균 수, 무균 유기 용매 또는 무균 수 및 무균 유기 용매의 혼합물 중에 용해되거나 현탁될 수 있다.
활성 성분은 적절한 유기 용매, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 중에 용해될 수 있다. 다른 조성물은 수성 전분 또는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 용액 중에 또는 적절한 오일 중에 미세 분산된 활성 성분을 분산시킴에 의해 제조될 수 있다.
당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해 농축 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 티타늄 디옥사이드, 라커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 복용량의 상이한 조합을 특성화하거나 표시를 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 제약 조성물은 젤라틴의 푸시-피트(push-fit) 캡슐 형태 및 젤라틴으로 제조된 연질 밀봉 캡슐 및 가소화제, 예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨을 포함한다. 푸시-피트 캡슐은 충진제, 예를 들어, 락토스, 결합제, 예를 들어, 전분, 및(또는) 윤활제, 예를 들어, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로 안정화제와 혼합하여 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐 중에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예를 들어, 지방산, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해시킬 수 있거나 현탁화시킬 수 있다. 또한, 안정제를 첨가할 수 있다.
경구 투여를 위한 모든 조성물은 이러한 투여를 위해 적절한 복용량이어야 한다. 특히, 경구 투여를 위해 적절한 조성물은 단위 복용 형태, 예를 들어, 정제 및 캡슐이다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 무균 수성 또는 유기 매질과 결합되어 주사가능 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 주사용 조성물은 단위 복용 형태로, 예를 들어, 앰플로 또는 다회-복용 콘테이너 중에서 첨가된 방부제와 함께 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액또는 에멀션과 같은 형태일 수 있고, 제제화제, 예를 들어, 현탁제, 안정제 및(또는) 분산제를 포함할 수 있다. 주사가능 용도를 위해 적절한 제약 형태에는 무균 수성 용액 또는 분산액 및 무균 주사가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 무균 분말을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 제형는 무균 상태이어야하고, 각각 주사가능할 정도로 유체 상태이어야 한다. 제조 및 저장의 조건하에서 안정화되어야 하고, 임의의 오염에 대해 보존되어야 한다. 캐리어는 예를 들어, 물, 바람직하게는, 생리적으로 상용가능한 완충액, 예를 들어, 행크 용액, 링거 용액, 또는 생리식염수 완충액 중, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적절한 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건하에서 이들 제제는 미생물의 발생을 방지하는 방부제를 포함한다.
이러한 방식으로 제조된 주사가능 용액은 정맥내, 복강내로, 피하로 또는 근육내로 및 인간에게 바람직한 근육내 투여를 이용하여 투여될 수 있다.
점막 투여를 위해 침투되는 장벽에 적절한 침투제가 제제 중에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 공지된다. 활성 화합물은 또한 비내로, 예를 들어, 액체 드롭 또는 스프레이로 투여될 수 있다.
협측 투여를 위해 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태일 수 있다.
흡입 투여를 위해서는 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물은 건조 분말 흡입제의 형태로 적절한 분사제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 카르본 디옥사이드 또는 다른 적절한 기체를 이용하여 가압팩 또는 분무기로부터 에어로솔 스프레이 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로솔의 경우에, 복용 단위는 측정된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 흡입기 또는 주입기에서 사용되는 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합 및 적절한 분말 기재, 예를 들어, 락토스 또는 전분을 포함하여 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 공지된 방법으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루로 제조, 유화, 캡슐화, 트래핑 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 제조에서, 활성 성분은 보통 캐리어와 혼합될 수 있거나 캐리어에 의해 희석될 수 있거나 캡슐, 사케, 페이퍼 또는 다른 콘테이너의 형태일 수 있는 캐리어 중에 봉합될 수 있다. 캐리어가 희석제로서 사용되는 경우, 비히클로서 작용할 수 있는 고체, 동결건조 고체 또는 페이스트, 반고체 또는 액체 물질일 수 있거나, 예를 들어, 활성 화합물의 10 중량% 이하를 포함하는 정제, 필, 분말, 로젠지, 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로솔(고체 또는 액체 매질로서) 또는 연고의 형태일 수 있다.
하기 제약 조성물 1 내지 8은 단지 예시적인 것이며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하고자 의도한 것은 아니다. "활성 성분"은 화학식 I 및(또는) Ia에 따른 본 발명의 화합물 및(또는) 그의 염을 말한다.
제제 1
경화 젤라틴 캡슐은 하기 성분을 이용하여 제조된다:
양(mg/캡슐)
활성 성분 250
전분,건조됨 200
마그네슘 스테아레이트 10
전체 460mg
제제 2
정제는 하기 성분을 사용하여 제조된다:
양(mg/정제)
활성 성분 250
셀룰로오스, 미세경질 400
실리콘 디옥사이드, 발연 10
스테아르산 5
전체 665mg
성분들을 혼합하고 압착시켜 각각 665mg 중량을 갖는 정제를 형성한다.
제제 3
에어로솔 용액은 하기 성분들을 포함하여 제조된다:
중량
활성 성분 0.25
에탄올 25.75
촉진제 22(클로로디플루오로메탄) 74.00
전체 100.00
활성 성분을 에탄올을 이용하여 혼합하고, 혼합물을 촉진제 22의 일 부분으로 첨가시키고, 30℃로 냉각시키고, 필링 장치로 이동시켰다. 이어서, 필요량은 스텐레스 스틸 콘테이너로 주입하고, 촉진제의 잔여물로 희석시켰다. 이어서, 밸브 유닛을 콘테이너에 장착하였다.
제제 4
활성 성분 60mg
전분 45mg
미세경질 셀룰로오스 35mg
폴리비닐피롤리돈(물 중 10% 용액으로) 4mg
소듐 카르복시메틸 전분 4.5mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
탈크 1mg
전체 150mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 45호 메쉬 U.S. 시브를 통과시키고, 완전하게 혼합시켰다. 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 수성 용액을 생성 분말을 이용하여 혼합시키고, 이어서, 혼합물을 14호 메쉬 U.S.시브를 통해 통과시켰다. 이렇게 생성된 입자를 50℃로 건조시키고, 18호 메쉬 U.S.시브를 통해 통과시켰다. 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 60호 메쉬 U.S. 체를 미리 통과시키고, 과립으로 첨가시키고, 혼합 후 정제상에 압착시켜 각 150mg 중량의 정제를 얻었다.
제제 5
활성 성분의 80mg을 각각 포함하는 캡슐은 하기한 바와 같이 제조된다:
활성 성분 80mg
전분 59mg
미세경질 셀룰로오스 59mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
전체 200mg
활성 성분, 셀룰로오스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 45호 U.S. 메쉬 체를 통해 통과시키고, 200mg 양 중에 경질 젤라틴 캡슐로 넣었다.
제제 6
활성 성분 225mg을 각각 포함하는 좌약은 하기와 같이 제조한다:
활성 성분 225mg
포화 지방산 글리세리드 2000mg
전체 2225mg
활성 성분은 60호 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 필요한 최소한의 열을 이용하여 미리 용용시킨 포화 지방산 글리세리드 중에 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 표준 2g 용량의 좌약 주형으로 붓고 냉각시켰다.
제제 7
5ml 복용량 당 활성 성분 50mg을 각각 포함하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다:
활성 성분 50mg
소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 50mg
시럽 1.25ml
벤조산 용액 0.10ml
향미제 적당량
착색제 적당량
정제 수 5ml
활성 성분을 45호 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 시럽으로 혼합시켜 스무쓰한 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 소량의 물에 희석하고, 교반시키면서 첨가시켜다. 이어서, 충분한 물을 첨가시켜 요구되는 부피를 제공하였다.
정제 8
정맥내 제제를 하기와 같이 제조할 수 있다:
활성 성분 100mg
등장성 염수 1000ml
상기 물질의 용액을 일반적으로 분당 1ml로 서브젝트로 정맥내 투여하였다.
본 발명의 또다른 실시태양에서 화합물을 방사성 표지, 예를 들어, 탄소-14로 표지하거나 삼중수소표제화하였다. 상기 방사성표지되거나 또는 삼준수소표지화된 화합물은 신규 PPARα및 PPARγ효현제를 확인하는 생체외 분석을 위한 표준자료로서 유용하다.
결합 및 코트랜스펙션 연구
PPARγ, PPARα 및 PPARδ 수용체를 조절하는 데 있어서의 화합물의 시험관내 효능을 아래에 상술한 과정에 의하여 측정하였다. DNA-의존 결합 (ABCD 결합)을 PPAR 수용체와 함께 섬광근접 검정법(SPA) 기술을 사용하여 수행하였다. 본 발명의 화합물로 변위 곡선 및 IC50값을 생성하기 위해 삼중수소-표지 PPARα및 PPARγ효현제를 사용하였다. CV-1 세포 내에서 코트랜스펙션 검정을 수행하였다. 리포터 플라스미드는 아실CoA 산화효소 (AOX) PPRE 및 루시퍼라제 리포터 cDNA의 TK 프로모터 업스트림(upstream)을 포함하였다. CMV 프로모터를 포함하는 플라스미드를 사용하여 적합한 PPAR 및 RXRα을 구조적으로 발현하였다. PPARα 및 PPARβ/δ에 대해서는, CV-1 세포 내의 내생 PPARγ에 의한 간섭이 문제점이기에, 그러한 간섭을 없애기 위해서, 트랜스펙션된 PPAR의 DNA 결합 영역이 GAL4의 것으로 대체된 GAL4 키메라 시스템을 사용하였고, GAL4 반응 요소를 AOX PPRE 대신에 사용하였다. 코트랜스펙션 효능을 PPARα효현제 및 PPARγ효현제 기준 화합물과 비교하여 측정하였다. 농도-반응 곡선에 컴퓨터로 핏팅하여 또는 어떤 경우에는 단일의 고농도의 작용제(10μM)에서 효능을 측정하였다. IC50의 전형적인 농도 측정 범위는 1nM 내지 10μM이다. PPAR 이외의 수용체를 사용한 결합 또는 코트랜스펙션 연구에서는, 적합한 리간드, 수용체, 그 특정한 수용체를 위한 리포터 구조물을 사용하여 유사한 검정을 수행하였다.
이들 연구를 수행하여 본 발명의 화합물이 다양한 핵 전사 인자, 특히 huPPARα("hu"는 인간을 나타냄), huPPARγ및 huPPARδ에 결합하고(결합하거나) 활성화시키는 능력을 산정하였다. 이들 연구는 본 발명의 화합물의 효능 및 선택도에 관한 시험관 내 데이터를 제공하였다. 더구나, 본 발명의 화합물에 대한 결합 및 코트랜스펙션 데이터를 huPPARα 또는 huPPARγ에 작용하는 시판 화합물에 관한 해당 데이터와 비교하였다. 결합에 대한 농도의 대표적인 범위는 1nM 내지 10μM이다. PPARα(IC50α) 및 PPARγ(IC50γ)에 50% 최대 활성화를 수행하는 데 필요한 시험 화합물의 농도를 측정하였다.
HuapoAI 형질전환 쥐에서 트리글리세리드 및 콜레스테롤 양의 산정
인간 apoAI [C57Bl/6-tgn(apoa1)1rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME]로 형질전환하기 위해 5주 내지 6주 나이의 수컷 쥐를 우리(포플러 칩을 깔아놓은 10" ×20" ×8")당 5마리씩 항상 이용가능한 먹이 (퓨리나(Purina) 5001) 및 물을 주어 사육하였다. 2주의 순응기간 후, 동물들을 개별적으로 귀의 새긴 금(notch)으로 표지하고, 무게를 재고, 체중에 기초하여 군을 지정하였다. 다음날 아침부터 시작하여, 7일 동안 매일 20게이지 1½" 굽은 일회용 주입 바늘을 사용하여 구강 위관투여법(gavage)으로 쥐에게 투여하였다. 조제물은 시험 화합물(30mg/kg), 양성 대조물(페노피브레이트, 100mg/kg) 또는 부형제[1% 카르복시메틸셀룰로스(w/v)/0.25% 트윈(Tween) 80 (w/v); 0.2ml/쥐]이다. 7일째 종결 이전에, 쥐의 무게를 재고 투여하였다. 투여 후 3시간에, 동물을이소플루란(2~4%)을 흡입시켜 마취시키고 심장뚫기를 통하여 혈액을 얻었다(0.7-1.0ml). 전혈을 혈청 분리 튜브(바큐테이너(Vacutainer) SST)에 옮기고, 얼음에서 냉각하고 응고하게 하였다. 혈청을 4℃에서 원심분리 후 얻었고, 직렬 검출 시스템에 연결된 신속 단백질 액체 크로마토그래피(FPLC)에 의해 분포된 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, 화합물 양 및 혈청 지단백질을 분석할 때까지 냉동시켰다. 목을 어긋나게 하여 죽인 다음, 간, 심장 및 부고환 지방 패드를 절개하고 칭량하였다.
부형제를 투여받은 동물은 약 60 내지 80mg/dl의 평균 트리글리세리드 수치를 갖는데, 이는 양성 페노피브레이트 대조물에 의해서 감소되었다(평균 감소율 37%인 33~58mg/dl). 부형제를 투여받은 동물은 약 140 내지 180mg/dl의 평균 총 혈청 콜레스테롤 수치를 갖는데, 이는 페노피브레이트에 의해서 증가되었다(평균 상승률 41%의 약 190 내지 280mg/dl). FPLC 분석을 한 경우, 부형제 처리된 인간 apoAI 형질전환 쥐로부터 수집한 혈청은 47v-sec 내지 62v-sec의 범위의 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDLc) 피크 면적을 갖는다. 페노피브레이트는 HDLc의 양을 증가시켰다(48%의 평균 퍼센트 증가를 갖는 68 내지 96v-sec). 곡선 아래의 면적 증가율로 시험 화합물을 산정하였다. 본 발명의 대표적인 화합물을 상기 방법 또는 실질적으로 유사한 방법을 사용하여 시험하였다.
db/db 쥐의 포도당 양의 산정
5주 나이의 수컷 당뇨(db/db) 쥐 [C57BlKs/j-m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] 또는 마른 한배에서 나온 쥐(db+)를 우리(포플러 칩을 깔아놓은 10" ×20" ×8")당 5마리씩 항상 이용가능한 먹이 (퓨리나 5015) 및 물을 주어 사육하였다. 2주의 순응기간 후, 동물들을 개별적으로 귀의 새긴 금(notch)으로 표지하고, 무게를 재고, 처음 포도당 양을 결정하기 위하여 꼬리 정맥를 통하여 피를 흘리게 하였다. 각 쥐를 타월로 덮고, 메스로 꼬리의 끝을 자르고, 꼬리로부터 벤치의 연부에서 칭량되는 맞춘 헤파린처리 모세관 튜브 내로 피를 짜냄으로써 굶기지 않는 동물로부터 피를 수집하였다(100㎕). 샘플을 겔 분리기(VWR)을 갖는 헤파린처리한 마이크로용기에 넣고 얼음 상에 두었다. 4℃에서 원심분리후 혈장을 얻고 포도당을 즉시 측정하였다. 실험의 종결까지 남아있는 혈장을 냉동시키고, 포도당 및 트리글리세리드를 모든 샘플에서 검정하였다. 처음 포도당 양 및 체중에 기초하여 동물을 그룹화하였다. 다음날 아침부터 시작하여, 7일 동안 매일 20 게이지 1½" 굽은 일회용 주입 바늘을 사용하여 구강 위관투여법으로 쥐에게 투여하였다. 조제물은 시험 화합물(30mg/kg), 양성 대조 약제(30mg/kg) 또는 부형제[1% 카르복시메틸셀룰로스(w/v)/0.25% 트윈 80 (w/v); 0.3ml/쥐]이다. 7일째, 쥐의 무게를 재고, 투여 후 3시간 동안 피를 흘리게 하였다(꼬리 정맥). 7번째 투여 후 24시간에 (즉 8일째) 동물을 다시 피를 흘리게 하였다 (꼬리 정맥). 의식이 있는 동물로부터 0일, 7일 및 8일에 얻은 샘플을 포도당에 대해 검정하였다. 24시간 동안 피를 흘린후, 동물의 무게를 재고 마지막으로 투여하였다. 8일에 투여후 3시간째에 동물을 이소플루란을 흡입시켜 마취시키고, 심장뚫기를 통하여 피를 얻었다(0.5~0.7ml). 전혈을 혈청 분리 튜브에 옮기고, 얼음에서 냉각하고 응고하게 하였다. 혈청을 4℃에서 원심분리 후 얻었고, 화합물의양을 분석할 때까지 냉동시켰다. 목을 어긋나게 하여 죽인 다음, 간, 심장 및 부고환 지방 패드를 절개하고 칭량하였다.
부형제를 투여받은 동물은 약 170 내지 230mg/dl의 평균 트리글리세리드 수치를 갖는데, 이는 양성 PPARγ 대조물에 의해서 감소되었다(평균 감소율 50%인 약 70~120mg/dl). 수컷 db/db 쥐는 고혈당증(처리의 7일째 날에 약 680 내지 730mg/dl의 평균 포도당 수치)인 반면, 마른 동물은 약 190 내지 230mg/dl의 평균 포도당 수치를 가졌다. 양성 대조 약제로 처리하여 포도당을 현저히 감소시켰다(56%로 표준화되는 평균 감소율의 약 350 내지 550 mg/dl).
시판되는 약품(시그마(Sigma) #315-500)을 사용하여 포도당을 비색적으로 측정하였다. 제조업체에 따라서, 출판된 문헌 [McGowan et al. Clin Chem, 20:470-5 (1974) and Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C (1956)]의 방법을 수정하고, 이것은 트린더(Trinder)에 의해 처음 설명된 색 반응(Trinder,P. Ann Clin Biochem, 6:24(1969))과 연결된 분석물 각각의 몰에 대한 과산화수소물의 방출에 좌우된다. 생성된 염료의 흡광도는 샘플내 분석물과 직선적으로 관련된다. 이 검정법은 또한 96 웰 포맷에서 사용하기 위하여 수정되었다. 200㎕의 시약을 사용하여 표준(포도당, 트리글리세리드, 및 총 콜레스테롤 각각에 대해 각각 시그마 #339-11, 시그마 #16-11, 및 시그마 #CC0534), 정성적 대조용 혈장(시그마 #A2034) 및 샘플(2 또는 5㎕/웰)을 두번 측정하였다. 제 3 웰에 피펫하여 놓고 200㎕ 물에 희석한 추가의 분취량의 샘플이 각 시험편에 대한 블랭크를 제공하였다. 실온에서평판 진탕기(plate shaker)에서 플레이트를 배양하여(포도당, 트리글리세리드, 및 총 콜레스테롤 각각에 대하여 각각 18, 15 및 10분), 플레이트 판독기 상에서 500nm(포도당 및 총 콜레스테롤) 또는 540nm(트리글리세리드)에서 흡광도를 읽었다. 표준 곡선(포도당, 트리글리세리드 및 총 콜레스테롤 각각에 대하여 각각 100-800, 10-500 및 100-400mg/dl)과 샘플 흡광도를 비교하였다. 정성적 대조용 샘플에 대한 수치는 일관되게 예상 범위 이내이고 샘플에 대한 분산 계수는 10% 미만이었다. 실험에서의 모든 샘플을 검정 상호간의 가변성을 최소화하기 위하여 동시에 검정하였다.
혈청 지단백질을 분리하고 콜레스테롤을 직렬 검출 시스템으로 정량하였다. 샘플을 수퍼로스(Superose)(등록상표) 6HR 10/30 크기 배제 칼럼(size exclusion column)(아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech))에 넣고, 0.5ml/분으로 포스페이트 완충 염수-EDTA로 용출하였다. 0.16ml/분에서 콜레스테롤 시약(로체 디아그노스틱스(Roche Diagnostics) Chol/HP 704036)을 T-연결을 통하여 칼럼 용출액과 혼합하고, 혼합물을 37℃ 수조에 담근 15m×0.5mm 내부직경의 니팅한(knitted) 튜빙 반응기를 통과시켰다. 콜레스테롤의 존재 하에서 생성된 착색된 생성물을 505nm에서 유속 흐름에서 모니터하고, 모니터의 아날로그 전압을 수집 및 분석을 위한 디지탈 신호로 변환하였다. 콜레스테롤의 변화에 해당되는 전압의 변화를 시간에 대하여 플롯팅하고, VLDL, LDL 및 HDL의 용출에 해당하는 곡선 아래의 면적을 계산하였다(퍼킨 엘머 터보크롬 소프트웨어(Perkin Elmer Turbochorome software)).
본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 실시예의 방법을 따라 제조될 수 있고 본 발명의 화합물의 제조를 위해 상세히 추가 예시될 수 있다. 반응식 및 실시예에 예시된 화합물이 본 발명으로서 생각되는 종류로만 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
일반적인 반응식:
본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 반응식을 따라 제조될 수 있다. 다양한 면의 본 화합물을 기술하는데 있어서 "테일" 및 "헤드"라는 용어는 이들의 개념은 하기 예시하는 바와 같이 사용된다:
반응식 1:
Z1=이탈기
헤드'=OH 치환을 나타내는 변형 헤드피스
반응식 1에서 나타내는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 일반적으로 친핵성 헤드피스가 친전자성 테일피스와 커플링된 테일 및 헤드 부분으로 나누어질 수 있다. 이들 부분은 하기 반응식에 나타내는 바와 같이 추가로 변형될 수 있다.
반응식 2: 옥사졸 테일피스
R1은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이다.
R2는 Y1a이다.
R3은 알킬(메틸) 또는 톨릴이다.
반응식 2에서 나타내는 바와 같이, 중간체 옥사졸 테일피스는 산, 예를 들어, 히드로클로르산 또는 아세트산의 존재하에서 디온모노옥시(1)과 알데히드(2), 예를 들어, 브로모벤즈알데히드의 축합에 의해서 제조하여 옥사졸 n-옥시드 화합물(3)을 얻을 수 있다. 이어서, 옥사졸 n-옥시드를 유기 용매 중에서 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하여 클로로메틸 치환된 옥사졸(4)를 형성한다. 화합물(4)는 시아니드로 추가 처리하여 시아노메틸 옥사졸 화합물(5)을 형성한다. 화합물(5)의 시아노기는 알칼리금속히드록시드, 예를 들어, NaOH로 처리함에 의해 카르복시산기로 전환시켜 카르복시메틸 치환된 옥사졸(6)을 형성하고, 이는 카르복시산 환원제, 예를 들어, 보란 또는 리튬 알루미늄 히드리드(LAH)로 추가 처리하여 화합물(7)을 형성한다. 화합물(7)은 술포닐 할리드 또는 술포닐 무수물(R3SO2Cl 또는 (R3SO2)2O) 예를 들어, 토실 무수물, 메실 무수물, 토실 클로라이드 또는 메실 클로라이드로 처리함에 의해 염기의 존재하에서 옥사졸릴 술포닐 에스테르(8)로 전환시킬 수 있다.
반응식 3: 옥사졸 테일피스
별법으로, 옥사졸 테일피스의 중간체를 반응식 3에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 산 클로라이드(9)를 L-아스파르트산 디메틸 에스테르(10)과 반응시켜 아미드 화합물(11)을 얻고, 이를 탈수화제, 예를 들어, P2O5으로 처리하여 고리화반응시켜 옥사졸 고리(12)를 형성한다. 에스테르 화합물(12)을 LAH로 처리하여 환원시켜 알콜(13)을 얻고, 이어서 반응식 2에서 상기한 바와 같이 옥사졸릴 술포닐 에스테르(8a)로 전환시킨다.
반응식 4:옥사졸 테일피스:
옥사졸 테일피스의 중간체에 대한 또다른 경로를 반응식 4에 나타낸다. 산 클로라이드(9) 및 L-아스파르트산 모노메틸 에스테르(10)을 반응시켜 아미드 화합물(11)을 얻고, 이를 추가로 반응시켜 케톤(14)를 얻는다. 케톤 화합물은 탈수화제, 예를 들어, POCl3또는 H2SO4/아세틱 무수물의 존재하에서 고리화반응시켜 옥사졸 고리(15)를 형성한다. 화합물(15)를 환원시켜 알콜(16)을 얻고, 이어서, 반응식 2에서 상기 기술된 바와 같이 옥사졸릴 술포닐 에스테르(8)으로 전환시킨다.
반응식 5: 옥사졸 테일피스
X = OTf, l, Br, Cl
R = H 또는 알킬
Pg = 보호기, 예를 들어, 벤질
Y2= 결합, N 또는 O
ArY2-Ar- = Y1a
옥사졸 테일피스의 중간체로의 또다른 경로는 반응식 5에 제시된다. 옥사졸 화합물(17)은 팔라듐 촉매의 존재하에서 아릴 보론산, 아릴 알콜 또는 아릴 아민과 커플링 반응시키고, 이어서, 탈보호시켜 대응되는 화합물(18)을 얻었다. 화합물(18)은 반응식 2에서 상기한 바와 같이 옥사졸릴 술포닐 에스테르(19)로 전환시킨다.
반응식 6: 티아졸 테일피스
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 중간체 티아졸 테일피스는 화합물(20)을 1,4-디옥산의 존재하에서 브로모 알킬 에스테르(21)와 축합시키고, 이어서, 고리화시켜 티아졸 화합물(22)을 얻음으로써 제조할 수 있다. 이어서, 티아졸(22)을 에스테르 환원시켜 알콜(13)을 얻고, 이를 반응식 2에서 상기한 바와 같이 티아졸 술포닐 에스테르(8)로 추가 전환시킨다.
반응식 7: 피라졸 테일피스
반응식 7에 나타낸 바와 같이, 중간체 피라졸 테일피스를 염기의 존재하에서 아릴알데히드(25)와 화합물(26)을 축합시키고, 고리화시켜 피라졸 화합물(27)을 얻는다. 화합물(27)을 염기, 예를 들어, NaH의 존재하에서 에틸렌 카르보네이트로 처리하여 알킬화 화합물(28)을 얻었고, 이어서, 상기 반응식 2에 기술된 바와 같이 피라졸 술포닐 에스테르(29)로 전환시킨다.
반응식 8: 아릴에테르 브로마이드의 제조
반응식 8은 염기의 존재하에서 디브로마이드와 아릴 알콜을 친핵체 치환 반응시켜 아릴에테르 브로마이드의 제조를 나타낸다.
반응식 9: 아미노메틸디히드로시나메이트의 제조
Z2=COR, CONHR, CSNHR, COOR, SO2R;
여기서, R은 Y7로부터 선택된다.
반응식 9는 아미노메틸디히드로시나메이트 헤드피스를 제조하는 합성 경로를 보여준다. 3-히드록시벤즈알데히드(29)를 브로민과 반응시켜 2-브로모-5-히드록시벤즈알데히드(30)을 얻고, 이어서 이를 t-부틸아크릴레이트와 커플링시켜 화합물(31)을 얻는다. 화합물(31)은 NH2OH와 처리하여 옥심(32)을 얻고, 이를 수소화시켜 아미노메틸디히드로시나메이트(33)을 얻는다. 다양한 작용기(Z2)를 화합물(33)의 아미노메틸 부분에 도입시켜 화합물(34)을 얻었다.
반응식 10: N-알킬 헤드피스
반응식 10에 나타낸 바와 같이, 헤드피스 화합물(34)의 아미노메틸 부분을 추가로 변형시킬 수 있다. 페놀(34)을 보호기, 예를 들어, 벤질기로 보호화시켜 화합물(35)를 얻는다. 화합물(35)는 염기 조건하에서 알킬 할리드(RX)로 친핵 치환체 반응시키고, 이어서, 탈보호화시켜 페놀 화합물(36)을 얻는다.
반응식 11: 에스테르 교환반응
반응식 11은 상기한 바와 같이 화합물의 에스테르 교환반응을 예시한다. tert-부틸 에스테르를 산성 조건, 예를 들어, TFA하에서 절단될 수 있다. 대응되는 카르복시산기를 적절한 알콜, 예를 들어, 메탄올을 이용하여 산, 예를 들어, H2SO4의 존재하에서 다시 에스테르화시킬 수 있다.
반응식 12: 아미노메틸디히드로시나메이트와의 테일-헤드 커플링반응
반응식 12에 나타낸 바와 같이, 헤드피스 및 테일피스를 변형시켜 다양한 작용기를 도입할 수 있다. 경로 A에서, 보호기(TBS)를 화합물(37)의 페놀에 먼저 부착시키고, 이어서, 라디칼 브롬화시키고, 이어서, 포타슘 프탈리미드와 알킬화시켜 화합물(38)을 얻는다. 화합물(38)을 팔라듐 촉매의 존재하에서 tert-부틸 아크릴레이트와 헤크(Heck) 커플링 반응을 수행하고, 이어서, 실릴기를 탈보호시키고 수소화시켜 화합물(39)를 얻었다. 화합물(39)를 테일피스와 커플링시키고 프탈로일 기를 제거하여 화합물(40)을 얻었다. 중화시킨후, (40)의 아미노 작용기를 변형시켜 (41)을 얻을 수 있다. 산성 조건하에서 에스테르 가수분해하여 (42)를 얻었다. 별법으로, B 경로에서 보이는 바와 같이, 화합물(42)는 헤드피스(43)을 테일피스와 커플링시켜 화합물(41)을 얻고, 에스테르 가수분해시켜 얻을 수 있다.
반응식 13: 메타-아미노메틸디히드로시나메이트의 합성
반응식 13은 메타-치환 아미노메틸디히드로시나메이트에 대한 합성을 보여준다. 벤질기와 같은 보호기는 화합물(44)의 페놀로 부착하여 보호 화합물(45)를 얻는다. 화합물(45)는 글리콜 형성을 거쳐 이어서 절단 및 산소 반응시켜 카르복시산 화합물(46)을 얻고, 이어서 아미드 화합물(47)로 전환시킨다. 화합물(47)을 재배열시키고, 이어서 Boc 무수물로 아민 보호화시키고, 이어서 벤질 에테르에 의해 탈보호화시켜 페놀(48)을 얻는다. 화합물(48)은 테일피스와 커플링시키고, 탈보호화시켜 중간체를 얻고, 이어서, 화합물의 아미노메틸 부분에 추가변형시키고 가수분해하여 화합물(49)를 얻는다.
반응식 14: 아미노에틸디히드로시나메이트의 합성
반응식 14는 아미노에틸디히드로시나메이트 헤드피스를 제조하는 합성 경로를 보여준다. 보호기, 예를 들어, 벤질을 화합물(50)의 아릴 알콜과 부착시켜 보호화된 화합물(51)을 얻고, 이어서, 니트로-올레핀 화합물(52)로 전환시킨다. 화합물(52)은 LAH으로 처리하여 니트로-올레핀으로 환원시키고, 이어서, 아민보호기, 예를 들어, Boc를 도입시켜 화합물(53)을 얻는다. 화합물(53)은 팔라듐 촉매의 존재하에서 메틸 아크릴레이트와 커플링 반응시키고, 이어서, 페놀기로 탈보호화시켜 페놀 화합물(54)를 얻는다. 이어서, 화합물(54)를 테일부분과 커플링시키고, 이어서, Boc기와 탈보호화시켜 중간체 화합물을 얻고, 이어서, 화합물의 아미노에틸 부분에서 추가변형시켜 가수분해하여 화합물(55)을 얻는다. 별법으로, 화합물(57)을 탈보호화시키고, 이어서, 화합물의 아미노에틸 부분에서 변형시켜 화합물(56)을 얻는다. 화합물(56)을 테일피스로 커플링시키고, 이어서 에스테르 가수분해시켜 화합물(55)를 얻을 수 있다.
반응식 15: 아미노메틸피브레이트의 합성
반응식 15는 아미노메틸피브레이트 화합물을 제조하는 합성 경로를 보여준다. 반응은 반응식 13에 기재된 바에 의해 실질적으로 유사한 합성 경로를 따라수행된다.
반응식 16: 카르복스아미도디히드로시나메이트의 합성
반응식 16은 경로 A 또는 경로 B에 의해 카르복스아미도디히드로시나메이트로의 합성 경로를 나타낸다. 경로 A에서, 보호기, 예를 들어, 벤질은 화합물(58)의 페놀로 부착시켜 보호된 화합물(59)를 얻는다. 화합물(59)를 산화시켜 카르복시산 화합물(60)을 얻고, 이어서 에스테르화하고, 이어서, 페놀로 탈보호시키고, 화합물(61)을 얻는다. 화합물(61)을 테일피스와 커플링시키고, 이어서, 카르복시산기로 탈보호화시켜 화합물(62)를 얻고, 이어서, 아미드 형성시키고, 에스테르 가수분해하여 화합물(63)을 얻는다. 별법으로, 경로 B에 나타낸 바와 같이, 화합물(64)를 아미드 형성시킨 후 환원시키고, 페놀기로 탈보호시켜 화합물(65)를 얻는다. 이어서, 화합물(65)을 테일피스와 커플링시키고, 이어서, 에스테르 가수분해시켜 화합물(63)을 얻는다.
반응식 17: 시아노디히드로시나메이트의 합성
시아노디히드로시나메이트를 반응식 17에 제시된 바에 따라 제조할 수 있다. 화합물(66)을 브롬화제, 예를 들어, NBS와 브롬화시켜 화합물(67)을 얻고 이어서 이를 팔라듐 촉매의 존재하에서 에틸 아크릴레이트와 헤크 커플링 반응시키고, 이어서 수소화시켜 화합물(68)을 얻는다. 화합물(68)을 테일피스와 커플링시키고, 이어서, 에스테르 가수분해시켜 카르복시산 화합물(69)를 얻었다.
반응식 18: 알콕시디히드로시나메이트의 합성
알콕시히드로시나메이트를 반응식 18에 제시한 바와 같이 제조할 수 있다. 경로 (a)에서, 화합물(31)을 테일피스와 커플링시켜 화합물(70)을 얻고, 이어서, 이중 결합 및 알데히드의 연속되는 환원으로 알콜 화합물(71)을 얻는다. 화합물(71)을 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트, 알킬 할리드 또는 아크릴 할리드와 축합 반응시키고, 이어서 에스테르 가수분해시켜 화합물(72)를 얻는다.별법으로, 화합물(71)을 탄소 테트라할리드 및 트리페닐포스핀을 이용하여 대응되는 할리드(73)으로 전환시킬 수 있다. 친핵체 치환 반응시키고 이어서 에스테르 가수분해반응시켜 화합물(74)를 얻는다.
경로(b)에서, 보호기, 예를 들어, TBDPSi를 화합물(75)의 아릴 알콜로 부착시켜, 화합물(76)을 얻고, 이어서, 경로(a)에 기재된 바와 같은 유사한 반응 순서를 이용하여 페놀(77)을 얻는다. 별법으로, 화합물(76)을 Z3-X와 축합 반응시키고, 이어서, 탈보호화시켜 페놀(78)을 얻을 수 있다. 페놀 화합물(77) 및 (78)을 테일피스와 반응시키고, 이어서, 산 가수분해시켜 최종 화합물을 개별적으로 얻을 수 있다.
반응식 19: 알콕시알킬피브레이트의 합성
반응식 19는 알콕시알킬피브레이트 화합물을 제조하는 합성 경로를 예시한다. 화합물(79)는 염기의 존재하에서 에틸 2-브로모이소부티레이트와 반응시켜 화합물(80)을 얻는다. 화합물(80)의 페놀을 탈보호시키고, 이어서, 환원제, 예를 들어, NaBH4의 존재하에서 알데히드 환원시켜 화합물(81)을 얻는다. 이어서, 페놀(81)을 Z3-X와 반응시키고, 가수분해시켜 알콕시알킬피브레이트 화합물(82)를 얻는다. 별법으로, 페놀 화합물(81)을 탄소 테트라할리드 및 트리페닐포스핀을 이용하여 대응 할리드(83)으로 전환시킬 수 있다. 화합물(83)을 ArZ4H로 처리하고 에스테르 가수분해시켜 화합물(84)를 얻는다.
반응식 20: 테일부분의 변경
반응식 20은 변경된 테일피스를 갖는 화합물에 대한 합성 경로를 예시한다. 옥사졸 화합물(85)를 팔라듐 촉매의 존재하에서 아릴보로닉, 아릴 알콜, 아릴 아민 또는 2차 아민과 커플링 반응시켜 변경된 테일피스 화합물(86)을 얻는다. 별법으로, 화합물(85)를 팔라듐 촉매의 존재하에서 피나콜 디보란과 커플링 반응시켜 화합물(87)을 얻고, 이어서, 아릴할리드와 커플링반응시켜 비아릴 화합물(88)을 얻었다. 별법으로, 화합물(87)을 산화시켜 페놀(89)을 얻고, 이어서, 팔라듐 촉매의 존재하에서 아릴할리드와 커플링시켜 경로(a)에 나타낸 바와 같이 아릴-아릴옥시 화합물(90)을 얻는다. 별법으로, 화합물(89)를 경로(b)에 나타낸 바와 같이 알킬 할리드 또는 알콜과 친핵반응시켜 에테르 화합물(91)을 형성한다.
반응식 21: 테일피스의 변경
Ar-C(O)NRR'=Y1a
NRR'=Y1a에 정의된 치환체
반응식 21은 본 화합물의 테일피스를 변경시키는 합성 경로를 보여준다. 경로(a)에서, 옥사졸 테일피스 화합물(92)를 카르보닐화시켜 카르복시산 화합물(93)을 제공하고, 이를 산 클로라이드로 전환시키고, 아민과 반응시켜 아미드 화합물(94)를 형성시킨다. 경로(b)에 유사하게, 변경된 화합물(94)는 팔라듐 촉매화 카르보닐화에 의해 중간체 히드록시피리딘 에스테르를 형성시키고, 이어서, 아민과 반응시켜 아미드 화합물을 형성한다.
반응식 22: 테일피스의 변경
NH-Z2=Y1a에 정의된 치환체
반응식 22를 본 화합물의 테일피스를 변경시키는 합성 경로를 보여준다. 화합물 옥사졸릴 술포닐 에스테르(95)를 질산화시켜 화합물(96)을 얻고, 이어서, 헤드피스와 커플링 반응시켜 화합물(97)을 얻는다. 페닐 고리의 니트로기를 환원시켜 아닐린 화합물을 제공하고, 이어서 변경시켜 화합물(99)를 얻는다.
반응식 23: 헤드부분의 변경
반응식 23은 본 화합물의 헤드피스를 변경시키는 합성 경로를 보여준다. 헤드피스 화합물(100)은 팔라듐 촉매의 존재하에서 아릴할리드(Ar-X)와 커플링시키고, 에스테르 가수분해시켜 변경하여 화합물(101)을 얻을 수 있다. 별법으로, 화합물(100)을 염기의 존재하에서 Z2-X와 반응시켜 변경된 아미노메틸 화합물(102)을 얻는다. 경로(a)에서, 화합물(102)를 아민에서 친핵체 치환시키고, 에스테르 가수분해시켜 산 화합물(105)를 얻는다. 별법으로, 트리플루오로 아세틸 기로서 Z2와의 경로(b)에 의해 염기 조건하에서 알킬화시키고, 수성 염기 가수분해시켜 2차 아민 화합물(104)를 얻는다. 이어서, 아민과 Z2-X를 관능화시키고, 산 가수분해시켜 화합물(105)를 얻는다.
반응식 24: 옥사졸 테일피스
R2=Y1a, 예를 들어, 아릴, 아릴-Z-아릴 또는 헤테로아릴-Z-아릴, 또는 알킬
R=알킬
반응식 24에서 옥사졸 테일피스를 얻는 별법의 합성 경로를 나타낸다. 카르복시산(106)을 2-브로모-3-옥소펜타노에이트(바람직하게는 메틸 에스테르)(107)과 축합시켜 케토에스테르(108)을 얻는다. 후자를 무수 암모늄 아세테이트로 처리함에 의해 중간체 엔아민(109)으로 전환시킨다. 이어서, 무수암모늄아세테이트의 존재하에서 아세트산 중에서 화합물(109)를 고리화반응시켜 화합물(110)을 얻는다. 에탄올과 공비증발시켜 얻어진 무수 암모늄 아세테이트를 이용하여 반응 중의 물을 제거하고, 이를 화합물(110)의 탈카르복시화시킨다. 또한, 반응중에 유리된 물의 일부를 엔아민 단계에서 제거한다. 단순화 분리 과정에 따라 이들 변형은 더 높은 수율의 옥사졸(110)을 제공한다.
반응식에서, 하기 제조예 및 실시예, 다양한 시약 심볼 및 약어는 하기 의미를 갖는다:
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
Boct-부톡시카르보닐
CBZ벤질옥시카르보닐
DCM디클로로메탄
DEAD디에틸 아조디카르복실레이트
DI 탈이온화
DIAD디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA디이소프로필에틸아민
DMAP4-디메틸아미노 피리딘
DMFN,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
eq.당량
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 HCl
ESI-MS전자 분무 이온 질량 분석기
Et에틸
EtOAc에틸 아세테이트
FMOC 9-플루로레닐메틸 카르바메이트
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
HOAc헥사플루오로포스페이트 아세트산
HOAT 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT1-히드록시벤조트리아졸 수화물
HPLC고성능 액체 크로마토그래피
HRMS 고해상도 질량분석기
h시간
LRMS저해상도 질량분석기
LAH리튬 알루미늄 히드리드
Me메틸
Ms메탄술포닐
NBSN-브로모숙신이미드
Pd2(dba)3트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)
Ph페닐
Phe페닐알라닌
Pr프로필
r.t.실온
TBAF테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBS tert-부틸디메틸실릴
TFA트리플루오로아세트산
TEA트리에틸아민
THF테트라히드로푸란
TLC박막 크로마토그래피
표준 방법
하기 표준 방법 (A) 내지 (E)는 하기 실시예에 예시된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용된다.
표준 방법(A): 아릴 알콜 헤드피스와 알콜 테일피스의 미츠노부 커플링
톨루엔 10ml 중의 2-(5-메틸-2-나프탈렌-2-일-옥사졸-4-일)-에탄올 (112 mg, 0.442mmol, 1 당량), 3-[4-히드록시-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]프로피온산 tert-부틸 에스테르(150 mg, 0.445 mmol, 1.00 당량) 및 트리페닐포스핀(116 mg, 0.442 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 실온에서 약 3분에 걸쳐 디이소프로필 아조디카르복실레이트(90 μL, 92 mg, 0.46 mmol, 1.0당량)으로 처리하였다. 혼합물을 약 23시간동안 교반시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
표준 방법(B): 산성 조건하에서 에스테르 가수분해
CH2Cl2(6ml) 중의 tert-부틸 에스테르-함유 화합물 (0.5mmol)의 용액을 90% 트리플루오로아세트산/물 (3ml)으로 처리하고, 주변 온도에서 약 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켜 대응되는 카르복시산 화합물을 얻었다. 필요한 경우 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
표준 방법(C): 산성 조건하에서 에스테르 가수분해
1,4-디옥산(5ml) 중의 4M HCl 중의 tert-부틸 에스테르-함유 화합물(0.2mmol)의 혼합물을 상온에서 약 16시간 동안 교반시키고, 농축시켜 대응되는 카르복시산 화합물을 얻었다. 필요한 경우 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
표준 방법(D): 염기성 조건하에서 에스테르 가수분해
MeOH(3ml) 및 THF(1.5ml) 중의 에스테르(0.25mmol)의 용액을 2N NaOH(1ml)로 처리하고, 55℃에서 약 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(10ml), 염수(15ml) 및 5N HCl(1ml) 사이에 분획시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 필요한 경우 조물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
중간체의 제조예
테일피스 제조예-옥사졸
제조예 1
톨루엔-4-술폰산 2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)에틸 에스테르
단계 A: 4,5-디메틸-2-(4-브로모페닐)-옥사졸 옥시드
아세트산(500ml) 중의 2,3-부탄디온 모노옥심(50g, 0.49mmol) 및 4-브로모-벤즈알데히드(101g, 0.54mol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 반응물을 빙수조내에서 교반시키면서 기체 상태의 HCl을 용액을 통해 35분 동안 기포로 통과시켰다. 디에틸 에테르(500ml)를 반응물로 첨가시켜 생성물을 침전시키고, 생성된 슬러리를 45분 동안 0℃에서 교반시킨 후 여과시켰다. 고체를 Et2O(50ml)를 이용하여 헹구고, 물(1L)로 붓고, 농축 NH4OH(60ml)을 슬러리로 첨가시켰다. 상기 혼합물을 CHCl3을 이용하여 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 백색 고체인 4,5-디메틸-2-(4-브로모페닐)-옥사졸 옥시드 97.4g(74%)를 얻었다. 상기 화합물을 24 내지 48 시간 동안 직접 사용해야 한다.
HRMS(TOF) m/z C11H11 79BrNO2: 계산치 267.997, 실측치: 267.9951
단계 B: 2-(4-브로모페닐-4-(클로로메틸)-5-메틸옥사졸
CHCl3(0.90L)중의 4,5-디메틸-2-(4-브로모페닐)-옥사졸 옥시드(96.6g, 0.36mol)의 용액을 포스포러스 옥시클로라이드(61.1g, 0.40mol)으로 적가처리하여 발열이 일어나게 하고, 이어서, 30분 동안 환류시키면서 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(2x1L)을 이용하여 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 조 생성물을 얻어 이를 고온의 헥산(300ml)로부터 재결정화시키고, 짙은 유성 물질로부터 고온의 상청액을 기울여 따라내었다. 남아 있는 진한 오일을 추가의 고온의 헥산(200ml) 중에서 교반하고, 합친 상청액을 0℃로 냉각시켰다. 라임 녹색 분말인 생성물을 여과에 의해 분리시켰다(74.2g, 72%). Rf= 0.39 (20% 에틸아세테이트/헥산 중)
HRMS(FAB) m/z C11H10 79BrClNO의 계산치: 285.9634, 실측치: 285.9641;
C11H9ClBrNO의 계산치: C, 46.11; H, 3.17; N, 4.89; Cl; 12.37; Br, 27.88.
실측치 C, 46 28; H 3.07; N, 4.81; Cl, 12.36; Br, 27.88
단계 C: 2-(4-브로모페닐)-5-메틸-4-옥사졸아세트산
DMF(400ml) 중의 2-(4-브로모페닐-4-(클로로메틸)-5-메틸옥사졸(64.8g, 0.23mol)의 용액으로 분말 포타슘 시아니드(22.1g, 0.34mol) 및 포타슘 요오디드(28.6g, 0.17mol)을 첨가시키고, 생성된 혼합물을 3.5시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 포타슘 카르보네이트(5g)을 물(800mg) 중에 용해시키고, 반응물에 적가시켜 2-(4-브로로페닐-4-(시아노메틸)-5-메틸옥사졸을 침전시키고(첨가 후 15분 동안 격렬히 교반), 이어서 이를 여과에 의해 분리시키고 물(2x400ml)으로 세척하였다. 조 2-(4-브로모페닐-4-(시아노메틸)-5-메틸옥사졸을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
조 2-(4-브로모페닐-4-(시아노메틸)-5-메틸옥사졸(약 0.22mmol)을 2-메톡시에탄올(630ml)으로 결합시켜 물(360ml) 중의 85% 고체 KOH(74.6g, 1.33mol)을 반응물로 첨가시켰다. 혼합물을 3시간 동안 환류시켜 가열하고, 2M HCl(500ml)으로 켄칭시키고, CH2Cl2으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 톨루엔을 이용하여 남은 2-메톡시에탄올을 공비증류하여 제거하였다. 조 생성물(57.3g)을 톨루엔(450ml)으로부터 재결정화시켜 회백색 분말인 2-(4-브로모페닐)-5-메틸-4-옥사졸아세트산 39.89(60%)을 얻었다. Rf=0.23(10% MeOH/CH2Cl2중);
UV(EtOH)최대288nm(19626)
단계 D: 2-(4-브로모페닐)-5-메틸-4-옥사졸에탄올
무수 THF(175ml) 중의 2-(4-브로모페닐)-5-메틸-4-옥사졸아세트산(39.1g, 0.13mol)의 용액을 약 35℃에서 2 시간에 걸쳐 보란/THF 복합체(THF 중의 1.0 M 용액의 227ml, 1.3mol)으로 적가시켰다. 2시간 동안 실온에서 N2하에서 교반시킨 후, 반응물을 메탄올(60ml)을 천천히 첨가하여 켄칭시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 1N NaOH(50ml)로 희석시키고, CH2Cl2(2x200ml)으로 추출하였다. 유기층을 H2O(3x100ml)를 이용하여 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 조생성물(38.7g)을 톨루엔(200ml, 차가운 헥산으로 고체 세척함)으로부터 재결정화하여 백색 분말인 2-(4-브로모페닐)-5-메틸-4-옥사졸에탄올 26.9g(72%)을 얻었다. Rf=0.37(10% MeOH/CH2Cl2중).
C12H12BrNO2의 계산치: C, 51.09; H, 4.29; N, 4.96; Br, 28.32.
실측치: C, 51.31; H, 4.06; N, 4.90; Br, 28.19.
단계 E: 2-(바이페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)에탄올
2-(4-브로모페닐)-5-메틸-4-옥사졸에탄올(10.0g, 35.0mmol) 및 페닐보론산(4.5g, 38.0mmol)을 n-프로판올(120ml) 중에 용해시킨 후, 트리페닐포스핀(165.2mg, 0.63mmol), 팔라듐 아세테이트(46mg, 2.1mmol) 및 Na2CO3(4.5g, 30ml 증류수 중의 42mmol)을 첨가시켰다. 용액을 환류하에서 가열시키고, 1.5시간 동안 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 이어서, CH2Cl2(100ml) 및 1N NaOH(100ml) 사이에 분획시켰다. 수성상을 CH2Cl2(2x50ml)로 추출시켰다. 합친 유기상을 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 농축시켜 백색 고체인 2-(4-바이페닐)-5-메틸-4-옥사졸에탄올(9.5g, 97% 수율)을 얻었고, 추가 정제없이 직접 사용하였다.
단계 F: 톨루엔-4-술폰산 2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)에틸 에스테르
CH2Cl2(250ml) 중의 2-(바이페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)에탄올(15.8g, 56.6mmol)의 용액으로 N2하에서 실온에서 피리딘(14.7g, 185mmol, 15.0ml), DMAP(2.03g, 16.6mmol) 및 토실 무수물(24.57g, 75.2mmol)을 조금씩 첨가시켰다. 반응물은 32℃로 발열반응하고, 30분 동안 교반시킨 후, 추가 토실 무수물(2.3g)을 첨가시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(100ml)로 희석시키고, 1N HCl(150ml)로 15분 동안 격렬히 교반시켰다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 실리카겔(100ml, CH2Cl2로 패킹)의 패드를 통해 여과시켰다. 실리카겔을 에틸 아세테이트(100ml)를 이용하여 용리시키고, 용액을 농축시켜 백색 고체인 톨루엔-4-술폰산 2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)에틸 에스테르를 얻었다(23.3g, 95%). Rf=0.51(60% 에틸 아세테이트/헥산 중)
제조예 2
톨루엔-4-술폰산 2-(4-브로모페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)에틸 에스테르
표제 화합물을 2-(4-브로모페닐)-5-메틸-4-옥사졸에탄올으로부터 방법 1, 단계 F를 따라 제조하였다: MS(ESI) m/z 436.0(M+H)+.
하기 중간체 화합물들은 제조예 1 및 2에 기술된 것과 실질적으로 유사한 방식으로 제조되었다.
2-(3-브로모페닐)-5-메틸-4-옥사졸에탄올:
톨루엔-4-술폰산 2-(3-브로모페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)에틸 에스테르
톨루엔-4-술폰산 2-(2-바이페닐-3-일-5-메틸-옥사졸-4-일) 에틸 에스테르
2-(5-메틸-2-티오펜-2-일-4-옥사졸에탄올
톨루엔-4-술폰산-2-(5-메틸-2-티오펜-2-일옥사졸-4-일) 에틸 에스테르
2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올
MS(ES+) C19H20NO3의 분석치 계산치: 실측치 m/e 310(MH, 100%)
톨루엔-4-술폰산 2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸 에스테르
HRMS(ES+) C26H26NO5S의 계산치: 464.1532, 실측치: 464.1531;
C26H25NO5S의 화학분석: 계산치 :C, 67.37; H, 5.44; N, 3.02
실측치 :C, 66.59; H, 5.33; N, 3.06
제조예 3
톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-펜에틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르
단계 A: 2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-숙신산 4-메틸 에스테르
메틸 L-아스파르테이트(15.0g, 0.082mol), DI 물(245ml), 아세톤(20ml) 및 Na2CO3(30.8g, 0.286mol)을 합쳐서 용액을 5℃로 냉각시켰다. 화합물 3-페닐-프로피오닐 클로라이드(13.3ml, 0.089mol)을 10분에 걸쳐 첨가 퓨넬을 통해 적가하였다. 반응물을 상온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 진한 HCl(50ml)을 pH가 4.0 이하가 될 때 까지 걸쭉한 슬러리로 첨가시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(3x100ml)로 추출시켰다. 합친 유기층을 물을 이용하여 세척시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 투명하고 무색인 오일을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 4-옥소-3-(3-페닐-프로피오닐아미노)-펜타논산 메틸 에스테르
2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-숙신산 4-메틸 에스테르(10 g, 36mmol), 피리딘 (50 mL) 및 아세틱 무수물 (45 mL)을 500ml의 플라스크 중에서 합쳤다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열시키고, 이어서, 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후, DI 물을 첨가시켰다(100ml). 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2(200ml) 사이에 분획시켰다. 유기상을 1N HCl(50ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 C: (5-메틸-2-펜에틸-옥사졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르
100ml의 플라스크 중에 4-옥소-3-(3-페닐-프로피오닐아미노)-펜탄산 메틸 에스테르(10g, 36mmol) 및 아세틱 무수물(28ml)를 합쳤다. 진한 H2SO4(1ml)의 첨가 후, 용액을 90℃로 30분 동안 가열시키고, 상온으로 냉각시켰다. 반응물을 DI 물(30ml, 잠재 발열)에 의해 천천히 희석시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(150ml) 및 물(150ml) 사이에 분획시켰다. 유기상을 DI 물, 10% NaHCO3(수성), 염수(150ml)을 이용하여 세척시키고, 갈색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(600ml SiO2, 35% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 연황색 오일인 목적 생성물(3.25g)을 얻었다.
단계 D:(5-메틸-2-펜에틸-옥사졸-4-일)-아세트산
MeOH(120ml) 중의 (5-메틸-2-펜에틸-옥사졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르(8.75 g, 33.8mmol)을 5N NaOH(40ml)로 처리하고, 이어서, 용액을 40℃로 가온하였다. 40분 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물(75ml) 중에 현탁시키고, 5N HCl을 이용하여 pH=1로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(2x)를 이용하여 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 회백색 고체인 생성물 5.25g(63%)를 얻었다.
단계 E:2-(5-메틸-2-펜에틸-옥사졸-4-일)-에탄올
BH3-THF 복합체(THF 중의 1.0M 용액의 49ml)을 50분에 걸쳐 첨가 퓨넬을 통해 THF(35ml) 중의 (5-메틸-2-펜에틸-옥사졸-4-일)-아세트산(5.05g, 20.6mmol)의 용액으로 적가시켰다. 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, MeOH(12ml)으로 켄칭시켰다. 50℃로 2시간 동안 가열 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 이어서, CH2Cl2및 1N NaOH 사이에 분획시켰다. 유기상을 염수(1x50ml)로 세척시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(500ml SiO2, 35% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 투명하고 무색인 오일인 목적 생성물 3.99g(84%)을 얻었다.
단계 F: 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-펜에틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르
0℃에서 CH2Cl2중에서 2-(5-메틸-2-펜에틸-옥사졸-4-일)-에탄올(1.2g, 5.19mmol)의 용액을 피리딘(1.64g, 20.7mmol, 1.68ml), DMAP(190mg, 1.56mmol) 및 토실 무수물(2.2g, 6.75mmol)으로 처리하였다. 반응물을 상온으로 가온시키고, 90분 후, 용액을 실리카 겔의 패드를 통과시켰다(CH2Cl2와 헹굼). 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
하기 중간체 화합물들을 제조예 3에 기술된 바와 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올:
톨루엔-4-술폰산 2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르
2-[5-메틸-2-(1-메틸시클로헥실)옥사졸-4-일l에탄올
톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(1-메틸시클로헥실)옥사졸]-4-일]에틸 에스테르
2-[5-메틸-2-(테트라히드로-피란-4-일)-옥사졸-4-일]-에탄올
톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(테트라히드로-피란-4-일)-옥사졸-4-일]-에틸에스테르
2-(2-벤질-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올
틀루엔-4-술포산2-(2-벤질-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르
2-(2-벤조[b]티오펜-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올
톨루엔-4-술폰산 2-(2-벤조[b]티오펜-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르
2-(5-메틸-2-나프탈렌-2-일-옥사졸-4-일)-에탄올
HRMS C16H16NO2의 계산치: m/z 254.1181 실측치: 254.1167
2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에탄올
톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에틸에스테르
2-[2-(4-부톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올
톨루엔-4-술폰산 2-[2-(4-부톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸 에스테르
2-(2-브로모페닐-5-메틸-옥사졸-4-일)-에탄올
톨루엔-4-술폰산 2-(2-브로모페닐-5-메틸-옥사졸-4-일) 에틸 에스테르
제조예 4
톨루엔-4-술폰산 2-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸 에스테르
단계 A: 3-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-메틸-옥사졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
제조예 3, 단계 A 내지 C에 따라 6-클로로니코틴산은 표제 화합물으로 전환시켰다. MS(ESI) m/z 267(M+H)+.
단계 B: 3-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올
THF(20ml) 중의 3-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-메틸-옥사졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.88 mmol)의 용액을 0℃에서 LAH(90mg, 2.3mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 물(0.1ml), 15% NaOH(0.1ml) 및 물(0.3ml)로 켄칭시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켜 추가 정제없이 다음 단계에서 사용된 표제 알콜을 얻었다. MS(ESI)m/z 239 (M+H)+
단계 C: 톨루엔-4-술폰산 2-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-메틸-옥사졸-4- 일]-에틸 에스테르
CH2Cl2(10ml) 중의 조 3-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-메틸-옥사졸-4-일]에탄올의 용액을 파라-톨루엔술포닐 클로라이드(0.4g, 2.3mmol), DMAP(40mg) 및 트리에틸아민(0.4ml, 2.82mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반시키고, CH2Cl2(20ml)를 이용하여 희석하였다. 혼합물을 물을 이용하여 세척시키고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 10/1 내지 2/1)에 의해 정제시켜 표제 화합물(295mg, 두 단계에 걸쳐 40%)를 얻었다. MS(ESI) m/z 393(M+H)+
제조예 5
톨루엔-4-술폰산 2-{5-메틸-2-[4-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-옥사졸-4-일} 에틸 에스테르
단계 A: 4-(2-벤질옥시-에틸)-2-(4-브로모-페닐)-5-메틸-옥사졸
DMF(25ml) 중의 2-[2-(4-브로모-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올 (3.17g, 11.2mmol)의 용액을 0℃에서 NaH(0.67 g, 60% 오일 분산액)으로 처리하고, 5분 동안 교반시켰다. 벤질 브로마이드(2.90g, 16.9mmol)을 첨가시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물을 이용하여 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc(2x150ml)를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 오일인 표제 화합물을 얻었다(2.50g, 60%).
단계 B: {4-[4-(2-벤질옥시-에틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-페닐}-메틸-페닐-아민
톨루엔(5.0ml) 중의 4-(2-벤질옥시-에틸)-2-(4-브로모-페닐)-5-메틸-옥사졸 (200 mg, 0.538 mmol)의 용액을 밀폐 튜브에서 질소 기체 흐름하에서 Pd(OAc)2(50mg), 2-(디-t-부틸포스피노) 바이페닐(20 mg), N-메틸 아닐린(115 mg, 1.08 mmol) 및 소듐 t-부톡시드(104 mg, 1.08 mmol)로 처리하였다. 튜브를 밀폐시키고, 14시간 동안 105℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30-50% EtOAc/헥산)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물(195 mg, 91%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 399.3(M+H)+.
단계 C: 2-{5-메틸-2-[4-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-옥사졸-4-일}-에탄올
THF (2 mL) 및 EtOH(10ml) 중의 {4-[4-(2-벤질옥시-에틸)-5-메틸-옥사졸-2-일]-페닐}-메틸-페닐-아민(195 mg, 0.490 mmol)의 용액을 EtOH(2ml) 중의 Pd/C(200mg)의 슬러리로 처리하였다. 생성된 혼합물을 14시간 동안 발룬 압력하에서 수소를 이용하여 처리하고, 셀라이트 패드를 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(91mg, 60%)을 얻었다.
단계 D: 톨루엔-4-술폰산 2-{5-메틸-2-[4-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-옥사졸-4-일}-에틸 에스테르
CH2Cl2(4.0 mL) 중의 2-{5-메틸-2-[4-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-옥사졸-4-일}-에탄올(91 mg, 0.30 mmol)의 용액을 파라-톨루엔술포닐 클로라이드(68 mg, 0.36 mmol), 트리에틸 아민 (0.20 mL) 및 DMAP의 소량의 결정으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시키고, 물(0.2ml)를 이용하여 켄칭시켰다. 혼합물을 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)에 의해 직접 정제하고 표제 화합물(120mg, 83%)을 얻었다. MS(ESI) m/z 463.1(M+H)+.
하기 중간체 화합물을 제조예 5에 기술된 바와 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(4-페닐아미노-페닐)-옥사졸-4-일]-에틸 에스테르
톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-옥사졸-4-일]-에틸 에스테르
제조예 6
톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(4-페녹시-페닐)-옥사졸-4-일]-에틸 에스테르
단계 A:4-(2-벤질옥시-에틸)-5-메틸-2-(4-페녹시-페닐)-옥사졸
톨루엔(350ml) 중의 4-(2-벤질옥시-에틸)-2-(4-브로모-페닐)-5-메틸-옥사졸 (0.025 mol, 9.2 g), 페놀(0.03 mol, 2.8 g), K3PO4(0.05 mol, 10.6g), 2-(디-tert-부틸포스피노)바이페닐 (1.8 mmol, 0.54 g) 및 Pd(OAc)2(1.2 mmol, 0.28 g)의 혼합물을 질소에 의해 탈기하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가 Pd(OAc)2(0.5g) 및 포스핀 리간드(1.0g)을 첨가시키고, 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 가열시켰다. 반응물을 농축시키고, 실리카 크로마토그래피(4/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물(7.6g)을 얻었다.
단계 B: 톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(4-페녹시-페닐)-옥사졸-4-일]-에틸 에스테르
제조예 5, 단계 C 내지 D에 따라, 4-(2-벤질옥시-에틸)-5-메틸-2-(4-페녹시-페닐)-옥사졸을 표제 화합물로 전환시켰다.
제조예 7
4-메틸-3-니트로-벤젠술폰산 2-[5-메틸-2-(4-니트로-페닐)-옥사졸-4-일]-에틸 에스테르
포타슘 니트레이트(3.0g, 30mmol, 2.7 당량) 및 황산(10ml, 18g, 94mmol, 17 당량)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르(4.00g, 11.2mmol, 1당량)를 첨가시키고, 냉수조를 제거하였다. 반응 혼합물을 토실레이트가 용해될 때 까지 히트 건(gun)을 이용하여 가열시켰다. 30분 후, 용액을 H2O(100ml)로 붓고, EtOAc(100ml)를 이용하여 추출시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 주황색 오일(4.41g)으로 농축시켰다(75℃). 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(30-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다(3.64g, 73%). MS(ESI) m/z 447(M+H)+.
제조예 8
톨루엔-4-술폰산 2-(5-메톡시-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르
단계 A: 2-벤조일아미노-숙신산 디메틸 에스테르
CH2Cl2(50ml) 중의 벤조일 클로라이드(3.20 mL, 27.7mmol), L-아스파르트산 디메틸 에스테르 (5.0 g, 25.2 mmol) 및 트리에틸 아민(5.3 mL, 38 mmol)의 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반시키고, 물로 희석시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 1/1)에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다(5.3g, 79%). MS(ESI) m/z 266(M+H)+.
단계 B: 3-(5-메톡시-2-페닐-옥사졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르
1,2-디클로로에탄 (15 mL) 중의 2-벤조일아미노-숙신산 디메틸 에스테르(5.3 g, 20 mmol)의 혼합물을 P2O5(5.3g, 30mmol) 및 셀라이트(3.2g)으로 처리하고, 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 기울여 따르고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3를 이용하여 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 10/1 내지 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.9g, 59%)을 얻었다. MS(ESI) m/z 247(M+H)+.
단계 C: 3-(5-메톡시-2-페닐-옥사졸-4-일)-에탄올
THF(100ml) 중의 LAH(0.56g, 14.1mmol)의 현탁액을 THF(100ml) 중의 3-(5-메톡시-2-페닐-옥사졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 (2.9 g, 11.7 mmol)의 용액으로 적가처리하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고, -20℃로 냉각시키고, H2O(0.8ml), 15% NaOH(0.8ml) 및 H2O(2.4ml)를 이용하여 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켜 오일로서 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) m/z 220.3(M+H)+.
단계 D: 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메톡시-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르
CH2Cl2(100ml) 중의 조 3-(5-메톡시-2-페닐-옥사졸-4-일)-에탄올(11. 7 mmol 최대)의 용액을 파라-톨루엔술포닐 클로라이드(2.7 g, 14.0mmol), DMAP(100mg) 및트리에틸아민(2.5 mL, 17.6 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반시키고, 물을 이용하여 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 10/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(2.0g, 두단계에 걸쳐 46%). MS (ESI) m/z 374(M+H)+.
하기 중간체 화합물을 제조예 8에 기술된 바와 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
2-(2-바이페닐-4-일-5-메톡시-옥사졸-4-일)-에탄올
톨루엔-4-술폰산 2-(2-바이페닐-4-일-5-메톡시-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르
제조예 9
톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(6-페닐-피리딘-3-일)티아졸-4-일] 에틸 에스테르
단계 A:2-페닐-5-시아노피리딘
톨루엔(100ml) 중의 5-시아노-2-클로로피리딘(5.0 g, 36.1 mmol), 페닐보론산(6.6 g, 54 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.5 g) 및 수성 Na2CO3(7.6 g)을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc에 의해 희석되고, H2O를 이용하여 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(6.1g, 94%). MS(ESI)m/z 181 (M+H)+.
단계 B:
1,4-디옥산(50ml) 중의 4N HCl 중의 2-페닐-5-시아노피리딘(6.0 g, 33 mmol) 및 티오아세트아미드(4.0g, 53 mmol)의 혼합물을 98℃에서 20시간동안 가열하였다.반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 포화 NaHCO3로 부었다. 침전물을 수거하고, 물을 이용하여 세척하고, 진공하에서 건조시켜(60℃) 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다(7.0g, 99%).
단계 C:[5-메틸-2-(6-페닐-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
1,4-디옥산(30ml) 중의 6-페닐-티오니코틴아미드(7.0 g) 및 4-브로모-3-옥소펜타논산 메틸 에스테르(9.15 g, 35 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켜 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 포화 NaHCO3로 붓고, CH2Cl2로 추출시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)를 이용하여 정제시켜 표제 화합물(6.0g, 56%)을 얻었다. MS(ESI) m/z 325(M+H)+.
단계 D: [5-메틸-2-(6-페닐-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-에탄올
THF(500ml) 중의 [5-메틸-2-(6-페닐-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르(6.0 g, 18.5 mmol)의 용액을 -78℃에서 THF(300ml) 중에서 LAH(0.90g, 22.2mmol)의 현탁액으로 적가시켰다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고, -20℃로 냉각시키고, H2O(1.1ml), 15% NaOH(1.1ml) 및 H2O(3.3ml)로 연속적으로 켄칭시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켜 오일로서 표제 화합물을 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 E: 톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(6-페닐-피리딘-3-일)티아졸-4-일] 에틸 에스테르
CH2Cl2(300ml) 중의 [5-메틸-2-(6-페닐-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-에탄올 (18.5 mmol 최대), 파라-톨루엔술포닐 클로라이드(3.89 g, 20.5 mmol), DMAP(500 mg) 및 트리에틸아민 (4.0 mL, 28.0 mmol)의 혼합물을 상온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물을 이용하여 희석시키고, 유기층을 분리시키고, 건조시켜(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 10/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 고체인 표제 화합물을 얻었다(2.0g, 두단계에 걸쳐 46%). MS(ESI) m/z 451 (M+H)+.
하기 중간체 화합물을 제조예 9에 기술된 바에 따라 실질적으로 유사한 방식에 의해 제조하였다.
2-[5-메틸-2-(5-페닐-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-에탄올
톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(5-페닐-피리딘-3-일)티아졸-4-일]에틸 에스테르
톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(6-페녹시-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-에틸 에스테르
톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]에틸 에스테르
4-{5-메틸-4-[2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-에틸]-티아졸-2-일}피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일l-에틸 에스테르
톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-에틸 에스테르
2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에탄올
톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에틸 에스테르:
2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸-티아졸-4-일)-에탄올
톨루엔-4-술폰산 2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸-티아졸-4-일)-에틸 에스테르
톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-피리딘-2-일티아졸-4-일) 에틸 에스테르
톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-피리딘-3-일티아졸-4-일) 에틸 에스테르
톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-피리딘-4-일티아졸-4-일) 에틸 에스테르
톨루엔-4-술폰산 2-[2-(2-메톡시에틸아미노)-5-메틸티아졸-4-일] 에틸 에스테르
피라졸
제조예 10
톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-에틸 에스테르
단계 A: 5-메틸-3-페닐-1H-피라졸
히드라진 히드레이트(9.0ml, 99mmol, H2O 중의 35 중량%; 0.64 당량)을 에탄올(250ml) 중의 벤조일아세톤(25.00g, 154.1mmol, 1당량)의 용액으로 첨가하였다. 14시간 동안 교반한 후, 추가 히드라진 히드레이트(8.0ml, 88mmol, 0.57 당량)을 첨가시켰다. 2시간 후, 반응 용액을 농축시켜(95℃) 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(24.31g, 99.7%). HRMS C10H11N2의 계산치: m/z 159.0922. 실측치:159.0917
단계 B: 2-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-에탄올
소듐 히드레이트(2.5g, 1.5g NaH, 62mmol, 1.1당량)을 냉수조 중에서 0℃로 냉각시킨 DMF(90ml) 중의 5-메틸-3-페닐-1H-피라졸(9.00g, 56.9mmol, 1당량)의 용액으로 3분에 걸쳐 첨가시켰다. 15분 동안 교반시킨 후, 에틸렌 카르보네이트(7.6ml, 10g, 110mmol, 2.0 당량)을 첨가시켰다. 수조를 제거하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 4M 수성 K2CO3(90ml)을 이용하여처리하고, 5시간 동안 환류시켜 가열하고, H2O(200ml)를 이용하여 희석하였다. 고온의 혼합물을 15분 동안 냉각시킨 후, 추가의 H2O(100ml)와 이어서 헥산(100ml)를 첨가시켰다. 혼합물을 격렬히 교반시키고, 이어서, 분리되도록 하였다. 결정이 형성되고, 상층 유기층에 존재하였다. 수성층을 분리시키고, 결정을 진공 여과에 의해 수거하고, 헥산(2x50ml)을 이용하여 세척시켰다. 결정을 Et2O/EtOAc(1:1;200ml) 중에 용해시키고, 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜(75℃) 회백색 결정성 고체인 표제 화합물을 얻었다(6.86g, 59.6%). HRMS C12H15N2O의 계산치: m/z 203.1184. 실측치: 203.1168
단계 C: 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-에틸 에스테르
제조예 9, 단계 E를 따라, 2-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)에탄올을 표제 화합물로 전환시켰다. MS(ESI) m/z 357(M+H)+.
제조예 11
2-(3-바이페닐-4-일-5-메틸-피라졸-1-일)-에탄올
단계 A: 5-바이페닐-4-일-3-메틸-1H-피라졸
무수 THF(30ml) 중의 NaH(1.98g, 0.049mol, 60% 오일 분산액)의 교반된 혼합물에 THF(35ml) 및 DMF(5.0ml)의 혼합물 중의 디에톡시포스포릴아세톤 토실 히드라존(8.98g, 0.024mol; N Almirante Syn. Lett. 1999, 302.)의 현탁액을 15분에 걸쳐 적가시켰다. 황색 현탁액을 0-5℃에서 30분 동안 교반시키고, 15분에 걸쳐 0-5℃에서 무수 THF(30ml) 중에서 4-바이페닐 카르복스알데히드(3.10g, 0.0169mol)으로 처리하였다. 주황색 용액을 가열시키고, 4시간 동안 환류시켜 교반시키고, 상온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 5% 수성 NaH2PO4(350ml)로 붓고, EtOAc(2x200ml)를 이용하여 추출시켰다. 유기층을 결합시키고, 염수로 세척시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 황색 반고체로 농축시켰다. 상기 물질을 고온의 EtOAc(2x10ml)를 이용하여 분쇄하고, 여과시켰다. 고체를 EtOAc(2x10ml)를 이용하여 세척시키고, 고온의 진공하에서 건조시켜 표제 화합물(2.61g, 47%)를 얻었다:
HRMS C16H15N2의 계산치: m/z 235.1235. 실측치: 235.1230.
단계 B: 2-(3-바이페닐-4-일-5-메틸-피라졸-1-일)-에탄올
표제 화합물을 제조예 10, 단계 B를 따라 5-바이페닐-4-일-3-메틸-1H 피라졸로부터 제조하였다. HRMS C18H19N2O의 계산치:m/z 279.1497. 실측치: 279.1496.
하기 중간체 화합물을 제조예 10 및 11에 기술된 바와 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
2-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-피라졸-1-일]-에탄올
HRMS C12H14BrN2O의 계산치: m/z 281.0289. 실측치: 281.0288.
3-메틸-5-나프탈렌-2-일-1H-피라졸
HRMS C14H12N2의 계산치: m/z 208.1001. 실측치: 208.0981.
2-(5-메틸-3-나프탈렌-2-일-피라졸-1-일)-에탄올
HRMS C16H17N2O의 계산치: m/z 253.1341. 실측치: 253.1339.
3-메틸-5-나프탈렌-I-일-1 H-피라졸
C14H12N2의 계산치: C,80.74; H,5.81; N,13.45. 실측치: C,80.93; H,5.70; N,13.42; mp 115-117℃.
2-(5-메틸-3-나프탈렌-1-일-피라졸-1-일)-에탄올
아릴에테르 브로마이드 제조예
제조예 12
2-(2-브로모-에톡시)-6-메톡시나프탈렌
DMF(4ml) 중의 6-메톡시나프탈렌-2-올(1.07g, 6.14mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트(3.11g, 9.55mmol) 및 디브로모에탄(2.5ml, 29mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 교반시키고, 48시간 동안 55℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, EtOAc를 이용하여 희석시키고, 염수(2x30ml)를 이용하여 세척시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 라디알 크로마토그래피(2:98 내지 25:75 EtOAc:헥산)을 이용하여 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(0.52g, 30%).
하기 중간체 화합물은 제조예 12에서 기술된 바와 실질적으로 유사한 방식에 의해 제조된다.
6-(2-브로모에톡시)-3-페닐벤조푸란
상기 화합물을 3-페닐벤조푸란-6-올(Bull. Soc. Chim. Fr., 942(1962)참고).1H NMR (400 MHz, CDC13) δ3.60(t,J=6.4Hz,2H), 4.28(t,J= 6.4Hz,2H), 6.88 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.00(d,J=2.4 Hz,1H), 7.26-7.30(m,1H), 7.36-7.44(m, 2H), 7.52-7.56(m,2H), 7.63(d, J=9.8Hz, 2H).
4-(2-브로모에톡시)-1-페녹시벤젠
4-(3-브로모에톡시)바이페닐: MS (ESI) m/z 295(M+NH3)+.
3-(2-브로모에톡시)바이페닐:
6-(4-브로모프로폭시)-3-페닐벤조푸란:
2-(4-브로모프로폭시)-6-메톡시나프탈렌:
3-(4-브로모프로폭시)바이페닐:
4-(3-브로모프로폭시)-바이페닐:
4-(3-브로모프록시)-1-페녹시벤젠:
2-(4-브로모부톡시)-6-메톡시나프탈렌:
6-(4-브로모부톡시)-3-페닐벤조푸란:
4-(4-브로모부톡시)바이페닐
3-(4-브로모부톡시)바이페닐
4-(4-브로모부톡시)-1-페녹시벤젠
헤드피스 제조예
제조예 13
3-(2-아미노메틸-4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르
단계 A: 2-브로모-5-히드록시벤즈알데히드
CH2Cl2(10L) 중의 3-히드록시벤즈알데히드(1 kg, 8.2 mol)의 현탁액으로 1시간에 걸쳐 CH2Cl2(620ml) 중의 브로민(1.3kg, 8.2mol)의 용액을 첨가시켰다. 약 22시간 동안 교반 후, 고체를 여과에 의해 분리시키고, CH2Cl2(4L)에 의해 세척시키고, 진공하에서 건조시켜 진갈색 고체인 2-브로모-5-히드록시벤즈알데히드를 얻었다(1.05kg, 63%).
단계 B: 3-(2-포르밀-4-히드록시-페닐)-아크릴산 tert-부틸 에스테르
프로피오니트릴(6L) 중의 2-브로모-5-히드록시벤즈알데히드(200 g, 1.0몰)의 용액으로 N2하에서 트리-오-톨릴 포스핀(75.4g, 0.25mol) 및 디이소프로필에틸아민(350ml, 260g, 2.0mol)을 첨가시켰다. 용액을 탈기하고, N2를 이용하여 세번 퍼지시켰다. 이 용액으로 tert-부틸아크릴레이트(440ml, 385g, 3.0mol) 및 팔라듐 아세테이트 트리머(27.8g, 0.12mol)을 첨가시켰다. 혼합물을 3회 탈기시키고, 80℃로 30분에 걸쳐 가열시켰다. 30분 후, 반응물을 상온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 고체는 아세토니트릴으로 세척시켰다. 여액을 아세토니트릴(4L 전체)를 갖는 분리퓨넬로 이동시키고, 헥산(4 x 5L)으로 추출하였다. 프로피오니트릴/아세토니트릴 층을 로타리 증발기에 의해 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 4L 중에 용해시키고, 1N HCl(1N), 물(1L) 및 염수(1L)로 연속적으로 세척시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 습윤 갈색 고체인 조 생성물을 얻었다(293g). 조 생성물을 교반하면서 CH2Cl2(600ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 헥산(1.8L)를 2 시간에 걸쳐 첨가시키고, 생성된 슬러리를 1시간 동안 상온에서 교반시켰다. 슬러리를 빙수조 중에서 냉각시키고, 11시간 동안 교반시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리시키고, 헥산을 이용하여 세척시키고, 진공하에서 건조시켜 진갈색 고체인 생성물을 얻었다(199.5g, 80.6%).
단계 C:3-[4-히드록시-2-(히드록시이미노-메틸)-페닐]아크릴산 tert-부틸 에스테르
히드록실아민 히드로클로라이드(8.33g, 0.12mol), 피리딘(9.49g, 0.12mol) 및 에탄올(100ml)의 슬러리를 상온에서 30분 동안 교반시켰다. 3-(2-포르밀-4-히드록시-페닐)-아크릴산 tert-부틸 에스테르(14.90g, 0.06mol)를 첨가시키고, 이어서, 에탄올(49ml)로 린싱하였다. 생성된 갈색 용액을 16시간 동안 상온에서 교반시키고 농축시켰다. 잔류물을 물(150ml) 중에서 현탁시키고, 에틸 아세테이트(3x100ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 NaCl 용액(2x100ml)을 이용하여 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 실리카 겔의 플러그를 통해 여과시켜 미량의 극성 불순물을 제거시켰다. 여액을 농축시켜 조 생성물(16.04g)을 얻었다. 조 물질의 13.56g 샘플을 헵탄(70ml) 및 에틸 아세테이트(80ml)로부터 표제 화합물(7.41g, 55%)로 결정화시켰다. mp 146-149℃.
C14H17NO4의 분석치 계산치: C:63.8658; H:6.5081; N:5.3198
분석치: C:63.71; H:6.38 ; N:5.51
단계 D:3-(2-아미노메틸-4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르
에탄올(50ml) 중의 3-[4-히드록시-2-(히드록시이미노-메틸)-페닐]-아크릴산 tert-부틸 에스테르(0.50 g, 1.9 mmol)의 용액을 탄소 상 10% 팔라듐(0.25g)을 이용하여 처리하였다. 생성된 현탁액을 수소로 파르 쉐이커 기계를 이용하여 상온 및 50psi에서 16시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에탄올(20ml)를 이용하여 헹구고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50ml) 중에 용해시키고, 10% K2CO3용액(2x25ml) 및 1N NaOH(2x25ml)를 이용하여 세척시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다(0.14g,40%), mp 154-157℃.
C14H21NO3의 분석치 계산치: C:66.9069; H:8.4222; N:5.5731
분석치: C:66.57; H:8.29 ; N:5.60
제조예 14
3-(2-아미노메틸-4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 에탄디오에이트(2:1)
이소프로필 아세테이트로부터 3-(2-아미노메틸-4-히드록시-페닐)프로피온산 tert-부틸 에스테르의 결정화에 대한 별법. 조 tert-부틸-3-[2-(아미노메틸)-4-히드록시페닐]프로파노에이트(0.50g, 0.002mol)을 환류중인 에틸 아세테이트(10ml) 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트(5ml) 중에 용해시킨 옥살산(0.18g, 0.002mol)의 용액을 첨가시키자 즉시 침전이 생성되었다. 생성된 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 여과시켰다. 분리된 생성물을 에탄올(5ml) 중에 슬러리화하고, 0℃로 냉각시키고, 여과시켜 3-(2-아미노메틸-4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르에탄디오에이트(2:1)(0.41g, 69%)을 얻었다. mp 188-190℃.
C30H40N2O10의 분석. 계산치: C: 100.80; H: 7.48; N:4.73
실측치: C: 60.79; H: 7.51; N: 4.81
제조예 15
3-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-4-히드록시-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르
CH2Cl2(10ml) 중의 3-(2-아미노메틸-4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert 부틸 에스테르(1.00g, 3.98 mmol)의 용액을 물(12 방울)으로 처리하고, 이어서 TFA(10ml)으로 처리하였다. 용액을 상온에서 6.5 시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔류물을 2,2-디메톡시프로판(40ml), 진한 HCl(4ml) 및 이어서 MeOH(10ml)을 이용하여 희석시켰다. 용액을 18시간 동안 교반시키고, 농축시켜 진갈색 고체인 3-(2-아미노메틸-4-히드록시-페닐)-프로피온산: HCl 염을 얻었다. MS(ES-) m/z 208 [M-1].
고체를 THF(20ml) 및 포화 수성 NaHCO3용액(12ml)를 이용하여 희석시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.09g, 5.00mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(75ml) 및 1N HCl(30ml) 사이에 분획시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물(1.16g, 94%)을 얻었다. MS(ES-) m/z 308[M-1]
제조예 16
3-[4-히드록시-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2(900ml) 중의 3-(2-아미노메틸-4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르(75.4 g, 0.3 mol)의 슬러리를 1℃에서 트리에틸아민(60.7g, 0.6mol)으로 처리하였다. 온도를 12℃미만으로 유지시키면서 이소프로필 클로로포르메이트(300ml, 0.3mol, 톨루엔 중의 1M)를 첨가시켰다. 생성된 용액을 16시간 동안 상온에서 교반시켰다. 16시간 후, 추가 이소프로필 클로로포르메이트(15ml, 0.015mol, 톨루오엔 중 1.0M)를 첨가시키고, 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl(2x200ml) 및 포화 NaHCO3용액(2x200ml)를 이용하여 세척시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 머크 실리카겔(750 gram, CH2Cl2/MeOH 100/0 내지 96/4)을 통해 여과시켜 정제하여 표제 화합물(95.48g, 94.3%)을 얻었다.
하기 중간체 화합물을 제조예 16에 기술한 것과 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
3-[4-히드록시-2-(이소부톡시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
3-[2-(시클로프로필메톡시카르보닐아미노-메틸)-4-히드록시-페닐]-프로피온산 tert-부틸에스테르
HRMS C19H26NO5의 계산치: m/z 348.1811. 실측치:348.1817.
3-[2-(시클로부톡시카르보닐아미노-메틸)-4-히드록시-페닐]-프로피온산 tert 부틸 에스테르
HRMS C19H26NO5의 계산치: m/z 348.1811. 실측치: 348.1817.
3-[2-(시클로펜틸옥시카르보닐아미노-메틸)-4-히드록시-페닐-프로피온산 tert-부틸 에스테르
제조예 17
3-[4-히드록시-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르
CH2Cl2(10 mL) 중의 3-[4-히드록시-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]프로피온산 tert-부틸 에스테르(3.0mmol, 1.0g)의 용액을 상온에서 90% CF3CO2H/H2O(20ml)을 이용하여 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(20ml) 중에 용해시키고, 진한 H2SO4(1ml)로 처리하고, 14시간 동안 환류시켜 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물/에틸 아세테이트 중에 용해시키고, K2CO3를 이용하여 중성화시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물(0.76g, 86%)을 얻었다. HRMS C15H22NO5의 계산치: m/z 296.1498. 실측치: 296.1504.
제조예 18
3-[4-히드록시-2-(3-이소프로필-우레이도메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2(30ml) 중의 3-(2-아미노에틸-4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르(2.24g, 8.91mmol)의 슬러리를 이소프로필 이소시아네이트(1.1ml, 11mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 물을 이용하여 희석시키고, CH2Cl2를 감압하에서제거시키고, 수성층을 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 백색 고체인 표제 화합물로 농축시켰다(2.6g, 87%). MS(ES+) m/z 337[M+H]+.
제조예 19
3-(2-{[(2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-4-히드록시-페닐) 프로피온산 tert-부틸 에스테르
단계 A:2,5-디클로로-티오펜-3-카르복시산
1-(2,5-디클로로-티오펜-3-일)-에타논(10 g, 51.26 mmol) 및 9.5% NaOCl (150 mL, 230 mmol, 4.5 당량, 시판중인 블리치(bleach))의 혼합물을 5N NaOH(1ml, 5mmol, 0.1 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 격렬히 교반시키고, 55℃로 가열시켰다. 중간 온도를 밀착 모니터링하여 열을 제거하여 발열을 조절하였다. 61℃에서 6시간 후 출발 물질이 완전히 소모되었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 20% 수성 NaHCO3용액(20ml)으로 조심스럽게 켄칭시켰다. 0℃에서 6M HCl(12ml)를 첨가시켜 pH를 1.5로 조절하였다. 합친 유기층을 염수(200ml)를 이용하여 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 백색 고체를 얻었다(8.8g).
단계 B: 3-(2-{[(2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르
무수 THF(400ml) 중의 2,5-디클로로-티오펜-3-카르복시산(12. 9g, 65.5 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (7.17 mL, 65.2 mmol)의 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 이소부틸 클로로포르메이트(8.46ml, 65.2mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 3분 동안 교반시키고, 트리에틸아민(9.1ml, 65mmol)을 첨가시켰다. -15℃로 미리 냉각시킨 DMF(130ml) 중의 3-(2-아미노메틸-4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르(16.4g,65.3mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 캐뉼라를 통해 첨가시켰다. 1시간 교반 후, TLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 상온으로 가온시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, THF(100ml)으로 세척하였다. 여액을 Et2O(500ml)을 이용하여 희석시키고, 물(250ml)을 이용하여 세척하고, 이어서 염수(150ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 갈색 오일을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 2/1)에 의해 정제하고, 재결정화시켜(톨루엔) 백색 결정 고체인 표제 화합물을 얻었다(22.3g, 79.6%). MS(ES+) m/z 430.1 [M+H]+.
제조예 20
3-(4-히드록시-2-{[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산tert-부틸 에스테르
CH2Cl2(50ml) 중의 피라진-2-카르복시산(0.570g, 4.60mmol)의 용액에 EDC(0.960g, 5.01mmol) 및 HOBt(0.620g, 4.60mmol)을 실온에서 첨가시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 3-(2-아미노메틸-4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르(1.05g, 4.18mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시키고, 물(50ml)으로 처리하고, CH2Cl2(2x50ml)를 이용하여 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:1 내지 1:0)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.05g, 70%)을 얻었다.
하기 중간체 화합물을 제조예 20에 기술된 바와 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
3-(4-히드록시-2-{[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 tert 부틸 에스테르
제조예 21
3-[2-(벤조일아미노-메틸)-4-히드록시-페닐] 프로피온산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2(10ml) 중의 3-(2-아미노메틸-4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르(0.36 g, 1.43 mmol)의 슬러리를 빙수조에서 냉각시키고, 트리에틸 아민(0.40ml, 0.28mmol), 이어서, 벤조일 클로라이드(0.18ml, 1.55mmol)으로 적가 처리하였다. 생성된 용액을 30분 교반시키고, 냉수조를 제거하였다. 30분 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(50ml) 및 1N HCl(10ml) 사이에는 분획시켰다. 유기층을 염수(10ml)를 이용하여 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 고체로 농축시켰다. 조 혼합물을 라디알 크로마토그래피(헥산:EtOAc 3:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(325mg, 64%).
하기 중간체 화합물은 제조예 21에 기술된 바와 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
3-{2-[(시클로부탄카르보닐-아미노)-메틸]-4-히드록시-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
제조예 22
3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-4-히드록시-페닐]-프로피온산 tert 부틸 에스테르
단계 A:(4-브로모-3-메틸-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란
12 L 플라스크를 4-브로모-3-메틸 페놀(428 g, 2.29mol), CH2Cl2(7.5 L), 트리에틸아민(480 mL, 3.45 mol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(324 g, 2.15 mol)로 채웠다. 용액에 4-디메틸아미노피리딘(15.0g, 0.123 mol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반시켰다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드(2.2 L) 및 이어서 DI 물(0.9L)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 조 생성물(699g)로 농축시켰다. 이 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물(637g, 98.5%)을 얻었다.
단계 B: (4-브로모-3-브로모메틸-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란
(4-브로모-3-메틸-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란(255 g, 0.846 mol), 디클로로에탄(2.5 L), N-브로모숙신이미드(165 g, 0.927 mol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(19.0 g, 0.116 mol)을 5리터 플라스크 중에서 합쳤다. 혼합물을 진공화 및 N2(5x)에 의한 퍼징에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 47℃로 가열시키고, 가열을 중단시켰다. 76℃로 발열이 일어났다. GC 분석은 6.5%의 미반응 출발 물질을 나타냈다. 다시 가열시키고, 반응물을 환류하에서(83℃) 15분 동안 정치시켰다. 8℃로 냉각후, 헵탄(1.0L)를 첨가시켰다. 생성된 슬러리를 4℃에서 30분 동안 교반시키고, 여과시켰다. 여액을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 헵탄(1L)을 이용하여 처리하고, 밤새 냉동실에 저장한고, 여과시켰다. 여액을 표제 화합물로 농축시켰다(326g, 101%).
단계 C: 2-[2-브로모-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤질]-이소인돌-1, 3-디온
(4-브로모-3-브로모메틸-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란 (568g, 1.49mol), 34℃까지 발열이 일어났다. DMF(3.1 L) 및 포타슘 프탈리미드(316 g, 1.71mol)으로 12L 플라스크를 채웠다. 40분 후, 반응 혼합물을 18℃로 냉각시켰다. 에테르(6.2L) 및 DI 물(4.9L)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 포화 NaCl 용액(2L)을 이용하여 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄(1.5L)로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 얻었다(454g, 68%).
단계 D:3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-4-히드록시-페닐]-아크릴산 tert-부틸 에스테르
12L 플라스크를 2-[2-브로모-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐 옥시)-벤질]-이소인돌-1,3-디온(461g, 1.03mol), 프로피오니트릴(7L), 트리-오르토-톨릴 포스핀(76.0g, 0.250mol) 및 디이소프로필 에틸 아민(365ml, 2.10mol)으로 채웠다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)를 이용하여 퍼징시키고, tert-부틸 아크릴레이트(465ml, 3.17mol)을 첨가시켰다. 탈기/퍼징 1회 후, 팔라듐(II) 아세테이트(28.0g, 0.125mol)을 첨가시켰다. 교반된 혼합물을 N2로 3회 탈기/퍼징시키고, 95℃로 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 히플로(hyflo) 케이크를 통해 여과시키고, 아세토니트릴을 이용하여 세척시키고, 갈색 오일(841g)으로 농축시켰다. 잔류물을 THF(3.5ml) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF, 650ml, 0.65mol, THF 중의 1M)을 첨가시켰다. 1시간 후, 추가 TBAF(95ml)를 첨가시켰다. 혼합물을 로타리 증발기 상에서 10분 동안 회전시키고, 조 생성물(987g)으로 농축시켰다. 이 물질을 실리카겔 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트, 100/0 내지 75/25)에 의해 정제하여 표제 화합물(340g, 86.8%)을 얻었다.
단계 E: 3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-4-히드록시-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
3-[2-(1,3-디옥소-1, 3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-4-히드록시-페닐]-아크릴산 tert-부틸 에스테르(196 g, 0.517 mol), 에틸 아세테이트(2.6 L) 및 5 % 탄소상 팔라듐(75 g)으로 1 갤론 오토클레이브를 채웠다. 오토클레이브를 수소의 60psi 하에서 25℃에서 21시간 동안 저장하였다. 반응 온도를 40℃로 증가시키고,압력을 5시간 동안 75psi로 증가시켰다. 혼합물을 하이플로 패드를 통해 여과시키고, 표제 화합물로 농축시켰다(186 g, 94.4 %): MS (ESI) m/z 380.2 (M-H)-.
제조예 23
3-{4-히드록시-2-[(이소프로폭시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
단계 A: 3-[5-벤질옥시-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
DMF(100ml) 중의 3-[5-히드록시-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르(14.8 mmol)의 용액으로 Cs2CO3(29.6 mmol) 및 벤질 브로마이드(16.3 mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반시키고, EtOAc(200ml)를 이용하여 희석시켰다. 혼합물을 염수(100ml) 및 물(100ml)으로 세척하였다. 유기층을건조시키고(Na2SO4), 황색 오일로 농축시켰다(6.8g). MS[ES] m/z 428 (M+H)+.
단계B: 3-{5-히드록시-2-[(이소프로폭시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐}- 프로피온산 tert-부틸 에스테르
DMF(100ml) 중의 3-[5-벤질옥시-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르(6.3 g,0. 015mol)의 용액으로 NaH(29.4 mmol, 60% 오일 분산액)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반시키고, 메틸 요오디드(4.18g, 29.4mmol)으로 처리시키고, 상온에서 N2하에서 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 헥산(200ml)으로 분쇄시켰다. 잔류물을 EtOAc(200ml)를 이용하여 희석시키고, 용액을 물(200ml) 및 염수(200ml)를 이용하여 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4) 황색 오일로 농축시켰다(5.2g). 물질을 EtOAc(100ml) 중에 용해시키고, 5% Pd/C(0.725g)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 수소 대기하에서 60psi의 파르 장치 중에서 밤새 40℃에서 진탕시켰다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물(2.1g)을 얻었다. MS[ES]m/z 352(M+H)+.
하기 중간체 화합물은 제조예 23에 기술된 바와 같이 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
3-(5-히드록시-2-{[메틸-(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르
하기 일반적인 방법을 사용하여 하기에 나열된 본 발명의 화합물을 제조하였다.
일반적인 방법 I 및 II
일반적인 방법 I
카르복시산으로부터 카르복사미드를 병행 합성하는 일반적인 방법
3-(2-아미노메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르: 아세트산 염(704mg, 1.4mmol)을 CH2Cl2(25ml) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3용액(15ml)으로 세척시켰다. 유기층을 건조시키고(NaSO4), 여과시키고, 3-{2-아미노메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (636 mg, 1.4mmol)로 농축시켰다. 상기 아민(0.1 mmol, CH2Cl2중의 0.1M)을 1 드람 비알 중의 카르복시산(1.4당량)으로 첨가시켰다. N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(1.4 당량, CH2Cl2/DMF 10/1 중의 0.17M, HOBt) 및 EDC(1.4 당량, 0.18 M CH2Cl2)를 첨가시키고, 바이알을 뚜껑을 씌우고 18시간 동안 진탕시켰다. DMF(0.5ml) 및 트리에틸아민(0.5ml)을 첨가시키고, 바이알을 72시간 동안 교반시켰다. 염수(1ml)를 첨가시키고, 혼합물을 켐엘루트(ChemElute) 카트리지로 이동시키고, CH2Cl2를 이용하여 용리시켰다. 용매를 N2스트림하에서 제거시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/TFA/물 60/35/5(1ml)의 혼합물로 처리하고, 간단히 흔든후, 상온에서 2시간 동안 정치시켰다. 용매를 N2의 스트림 하에서 제거시켰다. 잔류물을 10% CCl4/CH2Cl2(1ml)로 처리하고, N2(2x)의 스트림 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 진공하에서 건조시키고, 질량분석기에 연결된 HPLC에 의해 정제시켰다.
일반적인 방법 II
카르복시산 클로라이드, 클로로포르메이트, 술포닐 클로라이드, 이소시아네이트 및 이소티오시아네이트로부터 카르복사미드, 카르바메이트, 술폰아미드, 우레아 및 티오우레아를 얻는 병행 합성의 일반적인 방법
3-(2-아미노메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르: 아세트산 염(720mg, 1.4mmol)을 CH2Cl2(25ml) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3용액(15ml)를 이용하여 세척시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 3-{2-아미노메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르(586mg, 92%)으로 농축시켰다. 이 아민(0.1mmol, CH2Cl2중의 0.1M) 및 카르복시산 클로라이드, 클로로포르메이트, 술포닐 클로라이드, 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트(1당량) 및 트리에틸아민(0.2ml)을 1드람 바이알 중에 넣었다. 바이알을 뚜껑을 씌우고, 18시간 동안 진탕시켰다. DMF(0.5ml)를 불완전 반응 혼합물로 첨가시키고, 바이알을 2시간 동안 진탕시켰다. 염수(1ml)를 첨가시키고, 혼합물을 켐엘루트 카르리지로 이동시키고 CH2Cl2로 용리시켰다. 용매를 N2의 스트림하에서 제거시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/TFA/물 60/35/5(1ml)의 혼합물을 이용하여 처리하고, 간단히 흔들고, 2시간 동안 상온에서 정치시켰다. 용매를 N2의 스트림하에서 제거시켰다. 잔류물을 10% CCl4/CH2Cl2(1ml)를 이용하여 처리하고 N2(2x) 스트림하에서 농축시켰다. 조 생성물을 진공하에서 건조시키고, 질량-지정 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 1
단계 A:3-{2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌- 2-일메틸)-4-히드록시-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르(67.9g, 0.178mol), 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르(76.6g, 0.214mol) 및 DMF(680 mL)으로 2L의 3구 플라스크를 충전하였다. 세슘 카르보네이트(75.4g, 0.231mol)을 첨가시키고, 반응 혼합물을 55℃로 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트(890ml) 및 DI 물(1200ml)를 첨가시키고, 혼합물을 흔들고, 층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(740ml)로 역추출시켰다. 유기층을 결합시키고, 1N NaOH(375ml) 및 이어서, 포화 NaCl 용액(2 x 375ml)을 이용하여 세척시켰다. 유기 용액을건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 오일(107g)으로 농축시켰다. 조 오일을 톨루엔(50ml) 중에 용해시키고, 흔들어도 뿌연 물질이 남아있을 때까지 헵탄(~100ml)을 첨가시켰다. 혼합물을 회전 증발기 상에서 50℃로 가온시켜 용액을 얻었다. 시드 결정을 첨가시키고, 상온에서 밤새 회전을 계속하였다. 생성물슬러리를 냉동기 중에서 밤새 놓아두고, 여과시켰다. 표제 화합물을 35℃에서 진공 오븐 중에서 건조시켰다(71.4g, 70.8%).
단계 B:3-{2-아미노메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로피온산 tert-부틸 에스테르: 아세트산 염
3-{2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르(71. 0 g, 0.125 mol) 및 이소프로판올(IPA, 1.35 L)으로 3L의 3구 플라스크를 채웠다. 40℃로 가온시키고, IPA(250ml)를 첨가한 후에도 여전히 용액이 얻어지지 않았다. 30℃ 미만으로 냉각시킨 후, 소듐 보로히드리드(25.6g, 0.677mol)을 조심스럽게 조금씩 첨가시켰다. 수도물을 반응조로 첨가시키고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 스파툴라를 사용하여 끈적한 슬러리 중에서 고체를 부수고, IPA(200ml)를 첨가시켰다. 빙초산(130ml, 2.27mol)을 2시간에 걸쳐 적가시켰다. 반응 혼합물을 10시간 동안 환류시켜 가열하고, 주말에 걸쳐 냉각시키고, 조 생성물(237g)으로 농축시켰다. CH2Cl2(100ml)를첨가시켜 끈적한 겔을 얻고, 이를 CH2Cl2로 60 평형화시킨 실리카겔의 컬럼으로 부었다. 메탄올을 사용하여 조 물질을 용해시키는 것을 보조하였다. CH2Cl2/MeOH(1/1)으로 용리시켜 생성 혼합물(182g)을 얻었다. 에틸 아세테이트(200ml)를 첨가시키고, 침전이 형성되었다. 혼합물을 40℃로 가열시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 순수 생성물을 여과시키고, 헵탄/EtOAc(1:1, 2x100ml)를 이용하여 세척시키고, 건조시켜 백색의 플러피 고체(35.4g, 57%)를 얻었다. 여액을 농축시키고(116g), 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 100/0 내지 80/20)에 의해 다시 정제하여 앰버르 오일인 추가 생성물(13.9g, 22%)을 얻었다.
실시예 2-230
실시예 2-230을 실시예 1 및 일반적인 방법 I 및 II에 기술된 것과 실질적으로 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 231
3-(4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-{[(2,5-디클로로-티오펜-3- 카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산
단계 A: 3-(4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-{[(2,5-디클로로티오펜-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르
3-(2-{[(2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르(280 mg, 0.651 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르(498 mg, 1.15mmol)의 혼합물을 표준 방법 A를 따라 반응시켜 라디알 크로마토그래피(헥산/EtOAc 98:2 내지 90:10)후에 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(367 mg,82%).
단계 B: 3-(4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-{[(2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산
CH2Cl2(20ml) 중의 3-(4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-{[(2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르(367 mg, 0.531 mmol)의 용액을 아니솔(2.0ml) 및 이어서 TFA(6.0ml)를 이용하여 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CCl4를 이용하여 3회 공동 증발시키고, 진공하에서 건조시키고, 에테르를 이용하여 분쇄시키고, 여과시켜 백색 고체인 표제 화합물(301mg, 73%)을 얻었다.
실시예 232-318
실시예 232-318을 실시예 231에서 기술된 바와 실질적으로 유사한 방법 및 표준 커플링 방법 A 및 표준 가수분해 방법 C 내지 E을 따라 제조하였다.
실시예 318에 대한1H NMR 데이타:
실시예 319
{4-[2-(5-메틸-2-(4-페닐)페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(이소프로필카르바메이트)메틸}-프로피온산
단계 A: {4-[2-(5-메틸-2-(4-페닐)페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(이소프로필카르바메이트)메틸}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
3-[4-히드록시-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (258 mg, 0.763 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 (654 mg, 1.51 mmol)를 표준 절차 A에 따라 반응시켰다. 래디얼 크로마토그래피(CH2Cl2/EtOAc 98/2 내지 90/10)로 정제하여 정량적인 수율로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.14 (d, 6H, J=5.9 Hz), 1.31 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.39 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.89 (t, 2H,J = 6.6 Hz), 4.14 (t, 2H, J =6.6 Hz), 4.25 (d, 2H, J=5.4 Hz), 4.85 (7중선, 1H, J = 5.8 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, J= 2.4 Hz), 6.75 (d,1H, J = 2.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.26-7.30 (m,1H), 7.37 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.53-7.58 (m, 4H), 7.95 (d, 2H, J = 8.3 Hz). MS(ES) m/e 599.4[M+1].
단계 B: {4-[2-(5-메틸-2-(4-페닐)페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(이소프로필카르바메이트)메틸}-프로피온산
CH2Cl2(10mL) 중의 {4-[2-(5-메틸-2-(4-페닐)페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(이소프로필카르바메이트)메틸}-프로피온산 (414 mg, 0.763 mmol) 용액을 아니솔 (1.0 mL), 이어서, 트리플루오로아세트산 (TFA, 3.0 mL)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켜 농축하였다. 잔사를 CCl4로 2회 공증발시키고, 진공하에 건조시키고, 에테르로 연마시키고, 여과시켜 백색 고체인 표제 화합물 (287 mg, 69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz,CDC13) δ 1.11 (d, 6H, J = 5.9 Hz), 2.28 (s,3 H), 2.46 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 7. 6 Hz), 2.86 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.24 (d, 2H,J = 5. 4 Hz), 4.82 (7중선, 1H, J = 6.1 Hz), 5.05 (bs,1H), 6.66 (dd, 1H, J = 2.4, 8.3 Hz), 6.73 (d,1H, J = 2.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.24-7.28 (m,1H), 7.35 (t, 2H, J=7.6 Hz), 7.51-7.56 (m, 4H), 7.98 (d, 2H, J=8.3 Hz). MS (ES) m/e 543.1 [M+1].
실시예 320
3-{2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)에톡시]-페닐} 프로피온산
단계 A: 3-{2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2- 모르폴린-4-일-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
3-[4-히드록시-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (272 mg, 0.806 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)-에틸 에스테르 (522 mg, 1.36 mmol)를 표준 절차 A에 따라 반응시켰다. 래디얼 크로마토그래피(CH2Cl2/EtOAc 98:2 내지 75:25)로 정제하여 정량적인 수율로 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다.(387 mg, 98%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (d, 6H, J=5.9 Hz), 1.32 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 2.39 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.77 (t, 2H,J =7.6 Hz), 2.84 (t, 2H, J=7.1 Hz), 3.28 (t, 4H, J=4.9 Hz), 3.70 (t, 4H, J=4.9 Hz), 4.08 (t, 2H, J=7.1 Hz),4.25 (d, 2H, J=5.4 Hz), 4.83 (7중선, 1H, J=4.9 Hz), 6.66 (dd, 1H, J=2.4, 8.3 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz). MS (ES) m/e 548.3[M+1].
단계 B: 3-{2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)에톡시]-페닐}프로피온산
CH2Cl2(10 mL) 중의 3-{2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (387 mg, 0.706 mmol)을 아니솔(1 mL), 이어서 TFA (3 mL)로 처리하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔사를 CCl4로 2회 공증발시키고, 진공하에 건조시키고, 에테르로 연마하고 여과시켜 백색 고체인 표제 화합물 (236 mg, 60%)을 트리플루오르아세트산 염으로서 분리시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (d, 6H, J =6.4 Hz), 2.16 (s, 3H), 2.47 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.79 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.87 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.35 (t, 4H, J=4.9 H), 3.70 (t, 4H, J=4.9 Hz), 4.07 (t, 2H, J=6.6 Hz), 4.23 (d, 2H, J=5.4 Hz), 4.82 (7중선,1H, J=6.1 Hz), 5.07 (bs, 1H), 6.63 (dd, 1H, J=2.7, 8.6 Hz), 6.69 (d, 1H, J=2.9 Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.3 Hz). MS (ES) m/e 492.1[M+1].
실시예 321
3-(2-(2-이소프로폭시카르보닐-에틸)-4-{2-[5-메틸-2-(6-페녹시-피리딘-3-일)-옥사졸-4-일]에톡시}-페닐)-프로피온산
단계 A: 3-(2-(2-이소프로폭시카르보닐-에틸)-4-{2-[5-메틸-2-(6-클로로-피리딘-3-일)옥사졸-4-일]에톡시}-페닐)-프로피온산 t-부틸 에스테르
톨루엔-4-술폰산 2-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸 에스테르 토실레이트 (290 mg, 0.74 mmol) 및 3-[4-히드록시-2-(2-이소프로폭시카르보닐-에틸)-페닐]-프로피온산 t-부틸 에스테르 (274 mg, 0.81 mmol)를 표준 절차 A에 따라 표제 화합물 (183 mg, 44 %)로 전환시켰다. MS (ESI) m/z 559(M+H)+.
단계 B: 3-(2-(2-이소프로폭시카르보닐-에틸)-4-{2-[5-메틸-2-(6-페녹시-피리딘-3-일)-옥사졸-4-일]에톡시}-페닐)-프로피온산
주위 온도에서 DMF (10 mL) 중의 NaH (20 mg, 0.48 mmol) 현탁액에 페놀 (45 mg, 0.48 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 20 분 동안 교반하고, 3-(2-(2-이소프로폭시카르보닐-에틸)-4-{2-[5-메틸-2-(6-클로로-피리딘-3-일)옥사졸-4-일]에톡시}-페닐)-프로피온산 t-부틸 에스테르 (180mg, 0.32 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물/염수 (4x)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 3/1 내지 1/1)로 정제하여 중간체인 에스테르를 오일로서 얻었다(60 mg, 30%). 표제 화합물은 표준 가수분해 절차 C를 이용하여 생성되었다.
실시예 322
3-[4-[2-(3-비페닐-4-일-5-메틸-피라졸-1-일)-에톡시]-2-(이소프로폭시카르보닐-아미노- 메틸)-페닐]-프로피온산
3-[4-히드록시-2-(이소프로폭시카르보닐-아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (제조예 16) 및 2-(3-비페닐-4-일-5-메틸-피라졸-1-일)-에탄올 (제조예 11)로부터 표준 커플링 절차 B 및 이어서 표준 가수분해 절차 C를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS [ES] m/e 542(M+1)+.
하기의 실시예 323 내지 333은 실시예 322에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 323
3-{2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-에톡시]페닐}-프로피온산
C26H32N3O5에 대한 HRMS 계산치: m/z 466.2342. 실측치: 466.2331.
실시예 324
3-(4-[2-(3-비페닐-4-일-5-메틸-피라졸-1-일)-에톡시]-2-{[(피리딘-2-카르보닐)아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 트리플루오로아세테이트
C28H30N404에 대한 HRMS 계산치: m/z 486.2267. 실측치: 486.2233.
실시예 325
3-[4-[2-(5-비페닐-4-일-3-메틸-피라졸-1-일)-에톡시]-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-페닐]-프로피온산
C32H36N3O5에 대한 HRMS 계산치: m/z 542.2655. 실측치: 542.2678
실시예 326
3-[4-{2-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-피라졸-1-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
C30H39BrN3O5에 대한 HRMS 계산치: m/z 600.2073. 실측치: 600.2064;
실시예 327
3-[4-{2-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-피라졸-1-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
C26H31BrN3O5에 대한 HRMS 계산치: m/z 544.1447. 실측치: 544.1456.
실시예 328
3-(4-[2-(5-메틸-3-나프탈렌-2-일-피라졸-1-일)-에톡시]-2-{[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 히드로클로라이드
상기 화합물은 표준 가수분해 절차 D를 이용하여 제조하였다.
C32H31N404에 대한 HRMS 계산치: m/z 535.2345. 실측치: 535.2343
실시예 329
3-{2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-3-나프탈렌-2-일-피라졸-1-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
C30H34N3O5에 대한 HRMS 계산치: m/z 516.2498. 실측치: 516.2485.
실시예 330
3-{2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-3-나프탈렌-1-일-피라졸-1-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
C30H34N3O5: m/z 516.2498. 실측치:516.2529.
실시예 331
3-{2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-나프탈렌-2-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
C30H33N2O6에 대한 HRMS 계산치: m/z 517.2339. 실측치: 517.2328.
실시예 332
3-{4-[2-(3-비페닐-4-일-5-메틸-피라졸-1-일)-에톡시]-2-[(이소프로폭시-카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-프로피온산
C33H38N3O5에 대한 HRMS 계산치: m/z 556.2811. 실측치: 556.2819
실시예 333
3-{4-{2-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-피라졸-1-일]-에톡시}-2-[(이소프로폭시-카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-프로피온산
C27H33BrN3O5에 대한 HRMS 계산치: m/z 558.1604. 실측치: 558.1608
실시예 334
3-{2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(1-메틸-4-페닐-1-H-이미다졸-2-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
3-[4-히드록시-2-(이소프로폭시카르보닐-아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (제조예 16) 및 2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에탄올 (J. Med. Chem. 1998,4125), 5037~5054)로부터 표준 커플링 절차 B, 이어서, 표준 가수분해 절차D를 사용하여 회백색의 미세 결정형 고체인 표제 화합물을 제조하였다. C26H31N3O5에 대한 HRMS 계산치:
m/z 466.2342. 실측치: 466.2355.
테일 피스(Tail Piece) 아릴 고리 변경
실시예 335
3-[4-{2-[2-(4-브로모-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐-아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
톨루엔-4-술폰산 2-[2-(4-브로모-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸 에스테르 (5.06g, 11.6mmol) 및 3-[4-히드록시-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (3.01 g, 8.92mmol)을 표준 절차 A를 사용하여 커플링시켜 백색 고체인 표제 화합물 (3.41 g, 64%)을 얻었다.
MS [ES] m/z 601,603 (M+H).
하기 실시예 336 내지 337은 실시예 335에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 336
3-[4-{2-[2-(3-브로모-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시-카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
실시예 337
3-[4-{2-[2-(2-브로모-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르.
실시예 338
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-피리딘-3-일-페닐)옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
아릴 보론산을 사용한 스즈키 커플링:
n-프로판올(15mL) 중의 3-[4-{2-[2-(4-브로모-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르(450 mg, 0.75 mmol), 3-피리딘보론산 (120 mg, 0.97 mmol), 트리페닐포스핀 (6 mg, 0.024 mmol), 2M 수성 탄산 나트륨 (3mL)의 혼합물에 5분 동안 질소를 불어넣었다. 팔라듐 아세테이트 (2 mg, 0.008 mmol)를 가하고, 반응물을 질소 대기하에서 4시간 동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 물/EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 조 생성물 (290 mg)을 얻었다. 상기 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-피리딘-3-일-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다(230 mg, 51%).
상기 에스테르 (225 mg, 0.375 mmol)를 THF(15mL)에 용해시키고, 1N HCl (1mL)로 처리하였다. 혼합물을 7 시간 동안 가열환류시키고, 냉각시키고, 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴로 2회 공비시키고, 진공 오븐 내에서 건조시켜 HCl 염으로 단리된 표제 화합물을 얻었다(140 mg, 64%).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.15 (d, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 4.17 (중복된 t 및 d, 4H), 4.75 (q, 1H), 6.77 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 8.02 (m, 4H), 8.73 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.25 (s, 1H). MS[EI+] m/z 544 (M+H).
하기 실시예 339 내지 367은 실시예 338에 기재된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 339
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-피리딘-3-일페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 340
3-{2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-피리딘-4-일-페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 341
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(3-피리딘-3-일페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 342
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아민메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(3-피리딘-4-일페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 343
3-[4-{2-[2-(4'-플루오로비페닐-4-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐] 프로피온산
실시예 344
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 345
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(2'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 346
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[2-(4'-메톡시비페닐-4-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 347
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[2-(3'-메톡시비페닐-4-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 348
3-[4-{2-[2-(4'-플루오로비페닐-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐] 프로피온산
실시예 349
3-[4-{2-[2-(3'-플루오로비페닐-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐] 프로피온산
실시예 350
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4'-트리플루오로메틸비페닐-3-일)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 351
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(3'-트리플루오로메틸비페닐-3-일)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 352
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(2'-트리플루오로메틸비페닐-3-일)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 353
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[2-(3'-메톡시비페닐-3-일)-5메틸옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 354
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[2-(2'-메톡시비페닐-3-일)-5 메틸옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 355
3-[4-{2-[2-(3'-플루오로비페닐-4-일)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐] 프로피온산
실시예 356
3-[4-{2-[2-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 357
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(3'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 358
3-[4-[2-(2-비페닐-2-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 359
4'-(4-{2-[4-(2-카르복시-에틸)-3-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페녹시]-에틸}-5-메틸-옥사졸-2-일)-비페닐-3-카르복시산
표준 절차 E를 사용하여 추가의 가수분해 단계를 거친 후 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/z 587.3(M+1)+.
실시예 360
4'-(4-{2-[4-(2-카르복시-에틸)-3-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페녹시]-에틸}-5-메틸-옥사졸-2-일)-비페닐-4-카르복시산
표준 절차 E를 사용하여 추가의 가수분해 단계를 거친 후 상기 화합물을 제조하였다. MS (ES) m/z 587.2(M+1)+.
실시예 361
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-3-(4-피리딘-4-일-페닐)-피라졸-1-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산 히드로클로라이드
C31H35N4O5에 대한 HRMS 계산치: m/z 543.2607. 실측치: 543.2614.
실시예 362
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-3-(4-피리딘-3-일-페닐)-피라졸-1-일]-에톡시}페닐)-프로피온산 히드로클로라이드
C31H35N4O5에 대한 HRMS 계산치: m/z 543.2607. 실측치: 543.2612.
실시예 363
3-[4-{2-[3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-5-메틸-피라졸-1-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
C28H35FN3O5에 대한 HRMS 계산치: m/z 560.2561. 실측치: 560.2575.
실시예 364
3-[4-{2-[3-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-5-메틸-피라졸-1-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
C33H38N306에 대한 HRMS 계산치: m/z 572.2761. 실측치: 572.2752.
실시예 365
3-[4-{2-[3-(3'-메톡시-비페닐-4-일)-5-메틸-피라졸-1-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
C33H38N306에 대한 HRMS 계산치: m/z 572.2761. 실측치: 572.2776.
실시예 366
3-[4-{2-[3-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-5-메틸-피라졸-1-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
C32H35FN4O5에 대한 HRMS 계산치: m/z 560.2561. 실측치: 560.2540.
실시예 367
3-[4-{2-[3-(2'-메틸-비페닐-4-일)-5-메틸-피라졸-1-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
C33H38N3O5: m/z 556.2811. 실측치: 556.2802.
실시예 368
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-피라진-2-일-페닐)옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
단계 A: 3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-옥사졸-4-일}-에톡시)-페닐]-프로피온산
DMSO (50 mL) 중의 3-[4-{2-[2-(4-브로모-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (4.00 g, 6.65 mmol)를 비스(피나콜레이트) 디보란 (2.20 g, 8.64 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (1.96 g, 19.95 mmol)으로 처리하였다. 용액에 10분 동안 질소를 불어넣고, Pd(dppf)Cl2(980 mg, 1.20 mmol; CH2Cl2과의 1:1 착체)를 가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (9:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(2.81 g)로서 얻었다.
단계 B:
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-피라진-2-일- 페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
할로아릴 화합물을 사용한 스즈키 커플링: 3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)-페닐]-옥사졸-4-일}-에톡시)-페닐]-프로피온산 (500 g, 0.771 mmol), CsF (258 g, 1.69 mmol), PdCl2(dppf)(0.057 g, 0.07 mmol), 및 2-클로로피라진 (.0971 g, 0.85 mmol)을 3-목 플라스크에 가하고, 무수 디옥산 (25 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 N2스트림 하에 약 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 포화 NaCl (100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 셀라이트를 통하여 여과하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조 생성물 (1.2 g)을 래디얼 크로마토그래피 (10-70% EtOAc/헥산)으로 정제하여 중간체 에스테르 (0.312g)를 얻었다: MS (ES) m/z 601 (M+H)+. 상기 에스테르를 4M HCl/디옥산 (10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 N2하에서 16시간동안 교반하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(305 mg, 72%): MS (ES) m/z 545(M+H)+. 분석 계산치: C 66.16%, H 5.92%, N 10.29%. 실측치: C 65.97%, H 6.07%, N 10.45%.
하기 실시예 369 내지 382는 실시예 368에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 369
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-피리딘-2-일페닐)옥사졸-4-일] 에톡시}페닐)프로피온산
실시예 370
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(5-메틸피리딘-2 일)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐] 프로피온산
실시예 371
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐] 옥사졸-4-일} 에톡시)페닐] 프로피온산
실시예 372
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(6-메틸피리딘-2-일)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐] 프로피온산
실시예 373
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(4-메틸피리딘-2 일)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐] 프로피온산
실시예 374
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐] 프로피온산
실시예 375
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐] 프로피온산
실시예 376
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-(2-{2-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-5-메틸옥사졸-4-일}에톡시)페닐] 프로피온산
실시예 377
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-(2-{2-[4-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐]-5-메틸옥사졸-4-일}에톡시)페닐]프로피온산
실시예 378
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-퀴놀린-4-일페닐) 옥사졸 4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 379
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-피라진-2-일페닐)옥사졸-4-일] 에톡시}페닐)프로피온산
실시예 380
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-(2-{2-[4-(4-메톡시피리딘-2-일)페닐]-5-메틸옥사졸-4-일}에톡시)페닐] 프로피온산
실시예 381
3-[4-(2-{2-[4-(5-시아노피리딘-2-일)페닐]-5-메틸옥사졸-4-일}에톡시)-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐] 프로피온산
실시예 382
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-피리미딘-2-일-페닐)옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산:
실시예 383
3[4-(2-{2-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
밀봉된 튜브 장치 중에서 3-[4-{2-[2-(4-브로모-페닐)-5-메톡시-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시-카르보닐아미노-메틸)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.10 g, 0.17 mmol)를 DME (5 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 N2를 기포로 통과시키고, 4-플루오로아닐린 (24 mg, 0.20 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)-비페닐 (20 mg), Pd2(dba)3(10 mg), 및 K3PO4(50 mg, 0.24 mmol)를 가하였다. 튜브를 밀봉하고, 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 2/1 내지 1/1)를 사용하여 정제하였다. 표준 가수분해 절차 C를 사용하여, 상기 물질을 오일 형태의 표제 화합물로 전환시켰다: MS (ESI) m/z 594 (M+H)+.
하기 실시예 384 내지 387은 실시예 383에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 384
3-[4-(2-{2-[4-(4-시아노-페닐아미노)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 385
3-[4-(2-{2-[4-(3,5-디플루오로-페닐아미노)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 386
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-p-톨릴아미노-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 387
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-(2-{2-[4-(4-메톡시-페닐아미노)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-페닐]-프로피온산
실시예 390
3[4-(2-{2-[3-벤질아미노-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
밀봉된 튜브 장치 중에서 3-[4-{2-[2-(3-브로모-페닐)-5-메톡시-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시-카르보닐아미노-메틸)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.10 g, 0.17 mmol)을 톨루엔 (5 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 N2를 기포로 통과시키고, 벤질아민(46 ㎕, 0.42 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-비페닐 (12 mg), Pd2(dba)3(16 mg) 및 t-BuONa (23 mg, 0.24 mmol)를 가하였다. 튜브를 밀봉하고, 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 2/1 내지 1/1)로 정제하였다. 표준 가수분해 절차 C를 사용하여, 상기 물질을 상응하는 카르복시산으로 전환시켰다; 에테르(15 mg) 중의 1M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 표제 화합물을 단리시켰다. MS (ES) m/z 572(M+H)+.
실시예 391
3-[4-{2-[2-(4-디에틸아미노-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
상기 화합물은 반응이 DME 중에서 80℃에서 수행된 것을 제외하고는 실시예 390에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
MS (ES) m/z 538.2(M+H)+.
실시예 392
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-모르폴린-4-일페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
밀봉된 튜브 장치 중에서 N2기류하에 톨루엔 (3.0 mL) 중의 3-[4-{2-[2-(4-브로모-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (60 mg, 0.100 mmol)의 용액을 Pd(OAc)2(5 mg), 2-(디-t-부틸포스피노) 비페닐 (10 mg), 모르폴린 (17 mg, 0.20mmol), 및 나트륨 t-부톡시드 (19 mg, 0.200 mmol)로 처리하였다. 튜브를 밀봉하고, 105 ℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (30-50% EtOAc/헥산)을 사용하여 직접 정제하여 중간체 에스테르를 수득하였다. TFA (1.0ml)/CH2Cl2(1.5ml)/H20 (0.1 mL) 중의 에스테르의 용액을 14 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc/HOAc, 5/5/0.02)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (36 mg, 65%)을 얻었다: MS (ESI) m/z 552.3(M+H)+.
하기 실시예 393 내지 395은 실시예 392에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 393
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 394
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-피페리딘-1-일-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 395
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(3-피페리딘-1-일-페닐)옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 396
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일아미노)페닐]-옥사졸-4-일}-에톡시)-페닐]-프로피온산
밀봉된 튜브 중에 질소 기류하에 톨루엔 (2.0 mL) 중의 3-[4-{2-[2-(4-브로모-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (120 mg, 0.200 mmol)의 용액을 Pd2(dba)3(10 mg), 2-(디-t-부틸포스피노) 비페닐 (10 mg), N-아미노모르폴린 (29 mg, 0.28mmol), 및 나트륨 t-부톡시드 (38 mg, 0.40 mmol)로 처리하였다. 튜브를 밀봉하고, 100 ℃에서 60 분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 및 실리카 겔 크로마토그래피 (5-10% MeOH/EtOAc)를 사용하여 표제 화합물을 직접 수득하였다(22 mg, 21%): MS (ESI) m/z 567.3 (M+H)+.
실시예 397
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-페녹시-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
톨루엔 (7 mL) 중의 3-[4-{2-[2-(4-브로모-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.44 mmol, 0.24 g), 페놀 (0.53 mmol, 0.050 g), K3PO4(0.88mmol, 0.19g), 2-(디-t-부틸포스피노) 비페닐 (0.066 mmol, 0.020g), 및 Pd(OAc)2(0.044mmol, 0. 010g)의 혼합물로부터 진공하에 가스를 제거하고, 다시 질소(3x)를 충진시키고, 110 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 추가의 Pd(OAc)2(10 mg) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (20 mg)을 가하여 반응을 확실하게 완료시키고, 혼합물을 5 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 위치시키고, 30%~50% EtOAc/헥산으로 용출시켜 3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-(4-페녹시-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.11 g)를 수득하였다.
tert-부틸 에스테르 (0.18 mmol, 0.11g)를 CH2Cl2(3 mL)에 용해시키고, 90% TFA/물 (5 mL)을 가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 오일을 얻었다. Et2O로 연마시켜 백색 고체인 표제 화합물(90 mg, 90%)을 얻었다:1H NMR (250 MHz,CDCl3) δ 8.11 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.56 (t, 2H, J=7.9Hz), 7.37-7.20 (m, 6H), 7.0-6.93 (m,2H), 5.11 (7중선, 1H, J=6.3 Hz), 4.53 (d, 2H,J=5. 1Hz), 4.38 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.12 (q, 4H, J=7.3Hz), 2.80 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.54 (s,3H), 1.41 (d, 6H, J=6.3 Hz).
하기 실시예 398 내지 4O5는 실시예 396 및 397에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 398
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(3-페녹시-페닐)-옥사졸 4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 399
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(2-페녹시-페닐)옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
MS (ESI) 559 (M+H)+. C32H34N2O7에 대한 분석 계산치: C, 68.8; H, 6.1; N, 5.0. 실측치: C, 67.9; H, 6.2; N, 5.3.
실시예 400
3-[4-(2-{2-[4-(4-시아노-페녹시)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 401
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐]-옥사졸-4-일}-에톡시)-페닐]-프로피온산
실시예 402
3-[4-(2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 403
3-[4-(2-{2-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 404
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-m-톨릴옥시-페닐)옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 405
3-[4-(2-{2-[4-(4-아세틸-페녹시)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 406
3-[4-{2-[2-(4-히드록시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
문헌 [Organic Synthesis, vol. V, p. 918]에 따라, THF (8mL) 중의 3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-옥사졸-4-일}-에톡시)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (1.4g, 2.16mmol, 실시예 368, 단계 A)의 용액을 빙초산(194mg, 3.24mmol)으로 0 ℃에서 처리하였다. 30% H202수용액 (4.75mL)을 H2O (1mL)으로 희석시켜 반응 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 M 수성 Na2S203용액 (50mL)으로 처리하였다. 진공하에 THF를 제거하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1M Na2S2O3(2 x 50mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 오일 함유물(1.21 g)로 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 (1.10 g, 95%)을 수득하였다.
실시예 407
3-[4-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르:
상기 화합물은 실시예 406에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다. MS [El+] m/z 539 (M+H).
하기 실시예 408 내지 409는 실시예 406에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었고, 표준 가수분해 절차 C로부터 상응하는 카르복실산을 수득하였다:
실시예 408
3-[4-{2-[2-(4-히드록시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐] 프로피온산
실시예 409
3-[4-{2-[2-(3-히드록시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐] 프로피온산:
실시예 410
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
에탄올 (20mL) 중의 3-[4-{2-[2-(4-히드록시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]- 에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (300mg, 0.557mmol, 실시예 406)의 용액을 2-요오도프로판 (473mg, 2.78mmol) 및 K2CO3(231 mg, 1.67mmol)으로 처리하고, 환류하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축하였다. 잔사를 H20 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x). 유기상을 합하여 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (3:1 헥산:에틸 아세테이트)를 사용하여 3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다(210mg).
상기 에스테르를 표준 절차 C에 따라서 백색 고체인 표제 화합물로 전환시켰다 (134mg).
하기 실시예 411 내지 422는 실시예 410에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 411
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-프로폭시페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 412
3-[4-{2-[2-(4-에톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐] 프로피온산
실시예 413
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
MS (ES)m/z 497 (M+1).
실시예 414
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
MS (ES)m/z 497 (M+1)
실시예 415
3-[4-{2-[2-(3-에톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐] 프로피온산
실시예 416
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[2-(3-이소프로폭시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 417
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(3-프로폭시페닐) 옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 418
3-[4-{2-[2-(3-부톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐] 프로피온산
실시예 419
3-[4-{2-[2-(3-시클로펜틸옥시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐] 프로피온산
실시예 420
3-[4-{2-[2-(3-시클로헥실옥시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-페닐] 프로피온산
실시예 421
3-[4-{2-[2-(4-시클로펜틸옥시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐] 프로피온산
실시예 422
3-[4-{2-[2-(4-시클로헥실옥시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐]프로피온산
실시예 423
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-옥사졸-4-일}-에톡시)-페닐]-프로피온산
3-[4-{2-[2-(4-히드록시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (120 mg, 0.223 mmol, 실시예 406), 테트라히드로-피란-4-올(22.7 mg, 0.223mmol), 트리페닐포스핀 (58.4 mg, 0.223 mmol) 및 톨루엔 (10 mL)의 혼합물에 DIAD (45 mg, 0.223 mmol)을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 N2하에서 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 조 생성물을 래디얼 크로마토그래피 (10-70% EtOAc/헥산)로 정제하여 3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-옥사졸-4-일}-에톡시)페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. 에스테르 생성물을 4M HCl/디옥산 (5 mL)에 용해시키고, 16 시간 동안 교반하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS [ES] m/z 525(M+H).
하기 실시예 424 내지 431은 실시예 423에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 424
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(l-메틸피페리딘-4-일옥시)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐]프로피온산
실시예 425
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[3-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐] 프로피온산
실시예 426
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[3-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐] 프로피온산
실시예 427
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[3-(피페리딘-4-일옥시)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐] 프로피온산
실시예 428
3-[4-(2-{2-[3-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐]-5-메틸옥사졸-4-일}에톡시)-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐] 프로피온산
실시예 429
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐] 프로피온산
실시예 430
3-[4-(2-{2-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-5-메틸옥사졸-4-일}에톡시)-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐]프로피온산
실시예 431
3-[4-(2-{2-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐]-5-메틸옥사졸-4-일}에톡시)-2 (이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐] 프로피온산
실시예 432
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(피리딘-2- 일옥시)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐] 프로피온산
3-{2-[2-(4-히드록시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시-카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (실시예 406)를 실시예 397의 절차에 의해 2-브로모피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES) m/z 560(M+1).
하기 실시예 433 내지 435는 실시예 432에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 433
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(피리딘-4-일옥시)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐] 프로피온산
실시예 434
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(피리딘-3-일옥시)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐] 프로피온산
실시예 435
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(피리미딘-2-일옥시)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐] 프로피온산
실시예 436
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-카르바모일-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
단계 A: 4-(4-{2-[4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-3-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)페녹시]-에틸}-5-메틸-옥사졸-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
아세토니트릴 (2 mL) 중의 3-[4-{2-[2-(4-브로모-페닐)-5-메톡시-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시-카르보닐아미노-메틸-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.25 g, 0.42 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 (50 mg), MeOH (0.1 mL) 및 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.66 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 CO 기체 (풍선)하에서 16 시간 동안 교반하고, 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 5/1 내지 1/1)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.12 g, 50%)을 얻었다:
메탄올 (2 mL) 중의 4-(4-{2-[4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-3-(이소프로폭시카르보닐-아미노-메틸)-페녹시]-에틸}-5-메틸-옥사졸-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.17 mmol) 용액을 1.5 N 수성 LiOH (1.0 mL)로 처리하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, CH2Cl2로추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 1/1 내지 0/1)으로 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 57%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 567(M+H)+.
단계 C: 3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-카르바모일페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
CH2Cl2(2 mL) 중의 4-(4-{2-[4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-(이소프로폭시카르보닐-아미노-메틸)-페녹시]-에틸}-5-메틸-옥사졸-2-일)-벤조산 (40 mg, 0.07 mmol)을 옥살릴 클로라이드 (1.0 ㎕, 0.12 mmol) 및 1 방울의 DMF로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반시키고, 농축시키고, 톨루엔으로 공증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2(2 mL) 중에 용해시키고, THF 중의 2.0 M 메틸아민(2M, 0.04 mL) 및 트리에틸아민(20 ㎕, 0.12 mmol)이 함유된 플라스크에 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, H20로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 3:1 내지 0:1)로 정제하여 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 에스테르를 표준 절차 C에 의해 산으로 전환시키고, 질량분석기로 연결된 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 524(M+H)+.
하기 실시예 437 내지 448은 실시예 436에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 437
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(3-메틸카르바모일-페닐)옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 438
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(3-프로필카르바모일-페닐)옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 439
3-[4-{2-[2-(3-시클로부틸카르바모일-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 440
3-[4-{2-[2-(3-이소부틸카르바모일-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 441
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(3-페닐카르바모일-페닐)옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 442
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]-옥사졸-4-일}-에톡시)-페닐]-프로피온산
실시예 443
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-프로필카르바모일-페닐)옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 444
3-[4-{2-[2-(4-시클로부틸카르바모일-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 445
3-[4-{2-[2-(4-시클로헥실카르바모일-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2 (이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 446
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-페닐카르바모일-페닐)옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 447
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(피리딘-3-일카르바모일)-페닐]-옥사졸-4-일}-에톡시)-페닐]-프로피온산
실시예 448
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-옥사졸-4-일}-에톡시)-페닐]-프로피온산
실시예 449
4-(4-{2-[4-(2-카르복시-에틸)-3-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페녹시]-에틸}-5-메틸-옥사졸-2-일)-벤조산
4-(4-{2-[4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-3-(이소프로폭시카르보닐아미노- 메틸)-페녹시]-에틸}-5-메틸-옥사졸-2-일)-벤조산 (50 mg, 0.09 mmol, 실시예 436, 단계 B)을 표준 절차 C에 따라서 표제 화합물로 전환시켰다(40 mg, 95%): MS (ESI) m/z 525(M+H)+.
실시예 450
3-(4-{2-[4-(2-카르복시-에틸)-3-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페녹시]-에틸}-5-메틸-옥사졸-2-일)-벤조산:
상기 화합물은 실시예 449에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다. MS (ESI) m/z 525 (M+H)+.
실시예 451
3-[4-{2-[2-(3-시클로헥실카르바모일-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
건조된 3-목 플라스크 내에서 아세토니트릴 (20ml)중의 3-[4-{2-[2-(4-브로모-페닐)-5-메톡시-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시-카르보닐아미노-메틸)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (230 mg, 0.38 mmol) 용액을 2-히드록시피리딘 (44 mg, 0.46 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센 팔라듐 (Ⅱ) 클로라이드 (47 mg, 0.057 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 N2하에서 약 5 분 동안 교반하고, 트리에틸아민 (58 mg, 0.57 mmol)을 적가하였다. 혼합물에 CO 기체를 기포로 통과시키고, 반응물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. CO 버블링을 CO로 채워진 풍선으로 대체하고, 반응물을 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 2 플라스크에 동일하게 분배시켰다. 한 분량은 시클로헥실아민 (46 mg, 0.46 mmol) 및 트리에틸아민 (58 mg, 0.57 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 갈색 고체로 농축하였다(196 mg). 상기 고체를 래디얼 크로마토그래피 (10-70% EtOAc/헥산)로 정제하여 페뉼티메이트 tert-부틸 에스테르 (78 mg ; MS (ESI) m/z 648.6 (M+H)+)를 얻었다. 상기 에스테르를 표준 절차 D에 의해 표제 화합물로 전환시켰다(72 mg, 64%).MS (ESI) m/z 592.0 (M+H)+.
실시예 452
3-[4-(2-{2-[4-(3-플루오로-벤조일아미노)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
단계 A:
3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-니트로-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르
4-메틸-3-니트로-벤젠술폰산 2-[5-메틸-2-(4-니트로-페닐)옥사졸-4-일]-에틸 에스테르 (제조예 7) 및 3-[4-히드록시-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 표준 절차 A에 따라 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 3-[4-{2-[2-(4-아미노-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
EtOAc (20 mL) 중의 3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-니트로-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (207 mg, 0.365 mmol) 및 10% Pd-C (27 mg)를 H2(1 atm)하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축시켜(75 ℃) 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다(196 mg, 100%): MS (ESI) m/z 538 (M+H)+.
단계 C: 3-[4-(2-{2-[4-(3-플루오로-벤조일아미노)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
CH2Cl2(5 mL) 중의 3-[4-{2-[2-(4-아미노-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐-아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르. (58 mg, 0.11mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민 (30㎕, 22 mg, 0.22 mmol, 2.0 당량)의 용액에 3-플루오로벤조일 클로라이드 (31 mg, 0.20 mmol, 1.8 당량)을 가하였다. 16 시간 후, 반응 용액을 1 M 수성 HCl (5mL) 및 포화 aq. NaHC03(5 mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜(75 ℃) 담황색 오일로서 중간체 에스테르를 얻었다. 오일을 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 4 M HCl로 희석하고, 64시간 동안 교반하고, 농축시켜 표제 화합물 (73 mg, 110%)을 얻었다. C33H35FN3O7에 대한 HRMS 계산치: m/z 604.2459. 실측치: 604.2453.
하기 실시예 453 내지 475은 실시예 451 및 452에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 453
3-[4-(2-{2-[4-(4-플루오로-벤조일아미노)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
C33H35FN3O7에 대한 HRMS 계산치: m/z 604.2459. 실측치: 604.2454.
실시예 454
3-[4-(2-{2-[4-(3,5-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
C33H34F2N3O7에 대한 HRMS 계산치: m/z 622.2365. 실측치: 622.2352.
실시예 455
3-[4-(2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
C33H34F2N307에 대한 HRMS 계산치: m/z 622.2365. 실측치: 622.2382.
실시예 456
3-(4-{2-[2-(4-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-{[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산
실시예 457
3-(4-{2-[2-(4-아미노-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-{[(피리딘-2-카르보닐)아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산
실시예 458
3-(4-{2-[2-(4-이소부톡시카르보닐아미노-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-{[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산
실시예 459
3-[4-{2-[2-(4-아미노-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 460
3-[4-{2-[2-(4-벤조일아미노-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 461
3-(4-{2-[2-(4-벤조일아미노-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-{[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산
실시예 462
3-(4-(2-{2-[4-(4-메톡시-벤조일아미노)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-2-{[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산
실시예 463
3-(4-[2-(5-메틸-2-{4-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-{[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산
실시예 464
3-(4-[2-(2-{4-[(2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-{[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산
실시예 465
3-(4-(2-{2-[4-(N,N-디-(부탄-1-술포닐)아미노)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일} 에톡시)-2-{[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산
실시예 466
3-(4-(2-{2-[4-(부탄-1-술포닐아미노)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-2-{[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산
실시예 467
3-[4-{2-[2-(4-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 468
3-[4-{2-[2-(4-부티릴아미노-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 469
3-[4-(2-{2-[4-(시클로부탄카르보닐-아미노)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 470
3-[2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-(2-{2-[4-(4-메톡시-벤조일아미노)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-페닐]-프로피온산
실시예 471
3-[4-(2-{2-[4-(3,5-디메톡시-벤조일아미노)-페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일}-에톡시)-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 472
3-{2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-{4-[(피리딘-3-카르보닐)아미노]-페닐}-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 473
3-[4-[2-(2-{4-[(2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐)-아미노]-페닐}-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 474
3-{2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-{4-[(피리딘-2-카르보닐)아미노]-페닐}-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
MS (ES)m/z 587 (M+1).
실시예 475
3-[4-[2-(2-{4-[(푸란-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산
실시예 476
3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(피리미딘-2-일아미노메틸)-페닐]-프로피온산
DMF (2 mL) 중의 3-{2-아미노메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르: 아세트산 염 (0.40 mmol, 0.20 g, 실시예 1 단계 B)을 K2CO3(1.0 mmol, 0.14 g) 및 2-클로로피리미딘 (1.2 mmol, 0.14 g)으로 처리하였다. 혼합물을 60 ℃에서 18 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 에스테르 중간체를 얻었다. 상기 물질을 표준절차 C를 사용하여 표제 화합물 (80 mg)로 전환시켰다. MS (ESI) m/z 459.2(M+H)+.
실시예 477
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-[(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-페닐}-프로피온산
상기 화합물은 실시예 476에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다. MS (ESI) m/z 505.1 (M+H)+.
실시예 478
3-{2-(벤조티아졸-2-일아미노메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]- 페닐}-프로피온산
톨루엔 (5 mL) 중의 3-{2-아미노메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 아세트산 염 (150 mg, 0.302 mmol; 실시예 1 단계 B) 및 2-클로로-벤조티아졸 (154 mg, 0.907 mmol)의 용액을 K2CO3(42mg)으로 처리하였다. 현탁액을 110 ℃에서 48 시간 동안 가열하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (25-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 tert-부틸 에스테르 중간체 (15 mg)를 얻었다. 상기 물질을 표준 절차 C를 사용하여 표제 화합물 (80 mg)로 전환시켰다. 중간체를 TFA (0.25ml)/CH2Cl2(1.0 ml)/H20 (0.1 mL)로 처리하여 3 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(10 ml)에 용해시키고, 수성 완충액 (pH=7)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물 (12 mg, 8%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 514.3 (M+H)+.
실시예 479
3-{2-[(2-벤조일-페닐아미노)-메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
아니솔 (20 mL) 중의 3-{2-아미노메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 아세트산 염 (290 mg, 0.665 mmol, 실시예 1, 단계 B) 및 2-벤조일-시클로헥사논 (161 mg, 0.797 mmol)을 아니솔 (2 mL) 중의 Pd/C (60 mg)의 슬러리로 처리하였다. 혼합물을 200 ℃에서 2 시간 동안 물을 공비 제거하면서 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 촉매를 여과하고 아니솔 중에서 Pd/C (60 mg)의 신선한 슬러리를 가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 72 시간 동안 가열하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산)로 정제하여 출발물질 및 목적하는 tert 부틸 에스테르 중간체의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 TFA (1.0ml)/CH2Cl2(1.0 ml)/H2O (0.1 mL)로 처리하고, 3 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/EtOAc 1/9)를 사용하여 표제 화합물 (38 mg, 10%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 561.3 (M+H)+.
실시예 480
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-[(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-프로피온산
밀봉된 튜브 장치 내에서 질소하에 톨루엔 (5.0 mL) 중의 3-{2-아미노메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (174 mg, 0.40 mmol, 실시예 1 및 절차 Ⅰ) 용액에 Pd(OAc)2(15 mg), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (10 mg), 나트륨 t-부톡시드 (54 mg, 0.56 mmol) 및 4-트리플루오로메틸클로로벤젠 (29 mg, 0.16 mmol)을 가하였다. 튜브를 밀봉하고 110 ℃에서14 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (1.0 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (10-50% EtOAc/헥산)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 에스테르 중간체 (80 mg)을 얻었다. 상기 물질을 표준 절차 C를 사용하여 표제 화합물 (40 mg, 48%)로 전환시켰다. MS (ESI) m/z 525.4 (M+H)+.
하기 실시예 481 내지 484은 실시예 478 내지 480에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 481
3-{2-[(4-메탄술포닐-페닐아미노)-메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)- 에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 482
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-[(4-프로피오닐-페닐아미노)-메틸]-페닐}-프로피온산
실시예 483
3-{2-{[비스-(4-메톡시-페닐)-아미노]-메틸}-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일) 에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 484
3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(피리딘-2-일아미노메틸)-페닐] 프로피온산
실시예 485
3-{2-{[(2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐)-메틸-아미노]-메틸}-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
단계 A: 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-[(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-메틸]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
3-{2-아미노메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르: 아세트산 염 (894 mg, 1.80 mmol)을 CH2Cl2(25 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3용액 (15 mL)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (NaSO4), 여과하고, 황색 오일 (681 mg)로 농축하였다. 조 아민을 CH2Cl2(25 mL)에 용해시키고, 무수 트리플루오로아세트산(0.66 mL, 4.7 mmol), 이어서, 피리딘 (0.37 mL, 4.6 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔사를 EtOAc 및 1N HCl 사이에 분배시키고, 유기층을 포화 NaHCO3용액, 이어서, 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 연한 황색 고체(839 mg, 88%)를 얻었다.
단계 B: 3-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-{[메틸-(2,2,2 -트리플루오로아세틸)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르
무수 DMF (10 mL) 중의 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-[(2,2,2+트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (151 mg, 0.28 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고 NaH (22 mg, 0.55 mmol, 60% 오일 분산액)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (0.15 mL, 3.0 mmol)을 가하고, 반응물을 주위 온도로 서서히 가온하였다. 4 시간 후, 추가의 요오도메탄 (0.10 mL, 2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, EtOAc 및 수성 LiCl 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 래디얼 크로마토그래피(CH2Cl2/EtOAc 100/0 내지 95/5)로 정제하여 표제 화합물(111 mg, 73%)을 얻었다.
단계 C: 3-{2-메틸아미노메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
메탄올 (5 mL) 및 THF (5 mL) 중의 3-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-{[메틸-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (111 mg, 0.20 mmol) 용액을 2N NaOH(1.0 mL, 2.0 mmol)으로 처리하고 55 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 1N HCl 로 중화시키고 EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 래디얼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올 95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 화합물 (37 mg, 42%)을 얻었다. MS (ES) m/z 451.3[M+1].
단계 D: 3-{2-{[(2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐)-메틸-아미노]-메틸}-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 tert 부틸 에스테르
CH2Cl2(5 mL) 중의 3-{2-메틸아미노메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산tert-부틸 에스테르 (37 mg, 0.083 mmol)를 트리에틸아민 (0.035 mL, 0.25 mmol), 이어서, 2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐 클로라이드 (0.054 mL, 0.25 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 (25 mL), 염수(3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물 (50 mg, 96%)을 얻었다. MS (ES)m/z 629, 631[M+1].
단계 E: 3-{2-{[(2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐)-메틸-아미노]-메틸}-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
CH2Cl2(2 mL) 중의 3-{2-{[(2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐)-메틸-아미노]메틸}-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 tert 부틸 에스테르 (50 mg, 0.079 mmol)의 용액을 아니솔 (1.0 mL), 이어서, TFA (0.6 mL)로 처리하고. 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 추가의 TFA (1.0 mL)를 가하였다. 15분 후에, 반응물을 농축시키고 CCl4(3 x)로 공증발시켰다. 잔사를 헥산으로 연마하고, 포말체를 수득하였다(43 mg,95%).
하기 실시예 486 내지 488은 실시예 485에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 486
3-{2-[(부티릴-메틸-아미노)-메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]페닐}-프로피온산
실시예 487
3-{2-[(시클로부탄카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 488
3-{2-[(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4 일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 489
3-{4-[2-(2-비페닐-3-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-[(이소프로폭시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-프로피온산
표준 절차 A를 사용하여 3-{4-히드록시-2-[(이소프로폭시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.4 mmol; 제조예 22) 및 톨루엔-4-술폰산-2-(2-비페닐-3-일-5-메틸-옥사졸-4-일) 에틸 에스테르 (617 mg, 1.4 mmol; 제조예 1/2)을 커플링시켜 페뉼티메이트 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 상기 에스테르를 표준 절차 D를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다(326 mg): MS (ESI) m/z 557 (M+H)+.
하기 실시예 490 내지 501은 실시예 489에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 490
3-{4-{2-[2-(3-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-[(이소프로폭시-카르보닐메틸아미노)메틸]페닐}프로피온산
실시예 491
3-{4-[2-(2-비페닐-3-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-[(이소프로폭시-카르보닐메틸아미노)메틸]페닐}프로피온산
실시예 492
3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-[(이소프로폭시카르보닐메틸아미노)메틸]페닐}프로피온산
실시예 493
3-{2-[(이소프로폭시카르보닐메틸아미노)메틸]-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4- 일티아졸-4-일)에톡시] 페닐} 프로피온산
실시예 494
3-{4-{2-[2-(4-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-[(이소프로폭시- 카르보닐메틸아미노)메틸]페닐}프로피온산
실시예 495
3-{2-[(이소프로폭시카르보닐메틸아미노)메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
실시예 496
3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸티아졸-4-일)에톡시]-2-[(이소프로폭시카르보닐메틸아미노)메틸]페닐} 프로피온산
실시예 497
3-(2-[(이소프로폭시카르보닐메틸아미노)메틸]-4-{2-[5-메틸-2-(1-메틸-시클로헥실)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 498
3-{2-[(이소프로폭시카르보닐메틸아미노)메틸]-4-[2-(5-메틸-2-펜에틸-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
실시예 499
3-{2-[(이소프로폭시카르보닐메틸아미노)메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4 일)에톡시)페닐} 프로피온산
실시예 500
3-(4-[2-(2-비페닐-3-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-{[메틸(피리딘-2-카르보닐)아미노]메틸}페닐)프로피온산
실시예 501
3-[4-{2-[2-(2-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일] 에톡시}-2-(이소프로폭시- 카르보닐아미노메틸)페닐] 프로피온산
실시예 502
3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-[(에틸-이소프로폭시카르보닐아미노)-메틸]-페닐}-프로피온산
단계 A: 3-[4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르
3-[4-히드록시-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (제조예 17) 및 톨루엔-4-술폰산 2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일) 에틸 에스테르 (제조예 1)을 표준 절차 A에 따라 혼합하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-[(에틸-이소프로폭시카르보닐-아미노)-메틸]-페닐}-프로피온산
DMF (15 mL) 중의 3-[4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.36 mmol)를 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (132 mg, 0.719 mmol)로 처리하였다. 에틸 요오다이드 (112 mg, 0.719 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 N2하에 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 (100 mL), 염수 (100mL), 이어서, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 페뉼티메이트 에스테르를 백색고체로서 수득하였다(179 mg). 상기 물질을 EtOH (20 mL)에 용해시키고, 5N NaOH (20 mL)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (1OmL)로 산성화시키고, EtOAc (50mL)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 백색 고체를 얻었다(201mg). MS [EI+] m/z 571 (M+H)+. C34H38N206에 대한 분석 계산치: C, 71.6; H, 6.7; N, 4.9. 실측치: C, 70.8; H, 6.8; N, 5.0.
하기 실시예 503 내지 504는 실시예 502에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 503
3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-[(이소프로폭시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-프로피온산
MS[EI+] m/z 557 (M+H)+. C33H36N206에 대한 분석 계산치: C, 71.2; H, 6.5; N, 5.0. 실측치: C, 70.6; H, 6.6; N, 5.1.
실시예 504
3-{2-[(이소프로폭시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-4-[2-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 505
3-(2-[(이소프로폭시카르보닐-메틸-아미노)-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(3-피리딘-3-일-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
카르바메이트의 N-메틸화: 작은 스크류 캡 바이알에 3-(2-(이소프로폭시카르보닐아미노-메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(3-피리딘-3-일-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.5 mmol)을 도입시켰다. CHCl3/TFA (1.6 mL)의 1:1 혼합물, 이어서, 37% HCHO (50㎕)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 0.5 시간 동안 진탕하고, 트리에틸실란(110 ㎕, 0.7 mmol)을 가하였다. 혼합물을 추가로 0.5 시간 진탕하고 농축하였다. 생성 혼합물을 질량 가이드(massguided) 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (85%)을 얻었다. MS[EI+] m/z 571 (M+H)+.
하기 실시예 506 내지 509은 실시예 505에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 506
3-(2-[(이소프로폭시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 507
3-{4-{2-[2-(4-부톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-2-[(이소프로폭시카르보닐 메틸-아미노)-메틸]-페닐}-프로피온산
실시예 508
3-(2-[(이소프로폭시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-4-{2-[5-메틸-2-(3-피리딘-3-일-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 509
3-{2-[(이소프로폭시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-4-[2-(5-메틸-2-피리딘-4-일-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 510
3-{3-{[(2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-4-[2-(5-메틸-2-페닐- 옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
단계 A: 3-(3-알릴-4-벤질옥시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
DMF (50 mL) 중의 3-(3-알릴-4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (20.5 g, 93.0 mmol; 갈색 GR, et al. Bioorg. and Med. Chem. Lett. 1997, 7, 597)의 용액을 Cs2CO3(32.6 g, 100 mmol), 이어서, 벤질 브로마이드 (12.8 mL, 108 mmol)로 처리하고, 55 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. Cs2CO3(16.3 g, 50 mmol) 및 벤질 브로마이드 (6.4 mL, 54 mmol)를 가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 23 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc (250 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (75 mL)로 세척하였다. 수성층을 합하여 EtOAc(100 mL)으로 역추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/헥산 1/1 내지 100/0)로 정제하여 표제 화합물 (27.0 g, 93%)을 얻었다.
단계 B: 3-(4-벤질옥시-3-카르복시메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
아세톤 (300 mL) 및 물 (30 mL) 중의 3-(3-알릴-4-벤질옥시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (25.0 g, 80.5 mmol)의 용액을 4-메틸모르폴린 4-옥사이드(12.96 g, 95.8 mmol), 이어서, 오스뮴 (IV) 옥사이드 (5 칩)으로 처리하였다. 플라스크를 포일로 덮고, 20 시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc(1 L)로 희석하고, 1N Na2S2O3(2 x 150 mL) 및 염수 (125 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 황색 오일 (28.9 g)을 얻었다. 오일을 THF(190 mL) 및 물 (125 mL)에 용해시키고, 나트륨 퍼요오데이트 (49.0 g, 229 mmol)를 가하였다. THF (190 mL) 및 물 (125 mL)을 가하였다. 걸죽한 백색의 슬러리를 2 시간 동안 교반시키고, 여과시켰다. 여액을 EtOAc(1 L)로 추출하였다. 유기층을 염수, 1N Na2S203, 및 염수 (각 150 mL)로 차례로 세척하고 농축시켜 주황색 오일 (25.3 g)을 얻었다. 오일을 tert-부탄올 (400 mL) 및 2-메틸-2-부텐 (100 mL)으로 희석하고, 빙조에서 냉각시켰다. 혼합물을 나트륨 클로라이트(68 g, 0.76 mol)로 처리하고, 물 (250 mL) 중의 NaH2PO4(68 g, 0.49 mol)로 5분 동안 가하였다. 15 분 후에, 빙조를 제거하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 EtOAc (1 L) 및 물 (125 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 1N Na2S203(125 mL) 및 염수 (125 mL)로 세척하고, 건조시키고(NaSO4), 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로 농축하였다(31.4 g, 119%). 상기 물질을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
3-(4-벤질옥시-3-카르복시메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (80.5mmol), 암모늄 클로라이드 (7.75 g, 145mmol), EDC (27.7 g, 144mmol), 및 N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (19.6 g, 145 mmol)를 플라스크내에서 혼합하고, DMF (320 mL)로 희석시켰다. 에틸-디이소프로필-아민 (51 mL, 293 mmol)을 가하였다. 용액을 20 시간 동안 교반하고, EtOAc (1.2 L) 및 1N HCl (250 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3(200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고(NaSO4), 농축하였다. 조 생성물을 에틸 에테르로 슬러리화시키고, 여과시켜 표제 화합물 (15.9 g, 60%)을 얻었다.
단계 C: 3-[4-벤질옥시-3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르
3-(4-벤질옥시-3-카르바모일메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (15.9 g, 48.6 mmol)을 CH3CN (850 mL) 및 DMF (8mL)에 가온하면서 용해시켰다. 물을 가하고, 용액을 주위 온도로 냉각시키고, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도] 벤젠 (31.32 g, 72.8 mmol)을 가하였다. 30 분 후, 피리딘 (8.2 mL)을 가하고, 용액을 17 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (28 mL, 200 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (16.0 g, 73.3 mmol)를 가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반시키고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc (1 L) 및 염수 (150 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 빙냉 1N HC1 (150 mL), 포화 NaHCO3용액 (150 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고; 건조시키고(NaSO4); 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc 100/0 내지 95/5)으로 정제하여 황색 오일 (11.0 g, 57%)을 얻었다.
단계 D: 3-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-4-히드록시-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르
THF (100 mL) 중의 3-[4-벤질옥시-3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (8.50 g, 21.3 mmol)의 용액을 5% 탄소상 Pd(1.1 g)로 처리하고, 수소 대기 (60 psi)하에 주위 온도에서 6 시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축시켜 담황색 고체 (5.63 g, 85%)를 얻었다.
단계 E: 3-{3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
3-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-4-히드록시-페닐]-프로피온산 메틸에스테르 (5.50 g, 17.8mmol), 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 (7.93 g, 22.2 mmol) 및 Cs2CO3(7.23 g, 22.2 mmol)을 DMF (40 mL) 중에 현탁시키고, 55 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가의 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 (3.00 g, 8.39 mmol) 및 Cs2CO3(2.73 g, 8.39 mmol)을 가하고, 교반을 22 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (125 mL) 및 물(50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (NaSO4), 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/EtOAc 97/3 내지 80/20)에 의해 정제하여 순수한 생성물(3.33 g, 38%) 및 약간 불순한 생성물 (7.08g)을 얻었다.
단계 F: 3-{3-아미노메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}프로피온산 메틸 에스테르: 트리플루오로아세트산 염
CH2Cl2(24 mL) 중의 3-{3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르 (3.33 g, 6.73 mmol) 용액을 주위 온도에서 TFA (10 mL)로 처리하고, 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, CCl4(3x)로 공증발시켜 표제 화합물을 포말형으로 수득하였다(4.13 g,정량적)
단계 G: 3-{3-{[(2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-4-[2-(5-메틸-2- 페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
일반적인 병행 합성 절차: 3-{3-아미노메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르:
트리플루오로아세트산 염 (565 mg, 1.1 mmol)을 CH2Cl2(25 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3용액 (15 mL)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (NaSO4), 여과하고, 농축시켜 3-{3-아미노메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]- 페닐}-프로피온산 메틸 에스테르 (368 mg, 0.93 mmol, 84%)를 얻었다. CH2Cl2(0.5 mL) 중의 상기 유리 염기의 일부(26 mg, 0.071 mmol)를 트리에틸아민 (0.075 mL, 0.54 mmol), 이어서, 2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐 클로라이드 (0.049 mL, 0.22 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 진탕하고, 디메틸에틸렌디아민 (0.15 mL, 1.4 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 진탕하고, SCX 컬럼(1 g, 2 mL MeOH, 이어서, 2 mL MeOH/CH2Cl21/1로 평형화시킴)으로 가하였다. 메틸 에스테르-아미드 생성물을 MeOH/CH2Cl2(1:1, 10 mL)으로 용출시키고, 농축하였다. 잔사를 THF (2 mL) 및 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 5N NaOH (1 mL)로 처리하였다. 용액을 55 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 5N HC1 (1.5 mL)로 산성화시켰다. 혼합물을 켐일류트(ChemElute) 카트리지로 옮기고 CH2Cl2로 용출시켰다. 용액을 N2스트림하에서 제거하였다. 조 생성물을 진공하에 건조시키고 질량분석기로 연결된 HPLC로 정제하여 포말로서 표제 화합물(9.9mg, 26%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 559.1 (M+H)+.
실시예 511-543
실시예 511 내지 543은 실시예 510에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 544
3-{2-(2-이소프로폭시카르보닐아미노-에틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
단계 A: 5-벤질옥시-2-브로모-(2-니트로비닐) 벤젠
DMF (50 mL) 중의 2-브로모-5-히드록시-벤즈알데히드 (5.99 g, 29.8 mmol, 제조예 13 단계 A)의 용액을 벤질 브로마이드 (7.65 g, 44.7 mmol) 및 Cs2CO3(15.1 g, 44.7 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 60 분 동안 가열하고, 물 (200 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 잔사를 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 9/1)로 정제하여 5-벤질옥시-2-브로모-벤즈알데히드를 백색 고체로서 정량적 수율로 얻었다.
에탄올 (10 mL) 중의 니트로메탄 (2.02 mL, 37.3 mmol)의 용액을 10 N NaOH (3.0 mL)로 주위 온도에서 처리하였다. 백색 고체가 즉시 침전화되었고, CH2Cl2(50 mL) 중의 5-벤질옥시-2-브로모-벤즈알데히드 (8.67 g, 29.8 mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였고, 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2(2 x 50 mL)로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 잔사를 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 8/2)로 정제하여 1-(5-벤질옥시-2-브로모-페닐)-2-니트로에탄올을 황색 오일로서 얻었다.
상기 중간체를 CH2Cl2(150 mL)에 용해시키고 , 0 ℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (2.55 mL, 60.0 mmol)을 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다.트리에틸아민 (8.41 mL)을 가하고, 혼합물을 60 분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (200 mL)로 켄칭시키고, CH2Cl2(150 mL)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 8/2)로 정제하여 표제 화합물 (8.60 g, 86%)을 얻었다.
단계 B : 2-(5-벤질옥시-2-브로모-페닐)-에틸아민
-78 ℃에서, THF (100 mL) 중의 5-벤질옥시-2-브로모-(2-니트로비닐) 벤젠 (8.60 g, 25.6 mmol)의 용액에 LAH (4.1 g, 102 mmol)을 30분 동안 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 서서히 가온하였다. 18 시간 후, 혼합물을 물 (4 mL), 2N NaOH (4 mL), 및 물 (12mL)을 차례로 사용하여 조심스럽게 켄칭시켰다. 슬러리를 여과하고, 침전을 CH2Cl2(3 x 150 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc, 이어서, CH2Cl2/MeOH/NH40H 10/1/0.01)으로 정제하여 표제 화합물을 오일(3.36g, 43%)로서 수득하였다.
단계 C: 2-(5-벤질옥시-2-브로모-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
0 ℃에서 CH2Cl2(50mL) 중의 2-(5-벤질옥시-2-브로모-페닐)-에틸아민 (3.36 g, 10.97 mmol) 용액을 Et3N (3.08 mL, 21.9 mmol) 및 디-tert부틸 디카르보네이트(2.87 g, 13.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온시키면서 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 65: 35)에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물(4.45 g, 100%)을 얻었다.
단계 D: 3-[4-벤질옥시-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르
프로피오니트릴 (100 mL) 중의 2-(5-벤질옥시-2-브로모-페닐)-에틸]-카르밤산 tert부틸 에스테르 (4.40 g, 10.8 mmol) 용액을 탈기체화시켰다(진공/Ar 퍼지, 3x). 트리-오르소-톨릴포스핀 (0.660 g, 2.17mmol), 메틸 아크릴레이트 (2.93 mL,32.5 mmol), 및 디이소프로필에틸 아민 (3.76 mL, 21.6 mmol)을 가하였다. 혼합물을 탈기체화시켰다(진공/Ar 퍼지, 3x). Pd (OAc)2(242 mg, 1.08 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 다시 탈기체화 시켰다. 혼합물을 95 ℃에서 18 시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔사를 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 7/3)으로 정제하여 표제 화합물 (4.15 g, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz,CDCl3) (주요 이성체):δ 1.43 (s, 9H), 2.94 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.33 (dt,2H, J = 6.3 Hz, 6.8 Hz), 3.79 (s, 3 H), 5.08 (s, 2H), 6.28 (d, 1 H, J= 15.6 Hz), 6.84 (br s, 1H), 6.86 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.34-7.43 (m, 5H), 7.55 (d,1H, J= 8.3 Hz), 7.91 (d, 1H, J= 15.6 Hz).
단계 E: 3-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-4-히드록시-페닐]-프로피온산메틸 에스테르
THF (100 mL) 중의 3-[4-벤질옥시-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (4.15 g, 10.1 mmol)의 용액에 THF (10 mL) 중의 5% Pd-C (200 mg)를 가하였다. 생성된 현탁액을 풍선압 하에 수소로 18 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 6/4)로 정제하여 표제 화합물 (1.20 g,34%)을얻었다.
단계 F : 3-{2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
DMF (5 mL) 중의 3-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-4-히드록시- 페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (0.807 g, 2.50 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 (1.34 g, 3.74 mmol)의 용액에 Cs2CO3(1.22 g, 3.74 mmol)를 가하였다. 현탁액을 65 ℃에서 48 시간 동안 교반시키고, H20 (200 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 잔사를 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 9/1 내지 8/2 내지 6/4)상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 (0.90 g, 71%) 수득하였다.
단계 G:3-{2-(2-아미노-에틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
0℃에서 CH2Cl2(10mL) 중의 3-{2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르 (0.90 g, 1.77 mmol)의 용액을 TFA (5.0 mL) 및 물 (0.2 mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 주위 온도까지 서서히 가온하였다. 18 시간 후에, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(30mL) 및 5N NaOH (2 mL) 사이에 분배시키고, 수성층을 CH2Cl2(3 x 30mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(K2CO3), 농축시켜 잔사를 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH40H, 8/2/0.05)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.42 g, 58%)로서 수득하였다
단계 H: 3-{2-(2-이소프로폭시카르보닐아미노-에틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일에톡시]-페닐}-프로피온산
0℃에서 CH2Cl2(2 mL) 중의 3-{2-(2-아미노-에틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르 (26 mg, 0.064 mmol) 용액을 TEA (0.2 mL) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (0.13 mL, 에테르 중 1.0 M)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도까지 서서히 가온하였다. 2 시간 후, 혼합물을 농축시켜 잔사를 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 7/3)로 정제하여 이소프로필 카르바메이트를 무색 오일로서 수득하였다.
상기 화합물을 THF (1.0 mL) 및 MeOH (0.5 mL)에 용해시켰다. 용액을 2N NaOH (0.32 mL)로 처리하고, 60 ℃에서 60 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 2N HCl (0.40 mL)로 중화시키고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 잔사를 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 9/1, 이어서, EtOAc/MeOH 95/5)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 (12 mg, 2 단계에 걸쳐서 32%) 얻었다.
하기 실시예 545 내지 552는 실시예 544에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 545
3-{2-[2-(부탄-1-술포닐아미노)-에틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]- 페닐}-프로피온산
실시예 546
3-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-{2-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-페닐)-프로피온산
실시예 547
3-{2-{2-[(2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 548
3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(2-페닐아세틸아미노-에틸)-페닐] 프로피온산
실시예 549
3-{2-[2-(시클로부탄카르보닐-아미노)-에틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 550
3-{2-(2-벤조일아미노-에틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}프로피온산
실시예 551
3-{2-(2-이소부톡시카르보닐아미노-에틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]페닐}-프로피온산
실시예 552
3-{2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-에틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]페닐}-프로피온산
실시예 553
3-(2-(2-이소프로폭시카르보닐아미노-에틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
단계 A : 3-[4-히드록시-2-(2-이소프로폭시카르보닐아미노-에틸)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르
CH2Cl2(10 mL) 중의 3-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-4-히드록시-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (282 mg, 0.876 mmol; 실시예 544, 단계 E)의 용액을 주위 온도에서 TFA (5.0 mL)로 처리하고, 60분 동안 교반시키고, 농축하였다. CH2Cl2(10 mL) 중의 잔사를 트리에틸 아민 (2.0 mL) 및 이소-프로필 클로로포르메이트 (0.97 mL, 톨루엔 중의 1.0 M)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(180 mg, 67%).
단계 B: 3-(2-(2-이소프로폭시카르보닐아미노-에틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
DMF (1.0 mL) 중의 톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(4-모르폴린-4-일페닐)-옥사졸-4-일]-에틸 에스테르 (44 mg, 0.10 mmol; 제조예 5) 및 3-[4-히드록시-2-(2-이소프로폭시카르보닐아미노-에틸)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (31 mg, 0. 10 mmol)의 용액을 K2CO3(30 mg)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 65 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)으로 정제하여 3-(2-(2-이소프로폭시카르보닐아미노-에틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다.
상기 에스테르 중간체를 THF (0.6 mL) 및 MeOH (0.4 mL)에 용해시키고, 수성 2M LiOH (1.0 mL, 2.0 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 16 시간 동안 주위 온도에서교반하고, HCl (1.0 mL, 2.0 M)로 중화시키고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 (헥산/EtOAc/HOAc, 5/5/0.02)으로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 18%)을 수득하였다. MS (ES+) m/z 566.2 (M+H)+.
하기 실시예 554 내지 560은 실시예 553에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 554
3-[4-[2-(2-비페닐-3-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(2-이소프로폭시카르보닐-아미노에틸)-페닐]-프로피온산
실시예 555
3-[4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(2-이소프로폭시카르보닐-아미노에틸)-페닐]-프로피온산
실시예 556
3-{2-(2-이소프로폭시카르보닐-아미노-에틸)-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 557
3-{2-(2-이소프로폭시카르보닐아미노-에틸)-4-[2-(5-메틸-2-피리딘-2-일-티아졸-4-일) 에톡시]-페닐}-프로피온산
실시예 558
3-{2-(2-이소프로폭시카르보닐아미노-에틸)-4-[2-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-에톡시]페닐}-프로피온산
실시예 559
3-(2-(2-이소프로폭시카르보닐아미노-에틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-페닐아미노-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
실시예 560
3-[2-(2-이소프로폭시카르보닐아미노-에틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(메틸-페닐-아미노)페닐]-옥사졸-4-일}-에톡시)-페닐]-프로피온산
실시예 561
2-{2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시] 페녹시}-2-메틸-프로피온산
단계 A: 2-(2-알릴-4-벤질옥시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
빙조 내에서 무수 DMF (75 mL) 중의 2-알릴-4-벤질옥시-페놀 (WO 9728137 Al 19970807, Adams etal.) (6.04 g, 25.1 mmol)을 냉각시키고, NaH (1.78 g, 44.5 mmol, 60% 오일 분산액)로 처리하였다. 30분 후, 적색 반응 혼합물을 5분에 걸쳐서 에틸 브로모이소부티레이트 (7.4 mL, 50 mmol)로 처리하였다. 5분 후에 냉각조를 제거하고, 반응물을 20 분 동안 교반하고, 오일 조(T=85 ℃) 중에 위치시켰다. 18 시간 후, 혼합물을 냉각시키고 염수 (75 mL) 및 에테르 (200 mL)사이에 분배시켰다. 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 갈색 오일 (12g)을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 100:0 내지 5:1)로 정제하여 원하는 생성물(8.47 g, 95%)을 얻었다.
단계 B: 2-(4-벤질옥시-2-카르복시메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
아세톤 (85 mL) 및 물 (8.5 mL) 중의 2-(2-알릴-4-벤질옥시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (8.07 g, 22.8 mmol)의 용액을 4-메틸-모르폴린 4-옥사이드 (3.68 g, 27.2 mmol), 이어서, 오스뮴 (IV) 옥사이드 (2 칩)으로 처리하였다. 플라스크를 포일로 덮고, 5 시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc (600 mL)로 희석하고, 1N Na2S203(2 x 75 mL) 및 염수 (75 mL)로 세척하였다.
유기상을 농축시켜 황갈색 오일 (8.74 g)을 얻었다. 오일을 THF (54 mL) 및 물 (36 mL)에 용해시키고, 및 나트륨 퍼요오데이트 (15.4 g, 72.0 mmol)을 가하였다. THF (54 mL) 및 물 (36 mL) 을 가하였다. 걸죽한 백색 슬러리를 3 시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여액을 EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수, 1NNa2S203, 및 염수 (각 75 mL)로 차례로 세척하고 농축시켜 주황색 오일 (7.65 g)을 얻었다. 오일을 tert-부탄올 (180 mL) 및 2-메틸-2-부텐 (60 mL)으로 희석하고, 빙조 내에서 냉각시켰다. 혼합물을 나트륨 클로라이트 (19 g, 0.21 mol)로 처리하고, 물 (120 mL) 중의 NaH2PO4(19 g, 0.14 mol)의 용액을 5분에 걸쳐서 가하였다. 15 분 후, 빙조를 제거하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반시키고, EtOAc (500 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 1N Na2S203(75 mL) 및 염수 (75 mL)로 세척하고, 건조시키고(NaSO4), 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (6.52 g, 77%)로서 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
단계 C: 2-(4-벤질옥시-2-카르바모일메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
2-(4-벤질옥시-2-카르복시메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (500 mg, 1.34 mmol), 암모늄 클로라이드 (108 mg, 2.02mmol), EDC (3.86 mg, 2.01 mmol), 및 N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (272 mg, 2.01 mmol)를 플라스크 내에서 혼합하고, DMF (5 mL)로 희석시켰다. 에틸 디이소프로필 아민 (0.70 mL, 4.0 mmol)을 가하였다. 용액을 18 시간 동안 교반하고, EtOAc (25 mL) 및 1N HCl (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3용액 (10 mL) 이어서, 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 생성물을 래디얼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 1/2 내지 1/4)로 정제하여 표제 화합물 (430 mg, 86%)을 얻었다.
단계 D: 2-[4-벤질옥시-2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-페녹시]- 2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
2-(4-벤질옥시-2-카르바모일메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸-에스테르 (430 mg, 1.16 mmol)을 CH3CN (4.5 mL) 및 물 (4.5 mL)에 용해시키고, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도] 벤젠 (745 mg, 1.73 mmol)을 가하였다. 10분 후에, 피리딘 (0.19 mL, 2.3 mmol)을 가하고, 용액을 17 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.60 mL, 4.3 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(506 mg, 2.32 mmol) 을 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 에테르 (50 mL) 및 염수 (15 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 빙냉된 1N HCl, 포화 NaHCO3용액, 및 염수 (각 15 mL)로 세척하고; 건조시키고 (NaSO4); 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 4/1 내지 3/2)로 정제하여 황색 오일 (345 g, 67%)을 얻었다.
단계 E :2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-4-히드록시-페녹시]-2-메틸-프로피온산에틸 에스테르
THF(15 mL) 중의 2-[4-벤질옥시-2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)- 페녹시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (0.38 g, 0.86 mmol)의 용액을 5% 탄소상 Pd(47mg)로 처리하고, 수소 대기 (60 psi) 하에서 주위 온도에서 18 시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 래디얼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 2.5/1)로 정제하여 표제 화합물 (208 mg g, 69%)을 얻었다.
단계 F: 2-{2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-4-히드록시-페녹시]-2-메틸- 프로피온산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.566mmol), 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2- 페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 (245 mg, 686 mmol) 및 Cs2CO3(185 mg, 0.567 mmol)를 DMF (5 mL)에 현탁화시키고, 55 ℃에서 39 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 Et2O (50 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (NaSO4), 농축하였다. 잔사를 래디얼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 4/1)로 정제하여 오일 (280 mg)을 얻었다. MeOH (6 mL) 및 THF (3mL) 중의 생성물의 용액을 2.5N 수성 NaOH 용액 (2 mL)으로 처리하고, 55 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 농축하였다. 얼음 조각(~5)을 가하고, 혼합물을 5N 수성 HCL 용액 (2 mL)을 사용하여 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 염수 (15 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (NaSO4), 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc/HOAc 3/2/0 내지 3/2/0.05)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말체로 수득하였다(156 mg, 54%). MS (ES-) m/z 509.1 [M-H]-. C28H34N207에 대한 분석 계산치: C: 65.88; H: 6.71; N: 5.49. 실측치: C: 65.67; H: 6.79; N: 5.52.
실시예 562
{2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]- 페녹시}-아세트산
상기 화합물은 실시예 322에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다. MS [ES] m/z 483.2(M+1).
실시예 563
2-{2-(에톡시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]- 페녹시}-2-메틸-프로피온산
단계 A: 2-{2-아미노메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르: 트리플루오로아세트산 염
CH2Cl2(10 mL) 중의 2-{2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (350 mg, 0.650 mmol)의 용액을 주위 온도에서 TFA (4 mL)로 처리하고, 2.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 CCl4(3x)로 공증발시켜 표제 화합물을 포말 형태로 수득하였다(381 mg, 정량적).
단계 B: 2-{2-(에톡시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
일반적 병행 합성 절차: 2-{2-아미노메틸-4-[2-(5-메틸-페닐-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르: 트리플루오로아세트산 염 (381 mg, 0.650 mmol max.)을 CH2Cl2에 용해시키고 (25 mL), 포화 NaHC03용액(15 mL)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(NaSO4), 여과하고, 농축시켜 2-{2-아미노메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (245 mg, 0.59 mmol, 86%)을 얻었다. CH2Cl2(0.8 mL) 중의 상기 유리염기의 일부(13 mg, 0.030 mmol)를 트리에틸아민 (0.050 mL, 0.36 mmol) 이어서, 에틸 클로로포르메이트 (0.020 mL, 0.21 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 진탕하고, 디메틸에틸렌디아민 (0.050 mL, 0.47 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 진탕하고, MeOH (0.5 mL)로 희석하고, SCX 컬럼 (1g, 4 mL MeOH/CH2Cl21/1로 평형화됨)을 통과시켰다. 메틸 에스테르-아미드 생성물을 MeOH/CH2Cl2(1:1, 8 mL)으로 용출시키고, 농축하였다. 잔사를 THF(1 mL) 및 EtOH (1 mL)에 용해시키고, 2N NaOH (0.5 mL)으로 처리하였다. 용액을 45 ℃에서 45 분 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시키고, 1N HCl (2.5 mL)으로 산성화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(0.5 mL)으로 희석하고, 3-mL 켐일류트 카트리지로 옮기고, CH2Cl2(8 mL)로 용출시켰다. 용매를 N2스트림 하에서 제거하였다. 조 생성물을 진공하에 건조시키고, 질량분석기로 연결된 HPLC로 정제하여 포말을 수득하였다(2.7 mg, 19%). MS (ES+) m/z 483.5 [M+H]+.
하기 실시예 564 내지 570은 실시예 563에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 564
{2-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]- 페녹시}-아세트산
실시예 565
{2-{[(2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-4-[2-(5-메틸-2-페닐- 옥사졸-4-일)-에톡시]-페녹시}-아세트산
실시예 566
{2-[(시클로부탄카르보닐-아미노)-메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일) 에톡시]-페녹시}-아세트산
실시예 567
2-{2-(부티릴아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페녹시}-2 메틸-프로피온산
실시예 568
2-{2-{[(2,5-디클로로-티오펜-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-에톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 569
2-{2-(에톡시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 570
2-{2-[(시클로부탄카르보닐-아미노-메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일) 에톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 571
3-(2-시아노-4-{2-[5-메틸-2-(4-페녹시페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
단계 A : 2-브로모-5-히드록시-벤조니트릴
질소 하에서 -30℃에서 무수 아세토니트릴 (20 mL) 중의 3-시아노페놀 (2. 00 g, 18.0 mmol)의 교반 용액에 54% HBF4·Et2O (2.48 mL, 18.0 mmol)를 적가하였다. 첨가하는 동안에 온도를 -20 ℃ 미만으로 유지시켰다. 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 상기 교반 용액에 NBS (3.27 g, 18.0 mmol)을 나누어 가하였다. 첨가를 완결한 후, 용액을 19℃ 까지 가온하였다. 반응 혼합물을 38% NaHSO3(10 mL)로 희석하고, MTBE (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 H20 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 백색 고체 (3.15 g)를 얻었다. 상기 생성물의 일부(1.0 g)를 래디얼 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 0.51 g 수득하였다. mp 183-184. C7H4BrNO에 대한 분석 계산치: C, 42.46; H, 2.04; N, 7.07. 실측치: C, 42.44; H, 1.93; N, 6.90.
단계 B: 2-(3-에톡시-부타-1,3-디에닐)-5-히드록시-벤조니트릴
2-브로모-5-히드록시-벤조니트릴 (1.4 g, 7.1 mmol), 에틸 아크릴레이트 (2.12g, 21.2 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0. 159g, 7.0mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.82 g, 14.1 mmol), 및 트리-오르소-톨릴포스핀 (0.430g, 14.1 mmol)의 교반 용액에 프로피오니트릴 (50 mL)을 가하였다. 질소 스트림 하에서 80℃에서반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 물질(3.0g)을 래디얼 크로마토그래피 (10-70% EtOAc/헥산)으로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(1.1 g). MS [EI] m/z 216(M+H)+.
단계 C: 2-(3-에톡시-부트-3-에닐)-5-히드록시-벤조니트릴
EtOAc (50mL) 중의 2-(3-에톡시-부타-1,3-디에닐)-5-히드록시-벤조니트릴 (600mg)의 용액에 5% Pd/C (0.3g)을 가하였다. 반응물을 파르 장치 내에서 60 psi에서 밤새 주위 온도에서 수소에 노출시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(410 mg). MS [EI] m/z 218 (M+H)+.
단계 D: 3-(2-시아노-4-{2-[5-메틸-2-(4-페녹시페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
DMF(1OmL) 중의 2-(3-에톡시-부트-3-에닐)-5-히드록시-벤조니트릴 (220 mg, 1.00 mmol), 톨루엔-4-술폰산 2-[5-메틸-2-(4-페녹시-페닐)-옥사졸-4-일]에틸 에스테르 (450 mg, 1.00 mmol; 제조예 6), 및 CsC03(978 mg, 3.00 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 N2하에 밤새 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (20 mL)로희석하고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 생성물의 혼합물을 래디얼 크로마토그래피 (10-70% EtOAc/헥산)으로 정제하여 3-(2-시아노-4-{2-[5-메틸-2-(4-페녹시페닐)-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산 에틸 에스테르 (201 mg)를 얻었다. EtOH (10 mL) 및 5N NaOH (10 mL) 중의 상기 에스테르의 용액을 70 ℃에서 밤새 가열하고, 농축시키고, 1N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물 (192mg)을 얻었다. MS [ES] m/z 469(M+1).
하기 실시예 572 내지 573 및 575 내지 581은 실시예 571에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 572
3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)-에톡시]-2-시아노페닐}프로피온산:
실시예 573
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)프로폭시]-2-시아노페닐} 프로피온산
실시예 575
3-(4-{2-[2-(4-브로모-페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-시아노페닐)프로피온산
실시예 576
3-{4-[2-(2-비페닐-3-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-시아노페닐}프로피온산
실시예 577
3-{2-시아노-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
실시예 578
3-{2-시아노-4-[2-(5-메틸-3-페닐피라졸-1-일)에톡시]페닐} 프로피온산:
실시예 579
3-(4-{2-[2-(4-부톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-시아노페닐)프로피온산
실시예 580
3-(2-시아노-4-{2-[5-메틸-2-(6-페닐피리딘-3-일)티아졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 581
3-{2-시아노-4-[2-(5-메틸-2-페닐티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
실시예 582
3-{2-벤질카르바모일-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
단계 A: 3-(4-벤질옥시-2-포르밀-페닐)-아크릴산 tert-부틸 에스테르
DMF (40 mL) 중의 3-(2-포르밀-4-히드록시-페닐)-아크릴산 tert-부틸 에스테르 (4.97 g, 20.0 mmol) 용액에 벤질 브로마이드 (2.85 mL, 24.0 mmol) 및 Cs2CO3(7.82 g, 24.0 mmol)를 가하였다. 현탁액을 80 ℃에서 30 분 동안 교반하였고, TLC로 반응이 완결되었음이 확인되었다. 혼합물을 H20 (500 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 잔사를 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 9/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(6.70 g, 99%).
단계 B : 5-벤질옥시-2-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-벤조산
tert-부탄올 (150 mL) 중의 3-(4-벤질옥시-2-포르밀-페닐)-아크릴산 tert-부틸 에스테르 (6.70 g, 19.8 mmol) 용액을 2-메틸-2-부텐 (50 mL)로 처리하고, 0 ℃로 냉각시켰다. H20 (200 mL) 중의 NaClO2(17.0 g, 188 mmol) 및 NaH2PO4(17.0 g, 142 mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 9/1 내지 0/10)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(6.78 g, 96%).
단계 C: 5-벤질옥시-2-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-벤조산 2-트리메틸실라닐에틸 에스테르
CH2Cl2(100 mL) 중의 5-벤질옥시-2-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-벤조산 (5.50 g, 15.5 mmol)의 용액에 2-트리메틸실릴-에탄올 (3.67 g, 31.0 mmol), EDC (5.36 g, 27.9mmol), 및 DMAP (3.67 g, 31.0 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl (150 mL)로 세척하고, CH2Cl2(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 9/1)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(5.90g, 84%).
단계 D: 2-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-5-히드록시-벤조산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르
EtOH (95 mL) 중의 5-벤질옥시-2-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-벤조산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (6.20 g, 13.6 mmol)을 Pd/C (5%, 0.775 g)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 수소로 60 psi에서 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여액을 농축시켜 오일 (4.30 g, 86%)을 얻었다.
단계 E: 2-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-5-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸- 4-일)-에톡시]- 벤조산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르
DMF (30 mL) 중의 2-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-5-히드록시-벤조산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (4.30 g, 11.7 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 (4.61 g, 12.9 mmol)의 용액에 Cs2CO3(4.59 g, 14.1 mmol)을 가하였다. 현탁액을 55 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H20 (200 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(3 x100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 잔사를 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 9/1 내지 8/2)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다(5.04 g, 78%).
단계 F: 2-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-5-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸- 4-일)-에톡시]벤조산
THF (100 mL) 중의 2-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-5-[2-(5-메틸-2-페닐- 옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조산 2-트리메틸실라닐에틸 에스테르 (5.04 g, 9.13 mmol)의 용액을 TBAF (20 mL, 1.0 M)으로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다(4.04 g, 98%).
단계 G: 3-{2-벤질카르바모일-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}프로피온산
CH2Cl2(2 mL) 중의 2-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-5-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조산 (93 mg, 0.200 mmol)의 용액에 벤질아민(52 mg g, 0.49mmol), EDC (54 mg, 0.28 mmol), 트리에틸아민 (0.057 ml, 0.40 mmol), 및 DMAP (촉매)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl (2 mL)로 세척하였다. 유기층을 실리카 겔 컬럼 (Sep-Pak 컬럼, 10 g; 헥산/EtOAc 1/1)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 에스테르 중간체를 얻었다. 상기 에스테르를 CH2Cl2(1.0 mL), TFA (0.8 mL), 및 물 (0.1 mL)의 혼합물로 실온에서 2 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 진공 하에 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(35 mg, 36%).
실시예 583
3-{2-벤질카르바모일-4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐} 프로피온산
단계 A: 3-(2-벤질아미노카르보닐-4-벤질옥시-페닐)-아크릴산 tert-부틸 에스테르
CH2CH2(40 mL) 중의 5-벤질옥시-2-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-벤조산 (1.45 g, 4.09 mmol) 용액에 벤질아민 (0.613 g, 5.73mmol), EDC (1.254 g, 6.54mmol), 및 DMAP (1.00 g, 8.18 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl (50 mL)로 세척하고, CH2Cl2(2X50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(Na2SO4) 및 농축하였다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 8/2)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다(720 mg, 40%).
EtOH (15 mL) 및 THF (5 mL) 중의 3-(2-벤질아미노카르보닐-4-벤질옥시-페닐)-아크릴산 tert-부틸 에스테르 (720mg, 1.625 mmol)를 Pd/C (5%, 70 mg)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 풍선을 사용하여 4 시간 동안 실온에서 수소로 처리하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여액을 농축시켜 오일 (450 mg, 78%)을 얻었다.
단계 C: 3-{2-벤질카르바모일-4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
DMF (1.0 mL) 중의 3-(2-벤질아미노카르보닐-4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.140 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-(4- 페닐페닐)-옥사졸-4-일)-에틸 에스테르 (73 mg, 0.168 mmol)의 용액에 K2CO3(100 mg, 0.724 mmol)을 가하였다. 현탁액을 65 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H20 (10 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (3x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 잔사를 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc 7/3)를 사용하여 정제시켜 tert-부틸 에스테르 중간체를 오일로서 수득하였다. 상기 에스테르를 CH2Cl2(1.0 mL), TFA (0.8 mL) 및 물 (0.1 mL)의 혼합물로 실온에서 2 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(37 mg, 47%).
실시예 584-643
실시예 584 내지 643은 실시예 582 및 583에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다. 실시예 584 내지 628은 실시예 582에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다. 실시예 629 내지 643은 실시예 583에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
No. 화합물 화합물명 MS(ES+)
584 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-페닐-카르바모일-페닐}-프로피온산 471.2
585 3-{2-벤질카르바모일-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 485.2
586 3-{2-(3,4-디클로로-벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]페닐}-프로피온산 553
587 3-{2-(4-메톡시-벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]페닐}-프로피온산 515.2
588 3-{2-[(비페닐-3-일메틸)-카르바모일]-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 561.2
No. 화합물 화합물명 MS(ES+)
589 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-2-페네틸카르바모일-페닐}-프로피온산 499.3
590 3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(3-페닐프로필카르바모일)-페닐]-프로피온산 513.3
591 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]-2-[(티오펜-2-일메틸)-카르바모일]페닐}-프로피온산 491.2
592 3-{2-헥실카르바모일-4-[2-(5-메틸-2-페닐 옥사졸-4-일)-에톡시]페닐}-프로피온산 479.3
593 3-{2-메틸카르바모일-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 409.1
594 3-{2-부틸카르바모일-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 451.1
No. 화합물 화합물명 MS(ES+)
595 3-{2-이소프로필카르바모일-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 437.2
596 3-{2-시클로헥실메틸-카르바모일-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 491.2
597 3-{2-t-부틸카르바모일-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 451.2
598 3-{2-카르바모일-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일}-에톡시]-페닐-프로피온산 395.1
599 3-{2-(2-플루오로벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일}-에톡시]-페닐-프로피온산 503.1
600 3-{2-(2-클로로-벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 519.1
No. 화합물 화합물명 MS(ES+)
601 3-{2-(2,4-디클로로벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 553
602 3-{2-(2-메톡시벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 515.1
603 3-{2-(인단-1-일카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 511.1
604 3-{2-(3-플루오로벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일}-에톡시]-페닐-프로피온산 503.1
605 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일}에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸-벤질카르바모일)페닐]-프로피온산 553
606 3-{2-(3-메틸벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시-페닐}-프로피온산 499.1
No. 화합물 화합물명 MS(ES+)
607 3-{2-(4-플루오로벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 503.1
608 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-에톡시]-2-[나프탈렌-1-일메틸)-카르바모일]페닐}-프로피온산 535.1
609 3-{2-(4-메틸술포닐벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 563.1
610 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2-트리플루오로메틸벤질카르바모일)-페닐]프로피온산 553.1
611 3-{2-(4-니트로벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-프로피온산 530.1
612 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(4-술파모일벤질카르바모일)페닐}-프로피온산 564.1
No. 화합물 화합물명 MS(ES+)
613 3-{2-(3,5-디메틸벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 513.2
614 3-{2-4-(tert-부틸카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일에톡시]페닐}-프로피온산 541.2
615 3-{2-(2-메틸벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 499.2
616 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]-2-[(피리딘-일메틸)카르바모일)-페닐]프로피온산 486.2
617 3-{2-(3-메톡시벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-프로피온산 515.2
618 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(3-트리플루오로메틸벤질카르바모일)페닐}-프로피온산 553.1
No. 화합물 화합물명 MS(ES+)
619 3-{2-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 621.1
620 3-{2-(3-클로로벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일에톡시]페닐}-프로피온산 519.1
621 3-{2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 571.1
622 3-{2-(3,5-디플루오로벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]-페닐]프로피온산 521.1
623 3-{2-(3,5-디클로로벤질카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-프로피온산 553
624 (R)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(1-페닐에틸카르바모일)페닐}-프로피온산 499.2
No. 화합물 화합물명 MS(ES+)
625 3-{2-(벤질에틸카르바모일)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 513.2
626 {3-{2-(벤질메틸)카르바모일]-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-프로피온산 499.2
627 (S)-3-{2-[(카르복시페닐메틸)카르바모일]-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-페닐}-프로피온산 529.1
628 (S)-3-{4-{2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(1-페닐에틸카르바모일)-페닐]프로피온산 499.2
629 3-{2-벤질카르바모일)-4-[2-(2-비페닐-3-일-5-메틸-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-프로피온산 561.3
630 3-{2-벤질카르바모일-4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 561.3
No. 화합물 화합물명 MS(ES+)
631 3-{2-벤질에틸카르바모일-4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 491.3
632 3-{2-벤질카르바모일]-4-{2-(5-메틸-2-(1-메틸시클로헥실)옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-프로피온산 505.4
633 3-{2-벤질카르바모일]-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일)티아졸-4-일)에톡시]-페닐}-프로피온산 510.3
634 (R)-3-{4-{2-(2-비페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(1-페닐에틸카르바모일)-페닐]프로피온산 575.3
635 (R)-3-{4-{2-(2-비페닐-3-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(1-페닐에틸카르바모일)-페닐]프로피온산 575.3
636 (R)-3-{4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)에톡시]-2-(1-페닐에틸카르바모일)페닐}-프로피온산 524.2
No. 화합물 화합물명 MS(ES+)
637 3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(3,5-디플루오로벤질카르바모일)-페닐}-프로피온산 597.3
638 3-{4-[2-(2-비페닐-3-일메틸옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(3,5-디플루오로벤질카르바모일)-페닐}-프로피온산 597.3
639 3-{2-(3,5-디플루오로벤질카르바모일]-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일)티아졸-4-일)에톡시]-페닐}-프로피온산 546.1
640 3-{2-(3,5-디플루오로벤질카르바모일]-4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸-4-일)에톡시]-페닐}-프로피온산 537.1
641 3-(2-벤질카르바모일-4-{2-{5-메틸-2-[4-{페녹시페닐옥사졸-4-일]에톡시}-페닐]프로피온산 577.3
642 3-(2-벤질카르바모일-4-(2-{5-메틸-2-[4-(메틸페닐아미노)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)-페닐]프로피온산 590.2
643 3-(2-벤질카르바모일-4-{2-[5-메틸-2-(4-페닐아미노페닐)옥사졸-4-일]에톡시}-페닐)프로피온산 576.2
실시예 644
3-{2-시클로펜틸카르바모일옥시메틸-4-[2-(2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
단계 A: 3-{2-포르밀-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}아크릴산 tert-부틸 에스테르
플레임 건조된 100 mL 환저 플라스크에 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일) 에틸 에스테르 (3.74 g, 10.5 mmol), 3-(2-포르밀-4-히드록시페닐) 아크릴산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g, 8.05mmol), 및 무수 DMF (40 mL)를 충진시켰다. 세슘 카르보네이트(3.94 g, 12.1 mmol)을 가하였고, 반응물 질소 대기 하에서 18 시간 동안 55 ℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 조 잔사를 EtOAc (250 mL)에 용해시켰다. 유기층을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 및 농축시켜 황색 오일(1.70 g, 49%)을 얻었다.
단계 B: 3-{2-포르밀-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}아크릴산tert-부틸 에스테르
100 mL 환저 플라스크에 3-{2-포르밀-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-에톡시]페닐}아크릴산 tert-부틸 에스테르 (1.69 g, 3.90mmol), THF (40 mL), 및 이어서, 10% Pd/C 촉매 (0.17 g)을 충진시켰다. 반응물을 수소 대기하 1기압에서 18 시간 동안 강하게 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 농축시켜 황색 고체 (1.70g, 정량적)를 얻었다.
단계 C: 3-{2-히드록시메틸-4-[2-(2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르
100 mL 환저 플라스크에 3-{2-포르밀-4-[2-(페닐옥사졸-4-일) 에톡시] 페닐} 프로피온산 tert-부틸 에스테르 (1.82 g, 4.18 mmol) 및 무수 에탄올 (20 mL)을 충진시켰다. 용액을 교반하면서 얼음/에탄올 조 중에서 냉각시키고, 나트륨 보로히드리드 (0.31 g, 8.36 mmol)로 처리하였다. 냉조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 질소 대기 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 얼음 물 (100 mL)에 부었다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 황색 오일 (1.62 g, 88%)을 얻었다.
단계 D: 3-{2-시클로펜틸카르바모일옥시메틸-4-[2-(2-페닐옥사졸-4-일) 에톡시]페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
15 mL 환저 플라스크에 3-{2-히드록시메틸-4-[2-(2-페닐옥사졸-4-일)에톡시] 페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.10 g, 0.23mmol), 시클로펜틸이소시아네이트 (0.15 mL, 1.38 mmol), 및 무수 CH2Cl2(0.75 mL)를 충진시켰다. 에테르 중의 1.0 M HCl 용액 (0.115 mL, 0.115 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 대기 하에 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 오일을 얻었다. 조 생성물을 래디얼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 10:90 내지 35:65)를 사용하여 정제하여 무색의 오일(0. 105 g, 83%)을 얻었다.
단계 E: 3-{2-시클로펜틸카르바모일옥시메틸-4-[2-(2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-프로피온산
15 mL 환저 플라스크에 3-{2-시클로펜틸카르바모일옥시메틸-4-[2-(2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.097 g, 0.18 mmol), CH2Cl2(1.2 mL), 및 이어서, 트리플루오로아세트산 (1.2 mL)을 충진시켰다. 용액을 주위 온도에서 질소 대기 하에 4 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 래디얼 크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl22:98 내지 10:90)를 사용하여 정제하여 백색 고체 (0.085 g,93%)를 얻었다.
하기 실시예 645 내지 651은 실시예 644에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 645
3-{2-이소프로필카르바모일옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르
MS(ES) m/e 523 (M+1).
실시예 646
3-{2-이소프로필카르바모일옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐} 프로피온산
실시예 647
3-{2-벤질카르바모일옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐} 프로피온산 tert-부틸 에스테르
MS(ES) m/e 571 (M+1).
실시예 648
3-{2-벤질카르바모일옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
실시예 649
모르폴린-4-카르복시산 2-(2-카르복시에틸)-5-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4- 일)에톡시] 벤질 에스테르
실시예 650
3-{2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르
MS(ES) m/e 563 (M+1)
실시예 651
3-{2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
실시예 652
3-{2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-[2-(2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐} 프로피온산
단계 A: 3-[4-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-2-포르밀페닐]아크릴산 tert-부틸 에스테르
플레임 건조된 200 mL 환저 플라스크에 3-(2-포르밀-4-히드록시페닐) 아크릴산 tert-부틸 에스테르 (10.0 g, 40.3 mmol), tert-부틸클로로디페닐실란 (12.6 mL, 48.3 mmol), 및 무수 CH2Cl2(150 mL)를 충진시켰다. 트리에틸아민 (11.2 mL,80 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (1.0 g, 1.0 mmol)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 질소 대기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 CH2Cl2로 희석하고, 염수(2x)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 오일을 얻었다. 조 생성물을 바이오티지(Biotage) 중간압 크로마토그래피 시스템(EtOAc: 헥산 5:95)를 사용하여 정제하여 연한 황색 오일 (18.3 g, 93%)을 얻었다.
단계 B: 3-[4-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-2-히드록시메틸페닐] 프로피온산 tert부틸 에스테르
500 mL 파르 수소화 용기에 3-[4-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-2-포르밀페닐]아크릴산 tert-부틸 에스테르 (18.3 g, 37.6 mmol), THF (60 mL), 및 메탄올 (120 mL)을 충진시켰다. 트리에틸아민 (2 mL) 및 이어서, 5% Pd/C (5.9 g)을 가하였다. 혼합물을 60 psi 압력하에 48 시간 동안 수소로 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 농축시켜 오일을 얻었다. 상기 오일을 바이오티지 중간압 크로마토그래피 (EtOAc: 헥산 15:85)을 사용하여 정제하여 연한 황색 오일(12.8 g,69%)을 얻었다.
단계 C: 3-[4-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-2-시클로헥실카르바모일옥시메틸페닐] 프로피온산 tert-부틸 에스테르
질소 하에 100 mL 환저 플라스크에 3-[4-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-2-히드록시메틸페닐] 프로피온산 tert-부틸 에스테르 (3.0 g, 6.11mmol), 시클로헥실이소시아네이트 (4.7 mL, 36.7mmol), 및 무수 CH2Cl2(25 mL)를 충진시켰다. 에테르 중의 1.0 M HCl 용액 (3.06 mL, 3.06 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 대기 하에 16 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 상기 조 오일을 바이오티지 중간압 크로마토그래피 시스템 (EtOAc: 헥산 5:95)을 사용하여 정제하여 무색의 오일 (3.1 g, 82%)을 얻었다.
단계 D: 3-(2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-히드록시페닐)프로피온산 tert-부틸 에스테르
500 mL 환저 플라스크에 3-[4-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-2-시클로헥실카르바모일옥시메틸페닐] 프로피온산 tert-부틸 에스테르(3.1 g, 5.03 mmol) 및 무수 THF (180 mL)를 충진시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (15.1 mL, 15.1 mmol, THF 중의 1.OM)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 대기 하에 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 오일을 얻었다. 상기 조 오일을 바이오티지 중간압 크로마토그래피 시스템 (EtOAc: 헥산 10:90 내지 50:50)을 사용하여 정제하여 무색의 오일(1.67 g, 88%)을 얻었다.
단계 E: 3-{2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-일) 에톡시]페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르
40 mL 케로셀 튜브(Carousel tube)에 무수 DMF (1.0 mL) 중의 3-(2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-히드록시페닐)프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.10 g, 0.26 mmol)을 충진시켰다. 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일) 에틸 에스테르 (0.104g, 0.292 mmol) 및 세슘 카르보네이트(0.13 g, 0.40 mmol) 을 가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 질소 대기 하에 30 시간 동안 가열하고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (2x)로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 잔사를 래디얼 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl22:98 내지 5:95)를 사용하여 정제하여 백색 고체 (0.085g, 57%)를 얻었다.
단계 F: 3-{2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥시아졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
25 mL 환저 플라스크에 3-{2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.080 g, 0.14 mmol) 및 CH2Cl2(2 mL)을 충진시켰다. 트리플루오로아세트산 (2mL)을 가하고, 용액을 주위 온도에서 질소 대기하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 백색 고체(0.068 g, 94%)를 얻었다.
하기 실시예 653 내지 661은 실시예 652에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 653
3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-시클로헥실카르바모일옥시메틸페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르
실시예 654
3-{4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-시클로헥실카르바모일옥시메틸페닐}프로피온산
실시예 655
3-{4-[2-(2-비페닐-3-일-5-메틸옥시아졸-4-일)에톡시]-2-시클로헥실카르바모일옥시메틸페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르
MS (ES) m/e 639 (M+1)
실시예 656
3-{4-[2-(2-비페닐-3-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-시클로헥실카르바모일옥시메틸페닐} 프로피온산
실시예 657
3-{2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일티아졸-4- 일)에톡시]페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르
MS(ES) m/e 588 (M+1)
실시예 658
3-{2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일티아졸-4 일)에톡시]페닐}프로피온산
실시예 659
3-(2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-{2-[5-메틸-2-(4-페녹시페닐)옥사졸-4 일]에톡시}페닐)프로피온산 tert-부틸 에스테르
MS (ES) m/e 655 (M+1)
실시예 660
3-(2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-{2-[5-메틸-2-(4-페녹시페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 661
3-(4-{2-[2-(4-브로모페닐)-5-메틸옥시아졸-4-일]에톡시}-2-시클로헥실카르바모일옥시메틸페닐)프로피온산 tert-부틸 에스테르
실시예 662
3-(2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-{2-[5-메틸-2-(4-모르폴린-4-일페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
단계 A: 3-(2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-{2-[5-메틸-2-(4-모르폴린-4- 일페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산 tert-부틸 에스테르
1 mL 마이크로바이알에 질소 대기 하에서 3-(4-{2-[2-(4-브로모페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-시클로헥실카르바모일옥시메틸페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.30 g, 0.468 mmol; 실시예 39), 무수 톨루엔 (0.5 mL), 및 이어서, 모르폴린 (0.053 mL, 0.61mmol)을 충진시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(O) (0.004 g, 0.0044 mmol), 2-(디-tert부틸포스핀) 비페닐 (0.006 g, 0.020 mmol), 및 나트륨 tert-부톡시드 (0.063g, 0.655 mmol)를 차례로 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 질소 대기 하에 5 시간 동안 교반하고, EtOAc(50 mL) 상에 부었다. 유기층을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 진한 황색 오일을 얻었다. 상기 조 생성물을 래디얼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 15:5 내지 50:50)를 사용하여 정제하여 황색 오일 (0.058 g, 19%)을 얻었다.
단계 B: 3-(2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-{2-[5-메틸-2-(4-모르폴린-4- 페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
15 mL 환저 플라스크에 3-(시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-{2-[5-메틸-2-(4-모르폴린-4-일페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산 (0.058 g, 0.09 mmol) 및 CH2Cl2(1 mL)을 충진시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 가하고, 용액을 주위 온도에서 질소 대기 하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 황색 고체 (0.052 g, 98%)를 얻었다.
하기 실시예 663 내지 664는 실시예 662에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 663
3-(2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-{2-[5-메틸-2-(4-페닐아미노페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 664
3-[2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-(2-{5메틸-2-[4-(메틸페닐아미노)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐] 프로피온산
실시예 665
3-{2-메톡시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
단계 A : 3-{2-메톡시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르
15 mL 환저 플라스크에 무수 DMF(1 mL) 중의 3-{2-히드록시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.10 g, 0.23 mmol) 및 메틸 요오다이드 (0.21 mL, 2.3 mmol)를 질소 대기 하에 충진시켰다. 혼합물을 빙조 중에서 냉각시키고, NaH (0.018 g, 0.25 mmol, 60% 오일 분산액)으로 한번에(in one portion) 처리하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반시키고, 농축시키고, EtOAc(40 mL)로 희석시켰다. 유기층을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 조 생성물을 래디얼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 10:90 내지 25:75)를 사용하여 정제하여 황색 오일 (0.060 g, 58%)을 얻었다. MS(ES) m/e 648 (M+1)
단계 B: 3-{2-메톡시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
15 mL 환저 플라스크에 3-{2-메톡시메틸-4-[2-(메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.060 g, 0.13 mmol), CH2Cl2(1.2 mL), 및 이어서, 트리플루오로아세트산 (0.6 mL)을 충진시켰다. 용액을 주위 온도에서질소 대기 하에 16 시간 동안 교반시키고, 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(30 mL)으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 백색 고체 (0.046 g, 89%)를 얻었다. MS (ES) m/e 648 (M+1).
하기 실시예 666 내지 673은 실시예 665에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 666
3-{2-벤질옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르
MS (ES) m/e 528 (M+1)
실시예 667
3-{2-벤질옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
실시예 668
3-{2-에톡시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르
MS (ES) m/e 466 (M+1)
실시예 669
3-{2-에톡시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
실시예 670
3-{2-(4-tert-부틸-벤질옥시메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시] 페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르
MS (ES) m/e 584 (M+1)
실시예 671
3-{2-(4-tert-부틸-벤질옥시메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
실시예 672
3-{2-(비페닐-4-일메톡시메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르
MS (ES) m/e 604 (M+1)
실시예 673
3-{2-(비페닐-4-일메톡시메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐} 프로피온산
실시예 674
3-{2-sec-부톡시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
단계 A: 3-{2-브로모메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르
100 mL 환저 플라스크에 3-{2-히드록시메틸-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일) 에톡시]페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.29mmol), 무수 THF (25 mL), 및 이어서, 트리페닐포스핀 (1.20 g, 4.57 mmol) 및 CBr4(1.52 g, 4.57 mmol)를 충진시켰다. 황색 혼합물을 주위 온도에서 질소 대기 하에 1 시간 동안 교반하고, EtOAc (100 mL)에 부었다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 조 생성물을 래디얼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 15:85 내지 25:75)를 사용하여 정제하여 무색의 오일(0.95 g, 83%)을 얻었다. MS (ES)m/e 501 (M+1).
단계 B: 3-{2-sec-부톡시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
플레임 건조된 15 mL 환저 플라스크에 2-부탄올 (0.92 mL, 1.0mmol), 무수 DMF(1 mL), 및 이어서, NaH (0.013 g, 0.2 mmol, 60% 오일 분산액)을 충진시켰다. 반응 혼합물을 빙조에서 15분 동안 냉각시키고, 무수 DMF (0.5 mL) 중의 3-{2-브로모메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 tert부틸 에스테르((0.050 g, O.10 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 2 시간 동안 교반하였다. 유리산 및 tert-부틸 에스테르의 생성물 혼합물이 형성되었다. 반응물을 EtOAc (40 mL)에 붓고, 염수 (3x)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 이어서, 조 오일을 CH2Cl2(1 mL)에 직접 용해시키고, TFA (1.5 mL)로 처리하였다. 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 조 생성물 잔사를 래디얼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 15:85 내지 1:1)를 사용하여 정제하여 황색 오일 (0.012 g, 27%)을 얻었다. MS (ES) m/e 438 (M+1).
하기 실시예 675 내지 680은 실시예 674에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 675
3-{2-이소프로폭시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐]프로피온산
실시예 676
3-{2-시클로헥실옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
실시예 677
3-{2-이소부톡시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-에톡시]페닐}프로피온산
실시예 678
3-{2-시클로헥실메톡시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐} 프로피온산
실시예 679
3-{2-(비페닐-4-일옥시메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
실시예 680
3-{2-(3-메틸부톡시메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
실시예 681
3-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)페닐] 프로피온산
다이너백 캐로셀 장치(DynaVac Carousel apparatus)를 사용한 병행 합성에 대한 일반적인 절차. 스크류 캡 및 질소 유입구를 가진 50 mL 유리 튜브에 3-{2- 브로모메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 tert부틸 에스테르 (0.040 g, 0.080 mmol), 4-트리플루오로메틸페놀 (0.019 g 0.12 mmol), 무수 DMF (0.5 mL), 및 이어서, 세슘 카르보네이트(0.039 g, 0.12 mmol)를 충진시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물의 MS 분석에 의해 중간체 에스테르 생성물 [MS (ES) m/e 582(M+1)]이 형성되었음을 알 수 있었다. 반응 혼합물을 에테르(30 mL)에 부었다. 유기층을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(1 mL)으로 희석하고, 트리플루오로아세트산(0.25 mL)을 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 조 생성물 혼합물을 질량분석기로 연결된 역상 HPLC으로 정제하여 표제 화합물 (0.045 g, 64%)을 얻었다. MS(ES) m/e 526(M+1).
하기 실시예 682 내지 691은 실시예 681에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 682
3-{2-(4-플루오로페녹시메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐} 프로피온산
실시예 683
3-{2-(3-플루오로페녹시메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐} 프로피온산
실시예 684
3-{2-(2-플루오로페녹시메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐} 프로피온산
실시예 685
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-p-톨릴옥시메틸페닐}프로피온산
실시예 686
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-m-톨릴옥시메틸페닐}프로피온산
실시예 687
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-o-톨릴옥시메틸페닐}프로피온산
실시예 688
3-{2-(4-메톡시페녹시메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐} 프로피온산
실시예 689
3-{2-(비페닐-2-일옥시메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시] 페닐} 프로피온산
실시예 690
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-페닐설파닐메틸페닐}프로피온산
실시예 691
3-{2-벤젠술포닐메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
실시예 692
3-[4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸페녹시 메틸)-페닐]-프로피온산
단계 A: 3-[2-브로모메틸-4-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)페닐]프로피온산 tert 부틸 에스테르
200 mL 환저 플라스크에 3-[4-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-2-히드록시메틸페닐]프로피온산 tert-부틸 에스테르 (3.03 g, 6.18mmol), 무수 THF (75 mL), 및 이어서, 트리페닐포스핀 (3.24 g, 12.4 mmol) 및 CBr4(4.10 g, 12.4 mmol)을 충진시켰다. 황색 혼합물을 주위 온도에서 질소 대기 하에 1 시간 동안 교반시키고,농축하였다. 잔사를 EtOAc (500 mL)로 희석시켰다. 유기층을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 고체를 얻었다. 조 생성물을 바이오티지 중간압 크로마토그래피 시스템 (EtOAc:헥산 10:90)를 사용하여 정제하여 황색 오일 (2.95 g, 86%)을 얻었다. MS(ES) m/e 572(M+NH4).
단계 B: 3-[4-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
50 mL 환저 플라스크에 3-[2-브로모메틸-4-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)페닐]프로피온산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 1.81mmol), 무수 DMF (10 mL), 및 이어서, 4-트리플루오로메틸페놀 (0.44 g, 2.7 mmol) 및 세슘 카르보네이트(0.88 g, 2.7 mmol)를 충진시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 대기 하에 18 시간 동안 교반시키고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc(100 mL)로 희석시켰다. 유기층을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 조 잔사를 래디얼 (EtOAc:헥산 15:85 내지 50:50)를 사용하여 정제하여 황색 오일 (0.66 g, 58%)을 얻었다. MS (ES) m/e 635(M+1).
단계 C:3-[4-히드록시-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)페닐]프로피온산tert부틸 에스테르
100 mL 환저 플라스크에 3-[4-(tert부틸디페닐실라닐옥시)-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)페닐]프로피온산 tert 부틸 에스테르 (0.65 g,1. 02mmol), 무수 THF (40 mL), 및 이어서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (3.1 mL, 3.1 mmol, THF 중의 1.0 M)을 충진시켰다. 반응물을 질소 대기 하에 1.5 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 주황색 오일을 얻었다. 조 오일을 래디얼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 15:85)를 사용하여 정제하여 백색 고체 (0.31 g, 77%)를 얻었다. MS(ES) m/e 395 (M-1).
단계 D:3-[4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸페녹시-메틸)-페닐]-프로피온산
다이너백 캐로셀 장치(DynaVac Carousel apparatus)를 사용한 병행 합성에 대한 일반적인 절차: 스크류 캡 및 질소 유입구를 가진 50 mL 유리 튜브에 3-[4-히드록시-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)페닐]프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.050 g, 0.146 mmol), 톨루엔-4-술폰산 2-(2-비페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에틸 에스테르 (0.078 g, 0.18mmol), 무수 DMF (0.5 mL), 및 이어서, 세슘 카르보네이트(0.072 g, 0.22 mmol)를 충진시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물의 MS 분석에 의해 중간체 에스테르 생성물 [MS (ES) m/e 658(M+1)]이 형성되었음을 알 수 있었다. 반응 혼합물을 에테르(30 mL)에 부었다. 유기층을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(2 mL)으로 희석하고, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 질소 스트림하에서 농축하였다. 조 생성물을 질량분석기로 연결된 역상 HPLC으로 정제하여 표제 화합물 (0.053 g, 71%)을 얻었다.
하기 실시예 693 내지 697은 실시예 692에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 693
3-[4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)페닐]프로피온산
실시예 694
3-[4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)페닐]프로피온산
실시예 695
3-[4-[2-(2-비페닐-3-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸- 페녹시메틸)페닐] 프로피온산
실시예 696
3-[4-{2-[5-메틸-2-(4-페녹시페닐)옥사졸-4-일]에톡시}-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)페닐] 프로피온산
실시예 697
3-[4-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일메톡시]-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)페닐] 프로피온산
MS (ES) m/e 596 (M+1)
실시예 698
3-2-벤질옥시메틸-4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}- 프로피온산
단계 A: 3-[2-벤질옥시메틸-4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
100 mL 환저 플라스크에 3-[4-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-2-히드록시메틸페닐] 프로피온산 tert-부틸 에스테르 (1.52 g, 3.10 mmol), 무수 DMF (15 mL), 및 이어서, 벤질 브로마이드 (1.84 mL, 15.5 mmol)을 질소 대기 하에 충진시켰다. 용액을 -10℃로 냉각시키고, NaH (0.124 g, 3.10 mmol, 60% 오일 분산액)을 가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 교반하고, EtOAc (150 mL) 상에 부었다. 유기층을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 및 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 조 오일을 래디얼 크로마토그래피 (EtOAc: 헥산 2:98 내지 5:95)를 사용하여 정제하여 연한 황색 오일 (1.04g, 58%)을 얻었다. MS (ES) m/e 598(M+NH4).
단계 B: 3-(2-벤질옥시메틸-4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르
250 mL 환저 플라스크에 3-[2-벤질옥시메틸-4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르(1.03 g, 1.77 mmol), 무수 THF (60 mL), 및 이어서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (5.3 mL, 5.3 mmol, 1.0 M in THF)를 충진시켰다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 1 시간 동안 농축시키고, EtOAc (100 mL)로 희석시켰다. 유기층을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 오일을 얻었다. 조 오일을 래디얼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 10:90 내지 50:50)를 사용하여 정제하여 백색 고체 (0.52 g, 86%)를 얻었다. MS (ES) m/e 343 (M-1).
단계 C: 3-{2-벤질옥시메틸-4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
다이너백 캐로셀 장치(DynaVac Carousel apparatus)를 사용한 변행 합성에 대한 일반적인 절차: 스크류 캡 및 질소 유입구를 가진 50 mL 유리 튜브에 3-(2-벤질옥시메틸-4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.050 g, 0.146 mmol), 톨루엔-4-술폰산 2-(2-비페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에틸 에스테르 (0.078 g, 0.18mmol), 무수 DMF (0.5 mL), 및 이어서, 세슘 카르보네이트(0.072 g, 0.22 mmol)를 충진시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물의 MS 분석에 의해 중간체 에스테르 생성물 [MS (ES) m/e 534(M+1)]이 형성되었음을 알 수 있었다. 반응 혼합물을 에테르(30 mL)에 붓고, 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하였다. 조 잔사를 CH2Cl2(2 mL)으로 희석하고, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 질소 스트림하에서 농축하였다. 조 생성물을 질량분석기로 연결된 역상 HPLC으로 정제하여 3-{4-[2-(2-시클로헥실-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-페녹시메틸페닐} 프로피온산 0.053 g (71%)을 얻었다. MS(ES) m/e 478 (M+1).
하기 실시예 699 내지 704는 실시예 698에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 699
3-{2-벤질옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
실시예 670
3-{2-벤질옥시메틸-4-[2-(2-비페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
실시예 671
3-{2-벤질옥시메틸-4-[2-(2-비페닐-3-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
실시예 672
3-(2-벤질옥시메틸-4-{2-[5-메틸-2-(4-페녹시페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 673
3-(2-벤질옥시메틸-4-{2-[2-(4-부톡시페닐)-5-메틸옥시아졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
실시예 674
3-(2-벤질옥시메틸-4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일] 에톡시}페닐)프로피온산
실시예 705
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-페닐}-프로피온산
단계 A: 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴 (6 mL) 중의 3-(2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-히드록시-페닐)프로피온산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.13 mmol; 실시예 652 단계 D), 4-(3-브로모-프로폭시)-비페닐 (58 mg, 0.2 mmol; Tetrahedron 1994, 50, 3427, 및 탄산 칼륨(53 mg, 0.39 mmol)을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 H20 (20 mL)을 가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3x)로 세척하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 4/1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 65%)을 얻었다.
단계 B: 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-페닐}-프로피온산
실온에서, 트리플루오로아세트산 (0.032 mL, 0.42 mmol)을 CH2Cl2(5 mL) 중의 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.085 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (41 mg, 90%)을 얻었다.
실시예 706
3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-페닐}프로피온산
단계 A: 3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴 (6 mL) 중의 3-(2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-히드록시-페닐)프로피온산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.13 mmol; 실시예 652 단계 D), [4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-페닐-메타논 (64 mg, 0.2mmol, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 1342) 및 탄산 칼륨(53 mg, 0.39 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 H20 (20 mL)을 가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 4/1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 62%)을 얻었다.
단계 B: 3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-페닐}-프로피온산
실온에서 트리플루오로아세트산 (0.031 mL, 0.4 mmol)을 CH2Cl2(5 mL) 중의 3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-페닐}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.08 mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. (39 mg, 88%).
실시예 708
2-{2-메톡시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로피온산
단계 A: 2-(4-벤질옥시-2-포르밀-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
무수 DMF (600 mL) 중의 5-벤질옥시-2-히드록시-벤즈알데히드 (Kappe, T.; Witoszynskyj, T. Arch. Pharm., 1975, 308(5), 339-346) (169 g,741 mmol), 에틸 브로모이소부티레이트 (164 mL, 1.11 mol), 및 세슘 카르보네이트(240 g, 741 mmol)를 80 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 추가의 세슘 카르보네이트(5 g) 및 에틸 브로모이소부티레이트 (20 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 (4 L), 물 (3 x 2 L)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 헥산으로 EtOAc (150 mL)로부터 탁해질때까지 재결정화시켜 표제 화합물을 연한 황색 고체(210 g, 83%)로 얻었다: mp 65℃;
단계 B: 2-(4-히드록시-2-히드록시메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
에탄올 (700 mL) 중의 2-(4-벤질옥시-2-포르밀-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (185 g, 540 mmol)를 10% Pd/C (205 g) 및 수소 (60 psi)와 50 ℃에서 2 시간(2 d) 동안 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 에탄올 (1.5 L)으로 세척하고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물(116 g)을 얻었다.
단계 C: 2-{2-히드록시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시] 페녹시}-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
질소 대기 하에서 25 mL 환저 플라스크에 톨루엔-4-술폰산 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일) 에틸 에스테르 (0.77 g, 2.17mmol), 2-(4-히드록시-2-히드록시메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 (0.5 g, 1.97 mmol), 및 무수 에탄올 (10 mL)을 충진시켰다. 탄산 칼륨(0.54 g, 3.94 mmol, 325 메쉬)을 가하고, 반응물을 12 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 조 잔사를 EtOAc (75 mL)로 희석시켰다. 유기층을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 오일을 얻었다. 조 생성물을 래디얼 크로마토그래피 (EtOAc:Hex 5:95 내지 35:65)를 사용하여 정제하여 무색의 오일 (0.17 g, 20%)을 얻었다. MS (ES)m/e 452 (M+1).
단계 D: 2-{2-메톡시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시] 페녹시}-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
질소 대기 하에서, 15 mL 환저 플라스크에 2-{2-히드록시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 (0.075 g, 0.17mmol), 무수 DMF(1 mL), 및 이어서, 메틸 요오다이드(0.16 mL, 1.7 mmol)를 충진시켰다. 용액을 빙조 중에서 냉각시키고, NaH (0.014 g, 0.34 mmol, 60% 오일 분산액)로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, EtOAc (6 mL) 및 염수 (10 mL) 상에 붓고, 묽은 황산을 사용하여 산성화시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 오일을 얻었다. 조 생성물을 래디얼 크로마토그래피 (EtOAc:Hex 15:85)를 사용하여 정제하여 무색의 오일(0.039 g, 51%)을 얻었다. MS(ES) m/e 454 (M+1).
단계 E: 2-{2-메톡시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로피온산
25 mL 환저 플라스크에 2-{2-메톡시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 (0.039 g, 0.087 mmol), 에탄올 (2 mL), 및 이어서, 수성 2N NaOH (0.22 mL, 0.44 mmol)을 충진시켰다. 용액을 55 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 5% H2SO4(1.5 mL)를 사용하여 산성화시키고, CH2Cl2(15 mL) 및 염수(15 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 및 농축시켜 백색 고체 (0.024 g, 66%)를 얻었다. MS(ES) m/e 426(M+1).
실시예 709
2-{2-벤질옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-에톡시] 페녹시}-2- 메틸프로피온산
상기 화합물은 실시예 708에 기술된 바와 실질적을 동일한 절차에 의해 제조되었다. MS (ES)m/e 502(M+1).
실시예 710
2-{2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]- 페녹시}-2-메틸-프로피온산
단계 A: 3-{2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-[2-(2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
질소 하에 15 mL 환저 플라스크에 2-{2-히드록시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르(0.075 g, 0.17mmol), 시클로헥실이소시아네이트 (0.13 mL, 1.0mmol), 무수 CH2Cl2(0.5 mL), 및 이어서, 에테르 중의 1.0 N HCl(0.086 mL, 0.086 mmol)를 차례로 충진시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, CH2Cl2(10 mL)으로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 오일 0.10 g을 수득하여 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ES)m/e 564(M+1).
단계 B: 3-{2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-[2-(2-페닐옥사졸-4-일) 에톡시]페닐}-프로피온산
15 mL 환저 플라스크에 3-{2-시클로헥실카르바모일옥시메틸-4-[2-(2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 에틸 에스테르 (0.10 g, 0.17 mmol), 에탄올 (2 mL), 및 이어서, 2N NaOH (0.48 mL, 0.96 mmol)을 충진시켰다. 상기 용액을 55 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 5% H2SO4(1.5 mL)로 산성화시키고, CH2Cl2(15 mL) 및 염수 (15 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조 잔사를 질량분석기로 연결된 HPLC 정제하여 백색 고체 (0.058 g, 63%)를 얻었다. MS (ES) m/e 537(M+1).
하기 실시예 711 내지 713은 실시예 710에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 711
2-[2-이소프로필카르바모일옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥시아졸-4-일) 에톡시]페녹시}-2-메틸프로피온산
실시예 712
2-{2-벤질카르바모일옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로피온산
실시예 713
2-{2-(4-플루오로벤질카르바모일옥시메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일) 에톡시]페녹시}-2-메틸프로피온산
실시예 714
2-메틸-2-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-m-톨릴옥시메틸-페녹시}-프로피온산
단계 A: 2-{2-브로모메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
A 100 mL 환저 플라스크에 무수 THF (75 mL)에 용해된 2-{2-히드록시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (1.0g, 2.25 mmol), 및 이어서, 트리페닐포스핀 (1.18 g, 4.50 mmol) 및 CBr4(1.49 g, 4.50 mmol)을 충진시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 질소 대기 하에 1 시간 동안 교반하고, EtOAc (135 mL)에 부었다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조 생성물을 래디얼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 15:85)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 (0.95 g, 76%)로서 얻었다.
단계 B: 2-메틸-2-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-m-톨릴옥시메틸페녹시}-프로피온산
다이너백 캐로셀 장치(DynaVac Carousel apparatus)를 사용한 병행 합성에 대한 일반적인 절차: 스크류 캡 및 질소 유입구를 가진 50 mL 유리 튜브에 2-{2-브로모메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 (0.040 g, 0.080mmol), m-크레졸 (0.012 mL, 0.12mmol), 무수에탄올 (1 mL), 및 이어서, 탄산 칼륨(0.022 g, 0.16 mmol; 325 메쉬)를 충진시켰다. 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 MS 분석한 결과 2-메틸-2-{4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-m-톨릴옥시메틸페녹시}-프로피온산 에틸 에스테르(MS (ES) m/e 530 (M+1))이 형성되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH (0.4 mL)로 처리하고, 55 ℃에서 3 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축하였다. 잔사를 5N HCl(0.75 mL) 및 CH2Cl2(1 mL)로 처리하고, 3-mL 켐일류트 카트리지 상에 부어 수성층을 제거하였다. 카트리지를 CH2Cl2로 세척하고 용액을 감압하에 제거하였다. 조 잔사를 질량분석기로 연결된 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.032 g, 38%)을 얻었다. MS (ES)m/e 502 (M+1).
하기 실시예 715 내지 723은 실시예 714에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 715
2-{2-(4-플루오로페녹시메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로피온산
실시예 716
2-{2-(3-플루오로페녹시메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로피온산
실시예 717
2-{2-(2-플루오로페녹시메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로피온산
실시예 718
2-메틸-2-{4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-에톡시]-2-p-톨릴옥시메틸페녹시} 프로피온산
실시예 719
2-메틸-2-{4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-o-톨릴옥시메틸페녹시} 프로피온산
실시예 720
2-{2-(4-메톡시페녹시메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페녹시}2-메틸프로피온산
실시예 721
2-메틸-2-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)페녹시] 프로피온산
실시예 722
2-{2-(비페닐-2-일옥시메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로피온산
실시예 723
2-{2-(비페닐-4-일옥시메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일) 에톡시]페녹시}-2-메틸프로피온산
실시예 724
3-{2-(벤조일아미노메틸)-4-[3-(비페닐-4-일옥시)프로폭시]페닐}프로피온산
DMF (5 mL) 중의 4-(3-브로모-프로폭시)-비페닐 (291 mg, 1.00 mmol; 제조예 12) 및 3-[2-(벤조일아미노-메틸)-4-히드록시-페닐]-프로피온산 tert 부틸 에스테르 (320 mg, 0.90 mmol ; 제조예 21)의 용액을 K2CO3(100 mg)으로 처리하고, 60 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (10-30% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 3-{2-(벤조일아미노메틸)-4-[3-(비페닐-4-일옥시)프로폭시]페닐}프로피온산 tert-부틸 에스테르 (450 mg)를 얻었다. 상기 물질을 CH2Cl2(1.0 mL)/TFA (0.8 mL)/물 (0.1 mL)의 혼합물로주위 온도에서 2 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 진공하에서 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다 (380 mg, 75%). MS (ES) m/e 510.1(M+1).
하기 실시예 725 내지 757은 실시예 724에 기술된 바와 실질적으로 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 725
3-{2-(벤조일아미노메틸)-4-[2-(4-페녹시-페녹시)에톡시]페닐}프로피온산
실시예 726
3-{2-(벤조일아미노메틸)-4-[2-(3-페닐벤조푸란-6-일옥시)에톡시]-페닐}- 프로피온산
실시예 727
3-{2-(벤조일아미노메틸)-4-[2-(6-메톡시나프탈렌-2-일옥시)에톡시]-페닐} 프로피온산
실시예 728
3-{2-[(시클로부탄카르보닐아미노)메틸]-4-[2-(4-페녹시페녹시)-에톡시]페닐} 프로피온산
실시예 729
3-[4-[2-(비페닐-4-일옥시)에톡시]-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-페닐]프로피온산
실시예 730
3-(4-[2-(비페닐-4-일옥시)에톡시]-2-{[(피리딘-2-카르보닐)아미노]메틸}-페닐)프로피온산
실시예 731
3-(4-[2-(비페닐-3-일옥시)에톡시]-2-{[(피리딘-2-카르보닐)아미노]메틸}페닐)프로피온산
실시예 732
3-(4-[2-(4-페녹시-페녹시)에톡시]-2-{[(피리딘-2-카르보닐)아미노]-메틸}페닐)프로피온산
실시예 733
3-(4-[2-(3-페닐벤조푸란-6-일옥시)에톡시]-2-{[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]메틸}페닐)프로피온산
실시예 734
3-(4-[2-(6-메톡시나프탈렌-2-일옥시)에톡시]-2-{[(피리딘-2-카르보닐)아미노]메틸}페닐)프로피온산
실시예 735
3-{2-(벤조일아미노메틸)-4-[4-(비페닐-4-일옥시)부톡시]페닐}프로피온산:
실시예 736
3-{2-(벤조일아미노메틸)-4-[4-(비페닐-3-일옥시)부톡시]페닐}프로피온산:
실시예 737
3-{2-(벤조일아미노메틸)-4-[4-(4-페녹시페녹시)부톡시]페닐}프로피온산 :
실시예 738
3-{2-(벤조일아미노메틸)-4-[4-(3-페닐벤조푸란-6-일옥시)부톡시]페닐}프로피온산
실시예 739
3-{2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-[4-(4-페녹시페녹시)부톡시]페닐} 프로피온산
실시예 740
3-{2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-[4-(3-페닐벤조푸란-6-일옥시)부톡시]페닐}프로피온산
실시예 741
3-(4-[4-(비페닐-3-일옥시)부톡시]-2-{[(피리딘-2-카르보닐)아미노]메틸}-페닐)프로피온산
실시예 742
3-(4-[4-(4-페녹시페녹시)부톡시]-2-{[(피리딘-2-카르복닐)아미노]-메틸}페닐)프로피온산
실시예 743
3-(4-[4-(3-페닐벤조푸란-6-일옥시)부톡시]-2-{[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]메틸}페닐)프로피온산
실시예 744
3-(4-[4-(6-메톡시나프탈렌-2-일옥시)부톡시]-2-{[(피리딘-2-카르보닐)아미노]메틸}페닐)프로피온산
실시예 745
3-(4-[4-(비페닐-3-일옥시)부틸옥시]-2-{[(2,5-디클로로티오펜-3-카르보닐)아미노]메틸}페닐)프로피온산
실시예 746
3-{2-(벤조일아미노메틸)-4-[3-(비페닐-3-일옥시)프로폭시]페닐}프로피온산:
실시예 747
3-[4-[3-(비페닐-3-일옥시)프로폭시]-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-페닐]프로피온산
실시예 748
3-(4-[3-(비페닐-4-일옥시)프로폭시]-2-{[(피리딘-2-카르보닐)아미노]메틸}-페닐)프로피온산
실시예 749
3-(4-[3-(비페닐-3-일옥시)프로폭시]-2-{[(피리딘-2-카르보닐)아미노]메틸}페닐)프로피온산
실시예 750
3-(4-[3-(6-메톡시나프탈렌-2-일옥시)프로폭시]-2-{[(피리딘-2-카르보닐)- 아미노]메틸}페닐)프로피온산
실시예 751
3-(4-[3-(비페닐-4-일옥시)프로폭시]-2-{[(2,5-디클로로티오펜-3-카르보닐)-아미노]메틸}페닐)프로피온산
실시예 752
3-{2-{[(2,5-디클로로티오펜-3-카르보닐)아미노]메틸}-4-[3-(3-페닐-벤조푸란-6-일옥시)프로폭시] 페닐} 프로피온산
실시예 753
3-[4-[3-(비페닐-4-일옥시)프로폭시]-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)페닐] 프로피온산
실시예 754
3-[4-(3-(비페닐-4-일옥시)프로폭시]-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-페닐]프로피온산
실시예 755
3-{2-(벤조일아미노메틸)-4-[3-(4-페녹시페녹시)프로폭시]페닐}프로피온산
실시예 756
3-{2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)-4-[3-(4-페녹시페녹시)프로폭시]-페닐} 프로피온산
실시예 757
3-(4-[3-(4-페녹시페녹시)프로폭시]-2-{[(피리딘-2-카르보닐)아미노]-메틸}페닐)프로피온산
실시예 758
(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르
단계 1: 4-브로모-3-옥소-펜타논산 메틸 에스테르
클로로포름 (30 mL) 중의 브롬 (28.3 g, 0.177 mol)의 용액을 클로로포름 (155 mL) 중의 메틸 프로피오닐아세테이트 (23.5 g, 0.177 mol)의 용액에 0-5 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 냉조를 제거하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 얼음물 (200 mL)을 가하였다. 유기층을 모으고, 냉수 (2 x 200 mL), 10% 수성 나트륨 티오술페이트 (2 x 200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 여과된 용액을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 36.5 g의 표제 화합물을 투명한 액체로 수득하였다.
단계 2: 비페닐-4-카르복시산 3-메톡시카르보닐-1-메틸-2-옥소-프로필 에스테르
온도를 15 ~ 30℃으로 유지하면서, 아세톤(4.6 L) 중의 비페닐-4-카르복시산 (800 g, 4.03 mol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.6 L, 4.3 mol, 1.07eq) 13분 동안 적가하여 처리하였다. 15~30℃에서 4-브로모-3-옥소-펜타논산 메틸 에스테르 (880 g, 4.21 mol, 1.04 eq)을 21분 동안 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 15~30℃에서 물 (9.6 L)을 85 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하여 모으고, 물 (1 L)로 2회 세척하였다. 생성물을 진공하에 50 ℃에서 건조시켜 1291 g (98% 수율, 96% HPLC 순도)의 표제화합물을 얻었다.
단계 3: 비페닐-4-카르복시산 2-아미노-3-메톡시카르보닐-l-메틸-알릴 에스테르
에탄올 (10 L) 중의 비페닐-4-카르복시산 3-메톡시카르보닐-1-메틸-2-옥소-프로필 에스테르 (1275 g, 3.9mol, 1 eq) 및 암모늄 아세테이트 (640 g, 8.3 mol)의 혼합물을 70-75 ℃에서 케토 에스테르 화합물이 완전히 소비될 때가지 교반하면서 가열하였다(1-2 h). 이어서, 혼합물을 0-5 ℃에서 1.5 시간 동안 유지시켰다.침전된 고체를 여과하여 모으고, 헥산 (2.5 L)으로 세척하였다. 생성물을 밤새 진공하에 50 ℃에서 건조시켜 1244 g (90% 수율, 98% HPLC 순도)의 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: (2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르
빙초산 (11.3 L) 중의 비페닐-4-카르복시산 2-아미노-3-메톡시카르보닐-1-메틸-알릴 에스테르 (566 g, 1.74 mol,1 eq) 및 암모늄 아세테이트 (283 g, 3.67 mol)의 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, 농축하였다. 잔사를 톨루엔 (2 x 2.5 L) 및 EtOAc (2.5 L)으로 공증발시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 (6.6 L), EtOAc (2.2 L)를 사용하여 바닥에 유입구가 장치된 분리 플라스크에 옮겼다. 혼합물을 물(2.2 L), 포화 수성 NaHC03(1.1 L), 및 염수 (2 x 2.2 L)로 2회 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4, 550 g), EtOAc(1.1 L)의 도움으로 여과하고, 농축하였다. 50 ℃에서 잔사를 이소프로판올 (2 L)에 용해시키고, 밤새 실온에서 냉각시켰다. 혼합물을 0℃ 내지 5 ℃에서 시간 동안 유지시켰다. 침전된 고체를 부수고, 여과시켜 모았다. 상기 고체를 차가운 이소프로판올 (4 x 0.55 L)로 세척하고, 밤새 진공 오븐에서 50 ℃에서 건조시켜 428 g의 표제 화합물 (단계 2로부터 72%)을 얻었다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    n1은 2, 3, 4 또는 5이고;
    V는 결합 또는 O이고;
    X는 CH2또는 O이고;
    p는 0 또는 1이고;
    m은 1 내지 4이고;
    Y1은이고;
    상기은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    상기 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알킬옥시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 기로임의로 치환되고;
    Y1a는 수소, (C0-C3)알킬-아릴, C(O)-아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴옥시, NR5(CH2)mOR5, 아릴-Z-아릴, 아릴-Z-헤테로아릴, 아릴-Z-시클로알킬, 아릴-Z-헤테로시클로알킬, 헤테로아릴-Z-아릴, 헤테로아릴-Z-헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-Z-아릴이고,
    상기 아릴, 시클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, N(R5)2로 임의로 치환되는 C1-C6알콕시, 할로알킬, N(R5)2, N[C(O)R5]2, N[S(O)2R5]2, NR5S(O)2R5, NR5C(O)R5, NR5C(O)OR5, C(O)N(R5)2, C(O)OR5및 C(O)R5로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    Z는 결합, -O-, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)0-, -C(O)-, -NR5-, -[O]p(CH2)m-, -(CH2)m[O]p-, -NR5(CH2)m- 또는 -(CH2)mNR5-이고;
    Y2및 Y3는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고;
    Y4는 (C1-C3)알킬-NR5C(O)-(C0-C5)알킬-Y7,
    (C1-C3)알킬-NR5C(O)-(C2-C5)알케닐-Y7,
    (C1-C3)알킬-NR5C(O)-(C2-C5)알키닐-Y7;
    (C1-C3)알킬-NR5C(O)O-(C0-C5)알킬-Y7,
    (C1-C3)알킬-NR5C(O)NR5-(C0-C5)알킬-Y7,
    (C1-C3)알킬-NR5C(S)NR5-(C0-C5)알킬-Y7,
    (C0-C3)알킬-C(O)NR5-(C0-C5)알킬-Y7,
    (C1-C3)알킬-OC(O)NY10Y11,
    (C1-C3)알킬-NY10Y11,
    (C1-C3)알킬-O-(C0-C5)알킬-Y7,
    (C1-C3)알킬-S-(C0-C5)알킬-Y7또는
    CN이고;
    Y7은 수소, 아릴, 헤테로아릴, C1-C12알킬, C1-C6알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴옥시, C(O)-헤테로아릴 또는 SR6이고,
    상기 알킬, 아릴, 아릴옥시, 알콕시, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 R7으로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 기로 임의로 치환되고;
    Y10및 Y11은 각각 독립적으로 수소, 아릴, 헤테로아릴, C1-C10알킬, 시클로알킬, SO2(R6)이거나; 또는
    Y10및 Y11은 함께 5 내지 10원의 헤테로시클로알킬 고리 또는 아릴과 접합된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1종 이상의 이종원자를 임의로 포함하고; 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 알킬은 R7로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R5는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R6는 수소, C1-C10알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R7은 할로, 니트로, 옥소, 시아노, 히드록실, 벤질, 페닐, 페녹시, 헤테로아릴, C(O)R6, C1-C10알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알킬옥시, O(CH2)m-페닐, (CH2)mOC(O)-아릴, C(O)OR5, S(O)2R5, S(O)2N(R5)2, SR5또는 N(R5)2이고;
    상기 페닐 및 페녹시는 할로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 기로 임의로 치환된다.
  2. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    <화학식 Ia>
    Y1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴-C1-C4알킬, 헤테로아릴-C1-C4알킬, 시클로알킬-C1-C4알킬 및 t-부틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환되지 않거나 치환된 기이고;
    Y2는 H, C1-C10알킬, 시클로알킬, (C1-C10알킬)-Y5, O-Y6로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Y5는 아릴, 치환된 아릴기, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CSR4및 -C(S)NR6R7로구성되는 군으로부터 선택되고;
    Y6는 지방족기, 치환된 지방족기, 아릴, 치환된 아릴기, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CSR4및 -C(S)NR6R7로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R4, R6및 R7는 각각 독립적으로 H, 지방족기, 치환된 지방족기, 아릴기 및 치환된 아릴기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Y3은 H, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 (C1-C10알킬)-R8로 구성되는 군으로부터 선택되고; R8은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R5는 H, 지방족기, 치환된 지방족기, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴, 치환된 아릴 및 (C1-C10알킬)-R9로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R9는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴, 아미노알킬 및 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    V는 결합 또는 O이고;
    X는 CH2또는 O이고;
    Y4는 -(C1-C3)알킬-O-W-Y7, -C(O)NY8Y9, -(C1-C3)알킬-NY10Y11및-(C1-C3)알킬N(Y13)W-(C0-C5)알킬-Y14으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    W는 결합, -CONY12, -C(O)-, -OCH2-, C1-C6알킬, -CO2-, -CHOY15-, -CSNY16및 -SO2-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Y7은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 지방족, 분지된 지방족 및 치환된 (C1-C10)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Y8, Y9, Y10, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15및 Y16은 각각 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 지방족, 분지된 지방족 및 치환된 (C1-C10)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    n1은 2, 3, 4 또는 5이다.
  3. 제 1항에 있어서,
    Y1a가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴옥시,
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1항 또는 2항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    상기 식에서, E는 O 또는 S이다.
  5. 제 4항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    상기 식에서, q는 1 또는 2이고;
    각 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  6. 제 4항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    상기 식에서, q는 1 또는 2이고;
    각 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  7. 제 4항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    상기 식에서, q는 1 또는 2이고;
    각 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  8. 제 4항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    상기 식에서, q는 0 또는 1이고;
    각 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  9. 제 4항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    상기 식에서, q는 1 또는 2이고;
    각 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  10. 제 4항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    상기 식에서, q는 1 또는 2이고;
    각 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  11. 제 4항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    상기 식에서, q는 1 또는 2이고;
    각 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  12. 제 4항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    상기 식에서, q는 1 또는 2이고;
    각 R5, Y2및 Y3은 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  13. 제 4항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    상기 식에서, Y1a는 임의로 치환되는 페닐, 나프틸,
    이고,
    Z는 결합, 산소, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이다.
  14. 제 4항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    상기 식에서, Y1a가 임의로 치환되는 페닐, 나프틸 또는이고,
    Z는 결합, 산소, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이다.
  15. 제 4항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    상기 식에서, Y1a는 임의로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬,헤테로아릴-Z-헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴-Z-아릴이다.
  16. 제 1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    상기 식에서, q는 1 또는 2이고; 각 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  17. 제 1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    상기 식에서, q는 1 또는 2이고; 각 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  18. 제 1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    상기 식에서, Y1a는 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴옥시이고; q는 1 또는 2이고; n1은 2, 3 또는 4이다.
  19. 제 1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
    상기 식에서, Y1a는 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴옥시이고; q는 1 또는 2이고; n1은 2, 3 또는 4이다.
  20. 제 1항 또는 2항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
  21. 제 1항 또는 2항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
  22. 하기 표에 나열된 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    화합물 명칭 1 3-{2-(디페닐아세틸-아미노메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 2 3-(2-{(2-시클로프로필아세틸아미노)메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 3 3-{2-[(3-메톡시벤조일아미노)메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 4 3-{2-{[바이페닐-2-카르보닐)아미노]메틸}-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 5 3-(4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-{(2,5-디클로로티오펜-3-카르보닐)아미노]메틸}페닐)프로피온산 6 3-{2-이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
    번호 화합물 명칭 7 3-{2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 8 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]-2-[(3-페닐우레이도)메틸]페닐}프로피온산 9 3-[4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐]프로피온산 10 3-{2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 11 3-{2-(벤조일아미노메틸)-4-[3-(바이페닐-4-일옥시)프로폭시]페닐}프로피온산 12 3-(4-[3-(바이페닐-4-일옥시)프로폭시]-2-{[피리딘-2-카르보닐)아미노]메틸}페닐)프로피온산
    번호 화합물 명칭 13 3-(2-벤질카르바모일-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 14 - 3-{2-벤질카르바모일-4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 15 3-{4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-시아노페닐}프로피온산 16 3-[4-[2-(2-바이페닐-3-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일메틸)페닐]프로피온산 17 3-{2-(2-이소프로폭시카르보닐-아미노에틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 18 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-페녹시페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
    번호 화합물 명칭 19 - 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(3-페녹시페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산 20 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(6-페닐피리딘-3-일)티아졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산 21 3-[4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(2-이소프로폭시카르보닐아미노에틸)페닐]프로피온산 22 3-[4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(이소부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]프로피온산 23 3-[4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(시클로펜틸옥시카르보닐-아미노메틸)페닐]프로피온산
    번호 화합물 명칭 24 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[2-(4-이소프로폭시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산 25 3-(2-벤질카르바모일-4-{2-[5-메틸-2-(4-페녹시페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산 26 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-모르폴린-4-일페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산 27 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-피페리딘-1-일페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산 28 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-피리미딘-2-일페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산 29 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-피라진-2-일페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산
    번호 화합물 명칭 30 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(6-페녹시피리딘-3-일)티아졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산 31 3-{2-시클로헥실카르바모일-옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 32 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(4-페닐아미노페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산 33 3-(4-{2-[5-메틸-2-(6-페닐피리딘-3-일)티아졸-4-일]에톡시}-2-{[(피리딘-2-카르보닐)아미노]메틸}페닐)프로피온산 HCl 염 34 3-{4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-[(3-메틸부티릴아미노)메틸]페닐}프로피온산 35 3-{2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-[2-(5-메톡시-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산
    번호 화합물 명칭 36 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(6-페녹시피리딘-3-일)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산 37 3-{4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-시클로헥실카르바모일옥시-메틸페닐}프로피온산 38 3-{2-시클로헥실카르바모일-옥시메틸-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 39 3-(2-시클로헥실카르바모일-옥시메틸-4-{2-[5-메틸-2-(4-페녹시페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산 40 3-(2-시클로헥실카르바모일-옥시메틸-4-{2-[5-메틸-2-(4-모로폴린-4-일페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산 41 3-[2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[3-(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐]프로피온산
    번호 화합물 명칭 42 3-[4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(시클로프로필메톡시카르보닐아미노메틸)페닐]프로피온산 43 3-{2-(시클로프로필메톡시-카르보닐아미노메틸)-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 HCl 염 44 3-[4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시]-2-(시클로부톡시카르보닐-아미노메틸)페닐]프로피온산 HCl염 45 3-{2-(시클로부톡시카르보닐-아미노메틸)-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 HCl 염 46 3-[4-{2-[2-(4-부티릴아미노페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐]프로피온산 47 3-{2-(이소프로폭시카르보닐-아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-{4-[피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페닐}옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}프로피온산
    번호 화합물 명칭 48 3-[4-{2-[2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시]-2-{[피라진-2-카르보닐)아미노]메틸}페닐]프로피온산 49 3-[4-{2-[2-(3-시클로헥실카르바모일페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]에톡시}-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐]프로피온산 50 3-(2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-{2-[5-메틸-2-(2-페녹시페닐)옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로피온산 51 3-(2-시아노-4-{2-[5-메틸-2-(4-페녹시-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-페닐)프로피온산 52 3-[2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(피리딘-2-일옥시)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐]프로피온산 53 3-[4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)페닐]프로피온산
    번호 화합물 명칭 54 3-(2-(이소부톡시카르보닐-아미노메틸)-4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로피온산 55 3-[2-(이소프로폭시카르보닐-아미노메틸)-4-(2-{5-메틸-2-[4-(피리미딘-2-일옥시)페닐]옥사졸-4-일}에톡시)페닐]프로피온산 56 3-[4-[2-(2-바이페닐-4-일-5-메톡시옥사졸-4-일)에톡시]-2-(이소프로폭시카르보닐아미노메틸)페닐]프로피온산 57 3-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-{[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 58 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2[-(2,4,5-트리플루오로-벤조일아미노)-메틸]-페닐}-프로피온산 59 3-{2-[(2,4-디플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 60 3-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시-2-{[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산
    번호 화합물 명칭 61 3-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-{[(티오펜-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 62 3-{2-(부티릴아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 63 3-{2-[(시클로부탄카르보닐-아미노)-메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 64 3-{2-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 65 3-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]페닐}-프로피온산 66 3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-2-[(2-페녹시-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-프로피온산 67 3-{2-[(시클로펜탄카르보닐-아미노)-메틸]-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
  23. 1종 이상의 제 1항 내지 22항의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물 및 제약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 제약 조성물.
  24. (1) 제 1항 또는 2항의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체; (2) 인슐린 감작제, 술포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진제, 인슐린, 항고지혈증제, 혈장 HDL-상승제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 아크릴 CoA: 콜레스테롤 아실트란스퍼라제 억제제, 항비만증 화합물, 항고콜레스테롤증제, 피브레이트, 비타민 및 아스피린; 및 (3) 제약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 제약 조성물.
  25. 1종 이상의 제1항 내지 22항의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물과 수용체를 접촉시키는 단계를 포함하는 페록시좀 증식제 활성화 수용체(PPAR)를 조절하는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 페록시좀 증식제 활성화 수용체가 알파-수용체인 방법.
  27. 제 25항에 있어서, 페록시좀 증식제 활성화 수용체가 감마-수용체인 방법.
  28. 1종 이상의 제 1항 또는 2항의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 페록시좀 증식제 활성화 수용체-감마 매개 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  29. 1종 이상의 제 1항 또는 2항의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는혈액내 포도당을 저하시키는 방법.
  30. 1종 이상의 제 1항 또는 2항의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 과혈당, 이상지혈증, 타입II 당뇨병, 타입I 당뇨병, 고중성 지방혈증, 증후군 X, 인슐린 저항증, 심부전, 당뇨병 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 비만증, 식욕부진 대식증, 신경성 식욕부진, 심혈관계 질환 및 인슐린 저항증이 1 요소인 다른 질환들로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  31. 1종 이상의 제 1항 또는 2항의 화합물의 치료 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물의 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
  32. 1종 이상의 제1항 또는 2항의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체의 치료 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물의 심혈관계 질환의 치료 또는 예방 방법.
  33. 1종 이상의 제1항 또는 2항의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체의 치료 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물의 증후군 X의 치료 또는 예방 방법.
  34. 1종 이상의 제 1항 또는 2항의 화합물의 유효량, 및 인슐린 감작제, 술포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진제, 인슐린, 항고지혈증 약제, 혈장 HDL-상승제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 아크릴 CoA: 콜레스테롤 아실트란스퍼라제 억제제, 항비만증 화합물, 항고콜레스테롤혈증 약제, 피브레이트, 비타민 및 아스피린으로 구성되는 군으로부터 선택되는 제2 치료제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 과혈당, 이상지혈증, 타입II 당뇨병, 타입I 당뇨병, 고중성 지방혈증, 증후군 X, 인슐린 저항증, 심부전, 당뇨병 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 비만, 식욕부진 대식증, 신경성 식욕부진, 심혈관계 질환 및 인슐린 저항증이 1 요소인 다른 질환들로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
  35. PPAR에 의해 매개되는 상태의 치료용 의약의 제조를 위한 제 1항 또는 2항의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체의 용도.
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