HRP20031002A2 - Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar) - Google Patents
Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar) Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20031002A2 HRP20031002A2 HR20031002A HRP20031002A HRP20031002A2 HR P20031002 A2 HRP20031002 A2 HR P20031002A2 HR 20031002 A HR20031002 A HR 20031002A HR P20031002 A HRP20031002 A HR P20031002A HR P20031002 A2 HRP20031002 A2 HR P20031002A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- image
- methyl
- phenyl
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 title claims description 22
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 title claims description 22
- 101150014691 PPARA gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 426
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 30
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- -1 C(O)-aryl Chemical group 0.000 claims description 118
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 56
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 43
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 34
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 34
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 25
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 25
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 17
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 16
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 10
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 8
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 claims description 8
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 6
- 206010070901 Diabetic dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 6
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 6
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 6
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 claims description 5
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 claims description 5
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 claims description 5
- POODSGUMUCVRTR-IEXPHMLFSA-N acryloyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C=C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 POODSGUMUCVRTR-IEXPHMLFSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- BGCPLWWYPZAURQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[5-chloro-2-(2,2,6,6-tetramethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-3-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methylbenzimidazol-2-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CC(OC(C1)(C)C)(C)C)NC1=CC2=C(N(C(N2CCC(C)(C)O)=O)C)C=C1 BGCPLWWYPZAURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 327
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 186
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 166
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 160
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 152
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 150
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 103
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 92
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 88
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 73
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 67
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 58
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 53
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 46
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 46
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 43
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 41
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 41
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 35
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 35
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 35
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 35
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 31
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 27
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 26
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 25
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 19
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 19
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 14
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 14
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 12
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- OPPMSMWYBAOAPR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(aminomethyl)-4-hydroxyphenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CN OPPMSMWYBAOAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 6
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- LHRUHZGZFXZKRI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(aminomethyl)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CN)=C1 LHRUHZGZFXZKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 5
- FHMGAVGAGKYMEI-UHFFFAOYSA-N aminomethyl 3-phenylpropanoate Chemical compound NCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1 FHMGAVGAGKYMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SBNVFWXTMCXMBN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=N1 SBNVFWXTMCXMBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCRQAWQJSSKCFN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1 SCRQAWQJSSKCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHVHEQUOCSEGTA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(aminomethyl)-4-hydroxyphenyl]propanoic acid Chemical compound NCC1=CC(O)=CC=C1CCC(O)=O AHVHEQUOCSEGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GBGSNDIPFKTSJT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-hydroxy-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)NCC1=CC(O)=CC=C1CCC(O)=O GBGSNDIPFKTSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N dioxoosmium Chemical compound O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- KFBYQEUIDJSOEJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-4-hydroxyphenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O KFBYQEUIDJSOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KLDBHOUDSAJDIP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[2-[2-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C)=C1 KLDBHOUDSAJDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCYUPLRLPILKKX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-5-methyl-4-(2-phenylmethoxyethyl)-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=NC=1CCOCC1=CC=CC=C1 YCYUPLRLPILKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGNITQXBLBMGSS-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QGNITQXBLBMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMXLLQFOEJTOJI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(6-chloropyridin-3-yl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2C=NC(Cl)=CC=2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YMXLLQFOEJTOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJTHKFAWHIJTNV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(ethoxycarbonylamino)methyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(CNC(=O)OCC)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 IJTHKFAWHIJTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEXDUOZVSKJPKY-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-3-(4-phenylphenyl)pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound OCCN1C(C)=CC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 DEXDUOZVSKJPKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWDZUPMWXANCPI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[(2,5-dichlorothiophene-3-carbonyl)-methylamino]methyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)SC(Cl)=C1C(=O)N(C)CC(C(=CC=1)CCC(O)=O)=CC=1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 MWDZUPMWXANCPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHFPDOSIVCZCTH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[(2,5-dichlorothiophene-3-carbonyl)amino]methyl]-4-[2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl OHFPDOSIVCZCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVCRPPZISXZRAF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[2-(propan-2-yloxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C)=C1 ZVCRPPZISXZRAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJOGDFONGBJVTN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-pyrazin-2-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC=NC=2)C)=C1 PJOGDFONGBJVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJBXNCRMJYIUMS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-pyridin-3-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C)=C1 XJBXNCRMJYIUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 3
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- IEHLHTLMZNYSQC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-(aminomethyl)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound NCC1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IEHLHTLMZNYSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMZHWNDCUXKINA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-hydroxy-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CCNC(=O)OC(C)(C)C LMZHWNDCUXKINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- NGAUPTCQRVRLGS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[[(2,5-dichlorothiophene-3-carbonyl)amino]methyl]-4-hydroxyphenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CNC(=O)C1=C(Cl)SC(Cl)=C1 NGAUPTCQRVRLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGJAKZIZXOHBHM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-hydroxy-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)NCC1=CC(O)=CC=C1CCC(=O)OC(C)(C)C SGJAKZIZXOHBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- CPCOCRAPKAYFCL-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-methylphenoxy)-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1Br CPCOCRAPKAYFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N (bis(trifluoroacetoxy)iodo)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OI(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKBRIKFCCMSOBK-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methyl-2-(6-phenylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol Chemical compound S1C(C)=C(C(O)C)N=C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)N=C1 QKBRIKFCCMSOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUUZRITKBLZJX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl FBUUZRITKBLZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRJNMAKBSXBEEH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-5-phenylmethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound C1=C(Br)C(CCN)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GRJNMAKBSXBEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKCMNVBHGLYPSK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethoxybut-3-enyl)-5-hydroxybenzonitrile Chemical compound CCOC(=C)CCC1=CC=C(O)C=C1C#N JKCMNVBHGLYPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZYODPVLUHGGHG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethoxybuta-1,3-dienyl)-5-hydroxybenzonitrile Chemical compound CCOC(=C)C=CC1=CC=C(O)C=C1C#N XZYODPVLUHGGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGHQKGYEIKXIFL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-4,5-dimethyl-3-oxido-1,3-oxazol-3-ium Chemical compound CC1=C(C)OC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=[N+]1[O-] SGHQKGYEIKXIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUUGKSBHZXJBFD-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-naphthalen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=N1 VUUGKSBHZXJBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSUWPFKLFSRXNX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-3-phenylpyrazol-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 WSUWPFKLFSRXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGTUSIYNIDXKED-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-ethoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)oxy-5-phenylmethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NGTUSIYNIDXKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHRMPNICHTVCNY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxoprop-1-enyl]-5-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C=CC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WHRMPNICHTVCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBFDBECMYRYJSC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(3-methoxy-3-oxopropyl)-2-phenylmethoxyphenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DBFDBECMYRYJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVJLVIPJIHVLFG-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JVJLVIPJIHVLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKYUFTRQMNAIME-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XKYUFTRQMNAIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQJVDHCKDUXZBW-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-[4-(n-methylanilino)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(C=2OC(C)=C(CCO)N=2)C=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 YQJVDHCKDUXZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICHHJRXKUDPECB-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl 3-phenylpropanoate Chemical compound NCCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1 ICHHJRXKUDPECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- IXJNUEMHAJZKFW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(C#N)=C1 IXJNUEMHAJZKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUBOCIQJROMWLP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NUBOCIQJROMWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGGPLXNWVAGIBW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)(C)C)=C1 AGGPLXNWVAGIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJYYWZTYFNSZRP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1[N+]([O-])=O GJYYWZTYFNSZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNEZFQYMWZBRFD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl 2-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxoprop-1-enyl]-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC[Si](C)(C)C)C(C=CC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YNEZFQYMWZBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBLQEQZRLQXXTO-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl 5-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]benzoate Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(C(=O)OCC[Si](C)(C)C)=C1 FBLQEQZRLQXXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKKYKKIBFOVFEV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-amino-2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)-4-hydroxyphenyl]propanoic acid Chemical compound OC1=CC(=C(C=C1)CCC(=O)O)C(N)C(=O)OC(C)C PKKYKKIBFOVFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZEGHNGUQGGWGV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(benzylcarbamoyl)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 TZEGHNGUQGGWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JALWUGFCUFQZTH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(benzylcarbamoyl)-4-[2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 JALWUGFCUFQZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZGQUAOUPGKIEU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[ethyl(propan-2-yloxycarbonyl)amino]methyl]-4-[2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CN(CC)C(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 IZGQUAOUPGKIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOYKHXIYFDPWDK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyano-4-[2-[5-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C(C#N)=C1 LOYKHXIYFDPWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQAXZJCDOZROCJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[[(2,5-dichlorothiophene-3-carbonyl)amino]methyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1CNC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl AQAXZJCDOZROCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IACIAFCVQNZHDL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-morpholin-4-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(SC(=N2)N2CCOCC2)C)=C1 IACIAFCVQNZHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMSYERCKYWRHFC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-carbamoylphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)C)=C1 VMSYERCKYWRHFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJTYQYDSXSVGKQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[(3-fluorobenzoyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=C(F)C=CC=3)=CC=2)C)=C1 ZJTYQYDSXSVGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLLILONZSNXVCZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-pyridin-3-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C)=C1 HLLILONZSNXVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAINKGNWZLMMRF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C)=C1 MAINKGNWZLMMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODZZAULAPQJVLT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC(C)C)=CC=2)C)=C1 ODZZAULAPQJVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCTKTANZZAYNPM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(6-phenoxypyridin-3-yl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-(3-oxo-3-propan-2-yloxypropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=NC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C)=C1 WCTKTANZZAYNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYFUTLSTGRMWPP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(oxan-4-yloxy)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC3CCOCC3)=CC=2)C)=C1 OYFUTLSTGRMWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQXPZOFGITUPBJ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-4-oxo-2-(3-phenylpropanoylamino)butanoic acid Chemical compound COC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 OQXPZOFGITUPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQEOWHFMJJYRAB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]benzoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(C(O)=O)=C1 NQEOWHFMJJYRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUVGRIGQUUCSGI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-(2-phenylmethoxyethyl)-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=NC=1CCOCC1=CC=CC=C1 JUVGRIGQUUCSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRGMAWITANWBEJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(4-phenylphenyl)-1h-pyrazole Chemical compound N1N=C(C)C=C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 QRGMAWITANWBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHRSESMSOJZMCO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-1h-pyrazole Chemical compound N1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 QHRSESMSOJZMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSRYUVXCTNUGRM-UHFFFAOYSA-N 6-phenylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=CC(C#N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OSRYUVXCTNUGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021000 Hypoglycaemic coma Diseases 0.000 description 2
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010044210 PPAR-beta Proteins 0.000 description 2
- 108091008767 PPARγ2 Proteins 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000269908 Platichthys flesus Species 0.000 description 2
- 241000219000 Populus Species 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGVRXTRYAYBQSK-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-3-(bromomethyl)phenoxy]-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(Br)C(CBr)=C1 HGVRXTRYAYBQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 2
- NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarboxamide;potassium Chemical compound [K].NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- YSIBQIHCRKWNRM-UHFFFAOYSA-N cyano 3-phenylpropanoate Chemical compound N#COC(=O)CCC1=CC=CC=C1 YSIBQIHCRKWNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- BYHXBBOSJKPUJL-BYPYZUCNSA-N dimethyl (2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound COC(=O)C[C@H](N)C(=O)OC BYHXBBOSJKPUJL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 2
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- ONIPTZJEXKVXGO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(2-amino-2-oxoethyl)-4-phenylmethoxyphenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=C(CC(N)=O)C(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ONIPTZJEXKVXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZCXXWFDCRZEIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(aminomethyl)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=C(CN)C(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 SZCXXWFDCRZEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTOJJOGFSZGXJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-hydroxy-2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(O)C=C1CNC(=O)OC(C)(C)C FTOJJOGFSZGXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQBMJMUYGQSCRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-(4-phenylmethoxy-2-prop-2-enylphenoxy)propanoate Chemical compound C1=C(CC=C)C(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VQBMJMUYGQSCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDGVCXFXUOLGAE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]-4-phenylmethoxyphenoxy]propanoate Chemical compound C1=C(CNC(=O)OC(C)(C)C)C(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDGVCXFXUOLGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOQBSBGQMOUCLP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-methyl-2-(6-phenylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound S1C(C)=C(CC(=O)OC)N=C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)N=C1 GOQBSBGQMOUCLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYBSWLSYBRBGAV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-phenylmethoxy-3-prop-2-enylphenyl)propanoate Chemical compound C=CCC1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CYBSWLSYBRBGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWNQWBMUDLOMDY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]-4-phenylmethoxyphenyl]prop-2-enoate Chemical compound C1=C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)C(C=CC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PWNQWBMUDLOMDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQXVWWKDSRVGRY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]-4-phenylmethoxyphenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MQXVWWKDSRVGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKVOEMWHAZEIHO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)C(CCC(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 VKVOEMWHAZEIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRONEOXUDPCZDI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 MRONEOXUDPCZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJQMLYLKMUXOKP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-hydroxy-3-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(O)C(CNC(=O)OC(C)(C)C)=C1 GJQMLYLKMUXOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZMMRYFTRUWHX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-3-(3-phenylpropanoylamino)pentanoate Chemical compound COC(=O)CC(C(C)=O)NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 WWZMMRYFTRUWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000004457 myocytus nodalis Anatomy 0.000 description 2
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KJCYAJQQOPGDBJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[5-methyl-4-(2-phenylmethoxyethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=C(C=2OC(C)=C(CCOCC=3C=CC=CC=3)N=2)C=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 KJCYAJQQOPGDBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 2
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VRGYGYJZJARDKC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-formyl-4-hydroxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1C=O VRGYGYJZJARDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTHRIVCFGMGSSY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-formyl-4-phenylmethoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound C1=C(C=O)C(C=CC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BTHRIVCFGMGSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNEWMRDZGIAGIF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(benzylcarbamoyl)-4-phenylmethoxyphenyl]prop-2-enoate Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)C(C=CC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UNEWMRDZGIAGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIHZDNFCWNOQOB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-hydroxy-2-(hydroxyiminomethyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1C=NO KIHZDNFCWNOQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQUUNORSWOYBOX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-hydroxy-2-[[methyl(propan-2-yloxycarbonyl)amino]methyl]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(C)CC1=CC(O)=CC=C1CCC(=O)OC(C)(C)C UQUUNORSWOYBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].[Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N 0.000 description 1
- SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N (1r,3s,5r)-2-n-[1-carbamoyl-5-(cyanomethoxy)indol-3-yl]-3-n-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H]2C[C@H]2N1C(=O)NC1=CN(C2=CC=C(OCC#N)C=C21)C(=O)N)NCC1=CC=CC(Cl)=C1F SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N 0.000 description 1
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- SWWBMHIMADRNIK-VKHMYHEASA-M (3s)-3-amino-4-methoxy-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O SWWBMHIMADRNIK-VKHMYHEASA-M 0.000 description 1
- HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N (4s)-3'-(3,6-dihydro-2h-pyran-5-yl)-1'-fluoro-7'-(3-fluoropyridin-2-yl)spiro[5h-1,3-oxazole-4,5'-chromeno[2,3-c]pyridine]-2-amine Chemical compound C1OC(N)=N[C@]21C1=CC(C=3COCCC=3)=NC(F)=C1OC1=CC=C(C=3C(=CC=CN=3)F)C=C12 HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N (9e,12e)-n-(1-phenylethyl)octadeca-9,12-dienamide Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N 0.000 description 1
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QACMXJJLQXUOPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCCCl.CCN=C=NCCCN(C)C QACMXJJLQXUOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYFDNIRENHZKGR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl GYFDNIRENHZKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDMWUJMWHJJRKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-5-phenylmethoxyphenyl)-2-nitroethanol Chemical compound C1=C(Br)C(C(C[N+]([O-])=O)O)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GDMWUJMWHJJRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTWANWWGQQBYFV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=CC(OCCCBr)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FTWANWWGQQBYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQVMRZZSACTQPC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(OCCCBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UQVMRZZSACTQPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHPOBFSATHCBSG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutoxy)-3-phenylbenzene Chemical group BrCCCCOC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 SHPOBFSATHCBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZWHGMOBHDECOQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutoxy)-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=CC(OCCCCBr)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 TZWHGMOBHDECOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOEWVFWSRDCCPU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutoxy)-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(OCCCCBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QOEWVFWSRDCCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGPUSZZTRKTMNA-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1OC=C2 RGPUSZZTRKTMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUMPNUYDJBTNO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 JZUMPNUYDJBTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVBUKMMMRLOKQR-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 CVBUKMMMRLOKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIWYWRSFQRIVPI-UHFFFAOYSA-N 2,4-ditert-butyl-5-nitrophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=C([N+]([O-])=O)C=C1O VIWYWRSFQRIVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDFSMANOSKQRU-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorothiophene-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl YGDFSMANOSKQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBVNLARDRLKRNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-oxazol-2-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=NC=CO1 GBVNLARDRLKRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTOIUYGGQSINR-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-4-phenylimidazol-2-yl)ethanol Chemical compound N1=C(CCO)N(C)C=C1C1=CC=CC=C1 ORTOIUYGGQSINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQJLCDGWMGGMNG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzyl-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 FQJLCDGWMGGMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNSQJGMEIOQKV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(OCCBr)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 HTNSQJGMEIOQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHMDXZIPQXVCU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexyl-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C2CCCCC2)=N1 GDHMDXZIPQXVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDOCPGVPSFTVBA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexyl-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C2CCCCC2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UDOCPGVPSFTVBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSTXBEGLPSXEEC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutoxy)-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(OCCCCBr)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 JSTXBEGLPSXEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWWGOVVMHFOKV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 LFWWGOVVMHFOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHZFRBCGENPVGT-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2SC=CC=2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZHZFRBCGENPVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPDAMSAKPREUBZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-3-naphthalen-1-ylpyrazol-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1C(C)=CC(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=N1 GPDAMSAKPREUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMDWABFVDRMKOU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-3-naphthalen-2-ylpyrazol-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1C(C)=CC(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=N1 CMDWABFVDRMKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUJYNQJBKUXMC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-2-yl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=N1 DAUJYNQJBKUXMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBGXJOWXKYYYMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C(=CC=CC=2)Br)=N1 QBGXJOWXKYYYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFZLDHGXXPGFFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C=C(Br)C=CC=2)=N1 IFZLDHGXXPGFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAGWWSFCCVRJTF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-butoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C1=NC(CCOS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C(C)O1 ZAGWWSFCCVRJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJVFKWCIRTIJV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(butanoylamino)methyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(CNC(=O)CCC)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 SMJVFKWCIRTIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNZCYTXXZIERT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(cyclobutanecarbonylamino)methyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy]acetic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(OCC(O)=O)C=1CNC(=O)C1CCC1 PJNZCYTXXZIERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMRDOKLJWYYVPA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[(2,5-dichlorothiophene-3-carbonyl)amino]methyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C=1CNC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl NMRDOKLJWYYVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZENRQQYILEYCX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[(2,5-dichlorothiophene-3-carbonyl)amino]methyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenoxy]acetic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(OCC(O)=O)C=1CNC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl FZENRQQYILEYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGPNHIEORDVCF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-bromophenyl)-5-methylpyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound OCCN1C(C)=CC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=N1 QDGPNHIEORDVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABTCDRMGLLHSPM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-(phenylmethoxycarbonylaminomethyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(OCC(O)=O)C=1CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ABTCDRMGLLHSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RODCINGYJWXEJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(OCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)(C)C)=C1 RODCINGYJWXEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPAWKPYTBYUFTB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methoxy-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(OC)OC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 SPAWKPYTBYUFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNAQNMFXFMEEL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(1-methylcyclohexyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C2(C)CCCCC2)=N1 AWNAQNMFXFMEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEIMBSZMDPGKAH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(2-phenylethyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(CCC=2C=CC=CC=2)=N1 XEIMBSZMDPGKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVCAMPCJPLHLFL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(3-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2C=C(C=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CVCAMPCJPLHLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOBFCGPFGNRLPP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GOBFCGPFGNRLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZWKCUGEUATRA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 FCZWKCUGEUATRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZPYRGOXFMONCH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 AZPYRGOXFMONCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRQOPJNQYESQC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)SC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 QGRQOPJNQYESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUTSMUFWTLIJJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(5-phenylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)SC(C=2C=C(C=NC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 YUTSMUFWTLIJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXMIFVCXOMBNNP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(oxan-4-yl)-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C2CCOCC2)=N1 BXMIFVCXOMBNNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQAAVWJHGJNBDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-[4-(n-methylanilino)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C=1C=C(C=2OC(C)=C(CCOS(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)N=2)C=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 RQAAVWJHGJNBDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQYBIZJTLUWSLE-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 BQYBIZJTLUWSLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCDNPABRWDBNLF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OCDNPABRWDBNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLZSRYVWUJKBIC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-bromo-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(Br)C(CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 VLZSRYVWUJKBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTVQIZRDLKWECQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCCCC1=O YTVQIZRDLKWECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGWKGGEOHIAAC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-oxopentanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(Br)C(O)=O QJGWKGGEOHIAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- BRIFVTYYOOJQMC-UHFFFAOYSA-N 2-oxido-4,5-dihydro-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound [O-][N+]1=CCCO1 BRIFVTYYOOJQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVDYXOSYZBESMA-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl 5-hydroxy-2-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1C(=O)OCC[Si](C)(C)C KVDYXOSYZBESMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWFBHFLXPBLQOE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-amino-2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)-4-[2-[5-methyl-3-(4-phenylphenyl)pyrazol-1-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(C(N)C(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 XWFBHFLXPBLQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUMVDTWUFVOCCQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-amino-3-oxo-3-propan-2-yloxypropyl)-4-[2-(5-methyl-2-morpholin-4-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CC(N)C(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(SC(=N2)N2CCOCC2)C)=C1 CUMVDTWUFVOCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBXSKJFQEFIRDW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-amino-3-oxo-3-propan-2-yloxypropyl)-4-[2-[5-methyl-2-(3-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CC(N)C(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 KBXSKJFQEFIRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTOHAYDCKTNOZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-amino-3-oxo-3-propan-2-yloxypropyl)-4-[2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CC(N)C(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 RCTOHAYDCKTNOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBEUPFBFXGQMFZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-benzamidoethyl)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 JBEUPFBFXGQMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLLVTMOBBVHFRW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(aminomethyl)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C(CN)=C1 GLLVTMOBBVHFRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMZOWMVPSGTZLX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(benzamidomethyl)-4-hydroxyphenyl]propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NCC1=C(C=CC(=C1)O)CCC(=O)O FMZOWMVPSGTZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXJSZRDWONHHJK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(1,3-benzothiazol-2-ylamino)methyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N=1C(CCOC=2C=C(CNC=3SC4=CC=CC=C4N=3)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)OC=1C1=CC=CC=C1 VXJSZRDWONHHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMUYBDWYHPQDGC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(2-benzoylanilino)methyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 VMUYBDWYHPQDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPVMVZXRFPLHEG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(4-methoxy-n-(4-methoxyphenyl)anilino)methyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C=1C=CC(OC)=CC=1)CC1=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=CC=C1CCC(O)=O SPVMVZXRFPLHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSUCDHDXUXYXBN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(cyclopentyloxycarbonylamino)methyl]-4-hydroxyphenyl]propanoic acid Chemical compound C1(CCCC1)OC(=O)NCC1=C(C=CC(=C1)O)CCC(=O)O KSUCDHDXUXYXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVNJTOQMQHURQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(cyclopropylmethoxycarbonylamino)methyl]-4-hydroxyphenyl]propanoic acid Chemical compound C1(CC1)COC(=O)NCC1=C(C=CC(=C1)O)CCC(=O)O RUVNJTOQMQHURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIPWEHYOKTVJJW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(butylsulfonylamino)ethyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCNS(=O)(=O)CCCC)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 GIPWEHYOKTVJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBMPZCEGAPIPP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(cyclobutanecarbonylamino)ethyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CCNC(=O)C1CCC1 VIBMPZCEGAPIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IERZZMAUWNMONE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-[(2,5-dichlorothiophene-3-carbonyl)amino]ethyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CCNC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl IERZZMAUWNMONE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQEOZTUVEYCJCX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[butanoyl(methyl)amino]methyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CN(C)C(=O)CCC)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 GQEOZTUVEYCJCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSLXIALJZQCERJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[cyclobutanecarbonyl(methyl)amino]methyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1CCC1C(=O)N(C)CC(C(=CC=1)CCC(O)=O)=CC=1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 YSLXIALJZQCERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKBVMFSHEMZHKO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]methyl]-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)CC(C(=CC=1)CCC(O)=O)=CC=1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 FKBVMFSHEMZHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNQGWSGJCKIKLY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[methyl(propan-2-yloxycarbonyl)amino]methyl]-4-[2-[5-methyl-2-(3-pyridin-3-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CN(C)C(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C)=C1 RNQGWSGJCKIKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAAUAJIJKPKPMW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[methyl(propan-2-yloxycarbonyl)amino]methyl]-4-[2-[5-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CN(C)C(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C)=C1 LAAUAJIJKPKPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLNUEWJFDKWQHP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyano-4-[2-(5-methyl-2-morpholin-4-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1SC(N2CCOCC2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C(C#N)=C1 MLNUEWJFDKWQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZTRBQPYOYXEHX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyano-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C(C#N)=C1 ZZTRBQPYOYXEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVJLNLJIUSKRLZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyano-4-[2-(5-methyl-3-phenylpyrazol-1-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN1CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C(C#N)=C1 LVJLNLJIUSKRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUZARUHQOBETED-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyano-4-[2-[5-methyl-2-(3-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=C(C=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C(C#N)=C1 QUZARUHQOBETED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWIKJQGRWXLNKL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyano-4-[2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C(C#N)=C1 WWIKJQGRWXLNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXEXCUJNMXMDAI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyano-4-[2-[5-methyl-2-(6-phenylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1SC(C=2C=NC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C(C#N)=C1 NXEXCUJNMXMDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQVHTPSKYOFKO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyano-4-[3-(4-phenylphenoxy)propoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(C#N)C(CCC(=O)O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 RHQVHTPSKYOFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBXVLBWLODIHIX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(1-methyl-4-phenylimidazol-2-yl)ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC=2N(C=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 UBXVLBWLODIHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVTOZFBWQJOYBJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2-cyclohexyl-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C2CCCCC2)C)=C1 BVTOZFBWQJOYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDPHUKQZAPFRB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-morpholin-4-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(SC(=N2)N2CCOCC2)C)=C1 CSDPHUKQZAPFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEZLEGWQHQOGJH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-naphthalen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C)=C1 QEZLEGWQHQOGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVHXMKQHMVUHZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(4-methylsulfonylanilino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YDVHXMKQHMVUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRLQACGFYVYLQA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(4-propanoylanilino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)CC)=CC=C1NCC1=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=CC=C1CCC(O)=O NRLQACGFYVYLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFWVHYHHTJSKDX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(pyridin-2-ylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC1=CC=CC=N1 YFWVHYHHTJSKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDKQGNYXCQZEHH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[(pyrimidin-2-ylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC1=NC=CC=N1 LDKQGNYXCQZEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARWDEVXCDSPCQK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[2-(2-methylpropoxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCNC(=O)OCC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 ARWDEVXCDSPCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZJIEMPPKRPZPX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MZJIEMPPKRPZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXGTUXUMYAJJOY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[2-(propan-2-yloxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 OXGTUXUMYAJJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWIXGXXBSHUJDN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[2-[(2-phenylacetyl)amino]ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 QWIXGXXBSHUJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXLWKPQPMRWHQU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)C(F)(F)F)=C1 HXLWKPQPMRWHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATEWTPXAGNFNCB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[[(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CSC1=NC=CC(NCC=2C(=CC=C(OCCC3=C(OC(=N3)C=3C=CC=CC=3)C)C=2)CCC(O)=O)=N1 ATEWTPXAGNFNCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJGQXZUPWVNKKN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[[4-(trifluoromethyl)anilino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GJGQXZUPWVNKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAHXHEFKVNODHD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-pyridin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]-2-[2-(propan-2-yloxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(SC(=N2)C=2N=CC=CC=2)C)=C1 HAHXHEFKVNODHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCMMBEUPBFECRP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-3-naphthalen-2-ylpyrazol-1-yl)ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C)=C1 KCMMBEUPBFECRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWADZEAZCQVJGJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-3-naphthalen-2-ylpyrazol-1-yl)ethoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=NN1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC(=O)C1=CC=CC=N1 CWADZEAZCQVJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTJPWNJNIFCQPA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-3-phenylpyrazol-1-yl)ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 VTJPWNJNIFCQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJXMVQIXTAZYSE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-3-phenylpyrazol-1-yl)ethoxy]-2-[2-(propan-2-yloxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 QJXMVQIXTAZYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEQUIOSWNWJAQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-3-phenylpyrazol-1-yl)ethoxy]-2-[[methyl(propan-2-yloxycarbonyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CN(C)C(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 UQEQUIOSWNWJAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJRRYNWBVGHED-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(2-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C(=CC=CC=2)Br)C)=C1 YEJRRYNWBVGHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBJPSROWHOLOKR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(3-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(Br)C=CC=2)C)=C1 MBJPSROWHOLOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQDXFWBDEDANIR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(3-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(Br)C=CC=2)C)=C1 AQDXFWBDEDANIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVHFNSGGYUSQPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(3-butoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 UVHFNSGGYUSQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBMUTYAOTNSJQV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(3-cyclohexyloxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(OC3CCCCC3)C=CC=2)C)=C1 WBMUTYAOTNSJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKMEAIHWHPZFD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(3-cyclopentyloxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(OC3CCCC3)C=CC=2)C)=C1 OBKMEAIHWHPZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGUBBYKDRQEDNI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(3-ethoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 XGUBBYKDRQEDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBXPGGOFORLPI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-acetamidophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(C)=O)=CC=2)C)=C1 ONBXPGGOFORLPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTGFSDAHIGOTHQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-acetamidophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)C=3N=CC=CC=3)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 JTGFSDAHIGOTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIVULRYJWULHR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-aminophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(N)=CC=2)C)=C1 XDIVULRYJWULHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBAZXMFPBKQDJN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-aminophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(N)=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC(=O)C1=CC=CC=N1 KBAZXMFPBKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQBOAEQBADTMQR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-anilinophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[2-(propan-2-yloxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C)=C1 IQBOAEQBADTMQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBXFVXMSENARME-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-benzamidophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)C)=C1 FBXFVXMSENARME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAXYEMQGKMRLP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-benzamidophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC(=O)C1=CC=CC=N1 HVAXYEMQGKMRLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIUVWJBHIFCHBS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C)=C1 IIUVWJBHIFCHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAIOESUYMULMJU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-cyanophenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C(C#N)=C1 HAIOESUYMULMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTBVCAOFGUAOGP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-butoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNCC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 JTBVCAOFGUAOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXBKWNOYPHCGRV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-butoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-cyanophenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(C(CCC(O)=O)=CC=2)C#N)=C(C)O1 VXBKWNOYPHCGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAEZEVGDBNCRRX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-cyclohexyloxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC3CCCCC3)=CC=2)C)=C1 IAEZEVGDBNCRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPCRYLHVTPGZIL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-cyclopentyloxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC3CCCC3)=CC=2)C)=C1 OPCRYLHVTPGZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEGBORSTJKBFEM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-ethoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 VEGBORSTJKBFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMZPQRMNHRULGU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(4-hydroxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(O)=CC=2)C)=C1 AMZPQRMNHRULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYHWCDDLFIZMQZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[3-(2-methoxyphenyl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 FYHWCDDLFIZMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYAJRBKRTXTODA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[3-(3-methoxyphenyl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(C=CC=2)C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 SYAJRBKRTXTODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJMMNAUAMYKKI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[3-(benzylamino)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(NCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)C)=C1 JMJMMNAUAMYKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIZBEYWSXQUHII-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[3-(cyclobutylcarbamoyl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)NC2CCC2)C)=C1 KIZBEYWSXQUHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXIOPLTZIHGRI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[3-(cyclohexylcarbamoyl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)NC2CCCCC2)C)=C1 TXXIOPLTZIHGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKNDIPSOGWUELD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[3-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(OCCCN(C)C)C=CC=2)C)=C1 IKNDIPSOGWUELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSNUSHQECIKKTC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(3,4-difluorophenoxy)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3C=C(F)C(F)=CC=3)=CC=2)C)=C1 RSNUSHQECIKKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTCCXABXQIQEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(3,5-difluoroanilino)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC=3C=C(F)C=C(F)C=3)=CC=2)C)=C1 TXTCCXABXQIQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDJRLVQJZNAAY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=C(F)C=CC=2)C)=C1 MXDJRLVQJZNAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYBNSOVYKPGLB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(3-methoxyphenyl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(=CC=2)C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 AGYBNSOVYKPGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFZUVGQEUNJAJH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(4-acetylphenoxy)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3C=CC(=CC=3)C(C)=O)=CC=2)C)=C1 RFZUVGQEUNJAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVACHZOGPXGCAM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(4-cyanoanilino)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC=3C=CC(=CC=3)C#N)=CC=2)C)=C1 HVACHZOGPXGCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRRPRMYWFGRHCN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(4-cyanophenoxy)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3C=CC(=CC=3)C#N)=CC=2)C)=C1 LRRPRMYWFGRHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFQAIBOYQAAGK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)C)=C1 RDFQAIBOYQAAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBJFJQRPJZUQM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(4-methoxyanilino)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC=C(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)C=C1 ZBBJFJQRPJZUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXONLKGGICNJN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)C=C1 BLXONLKGGICNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGUFFYYAGAOURA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(4-methoxypyridin-2-yl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 AGUFFYYAGAOURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTZITTRTFSWZMB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(5-cyanopyridin-2-yl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC(=CC=2)C#N)C)=C1 UTZITTRTFSWZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSYYGUCGVPRSIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(6-methoxypyridin-2-yl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(=CC=2)C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=N1 SSYYGUCGVPRSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLRAMHQNNHRQO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(6-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)C=C1 NKLRAMHQNNHRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWSUYXTGWWFGS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(butanoylamino)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCC)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 VYWSUYXTGWWFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTNHUFZPLWUIJH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(butylsulfonylamino)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)CCCC)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)C=3N=CC=CC=3)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 XTNHUFZPLWUIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXSFOBUNYGEPMQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(cyclobutanecarbonylamino)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C3CCC3)=CC=2)C)=C1 CXSFOBUNYGEPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXAWTHYQIBTSML-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(cyclobutylcarbamoyl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC2CCC2)C)=C1 OXAWTHYQIBTSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNUNZNFPFGDFKC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(cyclohexylcarbamoyl)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC2CCCCC2)C)=C1 QNUNZNFPFGDFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQLSZTMQWOZZNY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(diethylamino)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 HQLSZTMQWOZZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFFHZMWJYRTOU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-(furan-2-carbonylamino)phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C=3OC=CC=3)=CC=2)C)=C1 UCFFHZMWJYRTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQIWHKRTHRYFLZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[(2,5-dichlorothiophene-3-carbonyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C3=C(SC(Cl)=C3)Cl)=CC=2)C)=C1 AQIWHKRTHRYFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPKCTFOMQHTVFM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[(2,5-dichlorothiophene-3-carbonyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(NC(=O)C3=C(SC(Cl)=C3)Cl)=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC(=O)C1=CC=CC=N1 SPKCTFOMQHTVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCMWZHPPXIZAU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[(3,4-difluorobenzoyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=C(F)C(F)=CC=3)=CC=2)C)=C1 RGCMWZHPPXIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQDQDYIVOTTYGE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[(3,5-difluorobenzoyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=C(F)C=C(F)C=3)=CC=2)C)=C1 OQDQDYIVOTTYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICXLYGUHBYZFHE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[(3,5-dimethoxybenzoyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 ICXLYGUHBYZFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJYGWIQIKWOXPR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[(4-fluorobenzoyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC(F)=CC=3)=CC=2)C)=C1 LJYGWIQIKWOXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOOGZSYRSCHCH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[(4-methoxybenzoyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)C=C1 HNOOGZSYRSCHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRRUHZDEFHJJEW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[(4-methoxybenzoyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)C=4N=CC=CC=4)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)C=C1 XRRUHZDEFHJJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJXWYTNOSAMXQP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OCCN(C)C)=CC=2)C)=C1 XJXWYTNOSAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNJPYMSHSWLUBV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OCCCN(C)C)=CC=2)C)=C1 GNJPYMSHSWLUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWFDCFSRVDQZTF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-[4-[bis(butylsulfonyl)amino]phenyl]-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(N(S(=O)(=O)CCCC)S(=O)(=O)CCCC)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)C=3N=CC=CC=3)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 YWFDCFSRVDQZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLTMREZEKUKGGQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[3-(4-bromophenyl)-5-methylpyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C)=C1 QLTMREZEKUKGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILIJHIZEYXSAIY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[3-(4-bromophenyl)-5-methylpyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[[methyl(propan-2-yloxycarbonyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CN(C)C(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C)=C1 ILIJHIZEYXSAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCMEXGQOCIDRX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[3-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-5-methylpyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)F)C)=C1 ZMCMEXGQOCIDRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSHOVJFCXQQYTA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[3-[4-(3-methoxyphenyl)phenyl]-5-methylpyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(=CC=2)C2=NN(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)C(C)=C2)=C1 DSHOVJFCXQQYTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVGSSXTUVATJOZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[3-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]-5-methylpyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)C)=C1 CVGSSXTUVATJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUDBMOIRZXHLD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[3-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]-5-methylpyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C2=NN(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)C(C)=C2)C=C1 JWUDBMOIRZXHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWDFGZTDZYWEV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[3-methyl-5-(4-phenylphenyl)pyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(C)=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 VYWDFGZTDZYWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUUMJEVCKGSCMP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[4-(2-carboxyethyl)-3-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenoxy]ethyl]-5-methyl-1,3-oxazol-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C)=C1 LUUMJEVCKGSCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHTFNCXVUDSPFS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(1-methylcyclohexyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C2(C)CCCCC2)C)=C1 SHTFNCXVUDSPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDGNKRCPXCECF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(2-phenoxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)C)=C1 LRDGNKRCPXCECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPECNRGDRMWODC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(2-phenylethyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(CCC=3C=CC=CC=3)=N2)C)=C1 RPECNRGDRMWODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVKYPZIMPXSYPV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(2-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 QVKYPZIMPXSYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKKHXLNHUPXNNB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-morpholin-4-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)N2CCOCC2)C)=C1 QKKHXLNHUPXNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPPLRFDIMUSIOJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)C)=C1 FPPLRFDIMUSIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUCMCGQBPWWGI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 LNUCMCGQBPWWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWQYYLCYRQBHM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[[methyl(propan-2-yloxycarbonyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CN(C)C(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 WYWQYYLCYRQBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHQCJLQJDQJSZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[[methyl(pyridine-2-carbonyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)N(C)CC(C(=CC=1)CCC(O)=O)=CC=1OCCC(=C(O1)C)N=C1C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 NLHQCJLQJDQJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITWXUTCWWQDRCC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-piperidin-1-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)N2CCCCC2)C)=C1 ITWXUTCWWQDRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCBFOUMTQXUJNU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-piperidin-4-yloxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(OC3CCNCC3)C=CC=2)C)=C1 DCBFOUMTQXUJNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNUNWTWLDAXHJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-propan-2-yloxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(OC(C)C)C=CC=2)C)=C1 GJNUNWTWLDAXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESZADLJLVPSBQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-propoxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 ZESZADLJLVPSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUSORVXELQJOHL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(3-pyridin-4-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=CN=CC=2)C)=C1 AUSORVXELQJOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOQWQNBDHMRLJL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C)=C1 KOQWQNBDHMRLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEHUVUWWVOEJCR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[[methyl(propan-2-yloxycarbonyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CN(C)C(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 HEHUVUWWVOEJCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYGTCFAAOULLU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy]-2-[[(2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNCC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(SC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 WGYGTCFAAOULLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCJVGPDOHDXAON-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-piperidin-1-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)N2CCCCC2)C)=C1 VCJVGPDOHDXAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHDLCFOTIHHOV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-piperidin-4-yloxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC3CCNCC3)=CC=2)C)=C1 WEHDLCFOTIHHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHFNFKRCFGYZJL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-propoxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 GHFNFKRCFGYZJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPDLABUKMOWVEA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-pyridin-2-yloxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3N=CC=CC=3)=CC=2)C)=C1 DPDLABUKMOWVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJONXFLGZZDNX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-pyridin-2-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC=CC=2)C)=C1 HTJONXFLGZZDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGGDQJUCJDJWIM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-pyridin-3-yloxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3C=NC=CC=3)=CC=2)C)=C1 SGGDQJUCJDJWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIVOPSPUQHADMH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3C=CN=CC=3)=CC=2)C)=C1 VIVOPSPUQHADMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXWNOIEPUNFTB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-pyridin-4-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CN=CC=2)C)=C1 UNXWNOIEPUNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIYNYFUWSDXIPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3N=CC=CN=3)=CC=2)C)=C1 UIYNYFUWSDXIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTXHMSZOGJFPTJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-pyrimidin-2-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC=CN=2)C)=C1 NTXHMSZOGJFPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMIBJHXBMANBGQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-quinolin-4-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)C)=C1 LMIBJHXBMANBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQJQTSVVKUWYKP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[3-(2-methylpropylcarbamoyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)CNC(=O)C1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 DQJQTSVVKUWYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDESVRLYCPVNJC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[3-(methylcarbamoyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 UDESVRLYCPVNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIVMDBDFMBPHN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)N2CCOCC2)C)=C1 PBIVMDBDFMBPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFIIYQUJMALXTG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[3-(oxan-4-yloxy)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(OC3CCOCC3)C=CC=2)C)=C1 VFIIYQUJMALXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSOEINZVDUPLK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[3-(phenylcarbamoyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C)=C1 BLSOEINZVDUPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULNBVZZSGEAPW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[3-(propylcarbamoyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CCCNC(=O)C1=CC=CC(C=2OC(C)=C(CCOC=3C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=3)N=2)=C1 CULNBVZZSGEAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTURTCFPKFPKTB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C)=C1 DTURTCFPKFPKTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOSAWXXHLHUWCP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C)=C1 VOSAWXXHLHUWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRNLEEMQQLKKAI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C)=C1 ZRNLEEMQQLKKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRCOTYZHZWGXNL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC3CCN(C)CC3)=CC=2)C)=C1 DRCOTYZHZWGXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFWQMOFHNZDSRP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(2-methylpropoxycarbonylamino)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)C=3N=CC=CC=3)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 HFWQMOFHNZDSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCMSPKPYAGTWEM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(3-methylphenoxy)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3C=C(C)C=CC=3)=CC=2)C)=C1 KCMSPKPYAGTWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRHZVSQOGQANCV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(3-methylpyridin-2-yl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CN=2)C)C)=C1 FRHZVSQOGQANCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKYPCUMQKXXMCN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C)=C1 IKYPCUMQKXXMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOTNRZPYKCGBGH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(4-methylanilino)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC=3C=CC(C)=CC=3)=CC=2)C)=C1 ZOTNRZPYKCGBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTCUWROMYSHHW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(4-methylpyridin-2-yl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC=C(C)C=2)C)=C1 NMTCUWROMYSHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBZJOYDVWZZPFH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(5-methylpyridin-2-yl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC(C)=CC=2)C)=C1 IBZJOYDVWZZPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZYDVNEUHEOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(6-methylpyridin-2-yl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=C(C)C=CC=2)C)=C1 QQZYDVNEUHEOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNOFRNBUXNELBK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(morpholin-4-ylamino)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NN3CCOCC3)=CC=2)C)=C1 KNOFRNBUXNELBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMHBONNJFGRBFU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(n-methylanilino)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[2-(propan-2-yloxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CCNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 ZMHBONNJFGRBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUKUCYZTDORGB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(phenylcarbamoyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C)=C1 FYUKUCYZTDORGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHUVMDHSNXPBKC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(propylcarbamoyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC)=CC=C1C1=NC(CCOC=2C=C(CNC(=O)OC(C)C)C(CCC(O)=O)=CC=2)=C(C)O1 BHUVMDHSNXPBKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIEGEYDYPIZJGV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(pyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2C=NC=CC=2)C)=C1 QIEGEYDYPIZJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALVNKBSELPQPFN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(pyridine-2-carbonylamino)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=2)C)=C1 ALVNKBSELPQPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAWRIPVPFDQHFZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(pyridine-3-carbonylamino)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(NC(=O)C=3C=NC=CC=3)=CC=2)C)=C1 ZAWRIPVPFDQHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBZYKSVKIXVAFM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(pyridine-3-carbonylamino)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(NC(=O)C=3C=NC=CC=3)=CC=2)=NC=1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC(=O)C1=CC=CC=N1 BBZYKSVKIXVAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUGXMDVNBFNKB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCCC2)C)=C1 KIUGXMDVNBFNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMBVAUROOBDXPT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C)=C1 WMBVAUROOBDXPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJJAGFRIXNHPE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C)=C1 GTJJAGFRIXNHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGOFDSFQZCKRMG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(OC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)C)=C1 AGOFDSFQZCKRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USMVMGDOKDVDHH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C)=C1 USMVMGDOKDVDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWAYWGHLQBXQOI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC=C(C=2)C(F)(F)F)C)=C1 QWAYWGHLQBXQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSZLGCUNCSZFHP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-2-[4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C)=C1 KSZLGCUNCSZFHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTKRNTVGNZDCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-3-(4-phenylphenyl)pyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(pyridine-2-carbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NN1CCOC(C=1)=CC=C(CCC(O)=O)C=1CNC(=O)C1=CC=CC=N1 HTKRNTVGNZDCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBYWZQRTHFWRLK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-3-(4-phenylphenyl)pyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[[methyl(propan-2-yloxycarbonyl)amino]methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CN(C)C(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 FBYWZQRTHFWRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWGQXSZHXUHXBD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-3-(4-pyridin-3-ylphenyl)pyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C)=C1 JWGQXSZHXUHXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKKAZZZJFDBKLB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-3-(4-pyridin-4-ylphenyl)pyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CN=CC=2)C)=C1 NKKAZZZJFDBKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKHASCUPWZMWTG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[5-methyl-3-[4-(2-methylphenyl)phenyl]pyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C)C)=C1 VKHASCUPWZMWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRAGKALHUNBKS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[2-[4-(2-carboxyethyl)-3-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenoxy]ethyl]-5-methyl-1,3-oxazol-2-yl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C)=C1 RFRAGKALHUNBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDJGBESBKAMFFQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-hydroxy-2-[(2-methylpropoxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)COC(=O)NCC1=CC(O)=CC=C1CCC(O)=O IDJGBESBKAMFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCBHAIMUCYXEPF-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1-benzofuran-6-ol Chemical compound C=1OC2=CC(O)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 MCBHAIMUCYXEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYTJRMRETHPZAC-UHFFFAOYSA-N 4,4-dibenzylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 IYTJRMRETHPZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVYXPSNTQBFXIQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[5-methyl-2-(4-phenylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propyl]benzenesulfonic acid Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)C=1OC(=C(N=1)CCCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O)C)C1=CC=CC=C1 UVYXPSNTQBFXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYDCCMPQVQRZJE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-[4-(2-carboxyethyl)-3-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenoxy]ethyl]-5-methyl-1,3-oxazol-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C)=C1 SYDCCMPQVQRZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCFIXTZUIIZEHV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-[2-[4-(2-carboxyethyl)-3-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenoxy]ethyl]-5-methyl-1,3-oxazol-2-yl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C)=C1 XCFIXTZUIIZEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNLWVQXTUMNZFA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-methyl-4-[2-[4-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]-3-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenoxy]ethyl]-1,3-oxazol-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C)=C1 DNLWVQXTUMNZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPOQODYGMUTOQL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Br GPOQODYGMUTOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTDIEZPDMZBEEF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-2-prop-2-enylphenol Chemical compound C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OTDIEZPDMZBEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIXVELGJRWNZAM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-(2-nitroethenyl)-2-phenylmethoxycyclohexa-1,3-diene Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=CC(CC=1)(C=C[N+](=O)[O-])Br ZIXVELGJRWNZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REMICRRQNSQIDQ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1C(O)=O REMICRRQNSQIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJPVUTRYEPIDFE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-naphthalen-1-yl-1h-pyrazole Chemical compound N1N=C(C)C=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 UJPVUTRYEPIDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCNNOCMRBLVGRU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-naphthalen-2-yl-1h-pyrazole Chemical compound N1N=C(C)C=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 WCNNOCMRBLVGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWXYOYGTPUYEIK-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromobutoxy)-3-phenyl-1-benzofuran Chemical compound C=1OC2=CC(OCCCCBr)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 GWXYOYGTPUYEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C#N)C=N1 ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWPKRXOOVICNJY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxynaphthalen-2-ol Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 WWPKRXOOVICNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSKLDPPATUKHN-UHFFFAOYSA-N 6-phenylpyridine-3-carbothioamide Chemical compound N1=CC(C(=S)N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SRSKLDPPATUKHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150071783 APOA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000219130 Cucurbita pepo subsp. pepo Species 0.000 description 1
- 235000003954 Cucurbita pepo var melopepo Nutrition 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 101100321992 Drosophila melanogaster ABCD gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229910004039 HBF4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101001093899 Homo sapiens Retinoic acid receptor RXR-alpha Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 101150046735 LEPR gene Proteins 0.000 description 1
- 101150063827 LEPROT gene Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100025919 Mus musculus Ncoa6 gene Proteins 0.000 description 1
- DJLTZJGULPLVOA-UHFFFAOYSA-N N-Benzoylaspartic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DJLTZJGULPLVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091008768 PPARγ1 Proteins 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 102100035178 Retinoic acid receptor RXR-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 description 1
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group C1CCCCC1P(C=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAGPKJXEMSRCQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-benzamidobutanedioate Chemical compound COC(=O)CC(C(=O)OC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 JAGPKJXEMSRCQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXIMJEYLVPKMBL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=C(CNC(=O)OC(C)(C)C)C(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 YXIMJEYLVPKMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003501 etofibrate Drugs 0.000 description 1
- XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N etofibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N fenofibric acid Chemical class C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002486 insulinomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950008446 melinamide Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDVDTNDUXYNAMS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-methyl-2-(2-phenylethyl)-1,3-oxazol-4-yl]acetate Chemical compound O1C(C)=C(CC(=O)OC)N=C1CCC1=CC=CC=C1 IDVDTNDUXYNAMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMWKRLRYDYWTFP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-hydroxy-3-prop-2-enylphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(O)C(CC=C)=C1 RMWKRLRYDYWTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NECSTRILRRXZJC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(2-aminoethyl)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCN)C(CCC(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 NECSTRILRRXZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTJAFVKCSNDPFZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)-4-phenylmethoxyphenyl]propanoate Chemical compound NC(=O)CC1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JTJAFVKCSNDPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAQKJLSEPSDOAH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-3-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UAQKJLSEPSDOAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBFPKWLOVCVIDP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-hydroxy-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CNC(=O)OC(C)C MBFPKWLOVCVIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJBJUOKGQFBKFL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-hydroxy-2-[2-(propan-2-yloxycarbonylamino)ethyl]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CCNC(=O)OC(C)C AJBJUOKGQFBKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSIRTWYDLKBRMK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-hydroxy-2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CNC(=O)OC(C)(C)C DSIRTWYDLKBRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBQTGAZENNMLM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(C)Br HCBQTGAZENNMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-amine Chemical compound NN1CCOCC1 MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKNLYGFEJWHUHB-UHFFFAOYSA-N n-(1-diethoxyphosphorylpropan-2-ylideneamino)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(C)=NNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VKNLYGFEJWHUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[4-(difluoromethoxy)-3-propan-2-yloxyphenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methyl]-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=COC(C=2C=C(OC(C)C)C(OC(F)F)=CC=2)=N1 VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=CN1C(=O)N(C)C1CCCCC1 DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000627 niacin group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004738 nicotinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N parachlorobenzotrifluoride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1 QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- OVPLZYJGTGDFNB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbamate Chemical compound CC(C)OC(N)=O OVPLZYJGTGDFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003176 prostaglandin J2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- 210000002356 skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000010996 solid-state NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- RMLGAXTWJSKMIN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(benzylcarbamoyl)-4-hydroxyphenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 RMLGAXTWJSKMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVXDRHNIAFKHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(methylaminomethyl)-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 HVXDRHNIAFKHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKFVQLPWQYFMF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-4-hydroxyphenyl]prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O VMKFVQLPWQYFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUEPRESFDRPTFV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[(cyclobutanecarbonylamino)methyl]-4-hydroxyphenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1CNC(=O)C1CCC1 OUEPRESFDRPTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYQHDAIWCQUMLK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-morpholin-4-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(SC(=N2)N2CCOCC2)C)=C1 PYQHDAIWCQUMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQPNNKPTCVTXLN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[2-[2-(3-hydroxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=C(O)C=CC=2)C)=C1 JQPNNKPTCVTXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVYVJLDEFNOOHN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[2-[2-(4-hydroxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(O)=CC=2)C)=C1 KVYVJLDEFNOOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXJOTMNAXATFFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[2-[3-(4-bromophenyl)-5-methylpyrazol-1-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCN2C(=CC(=N2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C)=C1 YXJOTMNAXATFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIRSKSCPQASSJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[2-[5-methyl-2-(4-nitrophenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)C)=C1 DIRSKSCPQASSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLDBQMPZIAMEIN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[5-hydroxy-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)NCC1=CC=C(O)C=C1CCC(=O)OC(C)(C)C HLDBQMPZIAMEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DISIUXJRYRLXKZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[5-hydroxy-2-[[methyl(propan-2-yloxycarbonyl)amino]methyl]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(C)CC1=CC=C(O)C=C1CCC(=O)OC(C)(C)C DISIUXJRYRLXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWNGPAZZZRVOR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[5-hydroxy-2-[[methyl(pyridine-2-carbonyl)amino]methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)N(C)CC1=CC=C(O)C=C1CCC(=O)OC(C)(C)C LCWNGPAZZZRVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXTFLZHQKGQNML-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[5-phenylmethoxy-2-[(propan-2-yloxycarbonylamino)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(CNC(=O)OC(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GXTFLZHQKGQNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFOJYGIGPZXGA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-methyl-4-[2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethyl]-1,3-thiazol-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC=1SC(N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UUFOJYGIGPZXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Description
Ovo je patentna prijava na nacionalnom nivou pod USC 371 za PCT/US02/15143, podnesena 24. svibnja 2002., koja zahtjeva prednost U.S. prijevremene patentne prijave serijskog br. 60/296/701, podnesene 7. lipnja 2001.
Područje izuma
Ovaj izum odnosi se na agoniste receptora aktiviranih djelovanjem peroksizom proliferatora (PPAR), koji su pogodni za liječenje i /ili prevenciju poremećaja moduliranih pomoću PPAR.
Pozadina izuma
Receptori aktivirani djelovanjem peroksizom proliferatora (PPAR) su članovi porodice gena koji kodiraju nukleo-receptor, koji se aktiviraju masnim kiselinama i metabolitima masnih kiselina. PPAR pripadaju podskupini nukleo-receptora koji funkcioniraju kao heterodimeri s receptorom 9-cis retinoične kiseline (RXR). Nađena su tri podtipa, koji se označavaju kao PPARα, PPARγ, PPARδ, u vrstama počevši od Xenopusa pa do ljudi.
PPARα je glavni podtip u jetri i olakšao je analizu mehanizma pomoću kojeg proliferatori peroksisoma ispoljavaju svoje pleiotropne učinke. PPARα se aktivira pomoću niza srednje- i dugolančanih masnih kiselina, a uključen je u stimulaciju β-oksidacije masnih kiselina. PPARα je također uključen u aktivnost fibrata i masnih kiselina u glodavaca i ljudi. Derivati fibrinske kiseline kao što su klofibrat, fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, beklofibrat i etofibrat, kao i gemfibrozil dovode do značajne redukcije triglicerida u plazmi paralelno s moderiranim smanjivanjem kolesterola lipoproteina niske gustoće (LDL), te se posebice rabe za liječenje hipertrigliceridemije.
PPARγ je glavni podtip u masnom tkivu i uključen je u program aktivacije diferencijacije masnih stanica. PPAR nije uključen u stimulaciju proliferacije peroksisoma u jetri. Postoje dva PPARγ izomera: PPARγ1 i PPARγ2 koji se razlikuju samo po tome što PPARγ2 sadržava dodatnih 28 aminokiselina koje se nalaze na amino terminusu. DNA sekvencije PPARγ receptora opisane su u Elbrecht, i suradnici, BBRC 224;431-437 (1996). Iako proliferatori peroksisoma, uključujući fibrate i masne kiseline, aktiviraju transkripcijsku aktivnost PPAR, samo su derivati prostaglandin J2 identificirani kao prirodni ligandi za PPARγ, koji također veže antidijabetike tiazolidindione velikim afinitetom. Fiziološke funkcije PPARα i PPARγ u metabolizmu lipida i ugljikohidrata otkrivene su kada se spoznalo da su oni receptori redom za fibratne i glitazonske lijekove.
PPARα i PPARγ receptori povezani su s dijabetesom melitus, kardiovaskularnim bolestima, pretilosti, te gastrointestinalnim bolestima, kao što su upala crijeva i druge bolesti povezane s upalom. U takve bolesti koje su povezane s upalom uključuju se, no bez ograničenja Alzheimerova bolest, Chronova bolest, reumatoidni artritis, psorijaza, te reperfuzijsko oštećenje nakon ishemije.
Nasuprot tome, za PPARδ (također označen kao PPARβ i NUCI) nije objavljeno da je receptor za bilo koju skupinu molekula lijeka, te je njegova uloga u fiziologiji sisavaca ostala nedefinirana. Humani gen nukleo-receptora PPARδ (hPPARδ) kloniran je iz biblioteke humanih osteosarcoma cell cDNA i u cijelosti je opisan u A. Schmidt i suradnici, Molcular Endocrinology, 6: 1634-1641 (1992).
Dijabetes je bolest kod koje je narušena sposobnost sisavaca da reguliraju razinu glukoze u krvi, jer je sisavcu smanjena sposobnost konverzije glukoze u glikogen za pohranu u stanicama mišića i jetre. Kod dijabetesa tipa I, ta smanjena sposobnost pohrane glukoze uzrokovana je smanjenjem proizvodnje inzulina. "Dijabetes tipa II" ili "o inzulinu neovisni dijabetes melitus" (NIDDM) predstavlja oblik dijabetesa, koji je uzrokovan velikom rezistencijom na učinak stimuliran inzulinom ili regulatorni učinak na metabolizam glukoze i lipida u glavnom tkivu osjetljivom na inzulin, mišićima, jetri i masnom tkivu. Ta rezistencija na odgovor na inzulin rezultira nedovoljnim unosom glukoze koji je aktiviran inzulinom, oksidacijom i pohranom u mišićima i neadekvatnom represijom lipolize uzrokovane inzulinom u masnom tkivu, te proizvodnjom glukoze i sekrecijom u jetri. Kada te stanice postanu neosjetljive na inzulin, tijelo to pokušava kompenzirati proizvodnjom abnormalno visokih razina inzulina što rezultira hiperinzulemijom. Hiperinzulemija je povezana s hipertenzijom i povećanom tjelesnom težinom. S obzirom da je inzulin uključen u promoviranje celularnog unosa glukoze, aminokiselina i triglicerida iz krvi pomoću stanica osjetljivih na inzulin, neosjetljivost na inzulin može rezultirati povišenjem razine triglicerida i LDL (poznatog kao "loši" kolesterol) koji su rizični faktori za kardiovaskularne bolesti. Konstelacija simptoma u koju se uključuju hiperinzulemija povezana s hipertenzijom, povećana tjelesna težina, povišeni trigliceridi i povišeni LDL poznata je kao Sindrom X.
Hiperlipidemija je stanje koji je karakterizirano abnormalnim povišenjem lipida u serumu, kao što su kolesterol, trigliceridi i fosfolipidi. Ti lipidi ne cirkuliraju slobodno u otopini u plazmi, već su vezani na proteine i transportiraju se kao makromolekularni kompleksi koji se nazivaju lipoproteini. Jedan oblik hiperlipidemije je hiperkolesterolemija, karakterizirana postojanjem povišene razine LDL kolesterola. Početni tretman hiperkolesterolemije često je dijeta siromašna mašću i kolesterolom povezana s odgovarajućom tjelovježbom. Lijek se uvodi ako se samo dijetom i tjelovježbom ne postignu ciljevi vezani uz snižavanje LDL. Poželjno je da se snizi povišena razina LDL kolesterola i povisi razina HDL kolesterola. Općenito, pronađeno je da je povišena razina HDL povezana sa smanjivanjem rizika od koronarne bolesti (CHD). Vidjeti Gordon, i suradnici, Am. J. Med., 62, 707-714 (1977); Stampfer i suradnici, N. England J. Med., 325, 373-381 (1991); te Kannel i suradnici, Ann. Internal Med., 90, 85-91 (1979). Primjer tvari za povisivanje HDL je nikotinska kiselina, no količine potrebne da se postigne povišenje HDL povezane su s neželjenim učincima kao što je rumenilo lica.
Trenutno postoji nekoliko dostupnih načina liječenja dijabetesa melitusa no ti načini liječenja su još uvijek nezadovoljavajući i imaju ograničenja. Dok tjelovježba i dijetalna redukcija unosa kalorija poboljšavaju dijabetičko stanje, suglasje s tim pristupom može biti slabo zbog stila života u kojem prevladava sjedenje i prekomjerna konzumacija hrane, posebice izrazito masne hrane. Stoga je često kako bolest progredira potrebno liječenje s hipoglikemicima, kao što su sulfoniluree (npr. klorpropamid, tolbutamid, tolazamid i acetoheksamid) i bigvanidi (npr. fenformin i metformin). Sulfoniluree stimuliraju P stanice pankreasa da secernira dodatni inzulin kako bolest progredira. Međutim, odgovor P stanica može izostati, te se ukazuje potreba za liječenjem pomoću injekcija inzulina. Nadalje, liječenje sulfonilureom kao i injekcije inzulina imaju po život opasne nuspojave kao što je hipoglikemijska koma, te stoga pacijenti koji rabe te lijekove moraju pažljivo kontrolirati doziranje.
Dobro je utvrđeno da je poboljšana kontrola glikemije u pacijenata s dijabetesom (tip I i tip II) popraćena smanjivanjem mikrovasklularnih komplikacija (DCCT i UKPDS). S obzirom na poteškoće održavanja adekvatne kontrole glikemije tijekom vremena u pacijenata s dijabetesom tipa II, raste upotreba tvari koje dovode do senzibilizacije na inzulin u terapiji dijabetesa tipa II. Također se gomilaju dokazi da PPARγ agonisti, tvari koje dovode do senzibilizacije na inzulin, mogu donijeti poboljšanja u liječenju dijabetesa tipa II povrh njihovih učinaka na poboljšanje kontrole glikemije.
U posljednjem desetljeću skupina spojeva poznatih kao tiazolidindioni (npr. U.S. pat. br. 5,089,514; 4,342,771; 4,367,234; 4,340,605; i 5,306,726) razvila se u učinkovite antidijabetike za koje se pokazalo da povećavaju osjetljivost tkiva koja su osjetljiva na inzulin, kao što su mišići kostura, jetra i masno tkivo. Povećana osjetljivost na inzulin, prije nego količina inzulina u krvi, smanjuje vjerojatnost hipoglikemijske kome. Iako se za tiazolidindione pokazalo da povećavaju osjetljivost na inzulin vezanjem na PPARγ receptore, taj tretman također proizvodi neželjene nuspojave kao što su dobivanje na težini, te kod troglitazona, hepatotoksičnost.
U pogledu gore navedenog, postoji potreba za novim farmaceutskim agensima koji moduliraju te receptore kako bi prevenirali, liječili i /ili ublažili te bolesti ili stanja pri čemu istovremeno smanjuju nuspojave tekućeg liječenja.
Bit izuma
Ovaj izum se odnosi na spoj koji je novi agonista receptora aktiviranih djelovanjem peroksizom proliferatora sa strukturnom formulom 1,
[image]
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate ili stereoizomere, gdje:
n' je 2, 3, 4-ili 5;
V je veza ili O;
X je CH2 ili O;
p je 0 ili 1;
m je 1-4;
Y1 je:
[image]
pri čemu
[image]
je : aril ili heteroaril,
pri čemu su aril i heteroaril eventualno supstituirani s jednom ili više skupina, neovisno odabranih iz skupine koju tvore:
vodik, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, halo, haloalkil i haloalkiloksi;
Y1a je: vodik,
(C0-C3) alkil-aril,
C(O)-aril,
heteroaril,
cikloalkil,
heterocikloalkil,
ariloksi,
NR5(CH2)mOR5,
aril-Z-aril,
aril-Z-heteroaril,
aril-Z-cikloalkil,
aril-Z-heterocikloalkil,
heteroaril-Z-aril,
heteroaril-Z-heterocikloalkil ili
heterocikloalkil-Z-aril,
pri čemu su aril, cikloalkil, ariloksi, heteroaril, te heterocikloalkil eventualno supstituirani s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine:
halo,
hidroksil,
nitro,
cijano,
C1-C6 alkil,
C1-C6 alkoksi koji je eventualno supstituiran s N(R5)2,
haloalkil,
N(R5)2,
N[C(O)R5]2,
N[S(O)2R5]2,
NR5S(O)2R5,
NR5C(O)R5,
NR5C(O)OR5,
C(O)N(R5)2,
C(O) i
C(O)R5;
Z je: veza,
-kisik-
-C(O)NR5
-NR5C(O)-,
-NR5C(O)O-,
-C(O)-,
-NR5-,
-[O]p(CH2)m-,
-(CH2)m[O]p-,
-NR5(CH2)m- ili
-(CH2)mNR5-;
Y2 i Y3 su neovisno jedan o drugome:
vodik,
C1-C6 alkil ili
C1-C6 alkoksi;
Y4 je: (C1-C3)alkil-NR5C(O)-(C0-C5)alkil-Y7,
(C1-C3)alkil-NR5C(O)-(C2-C5)alkenil-Y7,
(C1-C3)alkil-NR5C(O)-(C2-C5)alkinil-Y7;
(C1-C3)alkil-NR5C(O)O-(C0-C5)alkil-Y7,
(C1-C3)alkil-NR5C(O)NR5-(C0-C5)alkil-Y7,
(C1-C3)alkil-NR5C(S)NR5-(C0-C5)alkil-Y7,
(C0-C3)alkil-C(O)NR5-(C0-C5)alkil-Y7,
(C-C3)alkil-OC(O)NY10Y11,
(C1-C3)alkil-NY10Y11,
(C1-C3)alkil-O-(C0-C5)alkil-Y7,
(C1-C3)alkil-S-(C0-C5) alkil-Y7 ili
CN;
Y7 je: vodik,
aril,
heteroaril,
C1-C12 alkil,
C1-C6 alkoksi,
cikloalkil,
heterocikloalkil,
ariloksi,
C(O)-heteroaril ili
SR6,
pri čemu su alkil, aril, ariloksi, alkoksi, heteroaril, cikloalkil, te heterocikloalkil eventualno supstituirani s jednom ili više skupina koje su neovisno odabrane iz R7:
Y10 i Y11 su neovisno jedan o drugome:
vodik,
aril,
heteroaril,
C1-C10 alkil,
cikloalkil,
SO2(R6); ili
Y10 i Y11 zajedno tvore 5- do 10-člani heterocikloalkilni prsten ili heterocikloalkilni prsten spojen s arilom, te heterocikloalkilni prsten koji eventualno sadržava jedan ili više heteroatoma odabranih između N, O ili S; pri čemu su aril, heteroaril, heterocikloalkil i alkil eventualno supstituirani s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani iz R7;
R5 je: vodik ili C1-C6 alkil;
R6 je: vodik,
C1-C10 alkil,
cikloalkil,
aril, ili
heteroaril,
pri čemu su alkil, cikloalkil, aril i heteroaril eventualno supstituirani s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani iz R7;
R7 je: halo,
nitro,
okso,
cijano,
hidroksil,
benzil,
fenil,
fenoksi,
heteroaril,
C(O)R6,
C1-C10 alkil,
C1-C6 alkoksi,
C1-C6 haloalkil,
C1-C6 haloalkiloksi,
O(CH2)m-fenil,
(CH2)mOC(O)-aril,
C(O)OR5,
S(O)2R5,
S(O)2N(R5)2,
SR5 ili
N(R5)2, pri čemu su fenil i fenoksi eventualno supstituirani s jednom ili više skupina koje su neovisno odabrane između halo ili trifluorometil.
Spojevi ovog izuma pogodni su za liječenje ili prevenciju bolesti ili stanja koja se odnose na hiperglikemiju, dislipidemiju, dijabetes tipa II, dijabetes tipa I, hipertrigliceridemiju, sindrom X, rezistenciju na inzulin, zatajenje srca, dijabetičku dislipidemiju, hiperlipidemiju, hiperkolesteremiju, hipertenziju, pretilost, anoreksiju, bulimiju, anoreksiju nervozu, kardiovaskularne bolesti i druge bolesti gdje je prisutna rezistentnost na inzulin.
U jednoj izvedbi, ovaj izum također se odnosi na farmaceutske pripravke koji sadržavaju najmanje jedan spoj iz ovog izuma, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat, hidrat i farmaceutski prihvatljivi nosač. Unutar područja ovog izuma također se uključuje farmaceutski pripravak koji sadržava dodatnu količinu terapeutika kao i najmanje jedan spoj iz ovog izuma, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat, hidrat i farmaceutski prihvatljivi nosač.
U drugoj izvedbi, ovaj se izum odnosi na postupak moduliranja receptora aktiviranih djelovanjem peroksizom proliferatora dovođenjem receptora u kontakt najmanje s jednim spojem Formule 1, njegovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima i hidratima.
Iscrpan opis izuma
Spojevi iz ovog izuma su usmjereni na agoniste receptora aktiviranih djelovanjem peroksizom proliferatora, koji su pogodni za liječenje i/ili prevenciju poremećaja moduliranih pomoću PPAR.
Izvedba iz ovog izuma je spoj strukturne formule I:
[image]
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate ili stereoizomere, gdje:
n' je 2, 3, 4-ili 5;
V je veza ili O;
X je CH2 ili O;
p je 0 ili 1;
m je 1-4;
Y1 je:
[image]
pri čemu
[image]
je : aril ili heteroaril,
pri čemu su aril i heteroaril eventualno supstituirani s jednom ili više skupina, neovisne odabranih iz skupine koju čine:
vodik, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, halo, haloalkil i haloalkiloksi;
Y1a je: vodik,
(C0-C3) alkil-aril,
C(O)-aril,
heteroaril,
cikloalkil,
heterocikloalkil,
ariloksi,
NR5(CH2)mOR5,
aril-Z-aril,
aril-Z-heteroaril,
aril-Z-cikloalkil,
aril-Z-heterocikloalkil,
heteroaril-Z-aril,
heteroaril-Z-heterocikloalkil ili
heterocikloalkil-Z-aril,
pri čemu su aril, cikloalkil, ariloksi, heteroaril, te heterocikloalkil eventualno supstituirani s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine:
halo,
hidroksil,
nitro,
cijano,
C1-C6 alkil,
C1-C6 alkoksi koji je eventualno supstituiran s N(R5)2,
haloalkil,
N(R5)2,
N[C(O)R5]2,
N[S(O)2R5]2,
NR5S(O)2R5,
NR5C(O)R5,
NR5C(O)OR5,
C(O)N(R5)2,
C(O) ili i
C(O)R5;
Z je: veza,
-kisik-
-C(O)NR5
-NR5C(O)-,
-NR5C(O)O-,
-C(O)-,
-NR5-,
-[O]p(CH2)m-,
-(CH2)m[O]p-,
-NR5(CH2)m- ili
-(CH2)mNR5-;
Y2 i Y3 su neovisno jedan o drugome:
vodik,
C1-C6 alkil ili
C1-C6 alkoksi;
Y4 je: (C1-C3)alkil-NR5C(O)-(C0-C5)alkil-Y7,
(C1-C3)alkil-NR5C(O)-(C2-C5)alkenil-Y7,
(C1-C3)alkil-NR5C(O)-(C2-C5)alkinil-Y7;
(C1-C3)alkil-NR5C(O)O-(C0-C5)alkil-Y7,
(C1-C3)alkil-NR5C(O)NR5-(C0-C5)alkil-Y7,
(C1-C3)alkil-NR5C(S)NR5-(C0-C5)alkil-Y7,
(C0-C3)alkil-C(O)NR5-(C0-C5)alkil-Y7,
(C-C3)alkil-OC(O)NY10Y11,
(C1-C3)alkil-NY10Y11,
(C1-C3)alkil-O-(C0-C5)alkil-Y7,
(C1-C3)alkil-S-(C0-C5) alkil-Y7 ili
CN;
Y7 je: vodik,
aril,
heteroaril,
C1-C12 alkil,
C1-C6 alkoksi,
cikloalkil,
heterocikloalkil,
ariloksi,
C(O)-heteroaril ili
SR6,
pri čemu su alkil, aril, ariloksi, alkoksi, heteroaril, cikloalkil, te heterocikloalkil eventualno supstituirani s jednom ili više skupina neovisno odabranih iz R7:
Y10 i Y11 su neovisno jedan o drugome:
vodik,
aril,
heteroaril,
C1-C10 alkil,
cikloalkil,
SO2(R6); ili
Y10 i Y11 zajedno tvore 5- do 10-člani heterocikloalkilni prsten ili heterocikloalkilni prsten spojen s arilom, te heterocikloalkilni prsten koji eventualno sadržava jedan ili više heteroatoma odabranih između N, O ili S; pri čemu su aril, heteroaril, heterocikloalkil i alkil eventualno supstituirani s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani iz R7;
R5 je: vodik ili C1-C6 alkil;
R6 je: vodik,
C1-C10 alkil,
cikloalkil,
aril, ili heteroaril,
pri čemu su alkil, cikloalkil, aril i heteroaril eventualno supstituirani s jednim ili više supstituenata koji su neovisno jedan o drugome odabrani iz R7;
R7 je: halo,
nitro,
okso,
cijano,
hidroksil,
benzil,
fenil,
fenoksi,
heteroaril,
C(O)R6,
C1-C10 alkil,
C1-C6 alkoksi,
C1-C6 haloalkil,
C1-C6 haloalkiloksi,
O(CH2)m-fenil,
(CH2)mOC(O)-aril,
C(O)OR5,
S(O)2R5,
S(O)2N(R5)2,
SR5 ili
N(R5)2, pri čemu su fenil i fenoksi eventualno supstituirani s jednom ili više skupina koje su neovisno odabrane između halo ili trifluorometil.
Izvedba iz ovog izuma također uključuje spoj predstavljen strukturnom Formulom IA:
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, hidrat ili solvat, gdje je:
Y1 je nesupstituirana ili supstituirana skupina odabrana iz skupine koju tvore: aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, aril-C1-C4 alkil, heteroaril-C1-C4 alkil, cikloalkil-C1-C4 alkil, te t-butil;
Y2 je odabran iz skupine koju tvore:
H, C1-C10 alkil, cikloalkil, (C1-C10 alkil)-Y5, O-Y6;
Y5 je odabran iz skupine koju tvore: aril, supstituirana arilna skupina, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CSR4, te -C(S)NR6R7;
Y6 je odabran iz skupine koju tvore: alifatska skupina, supstituirana alifatska skupina, aril, supstituirana arilna skupina, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, -CSR4, te -C(S)NR6R7;
R4, R6 i R7 su svaki neovisno jedan o drugom odabrani iz skupine koju tvore:
H, alifatska skupina, supstituirana alifatska skupina, arilna skupina i supstituirana arilna skupina;
Y3 je odabran iz skupine koju tvore:
H, alifat, supstituirani alifat, aril, supstituirani aril, heteroaril, supstituirani heteroaril, te (C1-C10 alkil)-R8; R8 je odabran iz skupine koju tvore aril, supstituirani aril, heteroaril, te supstituirani heteroaril; i
R5 je odabran iz skupine koju tvore:
H, alifatska skupina, supstituirana alifatska skupina, heteroaril, supstituirani heteroaril, aril, supstituirani aril, te (C1-C10 alkil)-R9;
R9 je odabran iz skupine koju tvore: aril, supstituirani aril, heteroaril, te supstituirani heteroaril, aminoalkil, te cikloalkil;
V je veza ili O;
X je CH2 ili O;
Y4 je odabran iz skupine koju tvore:
-(C1-C3) alkil-O-W-Y7, -C(O)NY8Y9, -(C1-C3)alkil-NY10Y11 i -(C1-C3)alkil-N(Y13)W-(C0-C5)alkil-Y14;
W je odabran iz skupine koju tvore:
veza, -CONY12, -C(O)-, -OCH2-, C1-C6 alkil, -CO2-, -CHOY15-, -CSNY16 i -SO2-;
Y7 je odabran iz skupine koju tvore:
aril, supstituirani aril, heteroaril, supstituirani heteroaril, alifat, razgranati alifat i supstituirani (C1-C10) alkil;
Y8, Y9, Y10, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15 i Y16 su svaki neovisno jedan o drugom odabrani iz skupine koju tvore:
aril, supstituirani aril, heteroaril, supstituirani heteroaril, alifat, razgranati alifat i supstituirani(C1-C10) alkil; a n' je 2, 3, 4 ili 5.
Supstituent Y1 spoja predstavljenog formulom Ia uključuje
[image] pri čemu su Y1a i [image] definirani u gornjem dijelu u formuli 1, a supstituirana skupina uključuje supstituente citirane u gornjem dijelu te kao što je definirano u izvedbi.
Spoj ovog izuma kao što je citirano u gornjem dijelu, pri čemu je Y1a odabran iz skupine koju tvore: aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, ariloksi,
[image]
Preferirana izvedba iz ovog izuma je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu E je O ili S.
Slijedeća preferirana izvedba iz ovog izuma je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je q 1 ili 2; a svaki R5 je neovisno jedan o drugome vodik ili metil.
Slijedeća preferirana izvedba iz ovog izuma je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je q 1 ili 2; a svaki R5 je neovisno vodik ili metil.
Slijedeća preferirana izvedba iz ovog izuma je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je q 1 ili 2; a svaki R5 je neovisno vodik ili metil.
Slijedeća preferirana izvedba iz ovog izuma je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je q 0 ili 1; a svaki R5 je neovisno vodik ili metil.
Slijedeća preferirana izvedba iz ovog izuma je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je q 1 ili 2; a svaki R5 je neovisno vodik ili metil.
Slijedeća preferirana izvedba iz ovog izuma je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je q 1 ili 2; a svaki R5 je neovisno vodik ili metil.
Slijedeća preferirana izvedba iz ovog izuma je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je q 1 ili 2; a svaki R5 je neovisno vodik ili metil.
Slijedeća preferirana izvedba iz ovog izuma je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je q 1 ili 2; a svaki R5, Y2 i Y3 su neovisno vodik ili metil.
Slijedeća preferirana izvedba iz ovog izuma je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je Y1a eventualno supstituirani fenil, naftil
[image]
a Z je veza, kisik, -NH-, -N (CH3)-, -NHC(O)- ili -C(O)NH-.
Slijedeća preferirana izvedba iz ovog izuma je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je Y1a eventualno supstituirani fenil, naftil ili[image] i
Z je veza, kisik, -NH-, -N (CH3)-, -NHC(O)- ili -C(O)NH-.
Slijedeća preferirana izvedba iz ovog izuma je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je Y1a eventualno supstituirani aril, heteroaril, heterocikloalkil, heteroaril-Z-heterocikloalkil ili heteroaril-Z-aril.
Slijedeća preferirana izvedba iz ovog izuma je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je q 1 ili 2; a svaki R5 je neovisno vodik ili metil.
Slijedeća preferirana izvedba iz ovog izuma je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je q 1 ili 2; a svaki R5 je neovisno jedan o drugome vodik ili metil.
Slijedeća preferirana izvedba iz ovog izuma je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je Y1a vodik, aril, heteroaril, ili ariloksi; q je 1 ili 2; i n' je 2, 3, ili 4.
Slijedeća preferirana izvedba iz ovog izuma je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je Y1a vodik, aril, heteroaril ili ariloksi; q je 1 ili 2; i n' je 2, 3, ili 4.
Preferirani spoj je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
Preferirani spoj je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
Još više preferiraju se spojevi iz ovog izuma koji su navedeni u nastavku:
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Ovim je izumom također obuhvaćen farmaceutski pripravak, koji sadržava farmaceutski prihvatljivi nosač i najmanje jedan spoj iz ovog izuma ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili hidrat.
Ovim je izumom također obuhvaćen farmaceutski pripravak koji sadržava: (1) spoj formule I prema zahtjevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat, hidrat ili stereoizomer; (2) drugi terapeutik odabran iz skupine koju tvore tvari koji dovode do senzibilizacije na inzulin, sulfoniluree, bigvanidi, tiazolidindioni, inhibitori α-glukozidaze, sekretogogi inzulina, inzulin, antihiperlipidemici, tvari za povišenje HDL u plazmi, inhibitori HMG-CoA reduktaze, statini, akril-CoA: inhibitori kolestrol-aciltransferaze, spojevi protiv pretilosti, antihiperkolesterolemici, fibrati, vitamini i aspirin; i (3) farmaceutski prihvatljivi nosač.
Ovim je izumom također obuhvaćen postupak moduliranja receptora aktiviranih djelovanjem peroksizom proliferatora (PPAR), koji sadržava stupanj dovođenja u kontakt receptora s najmanje jednim spojem iz ovog izuma ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom ili hidratom. Receptor aktiviran djelovanjem peroksizom proliferatora je alfa-receptor ili gama-receptor.
Ovim je izumom također obuhvaćen postupak liječenja ili prevencije bolesti ili stanja koje je posredovano receptorom koji je aktiviran djelovanjem peroksizom proliferatora, a postupak sadržava stupanj aplikacije spoja formule I ili formule Ia.
Ovim je izumom također obuhvaćen postupak snižavanja glukoze u krvi koji sadržava stupanj aplikacije učinkovite količine spoja formule I ili formule Ia.
Ovim je izumom također obuhvaćen postupak liječenja ili prevencije bolesti ili stanja odabranih iz skupine koju tvore hiperglikemija, dislipidemija, dijabetes tipa II, dijabetes tipa I, hipertrigliceridemija, sindrom X, rezistencija na inzulin, zatajenje srca, dijabetička dislipidemija, hiperlipidemija, hiperkolesteremija, hipertenzija, pretilost, anoreksija bulimija, anoreksija nervoza, kardiovaskularne bolesti i druge bolesti gdje je prisutna rezistencija na inzulin, koji sadržava stupanj aplikacije učinkovite količine spoja formule I ili formule Ia.
Ovim je izumom također obuhvaćen postupak liječenja ili prevencije dijabetesa melitusa u sisavca koji sadržava stupanj aplikacije sisavcu terapijski učinkovite količine najmanje jednog spoja formule I ili formule Ia.
Ovim je izumom također obuhvaćen postupak liječenja ili prevencije kardiovaskularne bolesti u sisavca koji sadržava stupanj aplikacije sisavcu terapijski učinkovite količine najmanje jednog spoja formule I ili formule Ia, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili stereoizomera.
Ovim je izumom također obuhvaćen Postupak liječenja ili prevencije sindroma X u sisavca, koji sadržava stupanj aplikacije sisavcu terapijski učinkovite količine najmanje jednog spoja formule I ili formule Ia, ili njegove farmaceutske prihvatljive soli, solvata, hidrata ili stereoizomera.
Ovim je izumom također obuhvaćen postupak liječenja ili prevencije bolesti ili stanja odabranih iz skupine koju tvore hiperglikemija, dislipidemija, dijabetes tipa II, dijabetes tipa I, hipertrigliceridemija, sindrom X, rezistencija na inzulin, zatajenje srca, dijabetička dislipidemija, hiperlipidemija, hiperkolesteremija, hipertenzija, pretilost, anoreksija bulimija, anoreksija nervoza, kardiovaskularne bolesti i druge bolesti gdje je prisutna rezistencija na inzulin, koji sadržava stupanj aplikacije učinkovite količine spoja formule I ili Ia, te učinkovita količina drugog terapeutika odabranog iz skupine koju tvore tvari koji dovode do senzibilizacije na inzulin, sulfoniluree, bigvanidi, tiazolidindioni, inhibitori α-glukozidaze, sekretogogi inzulina, inzulin, antihiperlipidemici, tvari za povišenje HDL u plazmi, inhibitori HMG-CoA reduktaze, statini, akril-CoA: inhibitori kolestrol-aciltransferaze, spojevi protiv pretilosti, antihiperkolesterolemici, fibrati, vitamini i aspirin.
Ovim je izumom također obuhvaćena uporaba spoja formule I ili formule Ia i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili stereoizomera, za proizvodnju medikamenta za liječenje stanja moduliranog pomoću PPAR.
Izvedba iz ovog izuma također uključuje spojeve sa strukturnom formulom II do IX kao što je prikazano u nastavku. Ti spojevi su unutar područja spoja predstavljenog strukturnom Formulom Ia.
Supstituent Y1 spoja predstavljenog formulom Ia uključuje [image] pri čemu su Y1a i [image] definirani u gornjem dijelu u formuli I, a supstituirane skupine uključuju supstituente citirane u gornjem dijelu i kao što je definirano ovdje u izvedbi.
[image]
[image]
pri čemu je Y18 (C1-C6) ravni ili razgranati alkil; i
[image]
pri čemu je Y18 (C1-C6) ravni ili razgranati alkil.
Pojmovi koji se rabe kako bi se opisao ovaj izum imaju slijedeća značenja.
Kao što se ovdje rabi, pojam "alifat" ili "alifatska skupina" je nearomat, koji sadržava samo ugljik i vodik te eventualno može sadržavati jednu ili više zasićenih skupina, npr. dvostruke i/ili trostruke veze (koje se ovdje označavaju također kao "alkenil" i "alkinil").
Alifat ili alifatna skupina mogu biti ravnolančani, razgranati (koji se ovdje označavaju također kao "alkil") ili ciklički (koji se ovdje označavaju također kao "cikloalkil"). Ako je ravnolančana ili razgranata, alifatna skupina uobičajeno sadržava od oko 1 do oko 10 atoma ugljika, odnosno još uobičajenije od oko 1 do oko 6 atoma ugljika. Ako je ciklički, alifat uobičajeno sadržava od oko 3 do oko 10 atoma ugljika, odnosno još uobičajenije od oko 3 do oko 7 atoma ugljika. Alifati su po mogućnosti C1-C10 ravnolančane ili razgranate alkilne skupine (tj. potpuno zasićene alifatske skupine), još pogodnije je da su C1-C6 ravnolančane ili razgranate alkilne skupine. Primjeri uključuju, no bez ograničenja metil, etil, propil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, te terc-butil. Dodatni primjeri uključuju, no bez ograničenja, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheksilil i slično.
Pojam "alkil", osim ako nije drukčije naznačeno, odnosi se na one alkilne skupine naznačenog broja atoma ugljika ravne ili razgranate zasićene konfiguracije. Primjeri "alkila" uključuju, no bez ograničenja, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil, pentil, heksil, izopentil i slično. Alkil, kao što je definirano u gornjem dijelu, može eventualno biti supstituiran s naznačenim bojem supstituenata kao što je opisano u izvedbi citiranoj u gornjem dijelu.
Pojam "alkenil" označava ugljikovodični lanac s određenim brojem atoma ugljika s ravnom ili razgranatom konfiguracijom i najmanje jednom dvostrukom ugljik-ugljik vezom, koja se može pojaviti na bilo kojem dijelu lanca, kao što je etenil, propenil, butenil, pentenil, vinil, alkil, 2-butenil i slično. Alkenil, kao što je definirano u gornjem dijelu, može eventualno biti supstituiran s naznačenim bojem supstituenata kao što je opisano u izvedbi citiranoj u gornjem dijelu.
Pojam "alkinil" označava ugljikovodični lanac s određenim brojem atoma ugljika s ravnom ili razgranatom konfiguracijom i najmanje jednom trostrukom ugljik-ugljik vezom, koja se može pojaviti na bilo kojem dijelu lanca. Primjer alkinila je acetilen. Alkinil, kao što je definirano u gornjem dijelu, može eventualno biti supstituiran s naznačenim bojem supstituenata kao što je opisano u izvedbi citiranoj u gornjem dijelu.
Pojam "cikloalkil" odnosi se na zasićeni ili djelomično zasićeni karbocikl koji sadržava jedan ili više prstena od 3 do 12 atoma ugljika. Primjeri cikloalkila uključuju, no bez ograničenja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil i slično. Cikloalkil, kao što je definirano u gornjem dijelu, također uključuje triciklički spoj, kao što je adamantil. Cikloalkil, kao što je definirano u gornjem dijelu, može eventualno biti supstituiran s naznačenim bojem supstituenata kao što je opisano u izvedbi citiranoj u gornjem dijelu.
Pojam "halogen" odnosi se na fluor, klor, brom i jod.
Pojam "haloalkil" je C1-C6 alkilna skupina, koja je supstituirana s jednim ili više halogenih atoma odabranih od F, Br, Cl i I. Primjer haloalkilne skupine je trifluorometil.
Pojam "alkoksi" predstavlja alkilnu skupinu naznačenog broja atoma ugljika povezanu preko kisikovog mosta, kao što je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, terc-butoksi, pentoksi i slično. Alkoksi, kao što je definirano u gornjem dijelu, može eventualno biti supstituiran s naznačenim bojem supstituenata kao što je opisano u izvedbi citiranoj u gornjem dijelu.
Pojam "haloalkiloksi" predstavlja C1-C6 haloalkilnu skupinu povezanu preko kisikovog mosta, kao što je OCF3. "Haloalkiloksi", kao što je definirano u gornjem dijelu, može eventualno biti supstituiran s naznačenim bojem supstituenata kao što je opisano u izvedbi citiranoj u gornjem dijelu.
Pojam "aril" uključuje sustave karbocikličkih aromatskih prstena (npr. fenil), sustave spojenih policikličkih aromatskih prstena (npr. naftil i antracenil) i sustave aromatskih prstena spojene sa sustavima karbocikličkih nearomatskih prstena (npr. 1,2,3-tetrahidronaftil). "Aril", kao što je definirano u gornjem dijelu, može eventualno biti supstituiran s naznačenim bojem supstituenata kao što je opisano u izvedbi citiranoj u gornjem dijelu.
Pojam "heteroarilna" skupina, kao što se ovdje rabi, je sustav aromatskog prstena s najmanje jednim heteroatomom kao što je dušik, sumpor ili kisik i uključuje monociklički, biciklički ili triciklički aromatski prsten s 5 do 14 atoma ugljika koji sadržava jedan ili više heteroatoma odabranih između O, N, ili S. "Heteroaril", kao što je definirano u gornjem dijelu, može eventualno biti supstituiran s naznačenim bojem supstituenata kao što je opisano u izvedbi citiranoj u gornjem dijelu. Primjeri heteroarila su, no bez ograničenja, furanil, tienil (koji se ovdje također označava kao "tiofenil") tiazolil, imidazolil, izoksazoil, oksazoil, pirazoil, pirrolil, pirazinil, piridil, pirimidil, pirimidinil i purinil, cinolinil, benzofuranil, benzotienil, benzotriazolil, benzoksazolil, kinolin, izoksazolil, izokinolin i slično.
Pojam "heterocikloalkil" odnosi se na nearomatski prsten koji sadržava jedan ili više atoma kisika, dušika ili sumpora i uključuje monociklički, biciklički ili triciklički nearomatski prsten od 5 do 14 atoma ugljika koji sadržava jedan ili više heteroatoma odabranih između O, N ili S. "Heterocikloalkil", kao što je definirano u gornjem dijelu, može eventualno biti supstituiran s naznačenim bojem supstituenata kao što je opisano u izvedbi citiranoj u gornjem dijelu. Primjeri heterocikloalkila uključuju, no bez ograničenja, morfolin, piperidin, piperazin, pirolidin, te tiomorfolin. Preferirana heterocikloalkilna skupina je morfolin.
Aril-C1-C4-alkilna skupina, kao što se ovdje rabi, je arilni supstituent koji je povezan sa spojem alkilnom skupinom koja ima od jednog do četiri atoma ugljika.
Heteroaril-C1-C4-alkilna skupina, kao što se ovdje rabi, je heteroarilni supstituent koji je povezan sa spojem alkilnom skupinom koja ima od jednog do četiri atoma ugljika.
Acikloalkil-C1-C4-alkilna skupina, kao što se ovdje rabi, je cikloalkilni supstituent koji je povezan sa spojem alkilnom skupinom koja ima od jednog do četiri atoma ugljika.
Aminoalkilna skupina je alkilna skupina koja ima od jednog do šest atoma ugljika, koja je supstituirana s najmanje jednim aminom kojeg predstavlja NR12R12 gdje je svaki R12 neovisno jedan o drugome C1-C6 alkil ili oba R12 zajedno s dušikom na kojeg su spojeni tvore petero- ili šesteročlani heterocikloalkil.
Osim ako nije drukčije naznačeno, supstituenti za alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterocikloalkil također uključuju halogen, karboksil, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6 haloalkoksi, nitro, cijano, CHO, hidroksil, C1-C6 alkansku kiselinu i -C(O)NR13R13 gdje je svaki R13 neovisno jedan o drugome vodik ili C1-C6alkil.
Supstituenti za tiofen-2,5-diil i fenilen uključuju H, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, C1-C4 haloalkil i C1-C4 haloalkoksi.
Pojam "djelatna tvar" označava spojeve koji se generički opisuju formulom I kao i soli, solvate i predlijekove takvih spojeva.
Pojam "farmaceutski prihvatljiv" označava da nosač, diluens, ekscipijens i sol moraju biti kompatibilni s drugim sastojcima pripravka, te ne smiju biti štetni za primatelja. Farmaceutski pripravci iz ovog izuma pripravljaju se pomoću postupaka koji su poznati u struci rabeći dobro poznate i lako dostupne sastojke.
"Prevencija" se odnosi na smanjivanje vjerojatnosti da će primatelj oboljeti od ili razviti bilo kakvo patološko stanje koje je ovdje opisano.
"Liječenje" se odnosi na upravljanje bolešću ili stanjem, te prevenciju i smanjivanje daljnjeg napretka ili ublažavanje simptoma koji su povezani s bolešću ili stanjem.
"Farmaceutski učinkovita količina" označava onu količinu spoja iz ovog izuma, ili njegovu sol, solvat, hidrat ili predlijek koji će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sustava ili sisavca. Takva se količina može aplicirati profilaktički pacijentu kod kojeg se sumnja na razvoj bolesti ili stanja. Takva količina, ako se aplicira pacijentu profilaktički, može također biti učinkovita za prevenciju ili smanjenje ozbiljnosti posredovanog stanja. Zamišljeno je da takva količina uključuje količinu koja je dovoljna za moduliranje PPAR receptora kao što su PPARα ili PPARγ receptori kako bi se liječila bolest ili stanje. Stanja posredovana s PPARα ili PPARγ receptorima uključuju, na primjer, dijabetes melitus, kardiovaskularne bolesti, Sindrom X, pretilost i gastrointestinalne bolesti. Ostala stanja povezana s modulacijom PPAR receptora uključuju upale povezane sa stanjima koje uključuju, na primjer, IBD (upalu crijeva), reumatoidni artritis, psorijazu, Alzheimerovu bolest, Chronovu bolest i reperfuzijsko oštećenje nakon ishemije (moždani udar i infarkt miokarda).
''Sisavac'' je individualna životinja koja spada u taksonomsku porodicu sisavaca. Porodica sisavaca uključuje ljude, majmune, čimpanze, gorile, goveda, svinje, konje, ovce, pse, mačke, miševe, štakore i slično.
Najviše se preferira aplikacija na ljudima. Čovjek kojem se daju spojevi i pripravci iz ovog izuma ima takvu bolest ili stanje u kojem se kontrolirana razina glukoze u krvi ne može adekvatno kontrolirati bez medicinske intervencije, no pri čemu je prisutan endogeni inzulin u ljudskoj krvi. O inzulinu neovisan dijabetes melitus (NIDDM) je kronična bolest ili stanje karakterizirano prisustvom inzulina u krvi, makar i u količinama na gornjoj granici normalnog, no u tkivu je prisutna rezistencija na inzulin ili pak nedostatak osjetljivosti na djelovanje inzulina.
Stručnjaci u ovom području će prepoznati da postoje stereocenteri u spoju Formule I i Formule Ia. Shodno tome, ovaj izum uključuje sve moguće stereoizomere i geometrijske izomere formule I uključujući racemične spojeve i optički aktivne izomere.
Spojevi formule I ili formule Ia sadržavaju jedan ili više kiralnih centara i postoje u različitim optički aktivnim oblicima. Kada spojevi formule I sadržavaju jedan kiralni centa, spojevi postoje u dva enantiomerna oblika i ovaj izum uključuje oba enantiomera i smjese enantiomera, kao što su racemične smjese. Razdvajanje konačnog produkta, intermedijara ili početne tvari se može postići pomoću bilo kojeg odgovarajućeg postupka poznatog u struci, na primjer stvaranjem diastereoizomernih soli koje se mogu odvojiti prekristalizacijom; stvaranjem diastereoizomernih derivata ili kompleksa koji se mogu odvojiti prekristalizacijom i plinsko-tekućinskom ili tekućinskom kromatografijom; selektivnom reakcijom jednog enantiomera s enantiomer-specifičnim reagensom kao što je enzimatska esterifikacija; i plinsko-tekućinskom ili tekućinskom kromatografijom u kiralnom okruženju kao što je kiralni nosač, na primjer silikagel na kojeg su vezani kiralni ligandi ili u prisustvu kiralnog otapala. Vidjeti također Sterochemistry of Carbon Compounds od E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) i Tables of Resolving Agents od S. H. Wilen. Ako se željeni enantiomer konvertira u drugi kemijski entitet pomoću jednog od postupaka separacije opisanih u gornjem dijelu, zahtjeva se dodatni stupanj kojim se oslobađa željeni enantiomer. Alternativno, mogu se sintetizirati specifični enantiomeri pomoću asimetrične sinteze rabeći optički aktivne reagenase, supstrate, katalizatore ili otapala, ili konverzijom jednog enantiomera u drugi asimetričnom transformacijom. U izrazito preferiranoj izvedbi, spojevi iz ovog izuma su S-enantiomeri.
Kada spoj formule I ili formule Ia sadržava jedan ili više kiralnih supstituenata, može postojati u diastereoizomernim oblicima. Diastereoizomerni parovi se mogu razdvojiti pomoću postupaka poznatih stručnim osobama, na primjer kromatografijom i prekristalizacijom, pojedini enantiomeri unutar svakog para mogu se razdvojiti kako je opisano u gornjem dijelu. Ovaj izum uključuje svaki diastereoizomerni spoj formule I i njihove smjese.
Određeni spojevi formule I ili Ia mogu postojati u različitim stabilnim konformacijskim oblicima koji se mogu separirati. Torzijska asimetrija uslijed ograničene rotacije oko asimetrične jednostruke veze, na primjer zbog steričkih smetnji ili napetosti prstena, može omogućiti separaciju različitih konformera. Ovaj izum uključuje svaki konformacijski izomer Spojeva formule I i Ia i njihovih smjesa.
Određeni spojevi formule I ili Ia mogu postojati kao zwitter-ioni, te ovaj izum uključuje svaki zwitter-ionski oblik spojeva formule I ili Ia i njihove smjese.
Određeni spojevi formule I ili Ia i njihove soli mogu postojati u više od jednog kristalnog oblika. Polimorfni spojevi formule I tvore dio ovog izuma i mogu se pripraviti prekristaliziranjem spoja formule I ili Ia pod različitim uvjetima, rabeći različita otapala ili smjese različitih otapala za prekristalizaciju; prekristalizacijom na različitim temperaturama; i različitim načinima hlađenja od vrlo brzog do vrlo sporog hlađenja tijekom prekristaliziranja. Polimorfi se također mogu dobiti zagrijavanjem ili taljenjem spoja Formule I ili Formule Ia nakon čega slijedi postupno ili brzo hlađenje. Prisustvo polimorfa može se odrediti NMR spektroskopijom čvrstog stanja, IR spektroskopijom, diferencijalnom scanning kalorimetrijom, rentgenskom strukturnom analizom praha ili ostalim dostupnim tehnikama.
Određeni spojevi formule I ili Ia i njihove soli mogu postojati u više od jednog kristalnog oblika, a ovaj izum uključuje svaki kristalni oblik i njihovu smjesu.
Određeni spojevi formule I ili Ia i njihove soli mogu postojati u obliku solvata, na primjer hidrata, a ovaj izum uključuje svaki solvat i njihovu smjesu.
"Farmaceutski prihvatljiva sol" odnosi se na soli spojeva formule I ili Ia koje u biti nisu toksične za sisavce.. Uobičajene farmaceutski prihvatljive soli uključuju one soli koje se pripravljaju reakcijom spojeva iz ovog izuma s mineralnim, te organskim kiselinama: organskim bazama ili anorganskim bazama. Takve soli su poznate kao bazične adicijske soli. Treba prepoznati da određeni protuion koji tvori dio bilo koje soli iz ovog izuma nema kritična svojstva toliko dugo dok je sol kao cjelina farmaceutski prihvatljiva i protuion ne pridonosi neželjenim svojstvima soli kao cjeline.
Zahvaljujući kiselinskoj skupini, spoj formule I ili I tvori soli s farmaceutski prihvatljivim bazama. Neki primjeri bazičnih adicijskih soli uključuju soli metala kao što je aluminij; soli alkalijskih metala kao što je litij, natrij ili kalij; i soli zemnoalkalijskih metala kao što su kalcij i magnezij, amonij, ili supstituirane amonijeve soli. Primjeri supstituiranih amonijevih soli uključuju, na primjer, soli s nižim alkilaminima kao što su trimetilamin i trietilamin; hidroksialkilaminima kao što je 2-hidroksietilamin, bis-(2-hidroksietil)-amin ili tri-(2-hidroksietil)-amin; cikloalkilaminima kao što je bicikloheksilamin ili dibenzilpiperidin, N-benzil-β-fenetilamin, dehidroabietilamin, N,N'-bisdehidro-abietilamin, glukamin, N-piperazinmetilglukamin; baze piridinskog tipa kao što su piridin, kolidin, kinin ili kinon; i soli bazičnih aminokiselina kao što su lizin i arginin.
Primjeri anorganskih baza uključuju, bez ograničenja, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, kalijev karbonat, natrijev karbonat, natrijev bikarbonat, kalijev bikarbonat, kalcijev hidroksid, kalcijev karbonat i slično.
Spojevi formule I ili Ia, koji su supstituirani s bazičnim skupinama, mogu postojati kao soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama. Ovaj izum uključuje takve soli. Primjeri takvih soli uključuju hidrokloride, hidrobromide, sulfate, metansulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate [npr.(+)-tartrate, (-)-tartrate ili njihove smjese uključujući racemične smjese], sukcinate, benzoate i soli s aminokiselinama kao što je glutaminska kiselina. Te se soli mogu pripraviti pomoću postupaka poznatih stručnim osobama.
Određeni spojevi formule I ili Ia i njihove soli također mogu postojati u obliku solvata, na primjer hidrata, te ovaj izum uključuje svaki solvat i njihove smjese.
Spojevi ovog izuma, koji se vežu na i aktiviraju PPAR, snižavaju razinu jednog ili više navedenih pojmova kao što su: glukoza, inzulin, trigliceridi, masne kiseline i/il kolesterol, te su stoga pogodni za liječenje i /ili prevenciju hiperglikemije, dislipidemije, a posebice dijabetesa tipa II kao i drugih bolesti uključujući sindrom X, dijabetesa tipa I, hipertrigliceridemiju, rezistenciju na inzulin, dijabetičku dislipidemiju, hiperlipidemiju, hiperkolesteremiju, zatajenje srca, koagaulopatiju, hipertenziju, te kardiovaskularne bolesti, napose arterosklerozu. Nadalje, ti su spojevi indicirani za reguliranje apetita i unosa hrane u subjekte koji pate od poremećaja kao što je pretilost, anoreksija bulimija i anoreksija nervoza.
Spojevi i pripravci iz ovog izuma također su pogodni za liječenje akutnih tranzijentnih poremećaja vezanih uz osjetljivost na inzulin, koji se ponekad javljaju nakon kirurškog zahvata, traume, infarkta miokarda i slično. Spojevi i pripravci iz ovog izuma također su pogodni za snižavanje razine serumskih triglicerida. Povišena razina triglicerida, bez obzira da li je uzrokovana genetskom predispozicijom ili uslijed dijete koja obiluje s puno masnoća, predstavlja rizični faktor za razvoj srčanih bolesti, kapi, te poremećaja i bolesti cirkulacijskog sustava. Liječnik uobičajene vještine znat će identificirati ljude kojima bi mogla pomoći aplikacija spojeva i pripravaka iz ovog izuma.
Nadalje, ovaj izum opisuje postupak za liječenje i/ili profilaksu hiperglikemije u ljudi ili ostalih sisavaca koji obuhvaća davanje učinkovite, netoksične količine spoja formule I, ili njegovog tautomernog oblika i/ili njegove farmaceutski prihvatljive sol i/ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata ljudima ili ostalim sisavcima s hiperglikemijom kojima je to potrebno.
Spojevi iz ovog izuma su pogodni kao terapijske supstancije za prevenciju ili liječenje sindroma X, dijabetesa melitusa i srodnih endokrinih i kardiovaskularnih poremećaja i bolesti u ljudi ili ostalih sisavaca.
Ovaj se izum također odnosi na uporabu spoja formule I, kao što je gore opisano, za proizvodnju medikamenta za liječenje PPARα ili PPARγ posredovanih stanja, pojedinačno ili u kombinaciji.
Terapijski učinkovita količina spoja formule I mogu se rabiti za priprava medikamenata pogodnih za liječenje sindroma X, dijabetesa, liječenje pretilosti, snižavanje razine triglicerida, povišenje plazmatske razine lipoproteina visoke gustoće, te za liječenje, prevenciju ili smanjenje rizika razvoja arteroskleroze, te za prevenciju ili smanjenje rizika od razvoja primarne ili sekundarne ateroskleroze u sisavaca, posebice u ljudi. Općenito, terapijski učinkovita količina spoja formule I iz ovog izuma uobičajeno smanjuje razinu serumske glukoze, odnosno specifičnije HbA1c, kod pacijenta za oko 0,7% ili više; uobičajeno smanjuje razinu serumskih triglicerida kod pacijenta za oko 20% ili više; i povisuje razinu serumskog HDL kod pacijenta. Preferira se da se razina HDL može se povisiti za oko 30% ili više.
Nadalje, učinkovita količina spoja formule I i terapijski učinkovita količina jedne ili više djelatnih tvari, odabranih iz skupine koju tvore antihiperlipidemici, sredstva za povišenje plazmatskog HDL, antihiperkolesterolemici, fibrati, vitamini, aspirin, sekretogogi inzulina, inzulin i slično, mogu se rabiti zajedno za pripravu medikamenta pogodnog za liječenja opisana u gornjem dijelu.
Pogodno je stoga da se pripravci koji sadržavaju spoj formule I ili njegove soli mogu pripraviti u obliku jedinične doze, a preferira se da svaka jedinična doza sadržava od oko 1 do oko 500 mg. Podrazumijeva se da liječnik određuje količinu spojeva ili spojeva formule I koja će se aplicirati, imajući u vidu sve relevantne okolnosti.
Sindrom X uključuje sindrom predijabetičke rezistencije na inzulin i uslijed toga nastale komplikacije, rezistenciju na inzulin, dijabetes koji ne ovisi o inzulinu, dislipidemiju, hiperglikemiju, pretilost, koagulopatiju, hipertenziju i ostale komplikacije povezane s dijabetesom. Postupci i liječenja koja su ovdje spomenuta uključuju gore navedeno i obuhvaćaju liječenje i/ili profilaksu bilo koje od slijedećih bolesti ili bilo koje od njihovih kombinacija: sindrom predijabetičke rezistencije na inzulin, te uslijed toga nastale komplikacije, rezistencija na inzulin, dijabetes tipa II ili dijabetes koji ne ovisi o inzulinu, dislipidemija, hiperglikemija, pretilost i komplikacije povezane s dijabetesom uključujući kardiovaskularne bolesti, posebice arterosklerozu.
Pripravci se formuliraju i apliciraju na isti općeniti način kao što je ovdje detaljno opisano. Spojevi iz ovog izuma mogu se učinkovito rabiti pojedinačno ili u kombinaciji s jednim ili više dodatnih djelatnih tvari ovisno o željenoj ciljnoj terapiji. Kombinirana terapija uključuje aplikaciju farmaceutskog pripravka u obliku jedinične doze koji sadržava spoj formule I i jedan ili više dodatnih djelatnih tvari, kao i aplikaciju spoja formule I i drugih djelatnih tvari u posebno doziranoj farmaceutskoj formulaciji. Na primjer, spoj formule I i sekretogi inzulina kao što su bigvanidi, tiazolidindioni, sulfoniluree, inhibitori inzulina ili α-glukozidaze mogu se aplicirati pacijentu zajedno u jediničnom doziranom oralnom pripravku kao što su tablete ili kapsule, ili se svaka tvar aplicira u odvojenom jediničnom doziranom oralnom pripravku. Tamo gdje se rabe odvojene dozirane formulacije, spoj formule I i jedna ili više dodatnih djelatnih tvari mogu se aplicirati istovremeno tj. konkurentno ili u razdvojenim vremenskim intervalima, tj. sekvencijski; podrazumijeva se da kombinirana terapija uključuju sve te režime.
Primjer kombinirane terapije ili prevencije arteroskleroze može uključiti aplikaciju spoja formule I ili njegove soli u kombinaciji s jednom ili više sekundarnih djelatnih tvari: antihiperlipidemicima; sredstvima za povišenje plazmatskih HDL; antihiperkolesterolemicima, fibratima, vitaminima, aspirinom i slično. Kao što je naznačeno u gornjem dijelu, spojevi formule I mogu se aplicirati u kombinaciji s više od jedne djelatne tvari.
Slijedeći primjer kombinirane terapije može se vidjeti kod liječenja dijabetesa i srodnih poremećaja u kojoj se učinkovito rabe spojevi formule I ili njegove soli u kombinaciji s drugom djelatnom tvari, kao što su bigvanidi, tiazolidindioni, sulfoniluree, inhibitori inzulina ili α-glukozidaze, te drugi sekretogogi inzulina, kao i djelatnim tvarima razmotrenima u gornjem dijelu za liječenje arteroskleroze.
Primjeri drugih djelatnih tvari su tvari koja dovode do senzibilizacije na inzulin, PPARγ agonisti, glitazoni, troglitazoni, pioglitazoni, englitazoni, MCC-555, BRL 49653, bigvanidi, metformin, fenformin, inzulin, inzulinomimetici, sufoniluree, tolbutamid, glipizid, inhibitori alfa-glukozidaze, akarboza, sredstva za snižavanje kolesterola, inhibitori HMG-CoA reduktaze, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atrovastatin, rivastatin, ostali statini, sekvestrati, kolestiramin, kolestipol, dialkilaminoalkilni derivati unakrsno povezanih dekstrana, nikotinil-alkohol, nikotinska kiselina: sol nikotinske kiseline, PPARα agonisti, derivati fenofibrične kiseline, gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat, benzafibrat, inhibitori apsorpcije kolesterola, beta-sitosterol, akril-CoA: inhibitori kolesterol aciltransferaze, melinamid, probukol, PPARδ agonisti, sredstva protiv pretilosti, fenfluramin, deksfenfluramin, fentiramin, sulbitramin, orlistat, inhibitori neuropeptida Y5, agonisti β3 adrenergičkih receptora, te inhibitori transportera žućne kiseline u ileusu.
Spojevi iz ovog izuma i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati imaju dragocjena farmakološka svojstva i mogu se rabiti u farmaceutskim pripravcima koji sadržavaju terapijski učinkovitu količinu spoja iz ovog izuma, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estera ili predlijeka, u kombinaciji s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa. Ekscipijensi su inertne supstancije kao što su, bez ograničenja, nosači, diluensi, punila, arome, zaslađivači, lubrikanti, solubilizatori, sredstva za suspendiranje, sredstva za močenje, veziva, dezintegracijska sredstva, sredstva za inkapsuliranje i ostali uobičajeni adjuvansi. Odgovarajuća formulacija ovisi o odabranom putu primjene. Farmaceutski pripravci uobičajeno sadržavaju djelatnu tvar koja je spoj iz ovog izuma u masenom udjelu od oko 1 do oko 99.
Po mogućnosti, farmaceutska formulacija je u jediničnoj dozi. "Oblik jedinične doze" je fizički odvojena jedinica koja sadržava jediničnu dozu pogodnu za aplikaciju u ljudi ili ostalih sisavaca. Na primjer, oblik jedinične doze može biti kapsula ili tableta, ili određeni broj kapsula ili tableta. "Jedinična doza" je predodređena količina djelatne tvari iz ovog izuma, izračunata tako da se proizvede željeni terapijski učinak, zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa. Količina djelatne tvari u jediničnoj dozi može varirati ili se može podešavati od oko 0,1 do oko 1000 miligrama, ili prema određenom liječenju koje se primjenjuje.
Režim doziranja u kojem se rabe spojevi iz ovog izuma odabire pojedinac uobičajeno vješt u medicinskoj ili veterinarskoj struci imajući na umu različite faktore, kao što su bez ograničenja vrsta, dob, težina, spol, medicinsko stanje primatelja, ozbiljnost stanja koje se liječi, način aplikacije, razina metaboličke i ekskretorne funkcije primatelja, dozirni oblik koji se rabi, određeni spoj i njegova sol koji se primjenjuju i slično.
Po mogućnosti, spojevi iz ovog izuma se apliciraju u jediničnoj dnevnoj dozi ili se ukupna dnevna doza može aplicirati u podijeljenim dozama koje se daju dva, tri ili više puta dnevno. Ako se dostava odvija preko transdermalnih oblika, aplikacija je kontinuirana.
Pogodni načini aplikacije farmaceutskih pripravaka iz ovog izuma uključuju, na primjer, oralnu aplikaciju, aplikaciju u obliku kapi za oko, rektalnu, transmukoznu, topijsku ili intestinalnu aplikaciju; parenteralna dostava (bolus ili infuzija) uključuje intramuskularne, subkutane, intramedularne injekcije, kao i intratekalne, direktne intraventrikularne, intravenske, intraperitonejske, intranazalne, ili intraokularne injekcije. Spojevi iz ovog izuma mogu se također aplicirati u ciljanom terapijskom sustavu, kao što je liposom obložen s endotelnim stanično-specifičnim antitijelima.
Za oralnu aplikaciju, spojevi iz ovog izuma mogu se formulirati neposredno miješanjem djelatne tvari s farmaceutski prihvatljivim nosačima koji su dobro poznati u struci. Takvi nosači omogućuju da se spojevi iz ovog izuma formuliraju kao tablete, pilule, prašci, vrećice, granule, dražeje, kapsule, tekućine, eliksiri, tinkture, gelovi, emulzije, sirupi, suspenzije, suspenzije i slično, za oralnu aplikaciju pacijentu koji se liječi. Farmaceutski pripravci za oralnu uporabu mogu se dobiti miješanjem djelatne tvari s krutim ekscipijensom, eventualnim usitnjavanjem nastale smjese, te procesuiranjem smjese granula, nakon dodavanja pogodnih pomoćnih tvari, ako je to poželjno, čime se dobivaju jezgre tableta ili dražeja.
Za oralnu aplikaciju u obliku tableta ili kapsula, djelatna tvar se može pomiješati s oralnim, netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim nosačima kao što su, bez ograničenja, laktoza, škrob, saharoza, glukoza, metil-celuloza, kalcijev karbonat, kalcijev fosfat, kalcijev sulfat, natrijev karbonat, manitol, sorbitol i slično; po mogućnosti zajedno s dezintegracijskim sredstvima kao što su, bez ograničenja, unakrsno povezani polivinilpirolidon, kukuruzni škrob, metil-celuloza, agar, bentonit, ksantanska guma, algininska kiselina: ili njena sol kao što je natrijev alginat i slično; te eventualno vezivima, kao što su na primjer, bez ograničenja, želatina, akacija, prirodni šećeri, beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetičke gume, akacija, tragakant, natrijev alginat, karboksimetil-celuloza, polietilenglikol, voskovi i slično; te eventualno lubrikantima kao što su na primjer, bez ograničenja, magnezijev stearat, natrijev stearat, stearinska kiselina: natrijev oleat, natrijev benzoat, natrijev acetat, natrijev klorid, talk i slično. Kada je oblik jedinične doze kapsula, ona može sadržavati, uz materijale navedene u gornjem dijelu i tekući nosač kao što je masno ulje.
Formulacije u krutom obliku uključuju praške, tablete i kapsule. Kruti nosač može biti jedna ili više supstancija, koje također mogu djelovati kao arome, lubrikanti, solubilizatori, sredstva za suspendiranje, veziva, sredstva za raspadanje tableta i inkapsulacijski materijal.
Kod prašaka, nosač je fino razdijeljena krutina koja se pomiješa s fino razdijeljenom djelatnom tvari. Kod tableta, djelatna tvar je pomiješana s nosačem koji ima potrebna vezivna svojstva u odgovarajućim omjerima te se komprimira na željeni oblik i veličinu.
Drugi različiti materijali mogu biti prisutni kao ovojnice ili radi modifikacije fizičkog oblika jedinične doze. Na primjer, tablete mogu biti obložene sa šelakom, šećerom ili i s jednim i s drugim. Osim djelatne tvari sirup ili eliksir može sadržavati saharozu kao zaslađivač, metil i propilparabene kao konzervanse, boju i arome kao što su okus trešnje ili naranče.
Sterilne tekuće formulacije uključuju suspenzije, emulzije, sirupe, te eliksire. Djelatna tvar može se otopiti ili suspendirati u farmaceutski prihvatljivom nosaču kao što je sterilna voda, sterilno organsko otapalo, ili smjesa sterilne vode i sterilnog organskog otapala.
Djelatna tvar također se može otopiti u odgovarajućem organskom otapalu, na primjer, vodenoj otopini propilenglikola. Ostali pripravci mogu se pripraviti dispergiranjem fino razdijeljene djelatne tvari u vodenoj otopini škroba ili natrijeve karboksimetil celuloze ili u odgovarajućem ulju.
Jezgre dražeja imaju odgovarajuće ovojnice. Za tu se svrhu može upotrijebiti koncentrirana otopina šećera, koja može eventualno sadržavati arapsku gumu, talk, polivinilpirolidon, karbopol gel, polietilenglikol, i/ili titanijev dioksid, otopine laka, te odgovarajuća organska otapala ili smjese otapala. Boje ili pigmenti mogu se dodati ovojnicama tableta ili dražeja radi identifikacije ili da bi se okarakterizirale različite kombinacije doza djelatne tvari.
Farmaceutski pripravci koji se mogu oralno rabiti uključuju dvodijelne kapsule od želatine, kao i meke, zataljene kapsule od želatine i plastifikatora, kao što su glicerol ili sorbitol. Dvodijelne kapsule mogu sadržavati djelatne tvari u smjesi s punilom kao što je laktoza, vezivom kao što je škrob, i/ili lubrikante kao što su talk ili magnezijev stearat, te eventualno stabilizatore. Kod mekih kapsula, djelatne tvari mogu se otopiti ili suspendirati u odgovarajućim tekućinama, kao što su masna ulja, tekući parafin, ili tekući polietilenglikoli. Nadalje, može se dodati i stabilizator.
Sve formulacije za oralnu aplikaciju trebale bi biti u dozama pogodnim za takvu aplikaciju. Posebice pogodni pripravci za oralnu aplikaciju su jedinični dozirni oblici kao što su tablete i kapsule.
Kod parenteralne aplikacije spojevi ovog izuma ili njegove soli mogu se kombinirati sa sterilnom vodenom otopinom ili organskim medijem, čime nastaju injekcijske otopine ili suspenzije. Formulacije za injekcije mogu biti u obliku jedinične doze, kao što su ampule ili u spremniku s više doza, s dodanim konzervansom. Pripravci mogu biti u obliku suspenzija, otopina ili emulzija u uljastim ili vodenim vehiklima, te mogu sadržavati formulacijske agense kao što su sredstva za suspendiranje, stabiliziranje i/ili dispergiranje. Farmaceutski oblici pogodni za injekcije uključuju sterilne vodene otopine ili suspenzije i sterilne praške za odgođenu pripravu sterilnih otopina ili suspenzija za injekcije. U svim slučajevima oblik mora biti sterilan i mora biti tekuć u toj mjeri da se može injektirati. Mora biti stabilan u uvjetima proizvodnje i skladištenja te mora biti zaštićen od bilo kakve kontaminacije. Nosač može biti otapalo ili suspenzijski medij koji sadržava na primjer vodu, preferiraju se u fiziološki kompatibilni puferi kao što je Hanksova otopina, Ringerova otopina, ili fiziološka otopina, etanol, poliol (npr. glicerol, propilenglikol i tekući polietilenglikol, propilenglikol i tekući polietilenglikol), njihove odgovarajuće smjese, te biljna ulja. U normalnim uvjetima skladištenja i uporabe ti pripravci sadržavaju konzervanse koji preveniraju rast mikroorganizama.
Injekcijske otopine pripravljene na taj način mogu se nakon toga aplicirati intravenski, intraperitonealno, subkutano, ili intramuskularno, pri čemu se kod ljudi intramuskularna aplikacija preferira.
Kod transmukozne aplikacije, u formulaciji se rabe odgovarajući penetranti s obzirom na barijeru koju moraju penetrirati. Takvi penetranti su opće poznati u struci. Djelatne tvari mogu se također aplicirati intranazalno, na primjer u obliku kapi ili spreja.
Kod bukalne aplikacije, pripravci mogu biti u obliku tableta ili pastila formuliranih na uobičajeni način.
Kod aplikacije inhaliranjem, spojevi za uporabu prema ovom izumu uobičajeno se dostavljaju u obliku inhalatora sa suhim prahom, ili aerosolnog spreja u obliku pakiranja pod tlakom ili raspršivača, pri čemu se rabi odgovarajući propelant, npr. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, ugljični-dioksid ili neki drugi pogodni plin. U slučaju aerosola pod tlakom jedinična se doza može odrediti pomoću ventila koji ispušta izmjerenu količinu. Kapsule i spremnici od želatine koje se rabe kod inhaliranja ili insufliranja mogu biti formulirane tako da sadržavaju praškastu smjesu spoja i pogodne praškaste baze kao što je laktoza ili škrob.
Farmaceutski pripravci iz ovog izuma mogu se proizvoditi na poznati način, npr. pomoću uobičajenih postupaka miješanja, otapanja, granuliranja, dražiranja, levigacije, emulgiranja, inkapsuliranja, oblaganja ili liofilizacije.
U pripravi pripravaka iz ovog izuma, djelatna tvar se obično pomiješa s nosačem ili se razrijedi s nosačem, ili se obuhvati nosačem koji može biti u obliku kapsula, vrećica, papirnatog ili nekog drugog spremnika. Kada nosač služi kao diluens, može biti krutina, liofilizirana krutina ili pasta, polukrutina, ili tekućina koja djeluje kao vehikl, ili može biti u obliku tableta, pilula, prašaka, pastila, eliksira, suspenzija, emulzija, otopina, sirupa, aerosola (u obliku krutine ili u tekućem mediju), ili masti, koja sadržava na primjer do 10% djelatne tvari u masenom udjelu. Preferira se da se spojevi iz ovog izuma formuliraju prije aplikacije.
Slijedeće farmaceutske formulacije od 1 do 8 su samo ilustrativne i nisu zamišljene tako da bi ograničavale područje izuma ni na koji način. "Djelatna tvar" se odnosi na spoj iz ovog izuma prema formuli I i/ili Ia ili na njihove soli.
Formulacija 1
Tvrde želatinske kapsule pripravljaju se rabeći slijedeće sastojke:
[image]
Formulacija 2
Tableta se pripravlja rabeći sastojke u nastavku:
[image]
Komponente se melju i komprimiraju čime nastaju tablete mase 665 mg.
Formulacija 3
Aerosolna otopina se pripravlja tako da sadržava slijedeće komponente.
[image]
Djelatna tvar se miješa s etanolom i u smjesu se doda određena količina propelanta 22, ohladi na 30 °C i prebaci u aparaturu za punjenje. Tada se čelični spremnik napuni sa zahtijevanom količinom i razrijedi s ostatkom propelanta. Nakon toga se na spremnike pričvrste ventili.
Formulacija 4
Tablete, pri čemu svaka sadržava 60 mg djelatne tvari, se pripravljaju kako slijedi:
[image]
Djelatna tvar, škrob i celuloza prosiju se kroz U.S. sito br. 45. i dobro izmiješaju. Vodena otopina koja sadržava polivinilpirolidon pomiješa se s nastalim praškom, te se smjesa tada prosije kroz U.S. sito br. 14. Tako proizvedene granule se suše na 50 °C i prosiju kroz sito U.S. sito br. 18. Tada se u granule dodaju natrijev karboksimetil škrob, magnezijev stearat i talk, prethodno prosijani kroz U.S. sito br. 60 koje se nakon toga komprimiraju u stroju za tabletiranje čime se dobivaju tablete mase od 150 mg.
Formulacija 5
Kapsule, pri čemu svaka sadržava 80 mg djelatne tvari, se pripravljaju kako slijedi:
[image]
Melju se djelatna tvar, celuloza škrob, te magnezijev stearat, prosiju se kroz U.S. sito br. 45, te se smjesa puni u tvrde želatinske kapsule u količini od 200 mg.
Formulacija 6
Supozitoriji, pri čemu svaki sadržava 225 mg djelatne tvari
[image]
Djelatna tvar se prosije kroz U.S. sito br. 60 i suspendira u gliceridima zasićenih masnih kiselina prethodno otopljenih uz minimalno potrebno zagrijavanje. Smjesa se nakon toga izlije u kalup za supozitorije nominalnog kapaciteta 2 g, te se pusti da se ohladi.
Formulacija 7
Suspenzije, pri čemu svaka sadržava 50 mg djelatne tvari na dozu od 5 ml, pripravljaju se kako slijedi:
[image]
Djelatna tvar se prosije kroz U.S. sito br. 45 i miješa s natrijevom karboksimetil celulozom i sirupom kako bi nastala glatka pasta. Otopina benzojeve kiseline, aroma i boja razrijede se s određenom količinom vode i dodaju se uz miješanje. Tada se doda dovoljna količina vode kako bi se pripravio traženi volumen.
Formulacija 8
Intravenske formulacije mogu se pripraviti kako slijedi:
[image]
Otopine gore navedenih materijala općenito se apliciraju intravenski subjekta brzinom od 1 ml po minuti.
U slijedećoj izvedbi iz ovog izuma, spoj je označen s radioaktivnim izotopom, kao što je ugljik-14-ili tricij. Spomenuti spojevi označeni s radioaktivnim izotopom ili s tricijem pogodni su kao referentni standardi za in vitro određivanja kako bi se identificirali novi PARα i PPARγ agonisti.
Ispitivanja vezanja i kotransfekcije
In vitro potentnost spojeva u moduliranju PPARγ, PPARα i PPARδ receptora određuje se pomoću postupaka opisanih u nastavku. DNA-ovisno vezanje (ABCD vezanje) provodi se uz uporabu Scintillation Proximity Assay (SPA) tehnologije s PPAR receptorima. PPARα i PPARγ agonisti obilježeni s tricijem rabe se kao radioligandi za izradu krivulja izmjene i IC50 vrijednosti spojeva iz ovog izuma. Određivanja kotransfekcije provodi se u CV-1 stanicama. Reporter plazmid sadržava anacil-CoA oksidazu (AOX) PPRE i TK promotor koji se nalazi gore u donosu na reporter cDNA luciferaze. Odgovarajući PPAR i RXRα se konstitutivno eksprimiraju rabeći plazmide koji sadržavaju CMV promotor. S obzirom da kod PPARα i PPARβ dolazi do interferencije s endogenim PPARγ u CV-1 stanicama, kako bi se uklonila takva interferencija rabi se GAL4 kimerni sustav u kojem je DNA vezujuća domena transfektiranog PPAR zamijenjena s domenom GAL4, a GAL4 element odgovora rabi se umjesto AOX PPRE. Kotransfekcijska efikasnost se određuje u usporedbi s referentnim molekulama PPARα agonista i PPARγ agonista. Efikasnosti se određuju iz podudaranja kompjutorski izračunate krivulje ovisnosti odgovora o koncentraciji, ili u nekim slučajevima pri pojedinim visokim koncentracijama agonista (10 μM). Uobičajeno područje za određivanje koncentracije (IC50) se kreće od 1 nM do1 μM. Za proučavanje vezanja ili kotransfekcije na receptore drukčiji od PPAR, provode se slična određivanja uz uporabu odgovarajućih liganada, receptora, reportera i itd. za odgovarajući receptor.
Ta se proučavanja provode kako bi se evaluirala sposobnost spojeva iz ovog izuma da se vežu na i/ili aktiviraju različite nukleo-transkripcijske faktore, posebice huPPARα ("hu" označava "humani"), huPPARγ i huPPARδ. Ta proučavanja opisuju in vitro podatke koji su vezani uz efikasnost i selektivnost spojeva iz ovog izuma. Nadalje, podaci vezanja i kotransfekcije za spojeve iz ovog izuma uspoređeni su s odgovarajućim podacima za referentne spojeve koji mogu djelovati ili na huPPARα ili na huPPARγ. Uobičajeno područje koncentracija za vezanje je od 1 nM do 10 μM. Određuje se koncentracija ispitivanog spoja potrebna da utječe na 50% maksimalne aktivnosti od PPARα (IC50α) i PPARγ (IC50γ).
Evaluacija razine triglicerida i kolesterola u HuapoAI transgeničnim miševima
Pet do šest tjedana stari mužjaci miševa, transgenični za humani apoAl [C57BI/6-tgn(apoa1)1rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] smješteni su po pet u kavezu (10"x20"x8" sa steljom od topolinih iveraka) pri čemu su hrana (Purina 5001) i voda dostupni cijelo vrijeme. Nakon perioda aklimatizacije od 2 tjedna, životinje se pojedinačno označavaju zarezivanjem uha, izvažu i podijele u skupine bazirane na tjelesnoj težini. Počevši od slijedećeg jutra, miševi se doziraju dnevno oralnom sondom tijekom 7 dana rabeći 20 gauge,1'/2" zakrivljenu jednokratnu iglu za hranjenje. Tretmane predstavljaju ispitivani spojevi (30 mg/kg), a pozitivna kontrola (fenofibrat, 100 mg/kg) ili vehikl [1% karboksimetil-celuloze (m/v)/0,25% Tween 80 (m/v); 0,2 ml/mišu]. Prije završetka na 7. dan, miševi se važu i doziraju. Tri sata nakon doziranja, životinje se uvode u anesteziju inhaliranjem izoflurana (2-4%), a krv se sakuplja preko kardijalne punkcije (0,7-1,0 ml). Ukupni sadržaj krvi prebaci se u epruvete za separaciju seruma (Vacutainer SST), ohladi na ledu i pusti da se zgruša. Serum se dobiva nakon centrifugiranja na 4 °C i smrzne do trenutka kad se provodi analiza na trigliceride, ukupni kolesterol, razine spoja i sadržaj lipoproteina u serumu pomoću brze tekućinske kromatografije proteina (FPLC) koja je spojena na unutarnji sustav detekcije. Nakon žrtvovanja zakretanjem vrata, izvade se i izvažu jetra, srce i naslage masti na epididimusu.
Životinje dozirane s vehiklom imaju prosječnu vrijednost triglicerida od oko 60 do 80 mg/dl, koje se umanjuju s pozitivnim kontrolama fenofibrata (33-58 mg/dl uz srednje smanjenje od 37%). Životinje dozirane s vehiklom imaju prosječnu vrijednost ukupnog kolesterola u serumu od oko 140 do 180 mg/dl, koje se povisuju s fenofibratom (oko 190 do 280 mg/dl uz srednje povišenje od 41%). Kada se provede FPLC analiza, spojeni serumi dobiveni od huapoAl transgeničnih miševa tretiranih vehiklom imaju površinu ispod maksimuma za kolesterol lipoproteina visoke gustoće (HDLc) u području od 47v-sek do 62v-sek. Fenofibrat povećava količinu HDLc (68-96v-sek uz srednji postotak povećanja 48%). Ispitivani spojevi evaluiraju se s obzirom na postotak povećanja površine ispod krivulje.
Reprezentativni spojevi iz ovog izuma testiraju se rabeći gore navedene postupke ili u suštini slične postupke.
Evaluacija razine glukoze kod db/db miševa
Pet tjedana stari mužjaci miševa (db/db) s dijabetesom [C57BIKs/j-m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] ili devijantni članovi legla (db+) smješteni su po 6 u kavezu (10"x20"x8" " sa steljom od topolinih iveraka) pri čemu su hrana (Purina 5001) i voda dostupni cijelo vrijeme. Nakon perioda aklimatizacije od 2 tjedna, životinje se pojedinačno označavaju zarezivanjem uha, izvažu i izvadi im se krv iz vene na repu za određivanje početne razine glukoze. Krv se uzima (100 μl) od nevezanih životinja umotavanjem svakog pojedinog miša u ručnik, rezanjem vrha repa sa skalpelom, te vađenjem krvi iz repa u kapilarnu epruvetu s heparinom koja je uravnotežena na rubu klupe. Uzorak se prebaci u spremnik s heparinom i s gel separatorom (VWR) te se održava na ledu. Plazma se dobiva nakon centrifugiranja na 4 °C, a glukoza se mjeri odmah. Preostala se plazma smrzne do završetka eksperimenta, te se analiziraju glukoza i trigliceridi u svim uzorcima. Životinje se grupiraju bazirano na početnoj razini glukoze i tjelesne težine. Počevši od slijedećeg jutra, miševi se doziraju dnevno oralnom sondom tijekom 7 dana rabeći 20 gauge,1'/2" zakrivljenu jednokratnu iglu za hranjenje. Tretmane predstavljaju ispitivani spojevi (30 mg/kg), pozitivna kontrola (30 mg/kg) ili vehikl [1% karboksimetil-celuloze (m/v)/0,25% Tween 80 (m/v); 0,3 ml/mišu]. 7. dana miševi se važu i vadi im se krv (vena na repu) oko 3 sata nakon doziranja. Dvadeset i četiri sata nakon 7. doze (tj. 8. dan), životinjama se ponovno vadi krv (vena na repu). Uzorci dobiveni od životinja koje su pri svijesti ispituju se 0., 7. i 8. dan. 24 sata nakon vađenja krvi, životinje se važu i doziraju zadnji put. Tri sati nakon doziranja 8. dana životinje se uvode u anesteziju inhaliranjem izoflurana, a krv se dobiva preko kardijalne punkcija (0,5-0,7 ml). Ukupni sadržaj krvi prebaci se u epruvete za separaciju seruma, ohladi na ledu i pusti da se zgruša. Serum se dobiva nakon centrifugiranja na 4 °C i smrzne do trenutka kad se provodi analiza spojeva. Nakon žrtvovanja zakretanjem vrata, izvade se i izvažu jetra, srce i naslage masti na epididimusu. Životinje dozirane s vehiklom imaju prosječnu vrijednost triglicerida od oko 170 do 230 mg/dl, koje se umanjuju s pozitivnim kontrolama PPARγ (oko 70 do 120 mg/dl uz srednje smanjenje od 50%). Mužjaci db/db miševa su hiperglikemični (prosječna razina glukoze od oko 680 do 730 mg/dl 7. dana nakon tretmana), dok životinje s devijacijom imaju prosječnu razinu glukoze od oko 190 do 230 mg/dl. Tretman s tvari koja služi kao pozitivna kontrola smanjuje signifikantno glukozu (oko 350 do 550 mg/dl uz srednje smanjenje koje se kreće k normalizaciji od 56%).
Glukoza se mjeri kolorimetrijski rabeći komercijalno naručene reagense (Sigma #315-500). Prema proizvođaču, postupci su modificirani prema objavljenom radu (McGow i suradnici, Clin Chem, 20: 470-5 (1974) i Keston, A., Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Absrakt 129. Sastanak ACS, 31C (1956).); i ovisi o otpuštanju mola vodikovog peroksida za svaki mol analita koji je vezan s obojenim reagensom koji je prvi put opisan u Trinder (Trinder P., Ann Clin Biochem, 6: 24 (1969)). Apsorbancija nastale boje je linearna u odnosu na analit u uzorku. Određivanja se dalje modificiraju kako bi se rabila u formatu od 96 jažica. Standardi (Sigma #339-11, Sigma #16-11 i Sigma #CC0534 redom za glukozu, trigliceride i ukupni kolesterol), plazma za kontrolu kvalitete (Sigma # A2034), te uzorci (2 ili 5 μl/jažici) mjere se u duplikatu rabeći 200 μl reagensa. Dodatni alikvot uzorka, pipetiran u treću jažicu i razrijeđen s 200 μl vode, predstavlja slijepu probu za svaku pojedini slučaj. Ploče se inkubiraju na sobnoj temperaturi (18, 15 i 10 minuta redom za glukozu, trigliceride i ukupni kolesterol) na mućkalici za ploče, apsorbancija se očita na 500 nm (glukoza i ukupni kolesterol) ili 540 nm (trigliceridi) na čitaču ploča. Apsorbancija uzorka uspoređuje se s krivuljom standarda (100-800, 10-500, te 100-400 mg/dl redom za glukozu, trigliceride i ukupni kolesterol). Vrijednosti kontrole kvalitete su konzistentno unutar očekivanog područja i koeficijent varijacije za uzorke je ispod 10%. Svi eksperimentalni uzorci određuju se istovremeno kako bi se minimalizirala varijabilnost među određivanjima.
Odvoje se serumski lipoproteini, a kolesterol se kvantificira pomoću unutarnjeg detekcijskog sustava. Uzorak se nanosi na Superose ® 6 HR 10/30 ekskluzijsku kolonu (Amersham Pharmacia Biotech) i eluira s fosfatnim EDTA puferom uz 0,5 ml/min. Reagens na kolesterol (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) se miješa uz 0,16 ml/min s tekućinom koja izlazi s kolone kroz T-spoj, te smjesa prolazi kroz 15 m × 0,5 mm isprepleteni cijevni reaktor uronjen u vodenu kupelj na 37 °C. Obojeni produkt koji nastaje u prisustvu kolesterola promatra se u protoku na 505 nm, te se analogni napon s monitora konvertira u digitalni signal za skupljanje i analizu. Promjena napona koja odgovara promjeni koncentracije kolesterola prikazuje se u odnosu na vrijeme, te se računa površina ispod krivulje koja odgovara eluiranju VLDL, LDL i HDL (Perkin Elmer Turbochrome program).
Spojevi iz ovog izuma mogu se pripraviti prema postupcima iz slijedećih shema i primjera, koji mogu ilustrirati detalje priprave spojeva iz ovog izuma. Međutim, ni spojevi ilustrirani na shemama ni primjeri nisu zamišljeni da tvore jedinu jezgru koja bi se smatrala ovim izumom.
Opća reakcijska shema:
Spojevi iz ovog izuma, općenito, mogu se pripraviti prema reakcijskim shemama opisanim u nastavku. Kada se opisuju različiti aspekti ovih spojeva, pojmovi "rep " i "glava" rabe se konceptualno kako je ilustrirano u nastavku.
[image]
Reakcijska shema 1:
[image]
Z1 = odlazeća skupina
Glava' = modificirani dio glave koji prikazuje OH supstituciju
Kao što je prikazano na reakcijskoj shemi I, spojevi iz ovog izuma, općenito, mogu se podijeliti na regije Rep i Glava, gdje se nukleofilni dio koji predstavlja glavu spaja s elektrofilnim djelom koji predstavlja rep. Te regije mogu se dalje modificirati kao što je prikazano na slijedećim reakcijskim shemama.
Reakcijska shema 2: Oksazolni rep
[image]
R1 je H, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, halo, haloalkil ili haloalkoksi;
R2 je Y1a;
R3 je alkil (metil) ili tolil.
Kao što je prikazano na reakcijskoj shemi 2, intermedijarni oksazolni rep može se pripraviti kondenzacijom dionmonoksima (1) s aldehidom (2) kao što je brombenzaldehid u prisustvu kiseline kao što je kloridna kiselina ili octena kiselina čime se dobiva spoj oksazol n-oksid (3). Oksazol n-oksid se tada tretira s fosfor-oksikloridom u organskom otapalu čime nastaje oksazol supstituiran klormetilom (4). Spoj (4) se nadalje tretira s cijanidom čime nastaje spoj cijanometil-oksazol (5). Cijano skupina spoja (5) se konvertira u karboksilnu kiselinu tretiranjem s hidroksidom alkalijskog metala kao što je NaOH čime nastaje oksazol supstituiran karboksimetilom (6), koji se nadalje tretira s reducensom karboksilne kiseline, kao što je borov ili litijev aluminijev hidrid (LAH) čime nastaje spoj (7). Spoj (7) se može konvertirati u oksazolil-sulfonilni ester (8) u prisustvu baze tretiranjem ss sulfonil-halidom ili sulfonil anhidridom (R3SO2Cl ili (R3SO2)2O), kao što su tosil-anhidrid, mezil-anhidrid, tosil-klorid ili mezil klorid.
Reakcijska shema 3: Oksazolni rep
[image]
Alternativno, intermedijar oksazolnog repa može se pripraviti kao što je prikazano na reakcijskoj shemi 3. Kiselinski klorid (9) reagira s dimetilnim esterom L-asparaginske kiseline (10) čime se dobiva amidni spoj (11), koji podliježe ciklizaciji čime nastaje oksazolni prsten (12) tretiranjem sa sredstvom za uklanjanje vode kao što je P2O5. Spoj (12) koji je u obliku estera se reducira tretiranjem s LAH čime se dobiva alkohol (13), koji se tada konvertira u oksazolil-sulfonilni ester (8a) kao što je opisano gore na reakcijskoj shemi 2.
Reakcijska shema 4: Oksazolni rep
[image]
Drugačiji put do intermedijarnog oksazolnog repa prikazan je na reakcijskoj shemi 4. Reagiraju kiselinski klorid (9) i monometilni ester L-asparaginske kiseline (10) čime se dobiva amidni spoj (11), koji nadalje reagira čime se dobiva keton (14). Spoj u obliku ketona podliježe ciklizaciji u prisustvu sredstva za uklanjanje vode kao što su POCl3 ili H2SO4/acetanhidrid čime nastaje oksazolni prsten (15). Spoj (15) podliježe redukciji čime se dobiva alkohol (16), koji se tada konvertira u oksazolil-sulfonilni ester (8) kao što je opisano gore na reakcijskoj shemi 2.
Reakcijska shema 5: Oksazolni rep
[image]
X = OTf, I, Br, Cl
R = H ili alkil
Pg = zaštitna skupina, npr. benzil
Y2 = veza, N ili O
ArY2 – Ar = Y1a
Drugačiji put do intermedijarnog oksazolnog repa prikazan je na Reakcijskoj shemi 5. Oksazolni spoj (17) stupa u reakciju spajanja u prisustvu paladijevog katalizatora s aril bornom kiselinom, aril alkoholom ili aril aminom nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne skupine čime se dobiva odgovarajući spoj (18). Spoj (18) se tada konvertira u oksazolil-sulfonilni ester (19) kao što je opisano gore na reakcijskoj shemi 2.
Reakcijska shema 6: Tiazolni rep
[image]
Kao što je prikazano na reakcijskoj shemi 6, intermedijarni tiazolni rep može se pripraviti kondenzacijom spoja (20) s brom-alkil esterom (21) u prisustvu 1,4-dioksana nakon čega slijedi ciklizacija čime se dobiva tiazolni spoj (22). Tiazol (22) tada podliježe redukciji estera čime se dobiva alkohol (13), koji se nadalje konvertira u tiazol-sulfonilni ester (8) kao što je opisano gore na reakcijskoj shemi 2.
Reakcijska shema 7: Pirazolni rep
[image]
Kao što je prikazano na reakcijskoj shemi 7, intermedijarni pirazolni rep može se pripraviti kondenzacijom arilaldehida (25) sa spojem (26) u prisustvu baze nakon čega slijedi ciklizacija čime se dobiva pirazolni spoj (27). Spoj (27) se tretira s etilen karbonatom u prisustvu baze kao što je NaH čime se dobiva alkilirani spoj (28), koji se tada konvertira u pirazol-sulfonilni ester (29) kao što je opisano gore u reakcijskoj shemi 2.
Reakcijska shema 8: Priprava arileter-bromida
[image]
Reakcijska shema 8 prikazuje pripravu arileter-bromida reakcijom nukleofilne supstitucije aril alkohola s dibromidom u prisustvu baze.
Reakcijska shema 9: Priprava aminometildihidrocinamata
[image]
Z2= COR, CONHR, CSNHR, COOR, SO2R;
gdje R je odabran između Y7
Reakcijska shema 9 prikazuje sintetski put priprave aminometildihidrocinamatnog dijela koji predstavlja glavu. 3-Hidroksibenzaldehid (29) reagira s bromom čime se dobiva 2-brom-5-hidroksibenzaldehid (30), koji se tada spaja na t-butilakrilat čime se dobiva spoj (31). Spoj (31) se tretira s NH2OH čime se dobiva oksim (32), koji podliježe hidriranju čime se dobiva aminometildihidrocinamat (33).
Mogu se uvesti različite funkcionalne skupine (Z2) u aminometilni dio spoja (33) čime se dobiva spoj (34).
Reakcijska shema 10: N-alkilna glava
[image]
Kao što je prikazano na reakcijskoj shemi 10, aminometilni dio dijela koji nosi glavu spoja (34) može se dalje modificirati. Fenol (34) je zaštićen zaštitnom skupinom kao što je benzilna skupina čime se dobiva spoj (35). Spoj (35) stupa u reakciju nukleofilne supstitucije s alkil-halidom (RX) u bazičnim uvjetima nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne skupine čime se dobiva fenolni spoj (36).
Reakcijska shema 11: Transesterifikacija
[image]
Reakcijska shema 11 ilustrira reakciju transesterifikacije spoja kao što je prikazano u gornjem dijelu. Terc-butilni ester može se pocijepati u kiselim uvjetima kao što je uz TFA. Odgovarajuća karboksilna kiselina može se ponovno esterificirati s odgovarajućim alkoholom, kao što je metanol u prisustvu kiseline kao što je H2SO4,
Reakcijska shema 12: Spajanje Rep-Glava s aminometildihidrocinamatima
[image]
Kao što je prikazano na reakcijskoj shemi 12, dio koji nosi glavu i dio koji predstavlja rep mogu se modificirati s uvođenjem različitih funkcionalnih skupina. Prema putu A, zaštitna skupina (TBS) prvo se spaja na fenolni spoj (37) i tada se bromiranje odvija mehanizmom preko radikala, nakon čega slijedi alkilacija s kalijevim ftalamidom, dobiva spoj (38). Spoj (38) podliježe Heckovoj reakciji spajanja s terc-butil akrilatom u prisustvu paladijevog katalizatora i tada slijedi uklanjanje zaštitne skupine sililne skupine, nakon čega slijedi hidriranje čime se dobiva spoj (39). Spoj (39) se spaja s dijelom koji predstavlja rep i uklanjanjem ftaloilne skupina dobiva se spoj (40). Nakon neutralizacije, amino funkcionalna skupina spoja (40) može se modificirati čime se dobiva (41). Hidrolizom estera u kiselim uvjetima dobiva se (42). Alternativno, kao što je prikazano na Putu B, spoj (42) se može dobiti spajanjem dijela koji nosi glavu (43) s dijelom koji predstavlja rep, čime se dobiva spoj (41) nakon čega slijedi hidroliza estera.
Reakcijska shema 13:Sinteza meta-aminometildihidrocinamata
[image]
Reakcijska shema 13 prikazuje sintezu meta-supstituiranih aminometildihidrocinamata. Zaštitna skupina, kao što je benzil, spaja se s fenolnim spojem (44) čime se dobiva zaštićeni spoj (45). Spoj (45) stupa u reakciju nastanka glikola, nakon čega slijedi cijepanje i reakcija oksidacije čime se dobiva karboksilna kiselina (46), koja se tada konvertira u amidni spoj (47). Spoj (47) podliježe preraspodjeli nakon čega slijedi zaštita amina s Boc anhidridom nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne skupine benzilnog etera čime se dobiva fenol (48). Spoj (48) se spaja s repom nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne skupine, čime se dobiva intermedijar, koji tada podliježe slijedećoj modifikaciji na aminometilnom dijelu spoja, nakon čega slijedi hidroliza čime se dobiva spoj (49).
Reakcijska shema 14: Sinteza aminoetildihidrocinamata
[image]
Reakcijska shema 14 prikazuje sintetski put za pripravu aminoetildihidrocinamatnog dijela koji predstavlja glavu. Zaštitna skupina, kao što je benzil, spaja se na aril alkoholni spoj (50) čime se dobiva zaštićeni spoj (51), koji se tada konvertira u nitro-olefinski spoj (52). Spoj (52) podliježe redukcija nitro-olefina tretiranjem s LAH, nakon čega slijedi uvođenje zaštitne skupina za amin kao što je Boc, čime se dobiva spoj (53). Spoj (53) spaja se s metil-akrilatom u prisustvu paladijevog katalizatora nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne skupine s fenolne skupine čime se dobiva fenolni spoj (54). Spoj (54) se tada spaja s dijelom koji predstavlja rep, nakon čega slijedi uklanjanje Boc zaštitne skupine čime se dobiva intermedijar, koji tada podliježe daljnjoj modifikaciji na aminoetilnom dijelu spoja, nakon čega slijedi hidroliza čime se dobiva spoj (55). Alternativno, spoju (57) se uklanja zaštita, nakon čega slijedi modifikacija na aminoetilnom dijelu spoja čime se dobiva spoj (56). Spoj (56) se može spojiti s dijelom koji predstavlja rep, nakon čega slijedi hidroliza estera čime se dobiva spoj (55).
Reakcijska shema 15: Sinteza aminometilfibrata
[image]
Reakcijska shema 15 prikazuje sintetski put priprave aminometilfibratnih spojeva. Reakcija se provodi pomoću sintetskog puta koji je u biti sličan kao što je opisano na reakcijskoj shemi 13.
Reakcijska shema 16: Sinteza karboksamidodihidrocinamata
[image]
Y4= (C0-C3)C(O)NR5(C0-C5)-Y7
Reakcijska shema 16 prikazuje sintetske putove do karboksamidodihidrocinamata pomoću Puta A ili Puta B. Put A dozvoljava varijaciju amida, a Put B dozvoljava varijaciju dijela koji predstavlja rep. Na putu A, zaštitna skupina, kao što je benzil, spaja se na fenolni spoj (58) čime se dobiva zaštićeni spoj (59). Spoj (59) se oksidira čime se dobiva spoj (60) s karboksilnom kiselinom koji tada podliježe esterifikaciji, nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne skupine s fenola čime se dobiva spoj (61). Spoj (61) se spaja s dijelom koji predstavlja rep, nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne skupine s karboksilne kiseline čime se dobiva spoj (62), koji tada podliježe reakciji nastanka amida, nakon čega slijedi hidroliza estera čime se dobiva spoj (63). Alternativno, kao što je prikazano na putu B, spoj (64) podliježe reakciji nastanka amida, nakon čega slijedi redukcija i uklanjanje zaštitne skupine s fenolne skupina čime se dobiva spoj (65). Spoj (65) se tada može spojiti s dijelom koji predstavlja rep, nakon čega slijedi hidroliza estera čime se dobiva spoj (63).
Reakcijska shema 17: Sinteza cijanodihidrocinamata
[image]
Cijanodihidrocinamati mogu se pripraviti kao što je prikazano na reakcijskoj shemi 17. Spoj (66) se bromira s reagensom za bromiranje kao što je NBS, čime se dobiva spoj (67), koji tada podliježe Heckovoj reakciji spajanja s etil-akrilatom u prisustvu paladijevog katalizatora, nakon čega slijedi hidriranju čime se dobiva spoj (68). Spoj (68) se spaja s dijelom koji predstavlja rep, nakon čega slijedi hidroliza estera čime se dobiva spoj s karboksilnom kiselinom (69).
Reakcijska shema 18: Sinteza alkoksidihidrocinamata
[image]
Alkoksidihidrocinamati mogu se pripraviti kao što je prikazano na reakcijskoj shemi 18. Prema putu (a), spoj (31) se spaja s dijelom koji predstavlja rep čime se dobiva spoj (70), koji tada podliježe sekvencijalnoj redukciji dvostruke veze i aldehida čime se dobiva alkoholni spoj (71). Spoj (71) kondenzira se s izocijanatom ili tioizocijanatom, alkil-halidom ili arilnim halidom, nakon čega slijedi hidroliza estera čime se dobiva spoj (72). Alternativno, spoj (71) se može konvertirati u odgovarajući halid (73) rabeći ugljikov tetrahalid i trifenilfosfin. Pomoću reakcije nukleofilne supstitucije, nakon čega slijedi hidroliza estera, nastaje spoj (74).
Prema putu (b), zaštitna skupina, kao što je TBDPSi, spaja se na aril-alkoholni spoj (75) čime se dobiva spoj (76), koji tada podliježe sličnom reakcijskom slijedu kao što je opisano za put (a) čime se dobiva fenol (77). Alternativno, spoj (76) kondenzira se s Z3-X, nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne skupine čime se dobiva fenol (78). Fenolni spojevi (77) i (78) mogu odvojeno dovesti do konačnih spojeva pomoću reakcije s dijelom koji predstavlja rep, nakon čega slijedi kisela hidroliza.
Reakcijska shema 19: Sinteza alkoksialkilfibrata
[image]
Reakcijska shema 19 ilustrira sintetski put priprave alkoksialkilfibratnih spojeva. Spoj (79) reagira s etil-2-bromizobutiratom u prisustvu baze čime se dobiva spoj (80). Fenolnom spoju (80) se uklanja zaštita nakon čega slijedi redukcija aldehida u prisustvu reducensa kao što je NaBH4 čime se dobiva spoj (81). Tada fenol (81) reagira s Z3-X, nakon čega slijedi hidroliza čime se dobiva alkoksialkilfibratni spoj (82). Alternativno, fenolni spoj (81) se može konvertirati do odgovarajućeg halida (83) rabeći ugljikov tetrahalid i trifenilfosfin. Spoj (83) se tretira s ArZ4H, nakon čega slijedi hidroliza estera čime se dobiva spoj (84).
Reakcijska shema 20: Modifikacija repa
Ar-Y7-Ar Ar-Ar; Ar-O-Ar = Y1a
R = H ili alkil
Reakcijska shema 20 ilustrira sintetske putove do spojeva s modificiranim dijelom koji predstavlja rep. Oksazolni spoj (85) podliježe reakciji spajanja s arilboranom, aril-alkoholom, aril-aminom ili sekundarnim aminom u prisustvu paladijevog katalizatora čime se dobiva spoj (86) s modificiranim dijelom koji predstavlja rep. Alternativno, spoj (85) podliježe reakciji spajanja s pinakol-diboranom u prisustvu paladijevog katalizatora čime se dobiva spoj (87), koji se tada dalje spaja s arilhalidom čime se dobiva biarilni spoj (88). Alternativno, spoj (87) se može oksidirati čime se dobiva fenol (89), koji se tada spaja s arilhalidom u prisustvu paladijevog katalizatora čime se dobiva arilariloksi spoj (90) kao što je prikazano za put (a). Alternativno, spoj (89) podliježe nukleofilnoj reakciji s alkil halidom ili alkoholom kao što je prikazano za put (b) čime nastaje eterski spoj (91).
Reakcijska shema 21: Modifikacija do repa
[image]
Ar-C (O)NRR'=Y1a
NR'R = supstituenti definirani u Y1a
Reakcijska shema 21 prikazuje sintetski put kojim se modificira rep ovih spojeva. Na putu (a), oksazolni spoj (92) s dijelom koji predstavlja rep podliježe karbonilaciji čime se dobiva spoj s karboksilnom kiselinom (93), koji se konvertira u kiselinski klorid, nakon čega slijedi reakcija s aminom čime nastaje amidni spoj (94). Slično putu (b), modificirani spoj (94) se dobiva karbonilacijom kataliziranom s paladijem čime nastaje intermedijar hidroksipiridinski ester, nakon čega slijedi reakcija s aminom čime nastaje amidni spoj.
Reakcijska shema 22: Modifikacija do repa
[image]
NH-Z2 = supstituenti definirani u Y1a
Reakcijska shema 22 prikazuje sintetski put kojim se modificira rep ovih spojeva. Spoj oksazolil-sulfonilni ester (95) se nitrira čime se dobiva spoj (96), koji tada podliježe reakciji spajanja s dijelom koji nosi glavu čime se dobiva spoj (97). Nitro skupina fenilnog prstena se reducira čime se dobiva anilinski spoj koji se modificira čime se dobiva spoj (99).
Reakcijska shema 23: Modifikacija do glave N
[image]
Reakcijska shema 23 prikazuje sintetski put kojim se modificira dio koji nosi glavu ovih spojeva. Dio koji nosi glavu spoja (100) može se modificirati spajanjem s arilhalidom (Ar-X) u prisustvu paladijevog katalizatora, nakon čega slijedi hidroliza estera čime se dobiva spoj (101). Alternativno, spoj (100) može reagirati s Z2-X u prisustvu baze čime se dobiva modificirani aminometilni spoj (102). Na putu (a), spoj (102) podliježe nukleofilnoj supstituciji na aminu, nakon čega slijedi hidroliza estera čime se dobiva kiselinski spoj (105). Alternativno, pomoću puta (b) s Z2-X kao trifluoracetilnom skupinom, alkilacijom u bazičnim uvjetima, nakon čega slijedi hidroliza s vodenom otopinom baze, dobiva se spoj (104) kao sekundarni amin. Nakon uvođenja funkcionalne skupine Z2-X na amin, nakon čega slijedi kiselina hidroliza, dobiva se spoj (105).
Reakcijska shema 24: Oksazolni rep
[image]
R2= Y1a kao što su aril, aril-Z-aril ili heteroaril-Z-aril, ili alkil
R = alkil
Alternativni sintetski put do oksazolinskog dijela koji predstavlja rep prikazan je na Reakcijskoj shemi 24. Karboksilna kiselina (106) se kondenzira s 2-brom-3-oksopentanoatom (preferira se metilni ester) (107) čime se dobiva ketoester (108). Potonji se konvertira do intermedijara enamina (109) tretiranjem s bezvodnim amonijevim acetatom. Nakon toga slijedi ciklizacija spoja (109) u octenoj kiselini u prisustvu bezvodnog amonijevog acetata čime se dobiva spoj (110). Uporaba bezvodnog amonijevog acetata dobivenog azeotropnim uparavanjem etanolomom uklanja vodu u reakciji, što uzrokuje dekarboksilaciju spoja (110). Dodatno se manja količina vode, koja se oslobađa u reakciji, uklanja u stupnju enamina. Te modifikacije, zajedno s pojednostavljenim postupkom izolacije dovode do većeg iskorištenja oksazola (110).
Na Shemama, Pripravama i Primjerima u nastavku, različiti reagensi, simboli i skraćenice imaju slijedeće značenje:
BINAP 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil
Boc t-butoksikarbonil
CBZ benzil-oksikarbonil
DCM diklormetan
DEAD dietil-azodikarboksilat
DI deioniziran
DIAD diizopropil-azodikarboksilat
DIPEA diizopropiletilamin
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
ekv. (ekviv.) ekvivalent (i)
EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid HCl
ESI-MS uz pobudu strujom elektrona
Et etil
EtOAc etil-acetat
FMOC 9-flurorenilmetil-karbamat
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijev heksafluorofosfat
HOAc octena kiselina
HOAT: 1-hidroksi-7-azabenzotriazol
HOBT 1-hidroksibenzotriazol hidrat
HPLC tekućinska kromatografija
HRMS masena spektroskopija visoke rezolucije
h sat (i)
LRMS masena spektroskopija niske rezolucije
LAH litijev aluminijev hidrid
Me metil
Ms metansulfonil
NBS N-bromsukcinimid
Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenaceton)dipaladij(0)
Ph fenil
Phe fenilalanin
Pr propil
s. t. sobna temperatura
TBAF tetrabutilamonijev fluorid
TBS terc-butildimetilsilil
TFA trifluorooctena kiselina
TEA trietilamin
THF tetrahidrofuran
TLC tankoslojna kromatografija
Standardni postupak
Rabe se slijedeći standardni postupci (A) do (E) za pripravu spojeva iz ovog izuma kako je ilustrirano u Primjerima u nastavku.
Standardni postupak (A): Spajanje arilalkoholnih glava s bromidnim ili tosilnim repom:
Terc-butilni ester 3-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil)-4-hidroksi-fenil]-propionske kiseline (67,9 g, 0,178 mol), 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline (76,6 g, 0,214 mol) i DMF (680 ml). Doda se cezijev karbonat (75,4g, 0,231 mol), te se reakcijska smjesa zagrijava na 55 °C tijekom 18 h. Nakon hlađenja, dodaju se etil-acetat (890 ml) i DI voda (1200 ml), smjesa se mućka, a slojevi se razdvoje. Vodeni se sloj ponovno ekstrahira etil-acetatom (740 ml). Organski se slojevi spoje i isperu s 1 N NaOH (375 ml), te nakon toga zasićenom otopinom NaCl (2 ×375 ml). Organska se otopina suši (Na2SO4), filtrira i ukoncentrira do ulja (107 g).
Standardni postupak (B): Mitsunobu spajanje glave arilnog alkohola s repom alkohola
Smjesa 2-(5-metil-2-naftalen-2-il-oksazol-4-il)-etanola (112 mg, 0,442 mmol, 1 ekviv.), terc-butilnog estera 3-[4-hidroksi-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]propionske kiseline (150 mg, 0,445 mmol, 1,00 ekviv.), te trifenilfosfina (116 mg, 0,442 mmol, 1,00 ekviv.) u toluenu (10 ml) na sobnoj temperaturi tretira se s diizopropil azodikarboksilatom (90 μl, 92 mg, 0,46 mmol, 1,0 ekviv.) u periodu od oko 3 minute. Smjesa se miješa tijekom oko 23 sata i ukoncentrira. Sirovi materijal se pročišćava kromatografijom na silikagelu.
Standardni postupak (C): Hidroliza estera u kiselim uvjetima
Otopina spoja koji sadržava terc-butilni ester (0,5 mmol) u CH2Cl2 (6 ml) tretira se s 90% trifluoroctenom kiselinom/vodi (3 ml) i miješa na sobnoj temperaturi tijekom oko 3 sata i tada ukoncentrira čime se dobiva odgovarajući spoj s karboksilnom kiselinom. Sirovi materijal se pročišćava kromatografijom na silikagelu ako je to potrebno.
Standardni postupak (D): Hidroliza estera u kiselim uvjetima
Smjesa spoja koji sadržava terc-butilni ester (0,2 mmol) u 4 M HCl u 1,4-dioksanu (5 ml) miješa se na sobnoj temperaturi tijekom oko 16 sati i ukoncentrira čime se dobiva odgovarajući spoj s karboksilnom kiselinom. Sirovi materijal se pročišćava kromatografijom na silikagelu ako je to potrebno.
Standardni postupak (E): Hidroliza estera u bazičnim uvjetnima:
Otopina estera (0,25 mmol) u MeOH (3 ml) i THF (1, 5 ml) tretira se s 2N NaOH (1 ml) i zagrijava na 55 °C tijekom oko 2 sata. Smjesa se hladi i ukoncentrira. Ostatak se razdijeli između CH2Cl2 (10 ml), otopine soli (5 ml) i 5N HCl (1 ml). Organski sloj se suši (Na2SO4) i ukoncentrira. Sirovi materijal se pročišćava kromatografijom na silikagelu ako je to potrebno.
PRIPRAVA INTERMEDIJARA
Priprava repa – Oksazoli
Priprava 1
2-(2-Bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
Stupanj A: 4,5-Dimetil-2-(4-bromfenil)-oksazol oksid
Otopina 2,3-butandionmonooksima (50 g, 0,49 mol) i 4-brombenzaldehida (101 g, 0,54 mol) u octenoj kiselini (500 ml) se hladi na 0 °C i tada se plinoviti HCl uvodu u obliku mjehurića u otopinu tijekom 35 min., dok se reakcija miješa u ledenoj kupelji. Doda se dietil-eter (500 ml) u reakcijsku smjesu kako bi se istaložio produkt, a nastala suspenzija se miješa 45 min na 0 °C prije nego što se filtrira. Kruti ostatak se ispere s Et2O (50 ml), prenese u vodu (1 l), te se u suspenziju doda konc. NH4OH (60 ml). Smjesa se ekstrahira s CHCl3, organski sloj se suši (MgSO4) i ukoncentrira čime se dobiva 97,4 g (74%) 4,5-dimetil-2-(4- bromfenil)-oksazol-oksida u obliku bijele krutine. Taj spoj bi se trebao direktno rabiti unutar 24-48h. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); 13C (125 MHz, CDCl3) 142,1, 131,9, 129,5, 126,3, 124,1, 122,2, 11,1, 6,2; IR (KBr) 1685, 1529, 1418, 1377, 1233, 1165 cm-1; UV (EtOH) maksimum 307 nm (24371); HRMS (TOF) m/z izračunato za C11H1179BrNO2: 267,997. Dobiveno 267,9951.
Stupanj B: 2-(4-Bromfenil-4-(klormetil)-5-metiloksazol
U otopinu 4,5-dimetil-2-(4-bromfenil)-oksazol-oksida (96,6 g, 0,36 mol) u CHCl3 (0,90 l) dokapa se fosfor-oksiklorid (61,1 g, 0,40 mol) pri čemu se pusti da se reakcija zagrije i tada se miješa uz povrat tijekom 30 min. Reakcija se hladi na sobnu temperaturu i ispere vodom (2 × 1 l). Spojene vodene otopine dobivene ispiranjem ponovno se ekstrahiraju s CH2Cl2 (2 × 400 ml). Organski slojevi se suše (MgSO4) i ukoncentriraju čime se dobiva sirovi produkt koji se prekristalizira iz vrućeg heksana (300 ml), pri čemu se dekantira vrući supernatant iz tamnog uljastog materijala. Preostalo tamno ulje se mućka u dodatnoj količini vrućeg heksana (200 ml), a spojeni supernatanti se hlade na 0 °C. Produkt se izolira filtriranjem u obliku žuto zelenog praška (74,2 g, 72%): Rf = 0,39 u 20% smjesi etil-acetat/heksan. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7,88-7,86 (m, 2H), 7,59-7,56 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 2,42 (s, 3H); 13C (125 MHz, CDCl3) 159,2, 146,9, 133,2, 132,0, 127,6, 126,1, 124,7, 37,1, 11,5; IR (KBr) 2970, 1633, 1599, 1481, 1401, 1258, 1117, 1008 cm-1; UV (EtOH) maksimum 281 nm (21349); HRMS (FAB) m/z izračunato za C11H1079BrClNO: 285,9634. Dobiveno 285,9641; Anal. izračunato za C11H9ClBrNO: C, 46,11; H, 3,17; N, 4,89; Cl,12, 37; Br, 27,88. Dobiveno C, 46,28; H 3,07; N, 4,81; Cl, 12,36; Br, 27,88.
Stupanj C: 2-(4-Bromfenil)-5-metil-4-oksazoloctena kiselina
U otopinu 2-(4-bromfenil-4-(klormetil)-5-metiloksazola (64,8 g, 0,23 mol) u DMF (400 ml) doda se praškasti kalijev cijanid (22,1 g, 0,34 mol) i kalijev jodid (28,6 g, 0,17 mol), a nastala smjesa se zagrijava na 85 °C tijekom 3,5 h. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu. Kalijev karbonat (5 g) se otopi u vodi (800 ml) i dokapa u reakcijsku smjesu kako bi se istaložio 2-(4-bromfenil-4-(cijanometil)-5-metiloksazol (miješati snažno 15 min dok se dodaje) koji se izolira filtriranjem i ispere vodom (2 × 400 ml). Sirovi 2-(4-bromfenil-4-(cijanometil)-5-metiloksazol se rabi u slijedećem stupnju bez pročišćavanja. 1H NMR (300 MHz, CDC13) 7,85 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Sirovi 2-(4-bromfenil-4-(cijanometil)-5-metiloksazol (pretpostavka 0,22 mol) pomiješa se s 2-metoksietanolom (630 ml) i u reakciju se doda 85% kruti KOH (74,6 g, 1,33 mol) u vodi (360 ml). Smjesa se zagrijava do refluksa tijekom 3 h, ohladi, doda se 2 M HCl (500 ml), te ekstrahira s CH2Cl2, organski sloj se suši (MgSO4) i ukoncentrira, rabeći toluen kako bi se azeotropno uklonio ostatni 2-metoksietanol. Sirovi produkt (57,3 g) se prekristalizira iz toluena (450 ml) čime se dobiva 39,8 g (60%) 2-(4-bromfenil)-5-metil-4-oksazoloctene kiseline u obliku gotovo bijelog praha. Rf = 0,23 u 10% smjesi MeOH/CH2Cl2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 9,00 (široki s, 1H), 7,85-7,83 (m, 2H), 7,58-7,56 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); 13C (125 MHz, CDCl3) 173,8, 159,0, 146,2, 132,0, 129,1, 127,6, 125,9, 124,7, 31,5, 10,2; IR (CHCl3) 2923, 1699, 1641, 1481, 1428, 1306, 1234, 1010, 829, 727 cm; UV (EtOH) maksimum 288 nm (19626).
Stupanj D: 2-(4-Bromfenil)-5-metil-4-oksazoletanol
[image]
U otopinu 2-(4-bromfenil)-5-metil-4-oksazoloctene kiseline (39,1 g, 0,13 mol) u suhom THF (175 ml) dokapa se smjesa kompleksa boran/THF (227 ml 1,0 M otopine u THF, 1,3 mol) tijekom 2 h na oko 35 °C. Nakon miješanja 2 h na sobnoj temperaturi u atmosferi N2, u reakciju se polako dolijeva metanol (60 ml) i miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija se razrijedi s 1 N NaOH (50 ml) i ekstrahira s CH2Cl2 (2 × 200 ml). Organski sloj se ispere s H2O (3 × 100 ml), suši (MgSO4), te ukoncentrira. Sirovi produkt (38,7 g) se prekristalizira iz toluena (200 ml, krutina se ispere s hladnim heksanom) čime se dobiva 26,9 g (72%) 2-(4-bromfenil)-5-metil-4-oksazoletanola u obliku bijelog praha. Rf = 0,37 u 10% smjesi MeOH/CH2Cl2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7,84-7,82 (m, 2H), 7,57-7,55 (m, 2H), 3,91 (q, J = 5, 5 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 6 Hz, OH), 2,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H); 13C (125 MHz, CDCl3) 158,7, 144,5, 134,2, 131,9, 127,4, 126,4, 124,3, 61,8, 28,1, 10,1; IR (KBr) 3293, 2948, 1642, 15985, 1480, 1472, 1401, 1053, 1003, 836, 734 cm-1; UV (EtOH) maksimum 290 nm (20860); Anal. izračunato za C12H12BrNO2: C, 51,09; H, 4,29; N, 4,96; Br, 28,32. Dobiveno C, 51,31; H 4,06; N, 4,90; Br, 28,19,
Stupanj E: 2-(Bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etanol
[image]
2-(4-Bromfenil)-5-metil-4-oksazoletanol (10,0 g, 35,0 mmol) i fenilborna kiselina (4,5 g, 38,0 mmol) se otope u n-propanolu (120 ml) prije dodavanja trifenilfosfina (165,2 mg, 0,63 mmol), paladijevog acetata (46 mg, 2,1 mmol), te Na2CO3 (4,5 g, 42 mmol otopljeno u 30 ml destilirane H2O). Otopina se zagrijava do refluksa i miješa tijekom 1,5 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa se ukoncentrira i tada razdijeli između CH2Cl2 (100 ml) i 1N NaOH (100 ml). Vodena faza se ekstrahira s CH2Cl2 (2 × 50 ml). Spojene organske faze se suše (MgSO4) i ukoncentriraju uz sniženi tlak čime se dobiva 2-(4-bifenil)-5-metil-4-oksazoletanol (9,5 g, 97% iskorištenje) u obliku bijele krutine koja se rabi izravno bez daljnjeg pročišćavanja. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8,01 (d, 2H), 7,77-7,50 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 3,91 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6 Hz, OH), 2,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H).
Stupanj F: 2-(2-Bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
U otopinu 2-(bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etanola (15,8 g, 56,6 mmol) u CH2Cl2 (250 ml) na sobnoj temperaturi u atmosferi N2 doda se piridin (14,7 g, 185 mmol, 15,0 ml), DMAP (2,03 g, 16,6 mmol), te nakon toga tosil-anhidrid (24,57 g, 75,2 mmol) u obrocima. Reakcija se egztermno zagrije na 32 °C i miješa se 30 min prije nego što se doda dodatni tosil-anhidrid (2,3 g). Smjesa se razrijedi s CH2Cl2 (100 ml) i miješa snažno s 1N HCl (150 ml) tijekom 15 min. Organska faza se suši (MgSO4) i filtrira kroz stupac silikagela (100 ml, nabijen s CH2Cl2). Silikagel se eluira etil-acetatom (100 ml), te se otopina ukoncentrira čime se dobiva 2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline u obliku bijele krutine (23,3 g, 95%). Rf = 0,51 u 60% smjesi etilacetat/heksan. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,97 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,66 (t,2H), 7,65 (d,2H), 7,51 (t, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,37 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Priprava 2
2-(4-Bromfenil-5-metil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
Naslovi spoj se pripravlja počevši od 2-(4-bromfenil)-5-metil-4-oksazoletanola prema Postupku 1, Stupanj F: MS (ESI) m/z 436,0 (M+H)+.
Slijedeći spojevi, koji predstavljaju intermedijare, pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Pripravama 1 i 2.
2-(3-Bromfenil)-5-metil-4-oksazoletanol:
[image]
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,99 (s,1H), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, H), 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7, 7 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 5,5 Hz, OH), 3,63 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6, 6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H);
2-(3-Bromfenil-5-metil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8,01 (t, J = 1,6 Hz, 1H) 7,80 (dt, J = 7,6 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (dt, J = 7,6 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS (ESI) m/z 436,0 (M+H)+.
2-(2-Bifenil-3-il-5-metil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
2-(5-Metil-2-tiofen-2-il-4-oksazoletanol
[image]
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,54 (m, 1H), 7,33 (m,1H), 7,03 (m, 1H), 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,5 (s, 1H), 2,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H).
2-(5-Metil-2-tiofen-2-iloksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 3,8, 1,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 4, 8, 3,5 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); t.t. 107- 109 °C.
2-[2-(4-Benzil-oksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanol
[image]
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,91 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,45-34 (m,5H), 7,02 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,71 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,31 (s, 3H);
MS (ES+) Izračunato za C19H20NO3: Dobiveno m/e 310 (M + 1, 100%)
2-[2-(4-Benziloksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,80-7,78 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,45-7,34 (m,5H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 2H), 5,12 (s,2H), 4,29 (t, 2H, J = 6,45 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6,45 Hz), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); HRMS (ES+) m/z točna masa izračunata za C26H26NO5S 464,1532. Dobiveno 464,1531; Anal. izračunato za C26H25NO5S: C, 67,37; H, 5,44; N, 3,02. Dobiveno C, 66,59; H 5,33; N, 3,06,
Priprava 3
2-(5-Metil-2-fenetil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
Stupanj A: 4-Metilni ester 2-(3-fenil-propionilamino)-sukcinske kiseline
[image]
Pomiješaju se metil L-aspartat (15,0 g, 0,082 mol), DI voda (245 ml), aceton (20 ml), te Na2CO3 (30,8 g, 0,286 mol) i otopina se ohladi na 5 °C. Dokapa se spoj 3-fenil-propionil-klorid (13,3 ml, 0,089 mol) pomoću lijevka za dokapavanje tijekom 10 min. Reakcija se pusti da se zagrije na sobnu temperaturu i miješa tijekom 2 h. Dodaje se konc. HCl (50 ml) u gustu suspenziju dok pH ne bude < 4,0. Reakcijska smjesa se ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 100 ml). Spojeni organski slojevi isperu se vodom, suše (MgSO4), filtriraju, te ukoncentriraju. Bistro, bezbojno ulje rabi se bez daljnjeg pročišćavanja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (široki s, 1H), 7,28-7,17 (m, 5H), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,87 (m,1H), 3,67 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (A od ABX, JAB =17, 6 Hz, JAX = 4,8 Hz, 1H), 2,88 (B od ABX, JBA = 17, 6 Hz, JBX= 4,0 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H); MS (EI+) 280 (M+H), 302 (M+H+Na).
Stupanj B: Metilni ester 4-okso-3-(3-fenil-propionilamino)-pentanske kiseline
[image]
4-Metilni ester 2-(3-fenil-propionilamino)-sukcinske kiseline (10 g, 36 mmol), piridin (50 ml) i acetanhidrid (45 ml) pomiješaju se u 500 ml tikvici. Reakcijska smjesa se zagrijava na 90 °C tijekom 2 h i tada ohladi na sobnu temperaturu. Nakon ukoncentriravanja reakcijske smjese uz sniženi tlak, doda se DI voda (100 ml). Reakcijska smjesa se razdijeli između vode i CH2Cl2 (200 ml). Organska faza se ispere s 1N HCl (50 ml), suši (MgSO4), filtrira, te ukoncentrira. Materijal se rabi bez daljnjeg pročišćavanja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31-7,20 (m,5H), 6,79 (široki d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,72 (X od ABX, te H), 3,65 (s, 3H), 3,01-2,93 (m, 3H), 2,71-2,62 (m, 3H), 2,11 (s, 3H); MS (EI) 278,1 (M+H).
Stupanj C: Metilni ester (5-metil-2-fenetil-oksazol-4-il)-octene kiseline
[image]
U tikvici od 100 ml pomiješaju se metilni ester 4-okso-3-(3-fenil-propionilamino)-pentanske kiseline (10 g, 36 mmol) i acetanhidrid (28 ml). Nakon dodavanja koncentrirane H2SO4 (1 ml), otopina se zagrijava na 90 °C tijekom 30 min i ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija se polako razrijedi s DI vodom (30 ml, potencijalno egzotermno). Reakcijska smjesa se razdijeli između CH2Cl2 (150 ml) i vode (150 ml). Organska faza se ispere s DI vodom, 10% NaHCO3 (vodena otopina), otopinom soli (150 ml), te tada se suši (MgSO4) i ukoncentrira čime se dobiva smeđe ulje. Ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu (600 ml SiO2, 35% smjesa EtOAc/heksan) čime se dobiva željeni produkt (3,25 g) kao svjetložuto ulje. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,20 (m,5H), 3,72 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,08-2,96 (m,4H), 2,24 (s, 3H); MS (EI+) 260 (M+H).
Stupanj D: (5-Metil-2-fenetil-oksazol-4-il)-octena kiselina
[image]
Metilni ester (5-metil-2-fenetil-oksazol-4-il)-octene kiseline (8,75 g, 33,8 mmol), u MeOH (120 ml) tretira se s 5N NaOH (40 ml), te se tada otopina zagrije na 40 °C. Nakon 40 min, reakcijska smjesa se ukoncentrira. Ostatak se suspendira u vodi (75 ml) i zakiseli na pH= 1 s 5N HCl. Smjesa se ekstrahira s EtOAc (2 ×), suši (MgSO4), te ukoncentrira čime se dobiva 5,25 g (63%) produkta u obliku gotovo bijele krutine. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,33-7,20 (m,5H), 3,52 (s, 2H), 3,06-3,03 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).
Stupanj E: 2-(5-Metil-2-fenetil-oksazol-4-il)-etanol
[image]
BH3-THF kompleks (49 ml 1,0 M otopine u THF) dokapa se pomoću lijevka za dokapavanje tijekom 50 min u otopinu (5-metil-2-fenetil-oksazol-4-il)-octene kiseline (5,05 g, 20,6 mmol) u THF (35 ml). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 3 h, te tada doda MeOH (12 ml). Nakon zagrijavanja na 50 °C tijekom 2 h, reakcijska smjesa se hladi na sobnu temperaturu, te tada razdijeli između CH2Cl2 i NaOH. Organska faza se ispere otopinom soli (1 × 50 ml), suši na MgSO4 i ukoncentrira čime se dobiva ostatak, koji se pročišćava kromatografijom na stupcu (500 ml SiO2, 35% EtOAc/heksan) čime se dobiva 3,99 g (84%) željenog produkta u obliku bistrog bezbojnog ulja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,20 (m, 5H), 3,84 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,06-2,67 (m, 4H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H); MS (EI+) 232, 19 (M+H); 254,15 (M+H+Na).
Stupanj F: 2-(5-Metil-2-fenetil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
Otopina 2-(5-metil-2-fenetil-oksazol-4-il)-etanola (1,2 g, 5,19 mmol) u CH2Cl2 na 0 °C tretira se s piridinom (1,64 g, 20,7 mmol, 1,68 ml), DMAP (190 mg, 1, 56 mmol), te tosil-anhidridom (2,2 g, 6,75 mmol). Reakcija se zagrije na sobnu temperaturu i nakon 90 min otopina se filtrira kroz stupac silikagela (ispere se s CH2Cl2). Produkt se rabi bez daljnjeg pročišćavanja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31-7,17 (m, 7H), 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,01-2,88 (m,4H), 2,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Slijedeći intermedijari pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Pripravama 3.
2-(2-Cikloheksil-5-metil-oksazol-4-il)-etanol:
[image]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,58 (tt, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,74 (dt, J = 12,8, 3,6 Hz, 2H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,41 (qd, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 1,33-1,17 (m, 4H); MS (EI+) 210,1 (M+H).
2-(2-Cikloheksil-5-metil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,56 (tt, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,13 (s, 3H),1, 93-1,89 (m, 2H), 1,74 (dt, J = 12,8, 3,6 Hz, 2H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,41 (qd, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 1,33-1,17 (m, 4H); MS (EI+) 364,1 (M+H)+.
2-[5-Metil-2-(1-metilcikloheksil)-oksazol-4-il]etanol
[image]
MS (EI+) 224,1 (M+H)+.
2-[5-Metil-2-(1-metilcikloheksil)oksazol]-4-il]etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,61-2,02 (m, 2H), 1,56-1,30 (m, 8H), 1,19 (s, 3H); MS (EI) 378,2 (M + H)+.
2-[5-Metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-oksazol-4-il]-etanol
[image]
MS (EI) 212,2 (M + H)+.
2-[5-Metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-oksazol-4-il]-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
MS (EI) 366,2 (M + H)+.
2-(2-Benzil-5-metil-oksazol-4-il)-etanol
[image]
MS (EI) 218,0 (M + H)+.
2-(2-Benzil-5-metil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
MS (EI) 372,1 (M + H)+.
2-(2-Benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oksazol-4-il)-etanol
[image]
1H NMR (CDCl3) δ 7,81 (m, 3 H), 7,38 (m, 2 H), 3,94 (m, 2 H), 3,07 (široki s, 1 H), 2,73 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,34 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 155,9, 145,0, 140,5, 139,8, 134,5, 129,9, 125,9, 125,1, 124,7, 123,7, 122,7, 61,9, 28,5, 10,4; MS (EI) 260,1(M + H)+.
2-(2-Benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
1H NMR (CDCl3) δ 7,85 (m, 1 H), 7,84 (m, te H), 7,75 (s, 1 H), 7,67 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,39 (m, 2 H), 7,21 (m, 2 H), 4,31 (t, 2 H, J = 2 Hz), 2,83 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,32 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
2-(5-Metil-2-naftalen-2-il-oksazol-4-il)-etanol
[image]
HRMS Izračunato za C16H16NO2: m/z 254,1181. Dobiveno: 254,1167.
2-[5-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-il]-etanol
[image]
MS (EI) 272 (M + H)+.
2-[5-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-il]-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
MS (EI) 426 (M + H)+; t.t. 110,2 °C.
2-[2-(4-Butoksi-fenil-5-metil-oksazol-4-il]-etanol
[image]
MS (EI) 276 (M + H)+.
2-[2-(4-Butoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
MS (EI) 430 (M +H)+; t.t. 84,9 °C.
2-(2-Bromfenil-5-metil-oksazol-4-il)-etanol
[image]
MS (EI) 282,1 (M + H)+.
2-(2-Bromfenil-5-metil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
MS (EI) 438,1 (M + H)+.
Priprava 4
2-[2-(6-Klor-piridin-3-il)-5-metil-oksazol-4-il]-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
Stupanj A: Metilni ester 3-[2-(6-klor-piridin-3-il)-5-metil-oksazol-4-il]-octene kiseline
[image]
Prema Pripravi 3, Stupnjevi A do C, 6-klornikotinska kiselina se konvertira u naslovni spoj. MS (ESI) m/z 267 (M+H)+.
Stupanj B: 3-[2-(6-Klor-piridin-3-il)-5-metil-oksazol-4-il]-etanol
[image]
Otopina metilnog estera 3-[2-(6-klor-piridin-3-il)-5-metil-oksazol-4-il]-octene kiseline (500 mg, 1,88 mmol) u THF (20 ml) na 0 °C tretira se s LAH (90 mg, 2,3 mmol). Reakcijska smjesa se miješa tijekom 1 h i doda se voda (0,1 ml), 15% NaOH (0,1 ml), te vodom (0,3 ml). Smjesa se filtrira kroz celit i ukoncentrira čime se dobiva naslovni alkohol koji se rabi u slijedećem stupnju bez daljnjeg pročišćavanja. MS (ESI) m/z 239 (M+H)+.
Stupanj C: 2-[2-(6-klor-piridin-3-il)-5-metil-oksazol-4-il]-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
Otopina sirovog 3-[2-(6-klor-piridin-3-il)-5-metil-oksazol-4-il]etanola (1,88 mmol maksimalno) u CH2Cl2 (10 ml) se tretira s para-toluensulfonil-kloridom (0,4 g, 2,3 mmol), DMAP (40 mg), te trietilaminom (0,4 ml, 2,82 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći i razrijedi se s CH2Cl2 (20 ml). Smjesa se ispere vodom, a organski sloj se suši (MgSO4), filtrira, te ukoncentrira. Sirovi produkt se pročišćava kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc 10/1 u 2/1) čime se dobiva naslovi spoj (295 mg, 40% u dva koraka). MS (ESI) m/z 393 (M+H)+.
Priprava 5
2-{5-Metil-2-[4-(metil-fenil-amino)-fenil]-oksazol-4-il}-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
Stupanj A: 4-(2-Benzil-oksi-etil)-2-(4-brom-fenil)-5-metil-oksazol
[image]
Otopina 2-[2-(4-brom-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanola (3,17 g, 11,2 mmol) u DMF (25 ml) tretira se s NaH (0,67 g, 60%, dispergiran u ulju) na 0 °C i miješa tijekom 5 min. Doda se benzil-bromid (2,90 g, 16,9 mmol), te Nastala smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 3 h. U reakcije se doda voda, te se smjesa ekstrahira s EtOAc (2 × 150 ml). Spojeni organski slojevi suše se (Na2SO4), ukoncentriraju, te pročiste kromatografijom na koloni silikagela (10% EtOAc/heksan) čime se dobiva naslovi spoj u obliku ulja (2,50 g, 60%).
Stupanj B: {4-[4-(2-Benzil-oksi-etil)-5-metil-oksazol-2-il]-fenil}-metil-fenil-amin
[image]
Otopina 4-(2-benzil-oksi-etil)-2-(4-brom-fenil)-5-metil-oksazola (200 mg, 0,538 mmol) u toluenu (5,0 ml) u začepljenoj epruveti u struji dušika tretira se s Pd(OAc)2 (50 mg), 2-(di-t-butilfosfino)-bifenilom (20 mg), N-metil anilinom (115 mg, 1,08 mmol), te natrijevim t-butoksidom (104 mg, 1,08 mmol). Epruveta se začepi i zagrijava na 105 °C tijekom 14 h. Smjesa se hladi i pročisti izravno kromatografijom na stupcu silikagela (30-50% EtOAc/heksan) čime se dobiva naslovi spoj (195 mg, 91%). MS (ESI) m/z 399,3 (M+H)+.
Stupanj C: 2-{5-Metil-2-[4-(metil-fenil-amino)-fenil]-oksazol-4-il}-etanol
[image]
Otopina {4-[4-(2-benzil-oksi-etil)-5-metil-oksazol-2-il]-fenil}-metil-fenil-amina (195 mg, 0,490 mmol) u THF (2 ml) i EtOH (10 ml) tretira se s suspenzijom Pd/C (200 mg) u EtOH (2 ml). Nastala smjesa se tretira vodikom pod tlakom iz balona tijekom 14 h i filtrira kroz stupac celita. Filtrat se ukoncentrira, a sirovi produkt se pročišćava kromatografijom na koloni silikagela (50% EtOAc/heksan) čime se dobiva naslovni spoj (91 mg, 60%).
Stupanj D: 2-{5-metil-2-[4-(metil-fenil-amino)-feniloksazol-4-il}-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
Otopina 2-{5-metil-2-[4-(metil-fenil-amino)-fenil]-oksazol-4-il}-etanola (91 mg, 0,30 mmol) u CH2Cl2 (4,0 ml) se tretira s para-toluensulfonil-kloridom (68 mg, 0,36 mmol), trietil-aminom (0,20 ml) i nekoliko kristala DMAP. Nastala smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 14 h i doda se voda (0,2 ml). Smjesa se izravno pročišćava kromatografijom na stupcu silikagela (40% EtOAc/heksan) čime se dobiva naslovi spoj (120 mg, 83%). MS (ESI) m/z 463,1(M+H).
Slijedeći spojevi kao intermedijari pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Pripravi 5.
2-[5-Metil-2-(4-fenilamino-fenil)-oksazol-4-il]-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
MS (ESI) m/z 449,1 (M+H)+.
2-[5-Metil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-oksazol-4-il]-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
MS (ESI) m/z 443,1 (M+H)+.
Priprava 6
2-[5-Metil-2-(4-fenoksi-fenil)-oksazol-4-il]-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
Stupanj A: 4-(2-Benzil-oksi-etil)-5-metil-2-(4-fenoksi-fenil)-oksazol
[image]
Smjesa 4-(2-benzil-oksi-etil)-2-(4-brom-fenil)-5-metil-oksazola (0,025 mol, 9,2 g), fenola (0,03 mol, 2,8 g), K3PO4 (0,05 mol, 10,6 g), 2-(di-terc-butilfosfino)-bifenila (1,8 mmol, 0,54 g) i Pd(OAc)2 (1,2 mmol, 0,28 g) u toluenu (350 ml) se degasira s dušikom i zagrijava na 100 °C tijekom 18 h. Doda se dodatna količina Pd(OAc)2 (0,5 g) i fosfinskog liganda (1, 0 g) se doda, te se smjesa zagrijava 5 h na 100 °C. Reakcija se ukoncentrira i pročisti izravno kromatografijom na silikagelu (4/1 heksan/etil-acetat) čime se dobiva naslovi spoj (7,6 g).
Stupanj B: 2-[5-metil-2-(4-fenoksi-fenil)-oksazol-4-il]-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
Prema Pripravi 5, Stupnjevi C do D, 4-(2-benzil-oksi-etil)-5-metil-2-(4-fenoksi-fenil)-oksazol se konvertira u naslovni spoj. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,81 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,37 (t, 2H, J = 8, 2 Hz), 7,15 (m, 3H), 7,12 (m, 4H), 4,39 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,81 (t, 2H, 6,4 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Priprava 7
2-[5-Metil-2-(4-nitro-fenil)-oksazol-4-il]-etilni ester 4-metil-3-nitro-benzensulfonske kiseline
[image]
Smjesa kalijevog nitrata (3,0 g, 30 mmol, 2,7 ekviv.) i sulfatne kiseline (10 ml, 18 g, 94 mmol, 17 ekviv.) se hladi na 0 °C. Doda se 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline (4,00 g, 11, 2 mmol, 1 ekviv.) i ledena kupelj se ukloni. Reakcijska smjesa se zagrijava reakcijskim fenom dok se tosilat otapa. Nakon 30 min, otopina se izlije u H2O (100 ml) i ekstrahira s EtOAc (100 ml). Organski sloj se suši (Na2SO4) i ukoncentrira (75 °C) do narančastog ulja (4,41 g). Sirovi produkt se pročišćava flash kromatografijom na silikagelu (30-50% EtOAc/heksan) čime se dobiva naslovi spoj u obliku žute krutine (3,64 g, 73%). MS (ESI) m/z 447 (M+H)+.
Priprava 8
2-(5-Metoksi-2-fenil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
Stupanj A: Dimetilni ester 2-benzoilamino-sukcinske kiseline
[image]
Smjesa benzoil-klorida (3,20 ml, 27,7 mmol), dimetilnog estera L-asparaginske kiseline (5,0 g, 25,2 mmol) i trietil-amina (5,3 ml, 38 mmol) u CH2Cl2 (50 ml) miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 2 h i razrijedi vodom. Organski sloj se suši (MgSO4), filtrira, te ukoncentrira. Ostatak se pročišćava kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc 1/1) čime se dobiva bijela krutina (5,3 g, 79%). MS (ESI) m/z 266 (M+H)+.
Stupanj B: metilni ester 3-(5-metoksi-2-fenil-oksazol-4-il)-octene kiseline
[image]
Smjesa dimetilnog estera 2-benzoilamino-sukcinske kiseline (5,3 g, 20 mmol) u 1,2-dikloretanu (15 ml) tretira se s P2O5 (5,3g, 30 mmol) i celitom (3,2 g) te se zagrijava na 85 °C tijekom 2 h. Otapalo se dekantira i ukoncentrira. Ostatak se otopi u CH2Cl2 i ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, organski sloj se suši (MgSO4), filtrira, te ukoncentrira. Ostatak se pročišćava kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAC 10/1 do 3/1) čime se dobiva naslovi spoj (2,9 g, 59%). MS (ESI) m/z 247 (M+H)+.
Stupanj C: 3-(5-Metoksi-2-fenil-oksazol-4-il)-etanol
[image]
U suspenziju LAH (0,56 g, 14,1 mmol) u THF (100 ml) na -78 °C dokapa se otopina metilnog estera 3-(5-metoksi-2-fenil-oksazol-4-il)-octene kiseline (2,9 g, 11, 7 mmol) u THF (100 ml). Nakon što je dodavanje završeno, reakcijska smjesa se zagrije do sobne temperature, ohladi na -20 °C, te se doda H2O (0,8 ml), 15% NaOH (0,8 ml), te H2O (2,4 ml). Smjesa se filtrira kroz celit i ukoncentrira do naslovnog spoja u obliku ulja. MS (ESI) m/z 220,3 (M+H)+.
Stupanj D: 2-(5-metoksi-2-fenil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
Otopina sirovog 3-(5-metoksi-2-fenil-oksazol-4-il)-etanola (11, 7 mmol maksimalno) u CH2Cl2 (100 ml) tretira se s para-toluensulfonil-kloridom (2,7 g, 14,0 mmol), DMAP (100 mg), te trietilaminom (2,5 ml, 17,6 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 h i ispere se vodom. Organski sloj se suši (MgSO4), filtrira, te ukoncentrira. Ostatak se pročišćava kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc, 10/1 do 1/1) čime se dobiva naslovni spoj (2,0 g, 46% u dva koraka). MS (ESI) m/z 374 (M+H)+.
Slijedeći spojevi kao intermedijari pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Pripravi 8.
2-(2-Bifenil-4-il-5-metoksi-oksazol-4-il)-etanol
[image]
MS (ESI) m/z 296,0 (M+H)+.
2-(2-Bifenil-4-il-5-metoksi-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
MS (ESI) m/z 450,1 (M+H)+.
Priprava 9
2-[5-Metil-2-(6-fenil-piridin-3-il) tiazol-4-il]-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
Stupanj A: 2-Fenil-5-cijanopiridin
[image]
5-Cijano-2-klorpiridin (5,0 g, 36, 1 mmol), fenilborna kiselina (6,6 g, 54 mmol), tetrakis-(trifenilfosfin)-paladij(0) (0,5 g), te vodena otopina Na2CO3 (7,6 g) u toluenu (100 ml) zagrijavaju se na 90 °C tijekom 16 h. Smjesa se razrijedi s EtOAc i ispere s H2O. Organski sloj se suši (MgSO4), filtrira, te ukoncentrira. Ostatak se pročišćava kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc 2/1) čime se dobiva naslovi spoj (6,1 g, 94%). MS (ESI) m/z 181 (M+H)+.
Stupanj B:
[image]
Smjesa 2-fenil-5-cijanopiridina (6,0 g, 33 mmol) i tioacetamida (4,0 g, 53 mmol) u 4N HCl u 1,4-dioksanu (50 ml) zagrijava se na 98 ºC tijekom 20 h. Reakcijska smjesa se hladi i izlije u zasićenu vodenu otopinu NaHCO3. Precipitat se skupi, ispere vodom, te suši uz podtlak (60 °C) čime se dobiva naslovi spoj u obliku žute krutine (7,0 g, 99%).
Stupanj C: metilni ester [5-metil-2-(6-fenil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-octene kiseline
[image]
Smjesa 6-fenil-tionikotinamida (7,0 g) i metilnog estera 4-brom-3-oksopentanske kiseline (9,15 g, 35 mmol) u 1,4-dioksanu (30 ml) zagrijava se do refluksa tijekom 4 h. Reakcijska smjesa se ohladi, izlije u zasićenu vodenu otopinu NaHCO3, te ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se suši (MgSO4), filtrira, te ukoncentrira. Ostatak se pročišćava kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc, 2/1) čime se dobiva naslovi spoj (6,0 g, 56%). MS (ESI) m/z 325(M+H)+.
Stupanj D: [5-Metil-2-(6-fenil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-etanol
[image]
Otopina metilnog estera [5-metil-2-(6-fenil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-octene kiseline (6,0 g, 18,5 mmol) u THF (500 ml) dokapa se u suspenziju LAH (0,90 g, 22,2 mmol) u THF (300 ml) na -78 °C. Nakon što je dodavanje završeno, reakcijska smjesa se pusti da se zagrije na sobnu temperaturu, ohladi na -20 °C, te polije postupno s H2O (1,1 ml), 15% NaOH (1,1 ml) i H2O (3,3 ml). Smjesa se filtrira kroz celit, a filtrat se ukoncentrira čime se dobiva naslovi spoj u obliku ulja koje se rabi izravno u slijedećem stupnju.
Stupanj E: 2-[5-metil-2-(6-fenil-piridin-3-il) tiazol-4-il]-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
Smjesa [5-metil-2-(6-fenil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-etanola (18,5 mmol maksimalno), para-toluensulfonil klorida (3,89 g, 20,5 mmol), DMAP (500 mg), te trietilamina (4,0 ml, 28,0 mmol) u CH2Cl2 (300 ml) miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 2,5 h. Reakcijska smjesa se razrijedi vodom, a organski sloj se odvoji, suši (MgSO4), filtrira, te ukoncentrira. Ostatak se pročišćava kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc, 10/1 to 1/1) čime se dobiva naslovi spoj u obliku krutine (2,0 g, 46% u dva koraka). MS (ESI) m/z 451 (M+H)+.
Slijedeći spojevi kao intermedijari pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Pripravi 9.
2-[5-Metil-2-(5-fenil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-etanol
[image]
MS (ESI) m/z 297 (M+H)+.
2-[5-Metil-2-(5-fenil-piridin-3-il)tiazol-4-il]etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
MS (ESI)m/z 451 (M+H)+.
2-[5-Metil-2-(6-fenoksi-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
1H NMR 400 M Hz (CDCl3) δ 8,52 (2,1H), 8,03 (d, 1H), J = 6,9 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,42(t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,2 (m, 5H), 6,91(1H, d, J = 7,7 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6, 3 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
2-[5-Metil-2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
1H NMR 400 M Hz (CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,19 (d, 2h, J = 7,8 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,82 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Terc-butilni ester 4-{5-metil-4-[2-(toluen-4-sulfoniloksi)-etil]-tiazol-2-il}piperazin-1-karboksilne kiseline
[image]
MS (ESI) m/z 482 (M+H)+.
2-[5-Metil-2-(4-metil-piperazin-1-il)-tiazol-4-il]-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
MS (ESI) m/z 396,1 (M+H)+.
2-[5-Metil-2-(4-fenil-piperazin-1-il)-tiazol-4-il]-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
MS (ESI) m/z 458,1 (M+H)+.
2-(5-Metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol
[image]
MS (ESI) m/z 220 (M+H)+.
2-(5-Metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
MS (ESI) m/z 374 (M+H)+.
2-(2-Bifenil-4-il-5-metil-tiazol-4-il)-etanol
[image]
MS (ESI) m/z 296(M+H)+.
2-(2-Bifenil-4-il-5-metil-tiazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
MS (ESI) m/z 450 (M+H)+.
2-(5-Metil-2-piridin-2-iltiazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
MS (ESI) m/z 375,1 (M+H)+.
2-(5-Metil-2-piridin-3-iltiazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
MS (ESI) m/z 375,1 (M+H)+.
2-(5-Metil-2-piridin-4-iltiazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
MS (ESI) m/z 375 (M+H)+. MS (ESI) m/z 383,1 (M+H)+.
2-[2-(2-metoksietilamino)-5-metiltiazol-4-il]-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
MS (ESI)m/z 371 (M+H)+.
Pirazoli
Priprava 10
2-(5-Metil-3-fenil-pirazol-1-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
[image]
Stupanj A: 5-Metil-3-fenil-1H-pirazol
[image]
Hidrazin-hidrat (9,0 ml, 99 mmol, 35 mas. % u H2O; 0,64 ekviv.) doda se u otopinu benzoilacetona (25,00 g, 154,1 mmol, 1 ekviv.) u etanolu (250 ml). Nakon miješanja u trajanju od 14 h, doda se još hidrazin-hidrata (8,0 ml, 88 mmol, 0,57 ekviv.). Nakon 2 h, reakcijska otopina se ukoncentrira (95 C) čime se dobiva naslovi spoj u obliku bijele krutine (24,31 g, 99,7%). HRMS Izračunato za C10H11N2: m/z 159,0922. Dobiveno: 159,0917
Stupanj B: 2-(5-Metil-3-fenil-pirazol-1-il)-etanol
[image]
Natrijev hidrid (2,5 g, 1,5 g NaH, 62 mmol, 1,1 ekviv.) doda se tijekom perioda od 3 min u otopinu 5-metil-3-fenil-1H-pirazola (9,00 g, 56,9 mmol, 1 ekviv.) u DMF (90 ml) ohladi na 0 °C u ledenoj kupelji. Nakon miješanja 15 min, doda se etilen-karbonat (7,6 ml, 10 g, 110 mmol, 2,0 ekviv.). Kupelj se ukloni, te se reakcijska smjesa miješa tijekom 15 h. Smjesa se tretira s 4 M vodenom otopinom K2CO3 (90 ml), zagrijava do refluksa tijekom 5 h, te razrijedi s H2O (200 ml). Nakon što se pusti da se vruća smjesa hladi tijekom 15 min, doda se još H2O (100 ml) i heksana (100 ml). Smjesa se mućka snažno i tada pusti da se razdvoji. Nastaju kristali i nalaze se u gornjem organskom sloju. Vodeni sloj se odvoji, a kristali se skupe vakuum filtriranjem i isperu s heksanom (2 × 50 ml). Kristali se otope u Et2O/EtOAc (1: 1; 200 ml), a otopina se suši (Na2SO4), filtrira, te ukoncentrira (75 C) čime se dobiva naslovi spoj u obliku gotovo bijele kristalinične krutine (6, 86 g, 59,6%). HRMS izračunato za C12H15N2O: m/z 203,1184. Dobiveno: 203,1168
Stupanj C: 2-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline
Prema Pripravi 9, Stupanj E, 2-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)etanol se konvertira u naslovni spoj. MS (ESI) m/z 357 (M+H)+.
Priprava 11
2-(3-Bifenil-4-il-5-metil-pirazol-1-il)-etanol
[image]
Stupanj A: 5-Bifenil-4-il-3-metil-1H-pirazol
[image]
U smjesu NaH (1,98 g,. 049 mol, 60%, dispergiran u ulju) u suhom THF (30 ml), koja se miješa, dokapa se suspenzija dietoksifosforil aceton-tosil-hidrazon (8,97 g, 0,24 mol; N Almirante Syn. Lett. 1999, 302) u smjesi THF (35 ml) i DMF (5,0 ml) tijekom 15 min. Žuta suspenzija se miješa na 0-5 °C tijekom 30 min i tretira se s 4-bifenil-karboksaldehidom (3,10 g, 0,169 mol) u suhom THF (30 ml) na 0-5 °C tijekom 15 min. Narančasta otopina se zagrijava i miješa uz povrat tijekom 4 h i miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se izlije u 5% vodenu NaH2PO4 (350 ml) i ekstrahira s EtOAc (2 × 200 ml). Organski slojevi se pomiješaju, isperu otopinom soli, suše (MgSO4), filtriraju, te ukoncentriraju do žute polukrutine. Taj materijal se triturira s vrućim EtOAc (20 ml) i filtrira. Krutina se ispere s EtOAc (2 × 10 ml) i suši uz visoki vakuum čime se dobiva naslovi spoj (2,61 g, 47%): HRMS Izračunato za C16H15N2: m/z 235,1235. Dobiveno: 235,1230.
Stupanj B: 2-(3-Bifenil-4-il-5-metil-pirazol-1-il)-etanol
Naslovi spoj se pripravlja počevši od 5-bifenil-4-il-3-metil-1H-pirazola prema Pripravi 10, Stupanj B. HRMS Izračunato za C18H19N2O:m/z 279,1497. Dobiveno: 279,1496.
Slijedeći spojevi kao intermedijari pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Pripravama 10 i 11.
2-[3-(4-Brom-fenil)-5-metil-pirazol-1-il]-etanol
[image]
HRMS Izračunato za C12H14BrN2O: m/z 281,0289. Dobiveno: 281,0288,
3-Metil-5-naftalen-2-il-1H-pirazol
[image]
HRMS Izračunato za C14H12N2: m/z 208,1001. Dobiveno: 208,0981,
2-(5-Metil-3-naftalen-2-il-pirazol-1-il)-etanol
[image]
HRMS Izračunato za C16H17N2O: m/z 253,1341. Dobiveno: 253,1339,
3-Metil-5-naftalen-1-il-1H-pirazol
[image]
Anal izračunato za C14H12N2: C, 80,74; H, 5,81; N, 13,45. Dobiveno: C, 80,93; H, 5,70; N, 13,42; t.t. 115-117 °C.
2-(5-Metil-3-naftalen-1-il-pirazol-1-il)-etanol
[image]
Priprave arileter-bromida
Priprava 12
2-(2-Brom-etoksi)-6-metoksinaftalen
[image]
U otopinu 6-metoksinaftalen-2-ola (1,07 g, 6,14 mmol) u DMF (4 ml) doda se cezijev karbonat (3,11 g, 9,55 mmol) i dibrometan (2,5 ml, 29 mmol). Smjesa se miješa i zagrijava na 55 °C tijekom 48 h. Reakcijska smjesa se ohladi, filtrira, razrijedi s EtOAc, te ispere otopinom soli (2 × 30 ml). Organski sloj se suši (Na2SO4) i ukoncentrira. Sirovi produkt se pročišćava rabeći radijalnu kromatografiju (2:98 do 25:75 EtOAC:heksan) čime se dobiva naslovi spoj u obliku bijele krutine (0,52 g, 30 %): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3,61 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,01-7,08 (m, 4H), 7,56 (dd, J = 12,0, 9,0 Hz, 2H).
Slijedeći spojevi kao intermedijari pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Pripravi 12.
6-(2-Brometoksi)-3-fenilbenzofuran
[image]
Gore navedeni spoj se pripravlja iz 3-fenilbenzofuran-6-ola (vidjeti Bull. Soc.Chim. Fr., 942 (1962)). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,60 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,88 (dd, J = 8,8,2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,367,44 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,8 Hz, 2H).
4-(2-Brometoksi)-1-fenoksibenzen
[image]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,80-6,90 (m, 6H), 6,96 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 2H).
4-(3-Brometoksi)-bifenil: MS (ESI) m/z 295 (M+NH3)+.
3-(2-Brometoksi)-bifenil: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,58 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7, 13 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 2H).
6-(4-Brompropoksi)-3-fenilbenzofuran: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,26-2,33 (m, 2H), 3,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,57-7,65 (m, 2H).
2-(4-Brompropoksi)-6-metoksinaftalen: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,29 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,81 (4,11 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,01-7,14 (m, 4H), 7,52-7,57 (m, 2H).
3-(4-Brompropoksi)-bifenil: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,27 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 2,9,1,0 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,43-7,52 (m, 3H).
4-(3-Brompropoksi)-bifenil:
[image]
1H NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,57-7,29 (m, 7H), 6,98 (dd, 2H, J = 6,72,1, 88), 4,15 (t, 2H, J = 5,92), 3,62 (t, 2H, J = 6, 44), 2,34 (qn, 2H, J = 5,92).
4-(3-Brompropoksi)-1-fenoksibenzen: 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7,3 (2H, m), 7,1 (2H, m), 7,0 (2H, m), 6,9 (2H, m), 4,1 (2H, m); 3,6 (2H, m); 2,3 (2H, m).
2-(4-Brombutoksi)-6-metoksinaftalen
[image]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,88-1,97 (m, 2H), 1,99-2,10 (m, 2H), 3,41-3,48 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,00 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,00-7,05 (m, 3H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 2H).
6-(4-Brombutoksi)-3-fenilbenzofuran
[image]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,90-1,98 (m, 2H), 2,01-2,04 (m, 2H), 3,41-3,44 (m, 2H), 3,94-3,99 (m, 2H), 6,83-6,91 (m,1H), 6,96-6,97 (m, 1H), 7,27-7,29 (m,1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,53-7,62 (m, 4H).
4-(4-Brombutoksi)-bifenil
[image]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,03 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,17-7,23 (m, 3H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 4H).
3-(4-Brombutoksi)-bifenil
[image]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,86-1,95 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 2H), 2,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,79 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,03-7,11 (m, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,42-7,51 (m, 2H).
4-(4-Brombutoksi)-1-fenoksibenzen
[image]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,83-2,03 (m, 2H), 1,96-2,03 (m, 2H), 3,41 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 6,76-6,78 (m, 2H), 6,79-6,90 (m, 4H), 6,94-6,97 (m,1H), 7,19-7,23 (m, 2H).
Priprave dijela koji nosi glavu
Priprava 13
Terc-butilni ester 3-(2-aminometil-4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline
[image]
Stupanj A: 2-Brom-5-hidroksibenzaldehid
[image]
U suspenziju 3-hidroksibenzaldehida (1 kg, 8,2 mol) u CH2Cl2 (10 l) dodaje se otopina broma (1,3 kg, 8,2 mol) u CH2Cl2 (620 ml) tijekom 1 h. Nakon miješanja tijekom oko 22 h, kruti ostaci se izoliraju filtriranjem, isperu s CH2Cl2 (4 l), te suše uz podtlak čime se dobiva 2-brom-5-hidroksibenzaldehid u obliku žuto-smeđe krutine (1,05 kg, 63%).
Stupanj B: Terc-butilni ester 3-(2-formil-4-hidroksi-fenil)-akrilne kiseline
[image]
U otopinu 2-brom-5-hidroksibenzaldehida (200 g, 1,0 mol) u propionitrilu (6 l) u atmosferi N2 doda se tri-o-tolil fosfin (75,4 g, 0,25 mol) i diizopropiletilamin (350 ml, 260 g, 2,0 mol). Otopina se degasira i isplahne s N2 tri puta. U tu se otopinu doda terc-butilakrilat (440 ml, 385 g, 3,0 mol) i trimer paladijevog acetata (27,8 g, 0,12mol). Smjesa se degasira tri puta i zagrijava na 80 °C tijekom 30 min. Nakon 30 min, reakcija se hladi na sobnu temperaturu i filtrira. Kruti ostaci se isperu acetonitrilom. Filtrat se prebaci u lijevak za odjeljivanje s acetonitrilomom (4 l ukupno) i ekstrahira se s heksanom (4 × 5 l). Sloj propionitril/acetonitril se ukoncentrira pomoću rotavaporu. Ostatak se otopi u toluenu (4 l) i sukcesivno ispere s 1N HCl (1 l), vodom (1 l), te otopinom soli (1 l). Organski sloj se suši (Na2SO4), filtrira, te ukoncentrira čime se dobiva sirovi produkt u obliku mokre smeđe krutine (293 g). Sirovi produkt se otopi u CH2Cl2 (600 ml) uz miješanje. U tu se otopinu dodaje heksan (1,8 l) tijekom 2 h, a nastala suspenzija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 h. Suspenzija se hladi ledenoj kupelji i miješa tijekom 1 h. Produkt se izolira filtriranjem, ispere s heksanom, te suši uz podtlak čime se dobiva produkt u obliku žuto-smeđe krutine (199,5 g, 80,6%).
Stupanj C: Terc-butilni ester 3-[4-hidroksi-2-(hidroksiimino-metil)-fenil]-akrilne kiseline
[image]
Suspenzija hidroksilamin hidroklorida (8,33 g, 0,12 mol), piridina (9,49 g, 0,12 mol), te etanola (100 ml) miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 30 min. Doda se terc-butilni ester 3-(2-formil-4-hidroksi-fenil)-akrilne kiseline (14,90 g, 0,06 mol) nakon čega slijedi ispiranje etanolom (49 ml). Nastala smeđa otopina miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 16 h i ukoncentrira. Ostatak se suspendira u vodi (150 ml) i ekstrahira etil-acetatom (3 × 100 ml). Spojeni organski slojevi se isperu zasićenom otopinom NaCl (2 × 100 ml), suše (Na2SO4), te filtriraju kroz stupac silikagela kako bi se uklonili tragovi polarnih onečišćenja. Filtrat se ukoncentrira čime se dobiva sirovi produkt (16,04 g). 13,56 g sirovog materijala se prekristalizira iz heptana (70 ml) i etil-acetata (80 ml) do naslovnog spoja (7,41 g, 55%), t.t. 146-149 °C. 1H NMR (CD3OD): δ 1,53 (s, 9H), 4,83 (s, 2H), 6,15-6,23 (d, 1H), 6,82-6,87 (dd, 1H), 7,10-7,12 (d, 1H), 7,52-7,55 (d, 1H), 7,98-8,03 (d, 1H), 8,37 (s,1H). MS (ES+) m/z 286,1 ([M+Na]+). MS (ES-) m/z 262,2 (M-H]-). Anal. izračunato za C14H17NO4: C: 63,8658; H: 6,5081; N: 5,3198. Dobiveno: C: 63,71; H: 6,38; N: 5,51.
Stupanj D: terc-butilni ester 3-(2-aminometil-4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline
Otopina terc-butilnog estera 3-[4-hidroksi-2-(hidroksiimino-metil)-fenil]-akrilne kiseline (0,50 g, 1,9 mmol) u etanolu (50 ml) tretira se s 10% paladija na aktivnom ugljenu (0,25 g). Nastala suspenzija tretira se vodikom u Parrovoj aparaturi na sobnoj temperaturi kod 50 psi tijekom 16 h. Reakcijska smjesa se filtrira kroz celit, ispere se etanolom (20 ml), te ukoncentrira. Ostatak se otopi u etil-acetatu (50 ml) i ispere s 10% otopinom K2CO3 (2 × 25 ml) i 1N NaOH (2 × 25 ml). Organski sloj se suši (Na2SO4), filtrira, te ukoncentrira. Ostatak se prekristalizira iz izopropil-acetata čime se dobiva naslovi spoj (0,14 g, 40%), t.t. 154-157 °C. 1H NMR (CD3OD): δ 1,37 (s, 9H), 2,44-2,50 (t, 2H), 2,80-2,85 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,83 (s, 3H), 6,57-6,63(dd,] H), 6,75-6,77 (d, 1H), 6,95-7,00 (d, 1H).
MS (ES+) m/z 252,1 ([M+H]+). MS (ES-) m/z 250,2([M-H]-). Anal. izračunato za C14H21NO3: C: 66,9069; H: 8,4222; N: 5,5731. Dobiveno: C: 66,57; H: 8,29; N: 5,60.
Priprava 14
Terc-butilni ester 3-(2-aminometil-4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline etandionat (2: 1)
[image]
Alternativa prekristalizaciji terc-butilnog estera 3-(2-aminometil-4-hidroksi-fenil)propionske kiseline iz izopropil-acetata. Sirovi terc-butil-3-[2-(aminometil)-4-hidroksifenil]-propanoat (0,50 g, 0,002 mol) otopi se u refluksirajućem etil-acetatu (10 ml). Doda se otopina oksalne kiseline (0,18 g, 0,002 mol) otopljene u etil-acetatu (5 ml) čime odmah dolazi do precipitacije. Nastala suspenzija se hladi na 0 °C i filtrira. Izolirani produkt se dispergira u etanolu (5 ml), ohladi na 0 °C, te filtrira čime se dobiva terc-butilni ester 3-(2-aminometil-4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline etandionat (2: 1) (0,41 g, 69%). t.t. 188-190 °C. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,36 (s, 18H), 2,39-2,45 (t, 4H), 2,47-2,52 (m, 4H), 2,70-2,76 (t, 4H), 3,83 (s, 4H), 6,61-6,65 (dd, 2H), 6,77-6,82 (d, 2H), 6,97-7,01 (d, 2H). MS (ES+) m/z 252,1 ([M+H]+). MS (ES-) m/z 250,2 ([M-H]-). Anal. izračunato za C30H44N2010 O: C: 60,80; H: 7,48; N: 4,73. Dobiveno: C: 60,79; H: 7,51; N: 4,81.
Priprava 15
Metilni ester 3-[2-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-4-hidroksi-fenil]-propionske kiseline
[image]
Otopina terc-butilnog estera 3-(2-aminometil-4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (1,00 g, 3,98 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) tretira se vodom (12 kapi) te tada s TFA (10 ml). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 6,5 h i ukoncentrira. Ostatak se razrijedi 2,2-dimetoksipropanom (40 ml), konc. HCl (4 ml), te tada s MeOH (10 ml). Otopina se miješa tijekom 18 h i ukoncentrira čime se dobiva 3-(2-aminometil-4-hidroksi-fenil)-propionska kiselina: HCl sol u obliku žuto-smeđe krutine. MS (ES-) m/z 208 [M-l].
Krutina se razrijedi s THF (20 ml) i zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (12 ml) i tretira se s di-terc-butil-dikarbonatom (1,09 g, 5,00 mmol). Smjesa se miješa tijekom 3 h i ukoncentrira, a ostatak se razdijeli između EtOAc (75 ml) i 1N HCl (30 ml). Organski sloj se suši (Na2SO4), te ukoncentrira čime se dobiva naslovi spoj (1,16 g, 94 %). MS (ES-)m/z 308 [M-l].
Priprava 16
Terc-butilni ester 3-[4-hidroksi-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
Suspenzija terc-butilnog estera 3-(2-aminometil-4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (75,4 g, 0,3 mol) u CH2Cl2 (900 ml) na 1 °C tretira se trietilaminom (60,7 g, 0,6 mol). Doda se izopropil-klorformijat (300 ml, 0,3 mol, 1M u toluenu) pri čemu se temperatura održava manjom od 12 °C. Nastala otopina miješa se 16 h na sobnoj temperaturi. Nakon 16 h, doda se dodatna količina izopropil-klorformijata (15 ml, 0,015 mol, 1,0 M u toluenu), a reakcija se miješa tijekom 1 h. Reakcijska smjesa se ispere s 1N HCl (2 × 200 ml) i zasićenom otopinom NaHCO3 (2 × 200 ml). Organski sloj se suši (Na2SO4) i ukoncentrira. Ostatak se pročišćava filtriranjem kroz Merck silikagel 62 (750 g, CH2Cl2/MeOH 100/0 do 96/4) čime se dobiva naslovi spoj (95,48 g, 94,3%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,20-1,24 (d, 6H), 1,40 (s, 9H), 2,46-2,52 (t,2H), 2,81-2,86 (t, 2H), 4,29-4,32 (d, 2H), 4,86-4,97 (m,1H), 5,19-5,28 (m, 1H), 6,67-6,72 (dd, 2H), 6,76 (s,1H), 6,97-7,00 (d, 1H). MS (ES-) m/z 336,1 [M-H]-.
Slijedeći spojevi kao intermedijari pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Pripravi 16.
Terc-butilni ester 3-[4-hidroksi-2-(izobutoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
MS (ES-) m/z 350 [M-H]-.
Terc-butilni ester 3-[2-(ciklopropilmetoksikarbonilamino-metil)-4-hidroksi-fenil]-propionske kiseline
[image]
HRMS Izračunato za C19H26NO5: m/z 348,1811. Dobiveno: 348,1817.
Terc-butilni ester 3-[2-(ciklobutoksikarbonilamino-metil)-4-hidroksi-fenil]-propionske kiseline
[image]
HRMS Izračunato za C19H26NO5: m/z 348,1811. Dobiveno: 348,1817.
Terc-butilni ester 3-[2-(ciklopentiloksicarbonvlamino-metil)-4-hidroksi-fenil]-propionske kiseline
[image]
MS (ES-) m/z 362 [M-H]-.
Priprava 17
Metilni ester 3-[4-hidroksi-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
Otopina terc-butilnog estera 3-[4-hidroksi-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]propionske kiseline (3,0 mmol, 1, 0g) u CH2Cl2 (10 ml) tretira se s 90% CF3CO2H/H2O (20 ml) na sobnoj temperaturi. Smjesa se miješa tijekom 3 h i ukoncentrira. Ostatak se otopi u MeOH (20 ml), tretira s konc. H2SO4 (1 ml), te zagrijava do refluksa tijekom 14 h. Smjesa se hladi i ukoncentrira. Ostatak se otopi u smjesi voda/etil-acetat i neutralizira s K2CO3. Organski sloj se suši (Na2SO4), te ukoncentrira čime se dobiva naslovi spoj (0,76 g, 86 %). HRMS Izračunato za C15H22NO5: m/z 296,1498. Dobiveno: 296,1504.
Priprava 18
Terc-butilni ester 3-[4-hidroksi-2-(3-izopropil-ureidometil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
Suspenzija terc-butilnog estera 3-(2-aminometil-4-hidroksi-fenil-propionske kiseline (2,24 g, 8,91 mmol) u CH2Cl2 (30 ml) tretira se s izopropil izocijanatom (1, 1 ml,11 mmol). Reakcijska smjesa se razrijedi vodom, CH2Cl2 se ukloni uz sniženi tlak, a vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se suši (MgSO4) i ukoncentrira do naslovnog spoja u obliku bijele krutine (2,6 g, 87%). MS (ES+) m/z 337 [M+H]+.
Priprava 19
Terc-butilni ester 3-(2-{[(2,5-diklor-tiofen-3-karbonil)-amino]-metil}-4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline
[image]
Stupanj A: 2,5-Diklor-tiofen-3-karboksilna kiselina
[image]
Smjesa 1-(2,5-diklor-tiofen-3-il)-etanona (10 g, 51,26 mmol) i 9,5% NaOCl (150 ml, 230 mmol, 4,5 ekv., komercijalno bjelilo) tretira se s 5N NaOH (1 ml, 5 mmol, 0,1 ekv.). Smjesa se miješa snažno i zagrijava na 55 °C Unutarnja temperatura se pažljivo nadzire i grijače tijelo se ukloni kako bi se kontrolirao egzotermni proces. Nakon 6 h na 61 °C, materijal koji se miješa u cijelosti se potroši. Smjesa se hladi na 0 °C i pažljivo doda 20 % vodene otopine NaHSO3 (20 ml). Doda se 6M HCl (12 ml) na 0 °C kako bi se podesio pH na 1,5. Smjesa se ekstrahira s EtOAc (300 ml i 3 × 50 ml). Spojeni organski slojevi se isperu otopinom soli (200 ml), suše (Na2SO4), te ukoncentriraju do bijele krutine (8,8 g).
Stupanj B: Terc-butilni ester 3-(2-{[(2,5-diklor-tiofen-3-karbonil)-amino]-metil}-4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline
Otopina 2,5-diklor-tiofen-3-karboksilne kiseline (12, 9g, 65,5 mmol) i 4-metilmorfolina (7,17 ml, 65,2 mmol) u suhom THF (400 ml) ohladi se na -15 °C. Doda se izobutil-klorformijat (8,46 ml, 65,2 mmol). Smjesa se miješa 3 min i doda se trietilamin (9,1 ml, 65 mmol). Otopina terc-butilnog estera 3-(aminometil-4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (16,4 g, 65,3 mmol) u DMF (130 ml) prethodno ohlađena na -15 °C dodaje se preko kanile tijekom 15 min. Nakon miješanja u trajanju od 1 h, TLC ukazuje da je reakcija završila. Reakcijska smjesa se pusti da se zagrije na sobnu temperaturu. Kruti ostaci se uklone filtriranjem i isperu s THF (100 ml). Filtrat se razrijedi s Et2O (500 ml) i ispere vodom (250 ml) i tada otopinom soli (150 ml). Organski sloj se suši (Na2SO4) i ukoncentrira. Sirovo smeđe ulje pročišćava se kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc 2/1) i prekristalizira (toluen) čime se dobiva naslovi spoj u obliku bijele kristalinične krutine (22,3 g, 79,6%). MS (ES+) m/z 430,1 [M+H]+.
Priprava 20
Terc butilni ester 3-hidroksi-2-{[(pirazin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionske kiseline
[image]
U otopinu pirazin-2-karboksilne kiseline (0,570 g, 4,60 mmol) u CH2Cl2 (50 ml) doda se EDC (0,960 g, 5,01 mmol) i HOBt (0,620 g, 4,60 mmol) na sobnoj temperaturi. Smjesa se miješa tijekom 10 min, te se doda terc-butilni ester 3-(2-aminometil-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (1,05 g, 4,18 mmol). Reakcijska smjesa se miješa tijekom 18 h na sobnoj temperaturi, tretira se vodom (50 ml), te ekstrahira s CH2Cl2 (2 × 50 ml). Spojeni organski slojevi se suše (Na2SO4), ukoncentriraju, te pročiste kromatografijom na silikagelu (EtOAc/heksan, 1: 1 to 1: 0) čime se dobiva naslovi spoj (1,05 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (s, 9H), 2,52 (t, 2 H, J = 7,6 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 4,66 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 6,73 (dd, 1H, J = 2,9, 7,8 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,17 (široki s, 1H), 8,49 (dd, 1H, J = 1, 5,2,4 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 2, 4 Hz), 9,41 (d, 1H, J = 1,5 Hz). MS (ES) m/z 356,1 ([M-H]-).
Slijedeći spojevi kao intermedijari pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Pripravi 20.
Terc butilni ester 3-(4-hidroksi-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionske kiseline
[image]
1H NMR(CDCl3): 1,40 (s, 9H), 2,51 (t, J = 7, 6 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7, 6 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7, 8 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,84 (t, J = 7, 0 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 7, 4 Hz, 1H), 8,38 (široki s, 1H), 8,50 (d, J = 3,5 Hz, 1 H); MS (ES) m/z 348 (M+H).
Priprava 21
Terc-butilni ester 3-[2-(benzoilamino-metil)-4-hidroksi-fenil]-propionske kiseline
[image]
Suspenzija terc-butilnog estera 3-(2-aminometil-4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (0,36 g, 1,43 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) se hladi u ledenoj kupelji i tretira s trietil-aminom (0,40 ml, 0,28 mmol) i tada kap po kap s benzoil-kloridom (0,18 ml,1, 55 mmol). Nastala otopina se miješa 30 min, te se ukloni kupelj za hlađenje. Nakon 30 min, otopina se ukoncentrira, a ostatak se razdijeli između EtOAc (50 ml) i 1N HCl (10 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli (10 ml), suši (Na2SO4), te ukoncentrira do krutine. Sirova smjesa se pročišćava radijalnom kromatografijom (heksan:EtOAc 3:1 do 2: 1) čime se dobiva naslovi spoj u obliku bijele krutine (325 mg, 64%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (s, 9H), 2,54 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 2H), 6,68 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,49 (široki s, 1H), 7,16-7,79 (m, 2H); MS (ES) m/z 356,2 (M+H).
Slijedeći spoj pripravlja se kao intermedijar u suštini na isti način kao što je opisano u Pripravi 21.
Terc-butilni ester 3-{2-[(ciklobutankarbonil-amino)-metil]-4-hidroksi-fenil}-propionske kiseline
[image]
MS (ESI) m/z 334,2 (M+H)+.
Priprava 22
Terc-butilni ester 3-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil)-4-hidroksi-fenil]-propionske kiseline
[image]
Stupanj A: (4-Brom-3-metil-fenoksi)-terc-butil-dimetil-silan
[image]
Tikvica od 12 l napuni se s 4-brom-3-metil-fenolom (428 g, 2,29mol), CH2Cl2 (7,5 l), trietilaminom (480 ml, 3,45 mol), te terc-butildimetilsilil-kloridom (324 g, 2,15 mol). U otopinu se doda 4-dimetilaminopiridin (15,0 g, 0,123 mol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se ispere zasićenom otopinom amonijevog klorida (2,2 l) i nakon toga DI vodom (0,9 l). Organski sloj se suši (Na2SO4), filtrira, te ukoncentrira do sirovog produkta (699 g). Taj materijal se pročišćava kromatografijom na silikagelu (heptan) čime se dobiva naslovi spoj (637 g, 98,5%).
Stupanj B: (4-Brom-3-brommetil-fenoksi)-terc-butil-dimetil-silan
[image]
(4-Brom-3-metil-fenoksi)-terc-butil-dimetil-silan (255 g, 0,846 mol), dikloretan (2,5 l), N-bromsukcinimid (165 g, 0,927 mol) i 2,2'-azobisizobutironitril (19,0 g, 0,116 mol) pomiješaju se u tikvici od 5 l. Smjesa se degasira evakuiranjem i isplahnjivanjem s N2 (5×). Reakcijska smjesa se zagrijava na 47 °C te se zagrijavanje isključi. Dolazi do egzotermne reakcije uz zagrijavanje do 76 °C. GC analiza pokazuje 6,5% neizreagirane početne tvari. Ponovno se zagrijava, te se reakcija zagrijava uz povrat (83 °C) tijekom 15 min. Nakon hlađenja na 8 °C, doda se heptan (1,0 l). Nastala suspenzija se miješa na 4 °C tijekom 30 min i filtrira. Filtrat se upari do suha. Ostatak se tretira s heptanom (1 l), stavi u zamrzivač preko noći, te filtrira. Filtrat se ukoncentrira do naslovnog spoja (326 g, 101%).
Stupanj C: 2-[2-Brom-5-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-benzil ]-izoindol-1,3-dion
[image]
Tikvica od 12 l napuni se s (4-brom-3-brommetil-fenoksi)-terc-butil-dimetil-silanom (568 g 1,49mol), DMF(3, 1 l), te kalijev ftalamid (316 g 1,71mol). Dolazi do egzotermne reakcije na 34 °C. Nakon 40 min, reakcijska smjesa se hladi na 18 °C. Dodaju se eter (6,2 l) i DI voda (4,9l), te se slojevi odvoje. Organski sloj se ispere zasićenom NaCl otopine (2 l), suši (Na2SO4), filtrira, te ukoncentrira. Ostatak se prekristalizira iz heptana (1,5 l) čime se dobiva naslovi spoj (454 g, 68%).
Stupanj D: 3-[2-(1,3-Diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil)-4-hidroksi-fenil]-akrilne kiseline terc-butilni ester
[image]
Tikvica od 12 l se napuni s 2-[2-brom-5-(terc-butil-dimezilsilaniloksi)-benzil]-izoindol-1,3-dionom (461 g, 1,03 mol), propionitrilom (7 l), tri-ortotolil-fosfinom (76,0 g, 0,250 mol) i diizopropiletil-aminom (365 ml, 2,10 mol). Reakcijska smjesa se degasira/isplahne s N2 (3×), te se doda terc-butil-akrilat (465 ml, 3,17 mol). Nakon jednokratnog degasiranja/isplahnjivanja, doda se paladij-(II)-acetat (28,0 g, 0,125 mol). Smjesa se degasira/isplahne s N2 tri puta i zagrijava na 95 C tijekom 20 h uz miješanje. Smjesa se filtrira kroz hyflo kolač, ispere acetonitrilom, te ukoncentrira čime se dobiva smeđe ulje (841 g). Ostatak se otopi u THF (3,5 l), te se doda tetrabutilamonijev fluorid (TBAF, 650 ml, 0,65 mol, 1M u THF). Nakon 1 h, doda se dodatna količina TBAF (95 ml). Smjesa se rotira na rotavaporu tijekom 10 min i ukoncentrira se do sirovog produkta (987 g). Taj materijal se pročišćava kromatografijom na silikagelu (toluen/etil-acetat, 100/0 do 75/25) čime se dobiva naslovi spoj (340 g, 86,8%).
Stupanj E: terc-butilni ester 3-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil)-4-hidroksi-fenil]-propionske kiseline
Autoklav od 1 galona se napuni s terc-butilnim esterom 3-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidrizoindol-2-ilmetil)-4-hidroksi-fenil]-akrilne kiseline (196 g, 0,517 mol), etil-acetatom (2,6 l) i 5 % paladijem na aktivnom ugljenu (75 g). Autoklav se drži na 25 °C uz tlak vodika od 60 psi tijekom 21 h. Temperatura reakcije se povisi na 40 °C, a tlak se povisuje na 75 psi tijekom 5 h. Smjesa se filtrira kroz stupac hyflo i ukoncentrira do naslovnog spoja (186 g, 94,4 %): MS (ESI) m/z 380,2 (M-H)-.
Priprava 23
Terc-butilni ester 3-{4-hidroksi-2-[(izopropoksikarbonil-metil-amino)-metil]-fenil}-propionske kiseline
[image]
Stupanj A: Terc-butilni ester 3-[5-benzil-oksi-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
U otopinu terc-butilnog estera 3-[5-hidroksi-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline (14,8 mmol) u DMF (100 ml) doda se Cs2CO3 (29,6 mmol) i benzil bromid (16, 3 mmol). Reakcijska smjesa se miješa preko noći na sobnoj temperaturi i razrijedi s EtOAc (200 ml). Smjesa se ispere otopinom soli (100 ml) i vodom (100 ml). Organski sloj se suši (Na2SO4) i ukoncentrira do žutog ulja (6,8 g). MS [ES] m/z 428 (M+H)+.
Stupanj B: terc-butilni ester 3-{5-hidroksi-2-[(izopropoksikarbonil-metil-amino)-metil]-fenil}-propionske kiseline
U otopinu terc-butilnog estera 3-[5-benzil-oksi-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline (6,3 g, 0, 015mol) u DMF (100 ml) doda se NaH (29,4 mmol, 60%, dispergiran u ulju). Reakcijska smjesa se miješa na 0 °C tijekom 15 min, tretira s metil jodidom (4,18 g, 29,4 mmol), te miješa preko noći u atmosferi N2 na sobnoj temperaturi. Smjesa se ukoncentrira i triturira s heksanom (200 ml). Ostatak se razrijedi s EtOAc (200 ml), a otopina se ispere vodom (200 ml) i otopinom soli (200 ml), suši (Na2SO4), te ukoncentrira do žutog ulja (5,2 g). Materijal se otopi u EtOAc (100 ml), te se doda 5% Pd/C (0,725 g). Reakcijska smjesa se mućka u atmosferi vodika u Parrovoj aparaturi uz tlak od 60 psi preko noći na 40 °C. Smjesa se filtrira i ukoncentrira čime se dobiva naslovi spoj (2,1 g). MS [ES] m/z 352 (M+H)+.
Slijedeći spoj pripravlja se kao intermedijar u suštini na isti način kao što je opisano u Pripravi 23.
Terc-butilni ester 3-(5-hidroksi-2-{[metil-(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionske kiseline
[image]
MS [ES]m/z 371 (M+H).
Slijedeći općeniti postupci rabe se za pripravu spojeva ovog izuma kako je ilustrirano u nastavku.
Općeniti postupci I i II
Općeniti postupak I
Općeniti postupak za paralelnu sintezu karboksamida iz karboksilnih kiselina
[image]
Terc-butilni ester 3-{2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline: sol octene kiseline (704 mg, 1, 4 mmol) se otopi u CH2Cl2 (25 ml) i ispere zasićenom otopinom NaHCO3 (15 ml). Organski sloj se suši (NaSO4), filtrira, te ukoncentrira do terc-butilnog estera 3-{2-aminometil-4-[2-(metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (636 mg, 1,4 mmol). Taj amin (0,1 mmol, 0,1 M u CH2Cl2) se doda u karboksilnu kiselinu (1,4 ekv) koja se nalazi u bočici smještenoj u nosaču za bočice. Doda se N-hidroksibenzotriazol hidrat (1,4 ekv,0,17 M u CH2Cl2/DMF 10/1; HOBt) i EDC (1,4 ekv,0,18 MCH2Cl2), a bočice se začepe i mućkaju tijekom 18 h. Dodaju se DMF (0,5 ml) i trietilamin (0,5 ml) i bočice se mućkaju tijekom 72 h. Doda se otopina soli (1 ml), te se smjesa prebaci u ChemElute spremnik i eluira s CH2Cl2, otapalo se ukloni u struji N2, a ostatak se tretira sa smjesom CH2Cl2/TFA/voda 60/35/5 (1 ml), promućka kratko, te pusti da stoji na sobnoj temperaturi tijekom 2 h. Otapalo se ukloni u struji N2, a ostatak se tretira s 10% CCl4/CH2Cl2 (1 ml) i ukoncentrira u struji N2 (2×). Sirovi produkt se suši uz podtlak i pročisti pomoću HPLC uz maseni spektrofotometar kao detektor.
Općeniti postupak II
Općeniti postupak za paralelnu sintezu karboksamida, karbamata, sulfonamida, urea, te tiourea iz klorida karboksilnih kiselina, klorformijata, sulfonil-klorida, izocijanata, te izotiocijanata
[image]
Terc-butilni ester 3-{2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksifenil}-propionske kiseline: sol octene kiseline (720 mg, 1,4 mmol) se otopi u CH2Cl2 (25 ml) i ispere zasićenom otopinom NaHCO3 (15 ml). Organski sloj se suši (NaSO4), filtrira, te ukoncentrira čime se dobiva terc-butilni ester 3-{2-aminometil-4-[2-(5metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (586 mg, 92%). Taj amin (0,1 mmol, 0,1 M u CH2Cl2) i klorid karboksilne kiseline, klorformijat, sulfonil-klorid, izocijanat, ortioizocijanat (1 ekv), te trietilamin (0,2 ml) se stave u bočicu koja se nalazi u nosaču za bočice. Bočice se začepe i mućkaju tijekom 18 h. DMF (0,5 ml) se doda u nedovršene reakcijske smjese, te se bočice mućkaju tijekom 2 h. Doda se otopina soli (1 ml), te se smjesa prebaci u ChemElute spremnik i eluira s CH2Cl2, otapalo se ukloni u struji N2, a ostatak se tretira smjesom CH2Cl2/TFA/voda 60/35/5 (1 ml), promućka kratko, te pusti da stoji na sobnoj temperaturi tijekom 2 h. Otapalo se ukloni u struji N2. Ostatak se tretira s 10% CCl4/CH2Cl2 (1 ml) i ukoncentrira u struji N2 (2×). Sirovi produkt se suši uz podtlak i pročisti pomoću HPLC uz maseni spektrofotometar kao detektor.
Primjer 1
[image]
Stupanj A: Terc-butilni ester 3-{2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
[image]
3-grla tikvica od 2 l se napuni s terc-butilnim esterom 3-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil)-4-hidroksi-fenil]-propionske kiseline (67,9 g, 0,178 mol), 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilnim esterom toluen-4-sulfonske kiseline (76,6 g, 0,214 mol) i DMF (680 ml). Doda se cezijev karbonat (75,4 g, 0,231 mol), te se reakcijska smjesa zagrijava na 55 °C tijekom 18 h. Nakon hlađenja, dodaju se etil-acetat (890 ml) i DI voda (1200 ml), smjesa se mućka, te se slojevi odvoje. Vodeni sloj se ponovno ekstrahira etil-acetatom (740 ml). Organski slojevi se pomiješaju i isperu s 1N NaOH (375 ml) i zatim zasićenom otopinom NaCl (2 × 375 ml). Organska otopina se suši (Na2SO4), filtrira, te ukoncentrira do ulja (107 g). Sirovo ulje se otopi u toluenu (50 ml), te se doda heptan (~100 ml) a zamućenost ostaje i uz mućkanje. Smjesa se zagrije na 50 °C na rotavaporu čime se dobiva otopina. Dodaju se centri kristalizacije, a vrtnja se nastavlja na sobnoj temperaturi preko noći. Produkt u obliku suspenzije se stavi u zamrzivač preko noći i filtrira. Naslovi spoj se suši u vakuum sušioniku na 35 °C (71,4 g, 70,8 %).
Stupanj B: terc-butilni ester 3-{2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline: sol octene kiseline
[image]
3-grla tikvica od 3 l se napuni s terc-butilnim esterom 3-{2-(1,3-diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (71, 0 g, 0,125 mol) i izopropanolom (IPA, 1,35 l). Nakon zagrijavanja na 40 °C i dodavanja IPA (250 ml), još uvijek ne nastaje otopina. Nakon hlađenja na temperaturu < 30 °C, pažljivo se doda natrijev borhidrid (25,6 g, 0,677 mol) u obrocima. Doda se voda u kupelj, te se reakcija pusti da se miješa preko noći. Spatula se rabi kako bi se usitnili kruti ostaci u gustoj suspenziji te se doda IPA (200 ml). Glacijalna octena kiselina (130 ml, 2,27 mol) dodaje se kap po kap tijekom 2 h. Reakcijska smjesa se zagrijava do refluksa tijekom 10 h, pusti da se ohladi preko vikenda, te ukoncentrira do sirovog produkta (237 g). Doda se CH2Cl2 (100 ml) čime se dobiva gusti gel koji se izlije na kolonu silikagela 60 ekvilibriranu s CH2Cl2. Rabi se metanol kako bi se potpomoglo otapanje sirovog materijala. Eluiranjem s CH2Cl2/MeOH (1/1) dobiva se smjesa produkata (182 g). Doda se etil-acetat (200 ml), čime nastaje precipitat. Smjesa se zagrijava na 40 °C, te se otopina hladi na 0 °C. Čisti produkt se filtrira, ispere sa smjesom heptan/EtOAc (1:1,2 × 100 ml), te suši čime se dobiva bijela pahuljasta krutina (35,4 g, 57%). Filtrat se ukoncentrira (116 g) i ponovno pročisti kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH 100/0 do 80/20) čime se dobiva dodatna količina produkta u obliku tamnog ulja (13,9 g, 22%).
Primjeri 2-230
Primjeri 2-230 pripravlja se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 1 i Općenitim postupcima I i II.
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Primjer 231
3-(4-[2-(2-Bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-{[(2,5-diklor-tiofen-3-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Terc-butilni ester 3-(4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-{[(2,5-diklortiofen-3-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionske kiseline
[image]
Smjesa terc-butilnog estera 3-(2-{[(2,5-diklor-tiofen-3-karbonil)-amino]-metil}4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (280 mg, 0,651 mmol) i 2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etilnog estera toluen-4-sulfonske kiseline (498 mg, 1,15 mmol), reagira prema standardnom postupku A čime se nakon radijalne kromatografije (heksan/EtOAc 98:2 do 90:10)dobiva naslovi spoj u obliku bijele krutine (367 mg, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,36 (s, 9 H), 2,37 (s, 3H), 2,55 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7, 3 Hz), 2,96 (t,2 H, J = 6, 6 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,58 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 2,4 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8, 8 Hz), 7,13 (s, 1 H), 7,36 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 7,8 Hz). MS (ES) m/e 691,2 [M+ 1].
Stupanj B: 3-(4-[2-(2-Bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-{[(2,5-diklor-tiofen-3-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
Otopina terc-butilnog estera 3-(4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-{[(2,5-diklor-tiofen-3-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionske kiseline (367 mg, 0,531 mmol) u CH2Cl2 (20 ml) tretira se anisolom (2,0 ml) i nakon toga s TFA (6,0 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 h i ukoncentrira. Ostatak se uparava zajedno s CCl4 tri puta, suši uz podtlak, triturira s eterom, te filtrira čime se dobiva naslovi spoj u obliku bijele krutine (301 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,25 (s, 3H), 2,38 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 2,71 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,28 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,77 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,29 (t,1 H, J = 5, 9 Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7, 8 Hz), 7,63 (t, 2H, J = 7, 8 Hz), 7,71 (d,2 H, J = 8,3 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,69 (t, 2H, J = 5,9 Hz). MS (ES) m/e 635,1[M+1].
Primjeri 232-318
Primjeri 232-318 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 231 i Standardnom postupku za spajanje A i Standardnom postupcima hidrolize C do E.
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
1H NMR podaci za Primjer 318: (400 MHz, CDCl3): δ 6,98(1H, d, J = 7,9 Hz), 6,71 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,97(1H, m), 4,86 (2H, m), 4,31 (2H, široki s), 4,08 (2H, t, J = 6, 5 Hz), 3,45 (4H, m), 3,27 (4H, m), 2,86 (4H, m), 2,55 (2H, široki s),2, 18 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,16(6H, d, J = 7,2 Hz).
Primjer 319
{4-[2-(5-Metil-2-(4-fenil)fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-(izopropilkarbamat)-metil}-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Terc-butilni ester {4-[2-(5-metil-2-(4-fenil)-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-(izopropilkarbamat)-metil}-propionske kiseline
[image]
Terc-butilni ester 3-[4-hidroksi-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline (258 mg, 0,763 mmol) i 2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline (654 mg, 1,51 mmol) reagiraju prema Standardnom postupku A. Pročišćavanjem radijalnom kromatografijom (CH2Cl2/EtOAc 98/2 do 90/10) dobiva se naslovi spoj uz kvantitativno iskorištenje. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,14 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 1,31 (s, 9 H), 2,30 (s, 3H), 2,39 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6, 6 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6, 6 Hz), 4,25 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,85 (heptet, 1H, J = 5,8 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 2,4 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,26-7,30 (m,1 H), 7,37 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,53-7,58 (m, 4 H), 7,95 (d, 2H, J = 8,3 Hz). MS (ES) m/e 599,4[M+1].
Stupanj B: {4-[2-(5-Metil-2-(4-fenil)-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-(izopropilkarbamat)metil}-propionska kiselina
Otopina {4-[2-(5-metil-2-(4-fenil)-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-(izopropilkarbamat)-metil}-propionske kiseline (414 mg, 0,763 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) tretira se anisolom (1,0 ml) i nakon toga trifluoroctenom kiselinom (TFA, 3,0 ml). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 h i ukoncentrira. Ostatak se uparava dva puta zajedno s CCl4, suši uz podtlak, triturira s eterom, te filtrira čime se dobiva naslovi spoj u obliku bijele krutine (287 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,46 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,24 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,82 (heptet, 1H, J = 6,1 Hz), 5,05 (široki s, 1 H), 6,66 (dd, 1H, J = 2,4, 8,3 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,24-7,28 (m,1 H), 7,35 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,51-7,56 (m, 4 H), 7,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz). MS (ES) m/e 543,1 [M+1].
Primjer 320
3-{2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Terc-butilni ester 3-{2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-iltiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
[image]
Terc-butilni ester 3-[4-hidroksi-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline (272 mg, 0,806 mmol) i 2-(5-metil-2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline (522 mg, 1,36 mmol) reagiraju prema Standardnom postupku A. Pročišćavanjem rabeći radijalnu kromatografiju (CH2Cl2/EtOAc 98:2 do 75:25) dobiva se naslovi spoj u obliku bijele krutine (387 mg, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,14 (d, 6H, J = 5,9 Hz),1,32 (s, 9 H), 2,16 (s, 3H), 2,39 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,28 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,70 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,25 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,83 (heptet, 1H, J = 4,9 Hz), 6,66 (dd, 1H, J = 2,4, 8,3 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz). MS (ES) m/e 548,3 [M+1].
Stupanj B: 3-{2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-iltiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
Otopina terc-butilni ester 3-{2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-4-[2-(5metil-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (387 mg, 0,706 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) tretira se s anisolom (1 ml) tada TFA (3 ml). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 h i ukoncentrira. Ostatak se zajedno uparava dva puta s CCl4, suši uz podtlak, triturira s eterom, te filtrira čime se dobiva naslovi spoj u obliku bijele krutine (236 mg, 60%), izoliran kao sol trifluoroctene kiseline: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,12 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 2,16 (s, 3H), 2,47 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,35 (t, 4H, J = 4,9 H), 3,70 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,23 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,82 (heptet, 1H, J = 6,1 Hz), 5,07 (bs, 1H), 6,63 (dd, 1H, J = 2,7, 8,6 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,98 (d,1 H, J = 8,3 Hz). MS (ES) m/e 492,1 [M+1].
Primjer 321
3-(2-(2-Izopropoksikarbonil-etil)-4-{2-[5-metil-2-(6-fenoksi-piridin-3-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Terc-butilni ester 3-(2-(2-izopropoksikarbonil-etil)-4-{2-[5-metil-2-(6-klor-piridin-3-iloksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline
[image]
2-[2-(6-Klor-piridin-3-il)-5-metil-oksaksol-4-il]-etilni ester tosilat toluen-4-sulfonske kiseline (290 mg, 0,74 mmol) i t-butilni ester 3-[4-hidroksi-2-(2-izopropoksikarbonil-etil)-fenil]-propionske kiseline (274 mg, 0,81 mmol) konvertiraju se do naslovnog spoja (183 mg, 44 %) prema standardnom postupku A. MS (ESI) m/z 559 (M+H)+.
Stupanj B: 3-(2-(2-Izopropoksikarbonil-etil)-4-{2-[5-metil-2-(6-fenoksi-piridin-3-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
U suspenziju NaH (20 mg, 0,48 mmol) u DMF (10 ml) na sobnoj temperaturi doda se fenol (45 mg, 0,48 mmol). Smjesa se miješa na 60 °C tijekom 20 min, te se doda t-butilni ester 3-(2-(2-izopropoksikarbonil-etil)-4-{2-[5-metil-2-(6-klor-piridin-3-iloksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline (180 mg, 0,32 mmol). Nastala smjesa se miješa na 60 °C preko noći, ohladi, razrijedi s EtOAc, te ispere vodom/otopinom soli (4×). Organski sloj se suši (MgSO4), filtrira i ukoncentrira. Ostatak se pročišćava kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc 3/1 do 1/1) čime se dobiva intermedijarni ester u obliku ulja (60 mg, 30%). Naslovi spoj se pripravlja rabeći Standardni postupak hidrolize C. MS (ESI) m/z 560 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3, 250 M Hz) δ 1,25 (d, J = 0,5 Hz, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,96 (m, 4H), 4,38 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 5,00 (m, 2H), 6,82 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 7,12(m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 8,28 (m, 1H), 8,80 (m,1H).
Primjer 322
3-[4-[2-(3-Bifenil-4-il-5-metil-pirazol-1-il)-etoksi]-2-(izopropoksikarbonil-amino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
Naslovi spoj se pripravlja počevši od terc-butilnog estera 3-[4-hidroksi-2-(izopropoksikarbonil-amino-metil)-fenil]-propionske kiseline (Prip. 16) i 2-(3-bifenil-4-il-5-metil-pirazol-1-il)-etanol (Prip. 11) rabeći Standardni postupak spajanja B nakon čega slijedi Standardni postupak hidrolize C. MS [ES] m/e 542(M+1)+.
Slijedeći Primjeri 323 do 333 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 322.
Primjeri 323
3-{2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-etoksi] fenil}-propionska kiselina
[image]
HRMS Izračunato za C26H32N3O5: m/z 466,2342. Dobiveno: 466,2331.
Primjeri 324
3-(4-[2-(3-Bifenil-4-il-5-metil-pirazol-1-il)-etoksi]-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionske kiseline trifluoroacetat
[image]
HRMS Izračunato za C28H30N4O4: m/z 486,2267. Dobiveno: 486,2233.
Primjeri 325
3-[4-[2-(5-Bifenil-4-il-3-metil-pirazol-1-il)-etoksi]-2-(izopropoksikarbonilamino metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
HRMS Izračunato za C32H36N3O5: m/z 542,2655. Dobiveno: 542,2678.
Primjeri 326
Terc-butilni ester 3-[4-{2-[3-(4-brom-fenil)-5-metil-pirazol-1-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
HRMS Izračunato za C30H39BrN3O5: m/z 600,2073. Dobiveno: 600,2064.
Primjeri 327
3-[4-{2-[3-(4-Brom-fenil)-5-metil-pirazol-1-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
HRMS Izračunato za C26H31BrN3O5: m/z 544,1447. Dobiveno: 544,1456.
Primjeri 328
Hidroklorid 3-(4-[2-(5-metil-3-naftalen-2-il-pirazol-1-il)-etoksi]-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionske kiseline
[image]
Gore navedeni spoj se pripravlja rabeći Standardni postupak hidrolize D. HRMS izračunato za C32H31N4O4: m/z 535,2345. Dobiveno: 535,2343.
Primjeri 329
3-{2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-3-naftalen-2-il-pirazol-1 il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
HRMS Izračunato za C30H34N3O5: m/z 516,2498. Dobiveno: 516,2485.
Primjeri 330
3-{2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-3-naftalen-1-il-pirazol-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
HRMS Izračunato za C30H34N3O5 m/z 516,2498. Dobiveno:516,2529.
Primjeri 331
3-{2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-naftalen-2-il-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
HRMS Izračunato za C30H33N2O6: m/z 517,2339. Dobiveno: 517,2328.
Primjeri 332
3-{4-[2-(3-Bifenil-4-il-5-metil-pirazol-1-il)-etoksi]-2-[(izopropoksi-karbonil-metil-amino)-metil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
HRMS Izračunato za C33H38N3O5: m/z 556,2811. Dobiveno: 556,2819.
Primjeri 333
3-{4-{2-[3-(4-Brom-fenil)-5-metil-pirazol-1-il]-etoksi}-2-[(izopropoksi-karbonil-metil-amino)-metil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
HRMS Izračunato za C27H33BrN3O5: m/z 558,1604. Dobiveno: 558,1608
Primjer 334
3-{2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Naslovi spoj se pripravlja polazeći od terc-butilnog estera 3-[4-hidroksi-2-(izopropoksikarbonil-amino-metil)-fenil]-propionske kiseline (Prip 16) i 2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etanola (J. Med. Chem, 1998, 41 (25), 50375054) rabeći Standardni postupak spajanja B nakon čega slijedi Standardni postupak hidrolize D čime se dobiva gotovo bijela fina kristalinična krutina. HRMS Izračunato za C26H31N3O5: m/z 466,2342. Dobiveno: 466,2355.
Modifikacija repa arilnog prstena
Primjer 335
Terc-butilni ester 3-[4-{2-[2-(4-brom-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonil- amino-metil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
2-[2-(4-Brom-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline (5,06g, 11,6 mmol) i terc-butilni ester 3-[4-hidroksi-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline (3,01 g, 8,92 mmol) spajaju se rabeći Standardni postupak A, čime se dobiva naslovi spoj u obliku bijele krutine (3,41 g, 64%). MS [ES] m/z 601,603 (M+H).
Slijedeći Primjeri 336 do 337 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 335.
Primjer 336
Terc-butilni ester 3-[4-{2-[2-(3-brom-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksi-karbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
MS [ES] m/z 601,603 (M+H).
Primjer 337
Terc-butilni ester 3-{2-[2-(2-brom-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksi karbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
Primjer 338
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Suzuki spajanje uz uporabu aril bornih kiselina: Kroz smjesu terc-butilnog estera 3-[4-{2-[2-(brom-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline (450 mg, 0,75 mmol), 3-piridinborne kiseline (120 mg, 0,97 mmol), trifenilfosfina (6 mg, 0,024 mmol) i 2M vodene otopine natrijevog karbonata (3 ml) u n-propanolu (15 ml) propušta se dušik tijekom 5 min. Doda se paladijev acetat (2 mg, 0,008 mmol), te se reakcija zagrijava do refluksa u atmosferi dušika tijekom 4 h. Reakcijska smjesa se ukoncentrira i tada razdijeli između vode/EtOAc. Organski sloj se suši (MgSO4) i ukoncentrira do sirovog produkta (290 mg). Taj materijal se pročišćava kromatografijom na stupcu silikagela čime se dobiva terc-butilni ester 3-(2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline u obliku bijele krutine (230 mg, 51%). 1H NMR(CDCl3) δ 1,25 (d, 6H), 1,42 (s, 9H), 2,42 (s, 3H), 2,51 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,36 (d, 2H), 4,96 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 8,00 (dt, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,65 (dd, 1 H), 8,94 (s,1 H). MS [EI+] m/z 600 (M+H).
Taj se ester (225 mg, 0,375 mmol) otopi u THF (15mol) i tretira s 1N HCl (1 ml). Smjesa se zagrijava do refluksa tijekom 7 h, ohladi, te ukoncentrira. Ostatak se dva puta azeotropno destilira uz acetonitril i suši u vakuum sušioniku čime se dobiva naslovni spoj, izoliran kao HCl sol (140 mg, 64%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (d, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,17 (preklapanje t i d, 4H), 4,75 q, 1H), 6,77 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H), 7,55 (t,1 H), 8,02 (m, 4H), 8,73 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,25 (s, 1H). MS [EI+] m/z 544 (M+H).
Slijedeći Primjeri 339 do 367 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 338.
Primjer 339
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(4-piridin-3-ilfenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
STR208,1
MS (ES) m/z 544 (M+1).
Primjer 340
3-{2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(4-piridin-4-il-fenil)oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 544 (M+1).
Primjer 341
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(3-piridin-3-ilfenil)oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 544 (M+1).
Primjer 342
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(3-piridin-4-ilfenil)oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 544 (M+1).
Primjer 343
3-[4-{2-[2-(4'-Fluorobifenil-4-il)-5-metiloksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 559 (M+1).
Primjer 344
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 609 (M+1).
Primjer 345
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(2'-trifluorometilbifenil-4-il)oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 609 (M+1).
Primjer 346
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[2-(4'-metoksibifenil-4-il)-5 metiloksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 571 (M+1).
Primjer 347
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[2-(3'-metoksibifenil-4-il)-5-metiloksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,16 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,45 (t,2H), 2,76 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,85 s, 3H), 4,17 (m, 4H), 4,77 (m, 1H), 6,74-7,55 (m, 7H, 7,83 (d, 2H), 7,99 (d, 2H).
Primjer 348
3-[4-{2-[2-(4'-Fluorobifenil-3-il)-5-metiloksiazol-4-il]etoksi}-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 559 (M+1).
Primjer 349
3-[4-{2-[2-(4'-Fluorobifenil-3-il)-5-metiloksiazol-4-il]etoksi}-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 546 (M+1).
Primjer 350
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(4'-trifluorometilbifenil-3-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 4,17 (m,4H), 4,75 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,53 (m,1H), 7,66 (m, 1H), 7,83-8,05 (m,5H), 8,20 (s, 1 H).
Primjer 351
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(3'-trifluorometilbifenil-3-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,14 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,16 (m, 4H), 4,74 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 7,09 d, 1H), 7,47-8,20 (m, 8H).
Primjer 352
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(2'-trifluorometilbifenil-3 il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,13 (d, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,44 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,93 (t,2H), 4,15 (m, 4H), 4,74 (m,1 H), 6,76 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,40-8,00 (m, 8H).
Primjer 353
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[2-(3'-metoksibifenil-3-il)-5 metiloksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 573 (M+1).
Primjer 354
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[2-(2'-metoksibifenil-3-il)-5 metiloksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,13 (d, 6H), 2,40 (s, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,16 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,328,05 (m, 6H).
Primjer 355
3-[4-{2-[2-(3'-Fluorobifenil-4-il)-5-metiloksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 559 (M+1).
Primjer 356
3-{2-[2-(2'-Fluoro-bifenil-4-il)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
1H NMR (CDCl3) δ 1,25 (d, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,38 (široki d, 2H), 4,96 (m,1H), 5,03 (široki s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,19-7,55 (m, 6H), 7,65 (dd, 2H), 8,06 dd, 2H).
Primjer 357
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(3'-trifluorometilbifenil-4-il)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 561 (M+1).
Primjer 358
3-[4-[2-(2-Bifenil-2-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 543,2(M+1)+.
Primjer 359
4'-(4-{2-[4-(2-Karboksietil)-3-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenoksi]-etil}-5 metil-oksazol-2-il)-bifenil-3-karboksilna kiselina
[image]
Gore navedeni spoj se pripravlja nakon dodatnog stupnja hidrolize uz uporabu Standardnog postupka E. MS (ES) m/z 587,3(M+1)+.
Primjer 360
4'-(4-{2-[4-(2-Karboksietil)-3-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenoksi]-etil}-5-metil-oksazol-2-il)-bifenil-4-karboksilna kiselina
[image]
Gore navedeni spoj se pripravlja nakon dodatnog stupnja hidrolize uz uporabu Standardnog postupka E. MS (ES) m/z 587,2(M+1)+.
Primjer 361
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-3-(4-piridin-4-il-fenil)- pirazol-1-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline
[image]
HRMS Izračunato za C31H35N4O5: m/z 543,2607. Dobiveno: 543,2614.
Primjer 362
Hidroklorid 3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-3-(4-piridin-3-il-fenil)- pirazol-1-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline
[image]
HRMS Izračunato za C31H35N4O5: m/z 543,2607. Dobiveno: 543,2612.
Primjer 363
3-[4-{2-[3-(4'-Fluoro-bifenil-4-il)-5-metil-pirazol-1-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
HRMS Izračunato za C28H35FN3O5: m/z 560,2561. Dobiveno: 560,2575.
Primjer 364
3-[4-{2-[3-(4'-Metoksi-bifenil-4-il)-5-metil-pirazol-1-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
HRMS Izračunato za C33H38N3O6: m/z 572,2761. Dobiveno: 572,2752.
Primjer 365
3-[4-{2-[3-(3'-Metoksi-bifenil-4-il)-5-metil-pirazol-1-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
HRMS Izračunato za C33H38N3O6: m/z 572,2761. Dobiveno: 572,2776.
Primjer366
3-[4-{2-[3-(2'-Fluoro-bifenil-4-il)-5-metil-pirazol-1-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
HRMS Izračunato za C32H35FN4O5: m/z 560,2561. Dobiveno: 560,2540.
Primjer 367
3-[4-{2-[3-(2'-Metil-bifenil-4-il)-5-metil-pirazol-1-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
HRMS Izračunato za C33H38N3O5: m/z 556,2811. Dobiveno: 556,2802.
Primjer 368
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-pirazin-2-il-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: 3-[2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
Otopina terc-butilnog estera 3-[4-{2-[2-(4-brom-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline (4,00 g, 6,65 mmol) u DMSO (50 ml) tretira se s bis(pinakolato)diboranom (2,20 g, 8,64 mmol) i kalijevim acetatom (1,96 g, 19,95 mmol). Kroz otopinu se propušta dušik tijekom 10 min, doda se Pd(dppf)Cl2 (980 mg, 1,20 mmol; 1:1 kompleks s CH2Cl2), te se reakcijska smjesa zagrijava na 80 °C tijekom 4 h. Smjesa se razdijeli između vode i etilacetata. Organski sloj se suši (MgSO4), filtrira, te ukoncentrira. Pročišćavanjem kromatografijom na silikagelu (9:1 heksan:etil-acetat) dobiva se naslovi spoj u obliku žutog ulja (2,81 g). 1H NMR (300 MHz CDC) δ 1,25 (d, 6H), 1,26 (s, 9H), 1, 37 (s, 12H), 2,40 (s, 3H), 2,51 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,97 (široki m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,99 (d,2H). MS[E1+] 649 (M+H).
Stupanj B: 3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-pirazin-2-il-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
Suzuki spajanje uz uporabu haloarilnih spojeva: 3-[(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2dioksaborolan-2-il)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina (500 g, 0,771 mmol), CsF (258 g, 1,69 mmol), PdCl2 (dppf) (0,057 g, 0,07 mmol), te 2-klorpirazin (0,0971 g, 0,85 mmol) dodaju se u 3-grlu tikvicu i otope se u bezvodnom dioksanu (25 ml). Reakcijska smjesa se miješa na 100 °C u struji N2 tijekom oko 12 h. Reakcijska smjesa se razrijedi etil-acetatom (200 ml) i ispere zasićenom otopinom NaCl (100 ml) i vodom (100 ml). Organski sloj se filtrira kroz celit, suši (Na2SO4), filtrira, te ukoncentrira. Sirovi produkt (1,2 g) se pročišćava radijalnom kromatografijom (10-70% EtOAc/heksan) čime se dobiva intermedijarni ester (0,312g): MS (ES) m/z 601 (M+H)+. Ester se otopi u smjesi 4M HCl/dioksan (10 ml). Smjesa se miješa N2 tijekom 16 h i ukoncentrira čime se dobiva naslovi spoj (305 mg, 72%): MS (ES) m/z 545(M+H)+. Anal. izračunato za C 66,16%, H 5,92%, N 10,29%. Dobiveno C 65,97%, H 6,07%, N 10,45%.
Slijedeći Primjeri 369 do 382 pripravlja se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 368.
Primjer 369
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(4-piridin-2-ilfenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 544 (M+1).
Primjer 370
3-[2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(5-metilpiridin-2-il)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 558 (M+1).
Primjer 371
3-[2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(3-metilpiridin-2-il)fenil] oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 558 (M+1).
Primjer 372
3-[2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]oksazol-4-il}etoksi)fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 492 (M+1).
Primjer 373
3-[2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(4-metilpiridin-2-il)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 558 (M+1).
Primjer 374
3-[2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(4-trifluormetilpiridin-2-il)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 612 (M+1).
Primjer 375
3-[2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(5-trifluormetilpiridin-2-il)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 612(M+1).
Primjer 376
3-[2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-(2-{2-[4-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]-5 metiloksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 574 (M+1).
Primjer 377
3-[2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-(2-{2-[4-(6-metoksipiridin-2-il)-fenil]-5-metiloksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 574 (M+1).
Primjer 378
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(4-kinolin-4-ilfenil)-oksazol 4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 594 (M+1).
Primjer 379
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(4-pirazin-2-ilfenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 545 (M+1).
Primjer 380
3-[2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-(2-{2-[4-(4-metoksipiridin-2-il)-fenil]-5-metiloksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 574 (M+1).
Primjer 381
3-[4-(2-{2-[4-(5-Cijanopiridin-2-il)-fenil]-5-metiloksazol-4-il}-etoksi)-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 569 (M+1).
Primjer 382
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-pirimidin-2-il-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 545 (M+H)+. Anal. izračunato za C 66,16%, H 5,92%, N 10,29%. Dobiveno C 65, 87%,H 6, 17%, N 10, 53%.
Primjer 383
3[4-(2-{2-[4-(4-Fluor-fenilamino)-fenil]-5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
Terc-butilni ester 3-[4-{2-[2-(4-brom-fenil)-5-metoksi-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksi-karbonilamino-metil)-propionske kiseline (0,10 g, 0,17 mmol) otopi se u DME (5 ml) u aparaturi sa začepljenom epruvetom. N2 se propušta u obliku mjehurića kroz otopinu, te se dodaju 4-fluoranilin (24 mg, 0,20 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)-bifenil (20 mg), Pd2(dba)3 (10 mg), te K3PO4 (50 mg, 0,24 mmol). Epruveta se zatali i zagrijava na 100 °C tijekom 16 h. Reakcijska smjesa se ohladi, razrijedi s EtOAc, te ispere vodom. Organski sloj se suši (MgSO4), filtrira, te ukoncentrira. Ostatak se pročišćava rabeći kromatografiju na silikagelu (heksan/EtOAc 2/1 do 1/1). Rabeći Standardni postupak hidrolize C, taj se materijal konvertira u naslovi spoj u obliku ulja (25 mg): MS (ESI) m/z 594 (M+H)+.
Slijedeći Primjeri 384 do 387 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 383.
Primjer 384
3-[4-(2-{2-[4-(4-Cijano-fenilamino)-fenil]-5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 583 (M+1).
Primjer 385
3-[4-(2-{2-[4-(3,5-Difluoro-fenilamino)-fenil]-5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 594 (M+1).
Primjer 386
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-p-tolilamino-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 572 (M+1).
Primjer 387
3-[2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-(2-{2-[4-(4-metoksi-fenilamino)-fenil] 5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 588 (M+1).
Primjer 390
3-[4-(2-{2-[3-Benzilamino-fenil]-5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
Terc-butilni ester 3-[4-{2-[2-(3-brom-fenil)-5-metoksi-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksi-karbonilamino-metil)-propionske kiseline (0,10 g, 0,17 mmol) otopi se u toluenu (5 ml) u aparaturi sa začepljenom epruvetom. N2 se propušta u obliku mjehurića kroz otopinu, te se dodaju benzil-amin (46 μl, 0,42 mmol), 2-(dicikloheksilfosfino)-bifenil (12 mg), Pd2(dba)3 (16 mg) i t-BuONa (23 mg, 0,24 mmol). Epruveta se zatali i zagrijava na 100 °C tijekom 16 h. Reakcijska smjesa se ohladi, razrijedi s EtOAc, te ispere vodom. Organski sloj se suši (MgSO4), filtrira, te ukoncentrira. Ostatak se pročišćava rabeći kromatografiju na silikagelu (heksan/EtOAc 2/1 do 1/1). Rabeći Standardni postupak hidrolize C, taj se materijal konvertira u odgovarajuću karboksilnu kiselinu; naslovi spoj se izolira kao HCl sol tretiranjem s 1 M HCl u eteru (15 mg). MS (ES) m/z 572(M+H).
Primjer 391
3-[4-{2-[2-(4-Dietilamino-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
Gore navedeni spoj se pripravlja u suštini prema istom postupku kao što je opisano u Primjeru 390, osim što se reakcija provodi u DME na 80 °C.
MS (ES) m/z 538,2(M+H)+.
Primjer 392
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-morfolin-4-il fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Otopina terc-butilnog estera 3-[4-{2-[2-(4-brom-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline (60 mg, 0,100 mmol) u toluenu (3,0 ml) u aparaturi sa začepljenom epruvetom u struji N2 tretira se s Pd(OAc)2 (5 mg), 2-(di-t-butilfosfino)-bifenilom (10 mg), morfolinom (17 mg, 0,20 mmol), te natrijevim t-butoksidom (19 mg, 0,200 mmol). Epruveta se zatali i zagrijava na 105 °C tijekom 14 h. Smjesa se hladi i pročisti izravno rabeći kromatografiju na silikagelu (30-50% EtOAc/heksan) čime se dobiva intermedijar ester. Otopina estera u TFA (1,0 ml)/CH2Cl2 (1,5ml)/H2O (0,1 ml) se miješa 14 h i ukoncentrira. Ostatak se pročisti rabeći kromatografiju na silikagelu (heksan/EtOAc/HOAc, 5/5/0,02) čime se dobiva naslovi spoj (36 mg, 65%): MS (ESI) m/z 552,3(M+H)+.
Slijedeći Primjeri 393 do 395 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 392.
Primjer 393
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ESI) m/z 552,2 (M+H)+.
Primjer 394
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-piperidin-1-il-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ESI) m/z 550,3 (M+H)+.
Primjer 395
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(3-piperidin-1-il-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ESI) m/z 550,3 (M+H)+.
Primjer 396
3-[2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(morfolin-4-ilamino)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
Otopina terc-butilnog estera 3-[4-{2-[2-(4-brom-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline (120 mg, 0,200 mmol) u toluenu (2,0 ml) u začepljenoj epruveti u struji N2 tretira se s Pd2(dba)3 (10 mg), 2-(di-t-butilfosfino)-bifenilom (10 mg),N-aminomorfolinom (29 mg, 0,28 mmol), te natrijevim t-butoksidom (38 mg, 0,40 mmol). Epruveta se zatali i zagrijava na 100 °C tijekom 60 min. Smjesa se hladi i pročisti rabeći kromatografiju na silikagelu (5-10% MeOH/EtOAc) čime se izravno dobiva naslovi spoj (22 mg, 21%): MS (ESI) m/z 567,3 (M+H)+.
Primjer 397
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-fenoksi-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Smjesa terc-butilnog estera 3-[4-{2-[2-(4-brom-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline (0,44 mmol, 0,24 g), fenola (0,53 mmol, 0,050 g), K3PO4 (0,88 mmol, 0,19 g), 2-(di-t-butilfosfino)-bifenil (0,066 mmol, 0,020 g), te Pd(OAc)2 (0,044 mmol, 0,010g) u toluenu (7 ml) se degasira uz podtlak i ponovno napuni s dušikom (3×) i zagrijava na 110 °C tijekom 18 h. Doda se dodatna količina Pd(OAc)2 (10 mg) i 2-(di-t-butilfosfino)-bifenila (20 mg) kako bi se osiguralo da reakcija završi, te se smjesa zagrijava 5 h. Nakon hlađenja, smjesa se stavi izravno na kolonu silikagela i eluira sa smjesom 30%-50% EtOAc/heksan čime se dobiva terc-butilni ester 3-(2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-(4-fenoksi-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline (0,11 g).
Terc-butilni ester (0,18 mmol, 0,11g) se otopi u CH2Cl2 (3 ml), te se doda 90% TFA/voda (5 ml). Smjesa se miješa tijekom 3 h i ukoncentrira. Ostatak se pročišćava kromatografijom na silikagelu (50% etil-acetat/heksan) čime se dobiva ulje. Trituriranjem s Et2O dobiva se naslovi spoj u obliku bijele krutine (90 mg, 90%): 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,56 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,37-7,20 (m, 6H), 7,0-6,93 (m, 2H), 5,11 (heptet, 1H, J = 6,3 Hz), 4,53 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 4,38 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,12 (q, 4H, J = 7,3 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,54 (s, 3H), 1,41 (d, 6H, J = 6,3 Hz).
Slijedeći Primjeri 398 do 405 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjerima 396 i 397.
Primjer 398
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(3-fenoksi-fenil)-oksazol 4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ESI) m/z 559,2 (M+H)+.
Primjer 399
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(2-fenoksi-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ESI) 559 (M+H)+. Anal izračunato za C32H34N2O7: C, 68,8; H, 6,1; N, 5,0. Dobiveno: C, 67,9; H, 6,2; N, 5,3,
Primjer 400
3-[4-(2-{2-[4-(4-Cijano-fenoksi)-fenil]-5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
MS (ES) m/z 584.
Primjer 401
3-[2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(4-trifluorometilfenoksi)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 627 (M+1).
Primjer 402
3-[4-(2-2-[4-(4-Fluoro-fenoksi)-fenil]-5-metil-oksazol-4-il-1-etoksi)-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 577 (M+1).
Primjer 403
3-[4-(2-{2-[4-(3,4-Difluoro-fenoksi)-fenil]-5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 595 (M+1).
Primjer 404
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-m-toliloksi-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 573 (M+1).
Primjer 405
3-[4-(2-{2-[4-(4-Acetil-fenoksi)-fenil]-5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 601 (M+1).
Primjer 406
Terc-butilni ester 3-[4-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
Prema Postupku u Organic Synthesis, vol. V, str. 918, otopina terc-butilnog estera 3-[2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionske kiseline (1,4g, 2,16 mmol, Primjer 368, Stupanj A) u THF (8 ml) tretira se ledenom octenom kiselinom (194 mg, 3,24 mmol) na 0 °C. Otopina 30% H2O2 u vodi (4,75 ml) razrijedi se s H2O (1 ml) i doda u reakcijsku smjesu. Smjesa se zagrije na sobnu temperaturu i tretira s 1 M vodenom otopinom Na2S2O3 (50 ml). THF se ukloni uz podtlak i vodena faza se ekstrahira etil-acetatom. Organski sloj se ispere s 1M Na2S2O3 (2 × 50 ml), suši (MgSO4), filtrira, te ukoncentrira do ulja (1,21 g). Pročišćavanjem rabeći kromatografiju na silikagelu (1:1 metanol: etil-acetat) dobiva se naslovi spoj u obliku bijele krutine (1, 10 g, 95%).
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 1,15 (d, 6H), 1,19 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 2,39 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,28 (d, 2H), 4,85 (m, 1H), 5,01 (široki d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,74 (m, 3H), 6,96 (d, 1h), 7,70 (d, 2H); MS [EI+] m/z 539 (M+H).
Primjer 407
Terc-butilni ester 3-[4-{2-[2-(3-hidroksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
Gore navedeni spoj se pripravlja u suštini prema istom postupku kao što je opisano u Primjeru 406, MS [EI+] m/z 539 (M+H).
Slijedeći Primjeri 408 do 409 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 406, a odgovarajuće karboksilne kiseline se dobivaju prema Standardnom postupku hidrolize C:
Primjer 408
3-[4-{2-[2-(4-Hidroksifenil)-5-metiloksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 483 (M+1).
Primjer 409
3-[4-12-[2-(3-Hidroksifenil)-5-metiloksazol-4-il]-etoksil-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 483 (M+1).
Primjer 410
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[2-(4-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Otopina terc-butilnog estera 3-[4-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izoipropoksikarbonilamino-metil)-fenil-]-propionske kiseline (300 mg, 0, 557 mmol, Primjer 406) u etanolu (20 ml) tretira se s 2-jodopropanom (473 mg, 2,78 mmol) i K2CO3 (231 mg, 1,67 mmol) i se zagrijava do refluksa preko noći. Reakcijska smjesa se hladi i ukoncentrira. Ostatak se razrijedi s H2O i etil-acetatom. Slojevi se odvoje, a vodeni sloj se ekstrahira etilacetatom (2 ×). Spojeni organski slojevi se suše (MgSO4), filtriraju, te ukoncentriraju čime se dobiva ulje. Pročišćavanjem uz uporabu kromatografije na silikagelu (3:1 heksan:etil-acetat) dobiva se terc-butilni ester 3-(2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[2-(4-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline u obliku žutog ulja (210 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,28 (d, 6H), 1,40 (d, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 2,53 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,39 (d, 2H), 4,66 (m, 1H), 5,00 (široki m, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,95 (d, 2H) MS [ES] 581 (M+H).
Taj ester se konvertira do naslovnog spoja prema Standardnom postupku C; bijela krutina (134 mg). 1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 1,15 (d, 6H), 1,29 (d, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,26 (d, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,99 (široki s, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,90 (d, 2H) MS [ES] m/z 525 (M+H).
Slijedeći Primjeri 411 do 422 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 410.
Primjer 411
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(4-propoksifenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 525 (M+1).
Primjer 412
3-[4-{2-[2-(4-Etoksifenil)-5-metiloksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 511 (M+1).
Primjer 413
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[2-(4-metoksifenil)-5-metoksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
MS (ES) m/z 497 (M+1).
Primjer 414
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[2-(3-metoksifenil)-5-metoksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
MS (ES) m/z 497 (M+1)
Primjer 415
3-[4-{2-[2-(3-Etoksifenil)-5-metiloksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 511 (M+1).
Primjer 416
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[2-(3-izopropoksifenil)-5-metiloksazol-4-il]-etoksi}-fenil)propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 525 (M+1).
Primjer 417
3-(2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(3-propoksifenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 525 (M+1).
Primjer 418
3-[4-{2-[2-(3-Butoksifenil)-5-metiloksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 539 (M+1).
Primjer 419
3-[4-{2-[2-(3-Ciklopentiloksifenil)-5-metiloksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 551 (M+1).
Primjer 420
3-[4-{2-[2-(3-Cikloheksiloksifenil)-5-metiloksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 565 (M+1).
Primjer 421
3-[4-{2-[2-(4-Ciklopentiloksifenil)-5-metiloksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 551 (M+1).
Primjer 422
3-[4-{2-[2-(4-Cikloheksiloksifenil)-5-metiloksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 565 (M+1).
Primjer 423
3-[2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
U smjesu terc-butilnog estera 3-[4-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-iletoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline (120 mg, 0,223 mmol, Primjer 406), tetrahidro-piran-4-ola (22,7 mg, 0,223 mmol), trifenilfosfina (58,4 mg, 0,223 mmol) i toluena (10 ml) dokapa se DIAD (45 mg, 0,223 mmol). Smjesa se miješa u atmosferi N2 na sobnoj temperaturi tijekom 16 h i ukoncentrira. Sirovi produkt se pročišćava radijalnom kromatografijom (10-70% EtOAc/heksan) čime se dobiva terc-butilni ester 3-[2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)fenil]-propionske kiseline. Produkt u obliku estera se otopi u smjesi 4M HCl/dioksan (5 ml), miješa tijekom 16 h i ukoncentrira čime se dobiva naslovni spoj: MS [ES] m/z 525(M+H).
Slijedeći Primjeri 424 do 431 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 423.
Primjer 424
3-[2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(l-metilpiperidin-4-iloksi)-fenil]oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 580 (M+1).
Primjer 425
3-[2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[3-(tetrahidropiran-4-iloksi)-fenil]oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 567 (M+1).
Primjer 426
3-[2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[3-(l-metilpiperidin-4-iloksi)-fenil]-oksazol-4-iletoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 580 (M+1).
Primjer 427
3-[2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[3-(piperidin-4-iloksi)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 566 (M+1).
Primjer 428
3-[4-(2-{2-[3-(3-Dimetilaminopropoksi)-fenil]-5-metiloksazol-4-il}-etoksi)-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 568 (M+1).
Primjer 429
3-[2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(piperidin-4-iloksi)fenil]oksazol-4-il}etoksi)fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 566 (M+1).
Primjer 430
3-[4-(2-{2-[4-(2-Dimetilaminoetoksi)-fenil]-5-metiloksazol-4-il}-etoksi)-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 554 (M+1).
Primjer 431
3-[4-(2-{2-[4-(3-Dimetilaminopropoksi)fenil]-5-metiloksazol-4-il}etoksi)-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 568 (M+1).
Primjer 432
3-[2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(piridin-2-iloksi)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
Terc-butilni ester 3-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksi-karbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 406) reagira s 2-brompiridinom prema postupku navedenomu Primjeru 397 čime se dobiva naslovni spoj. MS (ES) m/z 560(M+1).
Slijedeći Primjeri 433 do 435 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 432.
Primjer 433
3-[2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(piridin-4-iloksi)fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 560 (M+1).
Primjer 434
3-[2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(piridin-3 iloksi)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 560 (M+1).
Primjer 435
3-[2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(pirimidin-2-iloksi)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 561 (M+ 1).
Primjer 436
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-karbamoil-fenil)-oksazol 4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Metilni ester 4-(4-{2-[4-(2-terc-butoksikarbonil-etil)-3-(izopropoksikarbonilamino-metil)fenoksi]-etil}-5-metil-oksazol-2-il)-benzojeve kiseline
[image]
Smjesa terc-butilnog estera 3-[4-{2-[2-(4-brom-fenil)-5-metoksi-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksi-karbonilamino-metil-fenil)-propionske kiseline (0,25 g, 0,42 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen paladij-(II) klorida (50 mg), MeOH (0,1 ml) i trietilamina (0,12 ml, 0,66 mmol) u acetonitrilu (2 ml) se miješa i zagrijava na 70 °C u atmosferi plina CO (balon) tijekom 16 h. Reakcijska smjesa se hladi i ukoncentrira. Ostatak se pročišćava kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc,5/1 to1/1) čime se dobiva naslovi spoj u obliku bijele krutine (0,12 g, 50%). MS (ESI) m/z 581 (M+H)+.
[image]
Otopina metilnog estera 4-(4-{2-[4-(2-terc-butoksikarbonil-etil)-(izopropoksikarbonil-amino-metil)-fenoksi]-etil}-5-metil-oksazol-2-il)-benzojeve kiseline (100 mg, 0, 17 mmol) u metanolu (2 ml) tretira se s 1,5 N vodenom otopinom LiOH (1, 0 ml) i miješa na sobnoj temperaturi tijekom 3 h. Reakcijska smjesa se zakiseli s 1N HCl i ekstrahira s CH2Cl2, organski sloj se suši (MgSO4), ukoncentrira, te pročisti kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc, 1/1 to 0/1) čime se dobiva naslovi spoj (55 mg, 57%). MS (ESI) m/z 567 (M+H)+.
Stupanj C: 3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-karbamoilfenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
Otopina 4-(4-{2-[4-(2-terc-butoksikarbonil-etil)-(izopropoksikarbonil-amino-metil)-fenoksi]-etil}-5-metil-oksazol-2-il)-benzojeve kiseline (40 mg, 0,07 mmol) u CH2Cl2 (2 ml) tretira se s oksalil-kloridom (1,0 μl, 0,12 mmol) i jednom kapi DMF. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 30 min, ukoncentrira, te uparava zajedno s toluenom. Ostatak se otopi u CH2Cl2 (2 ml) i doda se u tikvicu napunjenu s 2,0 M metilaminom u THF (2 M, 0,04 ml) i trietilaminom (20 μl, 0,12 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 h, razrijedi s CH2Cl2 (10 ml), te ispere s H2O. Organski sloj se suši (MgSO4), ukoncentrira, te pročisti kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc, 3: 1 to 0: 1) čime se dobiva intermedijarni terc-butilni ester. Ester se konvertira u kiselinu pomoću Standardnog postupka C; pročišćavanjem pomoću HPLC uz maseni spektrofotometar kao detektor dobiva se naslovni spoj. MS (ESI) m/z 524 (M+H).
Slijedeći Primjeri 437 do 448 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 436.
Primjer 437
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(3-metilkarbamoil-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 524 (M+1).
Primjer 438
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(3-propilkarbamoil-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 552 (M+1).
Primjer 439
3-[4-{2-[2-(3-Ciklobutilkarbamoil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 564 (M+1).
Primjer 440
3-[4-{2-[2-(3-Izobutilkarbamoil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 566 (M+1).
Primjer 441
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(3-fenilkarbamoil-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline
[image]
MS (ES) m/z 586 (M+1).
Primjer 442
3-[2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[3-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 580 (M+1).
Primjer 443
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-propilkarbamoil-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 552 (M+1).
Primjer 444
3-[4-{2-[2-(4-Ciklobutilkarbamoil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
MS (ES) m/z 564 (M+1).
Primjer 445
3-[4-{2-[2-(4-Cikloheksilkarbamoil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 592 (M+1).
Primjer 446
3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-fenilkarbamoil-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 586 (M+1).
Primjer 447
3-[2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(piridin-3-ilkarbamoil)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 587 (M+1).
Primjer 448
3-[2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 564 (M+1).
Primjer 449
4-(4-{2-[4-(2-Karboksietil)-3-(izoipropoksikarbonilamino-metil)-fenoksi]-etil}-5 metil-oksazol-2-il)-benzojeve kiselina
[image]
4-(4-{2-[4-(2-Terc-butoksikarbonil-etil)-3-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenoksi]-etil}-5-metil-oksazol-2-il)-benzojeva kiselina (50 mg, 0,09 mmol, Primjer 436, Stupanj B) se konvertira do naslovnog spoja rabeći Standardni postupak C (40 mg, 95%): MS (ESI) m/z 525(M+H)+.
Primjer 450
3-(4-{2-[4-(2-Karboksi-etil)-3-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenoksi]-etil}-5-metil-oksazol-2-il)-benzojeva kiselina:
[image]
Gore navedeni spoj se pripravlja u suštini prema istom postupku kao što je opisano u Primjeru 449. MS (ESI) m/z 525 (M+H)+.
Primjer 451
3-[4-{2-[2-(3-Cikloheksilkarbamoil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
Otopina terc-butilnog estera 3-[4-{2-[2-(4-brom-fenil)-S-metoksi-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksi-karbonilamino-metil)-propionske kiseline (230 mg, 0,38 mmol) u acetonitrilu (20 ml) u suhoj 3-grloj tikvici tretira se s 2-hidroksipiridinom (44 mg, 0,46 mmol) i 1,1'-bis (difenilfosfino)-ferocen paladij-(II) kloridom (47 mg, 0,057 mmol). Smjesa se miješa tijekom oko 5 minuta u atmosferi N2, te se dokapa trietilamin (58 mg, 0,57 mmol). Kroz smjesu se propušta CO u obliku mjehurića, a reakcija se zagrijava na 70 °C tijekom 4 h. Miješanje mjehurićima CO se zamijeni balonom napunjenim s CO, te se reakcija miješa dodatnih 16 h. Smjesa se hladi i razdijeli jednaku u 2 tikvice. Jedan dio se tretira s cikloheksilaminom (46 mg, 0,46 mmol) i trietilaminom (58 mg, 0,57 mmol). Smjesa se miješa na 70 °C tijekom 16 h, ohladi, filtrira kroz celit, te ukoncentrira do smeđe krutine (196 mg). Krutina se pročišćava radijalnom kromatografijom (10-70% EtOAc/heksan) čime se dobiva predzadnji terc-butilni ester (78 mg; MS (ESI) m/z 648,6 (M+H)+). Ester se konvertira do naslovnog spoja pomoću Standardnog postupka D (72 mg, 64%). MS (ESI) m/z 592,0 (M+H)+.
Primjer 452
3-[4-(2-{2-[4-(3-Fluoro-benzoilamino)-fenil]-5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Terc-butilni ester 3-(2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-nitro-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline
[image]
2-[5-Metil-2-(4-nitro-fenil)oksazol-4-il]-etilni ester 4-metil-3-nitro-benzensulfonske kiseline (Priprava 7) i terc-butilni ester 3-[4-hidroksi-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline se spajaju pomoću Standardnog postupka A čime se dobiva naslovni spoj.
Stupanj B: Terc-butilni ester 3-[4-{2-[2-(4-amino-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
Smjesa terc-butilnog estera 3-(2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-(4-nitro-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline (207 mg, 0,365 mmol) i 10% Pd-C (27 mg) u EtOAc (20 ml) se miješa u atmosferi H2 (1 atm) tijekom 18 h. Reakcijska smjesa se filtrira kroz celit i ukoncentrira (75 °C) čime se dobiva naslovi spoj u obliku bezbojnog ulja (196 mg, 100%): MS (ESI) m/z 538 (M+H)+.
Stupanj C: 3-[4-(2-{2-[4-(3-Fluoro-benzoilamino)-fenil]-5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
3-Fluorobenzoil-klorid (31 mg, 0,20 mmol, 1,8 ekviv.) doda se u otopinu terc-butilnog estera 3-[4-{2-[2-(4-amino-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonil-amino-metil)-fenil]-propionske kiseline (58 mg, 0,11 mmol, l ekviv.) i trietilamina (30 μl, 22 mg, 0,22 mmol, 2,0 ekviv.) u CH2Cl2 (5 ml). Nakon 16 h, reakcijska otopina se ispere s 1 M vodenom otopinom HCl (5 ml) i zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (5 ml). Organski sloj se suši (MgSO4) i ukoncentrira (75 C) do intermedijara estera koji je u obliku svjetložutog ulja. Ulje se razrijedi s 4 M HCl u 1,4-dioksanu (5 ml), miješa tijekom 64 h, te ukoncentrira čime se dobiva naslovi spoj (73 mg, 110%). HRMS Izračunato za C33H35FN3O7: m/z 604,2459. Dobiveno: 604,2453.
Slijedeći Primjeri 453 do 475 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjerima 451 i 452.
Primjer 453
3-[4-(2-{2-[4-(4-Fluoro-benzoilamino)-fenil]-5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
HRMS Izračunato za C33H35FN3O7: m/z 604,2459. Dobiveno: 604,2454.
Primjer 454
3-[4-(2-{2-[4-(3,5-Difluoro-benzoilamino)-fenil]-5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
HRMS Izračunato za C33H34F2N3O7: m/z 622,2365. Dobiveno: 622,2352.
Primjer 455
3-[4-(2-{2-[4-(3,4-Difluoro-benzoilamino)-fenil]-5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
HRMS Izračunato za C33H34F2N3O7: m/z 622,2365. Dobiveno: 622,2382.
Primjer 456
3-(4-{2-[2-(4-Acetilamino-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-{[(piridin-2 karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 543 (M+1).
Primjer 457
3-(4-{2-[2-(4-Amino-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 501 (M+1).
Primjer 458
3-(4-{2-[2-(4-Izobutoksikarbonilamino-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 601 (M+1).
Primjer 459
3-[4-{2-[2-(4-Amino-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 482 (M+1).
Primjer 460
3-[4-{2-[2-(4-Benzoilamino-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 586 (M+1).
Primjer 461
3-(4-{2-[2-(4-Benzoilamino-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 661 (M+1).
Primjer 462
3-(4-(2-{2-[4-(4-Metoksi-benzoilamino)-fenil]-5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-2 {[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 635 (M+1).
Primjer 463
3-(4-[2-(5-Metil-2-{4-[(piridin-3-karbonil)-amino]-fenil}-oksazol-4-il)-etoksi]-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 606 (M+1).
Primjer 464
3-(4-[2-(2-{4-[(2,5-Diklor-tiofen-3-karbonil)-amino]-fenil}-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 680 (M+1).
Primjer 465
3-(4-(2-{2-[4-(N,N-di-(butan-1-sulfonil)amino)-fenil]-5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 741 (M+1).
Primjer 466
3-(4-(2-{2-[4-(Butan-1-sulfonilamino)-fenil]-5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 621 (M+1).
Primjer 467
3-[4-{2-[2-(4-Acetilamino-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izoipropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 524 (M+1).
Primjer 468
3-[4-{2-[2-(4-Butirilamino-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 552 (M+1).
Primjer 469
3-[4-(2-{2-[4-(Ciklobutankarbonil-amino)-fenil]-5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 564 (M+1).
Primjer 470
3-[2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-(2-{2-[4-(4-metoksi-benzoilamino)-fenil]-5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 616 (M+1).
Primjer 471
3-[4-(2-{2-[4-(3,5-Dimetoksi-benzoilamino)-fenil]-5-metil-oksazol-4-il}-etoksi)-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 646 (M+1).
Primjer 472
3-{2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-{4-[(piridin-3-karbonil)-amino]-fenil}-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 587 (M+1).
Primjer 473
3-[4-[2-(2-{4-[(2,5-Diklor-tiofen-3-karbonil)-amino]-fenil}-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 661 (M+1).
Primjer 474
3-{2-(Izopropoksikarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-{4-[(piridin-2-karbonil)-amino]-fenil}-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 587 (M+1).
Primjer 475
3-[4-[2-(2-{4-[(Furan-2-karbonil)-amino]-fenil}-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 576 (M+1).
Primjer 476
3-[4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-(pirimidin-2-ilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
Otopina terc-butilnog estera 3-{2-Aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline u obliku soli octene kiseline (0,40 mmol, 0,20 g, Primjer I Stupanj B) u DMF (2 ml) tretira se s K2CO3 (1,0 mmol, 0,14 g) i 2-klorpirimidinom (1,2 mmol, 0,14 g). Smjesa se zagrijava na 60 °C tijekom 18 h, ohladi, razrijedi vodom (50 ml, te ekstrahira s EtOAc (3 × 15 ml). Spojeni organski slojevi se suše (Na2SO4), ukoncentriraju i pročiste kromatografijom na silikagelu čime se dobiva terc-butilni ester kao intermedijar. Taj materijal se konvertira u naslovi spoj (80 mg) rabeći Standardni postupak C. MS (ESI) m/z 459,2 (M+H)+.
Primjer 477
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-[(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Gore navedeni spoj se pripravlja u suštini prema istom postupku kao što je opisano u Primjeru 476. MS (ESI) m/z 505,1 (M+H)+.
Primjer 478
3-{2-(Benzotiazol-2-ilaminometil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Otopina terc-butilnog estera 3-{2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline kao soli octene kiseline (150 mg, 0,302 mmol; Primjer 1 Stupanj B) i 2-klor-benzotiazola (154 mg, 0,907 mmol) u toluenu (5 ml) tretira se s K2CO3 (42 mg). Suspenzija se zagrijava na 110 °C tijekom 48 h i ukoncentrira. Ostatak se pročišćava kromatografijom na silikagelu (25-50% EtOAc/heksan) čime se dobiva terc-butilni ester kao intermedijar (15 mg). Taj materijal se konvertira u naslovi spoj (80 mg) rabeći Standardni postupak C. Intermedijar se tretira s TFA (0,25ml)/CH2Cl2 (1,0 ml)/H2O (0,1 ml), miješa tijekom 3 h, te ukoncentrira. Ostatak se otopi u CH2Cl2 (10 ml), ispere s puferom (pH=7), suši (Na2SO4), te ukoncentrira čime se dobiva naslovi spoj (12 mg, 8%). MS (ESI) m/z 514, 3 (M+H)+.
Primjer 479
3-{2-[(2-Benzoil-fenilamino)-metil]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Otopina terc-butilnog estera 3-{2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-iletoksi]-fenil}-propionske kiseline u obliku soli octene kiseline (290 mg, 0,665 mmol, Primjer 1, Stupanj B) i 2-benzoil-cikloheksanona (161 mg, 0,797 mmol) u anisolu (20 ml) tretira se sa suspenzijom Pd/C (60 mg) u anisolu (2 ml). Smjesa se zagrijava uz povrat na 200 °C s azeotropnim uklanjanjem vode tijekom 2 h i ohladi na sobnu temperaturu. Katalizator se odfiltrira i doda se svježa suspenzija Pd/C (60 mg) u anisolu. Smjesa se zagrijava na 110 °C tijekom 72 h i filtrira kroz stupac celita. Filtrat se ukoncentrira, pročisti kromatografijom na silikagelu (25% EtOAc/heksan) čime se dobiva smjesa početnih materijala i željeni terc-butilni ester kao intermedijar. Smjesa se tretira s TFA (1,0 ml)/CH2Cl2 (1,0 ml)/H2O (0,1 ml), miješa tijekom 3 h, te ukoncentrira. Ostatak se pročisti uz uporabu kromatografije na silikagelu (MeOH/EtOAc 1/9) čime se dobiva naslovi spoj (38 mg, 10%). MS (ESI) m/z 561, 3 (M+H)+.
Primjer 480
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-[(4-trifluorometil-fenilamino)-metil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Otopini terc-butilnog estera 3-{2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (174 mg, 0,40 mmol, Primjer 1 i Postupak 1) u toluenu (5,0 ml) u aparaturi sa začepljenom epruvetom u struji N2 dodaju se Pd(OAc)2 (15 mg), 2-(di-t-butilfosfino)-bifenil (10 mg), natrijev t-butoksid (54 mg, 0,56 mmol) i 4-trifluorometilklorbenzen (29 mg, 0,16 mmol). Epruveta se zatali i zagrijava na 110 °C tijekom 14 h. Reakcijska smjesa se ohladi, doda se voda (1,0 ml), te ekstrahira s EtOAc (2 × 15 ml). Spojeni organski slojevi se ukoncentriraju i pročiste rabeći kromatografiju na silikagelu kolona (10-50% EtOAc/heksan) čime se dobiva terc-butilni ester kao intermedijar (80 mg). Taj materijal se konvertira u naslovi spoj (40 mg, 48%) rabeći Standardni postupak C. MS (ESI) m/z 525,4 (M+H)+.
Slijedeći Primjeri 481 do 484 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjerima 478 do 480.
Primjer 481
3-{2-[(4-Metansulfonil-fenilamino)-metil]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ESI) m/z 535,1 (M+H)+.
Primjer 482
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-[(4-propionil-fenilamino)-metil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ESI) m/z 513, 2 (M+H)+.
Primjer 483
3-{2-{[Bis-(4-metoksi-fenil)-amino]-metil}-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ESI) m/z 593,3 (M+H)+.
Primjer 484
3-[4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ESI) m/z 458,2 (M+H)+.
Primjer 485
3-{2-{[(2,5-Diklor-tiofen-3-karbonil)-metil-amino]-metil}-4-[2-(5-metil-2 fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Terc-butilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-[(2,2,2-trifluoracetilamino)-metil]-fenil}-propionske kiseline
[image]
Terc-butilni ester 3-{2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksifenil}-propionske kiseline u obliku soli octene kiseline (894 mg, 1, 80 mmol) otopi se u CH2Cl2 (25 ml) i ispere zasićenom otopinom NaHCO3 (15 ml). Organski sloj se suši (NaSO4), filtrira, te ukoncentrira do žutog ulja (681 mg). Sirovi amin se otopi u CH2Cl2 (25 ml) i tretira s trifluoroacetanhidridom (0,66 ml, 4,7 mmol) i nakon toga piridinom (0,37 ml, 4,6 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 4h i ukoncentrira. Ostatak se razdijeli između EtOAc i HCl, te se organski sloj ispere zasićenom otopinom NaHCO3 i nakon toga otopinom soli. Organski sloj se suši (Na2SO4) i ukoncentrira čime se dobiva svjetložuta krutina (839 mg, 88%).
Stupanj B: Terc-butilni ester 3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-{[metil-(2,2,2-trifluoracetil)-amino]-metil}-fenil)-propionske kiseline
[image]
Otopina terc-butilnog estera 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-[(2,2,trifluoro-acetilamino)-metil]-fenil}-propionske kiseline (151 mg, 0,28 mmol) u suhom DMF (10 ml) se hladi u ledenoj kupelji i tretira s NaH (22 mg, 0,55 mmol, 60%, dipergiran u ulju). Nakon što se reakcijska smjesa miješala tijekom 25 min, doda se jodometan (0,15 ml, 3,0 mmol), te se reakcija pusti da se postupno zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 4 h doda se još jodometana (0,10 ml, 2 mmol). Smjesa se miješa preko noći i razdijeli se između EtOAc i vodene otopine LiCl. Organski sloj se ispere otopinom soli, suši (Na2SO4), te ukoncentrira. Ostatak se pročišćava pomoću radijalne kromatografije na silikagelu (CH2Cl2/EtOAc 100/0 do 95/5) čime se dobiva naslovni spoj (111 mg, 73%).
Stupanj C: terc-butilni ester 3-{2-metilaminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
[image]
Otopina terc-butilnog estera 3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-{[metil-(2,2,2-trifluoro-acetil)-amino]-metil}-fenil)-propionske kiseline (111 mg, 0,20 mmol) u metanol (5 ml) i THF (5 ml) tretira se s 2N NaOH (1,0 ml, 2,0 mmol) i zagrijava na 55 °C tijekom h. Reakcijska smjesa se ohladi, ukoncentrira, neutralizira s HCl i ekstrahira u EtOAc. Organski sloj se ispere zasićenom otopinom NaHCO3 i otopinom soli, suši (Na2SO4), te ukoncentrira. Ostatak se pročišćava pomoću radijalne kromatografije na silikagelu (CH2Cl2/metanol 95/5 do 90/10) do naslovnog spoja (37 mg, 42%). MS (ES) m/z 451,3[M+1].
Stupanj D: Terc-butilni ester 3-{2-{[(2,5-diklor-tiofen-3-karbonil)-metil-amino]-metil}-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
[image]
Otopina terc-butilnog estera 3-{2-metilaminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (37 mg, 0,083 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) tretira se trietilaminom (0,035 ml, 0,25 mmol) i nakon toga 2,5-diklor-tiofen-3-karbonil kloridom (0,054 ml, 0,25 mmol) te se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se razrijedi s EtOAc (25 ml) i ispere otopinom soli (3 × 10 ml). Organski sloj se suši (Na2SO4) i ukoncentrira do naslovnog spoja (50 mg, 96%).
MS (ES) m/z 629,631[M+1].
Stupanj E: 3-{2-{[(2,5-Diklor-tiofen-3-karbonil)-metil-amino]-metil}-4-[2-(5metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
Otopina terc-butilnog estera 3-{2-{[(2,5-diklor-tiofen-3-karbonil)-metil-amino]metil}-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (50 mg, 0,079 mmol) u CH2Cl2 (2 ml) tretira se anisolom (1,0 ml) i nakon toga s TFA (0,6 ml). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi 2 h, te se doda još TFA (1,0 ml). Nakon 15 min, reakcija se ukoncentrira i uparava zajedno s CCl4 (3 ×). Ostatak se triturira s heksanom čime se dobiva pjena (43 mg, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,36 (s, 3H), 2,48 (t, 0,6H, J = 7,8 Hz), 2,58 (t, 1,4H, J = 7,8 Hz), 2,72 (t,0,6H, J = 7,8 Hz), 2,84 (s, 2H), 2,90 (t, 1,4H, J = 7,8 Hz), 2,93 (s, 1H), 2,98 (široki s, 2H),4, 17 (t,2H, J = 6,4 Hz), 4,47 (s,0,6H), 4,71 (s, 1,4H), 6,61 (široki s, 0,3H), 6,71-6,76 (m, 2H), 6,79 (s,0,7H), 7,04 (d, 0,3H, J = 8,3 Hz), 7,08 (d, 0,7H, J = 8,3 Hz), 7,41-7,43 (m, 3H), 7,94 (široki s, 2H).
Slijedeći Primjeri 486 do 488 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 485.
Primjer 486
3-{2-[(Butiril-metil-amino)-metil]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi] fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 465 (M+1).
Primjer 487
3-{2-[(Ciklobutankarbonil-metil-amino)-metil]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 477 (M+1).
Primjer 488
3-{2-[(Benzil-oksikarbonil-metil-amino)-metil]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 529 (M+1).
Primjer 489
3-{4-[2-(2-Bifenil-3-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-[(izopropoksikarbonil-metil- amino)-metil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Terc-butilni ester 3-{4-hidroksi-2-[(izopropoksikarbonil-metil-amino)-metil]-fenil}-propionske kiseline (500 mg, 1, 4 mmol; Priprava 22) i 2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline (617 mg, 1,4 mmol; Priprava 1/2) se spajaju rabeći Standardni postupak A čime se dobiva pretposljednji terc-butilni ester. Taj ester se konvertira do naslovnog spoja rabeći Standardni postupak D (326 mg): MS (ESI) m/z 557 (M+H)+.
Slijedeći Primjeri 490 do 501 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 489.
Primjer 490
3-{4-{2-[2-(3-Bromfenil)-5-metiloksazol-4-il]-etoksi}-2-[(izopropoksi-karbonilmetilamino)metil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 560 (M+1).
Primjer 491
3-{4-[2-(2-Bifenil-3-il-5-metiloksazol-4-il)-etoksi]-2-[(izopropoksi- karbonilmetilamino)-metil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 577 (M+1).
Primjer 492
3-{4-[2-(2-Cikloheksil-5-metiloksazol-4-il)etoksi]-2-[(izopropoksi karbonilmetilamino)-metil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 487 (M+1).
Primjer 493
3-{2-[(Izopropoksikarbonilmetilamino)-metil]-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-iltiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 506 (M+1).
Primjer 494
3-{4-{2-[2-(4-Bromfenil)-5-metiloksazol-4-il]-etoksi}-2-[(izopropoksi-karbonilmetilamino)-metil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 560 (M+1).
Primjer 495
3-{2-[(Izopropoksikarbonilmetilamino)metil]-4-[2-(5-metil-2-fenilthiaozl4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 497 (M+1).
Primjer 496
3-{4-[2-(2-Bifenil-4-il-5-metiltiazol-4-il)-etoksi]-2-[(izopropoksikarbonilmetilamino)-metil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 573 (M+1).
Primjer 497
3-(2-[(Izopropoksikarbonilmetilamino) metil]-4-{2-[5-metil-2-(1-metil-cikloheksil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 501 (M+1).
Primjer 498
3-{2-[(Izopropoksikarbonilmetilamino)metil]-4-[2-(5-metil-2-fenetil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 509 (M+1).
Primjer 499
3-{2-[(Izopropoksikarbonilmetilamino)metil]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi)-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 481 (M+1).
Primjer 500
3-(4-[2-(2-Bifenil-3-il-5-metiloksazol-4-il)etoksi]-2-{[metil-(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 576 (M+1).
Primjer 501
3-{2-[2-(2-Bromfenil)-5-metiloksazol-4-il]-etoksi}-2-(izopropoksi-karbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 546 (M+1).
Primjer 502
3-{4-[2-(2-Bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-[(etil-izopropoksikarbonilamino)-metil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Metilni ester 3-[4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
Metilni ester 3-[4-hidroksi-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline (Priprava 17) i 2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline (Priprava 1) pomiješaju se prema standardnom postupku A čime se dobiva naslovni spoj.
Stupanj B: 3-{4-[2-(2-Bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-[(etil-izopropoksikarbonil-amino)-metil]-fenil}-propionska kiselina
Otopina metilnog estera 3-[4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline (200 mg, 0,36 mmol) u DMF (15 ml) tretira se s natrijevim bis(trimetilsilil)-amidom (132 mg, 0,719 mmol). Doda se etil jodid (112 mg, 0,719 mmol), te se reakcijska smjesa miješa preko noći na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Smjesa se razrijedi s EtOAc (100 ml) i ispere otopinom soli (100 ml), te nakon toga vodom (100 ml). Organski sloj se suši (MgSO4) i ukoncentrira do pretposljednjeg penultimate estera koji je u obliku bijele krutine (179 mg). Materijal se otopi u EtOH (20 ml), tretira s 5N NaOH (20 ml), te miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se zakiseli s HCl (10 ml) i ekstrahira s EtOAc (50 ml). Organski sloj se suše (MgSO4) i ukoncentrira čime se dobiva bijela krutina (201 mg). MS [EI+] m/z 571 (M+H)+. Anal. izračunato za C34H38N2O6: C, 71,6; H, 6,7; N, 4,9. Dobiveno: C, 70,8; H, 6,8; N, 5,0,
Slijedeći Primjeri 503 do 504 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 502.
Primjer 503
3-{4-[2-(2-Bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-[(izopropoksikarbonil-metil-amino)-metil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS[EI+] m/z 557 (M+H)+. Anal. izračunato za C33H36N2O6: C, 71,2; H, 6,5; N, 5,0. Dobiveno: C, 70,6; H, 6,6; N, 5,1,
Primjer 504
3-{2-[(Izopropoksikarbonil-metil-amino)-metil]-4-[2-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS[EJ+] m/z 480,1 (M+H)+.
Primjer 505
3-(2-[(Izopropoksikarbonil-metil-amino)-metil)-4-{2-[5-metil-2-(3-piridin-3-il-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
N-Metilacija karbamata: U malu bočicu s čepom na navoj stavi se terc-butilni ester 3-(2-(izopropoksikarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(3-piridin-3-il-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline (0,5 mmol). Doda se 1/1 smjesa CHCl3/TFA (1,6 ml) nakon čega se doda 37% HCHO (50 μl). Reakcijska smjesa se mućka na sobnoj temperaturi tijekom 0,5 h, te se doda trietilsilan (110 sus,0,7 mmol). Smjesa se mućka tijekom slijedećih 0,5 h i ukoncentrira se. Smjesa produkata se pročišćava pomoću HPLC na reverznoj fazi uz maseni spektrofotometar kao detektor, čime se dobiva naslovi spoj (85%). MS [EI+] m/z 571 (M+H)+.
Slijedeći Primjeri 506 do 509 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 505.
Primjer 506
3-(2-[(Izopropoksikarbonil-metil-amino)-metil]-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 549 (M+H)+.
Primjer 507
3-{4-{2-[2-(4-Butoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etoksi}-2-[(izopropoksikarbonil metil-amino)-metil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 553 (M+H)+.
Primjer 508
3-(2-[(Izopropoksikarbonil-metil-amino)-metil]-4-{2-[5-metil-2-(3-piridin-3-il-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 558 (M+H)+.
Primjer 509
3-{2-[(Izopropoksikarbonil-metil-amino)-metil]-4-[2-(5-metil-2-piridin-4-il0 tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/z 498 (M+H)+.
Primjer 510
3-{3-{[(2,5-Diklor-tiofen-3-karbonil)-amino]-metil}-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: metilni ester 3-(3-alil-4-benzil-oksi-fenil)-propionske kiseline
[image]
Otopina metilnog estera 3-(3-alil-4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (20,5 g, 93,0 mmol; Brown GR i suradnici, Bioorg. and Med. Chem. Lett. 1997,7,597) u DMF (50 ml) tretira se s Cs2CO3 (32,6 g, 100 mmol) i nakon toga s benzil-bromidom (12,8 ml, 108 mmol) te se zagrijava na 55 °C tijekom 16 h. Dodaju se Cs2CO3 (16,3 g, 50 mmol) i benzil-bromid (6,4 ml, 54 mmol). Smjesa se miješa na 55°C tijekom 23 h, ohladi, te razdijeli između EtOAc (250 ml) i voda (100 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli (75 ml). Spojeni vodeni slojevi se ponovno ekstrahiraju s EtOAc (100 ml). Spojeni organski slojevi se suše (Na2SO4), te ukoncentriraju. Ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu silikagela (CH2Cl2/heksan 1/1 do 100/0) do naslovnog spoja (27,0 g, 93%).
Stupanj B: Metilni ester 3-(4-benzil-oksi-3-karboksimetil-fenil)-propionske kiseline
[image]
Otopina metilnog estera 3-(3-alil-4-benzil-oksi-fenil)-propionske kiseline (25,0 g, 80,5 mmol) u acetonu (300 ml) i vodi (30 ml) tretira se s 4-metilmorfolin 4-oksidom (12,96 g, 95,8 mmol) i nakon toga osmij-(IV)-oksidom (5 listića). Tikvica se prekrije s folijom i miješa 20 h. Otopina se razrijedi s EtOAc (1 l) i ispere s Na2S2O3 (2 × 150 ml) i otopinom soli (125 ml). Organski sloj se ukoncentrira do žutog ulja (28,9 g). Ulje se otopi u THF (190 ml) i vodi (125 ml), te se doda natrijev perjodat (49,0 g, 229 mmol). Dodaju se THF (190 ml) i voda (125 ml). Gusta bijela suspenzija miješa se tijekom 2 h i filtrira. Filtrat se ekstrahira s EtOAc (1 l). Organski sloj se ispere sukcesivno otopinom soli, Na2S2O3 i otopinom soli (150 ml svaki put) i ukoncentrira do narančastog ulja (25,3 g). Ulje se razrijedi s terc-butanolom (400 ml) i 2-metil-2-butenom (100 ml) te se hladi u ledenoj kupelji. Smjesa se tretira s natrijevim kloritom (68 g, 0,76 mol), te se dodaje otopina NaH2PO4 (68 g, 0,49 mol) u vodi (250 ml) tijekom 5 min. Nakon 15 min ukloni se ledena kupelj. Smjesa se miješa tijekom 2 h i razdijeli između EtOAc (1 l) i vode (125 ml). Organski sloj se ispere s Na2S2O3 (125 ml) i otopinom soli (125 ml), suši (NaSO4), te ukoncentrira do naslovnog spoja u obliku žuto-smeđe krutine (31,4 g, 119%). Taj materijal se rabi u slijedećim reakcijama bez daljnjeg pročišćavanja.
[image]
Metilni ester 3-(4-benzil-oksi-3-karboksimetil-fenil)-propionske kiseline (80,5 mmol), amonijev klorid (7,75 g, 145 mmol), EDC (27,7 g, 144 mmol), te N-hidroksibenzotriazol hidrat (19,6 g, 145 mmol) pomiješaju se u tikvici i razrijede s DMF (320 ml). Doda se etil-diizopropil-amin (51 ml, 293 mmol). Otopina se miješa tijekom 20 h i razdijeli između EtOAc (1,2 l) i 1N HCl (250 ml). Organski sloj se ispere zasićenom otopinom NaHCO3 (200 ml) i otopinom soli (200 ml), suši (NaSO4), te ukoncentrira. Sirovi produkt se suspendira s etil-eterom i filtrira čime se dobiva naslovi spoj (15,9 g, 60%).
Stupanj C: Metilni ester 3-[4-benzil-oksi-3-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
Metilni ester 3-(4-benzil-oksi-3-karbamoilmetil-fenil)-propionske kiseline (15,9 g, 48,6 mmol) se otopi u CH3CN (850 ml) i DMF (8 ml) uz zagrijavanje. Doda se voda, otopina se hladi na sobnu temperaturu, te se doda [bis(trifluoroacetoksi)jod]benzen (31,32 g, 72,8 mmol). Nakon 30 min, doda se piridin (8,2 ml), a otopina se miješa tijekom 17 h. Dodaju se trietilamin (28 ml, 200 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (16,0 g, 73,3 mmol). Smjesa se miješa tijekom 2,5 h i ukoncentrira. Ostatak se razdijeli između EtOAc (1 l) i otopine soli (150 ml). Organski sloj se ispere s ledeno hladnom 1N HCl (150 ml), zasićenom otopinom NaHCO3 (150 ml) i otopinom soli (100 ml); suši (NaSO4); i ukoncentrira. Ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu silikagela (CH2Cl2/EtOAc 100/0 do 95/5) do žutog ulja (11,0 g, 57%).
Stupanj D: Metilni ester 3-[3-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-4-hidroksi-fenil]-propionske kiseline
[image]
Otopina metilnog estera 3-[4-benzil-oksi-3-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-fenil]-propionske kiseline (8,50 g, 21,3 mmol) u THF (100 ml) tretira se s 5% Pd na aktivnom ugljenu (1,1 g) i mućka u atmosferi vodika (60 psi) na sobnoj temperaturi tijekom 6 h. Smjesa se filtrira kroz celit i ukoncentrira do svjetložute krutine (5,63 g, 85%).
Stupanj E: Metilni ester 3-{3-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
[image]
Metilni ester 3-[3-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-4-hidroksi-fenil]-propionske kiseline (5,50 g, 17,8 mmol), 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline (7,93 g, 22,2 mmol) i Cs2CO3 (7,23 g, 22,2 mmol) suspendiraju se u DMF (40 ml) i miješaju na 55 °C tijekom 18 h. Doda se dodatna količina 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilnog estera toluen-4-sulfonske kiseline (3,00 g, 8,39 mmol) i Cs2CO3 (2,73 g, 8,39 mmol) i miješanje se nastavlja tijekom 22 h. Reakcijska smjesa se ohladi i razdijeli između EtOAc (125 ml) i vode (50 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli (50 ml), suši (NaSO4), te ukoncentrira. Ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu silikagela (CH2Cl2/EtOAc 97/3 to 80/20) čime se dobiva čisti produkt (3,33 g, 38%) i blago onečišćeni produkt (7,08g).
Stupanj F: Metilni ester 3-{3-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline u obliku soli trifluoroctene kiseline
[image]
Otopina metilnog estera 3-{3-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (3,33 g, 6,73 mmol) u CH2Cl2 (24 ml) tretira se na sobnoj temperaturi s TFA (10 ml) i miješa tijekom 3 h. Otopina se ukoncentrira i uparava zajedno s CCl4 (3×) čime se dobiva naslovi spoj u obliku pjene (4,13 g, kvantitativno).
Stupanj G: 3-{3-{[(2,5-Diklor-tiofen-3-karbonil)-amino]-metil}-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
Opći postupak paralelne sinteze: Metilni ester 3-{3-aminometil-4-[2-(metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline u obliku soli trifluoroctene kiseline (565 mg, 1,1 mmol) otopi se u CH2Cl2 (25 ml) i ispere zasićenom otopinom NaHCO3 (15 ml). Organski sloj se suši (NaSO4), filtrira, te ukoncentrira do metilnog estera 3-{3-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (368 mg, 0,93 mmol, 84%). Dio slobodne baze (26 mg, 0,071 mmol) u CH2Cl2 (0,5 ml) tretira se trietilaminom (0,075 ml, 0,54 mmol) i nakon toga s 2,5-diklor-tiofen-3-karbonil kloridom (0,049 ml, 0,22 mmol). Reakcijska smjesa se mućka preko noći i doda se dimetiletilenediamin (0,15 ml, 1,4 mmol). Reakcijska smjesa se mućka tijekom 2 h i propusti kroz SCX kolonu (1 g, ekvilibriran s 2 ml MeOH i nakon toga 2 ml MeOH/CH2Cl2 1/1). Produkt u obliku amida metil-estera eluira se s MeOH/CH2Cl2 (1:1,10 ml) i ukoncentrira. Ostatak se otopi u THF (2 ml) i MeOH (2 ml) i tretira s 5N NaOH (1 ml). Otopina se zagrijava na 55 °C tijekom 2,5 h, ohladi, te zakiseli s 5N HCl (1,5 ml). Smjesa se prebaci u ChemElute spremnik i eluira s CH2Cl2. Otapalo se ukloni u struji N2. Sirovi produkt se suši uz podtlak i pročisti pomoću HPLC uz maseni spektrofotometar kao detektor, čime se dobiva naslovi spoj u obliku pjene (9,9 mg, 26%).
MS (ESI) m/z 559,1 (M+H)+.
Primjeri 511-543
Primjeri 511 do 543 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 510.
[image] [image] [image] [image] [image] [image]
Primjer 544
3-{2-(2-Izopropoksikarbonilamino-etil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: 5-Benzil-oksi-2-brom-(2-nitrovinil)-benzen
[image]
Otopina 2-brom-5-hidroksi-benzaldehida (5,99 g, 29,8 mmol, Priprava 13 Stupanj A) u DMF (50 ml) tretira se s benzil-bromidom (7,65 g, 44,7 mmol) i Cs2CO3 (15,1 g, 44,7 mmol). Nastala smjesa se zagrijava na 80 °C tijekom 60 min i doda se voda (200 ml). Smjesa se ekstrahira s EtOAc (2 x 100 ml), suši (Na2SO4), te ukoncentrira do ostatka koji se pročišćava kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc 9/1) čime se dobiva 5-benzil-oksi-2-brom-benzaldehid u obliku bijele krutine uz kvantitativno iskorištenje.
Otopina nitrometana (2,02 ml, 37,3 mmol) u etanolu (10 ml) tretira se s 10 N NaOH (3,0 ml) na sobnoj temperaturi. Bijela krutina precipitira trenutno, te se doda otopina 5-benzil-oksi-2-brom-benzaldehida (8,67 g, 29,8 mmol) u CH2Cl2 (50 ml). Reakcijska smjesa se miješa tijekom 18 h i polije vodom (100 ml). Smjesa se ekstrahira s CH2Cl2 (2 × 50 ml), suši (Na2SO4), te ukoncentrira do ostatka koji se tada pročisti kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc 8/2) čime se dobiva 1-(5-benzil-oksi-2-brom-fenil)-2-nitroetanol u obliku žutog ulja.
Taj intermedijar se otopi u CH2Cl2 (150 ml) i ohladi na 0 °C. Doda se metansulfonil-klorid (2,55 ml, 60,0 mmol), te se smjesa miješa tijekom 15 min. Doda se trietilamin (8,41 ml), te se smjesa miješa tijekom 60 min. U reakcijsku smjesu doda se voda (200 ml) i ekstrahira s CH2Cl2 (150 ml). Organski sloj se suši (Na2SO4) i ukoncentrira. Ostatak se pročišćava kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc 8/2) čime se dobiva naslovi spoj (8,60 g, 86%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,04 (s, 2 H), 6,93 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,34-7,37 (m,5H), 7,48 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 13,7 Hz).
Stupanj B: 2-(5-Benzil-oksi-2-brom-fenil)-etilamin
[image]
U otopinu 5-benzil-oksi-2-brom-(2-nitrovinil)-benzena (8,60 g, 25,6 mmol) u THF (100 ml) na -78 °C doda se u obrocima LAH (4,1 g, 102 mmol) tijekom 30 min. Reakcijska smjesa se pusti da se postupno zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 18 h u smjesu se sukcesivno pažljivo doda voda (4 ml), 2N NaOH (4 ml), te vodom (12 ml). Suspenzija se filtrira i precipitat se ispere s CH2Cl2 (3 × 150 ml), suši (Na2SO4), te ukoncentrira. Ostatak se pročišćava kromatografijom na silikagelu (EtOAc, thenCH2Cl2/MeOH/NH4OH 10/1/0, 01) čime se dobiva naslovi spoj u obliku ulja (3,36 g, 43%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,84 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 5,03 (s, 2 H), 6,71 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, 8,6 Hz), 6,86 (d,1 H, J = 2, 4 Hz), 7,33-7,43 (m, 6H).
Stupanj C: Terc-butilni ester 2-(5-benzil-oksi-2-brom-fenil)-etil]-karbamatne kiseline
[image]
Otopina 2-(5-benzil-oksi-2-brom-fenil)-etilamina (3,36 g, 10,97 mmol) u CH2Cl2 (50 ml) na 0 °C tretira se s Et3N (3,08 ml,21, 9 mmol) i di-tercbutil-dikarbonaom (2,87 g, 13,2 mmol). Smjesa se miješa tijekom 2 h dok se pušta da se zagrije postupno na sobnu temperaturu te se ukoncentrira. Ostatak se pročišćava kromatografijom na silikagelu (EtOAc/heksan, 65: 35) čime se dobiva naslovi spoj u obliku ulja (4,45 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,44 (s, 9H), 2,90 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,39 (dt, 2H, J = 6,3 Hz, 6,7 Hz), 5,02 (s, 2 H), 6,72 (dd,1 H, J = 3,1 Hz, 8,6 Hz), 6,87 (široki s, 1H), 7,33-7,43 (m, 6H).
Stupanj D: Metilni ester 3-[4-benzil-oksi-2-(2-terc-butoksikarbonilamino-etil)-fenil]-akrilne kiseline
[image]
Otopina terc-butilnog estera 2-(5-benzil-oksi-2-brom-fenil)-etil]-karbamatne kiseline (4,40 g, 10,8 mmol) u propionitrilu (100 ml) se degasira (vakuum/propuštanje Ar, 3×). Dodaju se tri-orto-tolilfosfin (0,660 g, 2,17 mmol), metil-akrilat (2,93 ml, 32,5 mmol), te diizopropiletil-amin (3,76 ml, 21,6 mmol). Smjesa se degasira (vakuum/propuštanje Ar, 3×). Doda se Pd(OAc)2 (242 mg, 1, 08 mmol), te se reakcijska smjesa ponovno degasira. Smjesa se miješa na 95 °C tijekom 18 h i ukoncentrira do ostatka koji se pročišćava kromatografijom na silikagelu (EtOAc/heksan, 7/3) čime se dobiva naslovi spoj (4,15 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (glavni izomer): δ 1,43 (s, 9H), 2,94 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,33 (dt, 2H, J = 6,3 Hz, 6,8 Hz), 3,79 (s, 3H), 5,08 (s, 2 H), 6,28 (d, 1 H, J = 15,6 Hz), 6,84 (široki s,1 H), 6,86 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,34-7,43 (m,5 H), 7,55 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 15,6 Hz).
Stupanj E: Metilni ester 3-[2-(2-terc-butoksikarbonilamino-etil)-4-hidroksi-fenil]-propionske kiseline
[image]
U otopinu metilnog estera 3-[4-benzil-oksi-2-(2-terc-butoksikarbonilamino-etil)fenil]-akrilne kiseline (4,15 g, 10,1 mmol) u THF (100 ml) i MeOH (10 ml) doda se 5% Pd-C (200 mg) u THF (10 ml). Nastala suspenzija tretira se vodikom pod tlakom iz balona tijekom 18 h. Smjesa se filtrira kroz stupac celita i ukoncentrira. Ostatak se pročišćava kromatografijom na silikagelu (EtOAc/heksan, 6/4) čime se dobiva naslovi spoj (1,20 g, 34%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1,44 (s, 9H), 2,57 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,88 (t,2H, J = 7,8 Hz), 3,33 (široki s, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,65 (široki s,1 H), 6,67 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,02 (d, 1 H, J = 8,3 Hz). MS (ES+) m/z 324,1 [M+H]+.
Stupanj F: Metilni ester 3-{2-(2-terc-butoksikarbonilamino-etil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)- etoksi]-fenil}-propionske kiseline
[image]
U otopinu metilnog estera 3-[2-(2-terc-butoksikarbonilamino-etil)-4-hidroksi-fenil]-propionske kiseline (0,807 g, 2,50 mmol) i 2 (5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilnog estera toluen-4-sulfonske kiseline (1,34 g, 3,74 mmol) u DMF (5 ml) doda se Cs2CO3 (1,22 g, 3,74 mmol). Suspenzija se miješa na 65 °C tijekom 48 h, polije s H2O (200 ml), te ekstrahira s EtOAc (3 × 100 ml). Spojeni organski slojevi se suše (Na2SO4) i ukoncentriraju do ostatka koji se pročišćava kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc 9/1 do 8/2 u 6/4) čime se dobiva naslovi spoj u obliku bezbojnog ulja (0,90 g, 71%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,42 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,33(dt, 2H, J = 6,8 Hz), 3,65 (s, 3H), 4,20 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,70 (široki s,1 H), 6,72 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,39-7,44 (m, 3H), 7,95-7,98 (m, 2H). MS (ES+) m/z [M+H]+.
Stupanj G: Metilni ester 3-{2-(2-amino-etil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
[image]
Otopina metilnog estera 3-{2-(2-terc-butoksikarbonilamino-etil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (0,90 g, 1, 77 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) na 0 °C tretira se s TFA (5,0 ml) i voda (0,2 ml). Nastala se otopina pusti da se postupno zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 18 h, smjesa se ukoncentrira. Ostatak se razdijeli između CH2Cl2 (30 ml) i 5N NaOH (2 ml), te se vodeni sloj ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 30 ml). Spojeni organski slojevi se suše (K2CO3) i ukoncentriraju do ostatka koji se pročišćava kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 8/2/0,05) čime se dobiva naslovi spoj u obliku bezbojnog ulja (0,42 g, 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,34 (s, 3H), 2,52 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,91 (t,4H, J = 6,4 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,60 (s, 3H), 4,20 (t,2H, J = 6,8 Hz), 6,68 (široki s, 1 H), 6,71 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,37-7,39 (m, 3H), 7,89-7,92 (m, 2H).
Stupanj H: 3-{2-(2-Izopropoksikarbonilamino-etil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-iletoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Otopina metilnog estera 3-{2-(2-amino-etil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-iletoksi]-fenil}-propionske kiseline (26 mg, 0,064 mmol) u CH2Cl2 (2 ml) na 0 °C tretira se s TEA (0,2 ml) i izopropil-klorformijatom (0,13 ml, 1,0 M u eter). Nastala smjesa se pusti da se postupno zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 2 h, smjesa se ukoncentrira do ostatka koji se pročišćava kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc 7/3) čime se dobiva izopropil karbamat u obliku bezbojnog ulja.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,19 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 2,42 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,05 (široki s, 2H), 3,38 (široki s, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,26 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,68 (široki s, 1H), 4,89 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 6,70 (široki s,1 H), 6,71 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, te H, J = 8,3 Hz), 7,47 (m,3H), 8,10 (m, 2H).
Taj spoj se otopi u THF (1,0 ml) i MeOH (0,5 ml). Otopina se tretira s 2N NaOH (0,32 ml) i zagrijava na 60 °C tijekom 60 min. Reakcijska smjesa se ukoncentrira, neutralizira s 2N HCl (0,40 ml), te ekstrahira s EtOAc (3 × 5 ml). Spojeni organski slojevi se suše (Na2SO4), te ukoncentriraju do ostatka koji se pročišćava kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc 9/1, te nakon toga EtOAc/MeOH 95/5) čime se dobiva naslovi spoj u obliku bijele krutine (12 mg, 32% u dva stupnja). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,17 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,52 (široki s, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,31 (široki s, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,68 (široki s, 1 H), 4,89 (q,1 H, J = 6,4 Hz), 6,67 (široki s, te H), 6,71 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,47 (m, 3H), 8,10 (m, 2H). MS [ES]m/z 481, 4(M+1).
Slijedeći Primjeri 545 u 552 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 544.
Primjer 545
3-{2-[2-(Butan-1-sulfonilamino)-etil]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 515, 3 (M+1).
Primjer 546
3-(4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-12-[(piridin-2-karbonil)-amino]-etil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 500,3(M+1).
Primjer 547
3-{2-{2-[(2,5-Diklor-tiofen-3-karbonil)-amino]-etil}-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES-] m/z 573, 0 (M-1).
Primjer 548
3-[4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-(2-fenilacetilamino-etil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 513,2(M+1).
Primjer 549
3-{2-[2-(Ciklobutankarbonil-amino)-etil]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 477,1(M+1).
Primjer 550
3-{2-(2-Benzoilamino-etil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 499,3 (M+1).
Primjer 551
3-{2-(2-Izobutoksikarbonilamino-etil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi] fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 495,3(M+1).
Primjer 552
3-{2-(2-Benzil-oksikarbonilamino-etil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi] fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 529,0(M+1).
Primjer 553
3-(2-(2-Izopropoksikarbonilamino-etil)-4-{2-[5-metil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Metilni ester 3-[4-hidroksi-2-(2-izopropoksikarbonilamino-etil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
Otopina metilnog estera 3-[2-(2-terc-butoksikarbonilamino-etil)-4-hidroksi-fenil]-propionske kiseline (282 mg, 0,876 mmol; Primjer 544, Stupanj E) u CH2Cl2 (10 ml) na sobnoj temperaturi tretira se s TFA (5,0 ml), miješa tijekom 60 min, te ukoncentrira. Ostatak u CH2Cl2 (10 ml) tretira se s trietil-aminom (2,0 ml) i izo-propil klorformijatom (0,97 ml, 1,0 M u toluenu). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 h i ukoncentrira. Sirovi materijal se pročišćava rabeći kromatografiju na silikagelu (50% EtOAc/heksan) čime se dobiva naslovi spoj (180 mg, 67%).
Stupanj B: 3-(2-(2-Izopropoksikarbonilamino-etil)-4-{2-[5-metil-2-(4-morfolin-4-ilfenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
Otopina 2-[5-metil-2-(4-morfolin-4-ilfenil)-oksazol-4-il]-etilnog estera toluen-4-sulfonske kiseline (44 mg, 0,10 mmol; Priprava 5) i metilnog estera 3-[4-hidroksi-2-(2-izopropoksikarbonilamino-etil)-fenil]-propionske kiseline (31 mg, 0, 10 mmol) u DMF (1,0 ml) tretira se s K2CO3 (30 mg). Nastala suspenzija se miješa na 65 °C tijekom 16 h i razrijedi vodom (10 ml). Smjesa se ekstrahira s EtOAc (3 × 10 ml). Spojeni organski slojevi se suše (Na2SO4), ukoncentriraju, te pročiste rabeći kromatografiju na silikagelu (50% EtOAc/heksan čime se dobiva metilni ester 3-(2-(2- izopropoksikarbonilamino-etil)-4-{2-[5-metil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline.
Taj se intermedijarni ester otopi u THF (0,6 ml) i MeOH (0,4 ml) i tretira vodenom otopinom 2M LiOH (1,0 ml, 2,0 mmol). Smjesa se miješa tijekom 16 h na sobnoj temperaturi, neutralizira s HCl (1,0 ml, 2,0 M), te ukoncentrira. Ostatak se ekstrahira s EtOAc (3 × 5 ml). Spojeni organski slojevi se suše (Na2SO4), ukoncentriraju, te pročiste rabeći kromatografiju na stupcu silikagela (heksan/EtOAc/HOAc, 5/5/0,02) čime se dobiva naslovi spoj (10 mg, 18%). MS (ES+) m/z 566,2 (M+H)+.
Slijedeći Primjeri 554 do 560 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 553.
Primjer 554
3-[4-[2-(2-Bifenil-3-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-(2-izopropoksikarbonil-amino etil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 557,5(M+1).
Primjer 555
3-[4-[2-(2-Bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-(2-izopropoksikarbonil-amino etil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 557,2(M+1).
Primjer 556
3-{2-(2-Izopropoksikarbonil-amino-etil)-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 506,2(M+1).
Primjer 557
3-{2-(2-Izopropoksikarbonilamino-etil)-4-[2-(5-metil-2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 498,3(M+1).
Primjer 558
3-{2-(2-Izopropoksikarbonilamino-etil)-4-[2-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-etoksi] fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 480,3(M+1).
Primjer 559
3-(2-(2-Izopropoksikarbonilamino-etil)-4-{2-[5-metil-2-(4-fenilamino-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)- propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 572,2(M+1).
Primjer 560
3-[2-(2-Izopropoksikarbonilamino-etil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(metil-fenil-amino)-fenil]-oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 586,2 (M+1).
Primjer 561
2-{2-(Terc-butoksikarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Etilni ester 2-(2-Alil-4-benzil-oksi-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline
[image]
2-Alil-4-benzil-oksi-fenol (WO 9728137 A11 19970807, Adams i suradnici) (6,04 g, 25,1 mmol) u suhom DMF (75 ml) hladi se u ledenoj kupelji i tretira s NaH (1,78 g, 44,5 mmol, 60%, dipergiran u ulju). Nakon 30 min, crvena reakcijska smjesa tretira se tijekom 5 min etil-bromizobutiratom (7,4 ml, 50 mmol). Hladna kupelj se ukloni nakon 5 min. Reakcija se miješa 20 min i stave u uljnu kupelj (T=85 °C). Nakon 18 h, smjesa se hladi i razdijeli između otopine soli (75 ml) i etera (200 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli (50 ml), suši (Na2SO4), te ukoncentrira čime se dobiva smeđe ulje (12 g). Sirovi produkt se pročišćava flash kromatografijom rabeći heksan:etilacetat (100:0 do 5:1) čime se dobiva željeni produkt (8,47 g, 95%).
Stupanj B: Etilni ester 2-(4-benzil-oksi-2-karboksimetil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline
[image]
Otopina etilnog estera 2-(2-alil-4-benzil-oksi-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline (8,07 g, 22,8 mmol) u acetonu (85 ml) i vodi (8,5 ml) tretira se s 4-metil-morfolin 4-oksidom (3,68 g, 27,2 mmol) i nakon toga osmij-(IV)-oksidom (2 listića). Tikvica se pokrije folijom i miješa 5 h. Otopina se razrijedi s EtOAc (600 ml) i ispere s 1N Na2S2O3 (2 × 75 ml) i otopinom soli (75 ml). Organski sloj se ukoncentrira do žuto-smeđeg ulja (8,74 g). Ulje se otopi u THF (54 ml) i vodi (36 ml), te se doda natrijev perjodat (15,4 g, 72,0 mmol). Dodaju se THF (54 ml) i voda (36 ml). Gusta bijela suspenzija se miješa tijekom 3h i filtrira. Filtrat se ekstrahira s EtOAc (500 ml). Organski sloj se ispere sukcesivno otopinom soli, 1N Na2S2O3 i otopinom soli (75 ml svali put) te se ukoncentrira do narančastog ulja (7,65 g). Ulje se razrijedi s terc-butanolom (180 ml) i 2-metil-2-butenom (60 ml) te se hladi u ledenoj kupelji. Smjesa se tretira s natrijevim kloritom (19 g, 0,21 mol), te se dodaje otopina NaH2PO4 (19 g, 0,14 mol) u vodi (120 ml) tijekom 5 min. Nakon 15 min, ledena kupelj se ukloni. Smjesa se miješa tijekom 2 h i razdijeli između EtOAc (500 ml) i vode (50 ml). Organski sloj se ispere s 1N Na2S2O3 (75 ml) i otopinom soli (75 ml), suši (NaSO4), te ukoncentrira do naslovnog spoja u obliku svjetložute krutine (6,52 g, 77%). Taj se materijal rabi u slijedećim reakcijama bez daljnjeg pročišćavanja.
Stupanj C: Etilni ester 2-(4-benzil-oksi-2-karbamoilmetil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline
[image]
Etilni ester 2-(4-benzil-oksi-2-karboksimetil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline (500 mg, 1,34 mmol), amonijev klorid (108 mg, 2,02 mmol), EDC (3,86 mg, 2,01 mmol), te N-hidroksibenzotriazol hidrat (272 mg, 2,01 mmol) pomiješaju se u tikvici i razrijede s DMF (5 ml). Doda se etil-diizopropilamin (0,70 ml, 4,0 mmol). Otopina se miješa tijekom 18 h i razdijeli između EtOAc (25 ml) i 1N HCl (10 ml). Organski sloj se ispere zasićenom otopinom NaHCO3 (10 ml) i nakon toga otopinom soli (10 ml), suši (Na2SO4), te ukoncentrira. Sirovi produkt se pročišćava radijalnom kromatografijom (heksan/EtOAc 1/2 do 1/4) čime se dobiva naslovi spoj (430 mg, 86%).
Stupanj D: Etilni ester 2-[4-benzil-oksi-2-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-fenoksi]-2-metil-propionske kiseline
[image]
Etil-ester 2-(4-benzil-oksi-2-karbamoilmetil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline (430 mg, 1,16 mmol) se otopi u CH3CN (4,5 ml) i vodi (4,5 ml), te se doda [bis(trifluoroacetoksi)jod]-benzen (745 mg, 1,73 mmol). Nakon 10 min, doda se piridin (0,19 ml, 2,3 mmol), te se otopina miješa tijekom 17 h. Dodaju se trietilamin (0,60 ml, 4,3 mmol) i di-terc-butil-dikarbonat (506 mg, 2,32 mmol). Smjesa se miješa tijekom 1 h, te se ukoncentrira. Ostatak se razdijeli između etera (50 ml) i otopine soli (15 ml). Organski sloj se ispere ledeno hladnom 1N HCl, zasićenom otopinom NaHCO3, te otopinom soli (15 ml svaki put); suši (NaSO4); i ukoncentrira. Ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu silikagela (heksan/EtOAc 4/1 u 3/2) do žutog ulja (345 g, 67%).
Stupanj E: Etilni ester 2-[2-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-4-hidroksi-fenoksi]-2-metil-propionske kiseline
[image]
Otopina etilnog estera 2-[4-benzil-oksi-2-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-fenoksi]-2-metil-propionske kiseline (0,38 g, 0,86 mmol) u THF (15 ml) tretira se s 5% Pd na aktivnom ugljenu (47 mg) i mućka u atmosferi vodika (60 psi) na sobnoj temperaturi tijekom 18 h. Smjesa se filtrira kroz celit i ukoncentrira. Sirovi produkt se pročišćava radijalnom kromatografijom (heksan/EtOAc 2,5/1) čime se dobiva naslovi spoj (208 mg g, 69%).
Stupanj F: 2-{2-(Terc-butoksikarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina
Etilni ester 2-[2-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-4-hidroksi-fenoksi]-2-metil-propionske kiseline (200 mg, 0,566 mmol), 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline (245 mg, 686 mmol) i Cs2CO3 (185 mg, 0,567 mmol) suspendiraju se u DMF (5 ml) i miješaju na 55 °C tijekom 39 h. Reakcijska smjesa se hladi i razdijeli između Et2O (50 ml) i vode (10 ml). Organski sloj se isperu otopinom soli (10 ml), suše (NaSO4), te ukoncentriraju. Ostatak se pročišćava radijalnom kromatografijom (heksan/EtOAc 4/1) čime se dobiva ulje (280 mg). Otopina produkta u MeOH (6 ml) i THF (3 ml) tretira se s 2,5N vodenom otopinom NaOH (2 ml) i zagrijava na 55 °C tijekom 2 h. Smjesa se hladi i ukoncentrira. Dodaju se komadići leda (~5) i smjesa se zakiseli 5N vodenom otopinom HCl (2 ml). Reakcijska smjesa se razdijeli između EtOAc (30 ml) i otopine soli (15 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli (2 × 10 ml), suši (NaSO4), te ukoncentrira. Ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu silikagela (heksan/EtOAc/HOAc 3/2/0 do 3/2/0,05) čime se dobiva naslovi spoj u obliku bijele pjene (156 mg, 54%). MS (ES-) m/z 509,1 [M-H]-. Anal. Izračunato za C28H34N2O7: C: 65,88; H: 6,71; N: 5,49. Dobiveno: C: 65,67; H: 6,79; N: 5,52.
Primjer 562
{2-(Terc-butoksikarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]- fenoksi}-octena kiselina
[image]
Gore navedeni spoj pripravlja se u suštini prema istom postupku kao što je opisano u Primjeru 561. MS [ES] m/z 483,2(M+1).
Primjer 563
2-{2-(Etoksikarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Etilni ester 2-{2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metil-propionske kiseline kao sol trifluoroctene kiseline
[image]
Otopina etilnog estera 2-{2-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metil-propionske kiseline (350 mg, 0,650 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) tretira se na sobnoj temperaturi s TFA (4 ml) i miješa tijekom 2,5 h. Otopina se ukoncentrira i uparava zajedno s CCl4 (3×) čime se dobiva naslovi spoj u obliku pjene (381 mg, kvantitativno).
Stupanj B: 2-{2-(Etoksikarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)etoksi]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina
Opći postupak paralelne sinteze: Etilni ester 2-{2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metil-propionske kiseline kao sol trifluoroctene kiseline (381 mg, 0,650 mmol maksimalno) otopi se u CH2Cl2 (25 ml) i ispere zasićenom otopinom NaHCO3 (15 ml). Organski sloj se suši (NaSO4), filtrira, te ukoncentrira do etilnog estera 2-{2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metil-propionske kiseline (245 mg, 0,59 mmol, 86%). Dio slobodne baze (13 mg, 0,030 mmol) u CH2Cl2 (0,8 ml) tretira se trietilaminom (0,050 ml, 0,36 mmol) i nakon toga etil-kloroformijatom (0,020 ml, 0,21 mmol). Reakcijska smjesa se mućka preko noći, te se doda dimetiletilenediamin (0,050 ml, 0,47 mmol). Reakcijska smjesa se mućka tijekom 2 h, razrijedi s MeOH (0,5 ml), te propusti kroz SCX kolonu (1g, ekvilibriran s 4 ml MeOH/CH2Cl2 1/1). Produkt u obliku amida metil-ester eluira se s MeOH/CH2Cl2 (1:1,8 ml) i ukoncentrira. Ostatak se otopi u THF (1 ml) i EtOH (1 ml) i tretira s 2N NaOH (0,5 ml). Otopina se zagrijava na 45 °C tijekom 45 min, ohladi, ukoncentrira, te zakiseli s 1N HCl (2,5 ml). Smjesa se razrijedi s CH2Cl2 (0,5 ml), prenese u 3-ml ChemElute spremnik, te eluira s CH2Cl2 (8 ml). Otapalo se ukloni u struji N2. Sirovi produkt suši se uz podtlak i pročisti pomoću HPLC uz maseni spektrofotometar kao detektor, čime se dobiva pjena (2,7 mg, 19%). MS (ES+) m/z 483,5 [M+H]+.
Slijedeći Primjeri 564 do 570 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 563.
Primjer 564
{2-(Benzil-oksikarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-octena kiselina
[image]
MS [ES] m/z 517, 2(M+1).
Primjer 565
{2-{[(2,5-Diklor-tiofen-3-karbonil)-amino]-metil}-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-octena kiselina
[image]
MS [ES] m/z 561,1 (M+1).
Primjer 566
{2-[(Ciklobutankarbonil-amino)-metil]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-octena kiselina
[image]
MS [ES] m/z 465,2 (M+1).
Primjer 567
2-{2-(Butirilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2 metil-propionska kiselina
[image]
MS [ES] 481 m/z (M+1).
Primjer 568
2-{2-{[(2,5-Diklor-tiofen-3-karbonil)-amino]-metil}-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina
[image]
MS [ES]m/z 481 (M+1).
Primjer 569
2-{2-(Etoksikarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 483 (M+1).
Primjer 570
2-{2-[(Ciklobutankarbonil-amino)(-metil]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 493 (M+1).
Primjer 571
3-(2-Cijano-4-{2-[5-metil-2-(4-fenoksifenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: 2-Brom-5-hidroksi-benzonitril
[image]
U otopinu 3-cijanofenola (2, 00 g, 18,0 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (20 ml) koja se miješa u atmosferi N2 na -30 °C dokapa se 54% HBF4, Et2O (2,48 ml, 18,0 mmol). Temperatura se održava ispod -20 °C za vrijeme dodavanja. U tu se otopinu doda NBS (3,27 g, 18,0 mmol) u obrocima uz miješanje, pri čemu se temperatura održava ispod -10 °C. Nakon završetka dodavanja, otopine se pusti da se zagrije na 19 °C. Reakcijska smjesa se razrijedi s 38% NaHSO3 (10 ml) i ekstrahira s MTBE (2 × 25 ml). Organski sloj se ispere s H2O (2 × 25 ml) i otopinom soli (25 ml), suši (MgSO4), filtrira, te ukoncentrira čime se dobiva bijela krutina (3,15 g). Pročišćavanjem dijela tog produkta (1,0 g) radijalnom kromatografijom (30% EtOAc/heksan) dobiva se 0,51 g naslovnog spoja u obliku bijele krutine. t.t. 183-184 °C. Anal. izračunato za C7H4BrNO: C, 42,46; H, 2,04; N, 7,07. Dobiveno: C, 42,44; H, 1,93; N, 6,90.
Stupanj B: 2-(3-Etoksi-buta-1,3-dienil)-5-hidroksi-benzonitril
[image]
U otopinu 2-brom-5-hidroksi-benzonitrila (1,4 g, 7,1 mmol), etil-akrilata (2,12 g, 21,2 mmol), paladij-(II)-acetata (0,159 g, 7,0 mmol), diizopropiletilamina (0,82 g, 14,1 mmol), te tri-orto-tolilfosfina (0,430 g, 14,1 mmol) koja se miješa doda se propionitril (50 ml). Reakcija se miješa preko noći na 80 °C u struji N2. Smjesa se ohladi, filtrira, te ukoncentrira. Sirovi materijal (3,0 g) se pročišćava radijalnom kromatografijom (10-70% EtOAc/heksan) čime se dobiva naslovi spoj u obliku bijele krutine (1,1 g). MS [EI] m/z 216(M+H)+.
Stupanj C: 2-(3-Etoksi-but-3-enil)-5-hidroksi-benzonitril
[image]
U otopinu 2-(3-etoksi-buta-1,3-dienil)-5-hidroksi-benzonitrila (600 mg) u EtOAc (50 ml) doda se 5% Pd/C (0,3g). Reakcija se izloži plinovitom vodiku u Parrovoj aparaturi uz tlak od 60 psi preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se filtrira i ukoncentrira čime se dobiva naslovi spoj (410 mg). MS [EI] m/z 218 (M+H)+.
Stupanj D: 3-(2-Cijano-4-{2-[5-metil-2-(4-fenoksifenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
Smjesa 2-(3-etoksi-but-3-enil)-5-hidroksi-benzonitrila (220 mg, 1,00 mmol), 2-[5-metil-2-(4-fenoksi-fenil)-oksazol-4-il]etilnog estera toluen-4-sulfonske kiseline (450 mg, 1,00 mmol; Priprava 6), te Cs2CO3 (978 mg, 3,00 mmol) u DMF(10 ml) miješa se preko noći na 60 °C u atmosferi N2. Smjesa se ohladi, razrijedi s EtOAc (20 ml) i ispere otopinom soli (20 ml). Organski sloj se suši (Na2SO4) i ukoncentrira. Smjesa produkata se pročišćava radijalnom kromatografijom (10-70% EtOAc/heksan) čime se dobiva etilni ester 3-(2-cijano-4-{2-[5-metil-2-(4-fenoksifenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline (201 mg). Otopina tog estera u EtOH (10 ml) i 5N NaOH (10 ml) se zagrijava na 70 °C preko noći, ukoncentrira, zakiseli s HCl, te ekstrahira s EtOAc. Organski se sloj suši (Na2SO4) i ukoncentrira čime se dobiva naslovi spoj (192 mg). MS [ES] m/z 469 (M+1).
Slijedeći Primjeri 572 do 573 i 575 do 581 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 571.
Primjer 572
3-{4-[2-(2-Bifenil-4-il-5-metiloksazol-4-il)-etoksi]-2-cijanofenil}-propionska kiselina:
[image]
MS [ES]m/z 453 (M+1).
Primjer 573
3-{4-[3-(Bifenil-4-iloksi) propoksi]-2-cijanofenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES]m/z 402 (M+1).
Primjer 575
3-(4-{2-[2-(4-Brom-fenil)-5-metiloksazol-4-il]-etoksi}-2-cijanofenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 456 (M+1).
Primjer 576
3-{4-[2-(2-Bifenil-3-il-5-metiloksazol-4-il)-etoksi]-2-cijanofenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES]m/z 453 (M+1).
Primjer 577
3-{2-Cijano-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-iltiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES]m/z 402 (M+1).
Primjer 578
3-{2-Cijano-4-[2-(5-metil-3-fenilpirazol-1-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina:
[image]
MS [ES] m/z 376 (M+1).
Primjer 579
3-(4-{2-[2-(4-Butoksifenil)-5-metiloksazol-4-il]-etoksi}-2-cijanofenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES]m/z 449 (M+1).
Primjer 580
3-(2-Cijano-4-{2-[5-metil-2-(6-fenilpiridin-3-il) tiazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES]m/z 470 (M+1).
Primjer 581
3-{2-Cijano-4-[2-(5-metil-2-feniltiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES]m/z 393 (M+1).
Primjer 582
3-{2-Benzilkarbamoil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: 3-(4-Benzil-oksi-2-formil-fenil)-akrilne kiseline terc-butilni ester
[image]
U otopinu terc-butilnog estera 3-(2-formil-4-hidroksi-fenil)-akrilne kiseline (4,97 g, 20,0 mmol) u DMF (40 ml) doda se benzil-bromid (2,85 ml, 24,0 mmol) i Cs2CO3 (7,82 g, 24,0 mmol). Suspenzija se miješa na 80 °C tijekom 30 min, a pomoću TLC utvrđuje se da je reakcija završila. U smjesu se doda H2O (500 ml) i ekstrahira s EtOAc (2 × 100 ml). Spojeni organski slojevi se suše (Na2SO4) i ukoncentriraju do ostatka koji se pročišćava kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc 9/1) čime se dobiva naslovi spoj u obliku žute krutine (6,70 g, 99%).
Stupanj B: 5-Benzil-oksi-2-(2-terc-butoksikarbonil-vinil)-benzojeva kiselina
[image]
Otopina terc-butilnog estera 3-(4-benzil-oksi-2-formil-fenil)-akrilne kiseline (6,70 g, 19,8 mmol) u terc-butanolu (150 ml) tretira se s 2-metil-2-butenom (50 ml) i ohladi na 0 °C. Doda se otopina NaClO2 (17,0 g, 188 mmol) i NaH2PO4 (17,0 g, 142 mmol) u H2O (200 ml), te se smjesa miješa na 0 °C tijekom 15 min. Ledena kupelj se ukloni, te se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 h. Organski sloj se odvoji, te se vodeni sloj ekstrahira s EtOAc (2 × 100 ml). Spojeni organski slojevi se suše (Na2SO4) i ukoncentriraju. Ostatak se pročišćava rabeći kromatografiju na silikagelu (heksan/EtOAc 9/1 do 0/10) čime se dobiva naslovi spoj u obliku bijele krutine (6,78 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,52 (s, 9H), 5,12 (s, 2 H), 6,20 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 7,13 (dd,1 H, J = 3, 6,9,0 Hz), 7,34-7,45 (m,5H), 7,58 (d, 1H, J = 8, 8 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 2, 4 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 16,2 Hz).
Stupanj C: 5-Benzil-oksi-2-(2-terc-butoksikarbonil-vinil)-benzojeve kiselina 2-trimetilsilanil-etilni ester
[image]
U otopinu 5-benzil-oksi-2-(2-terc-butoksikarbonil-vinil)-benzojeve kiseline (5,50 g, 15,5 mmol) u CH2Cl2 (100 ml) doda se 2-trimetilsilil-etanol (3,67 g, 31, 0 mmol), EDC (5,36 g, 27,9 mmol), te DMAP (3,67 g, 31, 0 mmol). Nastala smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 12 h, ispere vodenom otopinom NH4Cl (150 ml), te ekstrahira s CH2Cl2 (100 ml). Spojeni organski slojevi se suše (Na2SO4) i ukoncentriraju. Ostatak se pročišćava rabeći kromatografiju na silikagelu (heksan/EtOAc 9/1) čime se dobiva naslovi spoj u obliku ulja (5,90 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,07 (s, 9H), 1,14 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 1,52 (s, 9 H), 4,41 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 5,10 (s, 2H), 6,20 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 3,0, 8,3 Hz), 7,34-7,44 (m, 5H), 7,50 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 16,1 Hz).
Stupanj D: 2-Trimetilsilanil-etilni ester 2-(2-terc-butoksikarbonil-etil)-5-hidroksi-benzojeve kiseline
[image]
Otopina 2-trimetilsilanil-etilnog estera 5-benzil-oksi-2-(2-terc-butoksikarbonil-vinil)-benzojeve kiseline (6,20 g, 13,6 mmol) u EtOH (95 ml) tretira se s Pd/C (5%,0,775 g). Nastala suspenzija tretira se vodikom uz tlak od 60 psi tijekom 6 h na sobnoj temperaturi. Katalizator se filtrira kroz stupac celita, te se filtrat ukoncentrira do ulja (4,30 g, 86%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,07 (s, 9H), 0,96 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 1,12 (t, 1 H, J = 8,8 Hz), 1,40 (s, 9 H), 2,52 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,13 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,73 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,36 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 5,00 (široki s, 1H), 6,88 (dd, 1H,. 7=2, 4,8,3 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2, 4 Hz).
Stupanj E: 2-trimetilsilanil-etilni ester 2-(2-terc-butoksikarbonil-etil)-5-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]- benzojeve kiseline
[image]
U otopinu 2-trimetilsilanil-etilnog estera 2-(2-terc-butoksikarbonil-etil)-5-hidroksi-benzojeve kiseline (4,30 g, 11,7 mmol) i 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilnog estera toluen-4-sulfonske kiseline (4,61 g, 12,9 mmol) u DMF (30 ml) doda se Cs2CO3 (4,59 g, 14, 1 mmol). Suspenzija se miješa na 55 °C tijekom 12 h. U reakcijsku smjesu doda se H2O (200 ml) i ekstrahira s EtOAc (3 × 100 ml). Spojeni organski slojevi se suše (Na2SO4) i ukoncentriraju do ostatka koji se pročišćava rabeći kromatografiju na silikagelu (heksan/EtOAc 9/1 to 8/2) čime se dobiva naslovi spoj u obliku bezbojnog ulja (5,04 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,06 (s, 9H), 1,11 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 1,40 (s, 9 H), 2,36 (s, 3H), 2,51 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,12 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 3,0, 8,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,37-7,44 (m, 4H), 7,97 (d, 2H, J = 7,8 Hz).
Stupanj F: 2-(2-Terc-butoksikarbonil-etil)-5-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]benzojeva kiselina
[image]
Otopina 2-trimetilsilaniletilnog estera 2-(2-terc-butoksikarbonil-etil)-5-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzojeve kiseline (5,04 g, 9,13 mmol) u THF (100 ml) tretira se s TBAF (20 ml, 1,0 M) na sobnoj temperaturi tijekom 1 h. Reakcijska smjesa se ukoncentrira i pročisti rabeći kromatografiju na silikagelu (heksan/EtOAc 1/1) čime se dobiva naslovi spoj u obliku bezbojnog ulja (4,04 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,38 (s, 9 H), 2,37 (s, 3H), 2,55 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,15 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,38-7,43 (m, 3H), 7,49 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 7,8 Hz). MS (ES) m/z 522,3 [M+H]+.
Stupanj G: 3-{2-Benzilkarbamoil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
U otopinu 2-(2-terc-butoksikarbonil-etil)-5-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-benzojeve kiseline (93 mg, 0,200 mmol) u CH2Cl2 (2 ml) doda se benzil-amin (52 mg g, 0,49 mmol), EDC (54 mg, 0,28 mmol), trietilamin (0,057 ml, 0,40 mmol), te DMAP (katalizator). Nastala smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 12 h i ispere vodenom otopinom NH4Cl (2 ml). Organski sloj se pročišćava rabeći kolonu silikagela (Sep-Pak kolona, 10 g; heksan/EtOAc 1/1) čime se dobiva terc-butilni ester kao intermedijar. Ester se tretira smjesom CH2Cl2 (1,0 ml), TFA (0,8 ml) i vode (0,1 ml) na sobnoj temperaturi tijekom 2 h. Reakcijska smjesa se ukoncentrira i suši uz podtlak čime se dobiva naslovni produkt u obliku bijele krutine (35 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,32 (s, 3H), 2,59 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,88-2,98 (m, 4H, J = 6,5 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,52 (s, 2H), 6,83 (dd, 1H, J = 2, 6,8,4 Hz), 6,87 (d, te H, J = 2,4 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,37-7,40 (m, 3 H), 7,88-7,91 (m, 2H). MS (ES) m/z 485,2 [M+H]+, m/z 483,4 [M-H]-.
Primjer 583
3-{2-Benzilkarbamoil-4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Terc-butilni ester 3-(2-benzil aminokarbonil-4-benzil-oksi-fenil)-akrilne kiseline
[image]
U otopinu 5-benzil-oksi-2-(2-terc-butoksikarbonil-vinil)-benzojeve kiseline (1,45 g, 4,09 mmol) u CH2Cl2 (40 ml) doda se benzil amin (0,613 g, 5,73 mmol), EDC (1,254 g, 6,54 mmol), te DMAP (1,00 g, 8,18 mmol). Nastala smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 12 h, ispere vodenom otopinom NH4Cl (50 ml), te ekstrahira s CH2Cl2 (2 × 50 ml). Spojeni organski slojevi se suše (Na2SO4) i ukoncentriraju. Ostatak se tada pročisti rabeći kromatografiju na silikagelu (heksan/EtOAc 8/2) čime se dobiva naslovi spoj u obliku ulja (720 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,52 (s, 9 H), 4,63 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 5,09 (s, 2 H), 5,97 (široki s, 1H), 6,22 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 2,7, 8,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,287,42 (m, 10H), 7,55 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,88 (d, 1 H, J = 16,0 Hz).
[image]
Otopina terc-butilnog estera 3-(2-benzil aminokarbonil-4-benzil-oksi-fenil)-akrilne kiseline (720 mg, 1, 625 mmol) u EtOH (15 ml) i THF (5 ml) tretira se s Pd/C (5%, 70 mg). U nastalu suspenziju uvodi se vodik pomoću balona tijekom 4 h na sobnoj temperaturi. Katalizator se odfiltrira kroz stupac celita i filtrat se ukoncentrira do ulja (450 mg, 78%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,34 (s, 9 H), 2,56 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,59 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 6,74 (dd, 1H, J = 2,7, 8,2 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,25-7,36 (m,5H). MS (ES) m/z 356,2 [M+H]+, m/z 354,0 [M-H]-.
Stupanj C: 3-{2-benzilkarbamoil-4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
U otopinu terc-butilnog estera 3-(2-benzilaminokarbonil-4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (50 mg, 0,140 mmol) i 2-(5-metil-2-(4-fenilfenil)-oksazol-4-il)-etilnog estera toluen-4-sulfonske kiseline (73 mg, 0,168 mmol) u DMF (1,0 ml) doda se K2CO3 (100 mg, 0,724 mmol). Suspenzija se miješa na 65 °C tijekom 12 h. U reakcijsku smjesu doda se H2O (10 ml) i ekstrahira se s EtOAc (3 × 10 ml). Spojeni organski slojevi se suše (Na2SO4) i ukoncentriraju do ostatka koji se pročišćava rabeći kromatografiju na silikagelu (heksan/EtOAc 7/3) čime se dobiva terc-butilni ester kao intermedijar u obliku ulja. Ester se tretira sa smjesom CH2Cl2 (1,0 ml), TFA (0,8 ml) i vode (0,1 ml) na sobnoj temperaturi tijekom 2 h. Reakcijska smjesa se ukoncentrira i suši uz podtlak čime se dobiva naslovni produkt u obliku bijele krutine (37 mg, 47%). 1H NMR (400 MHz, CDCI): δ 2,36 (s, 3H), 2,59 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,94 (t, 4H, J = 7,2 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,55 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H, J = 2,9, 8,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 2, 4 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,20-7,36 (m, 6H), 7,42 (t, 2H, J = 7, 4 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,6 Hz). MS (ES) m/z 561,3 [M+H]+, m/z 559,5 [M-H]-.
Primjeri 584-643
Primjeri 584 do 643 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjerima 582 i 583. Primjeri 584 do 628 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 582. Primjeri 629 do 643 pripravljaju se u suštini prema istom postupku kao što je opisano u Primjeru 583.
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Primjer 644
3-{2-Ciklopentilkarbamoiloksimetil-4-[2-(2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: terc-butilni ester 3-{2-Formil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-akrilne kiseline
[image]
Okrugla tikvica od 100 ml koja je osušena na plamenu napuni se s 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etilnim esterom toluen-4-sulfonske kiseline (3,74 g, 10,5 mmol), terc-butilnim esterom 3-(formil-4-hidroksifenil)-akrilne kiseline (2,0 g, 8,05 mmol), te bezvodnim DMF (40 ml). Doda se cezijev karbonat (3,94 g, 12,1 mmol), te se reakcija zagrijava na 55 °C u atmosferi dušika tijekom 18 h. Hlapljive tvari se uklone uz podtlak, te se sirovi ostatak otopi u EtOAc (250 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli (2×), suši (Na2SO4), te ukoncentrira do žutog ulja (1, 70 g, 49%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,54 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 3,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 10,3 (s,1H). MS (ES) m/e 434 (M+1).
Stupanj B: Terc-butilni ester 3-{2-Formil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-akrilne kiseline
[image]
Okrugla tikvica od 100 ml se napuni s terc-butilnim esterom 3-{2-formil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-akrilne kiseline (1,69 g, 3,90 mmol), THF (40 ml), te nakon toga s 10% Pd/C katalizatorom (0,17 g). Reakcija se miješa snažno u atmosferi vodika pri tlaku od jedne atmosfere tijekom 18 h. Smjesa se filtrira kroz celit i ukoncentrira do žute krutina (1,70 g, kvantitativno). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,39 (d, J = 4,9 Hz, 9H), 2,37 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,97 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 2H), 10,2 (s,1H). MS (ES) m/e 436 (M+1).
Stupanj C: 3-{2-Hidroksimetil-4-[2-(2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline terc-butilni ester
[image]
Okrugla tikvica od 100 ml se napuni s terc-butilnim esterom 3-{2-formil-4-[2-(feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (1,82 g, 4,18 mmol) i apsolutnim etanolom (20 ml). Otopine se hladi uz miješanje u kupelji od leda/etanola i tretira se s natrijevim borhidridom (0,31 g, 8,36 mmol). Hladna kupelj se ukloni, te se smjesa miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika tijekom 2 h. Reakcijska smjesa se izlije u EtOAc (100 ml) i ledenu vodu (100 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli, suši (Na2SO4), te ukoncentrira do žutog ulja (1,62 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,38 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,78 (dd, J = 8,3, 2,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H0, 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m,3H), 7, 97 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 2H). MS (ES) m/e 438 (M+1).
Stupanj D: Terc-butilni ester 3-{2-ciklopentilkarbamoiloksimetil-4-[2-(2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
[image]
Okrugla tikvica od 15 ml napuni se s terc-butilnim esterom 3-{2-hidroksimetil-4-[2-(2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (0,10 g, 0,23 mmol), ciklopentilizocijanatom (0,15 ml, 1,38 mmol), te bezvodnim CH2Cl2 (0,75 ml). Doda se 1,0 M HCl otopina u eteru (0,115 ml, 0,115 mmol), te se reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika tijekom 24 h. Reakcijska smjesa se razrijedi s CH2Cl2, (30 ml), ispere otopinom soli, suši (Na2SO4), te ukoncentrira do ulja. Sirovi produkt se pročišćava rabeći radijalnu kromatografiju (EtOAC:heksan 10:90 do 35:65) do bezbojnog ulja (0,105 g, 83%), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 1,56-1,65 (m, 4H), 1,94-2,04 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,97 (široki s, 1 H), 4,22 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,76 (široki s, 1H), 5,07 (s,2H), 6,90 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,96-7,98 (m, 2H). MS (ES) m/e 549 (M+1).
Stupanj E: 3-{2-Ciklopentilkarbamoiloksimetil-4-[2-(2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
Tikvica od 15 ml s okruglim dnom se napuni s terc-butilnim esterom 3-{2- ciklopentilkarbamoiloksimetil-4-[2-(2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (0,097 g, 0,18 mmol), CH2Cl2 (1,2 ml), te nakon toga trifluoroctenom kiselinom (1,2 ml). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika tijekom 4 h te se ukoncentrira. Ostatak se pročišćava rabeći radijalnu kromatografiju (MeOH:CH2Cl2 2:98 do 10:90) čime se dobiva bijela krutina (0,085 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (široki s, 2H), 1,63 (široki s, 4H), 1,93-2,05 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,64 (široki s, 2H), 2,91-3,18 (m, 4H), 3,99 (široki s, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,87 (široki s, 1H), 5,10 (široki s, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,00-7,25 (široki s, 1H), 7,36-7,52 (m, 3H), 7,95 (s, 2H). MS (ES) m/e 493 (M+1).
Slijedeći Primjeri 645 do 651 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 644.
Primjer 645
Terc-butilni ester 3-{2-izopropilkarbamoiloksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
MS (E S) m/e 523 (M+1).
Primjer 646
3-{2-Izopropilkarbamoiloksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,13 (d, J = 5,4 Hz, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,92-2,98 (m, 4H), 3,80 (široki s, 1H), 4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,66 (široki s, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,81 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41-7,44 (m, 3H), 7,97 (dd, J = 4,4, 2,9 Hz, 2H). MS (ES) m/e 467 (M+1).
Primjer 647
Terc-butilni ester 3-{2-benzilkarbamoiloksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
MS (ES) m/e 571 (M+1).
Primjer 648
3-{2-Benzilkarbamoiloksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,37 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,92-2,97 (m, 4H), 4,20 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,18 (široki s, 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91(s, te H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24-7,30 (m,5H), 7,42 (s, 3H), 7,97 (s, 2H). MS (ES) m/e 515 (M+1).
Primjer 649
Morfolin-4-karboksilne kiseline 2-(2-karboksietil)-5-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-benzilni ester
[image]
MS (ES) m/e 495 (M+1).
Primjer 650
Terc-butilni ester 3-{2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
MS (ES) m/e 563 (M+1)
Primjer 651
3-{2-Cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}propionska kiselina
[image]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,08-1,18 (m 3H), 1,21-1,42 (m, 2H), 1,57 (široki s, 1H), 1,66-1,70 (m, 2H), 1,90 (široki s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 (široki s, 1H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,74 (široki s, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,79-6,89 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44-7,46 (m, 3H), 7,98 (dd, J = 6,7, 2,8 Hz, 2H). MS (ES) m/e 507 (M+1).
Primjer 652
3-{2-Cikloheksilkarbamoil-oksimetil-4-[2-(2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Terc-butilni ester 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloksi)-2-formilfenil]-akrilne kiseline
[image]
Okrugla tikvica od 100 ml koja je osušena na plamenu napuni se s terc-butilnim esterom 3-(formil-4-hidroksifenil)-akrilne kiseline (10,0 g, 40,3 mmol), terc-butil-klordifenilsilanom (12,6 ml, 48,3 mmol), te suhim CH2Cl2 (150 ml). Doda se trietilamin (11,2 ml, 80 mmol) i N,N-dimetilaminopiridin (1,0 g, 1,0 mmol), te se smjesa miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika tijekom 16 h. Reakcijska smjesa se razrijedi dodatnom količinom CH2Cl2, ispere otopinom soli (2×), suši (Na2SO4), te ukoncentrira do ulja. Sirovi produkt se pročišćava rabeći Biotage kromatografski srednjetlačni sustav (EtOAC:heksan 5:95) čime se dobiva svjetložuto ulje (18,3 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,12 (s, 9H), 1,51 (d, J = 15,1 Hz, 9H), 6,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,6,2,7 Hz, 1H), 7,34-7,47 (m, 7H), 7,68-7,73 (m, 5H), 8,28 (d, J = 15,6 Hz 1H) 10,1 (s, 1H). MS (ES) m/e 487 (M+1).
Stupanj B: Terc-butilni ester 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloksi)-2-hidroksimetilfenil]-propionske kiseline
[image]
Parrova boca od 500 ml za hidriranje se napuni s terc-butilnim esterom 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloksi)-2-formilfenil]-akrilne kiseline (18,3 g, 37,6 mmol), THF (60 ml), te metanolom (120 ml). Dodaju se trietilamin (2 ml) i zatim 5% Pd/C (5,9 g). Smjesa se mućka s vodikom uz tlak od 60 psi tijekom 48 h. Smjesa se filtrira kroz celit i ukoncentrira do ulja. To ulje se pročišćava rabeći Biotage srednjotlačnu kromatografiju (EtOAC:heksan 15:85) te se dobiva svjetložuto ulje (12, 8 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,09 (s, 9H), 1,35 (s, 9H), 2,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 8,3,2,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33-7,44 (m, 6H), 7,70 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 4H). MS (ES) m/e 508 (M+NH4).
Stupanj C: Terc-butilni ester 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloksi)-2-cikloheksilkarbamoiloksimetilfenil]-propionske kiseline
[image]
Okrugla tikvica od 100 ml u atmosferi N2 se napuni s terc-butilnim esterom 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloksi)-2-hidroksimetilfenil]-propionske kiseline (3,0 g, 6,11 mmol), cikloheksilizocijanatom (4,7 ml, 36,7 mmol), te bezvodnim CH2Cl2 (25 ml). Doda se 1,0 M HCl otopina u eteru (3,06 ml, 3,06 mmol), te se reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika tijekom 16 h. Smjesa se razrijedi s CH2Cl2 (100 ml), ispere otopinom soli, suši (Na2SO4), te ukoncentrira čime se dobiva smeđe ulje. To sirovo ulje se pročišćava rabeći Biotage kromatografski srednjetlačni sustav (EtOAC:heksan 5:95) čime se dobiva bezbojno ulje (3,1 g, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,08-1,24 (m, 1H), 1,26-1,40 (m,11H), 1,56-1,62 (m, 2H), 1,68-1,72 (m, 2H), 2,41 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,47 (široki s, 1H), 4,56 (široki s, 1H), 4,95 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 7,33-7,44 (m, 6H), 7,69-7,72 (m, 4H). MS (ES) m/e 616 (M+1).
Stupanj D: Terc-butilni ester 3-(2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-hidroksifenil)-propionske kiseline
[image]
Okrugla tikvica od 500 ml napuni se s terc-butilnim esterom 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloksi)-2-cikloheksilkarbamoiloksimetilfenil]-propionske kiseline (3,1 g, 5,03 mmol) i bezvodnim THF (180 ml). Doda se tetrabutilamonijev fluorid (15,1 ml, 15,1 mmol, 1,0 M u THF), te se reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika tijekom 4h. Smjesa se ukoncentrira, te se ostatak razrijedi s EtOAc (100 ml), ispere otopinom soli, suši na (Na2SO4), te ukoncentrira čime se dobiva ulje. To sirovo ulje se pročišćava rabeći Biotage kromatografski srednjetlačni sustav (EtOAC:heksan 10:90 do 50:50) čime se dobiva bezbojno ulje (1,67 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,04-1,19 (m, 3H), 1,24-1,38 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,57-1,62 (m, 1H), 1,66-1,71 (m, 2H), 1,91-2,05 (m, 2H), 2,47 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,48-3,50 (m,1H), 4,77-4,78 (m,1H), 5,07 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 8,3, 2,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H). MS (ES) m/e378 (M+1).
Stupanj E: Terc-butilni ester 3-{2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
[image]
Carousel epruveta od 40 ml napuni se s terc-butilnim esterom 3-(2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-hidroksifenil) propionske kiseline (0,10 g, 0,26 mmol) u bezvodnim DMF (1,0 ml). Dodaju se 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline (0, 104g, 0,292 mmol) i cezijev karbonat (0,13 g, 0,40 mmol). Smjesa se miješa i zagrijava na 55 °C u atmosferi dušika tijekom 30 h te se ukoncentrira. Ostatak se razrijedi s EtOAc (50 ml) i ispere dva puta otopinom soli (2×), suši (Na2SO4), te ukoncentrira. Sirovi ostatak pročišćava se rabeći radijalnu kromatografiju (EtOAC:CH2Cl2 2:98 u 5:95) čime se dobiva bijela krutina (0,085 g, 57%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,07-1,19 (m, 3H), 1,24-1,38 (m, 2H), 1, 42 (s, 9H), 1,56-1,60 (m, 1H), 1,67-1,70 (m, 2H), 1,91-1,93 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,48-3,50 (m, 1H), 4,22 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,69-4,71 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39-7,45 (m, 3H), 7,98 (dd, J = 4,2, 2,2 Hz, 2H). MS (ES) m/e 563 (M+1).
Stupanj F: 3-{2-Cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
Tikvica od 25 ml s okruglim dnom se napuni s terc-butilnim esterom 3-{2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (0,080 g, 0,14 mmol) i CH2Cl2 (2 ml). Doda se trifluoroctena kiselina (2 ml), te se otopina miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika tijekom 1,5 h. Otopina se ukoncentrira čime se dobiva bijela krutina (0,068 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,08-1,18 (m 3H), 1,21-1,42 (m, 2H), 1,57 (široki s, 1H), 1,66-1,70 (m, 2H), 1,90 (široki s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7, 7 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 (široki s, 1H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,74 (široki s, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,79-6,89 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44-7,46 (m, 3H), 7,98 (dd, J = 6,7, 2,8 Hz, 2H). MS (ES) m/e 507 (M+1).
Slijedeći Primjeri 653 do 661 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 652.
Primjer 653
Terc-butilni ester 3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metiloksazol-4-il)-etoksi]-2-cikloheksilkarbamoiloksimetilfenil}-propionske kiseline
[image]
MS (ES) m/e 639 (M+1).
Primjer 654
3-{4-[2-(2-Bifenil-4-il-5-metiloksazol-4-il)-etoksi]-2-cikloheksilkarbamoiloksimetilfenil}-propionska kiselina
[image]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,14-1, 25 (m, 3H), 1,31-1,34 (m, 2H), 1,56-1,66 (m, 1H), 1,69-1,70 (m, 2H), 1,89 (široki s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,47 (široki s, 1H), 4,24 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,83 (široki s,1H), 5,08 (s, 2H), 6,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8, 3 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H). MS (ES) m/e 583(M+1).
Primjer 655
Terc-butilni ester 3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metiloksiazol-4-il)etoksi]-2-cikloheksilkarbamoiloksimetilfenil}-propionske kiseline
MS (ES) m/e 639 (M+1).
Primjer 656
3-{4-[2-(2-Bifenil-3-il-5-metiloksazol-4-il)-etoksi]-2-cikloheksilkarbamoiloksimetilfenil}-propionska kiselina
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,26-1,41 (m, 3H), 1,44-1,56 (m, 2H), 1,75 (široki s,1H), 1,84-1,88 (m, 2H), 2,08-2,10 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,80 (t, J = 7, 8 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,66 (široki s, 4,42 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,97 (široki s, 1H), 5,27 (s, 2H), 7,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7, 55-7,76 (m, 4H), 7,85-7,86 (m, 2H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (ES) m/e 583(M+1).
Primjer 657
Terc-butilni ester 3-{2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-iltiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
MS (ES) m/e588 (M+1)
Primjer 658
3-{2-Cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-iltiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,1l-1,37 (m, 5H), 1,57-1,61 (m, 1H), 1,68-1,72 (m, 2H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,58 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,47-3,50 (m, 1 H), 3,66 (t, J = 4, 6 Hz, 4H), 3,85 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,20 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 5,06 (s,. 2H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H). MS (ES) m/e 532 (M+1).
Primjer 659
Terc-butilni ester 3-(2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-{2-[5-metil-2-(4-fenoksifenil)oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline
MS (ES) m/e 655 (M+1)
Primjer 660
3-(2-Cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-{2-[5-metil-2-(4-fenoksifenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,15-1,24 (m, 3H), 1,26-1,34 (m, 2H), 1,57 (široki s, 1H), 1,67-1,70 (m, 2H), 1,90 (široki s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,61 (t, 7,6 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,47-3,52 (m, 1H), 4,22 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,84 (široki s, 1H, 1H), 6,79 (d, 2,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00-7,12 (m, 5H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,99 (d, 8,8 Hz, 2H). MS (ES) m/e 599(M+1).
Primjer 661
Terc-butilni ester 3-(4-{2-[2-(4-bromfenil)-5-metiloksiazol-4-il]etoksi}-2-cikloheksilkarbamoiloksimetilfenil)-propionske kiseline
[image]
MS (ES) m/e 641 (M+1).
Primjer 662
3-(2-Cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-{2-[5-metil-2-(4-morfolin-4-ilfenil)-oksazol 4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: terc-butilni ester 3-(2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-{2-[5-metil-2-(4-morfolin-4-ilfenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionske kiseline
[image]
Mikrobočica od 1 ml u atmosferi dušika se napuni s terc-butilnim esterom 3-(4-{[2-(4-bromfenil)-5-metiloksazol-4-il]-etoksi}-2-cikloheksilkarbamoiloksimetilfenil)-propionske kiseline (0,30 g, 0,468 mmol; Primjer 39), bezvodnim toluenom (0,5 ml), te nakon toga morfolinom (0,053 ml, 0,61 mmol). Redom se dodaju tris(dibenzilidenaceton)-dipaladij(0) (0,004 g, 0,0044 mmol), 2-(di-tercbutilfosfin)-bifenil (0,006 g, 0,020 mmol), te natrijev terc-butoksid (0,063g, 0,655 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika tijekom 5 h, te se izlije u EtOAc(50 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli (2×), suši (Na2SO4), te ukoncentrira do tamnožutog ulja. Taj sirovi produkt se pročišćava rabeći radijalnu kromatografiju (EtOAC:heksan 15:85 do 50:50) čime se dobiva žuto ulje (0,058 g, 19%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,07-1,18 (m,3H), 1,29-1,40 (m,1H), 1,42 (s, 9H), 1,52-1,70 (m, 4H), 1, 91-1,93 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,46 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 4, 9 Hz, 4H), 3,48-3,50 (m, te H), 3,86 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,20 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,79 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,85-6,93 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 2H). MS (ES) m/e 648 (M+1).
Stupanj B: 3-(2-Cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-{2-[5-metil-2-(4-morfolin-4-fenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
Okrugla tikvica od 15 ml napuni se s 3-(cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-{2-[5-metil-2-(4-morfolin-4-ilfenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionskom kiselinom (0,058 g, 0,09 mmol) i CH2Cl2(1 ml). Doda se trifluoroctena kiselina (0,5 ml), te se otopina miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika tijekom 1,5 h. Smjesa se ukoncentrira čime se dobiva žuta krutina (0,052 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,03-1,11 (m, 3H), 1,18-1,30 (m, 2H), 1,45-1,50 (m,1H), 1,60-1,63 (m, 2H), 1,82-1,85 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 5, 6 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 4, 9 Hz, 4H), 3,39 (široki s, 1H), 3,80 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,17 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,86 (široki s, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,3 Hz, 2H). MS (ES) m/e 592 (M+1).
Slijedeći Primjeri 663 do 664 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 662.
Primjer 663
3-(2-Cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-{2-[5-metil-2-(4-fenilaminofenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,11-1, 42 (m,5H), 1,56 (široki s, 1H), 1,66-1,69 (m, 2H),1, 89-1, 92 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,86 (široki s, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,04-7,10 (m, 4H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H). MS (ES) m/e 598(M+1).
Primjer 664
3-[2-Cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-(2-{5-metil-2-[4-(metilfenilamino)-fenil]oksazol-4-il}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,02-1,35 (m,5H), 1,56 (široki s, 1H), 1,67-1,70 (m, 2H), 1,89 (široki s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,47 (široki s, 1H), 4,24 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,95 (široki s, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H). MS (ES) m/e 612(M+1).
Primjer 665
3-{2-Metoksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: terc-butilni ester 3-{2-metoksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
[image]
Okrugla tikvica od 15 ml napuni se s terc-butilnim esterom 3-{2-hidroksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (0,10 g, 0,23 mmol) i metil-jodidom (0,21 ml, 2,3 mmol) u bezvodnim DMF (1 ml) u atmosferi dušika. Smjesa se hladi u ledenoj kupelji i tretira jednokratno s NaH (0,018 g, 0,25 mmol, 60%, dipergiran u ulju). Reakcijska smjesa se miješa tijekom 2 h, ukoncentrira, te razrijedi s EtOAc (40 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli (2×), suši (Na2SO4), te ukoncentrira. Sirovi produkt se pročišćava rabeći radijalnu kromatografiju (EtOAC:heksan 10:90 do 25:75) čime se dobiva žuto ulje (0,060 g, 58%). MS (ES) m/e 648 (M+1)
Stupanj B: 3-{2-Metoksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
Okrugla tikvica od 15 ml napuni se terc-butilnim esterom 3-{2-metoksimetil-4-[2-(metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (0,060 g, 0,13 mmol), CH2Cl2 (1,2 ml), te nakon toga triflouroctenom kiselinom (0,6 ml). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika tijekom 16 h te se ukoncentrira. Ostatak se razrijedi s CH2Cl2 (30 ml) i ispere otopinom soli. Organski sloj se suši (Na2SO4), filtrira, te ukoncentrira čime se dobiva bijela krutina (0,046 g, 89%). MS (ES) m/e 648 (M+1).
Slijedeći Primjeri 666 do 673 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 665.
Primjer 666
Terc-butilni ester 3-{2-benzil-oksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
MS (ES) m/e 528 (M+1)
Primjer 667
3-{2-Benzil-oksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 472 (M+1).
Primjer 668
Terc-butilni ester 3-{2-etoksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
MS (ES) m/e 466 (M+1)
Primjer 669
3-{2-Etoksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 410 (M+1).
Primjer 670
Terc-butilni ester 3-{2-(4-terc-butil-benzil-oksimetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
MS (ES) m/e 584 (M+1)
Primjer 671
3-{2-(4-Terc-butil-benzil-oksimetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 410 (M+1).
Primjer 672
Terc-butilni ester 3-{2-(bifenil-4-ilmetoksimetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
MS (ES) m/e 604 (M+1)
Primjer 673
3-{2-(Bifenil-4-ilmetoksimetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e410 (M+1).
Primjer 674
3-{2-Sek-butoksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Terc-butilni ester 3-{2-brommetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
[image]
Okrugla tikvica od 100 ml napuni se s terc-butilnim esterom 3-{2-hidroksimetil-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (1,0 g, 2,29 mmol), bezvodnim THF (25 ml), te nakon toga trifenilfosfinom (1,20 g, 4,57 mmol) i CBr4 (1,52 g, 4,57 mmol). Žuta smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika tijekom 1 h te se izlije u EtOAc (100 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli, suši (Na2SO4), te ukoncentrira. Sirovi produkt se pročišćava rabeći radijalnu kromatografiju (EtOAC:heksan 15: 85 u 25: 75) čime se dobiva bezbojno ulje (0,95 g, 83%). MS (ES) m/e 501 (M+1).
Stupanj B: 3-{2-Sek-butoksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
Okrugla tikvica od 15 ml koja je osušena na plamenu napuni se s 2-butanolom (0,92 ml, 1,0 mmol), bezvodnim DMF (1 ml), te nakon toga s NaH (0,013 g, 0,2 mmol, 60%, dipergiran u ulju). Reakcijska smjesa se hladi u ledenoj kupelji tijekom 15 min, te se doda terc-butilni ester 3-{2-bromometil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (0,050 g, 0,10 mmol) u bezvodnim DMF (0,5 ml). Reakcijska smjesa se miješa u atmosferi dušika tijekom 2 h. Nastaje smjesa produkata slobodne kiseline i terc-butilnog estera. Reakcijska smjesa se izlije u EtOAc (40 ml), ispere otopinom soli (3×), suši (Na2SO4), te ukoncentrira. Sirovo ulje se nakon toga izravno otapa u CH2Cl2 (1 ml) i tretira s TFA (1,5 ml). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 h i ukoncentrira. Sirovi ostatak se pročišćava rabeći radijalnu kromatografiju (EtOAC:heksan 15:85 do 1:1) čime se dobiva žuto ulje (0,012 g, 27%). MS (ES) m/e 438 (M+1).
Slijedeći Primjeri 675 do 680 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 674.
Primjer 675
3-{2-Izopropoksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil]propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 424 (M+1).
Primjer 676
3-{2-Cikloheksiloksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 464(M+1).
Primjer 677
3-{2-Izobutoksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 438 (M+1).
Primjer 678
3-{2-Cikloheksilmetoksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 478 (M+1).
Primjer 679
3-{2-(Bifenil-4-iloksimetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 534(M+1).
Primjer 680
3-{2-(3-Metilbutoksimetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 452 (M+1).
Primjer 681
3-[4-[2-(5-Metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-2-(4-trifluorometilfenoksimetil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
Općeniti postupak za paralelnu sintezu uz uporabu DynaVac Carousel aparature. Staklena epruveta od 50 ml s čepom na navoj i dovodom za dušik napuni se s terc-butilnim esterom 3-{2- brommetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (0,040 g, 0,080 mmol), 4-trifluorometilfenolom (0,019 g 0,12 mmol), bezvodnim DMF (0,5 ml), te nakon toga cezijevim karbonatom (0,039 g, 0,12 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 h. MS analizom reakcije utvrđeno je nastajanje intermedijara u obliku esterskog produkta [MS (ES) m/e 582 (M+1)]. Reakcijska smjesa se izlije u eter (30 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli (2×), suši (Na2SO4), te ukoncentrira. Ostatak se razrijedi s CH2Cl2 (1 ml) te se doda trifluoroctenom kiselina (0,25 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1,5 h te se ukoncentrira. Sirova smjesa produkata se pročišćava pomoću HPLC na reverznoj fazi uz maseni spektrofotometar kao detektor, čime se dobiva naslovi spoj (0,045 g, 64%). MS (ES) m/e 526(M+ 1).
Slijedeći Primjeri 682 od 691 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u PrimjeR681.
Primjer 682
3-{2-(4-Fluorfenoksimetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 476 (M+1).
Primjer 683
3-{2-(3-Fluorfenoksimetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 476 (M+1).
Primjer 684
3-{2-(2-Fluorfenoksimetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 476 (M+1).
Primjer 685
3-{4-[2-(5-Metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-2-p-toliloksimetilfenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 472 (M+1).
Primjer 686
3-{4-[2-(5-Metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-2-m-toliloksimetilfenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 472(M+1).
Primjer 687
3-{4-[2-(5-Metil-2-feniloksazol-4-il)etoksi]-2-o-toliloksimetilfenil}propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 472 (M+1).
Primjer 688
3-{2-(4-Metoksifenoksimetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 488 (M+1).
Primjer 689
3-{2-(Bifenil-2-iloksimetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 534 (M+1).
Primjer690
3-{4-[2-(5-Metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-2-fenilsulfanilmetilfenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 474 (M+1).
Primjer 691
3-{2-Benzensulfonilmetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 506 (M+1).
Primjer 692
3-[4-[2-(2-Bifenil-4-il-5-metiloksazol-4-il)-etoksi]-2-(4-trifluormetilfenoksi metil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Terc-butilni ester 3-[2-brom-metil-4-(terc-butildifenilsilaniloksi)-fenil]-propionske kiseline
[image]
Okrugla tikvica od 200 ml se napuni s terc-butilnim esterom 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloksi)-2-hidroksimetilfenil]-propionske kiseline (3,03 g, 6,18 mmol), bezvodnim THF (75 ml), te nakon toga trifenilfosfinom (3,24 g, 12,4 mmol) i CBR4 (4,10 g, 12,4 mmol). Žuta smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika tijekom 1 h, te se ukoncentrira. Ostatak se razrijedi s EtOAc (500 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli (2×), suši (Na2SO4), te ukoncentrira do krutine. Sirovi produkt se pročišćava rabeći Biotage kromatografski srednjetlačni sustav (EtOAC:heksan 10:90) čime se dobiva žuto ulje (2,95 g, 86%), MS (ES) m/e 572 (M+NH4).
Stupanj B: Terc-butilni ester 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloksi)-2-(4-trifluorometilfenoksimetil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
Okrugla tikvica od 50 ml napuni se s terc-butilnim esterom 3-[2-brommetil-4-(terc-butildifenilsilaniloksi)-fenil]-propionske kiseline (1,0 g, 1,81 mmol), bezvodnim DMF (10 ml), te nakon toga s 4-trifluorometilfenolom (0,44 g, 2,7 mmol) i cezijevim karbonatom (0,88 g, 2,7 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika tijekom 18 h i ukoncentrira. Ostatak se razrijedi s EtOAc (100 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli (2×), suši (Na2SO4), te ukoncentrira do žutog ulja. Sirovi ostatak se pročišćava rabeći radijalnu (EtOAC:heksan 15:85 do 50:50) čime se dobiva žuto ulje (0,66 g, 58%). MS (ES) m/e 635(M+1).
Stupanj C: Terc-butilni ester 3-[4-hidroksi-2-(4-trifluorometilfenoksimetil)-fenil]-propionske kiseline
[image]
Okrugla tikvica od 100 ml se napuni s terc-butilnim esterom 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloksi)-2-(4-trifluorometilfenoksimetil)-fenil]-propionske kiseline (0,65 g, 1,02 mmol), bezvodnim THF (40 ml), te nakon toga s tetrabutilamonijevim fluoridom (3,1 ml, 3,1 mmol, 1,0 M u THF). Reakcija se miješa u atmosferi dušika tijekom 1,5 h te se ukoncentrira. Ostatak se razrijedi s EtOAc (100 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli (2×), suši (Na2SO4), te ukoncentrira do narančastog ulja. Sirovo ulje se pročišćava rabeći radijalnu kromatografiju (EtOAC:heksan 15:85) čime se dobiva bijela krutina (0,31 g, 77%). MS (ES) m/e 395 (M-1).
Stupanj D: 3-[4-[2-(2-Bifenil-4-il-5-metiloksazol-4-il)-etoksi]-2-(4-trifluormetilfenoksi-metil)-fenil]-propionska kiselina
Općeniti postupak za paralelnu sintezu uz uporabu DynaVac Carousel aparature: Staklena epruveta od 50 ml s čepom na navoj i dovodom za dušik se napuni s terc-butilnim esterom 3-[4-hidroksi-2-(4-trifluorometilfenoksimetil)-fenil]-propionske kiseline (0,050 g, 0,146 mmol), 2-(2-bifenil-4-il-5-metiloksazol-4-il)-etilnim esterom toluen-4-sulfonske kiseline (0,078 g, 0,18 mmol), bezvodnim DMF (0,5 ml), te nakon toga cezijevim karbonatom (0,072 g, 0,22 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 h. MS analizom reakcije utvrđeno je nastajanje intermedijara u obliku esterskog produkta. MS (ES) m/e 658 (M+1). Reakcijska smjesa se izlije u eter (30 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli (2×), suši (Na2SO4), te ukoncentrira. Sirovi ostatak se razrijedi s CH2Cl2 (2 ml) i tada se doda trifluoroctena kiselina (1 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 h i ukoncentrira u struji N2. Sirovi produkt se pročišćava pomoću HPLC na reverznoj fazi uz maseni spektrofotometar kao detektor, čime se dobiva naslovi spoj (0,053 g, 71%). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 2,41 (s, 3H), 2,70 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,95-3,05 (m, 4H), 4,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,90 (dd, J = 8,5,2,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41-7,72(m, 9H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H). MS (ES) m/e 602 (M+1).
Slijedeći Primjeri 693 do 697 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 692.
Primjer 693
3-[4-[2-(2-Cikloheksil-5-metiloksazol-4-il)-etoksi]-2-(4- trifluorometilfenoksimetil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 532 (M+1).
Primjer 694
3-[4-[2-(5-Metil-2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-etoksi]-2-(4- trifluorometilfenoksimetil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 551 (M+1).
Primjer 695
3-[4-[2-(2-Bifenil-3-il-5-metiloksazol-4-il)-etoksi]-2-(4-trifluorometil- fenoksimetil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 602 (M+1).
Primjer 696
3-[4-{2-[5-Metil-2-(4-fenoksifenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-2-(4 trifluorometilfenoksimetil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 618 (M+1).
Primjer 697
3-[4-[4-Metil-2-(4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetoksi]-2-(4- trifluorometilfenoksimetil)-fenil]-propionska kiselina
MS (ES) m/e 596 (M+1)
Primjer 698
3-2-Benzil-oksimetil-4-[2-(2-cikloheksil-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: 3-[2-Benzil-oksimetil-4-(terc-butil-difenil-silaniloksi)-fenil]-propionske kiseline terc-butilni ester
[image]
Okrugla tikvica od 100 ml se napuni s terc-butilnim esterom 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloksi)-2-hidroksimetilfenil]-propionske kiseline (1,52 g, 3,10 mmol), bezvodnim DMF (15 ml), te nakon toga benzil-bromidom (1,84 ml, 15,5 mmol) u atmosferi dušika. Otopina se ohladi na -10 °C, te se doda NaH (0,124 g, 3,10 mmol, 60%, dipergiran u ulju). Smjesa se miješa tijekom 5 h, te se izlije u EtOAc (150 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli (2×), suši (Na2SO4), te ukoncentrira čime se dobiva smeđe ulje. Sirovo ulje se pročišćava rabeći radijalnu kromatografiju (EtOAC:heksan 2:98 do 5:95) čime se dobiva svjetložuto ulje (1,04 g, 58%). MS (ES) m/e 598 (M+NH4).
Stupanj B: Terc-butilni ester 3-(2-benzil-oksimetil-4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline
[image]
Okrugla tikvica od 250 ml napuni se s terc-butilnim esterom 3-[2-benzil-oksimety4-(terc-butil-difenil-silaniloksi)-fenil]-propionske kiseline (1,03 g, 1,77 mmol), bezvodnim THF (60 ml), te nakon toga tetrabutilamonijevim fluoridom (5,3 ml, 5,3 mmol, 1,0 M u THF). Reakcijska smjesa se miješa u atmosferi dušika tijekom 1 h, ukoncentrira, te razrijedi s EtOAc (100 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli (2×), suši (Na2SO4), te ukoncentrira čime se dobiva ulje. Sirovo ulje se pročišćava rabeći radijalnu kromatografiju (EtOAC:heksan 10:90 do 50:50) čime se dobiva bijela krutina (0,52 g, 86%). MS (ES) m/e 343 (M-1).
Stupanj C: 3-{2-Benzil-oksimetil-4-[2-(2-cikloheksil-5-metil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
Općeniti postupak za paralelnu sintezu analoga uz uporabu DynaVac Carousel aparature: Staklena epruveta od 50 ml s čepom na navoj i dovodom za dušik se napuni s terc-butilnim esterom 3-(2-benzil-oksimetil-4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (0,050 g, 0,146 mmol), 2-(2-bifenil-4-il-5-metiloksazol-4-il)-etilnim esterom toluen-4-sulfonske kiseline (0,078 g, 0,18 mmol), bezvodnim DMF (0,5 ml), te nakon toga cezijevim karbonatom (0,072 g, 0,22 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 h. MS analizom reakcije utvrđeno je da je nastao intermedijaru obliku estera, MS (ES) m/e 534(M+1). Sirova reakcijska smjesa izlije se u eter (30 ml), te ispere otopinom soli (2×), suši (Na2SO4), te ukoncentrira uz podtlak. Sirovi ostatak se otopi u CH2Cl2 (2 ml) i doda se trifluoroctena kiselina (1,0 ml). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 h te se ukoncentrira u struji N2. Sirovi produkt se pročišćava pomoću HPLC na reverznoj fazi uz maseni spektrofotometar kao detektor, čime se dobiva 0,053 g (71%) 3-{4-[2-(cikloheksil-S-metiloksazol-4-il)-etoksi]-2-fenoksimetilfenil}-propionska kiselina. MS (ES) m/e 478 (M+1).
Slijedeći Primjeri 699 do 704 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 698.
Primjer 699
3-{2-Benzil-oksimetil-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-iltiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 497 (M+1).
Primjer 700
3-{2-Benzil-oksimetil-4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metiloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 548 (M+1).
Primjer 701
3-{2-Benzil-oksimetil-4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metiloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 548 (M+1).
Primjer 702
3-(2-Benzil-oksimetil-4-{2-[5-metil-2-(4-fenoksifenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 564 (M+1).
Primjer 703
3-(2-Benzil-oksimetil-4-{2-[2-(4-butoksifenil)-5-metiloksiazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 544 (M+1).
Primjer 704
3-(2-Benzil-oksimetil-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-oksazol-4-il]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 540 (M+1).
Primjer 705
3-{4-[3-(Bifenil-4-iloksi)-propoksi]-2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-fenil}-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Terc-butilni ester 3-{4-[3-(Bifenil-4-iloksi)-propoksi]-2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-fenil}-propionske kiseline
[image]
Smjesa terc-butilnog estera 3-(2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-hidroksi-fenil)propionske kiseline (50 mg, 0,13 mmol; Primjer 652 Stupanj D), 4-(3-brom- propoksi)-bifenila (58 mg, 0,2 mmol; Tetrahednon 1994, 50, 3427), te kalijeva karbonata (53 mg, 0,39 mmol) u acetonitrilu (6 ml) zagrijavaju se na 80 °C preko noći. Dodaju se etil-acetat (20 ml) i H2O (20 ml). Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj se ekstrahira etil-acetatom (3×). Spojeni organski slojevi se suše (MgSO4), filtriraju, te ukoncentriraju. Sirova smjesa se pročišćava kromatografijom na stupcu silikagela (heksan/etil-acetat 4/1) čime se dobiva naslovi spoj (50 mg, 65%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,54 (m, 4H), 7,42 (t, 2H, J = 7,6), 7,32 (d, 1H, J = 8,4), 7,12 (d, 1H, J = 8,3), 6,99 (d, 2H, J = 8,7), 6,93 (d, 1H, J = 2,2), 6,82 (dd, 1H, J = 8 4, 2,7), 5,09 (s, 2H), 4,74 (d,1 H, J = 7,5), 4,18 (m, 4H), 3,56-3,42 (m, 1H), 2,90 (t, 2H, J = 7,8), 2,48 (t, 2H, J = 7,8), 2,28 (qn, 2H, J = 6,0), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,75-1,08 (m, 8H), 1,44 (s, 9H).
Stupanj B: 3-{4-[3-(Bifenil-4-iloksi)-propoksi]-2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-fenil}-propionska kiselina
Trifluoroctena kiselina (0,032 ml, 0,42 mmol) doda se u otopinu terc-butilnog estera 3-{4-[3-(bifenilo-4-iloksi)-propoksi]-2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-fenil}-propionske kiseline (50 mg, 0,085 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se miješa preko noći i ukoncentrira uz podtlak čime se dobiva naslovi spoj (41 mg, 90%). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 9,4 (široki s, 1H), 7,58-7,49 (m, 4H), 7,42 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 8,3), 7,00-6,93 (m, 3H), 6,84 (dd, 1H, J = 7,8, 2,7), 5,11 (s, 2H), 4,76 (široki s, 1H), 4,17 (m, 4H), 3,57-3,35 (m, 1H), 2,95 (t, 2H, J = 7,8), 2,63 (t, 2H, J = 7,8), 2,27 (qn, 2H, J = 6,0), 1,99-1,05 (m, 10H).
Primjer 706
3-{4-[3-(4-Benzoil-fenoksi)-propoksi]-2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-fenil}-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Terc-butilni ester 3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-fenil}-propionske kiseline
[image]
Smjesa terc-butilnog estera 3-(2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-hidroksi-fenil)propionske kiseline (50 mg, 0,13 mmol; Primjer 652 Stupanj D), [4-(3-brom- propoksi)-fenil]-fenil-metanona (64 mg, 0,2 mmol, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 1342) i kalijevog karbonata (53 mg, 0,39 mmol) u acetonitrilu (6 ml) se zagrijava na 80 °C preko noći. Dodaju se etil-acetat (20 ml) i H2O (20 ml). Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj se ekstrahira etil-acetatom (3×). Spojeni organski slojevi se suše (MgSO4), filtriraju, te ukoncentriraju. Sirova smjesa se pročišćava kromatografijom na stupcu silikagela (heksan/etil-acetat 4/1) čime se dobiva naslovi spoj (50 mg, 62%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,74 (d, 2H, J = 8,5), 7,68 (d, 2H, J = 7,7), 7,48 (d, 1H, J = 8,4), 7,40 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,5), 6,90 (d, 2H, J = 8,6), 6,85 (s, 1H), 6,74 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2), 5,04 (s, 2H), 4,68 (d, 1H, J = 7,3), 4,17 (t, 2H, J = 5,9), 4,09 (t, 2H, J = 5,9), 3,43 (m, 1H), 2,82 (t, 2H, J = 7,8), 2,40 (t, 2H, J = 7,8), 2,21 (qn, 2H, J = 5,9), 1,85 (m, 2H), 1,67-1,02 (m, 8H), 1,36 (s, 9H).
Stupanj B: 3-{4-[3-(4-Benzoil-fenoksi)-propoksi]-2-cikloheksilkarbamoiloksimetilfenil}-propionska kiselina
Trifluoroctena kiselina (0,031 ml, 0,4 mmol) doda se u otopinu terc-butilnog estera 3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-fenil}-propionske kiseline (50 mg, 0,08 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se miješa preko noći i ukoncentrira uz podtlak čime se dobiva naslovni spoj. (39 mg, 88%). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7,83-7,72 (m, 4H), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,12 (d, 1H, J = 8,6), 6,98-82 (m,4H), 5,10 (s, 2H), 4,82 (široki s, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 5,9), 4,15 (t, 2H, J = 5,9), 3,57-3,36 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,28 (qn, 2H, J = 5,9), 1,98-1,02 (m, 10H).
Primjer 708
2-{2-Metoksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metilpropionska kiselina
[image]
Stupanj A: Etilni ester 2-(4-benzil-oksi-2-formil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline
[image]
S-Benzil-oksi-2-hidroksi-benzaldehid (Kappe, T.; Witoszynskyj, T. Arch. Pharm., 1975, 308 (5), 339-346) (169 g, 741 mmol), etil-bromizobutirat (164 ml,1, 11 mol), te cezijev karbonat (240 g, 741 mmol) u suhom DMF (600 ml) se zagrijavaju na 80 °C tijekom 15 h. Doda se dodatna količina cezijevog karbonata (5 g) i etil-bromizobutirata (20 ml), te se reakcijska smjesa zagrijava tijekom 6 h. Reakcijska smjesa se ohladi, razrijedi s EtOAc (4 l), te ispere vodom (3 × 2 l). Organski sloj se suši (Na2SO4) i ukoncentrira čime se dobiva smeđe ulje. Sirovi produkt se prekristalizirava iz EtOAc (150 ml) s heksanom dok postoji turbiditet čime se dobiva naslovi spoj u obliku svjetložute krutine (210 g, 83%): t.t. 65 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (t, 3H, J = 7, 1 Hz), 1,62 (s, 6H), 4,23 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 4,6, 9,0 Hz), 7,30-7,43 (m, 6H); MS (ES) m/e 343,1 [M+1].
Stupanj B: Etilni ester 2-(4-hidroksi-2-hidroksimetil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline
[image]
Etilni ester 2-(4-benzil-oksi-2-formil-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline (185 g, 540 mmol) u etanolu (700 ml) tretira se s 10% Pd/C (205 g) i vodikom (60 psi) na 50 °C tijekom 2 dana. Smjesa se filtrira kroz celit, ispere etanolom (1,5 l), te ukoncentrira. Ostatak se prekristalizira iz smjese EtOAc/heksan čime se dobiva naslovni spoj (116 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,52 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 4,23 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 4,59 (široki s, 2H), 6,61-6,68 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 2,8 Hz).
Stupanj C: Etilni ester 2-{2-hidroksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2metilpropionske kiseline
[image]
Okrugla tikvica od 25 ml u atmosferi dušika se napuni s 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etilnim esterom toluen-4-sulfonske kiseline (0,77 g, 2,17 mmol), etilnim esterom 2-(4-hidroksi-2-hidroksimetilfenoksi)-2-metilpropionske kiseline (0,5 g, 1,97 mmol), te apsolutnim etanolom (10 ml). Doda se kalijev karbonat (0,54 g, 3,94 mmol, 325 veličine pora), te se reakcija zagrijava na 80 °C tijekom 12 h. Smjesa se ukoncentrira i sirovi ostatak se razrijedi s EtOAc (75 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli (2×), suši (Na2SO4), te ukoncentrira do ulja. Sirovi produkt se pročišćava rabeći radijalnu kromatografiju (EtOAC:heksan 5:95 do 35:65) čime se dobiva bezbojno ulje (0,17 g, 20%). MS (ES) m/e 452 (M+1).
Stupanj D: Etilni ester 2-{2-metoksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metilpropionske kiseline
[image]
Okrugla tikvica od 15 ml u atmosferi dušika se napuni s etilnim esterom 2-{2-hidroksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metilpropionske kiseline (0,075 g, 0,17 mmol), bezvodnim DMF (1 ml), te nakon toga metil-jodidom (0,16 ml, 1,7 mmol). Otopina se hladi u ledenoj kupelji i tretira se s NaH (0,014 g, 0,34 mmol, 60%, dipergiran u ulju). Smjesa se miješa tijekom 2 h, izlije u EtOAc (6 ml) i otopinu soli (10 ml), te zakiseli razrijeđenom sulfatnom kiselinom. Organski sloj se odvoji, suši (Na2SO4), te ukoncentrira do ulja. Sirovi produkt se pročišćava rabeći radijalnu kromatografiju (EtOAC:heksan 15:85) čime se dobiva a bezbojno ulje (0,039 g, 51%). MS (ES) m/e 454 (M+1).
Stupanj E: 2-{2-Metoksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metilpropionska kiselina
Okrugla tikvica od 25 ml se napuni s etilnim esterom 2-{2-metoksimetil-4 [2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metilpropionske kiseline (0,039 g, 0,087 mmol), etanolom (2 ml), te nakon toga vodenom otopinom 2N NaOH (0,22 ml, 0,44 mmol). Otopina se zagrijava na 55 °C tijekom 1 h. Smjesa se ukoncentrira, zakiseli rabeći 5% H2SO4 (1,5 ml), te razdijeli između CH2Cl2 (15 ml) i otopine soli (15 ml). Organski sloj se suši (Na2SO4), filtrira, te ukoncentrira i čime se dobiva bijela krutina (0,024 g, 66%). MS (ES) m/e 426(M+1).
Primjer 709
2-{2-Benzil-oksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metilpropionska kiselina
[image]
Gore navedeni spoj se pripravlja u suštini prema istom postupku kao što je opisano u Primjeru 708. MS (ES) m/e 502(M+1).
Primjer 710
2-{2-Cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]- fenoksi}-2-metil-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Etilni ester 3-{2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-[2-(2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline
[image]
Okrugla tikvica od 15 ml u atmosferi N2 napuni se s etilnim esterom 2-{2-hidroksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metilpropionske kiseline (0,075 g, 0,17 mmol), cikloheksilizocijanatom (0,13 ml, 1,0 mmol), bezvodnim CH2Cl2 (0,5 ml), te nakon toga s 1,0 N HCl u eteru (0,086 ml, 0,086 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 h, te se razrijedi s CH2Cl2 (10 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli, suši (Na2SO4) i ukoncentrira čime se dobiva 0,10 g sirovog ulja koji se rabi izravno u slijedećem stupnju. MS (ES) m/e 564 (M+1).
Stupanj B: 3-{2-Cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-[2-(2-feniloksazol-4-il)-etoksi]fenil}-propionska kiselina
Okrugla tikvica od 15 ml napuni se s etilnim esterom 3-{2-cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-[2-(2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (0,10 g, 0,17 mmol), etanolom (2 ml), te nakon toga s 2N NaOH (0,48 ml, 0,96 mmol). Otopina se zagrijava na 55 °C tijekom 2 h. Smjesa se ukoncentrira, zakiseli rabeći 5% H2SO4 (1,5 ml), te razdijeli između CH2Cl2 (15 ml) i otopine soli (15 ml). Organski sloj se suši (Na2SO4), filtrira, te ukoncentrira. Sirovi ostatak se podvrgne čišćenju pomoću HPLC uz maseni spektrofotometar kao detektor čime se dobiva bijela krutina (0,058 g, 63%). MS (ES) m/e 537(M+1).
Slijedeći Primjeri 711 do 713 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 710.
Primjer 711
2-[2-Izopropilkarbamoiloksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksiazol-4-il)-etoksi]fenoksi}-2-metilpropionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 497 (M+1).
Primjer 712
2-{2-benzilkarbamoiloksimetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}2-metilpropionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 545(M+1).
Primjer 713
2-{2-(4-Fluorobenzilkarbamoiloksimetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metilpropionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 563 (M+1).
Primjer 714
2-Metil-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-m-toliloksimetil- fenoksi}-propionska kiselina
[image]
Stupanj A: Etilni ester 2-{2-brommetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metil-propionske kiseline
[image]
Okrugla tikvica od 100 ml se napuni s etilnim esterom 2-{2-hidroksimetil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metil-propionske kiseline (1, 0 g, 2,25 mmol), otopljenim u bezvodnom THF (75 ml), te nakon toga s trifenilfosfinom (1,18 g, 4,50 mmol) i CBr4 (1,49 g, 4,50 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika tijekom 1 h i se izlije u EtOAc (135 ml). Organski sloj se ispere otopinom soli (50 ml), suši (Na2SO4), te ukoncentrira. Sirovi produkt se pročišćava rabeći radijalnu kromatografiju (EtOAC:heksan 15: 85) čime se dobiva naslovi spoj u obliku bezbojnog ulja (0,95 g, 76%).
Stupanj B: 2-Metil-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-2-m-toliloksimetilfenoksi}-propionska kiselina
Općeniti postupak za paralelnu sintezu analoga uz uporabu DynaVac Carousel aparature: Staklena epruveta od 50 ml s čepom na navoj i dovodom za dušik se napuni s etilnim esterom 2-{2-brommetil-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metilpropionske kiseline (0,040 g, 0,080 mmol), m-krezolom (0,012 ml, 0,12 mmol), apsolutnim etanolom (1 ml), te nakon toga kalijevim karbonatom (0,022 g, 0,16 mmol; 325 veličina pora). Smjesa se zagrijava na 80 °C tijekom 4 h. MS analizom reakcije utvrđeno je da je nastao etilni ester metil-2-{4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-2-m-toliloksimetilfenoksi}-propionske kiseline: MS (ES) m/e 530 (M+1). Reakcijska smjesa tretira se s 2N NaOH (0,4 ml), zagrijava na 55 °C tijekom 3 h, ohladi, te ukoncentrira. Ostatak se tretira s 5N HCl (0,75 ml) i CH2Cl2 (1 ml) te se izlije na 3-ml ChemElute spremnik kako bi se uklonio vodeni sloj. Spremnik se ispere s CH2Cl2 i otapalo se ukloni uz podtlak. Sirovi ostatak se pročišćava pomoću HPLC na reverznoj fazi uz maseni spektrofotometar kao detektor, čime se dobiva naslovi spoj (0,032 g, 38%). MS (ES) m/e 502 (M+1).
Slijedeći Primjeri 715 do 723 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 714.
Primjer 715
2-{2-(4-Fluorofenoksimetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metilpropionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 506 (M+1).
Primjer 716
2-{2-(3-Fluorofenoksimetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2 metilpropionske kiseline
[image]
MS (ES) m/e 506 (M+1).
Primjer 717
2-{2-(2-Fluorofenoksimetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metilpropionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 506 (M+1).
Primjer 718
2-Metil-2-{4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-2-p toliloksimetilfenoksi}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 502 (M+1).
Primjer 719
2-Metil-2-{4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-2-o-toliloksimetilfenoksi}-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 502 (M+1).
Primjer 720
2-{2-(4-Metoksifenoksimetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metilpropionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 518 (M+1).
Primjer 721
2-Metil-2-[4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-2-(4-trifluorometilfenoksimetil) fenoksi]-propionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 556 (M+1).
Primjer 722
2-{2-(Bifenil-2-iloksimetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metilpropionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 564 (M+1).
Primjer 723
2-{2-(Bifenil-4-iloksimetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etoksi]-fenoksi}-2-metilpropionska kiselina
[image]
MS (ES) m/e 564 (M+1).
Primjer 724
3-{2-(Benzoilaminometil)-4-[3-(bifenil-4-iloksi) propoksi] fenil}-propionska kiselina
[image]
Otopina 4-(3-brom-propoksi)-bifenila (291 mg, 1,00 mmol; Priprava 12) i terc-butilnog estera 3-[2-(benzoilamino-metil)-4-hidroksi-fenil]-propionske kiseline (320 mg, 0,90 mmol; Priprava 21) u DMF (5 ml) tretira se s K2CO3 (100 mg) i zagrijava na 60 °C tijekom 48 h. Reakcijska smjesa se razrijedi vodom (50 ml) i ekstrahira s EtOAc (3 × 20 ml). Spojeni organski slojevi se suše (Na2SO4), ukoncentriraju, te pročiste rabeći kromatografiju na silikagelu (10-30% EtOAc/heksan) čime se dobiva terc-butilni ester 3-{2-(benzoilaminometil)-4-[3-(bifenil-4-iloksi)propoksi]fenil}-propionske kiseline (450 mg). Taj materijal se tretira smjesom CH2Cl2 (1,0 ml)/TFA (0,8 ml)/voda (0,1 ml) na sobnoj temperaturi tijekom 2 h. Reakcijska smjesa se ukoncentrira i suši uz podtlak čime se dobiva naslovni produkt u obliku bijele krutine (380 mg, 75%). MS (ES) m/e 510,1 (M+1).
Slijedeći Primjeri 725 do 757 pripravljaju se u suštini na isti način kao što je opisano u Primjeru 724.
Primjer 725
3-{2-(Benzoilaminometil)-4-[2-(4-fenoksi-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES]m/z 512 (M+1).
Primjer 726
3-{2-(Benzoilaminometil)-4-[2-(3-fenilbenzofuran-6-iloksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES]m/z 536 (M+1).
Primjer 727
3-{2-(Benzoilaminometil)-4-[2-(6-metoksinaftalen-2-iloksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES]m/z 500 (M+1).
Primjer 728
3-{2-[(Ciklobutankarbonilamino)-metil]-4-[2-(4-fenoksifenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 490 (M+1).
Primjer 729
3-[4-[2-(Bifenilo-4-iloksi)etoksi]-2-(izopropoksikarbonilaminomoetil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 473 (M+1).
Primjer 730
3-(4-[2-(Bifenil-4-iloksi)etoksi]-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES]m/z 497 (M+1).
Primjer 731
3-(4-[2-(Bifenil-3-iloksi)-etoksi]-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 497 (M+1).
Primjer 732
3-(4-[2-(4-Fenoksi-fenoksi)-etoksi]-2-{[ (piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 501 (M+1).
Primjer 733
3-(4-[2-(3-Fenilbenzofuran-6-iloksi)-etoksi]-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 537 (M+1).
Primjer 734
3-(4-[2-(6-Metoksinaftalen-2-iloksi)etoksi]-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 501 (M+1).
Primjer 735
3-{2-(Benzoilaminometil)-4-[4-(bifenil-4-iloksi)-butoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 524 (M+1).
Primjer 736
3-{2-(Benzoilaminometil)-4-[4-(bifenil-3-iloksi)-butoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 524 (M+1).
Primjer 737
3-{2-(Benzoilaminometil)-4-[4-(4-fenoksifenoksi)-butoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 540 (M+1).
Primjer 738
3-{2-(Benzoilaminometil)-4-[4-(3-fenilbenzofuran-6-iloksi)-butoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 564 (M+1).
Primjer 739
3-{2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-[4-(4-fenoksifenoksi)-butoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 522 (M+1).
Primjer 740
3-{2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-[4-(3-fenilbenzofuran-6-iloksi)-butoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 546 (M+1).
Primjer 741
3-(4-[4-(Bifenil-3-iloksi)-butoksi]-2-{[ (piridin-2-karbonil)-amino]metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 525 (M+1).
Primjer 742
3-(4-[4-(4-Fenoksifenoksi)-butoksi]-2-{[(piridin-2-karboksil)amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 541 (M+1).
Primjer 743
3-(4-[4-(3-Fenilbenzofuran-6-iloksi)-butoksi]-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 565 (M+1).
Primjer 744
3-(4-[4-(6-Metoksinaftalen-2-iloksi)butoksi]-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 529 (M+1).
Primjer 745
3-(4-[4-(Bifenil-3-iloksi)butoksi]-2-{[(2,5diklortiofen-3-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES]m/z 599 (M+1).
Primjer 746
3-{2-(Benzoilaminometil)-4-[3-(bifenil-3-iloksi) propoksi] fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 510 (M+1).
Primjer 747
3-[4-[3-(Bifenil-3-iloksi) propoksi]-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS [ES]m/z 492 (M+1).
Primjer 748
3-(4-[3-(Bifenil-4-iloksi) propoksi]-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES]m/z 511 (M+1).
Primjer 749
3-(4-[3-(Bifenil-3-iloksi)propoksi]-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES]m/z 511 (M+1).
Primjer 750
3-(4-[3-(6-Metoksinaftalen-2-iloksi) propoksi]-2-{[(piridin-2-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES]m/z 515 (M+1).
Primjer 751
3-(4-[3-(Bifenil-4-iloksi) propoksi]-2-1-[(2,5-diklortiofen-3-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 585 (M+1).
Primjer 752
3-{2-{[(2,5-Diklortiofen-3-karbonil)-amino]-metil}-4-[3-(3-fenil-benzofuran-6-iloksi) propoksi] fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 625 (M+1).
Primjer 753
3-[4-[3-(Bifenil-4-iloksi) propoksi]-2-(1,3-diokso-1,3-dihidroizoindol-2-ilmetil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 536(M+1).
Primjer 754
3-[4-(3-(Bifenil-4-iloksi)propoksi]-2-(izopropoksikarbonilaminometil)-fenil]-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 492(M+~1).
Primjer 755
3-{2-(Benzoilaminometil)-4-[3-(4-fenoksifenoksi)propoksi]fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 526 (M+1).
Primjer 756
3-{2-(Izopropoksikarbonilaminometil)-4-[3-(4-fenoksifenoksi) propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 508 (M+1).
Primjer 757
3-(4-[3-(4-Fenoksifenoksi)propoksi]-2-{[(piridin-2-karbonil)amino]-metil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
MS [ES] m/z 527 (M+1).
Primjer 758
(2-Bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-octene kiseline metilni ester
[image]
Stupanj 1: Metilni ester 4-brom-3-okso-pentanske kiseline
[image]
Otopina broma (28,3 g, 0,177 mol) u kloroformu (30 ml) dokapa se tijekom 2 h u otopinu metil-propionil-acetata (23,5 g, 0,177 mol) u kloroformu (155 ml) na 0-5 °C. Smjesa se miješa tijekom 30 min, te se ukloni kupelj za hlađenje. Smjesa se miješa tijekom 18 h, te se doda ledena voda (200 ml). Organski sloj se skupi i ispere hladnom vodom (2 × 200 ml), 10% vodenom otopinom natrijevog tiosulfata (2 × 200 ml) i otopinom soli (200 ml). Filtrirana otopine se suši (Na2SO4) i ukoncentrira u 36,5 g naslovnog spoja u obliku bistre tekućine.
Stupanj 2: 3-Metoksikarbonil-1-metil-2-okso-propilni ester bifenil-4-karboksilne kiseline
[image]
U smjesu bifenil-4-karboksilne kiseline (800 g, 4,03 mol) u acetonu (4,6 l) dokapa se trietilamin (0,6 lL, 4,3 mol, 1,07ekv.) tijekom 13 min pri čemu se temperatura održava na 15-30 °C. Metilni ester 4-brom-3-okso-pentanske kiseline (880 g, 4,21 mol, 1,04 ekv) doda se kap po kap tijekom 21 min. na 15-30 °C. Smjesa se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Dodaje se voda (9,6 l) kap po kap tijekom 85 minuta na 15-30 °C. Smjesa se miješa tijekom 2 h. Precipitirani produkt se skupi filtriranjem i ispere dva puta vodom (1 l). Produkt se suši uz podtlak na 50 °C čime se dobiva 1291 g (98% iskorištenje, 96% HPLC čistoća) naslovnog spoja.
Stupanj 3: 2-amino-3-metoksikarbonil-1-metil-alilni ester bifenil-4-karboksilna kiselina
[image]
Smjesa 3-metoksikarbonil-1-metil-2-okso-propilnog estera bifenil-4-karboksilne kiseline (1275 g, 3,9 mol, 1 ekv.) i amonijevo acetata (640 g, 8,3 mol) u etanolu (10 l) zagrijava se uz miješanje na 70-75 °C dok se keto-esterski spoj ne potroši u cijelosti (1-2 h). Tada se smjesa drži na 0-5 °C tijekom 1,5 h. Precipitirana krutina se skupi filtriranjem i ispere heksanom (2,5 l). Produkt se suši preko noći uz podtlak na 50 °C čime se dobiva 1244 g (90% iskorištenje, 98% HPLC čistoća) naslovnog spoja.
Stupanj 4: metilni ester (2-bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-il)-octene kiseline
Smjesa 2-amino-3-metoksikarbonil-1-metil-alilnog estera bifenil-4-karboksilne kiseline (566 g, 1,74 mol, 1 ekv.) i amonijevog acetata (283 g, 3,67 mol) u ledenoj octenoj kiselini (11,3 l) zagrijava se do refluksa tijekom 2 h, ohladi se, te ukoncentrira. Ostatak se zajedno uparava s toluenom (2 × 2,5 l) i EtOAc (2,5 l). Smjesa se razrijedi s EtOAc (6,6 l) i prebaci s EtOAc (2,2 l) lijevak za odjeljivanje. Smjesa se ispere dva puta vodom (2,2 l), zasićenom vodena otopina NaHCO3 (1,1 l), te otopinom soli (2 × 2,2 l). Organski sloj se suši (Na2SO4, 550 g), filtrira uz pomoć EtOAc (1,1 l), te ukoncentrira. Ostatak se otopi u izopropanolu (2 l) na 50 °C i pusti da se ohladi preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa se drži na 0 °C do 5 °C tijekom 1 h. Precipitirana krutina se smrvi i skupi filtriranjem. Krutina se ispere s hladnim izopropanolom (4 × 0,55 l) i suši preko noći u vakuum sušioniku na 50 °C čime se dobiva 428 g naslovnog spoja (72% iz Stupnja 2).
Claims (36)
1. Spoj formule I,
[image]
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati ili stereoizomeri, naznačeni time da:
n' je 2, 3, 4-ili 5;
V je veza ili O;
X je CH2 ili O;
p je 0 ili 1;
m je 1-4;
Y1 je:
[image]
pri čemu
[image]
je : aril ili heteroaril,
pri čemu su aril i heteroaril eventualno supstituirani s jednom ili više skupina, neovisno odabranih iz skupine koju tvore:
vodik, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, halo, haloalkil i haloalkiloksi;
Y1a je: vodik,
(C0-C3) alkil-aril,
C(O)-aril,
heteroaril,
cikloalkil,
heterocikloalkil,
ariloksi,
NR5(CH2)mOR5,
aril-Z-aril,
aril-Z-heteroaril,
aril-Z-cikloalkil,
aril-Z-heterocikloalkil,
heteroaril-Z-aril,
heteroaril-Z-heterocikloalkil ili
heterocikloalkil-Z-aril,
pri čemu su aril, cikloalkil, ariloksi, heteroaril, te heterocikloalkil eventualno supstituirani s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine:
halo,
hidroksil,
nitro,
cijano,
C1-C6 alkil,
C1-C6 alkoksi koji je eventualno supstituiran s N(R5)2,
haloalkil,
N(R5)2,
N[C(O)R5]2,
N[S(O)2R5]2,
NR5S(O)2R5,
NR5C(O)R5,
NR5C(O)OR5,
C(O)N(R5)2,
C(O) i
C(O)R5;
Z je: veza,
-kisik-
-C(O)NR5
-NR5C(O)-,
-NR5C(O)O-,
-C(O)-,
-NR5-,
-[O]p(CH2)m-,
-(CH2)m[O]p-,
-NR5(CH2)m- ili
-(CH2)mNR5-;
Y2 i Y3 su neovisno jedan o drugome:
vodik,
C1-C6 alkil ili
C1-C6 alkoksi;
Y4 je: (C1-C3)alkil-NR5C(O)-(C0-C5)alkil-Y7,
(C1-C3)alkil-NR5C(O)-(C2-C5)alkenil-Y7,
(C1-C3)alkil-NR5C(O)-(C2-C5)alkinil-Y7;
(C1-C3)alkil-NR5C(O)O-(C0-C5)alkil-Y7,
(C1-C3)alkil-NR5C(O)NR5-(C0-C5)alkil-Y7,
(C1-C3)alkil-NR5C(S)NR5-(C0-C5)alkil-Y7,
(C0-C3)alkil-C(O)NR5-(C0-C5)alkil-Y7,
(C-C3)alkil-OC(O)NY10Y11,
(C1-C3)alkil-NY10Y11,
(C1-C3)alkil-O-(C0-C5)alkil-Y7,
(C1-C3)alkil-S-(C0-C5) alkil-Y7 ili
CN;
Y7 je: vodik,
aril,
heteroaril,
C1-C12 alkil,
C1-C6 alkoksi,
cikloalkil,
heterocikloalkil,
ariloksi,
C(O)-heteroaril ili
SR6,
pri čemu su alkil, aril, ariloksi, alkoksi, heteroaril, cikloalkil, te heterocikloalkil eventualno supstituirani s jednom ili više skupina koje su neovisno odabrane iz R7:
Y10 i Y11 su neovisno jedan o drugome:
vodik,
aril,
heteroaril,
C1-C10 alkil,
cikloalkil,
SO2(R6); ili
Y10 i Y11 zajedno tvore 5- do 10-člani heterocikloalkilni prsten ili heterocikloalkilni prsten spojen s arilom, te heterocikloalkilni prsten koji eventualno sadržava jedan ili više heteroatoma odabranih između N, O ili S; pri čemu su aril, heteroaril, heterocikloalkil i alkil eventualno supstituirani s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani iz R7;
R5 je: vodik ili C1-C6 alkil;
R6 je: vodik,
C1-C10 alkil,
cikloalkil,
aril, ili
heteroaril,
pri čemu su alkil, cikloalkil, aril i heteroaril eventualno supstituirani s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani iz R7;
R7 je: halo,
nitro,
okso,
cijano,
hidroksil,
benzil,
fenil,
fenoksi,
heteroaril,
C(O)R6,
C1-C10 alkil,
C1-C6 alkoksi,
C1-C6 haloalkil,
C1-C6 haloalkiloksi,
O(CH2)m-fenil,
(CH2)mOC(O)-aril,
C(O)OR5,
S(O)2R5,
S(O)2N(R5)2,
SR5 ili
N(R5)2, pri čemu su fenil i fenoksi eventualno supstituirani s jednom ili više skupina koje su neovisno odabrane između halo ili trifluorometil.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time da je Y1a odabran iz skupine koju tvore: aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, ariloksi,
[image]
3. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time da je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu E je O ili S.
4. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time da je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je q 1 ili 2; a svaki R5 je neovisno vodik ili metil.
5. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time da je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je q 1 ili 2; a svaki R5 je neovisno vodik ili metil.
6. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time da je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je q 1 ili 2; a svaki R5 je neovisno vodik ili metil.
7. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time da je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je q 0 ili 1; a svaki R5 je neovisno vodik ili metil.
8. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time da je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je q 1 ili 2; a svaki R5 je neovisno vodik ili metil.
9. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time da je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je q 1 ili 2; a svaki R5 je neovisno vodik ili metil.
10. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time da je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je q 1 ili 2; a svaki R5 je neovisno vodik ili metil.
11. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time da je spoj prikazan slijedećom strukturnom formulom,
[image]
pri čemu je q 1 ili 2; a svaki R5, Y2 i Y3 su neovisno vodik ili metil.
12. Spoj iz zahtjeva 3, predstavljen slijedećom strukturnom formulom,
[image]
naznačen time da je Y1a eventualno supstituiran fenil, naftil,
[image]
a Z je veza, kisik, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)- ili -C(O)NH-.
13. Spoj iz zahtjeva 3, predstavljen slijedećom strukturnom formulom,
[image]
naznačen time da je eventualno supstituiran fenil, naftil ili
[image]
, a Z je veza, kisik, -NH-, -N(CH3)-, -NHC(O)- ili -C(O)NH-.
14. Spoj iz zahtjeva 3, predstavljen slijedećom strukturnom formulom,
[image]
naznačen time da je Y1a eventualno supstituiran aril, heteroaril, heterocikloalkil, heteroaril-Z-heterocikloalkil ili heteroaril-Z-aril.
15. Spoj iz zahtjeva 1, predstavljen slijedećom strukturnom formulom,
[image]
naznačen time da je q 1 ili 2; a svaki R5 je neovisno vodik ili metil.
16. Spoj iz zahtjeva 1, predstavljen slijedećom strukturnom formulom,
[image]
naznačen time da je q 1 ili 2; a svaki R5 je neovisno vodik ili metil.
17. Spoj iz zahtjeva 1, predstavljen slijedećom strukturnom formulom,
[image]
naznačen time da Y1a vodik, aril, heteroaril, ili ariloksi; q je 1 ili 2; a n' je 2, 3 ili 4.
18. Spoj iz zahtjeva 1, predstavljen slijedećom strukturnom formulom,
[image]
naznačen time da je
Y1a vodik, aril, heteroaril ili ariloksi; q je 1 ili 2; a n' je 2, 3 ili 4.
19. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time da je predstavljen slijedećom strukturnom formulom,
[image]
20. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time da predstavljen slijedećom strukturnom formulom,
[image]
21. Spoj, naznačen time da je odabrana iz skupine koju čine:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
22. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadržava farmaceutski prihvatljivi nosač i najmanje jedan spoj iz zahtjeva 1-21 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili hidrat.
23. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadržava: (1) spoj prema zahtjevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat, hidrat ili stereoizomer; (2) drugi terapeutik odabran iz skupine koju tvore tvari koji dovode do senzibilizacije na inzulin, sulfoniluree, bigvanidi, tiazolidindioni, inhibitori α-glukozidaze, sekretogogi inzulina, inzulin, antihiperlipidemici, tvari za povišenje HDL u plazmi, inhibitori HMG-CoA reduktaze, statini, akril-CoA: inhibitori kolestrol-aciltransferaze, spojevi protiv pretilosti, antihiperkolesterolemici, fibrati, vitamini i aspirin; i (3) farmaceutski prihvatljivi nosač.
24. Postupak moduliranja receptora aktiviranog djelovanjem peroksizom proliferatora (PPAR), naznačen time da uključuje stupanj dovođenja receptora u kontakt s najmanje jednim spojem iz zahtjeva 1-21 ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom ili hidratom.
25. Postupak iz zahtjeva 24, naznačen time da je receptor koji je aktiviran djelovanjem peroksizom proliferatora alfa-receptor.
26. Postupak iz zahtjeva 24, naznačen time da je receptor koji je aktiviran djelovanjem peroksizom proliferatora gama-receptor.
27. Postupak liječenja ili prevencije bolesti ili stanja posredovanih s gama-receptorom koji je aktiviran djelovanjem peroksizom proliferatora, naznačen time da uključuje stupanj aplikacije učinkovite količine najmanje jednog spoja iz zahtjeva 1-21.
28. Postupak snižavanja glukoze u krvi, naznačen time da uključuje stupanj aplikacije učinkovite količine najmanje jednog spoja iz zahtjeva 1-21.
29. Postupak liječenja ili prevencije bolesti ili stanja odabranih iz skupine koju tvore hiperglikemija, dislipidemija, dijabetes tipa II, dijabetes tipa I, hipertrigliceridemija, sindrom X, rezistencija na inzulin, zatajenje srca, dijabetička dislipidemija, hiperlipidemija, hiperkolesteremija, hipertenzija, pretilost, anoreksija bulimija, anoreksija nervoza, kardiovaskularne bolesti i druge bolesti gdje je prisutna rezistencija na inzulin, naznačen time da uključuje stupanj aplikacije učinkovite količine najmanje jednog spoja iz zahtjeva 1-21.
30. Postupak liječenja ili prevencije dijabetesa melitusa u sisavca, naznačen time da uključuje stupanj aplikacije sisavcu terapijski učinkovite količine najmanje jednog spoja iz zahtjeva 1-21.
31. Postupak liječenja ili prevencije kardiovaskularne bolesti u sisavca, naznačen time da uključuje stupanj aplikacije sisavcu terapijski učinkovite količine najmanje jednog spoja iz zahtjeva 1-21 ili njegove farmaceutski prihvatljivu soli, solvata, hidrata ili stereoizomera.
32. Postupak liječenja ili prevencije sindroma X u sisavca, naznačen time da uključuje stupanj aplikacije sisavcu terapijski učinkovite količine najmanje jednog spoja iz zahtjeva 1-21 ili njegove farmaceutski prihvatljivu soli, solvata, hidrata ili stereoizomera.
33. Postupak liječenja ili prevencije bolesti ili stanja odabranih iz skupine koju tvore hiperglikemija, dislipidemija, dijabetes tipa II, dijabetes tipa I, hipertrigliceridemija, sindrom X, rezistencija na inzulin, zatajenje srca, dijabetička dislipidemija, hiperlipidemija, hiperkolesteremija, hipertenzija, pretilost, anoreksija bulimija, anoreksija nervoza, kardiovaskularne bolesti i drugih bolesti gdje je prisutna rezistencija na inzulin, naznačen time da uključuje stupanj aplikacije učinkovite količine najmanje jednog spoja iz zahtjeva 1-21 i učinkovite količine drugog terapeutika odabranog iz skupine koju tvore: tvari koji dovode do senzibilizacije na inzulin, sulfoniluree, bigvanidi, tiazolidindioni, inhibitori α-glukozidaze, sekretogogi inzulina, inzulin, antihiperlipidemici, tvari za povišenje HDL u plazmi, inhibitori HMG-CoA reduktaze, statini, akril-CoA: inhibitori kolestrol-aciltransferaze, spojevi protiv pretilosti, antihiperkolesterolemici, fibrati, vitamini i aspirin.
34. Uporaba spoja iz zahtjeva 1-21 i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili stereoizomera, naznačena time da je namijenjena za proizvodnju medikamenta za liječenje stanja moduliranog pomoću PPAR.
35. Spoj iz zahtjeva 5, naznačen time da je predstavljen slijedećom strukturnom formulom,
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati ili stereoizomeri.
36. Spoj iz zahtjeva 18, naznačen time da je predstavljen slijedećom strukturnom formulom,
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati ili stereoizomeri.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29670101P | 2001-06-07 | 2001-06-07 | |
PCT/US2002/015143 WO2002100403A1 (en) | 2001-06-07 | 2002-05-24 | Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20031002A2 true HRP20031002A2 (en) | 2004-06-30 |
Family
ID=23143173
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20031002A HRP20031002A2 (en) | 2001-06-07 | 2003-12-03 | Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar) |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7282501B2 (hr) |
EP (1) | EP1401434B1 (hr) |
JP (1) | JP2005502600A (hr) |
KR (1) | KR20040030658A (hr) |
CN (1) | CN1578659A (hr) |
AT (1) | ATE345128T1 (hr) |
BR (1) | BR0210167A (hr) |
CA (1) | CA2448552A1 (hr) |
CZ (1) | CZ20033328A3 (hr) |
DE (1) | DE60216094T2 (hr) |
EA (1) | EA200400011A1 (hr) |
EC (1) | ECSP034878A (hr) |
ES (1) | ES2275887T3 (hr) |
HR (1) | HRP20031002A2 (hr) |
HU (1) | HUP0400268A2 (hr) |
IL (1) | IL159002A0 (hr) |
MX (1) | MXPA03010903A (hr) |
NO (1) | NO20035367D0 (hr) |
PL (1) | PL367077A1 (hr) |
SK (1) | SK14922003A3 (hr) |
WO (1) | WO2002100403A1 (hr) |
ZA (1) | ZA200309059B (hr) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA04001253A (es) * | 2001-08-09 | 2004-06-03 | Ono Pharmaceutical Co | Derivados de acidos carboxilicos y agente farmaceutico que comprende los mismos como ingrediente activo. |
US6867224B2 (en) | 2002-03-07 | 2005-03-15 | Warner-Lambert Company | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
US6833380B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-12-21 | Warner-Lambert Company, Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
US20030207924A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-11-06 | Xue-Min Cheng | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
US6875780B2 (en) | 2002-04-05 | 2005-04-05 | Warner-Lambert Company | Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation |
US6716842B2 (en) * | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
US7553867B2 (en) | 2002-09-06 | 2009-06-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof |
JP2005035966A (ja) * | 2002-09-06 | 2005-02-10 | Takeda Chem Ind Ltd | フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途 |
US6653334B1 (en) * | 2002-12-27 | 2003-11-25 | Kowa Co., Ltd. | Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same |
US7396850B2 (en) | 2003-01-06 | 2008-07-08 | Eli Lilly And Company | Pyrazole derivative as PPAR modulator |
WO2004069788A1 (ja) | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | カルボン酸化合物 |
DE10308351A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
US7244763B2 (en) | 2003-04-17 | 2007-07-17 | Warner Lambert Company Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
CA2536089A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Eli Lilly And Company | Ppar modulators |
MXPA06004642A (es) * | 2003-11-05 | 2006-06-27 | Hoffmann La Roche | Derivados de heteroaril como activadores de los receptores activados de proliferadores de peroxisoma (ppar). |
DE10351859A1 (de) * | 2003-11-06 | 2005-06-09 | Beiersdorf Ag | Emulsionen mit zwei Verdickungsmitteln |
BRPI0508098A (pt) | 2004-02-27 | 2007-07-17 | Amgen Inc | compostos, composições farmacêuticas e métodos para uso no tratamento de distúrbios metabólicos |
JP2007223901A (ja) * | 2004-03-24 | 2007-09-06 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物およびその用途 |
WO2005095364A1 (ja) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd. | フェノキシ酢酸誘導体及びそれを用いた医薬 |
EP2305352A1 (en) | 2004-04-02 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders |
CN100344618C (zh) | 2004-05-24 | 2007-10-24 | 北京摩力克科技有限公司 | 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的N-芳丙烯酰基取代的酪氨酸衍生物 |
CN100436430C (zh) * | 2004-05-24 | 2008-11-26 | 北京摩力克科技有限公司 | 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的烷酰基取代的酪氨酸衍生物 |
DK1775298T3 (da) | 2004-07-01 | 2013-05-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Thienopyrazolderivat med PDE7-inhibitorisk aktivitet |
JP2007284352A (ja) * | 2004-08-05 | 2007-11-01 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ピラゾール誘導体 |
US20080312277A1 (en) * | 2004-11-03 | 2008-12-18 | Leonard James N | Gpr41 and Modulators Thereof for the Treatment of Insulin-Related Disorders |
WO2006057448A1 (ja) * | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | アリールアルカン酸誘導体 |
DE102004060227B3 (de) | 2004-12-15 | 2006-07-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Oxazolen durch Kondensation von aromatischen Aldehyden mit α-Ketoximen zu N-Oxiden und nachfolgende Reaktion mit aktivierten Säurederivaten |
US7465804B2 (en) | 2005-05-20 | 2008-12-16 | Amgen Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders |
EP1924546A1 (en) | 2005-09-14 | 2008-05-28 | Amgen, Inc | Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders |
JP2008303145A (ja) * | 2005-09-22 | 2008-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Grk阻害剤からなる強心薬 |
CA2640608A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Merck & Co., Inc. | Potassium channel inhibitors |
CN101384568B (zh) | 2006-02-15 | 2012-12-12 | 雅培制药有限公司 | 乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用 |
EP1999119A2 (en) * | 2006-02-15 | 2008-12-10 | Abbott Laboratories | Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome |
CN101054372B (zh) * | 2006-04-11 | 2010-10-13 | 中国科学院上海药物研究所 | 嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途 |
KR101130380B1 (ko) * | 2006-06-13 | 2012-04-23 | 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 | 헤테로시클릭 비뉴클레오시드 화합물, 그의 제조방법, 약학적 조성물 및 항바이러스성 약제로서의 용도 |
US7714008B2 (en) | 2006-09-07 | 2010-05-11 | Amgen Inc. | Heterocyclic GPR40 modulators |
EP2061760A1 (en) | 2006-09-07 | 2009-05-27 | Amgen, Inc | Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders |
WO2008130514A1 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-30 | Amgen Inc. | Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators |
WO2009048527A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Amgen Inc. | Substituted biphenyl gpr40 modulators |
WO2009111056A1 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Amgen Inc. | Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders |
US8748462B2 (en) | 2008-10-15 | 2014-06-10 | Amgen Inc. | Spirocyclic GPR40 modulators |
US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
AU2011313853A1 (en) * | 2010-10-11 | 2013-05-02 | Auckland Uniservices Limited | Substituted benzamides and their uses |
KR101942752B1 (ko) * | 2012-11-05 | 2019-01-28 | 주식회사 엘지화학 | Gpr120 효능제로서의 티오아릴 유도체 |
WO2016057322A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Salk Institute For Biological Studies | Ppar agonists and methods of use thereof |
WO2016057660A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Mitobridge, Inc. | Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
CN105237389B (zh) * | 2015-10-28 | 2017-09-15 | 成都丽凯手性技术有限公司 | 一种采用对香豆酸制备降血脂药环丙贝特的方法 |
JP6763401B2 (ja) * | 2015-12-22 | 2020-09-30 | 住友化学株式会社 | ベンズオキサゾール化合物の製造方法 |
WO2018011230A1 (en) * | 2016-07-13 | 2018-01-18 | Universite D'aix-Marseille | Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists, method of preparation and uses thereof |
JP6931456B2 (ja) * | 2017-04-03 | 2021-09-08 | 川崎化成工業株式会社 | 2−ハロアルコキシ−6−置換オキシナフタレン化合物及び2−ハロアルコキシ−6−置換オキシナフタレン化合物を含有する光重合増感剤 |
ES2954717T3 (es) * | 2017-05-22 | 2023-11-23 | Ono Pharmaceutical Co | Antagonista de EP4 |
WO2021161218A1 (en) * | 2020-02-11 | 2021-08-19 | Inorbit Therapeutics Ab | Sulfinic acid and sulfonic acid compounds for use in modulating peroxisome proliferator-activated receptors |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5089514A (en) * | 1990-06-14 | 1992-02-18 | Pfizer Inc. | 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents |
US5232945A (en) * | 1992-07-20 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives |
US6062509A (en) | 1994-12-23 | 2000-05-16 | Hexcel Corporation | Retrofit centerline luggage bin assemblies compatible with existing aircraft bin supports |
US5902726A (en) * | 1994-12-23 | 1999-05-11 | Glaxo Wellcome Inc. | Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma |
DE69728267T2 (de) * | 1996-02-02 | 2005-02-24 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetisches mittel |
ES2202582T3 (es) | 1996-02-02 | 2004-04-01 | MERCK & CO., INC. | Agentes antidiabeticos. |
GB9604242D0 (en) | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
KR100620337B1 (ko) | 1998-03-10 | 2006-09-13 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 카르복실산 유도체와 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제 |
HUP0202384A3 (en) * | 1999-06-25 | 2003-03-28 | Inst For Pharm Discovery Inc | Substituted phenoxyacetic acids |
AU7073400A (en) * | 1999-08-27 | 2001-03-26 | Eli Lilly And Company | Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators |
TWI262185B (en) * | 1999-10-01 | 2006-09-21 | Eisai Co Ltd | Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives |
JP4316787B2 (ja) | 2000-01-11 | 2009-08-19 | 壽製薬株式会社 | エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、 |
ATE368653T1 (de) * | 2000-08-23 | 2007-08-15 | Lilly Co Eli | Oxazolylaryloxyessigsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten |
WO2002016332A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Eli Lilly And Company | Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists |
BR0210190A (pt) | 2001-06-07 | 2004-04-06 | Lilly Co Eli | Moduladores de receptores ativados de proliferador de peroxissomo |
-
2002
- 2002-05-24 HU HU0400268A patent/HUP0400268A2/hu unknown
- 2002-05-24 PL PL02367077A patent/PL367077A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 BR BR0210167-0A patent/BR0210167A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 EA EA200400011A patent/EA200400011A1/ru unknown
- 2002-05-24 SK SK1492-2003A patent/SK14922003A3/sk unknown
- 2002-05-24 IL IL15900202A patent/IL159002A0/xx unknown
- 2002-05-24 MX MXPA03010903A patent/MXPA03010903A/es unknown
- 2002-05-24 US US10/477,405 patent/US7282501B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-24 ES ES02746380T patent/ES2275887T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-24 WO PCT/US2002/015143 patent/WO2002100403A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-24 AT AT02746380T patent/ATE345128T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 CA CA002448552A patent/CA2448552A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-24 JP JP2003503224A patent/JP2005502600A/ja active Pending
- 2002-05-24 DE DE60216094T patent/DE60216094T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-24 EP EP02746380A patent/EP1401434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-24 KR KR10-2003-7016048A patent/KR20040030658A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 CZ CZ20033328A patent/CZ20033328A3/cs unknown
- 2002-05-24 CN CNA028154533A patent/CN1578659A/zh active Pending
-
2003
- 2003-11-20 ZA ZA200309059A patent/ZA200309059B/en unknown
- 2003-12-02 NO NO20035367A patent/NO20035367D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-03 HR HR20031002A patent/HRP20031002A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-12-05 EC EC2003004878A patent/ECSP034878A/es unknown
-
2007
- 2007-10-03 US US11/866,568 patent/US20080167310A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR0210167A (pt) | 2004-04-06 |
DE60216094T2 (de) | 2007-06-06 |
CN1578659A (zh) | 2005-02-09 |
EP1401434B1 (en) | 2006-11-15 |
MXPA03010903A (es) | 2004-02-17 |
US20080167310A1 (en) | 2008-07-10 |
HUP0400268A2 (hu) | 2004-07-28 |
PL367077A1 (en) | 2005-02-21 |
KR20040030658A (ko) | 2004-04-09 |
SK14922003A3 (sk) | 2005-04-01 |
US7282501B2 (en) | 2007-10-16 |
ES2275887T3 (es) | 2007-06-16 |
ATE345128T1 (de) | 2006-12-15 |
ECSP034878A (es) | 2004-01-28 |
DE60216094D1 (de) | 2006-12-28 |
WO2002100403A1 (en) | 2002-12-19 |
JP2005502600A (ja) | 2005-01-27 |
EP1401434A1 (en) | 2004-03-31 |
EA200400011A1 (ru) | 2004-06-24 |
CZ20033328A3 (cs) | 2004-06-16 |
ZA200309059B (en) | 2005-08-10 |
US20050075378A1 (en) | 2005-04-07 |
CA2448552A1 (en) | 2002-12-19 |
NO20035367D0 (no) | 2003-12-02 |
IL159002A0 (en) | 2004-05-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20031002A2 (en) | Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar) | |
KR100462730B1 (ko) | Ppar-감마에대한효능제활성을갖는치환된4-히드록시-페닐알카논산유도체 | |
ES2299906T3 (es) | Moduladores de receptores activados por proliferadores de peroxisomas. | |
ES2288982T3 (es) | Derivados de acido oxazolil-ariloxiacetico y su uso como agonistas ppar. | |
AU712057B2 (en) | Oxadiazole benzenesulfonamides as selective beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity | |
US7655641B2 (en) | Sulfonamide derivatives as PPAR modulators | |
AU2005233160A1 (en) | CETP inhibitors | |
KR20010085340A (ko) | hPPARγ 및 hPPARα 활성제로서의 치환된옥사졸 및 티아졸 유도체 | |
SK1872003A3 (en) | Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as PPAR agonists | |
US20090176863A1 (en) | Thiophene derivative ppar modulators | |
JP2007508382A (ja) | Pparモジュレータとしてのフェノキシエーテル誘導体 | |
US20080207685A1 (en) | Heterocyclic Compounds As Modulators Of Peroxisome Proliferator Activated Receptors, Useful For The Treatment And/Or Prevention Of Disorders Modulated By A Ppar | |
AU2002316105A1 (en) | Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (PPAR) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
OBST | Application withdrawn |