KR100462730B1 - Ppar-감마에대한효능제활성을갖는치환된4-히드록시-페닐알카논산유도체 - Google Patents

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로버트 안쏘니 쥬니어 무크
이스트반 칼도르
브래드 리챠드 헨크
데이비드 노만 데톤
존 로렌 콜린스
제프리 에드몬드 코브
마쿠스 브랙킨
매튜 쥬드 샤프
존 마크 오클라한
그레그 알란 에릭슨
그레이디 이반 보스웰
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식 중에서,
A는
(i) 하나 이상의 할로겐 원자, C1-6 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, 니트릴 또는 NR7R8 [식 중, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬임]에 의해 임의로 치환되는 페닐;
(ii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 복소환식기; 및
(iii) 고리 C의 고리 원자를 통하여 B기에 부착되는 융합 이환식 고리 [식 중, 고리 C는 상기 (ii)에서 정의한 바와 같은 복소환식기를 나타냄]
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
B는
(iv) C1-6 알킬렌;
(v) -MC1-6 알킬렌 또는 C1-6 알킬렌MC1-6 알킬렌 [식 중, M은 O, S, 또는 -NR2 (식 중, R2는 수소 또는 C1-3 알킬임)임];
(vi) 하나 이상의 질소 이종 원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 이종 원자를 함유하고, C1-3 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환식기; 및
(vii) Het-C1-6 알킬렌 [식 중, Het는 상기 (vi)에서 정의한 바와 같은 복소환식기임]
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Alk는 C1-3 알킬렌이고,
R1은 수소 또는 C1-3 알킬이고,
Z는
(viii) -(C1-3 알킬렌)페닐 [식 중, 페닐은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨]; 및
(ix) -NR3R4 [식 중, R3은 수소 또는 C1-3 알킬이고, R4 는 -Y-(C=O)-T-R5, 또는 -Y-(CH(OH))-T-R5을 나타냄]
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

Description

ＰＰＡＲ-감마에 대한 효능제 활성을 갖는 치환된 4-히드록시-페닐알카논산 유도체 {Substituted 4-Hydroxy-Phenylalcanoic Acid Derivatives with Agonist Activity to PPAR-Gamma}
본 발명은 특정한 신규한 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 효능제(agonist) 활성을 비롯하여 퍼옥시좀 증식인자로 활성화된 수용체 감마(PPAR-감마)를 활성화시켜 이들이 포유류 중의 혈당 농도를 조절할 수 있게 하는 화합물에 관한 것이다.
경구용 저혈당제로서 인슐린, 술포닐우레아계(예컨대, 클로로프로프아미드, 톨부타미드, 톨아자미드) 및 비구아니드계(예컨대, 펜포르민, 메트포르민)를 폭넓게 사용함에도 불구하고 II형 또는 인슐린 비의존 진성 당뇨병(NIDDM)의 치료는 만족스럽지 않다. 통상 식이 요법 및 운동을 조합하여 NIDDM을 치료하기 시작하며, 경구용 저혈당제(예컨대, 술포닐우레아)로 진행하여 심한 경우에는 인슐린으로 진행된다. 불행하게도, 이용가능한 저혈당제는 바람직하지 않은 넓은 범위의 독성 효과가 있어 NIDDM의 치료 분야에서 그의 용도를 제한한다. 따라서 독성이 적을 수 있거나 다른 것이 비효과적인 경우 대신하는 신규한 저혈당제의 개발이 확실히 필요하다.
지난 십여년 동안 티아졸리딘디온계로서 알려진 화합물의 부류(예컨대, 미국 특허 제5,089,514호, 동 제4,342,771호, 동 제4,367,234호, 동 제4,340,605호, 동 제5,306,726호)가 NIDDM의 동물 모델에서 표적 조직(골격 근육, 간, 지방)의 인슐린 민감도를 향상시키고 또한 상기 동물 모델 중에서 지질 및 인슐린 농도를 감소시키는 효과적인 항당뇨제로서 등장하였다. 최근에, 티아졸리딘디온 트로그리타존은 NIDDM의 발달에 선행하는 대사 질환인 손상된 포도당내독성을 앓고 있는 사람 환자에 NIDDM을 앓고 있는 환자에서와 같이 상기와 동일한 유익한 효과를 갖게 하는 것으로 나타났다(J. J. Nolan 등., N. Eng. J. Med. 1188-1193, 331 (1994)). 작용 매카니즘은 불분명하지만, 티아졸리딘디온계는 인슐린 분비에서 또는 인슐린 수용체 결합 자리의 수나 친화력의 면에서 증가를 유발하지는 않으며, 티아졸리딘디온계는 인슐린 신호 캐스케이드(insulin signaling cascade)에서 수용체 이후 이벤트(post-receptor event)를 증대한다는 것을 암시한다(J. R. Colca and D. R. Morton, "Antihyperglycemic thiazolidinediones: ciglitazone and its analogs", in New Antidiabetic Drugs, C. J. Bailey and P. R. Flatt, eds., Smithe-Gordon, New York, 255-261 (1990)).
티아졸리딘디온계는 또한 전지방세포주의 시험관내 지방세포로의 분화를 유발한다(A. Hiragun 등., J. Cell. Physiol. 124-130, 134 (1988); R. F. Kleitzen, 등., Mol. Pharmacol. 393-398, 41(1992)). 티아졸리딘디온 피오글리타존으로 전지방세포주를 치료하면 지방세포에 특이적인 유전자 aP2 및 아딥신 뿐 아니라 글루코스 운반 단백질 GLUT-1 및 GLUT-4의 발현이 증가하며, 이는 생체내에서 나타난 티아졸리딘디온계의 저혈당 효과가 지방 조직을 통하여 매개될 수 있다는 것을 암시한다.
최근에, 퍼옥시좀 증식인자로 활성화된 수용체 감마(PPAR-감마)로 명칭된 리간드로 활성화된 전사 인자의 스테로이드/티로이드/레티노이드 수용체 슈퍼패밀리의 오르판 멤버(orphan member)가 발견되었다. PPAR-감마는 독립 유전자에 의해 암호화된 밀접하게 관련된 PPAR의 슈퍼패밀리 중 하나이다(C. Dreyer 등., Cell 879-887, 68(1992); A. Schmidt 등., Mol. Endocrinol. 1634-1641, 6(1992); Y. Zhu 등., J. Biol. Chem. 26817-26820, 268(1993); S. A. Kliewer 등., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 7355-7359, 91(1994)). 3개의 포유류의 PPAR을 단리하여 PPAR-알파, PPAR-감마 및 NUC-1로 명명하였다. 이들 PPAR은 PPAR 반응 요소(PPRE)로 명칭된 DNA 서열 요소에 결합함으로써 표적 유전자의 발현을 조절한다. 지금까지는, PPRE는, PPAR이 지방생성 신호 캐스케이드 및 지질 항상성에서 중추적 역할을 한다는 것을 암시하는 지질 물질대사를 조절하는 단백질을 암호화하는 수많은 유전자의 강화 인자(enhancer)에서 확인되었다(H. Keller 및 W. Wahli, Trends Endocrin. Met. 291-296, 4 (1993)). 티아졸리딘디온계는 PPAR-감마의 유력하고 선택적인 활성화제이며 PPAR-감마 수용체에 직접 결합하는 것으로 현재 보고되어 있으며(J. M. Lehmann 등., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270(1995)), PPAR-감마가 티아졸리딘디온계의 치료 작용에 대한 가능한 표적이라는 증거를 제공한다.
본 발명자들은 이제 PPAR-감마 수용체에 결합하여 그를 활성화시키는 화합물의 신규한 군을 발견하였다. 이들 화합물은 또한 양호한 혈당 저하 활성을 나타내며, 따라서 고혈당증, 변질지혈증의 치료 및(또는) 예방에 사용되며, 특히 II형 당뇨병의 치료에 사용된다.
이들 화합물들은 I형 당뇨병, 고트리글리세리드혈증, 증후군 X, 인슐린 저항성, 심장병, 당뇨성 변질지혈증, 고지혈증, 고콜레스테린혈증, 고혈압 및 심장혈관질병, 특히 아테롬성 동맥경화증을 비롯한 기타 질병의 치료 및(또는) 예방에 대한 용도를 갖는 것으로 나타난다. 또한, 상기 화합물들은 비만, 식욕결핍 식욕 항진, 및 신경성 식욕 불량 등과 같은 질환을 겪고 있는 대상에서 식욕 및 음식 흡수를 조절하는 데 유용한 것으로 나타난다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 토토머형, 및(또는) 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
상기 식 중에서,
A는
(i) 할로겐 원자, C1-6 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, 니트릴 또는 NR7R8 [식 중, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬임] 중 하나 이상의 기에 의해 임의 치환되는 페닐;
(ii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 복소환식기; 및
(iii) 융합 이환식 고리 [고리 C는 상기 (ii)에서 정의한 바와 같은 복소환식기이고, 이환식 고리는 고리 C의 고리 원자를 통하여 B기에 부착됨]
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
B는
(iv) C1-6 알킬렌;
(v) -MC1-6 알킬렌 또는 C1-6 알킬렌MC1-6 알킬렌 [식 중, M은 O, S, 또는 -NR2 (식 중, R2는 수소 또는 C1-3 알킬임)임];
(vi) 하나 이상의 질소 이종 원자, 및 산소, 질소 및 황으로부터 임의로 선택된 하나 이상의 추가의 이종 원자를 함유하고, C1-3 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환식기; 및
(vii) Het-C1-6 알킬렌 [식 중, Het는 상기 (vi)에서 정의한 바와 같은 복소환식기임]
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Alk는 C1-3 알킬렌이고,
R1은 수소 또는 C1-3 알킬이고,
Z는
(viii) -(C1-3알킬렌)페닐 (여기에서, 페닐이 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨); 및
(ix) -NR3R4 {식 중, R3은 수소 또는 C1-3 알킬이고, R4 는 -Y-(C=O)-T-R5, 또는 -Y-(CH(OH))-T-R5
[여기에서, (a) Y는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C4-6 시클로알킬렌 또는 시클로알케닐, 상기 (vi)에서 정의한 바와 같은 복소환식기, 또는 하나 이상의 C1-3 알킬기 및(또는) 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 페닐을 나타내고,
(b) T는 결합, C1-3 알킬렌옥시, -O- 또는 -N(R6)- (식 중, R6은 수소 또는 C1-3 알킬임)을 나타내고,
(c) R5는 C1-6 알킬, C4-6 시클로알킬 또는 시클로알케닐이거나, 할로겐 원자, C1-3 알킬, C1-3 알콕시기, C0-3 알킬렌NR9R10 (식 중, 각 R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-3 알킬, -SO2C1-3알킬, 또는 -CO2C1-3알킬, -SO 2NHC1-3알킬임), C0-3 알킬렌CO2H, C0-3 알킬렌CO2C1-3알킬, 또는 -OCH2C(O)NH2 중 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된 페닐, 상기 (ii)에서 정의한 바와 같은 5- 또는 6-원 복소환식기, 이환식 융합 고리 (여기에서, 고리 D는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하고 =O에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환식기이고, 이환식 고리는 고리 D의 고리 원자를 통하여 T에 부착됨) 또는 -C1-6 알킬렌MR11 (식 중, M은 O, S 또는 -NR2이고, R2 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬임)임]을 나타냄}
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
당업계의 숙련가들은 입체중심이 화학식 I의 화합물에 존재한다는 사질을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 모든 가능한 입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함하며, 라세믹 화합물 뿐만 아니라 또한 광학 활성 이성질체도 포함한다. 화학식 I의 화합물이 단일 에난티오머로서 원해진다면, 이는 최종 생성물의 분해(resolution)에 의해 또는 이성질체상으로 순수한 출발 물질 또는 임의의 편리한 중간체로부터 입체특이적 합성에 의해 얻을 수 있다. 최종 생성물의 분해, 중간체 또는 출발 물질은 당업계에서 공지된 임의의 적당한 방법에 의해 실행될 수 있다. 예들 들면, 문헌[Stereochemistry of Carbon Compounds by E. L. Eliel(Mcgraw Hill, 1962) 및 Tables of Resolving Agents by S. H. Wilen]을 참조한다. 부가적으로, 화학식 I의 화합물의 토토머가 가능한 경우에는 본 발명은 화합물의 모든 토토머형을 포함하도록 한다.
본 발명의 화합물을 또한 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로서 이용할 수도 있다는 것을 당업계의 숙련가들은 인식할 수 있을 것이다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 허용가능한 염은 제약학상 허용가능한 무기산 또는 유기 산 또는 염기에서 형성된 통상의 염 뿐만 아니라 4차 암모늄 산 부가염을 포함한다. 적당한 산염의 보다 구체적인 예는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 과염소산염, 푸말산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 글리콜산염, 포름산염, 락트산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 팜산염, 말론산염, 히드록시말레산염, 페닐아세트산염, 글루탐산염, 벤조산염, 살리실산염, 푸마르산염, 톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 벤젠술폰산염, 히드록시나프톤산염, 요오드화수소산염, 말산염, 스테로산염, 타닌산염 등을 포함한다. 그 자체로는 제약학상 허용가능하지 않더라도 옥살산 등의 다른 산도 본 발명의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염을 얻는데 중간체로서 유용한 염의 제조면에서 유용할 수 있다. 적당한 염기염의 보다 구체적인 예들은 나트륨, 리튬, 칼륨, 마그네슘, 알루미늄, 칼슘, 아연, N,N1-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인 염을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물에 대한 이하의 언급은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염 및 용매화물을 모두 포함한다.
본원에서 사용된 용어 C1-3 알킬 또는 알킬렌 및 C1-6 알킬 또는 알킬렌은 각각 1 내지 3개 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 적절하게는 직쇄 및 분지된 알킬 또는 알킬렌 기, 전형적으로는 메틸, 메틸렌, 에틸 및 에틸렌기, 및 직쇄 및 분지된 프로필, 프로필렌, 부틸 및 부틸렌기를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 C2-6 알케닐 또는 알케닐렌은 탄소 원자수가 2 내지 6으로서 적절하게는 직쇄 및 분지된 알케닐 및 알케닐렌 기, 특히 프로페닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 C1-3 알킬렌옥시는 -O-C1-3 알킬렌-[식 중, C1-3 알킬렌은 실질적으로 상기에서 정의한 바, 예컨대, -O-CH2-등이다]을 표시한다.
용어 C4-6 시클로알킬, C4-6 시클로알킬렌, C4-6 시클로알케닐 및 C4-6 시클로알케닐렌은 탄소 원자수가 4 내지 6인 환식기, 예를 들면, 시클로펜탄, 시클로펜틸렌, 시클로헥산, 시클로헥실렌, 시클로헥센 및 시클로헥세닐렌을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 5- 또는 6-원 복소환식기는 5- 또는 6-원의 비치환 헤테로시클로알킬기 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 예를 들면, 치환 또는 비치환된 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일 또는 테트라졸일을 포함한다.
치환된 복소환식기는 할로겐 원자, C1-3 알킬, C1-3 알콕시기, C0-3 알킬렌NR9R10 (식 중, 각 R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-3 알킬, -SO2C1-3 알킬 또는 CO2C1-3 알킬, -SO2NHC1-3 알킬임), C0-3 알킬렌CO2H, C0-3 알킬렌 CO2C1-3 알킬, -OCH2C(O)NH2, -C1-3 플루오로알킬, -CN 또는 SC1-6 알킬 중 하나 이상에 의해 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴기를 의미한다.
상기 화학식 I에서, Y가 결합을 나타내는 경우에는, NR3R4의 질소 원자는 R4의 -(C=O) 또는 (CH(OH)에 직접 연결되고, 즉 Z는 -N(R3)-(C=O)-T-R5 또는 N(R3)(CH(OH))-T-R5이다. 유사하게, T가 결합을 나타내는 경우에는, R4의 -(C=O) 또는 (CH(OH))는 직접 R5에 연결되고, 즉 Z는 -N(R3)-Y-(C=O)-R5 또는 -N(R 3)-Y-(CH(OH))-R5를 나타낸다. Y 및 T가 결합을 나타내는 경우에 Z는 -N(R3)-(C=O)-R5 또는 -N(R3)-(CH(OH))-R5일 수 있다.
적절한 A는 임의의 페닐, 헤테로아릴(예컨대, 피리딜) 또는 [식 중, 융합된 고리 C는 하나 이상의 질소 이종 원자, 및 질소 및 산소로부터 선택된 임의의 추가의 이종 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴기(예컨대, 옥사졸일, 이미다졸일)를 나타냄]을 나타낸다. 특히 A는 하나 이상의 C1-3 알킬에 의해 임의 치환될 수 있는, 임의의 페닐, 피리딜, 피페라지닐, 또는 벤족사졸일을 나타내며, 특히 페닐, 피페라지닐, 또는 피리딜을 나타낸다.
B는 적절하게는 임의의 C1-3 알킬렌(예컨대, 메틸렌), -N(CH3)C1-3 알킬렌(예컨대, -N(CH3)(CH2)2-) 또는 Het-C1-6 알킬렌 [식 중, Het는 하나 이상의 질소 이종 원자, 및 경우에 따라 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 이종 원자를 함유하고 적절하게는 C1-3 알킬에 의해 치환된 5-원 복소환식기(예컨대, 피롤리디닐, 옥사졸일 및 티아졸일)를 나타냄]을 나타낸다. 특히, B는 N(CH3)(CH2)2 , 옥사졸일-C1-6 알킬렌(식 중, 옥사졸일은 C1-3 알킬에 의해 임의 치환됨) 또는 C1-3 알킬에 의해 임의 치환되는 티아졸일을 나타낸다.
적절하게는, Alk는 메틸렌을 표시한다.
적절하게는, R1은 수소, 메틸 또는 에틸, 특히 수소를 나타낸다.
적당하게는 Z는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 -(C1-3 알킬렌) 페닐, 예컨대, 임의 치환된 벤질을 나타낼 수 있다. 바람직하게는 Z는 실질적으로 전술한 바와 같은 -NR3R4를 나타낸다. 일반적으로, R3은 수소를 나타낸다. 전술한 바와 같이, R4는 -Y-(C=O)-T-R5 또는 -Y-(CH(OH))-T-R5, 특히 -Y(C=O)-T-R 5를 나타내고, R4에 의해 나타난 특정한 배치는 하기를 포함한다:
Y는 하나 이상의 할로겐 원자, 또는 하나 이상의 C1-3 알킬, 예컨대, 메틸기에 의해 임의 치환되는 페닐을 표시하고, T는 결합 또는 산소 원자를 표시하고, R5는 C1-3 알킬이거나, 또는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1-3 알킬기에 의해 임의 치환되는 페닐을 나타내거나,
Y는 실질적으로 전술한 바와 같은 복소환식기(예컨대, 티에닐)를 나타내고, T는 결합을 나타내고, R5는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1-3 알킬기에 의해 임의 치환되는 페닐을 표시하거나,
Y는 C2-6 알케닐렌-(예컨대, 프로페닐렌)을 나타내고, T는 결합을 나타내고, R5는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의 치환되는 페닐을 나타내거나,
Y는 C4-6 시클로알케닐렌-(예컨대, 시클로헥세닐렌)을 나타내고, T는 결합을 나타내고, R5는 페닐을 나타내거나,
Y는 페닐을 나타내고, T는 결합을 나타내고, R5는 실질적으로 전술한 바와 같은 복소환식기(예컨대, 피페리딜)를 나타내거나,
Y는 결합을 나타내고, T는 결합을 나타내며, R5는 실질적으로 전술한 바와 같은 이환식 고리 (예컨대, D는 6-원 복소환식 고리, 특히 (C=O)에 의해 치환된 피라닐을 나타냄)을 표시하거나,
Y는 페닐을 표시하고, T는 결합을 표시하고, R5는 C4-6 시클로알킬(예컨대, 시클로헥실)을 표시하거나,
Y는 페닐을 표시하고, T는 C1-3 알킬렌옥시(예컨대, -O-CH2-) 또는 N(R6)- (예컨대, -NH-)을 표시하고, R5는 페닐을 나타낸다.
바람직하게는, Z가 NR3R4를 나타낼 때, R3은 H를 나타내고, R4는 Y-(C=O)-T-R5이고, 상기 NH 및 상기 (C=O)는 Y(이는 페닐임) 상에 서로 오르토 위치에 있고, T는 결합 또는 -O-이고, R5는 C1-6 알킬이거나, 또는 할로겐 원자, C1-3 알킬, C1-3 알콕시기, C0-3 알킬렌NR9R10 (식 중, 각 R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-3 알킬, -SO2C1-3알킬 또는 -CO2C1-3알킬임), -SO2NHC1-3 알킬, C0-3알킬렌CO2H, C0-3 알킬렌CO2C1-3알킬 또는 -OCH2C(O)NH2 하나 이상으로 임의 치환되는 페닐이다.
특히 적당하게는 Y는 페닐을 나타내고, T는 결합 또는 -O-을 나타내고, R5는 C1-3 알킬 또는 페닐을 나타내고, 예를 들면, R4는 [식 중, R13은 페닐 또는 OCH3을 나타냄]이다.
본 발명에 따른 화합물의 적절한 서브그룹은 화학식 Ia에 의해 표시될 수 있다.
상기 식 중에서, A 및 B는 실질적으로 전술한 바와 같고, Ar은 페닐, 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴기; 및 그의 염 및 용매화물을 나타낸다.
적당하게는, 화학식 Ia에서 A는 페닐, 피리딜 및 벤족사졸일로부터 선택된다. 특히, 화학식 Ia에서 A는 페닐 또는 피리딜을 나타낸다. 추가로, 화학식 Ia에서 B는 실질적으로 전술한 바와 같은 -NR2C1-6알킬렌 및 실질적으로 전술한 바와 같은 C1-3알킬에 의해 임의 치환된 Het-C1-6알킬렌으로부터 적당하게 선택된다. 특히, 화학식 Ia에서의 B는 -N(CH3)(CH2)2- 또는 옥사졸일-C1-6알킬렌 (이때, 옥사졸일은 C1-3알킬, 예를 들면 메틸에 의해 임의 치환됨)이다.
화학식 I의 화합물의 구체적인 서브그룹은
A는
(i) 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 페닐;
(ii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 복소환식기; 및
(iii) 융합 이환식 고리 [식 중, 고리 C는 상기 (ii)에서 정의한 바와 같은 복소환기이고, 이환식 고리는 고리 C의 고리 원자를 통하여 B기에 부착됨]
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
B는
(iv) C1-6 알킬렌;
(v) R2는 수소 또는 C1-3 알킬인 -NR2C1-6 알킬렌;
(vi) 하나 이상의 질소 이종 원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 이종 원자를 포함하고, C1-3 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환식기; 및
(vii) Het-C1-6알킬렌 [여기에서, Het는 상기 (vi)에서 정의한 바와 같은 복소환식기임]
으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Alk는 C1-3알킬렌이고,
R1은 수소 또는 C1-3알킬을 나타내고,
Z는
(viii) -(C1-3알킬렌)페닐 [여기에서, 페닐은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의 치환됨];
(ix) -NR3R4 {식 중, R3은 수소 또는 C1-3 알킬이고, R4 는 -Y-(C=O)-T-R5 또는 -Y-(CH(OH))-T-R5
[여기에서, (a) Y는 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C4-6 시클로알킬렌 또는 시클로알케닐렌, 상기 (vi)에서 정의한 바와 같은 복소환식기, 또는 하나 이상의 C1-3 알킬기 및(또는) 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 페닐을 나타내고,
(b) T는 결합, C1-3 알킬렌옥시, -O- 또는 -N(R6)- (식 중, R6은 수소 또는 C1-3 알킬임)이고,
(c) R5는 C1-6 알킬, C4-6 시클로알킬 또는 시클로알케닐, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1-3 알킬기에 의해 임의 치환된 페닐, 상기 (ii)에서 정의한 바와 같은 5- 또는 6-원 복소환식기, 또는 이환식 융합 고리 (식 중, 고리 D는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하고, (=O)에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환식기이고, 이환식 고리는 고리 D의 고리 원자를 통하여 T에 부착됨)를 나타냄]을 표시함}
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 토토머형 및(또는) 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
본 발명에 따른 구체적인 화합물은
3-(4-벤질옥시-페닐)-2(S)-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-프로피온산 디시클로헥실아민염,
3-(4-벤질옥시페닐)-2(S)-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르,
2(S)-(2-벤조일-시클로헥스-1-에닐아미노)-3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산 디시클로헥실아민염,
2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-벤질옥시페닐)프로판산,
3-(4-벤질옥시-페닐)-2-(2-벤질옥시-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르,
3-(4-벤질옥시-페닐)-2-(페닐카르바모일-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르,
3-(4-벤질옥시-페닐)-2-[2-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-프로피온산 메틸 에스테르,
2-(3-벤조일-티오펜-2-일-아미노)-3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산,
2-(2-벤조일-티오펜-3-일-아미노)-3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산,
3-(4-벤조일옥시-페닐)-2(S)-[(4-옥소-4H-크로멘-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르,
2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산 디시클로헥실아민염,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2(S)-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-프로피온산 디시클로헥실아민염,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2(S)-[3-(3-요오도-페닐)-1-메틸-3-옥소-프로페닐아미노]-프로피온산 디시클로헥실아민염,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-벤조일-4-메틸-페닐아미노)-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-벤조일-4-클로로-페닐아미노)-프로피온산,
3-[4-(1-벤족사졸-2-일-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산,
3-[4-(1-벤족사졸-2-일)-피롤리딘-2R-일-메톡시)-페닐]-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산,
3-[4-(1-벤족사졸-2-일)-피롤리딘-2S-일-메톡시)-페닐]-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-시클로헥산카르보닐페닐아미노)-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-벤조일-티오펜-3-일아미노)-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-벤질-프로피온산 트리플루오로아세테이트,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-브로모-벤질)-프로피온산 트리플루오로아세테이트,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2(S)-[(4-옥소-4H-크로멘-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(4-클로로페닐)-티아졸-4-일메톡시]-페닐}-프로피온산,
3-[4-(2-벤조이미다졸-1-일-에톡시)-페닐]-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-(4-메톡시)-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-(4-플루오로)-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-(5-메틸-티엔-2-일)-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-피페리딘-1-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-모르포린-4-일-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-(4-피리딜)-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(2-디메틸아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-(5-메틸-이속사졸-3-일)-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸[1,2,3]티아디아졸-5-일)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-메틸-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-메틸-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산,
2-(1-카르복시-2-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
2-(1-카르복시-2-{4-[2-(4-클로로페닐술파닐)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
2-{1-카르복시-2-[4-[1-페닐-피롤리딘-2-일-메톡시)-페닐]-에틸아미노}-벤조산 메틸 에스테르,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-시클로펜탄카르보닐-페닐아미노)-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-시클로헵탄카르보닐-페닐아미노)-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-시클로헥산 카르보닐-5-플루오로-페닐 아미노)-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(4-시클로헥산카르보닐-2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(3-벤조일-티오펜-2-일아미노)-프로피온산,
2-(2-시클로헥산카르보닐-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
3-[4-(1-벤족사졸-2-일-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산,
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2(S)-[2-(피리딘-4-카르보닐)-페닐아미노]-프로피온산,
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2(S)-[2-(피리딘-N-옥시드-4-카르보닐)-페닐아미노]-프로피온산,
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2(S)-[2-(피리딘-3-카르보닐)-페닐아미노]-프로피온산,
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2(S)-[2-(피리딘-N-옥시드-3-카르보닐)-페닐아미노]-프로피온산,
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-[4-(1-피리딘-2-일-피롤리딘-2S-일-메톡시)-페닐]-프로피온산,
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(3-푸란-2-일-5-메틸-피라졸-1-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(3-메톡시메틸-5-메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 염산염,
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-(3-메틸-티엔-2-일)-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2(S)-(2-{4-[2-(5-니트로-2-피리딜옥시)-에톡시]-페닐}-1-메톡시카르보닐-에틸아미노)-벤조산,
2(S)-(2-{4-[2-(5-클로로-2-피리딜술파닐)-에톡시]-페닐}-1-메톡시카르보닐-에틸아미노)-벤조산,
2(S)-(2-{4-[2-(N-에틸-2-메틸-톨루이디노)-에톡시]-페닐}-1-메톡시카르보닐-에틸아미노)-벤조산,
3-[4-(3-벤족사졸-2-일-티아졸리딘-4(R)-일메톡시)-페닐]-2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-페닐아미노-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(2-티오펜카르보닐)-페닐아미노-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(3-티오펜카르보닐)-페닐아미노-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(3-트리플루오로메틸벤조일)-페닐아미노-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-페닐아미노-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(3-히드록시-벤조일)-페닐아미노-프로피온산,
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-[2-(4-프로필술파모일-벤조일)-페닐아미노]-프로피온산,
2-[2-(3-아미노-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2-[2-(3-메탄술포닐아미노-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2-[2-(3-메톡시카르보닐아미노-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2-[2-(3-히드록시-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2-[2-(3-카르바노일메톡시-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-피리딘-4-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산 염산염,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-피페라진-1-일-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸술포닐-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산,
2(S)-(1-카르복시-2-{4-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
2(S)-[1-메톡시카르보닐-2-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-에틸아미노]-벤조산,
2(S)-(1-카르복시-2-{4-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
2(S)-(1-카르복시-2-{4-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸아미노)-에톡시]-페닐}-3-(4-벤조일-티에닐아미노)-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-(4-비페닐카르보닐)-페닐아미노)-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-(4-메톡시-벤조일)-페닐아미노)-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-(4-메틸-벤조일)-페닐아미노)-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-(2-메틸-벤조일)-페닐아미노)-프로피온산,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-[4-(4-이소프로필-벤질옥시)-페닐]-프로피온산,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-프로피온산,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[3-(4-메톡시-페닐)-프로폭시]-페닐}-프로피온산,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(4-브로모-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-니트로-피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로폭시]-에톡시}-페닐)-프로피온산,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-[4-(2-피리딘-3-일-에톡시]-페닐]-프로피온산,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(3-시아노-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일술파닐)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[1-(4-니트로페닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-페닐}-프로피온산을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 구체적인 서브그룹은
2(S)-(1-카르복시-2-{4-{2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-시클로헥산카르보닐페닐아미노)-프로피온산,
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-벤조일-티오펜-3-일아미노)-프로피온산,
2(S)-[1-메톡시카르보닐-2-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-에틸아미노]-벤조산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산, 및 그의 제약학상 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다.
본 발명은 화학식 I 또는 Ia, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 치료 용도, 특히 인체의 약제용으로서 추가로 제공한다.
또다른 면에 따르면, 본 발명은 PPAR-감마의 영향의 조절이 치료상 잇점이 있는 질환의 치료를 위한 약제 제조용의 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 면에 따르면, 본원에서는 치료학상 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 환자에 투여하는 것으로 이루어진, 특히 PPAR-감마의 영향의 조절이 치료상 잇점이 있는 질환의 치료에서 사람을 포함하는 포유류의 치료 방법을 제공한다.
당업계의 숙련가는 본원에서의 치료에 대한 참고 사항이 만성 질병 또는 증상의 예방 뿐 아니라 치료까지 확장된다는 것을 인식할 것이다. 또한, 치료의 용도에 필요한 본 발명의 화합물의 양은 치료할 질병의 특성, 연령 및 환자의 상태에 따라 변할 것이며, 궁극적으로는 담당 의사나 수의사의 재량에 따를 것이라는 것을 인식할 것이다. 그러나, 일반적으로 성인의 치료에 사용된 투여량은 전형적으로 0.02-5,000 mg/일, 예를 들면 1-1,500 mg/일일 것이다. 바람직한 투여량은 통상적으로 단일 투여량으로 제공되거나 적당한 간격, 예를 들면 2, 3, 4 또는 그 이상의 분할 투여/일로 투여된 분할 투여량으로서 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물들이 가공되지 않은 화학물질로서 치료학상 투여할 수 있는 것이 가능할지라도, 제약 제형으로서 활성 성분을 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물과 그의 1종 이상의 제약학상 허용가능한 담체 및 경우에 따라 다른 치료 및(또는) 예방 성분을 함께 포함하는 제약 제형을 추가로 제공한다. 담체(들)은 제형의 다른 성분과 상용가능하고 그의 수용체에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 1종 이상의 제약학상 허용가능한 그의 담체 및 경우에 따라 치료 및(또는) 예방 성분을 혼합하는 것으로 이루어진, 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 함유하는 제약 제형을 제조하는 방법을 본 발명은 추가로 제공한다.
본 발명의 제형은 특히 경구, 구강, 비경구, 경피, 흡입, 코내, 경점막(transmucosal), 이식, 또는 직장 투여용으로 제형화된 것들을 포함하나, 경구 투여가 바람직하다. 구강 투여의 경우, 제형은 종래의 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 취할 수 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제(예를 들면, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가탄쓰, 위 점책 또는 폴리비닐피롤리돈), 충전제(예를 들면, 락토스, 당, 미세결정질 셀룰로스, 옥수수-전분, 인산칼륨 또는 소르비톨), 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제(예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트) 또는 나트륨 라우릴 술페이트 등의 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 포함할 수 있다. 정제는 당업계에서 널리 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물을 예를 들면 수성 또는 오일성 현탁액, 용액, 유화액, 시럽 또는 엘릭시르 등의 경구용 액상 제제 안에 혼입시킬 수 있다. 또한, 이러한 화합물을 함유하는 제형을 사용 전에 물 또는 다른 적당한 비히클과 혼합하기 위한 건식 제품으로서 제공할 수 있다. 이러한 액상 제제는 소르비톨 시럽, 메틸 셀루로스, 글루코스/당 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방 등의 현탁화제; 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아 등의 유화제; 아몬드유, 분획된 코코넛유, 오일성 에스테르계, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올 등의 비수성 비히클(식용유를 포함할 수 있다); 및 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트계 또는 소르브산 등의 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 제제는 또한 좌약, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드계와 같은 종래의 좌약 기재를 함유하는 좌약으로서 제형화될 수도 있다.
부가적으로, 본 발명의 제형은 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화할 수 있다. 주사용 제형은 현탁액, 용액, 또는 오일성 또는 수성 비히클 중의 유화액과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및(또는) 분산화제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용하기 전에 적당한 비히클(예컨대, 살균한, 발열 물질이 없는 물)과 혼합하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 제형은 또한 저장(depot) 제제로서 제형화될 수도 있다. 이러한 장기간 작용하는 제형은 이식(예를 들면, 피하로 또는 근육내로)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여할 수 있다 따라서, 본 발명의 화합물은 적당한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들면 허용가능한 오일 중의 유화액으로서), 이온 교환 수지와 함께 또는 예를 들면 가용성 회피 염(sparingly soluble salt)과 같은 가용성 회피 유도체로서 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 제형은 활성 성분 0.1 내지 99 %, 통상적으로는 정제 및 캡슐의 경우 30-95 %, 액상 제제의 경우 3-50 %를 포함할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다. 달리 언급하지 않는다면, A, B, Alk, R1 및 Z(및 이에 관하여 나타내진 추가의 치환체들)는 실질적으로 전술한 바와 같다.
일반적인 방법(A)에 따르면, 화학식 I의 화합물은 직접 또는 간접적으로 단일단계 또는 다단계 반응을 통하여 화학식 II의 화합물로부터 화학식 A-B-X [식 중, X는 이탈기이거나 히드록실기이고, B는 C1-6 알킬렌 함유기로서 B는 X가 C1-6 알킬렌에 직접 결합되게 존재함]의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
적당한 반응 조건이 하기 및 첨부하는 실시예에서 기술되어 있다. 예를 들면, 문헌 [예를 들면, Chung 등., Selective Functionalization of (S)-Tyrosine, Tetrahedron, 49(26), pp. 5767-5776(1993), Solar 등., Selective O-Alkylation of Tyrosine, Journal of Organic Chemistry, 31, pp 1996-1997(1966), O. Mitsunobu, Synthesis, p 1(1981) 및 D.L. Hughes, Org. React. Vol. 42, p 335(1992)]을 참조한다.
예를 들면, A는 바람직하게는 페닐, 피리딜, 벤족사졸일 또는 피페라지닐이며, 이들 중 어느 것도 경우에 따라 하나 이상의 C1-3 알킬기에 의해 치환될 수 있다. 보다 바람직하게는, A는 페닐, 피리딜, 벤족사졸일(피페라지닐)이다.
B는 바람직하게는 전술한 바와 같은 Het-C1-6 알킬렌이며, Z는 바람직하게는 -NH-Y-(C=O)-T-R5 [식 중, Y는 하나 이상의 C1-3 알킬기 및(또는) 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 페닐이고, T는 결합 또는 -O-이고, R5는 C1-6알킬이거나, 또는 하나 이상의 할로겐 원자, C1-3 알킬, C1-3 알콕시기, C0-3 알킬렌NR 9R10 (식 중, 각 R9와 R10은 독립적으로 수소, C1-3 알킬, -SO2C1-3 알킬, SO2NHC1-3 알킬, C0-3 알킬렌CO2H, CO0-3, C0-3알킬렌CO2C1-3알킬 또는 -OCH 2C(O)NH2임)에 의해 임의 치환되는 페닐을 나타냄]이다.
보다 바람직하게는, X는 할라이드기 또는 알킬- 또는 아릴술폰옥시기를 나타내고, R1은 수소를 나타낸다. 더더욱 바람직하게는, 화학식 ABX 및 화학식 II의 화합물은 및 [식 중, OMs는 메실레이트 이탈기이고, R13은 페닐 또는 OCH3기임]이다.
R1은 C1-3 알킬기, 바람직하게는 메틸을 나타내고, X는 히드록실기인 화학식 II의 화합물에서, ABX 및 화학식 II의 화합물 사이의 반응은 미추노부(Mitsunobu) 반응 후 에스테르를 단리하지 않고 알킬 에스테르기를 상응하는 산으로 가수분해시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 미추노부 반응 혼합물은 톨루엔을 포함한다.
보다 바람직하게는 화학식 ABX 및 화학식 II의 화합물은
, [식 중, R13은 페닐 또는 OCH3기임]이다.
Z가 의 화합물일 때, 화학식 II의 화합물은 먼저 Z가 인 화학식 II의 화합물을 제조한 후, 수소 수용체의 존재 중에서 탈수소화 촉매로 탈수소화반응시켜 제조한다. 바람직하게는, 이 수소 수용체는 방향족 니트로 화합물이다.
화학식 I의 화합물은 A-B-X [식 중, B는 전술한 바와 같이 C1-6 알킬렌에 직접 결합되는 식으로 존재하고, X는 히드록실기, 또는 할로겐 또는 알킬- 또는 아릴술포닐옥시기(예컨대, 메실레이트)와 같은 적당한 이탈기임]와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
별법으로, B가 -NR2C1-6알킬렌인 경우에, 화학식 I의 화합물은, 이후에 첨부하는 실시예에서 기술한 바와 같은 기법을 사용하고, 예를 들면 문헌 [T. W. Green & P. G. M. Wuts (1991), Protecting Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons]에서 기술한 바와 같은 당업계에 공지된 보호 및 탈보호 반응을 사용하여 화학식 II의 화합물로부터 적절하게는 하기 화학식 III에 의해 표시될 수 있는 보호된 중간체를 통하여 제조할 수 있다.
상기 식 중에서, P는 t-부톡시카르보닐 등의 알콕시카르보닐과 같은 보호기를 나타낸다.
예를 들면, 화학식 II의 화합물은 적당하게는 적절하게 금속 촉매, 예컨대 팔라듐의 존재 중에서 2-벤조일-시클로헥사논과 같은 디케톤과의 반응에 의해 하기 화학식 IV의 화합물로부터 제조할 수 있다.
바람직하게는, R1은 알킬이며, 디케톤을 먼저 아민과 반응시키고 금속 촉매 및 수소 수용체의 존재 중에서 탈수소화시킨다. 바람직한 수소 수용체는 쉽게 환원되는 방향족 니트로 화합물, 예를 들면 p-니트로톨루엔이다. R1이 수소가 되는 것이 바람직하다면, R1이 알킬인 화합물을 예를 들면 물과 극성 비양성자성 용매의 용매 혼합물 중의 염기 중에서 가수분해시킬 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 상업적으로 구입하거나 문헌 [J. Med. Chem. 1978, 21(5), 430-7]에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
추가의 일반적인 방법(B)에 따라서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물로부터 적당하게는 NR3R4H와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 적당하게는 금속 촉매, 예컨대 로듐 촉매(로듐 아세테이트 이합체), 및 적절하게는 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔 등의 존재 중에서 환류하여 반응을 수행할 수 있다. 방법(B)에 의해 Z가 -NR3R4인 화학식 I의 화합물을 얻는다는 것을 인식할 것이다.
화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물의 디아조화(diazotization)에 의해 제조할 수 있다.
적절하게는, 디아조화 반응은 아질산염, 예컨대 이소아밀 아질산염의 존재 중에서 환류에 의해 수행한다.
화학식 VI의 화합물은 예를 들면, O-벤질-티로신 메틸 에스테르로서 상업적으로 구입가능할 수 있다. 별법으로 화학식 VI의 화합물은 공지된 출발 물질, 예를 들면 첨부하는 실시예에서 후술하는 바와 같은 벤족사졸 할로겐화물 및 아미노알코올로부터 제조할 수 있다.
그러나, 화학식 I의 화합물은 일반적인 방법(C)를 통하여 화학식 VI의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 VI의 화합물은 화학식 CH3-(CH2)n-(C=O)-CH2-(C=O)-T-R5 [식 중, n은 0 내지 3 사이에서 선택된 정수임]의 디케톤과 반응시켜 Z가 -NH-C2-6알케닐렌-(C=O)-T-R5인 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 추가의 실시태양에서, 화학식 VI의 화합물은 적당하게는 염기, 예컨대 트리에틸아민 등의 3급 아민의 존재 중에서 X가 실질적으로 전술한 바와 같은 적당한 이탈기인 R5-(C=O)-X와의 반응에 의해 아실화될 수 있다.
추가의 방법(D)에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물로부터 강염기, 적당하게는 알칼리 금속 아미드와의 반응 후 X가 전술한 바와 같은 적당한 이탈기인 화학식 Z-X의 화합물과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 특히, 방법(D)는 Z가 실질적으로 전술한 바와 같은 -(C1-3알킬렌)페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물의 제조에서 사용된다. 적당하게는, 수시간 동안 교반하면서 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매의 존재 중에서 반응을 수행한다.
적절하게는, 하기 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII 및 IX의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 IX의 화합물은 판매된다. 화학식 VIII의 화합물들은 예를 들면 벤족사졸 할로겐화물 및 아미노알코올로부터 상기 초기에 언급한 것과 같은 기법을 사용하여 공지된 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
A-B-P
상기 식 중, P는 실질적으로 전술한 바와 같은 적당한 보호기일 수 있다.
추가의 일반적인 방법(E)에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 통상적으로 산성 환경에서 고리화시켜 A가 이환식 고리 [C는 2개의 질소 이종 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 복소환식 고리임]인 화학식 I의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
적당하게는, 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물로부터 적당하게는 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면 탄산칼륨 등의 존재 중에서 1,2-페닐렌 디아민과 반응에 의해 제조할 수 있다. X는 실질적으로 전술한 바와 같은 이탈기, 특히 메실레이트기이다.
화학식 XI의 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물로부터 적절하게는 에테르 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 및 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민의 존재 중에서 적당하게는 예를 들면, 알킬 또는 아릴 술포닐 할로겐화물, 예컨대 메탄술포닐클로라이드와의 반응에 의해 제조할 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 적절하게는 실질적으로 전술한 바와 같은 화학식 II의 화합물로부터, 예를 들면 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염의 존재 중에서 알킬렌 탄산염과의 반응에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 추가의 면에 따르면, 화학식 I의 화합물은 또다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 구체적인 내부전환 반응은 메탄올 등과 같은 알코올계 용매 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매의 존재 중에서 적절하게는 알칼리 금속 수산화물과 같은 가수분해 기법을 사용하여 R1이 C1-3 알킬인 화학식 I의 화합물을 R1이 수소인 화학식 I의 화합물로 전환하는 것을 포함한다.
따라서, 당업계의 숙련가들은 화학식 I에 속하는 화합물들이 화학식 I의 다른 화합물들의 제조에 있어서 유용함에 따라 이들이 일부 경우에 중간체 영역에서 후술될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
전술한 일반적인 방법들 및 반응식의 어떤 것들도, 민감성 또는 반응성기를 보호하는 것이 필수적이거나 및(또는) 바람직할 수 있다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법(T. W. Green 및 P. G. M. Wuts (1991), Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)에 따라 사용된다 이들 기는 당업계에서 공지된 방법을 사용하여 합성의 통상 단계에서 제거된다. 따라서, 예를 들면 아미노기는 아랄킬(예: 벤질), 아실, 또는 알릴술포닐 등의 술포닐, tert-부톡시카르보닐, 프탈이미드, 또는 토실로부터 선택된 기에 의해 보호시킬 수 있으며, 보호기의 연이은 제거는 원하는 경우 필요하다면 표준 조건을 사용하여 가수분해 또는 수첨분해(hydrogenolysis)에 의해 실행된다. 따라서, 예를 들면 tert-부톡시카르보닐기는 산성 조건 하에서 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 히드록실 및 카르복실기는 임의의 종래의 히드록실 또는 카르복실 보호기를 사용하여 보호될 수 있다. 적당한 히드록실 및 카르복실 보호기의 예들은 알킬(예: 메틸, tert-부틸 또는 메톡시메틸), 아랄킬 (예: 벤질, 디페닐메틸, 또는 트리페닐메틸), 테트라히드로피라닐 등의 복소환식기, 아실(예: 아세틸 또는 벤조일), 및 트리알킬실릴(예: tert-부틸디메틸실릴)과 같은 실릴기로부터 선택된 기를 포함한다. 히드록실 보호기는 종래의 기법에 의해 제거될 수 있다. 따라서, 예를 들면 알킬, 실릴, 아실 및 복소환식기는 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 트리페닐메틸과 같은 아랄킬기는 유사하게는 산성 조건 하에서 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 벤질과 같은 아랄킬기는 목탄 상의 팔라듐과 같은 노블 금속 촉매의 존재 중에서 수첨분해에 의해 절단될 수 있다. 편리하게는 실릴기는 또한 tert-n-부틸암모늄 불화물과 같은 불소 이온의 공급원을 사용하여 제거될 수도 있다.
많은 상기 반응 및 합성 경로는 고체 지지체 상에서 행해질 수 있다. 예를 들면, 화학식 II 중의 R1은 적당한 고체 상 지지체를 나타낼 수 있다, 즉 예를 들면, R1은 2-클로로트리틸클로라이드 폴리스티렌 수지일 수 있다. 적절한 반응을 수행한 후, 원하는 화학식 I의 화합물을 고체 상 지지체로부터 절단하여 단리시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 일부 구체적인 화합물의 합성을 예시하고, 추가로 전술한 일반적인 방법의 구체적인 적용을 예증하기 위하여 기술된다. 따라서, 하기 실시예 영역은 본원에서 기도하는 본 발명의 범위를 한정하고자 의도되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 바와 같이 상기 방법들, 반응식 및 실시예에서 사용한 기호 및 규칙은 최신의 과학 문헌 [예: Journal of the American Chemical Society]에서 사용한 것과 일치한다. 달리 지시하지 않는다면, 모든 출발 물질들은 상업상 공급체로부터 구입하였으며, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 구체적으로는, 하기 약어가 실시예 및 발명의 상세한 설명을 통하여 사용될 수 있다: g(그람), mg(밀리그람), L(리터), ml(미리리터), μl(마이크로리터), psi(파운드/in2), M(몰), mM(미리몰), i.v.(정맥내), Hz(헤르쯔), MHz(메가헤르쯔), mol(몰수), RT 및 rt(실온), min(분), h(시간), mp.(융점), TLC(박층 크로마토그래피), HPLC(고압 액체 크로마토그래피), tr(체류 시간), RP(역상), MeOH(메탄올), TFA(트리플루오로아세트산), THF(테트라히드로푸란), DMSO(디메틸술폭시드), EtOAc(에틸 아세테이트), DCM(디클로로메탄), DMF(디메틸포름아미드), Et3N(트리에틸아민), 1,1-카르보닐디이미다졸(CDI), 이소부틸클로로포르메이트(iBuCF), N-히드록시숙신이미드(HOSu), N-히드록시벤즈트리아졸(HOBT), 디에틸 아미노디카복시레이트(DEAD), 디-tert-부틸 디카르보네이트((BOC2)O), 에틸카르보디이미드 염산염(EDC), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포닉 클로라이드(BOP), tert-부틸옥시카르보닐(BOC), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 벤질옥시카르보닐(Cbz), NaHCO3(포화 수성 중탄산나트륨). 에테르에 대한 모든 언급은 디에틸 에테르이고, 염수는 NaCl의 포화 수용액을 지칭한다. 달리 지시하지 않는다면, 모든 온도는 ℃(섭씨 온도)로 표현된다. 달리 언급하지 않는다면 모든 반응은 실온에서 수행되었다.
1H NMR 스펙트럼을 바리안(Varian) VXR-300, 바리안 유니티-300, 또는 바리안 유니티-400 기기 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 부/백만(ppm, δ 단위)로 표현된다. 커플링 상수는 단위가 헤르쯔(Hz)이다. 분할 패턴은 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선), br(브로드)로서 표기된다.
저분해능 질량 스펙트럼(MS)를 JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 또는 SCIEX-APIiii 분광계 상에서 기록하였다. 모든 질량 스텍트럼은 전자분사 이온화(elctrospray ionization: ES), 화학적 이온화(chemical ionization: CI), 전자 충격(electron impact: EI) 하의 양이온 모드에서 또는 고속 원자 충격(FAB) 방법에 의해서 취해졌다. 1-mm NaCl 셀을 사용하여 Nicolet 510 FT-IR 분광계 상에서 적외선(IR) 스펙트럼을 얻었다. Perkin-Elmer 241 편광계 상에서 회전을 기록하였다. UV광, 7 % 에탄올계 포스포몰리브산 또는 p-아니슬데히드 용액으로 가시화된 0.25 mm E. Merck 실리카 겔 플레이트(60F-254) 상에서 박층 크로마토그래피에 의해 모든 반응을 모니터하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔(230-400 메시, 머크) 상에서 수행하였다.
델타-파크 방사상 압축 카트리지(C18, 300A, 15m, 47 mm x 300 mm)가 설치된 Waters Model 3000 Delta Prep나, Merck Lobar 실리카 또는 역상 C18 컬럼을 사용하는 Pharmacia LKB 시스템을 사용하는 정제 역상 고압 액체 크로마토그래피(preparative reversed phase high pressure liquid chromatography)(RP-HPLC)에 의해 생성물을 정제하였다. 모든 경우에 선형 구배가 이용되었으며, 유속은 10-100 ml/분(t0=5분)이었다. 모든 용매는 0.1 % TFA를 포함하였다. Waters 990 다이오드 배열 분광계(1 범위: 200-400 nM)가 설치된 Waters 600E 시스템 또는 다이오드 배열 분광계가 설치된 Hewlett Packard 시리즈 1050 시스템을 사용하는 RP-HPLC에 의해 분석적 순도를 평가하였다. 정지상은 Dynamax C8 컬럼(25 cm x 4.1 mm), Dynamax 60A C18 컬럼(25 cm x 4.6 mm), Vydac C18 컬럼(5 m, 4.6 mm x 250 mm) 또는 Rainin C18 컬럼(5 m, 4.6 mm x 250 mm)이었다. 유속은 1.0 내지 1.5 ml/분(t0=2.8 또는 3.0 분)이었고, 용매계는 하기에서 기술한 바와 같았다. 다이오드 배열 분광계가 설치된 Hewlet Packard 시리즈 1050 HPLC 시스템 상에서 또는 이동상으로서 CO2/메탄올을 사용하여 초임계 유체(SFC) 시스템 상에서 Chiralpak AD 컬럼(25 cm x 4.6 mm) 또는 Chiralpak CD 컬럼(25 cm x 4.6 mm)를 사용하여 에난티오머적 순도를 평가하였다.
중간체
<중간체 1>
3-(4-벤질옥시페닐)-2-디아조 프로피온산 메틸 에스테르
클로로포름(65 ml) 중의 2.5 g(8.77 mmol) O-벤질 티로신 메틸 에스테르, 1.03 g(8.77 mmol) 이소아밀 아질산염 및 1.57 g(26.2 mmol) 빙초산의 용액을 교반하고 15분 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 용액을 오일성 잔류물이 되게 농축시키고, EtOAc(100 ml) 중에 용해시키고 5 % NaHCO3로 세척하였다. 그 후 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 오일성 잔류물로 농축시키고 헥산/EtOAc(1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.31 (m, 5H), 7.14 (d, 2H, J=8.7), 6.90 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (s, 2H).
<중간체 2>
2-(4-벤질옥시벤질)-3-히드록시-3-페닐-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르
톨루엔(5 ml) 중의 중간체 1 250 mg(0.84 mmol) 및 316 mg(1.59 mmol) 2-아미노벤조페논의 환류중인 용액에 1 mg(0.002 mmol, 0.24 당량) 로듐(II) 아세테이트 이합체를 첨가하였다. 결과로 생성된 용액을 10 분 동안 환류시키고 실온으로 냉각시키고 2N HCl(10 ml)에 붓고, EtOAc로 추출시켰다. 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고 헥산/EtOAc(3:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43-7.24 (m, 9H), 7.11-7.09 (d, 1H, J=7.2), 6.92-6.82 (m, 7H), 5.01 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.45 (ABq, 2H, JAB=13.5, DnAB=40.2).
<중간체 3>
2-(3-벤조일-티오펜-2-일-아미노)-3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
3 mg(0.0067 mmol) 로듐(II) 아세테이트 이합체를 80 ℃에서 10 ml 톨루엔 중의 300 mg(1.01 mmol) 중간체 (Kawamatsu, Y. 등, Arzneim-Forsch, 1980, 30(4), 585-9) 및 110 mg(0.57 mmol) (2-아미노-티오펜-3-일)-페닐-메타논(Robba, M. 등, Bull. Soc. Chim. Fr. 1974, 12(2), 2864-70)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 혼합물을 가온시켜 5 분 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 용출액으로서 CH2Cl2(순수)를 사용하여 플래시 크로마토그래피시켜 잔류물을 정제하여 표제 화합물 120 mg을 얻었다. TLC(CH2Cl2): Rf=0.40.
<중간체 4>
2-(2-벤조일-티오펜-3-일-아미노)-3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
중간체 3의 방법에 따라서 600 mg(2.02 mmol)의 중간체 1(Kawamatsu, Y. 등, Arzneim-Forsch, 1980, 30(4), 585-9) 및 203 mg(1.0 mmol) (3-아미노-티오펜-2-일)-페닐-메타논(Kiehne, H. (Bayer A.G.) Ger. Offen. 1945964 (1971년 3월 21일))으로부터 표제 화합물(280 mg)을 제조하고, 용출액으로서 CH2Cl2(순수)를 사용하여 플래시 크로마토그래피시켜 정제하였다; TLC (CH2Cl2(순수): Rf=0.45).
<중간체 5>
N-2-(N-메틸 아미노 에탄올)-1,3-벤족사졸
0 ℃에서 10 g(133 mmol) N-메틸 아미노에탄올의 교반중인 용액에 10 g(65.2 mmol) 2-클로로벤족사졸을 적가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 교반하고, 물(250 ml)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축하여 정치시 고체화되고 융점이 56-58 ℃인 황갈색 유상물 12.2 g을 얻었다.
<중간체 6>
N-2-[(N-메틸 아미노에틸-1-메틸술포네이트)-1,3-벤족사졸]
0 ℃에서 디클로로메탄(100 ml) 중의 22 g(114.6 mmol)의 중간체 5 및 14.43 g(126 mmol) 메탄술포닐 클로라이드의 교반중인 용액에 17.6 ml(126.3 mmol) TEA를 적가하였다. 얻어진 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 물(200 ml) 및 1M H3PO4 용액(100 ml)으로 희석시켰다. 유기상을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축하여 융점이 94-96 ℃인 백색 고상물 20 g을 얻었다.
<중간체 7>
2-아미노-3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
실온에서 50 ml DMF 중의 3.61 g(18.5 mmol)의 (S)-티로신 메틸 에스테르 및 0.81 g(20.4 mmol)의 수소화나트륨(무기유 중의 60 % 현탁액)의 교반중인 용액에 5.0 g(18.5 mmol)의 중간체 6을 첨가하였다. 결과로서 생성된 용액을 2 시간 동안 100 ℃까지 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 물로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(MgSO4)시키고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 용출액으로서 헥산/EtOAc(3:7 내지 0:1의 구배)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피시켜 잔류물을 정제하여 표제 화합물 1.45 g(21 % 수율)을 얻었다: 저분해능 MS(ES) m/e 370 (MH+).
<중간체 8>
2(S)-아미노-3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산
13.5 ml(13.5 mmol) 1N 수산화나트륨 용액을 25 ml 메탄올 중의 5.00 g(13.5 mmol)의 중간체 7(Faller. A 등, WO 94/29285)의 교반중인 용액에 첨가하고, 결과적으로 생성된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 제거하고 잔류물을 25 ml 물로 희석하였다. 용액을 25 ml 에테르로 3회 추출한 후 수성상을 14 ml 1N 염산을 사용하여 산성화시켰다. 결과적으로 생성된 백색 고상물을 여과하고, 3 x 25 ml 물로 세척하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 4.02 g을 얻었다. 저분해능 MS(API+) m/e 356 (MH+).
<중간체 9>
2-디아조-3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
폭발 보호대 뒤에서 반응을 수행하였다. 클로로포름 40 ml 중의 1.45 g의 중간체 7 및 0.7 ml(11.8 mmol)의 빙초산의 교반중인 용액에 0.5 ml(3.93 mmol)의 이소아밀 아질산염을 첨가하였다. 결과로 생성된 용액을 0.25 시간 동안 60 ℃로 가열시켰다. 가열 후에 용액의 색상이 오렌지/브라운으로 변하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 물로 추출한 후 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 정량적으로 표제 화합물을 얻었으며, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. 저분해능 MS(ES) m/e 381 (MH+), 353.
<중간체 10>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
중간체 3의 방법에 따라서 표제 화합물(110 mg)을 0.17 g(0.5 mmol)의 중간체 9 및 0.11 g(0.5 mmol)의 2-아미노 벤조페논으로부터 제조하였으며, 이를 EtOAc/헥산(3:7 내지 1:1의 구배)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 저분해능 MS (ES) m/e 550 (MH+).
<중간체 11>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-벤조일-4-메틸-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
중간체 3의 방법에 따라서 표제 화합물(100 mg)을 0.13 g(0.3 mmol)의 중간체 9 및 0.10 g(0.5 mmol)의 2-아미노-5-메틸 벤조페논으로부터 제조하였으며, 이를 EtOAc/헥산(3:7 내지 1:1의 구배)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 저분해능 MS (ES) m/e 564 (MH+).
<중간체 12>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-시클로헥산카르보닐-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
중간체 3의 방법에 따라서 표제 화합물(61 mg)을 125 mg(0.33 mmol)의 중간체 11 및 87.9 mg(0.46 mmol, 1.4 당량)의 (2-아미노-페닐)-시클로헥실-메타논으로부터 제조하였으며, 이를 용출액으로서 헥산/EtOAc 3:1 내지 1:1을 사용하여 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 저분해능 MS (API) m/e 556.3 (MH+).
<중간체 13>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-벤조일-티오펜-3-일아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
중간체 3의 방법에 따라서 표제 화합물(130 mg)을 200 mg(0.53 mmol)의 중간체 9 및 149 mg(0.74 mmol, 1.4 당량)의 (3-아미노-티오펜-2-일)-페닐-메타논으로부터 제조하였으며, 이를 용출액으로서 헥산/EtOAc 3:1 내지 1:1을 사용하여 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 저분해능 MS (API) m/e 556.2 (MH+).
<중간체 14>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
0 ℃에서 DMF 15.5 ml 중의 1.40 g(7.77 mmol)의 메틸-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르의 교반중인 용액에 오일 중의 310.7 mg(7.77 mmol, 1.0 당량)의 수소화나트륨 60 % 분산액을 첨가하였다. 결과로 생성된 용액을 5 분 동안 교반하고, 2.31 g(8.55 mmol, 1.1 당량)의 중간체 6을 첨가하였다. 결과로 생성된 용액을 실온으로 가온시키고 19 시간 동안 교반한 후 H2O로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 용출액으로서 헥산/EtOAc 1/1을 사용하여 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명한 유상물로서 표제 화합물 1.61 g을 얻었다. 저분해능 MS (ES) m/e 355 (MH+).
<중간체 15>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-벤질-프로피온산 메틸 에스테르
-78 ℃에서 THF 10 ml 중의 502.2 g(1.42 mmol)의 중간체 14의 교반중인 용액에 THF 중의 NaHMDS 1.0 M 용액 1.70 ml(1.70 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 결과로 생성된 용액을 15 분 동안 교반하고, THF 4.0 ml 중의 315.1 mg(1.84 mmol, 1.3 당량)의 벤질 브롬화물을 첨가하였다. 결과로 생성된 용액을 배쓰 중에서 실온으로 가온시키고 4 시간 동안 교반한 후 H2O로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 용출액으로서 헥산/EtOAc 3/2를 사용하여 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 투명한 유상물로서 표제 화합물 90.8 mg을 얻었다. 저분해능 MS (ES) m/e 445 (MH+).
<중간체 16>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-브로모-벤질)-프로피온산 메틸 에스테르
-78 ℃에서 THF 10 ml 중의 1.00 g(2.82 mmol)의 중간체 15의 교반중인 용액에 시클로헥산 중의 LDA 1.5 M 용액 2.26 ml(3.39 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 결과로 생성된 용액을 15 분 동안 교반하고, THF 4.0 ml 중의 846.3 mg(3.39 mmol, 1.2 당량)의 2-브로모-벤질 브롬화물을 첨가하였다. 결과로 생성된 용액을 배쓰 중에서 실온으로 가온시키고 4 시간 동안 교반한 후 H2O로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 용출액으로서 헥산/EtOAc 3/2를 사용하여 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 투명한 유상물로서 표제 화합물 318.5 mg을 얻었다. 저분해능 MS (ES) m/e 523 (MH+).
<중간체 17>
{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-메탄올
수소화붕소나트륨(0.5 g, 13.2 mmol)을 50 ml 무수 에틸 알코올 중의 5.12 g(20 mmol) 4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-벤즈알데히드(Cantello, B. C. C. 등, J. Med. Chem. 1994, 37, 3977-85)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 10 ml 물을 혼합물에 첨가하고, 이를 30 분 동안 교반하였다. 에틸 알코올을 감압하에서 제거하고, 50 ml 물과 100 ml 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반시킨 후 100 ml 에테르의 부가량을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 100 ml 물로 3회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여역을 감압하에서 농축시켜 표제 화함물 5.06 g을 얻었다: TLC(헥산/EtOAc(1:1): Rf=0.50).
<중간체 18>
[2-(4-브로모메틸-페녹시)-에틸]-메틸-피리딘-2-일-아민
트리페닐 포스핀 이브롬화물(422 mg, 1.0 mmol)을 5 ℃에서 10 ml 염화메틸렌 중의 258 mg(1 mmol)의 중간체 17의 교반중인 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이를 20 ℃까지 가온시킨 후 부가적으로 422 mg(1 mmol) 트리페닐 포스핀 이브롬화물을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 부가적으로 30 분 동안 교반시킨 후 20 ml 염화메틸렌을 첨가하고, 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 30 ml 포화 중탄산나트륨 수용액을 혼합물에 첨가한 후 이를 30 분 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 20 ml 염화메틸렌으로 2회 추출한 후, 유기상을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 온도를 20 ℃ 이하로 유지시키면서 여액을 감압하에서 농축시켰다. 용출액으로서 헥산/EtOAc(4:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 15-20 ℃에서 감압하에 분획물을 농축하여 표제 화합물 260 mg을 얻었다: TLC(헥산/EtOAc(1:1): Rf=0.90).
<중간체 19>
2-벤즈히드릴리덴아미노-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
4 ml 물 중의 4.0 g(71.4 mmol) 수산화칼륨의 용액을 5 분에 걸쳐 3.50 g(10.9 mmol)의 중간체 18, N-(디페닐메틸렌)-글라이신 에틸 에스테르 3.70 g(13.8 mmol) 및 테트라부틸암모늄 수소 황산염 4.3 g(16.1 mmol)의 저온(0 ℃) 용액에 첨가하였다. 결과로 생성된 황색 혼합물을 5-10 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 10 g의 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 현탁액을 여과하였다. 외부열원을 사용하지 않고 감압하에서 여액을 농축시켰다. 헥산/EtOAc/NEt3(40:10:1)을 함유하는 용매 혼합물로 미리세척한 실리카 겔 충전 컬럼에 잔류물을 옮겼다. 헥산/EtOAc(4:1) 후 헥산/EtOAc(2:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5.66 g을 얻었다: TLC(헥산/EtOAc(5:1): Rf=0.30).
<중간체 20>
2-아미노-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
200 ml 에탄올 중의 5.66 g(11.1 mmol)의 중간체 19의 교반중인 용액에 15 분에 걸쳐 20 ℃에서 20 ml 진한 염산을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 400 ml 포화 중탄산나트륨 용액을 용액에 적가하고, 이산화탄소 방출이 멈추었을 때, 200 ml 염화메틸렌을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 100 ml 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시키고, 용출액으로서 헥산/EtOAc(1:1), EtOAc(순수) 이어 EtOAc/EtOH(9:1) 용매 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 3.19 g을 얻었다: TLC (헥산/EtOAc(1:1): Rf=0.10).
<중간체 21>
3-히드록시-2-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-벤질}-3-페닐-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
중간체 1의 방법에 따라서 291 mg(0.85 mmol)의 중간체 20으로부터 표제 화합물(310 mg)을 제조한 후 중간체 3의 방법에 따라서 2-아미노벤조페논 197 mg(1 mmol)과 반응시키고 이어서 용출액으로서 헥산-EtOAc(4:1) 이어 헥산:EtOAc(1:1)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피를 통하여 정제하였다: 저분해능 MS (ESP+) m/e 524 (MH+).
<중간체 22>
2-아미노-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산
3.2 ml 메탄올 중의 160 mg(0.46 mmol)의 중간체 20의 교반중인 용액에 1 ml 물 중의 112 mg(2 mmol) 수산화칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 5시간 동안 교반한 후, 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 240 mg(2 mmol) 중황산나트륨을 5 ml 물 중의 혼합물에 첨가하고, 슬러리를 30 분 동안 20 ℃에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 5 ml 물로 3회 세척하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 여액을 pH=5로 조절하고, 침전물을 여과하고, 물 5 ml로 3회 세척하였다. 고상물을 합하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물 115 mg을 얻었다: TLC(에탄올(순수): Rf=0.05).
<중간체 23>
(S)-2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
92 g(0.45 mol) 2-벤조일-시클로헥사논(Denny, W. A. 등, J. Med. Chem. 1978, 21(5), 430-7), 78 g(0.40 mol) L-티로신 메틸 에스테르, 활성탄 상의 팔라듐(10 %) 17.0 g의 교반중인 혼합물을, 생성된 물을 디-스타르크 장치(Dean-Stark apparatus)로 제거하면서 1L 아니졸 중에서 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 80 ℃까지 냉각시키고 Pd/C를 여과하고, 50 ml 아니졸로 3회 세척하였다. 혼합물을 40 ℃까지 냉각시키고, 1L 헥산을 첨가하고, 48 시간 동안 -20 ℃로 유지시켰다. 고상물을 여과하고, 200 ml 헥산으로 5회 세척하여 89.0 g 조 (S)-2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다. 이 고상물을 메탄올 220 ml와 혼합하고, 슬러리를 30 분 동안 환류시켰다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 생성물을 여과하고, 50 ml 저온(-20 ℃) 메탄올로 2회 세척한 후 감압하에서 융점이 185-6 ℃인 표제 화합물 67.4 g을 얻었다; 저분해능 MS (ESP+) m/e 376 (MH+).
<중간체 24>
2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸-아미노)에탄올
25 ℃에서 CH2Cl2 266 ml 중의 2-(메틸아미노)에탄올 10 g(0.133 mol)의 용액을 BOC2O 29.1 g(0.133 mol)로 처리하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공중에서 농축시켰다. 헥산/EtOAc(1:1 이어 1:2 이어 1:4)로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명한 유상물로서 표제 화합물 23.3 g(100 %)를 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 198 (MNa+).
<중간체 25>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
25 ℃에서 THF 40 ml 중의 1.5 g(3.99 mmol)의 중간체 23, 770 mg(4.39 mmol, 1.1 당량)의 중간체 24 및 1.57 g(5.99 mmol, 1.5 당량)의 트리페닐포스핀의 용액을 DEAD 0.944 ml(5.99 mmol, 1.5 당량)으로 적가 처리하였다. 반응물을 25 ℃에서 48 시간 동안 교반한 후 진공 중에서 농축시켰다. 용출액으로서 헥산/EtOAc(2:1)을 사용하여 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 점성의 황색 유상물로서 표제 화합물 1.37 g(65 %)를 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 555 (MNa+), 533 (MH+).
<중간체 26>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
25 ℃에서 CH2Cl2 56 ml 중의 2.56 g(4.81 mmol)의 중간체 25의 용액을 TFA 56 ml(0.73 mol, 152 당량)으로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후, 용액을 포화 NaHCO3 이어 고체 NaHCO3로 중성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 아민을 다음 반응에서 즉시 사용하였다. 2-플루오로피리딘 480 ml 중의 상기 조 아민 2.08 g(4.81 mmol)의 용액을 16 시간 동안 환류시킨 후 진공 중에서 농축시켰다. 용출액으로서 헥산/EtOAc(2:1)을 사용하는 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 유상물로서 표제 화합물 1.85 g(76 %)를 얻었다: 저분해능 MS (Cl) m/e 511 (MH+), 510 (M+).
<중간체 27>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
25 ℃에서 CH2Cl2 7 ml 중의 319 mg(0.60 mmol)의 중간체 25의 용액을 TFA 7 ml(90.9 mmol, 152 당량)으로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후, 용액을 포화 NaHCO3로 중성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na 2SO4)시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 25 ℃에서 THF 6 ml 중의 상기 아민 259 mg(0.60 mmol)의 용액에 Et3N 0.250 ml(1.80 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 이어서 2-클로로벤족사졸 0.103 ml(0.90 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출시켰다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 헥산/EtOAc(2:1 내지 1:1)로 용출하면서 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고상물로서 표제 화합물 244 mg(74 %)를 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 572 (MNa+), 550 (MH+).
<중간체 28>
톨루엔-4-술폰산-1-벤족사졸-2-일-피롤리딘-2S-일-메틸 에스테르
0 ℃에서 THF 19.8 ml 중의 L-프로린올 1.0 g(9.89 mmol)의 용액에 Et3N 3.0 ml(21.8 mmol, 2.2 당량)을 첨가하고, 이어 2-클로로벤족사졸 1.24 ml(10.9 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 여과하고 THF로 세척하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 피리딘 10 ml 중에 용해시키고, p-톨루엔술포닐 클로라이드 1.9 g(9.89 mmol, 1 당량)으로 처리하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출시켰다. 합한 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 헥산/EtOAc(2:1)로 용출하면서 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고상물로서 표제 화합물 2.76 g(75 %)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz), d 7.67 (d, 2H, J=12.3), 7.33-6.94 (m, 6H), 4.46 (dd, 1H, J=7.8, 16.2), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.25-1.90 (m, 4H); 저분해능 MS (ES) m/e 395 (MNa+), 373 (MH+); 원소 분석 (C19H20N2O4S) 계산치: C, 61.27; H, 5.41; N, 7.52; S, 8.61 실측치: C, 61.20; H, 5.46; S, 8.55; TLC (헥산/EtOAc (2:2)): Rf=0.28.
<중간체 29>
톨루엔-4-술폰산-1-벤족사졸-2-일-피롤리딘-2R-일-메틸 에스테르
중간체 28의 방법에 따라서 D-프로린올 1.0 g(9.89 mmol)로부터 표제 화합물(1.6 g)을 제조하고, 헥산/EtOAc(1:1)을 사용하여 고상물을 저작시켜 정제하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 395 (MNa+), 373 (MH+).
<중간체 30>
3-[4-(1-벤족사졸-2-일)-피롤리딘-2S-일-메톡시)-페닐]-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
질소 하에서 25 ℃에서 DMF 21.3 ml 중의 2.0 g(5.33 mmol)의 중간체 23 및 1.98 g(5.33 mmol, 1 당량)의 중간체 28의 용액을 Cs2CO3 2.08 g(6.4 mmol, 1.2 당량)으로 처리하였다. 반응물을 80 ℃까지 가열하고, 24 시간 교반하였다. 25 ℃까지 냉각하자마자, 반응물을 물에 붓고, 헥산/EtOAc(1:1)로 추출시켰다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 헥산/EtOAc(1.5:1)으로 용출시키는 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고상물로서 표제 화합물 2.26 g(74 %)를 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 598 (MNa+), 576 (MH+).
<중간체 31>
3-[4-(1-벤족사졸-2-일)-피롤리딘-2R-일-메톡시)-페닐]-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
중간체 30의 방법에 따라서 0.25 g(0.67 mmol)의 중간체 23 및 0.248 g(0.67 mmol, 1 당량)의 중간체 29로부터 표제 화합물(285 mg)을 제조하고, 헥산/EtOAc(1.5:1)으로 용출시키면서 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 598 (MNa+), 577 (MH+).
<중간체 32>
1-벤족사졸-2-일-피롤리딘-3-올
0 ℃에서 THF 35 ml 중의 2-클로로벤족사졸 5.1 ml(44.6 mmol)의 교반중인 용액에 (R)-3-히드록시피롤리딘 4.28 g(49.0 mmol, 1.1 당량) 및 트리에틸아민 4.42 ml(32 mmol, 0.72 당량)을 첨가하였다. 결과로서 생성된 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반시키고, 침전물을 여과하고, THF(3 x 5 ml)로 세척하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 용출액으로서 헥산/EtOAc 1/1을 사용하여 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3.74 g을 얻었다: 저분해능 MS (ESP) m/e 205 (MH+).
<중간체 33>
메탄술폰산 1-벤족사졸-2-일-피롤리딘-3-일 에스테르
피리딘 30 ㎖ 중 중간체 32 3.74 g(18.3 mmol)의 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 1.37 ㎖(17.8 mmol, 0.93당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 빙수 100 ㎖에 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM 50 ㎖로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3, 염수로 연속적으로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 이소프로필 알코올로 저작시켜 정제하여 표제 화합물 3.71 g을 얻었다: 저분해능 MS (ESP) m/e 283 (MH+).
<중간체 34>
3-[4-(1-벤족사졸-2-일-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 156 ㎎을 중간체 23 188 ㎎(0.50 mmol) 및 중간체 33 155 ㎎(0.55 mmol, 1.1당량)으로부터 중간체 30의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc 3/1 내지 1/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 제조하였다: 저분해능 MS (ESP) m/e 562 (MH+).
<중간체 35>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
무수 THF 10 ㎖ 중 중간체 23 0.25 g(0.67 mmol), 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올 0.20 g(0.98 mmol, 1.5당량, Maybridge) 및 트리페닐포스핀 0.35 g(1.33 mmol, 2.0당량)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 디에틸 아조디카르복실레이트 0.21 ㎖(1.33 mmol, 2.0당량)로 처리하였다. 반응물을 18시간 동안 실온으로 가온하고 진공에서 농축하고 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(7:3 헥산:EtOAc)로 정제하였다. 표제 화합물 0.26 g(70 %)을 황색 발포체로서 얻었다: 융점 55-60 ℃; 저분해능 MS (ES) m/e 561 (MH+).
<중간체 36>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(4-클로로페닐)-티아졸-4일메톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 210 ㎎을 중간체 23 150 ㎎(0.40 mmol) 및 4-클로로메틸-2-(4-클로로페닐)티아졸 107 ㎎(0.44 mmol, 1.1당량)으로부터 중간체 30의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc 8/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 584 (MH+), 583 (M+).
<중간체 37>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르
DMF 10 ㎖ 중 중간체 23 400 ㎎(1.06 mmol), 에틸렌 카르보네이트 930 ㎎(10.60 mmol, 10.0당량) 및 K2CO3 175 ㎎(1.28 mmol, 1.2당량)의 현탁액을 3시간 동안 교반하면서 95 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Et2O 100 ㎖에 붓고 H2O 50 ㎖로 2회 추출하였다. 유기 층을 분리하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거했다. 황색 고상물을 용출액으로서 헥산/EtOAc 2/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 440 ㎎을 투명한 황색 오일로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.90 (d, 1H, J = 7.5), 7.60 (m, 2H), 7.52-7.31 (m, 5H), 7.20 (dd, 2H, J = 2.2, 6.5), 6.83 (dd, 2H, J = 2.2, 6.5), 6.60 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.38 (dd, 1H, J = 5.9, 5.9), 4.04 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.17 (m, 2H).
<중간체 38>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-[4-(2-메탄술포닐옥시-에톡시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르
실온에서 THF 8 ㎖ 중 중간체 37 350 ㎎(0.83 mmol)의 교반 용액에 Et3N 0.23 ㎖(1.67 mmol, 2.0당량)에 이어 메탄술포닐 클로라이드 0.13 ㎖(1.67 mmol, 2.0당량)를 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시킨 후 1시간 동안 45 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Et2O 50 ㎖에 붓고 H2O 50 ㎖로 2회 추출했다. 유기 층을 분리하고 건조시키고(K2CO3) 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 430 ㎎을 투명한 황색 오일로서 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다: 저분해능 MS (Cl) m/e 499 (MH+), 498 (M+).
<중간체 39>
3-{4-[2-(2-아미노-페닐아미노-에톡시]-페닐}-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
건조 DMF 5 ㎖ 중 중간체 38 425 ㎎(0.85 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 590 ㎎(4.27 mmol, 5.0당량) 및 1,2-페닐렌디아민 462 ㎎(4.27 mmol, 5.0당량)을 첨가했다. 얻어진 용액을 17시간 동안 80 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Et2O 50 ㎖에 붓고 1N HCl 20 ㎖로 1회, NaHCO3 20 ㎖로 1회 및 H2O 50 ㎖로 2회 순차적으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 건조시키고(K2CO3 ) 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 용출액으로서 헥산/EtOAc 2/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 90 ㎎을 투명한 황색 오일로서 얻었고, 이는 방치하자마자 변색되므로 정제 후 즉시 사용되어야 한다: 저분해능 MS (Cl) m/e 511 (MH+), 510 (M+).
<중간체 40>
3-[4-(2-벤조이미다졸-1-일-에톡시)-페닐]-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
트리에틸 오르토포르메이트 3 ㎖ 중 중간체 39 90 ㎎(0.18 mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔술폰산 5 ㎎을 첨가하는데 백색 침전물을 생성하였다. 이 현탁액을 2시간 동안 교반하면서 80 ℃로 가열하였고, 이 동안 다량의 침전물이 사라졌다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Et2O/디클로로메탄 1:1 20 ㎖에 붓고 1N NaOH 20 ㎖로 1회 추출하였다. 유기 층을 H2O 20 ㎖로 1회 세척하고 분리하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 용출액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 94 ㎎을 투명한 황색 오일로서 얻었다: 저분해능 MS (Cl) m/e 521 (MH+), 520 (M+).
<중간체 41>
1-(3-요오드-페닐)-부탄-1,3-디온
수소화나트륨(60 %) 4.0 g(100 mmol)을 무수 THF 25 ㎖ 중 3-요오드벤조산 에틸 에스테르 13.8 g(50 mmol) 및 아세톤 12 ㎖(160 mmol)의 교반 용액에 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 20분 동안 교반시킨 후 30 ℃로 서서히 가온하였다. 발열 반응이 시작되었고, 온도를 수조에서 30 ℃ 이하로 유지하였다. 1시간 후 수소 발생이 멈추었고, 혼합물을 5 ℃로 냉각하고 3 % 염산 수용액 150 ㎖로 켄칭하였다. 에테르 200 ㎖를 용액에 첨가한 후 상들을 분리하였다. 유기 상을 물 100 ㎖로 3회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 200 ㎖와 혼합한 후 침전물을 여과하고 헥산 50 ㎖로 3회 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하고 용출액으로서 헥산(순수)에 이어 헥산-EtOAc(4:1)로 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 7.0 g을 수득하였고, 이를 -40 ℃에서 헥산으로부터 결정화하였다: TLC (헥산-EtOAc(4:1)): Rf = 0.65.
<중간체 42>
[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
4-메톡시벤즈아미드 725 ㎎(4.80 mmol) 및 메틸 4-브로모-3-옥소-펜타노에이트 1.0 g(4.80 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 순수 120 ℃에서 가열하였다. 얻어진 진한색 슬러리를 실온으로 냉각하고 디클로로메탄 2 ㎖로 희석하고 용출액으로서 헥산/EtOAc 3/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 189 ㎎을 황색 고상물로서 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 285 (MH+), 284 (M+).
<중간체 43>
2-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올
0 ℃에서 THF 5 ㎖ 중 중간체 42 185 ㎎(0.71 mmol)의 교반 용액에 THF 중 1.0M LiAlH4 용액 0.71 ㎖(0.71 mmol, 1.0당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 45분 동안 교반시킨 후 0 ℃로 냉각하고 H2O 0.027 ㎖를 조심스럽게 첨가한 후 15 % NaOH 0.027 ㎖ 및 H2O 0.080 ㎖를 첨가하여 켄칭하였다. 얻어진 슬러리를 여과하여 고상물을 제거하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물 164 ㎎을 담황색 오일로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (d, 2H, J = 8.8), 6.94 (d, 2H, J = 8.8), 3.92 (dt, 2H, J = 5.7, 11.5), 3.86 (s, 3H), 3.35 (t, 1H, J = 6.2), 2.71 (t, 2H, J = 5.7), 2.32 (s, 3H).
<중간체 44>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-(4-메톡시)-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
0 ℃에서 THF 5 ㎖ 중 트리페닐포스핀 195 ㎎(0.74 mmol, 1.05당량)의 교반 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 117 ㎎(0.67 mmol, 0.95당량)을 적가하였다. 얻어진 담황색 용액을 실온에서 5분 동안 교반시킨 후 THF 5 ㎖ 중 중간체 23 265 ㎎(0.71 mmol) 및 중간체 43 165 ㎎(0.71 mmol)의 용액에 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 2:1 디에틸 에테르/1N LiOH 이중상 용액 30 ㎖에서 1시간 동안 격렬하게 교반시켜 잔류 중간체 23을 선택적으로 제거하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 H2O로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 황색 고상물을 용출액으로서 헥산/EtOAc 2/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 200 ㎎을 황색 고상물로서 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 591 (MH+).
<중간체 45>
[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
건조 톨루엔 6 ㎖ 중 4-플루오로벤즈아미드 667 ㎎(4.80 mmol) 및 4-브로모-3-옥소-펜타노에이트 1.0 g(4.80 mmol)의 용액을 16시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 얻어진 진한색 슬러리를 실온으로 냉각하고 EtOAc 10 ㎖로 희석하고 NaHCO3 10 ㎖로 1회 세척하였다. 유기 층을 분리하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 물질을 용출액으로서 헥산/EtOAc 4/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 308 ㎎을 투명 오일로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.97 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
<중간체 46>
2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올
표제 화합물을 중간체 43의 제조 방법에 의해 중간체 45 300 ㎎(1.20 mmol)으로부터 제조하여 표제 화합물 248 ㎎을 백색 고상물로서 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 221 (M+).
<중간체 47>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-(4-플루오로)-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 298 ㎎을 중간체 44의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc 2/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 23 407 ㎎(1.08 mmol) 및 중간체 46 240 ㎎(1.08 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 580 (MH+), 579 (M+).
<중간체 48>
2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-에탄올
실온에서 MeOH 5 ㎖ 중 메틸 3,5-디옥소헥사노에이트 150 ㎎(0.96 mmol)의 교반 용액에 페닐히드라진 104 ㎎(0.96 mmol)에 이어 p-톨루엔술폰산 10 ㎎을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 후 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각하고 EtOAc 10 ㎖로 희석하고 NaHCO3 10 ㎖로 1회 세척하였다. 유기 층을 분리하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 물질을 용출액으로서 헥산/EtOAc 3/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고리화된 메틸 에스테르 180 ㎎을 얻었다. 이어서 이 물질을 중간체 43의 제조 방법에 따라 환원시켰다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (m, 5H), 6.10 (s, 1H), 3.81 (t, 2H, J = 6.5), 2.89 (t, 2H, J = 6.5), 2.32 (s, 3H).
<중간체 49>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 100 ㎎을 중간체 44의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc 4/1 내지 헥산/EtOAc 2/1의 기울기 용출을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 23 275 ㎎(0.74 mmol) 및 중간체 48 150 ㎎(0.74 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 561 (MH+), 560 (M+).
<중간체 50>
[2-(2-피페라딘-1-일)-5-메틸-옥사졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
건조 DMF 3 ㎖ 중 1-피페리딘 카르복스아미드 1.72 g(13.40 mmol, 4.0당량) 및 메틸-4-브로모-3-옥소-펜타노에이트 700 ㎎(3.35 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 얻어진 진한색 슬러리를 실온으로 냉각하고 EtOAc 10 ㎖로 희석하고 H2O 10 ㎖로 1회 세척하였다. 유기 층을 분리하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 물질을 용출액으로서 헥산/EtOAc 2/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 192 ㎎을 오렌지색 오일로서 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 240 (MH+), 239 (M+).
<중간체 51>
2-[5-메틸-2-피페리딘-1-일-옥사졸-4-일]-에탄올
표제 화합물 145 ㎎을 중간체 43의 방법에 따라 중간체 50 190 ㎎(0.80 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.03 (t, 1H, J = 5.8), 3.90 (d, 2H, J = 5.9), 3.73 (m, 4H), 2.83 (t, 2H, J = 5.9), 2.19 (s, 3H), 1.71 (m, 6H).
<중간체 52>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-피페리딘-1-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 280 ㎎을 중간체 44의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc 2/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 23 250 ㎎(0.67 mmol) 및 중간체 51 140 ㎎(0.67 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 568 (MH+), 567 (M+).
<중간체 53>
1-모르폴린 티오카르복스아미드
실온에서 THF 30 ㎖ 중 티오카로보닐디이미다졸 2.0 g(11.20 mmol, 1.15당량)의 교반 용액에 모르폴린 932 ㎎(10.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 1시간 동안 55 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 THF 약 20 ㎖를 진공에서 제거한 후 MeOH 중 2.0M 암모니아 용액 10 ㎖를 첨가하고 반응 혼합물을 밀폐하고 15시간 동안 교반시켰다. 이어서 MeOH 중 2.0M 암모니아 10 ㎖를 추가로 첨가하고 반응물을 온화한 수조에서 8시간 동안 교반시켰고, 이 동안 침전물이 생겼다. 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 린스하여 수집하고 건조시켜 표제 화합물 745 ㎎을 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 147 (MH+).
<중간체 54>
2-(2-모르폴린-4-일-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르
무수 에탄올 5 ㎖ 중 중간체 53 375 ㎎(2.56 mmol) 및 메틸-4-브로모-3-옥소-펜타노에이트 536 ㎎(2.56 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에탄올을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 10 ㎖로 희석하고 NaHCO3 10 ㎖로 1회 세척하였다. 유기 층을 분리시키고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 물질을 용출액으로서 헥산/EtOAc 2/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 590 ㎎을 투명 오일로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.79 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.38 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).
<중간체 55>
2-[5-메틸-2-모르폴린-1-일-옥사졸-4-일]-에탄올
표제 화합물 487 ㎎을 중간체 43의 방법에 따라 중간체 54 590 ㎎(2.27 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.29 (t, 1H, J = 5.9), 3.90 (d, 2H, J = 5.9), 3.82 (m, 6H), 3.37 (m, 4H), 2.68 (t, 2H, J = 5.4), 2.22 (s, 3H).
<중간체 56>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 810 ㎎을 중간체 44의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc 2/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 23 760 ㎎(2.02 mmol) 및 중간체 55 480 ㎎(2.02 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.89 (d, 1H, J = 7.3), 7.59 (d, 2H, J = 8.6) 7.47 (m, 3H), 7.33 (dd, 1H, J = 7.2, 7.2), 7.17 (d, 2H, J = 8.6), 6.82 (d, 2H, J = 8.6), 6.63 (d, 1H, J = 8.5), 6.57 (dd, 1H, J = 7.5, 7.5), 4.37 (dd, 1H, J = 7.2 13.3), 4.15 (t, 2H, J = 7.1), 3.78 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.36 (m, 4H), 3.19 (dd, 1H, J = 6.0, 13.9), 3.11 (dd, 1H, J = 7.3, 13.9), 2.93 (t, 2H, J = 7.1), 2.23 (s, 3H).
<중간체 57>
[2-(2-피린딘-4-일)-5-메틸-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
톨루엔/무수 에탄올(1:1) 20 ㎖ 중 티오이소니코틴아미드 800 ㎎(5.79 mmol) 및 메틸-4-브로모-3-옥소-펜타노에이트 1.21 g(5.79 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 EtOAc 20 ㎖로 희석하고 NaHCO3 10 ㎖로 1회 세척하였다. 유기 층을 분리시키고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 물질을 용출액으로서 헥산/EtOAc 1/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 630 ㎎을 오렌지색 고상물로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.64 (d, 2H, J = 6.1), 7.70 (d, 2H, J = 6.1), 3.82 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
<중간체 58>
2-[5-메틸-2-(4-피리딜)-티아졸-4-일]에탄올
표제 화합물을 중간체 43의 방법에 이어 용출액으로서 EtOAc 내지 EtOAc/MeOH 30/1의 기울기 용출을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 57 620 ㎎(2.50 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.66 (d, 2H, J = 6.1), 7.71 (d, 2H, J = 6.1), 4.01 (m, 2H), 3.57 (t, 1H, J = 6.0), 2.93 (t, 2H, J = 5.8), 2.46 (s, 3H).
<중간체 59>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-(4-피리딜)-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 44의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc 3/2를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 23 255 ㎎(0.68 mmol) 및 중간체 58 150 ㎎(0.68 mmol)으로부터 제조하였다:
(C34H31N3O4S) 원소 분석
이론치 C, 70.69; H, 5.41; N, 7.27
실측치 C, 70.44; H, 5.50; N, 7.03.
<중간체 60>
[2-(2-디메틸아미노)-5-메틸-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
디옥산 10 ㎖ 중 N,N-디메틸티오우레아 750 ㎎(7.20 mmol, 1.5당량) 및 메틸-4-브로모-3-옥소-펜타노에이트 1.00 g(4.80 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각하고 EtOAc 20 ㎖로 희석하고 NaHCO3 10 ㎖로 1회 세척하였다. 유기 층을 분리시키고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 물질을 용출액으로서 헥산/EtOAc 1/5 내지 EtOAc/MeOH 20/1의 기울기 용출을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 210 ㎎을 황색 오일로서 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 216 (MH+), 215 (M+).
<중간체 61>
2-[2-디메틸아미노-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올
표제 화합물을 중간체 43의 방법에 따라 중간체 60 210 ㎎(0.98 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 188 (MH+), 187 (M+).
<중간체 62>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(2-디메틸아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 168 ㎎을 중간체 44의 방법에 이어 초기에 용출액으로서 헥산/EtOAc 2/1을 사용하여 비극성 불순물을 제거한 후 클로로포름/MeOH를 사용하여 목적하는 생성물을 용출하며 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 23 390 ㎎(1.00 mmol) 및 중간체 61 185 ㎎(1.00 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 544 (M+).
<중간체 63>
5-메틸이속사졸-3-티오카르복스아미드
건조 톨루엔 15 ㎖ 중 5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드 525 ㎎(4.16 mmol) 및 로손(Lawesson) 시약 1.85 g(4.58 mmol, 1.1당량)의 현탁액을 5시간 동안 가열하여 환류시켰고, 이 동안 반응 혼합물은 투명한 황색이 되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 진공에서 제거하였다. 물질을 용출액으로서 헥산/EtOAc 5/1 내지 헥산/EtOAc 1/1의 기울기 용출을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 아세토니트릴로 저작하고 여과하여 고상 로손 시약 부산물을 제거하고 용매를 제거하여 표제 화합물 614 ㎎을 황색 오일로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.05 (s, br, 2H), 6.52 (s, 1H), 2.46 (s, 3H).
<중간체 64>
2-[5-메틸-2-(5-메틸-이속사졸-3-일)-옥사졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
표제 화합물 375 ㎎을 중간체 45의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc 5/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 중간체 63 591 ㎎(4.15 mmol) 및 메틸-4-브로모-3-옥소-펜타노에이트 950 ㎎(4.47 mmol, 1.10당량)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 216 (MH+), 215 (M+).
<중간체 65>
2-[5-메틸-2-(5-메틸-이속사졸-3-일)-옥사졸-4-일]-에탄올
표제 화합물 187 ㎎을 중간체 43의 방법에 따라 중간체 64 375 ㎎(1.49 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.50 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.46 (t, 1H, J = 6.2), 2.92 (t, 2H, J = 5.6), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
<중간체 66>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-(5-메틸-이속사졸-3-일)-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 470 ㎎을 중간체 44의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc 4/1 내지 헥산/EtOAc 2/1의 기울기 용출을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 23 530 ㎎(1.45 mmol) 및 중간체 65 317 ㎎(1.45 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 582 (MH+).
<중간체 67>
[5-메틸-2-(4-메틸[1,2,3]티아디아졸-5-일)-옥사졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
표제 화합물 560 ㎎을 중간체 63의 방법에 이어 중간체 45의 제조 방법 및 용출액으로서 헥산/EtOAc 4/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드 1.0 g(7.00 mmol) 및 로손 시약 2.97 g(7.35 mmol, 1.05당량)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 270 (M+).
<중간체 68>
2-[5-메틸-2-(4-메틸[1,2,3]티아디아졸-5-일)-옥사졸-4-일]-에탄올
표제 화합물 350 ㎎을 중간체 43의 방법에 이어 용출액으로서 클로로포름/MeOH 9/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 67 560 ㎎(2.08 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.99 (m, 2H), 3.02 (s, br, 1H), 2.94 (m, 5H), 2.49 (s, 3H).
<중간체 69>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸[1,2,3]티아디아졸-5-일)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
표제 화합물 235 ㎎을 중간체 44의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc 4/1 내지 헥산/EtOAc 3/1의 기울기 용출을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 23 560 ㎎(1.49 mmol) 및 중간체 68 360 ㎎(1.49 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.88 (d, 1H, J = 7.3), 7.59 (dd, 2H, J = 1.6, 8.4), 7.48 (m, 3H), 7.33 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3), 7.17 (d, 2H, J = 8.5), 6.80 (d, 2H, J = 8.5), 6.62 (d, 1H, J = 8.6), 6.58 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6), 4.38 (m, 1H), 4.25 (t, 2H, J = 6.5), 3.69 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
<중간체 70>
[5-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
표제 화합물 490 ㎎을 중간체 53의 방법에 이어 중간체 60의 제조 방법 및 용출액으로서 MeOH/EtOAc (3:17)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 티오카르보닐디이미다졸 18.7 g(104.8 mmol) 및 1-메틸 피페라진 10 g(99.8 mmol)으로부터 제조하였다: TLC (MeOH/EtOAc (1:9): Rf = 0.15.
<중간체 71>
2-[5-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-에탄올
표제 화합물 2.20 g을 중간체 43의 방법에 이어 용출액으로서 클로로포름/MeOH 10/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 70 2.87 g(8.10 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.42 (s, br, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.67 (t, 2H, J = 5.4), 2.49 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
<중간체 72>
[2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-메틸-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
표제 화합물 854 ㎎을 중간체 45의 방법에 따라 3-디메틸아미노프로필 티오우레아 1.0 g(6.20 mmol) 및 메틸 4-브로모-3-옥소-펜타노에이트 1.30 g(6.20 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 272 (M+).
<중간체 73>
2-[2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-메틸-티아졸-4-일]-에탄올
표제 화합물 608 ㎎을 중간체 43의 방법에 따라 중간체 72 850 ㎎(3.14 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 6.18 (s, br, 1H), 4.40 (s, br, 1H), 3.83 (t, 2H, J = 5.5), 3.28 (m, 2H), 2.65 (t, 2H, J = 5.5), 2.39 (t, 2H, J = 6.4), 2.23 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.76 (m, 2H).
<중간체 74>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-메틸-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
건조 톨루엔 25 ㎖ 중 트리페닐포스핀 715 ㎎(2.73 mmol, 1.10당량), 중간체 23 929 ㎎(2.48 mmol) 및 중간체 73 600 ㎎(2.48 mmol)의 현탁액을 15분 동안 95 ℃로 가열하여 중간체 23을 용해하여 투명한 황색 용액을 얻었다. 이 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 452 ㎎(2.60 mmol, 1.05당량)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고 16시간 동안 교반시켰다. 톨루엔을 진공에서 제거하고 잔류물을 용출액으로서 1 % 수산화암모늄과 함께 EtOAc/MeOH 1/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 770 ㎎을 황색 오일로서 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 602 (MH+), 601 (M+).
<중간체 75>
2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-메틸-티아졸-4-일]-에탄올
표제 화합물 800 ㎎을 중간체 60의 방법에 이어 중간체 43의 제조 방법 및 용출액으로서 클로로포름/MeOH 9/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메톡시에틸 티오우레아 750 ㎎(5.59 mmol) 및 메틸 4-브로모-3-옥소-펜타노에이트 1.17 g(5.59 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.82 (t, 2H, J = 5.5), 3.58 (t, 2H, J = 6.9), 3.41 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.65 (t, 2H, J = 6.9), 2.19 (s, 3H).
<중간체 76>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-메틸-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 907 ㎎을 중간체 74의 방법에 이어 MPLC(Merck Lobar Si60 컬럼, 용출액 디에틸 에테르/디클로로메탄 1/4)로 정제하여 중간체 23 1.38 g(3.70 mmol) 및 중간체 75 800 ㎎(3.70 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 574 (M+).
<중간체 77>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-시클로펜탄카르보닐-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 580 ㎎을 중간체 3의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc 7/3을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 9 650 ㎎(1.71 mmol), (2-아미노-페닐)-시클로펜틸-메타논 646 ㎎(3.42 mmol, 2.0당량) 및 로듐 아세테이트 15 ㎎(0.003 mmol, 0.01당량)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 542.1 (MH+).
<중간체 78>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-시클로헵탄카르보닐-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 130 ㎎을 중간체 3의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc 7/3을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 9 650 ㎎ (1.71 mmol), (2-아미노-페닐)-시클로헵틸-메타논 742 ㎎(3.42 mmol, 2.0당량) 및 로듐 아세테이트 15 ㎎으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 569.9 (MH+).
<중간체 79>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-시클로헥산카르보닐-5-플루오로-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 392 ㎎을 중간체 3의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc 7/3을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 9 400 ㎎ (1.71 mmol), (2-아미노-4-플루오로-페닐)-시클로헵틸-메타논 325 ㎎(1.47 mmol, 1.4당량) 및 로듐 아세테이트 10 ㎎으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 574.0 (MH+).
<중간체 80>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(4-시클로헥산카르보닐-2-메틸-2H-피라졸-3일아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 278 ㎎을 중간체 3의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc 7/3을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 9 400 ㎎ (1.05 mmol), 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일-시클로헥실-메타논 287 ㎎(1.47 mmol, 1.4당량) 및 로듐 아세테이트 10 ㎎으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 560.2 (MH+).
<중간체 81>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(3-벤조일-티오펜-2-일아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 145 ㎎을 중간체 3의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc 7/3을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 9 137 ㎎ (0.36 mmol), (2-아미노-티오펜-3-일)-페닐-메타논 104 ㎎(0.51 mmol, 1.4당량) 및 로듐 아세테이트 5 ㎎으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 556.0 (MH+).
<중간체 83>
2-(2-시클로헥산카르보닐-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 2.89 g을 중간체 3의 방법에 이어 용출액으로서 DCM 내지 1/99 디에틸 에테르/DCM을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 121 3.03 g(7.75 mmol), (2-아미노-페닐)-시클로헥실-메타논 2.07 g(10.51 mmol, 1.4당량) 및 로듐 아세테이트 69 ㎎으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 567.4 (MH+); 이어서 이 물질의 에난티오머를 정제 OD 컬럼 상에서 분리하였다; 에난티오머 1: 라세미체와 동일한 NMR, MS, HPLC. 에난티오머 2: 라세미체와 동일한 NMR, MS, HPLC.
<중간체 84>
(S)(-)-1-벤질-피롤리딘-3-일 메탄술포네이트
피리딘 40 ㎖ 중 (S)(-)-1-벤질-3-피롤리디놀 5 g(28.2 mmol)에 메탄 술포닐 클로라이드 2.03 ㎖(26.2 mmol, 0.93당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시키고 빙수 100 ㎖에 붓고 DCM 50 ㎖로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 건조시켜(MgSO4) 표제 화합물 3 g을 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 256.0 (MH+).
<중간체 85>
2-(2-벤졸릴-페닐아미노)-3-[4-(1-벤질-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르
DMF 30 ㎖ 중 중간체 23 1.0 g(2.66 mmol)의 교반 용액에 세슘 카르보네이트 0.95 g(2.95 mmol, 1.1당량) 및 중간체 84 747 ㎎(2.93 mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 45 ℃에서 24시간 동안 교반시킨 후 물 10 ㎖에 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 25 ㎖ 및 Et2O 25 ㎖에 붓고 H2O 10 ㎖로 3회 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 용출액으로서 헥산/EtOAc 7/3을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.68 g을 얻었다: 저분해능 MS (API) m/e 535.1 (MH+).
<중간체 86>
3-[4-(1-벤족사졸-2-일-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
0 ℃에서 DCM 30 ㎖ 중 중간체 85 0.60 g(1.12 mmol)에 알파클로로에틸 클로로포르메이트 0.24 ㎖(2.24 mmol, 2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반시킨 후 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 MeOH 100 ㎖에 용해시키고 2.5시간 동안 환류시킨 후 농축 건조하였다. 이 조 물질 0.71 g(1.12 mmol)에 트리에틸아민 0.47 ㎖(3.36 mmol, 3당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후 THF 중 2-클로로-벤족사졸 2 ㎖를 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반된 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 용출액으로서 Et2O/DCM 10/90을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 200 ㎎을 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 562.1 (MH+).
<중간체 87>
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2(S)-[2-(피리딘-4-카르보닐)-페닐아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 2.92 g을 중간체 23의 방법에 이어 용출액으로서 DCM/MeOH 98/2를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 120 3.65 g(9.61 mmol) 및 2-(피리딘-4-카르보닐)-시클로헥사논 2.92 g(9.61 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 546.0 (MH+).
<중간체 88>
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-[2-(피리딘-N-옥사이드-4-카르보닐)-페닐아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
실온에서 DCM 5 ㎖ 중 중간체 87 200 ㎎(0.36 mmol)에 mCPBA 185 ㎎(1.07 mmol, 3당량)을 첨가하였다. 24시간 후 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 용출액으로서 DCM/MeOH 98/2 내지 90/10을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 90 ㎎을 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 578.1 (MH+).
<중간체 89>
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2(S)-[2-(피리딘-3-카르보닐)-페닐아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 540 ㎎을 중간체 23의 방법에 이어 용출액으로서 헥산 내지 1/1 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 120 1.30 g(2.63 mmol) 및 2-(피리딘-3-카르보닐)-시클로헥사논 1.07 g(5.26 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 562.2 (MH+).
<중간체 90>
2-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-에탄올
0 ℃에서 DMF 12.6 ㎖ 중 3-메틸-5-페닐피라졸 497 ㎎(3.14 mmol)의 용액을 NaH 138 ㎎(3.45 mmol, 오일 중 60 %)으로 처리하였다. 15분 동안 교반 후 에틸렌 카르보네이트 1.38 g(15.7 mmol)을 첨가하고 반응물을 25 ℃로 가온하고 밤새 교반시켰다. 반응물을 H2O로 희석하고 생성물을 헥산/EtOAc (1:1)로 추출하였다. 한데 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 용출액으로서 헥산/EtOAc (1:3)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 305 ㎎(48 %)을 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 225 (MNa+), 203 (MH+).
<중간체 91>
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
25 ℃에서 THF 4.5 ㎖ 중 중간체 23 169 ㎎(0.45 mmol), 중간체 90 100 ㎎(0.49 mmol) 및 트리페닐포스핀 177 ㎎(0.67 mmol)의 용액을 DEAD 0.106 ㎖(0.67 mmol)로 적가 처리하였다. 반응물을 25 ℃에서 24시간 동안 교반시킨 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 용출액으로서 헥산/EtOAc (2:1)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 116 ㎎(46 %)을 점성의 황색 오일로서 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 582 (MNa+), 560 (MH+).
<중간체 92>
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-[4-(1-t-부톡시카르보닐-피롤리딘-2S-일-메톡시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 1.62 g을 중간체 91의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc (3:1)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 23 2.82 g(7.5 mmol) 및 N-t-부톡시카르보닐-L-프롤린올 1.66 g(8.25 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 581 (MNa+), 559 (MH+).
<중간체 93>
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-[4-(1-피리딘-2-일-피롤리딘-2S-일-메톡시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르
CH2Cl2 62 ㎖ 중 중간체 92 2.95 g(5.3 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 62 ㎖로 처리하고 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고 포화 Na2CO3으로 염기성화하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고 한데 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 2-플루오로피리딘 210 ㎖에 용해시키고 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 25 ℃로 냉각하자마자 반응물을 진공에서 농축하고 잔류물을 헥산/EtOAc (2:1)로 용출하며 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.2 g(42 %)을 점성의 황색 오일로서 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 558 (MNa+), 536 (MH+).
<중간체 94>
2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에탄올
-78 ℃에서 THF 8.5 ㎖ 중 1-메틸-4-페닐이미다졸(Kashima, C.; Harada, Y.; Hosomi, A. Heterocycles 1993, 35, 433) 674 ㎎(4.26 mmol)의 용액을 헥산 용액 중 2.5M nBuLi 1.9 ㎖(4.69 mmol)로 처리하였다. 10분 동안 교반시킨 후 에틸렌 옥사이드 1.1 ㎖(21.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반시킨 후 25 ℃로 가온하고 1시간 동안 교반시켰다. 0 ℃로 냉각하자마자 에틸렌 옥사이드 1.1 ㎖(21.3 mmol)를 첨가하고 반응물을 25 ℃로 가온하고 밤새 교반시켰다. 반응물을 H2O에 붓고 Et2O로 추출하였다. 한데 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO 4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/MeOH (95:5)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 수집된 생성물을 CH2Cl2/EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물 178 ㎎(21 %)을 백색 고상물로서 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 225 (MNa+), 203 (MH+).
<중간체 95>
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 90 ㎎을 중간체 91의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc (1:3)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 23 93 ㎎(0.25 mmol) 및 중간체 94 50 ㎎(0.25 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 582 (MNa+), 560 (MH+).
<중간체 96>
3-푸란-2-일-5-메틸피라졸
25 ℃에서 MeOH 26 ㎖ 중 1-(2-푸릴)-1,3-부탄디온 1.07 g(7.03 mmol)의 용액에 히드라진 0.442 ㎖(14.07 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반시킨 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 용출액으로서 헥산/EtOAc (1:1)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.02 g(98 %)을 얻었다: 저분해능 MS (Cl) m/e 149 (MH+).
<중간체 97>
2-(3-푸란-2-일-5-메틸-피라졸-1-일)-에탄올
표제 화합물 189 ㎎을 중간체 90의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc (1:3)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 96 1.01 g(6.82 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (Cl) m/e 215 (MNa+), 193 (MH+).
<중간체 98>
2-(5-메틸-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에탄올
표제 화합물 140 ㎎을 중간체 90의 방법에 이어 용출액으로서 EtOAc/MeOH (95:5)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 Et2O로부터 재결정화하여 3-페닐-5-메틸-[1,2,4]트리아졸(Francis, J. E.; Gorczyca, L. A.; Mazzenga, G. C.; Meckler, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5133) 550 ㎎ (3.45 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (Cl) m/e 204 (MH+).
<중간체 99>
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 186 ㎎을 중간체 44의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc (1:1 내지 1:2)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 23 196 ㎎(0.52 mmol) 및 중간체 98 106 ㎎(0.52 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 583 (MNa+), 561 (MH+).
<중간체 100>
3-메톡시메틸-5-메틸-2-페닐-3H-이미다졸
0 ℃에서 DMF 25 ㎖ 중 4-메틸-2-페닐이미다졸 1.0 g(6.32 mmol)의 용액에 NaH 278 ㎎(6.95 mmol, 오일 중 60 %)을 첨가하였다. 5분 동안 교반시킨 후 클로로메틸 메틸 에테르 0.528 ㎖(6.95 mmol)를 첨가하고 반응물을 25 ℃로 가온하고 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 H2O에 붓고 생성물을 헥산/EtOAc (1:1)로 추출하였다. 한데 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 용출액으로서 헥산/EtOAc (5:95)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 816 ㎎(64 %)을 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 225 (MNa+), 203 (MH+).
<중간체 101>
2-(3-메톡시메틸-5-메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일)-에탄올
표제 화합물 433 ㎎을 중간체 94의 방법에 이어 용출액으로서 EtOAc/MeOH (93:7)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 100 710 ㎎(3.51 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 269 (MNa+), 247 (MH+).
<중합체 102>
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(3-메톡시메틸-5-메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 347 ㎎을 중간체 44의 방법에 이어 용출액으로서 EtOAc/헥산 (3:1)을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 23 314 ㎎(0.84 mmol) 및 중간체 101 207 ㎎(0.84 mmol)으로부터 제조하여 표제 화합물 347 ㎎(69 %)을 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 604 (MNa+), 626 (MH+).
<중간체 103>
2-(3-트리메틸실릴에톡시메틸-5-메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일)-에탄올
0 ℃에서 DMF 25 ㎖ 중 2-페닐-3-메틸이미다졸 1.04 g(6.57 mmol)의 용액을 NaH 289 ㎎(7.23 mmol, 오일 중 60 %)으로 처리하였다. 5분 동안 교반시킨 후 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 1.28 ㎖(7.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반시킨 후 25 ℃로 가온하고 밤새 교반시켰다. 반응물을 H2O에 붓고 생성물을 헥산/EtOAc (1:1)로 추출하였다. 한데 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 용출액으로서 EtOAc/MeOH (98:2)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 보호된 중간체 1.18 g(62 %)을 얻었다. 이어서 이 물질을 중간체 94의 방법에 이어 용출액으로서 EtOAc/MeOH (95:5 내지 9:1)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 851 ㎎으로 전환시켰다: 저분해능 MS (ES) m/e 233 (MH+).
<중간체 104>
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
중간체 44의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc (2:1 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 23 931 ㎎(2.48 mmol) 및 중간체 103 825 ㎎(2.48 mmol)으로부터 제조하여 불순 중간체 867 ㎎을 얻었다. 0 ℃에서 CH3CN 12 ㎖ 중 이 물질 830 ㎎(1.2 mmol)의 용액을 BF3·OEt2 0.222 ㎖(1.8 mmol)로 처리하였다. 0 ℃에서 30분 동안에 이어 25 ℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 BF3·OEt2 0.444 ㎖(3.6 mmol)를 추가로 첨가하였다. 1시간 동안 추가로 교반시킨 후 BF3·OEt2 0.444 ㎖(3.6 mmol)를 추가로 첨가하고 35분 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 포화 NaHCO3에 붓고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 한데 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (1:1)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 542 ㎎을 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 560 (MH+).
<중간체 105>
5-메틸-2-페닐-4-티아졸아세트산 메틸 에스테르
표제 화합물 827 ㎎을 중간체 42의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc (3:1)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-브로모-3-옥소-펜타노에이트 1.0 g(4.78 mmol) 및 티오벤즈아미드 2.6 g(19.14 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 270 (MNa+), 248 (MH+).
<중간체 106>
2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에탄올
표제 화합물 538 ㎎을 중간체 43의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc (1:2)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 105 817 ㎎(3.30 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 242 (MNa+), 219 (MH+).
<중간체 107>
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 378 ㎎을 중간체 43의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc (3:1)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 23 348 ㎎(0.93 mmol) 및 중간체 106 203 ㎎(0.93 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 599 (MNa+), 577 (MH+).
<중간체 108>
메틸 3-(5-메틸-2-티에닐아미노)-4-옥소펜타노에이트
톨루엔 200 ㎖ 중 5-메틸-2-티오펜카르복실산 19.3 g(0.136 mol)의 슬러리를 염화티오닐 10.9 ㎖(0.15 mol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 70 ℃로 가열한 후 진공에서 농축하였다. 얻어진 오일을 0 ℃에서 피리딘 80 ㎖ 중 b-메틸아스파르트산 히드로클로라이드 25.0 g(0.136몰)의 용액에 10 ℃ 이하의 온도로 유지시키는 속도로 천천히 첨가하였다. 첨가를 완결한 후 용액을 25 ℃에서 1시간 동안 교반시키고 아세트산 무수물 50 ㎖로 처리하고 2시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 이어서 혼합물을 25 ℃로 냉각하고 1N HCl 700 ㎖에 붓고 EtOAc로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기 상을 3N HCl로 3회, 물로 1회, 5 % NaHCO3 수용액으로 1회 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 용액을 건조시킨(Na2SO4) 후 헥산/EtOAc 3/2로 용출하며 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 9.1 g(25 %)을 투명한 황색 오일로서 얻었다: MS (ES+) m/e 270 (MH+).
<중간체 109>
(5-메틸-2-(5-메틸-2-티에닐)-옥사조-4-일)아세트산 메틸 에스테르
무수 아세토니트릴 100 ㎖ 중 중간체 108 3.97 g(14.7 mmol)의 용액을 옥시염화인 4.1 ㎖(44.2 mmol)로 처리하고 5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용액을 25 ℃로 냉각하고 진한색 오일을 플라스크 바닥에 있는 타르로부터 따라내었다. 용액을 진공에서 농축하고 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 KHCO3로 포화시키고 층들을 분리하고 용액을 EtOAc로 2회 이상 추출하였다. 한데 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축하여 오렌지색 오일을 얻었고, 이를 디클로로메탄:EtOAc 20/1로 용출하며 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 진공에서 농축시킨 후 잔류물을 헥산:EtOAc 2/1로 용출하며 실리카 겔 상에서 재크로마토그래피하여 표제 화합물 2.94 g(79 %)을 분홍 빛의 오렌지색 오일로서 얻었다: MS (API+) m/e 252 (MH+).
<중간체 110>
2-(5-메틸-2-(5-메틸-2-티에닐)-옥사졸-4-일)에탄올
표제 화합물 1.05 g을 중간체 43의 방법에 이어 헥산/EtOAc 1/1로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 109 2.94 g(11.7 mmol)으로부터 제조하였다: MS (API+) m/e 224 (MH+).
<중간체 111>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-5-메틸-2-(5-메틸-2-티에닐)-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 440 ㎎을 중간체 44의 방법에 이어 톨루엔/EtOAc 20/1로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 110 700 ㎎(3.13 mmol) 및 중간체 23 1.18 g(3.13 mmol)으로부터 제조하였다: MS (ES+) m/e 581 (MH+); TLC (PhMe:EtOAc/90:10): Rf = 0.25.
<중간체 112>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-5-메틸-2-(3-메틸-티엔-2-일)-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 100 ㎎을 중간체 43의 방법에 이어 중간체 44의 방법에 따라 중간체 23 375 ㎎(1.0 mmol)과 반응시킨 후 95:5/톨루엔:EtOAc로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (5-메틸-2-(3-메틸-2-티에닐)-옥사조-4-일) 아세트산 메틸 에스테르(중간체 109와 유사하게 제조됨) 3.7 g으로부터 제조하였다: MS (ES+) m/e 581 (MH+); TLC (PhMe:EtOAc/90:10): Rf = 0.38.
<중간체 113>
2-(2-요오드-페닐)-3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
25 ℃에서 질소 분위기 하에 톨루엔 50 ㎖에서 교반시킨 2-요오드아닐린 2.88 g(13.15 mmol)의 용액에 톨루엔 중 중간체 10의 0.1M 용액 26.3 ㎖에 이어 로듐(II) 아세테이트 이합체 58 ㎎(0.132 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 25 ℃에서 16시간 동안 교반시킨 후 진공에서 농축하여 암갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 CH2Cl2로 용출하며 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.12 g(75 %)을 얻었다: MS (API) m/e 573 (MH+), 572 (M+).
<중간체 114>
4(R)-히드록시메틸-티아졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르
THF 10 ㎖에 용해된 N-Boc-티오프롤린 4.66 g(20 mmol) 및 DIEA 3.84 ㎖(22 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 에틸 클로로포르메이트 2.1 ㎖(22 mmol)로 처리하였다. 30분 후, 실온에서 백색 침전물을 여과 제거하고 용액을 0 ℃로 냉각하고 H2O 30 ㎖ 중 수소화붕소나트륨 8.32 g(220 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반시킨 후 0 ℃로 냉각하고 아세트산을 적가하여 켄칭하였다. 이어서 생성물을 EtOAc로 추출하고 한데 합한 유기물을 중탄산나트륨 및 시트르산으로 연속적으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 2.33 g을 얻었다: MS (ES+) m/e 242 (M+23), 120 (M-Boc+1).
<중간체 115>
4(R)-{4-[2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-2-메톡시카르보닐-에틸]-페녹시메틸}-티아졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르
THF 7 ㎖ 중 중간체 114 1.20 g(5.48 mmol), 중간체 23 2.05 g(5.48 mmol) 및 트리페닐포스핀 1.58 g(6.03 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DEAD 0.95 ㎖(6.03 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 용매를 진공에서 제거하고 조 혼합물을 용출액으로서 EtOAc/헥산 1/3을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 530 ㎎을 얻었다: MS (ES+) m/e 599 (M+23).
<중간체 116>
3-[4-(3-벤족사졸-2-일-티아졸리딘-4(R)-일메톡시)-페닐]-2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
중간체 115 500 ㎎(0.868 mmol)을 1.5시간 동안 디옥산 중 4N HCl 5 ㎖로 처리하였다. 이어서 용매를 증발시키고 조 히드로클로라이드염을 디클로로메탄 20 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 클로로벤족사졸 767 ㎎(5.0 mmol) 및 DIEA 1.29 g(10.0 mmol)을 첨가하고 얻어진 용액을 실온에서 36시간 동안 교반시켰다. 이어서 휘발물을 진공에서 제거하고 고상 잔류물을 용출액으로서 EtOAc/헥산 1:1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 128 ㎎을 얻었다: MS (ES+) m/e 594 (MH+).
<중간체 117>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-히드록시페닐)-프로피온산
표제 화합물 1.63 g을 실시예 32의 방법에 따라 중간체 23 1.79 g(4.66 mmol)으로부터 제조하였다: MS (ES+) m/e 384 (MH+23).
<중간체 118>
폴리스티렌 수지에 부착된 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 (2-클로로페닐)-디페닐-메틸 에스테르
MeOH 10 ㎖ 및 물 5 ㎖ 중 중간체 117 1.63 g(4.4 mmol)의 용액을 중탄산세슘 0.852 (4.4 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후 용매를 제거하고 얻어진 고상 세슘염을 진공에서 건조시켰다. 건조 DMF 4 ㎖ 중 Cl-트리틸-폴리스티렌(PS) 수지 480 ㎎(치환율 1.5 mmol/g)의 슬러리를 상기된 세슘염 60 ㎎(약 1 mmol)으로 처리하고 50 ℃에서 20분 동안 반응시켰다. 이어서 수지를 여과 제거하고 DMF, 1:1 DMF/에탄올, 에탄올 및 에틸 에테르로 10회씩 연속적으로 세척하여 건조 생성물 550 ㎎을 얻었다. 이어서, 이렇게 유도된 수지의 치환율(0.49 mmol/g)을 연소 분석을 기준으로 계산하였다 (C실측치 79.46 %, H실측치 5.94 %, N실측치 0.68 %).
<중간체 119>
2(S)-(t-부톡시카르보닐-아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 15.9 g을 중간체 44의 방법에 이어 디에틸 에테르/디클로로메탄(1:19)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에탄올 15.0 g(73.8 mmol) 및 2(S)-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-히드록시페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 21.8 g(73.8 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 481 (MH+).
<중간체 120>
2(S)-아미노-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
실온에서 디클로로메탄 300 ㎖ 중 중간체 119 15.92 g(33.1 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 33 ㎖(10 부피%)를 첨가하였다. 5시간 동안 교반시킨 후 반응물을 0.1N NaOH로 켄칭하고 층들을 분리하였다. 유기물을 물로 세척하고 층들을 분리하고 유기물을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 모노트리플루오로 아세테이트 염으로서 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 381 (MH+).
<중간체 121>
2-디아조-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 240 ㎎을 중간체 9의 방법에 이어 용출액으로서 EtOAc/헥산(3:7)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 120 500 ㎎(1.01 mmol)으로부터 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 364 (M-N2)+.
<중간체 122>
2-[2-요오드-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 3.93 g을 중간체 3의 방법에 이어 헥산/EtOAc (85:15)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 121 3.08 g(7.87 mmol), 2-요오드아닐린 2.07 g(9.44 mmol) 및 Rh2OAc4 100 ㎎으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES+) m/e 583 (MH+).
<중간체 123>
2-[2-(4-포르밀-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
중간체 122 500 ㎎(0.86 mmol), 4-포르밀페닐 보론산 193 ㎎(1.29 mmol) 및 Pd(Cl)2(PPh3)2 18.0 ㎎(26 mmol)을 함유하는 디옥산 13 ㎖ 중 K2 CO3 356 ㎎(2.58 mmol)의 현탁액을 24시간 동안 CO 1 atm 하에 100 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 물 및 EtOAc 각 50 ㎖ 사이에 분배하였다. EtOAc 용액을 0.5M NaOH 50 ㎖, 물 50 ㎖ 및 염수 25 ㎖로 세척하였다. 이 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 갈색 오일을 얻었고, 이를 헥산/EtOAc(85:15)로 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 미반응 출발 요오다이드 0.32 g(수율 64 %) 및 표제 화합물 99.1 ㎎(168 mmol, 수율 20 %)을 황색 오일로서 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 589 (MH+).
<중간체 124>
2-[2-(3-포르밀-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
중간체 123을 위한 방법을 따라 3-포르밀 벤젠보론산을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일(수율 25 %)로서 분리시켰다: 저분해능 MS (ES+) m/e 589 (MH+).
<중간체 125>
2(S)-(1-메톡시카르보닐-2-{4-{2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르
톨루엔 50 ㎖ 중 중간체 120 664 ㎎(1.7 mmol) 및 시클로헥사논-2-카르복실레이트 300 ㎎(1.92 mmol)의 용액을 N2 하에서 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)에서 16시간 동안 환류시켰다 (오일조 온도 130 ℃). 이어서 톨루엔을 회전 증발기에 의해 제거하고 아니솔 50 ㎖로 대체하였다. 이 용액에 탄소 상의 10 % 팔라듐 250 ㎎을 첨가하고 얻어진 현탁액을 190 ℃로 가열하고 N2 하에 6시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각한 후 촉매를 셀라이트 5 g의 패드를 통해 여과시켜 EtOAc 세척액 200 ㎖로 제거하였다. 여액을 농축하여 갈색 오일을 얻었고, 이를 헥산/EtOAc (4/1)로 실리카 겔 100 g 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 590 ㎎(수율 66 %)을 백색 고상물로서 얻었다: 융점 102-103 ℃; 저분해능 MS (ES+) m/e 515 (MH+).
<중간체 126>
2-(S)-(1-메톡시카르보닐-2-{4-{2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산
250 ㎖ 부피 파르 밤(Parr bomb)에 중간체 122 375.2 ㎎(0.64 mmol) 및 Pd(Cl)2(PPh3)2 22.6 ㎎(0.032 mmol)을 함유하는 디옥산 50 ㎖ 및 물 0.1 ㎖ 중 K2CO3 267 ㎎(1.9 mmol)의 현탁액을 CO 하에(200 psi) 125 ℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각하고 CO를 배출한 후 얻어진 혼합물을 EtOAc 250 ㎖로 희석하고 2.0M HCl 및 염수 각 50 ㎖씩으로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 갈색 오일을 얻었고, 이를 EtOAc/헥산(0.1 % HOAc와 함께 1/1)으로 실리카 겔 50 g 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 110 ㎎(34 %)을 백색 고상물로서 얻었다: 융점 173-174 ℃; 저분해능 MS (ES+) m/e 501 (MH+).
<중간체 127>
(2S)-2-(1-메톡시카르보닐-2-{4-히드록시페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르
톨루엔 300 ㎖ 중 (L)-티로신 메틸 에스테르 20.0 g(0.10몰) 및 메틸 시클로헥사논-2-카르복실레이트 28.8 g(0.18몰, 1.8당량)의 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시키며 딘-스타크 트랩을 통해 H2O를 제거하였다. 얻어진 황색 용액을 실온으로 냉각하고 톨루엔을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 아니솔 250 ㎖에 용해시키고 10 % Pd/C 5.0 g을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 7시간 동안 200 ℃로 가열하고 실온으로 냉각하고 10 % Pd/C 5.0 g을 추가로 첨가하고 혼합물을 7시간 동안 추가로 200 ℃로 재가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하여 Pd를 제거하였다. 여액을 진공하에 60 ℃에서 농축하고 잔류물을 용출액으로서 헥산/EtOAc 7/3을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고상물을 얻었다. 이 물질을 디에틸 에테르/헥산 1/1로 저작하고 여과하여 표제 화합물 15.75 g(47 %)을 백색 고상물로서 얻었다: 저분해능 MS (ES+) m/e 330 (MH+).
<중간체 128>
2-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-벤질}-3-(3-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르
표제 화합물 1.45 g을 중간체 3의 방법에 이어 용출액으로서 EtOAc/헥산(2:3 내지 1:1 기울기 용출)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 9 2.09 g(5.49 mmol), (2-아미노-페닐)-(4-벤질옥시-페닐)-메타논[문헌 J. Org. Chem., 1991, 56(11), 3750-3752] 2.0 g(6.59 mmol) 및 로듐(II) 아세테이트 이합체 120 ㎎(0.27 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 678 (MNa+), 656 (MH+).
<중간체 129>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(3-벤질옥시-벤조일)-페닐아미노 프로피온산 메틸 에스테르
톨루엔 22 ㎖ 중 중간체 128 1.45 g(2.21 mmol)의 교반 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 1.1 ㎖(7.52 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 16시간 동안 가열하여 환류하였다. 실온으로 냉각한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 용출액으로서 EtOAc/헥산(2:3 내지 1:1 기울기 용출)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.02 g(수율 70 %)을 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 678 (M+Na+), 656 (MH+).
<중간체 130>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(3-히드록시-벤조일)-페닐아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
EtOAc 9 ㎖ 중 중간체 129 600 ㎎(0.91 mmol)의 용액을 배기시키고 아르곤으로 플러싱하였다. 용액에 탄소 10 % 상에 팔라듐 300 ㎎(50 중량%)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 배기시키고 아르곤으로 플러싱하였다. 수소 1 atm 하에 16시간 동안 교반시킨 후 반응물을 질소 스트림 하에 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기물을 수집하고 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 588 (MNa+), 566 (MH+).
<중간체 131>
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-[2-(4-프로필술파모일-벤조일)-페닐아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 70 ㎎을 중간체 126의 방법에 이어 용출액으로서 EtOAc/헥산 (1:2)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-프로필술파모일-벤젠 보론산 190 ㎎(0.77 mmol) 및 중간체 122 300 ㎎(0.52 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 704 (MNa+), 682 (MH+).
<중간체 132>
2-[2-(3-아미노-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 640 ㎎을 중간체 126의 방법에 이어 용출액으로서 EtOAc/헥산 (2:3)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노벤젠 보론산 400 ㎎(2.58 mmol) 및 중간체 122 1.0 g(1.72 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 598 (MNa+), 576 (MH+).
<중간체 133>
2-[2-(3-메탄술포닐아미노-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
0 ℃에서 디클로로메탄 3 ㎖ 중 중간체 132 150 ㎎(0.26 mmol)의 교반 용액에 피리딘 0.06 ㎖(0.78 mmol) 및 염화메탄술포닐 0.02 ㎖(0.29 mmol)를 첨가하였다. 1.25시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후 반응물을 포화 NaHCO3 및 물로 세척하고 층들을 분리하고 유기물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 용출액으로서 EtOAc/헥산 (1:1)으로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 60 ㎎(수율 35 %)을 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 654 (MH+).
<중간체 134>
2-[2-(3-메톡시카르보닐아미노-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
디클로로메탄 3 ㎖ 중 중간체 132 180 ㎎(0.31 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 65 ㎖(0.47 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하고 메틸클로로포르메이트 0.27 ㎖(0.34 mmol)를 첨가하였다. 밤새 실온으로 가온시킨 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 용출액으로서 EtOAc/헥산 (2:3)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 50 ㎎(수율 25 %)을 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 634 (MH+).
<중간체 135>
2-[2-(3-벤질옥시-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 580 ㎎을 중간체 126의 방법에 이어 용출액으로서 EtOAc/헥산 (3:17 내지 1:4 기울기 용출)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-벤질옥시 벤젠 보론산 480 ㎎(2.06 mmol) 및 중간체 122 0.8 g(1.37 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 667 (MH+).
<중간체 136>
2-[2-(3-히드록시-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
EtOAc 1.5 ㎖ 중 중간체 135 100 ㎎(0.15 mmol)의 용액을 배기시키고 아르곤으로 플러싱하였다. 용액에 탄소(10 %) 상에 팔라듐 110 ㎎(100 중량%)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 배기시키고 아르곤으로 플러싱하였다. 수소 1 atm 하에 16시간 동안 교반시킨 후 반응물을 질소 스트림하에 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기물을 수집하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 용출액으로서 EtOAc/헥산(3:7)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 56 ㎎(수율 37 %)을 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 577 (MH+).
<중간체 137>
2-[2-(3-카르바모일메톡시-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 메스테르
0 ℃에서 무수 THF 2 ㎖ 중 중간체 136 100 ㎎(0.17 mmol)의 교반 용액에 NaH 60 % 현탁액 8 ㎎(0.19 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반 후 2-브로모아세트아미드 24 ㎎(0.17 mmol)을 슬러리에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 층들을 분리하고 유기물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하여 황색 고상물을 얻었다. 고상물을 헥산으로 저작시켜 정제하여 표제 화합물 73 ㎎(수율 66 %)을 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 656.2 (MNa+), 634 (MH+).
<중합체 138>
3-아지도-4-옥소-펜탄산 메틸 에스테르
0 ℃에서 DMF 11 ㎖ 중 3-브로모-4-옥소-펜탄산 메틸 에스테르 2.23 g(10.67 mmol)의 용액에 소듐 아지드 690 ㎎(10.67 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후 반응물을 물로 희석하고 디에틸 에테르/헥산 (1:1)으로 추출하였다. 층들을 분리하고 유기물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르/헥산(1:4 내지 2:3 기울기 용출)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.07 g(수율 58 %)을 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 172 (MH+).
<중합체 139>
3-아미노-4-옥소-펜탄산 메틸 에스테르
MeOH 25 ㎖ 중 중간체 138 1.0 g(5.8 mmol)의 용액을 배기시키고 아르곤으로 플러싱하였다. 용액에 탄소(10 %) 상에 팔라듐 290 ㎎(30 중량%)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 배기시키고 아르곤으로 플러싱하였다. 수소 1 atm 하에 4시간 동안 교반 후 반응물을 질소 스트림 하에 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기물을 수집하고 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 940 ㎎(수율 90 %)을 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 146 (MH+).
<중간체 140>
4-옥소-3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산 메틸 에스테르
0 ℃에서 디클로로메탄 52 ㎖ 중 중간체 139 940 ㎎(5.18 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 2.9 ㎖(20.72 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 1.0 g(5.69 mmol)을 첨가하고 반응물을 밤새 실온으로 가온하였다. 교반 용액을 물로 희석하고 층들을 분리하고 유기물을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH/EtOAc(0:1 내지 1:19 기울기 용출)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 360 ㎎(수율 28 %)을 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 251 (MH+).
<중간체 141>
(5-메틸-2-피리딘-4-일-옥사졸-4-일)-아세트산 메틸 에스테르
무수 톨루엔 7 ㎖ 중 중간체 140 250 ㎎(1.0 mmol)의 교반 용액에 POCl3(새로운 앰플) 0.28 ㎖(3.0 mmol)를 첨가하고 반응물을 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응물을 EtOAc로 희석하고 유기물을 포화 NaHCO3으로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 진류물을 용출액으로서 MeOH/EtOAc(0.1 % NH4OH와 함께 1:19)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 180 ㎎(수율 78 %)을 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 233 (MH+).
<중간체 142>
2-(5-메틸-2-피리딘-4-일-옥사졸-4-일)-에탄올
표제 화합물 200 ㎎을 중간체 43의 방법에 이어 용출액으로서 MeOH/EtOAc(1:19)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 141 285 ㎎(1.23 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 205 (MH+).
<중간체 143>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-피리딘-4-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 210 ㎎을 중간체 44의 방법에 이어 EtOAc/헥산(1:1 내지 9:1 기울기 용출)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 142 0.15 g(0.73 mmol) 및 중간체 23 0.27 g(0.73 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 562 (MH+).
<중간체 144>
4-t-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보티산 아미드
표제 화합물 1.5 g을 중간체 53의 방법에 이어 디에틸 에테르로 저작시켜 정제하여 티오카르보닐디이미다졸 3.01 g(16.91 mmol) 및 1-t-부톡시카르보닐-피페라진 3.0 g(16.12 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 246 (MH+).
<중간체 145>
[5-메틸-2-(4-t-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르
표제 화합물 1.18 g을 중간체 60의 방법에 이어 용출액으로서 MeOH/디클로로메탄(1:19)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 144 1.2 g(4.89 mmol) 및 메틸-4-브로모-3-옥소-펜타노에이트 1.02 g(4.89 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 356 (MH+).
<중간체 146>
2-[5-메틸-2-(4-t-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-에탄올
표제 화합물 820 ㎎을 중간체 43의 방법에 이어 용출액으로서 MeOH/디클로로메탄(1:19)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 145 1.0 g(2.81 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 328 (MH+).
<중간체 147>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-t-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 490 ㎎을 중간체 45의 방법에 이어 용출액으로서 MeOH/디클로로메탄(1:49)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 146 300 ㎎(0.92 mmol) 및 중간체 23 330 ㎎(0.87 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 707 (MNa+), 685 (MH+).
<중간체 148>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-피페라진-1-일-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
디클로로메탄 10 ㎖ 중 중간체 147 650 ㎎(0.95 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 1 ㎖를 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반시킨 후 반응물을 물 및 포화 NaHCO3로 세척하였다. 층들을 분리하고 유기물을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 용출액으로서 MeOH/EtOAc(1:4)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 176 ㎎(수율 32 %)을 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 607 (MNa+), 585 (MH+).
<중간체 149>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸술포닐-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
0 ℃에서 디클로로메탄 3 ㎖ 중 중간체 148 170 ㎎(0.29 mmol)의 교반 용액에 피리딘 0.07 ㎖(0.87 mmol) 및 염화메탄술포닐 0.025 ㎖(0.32 mmol)를 첨가하였다. 실온으로 가온한 후 반응물을 포화 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 층들을 분리하고 유기물을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 용출액으로서 EtOAc/헥산(2:1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 140 ㎎(수율 74 %)을 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 663 (MH+).
<중간체 150>
2(S)-(2-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-1-메톡시카르보닐-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르
건조 톨루엔 10 ㎖ 중 트리페닐포스핀 350 ㎎(1.37 mmol, 1.10당량), 중간체 127 395 ㎎(1.20 mmol) 및 중간체 106 290 ㎎(1.32 mmol)의 현탁액을 15분 동안 80 ℃로 가열하여 중간체 127을 용해시켜 투명한 무색 용액을 얻었다. 이 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 250 ㎎(1.26 mmol, 1.05당량)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각하고 16시간 동안 교반시켰다. 톨루엔을 진공에서 제거한 후 잔류물을 1:1 디에틸 에테르/1N LiOH 이중상 용액 10 ㎖에 1시간 동안 격렬히 교반시켜 잔류하는 중간체 127을 선택 제거하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 H2O로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 물질을 용출액으로서 헥산/EtOAc 5/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 400 ㎎을 백색 고상물로서 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 531 (MH+).
<중간체 151>
2(S)-(2-{4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-에톡시]-페닐}-1-메톡시카르보닐-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물 118 ㎎을 중간체 150의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc 5/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 127 100 ㎎(0.30 mmol) 및 2-(4-클로로페닐티오)-에탄올 69 ㎎(0.36 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 500 (M+).
<중간체 152>
2(S)-(2-{4-[2-(5-니트로-2-피리딜옥시)-에톡시]-페닐}-메톡시카르보닐-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물 109 ㎎을 중간체 150의 방법에 이어 플래쉬 크로마토그래피(2:1 Hex:EtOAc)로 정제하여 2-(5-니트로-2-피리딜옥시)에탄올 139 ㎎(0.754 mmol) 및 중간체 127 248 ㎎(0.754 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS m/e 496 (MH+).
<중간체 153>
2(S)-(2-{4-[2-(5-클로로-2-피리딘술파닐)-에톡시]-페닐}-1-메톡시카르보닐-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물 155 ㎎을 중간체 150의 방법에 이어 플래쉬 크로마토그래피(4:1 Hex:EtOAc)로 정제하여 2-(5-클로로피리드-2-일티오)에탄올 156 ㎎(0.824 mmol) 및 중간체 127 271 ㎎(0.824 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.39 (d, 1H, 2.3), 8.19 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H, J = 1.5, 8.0), 7.78 (d, 1H, J = 2.5), 7.45 (dd, 1H, J = 2.4, 8.5), 7.14 (d, 4H, J = 8.5), 6.86 (d, 2H, 8.5), 6.62 (t, 1H, 7.6), 6.54 (d, 1H, J = 8.4), 4.33 (q, 1H, J = 6.7), 4.19 (t, 2H, J = 6.7), 3.85 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.52 (t, 2H, J = 6.7), 3.12 (ddd, 2H, J = 5.4, 7.1, 7.1).
<중간체 154>
2(S)-(2-{4-[2-(N-에틸-2-메틸-톨루이디노)-에톡시]-페닐}-1-메톡시카르보닐-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물 90 ㎎을 중간체 150의 방법에 이어 플래쉬 크로마토그래피(4:1 Hex:EtOAc)로 정제하여 2-(N-에틸-m-톨루이디노)에탄올 123 ㎎(0.687 mmol) 및 중간체 127 226 ㎎(0.687 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS m/e 491 (MH+).
<중간체 155>
2(S)-(2-{4-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-에톡시]-페닐}-1-메톡시카르보닐-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물 290 ㎎을 중간체 150의 방법에 이어 용출액으로서 트리에틸아민/EtOAc/헥산(1:4:15)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(디메틸아미노) 펜에틸 알코올 110 ㎎(0.64 mmol) 및 중간체 127 200 ㎎(0.61 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 499 (MNa+).
<중간체 156>
2(S)-[1-메톡시카르보닐-2-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐]-에틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물 360 ㎎을 중간체 150의 방법에 이어 용출액으로서 MeOH/EtOAc(1:9)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 71 187 ㎎(0.77 mmol) 및 중간체 127 240 ㎎(0.74 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 533 (MH+).
<중간체 157>
2(S)-(2-{4-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페닐}-1-메톡시카르보닐-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물 230 ㎎을 중간체 150의 방법에 이어 용출액으로서 EtOAc/헥산(1 % TEA와 함께 1:3)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-펜에틸 알코올 100 ㎎(0.64 mmol) 및 중간체 127 200 ㎎(0.61 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 490 (MNa+), 468 (MH+).
<중간체 158>
2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에탄올
0 ℃에서 무수 THF 15 ㎖ 중 4-(트리플루오로메톡시)-페닐아세트산 1.0 g(4.54 mmol)의 교반 용액에 1M BH3·THF 9 ㎖(9.08 mmol)를 적가하고 반응물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각하고 반응물을 물/아세트산/THF(1:1:3) 15 ㎖로 켄칭하였다. 실온으로 가온한 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물로 희석하고 용액을 EtOAc로 추출하였다. 층들을 분리하고 유기물을 NaHCO3로 세척하고 층들을 분리하고 유기물을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 용출액으로서 EtOAc/헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 540 ㎎(수율 57 %)을 얻었다: TLC (EtOAc/헥산 1:1): Rf = 0.43.
<중간체 159>
2(S)-(1-메톡시카르보닐-2-{4-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물 280 ㎎을 중간체 150의 방법에 이어 용출액으로서 EtOAc/헥산(1:3)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 158 130 ㎎(0.64 mmol) 및 중간체 127 200 ㎎(0.61 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 540 (MNa+).
<중간체 160>
2-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸아미노)-에톡시]-벤질}-3-히드록시-3-페닐-2,3-디히드로-1H-티에노[3,4-b]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르
표제 화합물 100 ㎎을 중간체 3의 방법에 이어 헥산 중 20-40 % EtOAc로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 9 198 ㎎(0.52 mmol) 및 2-아미노-3-벤조일티오펜(Hromatka, O 등, Monatsh. Chem. 1973, 104(6), 1513-19) 160 ㎎(0.79 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (Cl) m/e 556 (MH+).
<중간체 161>
3-(4-히드록시페닐)-2-(2-(4-비페닐카르보닐)-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 830 ㎎을 중간체 23의 방법에 이어 1/9 EtOAc/헥산으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 O-벤질-L-티로신 메틸 에스테르 1.83 g(5.7 mmol) 및 2-(4-페닐벤조일)시클로헥사논(Child, R. G. 등, J. Pharm Sci 1977, 66(4), 466-76) 1.59 g(5.7 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (Cl) m/e 452 (MH+).
<중간체 162>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-(4-비페닐카르보닐)-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
중간체 161 0.78 g(1.73 mmol)의 DMF 용액 5 ㎖에 80 % NaH 57 ㎎에 이어 DMF 5 ㎖ 중 중간체 6 0.47 g(1.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 교반시키고 물 5 ㎖로 켄칭하고 농축 건조시키고 물 30 ㎖로부터 EtOAc 30 ㎖로 3회 추출하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4) 농축하고 1/1 EtOAc/헥산으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.90 g을 얻었다: 저분해능 MS (Cl) m/e 626 (MH+).
<중간체 163>
3-(4-히드록시페닐)-2-(2-(4-메톡시벤조일)-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 2.31 g을 중간체 161을 위해 기재된 바와 같이 2-(4-메톡시벤조일)-시클로헥사논(Howard, A. S. 등, Tetrahedron Lett. 1979, (15), 1339-49) 4.64 (20 mmol) 및 O-벤질-L-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 6.43 g(20 mmol)으로부터 황색 고상물로서 얻었다: 저분해능 MS (Cl) m/e 406 (MH+).
<중간체 164>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-(4-메톡시벤조일)-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 0.34 g을 중간체 162를 위해 기재된 바와 같이 중간체 163 0.5 g(1.23 mmol) 및 중간체 6 0.33 g(1.23 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (Cl) m/e 581 (MH+).
<중간체 165>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-(4-메틸벤조일)-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 810 ㎎을 중간체 3의 방법에 이어 헥산 중 30-50 % EtOAc로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 9 0.6 g(1.58 mmol) 및 2-아미노-4'-메틸벤조페논(Frye, S. V. 등, J. Org. Chem. 1991, 56(11), 3750-52) 1.0 g(4.73 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ESP+) m/e 586 (M+Na+).
<중간체 166>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-(2-메틸벤조일)-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 800 ㎎을 중간체 3의 방법에 이어 헥산 중 20-40 % EtOAC로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 9 628 ㎎(1.65 mmol) 및 2-아미노-2'-메틸벤조페논(Frye, S. V. 등, J. Org. Chem. 1991, 56(11), 3750-52) 523 ㎎(2.48 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (Cl) m/e 564 (MH+).
<실시예>
<실시예 1>
3-(4-벤질옥시-페닐)-2(S)-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-프로피온산 디시클로헥실아민 염
MeOH 100 ㎖ 중 o-벤질-L-티로신 5.42 g(20 mmol), 디시클로헥실아민 4.4 ㎖(22 mmol) 및 1-벤조일아세톤 3.24 g(20 mmol)의 교반 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 이어서 무수 에탄올 500 ㎖를 용액에 서서히 첨가하고 MeOH를 동일한 속도로 반응 플라스크로부터 증류시켰다. 이어서 용액을 0 ℃로 냉각하고 30분 동안 교반시킨 후 여과하였다. 백색 고상물을 저온(-20 ℃) 무수 에탄올 15 ㎖로 3회 세척한 후 건조시켜 표제 화합물 7.60 g을 얻었다: 저분해능 MS (FAB+) m/e 597 (MH+), 182 (DCAH+);
(C38H48N2O4) 원소 분석
이론치. C, 76.47; H, 8.10; N, 4.69
실측치 C, 76.44; H, 8.16; N, 4.63.
<실시예 2>
3-(4-벤질옥시-페닐)-2(S)-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 30 ㎖ 중 실시예 1 2.98 g(5 mmol) 및 무수 탄산칼륨 1.50 g(10.8 mmol)의 교반 현탁액에 요오드화메틸 0.37 ㎖(6 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 요오드화메틸 0.5 ㎖(8 mmol)를 추가로 첨가하였다. 현탁액을 20분 동안 추가로 교반시킨 후 에테르 100 ㎖로 희석하였다. 염수 100 ㎖를 첨가하고 상들을 분리하였다. 유기 상을 염수 200 ㎖로 6회 추출한 후 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시켰다. 여액을 감압하에 눙축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피[SiO2, 용출액: 헥산/EtOAc(5:1)에 이어 헥산/EtOAc(1:1)]로 정제하여 표제 화합물 1.4 g을 얻었다: 저분해능 MS (ESP+) m/e 430 (MH+);
(C27H27NO4) 원소 분석
이론치 C, 75.50; H, 6.33; N, 3.26
실측치 C, 75.41; H, 6.35; N, 3.28.
<실시예 3>
2(S)-(2-벤조일-시클로헥스-1-에닐아미노)-3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산 디시클로헥실아민 염
MeOH 25 ㎖ 중 o-벤질-L-티로신 1.35 g(5 mmol), 디시클로헥실아민 1.0 ㎖(5 mmol) 및 2-벤조일시클로헥사논[Denny, William A.; Cain, Bruce F.; J. Med. Chem. (1978), 21(5), 430-7] 1.01 g(5 mmol)의 교반 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 이어서 용액을 20 ℃로 냉각하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 헥산/EtOAc(1:1)에 이어 EtOAc(순수), 최종적으로 CHCl3/MeOH(10:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.4 g을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.00 (d, 1H, J = 8.4) 7.3 (m, 10H), 7.13 (d, 2H, J = 8.5), 6.85 (d, 2H, J = 8.5), 5.01 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H, J = 8.5, 13.7), 2.25 (m, 1H), 2.03 (m, 3H), 1.93 (m, 3H), 1.66 (m, 3H), 1.53 (d, 2H, J = 12.3), 1.30 (m, 2H), 1.20 (m, 12H), 1.03 m (2H); 저분해능 MS (ESP+) m/e 456 (MH+).
<실시예 4>
2-(2-벤조일페닐아미노)-3-(4-벤질옥시페닐)프로판산
1:1 디옥산:물 8 ㎖ 중 중간체 2 185 ㎎(0.62 mmol)의 용액에 수산화리튬 모노히드레이트 500 ㎎(11.9 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 50 ℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 실온으로 냉각하였다. 1M 인산 용액을 pH 5.5가 될 때까지 첨가하여 얻어진 현탁액을 EtOAc 25 ㎖로 2회 추출하였다. 한데 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시키고 CH2Cl2/MeOH(9:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 133 ㎎을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.87 (bs, 1H) 7.60-7.58 (d, 2H, J = 6) 7.94-7.32 m (10H), 7.23-7.21 (d, 2H, J = 3.9), 6.90-6.88 (m, 2H) 6.67-6.56 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 2H); 저분해능 MS (FAB+) m/e (MH+) 452.1.
<실시예 5>
3-(4-벤질옥시-페닐)-2-(2-벤질옥시-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
80 ℃에서 로듐(II) 아세테이트 이합체 3 ㎎(0.0067 mmol)을 톨루엔 5 ㎖ 중 중간체 1(Kawamatsu, Y. 등, Arzneim-Forsch. 1980, 30(4), 585-9) 150 ㎎(0.50 mmol) 및 2-아미노-벤조산 벤질 에스테르 113 ㎎(0.50 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 5분 동안 교반시킨 후 실온으로 냉각하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 용출액으로서 헥산/EtOAc(5:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 130 ㎎을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.19 (d, 1H, J = 7.3), 7.95 (dd, 1H, J = 1.4, 7.9), 7.35 (m, 11H), 7.12 (d, 2H, J = 8.5), 6.87 (d, 2H, J = 8.5), 6.60 (t, 1H, J = 7.5), 6.53 (d, 1H, J = 8.6), 5.30 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.32 (q, 1H, J = 6.4), 3.65 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H, J = 6.0, 13.6), 3.08 (dd, 1H, J = 7.2, 13.7): 저분해능 MS (ESP+) m/e 496 (MH+).
<실시예 6>
3-(4-벤질옥시-페닐)-2-(페닐카르바모일-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 54 ㎎을 실시예 5의 방법에 따라 중간체 1(Kawamatsu, Y. 등, Arzneim-Forsch. 1980, 30(4), 585-9) 150 ㎎(0.50 mmol) 및 2-아미노-벤잔일리드 110 ㎎(0.51 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 7.9), 7.54 (d, 2H, J = 8.0), 7.47 (d, 1H, J = 7.9), 7.35 (m, 8H), 7.13 (m, 3H), 6.85 (d, 2H, J = 8.6), 6.68 (t, 1H, J = 7.5), 6.61 (d, 1H, J = 8.4), 4.96 (s, 2H), 4.30 (q, 1H, J = 7.2), 3.64 (s, 3H), 3.10 (m, 2H); 저분해능 MS (ESP+) m/e 481 (MH+).
<실시예 7>
3-(4-벤질옥시-페닐)-2-[2-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물 90 ㎎을 실시예 5의 방법에 이어 용출액으로서 헥산/EtOAc(1:1)을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 1(Kawamatsu, Y. 등, Arzneim-Forsch. 1980, 30(4), 585-9) 150 ㎎(0.50 mmol) 및 2-아미노-페닐-피페리딘-1-일-메타논(Ahern, T. P. 등, Can. J. Chem. 1976, 54(2), 290-6) 103 ㎎(0.50 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40 (m, 5H), 7.21 (t, 1H, J = 8.2), 7.15 (m, 3H), 6.93 (d, 2H, J = 8.7), 6.73 (t, 1H, J = 7.4), 6.59 (d, 1H, J = 8.2), 5.21 (d(broad), 1H, J = 8.3), 5.06 (s, 2H), 4.30 (dd, 1H, J = 7.9, 8.8), 3.69 (s, 3H), 3.45 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 1.55 (m, 6H); 저분해능 MS (ESP+) m/e 473 (MH+).
<실시예 8>
2-(3-벤조일-티오펜-2-일-아미노)-3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산
물 1 ㎖ 중 수산화칼륨 100 ㎎(1.78 mmol)의 용액을 MeOH 10 ㎖ 중 중간체 3 120 ㎎(0.25 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 5 % 염산 수용액에 의해 pH = 2로 조절하였다. 물 50 ㎖를 혼합물에 첨가하고 염화메틸렌 20 ㎖로 3회 추출하였다. 유기 상을 한데 합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 용출액으로서 EtOAc(순수)에 이어 EtOAc/EtOH(1:1) 용매 혼합물을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 27 ㎎을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.68 (d, 1H, J = 6.9), 7.45 (m, 10H), 7.14 (d, 2H, J = 8.0), 6.86 (d, 2H, J = 8.0), 6.80 (d, 1H, J = 5.6), 6.27 (d, 1H, J = 5.5), 5.03 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.23 (d, br, 1H, J = 9.0), 3.06 (d, 1H, J = 9.5); 저분해능 MS (ESP+) m/e 458 (MH+).
<실시예 9>
2-(2-벤조일-티오펜-3-일-아미노)-3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산
물 2 ㎖ 중 수산화칼륨 300 ㎎(5.35 mmol)의 용액을 MeOH 10 ㎖ 중 중간체 4 280 ㎎(0.59 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 물 50 ㎖, 염수 50 ㎖ 및 아세트산 3 ㎖를 첨가하였다. 얻어진 에멀젼을 염화메틸렌 20 ㎖로 3회 추출하였다. 유기 상을 한데 합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 용출액으로서 CH2Cl2(순수), EtOAc/EtOH(9:1) 및 최종적으로 EtOH(순수)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 90 ㎎을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.95 (d, 1H, J =7.7), 7.62 (m, 3H), 7.45 (m, 3H), 7.30 (m, 5H), 7.09 (d, 2H, J = 8.4), 6.80 (d, 2H, J = 8.2), 6.60 (d, 1H, J = 5.5), 4.96 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.13 (d, br, 1H, J = 11.8), 2.90 (dd, 1H, J = 1.6, 3.4); 저분해능 MS (ESP+) m/e 458 (MH+).
<실시예 10>
3-(4-벤질옥시-페닐)-2(S)-[(4-옥소-4H-크로멘-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
0 ℃에서 CH2Cl2 25 ㎖ 중 크로멘-3-카르복실산 360 ㎎(2 mmol)의 교반 용액에 DMF 몇 방울에 이어 CH2Cl2 중 2M 염화옥살릴 1 ㎖를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 CH2Cl2 15 ㎖ 중 O-벤질-L-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 643 ㎎(2 mmol) 및 트리에틸아민 0.2 g(2.0 mmol)을 첨가하고 밤새 교반을 계속했다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물을 SiO2(헥산:EtOAc 13:7) 상에서 LCC에 의해 정제하여 표제 화합물 83 ㎎을 백색 고상물로서 얻었다: 저분해능 MS (ES+) (M+H), 458; RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4.1 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 50-90 % CH3CN; 15분; 2 ㎖/분): tr = 10.44분.
<실시예 11>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산
에탄올 10 ㎖ 중 중간체 21 300 ㎎(0.57 mmol) 및 수산화칼륨 300 ㎎(5.2 mmol)의 교반 용액을 30분 동안 환류시켰다. 황색 용액을 20 ℃로 냉각시키고 아세트산 0.3 ㎖(5.2 mmol)를 용액에 첨가한 후 물 30 ㎖를 적가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 30분 동안 교반시키고 고상물을 여과시키고 물 20 ㎖로 3회 세척하여 표제 화합물 180 ㎎을 얻었다: 저분해능 MS (ESP+) m/e 496 (MH+);
(C30H29N3O4·1/2H2O) 원소 분석
이론치 C, 71.41; H, 5.99; N, 8.33
실측치 C, 71.97; H, 5.98; N, 8.33.
<실시예 12>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산
0 ℃에서 THF 30 ㎖, 물 10 ㎖ 및 MeOH 10 ㎖ 중 중간체 26 1.85 g(3.63 mmol)의 용액을 1M LiOH 5.45 ㎖(5.45 mmol, 1.5당량)로 적가 처리하였다. 25 ℃로 가온하고 2시간 동안 교반한 후 휘발물을 감압하에(< 25 ℃) 제거하였다. 잔류하는 수성 층을 EtOAc로 처리하고 1N HCl에 의해 pH 1로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 한데 합한 유기물을 진공에서 농축하고 EtOAc로 저작하였다. 여과하여 표제 화합물 1.24 g을 황색 고상물로서 얻었다. 여액을 농축하고 EtOAc로 저작시키고 여과시켜 생성물 0.50 g(총수율 97 %)을 추가로 얻었다: 저분해능 MS (Cl) m/e 518 (MNa+), 496 (MH+);
(C30H29N3O4·0.8H2O) 원소 분석
이론치 C, 70.65; H, 6.05; N, 8.24
실측치 C, 70.74; H, 6.25; N, 7.92.
<실시예 13>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
톨루엔 5 ㎖ 중 중간체 21 100 ㎎(0.19 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 100 ㎎(0.65 mmol)의 교반 용액을 12시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 헥산/EtOAc(4:1)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 70 ㎎을 얻었다: 저분해능 MS (ESP+) m/e 524 (MH+); TLC (헥산/EtOAc (4:1)): Rf = 0.30).
<실시예 14>
2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산 디시클로헥실아민 염
중간체 22 105 ㎎(0.33 mmol), 1-벤조일아세톤 58.5 ㎎(0.36 mmol), 디시클로헥실아민 0.066 ㎖(0.33 mmol)의 교반 현탁액을 MeOH 7 ㎖에서 24시간 동안 환류시켰다. 무수 에탄올 120 ㎖를 용액에 첨가한 후 MeOH-에탄올 혼합물을 대기압에서 플라스크로부터 증류 제거하였다. 잔류하는 반응 부피가 약 5 ㎖일 때 혼합물을 감압을 사용하여 농축하였다. 이어서 0 ℃에서 무수 에테르 3 ㎖를 잔류물에 첨가하고 얻어진 슬러리를 -5-0 ℃에서 30분 동안 교반시켰다. 고상물을 여과하고 저온(-50 ℃) 에테르 5 ㎖로 3회 세척하여 표제 화합물 105 ㎎을 얻었다: 저분해능 MS (ESP+) m/e 460 (MH-DCA+), 182 (DCAH+);
(C39H52N4O4) 원소 분석
이론치 C, 73.09; H, 8.18; N, 8.74
실측치 C, 73.03; H, 8.13; N, 8.72.
2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산 디시클로헥실아민 염의 에난티오머를 키랄 크로마토그래피[방법: SFC, 컬럼: Semi-Prep Chiralpak AD (25 x 2 cm), 이동상: CO2/메탄올(0.1 % Et2NH)(75:25), 유동율: 5.0 ㎖/분, 압력: 3000 psi, 주입 부피: 50 ㎖, 온도: 40 ℃, 감지계 파장길이: 350 nM, 주입량: 15 ㎎]로 분리하여 (S)-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산 디에틸아민 염(실온: 61.5분) 4.7 ㎎ 및 (R)-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산 디에틸아민 염(실온: 69.8분) 5.5 ㎎을 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.76 (d, 1H, J = 8.9), 9.46 (s(broad), 2H), 8.11 (d, 1H, J = 4.2) 7.77 (d, 2H, J = 7.8) 7.40 (m, 2H), 7.37 (d, 2H, J = 7.5), 7.09 (d, 2H, J = 8.3), 6.75 (d, 2H, J = 8.2), 6.50 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.08 (t, 2H, J = 5.3), 3.92 (t, 2H, J = 5.4), 3.21 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.96 (m, 5H), 1.61 (s, 3H), 1.33 (m, 6H).
<실시예 15>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산
표제 화합물 24 ㎎을 실시예 11의 방법에 이어 용출액으로서 아세토니트릴/물(0.5시간에 걸쳐 15 % 내지 80 % 기울기 용출)을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 중간체 10 0.11 g(0.2 mmol) 및 수산화칼륨 0.11 g(2.1 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 536 (MH+); 고분해능 MS (FAB) 536.283 (MH+), C32H29N3 O5의 이론치 536.2185; 역상 HPLC tr = 21.2분, to = 1.77분.
<실시예 16>
3-{4-[2-벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산
표제 화합물 209 ㎎을 실시예 12의 방법에 이어 Et2O/헥산으로 저작시켜 정제하여 중간체 10 0.234 g(0.43 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (Cl) m/e 558 (MNa+), 536 (MH+);
(C32H29N3O5·1.1H2O) 원소 분석
이론치 C, 69.20; H, 5.66; N, 7.57
실측치 C, 6945; H, 5.82; N, 7.18;
TLC (EtOAc/MeOH (9:1)): Rf = 0.23.
<실시예 17>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2(S)-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-프로피온산 디시클로헥실아민 염
표제 화합물을 실시예 14의 방법에 따라 중간체 8 0.35 g(1.0 mmol), 디시클로헥실아민 0.22 ㎖(1.1 mmol) 및 1-벤조일아세톤 0.18 g(1.11 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.47 (d, 1H, J = 8.9) 7.84 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.31 (d, 1H, J = 7.5), 7.18 (m, 3H), 7.03 (t, 1H, J = 7.5), 6.86 (d, 2H, J = 8.3), 5.60 (s, 1H), 4.25 (t, 2H, J = 4.9), 4.07 (m, 1H), 3.91 (t, 2H, J = 4.8), 3.26 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H, J = 4.3, 14.2), 3.01 (m, 2H), 2.81 (dd, 1H, J = 8.8, 13.7), 1.99 (s, 3H), 1.80-1.05 (m, 20H); 저분해능 MS (FAB+) m/e 500 (MH-DCA+), 182 (DCAH+).
<실시예 18>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2(S)-[3-(3-요오드-페닐)-1-메틸-3-옥소-프로페닐아미노]-프로피온산 디시클로헥실아민 염
표제 화합물 370 ㎎을 실시예 14의 방법에 따라 중간체 8 0.35 g(1.0 mmol), 디시클로헥실아민 0.22 ㎖(1.1 mmol) 및 1-(3-요오드-페닐)-부탄-1,3-디온 0.29 g(1.0 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.48 (d, 1H, J = 8.9) 7.84 (m, 2H), 7.42 (d, 1H, J = 7.8), 7.20 (m, 4H), 7.03 (t, 1H, J = 7.5), 6.86 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 4.25 (t, 2H, J = 5.1), 4.08 (m, 1H), 3.92 (t, 2H, J = 5.4), 3.27 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H, J = 3.8, 13.4), 3.02 (m, 2H), 2.82 (dd, 1H, J = 8.8, 13.7), 2.00 (s, 3H), 1.80-1.10 (m, 20H); 저분해능 MS (FAB+) m/e 626 (MH-DCA+), 182 (DCAH+).
<실시예 19>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-벤조일-4-메틸-페닐아미노)-프로피온산
표제 화합물 5 ㎎을 실시예 11의 방법에 이어 용출액으로서 아세토니트릴/물(0.5시간에 걸쳐 15 % 내지 80 % 기울기 용출)을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 중간체 11 0.10 g(0.2 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 550 (MH+); 고분해능 MS (FAB) m/e 550.2349 (MH+), C33H31N3O5의 이론치 550.2342.
<실시예 20>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-벤조일-4-클로로-페닐아미노)-프로피온산
반응을 폭발 보호막(blast shield) 뒤에서 수행하였다. 80 ℃에서 톨루엔 10 ㎖ 중 중간체 9 0.20 g(0.5 mmol) 및 2-아미노-5-클로로 벤조페논 0.15 g(0.6 mmol)의 교반 용액에 로듐(II) 아세테이트 이합체 2.4 ㎎(5.3 mmol)을 첨가하였다. 질소를 반응물로부터 즉시 방출하였다. 용액을 2시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 용출액으로서 EtOAc/헥산(3:7 내지 6:4 기울기 용출)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서 정제된 잔류물을 에탄올 10 ㎖에 용해시키고 수산화칼륨 0.10 g(2.0 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 물 20 ㎖로 희석하였다. 이어서 빙초산을 pH 5-6으로 적가하였다. 황색 침전물을 수집하고 물로 세척한 후 헥산으로 세척하였다. 고상물을 진공하에 40 ℃에서 0.5시간 동안 건조시키고 용출액으로서 MeOH/염화메틸렌(1:9)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 고상물을 수집한 후 이를 염화메틸렌(1 % MeOH를 함유함)으로부터 재결정화하여 표제 화합물 29.7 ㎎을 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 570 (MH+);
C32H28N3O5Cl에 대한 원소 분석
이론치 C, 67.43 %, H, 4.95 %, N, 7.37 %
실측치 C, 67.36 %, H, 4.95 %, N, 7.35 %.
<실시예 21>
3-[4-(1-벤족사졸-2-일-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산
디옥산 3 ㎖ 및 H2O 3 ㎖ 중 중간체 34 130 ㎎(0.23 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 10 ㎎(0.23 mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후 pH를 2로 산성화하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 50 ㎖에 붓고 염수 10 ㎖로 1회 세척하였다. 유기 층을 분리하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 용출액으로서 DCM/MeOH/HOAc 9/1/0.1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 127 ㎎을 얻었다: 저분해능 MS (ESP) m/e 548.0 (MH+). RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 10-90 % CH3CN; 25분; 1 ㎖/분); tr = 13.46분 (to = 3분).
<실시예 22>
3-[4-(1-벤족사졸-2-일)-피롤리딘-2R-일-메톡시)-페닐]-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산
표제 화합물 150 ㎎을 실시에 12의 방법에 따라 중간체 31 0.17 g(0.30 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 562 (M+); TLC (EtOAc/MeOH(9:1)): Rf = 0.34.
<실시예 23>
3-[4-(1-벤족사졸-2-일)-피롤리딘-2S-일-메톡시)-페닐]-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산
표제 화합물 2.14 g을 실시예 12의 방법에 이어 헥산/Et2O로 저작시켜 정제하여 중간체 30 2.26 g(3.93 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 562 (M+);
(C34H31N3O5·0.9H2O) 원소 분석
이론치 C, 70.67; H, 5.72; N, 7.27
실측치 C, 70.65; H, 6.01; N, 7.28.
<실시예 24>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-시클로헥산카르보닐-페닐아미노)-프로피온산
표제 화합물 44 ㎎을 실시예 21의 방법에 이어 용출액으로서 DCM/MeOH 9/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 12 61 ㎎(0.11 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (API) m/e 542.3 (MH+); RP-HPLC(Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 10-90 % CH3CN; 25분; 1 ㎖/분); tr = 14.51분 (to = 3분).
<실시예 25>
3-{4-[2-벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(벤조일-티오펜-3-일아미노)-프로피온산
표제 화합물 44 ㎎을 실시예 21의 방법에 이어 용출액으로서 DCM/MeOH 19/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 13 113 ㎎(0.20 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (API) m/e 542.2 (MH+). RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 10-90 % CH3CN; 25분; 1 ㎖/분); tr = 12.60분 (to = 3분).
<실시예 26>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-벤질-프로피온산 트리플루오로아세테이트
실온에서 THF:H2O의 2:1 혼합물 2.0 ㎖ 중 중간체 15 90.8 ㎎(0.2042 mmol)의 교반 용액에 LiOH 9.8 ㎎(0.4085 mmol, 2.0당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 60 ℃에서 19시간 동안 교반시키고 냉각한 후 EtOAc로 추출하였다. 수성 충을 0.1N HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 용출액으로서 1 % TFA 완충액과 함께 15-80 % CH3CN/H2O를 사용하여 정제 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 87.3 ㎎을 백색 비결정질 고상물로서 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 429 (M-H); C26H27N2O4에 대한 고분해능 MS (FAB) m/e: 이론치 431.1938; 실측치 431. 1965 (MH+).
<실시예 27>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-브로모-벤질)-프로피온산 트리플루오로아세테이트
표제 화합물 31 ㎎을 실시예 26의 방법에 이어 용출액으로서 1 % TFA 완충액과 함께 15-80 % CH3CN/H2O를 사용하여 정제 역상 HPLC로 정제하여 중간체 16 51.9 ㎎(0.0991 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 507 (M-H); C26H26BrN 2O4에 대한 고분해능 MS (FAB) m/e: 이론치 509.1075; 실측치 509.1085 (MH+).
<실시예 28>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2(S)-[(4-옥소-4H-크로멘-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
0 ℃에서 DMF 10 ㎖ 중 60 % NaH 120 ㎎의 교반 현탁액에 DMF 10 ㎖ 중 N-카르보벤족시-L-티로신 메틸 에스테르 990 ㎎(3.0 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 투명해질 때까지 교반시켰다. 이어서 DMF 10 ㎖ 중 N-2-[(N-메틸 아미노에틸-1-메틸술포네이트)-1,3-벤족사졸 810 ㎎(3.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 1N HCl, 포화 NaHCO3 수용액 및 물로 세척하였다. EtOAc를 증발시켜 황색 오일 300 ㎎[MS (ES+) (M+H = 504)]을 얻었다. 오일을 EtOAc에 재용해시키고 10 % Pd/C 50 ㎎을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 대기압하에 수소화시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고 용매를 증발시켜 아미노 에스테르 190 ㎎을 황색 오일로서 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 0 ℃에서 CH2Cl2 15 ㎖ 중 크로몬-3-카르복실산 90 ㎎(0.5 mmol)의 교반 용액에 DMF 몇 방울에 이어 CH2Cl2 중 염화옥살릴 2M 용액 0.25 ㎖를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 CH2Cl2 15 ㎖ 중 상기 제조된 아미노 에스테르 190 ㎎(0.5 mmol) 및 트리에틸아민 50 ㎎(0.5 mmol)을 첨가하고 밤새 교반을 계속했다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 THF 및 물의 혼합물에 용해시키고 1N NaOH 0.5 ㎖를 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 아세트산 30 ㎎(0.5 mmol)을 첨가하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 RP 정제 HPLC로 정제하여 표제 화합물 11 ㎎을 얻었다: 저분해능 MS (ES+) (M+H+), 528; RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4.1 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 50-90 % CH3CN; 15분; 2 ㎖/분): tr = 3.20분.
<실시예 29>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
6:4 THF:물 20 ㎖ 중 중간체 35 0.21 g(0.37 mmol)의 용액을 LiOH 13 ㎎(0.56 mmol, 1.5당량)으로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, TLC(SiO2, 7:3 헥산:EtOAc)는 Rf = 0.51에서 상당한 양의 출발 물질과 원점에서 주 신규 성분을 나타내었다. 용액을 추가의 LiOH 6 ㎎으로 처리하고 2시간 동안 추가로 교반시켰는데, TLC에 의해 잔류하는 출발 물질이 없음을 알게되었다. 용액을 1N HCl 수용액 1 ㎖를 첨가하여 중화시키고 회전 증발시켜 THF를 제거하였다. 황색 혼합물을 얻었고, 이를 CHCl3 20 ㎖로 3회 추출하였다. 한데 합한 추출물을 물 50 ㎖로 3회 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물 0.20 g(99 %)을 황색 발포체로서 얻었다: 융점 85-90 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 8.66 (d, 1H, J = 7.8), 7.91 (m, 2H), 7.64-7.33 (m, 10H), 7.13 (d, 2H, J = 8.3), 6.82 (m, 3H), 6.62 (t, 1H, J = 7.5), 4.54 (m, 1H), 4.15 (t, 2H, J = 6.5), 3.10 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J = 6.5), 2.34 (s, 3H); 저분해능 MS (ES) m/e 547 (MH+);
(C34H30N2O5·0.3H2O)에 대한 원소 분석
이론치 C, 73.98; H, 5.59; N, 5.07
실측치 C, 73.91; H, 5.62; N, 5.00;
TLC (CH2Cl2/MeOH(95:5)): Rf = 0.49.
<실시예 30>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(4-클로로페닐)-티아졸-4일메톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 154 ㎎을 실시예 12의 방법에 이어 아세토니트릴/클로로포름 1:1로 저작시켜 정제하여 중간체 36 200 ㎎(0.34 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 572 (MH++2), 571 (MH++1), 570 (MH+), 569 (M+);
(C32H25ClN2O4S)에 대한 원소 분석
이론치 C, 67.54; H, 4.43; N, 4.92
실측치 C, 67.36; H, 4.51; N, 4.90.
<실시예 31>
3-[4-(2-벤조이미다졸-1-일-에톡시)-페닐]-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산
표제 화합물 58 ㎎을 실시예 12의 방법에 이어 EtOAc로 저작시켜 정제하고 C-18 컬럼 및 용출액으로서 아세토니트릴/H2O 3/2를 사용하여 역상 MPLC 정제하여 중간체 40 90 ㎎(0.17 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (Cl) m/e 506 (MH+), 460, 281, 145; 고분해능 MS (C31H27N3O4) 이론치 506.2080, 실측치 506.2091.
<실시예 32>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-(4-메톡시)-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실온에서 THF/MeOH/H2O(6:0.1:1) 7 ㎖ 중 중간체 44 190 ㎎(0.32 mmol)의 교반 용액에 H2O 중 LiOH 1.0M 용액 0.50 ㎖(0.50 mmol, 1.6당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후 EtOAc 50 ㎖에 붓고 1N HCl 50 ㎖로 2회 추출하였다. 유기 층을 분리하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 황색 고상물을 EtOAc/디에틸 에테르 1:1에 저작시킨 후 진공 여과시켜 정제하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 96 ㎎을 황색 비결정질 고상물로서 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 578 (MH+), 577 (M+); RP-HPLC(Dynamax C-8 25 cm x 4.1 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 30-80 % CH3CN; 30분; 1 ㎖/분); tr = 25.59분.
<실시예 33>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-(4-플루오로)-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 205 ㎎을 실시예 32의 방법에 따라 중간체 47 280 ㎎(0.48 mmol) 및 H2O 중 LiOH 1.0M 용액 0.73 ㎖(0.73 mmol, 1.5당량)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 566 (MH+), 565 (M+);
(C34H29FN2O5) 원소 분석
이론치 C, 72.33; H, 5.18; N, 4.96
실측치 C, 72.24; H, 5.23; N, 4.89.
<실시예 34>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-(5-메틸-티엔-2-일)-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 297 ㎎을 실시예 32의 방법에 따라 중간체 111 440 ㎎(0.76 mmol) 및 H2O 중 LiOH 1M 용액 1.10 ㎖(1.10 mmol, 1.5당량)로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 568 (MH+), 567 (M+);
(C33H30N2O5S) 원소 분석
이론치 C, 69.95; H, 5.34; N, 4.94
실측치 C, 69.31; H, 5.37; N, 4.91.
<실시예 35>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 74 ㎎을 실시예 32의 방법에 따라 중간체 49 100 ㎎(0.18 mmol) 및 H2O 중 LiOH 1.0M 용액 0.27 ㎖(0.27 mmol, 1.5당량)로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 547 (MH+), 546 (M+), tr = 14.73분;
(C34H31N3O4) 원소 분석
이론치 C, 74.84; H, 5.73; N, 7.70
실측치 C, 74.89; H, 5.79; N, 7.62.
<실시예 36>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-피페리딘-1-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 47 ㎎을 실시예 32의 방법에 따라 중간체 52 270 ㎎(0.48 mmol) 및 H2O 중 LiOH 1.0M 용액 0.70 ㎖(0.70 mmol, 1.5당량)로부터 제조하였다: 저분해능 MS (FAB) m/e 555 (MH+), 554 (M+), RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4.1 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 30-80 % CH3CN; 30분; 1 ㎖/분): tr = 18.54분.
<실시예 37>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 456 ㎎을 실시예 32의 방법에 따라 중간체 56 810 ㎎(1.38 mmol) 및 H2O 중 LiOH 1.0M 용액 2.00 ㎖(2.00 mmol, 1.5당량)로부터 제조하였다. 황색 오일을 용출액으로서 클로로포름/MeOH 12/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 EtOAc/디에틸 에테르 1:1에 저작시켜 황색 비결정질 고상물을 얻었다: 융점 148-151 ℃; 저분해능 MS (FAB) m/e 573 (MH+), 572 (M+):
(C32H33N3O5S·HCl) 원소 분석
이론치 C, 63.20; H, 5.64; N, 6.91
실측치 C, 63.68; H, 5.70; N, 6.73.
<실시예 38>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-(4-피리딜)-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 102 ㎎을 실시예 32의 방법에 따라 중간체 59 165 ㎎(0.29 mmol) 및 H2O 중 LiOH 1.0M 용액 0.43 ㎖(0.43 mmol, 1.5당량)로부터 제조하였다. 용출액으로서 클로로포름/MeOH 9/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 EtOAc/디에틸 에테르 1:1에 저작시켜 황색 비결정질 고상물을 얻었다: 융점 155-158 ℃; 저분해능 MS (FAB) m/e 564 (M+);
(C33H29N3O4S·2HCl) 원소 분석
이론치 C, 62.16; H, 5.06; N, 6.59
실측치 C, 62.41; H, 4.82; N, 6.83.
<실시예 39>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(2-디메틸아미노-5-메틸-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
실온에서 THF/MeOH/H2O(6:0.1:1) 7 ㎖ 중 중간체 62 150 ㎎(0.27 mmol)의 교반 용액에 H2O 중 LiOH 1.0M 용액 0.42 ㎖(0.42 mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 THF에 재용해시키고 농축 황산 0.022 ㎖(0.42 mmol, 1.5 당량)으로 산성화하였다. 황색 오일을 용출액으로서 1 % 수산화암모늄과 함께 EtOAc/MeOH 1/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 39 ㎎을 황색 비결정질 고상물로서 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 531 (MH+), 530 (M+);
(C30H31N3O4S·H2O) 원소 분석
이론치 C, 65.79; H, 6.07; N, 7.67
실측치 C, 65.74; H, 5.87; N, 7.54.
<실시예 40>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-(5-메틸-이속사졸-3-일)-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 220 ㎎을 실시예 32의 방법에 따라 중간체 66 450 ㎎(0.77 mmol) 및 H2O 중 LiOH 1.0M 용액 1.20 ㎖(1.2 mmol, 1.5당량)로부터 제조하였다. 용출액으로서 클로로포름/MeOH 9/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 디에틸 에테르로 저작시켜 황색 비결정질 고상물을 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 568 (MH+);
(C32H29N3O5S·H2O) 원소 분석
이론치 C, 65.62; H, 5.34; N, 7.17
실측치 C, 65.64; H, 5.13, N, 7.13.
<실시예 41>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸[1,2,3]티아디아졸-5-일)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
표제 화합물 120 ㎎을 실시예 32의 방법에 따라 중간체 69 230 ㎎(0.38 mmol) 및 H2O 중 LiOH 1.0M 용액 0.575 ㎖(0.58 mmol, 1.5당량)로부터 제조하였다. 용출액으로서 클로로포름/MeOH 9/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 비결정질 고상물을 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 585 (MH+); RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4.1 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 50-100 % CH3CN; 30분; 1 ㎖/분): tr = 16.52분
<실시예 42>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
건조 톨루엔 40 ㎖ 중 트리페닐포스핀 1.93 g(7.40 mmol, 1.10당량), 중간체 23 2.51 g(6.70 mmol) 및 중간체 71 2.20 g(6.70 mmol)의 현탁액을 15분 동안 95 ℃로 가열하여 중간체 23을 용해시켜 투명한 황색 용액을 얻었다. 이 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 1.23 g(7.04 mmol, 1.05당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각하고 16시간 동안 교반시켰다. 톨루엔을 진공에서 제거하고 잔류물을 용출액으로서 1 % 수산화암모늄과 함께 EtOAc/MeOH 10/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3.06 g을 황색 오일로서 얻었다. 물질 약 130 ㎎을 디에틸 에테르에 용해시키고 디에틸 에테르 중 HCl 1.0M 용액을 첨가하여 pH 1.0으로 조절하였다. 얻어진 황색 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켜 HCl 염 100 ㎎을 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 599 (MH+); RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4.1 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 30-80 % CH3CN; 30분; 1 ㎖/분): tr = 17.79분.
<실시예 43>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-메틸-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
표제 화합물 522 ㎎을 실시예 32의 방법에 따라 중간체 74 695 ㎎(1.15 mmol) 및 H2O 중 LiOH 1.0M 용액 1.75 ㎖(1.75 mmol, 1.5당량)로부터 제조하였다. 용출액으로서 MeOH를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 EtOAc로 저작시켜 황색 비결정질 고상물을 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 587 (MH+);
(C33H38N4O4S·HCl·H2O) 원소 분석
이론치 C, 61.81; H, 6.44; N, 8.73
실측치 C, 61.93; H, 6.20; N, 8.77.
<실시예 44>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-메틸-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
표제 화합물 473 ㎎을 실시예 32의 방법에 따라 중간체 76 907 ㎎(1.58 mmol) 및 H2O 중 LiOH 1.0M 용액 12.40 ㎖(2.40 mmol, 1.5당량)로부터 제조하였다. 용출액으로서 클로로포름/MeOH 9/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 비결정질 고상물을 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 560 (M+);
(C31H33N3O5S·HCl·H2O) 원소 분석
이론치 C, 60.63; H, 5.91; N, 6.84
실측치 C, 60.61; H, 5.55; N, 6.83.
<실시예 45>
2-(1-카르복시-2-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물 290 ㎎을 실시예 32의 방법에 따라 중간체 150 400 ㎎(0.75 mmol) 및 H2O 중 LiOH 1.0M 용액 1.50 ㎖(1.50 mmol, 2.0당량)로부터 제조하였다. 용출액으로서 클로로포름/MeOH 9/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고상물을 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 517 (M+);
(C29H28N2O5S·H2O) 원소 분석
이론치 C, 65.15; H, 5.65; N, 5.24
실측치 C, 65.60; H, 5.35; N, 5.23.
<실시예 46>
2-(1-카르복시-2-{4-[2-(4-클로로페닐술파닐)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물 40 ㎎을 실시예 32의 방법에 따라 중간체 151 118 ㎎(0.24 mmol) 및 H2O 중 LiOH 1.0M 용액 0.47 ㎖(0.47 mmol, 2.0당량)로부터 제조하였다. 용출액으로서 클로로포름/MeOH 9/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황갈색 고상물을 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 486 (M+); RP-HPLC (Dynamax C-8 25 cm x 4.1 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 50-100 % CH3CN; 30분; 1 ㎖/분): tr = 16.81분.
<실시예 47>
2-{1-카르복시-2-[4-(1-페닐-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-에틸아미노}벤조산 메틸 에스테르
건조 톨루엔 5 ㎖ 중 트리페닐포스핀 95 ㎎(0.36 mmol, 1.10당량), 중간체 127 100 ㎎(0.30 mmol) 및 (S)-(-)-1-(4-니트로페닐)-2-피롤리딘MeOH 80 ㎎(0.36 mmol)의 현탁액을 15분 동안 80 ℃로 가열하여 중간체 127을 용해시켜 투명한 황색 용액을 얻었다. 이 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 68 ㎎(0.33 mmol, 1.2당량)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각하고 16시간 동안 교반시켰다. 톨루엔을 진공에서 제거한 후 잔류물을 1:1 디에틸 에테르/1N LiOH 이중상 용액 10 ㎖에 1시간 동안 격렬하게 교반시켜 잔류하는 중간체 127을 선택 제거하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 H2O로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 물질을 용출액으로서 헥산/EtOAc 3/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 94 ㎎을 황색 고상물로서 얻었다. 이 물질을 실온에서 THF/MeOH/H2O(4:0.1:1) 1.0M 용액 5 ㎖에 용해시키고 H2O 중 LiOH 1.0M 용액 0.35 ㎖(0.35 mmol, 2.0당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후 EtOAc 20 ㎖에 붓고 1N HCl 10 ㎖로 2회 추출하였다. 유기 층을 분리하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 물질을 용출액으로서 클로로포름/MeOH 9/1을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 30 ㎎을 황색 고상물로서 얻었다: 저분해능 MS (FAB) m/e 520 (MH+);
(C28H29N3O7·H2O) 원소 분석
이론치 C, 62.56; H, 5.81; N, 7.82
실측치 C, 62.18; H, 5.50; N, 7.86.
<실시예 48>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-시클로펜탄카르보닐-페닐아미노)-프로피온산
표제 화합물 66 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 DCM/MeOH 98/2를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 77 0.55 g(1.07 mmol) 및 수산화리튬 67.5 ㎎(1.61 mmol, 1.5당량)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 526.2 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 30-80 % CH3CN; 25분; 1 ㎖/분; tr = 21.29분 (t o = 3분).
<실시예 49>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-시클로헵탄카르보닐-페닐아미노)-프로피온산
표제 화합물 39 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 DCM/MeOH 98/2 내지 90/10을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 78 0.13 g(0.23 mmol) 및 수산화리튬 14.5 ㎎(0.35 mmol, 1.5당량)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 554.1 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 30-80 % CH3CN; 25분; 1 ㎖/분; tr = 24.86분 (to = 3분).
<실시예 50>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-시클로헥산카르보닐-5-플루오로-페닐아미노)-프로피온산
표제 화합물 139 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 DCM/MeOH 98/2 내지 95/5를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 79 0.39 g(0.68 mmol) 및 수산화리튬 34.4 ㎎(0.82 mmol, 1.2당량)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 558.0 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 30-80 % CH3CN; 25분; 1 ㎖/분; tr = 22.62분 (to = 3분).
<실시예 51>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(4-시클로헥산카르보닐-2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-프로피온산
표제 화합물 68 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 DCM/MeOH 98/2 내지 90/10/0.1 DCM/MeOH/HOAc를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 80 0.175 g(0.31 mmol) 및 수산화리튬 16 ㎎(0.37 mmol, 1.2당량)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 544.1 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 30-80 % CH3CN; 25분; 1 ㎖/분; tr = 14.66분 (to = 3분).
<실시예 52>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(3-벤조일-티오펜-2-일아미노)-프로피온산
표제 화합물 77 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 DCM/MeOH 95/5 내지 90/10을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 81 0.145 g(0.26 mmol) 및 수산화리튬 14 ㎎(0.34 mmol, 1.3당량)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 539.9 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 30-80 % CH3CN; 25분; 1 ㎖/분; tr = 18.16분 (to = 3분).
<실시예 53>
2-(2-시클로헥산카르보닐-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 750 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 DCM/MeOH 95/5를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 83의 에난티오머 1 1.08 g(1.90 mmol) 및 수산화리튬 120 ㎎(2.86 mmol, 1.5당량)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 551.2 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 30-80 % CH3CN; 25분; 1 ㎖/분; tr = 18.22분 (to = 3분). 다이셀 키랄 OD-H (4.6 x 250 mm, 5 m; 0.7 ㎖/분; 주입 부피 3 ㎖, UV 230 nM; 60/40 IPA/헥산; 30분); tr = 7.44, 99.99 %ee.
<실시예 54>
2-(2-시클로헥산카르보닐-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 78 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 DCM/MeOH 95/5를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 83의 에난티오머 2 220 ㎎(0.39 mmol) 및 수산화리튬 24 ㎎(0.58 mmol, 1.5당량)으로부터 제조하였다: 실시예 53과 동일한 MS, HPLC. 다이셀 키랄 OD-H (4.6 x 250 mm, 5 m; 0.7 ㎖/분; 주입 부피 3 ㎖, UV 230 nM; 60/40 IPA/헥산; 30분); tr = 11.67분, 99.3 %ee.
<실시예 55>
3-[4-(1-벤족사졸-2-일-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산
표제 화합물 115 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 DCM/MeOH 90/10을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-[4-(1-벤족사졸-2-일-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-2-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 200 ㎎(0.36 mmol) 및 수산화리튬 18 ㎎(0.43 mmol, 1.2당량)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 546.0 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 30-80 % CH3CN; 25분; 1 ㎖/분; tr = 17.92분 (to = 3분). 다이셀 키랄 OD-H (4.6 x 250 mm, 5 m; 0.7 ㎖/분; 주입 부피 3 ㎖, UV 230 nM; 40/60/0.1 IPA/헥산/TEA; 30분); tr = 6.8분 및 10.0분.
<실시예 56>
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2(S)-[2-(피리딘-4-카르보닐)-페닐아미노]-프로피온산
표제 화합물 815 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 DCM에 저작시켜 중간체 87 1.71 g(3.05 mmol) 및 수산화리튬 192 ㎎(4.57 mmol, 1.5당량)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 546 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 30-80 % CH3CN; 25분; 1 ㎖/분; tr = 16.35분 (to = 3분). 다이셀 키랄 OD-H (4.6 x 250 mm 5 m; 0.7 ㎖/분; 주입 부피 3 ㎖, UV 230 nM; 40/60/0.1 IPA/헥산/TEA; 30분); tr = 9.21 분, 96 %ee.
<실시예 57>
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2(S)-[2-(피리딘-N-옥사이드-4-카르보닐)-페닐아미노]-프로피온산
표제 화합물 52 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 DCM/MeOH 90/10을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 88 70 ㎎(0.12 mmol) 및 수산화리튬 10 ㎎(0.24 mmol, 2당량)으로부터 제조하였다: 1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ 8.69 (d, 1H, J = 7.2), 8.26 (d, 2H, J = 7.1), 7.85 (m, 3H), 7.46 (m, 4H), 7.38 (m, 2H), 7.05 (d, 2H, J = 8.4), 6.74 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.49 (s, 3H); 저분해능 MS (ES) m/e 562 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 30-80 % CH3CN; 25분; 1 ㎖/분; tr = 15.92분 (to = 3분).
<실시예 58>
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2(S)-[2-(피리딘-3-카르보닐)-페닐아미노]-프로피온산
표제 화합물 506 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 DCM/MeOH 90/10을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 89 0.54 g(0.96 mmol) 및 수산화리튬 122 ㎎(2.88 mmol, 3.0당량)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 546 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 30-80 % CH3CN; 25분; 1 ㎖/분; tr = 17.31분 (to = 3분). 다이셀 키랄 OD-H (4.6 x 250 mm 5 m; 0.7 ㎖/분; 주입 부피 3 ㎖, UV 230 nM; 40/60/0.1 IPA/헥산/TEA; 30분); tr = 8.98 분, 78 %ee.
<실시예 59>
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2(S)-[2-(피리딘-N-옥사이드-3-카르보닐)-페닐아미노]-프로피온산
실온에서 DCM 5 ㎖ 중 중간체 89 100 ㎎(0.18 mmol)에 mCPBA 57 ㎎(0.33 mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 24시간 후 mCPBA 제2의 1.5 당량을 첨가하였다. 2시간 동안 교반된 반응 혼합물을 농축 건조시키고 용출액으로서 DCM/MeOH 95/5를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 N-옥사이드 50 ㎎을 얻었다; 저분해능 MS (ES) m/e 578.3 (MH+). 실시예 32의 방법에 따른 가수분해에 이어 용출액으로서 DCM/MeOH 90/10을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 20 ㎎을 얻었다: 저분해능 MS(ES) m/e 562 (MH-); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 30-80 % CH3CN; 25분; 1 ㎖/분); tr = 15.70분 (to = 3분).
<실시예 60>
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 77 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 클로로포름/MeOH(9:1)로 용출하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 Et2O/헥산으로 저작시켜 정제하여 중간체 91 110 ㎎(0.20 mmol) 및 1M LiOH 0.295 ㎖(0.295 mmol)로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 546 (MH+);
(C34H31N3O4·1.2 H2O) 원소 분석
이론치 C, 71.99; H, 5.94; N, 7.41
실측치 C, 71.96; H, 5.85; N, 7.33;
RP-HPLC (C-18, 4.6 mm x 25 cm; 0.1 % TFA 완충액과 함께 H2O 중 50-100 % CH3CN; 30분; 1 ㎖/분): tr = 14.5분 (to = 3분).
<실시예 61>
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-[4-(1-피리딘-2-일-피롤리딘-2S-일-메톡시)-페닐]-프로피온산
표제 화합물 1.17 g을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 CHCl3/Et2O로 저작시켜 정제하여 중간체 93 1.2 g(2.24 mmol) 및 1N LiOH 3.4 ㎖(3.4 mmol)로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 522 (M+);
(C32H31N3O4·HCl·0.6H2O) 원소 분석
이론치 C, 67.56; H, 5.88; N, 7.39; Cl, 6.23
실측치 C, 67.57; H, 5.87; N, 7.31; Cl, 6.46.
<실시예 62>
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 70 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 EtOAc로 저작시켜 정제하여 중간체 95 83 ㎎(0.15 mmol) 및 1N LiOH 0.223 ㎖(0.223 mmol)로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 546 (MH+);
(C34H31N3O4·HCl·0.5H2O) 원소 분석
이론치 C, 69.09; H, 5.63; N, 7.11; Cl, 6.00
실측치 C, 69.08; H, 5.63; N, 7.04; Cl, 6.04.
<실시예 63>
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(3-푸란-2-일-5-메틸-피라졸-1-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
0 ℃에서 무수 THF 1.8 ㎖ 중 트리페닐포스핀 239 ㎎(0.911 mmol)의 용액을 DEAD 0.143 ㎖(0.911 mmol)로 적가 처리하였다. 10분 동안 교반시킨 후 혼합물을 25 ℃에서 무수 THF 1.8 ㎖ 중 중간체 23 342 ㎎(0.911 mmol) 및 중간체 97 175 ㎎(0.911 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 15시간 동안 교반시킨 후 진공에서 농축하였다(@≤25 ℃). 잔류물을 용출액으로서 EtOAc/헥산(1:1)을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 불순한 중간체 에스테르를 얻었다. 조 에스테르를 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 CHCl3/MeOH(9:1)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 Et2O로 저작시켜 가수분해하여 표제 화합물 180 ㎎(37 %)을 황색 고상물로서 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 558 (MNa+), 536 (MH+);
(C32H29N3O5·1.2H2O) 원소 분석
이론치 C, 68.98; H, 5.68; N, 7.54
실측치 C, 68.65; H, 5.29; N, 7.76;
TLC (CHCl3/MeOH(9:1)); Rf = 0.24.
<실시예 64>
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 141 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 Et2O로 저작시켜 정제하여 중간체 99 180 ㎎(0.32 mmol) 및 1N LiOH 0.482 ㎖(0.482 mmol)로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 569 (MNa+), 547 (MH+);
(C33H30N4O4·0.1H2O) 원소 분석
이론치 C, 70.20; H, 5.71; N, 9.92
실측치 C, 70.35; H, 5.70; N, 9.98;
TLC (CHCl3.MeOH(9:1)): Rf = 0.25.
<실시예 65>
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(3-메톡시메틸-5-메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 324 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 Et2O로 저작시켜 정제하여 중간체 102 340 ㎎(0.56 mmol) 및 1N LiOH 0.845 ㎖(0.845 mmol)로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 612 (MNa+), 590 (MH+);
(C36H35N3O5·0.3H2O) 원소 분석
이론치 C, 68.47; H, 5.84; N, 6.65
실측치 C, 68.46; H, 6.14; N, 6.41;
TLC (CHCl3/MeOH(9:1)): Rf = 0.20.
<실시예 66>
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-3H-이미다졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드 염
표제 화합물 162 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 EtOAc/Et2O로 저작시켜 정제하여 중간체 104 200 ㎎(0.36 mmol) 및 1N LiOH 0.536 ㎖(0.536 mmol)로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 546 (MH+);
(C34H31N3O4·1.0H2O) 원소 분석
이론치 C, 68.05; H, 5.71; N, 7.00 Cl, 5.91
실측치 C, 68.03; H, 5.74; N, 6.94; Cl, 5.98.
<실시예 67>
2S-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 283 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 Et2O/헥산으로 저작시켜 정제하여 중간체 107 350 ㎎(0.61 mmol) 및 1N LiOH 0.91 ㎖(0.91 mmol)로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 586 (MNa+), 563 (M+);
(C34H30N2O4S·0.3H2O) 원소 분석
이론치 C, 71.89; H, 5.43; N, 4.93; S, 5.64
실측치 C, 71.91; H, 5.44; N, 4.93; S, 5.62.
<실시예 68>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-(3-메틸-티엔-2-일)-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 90 ㎎을 실시예 32의 방법에 따라 중간체 112 100 ㎎(0.17 mmol) 및 LiOH 10.8 ㎎(0.258 mmol, 1.5당량)으로부터 제조하였다: MS (ES-) m/e 565.0 (MH-), 547 (MH+);
(C33H30N2O2S·0.4EtOAc) 원소 분석
이론치 C, 69.04; H, 5.56; N, 4.65
실측치 C, 69.45; H, 5.95; N, 4.33.
<실시예 69>
2(S)-(2-{4-[2-(5-니트로-2-피리딜옥시)-에톡시]-페닐}-1-메톡시카르보닐-에틸아미노)-벤조산
THF 2 ㎖ 및 EtOH 2 ㎖ 중 중간체 152 109 ㎎(0.220 mmol)의 용액을 1M LiOH 1 ㎖로 처리하였다. 반응물을 45분 동안 교반시켰다. 물 10 ㎖ 및 1N HCl 1 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 EtOAc 30 ㎖로 2회 추출하였다. 한데 합한 유기물을 염수 30 ㎖로 1회 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 물질을 용출액으로서 EtOAc + 0.1 % AcOH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 25 ㎎(24 %)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.07 (d, 1H, J = 2.7), 8.36 (dd, 1H, J = 2.8, 6.3), 7.91 (dd, 1H, J = 1.6, 6.3), 7.35 (t, 1H, J = 7.4), 7.20 (d, 2H, J = 8.7), 6.88 (dd, 3H, J = 2.7, 7.7), 6.68 (t, 1H, J = 7.4), 6.58 (d, 1H, J = 8.3), 4.77 (t, 2H, J = 4.6), 4.32 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.20 (ddd, 2H, J = 5.1, 7.7, 7.7); 저분해능 MS m/e 480 (MH-).
<실시예 70>
2(S)-(2-{4-[2-(5-클로로-2-피리딜술파닐)-에톡시]-페닐}-1-메톡시카르보닐-에틸아미노)-벤조산
표제 화합물 90 ㎎을 실시예 69의 방법에 따라 중간체 153 155 ㎎(0.310 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (d, 1H, J = 2.4), 8.19 (d, 1H, J = 5.9), 7.91 (d, 1H, J = 8.1), 7.46 (dd, 1H, J = 2.5, 7), 7.34 (t, 1H, J = 7.1), 7.19 (d, 2H, J = 8.5), 7.13 (d, 1H, J = 8.6), 6.87 (d, 2H, J = 7.5), 6.67 (t, 1H, J = 7.5), 6.57 (d, 1H, J = 8.4), 4.30 (m, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 6.8), 3.85 (s, 3H), 3.52 (t, 2H, J = 6.8), 3.18 (ddd, 2H, J = 5.1, 7.5, 7.5); 저분해능 MS m/e 485 (MH-), 486 (M).
<실시예 71>
2(S)-(2-{4-[2-(N-에틸-2-메틸-톨루이디노)-에톡시]-페닐}-1-메톡시카르보닐-에틸아미노)-벤조산
표제 화합물 16 ㎎을 실시예 69의 방법에 따라 중간체 154 90 ㎎(0.184 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 6.7), 7.33 (t, 1H, J = 8.4), 7.18 (d, 2H, J = 7.9), 7.11 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.67 (t, 2H, J = 8.5), 6.56 (d, 2H, J = 8.4), 6.53 (m, 1H), 4.30 (q, 1H, J = 6.9), 4.07 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.21 (ddd, 2H, J = 5.3, 7.7, 7.7), 1.2 (m, 3H); 저분해능 MS m/e 475 (MH-), 476 (M).
<실시예 72>
3-[4-(3-벤족사졸-2-일-티아졸리딘-4(R)-일메톡시)-페닐]-2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산
2/2/1(v/v) 아세토니트릴/MeOH/물 5 ㎖ 중 중간체 116 0.100 ㎎(0.168 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 LiOH·H2O 17.5 ㎎(0.337 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 과량의 시트르산으로 켄칭하고 휘발물을 증류 제거하고 생성물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 이어서 유기물을 한데 합하고 건조시키고 회전 증발 후에 남겨진 고상 잔류물을 정제 C18HPLC 상에서 추가로 정제하여 표제 화합물 50 ㎎을 얻었다: TLC: Rf = 0.41 (클로로포름/MeOH 9/1); MS (ES+) m/e 580 (M+1);
(C33H29N3O5S·2TFA) 원소 분석
이론치 C, 55.02; H, 3.87; N, 5.20; S, 3.97
실측치 C, 54.38; H, 3.90; N, 5.19; S, 3.91.
<실시예 73>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-페닐아미노-프로피온산
디옥산 4.4 ㎖ 중 중간체 113 250 ㎎(0.44 mmol), K2CO3 182 ㎎(1.3 mmol), Pd(Cl)2(PPh3)2 9.2 ㎎(0.013 mmol) 및 4-트리플루오로메틸벤젠 보론산 91.4 ㎎(0.48 mmol)의 용액을 CO(1 atm, 기구)하에 100 ℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 얻어진 갈색 불균일 혼합물을 물 50 ㎖ 및 EtOAc 50 ㎖에 분배하였다. EtOAc 용액을 2.0M NaOH 및 염수 각 25 ㎖씩으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 이 물질을 용출액으로서 EtOAc/헥산 1/2로 실리카 겔 75 g 상에서 크로마토그래피하여 3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-페닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 206.9 ㎎(76 %)을 황색 오일로서 얻었다: 저분해능 MS (ES+) m/e 618 (MH+); TLC (EtOAc/헥산, 1/1): Rf = 0.51. THF/EtOH/1.0M LiOH(3/1/1/) 5 ㎖ 중 메틸 에스테르 206.9 ㎎(0.335 mmol)의 용액을 실시예 32의 방법에 따라 가수분해하여 표제 화합물 175 ㎎(86 %)을 황색 고상물로서 얻었다: 융점 177-178 ℃; 저분해능 MS (ES+) m/e 604 (MH+);
C33H28F3N3O5·1.0H2O에 대한 원소 분석
이론치 C, 63.76; H, 4.86; N, 6.76
실측치: C, 63.44; H, 4.71; N, 6.52.
<실시예 74>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(2-티오펜카르보닐)-페닐아미노-프로피온산
실시예 73을 위해 기재된 프로토콜을 사용하여 표제 화합물을 중간체 113 및 2-티오펜 보론산으로부터 최종 수율 27 %로 합성하고 황색 고상물로서 분리시켰다; 융점 76-80 ℃; 저분해능 MS (ES+) m/e 542 (MH+); 고분해능 MS (FAB+) C30H27N3O5S1(MH+)에 대한 이론치: 542.1750; 실측치: 542.1750.
<실시예 75>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(3-티오펜카르보닐)-페닐아미노-프로피온산
실시예 73을 위해 기재된 프로토콜을 사용하여 표제 화합물을 중간체 113 및 3-티오펜 보론산으로부터 최종 수율 28 %로 합성하고 황색 고상물로서 분리시켰다; 융점 85-95 ℃; 저분해능 MS (ES+) m/e 542 (MH+);
C30H27N3O5S1·1.5H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 63.37; H, 5.32; N, 7.39
실측치: C, 63.48; H, 4.97; N, 7.08.
<실시예 76>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(3-트리플루오로메틸벤조일)-페닐아미노-프로피온산
실시예 73을 위해 기재된 프로토콜을 사용하여 표제 화합물을 중간체 113 및 3-트리플루오로벤젠 보론산으로부터 최종 수율 63 %로 합성하여 황색 고상물로서 분리시켰다; 융점 159-160 ℃; 저분해능 MS (ES+) m/e 604 (MH+);
C33H28F3N3O5·0.5H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 64.70; H, 4.77; N, 6.86
실측치: C, 64.77; H, 4.75; N, 6.83.
<실시예 77>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-페닐아미노-프로피온산
실시예 73을 위해 기재된 프로토콜을 사용하여 표제 화합물을 중간체 113 및 2-트리플루오로메틸벤젠 보론산으로부터 최종 수율 70 %로 합성하고 황색 고상물로서 분리시켰다; 융점 102-106 ℃; 저분해능 MS (ES+) m/e 604 (MH+);
C33H28F3N3O5·1.0H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 63.76; H, 4.86; N, 6.76
실측치: C, 63.82; H, 4.72; N, 6.58.
<실시예 78>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(3-메톡시-벤조일)-페닐아미노-프로피온산
실시예 73을 위해 기재된 프로토콜을 사용하여 표제 화합물을 중간체 113 및 3-메톡시벤젠 보론산으로부터 최종 수율 61 %로 합성하고 황색 고상물로서 분리시켰다; 융점 76-80 ℃; 저분해능 MS (ES+) m/e 566 (MH+);
C33H31N3O6·1.5H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 66.88; H, 5.78; N, 7.09
실측치: C, 66.53; H, 5.45; N, 6.78
<실시예 79>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(2-메톡시-벤조일)-페닐아미노-프로피온산
실시예 73을 위해 기재된 프로토콜을 사용하여 표제 화합물을 중간체 113 및 2-메톡시벤젠 보론산으로부터 최종 수율 49 %로 합성하고 황색 고상물로서 분리시켰다; 융점 98-102 ℃; 저분해능 MS (ES+) m/e 566 (MH+);
C33H31N3O6·2.0H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 65.88; H, 5.86; N, 6.98
실측치: C, 65.98; H, 5.50; N, 6.64.
<실시예 80>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(3-메틸-벤조일)-페닐아미노-프로피온산
실시예 73을 위해 기재된 프로토콜을 사용하여 표제 화합물을 중간체 113 및 3-메틸벤젠 보론산으로부터 최종 수율 52 %로 합성하고 황색 고상물로서 분리시켰다; 융점 80-85 ℃; 저분해능 MS (ES+) m/e 550 (MH+);
C33H31N3O5·1.5H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 68.74; H, 5.94; N, 7.29
실측치: C, 68.49; H, 5.66; N, 7.00.
<실시예 81>
2-[2-(4-디메틸아미노메틸-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드
MeOH/THF(3/1) 4 ㎖ 중 중간체 123 96 ㎎(1.63 mmol), 디메틸아민 0.85 ㎖(0.17 mmol) 및 HOAc 3.7 ㎖(0.065 mmol)의 용액에 수소화시아노붕소나트륨 20 ㎎(0.33 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 6시간 동안 교반시켰다. 용액을 EtOAc 50 ㎖로 희석하고 1.0M NaHCO3 20 ㎖ 및 염수 20 ㎖로 세척하였다. 이 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 황색 반고상물을 얻었고, 이를 EtOAc로 덜 극성의 생성물을 용출한 후 EtOAc/MeOH 98/2로 생성물 디메틸벤질아민 메틸 에스테르를 용출하며 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 618 (MH+); TLC (EtOAc); Rf 0.13. 이 물질을 실시예 32의 방법을 따라 가수분해하여 표제 화합물 28.0 ㎎(2단계 동안 27 %)을 황색 고상물로서 얻었다: 융점 103-105 ℃; 저분해능 MS (ES) m/e 604 (MH+); 고분해능 MS (FAB+) m/e (MH+) C37H 37N3O5에 대한 이론치: 604.2811, 실측치: 604.2816.
<실시예 82>
2-[2-(4-아미노메틸-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드
THF 20 ㎖ 중 중간체 123 167 ㎎(0.284 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 11 ㎎(284 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 N2하에 30분 동안 교반시키고 아세톤 1 ㎖로 켄칭하였다. 30분 동안 추가로 교반시킨 후 혼합물을 EtOAc 50 ㎖로 희석하고 2.0M NaOH, 1.0M NaHCO3 및 염수 각 20 ㎖씩으로 세척하였다. 이 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 암갈색 오일을 얻었고, 이를 용출액으로서 EtOAc/헥산 2/3으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 벤질 알코올 129 ㎎(수율 77 %)을 황색 오일로서 얻었다: 저분해능 MS (ES+) m/e 591 (MH+); TLC (EtOAc/헥산 1/1); Rf = 0.33. CH2Cl2 3 ㎖ 중 상기 벤질 알코올 97 ㎎(0.165 mmol) 및 트리에틸아민 27.5 ㎖(0.20 mmol)의 용액에 염화메탄술포닐 14.0 ㎖(0.18 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 N2하에 3시간 동안 교반시켰다. 용액을 EtOAc 50 ㎖로 희석하고 2.0M HCl, 물, 1.0M NaHCO3 및 염수 각 20 ㎖씩으로 세척하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 상응하는 메실레이트 105 ㎎을 황색 오일로서 얻었다: 저분해능 MS (ES+) m/e 669 (MH+); TLC (EtOAc/톨루엔 1/3); Rf = 0.74. DMF 2.5 ㎖ 중 상기 메실레이트 105 ㎎(0.156 mmol)의 용액에 NaN3 31 ㎎(0.18 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 N2하에 16시간 동안 교반시켰다. 1.0M NaHCO3 1 ㎖를 첨가한 후 용매를 회전 증발에 의해 제거하고 잔류물을 물 20 ㎖ 및 EtOAc 50 ㎖ 사이에 분배하였다. EtOAc 용액을 물 및 염수 각 20 ㎖씩으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 벤질 아지드 96.3 ㎎을 황색 오일로서 얻었다: 저분해능 MS (ES+) m/e 616 (MH+); TLC (EtOAc/헥산 1/2); Rf = 0.45. THF 5 ㎖ 및 물 0.2 ㎖중 상기 아지드 96 ㎎(0.156 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 45 ㎎(0.172 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 N2하에 24시간 동안 교반시켰다. 이어서 용액을 EtOAc 50 ㎖로 희석하고 2.0M NaOH 10 ㎖ 및 염수 25 ㎖로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 오일을 얻었고, 이를 용출액으로서 CHCl3/MeOH 95/5로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 벤질 아민 메틸 에스테르 73 ㎎(벤질 알코올로부터 수율 75 %)을 황색 오일로서 얻었다: 저분해능 MS (ES+) m/e 590 (MH+); TLC (CHCl3/MeOH 9/1); Rf = 0.23. THF/EtOH/1.0M LiOH(3/1/1) 5 ㎖ 중 상기 벤질 아민 메틸 에스테르의 용액을 N2하에 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고 잔류물을 물 15 ㎖에 용해시키고 에테르 25 ㎖로 세척하였다. 수성 층을 2.0M HCl에 의해 pH 2로 산성화하여 서상 현탁액을 얻었다. 이 혼합물을 농축하여 5 ㎖를 얻었고, 이를 원심분리하였다 (7100 rpm, 5분). 수성 용액을 따라내고 얻어진 황색 펠릿을 물 10 ㎖에 재현탁하고 상기한 바와 같이 3회 원심분리하였다. 따라서 얻어진 황색 고상물을 물 2 ㎖에 현탁시키고 동결건조시켰다. 얻어진 황색 고상물을 EtOAc에 현탁시키고 3회 원심분리하였다. 얻어진 펠릿을 진공하에 건조시켜 표제 화합물 56.8 ㎎(수율 82 %)을 황색 분말로서 얻었다: 융점 134-136 ℃; 저분해능 MS (ES+) m/e 576 (MH+); 고분해능 MS (FAB+) m/e (MH+) C35H33N3O5에 대한 이론치 : 576. 2498; 실측치: 576.2495; TLC (CHCl3/MeOH 4/1 + HOAc 1방울); Rf = 0.30.
<실시예 83>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(2,6-디메틸벤조일)-페닐아미노-프로피온산
실시예 73을 위해 기재된 프로토콜을 사용하여 표제 화합물을 중간체 113 및 2,6-디메틸벤젠 보론산으로부터 총수율 13 %로 합성하고 , 이를 황색 고상물로서 분리시켰다: 융점 85-90 ℃; 저분해능 MS (ES+) m/e 564 (MH+); 고분해능 MS (FAB +) C34H33N3O5(MH+)에 대한 이론치: 564.2498; 실측치: 564.2484.
<실시예 84>
3-(2-{1-카르복시-2-[4-(2-{5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일}-에톡시)-페닐]-에틸아미노}-벤조일 벤조산
아세톤 5 ㎖ 중 중간체 124 75 ㎎(128 mmol)의 용액에 2.67M 존스 시약(Jones' reagent) 48 ㎖(128 mmol)를 적가하였다. 얻어진 암록색 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 iPrOH 1 ㎖를 첨가시켜 켄칭하였다. 15분 동안 추가로 교반시킨 후 혼합물을 EtOAc 50 ㎖로 희석하고 1.0M HCl 20 ㎖, 물 20 ㎖ 및 염수 10 ㎖로 세척하였다. 이 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 갈색 오일을 얻었고, 이를 CHCl3./MeOH 98/2(0.1 % HOAc를 함유함)로 용출하며 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 3-(2-{1-카르복시-2-[4-(2-{5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일}-에톡시)-페닐]-에틸아미노}-벤조일 벤조산 메틸 에스테르 25 ㎎(33 %)을 황색 오일로서 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 605 (MH+); TLC (CHCl3/MeOH(95:5)); Rf = 0.20. 상기 메틸 에스테르를 실시예 32의 방법에 따라 가수분해하여 표제 화합물 24 ㎎(98 %)을 황색 고상물로서 얻었다: 융점 107-110 ℃; 저분해능 MS (ES-) m/e 589 (M-H-);
C35H30N2O7·0.5H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 70.11; H, 5.21; N, 4.67
실측치: C, 69.99; H, 5.28; N, 4.51.
<실시예 85>
2-[2-(3-히드록시메틸-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
THF 10 ㎖ 중 중간체 124 257 ㎎(0.43 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 16.5 ㎎(0.43 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 N2하에 45분 동안 교반시키고 아세톤 1 ㎖로 켄칭하고 10분 동안 추가로 교반시켰다. 1.0M NaHCO3 1 ㎖를 첨가한 후 용매를 회전 증발시켜 제거하고 잔류물을 EtOAc 50 ㎖ 및 물 20 ㎖ 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 물 20 ㎖ 및 염수 10 ㎖로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이 용액을 농축시켜 황색 오일을 얻었고, 이를 EtOAc/헥산(2/3)으로 실리카 겔 30 g 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 2-[2-(3-히드록시메틸-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르 211 ㎎(82 %)을 황색 오일로서 얻었다: 저분해능 MS (ES+) m/e 591 (MH+); TLC (EtOAc/헥산(1/1)); Rf = 0.39. 메틸 에스테르 45 ㎎의 용액을 실시예 32의 방법에 따라 가수분해하여 표제 화합물 43 ㎎(97 %)을 황색 고상물로서 얻었다: 융점 87-90 ℃; 저분해능 MS (ES-) m/e 575 (M-H-);
C35H32N2O6·0.5H2O에 대한 원소 분석
이론치 C, 71.78; H, 5.68; N, 4.78
실측치 C, 71.70; H, 6.06; N, 4.45.
<실시예 86>
2-[2-(3-아미노메틸-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드
실시예 82를 위해 사용된 동일한 합성 경로를 사용하여 중간체 124를 표제 화합물로 전환시켰다: 융점 138-140 ℃; 저분해능 MS (ES+) m/e 576 (MH+);
C35H33N3O5·HCl·0.75H2O에 대한 원소 분석
이론치 C, 67.19; H, 5.72; N, 5.72
실측치 C, 67.25; H, 5.92; N, 6.35.
<실시예 87>
2-[2-(3-디메틸아미노메틸-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산 히드로클로라이드
실시예 81를 위해 사용된 유사한 경로를 사용하여 중간체 124를 표제 화합물로 전화시켰다: 융점 120-124 ℃; 저분해능 MS (ES+) m/e 604 (MH+);
C37H37N3O5·HCl·3H2O에 대한 원소 분석
이론치: C, 64.01; H, 6.39; N, 6.05
실측치 C, 63.62; H, 6.03; N, 5.78.
<실시예 88>
2-(S)-(1-카르복시-2-{4-{2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르
THF/EtOH/1.0M LiOH(3/1/1) 15 ㎖ 중 중간체 125 582 ㎎(1.13 mmol)의 용액을 N2하에 2시간 동안 교반시켰다. 0.4M HCl 25 ㎖의 용액을 첨가한 후 혼합물을 EtOAc 150 ㎖로 추출하였다. 이 추출물을 염수 25 ㎖로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 백색 고상물을 얻었다. 이 물질을 EtOAc(0.1 % HOAc를 함유함)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 450 ㎎(80 %)을 백색 고상물로서 얻었다: 융점 140-141 ℃; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.95 (br, s, 1H), 7.94-7.88 (m, 3H), 7.77 (d, 1H, J = 8.0), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.35 (t, 1H, J = 7.9), 7.08 (d, 2H, J = 8.5), 6.82 (d, 1H, J = 8.6), 6.69 (d, 1H, J = 8.6), 6.59 (t, 1H, J = 7.5), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.15 (t, 2H, J = 6.7), 3.75 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J = 5.3, 13.9), 2.96 (dd, 1H, J = 6.1, 14.0), 2.89 (t, 2H, J = 6.6), 2.32 (s, 3H): 저분해능 MS (ES+) m/e 501 (MH+); TLC (EtOAc): Rf = 0.51; 키랄 크로마토그래피 (키라셀 OD-H, 4.6 x 250 mm, EtOH/헥산 (3/7) 및 0.1 % TFA, 0.7 ㎖/분): tr = 7.8분(주 에난티오머), 7.2분(부 에난티오머): 88 %ee; [a]D = -9.8o, a = -0.109o, c = 1.11 (CH2Cl2) (ee에 대해 보정되지 않음);
C29H28N2O6에 대한 원소 분석
이론치: C, 69.51; H, 5.68; N, 5.54
실측치: C, 69.40; H, 5.74; N, 5.42.
<실시예 89>
2-(S)-(1-카르복시-2-{4-{2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 2-아미노에틸 아미드 히드로클로라이드
CH2Cl2 5 ㎖ 중 중간체 126 48.9 ㎎(0.98 mmol), HOBt 5 ㎎(37 mmol), 트리에틸아민 20.4 ㎖(146 mmol) 및 t-부틸 N-(2-아미노에틸)카르바메이트 16.9 ㎖(107 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 22.4 ㎎(117 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 N2하에 16시간 동안 교반시킨 후 EtOAc 50 ㎖로 희석하고 각 25 ㎖씩 0.5M HCl로 2회, 포화 NH4Cl, 물 및 2.0M NaHCO3로 2회 및 염수 10 ㎖로 세척하였다. 이 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 갈색 오일을 얻었고, 이를 용출액으로서 EtOAc/헥산 1/1로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 무색 오일 37 ㎎(59 %)을 얻었다: 저분해능 MS (ES+) m/e 643 (MH+); TLC (헥산/EtOAc(1/1)): Rf = 0.35. THF/EtOH/1.0M LiOH(3/1/1) 5 ㎖ 중 이 물질의 용액을 N2하에 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 회전 증발하여 제거하고 잔류물을 물 10 ㎖에 용해시키고 2.0M HCl 2 ㎖로 산성화시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc 50 ㎖로 추출하였다. 이 추출물을 염수 10 ㎖로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 무색 고상물을 얻었다. 이 물질을 디옥산 2 ㎖ 중 4.0M HCl에 용해시키고 N2하에 1시간 동안 교반시켰다. 디옥산을 진공에서 제거하고 표제 화합물 42 ㎎(100 %)을 흡습성 백색 고상물로서 얻었다: 융점 110-115 ℃; 저분해능 MS (ES+) m/e 529 (MH+); 고분해능 MS (FAB+) C30H32N4O 5 (MH+)에 대한 이론치: 529.2451; 실측치: 529.2454; TLC (CHCl3/MeOH(9/1)): Rf = 0.04.
<실시예 90>
2-(S)-(1-카르복시-2-{4-{2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 3-아미노프로필 아미드 히드로클로라이드
실시예 89에 유사한 경로를 사용하여 표제 화합물을 중간체 126 및 t-부틸 N-(3-아미노프로필)카르바메이트로부터 수율 95 %로 흡습성 백색 고상물로서 얻었다: 융점 95-98 ℃; 저분해능 MS (ES+) m/e 543 (MH+); 고분해능 MS (FAB+) C31H34N4O5 (MH+)에 대한 이론치: 543.2607; 실측치: 543.2609; TLC (CHCl3/MeOH(9/1)): Rf = 0.04.
<실시예 91>
2-(S)-(1-카르복시-2-{4-{2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 아미드
CH2Cl2 중 중간체 126 49.5 ㎎(0.10 mmol), HOBt 6.7 ㎎(49 mmol), 트리에틸아민 41.3 ㎖(0.30 mmol) 및 메틸아민 12.8 ㎖(물 중 40 % 용액, 0.15 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 22.7 ㎎(0.12 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 N2하에 16시간 동안 교반시킨 후 EtOAc 50 ㎖로 희석하고 0.5M HCl 2회, 포화 NH4Cl, 물 및 2.0M NaHCO3 2회 각 20 ㎖씩으로 세척하였다. 이 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 오일을 얻었고, 이를 EtOAc/헥산(1/1)으로 실리카 겔 10 g 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 무색 오일 33.8 ㎎(67 %)을 무색 오일로서 얻었다: 저분해능 MS (ES+) m/e 514 (MH+); TLC (헥산/EtOAc(1/1)): Rf = 0.31. 이 물질을 실시예 32의 방법에 따라 가수분해하여 표제 화합물 33.4 ㎎(100 %)을 백색 고상물로서 얻었다: 융점 85-90 ℃; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.71 (s, 1H), 8.24-8.20 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 4H), 7.21 (t, 1H, J = 7.2), 7.10 (d, 2H, J = 8.5), 6.82 (d, 2H, J = 8.6), 6.60-6.53 (m, 2H), 4.23-4.22 (m, 1H), 4.15 (t, 2H, J = 6.5), 3.02 (dd, 1H, J = 5.6, 13.8), 2.92-2.87 (m, 3H), 2.69 (d, 3H, J = 4.5), 2.33 (s, 3H); 저분해능 MS (ES+) m/e 500 (MH+); TLC (헥산/EtOAc(2/1)): Rf = 0.06.
<실시예 92>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-[2-(3-히드록시-벤조일)-페닐아미노]-프로피온산
표제 화합물 140 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 MeOH/디클로로메탄 1:19를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 130 500 ㎎(0.88 mmol) 및 수산화리튬 모노히드레이트 111 ㎎(2.65 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 552 (MH+); RP-HPLC (0.1 % TFA 완충액과 함께 물 중 50-100 % CH3CN, 25분): tr = 7.46분.
<실시예 93>
3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-2-[2-(4-프로필술파모일-벤조일)-페닐아미노]-프로피온산
표제 화합물 31 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 MeOH/헥산(1:19)에 이어 EtOAc/헥산(1:19)으로 저작시켜 정제하여 중간체 131 70 ㎎(0.102 mmol) 및 리튬 히드록사이드 모노히드레이트 21 ㎎(0.31 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 668.3 (MH+); RP-HPLC (0.1 % TFA 완충액과 함께 물 중 50-100 % CH3CN, 25분): tr = 14.52분;
(C37H37N3O7S·0.5H2O) 원소 분석
이론치 C, 65.66; H, 5.66; N, 6.21
실측치 C, 65.82; H, 5.61; N, 6.18.
<실시예 94>
2-[2-(3-아미노-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 35 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 MeOH/디클로로메탄(1:19 내지 1:4 기울기 용출)으로 실리카 겔 크로마토그래피한 후 MeOH/헥산(1:19)에 이어 EtOAc/헥산(1:9)으로 저작시켜 정제하여 중간체 132 73 ㎎(0.13 mmol) 및 수산화리튬 모노히드레이트 19 ㎎(0.35 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 562 (MH+); RP-HPLC (0.1 % TFA 완충액과 함께 물 중 0-100 % CH3CN, 25분): tr = 16.51분; 고분해능 MS (FAB) m/e 562.2348 (MH+), C 34H31N3O5의 이론치 562.2342.
<실시예 95>
2-[2-(3-메탄술포닐아미노-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 23 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 MeOH/디클로로메탄(1 % 아세트산과 함께 1:9)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 133 60 ㎎(0.10 mmol) 및 수산화리튬 모노히드레이트 1 ㎎(0.28 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 640.2 (MH+); RP-HPLC (0.1 % TFA 완충액과 함께 물 중 50-100 % CH3CN, 25분): tr = 12.02분; 고분해능 MS (FAB) 640.2116 (MH+), C35H33N3O7S의 이론치 640.2117.
<실시예 96>
2-[2-(3-메톡시카르보닐아미노-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시-페닐}-프로피온산
표제 화합물 28 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 MeOH/디클로로메탄(0.1 % 아세트산과 함께 1:9)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하고 EtOAc/헥산(1:9)으로 저작시켜 정제하여 중간체 134 50 ㎎(0.79 mmol) 및 수산화리튬 모노히드레이트 12 ㎎(0.28 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 642 (MNa+), 620 (MH+); RP-HPLC (0.1 % TFA 완충액과 함께 물 중 50-100 % CH3 CN, 25분): tr = 13.73분; 고분해능 MS (FAB) 620.2384 (MH+), C36H33 N3O7의 이론치 620.2397.
<실시예 97>
2-[2-(3-히드록시-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 13 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 MeOH/디클로로메탄(1:9 내지 1:9 + 0.1 % 아세트산 기울기 용출)으로 실리카 겔 크로마토그래피하고 MeOH/헥산(1:19)으로 저작시켜 정제하여 중간체 136 50 ㎎(0.087 mmol) 및 수산화리튬 모노히드레이트 13.6 ㎎(0.32 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 561 (M-H)+; RP-HPLC (0.1 % TFA 완충액과 함께 물 중 50-100 % CH3CN, 25분): tr = 12.121분; 고분해능 MS (FAB) m/e 563.2186 (MH+), C34H30 N2O6의 이론치 563.2182.
<실시예 98>
2-[2-(3-카르보닐메톡시-벤조일)-페닐아미노]-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 16 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 EtOAc/헥산(1:9)으로 실리카 겔 크로마토그래피 정제하여 중간체 137 73 ㎎(0.12 mmol) 및 수산화리튬 모노히드레이트 16.0 ㎎(0.38 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 618 (M-H+); RP-HPLC (0.1 % TFA 완충액과 함께 물 중 50-100 % CH3CN, 25분): tr = 10.06분; 고분해능 MS (FAB) m/e 620.2384 (MH+), C36H33 N3O7의 이론치 620.2397.
<실시예 99>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-피리딘-4-일-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
표제 화합물 191 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 MeOH/디클로로메탄(1:9)으로 실리카 겔 크로마토그래피 정제하여 중간체 143 210 ㎎(0.37 mmol) 및 수산화리튬 모노히드레이트 49.0 ㎎(1.12 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 548 (MH+); 고분해능 MS (EI) m/e 548.2194 (MH+), C33H29 N3O5의 이론치 548.2185.
<실시예 100>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산 히드로클로라이드
표제 화합물 429 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 MeOH/EtOAc(2:3 내지 3:2 내지 4:1 기울기 용출)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 42 500 ㎎(0.84 mmol) 및 수산화리튬 모노히드레이트 110 ㎎(2.52 mmol)으로부터 제조하고 디에틸 에테르 중 1M HCl 0.75 ㎖(0.74 mmol)로 산성화하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 얻었다: TLC (MeOH/EtOAc(2:3)): Rf = 0.17; 저분해능 MS (ES) m/e 585 (MH+); 고분해능 MS (EI) m/e 585.2541 (MH+), C33H36N4O4S의 이론치 585.2536.
<실시예 101>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-t-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
표제 화합물 80 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 MeOH/EtOAc(3:7 내지 1:1 기울기 용출)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 147 140 ㎎(0.20 mmol) 및 수산화리튬 모노히드레이트 26 ㎎(0.60 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 669 (M-H)+; 고분해능 MS (FAB) m/e 671.2915 (MH+), C37H42N4O6S의 이론치 671.2903.
<실시예 102>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-피페라진-1-일-티아졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
1,4-디옥산 1 ㎖ 중 실시예 101의 65 ㎎(0.10 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl 1.5 ㎖를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 용출액으로서 0.1 % TFA 완충액과 함께 아세토니트릴/물(30분에 걸쳐 30-50 % 기울기 용출)을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 모노트리플루오로 아세테이트 염으로서 얻었다: 저분해능 MS (ES) m/e 571.2 (MH+); 고분해능 MS (FAB) m/e 571.2382 (MH+), C32H34N 4O4S의 이론치 571.2379.
<실시예 103>
2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸술포닐-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-프로피온산
표제 화합물 123 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 EtOAc/헥산(1:19)으로 저작시켜 정제하여 중간체 149 140 ㎎(0.21 mmol) 및 수산화리튬 모노히드레이트 26 ㎎(0.60 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 647 (M-H+); 고분해능 MS (FAB) m/e 649.2151 (MH+), C33H36N4O6S의 이론치 649.2155.
<실시예 104>
2(S)-(1-카르복시-2-{4-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물 30 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액 MeOH/EtOAc(0:1 내지 1:9 기울기 용출)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 155 290 ㎎(0.61 mmol) 및 수산화리튬 모노히드레이트 71 ㎎(1.83 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 461 (M-H+); 고분해능 MS (FAB) m/e 463.2228 (MH+), C27H30N2O5의 이론치 463.2233.
<실시예 105>
2(S)-[1-메톡시카르보닐-2-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-에틸아미노]-벤조산
표제 화합물 150 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 MeOH/EtOAc(3:2 내지 1 % NH4OH와 함께 3:2 내지 1 % NH4OH 및 1 % 물과 함께 4:1 기울기 용출)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 156의 360 ㎎(0.65 mmol) 및 수산화리튬 모노히드레이트 92 ㎎(2.19 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.04 (d, 1H, J = 6.8), 7.72 (d, 1H, J = 8.0), 7.26 (t, 1H, J = 7.2), 7.04 (d, 2H, J = 8.4), 6.72 (d, 2H, J = 8.5), 6.59 (d, 1H, J = 8.7), 6.47 (t, 1H, J = 7.2), 4.06 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.26 (m, 4H), 3.03 (dd, 1H, J = 5.1, 13.8), 2.87 (dd, 1H, J = 6.5, 13.7), 2.79 (t, 2H, J = 6.8), 2.34 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); TLC (MeOH/EtOAc) 저분해능 MS (ES) m/e 537 (M-H)+; 고분해능 MS (FAB) m/e 539.2328 (MH+), C28H 34N4O5S의 이론치 539.2328.
<실시예 106>
2(S)-(1-카르복시-2-{4-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물 142 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액 MeOH/EtOAc(0.1 % NH4OH와 함께 0:1 내지 1:19 내지 1:9 기울기 용출)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 157 230 ㎎(0.49 mmol) 및 수산화리튬 모노히드레이트 70 ㎎(1.67 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 452 (MH+); 고분해능 MS (FAB) m/e 454.1421 (MH+), C25H24NO5Cl의 이론치 454.1421.
<실시예 107>
2(S)-(1-카르복시-2-{4-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물 128 ㎎을 실시예 32의 방법에 이어 용출액으로서 MeOH/EtOAc(0.1 % NH4OH와 함께 0:1 내지 1:19 기울기 용출)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 159 280 ㎎(0.54 mmol) 및 수산화리튬 모노히드레이트 72 ㎎(1.72 mmol)으로부터 제조하였다: 저분해능 MS (ES) m/e 502 (MH+); 고분해능 MS (FAB) m/e 504.1647 (MH+), C26H24NO6F3의 이론치 504.1634; TLC (MeOH/EtOAc(1:19)): Rf = 0.63.
<실시예 108>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸아미노)-에톡시]-페닐}-3-(4-벤조일-티에닐아미노)-프로피온산
에탄올 5 ㎖ 및 물 1 ㎖ 중 중간체 160 100 ㎎(0.18 mmol)의 용액을 45분 동안 KOH 30 ㎎과 함께 가열하여 환류시켰다. 용액을 농축시켜 오일을 얻었고 0.1N HCl에 의해 pH = 5로 산성화시키고 클로로포름 20 ㎖로 2회 추출하였다. 농축하고 EtOAc에 이어 EtOAc 중 1 % 아세트산으로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 45 ㎎을 황색 고상물로서 얻었다: 저분해능 MS (ESP+) m/e 542 (MH+); TLC (1 % AcOH와 함께 EtOAc): Rf = 0.38.
<실시예 109>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-(4-비페닐카르보닐)-페닐아미노)-프로피온산
물 5 ㎖ 및 MeOH 50 ㎖ 중 중간체 162 0.9 g(1.44 mmol)의 용액에 LiOH 0.6 g(14.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 환류시키고 농축하고 pH 7 포스페이트 완충 용액 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 농축 유기물을 CH2Cl2 중 0-5 % MeOH로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고상물로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 9.00 (br s, 1H), 7.7-7.6 (m, 7H), 7.5-7.35 (m, 5H), 7.2-6.95 (m, 5H), 6.75 (m, 3H), 6.63 (t, 1H, J = 7.5), 4.45 (br s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.2 (d, 2H, J = 5.7); 저분해능 MS (Cl) m/e 612 (MH+).
<실시예 110>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-(4-메톡시-벤조일)-페닐아미노)-프로피온산
표제 화합물을 실시예 32의 방법에 이어 헥산으로 저작시켜 정제하여 중간체 164 0.29 g(0.5 mmol) 및 LiOH 31 ㎎(0.75 mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 8.35 (d, 2H, J = 7.3), 7.55 (d, 2H, J = 8.6), 7.39-7.25 (m, 5H), 7.15-6.9 (m, 5H), 6.8 (m, 3H), 6.6 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.8 (m, 5H), 3.2 (s, 3H), 3.0 (m, 2H); 저분해능 MS (Cl) m/e 566 (MH+).
<실시예 111>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-(4-메틸-벤조일)-페닐아미노)-프로피온산
MeOH 70 ㎖ 및 물 15 ㎖ 중 중간체 165 760 ㎎(1.35 mmol)의 용액에 LiOH 0.57 g(13.5 mmol)을 첨가하였다. 교반 용액을 4시간 동안 환류시키고 농축하고 물 15 ㎖ 및 CHCl3 15 ㎖에 용해시키고 수성 상을 1.0N HCl에 의해 pH = 6-7로 조절하였다. CHCl3로 추출한 후 EtOAc에 이어 0.5 % AcOH와 함께 EtOAc로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물 90 ㎎을 얻었다: TLC (0.5 % AcOH와 함께 EtOAc): Rf = 0.44; 저분해능 MS (ESP+) m/e 550 (MH+).
<실시예 112>
3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-(2-메틸-벤조일)-페닐아미노)-프로피온산
표제 화합물을 실시예 111의 제조예에서 기재된 바와 같이 중간체 166 687 ㎎(1.22 mmol)으로부터 제조하여 조 생성물 500 ㎎을 수득했다. 헥산 중 40-50 % EtAOc에 이어 CH2Cl2 중 10 % MeOH로 용출하며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 200 ㎎을 얻었다. 순수 분획물 21 ㎎을 정제 TLC(2000 미크론, 0.5 % AcOH를 함유하는 EtOAc로 용출)에 의해 얻었다: TLC (MeOH/CH2Cl2, 1/9): R f = 0.35; 저분해능 MS (Cl) m/e 550 (MH+).
<실시예 113-128의 일반적인 제조 방법>
유리 미세섬유가 있는 0.45 mm PTFE 막이 장착된 와트맨 실린지가 없는(Whatman syringeless) 필터 장치 PTFE 오토바이얼(Autovial) 12 ㎖ 용량을 중간체 118 100 ㎎(1.1 mmol)에 이어 THF 4 ㎖, 적절한 알코올 5 mmol, DEAD 5 mmol 및 Ph3P 또는 TBP 5 mmol로 충전하였다. 별도의 조건으로서 TMAD (1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (5 mmol) 및 용매로서 1:1 CH2Cl2:THF를 사용하였다. 약 1.5시간 동안 오비트 진탕기 상에 오토바이얼을 회전시킨 후 수지를 수지의 용매 세척액으로 THF, MeOH, THF, DMF, CH2Cl2의 순서로 처리한 후 30분 동안 건조시켰다. 수지를 1시간 동안 CH2Cl2 중 10 % 트리플루오로아세트산으로 처리하여 절단하였다. 여액을 진공하에 베이커 spe-24G 유리 컬럼 프로세서 유닛에 수집하고 N2하에 증발시키고 고진공하에 24시간 동안 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 이어서 화합물을 HPLC C18 워터 델타 프레프 3000에 의해 추가로 정제하였다.
컬럼: YMC-Pack ODS AA12S05-2520WT 250 x 20 mm I.D.S-5 mm, 120 Å, 1/2시간에 걸쳐 0-100 % B, 유속 18 ㎖/분, 220에서 모니터함, B = 아세토니트릴 중 0.1 % 트리플루오로아세트산, A = 물 중 0.1 % 트리플루오로아세트산.
분석 컬럼: YMC-Pack ODS AA12S05-2520WT 250 x 20 mm I.D.S-5 mm, 120 Å, 1.5 ㎖/분으로 30분에 걸쳐 0-100 % B, 220에서 모니터함, B = 아세토니트릴 중 0.1 % 트리플루오로아세트산, A = 물 중 0.1 % 트리플루오로아세트산.
<실시예 113>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페닐}-프로피온산
상기 일반적인 방법을 사용하여 중간체 118을 2-(4-클로로페닐) 에탄올과 반응시켜 황색 고상물을 얻었다: MS (ESP+) m/e 538 (MH+); 분석치(C30H26NO 4Cl·TFA); HPLC: tr = 22.43분.
<실시예 114>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
상기 일반적인 방법을 사용하여 중간체 118을 2-(4-메틸-티아졸-5-일) 에탄올과 반응시켜 황색 고상물을 얻었다: MS (ESP+) m/e 487 (MH+); 분석치(C28H26 N2O4S·TFA); HPLC: tr = 17.43분.
<실시예 115>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)에톡시]-페닐}-프로피온산
상기 일반적인 방법을 사용하여 중간체 118을 2-(4-클로로페닐술파닐) 에탄올과 반응시켜 황색 고상물을 얻었다: MS (ESP+) m/e 532 (MH+); 분석치(C30H26 ClNO4S·TFA); HPLC: tr = 22.65분.
<실시예 116>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-[4-(4-이소프로필-벤질옥시)-페닐]-프로피온산
상기 일반적인 방법을 사용하여 중간체 118을 4-이소프로필 벤질 알코올과 반응시켜 황색 고상물을 얻었다: MS (ESP+) m/e 516 (M+Na+), 494 (MH+); 분석치(C32H31NO4·TFA); HPLC: tr = 23.36분.
<실시예 117>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐}-프로피온산
상기 일반적인 방법을 사용하여 중간체 118을 4-클로로벤질 알코올과 반응시켜 황색 고상물을 얻었다: MS (ESP+) m/e 486 (MH+); 분석치(C29H24ClNO 4·TFA); HPLC: tr = 21.95분.
<실시예 118>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[3-(4-메톡시-페닐)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
상기 일반적인 방법을 사용하여 중간체 118을 3-(4-메톡시페닐) 프로판올과 반응시켜 황색 고상물을 얻었다: MS (ESP+) m/e 510 (MH+); 분석치(C32H31NO 5·TFA); HPLC: tr = 23.48분.
<실시예 119>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-에톡시]-페닐}-프로피온산
상기 일반적인 방법을 사용하여 중간체 118을 2-(4-N,N-디메틸아미노페닐) 에탄올과 반응시켜 황색 고상물을 얻었다: MS (ESP+) m/e 509 (MH+); 분석치(C32H32N2O4·TFA); HPLC: tr = 16.81분.
<실시예 120>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(4-브로모-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
상기 일반적인 방법을 사용하여 중간체 118을 2-(4-브로모페녹시) 에탄올과 반응시켜 황색 고상물을 얻었다: MS (ESP+) m/e 560 (MH+); 분석치(C30H26BrNO 5·TFA); HPLC: tr = 21.28분.
<실시예 121>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-니트로-피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
상기 일반적인 방법을 사용하여 중간체 118을 2-(5-니트로피리딘-2-일옥시) 에탄올과 반응시켜 황색 고상물을 얻었다: MS (ESP+) m/e 528 (MH+); 분석치(C29H25N3O7·TFA); HPLC: tr = 20.02분.
<실시예 122>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-(4-{2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로폭시]-에톡시}-페닐)-프로피온산
상기 일반적인 방법을 사용하여 중간체 118을 2-[3-(6-메틸피리딘-2-일) 프로폭시] 에탄올과 반응시켜 황색 고상물을 얻었다: MS (ESP+) m/e 539 (MH+); 분석치(C33H34N2O5·TFA); HPLC: tr = 16.35분.
<실시예 123>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-[4-(2-피리딘-3-일-에톡시]-페닐]-프로피온산
상기 일반적인 방법을 사용하여 중간체 118을 2-(2-피리디닐) 에탄올과 반응시켜 황색 고상물을 얻었다: MS (ESP+) m/e 467 (MH+); 분석치(C29H26N 2O4·TFA); HPLC: tr = 15.84분.
<실시예 124>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산
상기 일반적인 방법을 사용하여 중간체 118을 2-(3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일) 에탄올과 반응시켜 황색 고상물을 얻었다: MS (ESP+) m/e 498 (MH+); 분석치(C29H27N3O5·TFA); HPLC: tr = 18.64분.
<실시예 125>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에톡시]-페닐}-프로피온산
상기 일반적인 방법을 사용하여 중간체 118을 2-(4-트리플루오로메톡시페닐) 에탄올과 반응시켜 황색 고상물을 얻었다: MS (ESP+) m/e 550 (MH+); 분석치(C31H26NO5F3·TFA).
<실시예 126>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(3-시아노-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
상기 일반적인 방법을 사용하여 중간체 118을 2-(3-시아노페녹시) 에탄올과 반응시켜 황색 고상물을 얻었다: MS (ESP+) m/e 507 (MH+); 분석치(C31H26N 2O5·TFA).
<실시예 127>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일술파닐)-에톡시]-페닐}-프로피온산
상기 일반적인 방법을 사용하여 중간체 118을 2-(6-메톡시-피리딘-2-일술파닐) 에탄올과 반응시켜 황색 고상물을 얻었다: MS (ESP+) m/e 534 (MH+); 분석치(C30H28N2O5S·TFA); HPLC: tr = 21.88분.
<실시예 128>
2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[1-(4-니트로페닐)-피롤리딘-2-일메톡시]-페닐}-프로피온산
상기 일반적인 방법을 사용하여 중간체 118을 (S)-(-)-1-(4-니트로페닐)-2-피롤리딘MeOH와 반응시켜 황색 고상물을 얻었다: MS (ESP+) m/e 566 (MH+); 분석치(C33H31N3O6·TFA); HPLC: tr = 22.07분.
<중간체 23의 별법>
중간체 23을 하기 별법을 사용하여 제조하였다. L-티로신 메틸 에스테르(1.00당량, 0.96중량), 2-벤조일-클로로헥사논(W.A. Denny 등, J. Med. Chem., 21(5), 430-437면, 1978)(1.00당량, 1.00중량) 및 디메톡시에탄(5부피)을 한데 합하고 밤새 가열하여 환류시켰다. 용매 2-2.5부피를 증류시켜 제거하고 현탁액을 주위 온도로 냉각시켰다. 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고 저온 디메톡시에탄 0.5부피로 세척하고 밤새 하우스 진공하에 건조시켰다. 이 생성물(1.00중량, 1.00당량)을 탄소 상의 10 % 팔라듐(0.10중량), 파라-니트로톨루엔(0.75당량, 0.27중량) 및 1-부탄올(8.0-12.0부피)과 한데 합하고 질소 분위기하에 4 내지 18시간 동안 가열하여 격렬하게 환류시켰다. 현탁액을 질소하에 셀라이트 플러그를 통해 고온으로 여과시키고 패드를 고온 1-부탄올(2-5부피)로 세척하고 여액을 주위 온도로 냉각하였다. 냉각 후 결정을 진공 여과에 의해 수집하고 저온 무수 에탄올로 1회 세척하고 공기 건조시켰다.
<중간체 117의 별법>
중간체 117인 메틸 에스테르 중간체 23의 산 유사물을 하기 별법으로 제조하였다. 15-25 ℃에서 테트로히드로푸란(1.2-2.5부피) 중 중간체 23(1.00당량, 1.0중량)의 현탁액에 25 ℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 물(1.2-1.4부피) 중 수산화나트륨(2.2당량, 0.24중량)의 용액을 첨가하였다. 첨가를 완결한 후 용액을 15-25 ℃로 가온하고 TLC에 의해 출발 물질이 남아 있지 않을 때까지 교반시켰다. 2-3M 염산(2.2-2.6당량, 2.7-3.3부피)을 25 ℃ 이하의 온도를 유지하며 pH 3 미만이 될 때까지 첨가하였다. 에틸 아세테이트(6.0-7.0부피)를 첨가하고 혼합물을 0.3-1.0시간 동안 격렬하게 교반시킨 후 층들을 분리하고 수성 층을 따라내었다. 유기 층을 염수(2.0-3.0부피)로 추출하고 염수를 따라내었다. 유기 층을 농축시켜 1.5-2.5부피를 얻었고, 이를 결정화하였다. 헵탄(4.0-5.0부피)을 첨가하여 결정화를 완결하였다. 결정을 여과시켜 수집하고 헵탄(4.0-5.0부피)으로 세척하고 건조시켰다.
<중간체 167>
옥사졸 알코올(Maybridge 제품)의 메실레이트 유사물을 하기 방법을 사용하여 제조하였다. 20-25 ℃에서 톨루엔(10부피) 및 트리에틸아민(1.1당량, 0.75부피) 중 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올(Maybridge 제품)(1.0당량, 1.0중량)의 현탁액에 염화메탄술포닐(1.1당량, 0.42부피)을 40 ℃로 승온시키는 속도로 첨가하였다. 첨가를 종결한 후 반응물을 1시간에 걸쳐 20-25 ℃로 냉각하였다. 유기 상을 물(3.5부피) 및 염수(1.2부피)로 세척하였다. 얻어진 용액을 농축하여 5부피를 얻었고, 결정화가 시작될 때까지 25 ℃에서 교반하였다. 헵탄(5부피)을 첨가하여 결정화를 완결하고 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 고상물을 여과시켜 수집하고 헵탄(4.0부피)으로 세척하고 진공 오븐내에 50 ℃에서 건조시켰다.
<실시예 29의 별법>
실시예 29의 화합물을 하기 별법에 의해 제조하였다. 디메틸술폭사이드(1.0부피)/물(2.0부피) 중 페놀, 중간체 117(1.0당량, 1.0중량)의 슬러리에 고상 NaOH(2.4당량, 0.26중량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 50 ℃에서 교반시키고 디메틸술폭사이드(3.0부피) 중 메실레이트, 중간체 167(1.28당량, 1.0중량)의 용액을 48-52 ℃의 온도를 유지하는 속도로 적가하였다. 이 혼합물을 48-52 ℃에서 22시간 동안 교반시키고 25 ℃로 냉각하고 메틸 t-부틸 에테르(6.0부피)로 3회 세척하였다. 수성 상을 에탄올(2.0부피)에 이어 빙초산(2.0부피)으로 희석한 후 물(6.0부피)을 용액에 적가하며 격렬하게 교반시켰다. 시드 결정을 첨가하자 용액은 불투명해졌다. 얻어진 침전물을 여과시키고 물(6.0당량)에 이어 에탄올:물/50:50(12.0부피)으로 세척하고 50 ℃에서 진공 건조시켰다. 얻어진 황색 고상물을 에탄올:물/95:5(18.0부피)로부터 재결정화하고 50 ℃에서 일정 중량으로 진공 건조시켰다.
<실시예 29의 제2의 별법>
실시예 29의 화합물을 하기 제2의 별법에 의해 제조하였다. 40 ℃에서 톨루엔(3.5부피) 중 페놀 에스테르, 중간체 23(1중량), 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올(Maybridge 제품)(0.65중량) 및 트리페닐포스핀(0.88중량)의 혼합물에 톨루엔(0.5부피) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.66부피)의 용액을 40 내지 50 ℃의 온도를 유지하는 속도로 적가하였다. 반응이 완결(HPLC)된 후 얻어진 용액을 진공하에 50 ℃에서 톨루엔(2부피)을 제거시켜 농축하고 실온으로 냉각하고 메틸 t-부틸 에테르(4부피)로 희석하고 0 ℃로 냉각하였다. 1시간 후 0 ℃에서 혼합물을 여과하여 산화트리페닐포스핀을 제거하고 필터 패드를 저온(0 ℃) 메틸 t-부틸 에테르(2부피)로 세척하였다. 얻어진 용액을 2.5N NaOH(2.5부피, 0 ℃)로 세척하였다 2.5N NaOH(2.5부피)를 첨가하고 혼합물을 가수분해가 완결(HPLC)될 때까지 실온에서 교반시켰다. 디메틸 술폭시드(5부피)를 첨가하고 상들을 분리하였다. 수성 상을 메틸 t-부틸 에테르(3부피)로 세척하고 에탄올(2.0부피)에 이어 빙초산(2.0부피)으로 희석한 후 물(6.0부피)을 용액에 적가하며 격렬하게 교반시켰다. 시드 결정을 첨가하자 용액이 불투명해졌다. 얻어진 침전물을 여과한 후 에탄올:물/50:50(6부피)으로 세척하였다. 얻어진 고상물을 고온 에탄올:물/50:50(6부피)으로 슬러리화하고 70 ℃에서 여과시켰다. 얻어진 황색 고상물을 에탄올:물/95:5(13.0부피)로부터 재결정화하고 50 ℃에서 일정 중량으로 진공 건조시켰다.
<화합물의 효능도 설명>
프로토콜
1. PPAR감마 트랜지엔트 코트랜스펙션(Transient Cotransfection) 평가: pSG5-mPPARg 및 pSG5-hPPARg 키메릭 수용체 발현 플라즈미드 및 (USA)5-tk-CAT 운반체 플라즈미드는 전에 기재되어 있다[Kliewer, S. A., 등. Cell 83, 813-819(1995); J. M. Lehmann 등, J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)]. 이 플라즈미드를 사용하여 트랜지엔트 코트랜스펙션 평가를 이전에 기술한 바와 같이 수행하였다[Kliewer, S. A. 등, Cell 83, 813-819(1995); J. M. Lehmann 등, J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)].
2. hPPAR감마 리간드 결합 평가: PPAR-감마 리간드 결합 도메인(아미노산 195-475)을 대장균 세포내의 N-말단 10x-히스티딘 태그로 발현시켰다. 세포를 용해시키고 수용체를 에피토프 태그에 의해 정제하였다. 단백질 원액을 사용 직전에 평가용 완충액(50 mM 트리스, 50 mM KCl, pH 8 20 mM CHAPS, 2 mM EDTA 10 mM DTT(갓 제조됨)내에 200 nM로 희석하였다.
시험 화합물을 DMSO 중 6mM 원액으로서 제조하였다. 2회 순차적으로 10배 희석하여 평가용 완충액을 제조하여 각각 화합물 및 DMSO 농도 60 μM 및 1 %를 얻었고, 희석 화합물 12.5 ㎕를 평가용 완충액 67.5 ㎕를 함유하는 미소적정 플레이트의 맨 좌측 컬럼의 웰에 첨가하고 웰의 내용물을 혼합하고 이 용액 25 ㎕를 다음 웰로 옮기었고, 이를 평가용 완충액(3배 희석) 50 ㎕와 혼합하였다. 이 과정을 반복하여 각 시험 화합물에 대해 96 웰 플레이트 중에 줄 방향으로 정렬된 총 11개의 농도를 얻었다. 웰의 맨 우측 컬럼을 대조용으로서 사용하였다. 각 실험에 대하여 적절한 양의 3H-BRL 49,653을 유리 바이얼에서 배출하여 건조시키고 평가용 완충액(50 mM 트리스, 50 mM KCl, pH 8 20 mM CHAPS, 2 mM EDTA 10 mM DTT(갓 제조됨)에 재현탁하여 400 nM 농도를 얻었고, 와류시키고 10분 동안 초음파 처리하였다. 방사성리간드([3H]-BRL 49,653) 및 수용체를 시험 화합물을 함유하는 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 2시간 동안 실온에서 배양한 후 30분 동안 얼음 상에서 냉각하였다. 단일 시험 플레이트의 각 웰로부터 취한 50 ㎕ 시료를 동시에 평형 AGTC 96 웰 겔 여과 블록(Advanced Genetics Technology Corp.) 상에 지막 라피드플레이트(Zymak Rapidplate) 자동화 피펫을 사용하여 로딩하였다. 블록을 깨끗한 미소적정 플레이트의 상부에 놓고 4분 동안 원심 분리하였다(@ 1,100 X g). 신틸레이션(scintillation) 유체 200 ㎕를 각 웰에 첨가하고 플레이트를 밀봉하고 월락 1250 마이크로베타 계수기(Wallac 1250 Microbeta Counter)에 계수하기 전에 4시간 이상 동안 평형을 유지시켰다.
과량의 [3H]-BRL 49,653을 함유하는 대조용 웰에 의해 부과된 바와 같은 비특이적 결합을 모든 웰로부터 감하고 화합물 농도 대 결합된 CPM의 플롯을 만들었다. Ki를 단순한 길항적인 결합 모델에 대한 데이터의 적합한 비선형 최소 제곱법으로부터 결정하였다. 데이터 분석을 위하여 200 nM의 [3H]-BRL 49,653에 대한 Kd를 사용하였다.
3. 생체 내에서의 평가: 비히클 또는 치료 그룹으로 나누어진, 약 60일된 db/db 마우스(n = 40-48)에 대해 실험을 수행하였다. 각 그룹으로부터 8-12마리의 동물을 날겐 물질교환(Nalgene metabolic) 우리에 각 우리 당 2마리씩 방치하였다. 남아있는 동물들을 표준식 랙 우리에 감금하였다; 우리 당 3-4마리. 시험 화합물을 적절한 비히클에 용해시켰다. 동물에 14일 동안 경구 위관 영양에 의해 하루에 두 번 5 ㎖/㎏으로 운반된 비히클 또는 화합물(투여량 = 5 ㎎/㎏)을 투여하였다. 물질교환 우리내에 감금된 마우스를 매일 측정하여 음식 및 물의 소비, 소변 배출양 및 소변의 글루코스 배출 및 체중의 변화를 결정하였다. 체중의 변화를 모니터하기 위하여 랙 우리에 감금된 동물들을 약 4일마다 평량하였다. 각 그룹으로부터 동수의 동물을 0, 4, 7 및 14일에 샘플링하였다. 마우스들을 이솔푸란으로 마취시키고 혈액 샘플을 심장 천자에 의해 얻고 분석하여 글루코스, 인슐린, 총 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 비에스테르화 유리 지방산(NEFA's)의 플라즈마 농도를 결정하였다.
<실시예 1-128에 대한 생물학적 데이터>
실시예 번호 PPARgFold. Act PPARgEC50(nM) PPARgKi(nM) 플라즈마 글루코스의 저하율 (%)
실시예 1 26 60 55
실시예 2 23 100 1000
실시예 3 3
실시예 4 20 3000 1000
실시예 5 10 9000 > 3000
실시예 6 4
실시예 7 5
실시예 8 720 21
실시예 9 630 700
실시예 10 170 300
실시예 11 23 10 110
실시예 12 5 20 58 %
실시예 13 60 1300
실시예 14 18 1 80
실시예 15 1 40
실시예 16 1 20 63 %
실시예 17 1 80
실시예 18 5 10
실시예 19 65 185
실시예 20 120 180
실시예 21 150 530
실시예 22 20 65
실시예 23 1 50
실시예 24 1 30
실시예 25 1 70
실시예 26 670 1900
실시예 27 400 300
실시예 28 25
실시예 29 0.2 20 70 %
실시예 30 50 300
실시예 31 450 145
실시예 32 1 25
실시예 33 0.1 30
실시예 34 0.5 10
실시예 35 5 1
실시예 36 40 380
실시예 37 1 50
실시예 38 1 160
실시예 39 865 3000
실시예 40 5 70
실시예 41 5 70
실시예 42 5
실시예 43 1000 1000
실시예 44 185 15
실시예 45 1 30
실시예 46 900 750
실시예 47 50 240
실시예 48 20 115
실시예 49 10 80
실시예 50 50 390
실시예 51 350 140
실시예 52 80 100
실시예 53 25 70
실시예 54 250 3000
실시예 55 460 1400
실시예 56 1 10
실시예 57 150 1245
실시예 58 1 30
실시예 59 95 100
실시예 60 1 15
실시예 61 15 10
실시예 62 20 20
실시예 63 20 30
실시예 64 10 50
실시예 65 140 40
실시예 66 230 20
실시예 67 0.2 10
실시예 68 1 10
실시예 69 100 290
실시예 70 200 250
실시예 71 150
실시예 72 5 30
실시예 73 25 115
실시예 74 55 800
실시예 75 100 75
실시예 76 10 110
실시예 77 65 155
실시예 78 200 40
실시예 79 30 50
실시예 80 10 10
실시예 81 400 130
실시예 82 25 65
실시예 83 165 350
실시예 84 55
실시예 85 20
실시예 86 30 650
실시예 87 465 1160
실시예 88 0.5 50
실시예 89 60 3000
실시예 90 3000
실시예 91 20
실시예 92 400 20
실시예 93 55 100
실시예 94 10 40
실시예 95 700 380
실시예 96 300 280
실시예 97 20 5
실시예 98 375 10
실시예 99 1 70
실시예 100 1 40
실시예 101 1 70
실시예 102 80 20
실시예 103 180
실시예 104 900 3000
실시예 105 35 140
실시예 106 300 140
실시예 107 190 40
실시예 108 20 80
실시예 109 200 700
실시예 110 65 50
실시예 111 10 70
실시예 112 10 130
실시예 113 80 150
실시예 114 250 140
실시예 115 165 200
실시예 116 165 470
실시예 117 1000 655
실시예 118 500 730
실시예 119 470 3000
실시예 120 350 65
실시예 121 320 100
실시예 122 500 625
실시예 123 620 280
실시예 124 810 130
실시예 125 200 160
실시예 126 800 370
실시예 127 460 160
실시예 128 20 70

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 토토머형, 및(또는) 그의 제약학상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중에서,
    A는
    (i) 하나 이상의 할로겐 원자, C1-6 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 플루오로알콕시, 니트릴 또는 -NR7R8 [식 중, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬임]에 의해 임의로 치환된 페닐;
    (ii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 복소환식기; 및
    (iii) 융합 이환식 고리 [고리 C는 상기 (ii)에서 정의한 바와 같은 복소환식기이고, 이환식 고리는 고리 C의 고리 원자를 통하여 B기에 부착됨]
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    B는
    -MC1-6 알킬렌 또는 C1-6 알킬렌MC1-6 알킬렌 [식 중, M은 O, S, 또는 -NR 2 (식 중, R2는 수소 또는 C1-3 알킬임)임];
    Het C1-6 알킬렌 [식 중 Het은 하나 이상의 질소 이종 원자, 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 이종 원자를 함유하고, C1-3 알킬에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환식기를 나타냄]
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Alk는 C1-3 알킬렌이고,
    R1은 수소 또는 C1-3 알킬이고,
    Z는
    -NR3R4 {식 중, R3은 수소 또는 C1-3 알킬이고, R4는 -Y-(C=O)-T-R5, 또는 -Y-(CH(OH))-T-R5
    [여기에서, (a) Y는 하나 이상의 C1-3 알킬기 및(또는) 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 페닐을 나타내고,
    (b) T는 결합, C1-3 알킬렌옥시, -O- 또는 -N(R6)- (식 중, R6은 수소 또는 C1-3 알킬임)을 나타내고,
    (c) R5는 C1-6 알킬, C4-6 시클로알킬 또는 시클로알케닐이거나, 또는 할로겐 원자, C1-3 알킬, C1-3 알콕시기, C0-3 알킬렌NR9R10 (식 중, 각 R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-3 알킬, -SO2C1-3알킬, 또는 -CO2C1-3알킬임), -SO2NHC1-3알킬, C0-3 알킬렌CO2H, C0-3 알킬렌CO2C1-3알킬, 또는 -OCH2C(O)NH 2로 이루어진 군 중 하나 이상의 기에 의해 임의 치환되는 페닐, 상기 (ii)에서 정의한 바와 같은 5- 또는 6-원 복소환식기, 고리 D의 고리 원자를 통하여 T에 부착되는 이환식 융합 고리 (여기에서, 고리 D는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하고 (=O)에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-원 복소환식기를 나타냄) 또는 -C1-6 알킬렌MR11 (식 중, M은 O, S 또는 -NR2이고, R2 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬임)을 나타냄]를 나타냄}
    이다.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 상기 5- 또는 6-원 복소환식기는 치환 또는 비치환된 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르포리닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일 또는 테트라졸일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 하나 이상의 C1-3 알킬에 의해 임의 치환되는, 페닐, 피리딜, 피페라지닐 또는 벤족사졸일인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, A가 페닐, 피페라지닐 또는 피리딜인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, B가 C1-3 알킬렌, -N(CH3)C1-3 알킬렌 또는 Het-C1-6 알킬렌 [여기에서, Het는 하나 이상의 질소 원자, 및 임의로 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 이종 원자를 함유하고 C1-3 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 5-원 복소환식기를 나타냄]인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, B가 N(CH3)(CH2)2, 옥사졸일-C1-6 알킬렌(식 중, 옥사졸일은 C1-3 알킬에 의해 임의 치환됨) 또는 C1-3 알킬에 의해 임의 치환된 티아졸일인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Alk가 메틸렌인 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R4가 -Y(C=O)-T-R5 [식 중, Y, T 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같음]인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, T가 결합 또는 -O-인 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, R5가 C1-3 알킬이거나, 또는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1-3 알킬기에 의해 임의 치환되는 페닐인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, Z는 이고, T는 결합 또는 -O-이고, R5는 C1-6 알킬이거나, 또는 할로겐 원자, C1-3 알킬, C1-3 알콕시기, C0-3 알킬렌NR 9R10 (식 중, 각 R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-3 알킬, -SO2C1-3 알킬 또는 -CO2C1-3알킬임), -SO2NHC1-3알킬, C0-3알킬렌CO2H, C0-3 알킬렌CO 2C1-3알킬 또는 -OCH2C(O)NH2로 이루어진 군 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 페닐인 화합물.
  15. 제11항에 있어서, R4가 [식 중, R13은 페닐 또는 OCH3임]인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    상기 식 중에서, A 및 B는 제1항에서 기술한 바와 같고, Ar은 페닐, 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴기를 나타낸다.
  17. 제1항에 있어서,
    2-(1-카르복시-2-{4-{2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
    3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-프로피온산,
    3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-시클로헥산카르보닐페닐아미노)-프로피온산,
    3-{4-[2-(벤족사졸-2-일-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-벤조일-티오펜-3-일아미노)-프로피온산,
    2(S)-[1-메톡시카르보닐-2-(4-{2-[5-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐)-에틸아미노]-벤조산,
    2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-페닐}-프로피온산,
    2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산, 및 그의 제약학상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제1항 내지 제4항, 제6항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제14항 내지 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 혈당 저하용 제약 조성물.
  19. 제1항 내지 제4항, 제6항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제14항 내지 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 고혈당증, 변질지혈증, II형 당뇨병, I형 당뇨병, 고트리글리세리드혈증, 증후군 X, 당뇨성 변질지혈증, 고지혈증, 고콜레스테린혈증, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증 및 비만의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  20. 제14항에 있어서, A는 하나 이상의 C1-3알킬에 의해 임의 치환되는, 페닐, 피리딜, 피페라지닐 또는 벤족사졸일이고, B는 N(CH3)(CH2)2, 옥사졸일-C 1-6 알킬렌 (식 중, 옥사졸일은 C1-3알킬에 의해 임의 치환됨) 또는 C1-3알킬에 의해 임의 치환된 티아졸일인 화합물.
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