DE602004010889T2 - Sulfonamid-derivate als ppar-modulatoren - Google Patents

Description

• Gebiet der Erfindung
• Die vorliegende Erfindung betrifft Agonistverbindungen für Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR), genauer gesagt Sulfonamidderivate von PPAR Agonisten, die zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen brauchbar sind, die durch einen PPAR Agonisten moduliert werden.
• Hintergrund der Erfindung
• Die Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptoren (PPARs) sind Vertreter der Kernrezeptorgenfamilie, die durch Fettsäuren und Fettsäuremetaboliten aktiviert werden. Die PPARs gehören zur Unterklasse der Kernrezeptoren, die als Heterodimere innerhalb des 9-cis Retinsäurerezeptors (RXR) fungieren. Es werden 3 Subtypen, die als PPARα, PPARγ und PPARδ bezeichnet werden, in Arten gefunden, die von Xenopus bis zum Menschen reichen.
• PPARα ist der Hauptsubtyp in der Leber und hat die Analyse des Mechanismus erleichtert, durch den Peroxisomproliferatoren ihre pleiotropen Effekte ausüben. PPARα wird durch mehrere mittel- und langkettige Fettsäuren aktiviert und ist bei der Stimulierung der β-Oxidation von Fettsäuren beteiligt. PPARα ist auch bei der Aktivität von Fibraten und Fettsäuren in Nagern und Menschen beteiligt. Fibrinsäurederivate, wie Clofibrat, Fenofibrat, Benzafibrat, Ciprofibrat, Beclofibrat und Etofibrat, wie auch Gemfibrozil, rufen eine wesentliche Verringerung der Plasmatriglyceride zusammen mit einer moderaten Verringerung des Cholesterins des Lipoproteins niedriger Dichte (LDL) hervor und werden speziell zur Behandlung der Hypertriglyceridämie verwendet.
• PPARγ ist der Hauptsubtyp in adipösem Gewebe und ist bei der Aktivierung des Programms der Adipocytendifferenzierung beteiligt. PPARγ ist nicht bei der Stimulierung der Peroxisomproliferation in der Leber beteiligt. Es existieren zwei Isomere von PPARγ: PPARγ1 und PPARγ2, die sich nur dadurch unterscheiden, dass PPARγ2 weitere 28 Aminosäuren enthält, die am Aminoterminus vorkommen. Die DNA Sequenzen für die PPARγ Rezeptoren sind in Elbrecht et al., BBRC 224, 431–437 (1996) beschrieben. Obwohl Peroxisomproliferatoren, einschließlich der Fibrate und Fettsäuren, die Transkriptionsaktivität der PPARs aktivieren, wurden nur Prostaglandin J₂ Derivate als natürliche Liganden für PPARγ identifiziert, die auch die antidiabetischen Thiazolidindionmittel mit hoher Affinität binden. Die physiologischen Funktionen von PPARα und PPARγ im Lipid- und Kohlenhydratmetabolismus wurden entschlüsselt, als es erkannt wurde, dass sie jeweils die Rezeptoren für die Fibrat- und Glitazonarzneimittel sind.
• PPARα und PPARγ Rezeptoren sind bei Diabetes mellitus, cardiovaskulärer Erkrankung, Obesität und gastrointestinaler Erkrankung, wie entzündlicher Darmerkrankung und anderen Entzündungs-bezogenen Erkrankungen beteiligt. Solche Entzündungs-bezogenen Erkrankungen umfassen unter anderem Alzheimersche Erkrankung, Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, Psoriasis und Ischämiereperfusionsverletzung.
• Im Gegensatz dazu wird nicht berichtet, dass PPARδ (auch als PPARβ und NUC1 bezeichnet) ein Rezeptor für eine bekannte Klasse an Arzneimittelmolekülen ist und dessen Rolle in der Säugerphysiologie blieb bisher undefiniert. Das humane Kernrezeptorgen PPARδ (hPPARδ) wurde aus einer humanen Osteosarcomzell cDNA Bank kloniert und ist vollständig beschrieben in A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634–1641 (1992).
• Diabetes ist eine Erkrankung, bei der die Fähigkeit eines Säugers gestört ist, die Blutglucosespiegel im Blut zu regulieren, da der Säuger eine verringerte Fähigkeit zur Umwandlung von Glucose in Glycogen zur Lagerung in Muskel- und Leberzellen aufweist. Bei Typ I Diabetes wird diese verringerte Fähigkeit zur Lagerung von Glucose durch eine verringerte Insulinbildung verursacht. "Typ II Diabetes" oder "nicht-Insulin-abhängiger Diabetes mellitus" (NIDDM) ist die Form von Diabetes, die auf einer deutlichen Resistenz gegenüber dem stimulierenden oder regulatorischen Effekt von Insulin auf Glucose und dem Lipidmetabolismus in den hauptsächlichen Insulin-sensitiven Geweben beruht, wie Muskel, Leber und Fettgewebe. Die Resistenz gegenüber Insulinreaktionsfähigkeit führt zu einer nicht ausreichenden Insulinaktivierung der Aufnahme, Oxidation und Lagerung von Glucose im Muskel und einer unangemessenen Insulinrepression der Lipolyse in Fettgewebe und der Glucosebildung und Sekretion in der Leber. Wenn diese Zellen gegenüber Insulin unempfindlich werden, versucht der Körper, dies durch die Bildung von anormal hohen Mengen an Insulin zu kompensieren und es entsteht eine Hyperinsulinämie. Eine Hyperinsulinämie ist mit Bluthochdruck und einem erhöhten Körpergewicht assoziiert. Da Insulin bei der Förderung der zellulären Aufnahme von Glucose, Aminosäuren und Triglyceriden aus dem Blut durch Insulin-empfindliche Zellen beteiligt ist, kann eine Insulinunempfindlichkeit zu erhöhten Mengen an Triglyceriden und LDL (bekannt als "schlechtes" Cholesterin) führen, die Risikofaktoren bei cardiovaskulären Erkrankungen sind. Die Konstellation der Symptome, die eine Hyperinsulinämie in Kombination mit Bluthochdruck, erhöhtem Körpergewicht, erhöhten Triglyceriden und erhöhtem LDL umfasst, ist als Syndrom X bekannt.
• Hyperlipidämie ist ein Zustand, der durch eine abnormale Erhöhung der Serumlipide charakterisiert ist, wie Cholesterin, Triglyceride und Phospholipide. Diese Lipide zirkulieren nicht frei in Lösung im Plasma, sondern sind an Proteine gebunden und werden als makromolekulare Komplexe transportiert, die Lipoproteine genannt werden. Eine Form der Hyperlipidämie ist Hypercholesterinämie, die durch das Vorkommen von erhöhten LDL Cholsterinspiegeln charakterisiert ist. Die anfängliche Behandlung der Hypercholesterinämie ist oft eine Diät, die wenig Fett und Cholesterin aufweist, in Kombination mit geeigneter physischer Bewegung. Eine Arzneimittelintervention wird gestartet, falls die LDL-verringernden Ziele durch Diät und Bewegung alleine nicht erreicht werden. Es ist erwünscht, die erhöhten Spiegel an LDL Cholesterin zu senken und die Spiegel an HDL Cholesterin zu erhöhen. Im allgemeinen wurde festgestellt, dass erhöhte Spiegel an HDL mit einem geringeren Risiko für koronare Herzerkrankungen (CHD) assoziiert sind. Siehe Gordon et al., Am. J. Med., 62, 707–714 (1977), Stampfer et al., N. England J. Med., 325, 373–381 (1991) und Kannel et al., Ann. Internal. Med., 90, 85–91 (1979). Ein Beispiel für ein HDL erhöhendes Mittel ist Nicotinsäure, aber die Mengen, die erforderlich sind, um eine HDL Erhöhung zu erreichen, sind mit unerwünschten Nebenwirkungen assoziiert, wie Hitzewallungen.
• Es sind derzeit mehrere Behandlungen zur Behandlung von Diabetes mellitus verfügbar, aber diese Behandlungen bleiben immer noch unzufriedenstellend und haben Beschränkungen. Während körperliche Bewegung und die Verringerung der Kalorienaufnahme über die Nahrung den diabetischen Zustand verbessern, kann die Compliance mit diesem Ansatz aufgrund von trägen Lebensstilen und übermäßiger Nahrungsaufnahme, insbesondere viel Fett enthaltendem Essen schlecht sein. Daher ist oft die Behandlung mit Hyperglykämika, wie Sulfonylharnstoffen (beispielsweise Chlorpropanamid, Tolbutamid, Tolazamid und Acetohexamid) und Biguaniden (beispielsweise Phenformin und Metformin) erforderlich, wenn die Erkrankung fortschreitet. Sulfonylharnstoffe stimulieren die β-Zellen des Pankreas, um mehr Insulin zu sekretieren, wenn die Erkrankung fortschreitet. Jedoch versagt schließlich die Reaktion der β-Zellen und es wird eine Behandlung mit Insulininjektionen erforderlich. Zusätzlich haben sowohl eine Sulfonylharnstoffbehandlung als auch eine Insulininjektion die lebensbedrohenden Nebenwirkungen eines hypoglykämischen Komas und daher müssen Patienten, die diese Behandlungen anwenden, die Dosis sorgfältig kontrollieren.
• Es ist bekannt, dass eine verbesserte glykämische Kontrolle bei Patienten mit Diabetes (Typ I und Typ II) durch verringerte mikrovaskuläre Komplikationen begleitet wird (DCCT und UKPDS). Aufgrund der Schwierigkeit eine passende glykämische Kontrolle über die Zeit bei Patienten mit Typ II Diabetes aufrechtzuerhalten, nimmt die Verwendung von Insulinsensitizern bei der Therapie von Typ II Diabetes zu. Es gibt auch zunehmend Hinweise, dass PPARγ Agonist Insulinsensitizer Vorteile bei der Behandlung von Typ II Diabetes neben ihrer Wirkungen bei der Verbesserung der glykämischen Kontrolle aufweisen könnten.
• Im letzten Jahrzehnt ist eine als Thiazolidindione bekannte Verbindungsklasse (beispielsweise US 5 089 514 A , US 4 342 771 A , US 4 367 234 A , US 4 340 605 A und US 5 306 726 A ) als wirksame antidiabetische Mittel aufgetaucht, die die Empfindlichkeit von Insulin-sensitiven Geweben, wie Skelettmuskel, Leber und Fettgewebe gegenüber Insulin erhöht. Die Erhöhung der Insulinsensitivität statt der Menge an Insulin im Blut verringert die Wahrscheinlichkeit eines hypoglykämischen Komas. Obwohl von Thiazolidindionen gezeigt wurde, dass sie die Insulinempfindlichkeit durch die Bindung an PPARγ Rezeptoren erhöhen, ruft diese Behandlung ebenfalls unerwünschte Nebenwirkungen hervor, wie Gewichtszunahme und für Troglitazon, Lebertoxizität.
• Das European Journal of Medicinal Chemistry, Band 30, Seiten 403–414 (1995) und Band 29, Seiten 185–190 (1994), Bioorganic und Medicinal Chemistry Letters, Band 7, Seite 2451–2454 (1997) und Band 9, Seiten 401–406 (1999) richten sich auf Arylsulfonamidderivate als Thromboxan A₂ Rezeptoragonisten.
• Biochemie, Band 79, Seiten 145–150 (1997) richtet sich auf die Herstellung eines dansylierten Fibrats als fluoreszentes Werkzeug zur Untersuchung der Peroxisomproliferation.
• Bioorganic und Medicinal Chemistry Letters, Band 11, Seite 2959–2962 (2001) richtet sich auf die Identifizierung von PPAR Agonisten.
• Die US 6 518 290 A richtet sich auf Oxazol- und Thiazolderivate als PPAR Aktivatoren. Die US 6 306 854 A richtet sich auf Ureidoethylphenylthio-2-methylpropionsäurederivate als PPAR Aktivatoren.
• Die US 6 369 098 A richtet sich auf Dithiolanderivate mit einer hohen Affinität für PPAR. EP 1 167 357 A richtet sich auf alpha-substituierte Carbonsäurederivate als therapeutische Mittel. Die US 6 248 781 A richtet sich auf alpha-Hydroxyphenylpropionsäurederivate, die bei der Behandlung von Zuständen brauchbar sind, die durch Kernrezeptoren vermittelt werden, insbesondere PPAR.
• In Anbetracht des oben Erwähnten besteht ein Bedarf für neue pharmazeutische Mittel, die diese Rezeptoren modulieren, um diese Erkrankungen oder Zustände zu verhindern, behandeln und/oder lindern, während die Nebenwirkungen der derzeitigen Behandlungen verbessert werden.
• Zusammenfassung der Erfindung
• Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung eines neuen Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR) Agonisten der Strukturformel I

  

  und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate oder Stereoisomere hiervon, worin

  

  E für O, S oder NR¹⁴ steht,
  W für

  

  Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl, Halogenalkyl oder Acyl steht,
  Q für -C(O)OR⁶ oder R^6A steht,
  X für eine Bindung, C, O, S oder S[O]_p steht,
  Y für eine Bindung, S, C oder O steht,
  Z steht für
• a) eine aliphatische Gruppe,
• b) Aryl,
• c) ein 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, worin das Heteroaryl wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus N, O oder S,
• d) Bisaryl, worin das Bisaryl definiert ist als Aryl, das mit einem weiteren Aryl substituiert ist oder als Aryl, das mit einem Heteroaryl substituiert ist,
• e) Bisheteroaryl, worin das Bisheteroaryl definiert ist als Heteroaryl, das mit einem weiteren Heteroaryl substituiert ist oder als Heteroaryl, das mit einem Aryl substituiert ist und
• f) Heterocyclyl,
worin die aliphatische Gruppe, Aryl, Heteroaryl, Bisaryl, Bisheteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind mit ein oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
m und n' jeweils unabhängig für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen,
n für 0, 1, 2 oder 3 steht,
p für 1 oder 2 steht,
r für 1, 2, 3 oder 4 steht,
v für 1 oder 2 steht,
R¹ steht für Wasserstoff, worin dann, wenn Z für Phenyl oder Naphthyl steht und R² für H steht, R¹ nicht H ist, für
Halogenalkyl,
C₁-C₆-Alkyl,
C₁-C₆-Alkyl-C₁-C₆-alkoxy,
C₁-C₆-Alkylaryl,
C₂-C₆-Alkenyl,
C₂-C₆-Alkinyl,
(CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl,
C₁-C₆-Alkoxy oder
Aryl oder
R¹ und R² zusammen einen 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und worin Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Alkoxy optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
R^1a und R^1b jeweils unabhängig für
Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl stehen, oder
R¹ und R^1a, R¹ und R^1b, R² und R^1a, R² und R^1b oder R^1a und R^1b zusammen einen 3- bis 6-gliedrigen Heterocyclylring oder Carbocyclylring bilden, worin wenigstens einer der Reste R^1a und R^1b nicht für Wasserstoff steht,
R² steht für
Wasserstoff,
Halogenalkyl
C₁-C₆ Alkyl,
C₁-_C6-Alkyl-C₁-C₆-alkoxy,
C₁-C₆-Alkylaryl,
C₂-C₆-Alkenyl,
C₂-C₆-Alkinyl,
(CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl,
C₁-C₆-Alkoxy oder
Aryl, oder
R¹ und R² zusammen einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclylring bilden, und worin Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Alkoxy optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
R^2a für Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₆-Alkyl steht, und worin R² und R^2a zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden, und worin Alkyl optional substituiert ist mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
R³ steht für
Cyano,
Halogenalkyl,
C₁-C₆-Alkyl,
(CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl,
(C₁-C₄-Alkyl)heterocyclyl, worin das Heterocyclyl optional substituiert ist mit Oxo,
(C₁-C₄-Alkyl)-NR⁷C(O)_pR⁹, und
worin Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig stehen für
Wasserstoff,
Halogen,
C₁-C₆-Alkyl,
C₁-C₆-Alkoxy,
Aryloxy,
N(R⁸)₂,
SR⁸ oder
R⁴ und R⁵ zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden,
R⁶ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Aminoalkyl steht,
R^6A für Carboxamid, C₁-C₃-Alkylnitril, Sulfonamid, Acylsulfonamid oder Tetrazol steht,
R⁷ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht,
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus
Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, und
worin Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind durch einen oder mehr Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryloxy, Oxo, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy,
R¹⁴ für Wasserstoff, Aryl, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkyl-COOR⁶ steht, und
worin Aryl und Alkyl optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵, und
R¹⁵ für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryloxy, Oxo, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, N(R⁸)₂, NR⁸S(O)₂R⁹, NR⁸C(O)_pR⁹, C(O)NR⁸R⁹, C(O)_pR⁸, SR⁸, S(O)_pR⁸ oder S(O)₂NR⁸R⁹ steht.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen oder Zuständen brauchbar, die mit Hyperglykämie, Dyslipidämie, Typ II Diabetes, Typ I Diabetes, Hypertriglyceridämie, Syndrom X, Insulinresistenz, Herzversagen, diabetischer Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Bluthochdruck, Obesität, Anorexia bulimia, Anorexia nervosa, cardiovaskulärer Erkrankung und anderen Erkrankungen zusammenhängen, worin die Isulinresistenz eine Komponente ist.
• In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat hiervon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen. Innerhalb des Umfangs der Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung enthalten, die ein zusätzliches therapeutisches Mittel wie auch zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat hiervon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
• Detaillierte Beschreibung der Erfindung
• Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung richten sich auf Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptor (PPAR) Agonisten, genauer gesagt Sulfonamidderivate von PPAR Agonisten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hängen auch mit PPAR γ/δ Dualagonisten zusammen, die zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen brauchbar sind, die durch einen PPAR moduliert werden.
• Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung von neuen Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR) Agonisten mit der Strukturformel I

  

  und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate oder Stereoisomere hiervon, worin

  

  
  E für O, S oder NR¹⁴ steht,
  W für

  

  Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl, Halogenalkyl oder Acyl steht,
  Q für -C(O)OR⁶ oder R^6A steht,
  X für eine Bindung, C, O, S oder S[O]_p steht,
  Y für eine Bindung, S, C oder O steht,
  Z steht für
• a) eine aliphatische Gruppe,
• b) Aryl,
• c) ein 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, worin das Heteroaryl wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus N, O oder S,
• d) Bisaryl, worin das Bisaryl definiert ist als Aryl, das mit einem weiteren Aryl substituiert ist oder als Aryl, das mit einem Heteroaryl substituiert ist,
• e) Bisheteroaryl, worin das Bisheteroaryl definiert ist als Heteroaryl, das mit einem weiteren Heteroaryl substituiert ist oder als Heteroaryl, das mit einem Aryl substituiert ist und
• f) Heterocyclyl,
worin die aliphatische Gruppe, Aryl, Heteroaryl, Bisaryl, Bisheteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind mit ein oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
m und n' jeweils unabhängig für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen,
n für 0, 1, 2 oder 3 steht,
p für 1 oder 2 steht,
r für 1, 2, 3 oder 4 steht,
v für 1 oder 2 steht,
R¹ steht für Wasserstoff, worin dann, wenn Z für Phenyl oder Naphthyl steht und R² für H steht, R¹ nicht H ist, für
Halogenalkyl,
C₁-C₆-Alkyl,
C₁-C₆-Alkyl-C₁-C₆-alkoxy,
C₁-C₆-Alkylaryl,
C₂-C₆-Alkenyl,
C₂-C₆-Alkinyl,
(CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl,
C₁-C₆-Alkoxy oder
Aryl oder
R¹ und R² zusammen einen 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und worin Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Alkoxy optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
R^1a und R^1b jeweils unabhängig für
Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl stehen, oder
R¹ und R^1a, R¹ und R^1b, R² und R^1a, R² und R^1b oder R^1a und R^1b zusammen einen 3- bis 6-gliedrigen Heterocyclylring oder Carbocyclylring bilden, worin wenigstens einer der Reste R^1a und R^1b nicht für Wasserstoff steht,
R² steht für
Wasserstoff,
Halogenalkyl
C₁-C₆ Alkyl
C₁-C₆-Alkyl-C₁-C₆-alkoxy,
C₁-C₆-Alkylaryl,
C₂-C₆-Alkenyl,
C₂-C₆-Alkinyl,
(CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl,
C₁-C₆-Alkoxy oder
Aryl, oder
R¹ und R² zusammen einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclylring bilden, und worin Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Alkoxy optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
R^2a für Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₆-Alkyl steht, und worin R² und R^2a zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden, und worin Alkyl optional substituiert ist mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
R³ steht für
Cyano,
Halogenalkyl,
C₁-C₆-Alkyl,
(CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl,
(C₁-C₄-Alkyl)heterocyclyl, worin das Heterocyclyl optional substituiert ist mit Oxo, (C₁-C₄-Alkyl)-NR⁷C(O)_pR⁹, und
worin Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig stehen für
Wasserstoff,
Halogen,
C₁-C₆-Alkyl,
C₁-C₆-Alkoxy, Aryloxy,
N(R⁸)₂,
SR⁸ oder
R⁴ und R⁵ zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden,
R⁶ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Aminoalkyl steht,
R^6A für Carboxamid, C₁-C₃-Alkylnitril, Sulfonamid, Acylsulfonamid oder Tetrazol steht,
R⁷ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht,
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus
Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, und
worin Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind durch einen oder mehr Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryloxy, Oxo, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy,
R¹⁴ für Wasserstoff, Aryl, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkyl-COOR⁶ steht, und
worin Aryl und Alkyl optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵, und
R¹⁵ für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryloxy, Oxo, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl, N(R⁸)₂, NR⁸S(O)₂R⁹, NR⁸C(O)_pR⁹, C(O)NR⁸R⁹, C(O)_pR⁸, SR⁸, S(O)_pR⁸ oder S(O)₂NR⁸R⁹ steht.
• Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung mit einer Strukturformel II

  

  und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate oder Stereoisomere hiervon, worin
  Q für -C(O)OR⁶ oder R^6A steht,
  X für eine Bindung, C, O, S oder S[O] steht,
  Y für eine Bindung, S, C oder O steht,
  Z steht für
• a) eine aliphatische Gruppe,
• b) Aryl,
• c) ein 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, worin das Heteroaryl wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus N, O oder S,
• d) Bisaryl, worin das Bisaryl definiert ist als Aryl, das mit einem weiteren Aryl substituiert ist oder als Aryl, das mit einem Heteroaryl substituiert ist,
• e) Bisheteroaryl, worin das Bisheteroaryl definiert ist als Heteroaryl, das mit einem weiteren Heteroaryl substituiert ist oder als Heteroaryl, das mit einem Aryl substituiert ist und
• f) Heterocyclyl,
worin die aliphatische Gruppe, Aryl, Heteroaryl, Bisaryl, Bisheteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind mit ein oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
m und n' jeweils unabhängig für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen,
n für 0, 1, 2 oder 3 steht,
p für 1 oder 2 steht,
r für 1, 2, 3 oder 4 steht,
R¹ steht für
Aryl,
Halogenalkyl,
C₁-C₆-Alkyl,
C₁-C₆-Alkyl-C₁-C₆-alkoxy,
C₁-C₆-Alkylaryl,
C₂-C₆-Alkenyl,
C₂-C₆-Alkinyl,
(CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl,
C₁-C₆-Alkoxy oder
R¹ und R² zusammen einen 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und worin Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Alkoxy optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
R^1a und R^1b jeweils unabhängig für
Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl stehen, oder
R¹ und R^1a, R¹ und R^1b, R² und R^1a, R² und R^1b oder R^1a und R^1b zusammen einen 3- bis 6-gliedrigen Heterocyclylring oder Carbocyclylring bilden, worin wenigstens einer der Reste R^1a und R^1b nicht für Wasserstoff steht,
R² steht für
Wasserstoff,
Halogenalkyl
C₁-C₆-Alkyl,
C₁-C₆-Alkyl-C₁-C₆-alkoxy,
C₁-C₆-Alkylaryl,
C₂-C₆-Alkenyl,
C₂-C₆-Alkinyl,
(CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl,
C₁-C₆-Alkoxy oder
Aryl, oder
R¹ und R² zusammen einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclylring bilden, und worin Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Alkoxy optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
R^2a für Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₆-Alkyl steht, und worin R² und R^2a zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden, und worin Alkyl optional substituiert ist mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
R³ steht für
Cyano,
Halogenalkyl,
C₁-C₆-Alkyl,
(CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl,
(C₁-C₄-Alkyl)heterocyclyl, worin das Heterocyclyl optional substituiert ist mit Oxo, (C₁-C₄-Alkyl)-NR⁷C(O)_pR⁹, und
worin Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig stehen für
Wasserstoff,
Halogen,
C₁-C₆-Alkyl,
C₁-C₆-Alkoxy,
Aryloxy,
N(R⁸)₂ oder
SR⁸ oder
R⁴ und R⁵ zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden,
R⁶ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Aminoalkyl steht,
R^6A für Carboxamid, C₁-C₃-Alkylnitril, Sulfonamid, Acylsulfonamid oder Tetrazol steht,
R⁷ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht,
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus
Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, und
worin Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind durch einen oder mehr Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryloxy, Oxo, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy,
R¹⁵ für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryloxy, Oxo, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl, N(R⁸)₂, NR⁸S(O)₂R⁹, NR⁸C(O)_pR⁹, C(O)NR⁸R⁹, C(O)R⁸, SR⁸, S(O)_pR⁸ oder S(O)₂NR⁸R⁹ steht.
• Die oben angegebene Verbindung, worin X und Y jeweils für S und O, S und C oder C und O stehen.
• Die oben angegebenen Verbindungen der Formel I und II, worin Z für C₁-C₆ Alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht.
• Die oben angegebenen Verbindungen der Formel I und II, worin Z für Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Pyridyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indolyl, Isoindolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1,4-Benzodioxan, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl steht.
• Die wie oben angegebenen Verbindungen der Formel I und II, worin R¹ für C₃-C₆-Alkyl oder (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl steht, R² und R³ jeweils unabhängig für C₁-C₃-Alkyl stehen und r für 1 steht.
• Die oben angegebene Verbindungen der Formel I und II, worin X in para-Stellung zu Y positioniert ist und R³ in ortho-Stellung zu Y positioniert ist.
• Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung mit einer Strukturformel III

  

  und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate oder Stereoisomere hiervon, worin
  n für 1 oder 2 steht,
  r für 1, 2, 3 oder 4 steht,
  X für S oder C steht,
  Y für C oder O steht,
  Z für Aryl oder ein 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
  worin Aryl und Heteroaryl optional substituiert sind mit ein oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
  R¹ und R² jeweils unabhängig für C₁-C₆-Alkyl oder (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl stehen, und
  R^1a und R^1b, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl stehen und R³ für C₁-C₆-Alkyl steht.
• Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit einer Strukturformel IV

  

  und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate oder Stereoisomere hiervon, worin
  q für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht,
  R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus
  Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl,
  worin Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind durch einen oder mehr Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryloxy, Oxo, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy, und
  R¹² für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, Oxo, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl, N(R⁸)₂, NR⁸S(O)₂R⁹, NR⁸C(O)_pR⁹, C(O)NR⁸R⁹, C(O)R⁸, SR⁸, S(O)_pR⁸ oder S(O)₂NR⁸R⁹ steht.
• Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit einer Strukturformel V

  

  und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate oder Stereoisomere hiervon, worin
  R¹ und R² jeweils unabhängig für C₁-C₄-Alkyl oder (CH₂)_n'(C₃-C₆)-Cycloalkyl stehen, R³ für C₁-C₄-Alkyl steht, (R¹²)₁ für Halogen, Halogenalkyl oder Halogenalkyloxy steht und (R¹²)₂ für F, Cl oder Br steht.
• Die oben angegebene Verbindung, worin R¹ für Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl steht, R³ für Methyl steht und (R¹²)₁ für OCF₃ steht.
• Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung mit einer Strukturformel VI

  

  und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate oder Stereoisomere hiervon, worin
  X für eine Bindung, C, O, S oder S[O]_p steht,
  Y für eine Bindung, S, C oder O steht,
  Z für Heteroaryl steht, worin das Heteroaryl wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus N, O oder S, und worin das Heteroaryl optional substituiert ist mit einer oder mehreren Gruppen, die ausgewählt sind aus R¹⁵,
  n für 0, 1, 2 oder 3 steht,
  n' für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
  p für 1 oder 2 steht,
  r für 1, 2, 3 oder 4 steht,
  R¹ steht für
  Wasserstoff,
  Halogenalkyl,
  C₁-C₆-Alkyl,
  C₁-C₆-Alkyl-C₁-C₆-alkoxy,
  C₁-C₆-Alkylaryl,
  C₂-C₆-Alkenyl,
  C₂-C₆-Alkinyl,
  (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl,
  C₁-C₆-Alkoxy oder
  Aryl oder
  R¹ und R² zusammen einen 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und worin Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Alkoxy optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
  R^1a und R^1b unabhängig für
  Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl stehen, oder
  R¹ und R^1a, R¹ und R^1b, R² und R^1a, R² und R^1b oder R^1a und R^1b zusammen einen 3- bis 6-gliedrigen Heterocyclylring oder Carbocyclylring bilden, worin wenigstens einer der Reste R^1a und R^1b nicht für Wasserstoff steht,
  R² steht für
  Wasserstoff,
  Halogenalkyl
  C₁-C₆-Alkyl
  C₁-C₆-Alkyl-C₁-C₆-alkoxy,
  C₁-C₆-Alkylaryl,
  C₂-C₆-Alkenyl,
  C₂-C₆-Alkinyl,
  (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl,
  C₁-C₆-Alkoxy oder
  Aryl, oder
  R¹ und R² zusammen einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclylring bilden, und worin Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Alkoxy optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
  R^2a für Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₆-Alkyl steht, und worin R² und R^2a zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden, und worin Alkyl optional substituiert ist mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
  R³ steht für
  Cyano,
  Halogenalkyl,
  C₁-C₆-Alkyl,
  (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl,
  (C₁-C₄-Alkyl)heterocyclyl, worin das Heterocyclyl optional substituiert ist mit Oxo,
  (C₁-C₄-Alkyl)-NR⁷C(O)_pR⁹, und
  worin Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵,
  R⁶ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Aminoalkyl steht,
  R⁷ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht,
  R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus
  Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, und
  worin Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind durch einen oder mehr Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryloxy, Oxo, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy, und
  R¹⁵ für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryloxy, Oxo, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, (CH₂)_n-C₃-C₆ Cycloalkyl, N(R⁸)₂, NR⁸S(O)₂R⁹, NR⁸C(O)_pR⁹, C(O)NR⁸R⁹, C(O)_pR⁸, SR⁸, S(O)_pR⁸ oder S(O)₂NR⁸R⁹ steht.
• Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit einer Strukturformel VII

  

  und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate oder Stereoisomere hiervon, worin
  q für 1, 2, 3 oder 4 steht,
  T für O, NR^1c oder S steht,
  R^1c für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht,
  R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig für
  Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryloxy, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy stehen, und
  worin Alkyl, Aryloxy und Alkoxy optional substituiert sind mit ein oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵.
• Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit einer Strukturformel VIII

  

  worin
  q für 1 oder 2 steht,
  R¹ für C₃-C₅-Alkyl oder (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl steht,
  R² und R³ jeweils unabhängig für C₁-C₃-Alkyl stehen,
  R¹⁰ für Halogen, Halogenalkyl oder C₁-C₃-Alkyl steht und
  worin R¹⁰ an einer Position 5 oder 6 oder sowohl an der Position 5 als auch der Position 6 eines Benzothiophenylrings substituiert ist, und
  R¹¹ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht.
• Die oben angegebene Verbindung, worin R¹⁰ Cl, F, Br, CH₃ oder CF₃ steht, wobei diese Reste an einer Position 5 des Benzothiophenylrings substituiert sind.
• Die am meisten bevorzugten Ausfürhungsformen der Erfindung sind die folgenden Verbindungen

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  
• Ebenfalls umfasst von der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und zumindest eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat hiervon umfasst.
• Ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst: (1) Zumindest eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Hydrat oder Stereoisomer hiervon, (2) ein zweites therapeutisches Mittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Insulinsensitizern, Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, Thiazolidindionen, α-Glucosidaseinhibitoren, Insulinsekretagogen, Insulin, Antihyperlipidämika, HDL Erhöhungsmitteln im Plasma, HMG-CoA Reduktaseinhibitoren, Statinen, Acryl CoA: Cholesterolacyl transferaseinhibitoren, Antiobesitätika, Antihypercholesterolämika, Fibraten, Vitaminen und Aspirin und (3) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
• Ebenfalls umfasst von der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Hydrat oder Stereoisomer hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung der Blutglucose bei einem Säuger.
• Ebenfalls umfasst von der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung zumindest einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats, Hydrats oder Stereoisomers hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prävention einer Krankheit oder eines Zustands bei Säugern, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Hyperglykämie, Dyslipidämie, Diabetes Typ 2, Diabetes Typ 1, Hypertriglyceridämie, Syndrom X, Insulinresistenz, Herzversagen, diabetischer Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterämie, Hypertension, Obesität, Anorexia bulimia, Anorexia nervosa, Cardiovaskulärkrankheit und anderen Krankheiten, worin eine Insulinresistenz eine Komponente ist.
• Ebenfalls umfasst von der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Stereoisomers hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Diabetes mellitus bei einem Säuger.
• Ebenfalls umfasst von der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Stereoisomers hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Cardiovaskulärkrankheit bei einem Säuger.
• Ebenfalls umfasst von der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Stereoisomers hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Syndrom X bei einem Säuger.
• Ebenfalls umfasst von der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, Hydrats oder Stereoisomers hiervon und einer wirksamen Menge eines zweiten therapeutischen Mittels, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Insulinsensitizern, Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, Thiazolidindionen, α-Glucosidaseinhibitoren, Insulinsekretionsmitteln, Insulin, Antihyperlipidämiemitteln, Plasma-HDL-erhöhenden Mitteln, HMG-CoA Reduktaseinhibitoren, Statinen, Acryl CoA: Cholesterinacyltransferaseinhibitoren, Antiobesitätsverbindungen, Antihypercholesterinämiemitteln, Fibraten, Vitaminen und Aspirin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustands bei einem Säuger, welche ausgewählt sind aus Hyperglykämie, Dyslipidämie, Typ II Diabetes, Typ I Diabetes, Hypertriglyceridämie, Syndrom X, Insulinresistenz, Herzinsuffizienz, diabetischer Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertension, Obesität, Anorexia bulimia, Anorexia nervosa, kardiovaskulärer Erkrankung und anderen Erkrankungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist.
• Die zur Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen, falls nichts anderes angegeben ist.
• Wie hierin verwendet steht der Ausdruck "Aliphat" oder "aliphatische Gruppe" für einen Nicht-Aromaten, der nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht und wahlweise eine oder mehrere ungesättigte Einheiten beispielsweise Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthält (die hierin auch als "Alkenyl" und Alkinyl" bezeichnet werden). Ein Aliphat oder eine aliphatische Gruppe kann geradkettig, verzweigt (hierin auch als "Alkyl" bezeichnet) oder cyclisch (hierin auch als "Cycloalkyl" bezeichnet) sein. Wenn sie geradkettig oder verzweigt ist, enthält eine aliphatische Gruppe typischerweise zwischen etwa 1 und etwa 10 Kohlenstoffatome, typischer zwischen etwa 1 und etwa 6 Kohlenstoffatome. Wenn sie cyclisch ist, enthält ein Aliphat typischerweise zwischen etwa 3 und etwa 10 Kohlenstoffatome, typischerweise zwischen etwa 3 und etwa 7 Kohlenstoffatome. Aliphaten sind vorzugsweise geradkettige oder verzweigte C₁-C₁₀ Alkylgruppen (das heißt vollständig gesättigte aliphatische Gruppen), bevorzugter geradkettige oder verzweigte C₁-C₆ Alkylgruppen. Beispiele umfassen unter anderem Methyl, Ethyl, Propyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl und tert-Butyl. Zusätzliche Beispiele umfassen unter anderem Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
• Der Ausdruck "Alkyl" steht, falls nichts anderes angegeben ist, für die Alkylgruppen mit einer angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen mit einer entweder geraden oder verzweigten gesättigten Konfiguration. Beispiele für "Alkyl" umfassen unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopentyl und dergleichen. Alkyl kann, wie dies oben definiert ist, optional mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben zitierten Ausführungsform angegeben ist.
• Der Ausdruck "Alkenyl" steht für eine Kohlenwasserstoffkette mit einer spezifizierten Anzahl an Kohlenstoffatomen mit einer entweder geraden oder verzweigten Konfiguration und mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die an jeder Stelle entlang der Kette auftreten kann, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Vinyl, Alkyl, 2-Butenyl und dergleichen. Wie oben definiertes Alkenyl kann mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben zitierten Ausführungsform angegeben ist.
• Der Ausdruck "Alkinyl" steht für eine Kohlenwasserstoffkette mit einer spezifizierten Anzahl an Kohlenstoffatomen einer entweder geraden oder verzweigten Konfiguration mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, die an jedem Punkt entlang der Kette auftreten kann. Ein Beispiel für Alkinyl ist Acetylen. Wie oben definiertes Alkinyl kann optional mit der angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben zitierten Ausführungsform angegeben ist.
• Der Ausdruck "Alkoxy" steht für eine Alkylgruppe mit einer angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, die über eine Sauerstoffbrücke gebunden sind, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy und dergleichen. Wie oben definiertes Alkoxy kann wahlweise mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben angegebenen Ausführungsform beschrieben ist.
• Der Ausdruck "Alkylalkoxy" steht für eine Alkylgruppe, die mit einer Alkoxygruppe substituiert ist, wie dies oben definiert ist. Ein Beispiel für "Alkylalkoxy" ist (CH₂)_nOCH₃ (n = 1 bis 6) und dergleichen. Wie oben definiertes Alkylalkoxy kann optional mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der obigen Ausführungsform angegeben ist.
• Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf einen gesättigten oder partiell ungesättigten Carbocyclus, der einen oder mehrere Ringe von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen typischer 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für Cycloalkyl umfassen unter anderem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen. Wie oben definiertes Cycloalkyl umfasst auch einen Tricyclus, wie Adamantyl. Wie oben definiertes Cycloalkyl kann wahlweise mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben angegebenen Ausführungsform beschrieben ist.
• Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
• Der Ausdruck "Halogenalkyl" steht für eine C₁-C₆ Alkylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, die aus F, Br, Cl und I ausgewählt sind. Beispiele für eine Halogenalkylgruppe sind Trifluormethyl, CH₂CF₃ und dergleichen.
• Der Ausdruck "Halogenalkyloxy" steht für eine C₁-C₆ Halogenalkylgruppe, die über eine Sauerstoffbrücke gebunden ist, wie OCF₃. Das wie oben definierte "Halogenalkyloxy" kann optional mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben zitierten Ausführungsform angegeben ist.
• Der Ausdruck "Aryl" umfasst carbocyclische aromatische Ringsysteme (beispielsweise Phenyl), fusionierte polycyclische aromatische Ringsysteme (beispielsweise Naphthyl und Anthracenyl) und aromatische Ringsysteme, die an carbocyclische nicht-aromatische Ringsysteme fusioniert sind (beispielsweise 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl). Wie oben definiertes "Aryl" kann wahlweise mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben zitierten Ausführungsform angegeben ist.
• Der Ausdruck "Heteroarylgruppe", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein aromatisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom, wie Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff und umfasst monocyclische, bicyclische oder tricyclische aromatische Ringe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, welche ausgewählt sind aus O, N oder S. Das wie oben definierte Heteroaryl umfasst auch Heteroaryl, das mit einem weiteren Heteroaryl fusioniert ist, Aryl, das mit Heteroaryl fusioniert ist oder Aryl, das mit Heterocyclyl fusioniert ist, wie dies hierin definiert ist. Das "Heteroaryl" kann auch wahlweise mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben zitierten Ausführungsform beschrieben ist. Beispiele für Heteroaryl sind unter anderem Furanyl, Thienyl (hierin auch als "Thiophenyl" bezeichnet), Thiazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrimidinyl und Purinyl, Cinnolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl (oder Benzothiophenyl), Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Chinolin, Isoxazolyl, Isochinolin, 1,4-Benzodioxan oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl und dergleichen.
• Der Ausdruck "Biaryl" ist als Aryl definiert, das mit einem weiteren Aryl substituiert ist oder Aryl, das mit Heteroaryl substituiert ist, wie dies oben definiert ist. Beispiele für "Biaryl" sind unter anderem Biphenyl, worin Phenyl mit einem weiteren Phenyl substituiert ist und Phenylpyridyl, worin Phenyl mit Pyridyl substituiert ist. Das wie oben definierte "Biaryl" kann wahlweise mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben angegebenen Ausführungsform beschrieben ist.
• Der Ausdruck "Biheteroaryl" ist als Heteroaryl definiert, das mit einem weiteren Heteroaryl substituiert ist oder Heteroaryl, das mit Aryl oder Biaryl substituiert ist, wie dies oben definiert ist. Beispiele für "Biheteroaryl" sind unter anderem Thienylpyrazolyl, Thienylthienyl, Thienylpyridyl, Thienylphenyl, Thienylbiphenyl und dergleichen. Das wie oben definierte "Biheteroaryl" kann wahlweise mit einer angegebe nen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben angegebenen Ausführungsform beschrieben ist.
• Der Ausdruck "Heterocyclyl" bezieht sich auf einen nicht-aromatischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus O, N oder S ausgewählt sind und umfasst einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Ring mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, welche aus O, N oder S ausgewählt sind. Das wie oben definierte "Heterocyclyl" kann optional mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben angegebenen Ausführungsform zitiert ist. Beispiele für Heterocyclyl umfassen unter anderem Morpholin, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und Thiomorpholin.
• Der Ausdruck "Carbocyclyl" umfasst einen Carbocyclylring, der gesättigt oder partiell gesättigt ist. Beispiele für Carbocyclyl sind unter anderem Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und dergleichen.
• Eine Aryl-C₁-C₆-alkylgruppe ist, wie sie hierin verwendet wird, ein Arylsubstituent, der an eine Verbindung durch eine Alkylgruppe gebunden ist, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Die Aryl-C₁-C₆-alkylgruppe, wie sie oben definiert ist, kann optional mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben angegeben Ausführungsform angegeben ist.
• Das "Aminoalkyl" enthält, wie es hierin verwendet wird, sowohl eine basische Aminogruppe (NH₂) und eine Alkylgruppe, wie dies oben definiert ist.
• Der Ausdruck R^6A (oder Bioisostere) umfasst, wie er hierin verwendet wird, Carboxamid, C₁-C₃ Alkylnitril, Sulfonamid, Acylsulfonamid und Tetrazol, wobei diese optional mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogenalkyl, Aryl, Heteroaryl und C₁-C₆ Alkyl. Das Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl und Alkyl können ferner optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der für R¹⁵ angegebenen Liste ausgewählt sind. Die Beispiele R^6A (oder Bioisostere) sind unter anderem Hydroxamsäure, Acylcyanamid, Tetrazole, Sulfinylazol, Sulfonylazol, 3-Hydroxyisoxazol, Hydroxythiadiazol, Sulfonat und Acylsulfonamid.
• Der Ausdruck "Acyl" steht für eine R-C(O)-Gruppe, worin R für C₁-C₆ Alkyl oder Aryl steht, wie Phenyl. Bevorzugte Acylgruppen sind jene, worin die Alkylgruppe für Niederalkyl steht, wie Acetyl.
• Der Ausdruck "Wirkstoff" meint die allgemein durch die Formel I beschriebenen Verbindungen, wie auch die Salze, Solvate und Prodrugs solcher Verbindungen.
• Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbar" meint, dass die Träger, Verdünnungsmittel, Hilfsstoffe und Salze mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sein dürfen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden durch in der Technik gut bekannte Verfahren und leicht verfügbare Bestandteile hergestellt.
• "Prävention" bezieht sich auf die Verringerung der Wahrscheinlichkeit, dass der Empfänger sich einen der hierin beschriebenen pathologischen Zustände zuzieht oder entwickelt.
• "Behandlung" bezieht sich auf die Linderung einer Erkrankung oder eines Zustands und die Prävention oder Verhinderung der weiteren Progression oder die Linderung der mit dieser Erkrankung oder diesem Zustand assoziierten Symptome.
• "Pharmazeutisch wirksame Menge" meint die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder des Salzes, Solvats, Hydrats oder Prodrugs hiervon, die die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems oder Säugers auslöst. Eine solche Menge kann prophylaktisch einem Patienten verabreicht werden, der für die Entwicklung einer Erkrankung oder eines Zustands empfänglich sein dürfte. Eine solche Menge kann, wenn sie prophylaktisch an einen Patienten verabreicht wird, auch zur Prävention oder Linderung der Schwere des beeinflussten Zustands wirksam sein. Eine solche Menge soll eine Menge umfassen, die zur Modulierung eines PPAR Rezeptors ausreichend ist, wie eines PPARα, PPARγ, PPARδ oder PPARγ/δ Rezeptors, um eine Krankheit oder einen Zustand zu beeinflussen. Zustände, die durch PPAR Rezeptoren beeinflusst werden, umfassen beispielsweise Diabetes mellitus, kardiovaskuläre Erkrankung, Syndrom X, Obesität und gastrointestinale Erkrankung. Zusätzliche Zustände, die mit der Modulierung eines PPAR Rezeptors assoziiert sind, umfassen Entzündungs-bezogene Zustände, die beispielsweise IBD (entzündliche Darmerkrankung), rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Alzheimersche Erkrankung, Morbus Crohn und Ischämiereperfusionsverletzung (Schlaganfall und Myokardinfarkt) umfassen.
• Ein "Säuger" ist ein individuelles Tier, das ein Vertreter der taxonomischen Klasse Mammalia ist. Die Klasse Mammalia umfasst Menschen, Affen, Schimpansen, Gorillas, Rinder, Schweine, Pferde, Schafe, Hunde, Katzen, Mäuse, Ratten und dergleichen.
• Die Verabreichung an einen Menschen ist am meisten bevorzugt. Ein Mensch, dem die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verabreicht werden, hat eine Erkrankung oder einen Zustand, worin die Blutglucosespiegel ohne medizinische Intervention nicht angemessen kontrolliert werden, worin aber endogenes Insulin im Blut des Menschen vorhanden ist. Nicht-Insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) ist eine chronische Erkrankung oder ein Zustand, der durch die Gegenwart von Insulin im Blut, sogar in Spiegeln über normal, aber der Resistenz oder das Fehlen der Sensitivität gegenüber der Insulinwirkung an diesen Geweben gekennzeichnet ist.
• Der Fachmann erkennt, das Stereozentren in einer Verbindung der Formel I vorkommen. Demnach umfasst die vorliegende Erfindung alle möglichen Stereoisomere und geometrischen Isomere der Formel I, einschließlich razemischer Verbindungen und optisch aktive Isomere.
• Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und existieren in unterschiedlich optisch aktiven Formen. Wenn die Verbindungen der Formel I ein chirales Zentrum enthalten, existieren die Verbindungen in zwei enantiomeren Formen und die vorliegende Erfindung umfasst beide Enantiomere und Enatiomerengemische, wie razemische Gemische. Die Auftrennung des Endprodukts, eines Zwischenprodukts oder eines Ausgangsmaterials kann durch jedes geeignete in der Technik bekannte Verfahren bewirkt werden, beispielsweise durch Bildung von diastereomeren Salzen, die durch Kristallisation, Bildung von diastereomeren Derivaten oder Komplexen, die durch Kristallisation und Gas-Flüssig- oder Flüssigchromatographie voneinander getrennt werden können, selektive Umsetzung eines Enantiomers mit einem Enantio-spezifischen Reagenz, wie enzymatische Veresterung, und Gas-Flüssig- oder Flüssigchromatographie in einer chiralen Umgebung, wie auf einem chiralen Träger, beispielsweise Silicagel mit einem gebundenen chiralen Liganden oder in Gegenwart eines chiralen Lösemittels. Siehe auch Stereochemistry of Carbon Compounds von E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) und Tables of Resolving Agents von S. H. Walen. Es ist ersichtlich, dass wenn das gewünschte Enantiomer in eine andere chemische Einheit durch eines der oben beschriebenen Trennverfahren umgewandelt wird, ein weiterer Schritt zur Freisetzung der gewünschten enantiomeren Form erforderlich ist. Alternativ dazu können spezifische Enantiomere durch asymmetrische Synthese mittels optisch aktiver Reagenzien, Substrate, Katalysato ren oder Lösemittel oder durch Umwandlung eines Enantiomers in das andere durch asymmetrische Umwandlung synthetisiert werden.
• Wenn eine Verbindung der Formel I mehr als einen chiralen Substituenten aufweist, kann sie in diasteromeren Formen existieren. Die Diasteomerenpaare können durch dem Fachmann bekannte Verfahren getrennt werden, beispielsweise Chromatographie oder Kristallisation und die einzelnen Enantiomere innerhalb jedes Paares können wie oben beschrieben getrennt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst jedes Diastereoisomer der Verbindungen der Formel I und Gemische hiervon.
• Bestimmte Verbindungen der Formel I können in unterschiedlich stabilen Konformationsformen existieren, die trennbar sind. Eine Torsionsasymmetrie aufgrund beschränkter Rotation über eine asymmetrische Einfachbindung, beispielsweise aufgrund einer sterischen Behinderung oder einer Ringspannung, kann die Trennung von unterschiedlichen Konformeren erlauben. Die vorliegende Erfindung umfasst jedes Konformationsisomer der Verbindungen der Formel I und Gemische hiervon.
• Bestimmte Verbindungen der Formel I können in zwitterionischer Form existieren und die vorliegende Erfindung umfasst jede zwitterionische Form der Verbindungen der Formel I und Gemische hiervon.
• Bestimmte Verbindungen der Formel I und ihre Salze können in mehr als einer Kristallform vorkommen. Polymorphe der Verbindungen der Formel I bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung und können durch Kristallisation einer Verbindung der Formel I unter unterschiedlichen Bedingungen hergestellt werden, wie die Verwendung von unterschiedlichen Lösemitteln oder Lösemittelgemischen zur Umkristallisation, Kristallisation bei unterschiedlichen Temperaturen und verschiedenen Arten der Kühlung, die von sehr schnellem bis zu sehr langsamem Kühlen während der Kristallisation reichen. Polymorphe können auch durch Erhitzen oder Schmelzen einer Verbindung der Formel I, gefolgt von einem graduellen oder schnellen Kühlen erhalten werden. Das Vorkommen von Polymorphen kann durch Festsonden NMR Spektroskopie, IR Spektroskopie, Differentialscanningkaloriemetrie, Röntgenbeugung am Pulver oder anderen verfügbaren Techniken bestimmt werden.
• Bestimmte Verbindungen der Formel I und ihre Salze können in mehr als einer Kristallform vorkommen und die vorliegende Erfindung umfasst jede Kristallform und Gemische hiervon.
• Bestimmte Verbindungen der Formel I und ihre Salze können auch in Form von Solvaten vorkommen, beispielsweise Hydraten und die vorliegende Erfindung umfasst jedes Solvat und Gemische hiervon.
• "Pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf Salze der Verbindungen der Formel I, die im wesentlichen für Säuger nicht toxisch sind. Typische pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen die Salze, die durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Mineralsäure, organischen Säure, einer organischen Base oder einer anorganischen Base hergestellt werden. Solche Salze sind jeweils als Basenadditionssalze bekannt. Es sollte erkannt werden, dass das bestimmte Gegenion, das einen Teil des Salzes der vorliegenden Erfindung bildet, nicht entscheidend ist, solange das Salz als Ganzes pharmazeutisch annehmbar ist und das Gegenion keine unerwünschten Qualitäten zum Salz als Ganzes beiträgt.
• Durch den sauren Rest bildet eine Verbindung der Formel I Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen. Einige Beispiele für Basenadditionssalze umfassen Metallsalze, beispielsweise Aluminium, Alkalimetallsalze, wie Lithium, Natrium oder Kalium und Erdalkalimetallsalze, wie Calcium oder Magnesi um und Ammonium oder substituierte Ammoniumsalze. Beispiele für substituierte Ammoniumsalze umfassen jene mit Niederalkylaminen, wie Trimethylamin und Triethylamin, Hydroxyalkylamine, wie 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)amin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin, Cycloalkylamine, wie Bicyclohexylamin oder Dibenzylpiperidin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bisdehydroabietylamin, Glucamin, n-Piperazinmethylglucamin, Basen vom Pyridintyp, wie Pyridin, Collidin, Chinin oder Chinolin und Salze von basischen Aminosäuren, wie Lysin und Arginin.
• Beispiele für anorganische Basen umfassen ohne Beschränkung Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und dergleichen.
• Verbindungen der Formel I, die mit einer basischen Gruppe substituiert sind, können als Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst solche Salze. Beispiele für solche Salze umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, Nitrate, Maleate, Acetate, Citrate, Fumarate, Tartrate [beispielsweise (+)-Tartrate, (–)-Tartrate oder Gemische hiervon, einschließlich razemischer Gemische], Succinate, Benzoate und Salze mit Aminosäuren, wie Glutaminsäure. Diese Salze können durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
• Bestimmte Verbindungen der Formel I und ihre Salze können auch in Form von Solvaten, beispielsweise Hydraten, vorkommen und die vorliegende Erfindung umfasst jedes Solvat und Gemische hiervon.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die an PPARs binden und diese aktivieren, verringern eines oder mehrere aus Glucose, Insulin, Triglyceriden, Fettsäuren und/oder Cholesterin und sind daher zur Behandlung und/oder Prävention von Hyperglykämie, Dyslipidämie und insbesondere Typ II Diabetes, wie auch anderen Erkrankungen, einschließlich Syndrom X, Typ I Diabetes, Hypertriglyceridämie, Insulinresistenz, diabetischer Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterämie, Herzversagen, Koagulopathie, Hypertension und kardiovaskulären Erkrankungen, speziell Arteriosklerose brauchbar. Zusätzlich sind diese Verbindungen induziert, um für die Regulation von Appetit und Nahrungsaufnahme bei Patienten brauchbar zu sein, die an Störungen leiden, wie Obesität, Anorexia bulimia und Anorexia nervosa.
• Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind auch zur Behandlung von akuten oder vorübergehenden Störungen der Insulinsensitivität brauchbar, die manchmal nach einer Operation, einem Trauma, einem Myokardinfarkt und dergleichen auftreten. Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind auch zur Verringerung der Serumtriglyceridspiegel brauchbar. Erhöhte Triglyceridspiegel, ob sie durch eine genetische Prädisposition oder durch eine Hochfettdiät verursacht sind, sind ein Risikofaktor für die Entwicklung von Herzerkrankung, Schlaganfall und Störungen und Erkrankungen des Kreislaufsystems. Der Allgemeinarzt kann Menschen identifizieren, die von einer Verabreichung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung profitieren können.
• Die vorliegende Erfindung liefert ferner die Verwendung ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hyperglykämie bei Menschen oder anderen Säugern, das die Verabreichung einer wirksamen, nicht-toxischen Menge einer Verbindung der Formel I oder einer tautomeren Form hiervon und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon und/oder eines pharmazeutisch annehmbaren Solvats hiervon an einen hyperglykämischen Menschen oder Säuger umfasst, der dessen bedarf.
• Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als therapeutische Substanzen bei der Prävention oder Behandlung von Syndrom X, Diabetes mellitus und verwandten endokrinen und kardiovaskulären Störungen und Erkrankungen beim Menschen oder anderen Säugern brauchbar.
• Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der wie oben beschriebenen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines durch PPARγ oder PPARδ vermittelten Zustands, getrennt oder in Kombination.
• Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I kann zur Herstellung eines Arzneimittels verwendet werden, das brauchbar ist zur Behandlung von Syndrom X, Diabetes und Obesität, zur Verringerung der Triglyceridspiegel, Erhöhung des Plasmaspiegels für Lipoprotein hoher Dichte und zur Behandlung, Prävention oder Reduktion des Risikos zur Entwicklung von Arteriosklerose und zur Prävention oder Verringerung des Risikos, eine erste oder nachfolgende Arterioskleroseerkrankung bei Säugern, insbesondere dem Menschen zu entwickeln. Im allgemeinen verringert eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung typischerweise Serumglucosespiegel, genauer gesagt HbA1c eines Patienten um etwa 0,7% oder mehr, verringert die Serumtriglyceridspiegel eines Patienten typischerweise um etwa 20% oder mehr und erhöht die Serum HDL Spiegel eines Patienten.
• Zusätzlich kann eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und eine therapeutisch wirksame Menge eines oder mehrerer Wirkstoffe, die ausgewählt sind aus Antihyperlipidämiemitteln, Plasma-HDL-erhöhenden Mitteln, Antihypercholesterinämiemitteln, Fibraten, Vitaminen, Aspirin, Insulinsekretionsmitteln, Insulin und dergleichen zusammen zur Herstellung eines Arzneimittels verwendet werden, das für die oben beschriebenen Behandlungen brauchbar ist.
• Vorteilhafterweise können Zusammensetzungen, die die Verbindung der Formel I oder die Salze hiervon enthalten, in Einheitsdosierungsform bereitgestellt werden, wobei vorzugsweise jede Einheitsdosis etwa 1 bis etwa 500 mg enthält. Es ist verständlich, dass die Menge der Verbindungen oder Verbindungen der Formel I, die verabreicht wird, von einem Arzt unter Berücksichtigung aller relevanten Umstände bestimmt wird.
• Das Syndrom X umfasst prädiabetisches Insulinresistenzsyndrom und die hieraus resultierenden Komplikationen, Insulinresistenz, nicht-Insulin-abhängigen Diabetes, Dyslipidämie, Hyperglykämie, Obesität, Koagulopathie, Hypertension und andere mit Diabetes assoziierte Komplikationen. Die hierin erwähnten Verfahren und Behandlungen umfassen die obigen und umfassen die Behandlung und/oder Prophylaxe eines oder einer Kombination aus folgendem: Prädiabetisches Insulinresistenzsyndrom, die entstehenden Komplikationen hiervon, Insulinresistenz, Typ II oder nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Dyslipidämie, Hyperglykämie, Obesität und die mit Diabetes assoziierten Komplikationen, einschließlich kardiovaskulärer Erkrankung, speziell Arteriosklerose.
• Die Zusammensetzungen werden formuliert und auf dieselbe allgemeine Weise verabreicht, wie dies hierin beschrieben ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können effektiv alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen in Abhängigkeit der gewünschten Zieltherapie verabreicht werden. Die Kombinationstherapie umfasst die Verabreichung einer einzelnen pharmazeutischen Dosierungszusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I und ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthält, wie auch die Verabreichung einer Verbindung der Formel I und des jeweiligen Wirkstoffs in der eigenen getrennten pharmazeutischen Dosierungsformulierung. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I und ein Insulinsekretionsmittel, wie Biguanide, Thiazolidindione, Sulfonylharnstoffe, Insulin oder o-Glucosedaseinhibitoren dem Patienten zusammen in einer einzelnen oralen Dosierungszusammensetzung verabreicht werden, wie als Tablette oder Kapsel oder jedes Mittel wird in getrennten oralen Dosierungsformulierungen verabreicht. Wenn getrennte Dosierungsformulierungen verwendet werden, kann eine Verbindung der Formel I und ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe zur im wesentlichen gleichen Zeit, das heißt gleichzeitig oder zu getrennt gestaffelten Zeiten, das heißt sequenziell verabreicht werden, wobei die Kombinationstherapie so verstanden wird, dass sie alle diese Verabreichungspläne umfasst.
• Ein Beispiel für eine Kombinationsbehandlung oder Prävention von Arteriosklerose kann die Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder Salzen hiervon in Kombination mit einem oder mehreren zweiten therapeutischen Wirkstoffen umfassen: Antihyperlipidämiemittel, Plasma-HDL-erhöhende Mittel, Antihypercholesterinämiemittel, Fibrate, Vitamine und Aspirin und dergleichen. Wie oben erwähnt können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einem zusätzlichen Wirkstoff verabreicht werden.
• Ein weiteres Beispiel für eine Kombinationstherapie kann in der Behandlung von Diabetes und verwandten Störungen gesehen werden, worin die Verbindungen der Formel I oder Salze hiervon wirksam in Kombination mit einem zweiten Wirkstoff verwendet werden wie Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, Thiazolidindionen, α-Glucosidaseinhibitoren, anderen Insulinsekretionsmitteln, Insulin, wie auch den oben zur Behandlung von Arteriosklerose diskutierten Wirkstoffen.
• Beispiele für die zweiten therapeutischen Mittel sind Insulinsensitizer, PPARγ Agonisten, Glitazone, Troglitazon, Pioglitazon, Englitazon, MCC 555, BRL 49653, Biguanide, Metformin, Phenformin, Insulin, Insulinmiketika, Sulfonylharnstoffe, Tolbutamid, Glipizid, o-Glucosidaseinhibitoren, Acarbose, Cholesterinreduktionsmittel, HMG-CoA Reduktaseinhibitoren, Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atrovastatin, Rivastatin, andere Statine, Sequestrate, Cholestyramin, Colestipol, Dialkylaminoalkylderivate eines quervernetzten Dextrans, Nicotinylalkohol, Nicotinsäure, ein Nicotinsäuresalz, PPARα Agonisten, Fenobrinsäurederivate, Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat, Benzafibrat, Inhibitoren der Cholesterinabsorption, beta-Sitosterol, Acryl CoA: Cholesterinacyltransferaseinhibitoren, Melinamid, Probucol, PPARδ Agonisten, Antiobesitätsverbindungen, Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin, Sulbitramin, Orlistat, Neuropeptid Y 5 Inhibitoren, β₃ adrenerge Rezeptoragonisten und Ileumgallensäuretransporterinhibitoren.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze, Solvate und Hydrate hiervon haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester oder Prodrugs hiervon in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen enthalten. Hilfsstoffe sind inerte Substanzen, wie ohne Beschränkung Träger, Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Gleitmittel, Löslichkeitsvermittler, Suspendiermittel, Netzmittel, Bindemittel, Zerfallshilfsstoffe, Verkapselungsmaterial und andere herkömmliche Zusatzstoffe. Eine richtige Formulierung hängt von dem gewählten Verabreichungsweg ab. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten typischerweise etwa 1 bis etwa 99 Gewichtsprozent des Wirkstoffs, der eine erfindungsgemäße Verbindung ist.
• Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Formulierung in Einheitsdosierungsform vor. Eine "Einheitsdosierungsform" ist eine physikalisch diskrete Einheit, die eine Einheitsdosierung enthält, welche zur Verabreichung an Menschen und andere Säuger geeignet ist. Beispielsweise kann eine Einheitsdosierungsform eine Kapsel oder Tablette oder mehrere Kapseln oder Tabletten sein. Eine "Einheitsdosis" ist eine vorbestimmte Menge des erfindungsgemäßen Wirkstoffs, die zur Bereitstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen. Die Menge des Wirkstoffs in einer Einheitsdosierungsform kann variiert oder von etwa 0,1 bis etwa 1000 Milligramm oder mehr gemäß der im einzelnen beteiligten Behandlung eingestellt werden.
• Der Dosisplan, der die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet, wird durch den Fachmann der Humanmedizin oder Tiermedizin ausgewählt, wobei verschiedene Faktoren in Betracht gezogen werden, wie ohne Beschränkung die Spezies, das Alter, das Gewicht, das Geschlecht, der medizinische Zustand des Empfängers, die Schwere des zu behandelnden Zustands, der Verabreichungsweg, die Stärke der metabolischen und exkretorischen Funktion des Empfängers, die verwendete Dosierungsform, die im einzelnen verwendete Verbindung und das Salz hiervon und dergleichen.
• Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht oder die gesamte Tagesdosis kann in Dosen zwei, drei oder mehrmals pro Tag verabreicht werden. Wenn die Abgabe über transdermale Formen erfolgt, ist die Verabreichung kontinuierlich.
• Geeignete Verabreichungswege von pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen beispielsweise orale, über Augentropfen erfolgende, rektale, transmukosale, topische oder intestinale Verabreichung, parenterale Abgabe (Bolus oder Infusion), einschließlich intramuskuläre, subkutane und intramedulläre Injektionen, wie auch intrathekale, direkt intraventrikuläre, intravenöse, intraperitoneale, intranasale oder intraokulare Injektionen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in einem gezielten Arzneimittelabgabesystem verabreicht werden, wie in einem Liposom, das mit einem Endothelzell-spezifischen Antikörper beschichtet ist.
• Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung leicht durch die Kombination der Wirkstoffe mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern formuliert werden, die in der Technik gut bekannt sind. Solche Träger ermöglichen es den Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Tabletten, Pillen, Pulver, Sachets, Granula, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Elixieren, Tinkturen, Gelen, Emulsionen, Sirupen, Aufschlämmungen, Suspensionen und dergleichen zur oralen Aufnahme durch einen zu behandelnden Patienten formuliert zu werden. Pharmazeutische Präparationen zur oralen Verwendung können durch die Kombination des Wirkstoffs mit einem festen Hilfsstoff, optional durch Mahlen des entstehenden Gemisches und Prozessierung des Gemisches der Granula, erforderlichenfalls nach der Zugabe von geeigneten Zusatzstoffen, unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen erhalten werden.
• Zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel kann der Wirkstoff mit einem oralen, nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger kombiniert werden, wie ohne Beschränkung Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Natriumcarbonat, Mannit, Sorbit und dergleichen optional zusammen mit Zerfallshilfsstoffen, wie ohne Beschränkung quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Maisstärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi, Alginsäure oder einem Salz hiervon, wie Natriumalginat und dergleichen und optional Bindemit teln, beispielsweise ohne Beschränkung Gelatine, Akaziengummi, natürliche Zucker, beta-Lactose, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Traganth, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen und optional Gleitmitteln, wie beispielsweise ohne Beschränkung Magnesiumstearat, Natriumstearat, Stearinsäure, Natriumoleat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Talkum und dergleichen. Wenn eine Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger enthalten, wie ein fettes Öl.
• Formulierungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Geschmacksmittel, Gleitmittel, Löslichkeitsvermittler, Suspendiermittel, Bindemittel, Tablettenzerfallshilfsmittel und Verkapselungsmaterial wirken können.
• In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der mit dem fein verteilten Wirkstoff gemischt ist. In Tabletten ist der Wirkstoff mit einem Träger gemischt, der die erforderlichen Bindeeigenschaften in geeigneten Proportionen aufweist und in der gewünschten Form und Größe verpresst wird.
• Es können verschiedene andere Materialien als Beschichtungen vorhanden sein oder um die physikalische Form der Dosierungseinheit zu modifizieren. Beispielsweise können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet werden. Ein Sirup oder ein Elixier kann zusätzlich zum Wirkstoff Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff enthalten, wie einen Kirsch- oder Orangengeschmack.
• Sterile flüssige Formulierungen umfassen Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gelöst oder suspendiert werden, wie sterilem Wasser, sterilem organischem Lösemittel oder einem Gemisch aus Wasser und einem sterilen organischen Lösemittel.
• Der Wirkstoff kann auch in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst werden, wie beispielsweise wässrigem Propylenglycol. Andere Zusammensetzungen können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs in wässriger Stärke oder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl hergestellt werden.
• Drageekerne werden mit geeigneten Ummantelungen ausgestattet. Zu diesem Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die optional Gummi Arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Carbopolgel, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösemittel oder Lösemittelgemische enthalten können. Farbstoffe oder Pigmente können zu den Tabletten oder Drageeummantelungen zur Identifizierung zugegeben werden oder um unterschiedliche Kombinationen von Wirkstoffdosen anzuzeigen.
• Pharmazeutische Präparationen, die oral verwendet werden können, umfassen verschließbare Kapseln aus Gelatine, wie auch weiche, verschweißte Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit hergestellt sind. Die verschließbaren Kapseln können die Wirkstoffe im Gemisch mit Füllstoffen enthalten, wie Lactose, Bindemittel, wie Stärkearten und/oder Gleitmittel, wie Talkum oder Magnesiumstearat und optional Stabilisatoren. Bei Weichkapseln können die Wirkstoffe in geeigneten Flüssigkeiten gelöst oder suspendiert werden, wie fetten Ölen, flüssigem Paraffin oder flüssigen Polyethylenglycolen. Zusätzlich können Stabilisatoren zugegeben werden.
• Alle Formulierungen zur oralen Verabreichung sollten in Dosierungen vorliegen, die für eine solche Verabreichung geeignet sind. Besonders geeignete Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung sind Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln.
• Für eine parenterale Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salze hiervon mit sterilen wässrigen oder organischen Medien unter Bildung von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosierungsform mit einem zugegebenen Konservierungsstoff präsentiert werden, wie in Ampullen oder Multidosierungsbehältern. Die Zusammensetzungen können Formen annehmen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern und können Formulierungsmittel enthalten, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel. Die pharmazeutischen Formen, die zur Injektionsverwendung geeignet sind, umfassen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur unmittelbaren Herstellung von sterilen, injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril sein und muss so flüssig sein, dass sie in Spritzen verabreicht werden kann. Sie muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und muss gegenüber einer Kontamination geschützt werden. Der Träger kann ein Lösemittel oder Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, vorzugsweise in physiologisch kompatiblen Puffern, wie Hank Lösung, Ringer Lösung oder physiologischem Kochsalzpuffer, Ethanol, Polyol (beispielsweise Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Gemische hiervon und Pflanzenöle enthält. Unter gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Präparationen einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
• Die auf diese Weise hergestellten Injektionslösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei eine intramuskuläre Verabreichung bei Menschen bevorzugt ist.
• Für eine Transmukosaverabreichung werden Penetrationsmittel, die zur Permeation der zu durchdringenden Barriere geeignet sind, in der Formulierung verwendet. Solche Penetrationsmittel sind im allgemeinen in der Technik bekannt. Die Wirkstoffe können auch intranasal verwendet werden, beispielsweise als flüssige Tropfen oder als Spray.
• Für eine bukkale Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Longetten annehmen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden.
• Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung bequemerweise in Form eines Trockenpulverinhalators oder einer Aerosolspraypräsentation aus Druckbehältern oder einem Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas abgegeben. Im Fall von Druckaerosol kann die Dosierungseinheit durch die Bereitstellung eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Kapseln und Kartuschen aus Gelatine zur Verwendung als Inhalator oder Insufflator, die ein Pulvergemisch der Verbindung und eine geeignete Pulverbasis enthalten, wie Lactose oder Stärke, können formuliert werden.
• Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf eine Weise hergestellt werden, die an sich bekannt ist, beispielsweise durch herkömmliche Verfahren, wie Mischen, Lösen, Granulieren, Drageeherstellung, Homogenisieren, Emulgieren, Verkapseln, Einschließen oder Lyophilisieren.
• Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, lyophilisiert-festes oder pastöses, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel dient oder kann vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Longetten, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium) oder Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert.
• In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung radioaktiv markiert, wie mit Kohlenstoff 14 oder mit Tritium. Diese radioaktiven oder mit Tritium markierten Verbindungen sind als Referenzstandards für in vitro Tests zur Identifizieurng von neuen PPARγ/δ Agonisten brauchbar.
• Bindungs- und Cotransfektionsstudien
• Die in vitro Potenz der Verbindungen bei der Modulation von PPARγ, PPARα und PPARδ Rezeptoren wird durch die im folgenden detailliert beschriebenen Verfahren bestimmt. Die DNA-abhängige Bindung (ABCD Bindung) wird mittels der Scintillationsproximitätstesttechologie (SPA) mit PPAR Rezeptoren ausgeführt. Mit Tritium markierte PPARα und PPARγ Agonisten werden als radioaktive Liganden zur Erzeugung von Verdrängungskurven und HK₅₀ Werten mit erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet. Die Co-Transfektionstests werden in CV-1 Zellen ausgeführt. Das Reporterplasmid enthält einen AcylCoA Oxidase (AOX) PPRE und TK Promotor stromaufwärts der Luciferasereporter cDNA. Geeignete PPARs und RXRα werden konstitutiv unter Verwendung von Plasmiden exprimiert, die den CMV Promotor enthalten. Da für PPARα und PPARβ die Beeinträchtigung durch endogenes PPARγ in CV-1 Zellen ein Problem ist, wird, um eine Störung auszuschließen, ein chimäres GAL4 System verwendet, worin die DNA Bindedomäne des transfizierten PPAR durch die von GAL4 ersetzt ist und das GAL4 Reaktionselement anstelle von AOX PPRE verwendet wird. Die Rezeptoraktivierung drcuh die erfindungsgemäßen Verbindungen wird relativ zu den PPARα Agonist und PPARγ Agonistreferenzmolekülen bestimmt, um prozentuale Wirksamkeiten zu erhalten. Die EK₅₀ Werte werden durch eine computergesteuerte Anpassung an eine Konzentrations-Reaktions-Kurve bestimmt. Ein typischer Bereich zur Konzentrationsbestimmung (HK₅₀) beträgt 1 nM bis 10 μM. Für Bindungs- oder Co-Transfektionsstudien mit anderen Rezeptoren als PPARs, werden ähnliche Tests mittels geeigneter Liganden, Rezeptoren, Reporterkonstrukten etc. für diesen bestimmten Rezeptor ausgeführt. In einigen Fallen wird eine einzelne hohe Agonistkonzentration (10 μM) verwendet.
• Diese Studien werden ausgeführt, um die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu evaluieren, an verschiedene Kerntranskriptionsfaktoren zu binden und/oder diese zu aktivieren, insbesondere huPPARα ("hu" steht für "human"), huPPARγ und huPPARδ. Diese Studien stellen in vitro Daten bereit, die die Wirksamkeit und Selektivität von erfindungsgemäßen Verbindungen betreffen. Ferner werden die Bindungs- und Cotransfektionsdaten für erfindungsgemäße Verbindungen mit entsprechenden Daten für Referenzverbindungen verglichen, die entweder auf huPPARα oder huPPARγ wirken. Der typische Konzentrationsbereich für die Bindung beträgt von 1 nM bis 10 μM. Die Konzentration der Testverbindung, die zur Bewirkung von 50% der maximalen Aktivierung von PPARα (HK₅₀α) und PPARγ (HK₅₀γ) erforderlich ist, wird bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen im allgemeinen eine IK₅₀ oder EK₅₀ im Bereich von etwa 1 nM bis etwa 5 μM für PPAR alpha, gamma oder delta auf.
• Evaluierung des Triglycerid- und Cholesterinspiegels in transgenen HuapoAl Mäusen
• Fünf bis sechs Wochen alte männliche Mäuse, die für apoAl transgen sind [C57B1/6-tgn(apoal)lrub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] werden mit 5 pro Käfig (10'' × 20'' × 8'' mit Espenraspelstreu) mit freiem Zugang zu Futter (Purina 5001) und Wasser gehalten. Nach einer Akklimatisierungsperiode von 2 Wochen werden die Tiere einzeln durch Ohrmarken identifiziert, gewogen und zu Gruppen basierend auf Körpergewicht zugeordnet. Vom nächsten Morgen an erhalten die Mäuse eine orale Gabe für 7 Tage mittels einer 20 Gauge, 1,5'' gebogenen Einwegfütterungsnadel. Die Behandlungen sind Testverbindung (30 mg/kg), eine Positivkontrolle (Fenofibrat, 100 mg/kg) oder Träger [1% Carboxymethylcellulose (G/V)/0,25% Tween 80 (G/V), 0,2 ml/Maus]. Vor dem Ende am Tag 7 werden die Mäuse gewogen und erhalten die Dosis. 3 Tage nach der Dosierung werden die Tiere durch eine Inhalation von Isofluran (2 bis 4%) betäubt und es wird Blut durch eine kardiale Punktion (0,7 bis 1,0 ml) erhalten. Das Vollblut wird in Serumtrennröhrchen (Vacutainer SST) überführt, auf Eis gekühlt und kann gerinnen. Man erhält das Serum nach einer Zentrifugation bei 4°C und es wird bis zur Analyse auf Triglyceride, Gesamtcholesterin, Verbindungsspiegel und Serumlipoproteinprofil durch schnelle Proteinflüssigchromatographie (FPLC), die an ein inline Detektionssystem gekuppelt ist, eingefroren. Nach dem Töten durch Enthauptung werden die Leber, das Herz und die epididymalen Fettpolster entnommen und gewogen.
• Die mit Träger dosierten Tiere haben mittlere Triglyceridspiegel von etwa 60 bis 80 mg/dl, die durch die Positivkontrolle Fenofibrat verringert werden (33 bis 58 mg/dl mit einer mittleren Verringerung von 37%). Die mit einem Träger dosierten Tiere weisen durchschnittliche Gesamtcholesterinwerte im Serum von etwa 140 bis 180 mg/dl auf, die durch Fenofibrat erhöht werden (etwa 190 bis 280 mg/dl mit einer mittleren Erhöhung von 41%). Wenn sie einer FPLC Analyse unterzogen werden, weisen die vereinigten Seren aus den mit Träger behandelten transgenen hu apoAl Mäusen eine Peakfläche von Cholesterin in Lipoprotein hoher Dichte (HDLc) auf, die von 47 v-sek bis 62 v-sek reicht. Fenofibrat erhöht die Menge an HDLc (68-96 v-sek mit einer mittleren prozentualen Zunahme von 48%). Die Testverbindungen werden in Bezug auf die prozentuale Zunahme der Fläche unter der Kurve evaluiert. Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden mittels der obigen Verfahren oder im wesentlichen ähnlicher Verfahren getestet.
• Evaluierung der Glucosespiegel in db/db Mäusen
• Fünf Wochen alte männliche diabetische (db/db) Mäuse [C57B1Ks/j-m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] oder schlanke Geschwister aus demselben Wurf (db+) werden mit 6 pro Käfig (10'' × 20'' × 8'' mit Espenholzstreu) mit freiem Zugang zu Futter (Purina 5015) und Wasser gehalten. Nach einer Akklimatisierungsperiode von 2 Wochen werden die Tiere einzeln durch Ohrmarken identifiziert, gewogen und es wird über die Schwanzvene Blut zur Bestimmung der anfänglichen Glucosespiegel entnommen. Das Blut (100 μl) wird aus nüchternen Tieren entnommen, indem jede Maus in ein Handtuch gewickelt wird, die Schwanzspitze mit einem Skalpell abgeschnitten wird und das Blut aus dem Schwanz in ein heparinisiertes Kapillarröhrchen gemolken wird, das auf der Kante der Bank liegt. Die Probe wird in einen heparinisierten Mikrobehälter mit einem Gelseparator (VWR) entleert und auf Eis gehalten. Das Plasma wird nach der Zentrifugation bei 4°C gehalten und die Glucose wird sofort gemessen. Das verbleibende Plasma wird bis zur Vollständigkeit des Experiments eingefroren und die Glucose und Triglyceride werden in allen Proben gemessen. Die Tiere werden basierend auf den anfänglichen Glucosespiegeln und der Körpergewichte gruppiert. Mit Beginn des folgenden Morgens erhalten die Mäuse tägliche Dosen durch eine orale Gabe für 7 Tage mittels einer gebogenen 20 Gauge, 1,5'' Einwegsfütternadel. Die Behandlungen bestehen aus Testverbindungen (30 mg/kg), einem Positivkontrollmittel (30 mg/kg) oder einem Träger [1% Carboxymethylcellulose (G/V)/0,25% Tween 80 (G/V): 0,3 ml/Maus]. Am Tag 7 werden die Mäuse gewogen und es wird Blut (Schwanzvene) etwa 3 Stunden nach der Dosierung entnommen. 24 Stunden nach der 7. Dosis (das heißt am Tag 8) wird bei den Tieren erneut Blut entnommen (Schwanzvene). Die Proben werden aus Tieren bei Bewusstsein an den Tagen 0, 7 und 8 auf Glucose untersucht. 24 Stunden nach der Blutentnahme werden die Tiere gewogen und erhalten zum letzten Mal eine Dosis. 3 Tage nach der Dosierung am Tag 8 werden die Tiere durch Isofluraninhalation betäubt und es wird Blut durch eine kardiale Punktion entnommen (0,5 bis 0,7 ml). Das Vollblut wird in Serumtrennröhrchen überführt, auf Eis gekühlt und kann gerinnen. Das Serum wird nach einer Zentrifugation bei 4°C erhalten und bis zur Analyse der Verbindungsspiegel eingefroren. Nach dem Töten durch Enthauptung werden die Leber, das Herz und die epididymalen Fettpolster entnommen und gewogen.
• Die mit Träger dosierten Tiere weisen mittlere Triglyceridwerte von etwa 170 bis 230 mg/dl auf, die durch die positive PPARγ Kontrolle verringert werden (etwa 70 bis 120 mg/dl mit einer mittleren Verringerung von 50%). Männliche db/db Mäuse sind hyperglykämisch (mittlere Glucose von etwa 680 bis 730 mg/dl am 7. Tag der Behandlung), während magere Tiere mittlere Glucosespiegel zwischen etwa 190 und 230 mg/dl aufweisen. Die Behandlung mit dem Positivkontrollmittel verringert die Glucose signifikant (etwa 350 bis 550 mg/dl mit einer mittleren Abnahme Richtung einer Normalisierung von 56%).
• Die Glucose wird colorimetrisch mittels im Handel erhältlicher Reagenzien gemessen (Sigma Nr. 315–500). Gemäß dem Hersteller werden die Verfahren aus veröffentlichten Arbeiten modifiziert (McGowan et al., Clin. Chem., 20: 470–475 (1974) und A. Keston, Specific colorimetric enzymatic analytical reagents für glucose. Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C (1956) und hängt von der Freisetzung eines Mols Wasserstoffperoxid für jedes Mol Analyt ab, die mit einer zuerst von Trinder (P. Trinder P. Ann. Clin. Biochem., 6: 24 (1969)) entdeckten Farbreaktion gekoppelt ist. Die Absorption des gebildeten Farbstoffs hängt linear von dem Analyt in der Probe ab. Die Tests werden weiter zur Verwendung in einem Format mit 96 Vertiefungen modifiziert. Die Standards (Sigma Nr. 339-11, Sigma 16-11 und Sigma Nr. CC0534 jeweils für Glucose, Triglyceride und Gesamtcholesterin), Qualitätskontrollplasma (Sigma Nr. A2034) und Proben (2 oder 5 μl/Vertiefung) werden zweifach mittels 200 μl Reagenz gemessen. Ein zusätzliches Aliquot an Probe, das in eine dritte Vertiefung pipettiert wird und mit 200 μl Wasser verdünnt wird, ergibt für jede Probe einen Nullwert. Die Platten werden bei Raumtemperatur (18, 15 und 10 Minuten jeweils für Glucose, Triglyceride und Gesamtcholesterin) auf einem Plattenschüttler inkubiert und jeweils bei 500 nm (Glucose und Gesamtcholesterin) oder 540 nm (Triglyceride) auf einem Plattenlesegerät ausgelesen. Die Probenabsorption wird mit einer Standardkurve verglichen (100 bis 800, 10 bis 500 und 100 bis 400 mg/dl jeweils für Glucose, Triglyceride und Gesamtcholesterin). Die Werte für die Qualitätskontrollprobe liegen konsistent im erwarteten Bereich und der Variationskoeffizient für die Proben liegt unter 10%. Alle Proben aus einem Experiment werden zur selben Zeit getestet, um die Variabilität unter den Tests zu minimieren.
• Die Serumlipoproteine werden getrennt und das Cholesterin wird mit einem inline Detektionssystem quantifiziert. Die Probe wird auf eine Superose^® 6 HR 10/30 Größenausschlusssäule (Amersham Pharmacia Biotech) aufgetragen und mit Phosphat-gepufferter, Kochsalz-EDTA mit 0,5 ml/min eluiert. Das Cholesterinreagenz (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) wird mit 0,16 ml/min mit dem Säuleneffluenten über ein T-Stück gemischt und das Gemisch wird durch einen 15 m × 0,5 mm aufgewickelten Röhrenreaktor gegeben, der in ein 37°C Wasserbad getaucht ist. Das in Gegenwart von Cholesterin gebildete gefärbte Produkt wird im Flussstrom bei 505 nm verfolgt und die Analogspannung des Monitors wird in ein Digitalsignal zur Sammlung und Analyse umgewandelt. Die der Veränderung der Cholesterinkonzentration entsprechende Spannungsänderung wird gegen die Zeit aufgetragen und die Fläche unter der Kurve, die der Elution von VLDL, LDL und HDL entspricht, wird berechnet (Perkin Elmer Turbochrome Software).
• Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den Verfahren der folgenden Schemata und Beispiele hergestellt werden, die weitere Details zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutern können. Die in den Schemata und Beispielen erläuterten Verbindungen sollen jedoch nicht die einzige Gattung darstellen, die in der vorliegenden Erfindung betrachtet wird.
• Allgemeines Reaktionsschema
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im allgemeinen gemäß dem im folgenden beschriebenen Reaktionsschema hergestellt werden. Reaktionsschema 1

  
• Wie in Reaktionsschema 1 gezeigt kann ein sekundäres Sulfonamid 3 leicht aus einem Aminoalkohol 2 hergestellt werden, der mit Sulfonylchlorid behandelt wird. Eine Alkylierung der Verbindung 3 mit Alkylhalogenid (R¹X, worin X für Br oder Cl steht) liefert den Alkohol 4, der dann zum Mesylat, Tosylat oder Bromid 5 umgewandelt wird. Eine nukleophile Substitution der Verbindung 5 mit Phenol (oder Thiophenol) 6 gefolgt von einer Hydrolyse ergibt das Säureprodukt 7. Alternativ dazu kann die Säure 7 durch die Kupplung des Alkohols 4 mit Phenol (Thiophenol) 6 unter einer Mitsunobureaktionsbedingung gefolgt von einer Hydrolyse hergestellt werden. Reaktionsschema 2

  
• Wie in Reaktionsschema 2 gezeigt, kann eine Verbindung 10 aus Alkohol und Phenol unter einer Mitsunobu Reaktion hergestellt werden. Alternativ dazu kann sie auch aus der S_N2 Verdrängung des Mesylats 9 mit dem Phenol 6 hergestellt werden. Das Mesylat 9 ist auch leicht vom Ausgangsalkohol 8 aus unter Standardmesylierungsbedingungen zugänglich. Die Entfernung der Schutzgruppe, wie der Boc Gruppe unter den sauren Bedingungen, gefolgt von einer Sulfonylierung, liefert das Sulfonamid 11. Die N-Alkylierung mittels Alkylhalogenid (R¹X, worin X für Br oder Cl steht) und eine anschließende Hydrolyse ergibt die Säureverbindung 7. Reaktionsschema 3

  
• Wie in Reaktionsschema 3 gezeigt, kann die Sulfonamidverbindung 14 aus dem Sulfonylchlorid 12 und dem Amin 13 hergestellt werden. Eine anschließende Behandlung der Verbindung 14 mit dem Mesylat 16, gefolgt von einer Verseifung, ergibt die Säureverbindung 7. Mesylat 16 kann, wie dies oben gezeigt ist, durch eine S_N2 Verdrängung des Bromids 15 mit dem Phenol 6 hergestellt werden. Reaktionsschema 4

  
• Das Reaktionsschema 4 erläutert einen weiteren Weg zur Herstellung der Sulfonamidverbindung 7. Eine reduktive Standardaminierung wandelt die Verbindung 17 in das Amin 18 um. Cyclisches Sulfamidat 19 wird mittels eines Zweistufenverfahrens erhalten, das die Bildung eines Sulfamidits gefolgt von einer Oxidation in Gegenwart eines Katalysators, wie RuCl₃ umfasst. Eine nukleophile Ringöffnung des Sulfamidats mit dem Phenol 6, gefolgt von einer anschließenden sauren Aufarbeitung ergibt die Aminverbindung 20. Die Verbindung 20 wird weiter in das Sulfonamid 11 unter einer Standardsulfonylierungsbedingung umgewandelt. Die Verbindung 11 wird dann in die Verbindung 7 mittels desselben Verfahrens umgewandelt, wie dies in Reaktionsschema 2 beschrieben ist. Reaktionsschema 5

  
• Wie in Reaktionsschema 5 gezeigt, wird die Sulfonamidverbindung 21 gemäß dem in Reaktionsschema 2 gezeigten Verfahren hergestellt. Verschiedene Substitutionen werden unter Palladium (Pd) vermittelten Suzuki und Neghishi Kupplungsreaktionen ausgeführt, worin eine anschließende Hydrolyse die Säureverbindung 7 ergibt. Reaktionsschema 6

  
• Das Reaktionsschema 6 erläutert eine Syntheseroute zur Herstellung der Sulfonamidverbindung 25. Das Phenol 22 kann mit Ethylencarbonat, gefolgt von einer Tosylierung des Alkohols unter Bildung der Verbindung 23 behandelt werden. Alternativ dazu kann die Verbindung 23 in einem Einstufenverfahren durch die Behandlung des Phenols 22 mit 1,2-Dibromethan erhalten werden. Die Verbindung 23 wird dann in das sekundäre Amin umgewandelt, das mit Sulfonylchlorid (1) unter Bildung des Esters 24 behandelt wird. Die Verbindung 24 kann auch durch die Behandlung der Verbindung 23 mit einem Arylsulfonamid (14) unter einer basischen Bedingung erhalten werden. Die Verbindung 24 wird unter Bildung des Säureprodukts 25 einer Hydrolyse unterzogen. Reaktionsschema 7

  
• Das Reaktionsschema 7 erläutert eine Syntheseroute zur Herstellung einer Sulfonamidverbindung 29. Eine durch Palladium vermittelte Kupplung eines Aryliodids 26 mit Propargylalkohol liefert eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wenn die Dreifachbindung unter der Hydrierungsbedingung reduziert wird und der Alkohol wird in das entsprechende Tosylat unter Bildung der Verbindung 27 umgewandelt. Die Verbindung 27 wird in das sekundäre Amin umgewandelt, das dann mit Sulfonylchlorid (1) unter Bildung des Esters 28 behandelt wird. Der Ester 28 wird einer Hydrolyse unter Bildung des Säureprodukts 29 unterzogen.
• In den folgenden Schemata, Verfahren und Beispielen haben verschiedene Reagenzsymbole und Abkürzungen die folgenden Bedeutungen:

BINAP

2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binapthyl

Boc

t-Butoxycarbonyl

CBZ

Benzyloxycarbonyl

DCM

Dichlormethan

DEAD

Diethylazodicarboxylat

DI

Entionisiert

DIAD

Diisopropylazodicarboxylat

DIPEA

Diisopropylethylamin

DMAP

4-Dimethylaminopyridin

DMF

N,N-Dimethylformamid

DMSO

Dimethylsulfoxid

Äqu. (Äquiv.)

Äquivalente

EDC

1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid HCl

ESI-MS

Elektronensprayionenmassenspektroskopie

Et

Ethyl

EtOAc

Ethylacetat

FMOC

9-Fluorenylmethylcarbamat

h

Stunden

HOAc

Essigsäure

HPLC

Hochleistungsflüssigchromatographie

HRMS

Hochauflösungsmassenspektroskopie

h

Stunde

LRMS

gering auflösende Massenspektrometrie

LAH

Lithiumaluminiumhydrid

Me

Methyl

Ms

Methansulfonyl

NBS

N-Bromsuccinimid

Pd₂(dba)₃

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-(0)

Ph

Phenyl

Pr

Propyl

RT

Raumtemperatur

TRAF

Tetrabutylammoniumfluorid

TBS

tert-Butyldimethylsilyl

TFA

Trifluroessigsäure

TEA

Triethylamin

THF

Tetrahydrofuran

TLC

Dünnschichtchromatographie

Beispiel 3 [4-(1-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propoxy)-2-methylphenoxy]essigsäure

• Eine Lösung aus (4-Hydroxy-2-methylphenoxy)essigsäuremethylester (0,050 g, 0,26 mmol) und Toluol-4-sulfonsäure-1-{[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylester (0,149 g, 0,28 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (0,125 g, 0,38 mmol) unter N₂ für 10 h auf 60°C erhitzt. Die entstehende Suspension wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und mit 1 N HCl und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Lösung aus rohem [4-(1-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propoxy)-2-methylphenoxy]essigsäuremethylester und 5 N NaOH (1 ml) in Ethanol (5 ml) wird für 1 Stunde unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, durch eine VarianChem Elut Kartusche getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch LCMS unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,71-7,69 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 2,4 Hz), 6,55-6,47 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 4,32-4,28 (m, 1H), 3,57 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, 3,6 Hz), 3,41-3,26 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,69-1,55 (m, 4H), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz). HRMS (ES+) m/z Exakte Masse berechnet für C₂₅H₃₁NO₆S₂Cl 540,1281, Gefunden 540,1284. Beispiel 4 [4-(1-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propoxy)-2-methylphenoxy]essigsäure

  
• Eine Lösung aus 2-(4-Hydroxy-2-methylphenoxy)essigsäuremethylester (0,051 g, 0,21 mmol) und Toluol-4-sulfonsäure-1-{[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methl}propylester (0,125 g, 0,24 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (0,105 g, 0,32 mmol) unter N₂ für 10 h auf 60°C erhitzt. Die entstehende Suspension wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und mit 1 N HCl und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Lösung aus rohem [4-(1-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester und 5 N NaOH (1 ml) in Ethanol (5 ml) wird für 1 Stunde unter Stickstoff erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, durch eine VarianChem Elut Kartusche getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch LCMS unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,73 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), J = 8,7 Hz, 2,0 Hz), 6,69 (d, 1H), J = 8,7 Hz), 6,54 (dd, 1H), J = 3,3 Hz), 6,49 (dd, 1H), J = 8,7 Hz, 2,7 Hz), 6,54 (dd, 1H), J = 3,3 Hz), 6,49 (dd, 1H), J = 8,7 Hz, 2,7 Hz), 4,35-4,30 (m, 1H), 3,57 (dd, 1H), J = 15,6 Hz, 3,5 Hz), 3,38-3,28 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,68-1,56 (m, 4H), 1,54 (s, 6H), 0,95 (t, 3H, J = 8,7 Hz), 0,84 (t, 3H, J = 6,9 Hz). MS [EI+] 568 (M+H)⁺. Beispiel 5 3-[4-(1-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propoxy)-2-methylphenyl]propionsäure

  
• Eine Lösung aus 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (0,065 g, 0,34 mmol) und Toluol-4-sulfonsäure-1-{[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylester (0,195 g, 0,39 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (0,164 g, 0,50 mmol) unter N₂ für 10 h auf 60°C erhitzt. Die entstehende Suspension wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und mit 1 N HCl und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Lösung aus rohem 3-[4-(1-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propoxy)-2-methylphenoxy]propionsäuremethylester und 5 N NaOH (1 ml) in Ethanol (5 ml) wird für 1 Stunde unter Stickstoff erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, durch eine VarianChem Elut Kartusche getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch LCMS unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,70 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,42 (dd, 1H), J = 8,5 Hz, 2,1 Hz), 6,90 (d, 1H), J = 8,5 Hz), 6,49 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,38-4,32 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H, J = 15,2 Hz, 3,2 Hz), 3,42-3,29 (m, 3H), 2,84 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 2,59 (1, 2H, J = 8,3 Hz), 2,58 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,68-1,58 (m, 4H), 0,94 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,85 (1, 3H, J = 7,6 Hz). HRMS (ES+) m/z exakte Masse berechnet für C₂₆H₃₃NO₅S₂Cl 538,1489. Gefunden 538,1465. Beispiel 6 [4-(1-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propoxy)-2-methoxyphenoxy]essigsäure

  
• Eine Lösung aus (4-Hydroxy-2-methoxyphenoxy)essigsäureethylester (0,055 g, 0,24 mmol) und Toluol-4-sulfonsäure-1-{[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylester (0,142 g, 0,27 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (0,213 g, 0,37 mmol) unter N₂ für 10 h auf 60°C erhitzt. Die entstehende Suspension wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und mit 1 N HCl und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Lösung aus rohem [4-(1-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propoxy)-2-methoxyphenoxy]essigsäureethylester und 5 N NaOH (1 ml) in Ethanol (5 ml) wird für 1 Stunde unter Stickstoff erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, durch eine VarianChem Elut Kartusche getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch LCMS unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,70 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,43 (dd, 1H), J = 8,7 Hz, 2,0 Hz), 6,91 (d, 1H), J = 8,0 Hz), 6,34 (d, 1H), J = 2,0 Hz), 6,26 (dd, 1H), J = 8,7 Hz, 2,0 Hz), 4,42-4,37 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, 4,0 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,62 (1, 2H, J = 8,0 Hz), 2,60 (s, 3H), 1,71-1,55 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,84 (t, 3H, J = 8,0 Hz). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₆H₃₂NO₆S₂ClNa 576,1257. Gefunden 576,1276. Beispiel 7 [4-(1-{[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäure

  

  Schritt A 5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxybutyl)amid

  
• Die Verbindung 5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (1,0 g, 3,78 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wird tropfenweise zu einer 0°C Lösung aus 1-Amino-2-butanol (0,4 ml, 4,2 mmol) und Triethylamin (1,05 ml, 7,55 mmol) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Die entstehende Lösung wird bei Umgebungstemperatur für 1 gerührt, dann mit Dichlormethan und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung einer quantitativen Ausbeute de Titelverbindung konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,77 (q, 1H, J = 4,5 Hz), 7,46 (dd, 1H), J = 9,3 Hz, 2,6 Hz), 7,26 (td, 1H, J = 9,3 Hz, 2,6 Hz), 3,70-3,64 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H), J = 12,7 Hz, 3,3 Hz), 2,92 (dd, 1H), J = 12,7 Hz, 8,2 Hz), 2,65 (s, 3H), 1,51-1,43 (m, 2H), 1,04 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,0 Hz), R_f = 0,47 in 50% Aceton in Hexan. Schritt B 5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxybutyl)propylamid

  
• Eine Lösung aus 5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxybutyl)amid (1,2 g, 3,78 mmol) und 1-Iodpropan (0,5 ml, 4,9 mmol) in Dimethylformamid (60 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (1,60 g, 4,9 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird auf 50°C unter N₂ für 45 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Diethylether verdünnt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl und Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wird durch Blitzchromatographie mittels 20% Aceton in Hexan als Eluent unter Bildung von 1,3 g (96%) der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,74 (dd, 1H), J = 4,9 Hz, 3,7 Hz), 7,45 (dd, 1H), J = 9,2 Hz, 2,4 Hz), 7,23 (td, 1H, J = 9,2 Hz, 2,4 Hz), 3,82-3,75 (m, 1H), 3,29, 3,25 (ABq, 2H, J = 7,9 Hz), 2,66 (s, 3H), 2,48 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 1,65-1,56 (m, 2H), 1,55-1,40 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,3 Hz), MS [EI+] 360 (M+H)⁺, R_f = 0,57 in 50% Aceton in Hexan. Schritt C Toluol-4-sulfonsäure-1-{[(5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylester

  
• Eine Lösung aus 5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxybutyl)propylamid (0,611 g, 1,7 mmol) und Pyridin (0,4 ml, 5,1 mmol) in Dichlormethan (85 ml) wird mit Dimethylaminopyridin (0,062 g, 0,51 mmol) und p-Toluolsulfonsäureanhydrid (0,83 g, 2,55 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 10 h gerührt, dann mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N HCl gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 13% Aceton in Hexan als Eluent unter Bildung einer quantitativen Ausbeute der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,78-7,74 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, 2,7 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,25 (td, 1N, J = 9,2 Hz, 2,7 Hz), 4,66-4,060 (m, 1H), 3,49, 3,47 (ABq, 2H, J = 6,0 Hz), 3,21-3,12 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,43 (s, 2H), 1,86-1,76 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H), 1,54-1,44 (m, 2H), 0,81-0,76 (m, 6H). MS [EI+] 514 (M+H)⁺. R_f = 0,20 in 20% Aceton in Hexan.
• Schritt D
• [4-(1-{[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäure
• Eine Lösung aus (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,11 g, 0,46 mmol) und Toluol-4-sulfonsäure-1-{[(5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylester (0,12 g, 0,23 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) wird mit Natriumhydrid (0,02 g, 0,46 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperatur unter N₂ gerührt. Die entstehende Suspension wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Lösung des rohen [4-(1-{[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylesters und 5 N NaOH (1 ml) in Ethanol (5 ml) wird unter Stickstoff für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, durch eine Varian Chem Elut Kartusche getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch LCMS unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9,20 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 3,6 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 9,1 Hz, 2,4 Hz), 7,24-7,18 (m, 3H), 6,61 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,67 (s, 2H), 3,40, 3,26 (ABq, 1H, J = 9,7 Hz), 3,37, 3,23 (ABq, 1H, J = 9,7 Hz), 3,31-3,06 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,50-1,36 (m, 3H), 1,08 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,8 (t, 3H, J = 7,3 Hz), HRMS (ES+) m/z exakte Masse berechnet für C₂₅H₃₁NO₅FS₃ 540,1348. Gefunden 540,1358. Beispiel 8 3-[4-(1-{[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propoxy)-2-methylphenyl]propionsäure

  
• Eine Lösung aus 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (0,042 g, 0,22 mmol) und Toluol-4-sulfonsäure-1-{[(5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}-1-propylester (0,122 g, 0,24 mmol) in Acetonitril (2 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (0,23 g, 0,70 mmol) behandelt und unter N₂ für 18 Stunden auf 65°C erhitzt. Die entstehende Suspension wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄, getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 20% Aceton in Hexan als Eluent gereinigt. R_f = 0,14 in 20% Aceton in Hexan. Eine Lösung des halbrohen 3-[4-(1-{[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}-propoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylesters und 5 N NaOH (0,5 ml) in Ethanol (4 ml) wird unter Stickstoff für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, auf Umgebungstempertur abgekühlt und im Vakumm konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, durch eine Varian Chem Elut Kartusche getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch LCMS unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,72 (dd, 1H), J = 4,5 Hz), 7,38 (dd, 1H), J = 9,8 Hz, 2,3 Hz), 7,22 (dd, 1H), J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,53-6,51 (m, 2H), 3,59 (dd, 1H), J = 15,0 Hz, 3,8 Hz), 3,41-3,26 (m, 3H), 2,84 (1, 2H, J = 7,5 Hz), 2,59 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,58 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,69-1,58 (m, 4H), 0,95 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7,5 Hz), MS [EI+] 522 (M+H)⁺. Beispiel 9 [4-(1-{[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propoxy)-2-methylphenoxy]essigsäure

  
• Eine Lösung aus (4-Hydroxy-2-methylphenoxy)essigsäuremethylester (0,05 g, 0,31 mmol) und Toluol-4-sulfonsäure-1-{[(5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylester (0,173 g, 0,34 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (0,166 g, 0,51 mmol) behandelt und unter N₂ für 10 Stunden auf 60°C erhitzt. Die entstehende Suspension wird auf Umgebunsgtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Lösung des rohen [4-(1-{[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}-propoxy)-2-methylphenoxy] essigsäuremethylesters und 5 N NaOH (0,5 ml) in Ethanol (4 ml) wird unter Stickstoff für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, durch eine Varian Chem Elut Kartusche getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch LCMS unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,75 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H), J = 8,6 Hz, 4,9 Hz), 7,39 (dd, 1H), J = 9,8 Hz, 2,4 Hz), 7,23 (td, 1H, J = 9,8 Hz, 2,4 Hz), 6,57-6,49 (m, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,34-4,29 (m, 1H), 3,57 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, 3,7 Hz), 3,39-3,28 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,69-1,50 (m, 4H), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz). HRMS (ES+) m/z exakte Masse berechnet für C₂₅H₃₁NO₆FS₂ 524,1577. Gefunden 524,1569. Beispiel 10 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-(3-phenylpropyl)amino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-bromethyl)-(3-phenylpropyl)amid

  
• Eine Lösung aus 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxyethyl)-(3-phenylpropyl)amid (0,196 g, 0,46 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (0,23 g, 0,69 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wird mit Triphenylphosphin (0,18 g, 0,69 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt bis das ganze 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxyethyl)-(3-phenylpropyl)amid verbraucht ist und dann auf Silicagel adsorbiert. Das Rohmaterial wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 9% Aceton in Hexan als Eluent unter Bildung von 0,151 g (67%) der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,78 (d, 1H), J = 2,1 Hz), 7,74 (d, 1H), J = 9,0 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 7,26 (1, 2H, J = 7,4 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 3,62-3,58 (m, 2H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,30 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,62 (s, 3H), 1,92 (p, 2H, J = 7,4 Hz).
• Schritt B
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-(3-phenylpropyl)amino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Eine Lösung aus (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,066 g, 0,29 mmol) und 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-bromethyl)-(3-phenylpropyl)amid (0,15 g, 0,32 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (0,143 g, 0,44 mmol) behandelt und bei 60°C unter N₂ für 10 Stunden erhitzt. Die entstehende Suspension wird mit Diethylether verdünnt und mit 1 N HCl und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Lösung des rohen (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-(3-phenylpropyl)amino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylesters und 5 N NaOH (1 ml) in Ethanol (5 ml) wird unter Stickstoff für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, durch eine Varian Chem Elut Kartusche getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch LCMS unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,74 (d, 1H), J = 2,0 Hz), 7,71 (d, 1H), J = 9,2 Hz), 7,44 (dd, 1H), J = 9,2 Hz, 2,0 Hz), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,20-7,08 (m, 5H), 6,62 (d, 1H), J = 8,5 Hz), 4,66 (s, 2H), 3,34 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,26 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,59 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,52 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,83 (p, 2H, J = 7,8 Hz). HRMS (ES+) m/z exakte Masse berechnet für C₂₉H₃₀NO₅NaS₃Cl 626,0872. Gefunden 626,0866. Beispiel 11 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)phenethylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Eine Lösung aus (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,061 g, 0,27 mmol) und 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-bromethyl)-phenethylamid (0,14 g, 0,30 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (0,132 g, 0,40 mmol) behandelt und bei 60°C unter N₂ für 10 Stunden erhitzt. Die entstehende Suspension wird mit Diethylether verdünnt und mit 1 N HCl und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert.
• Eine Lösung des rohen (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-phenethylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylesters und 5 N NaOH (1 ml) in Ethanol (5 ml) wird unter Stickstoff für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, durch eine Varian Chem Elut Kartusche getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch LCMS unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,73 (d, 1H), J = 2,2 Hz), 7,71 (d, 1H), J = 8,3 Hz), 7,44 (dd, 1H), J = 8,9 Hz, 1,7 Hz), 7,23-7,16 (m, 1H), 7,07 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,68 (s, 2H), 3,47 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 3,37 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,52 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), MS [EI+] 590 (M+H)⁺. Beispiel 12 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)phenethylamino]ethoxy}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Eine Lösung aus (4-Hydroxy-2-methylphenoxy)essigsäuremethylester (0,052 g, 0,27 mmol) und 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-bromethyl)-phenethylamid (0,14 g, 0,29 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (0,132 g, 0,40 mmol) behandelt und unter N₂ für 10 Stunden auf 60°C erhitzt. Die entstehende Suspension wird mit Diethylether verdünnt und mit 1 N HCl und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Lösung des rohen (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-phenethylamino]ethoxy}-2-methylphenoxy)essigsäuremethylesters und 5 N NaOH (1 ml) in Ethanol (5 ml) wird am Rückfluss unter Stickstoff für 1 Stunde erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, durch eine Varian Chem Elut Kartusche getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch LCMS unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. HRMS (ES+) m/z exakte Masse berechnet für C₂₈H₂₉NO₆S₂Cl 574,1125. Gefunden 574,1122. Beispiel 13 3-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)phenethylamino]ethoxy}phenyl)propionsäure

  
• Eine Lösung aus 3-(4-Hydroxyphenyl)propionsäuremethylester (0,064 g, 0,36 mmol) und 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-bromethyl)-phenethylamid (0,19 g, 0,39 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (0,174 g, 0,53 mmol) behandelt und bei 60°C unter N₂ für 10 Stunden erhitzt. Die entstehende Suspension wird mit Diethylether verdünnt und mit 1 N HCl und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Lösung aus rohem 3-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-phenethylamino]ethoxy}phenyl)propionsäuremethylester und 5 N NaOH (1 ml) in Ethanol (5 ml) wird unter Stickstoff für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, durch eine Varian Chem Elut Kartusche getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch LCMS unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,71 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,44 (dd, 1H), J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,26-7,13 (m, 7H), 6,78 (d, 1H), J = 7,3 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 6,63 (dd, 1H), J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 6,58 (s, 1H), 4,08 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,71 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,62 (s, 3H), HRMS (ES+) m/z exakte Masse berechnet für C₂₈H₂₈NO₅NaS₂Cl 580,0995. Gefunden 580,1000. Beispiel 14 2-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)phenethylamino]ethoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure

  
• Eine Lösung aus 2-(4-Hydroxy-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (0,062 g, 0,26 mmol) und 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-bromethyl)phenethylamid (0,14 g, 0,29 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (0,127 g, 0,39 mmol) behandelt und bei 60°C unter N₂ für 10 Stunden erhitzt. Die entstehende Suspension wird mit Diethylether verdünnt und mit 1 N HCl und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert.
• Eine Lösung aus rohem 2-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-phenethylamino]ethoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester und 5 N NaOH (1 ml) in Ethanol (5 ml) wird unter Stickstoff für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, durch eine Varian Chem Elut Kartusche getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch LCMS unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,76-7,70 (m, 2H), 7,45 (dd, 2H, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz), 7,25-7,14 (m, 4H), 7,06 (dd, 1H), J = 7,6 Hz, 1,4 Hz), 6,76 (d, 1H), J = 8,2 Hz), 6,58-6,51 (m, 1H), 4,05 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,68 (1, 2H, J = 6,2 Hz), 3,62 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 2,62 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,55 (s, 6H). HRMS (ES+) m/z exakte Masse berechnet für C₃₀H₃₃NO₆S₂Cl 602,1438. Gefunden 602,1422. Beispiel 15 (5-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-phenethylamino]ethoxy}-indol-1-yl)essigsäure

  
• Eine Lösung aus (5-Hydroxy-indol-1-yl)essigsäureethylester (0,066 g, 0,30 mmol) und 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-bromethyl)-phenethylamid (0,16 g, 0,33 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (0,147 g, 0,45 mmol) behandelt und bei 60°C unter N₂ für 10 Stunden erhitzt. Die entstehende Suspension wird mit Diethylether verdünnt und mit 1 N HCl und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Lösung aus rohem (5-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-phenethylamino]ethoxy}-indol-1-yl)essigsäureethylester und 5 N NaOH (1 ml) in Ethanol (5 ml) wird unter Stickstoff für 1 Stunde erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, durch eine Varian Chem Elut Kartusche getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch LCMS unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. HRMS (ES+) m/z exakte Masse berechnet für C₂₉H₂₇N₂O₅S₂Cl 605,0948. Gefunden 605,0956. Beispiel 16 (4-{2-[Benzyl(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxyethyl)amid

  
• 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (2,02 g, 7,18 mmol) wird portionsweise zu einer 0°C Lösung aus Ethanolamin (0,5 ml, 7,90 mmol) und Triethylamin (2,0 ml, 14,4 mmol) in Dichlormethan (100 ml) gegeben. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wird durch Blitzchromatographie unter Bildung von 1,8 g (80%) der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,15 (1, 1H, J = 5,9 Hz), 8,08 (d, 1H), J = 8,8 Hz), 8,02 (d, 1H), J = 2,3 Hz), 7,56 (dd, 1H), J = 8,8 Hz, 2,3 Hz), 4,49 (s, 2H), 3,56 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,70 (s, 3H), R_f = 0,35 in 50% Aceton in Hexan. Schritt B 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(2-bromethyl)amid

  
• Eine Lösung aus 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxyethyl)amid (1,0 g, 3,27 mmol) und Benzylbromid (0,51 ml, 4,25 mmol) in Dimethylformamid (60 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (1,39 g, 4,25 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird auf 50°C unter N₂ für 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether verdünnt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl und Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wird durch Blitzchromatographie mittels 20% Aceton in Hexan als Eluent gereinigt. R_f = 0,52 in 50% Aceton in Hexan.
• Eine Lösung aus 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(2-hydroxyethyl)amid und Tetrabromkohlenstoff (1,63 g, 4,91 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wird mit Triphenylphosphin (1,29 g, 4,91 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 10 Stunden gerührt, dann auf Silicagel adsorbiert. Das Rohmaterial wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 10% Aceton in Hexan als Eluent unter Bildung von 1,10 g (73%) der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,81 (d, 1H), J = 2,2 Hz), 7,77 (d, 1H), J = 8,6 Hz), 7,48 (dd, 1H), J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 7,34-7,27 (m, 5H), 4,49 (s, 2H), 3,56 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 2,70 (s, 3H), R_f = 0,66 in 50% Aceton in Hexan.
• Schritt C
• (4-{2-[Benzyl-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Eine Lösung aus (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,30 g, 0,13 mmol) und 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(2-bromethyl)amid (0,05 g, 0,10 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) wird mit Natriumhydrid (0,01 g, 0,13 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperatur unter N₂ gerührt. Die entstehende Suspension wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert.
• Eine Lösung aus rohem [4-(1-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester und 5 N NaOH (1 ml) in Ethanol (4 ml) wird unter Stickstoff für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, durch eine Varian Chem Elut Kartusche getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch LCMS unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,76 (d, 1H), J = 1,9 Hz), 7,73 (d, 1H), J = 8,4 Hz), 7,45 (dd, 1H), J = 8,4 Hz, 1,9 Hz), 7,25-7,19 (m, 5H), 7,02 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), J = 8,4 Hz), 6,54 (d, 1H), J = 8,4 Hz), 4,65 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,29 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 2,57 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). HRMS (ES+) m/z exakte Masse berechnet für C₂₇H₂₇NO₅S₃Cl 576,0740. Gefunden 576,0751. Beispiel 17 3-(4-{2-[Benzyl-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)amino]ethoxy-2-methylphenyl)propionsäure

  
• Eine Lösung aus 3-(4-Hydroxyphenyl)propionsäuremethylester (0,056 g, 0,29 mmol) und 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäurebenzyl-(2-bromethyl)amid (0,145 g, 0,32 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (0,141 g, 0,43 mmol) behandelt und bei 60°C unter N₂ für 10 Stunden erhitzt. Die entstehende Suspension wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Lösung aus rohem 3-(4-{2-[Benzyl-5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylamino)ethoxy}-2-methylphenyl)propionsäureethylester und 5 N NaOH (1 ml) in Ethanol (4 ml) wird unter Stickstoff für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, durch eine Varian Chem Elut Kartusche getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch LCMS unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,71-7,70 (m, 2H), 7,48 (1d, 1H, J = 6,3 Hz, 2,3 Hz), 7,31-7,19 (m, 5H), 6,91 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,37 (d, 1H), J = 8,6 Hz), 6,30 (d, 1H), J = 2,3 Hz), 4,63 (s, 2H), 4,28 (d, 1H), J = 6,3 Hz), 3,90 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,60 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,64 (s, 3H), 2,58 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,16 (s, 3H). HRMS (ES+) m/z exakte Masse berechnet für C₂₈H₂₈NO₅NaS₂Cl 580,0995. Gefunden 580,0989. Beispiel 18 3-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-(3-phenylpropyl)amino]ethoxy}-2-methylphenyl)propionsäure

  
• Eine Lösung aus 3-(4-Hydroxy-phenyl)propionsäuremethylester (0,054 g, 0,28 mmol) und 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-bromethyl)-(3-phenylpropyl)amid (0,149 g, 0,31 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (0,149 g, 0,46 mmol) behandelt und bei 60°C unter N₂ für 10 Stunden erhitzt. Die entstehende Suspension wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Lösung aus rohem 3-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-(3-phenylpropyl)amino]ethoxy}-2-methylphenyl)propionsäureethylester und 5 N NaOH (1 ml) in Ethanol (4 ml) wird unter Stickstoff für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, durch eine Varian Chem Elut Kartusche getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch LCMS unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,78-7,70 (m, 2H), 7,45 (dd, 2H, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz), 7,25-6,97 (m, 5H), 6,51 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz), 6,48 (s, 1H), 4,07 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,64 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,41 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,66-2,53 (m, 5H), 2,21 (s, 3H), 2,03-1,95 (m, 3H), 1,84 (p, 1H, J = 7,3 Hz). HRMS (ES+) m/z exakte Masse berechnet für C₃₀H₃₁NO₅NaS₂Cl 608,1308. Gefunden 608,1312. Beispiel 19 3-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-butoxy}-2-methylphenyl)propionsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(1-hydroxymethyl-propyl)amid

  
• 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (1,08 g, 3,84 mmol) wird portionsweise zu einer 0°C Lösung aus 2-Amino-1-butanol (0,4 ml, 4,22 mmol) und Triethylamin (1,1 ml, 7,68 mmol) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, dann mit Chloroform verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 1,25 g (98%) der Titelverbindung zu erhalten. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,74 (d, 1H), J = 2,0 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,41 (dd, 1H), J = 8,2 Hz, 2,0 Hz), 3,53 (qd, 213, J = 10,0 Hz, 4,0 Hz), 3,34-3,30 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,58-1,44 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 6,9 Hz), R_f = 0,41 in 50% Aceton in Hexan. Schritt B 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure(1-hydroxymethylpropyl)propylamid

  
• Eine Lösung aus 5-Chlor-3-methyl-1-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(1-hydroxymethyl-propyl)amid (1,25 g, 3,74 mmol) und 1-Iodpropan (0,47 ml, 4,87 mmol) in Dimethylformamid (60 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (1,59 g, 4,87 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird auf 50°C unter N₂ erhitzt, bis das gesamte 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(1-hydroxymethyl-propyl)amid verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether verdünnt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um eine quantitative Ausbeute der Titelverbindung zu erhalten. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,97 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), J = 1,7 Hz), 7,68 (d, 1H), J = 8,4 Hz), 7,38 (dd, 1H), J = 8,4 Hz, 1,7 Hz), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,57 (td, 2H, J = 10,4 Hz, 5,9 Hz), 3,29 (m, 1H), 3,13-3,045 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,58-1,46 (m, 1H), 1,41-1,30 (m, 1H), 0,85 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,70 (t, 3H, J = 7,4 Hz), MS [EI+] 376 (M+H)⁺, R_f = 0,63 in 50% Aceton in Hexan. Schritt C 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(1-brommethyl-propyl)propylamid

  
• Eine Lösung aus 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(1-hydroxymethyl-propyl)propylamid und Tetrabromkohlenstoff (1,86 g, 5,61 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wird mit Triphenylphosphin (1,47 g, 5,61 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(1-hydroxymethyl-propyl)propylamid verbraucht ist und dann auf Silicagel adsorbiert. Das Rohmaterial wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 10% Aceton in Hexan als Eluent unter Bildung von 0,86 g (52% über 2 Schritte) der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,75 (1, 1H, J = 2,7 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 3,4 Hz), 7,42 (dt, 1H, J = 8,4 Hz, 3,4 Hz), 4,11 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 3,92 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 3,41-3,23 (m, 1H), 3,24-3,11 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,59-1,46 (m, 2H), 0,91-0,79 (m, 6H), R_f = 0,70 in 50% Aceton in Hexan.
• Schritt D
• 3-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino)-butoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
• Eine Lösung aus 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäureethylester (0,060 g, 0,31 mmol) und 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(1-brommethyl-propyl)propylamid (0,149 g, 0,34 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (0,151 g, 0,46 mmol) behandelt und bei 50°C unter N₂ für 10 Stunden erhitzt. Die entstehende Suspension wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Lösung aus rohem 3-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino)butoxy}-2-methylphenyl)propionsäureethylester und 5 N NaOH (1 ml) in Ethanol (4 ml) wird unter Stickstoff für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, durch eine Varian Chem Elut Kartusche getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch LCMS unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,72 (d, 1H), J = 1,4 Hz), 7,71 (d, 1H), J = 4,5 Hz), 7,43 (dd, 1H), J = 8,8 Hz, 2,1 Hz), 6,91 (d, 1H), J = 8,8 Hz), 6,38 (dd, 1H), J = 8,2 Hz, 2,5 Hz), 6,16 (d, 1H), J = 2,5 Hz), 4,08 (p, 1H, J = 5,6 Hz), 3,95-3,86 (m, 2H), 3,45-3,19 (m, 2H), 2,82 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,65 (s, 3H), 2,55 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,82-1,60 (m, 4H), 0,94 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,4 Hz). HRMS (ES+) m/z exakte Masse berechnet für C₂₆H₃₃NO₅S₂Cl 538,1489. Gefunden 538,1477. Beispiel 20 [4-(1-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäure

  

  Schritt A 1-(4-Methoxy-benzylamino)-butan-2-ol

  
• 1-Amino-2-butanol (15,0 ml, 0,157 mol) wird zu einer 0°C Suspension aus p-Anisaldehyd (21,0 ml, 0,172 mol) und Natriumsulfat (26,68 g, 0,188 mol) in trockenem CH₂Cl₂ (150 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 4°A Molekularsieben-getrocknetem Ethanol (100 ml) verdünnt und auf 0°C abgekühlt. Natriumborhydrid (5,92 g, 0,157 mol) wird zur Lösung in 2 Portionen gegeben und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das entstehende Gemisch wird im Vakuum konzentriert und dann zwischen CH₂Cl₂ und 1 N NaOH aufgeteilt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl auf pH 10 angesäuert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung > 99% Ausbeute an 1-(4-Methoxybenzylamino)butan-2-ol konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,25 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,72, 3,68 (ABq, 2H, J = 12,4 Hz) 3,56-3,50 (m, 1H), 2,71 (dd, 1H), J = 12,3 Hz, 2,8 Hz), 2,49 (dd, 1H, J = 12,3 Hz, 9,6 Hz), 1,46-1,38 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz). MS [EI+] 210 (M+H)⁺. Schritt B 5-Ethyl-3-(4-methoxybenzyl)-[1,2,3]oxathiazolidin-2-oxid

  
• Thionylchlorid (21,1 ml, 0,29 mol) wird tropfenweise zu einer –78°C Lösung aus 1-(4-Methoxybenzylamino)-butan-2-ol (32,75 g, 0,16 mol) und Triethylamin (81,8 ml, 0,59 mol) in trockenem CH₂Cl₂ gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei –78°C für 40 Minuten gerührt und dann für 5 Stunden auf 0°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 11% Aceton in Hexan als Eluent gereinigt und ergibt 15,35 g (39%) an 5-Ethyl-3-(4-methoxybenzyl)-[1,2,3]oxathiazolidin-2-oxid. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,28 (dd, 2H, J = 8,5 Hz, 4,5 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,54-4,47 (m, 1H), 4,24, 4,22 (ABq, 2H, J = 5,9 Hz Isomer 1), 3,91, 3,79 (ABq, 2H, J = 13,3 Hz Isomer 2), 3,79 (s, 3H), 3,41, 3,39 (ABq, 1H, J = 6,1 Hz Isomer 1), 3,29, 3,27 (ABq, 1H, J = 6,7 Hz Isomer 2), 3,12, 3,10 (ABq, 1H, J = 9,6 Hz Isomer 1), 2,92, 2,90 (ABq, 1H, J = 9,6 Hz Isomer 2). 1,98-1,77 (m, 2H Isomer 1), 1,76-1,57 (m, 2H Isomer 2), 1,00 (t, 3H, J = 7, 5 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7, 5 Hz), R_f = 0,31 in 33% Aceton in Hexan. Schritt C 5-Ethyl-3-(4-methoxybenzyl)-[1,2,3]oxathiazolidin-2,2-dioxid

  
• Ruthenium-(III)-chlorid (0,27 g, 1,32 mmol) wird zu einer biphasischen Lösung aus 5-Ethyl-3-(4-methoxybenzyl)-[1,2,3]oxathiazolidin-2-oxid (15,35 g, 60,1 mmol), Natriumperiodat (25,7 g, 0,12 mol), CCl₄ (150 ml), CH₃CN (150 ml) und Wasser (180 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und dann durch ein Celitekissen filtriert. Das Filtrat wird mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 11% Aceton in Hexan als Eluent gereinigt und ergibt 14,33 g (88%) an 5-Ethyl-3-(4-methoxybenzyl)-[1,2,3]oxathiazolidin-2,2-dioxid. Dieses Material wird mittels chiraler HPLC (Chiralpak OJ 4,6 × 150 mm, 30/70 Alkohol/Heptan, 0,6 ml/min, 240 nm UV Einstellung) unter Bildung der Enantiomere gereinigt: Isomer 1 (> 98% ee, R) und Isomer 2 (> 98% ee S). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,69-4,62 (m, 1H), 4,23, 4,03 (ABq, 2H, J = 13,4 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,35 (dd, 1H), J = 9,5 Hz, 6,2 Hz) 3,03 (dd, 1H), J = 9,5 Hz, 8,2 Hz) 1,92-1,81 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 0,98 (t, 3H, J = 7,5 Hz), R_f = 0,31 in 33% Aceton in Hexan. Schritt D (4-{1-[(4-Methoxybenzylamino)methyl]propylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester

  
• Eine 0°C Lösung aus (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (6,66 g, 29,43 mmol in Dimethylformamid (10 ml) wird mit Natriumhydrid (1,18 g, 29,43 mmol) behandelt. Die Suspension wird mit N₂ gespült, während sie für 15 Minuten bei 0°C gerührt wird. 5-Ethyl-3-(4-methoxybenzyl)[1,2,3]oxathiazolidin-2,2-dioxid (5,32 g, 19,62 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 4 Stunden auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und mit 1 N HCl gerührt. Nach 8 Stunden wird das Gemisch mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 basisch gemacht. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Trifluoressigsäure (4,4 ml, 58,86 mmol) behandelt und im Vakuum unter Bildung von 15,6 g (84%) der Titelverbindung als TFA Salz konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,20 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,87-6,84 (m, 1H), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,43 (d, 1H), J = 9,1 Hz), 4,55 (s, 2H), 4,20 (p, 2H, J = 7,0 Hz), 4,20-4,06 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,86-2,74 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,42 (p, 2H, J = 7,0 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS [EI+] 418 (M+H)⁺. Schritt E (4-{1-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylamino)methyl]propylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester

  
• Eine 0°C Lösung aus (4-{1-[(4-Methoxybenzylamino)methyl]propylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (9,43 g, 15,97 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wird mit Triethylamin (21,2 ml, 151,76 mmol) behandelt. Sulfonylchlorid (6,93 g, 24,6 mmol) wird auf einmal als Feststoff zugegeben und das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur für 1,5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N HCl gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 11% Aceton in Hexan unter Bildung von 4,76 g (45%) der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,77 (d, 2H, J = 1,7 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 1,7 Hz), 7,22 (dd, 1H), J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,75 (d, 1H), J = 8,7 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,86, 4,08 (ABq, 2H, J = 14,6 Hz), 4,27, 4,23 (ABq, 2H, J = 6,9 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,45, 3,43 (ABq, 1 N, J = 10,4 Hz), 3,17, 3,13 (ABq, 1H, J = 5,0 Hz), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,39 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 1,28 (td, 3H, J = 7,3 Hz, 2,3 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz). R_f = 0,32 in 33% Aceton in Hexan. Schritt F [4-(1-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester

  
• Trifluoressigsäure (70 ml, 1 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung aus (4-{1-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylamino)methyl]propylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester und Triethylsilan (23 ml, 144 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Reaktionsrückstand wird mit Diethylether verdünnt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. R_f = 0,27 in 33% Aceton in Hexan.
• 1-Iodpropan (2,1 ml, 21,8 mmol) wird zu einer Suspension aus rohem (4-{1-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylamino)methyl]propylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester und Cäsiumcarbonat (7,03 g, 21,8 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird auf 50°C für 2 Stunden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether verdünnt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Material wird durch Verteilung unter Verwendung von Aceton und Hexan unter Bildung von 2,16 g (53%) der Titelverbindung gereinigt. R_f = 0,34 in 33% Aceton in Hexan. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,77 (d, 1H), J = 2,2 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 7,22 (d, 1H), J = 1,4 Hz), 7,18 (dd, 1H), J = 8,6 Hz, 2,9 Hz), 6,59 (d, 1H), J = 8,6 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,26 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,38 (dd, 1H, J = 14,4 Hz, 9,4 Hz), 3,24 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, 5,8 Hz), 3,20-3,06 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,52-1,35 (m, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,09 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
• Schritt G
• [4-(1-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäure
• Eine Lösung aus [4-(1-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester (2,16 g, 3,79 mmol) und 5 N NaOH (2 ml) in Ethanol (20 ml) wird unter Stickstoff für 0,5 Stunden am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 2,08 g (99%) der Titelverbindung konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,74 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), J = 8,8 Hz, 1,5 Hz), 7,42 (d, 1H), J = 8,8 Hz), 7,22 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), J = 8,8 Hz), 6,61 (d, 1H), J = 8,8 Hz), 5,29 (d, 1H), J = 2,2 Hz), 4,68 (s, 2H), 3,39 (dd, 1H), J = 13,9 Hz, 8,8 Hz), 3,25 (dd, 1H, J = 15,4 Hz, 4,4 Hz), 3,20-3,07 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,53-1,35 (m, 3H), 1,09 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7,3 Hz). HRMS (ES+) m/z exakte Masse berechnet für C₂₅H₃₁NO₅S₃Cl 556,1053. Gefunden 556,1038. Beispiel 21 (R)-[2-Methyl-4-(1-{[propyl-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino)methyl}propylsulfanyl)phenoxy]essigsäure

  

  Schritt A N-(2-Hydroxybutyl)-N-propyl-4-trifluormethoxybenzolsulfonamid

  
• Eine 0°C Lösung aus 1-Amino-2-butanol (3,57 g, 40,0 mmol) und Triethylamin (7,38 g, 72,9 mmol) in CH₂Cl₂ (100 ml) wird mit 4-(Trifluormethoxy)benzolsulfonylchlorid (9,50 g, 36,5 mmol) behandelt und die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (75 ml) gestoppt und mit mehr CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 11,86 g (100%) des rohen N-(2-Hydroxybutyl)-4-trifluormethoxybenzolsulfonamids entfernt, das ohne Reinigung verwendet wird.
• Eine Lösung aus N-(2-Hydroxybutyl)-4-trifluormethoxybenzolsulfonamid (11,86 g, etwa 36,5 mmol) und Iodpropan (8,05 g, 47,4 mmol) in DMF (90 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (15,44 g, 47,4 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 17 Stunden unter N₂ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Verwendung von Et₂O zum Waschen der Feststoffe filtriert und das Filtrat wird mit 1 N HCl (100 ml) angesäuert. Das Filtrat wird mit mehr Et₂O verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des rohen Produkts entfernt, das auf Silicagel adsorbiert wird und dann unter Verwendung von 5/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 11,25 g (87%) mit einer Säule gereinigt wird. R_f = 0,40 (1/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₄H₂₀O₄F₃NS 355. Gefunden 356 (M + 1, 100%), Schritt B N-(2-Brombutyl)-N-propyl-4-trifluormethoxybenzolsulfonamid

  
• Eine Lösung aus N-(2-Hydroxybutyl)-N-propyl-4-trifluormethoxybenzolsulfonamid (11,23 g, 31,6 mmol) in CH₂Cl₂ (100 ml) wird mit Tetrabromkohlenstoff (15,72 g, 47,4 mmol) und dann Triphenylphospin (12,43 g, 47,4 mmol) behandelt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt, bis die Reaktion gemäß TLC (2/1 Hexan/Aceton) vollständig ist. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts entfernt, das in Et₂O behandelt und zur Entfernung des meisten Triphenylphosphinoxids filtriert wird. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rohprodukts entfernt, das auf Silicagel adsorbiert und dann unter Verwendung von 10/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 12,3 g (90%) auf der Säule gereinigt wird. R_f = 0,41 (2/1 Hexan/Aceton). Schritt C (R)-[2-Methyl-4-(1-{[propyl-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]methyl}propylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylester

  
• Eine Lösung aus säulengereinigtem (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (1,50 g, 6,62 mmol) in trockenem DMF (30 ml) wird mit N₂ gespült und dann wird 325 Mesh K₂CO₃ (1,37 g, 9,91 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch wird für weitere 5 Minuten mit N₂ gespült. Eine Lösung aus (S)-N-(2-Brombutyl)-N-propyl-4-trifluormethoxybenzolsulfonamid (3,45 g, 8,25 mmol) in DMF (15 ml) wird tropfenweise zur Reaktion gegeben, die für 5 Stunden bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt wird. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert, mit Et₂O verdünnt und dann zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts entfernt, das auf Silicagel adsorbiert wird und dann unter Verwendung von 8/1 Hexan/EtOAc unter Bildung von 3,1 g (73%) des Razemats auf der Säule gereinigt wird. Dieses Materi al wird unter Verwendung von chiraler, präparativer HPLC (Chiralpak AD 8 × 34 cm, 95/5 Heptan/EtOH, 375 ml/min, 230 nm UV Einstellung) unter Bildung der Enantiomere (Isomer 1, 99,3% ee, R, und Isomer 2, 97,1% ee S) gereinigt. R_f Isomer 1/Isomer 2 = 0,42 (2/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₅H₃₂O₆F₃NS₂ 563. Gefunden 564 (M + 1, 100%).
• Schritt D
• (R)-[2-Methyl-4-(1-{[propyl-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]methyl}propylsulfanyl)phenoxy]essigsäure
• Eine Lösung aus (R)-[2-Methyl-4-(1-(1-{[propyl-(4-trifluormethoxybenzolsulfonynamino]methyl}propylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylester (1,40 g, 2,48 mmol) in EtOH (40 ml) wird mit 5 N NaOH (5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur gerührt, bis die Verseifung vollständig ist. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der mit 1 N HCl angesäuert und dann mit EtOAc verdünnt und mit Wasser extrahiert wird. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 1,31 g (98%) entfernt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃: HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₃H₂₈O₆F₃NS₂Na 558,1200. Gefunden 558,1208, Beispiel 22 (R)-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A (S)-5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid

  
• Eine 0°C Lösung aus (S)-(+)-1-Amino-2-propanol (1,76 g, 23,4 mmol) und Triethylamin (4,32 g, 42,7 mmol) in CH₂Cl₂ (100 ml) wird mit 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (6,0 g, 21,3 mmol) behandelt und die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (50 ml) gestoppt, mit mehr CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 6,86 g (100%) an rohem 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)amid entfernt, das ohne Reinigung verwendet wird.
• Eine Lösung aus (S)-5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)amid (6,86 g, etwa 21,3 mmol) und Iodpropan (4,72 g, 27,8 mmol) in DMF (90 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (9,04 g, 27,7 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 17 Stunden unter N₂ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Verwendung von Et₂O filtriert, um die Feststoffe zu waschen und das Filtrat wird mit 1 N HCl (50 ml) angesäuert. Das Filtrat wird mit mehr Et₂O verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts entfernt, das auf Silicagel adsorbiert und dann unter Verwendung von 5/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 7,10 g (92%), R_f = 0,44 (1/1 Hexan/Aceton) auf der Säule gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₅H₂₀O₃NS₂Cl 361. Gefunden 362 und 364 (M + 1 und M + 3, 100%). Schritt B (S)-Methansulfonsäure-2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylester

  
• Eine 0°C Lösung aus 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid (7,10 g, 19,6 mmol) und Triethylamin (3,0 g, 29,6 mmol) in CH₂Cl₂ (100 ml) wird mit Methansulfonylchlorid (2,69 g, 23,5 mmol) behandelt und die Reaktion wird für 2 Stunden bei 0°C unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (40 ml) gestoppt und mit mehr CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 9,27 g (100%) entfernt, die ohne Reinigung verwendet werden. R_f = 0,44 (1/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₆H₂₂O₅NS₃Cl 439. Gefunden 440 und 442 (M + 1 und M + 3, 100%). Schritt C (R)-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester

  
• Eine Lösung aus säulengereinigtem (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,205 g, 0,906 mmol) in trockenem DMF (40 ml) wird mit N₂ gespült und dann wird 325 Mesh K₂CO₃ (0,188 g, 1,36 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch wird mit N₂ für weitere 5 Minuten gespült. Eine Lösung aus (S)-Methansulfonsäure-2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylester (0,478 g, 1,09 mmol) in DMF (2 ml) wird tropfenweise zur Reaktion gegeben, die für 17 Stunden bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt wird. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert, mit Et₂O verdünnt und dann zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts entfernt, das auf Silicagel adsorbiert und dann mittels 6/1 Hexan/EtOAc unter Bildung von 0,284 g (55%), R_f = 0,38 (2/1 Hexan/EtOAc) gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₆H₃₂O₅NClS₂ 569. Gefunden 570 und 572 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt D
• (R)-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Eine Lösung aus (R)-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,284 g, 0,498 mmol) in EtOH (10 ml) wird mit 5 N NaOH (1 ml) behandelt und bei Raumtemperatur gerührt, bis die Verseifung vollständig ist. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der mit 1 N HCl angesäuert und dann mit EtOAc verdünnt und mit Wasser extrahiert wird. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,281 g (100%) entfernt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₄H₂₈O₅NClS₂ 541. Gefunden 542 und 544 (M + 1 und M + 3, 100%). Beispiel 23 (R) und (S)-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Razemischer (4-{2-[5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester wird wie oben in Beispiel 22 beschrieben hergestellt und wird dann unter Verwendung einer präparativen, chiralen HPLC (Chiralcel OD 8 × 34 cm, 90/10 Heptan/IPA, 370 ml/min, 250 nm UV Einstellung) unter Bildung der Enantiomere (0,155 g, Isomer 1, 100% ee, R: und 0,176 g, Isomer 2, 100% ee, S) gereinigt. Diese Ester werden wie in Beispiel 22, Schritt D unter Bildung von 0,136 g (93%, Enantiomer 1) und 0,153 g (92%, Enantiomer 2) beschrieben verseift. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₄H₂₈O₅NClS₃Na 564,0716. Gefunden 564,0718. Beispiel 24 (2-Methyl-4-{2-[(3-methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}phenoxy)essigsäure

  

  Schritt A (2-Hydroxyethyl)propylcarbamidsäure-tert-butylester

  
• Eine 0°C Lösung aus 2-Propylaminoethanol (3,00 g, 29,1 mmol) und Triethylamin (3,09 g, 30,5 mmol) in trockenem THF (60 ml) wird tropfenweise mit einer Lösung aus Di-tert-butylcarbonat (6,66 g, 30,5 mmol) in THF (10 ml) behandelt. Die Reaktion wird gerührt und auf Raumtemperatur für 1,5 Stunden unter N₂ erwärmt. Die Reaktion wird mit EtOAc verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 6,11 g (100%) an Rohprodukt entfernt, das ohne Reinigung verwendet wird. R_f = 0,46 (1/1 Hexan/Aceton, CAM Färbung), ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,75-3,71 (m, 2H), 3,41-3,37 (m, 2H), 3,18 (bt, 2H, J = 6,85 Hz), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 0,875 (t, 3H, J = 7,33 Hz). Schritt B Methansulfonsäure-2-(tert-butoxycarbonylpropylamino)ethylester

  
• Eine 0°C Lösung aus (2-Hydroxyethyl)propylcarbamidsäure-tert-butylester (3,0 g, 14,8 mmol) und Triethylamin (2,40 g, 23,7 mmol) in CH₂Cl₂ (30 ml) wird mit Methansulfonylchlorid (2,22 g, 19,4 mmol) behandelt und die Reaktion wird für 1,5 Stunden bei 0°C unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (40 ml) gestoppt und mit mehr CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 4,11 g (99%) entfernt, die ohne Reinigung verwendet werden. R_f = 0,58 (1/1 Hexan/Aceton, CAM Färbung), ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4,34-3,30 (m, 2H), 3,57-3,49 (m, 2H), 3,24-3,13 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,72-1,51 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,875 (t, 3H, J = 7,58 Hz). Schritt C ({4-[2-(tert-Butoxycarbonylpropylamino)ethylsulfanyl]-2-methylphenoxy]essigsäureethylester

  
• Eine Lösung aus rohem (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (3,95 g, 17,5 mmol) in trockenem DMF (35 ml) wird mit N₂ gespült und dann wird Cs₂CO₃ (7,12 g, 21,9 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch wird mit N₂ für weitere 5 Minuten gespült. Eine Lösung aus Methansulfonsäure-2-(tert-butoxycarbonylpropylamino)ethylester (4,10 g, 14,6 mmol) in DMF (5 ml) wird tropfenweise zur Reaktion gegeben und diese wird auf 50°C erhitzt und für 17 Stunden unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird abgekühlt und unter Verwendung von Et₂O filtriert, um die Feststoffe zu waschen. Das Filtrat wird mit 1 N HCl (15 ml) angesäuert, mit Et₂O verdünnt und dann zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das auf Silicagel adsorbiert wird und dann unter Verwendung von 6/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 3,25 g (54%) auf der Säule gereinigt wird. R_f = 0,33 (2/1 Hexan/Aceton). Schritt D 1-(2-Methylsulfanyl-5-trifluormethylphenyl)ethanon

  
• Eine Lösung aus 2-Fluor-5-trifluormethylacetophenon (3,0 g, 14,5 mmol) in trockenem DMF (20 ml) wird mit Natriumthiomethoxid (1,22 g, 17,4 mmol) behandelt und die Reaktion wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (10 ml) gestoppt, mit Et₂O verdünnt und dann zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das auf Silicagel adsorbiert und dann unter Verwendung von 5/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 2,88 g (85%) auf der Säule gereinigt wird. R_f = 0,57 (1/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,05 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), J = 8,31 Hz), 7,42 (d, 1H), J = 8,80 Hz), 2,68 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). Schritt E 3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure

  
• Ein Gemisch aus 1-(2-Methylsulfanyl-5-trifluormethylphenyl)ethanon (2,06 g, 8,79 mmol) und Bromessigsäure (7,33 g, 52,8 mmol) in Essigsäure (20 ml) wird bis zum Rückfluss erhitzt und für 20 Stunden unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird gekühlt und Wasser wird unter Bildung einer Aufschlämmung zugegeben. Die Aufschlämmung wird filtriert und die Feststoffe werden mit Wasser gewaschen, wobei man 1,59 g (69%) der Titelverbindung nach dem Trocknen in einem Vakuumofen bei 45°C erhält. R_f = 0,18 (1/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES^–) m/z Masse berechnet für C₁₁H₇O₂SF₃ 260. Gefunden 259 (M – 1, 100%). Schritt F 3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen

  
• Ein Gemisch aus 3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (0,80 g, 3,07 mmol) und Kupferpulver (0,164 g, 2,58 mmol) in Chinolin (14 ml) wird in ein 200°C Ölbad gestellt und für 20 Minuten unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird gekühlt, mit CH₂Cl₂ verdünnt und durch Hyflo filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit 1 N HCl (100 ml) und dann Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das unter Verwendung von 100% Hexan unter Bildung von 0,575 g (86%) auf der Säule gereinigt wird. R_f = 0,62 (2/1 Hexan/Aceton), ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). Schritt G 3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid

  
• Eine 0°C Lösung aus 3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen (0,558 g, 2,58 mmol) in CH₂Cl₂ (4 ml) wird tropfenweise mit Chlorsulfonsäure (0,894 g, 7,67 mmol) in CH₂Cl₂ (4 ml) behandelt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 1,5 Stunden unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird in Eiswasser gegossen und das Gemisch wird mit Et₂O extrahiert. Die wässrige Phase wird erneut mit CH₂Cl₂ extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,22 g (27%) als grauer Feststoff entfernt, der ohne Reinigung verwendet wird. R_f = 0,46 (2/1 Hexan/Aceton). Schritt H (2-Methyl-4-{2-[(3-methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}phenoxy)essigsäureethylester

  
• Eine 0°C Lösung aus ({4-[2-(tert-Butoxycarbonylpropylamino)ethylsulfanyl]-2-methylphenoxy}essigsäureethylester (0,11 g, 0,266 mmol) und Dimethylethylsilan (0,071 g, 0,805 mmol) in trocknem CH₂Cl₂ (3 ml) wird mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) behandelt und auf Raumtemperatur erwärmt und für 1,5 Stunden unter N₂ gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des Trifluoressigsäuresalzes des [2-Methyl-4-(2-propylaminoethylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylesters entfernt, der ohne Reinigung verwendet wird.
• Das [2-Methyl-4-(2-propylaminoethylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylester-TFA Salz wird erneut in CH₂Cl₂ (5 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Triethylamin (0,162 g, 1,60 mmol) wird tropfenweise zur Reaktion gegeben und dann wird eine Lösung aus 3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2- sulfonylchlorid (0,084 g, 0,266 mmol) in CH₂Cl₂ (3 ml) zugegeben. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert, mit CH₂Cl₂ verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das auf Silicagel adsorbiert und dann unter Verwendung von 6/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 0,113 g (72%) auf der Säule gereinigt wird. R_f = 0,18 (2/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₆H₃₀O₅NS₃F₃ 589. Gefunden 590 (M + 1, 100%).
• Schritt I
• (2-Methyl-4-(2-[(3-methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}phenoxy)essigsäure
• Eine 0°C Lösung aus (2-Methyl-4-(2-[(3-methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}phenoxy)essigsäureethylester (0,113 g, 0,192 mmol) in THF (6 ml) wird mit 1 N LiOH (0,57 ml) behandelt und bei Raumtemperatur gerührt, bis die Verseifung vollständig ist. Das Gemisch wird mit 1 N HCl angesäuert und dann mit EtOAc verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,079 g (73%) enfernt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₄H₂₆O₅NS₃F₃ 561. Gefunden 562 (M + 1, 100%). Beispiel 25 (2-Methyl-4-{2-[propyl(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Schritt A ((2-Methyl-4-{2-[propyl-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäureethylester

  
• Das Verfahren von Beispiel 24, Schritt H wird mit 4-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid unter Bildung von 0,132 g (80%) verwendet. R_f = 0,34 (2/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₃H₂₈O₅NS₂F₃ 519. Gefunden 520 (M + 1, 100%).
• Schritt B
• (2-Methyl-4-{2-[propyl(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 24, Schritt 1 wird mit ((2-Methyl-4-{2-[propyl-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäureethylester unter Bildung von 0,094 g (76%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₁H₂₄O₅NS₂F₃Na 514,0946. Gefunden 514,0928. Beispiel 26 ((4-{2-[(4-Chlorbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Das Verfahren von Beispiel 25 wird mit 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid unter Bildung von 0,80 g (89%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₀H₂₄O₅NS₂ClNa 480,0682. Gefunden 480,0683. Beispiel 27 (4-{2-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Das Verfahren von Beispiel 25 wird mit 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid unter Bildung von 0,105 g an Säure verwendet, die durch präparative HPLC unter Bildung von 0,027 g (22%) der Titelverbindung gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₁H₂₇O₆NS₂ 453. Gefunden 454 (M + 1, 100%). Beispiel 28 (2-Methyl-4-{2-[propyl(toluol-4-sulfonyl)amino]ethylsulfanyl}phenoxy)essigsäure

  
• Das Verfahren von Beispiel 25 wird mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid unter Bildung von 0,139 g an Säure verwendet, die durch präparative HPLC unter Bildung von 0,040 g (34%) der Titelverbindung gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₁H₂₇O₅NS₂ 437. Gefunden 438 (M + 1, 100%). Beispiel 29 (4-{2-[(4-Fluorbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Das Verfahren von Beispiel 25 wird mit 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid unter Bildung von 0,146 g Säure verwendet, die durch präparative HPLC unter Bildung von 0,045 g (38%) der Titelverbindung gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₀H₂₄O₅NS₂ 441. Gefunden 442 (M + 1, 100%). Beispiel 30 (4-{2-[(4-Ethylbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Das Verfahren von Beispiel 25 wird mit 4-Ethylbenzolsulfonylchlorid unter Bildung von 0,086 g Säure verwendet, die durch präparative HPLC unter Bildung von 0,058 g (48%) der Titelverbindung gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₂H₃₀O₅NS₂ 452,1565. Gefunden 452,179. Beispiel 31 (4-{2-[(2-Brom-4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 2-Brom-4-trifluormethoxybenzolsulfonylchlorid

  
• Chlorsulfonsäure (8 ml) wird auf 0°C abgekühlt und mit 1-Brom-3-(trifluormethoxy)benzol (5,0 g, 20,7 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird für 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde unter N₂ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und dann zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 2,69 g (38%) entfernt, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,53 (2/1 Hexan/Aceton). Schritt B (4-{2-[(2-Brom-4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl]-2-methylphenoxy)essigsäureethylester

  
• Das Verfahren von Beispiel 24, Schritt H wird mit 2-Brom-4-trifluormethoxybenzolsulfonylchlorid unter Bildung von 0,65 g (87%) der Titelverbindung verwendet. R_f = 0,31 (2/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₃H₂₇O₆NS₂F₃Br 613. Gefunden 614 und 616 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt C
• (4-{2-[(2-Brom-4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Eine Lösung aus (4-{2-[(2-Brom-4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,056 g, 0,091 mmol) in EtOH (6 ml) wird mit 5 N NaOH (0,5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert wird. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,072 g an roher Säure entfernt, die durch präparative HPLC unter Bildung von 0,042 g (79%) gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₁H₂₄NO₆S₂F₃Br 586,0181. Gefunden 586,0164. Beispiel 32 ((2-Methyl-4-{2-[(2-methyl-4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Schritt A (2-Methyl-4-{2-[(2-methyl-4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}phenoxy)essigsäureethylester

  
• Die Verbindung (4-{2-[(2-Brom-4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxyessigsäureethylester (Beispiel 31, Schritt B) (0,100 g, 0,163 mmol), Methylborsäure (0,029 g, 0,484 mmol) und Cäsiumfluorid (0,087 g, 0,573 mmol) werden in 1,4-Dioxan (3 ml) vereinigt und mit N₂ gespült. Die Reaktion wird mit 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium-(II)-chlorid, CH₂Cl₂ Komplex (0,018 g, 0,025 mmol) behandelt und in einem Ölbad bei 80°C für 2 Stunden unter N₂ erhitzt. Die Reaktion wird abgekühlt und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von rohem Produkt entfernt, das auf Silicagel adsorbiert und unter Verwendung von 6/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 0,080 g (91%) auf der Säule gereinigt wird. R_f = 0,22 (2/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₄H₃₀O₆NS₂F₃ 549. Gefunden 550 (M + 1, 100%).
• Schritt B
• ((2-Methyl-4-{2-[(2-methyl-4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure
• Eine Lösung aus (2-Methyl-4-{2-[(2-methyl-4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}phenoxy)essigsäureethylester (0,080 g, 0,156 mmol) in EtOH (6 ml) wird mit 5 N NaOH (0,5 ml) behandelt und wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert und dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert wird. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,053 g der rohen Säure entfernt, die durch präparative HPLC unter Bildung von 0,048 g (63%) gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₂H₂₇NO₆S₂F₃ 522,1232. Gefunden 522,1252. Beispiel 33 (4-{2-[(2-Butyl-4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Die Verbindung (4-{2-[(2-Brom-4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl]-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (Beispiel 31, Schritt B) (0,126 g, 0,205 mmol), Butylborsäure (0,063 g, 0,618 mmol) und Cäsiumfluorid (0,109 g, 0,718 mmol) werden in 1,4-Dioxan (4 ml) vereinigt und mit N₂ gespült. Die Reaktion wird mit 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium-(II)-chlorid, CH₂Cl₂ Komplex (0,023 g, 0,031 mmol) behandelt und in einem Ölbad bei 80°C für 4 Stunden unter N₂ erhitzt. Die Reaktion wird abgekühlt und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,172 g (etwa 0,205 mmol) an rohem (4-{2-[(2-Butyl-4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester entfernt, der in EtOH (6 ml) gelöst und mit 5 N NaOH (0,5 ml) behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert und dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert wird. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,133 g an roher Säure entfernt, die durch präparative HPLC unter Bildung von 0,011 g (9%) gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₅H₃₂NO₆S₂F₃ 563. Gefunden 564 (M + 1, 100%). Beispiel 34 [4-(2-Chlorethylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester

  
• Eine Lösung aus rohem (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (1,64 g, 7,25 mmol) in trockenem DMF (20 ml) wird mit N₂ gespült und dann wird 325 Mesh K₂CO₃ (1,50 g, 10,9 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch wird mit N₂ für weitere 5 Minuten gespült. 1-Brom-2-chlorethan (3,11 g, 21,7 mmol) wird tropfenweise zur Reaktion gegeben, die für 17 Stunden bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt wird. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert, mit Et₂O verdünnt und dann zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 1,60 g (77%) entfernt, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,60 (1/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₃H₁₇O₃ClS 288. Gefunden 289 und 291 (M + 1 und M + 3, 100%). Beispiel 35 (2-Methyl-4-{2-[(Naphthalin-1-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl)phenoxy)essigsäure

  

  Schritt A Naphthalin-1-sulfonsäurepropylamid

  
• Eine Lösung aus Propylamin (0,051 g, 0,862 mmol) und Triethylamin (0,134 g, 1,32 mmol) in CH₂Cl₂ (6 ml) wird mit Naphthalin-1-sulfonylchlorid (0,150 g, 0,660 mmol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Schwerkraft durch eine Varian Extube Extraction Säule (Chem Elut 1005) filtriert, die mit 4 ml 1 N HCl vorbehandelt wurde. The Extraktionssäule wird mit CH₂Cl₂ (4×) gewaschen und das Lösemittel wird aus dem Filtrat im Vakuum unter Bildung von 0,157 g (95%) entfernt, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. R_f = 0,47 (1/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₃H₁₅O₂NS 249. Gefunden 250 (M + 1, 100%).
• Schritt B
• (2-Methyl-4-{2-[(naphthalin-1-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}phenoxy)essigsäure
• Ein Gemisch aus [4-(2-Chlor-ethylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester (0,097 g, 0,334 mmol), Naphthalin-1-sulfonsäurepropylamid (0,084 g, 0,337 mmol) und Cs₂CO₃ (0,143 g, 0,439 mmol) in DMF (5 ml) wird für 18 Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 5 N NaOH (1,5 ml) behandelt und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert, mit Et₂O verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,237 g an Rohprodukt entfernt, das durch präparative HPLC unter Bildung von 0,013 g (8%) der Titelverbindung gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₄H₂₈O₅NS₂ 474,1409. Gefunden 474,1412. Beispiel 36 (4-{2-[(5-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlornaphthalin-2-sulfonsäurepropylamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt A wird mit 5-Chlornaphthalin-2-sulfonylchlorid unter Bildung von 0,160 g (98%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,53 (1/1 Hexan/Aceton) ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), MS(ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₃H₁₄O₂NClS 283. Gefunden 284 und 286 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt B
• (4-{2-[(5-Chlornaphthalin-2-sulfonynpropylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt B wird unter Bildung von 0,009 g (7%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₄H₂₇O₅NS₂Cl 508,1019. Gefunden 508,1000. Beispiel 37 (2-Methyl-4-{2-[propyl-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Schritt A N-Propyl-4-trifluormethoxybenzolsulfonamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt A wird mit 4-Trifluormethoxybenzolsulfonylchlorid unter Bildung von 0,154 g (94%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,53 (1/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₀H₁₂O₃NSF₃ 283. Gefunden 284 (M + 1, 100%).
• Schritt B
• (2-Methyl-4-{2-[propyl-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt B wird unter Bildung von 0,008 g (6%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₁H₂₅O₆NS₂F₃ 508,1075. Gefunden 508,1100. Beispiel 38 {4-[2-(Benzolsulfonylpropylamino)ethylsulfanyl]-2-methylphenoxy}essigsäure

  

  Schritt A N-Propylbenzolsulfonamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt A wird mit Benzolsulfonylchlorid unter Bildung von 0,169 g (100%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,48 (1/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₉H₁₃O₂NS 199. Gefunden 200 (M + 1, 100%).
• Schritt B
• {4-[2-(Benzolsulfonylpropylamino)ethylsulfanyl]-2-methylphenoxy}essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 15, Schritt B wird unter Bildung von 0,008 g (4%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₀H₂₆O₅NS₂ 424,1252. Gefunden 424,1241. Beispiel 39 (2-Methyl-4-{2-[propyl(toluol-2-sulfonylamino]ethylsulfanyl}phenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 2-Methyl-N-propylbenzolsulfonamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt A wird mit 2-Methylbenzolsulfonylchlorid unter Bildung von 0,167 g (100%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,48 (1/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₀H₁₅O₂NS 213. Gefunden 214 (M + 1, 100%).
• Schritt B
• (2-Methyl-4-{2-[propyl-(toluol-2-sulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt B wird unter Bildung von 0,011 g (6%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₁H₂₈O₅NS₂ 438,1409. Gefunden 438,1427. Beispiel 40 (2-Methyl-4-{2-[propyl(2-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Schritt A N-Propyl-2-trifluormethylbenzolsulfonamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt A wird mit 2-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid unter Bildung von 0,164 g (100%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,48 (1/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₀H₁₂O₂NSF₃ 267. Gefunden 268 (M +1, 100%).
• Schritt B
• (2-Methyl-4-{2-[propyl-(2-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt B wird unter Bildung von 0,010 g (9%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₁H₂₅O₅NS₂F₃ 492,1126. Gefunden 492,1146. Beispiel 41 (2-Methyl-4-{2-[propyl(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}phenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 2,4,6-Triisopropyl-N-propylbenzolsulfonamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt A wird mit 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid unter Bildung von 0,161 g (100%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,63 (1/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₈H₃₁O₂NS 325. Gefunden 326 (M +1, 100%).
• Schritt B
• (2-Methyl-4-{2-[propyl-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt B wird unter Bildung von 0,009 g (7%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₉H₄₄O₅NS₂ 550,2661. Gefunden 550,2667. Beispiel 42 (2-Methyl-4-{2-[propyl(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 2,4,6-Trimethyl-N-propylbenzolsulfonamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt A wird mit 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid unter Bildung von 0,165 g (100%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,51 (1/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₂H₁₉O₂NS 241. Gefunden 242 (M +1, 100%).
• Schritt B
• (2-Methyl-4-{2-[propyl-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt B wird unter Bildung von 0,012 g (9%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₃H₃₂O₅NS₂ 466,1722. Gefunden 466,1735. Beispiel 43 (2-Methyl-4-{2-[propyl-(2-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Schritt A N-Propyl-2-trifluormethoxybenzolsulfonamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt A wird mit 2-Trifluormethoxybenzolsulfonylchlorid unter Bildung von 0,163 g (100%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,51 (1/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₀H₁₂O₂NSF₃ 283. Gefunden 284 (M +1, 100%).
• Schritt B
• (2-Methyl-4-{2-[propyl-(2-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt B wird unter Bildung von 0,008 g (7%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₁H₂₄O₆NS₂F₃Na 530,0895. Gefunden 530,0889. Beispiel 44 (4-{2-[(5-Chlornaphthalinsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlornaphthalin-1-sulfonsäurepropylamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt A wird mit 5-Chlornaphthalin-1-sulfonylchlorid unter Bildung von 0,163 g (100%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,54 (1/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₃H₁₄O₂NSCl 283. Gefunden 284 und 286 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt B
• (4-{2-[(5-Chlornaphthalin-1-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt B wird unter Bildung von 0,011 g (9%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₄H₂₇O₅NS₂Cl 508,1019. Gefunden 508,1021. Beispiel 45 (2-Methyl-4-{2-[(4-nitrobenzolsulfonyl)propyl]amino)ethylsulfanyl)phenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 4-Nitro-N-propylbenzolsulfonamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt A wird mit 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid unter Bildung von 0,165 g (100%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,49 (1/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES^–) m/z Masse berechnet für C₉H₁₂O₃N₂S 244. Gefunden 243 (M – 1, 100%).
• Schritt B
• (2-Methyl-4-{2-[(4-nitrobenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl]phenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt B wird unter Bildung von 0,008 g (6%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₀H₂₅O₇N₂S₂ 469,1103. Gefunden 469,1113. Beispiel 46 (4-{2-[(2-Chlor-5-trifluormethylbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl]-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 2-Chlor-N-propyl-5-trifluormethylbenzolsulfonamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt A, wird mit 2-Chlor-5-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid unter Bildung von 0,162 g (94%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,53 (1/1 Hexan/Aceton), ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₀H₁₁O₂NSClF₃ 301. Gefunden 302 und 304 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt B
• (4-{2-[(2-Chlor-5-trifluormethylbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 35, Schritt B wird unter Bildung von 0,014, g (12%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₁H₂₄O₅NS₂F₃Cl 526,0737. Gefunden 526,0724. Beispiel 47 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl)-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäurepropylamid

  
• Eine 0°C Lösung aus Propylamin (0,35 g, 5,92 mmol) und Triethylamin (1,08 g, 10,7 mmol) in CH₂Cl₂ (75 ml) wird mit 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (1,50 g, 5,33 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. Wenn die Reaktion wird gemäß TLC (1/1 Hexan/Aceton) vollständig ist wird die Reaktion mit 1 N HCl (21 ml) gestoppt, mit Wasser verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 1,61 g (99%) entfernt, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,53 (1/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₂H₁₄O₂NS₂Cl 303. Gefunden 304 und 306 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt B
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Ein Gemisch aus [4-(2-Chlorethylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester (0,116 g, 0,401 mmol), 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäurepropylamid (0,122 g, 0,401 mmol) und Cs₂CO₃ (0,170 g, 0,520 mmol) in DMF (6 ml) wird für 17 Stunden bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird für weitere 4 Stunden auf 40°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 N NaOH (1,5 ml) behandelt und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert, mit Et₂O verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,282 g Rohprodukt entfernt, das durch präparative HPLC unter Bildung von 0,013 g (7%) gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₃H₂₆O₅NClS₃Na 550,0559. Gefunden 550,0563 Beispiel 48 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)methylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäuremethylamid

  
• Eine Lösung aus Triethylamin (1,38 g, 7,17 mmol) und 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (1,00 g, 3,56 mmol) in THF (10 ml) wird mit einer 2 M Lösung aus Methylamin in THF (2,67 ml, 5,35 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur unter N₂ für 30 Minuten gerührt. Wenn die Reaktion gemäß TLC (1/1 Hexan/Aceton) vollständig ist, wird die Reaktion mit 1 N HCl (14 ml) gestoppt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,97 g (99%) entfernt, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,47 (1/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES^–) m/z Masse berechnet für C₁₀H₁₀O₂NS₂Cl 275. Gefunden 274 und 276 (M – 1 und M + 1, 100%).
• Schritt B
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)methylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Ein Gemsich aus [4-(2-Chlorethylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester (0,116 g, 0,401 mmol), 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäuremethylamid (0,110 g, 0,401 mmol) und Cs₂CO₃ (0,170 g, 0,520 mmol) in DMF (6 ml) wird für 17 Stunden bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird für weitere 4 Stunden auf 40°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 N NaOH (1,5 ml) behandelt und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert, mit Et₂O verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,45 g Rohprodukt entfernt, das durch präparative HPLC unter Bildung von 0,023 g (12%) gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₁H₂₃O₅NClS₃ 500,0427. Gefunden 500,0428. Beispiel 49 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-(3-methylbutyl)amino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure(3-methylbutyl)amid

  
• Eine Lösung aus 3-Methylbutylamin (0,102 g, 1,17 mmol) und Triethylamin (0,118 g, 1,17 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wird mit 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (0,300 g, 1,07 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mittels Schwerkraft durch eine Varian Extube Extraktionssäule (Chem Elut 1005) filtriert, die mit 4 ml 1 N HCl vorbehandelt wurde. Die Extraktionssäule wird mit CH₂Cl₂ (4×) gewaschen und das Lösemittel wird aus dem Filtrat im Vakuum unter Bildung von 0,325 g (92%) entfernt, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,26 (2/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₄H₁₈ClNO₂S₂ 331. Gefunden 332 und 334 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt B
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-(3-methylbutyl)amino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Ein Gemisch aus [4-(2-Chlor-ethylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester (0,160 g, 0,554 mmol), 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure(3-methylbutyl)amid (0,183 g, 0,551 mmol) und Cs₂CO₃ (0,234 g, 0,718 mmol) in DMF (7 ml) wird bei 45°C für 22 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann mit 5 N NaOH (1,5 ml) behandelt und für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert, mit Et₂O verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,72 g Rohprodukt entfernt, das durch präparative HPLC unter Bildung von 0,018 g (6%) gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₅H₃₀O₅NClS₃Na 578,0872. Gefunden 578,0900. Beispiel 50 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-(3,3-dimethylbutyl)amino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure(3,3-dimethylbutyl)amid

  
• Das Verfahren von Beispiel 49, Schritt A wird mit 3,3-Dimethylbutylamin unter Bildung von 0,354 g (96%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,24 (2/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₅H₂₀ClNO₂S₂ 345. Gefunden 346 und 348 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt B
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-(3,3-dimethylbutyl)amino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 49, Schritt B wird unter Bildung von 0,62 g Rohprodukt verwendet, das durch präparative HPLC unter Bildung von 0,032 g (16%) der Titelverbindung gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₆H₃₃O₅NClS₃ 570,1209. Gefunden 570,1202. Beispiel 51 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)cyclopropylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäurecyclopropylamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 49, Schritt A wird mit Cyclopropylamin unter Bildung von 0,321 g (99%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,16 (2/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₂H₁₂ClNO₂S₂ 301. Gefunden 302 und 304 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt B
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)cyclopropylamino]ethylsulfanyl]-2-methylphenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 49, Schritt B wird unter Bildung von 0,38 g Rohprodukt verwendet, das durch präparative HPLC unter Bildung von 0,027 g (9%) der Titelverbindung gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₃H₂₄O₅NClS₃Na 548,0403. Gefunden 548,0403. Beispiel 52 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-(1-ethylpropyl)amino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure(1-ethyl-propyl)amid

  
• Das Verfahren von Beispiel 49, Schritt A wird mit 1-Ethylpropylamin unter Bildung von 0,343 g (97%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,26 (2/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₄H₁₈ClNO₂S₂ 331. Gefunden 332 und 334 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt B
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-(1-ethyl-propyl)amino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 49, Schritt B wird unter Bildung von 0,007 g (2%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₅H₃₀O5NClS₃Na 578,0872. Gefunden 578,0920. Beispiel 53 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)cyclobutylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäurecyclobutylamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 49, Schritt A wird mit Cyclobutylamin unter Bildung von 0,365 g (100%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,20 (2/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₃H₁₄ClNO₂S₂ 315. Gefunden 316 und 318 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt B
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methy)benzo[b]thiophen-2-sulfonyl)cyclobutylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 49, Schritt B wird unter Bildung von 0,024 g (8%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₄H₂₆O₅NClS₃Na 562,0559. Gefunden 562,0535. Beispiel 54 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)cyclopentylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäurecyclopentylamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 49, Schritt A wird mit Cyclopentylamin unter Bildung von 0,403 g (100%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,20 (2/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₄H₁₆ClNO₂S₂ 329. Gefunden 330 und 332 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt B
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)cyclopentylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 49, Schritt B wird unter Bildung von 0,011 g (4%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES^–) m/z Masse berechnet für C₂₅H₂₈O₅NClS₃ 553. Gefunden 552 und 554 (M – 1 und M + 1, 100%). Beispiel 55 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)cyclopropylmethylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäurecyclopropylmethylamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 49, Schritt A wird mit Cyclopropylmethylamin unter Bildung von 0,333 g (99%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,20 (2/1 Hexan/Aceton). 1H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₃H₁₄ClNO₂S₂ 315. Gefunden 316 und 318 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt B
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)cyclopropylmethylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 49, Schritt B wird unter Bildung von 0,332 g Rohprodukt verwendet, das durch präparative HPLC unter Bildung von 0,020 g (7%) der Titelverbindung gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₄H₂₇O₅NClS₃ 540,0740. Gefunden 540,0739. Beispiel 56 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)pentylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäurepentylamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 49, Schritt A wird mit n-Pentylamin unter Bildung von 0,379 g (100%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,22 (2/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₄H₁₈ClNO₂S₂ 331. Gefunden 332 und 334 (M + 1 und M + 3, 100%)
• Schritt B
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)pentylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 49, Schritt B wird unter Bildung von 0,045 g (15%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES^–) m/z exakte Masse berechnet für C₂₅H₂₈O₅NClS₃ 555. Gefunden 554 und 556 (M – 1 und M + 1, 100%). Beispiel 57 (4-{2-[Butyl-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäurebutylamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 49, Schritt A wird mit n-Butylamin unter Bildung von 0,352 g (100%) verwendet, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,24 (2/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₃H₁₆ClNO₂S₂ 317. Gefunden 318 und 320 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt B
• (4-{2-[Butyl-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 49, Schritt B wird unter Bildung von 0,030 g (10%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₄H₂₈O₅NClS₃Na 564,0716. Gefunden 564,0740. Beispiel 58 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-(2-dimethylaminoethyl)amino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäuretrifluoressigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-dimethylamino-ethyl)amid

  
• Eine 0°C Lösung aus N,N-Dimethylethylendiamin (0,086 g, 0,976 mmol) und Triethylamin (0,134 g, 1,32 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wird mit 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (0,250 g, 0,889 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt, bis sie gemäß TLC (2/1 Hexan/Aceton) vollständig ist. Die Reaktion wird mit 1 N HCl neutralisiert, mit Wasser verdünnt und dann mit CH₂Cl₂ extahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,290 g (98%) entfernt, die ohne weitere Reinigung verwendet werden. R_f = 0,05 (2/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₃H₁₇ClN₂O₂S₂ 332. Gefunden 333 und 335 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt B
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)-(2-dimethylaminoethyl)amino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäuretrifluoressigsäure (2076995)
• Das Verfahren von Beispiel 49, Schritt B wird unter Bildung von 0,033 g (7%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₄H₂₉O₅N₂ClS₃ 556 (freie Base). Gefunden 557 und 559 (M + 1 und M + 3, 100%). Beispiel 59 [4-(3-Chlorpropylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester

  
• Eine Lösung aus rohem (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (5,26 g, 23,2 mmol) in trockenem DMF (50 ml) wird mit N₂ gespült und dann wird 325 Mesh K₂CO₃ (4,82 g, 34,9 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch wird mit N₂ für weitere 5 Minuten gespült. 1-Brom-3-chlorpropan (10,98 g, 69,8 mmol) wird tropfenweise zur Reaktion gegeben, die für 17 Stunden bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt wird. Die Reaktion wird filtriert und die Feststoffe werden mit Et₂O gewaschen. Das Filtrat wird mit 1 N HCl (70 ml) angesäuert, mit Et₂O verdünnt und dann mit Wasser (4×) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 5/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 5,73 g (82%) gereinigt wird. R_f = 0,62 (1/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₄H₁₉O₃ClS 302. Gefunden 303 und 305 (M + 1 und M + 3, 100%). Beispiel 60 (4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Ein Gemisch aus [4-(3-Chlorpropylsulfanyl)-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,100 g, 0,330 mmol), 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäurepropylamid (0,100 g, 0,329 mmol) und Cs₂CO₃ (0,140 g, 0,430 mmol) in DMF (7 ml) wird bei 55°C für 8 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und dann mit Et₂O extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,183 g Rohprodukt entfernt, das in THF (6 ml) gelöst und mit 1 N LiOH (1,6 ml) behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert, mit Ethylacetat verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,164 g Rohprodukt entfernt, das durch präparative HPLC unter Bildung von 0,095 g (53%) gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₄H₂₈O₅NClS₃ 541. Gefunden 542 und 544 (M + 1 und M + 3, 100%). Beispiel 61 (2-Methyl-4-{3-[(naphthalin-1-sulfonyl)propylamino]propylsulfanyl}phenoxy)essigsäure

  
• Ein Gemisch aus [4-(3-Chlorpropylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester (0,108 g, 0,357 mmol), Naphthalin-1-sulfonsäure propylamid (0,089 g, 0,357 mmol) und Cs₂CO₃ (0,151 g, 0,463 mmol) in DMF (6 ml) wird für 21 Stunden bei 45°C gerührt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 5 N NaOH (1,5 ml) behandelt und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert, mit Et₂O verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,389 g Rohprodukt entfernt, das durch präparative HPLC unter Bildung von 0,077 g (44%) gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₅H₃₀O₅NS₂ 488,1565. Gefunden 488,1559. Beispiel 62 ((4-{3-[(5-Chlornaphthalin-2-sulfonyl)propylamino]propylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Das Verfahren von Beispiel 61 wird unter Bildung von 0,076 g (54%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₅H₂₉O₅NS₂Cl 522,1176. Gefunden 522,1213. Beispiel 63 (2-Methyl-4-{3-[propyl-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]propylsulfanyl}phenoxy)essigsäure

  
• Das Verfahren von Beispiel 61 wird unter Bildung von 0,077 g (53%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₂H₂₇O₆NS₂F₃ 522,1232. Gefunden 522,1234. Beispiel 64 {4-[3-(Benzolsulfonylpropylamino)propylsulfanyl]-2-methylphenoxy]essigsäure

  
• Das Verfahren von Beispiel 61 wird unter Bildung von 0,147 g (65%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₁H₂₈O₅NS₂ 438,1409. Gefunden 438,1404. Beispiel 65 (2-Methyl-4-{3-[propyl(toluol-2-sulfonyl)amino)propylsulfanyl}phenoxy)essigsäure

  
• Das Verfahren von Beispiel 61 wird unter Bildung von 0,126 g (67%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₂H₃₀O₅NS₂ 452,1565. Gefunden 452,1600. Beispiel 66 (2-Methyl-4-{3-[propyl-(2-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]propylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  
• Das Verfahren von Beispiel 61 wird unter Bildung von 0,070 g (35%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₂H₂₇O₅NS₂F₃ 506,1253. Gefunden 506,1288. Beispiel 67 (2-Methyl-4-{3-[propyl-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyl)amino]propylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  
• Das Verfahren von Beispiel 61 wird unter Bildung von 0,096 g (55%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₃₀H₄₆O₅NS₂ 564,2817. Gefunden 564,2922. Beispiel 68 (2-Methyl-4-{3-[propyl-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)amino]propylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  
• Das Verfahren von Beispiel 61 wird unter Bildung von 0,111 g (48%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₄H₃₄O₅NS₂ 480,1878. Gefunden 480,1887 Beispiel 69 (2-Methyl-4-{3-[propyl-(2-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]propylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  
• Das Verfahren von Beispiel 61 wird unter Bildung von 0,106 g (56%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₂H₂₇O₆NS₂F₃ 522,1232. Gefunden 522,1260. Beispiel 70 (4-{3-[(5-Chlornaphthalin-1-sulfonyl)propylamino]propylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Das Verfahren von Beispiel 61 wird unter Bildung von 0,103 g (56%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₅H₂₉O₅NS₂Cl 522,1176. Gefunden 522,1155. Beispiel 71 (2-Methyl-4-{3-[(4-nitrobenzolsulfonyl)propylamino)propylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  
• Das Verfahren von Beispiel 61 wird unter Bildung von 0,088 g (39%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₁H₂₆O₇N₂S₂Na 505,1079. Gefunden 505,1090. Beispiel 72 ((4-{3-[(2-Chlor-5-trifluormethylbenzolsulfonyl)propylamino]propylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Das Verfahren von Beispiel 61 wird unter Bildung von 0,053 g (34%) der Titelverbindung verwendet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₂H₂₆O₅N₂S₂F₃Na 562,0712. Gefunden 562,0704. Beispiel 73 (4-{4-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-butylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A [4-(4-Chlorbutylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester

  
• Eine Lösung aus rohem (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (1,40 g, 6,21 mmol) in trockenem DMF (15 ml) wird mit N₂ gespült und dann wird 325 Mesh K₂CO₃ (1,29 g, 9,33 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch wird mit N₂ für weitere 5 Minuten gespült. 1-Brom-4-chlorbutan (3,12 g, 18,2 mmol) wird tropfenweise zur Reaktion gegeben, die für 17 Stunden bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt wird. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert, mit Et₂O verdünnt und dann viermal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das durch Säulenchromatographie mittels 10/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 1,14 g (58%) gereinigt wird. R_f = 0,31 (2/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₅H₂₁O₃ClS 316. Gefunden 317 und 319 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt B
• (4-{4-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-butylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Ein Gemisch aus [4-(4-Chlorbutylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester (0,102 g, 0,322 mmol), 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäurepropylamid (0,098 g, 0,322 mmol) und Cs₂CO₃ (0,136 g, 0,417 mmol) in DMF (7 ml) wird bei 50°C für 22 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und dann mit 5 N NaOH (1,5 ml) gerührt und für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert, mit Et₂O verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,464 g Rohprodukt entfernt, das durch präparative HPLC unter Bildung von 0,068 g (38%) der Titelverbindung gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₅H₃₀O₅NClS₃ 555. Gefunden 556 und 558 (M + 1 und M + 3, 100%) Beispiel 74 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxyethyl)propylamid

  
• Eine 0°C Lösung aus 2-(Propylamino)ethanol (0,605 g, 5,86 mmol) und Triethylamin (1,08 g, 10,7 mmol) in CH₂Cl₂ (25 ml) wird mit 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (1,50 g, 5,33 mmol) behandelt und die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Stunden unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (20 ml) gestoppt und mit mehr CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 1,82 g (98%) der Titelverbindung entfernt. R_f = 0,38 (1/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₄H₁₈O₃NS₂Cl 347. Gefunden 348 und 350 (M + 1 und M + 3, 100%). Schritt B Toluol-4-sulfonsäure 2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylester

  
• Eine Lösung aus 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxyethyl)propylamid (1,82 g, 5,23 mmol), Pyridin (1,66 g, 20,9 mmol) und N,N-dimethylaminopyridin (0,19 g, 1,55 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) wird mit p-Toluolsulfonsäureanhydrid (3,42 g, 10,5 mmol) behandelt und die Reaktion wird bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt, bis sie gemäß TLC (2/1 Hexan/Aceton) vollständig ist. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (30 ml) gestoppt und mit mehr CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das adsorbed auf Silicagel absorbiert und durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradienten aus 9/1 bis 4/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 2,76 g (100%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,35 (2/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₁H₂₄O₅NS3Cl 501. Gefunden 502 und 504 (M + 1 und M + 3, 100%)
• Schritt C
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Ein Gemisch aus (4-Hydroxy-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,060 g, 0,306 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylester (0,153 g, 0,305 mmol) und Cs₂CO₃ (0,149 g, 0,457 mmol) in trockenem DMF (7 ml) wird bei 50°C für 17 Stunden unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird abgekühlt und dann mit 5 N NaOH (2 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (25 ml) gestoppt, mit Et₂O verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,447 g an Rohprodukt entfernt, das durch präparative HPLC unter Bildung von 0,087 g (55%) der Titelverbindung gereinigt wird. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₃H₂₇O₆NClS₂ 512,0968. Gefunden 512,0972. Beispiel 75 3-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino)ethoxy}-2-methylphenyl)propionsäure

  
• Ein Gemisch aus 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (0,052 g, 0,268 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylester (0,134 g, 0,267 mmol) und Cs₂CO₃ (0,131 g, 0,402 mmol) in trockenem DMF (7 ml) wird bei 50°C für 17 Stunden unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird abgekühlt und dann mit 5 N NaOH (2 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (25 ml) gestoppt, mit Et₂O verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,548 g an Rohprodukt entfernt, das durch präparative HPLC unter Bildung von 0,075 g (55%) der Titelverbindung gereinigt wird. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₄H₂₈O₅NClS₂Na 532,0995. Gefunden 532,1003. Beispiel 76 (4-{2-[(Biphenyl-4-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A Biphenyl-4-sulfonsäure-(2-hydroxyethy)propylamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 74, Schritt A wird mit Biphenyl-4-sulfonylchlorid unter Bildung von 3,34 g (88%) the Titelverbindung verwendet. R_f = 0,38 (1/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₇H₂₁O₃NS 319. Gefunden 320 (M + 1, 100%). Schritt B Toluol-4-sulfonsäure 2-[(biphenyl-4-sulfonyl)propylamino]ethylester

  
• Das Verfahren von Beispiel 74, Schritt B wird mit Biphenyl-4-sulfonsäure-(2-hydroxyethylpropylamid unter Bildung von 2,23 g (45%) der Titelverbindung verwendet. R_f = 0,46 (1/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₄H₂₇O₅NS₂ 473. Gefunden 474 (M + 1, 100%). Schritt C (4-{2-[(Biphenyl-4-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester

  
• Eine Lösung aus (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,51 g, 2,25 mmol) in trockenem DMF (8 ml) wird mit N₂ gespült und dann wird Cs₂CO₃ (0,80 g, 2,46 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch wird mit N₂ für weitere 5 Minuten gespült. Toluol-4-sulfonsäure-2-[(biphenyl-4-sulfonyl)propylamino]ethylester (0,53 g, 1,12 mmol) wird zur Reaktion gegeben, die auf 50°C erhitzt und für 17 Stunden unter N₂ gerührt wird. Die Reaktion wird abgekühlt, mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert, mit Et₂O verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das auf Silicagel adsorbiert und dann unter Verwendung von 6/1 Hexan/Ethylacetat unter Bildung von 0,414 g (70%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,24 (2/1 Hexan/Ethylacetat). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₈H₃₃O₅NS₂ 527. Gefunden 528 (M + 1, 100%).
• Schritt D
• (4-{2-[(Biphenyl-4-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Eine Lösung aus (4-{2-[(Biphenyl-4-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,414 g, 0,784 mmol) in THF (8 ml) wird mit 1 N LiOH (3,1 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert und dann mit EtOAc verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,450 g (100%) der Titelverbindung entfernt. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₆H₂₉O₅NS₂Na 522,1385. Gefunden 522,1392. Beispiel 77 (2-Methyl-4-{2-[(4-phenoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Schritt A N-(2-Hydroxyethyl)-4-phenoxy-N-propylbenzolsulfonamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 74, Schritt A wird mit 4-Phenoxybenzolsulfonylchlorid unter Bildung von 4,07 g (100%) der Titelverbindung verwendet. R_f = 0,33 (1/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₇H₂₁O₄NS 335. Gefunden 336 (M + 1, 100%). Schritt B Toluol-4-sulfonsäure-2-[(4-phenoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylester

  
• Das Verfahren von Beispiel 74, Schritt B wird mit N-(2-Hydroxyethyl)-4-phenoxy-N-propylbenzolsulfonamid unter Bildung von 5,10 g (86%) der Titelverbindung verwendet. R_f = 0,48 (1/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₄H₂₇O₆NS₂ 489. Gefunden 490 (M + 1, 100%) Schritt C (2-Methyl-4-{2-[(4-phenoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl)phenoxy)essigsäureethylester

  
• Das Verfahren von Beispiel 76, Schritt C wird mit Toluol-4-sulfonsäure-2-[(4-phenoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylester unter Bildung von 0,163 g (27%) der Titelverbindung verwendet. R_f = 0,28 (2/1 Hexan/Ethylacetat). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₈H₃₃O₆NS₂ 543. Gefunden 544 (M + 1, 100%).
• Schritt D
• 2-Methyl-4-{2-[(4-phenoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 76, Schritt D wird mit 2-Methyl-4-{2-[(4-phenoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}phenoxy)essigsäureethylester unter Bildung von 0,131 g (85%) der Titelverbindung verwendet. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₆H₃₀O₆NS₂Na 516,1515. Gefunden 516,1528. Beispiel 78 (2-Methyl-4-{2-[propyl-(3-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Schritt A N-(2-Hydroxyethyl)-N-propyl-3-trifluormethoxybenzolsulfonamid

  
• Das Verfahren von Beispiel 74, Schritt A wird mit 3-Trifluormethoxybenzolsulfonylchlorid unter Bildung von 1,19 g (95%) der Titelverbindung verwendet. R_f = 0,40 (1/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₂H₁₆O₄NSF₃ 327. Gefunden 328 (M + 1, 100%). Schritt B Toluol-4-sulfonsäure 2-[propyl-(3-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]ethylester

  
• Das Verfahren von Beispiel 74, Schritt B wird mit N-(2-Hydroxyethyl)-N-propyl-3-trifluormethoxybenzolsulfonamid unter Bildung von 1,56 g (90%) der Titelverbindung verwendet. R_f = 0,48 (1/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₉H₂₂O₆NS₂F₃ 481. Gefunden 482 (M + 1, 100%). Schritt C (2-Methyl-4-{2-[propyl(3-trifluormethoxybenzolsulfonynamino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäureethylester

  
• Das Verfahren von Beispiel 76, Schritt C wird mit Toluol-4-sulfonsäure-2-[propyl-(3-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]ethylester unter Bildung von 0,425 g (72%) der Titelverbindung verwendet. R_f = 0,26 (2/1 Hexan/Ethylacetat). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₃H₂₈O₆NS₂F₃ 535. Gefunden 536 (M + 1, 100%).
• Schritt D
• (2-Methyl-4-{2-[propyl(3-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure
• Das Verfahren von Beispiel 76, Schritt D wird mit (2-Methyl-4-{2-[propyl-(3-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}phenoxy)essigsäureethylester unter Bildung von 0,438 g (100%) der Titelverbindung verwendet. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₁H₂₄O₆NS₂F₃Na 530,0895. Gefunden 530,0902. Beispiel 79 3-(4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-2-methylphenyl)propionsäure

  

  Schritt A Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylester

  
• Das Verfahren für Beispiel 74, Schritte A und B wird unter Bildung von 0,479 g (87%) der Titelverbindung verwendet. R_f = 0,53 (1/1 Hexan/Aceton). Schritt B 3-(4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-2-methylphenyl)propionsäuremethylester

  
• Ein Gemisch aus 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (0,040 g, 0,206 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylester (0,100 g, 0,206 mmol) und Cs₂CO₃ (0,100 g, 0,307 mmol) in trockenem DMF (10 ml) wird bei 65°C für 3 Stunden unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird abgekühlt und mit 1 N HCl (10 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Et₂O extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 8/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 0,097 g (92%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,53 (1/1 Hexan/Aceton). HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₅H₃₀O₅NS₂F 507. Gefunden 508 (M + 1, 100%).
• Schritt C
• 3-(4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
• Eine Lösung aus 3-(4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (0,096 g, 0,189 mmol) in EtOH (10 ml) wird mit 5 N NaOH (0,5 ml) behandelt und für 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird abgekühlt und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der mit 1 N HCl (10 ml) behandelt wird. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und dann mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,077 g (83%) der Titelverbindung entfernt. HRMS (ES^–) m/z exakte Masse berechnet für C₂₄H₂₇O₅NS₂F 492,1315. Gefunden 492,1317. Beispiel 80 (4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A (4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-2-methylphenoxy)essigsäuremethylester

  
• Ein Gemisch aus (4-Hydroxy-2-methylphenoxy)essigsäuremethylester (0,050 g, 0,255 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylester (0,115 g, 0,237 mmol) und Cs₂CO₃ (0,116 g, 0,356 mmol) in trockenem DMF (10 ml) wird bei 65°C für 3 Stunden unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird abgekühlt und mit 1 N HCl (10 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Et₂O extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts entfernt, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 8/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 0,084 g (68%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,56 (1/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₄H₂₈O₆NS₂F 509. Gefunden 510 (M + 1, 100%).
• Schritt B
• (4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Eine Lösung aus (4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-2-methylphenoxy)essigsäuremethylester (0,084 g, 0,165 mmol) in EtOH (10 ml) wird mit 5 N NaOH (0,5 ml) behandelt und für 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird abgekühlt und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der mit 1 N HCl (10 ml) gestoppt wird. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und dann mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,072 g (88%) der Titelverbindung entfernt. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₃H₂₇O₆NS₂F 496,1264. Gefunden 496,1274. Beispiel 82 (4-{2-[(4-tert-Butylbenzolsulfonyl)propylamino)ethoxy}-2-methylphenylsulfanyl)essigsäure

  

  Schritt A Toluol-4-sulfonsäure-2-[(4-tert-butylbenzolsulfonyl)propylamino]ethylester

  
• Das Verfahren von Beispiel 74, Schritte A und B wird unter Bildung von 2,81 g (100%) der Titelverbindung verwendet. R_f = 0,57 (1/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₂H₃₁O₅NS₂ 453. Gefunden 454 (M + 1, 100%). Schritt B (4-{2-[(4-tert-Butylbenzolsulfonyl)propylamino]ethoxy}-2-methylphenylsulfanyl)essigsäuremethylester

  
• Ein Gemisch aus (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,39 g, 1,72 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-[(4-tert-butylbenzolsulfonyl)propylamino]ethylester (0,703 g, 1,55 mmol) und Cs₂CO₃ (0,720 g, 2,21 mmol) in trockenem DMF (10 ml) wird mit N₂ gespült und dann bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt und dann für 1 Stunde unter N₂ auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird abgekühlt und mit 1 N HCl angesäuert. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Et₂O extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das auf Silicagel adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 6/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 0,206 g (26%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,51 (1/1 Hexan/Aceton), MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₆H₃₇O₅NS₂ 507. Gefunden 508 (M + 1, 100%).
• Schritt C
• (4-{2-[(4-tert-Butylbenzolsulfonyl)propylamino]ethoxy}-2-methylphenylsulfanyl)essigsäure
• Eine Lösung aus (4-{2-[(4-tert-Butylbenzolsulfonyl)propylamino]ethoxyl}-2-methylphenylsulfanyl)essigsäuremethylester (0,206 g, 0,406 mmol) in THF (10 ml) wird mit 1 N LiOH (2 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl angesäuert, das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,210 g (100%) der Titelverbindung entfernt. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₄H₃₃O₅NS₂Na 502,1698. Gefunden 502,1700. Beispiel 83 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-2-methylphenylsulfanyl)essigsäure

  

  Schritt A 4-Benzyloxy-2-methyl-1-methylsulfanylbenzol

  
• Ein Gemisch aus 4-(Methylthio)-m-cresol (10 g, 64,8 mmol) und 325 Mesh K₂CO₃ (11,65 g, 84,3 mmol) in DMF (100 ml) wird mit Benzylbromid (12,22 g, 71,5 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 17 Stunden unter N₂ gerührt. Das Gemisch wird unter Verwendung von Et₂O filtriert, um die Feststoffe zu waschen und das Filtrat wird mit 1 N HCl angesäuert (65 ml). Das Filtrat wird mit mehr Et₂O verdünnt und dann zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 17,03 g (100%) an roher Titelverbindung entfernt, die ohne Reinigung weiterverwendet wird. R_f = 0,66 (1/1 Hexan/Aceton). Schritt B 1-Methansulfinyl-4-benzyloxy-2-methylbenzol

  
• Eine 0°C Lösung aus der rohen Verbindung (17,03 g, 64,8 mmol), die in Schritt A erhalten wird in Chloroform (300 ml) wird mit etwa 77% m-Chlorperbenzoesäure (14,53 g, 64,8 mmol) in Portionen über 10 Minuten behandelt. Die Reaktion wird bei 0°C für 20 Minuten gerührt und eng durch TLC (1/1 Hexan/Aceton) verfolgt, bis die rohe Verbindung (Schritt A) verbraucht ist (R_f = 0,66) und sich das Sulfoxid gebildet hat (R_f = 0,27). Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigtem NaHCO₃ und dann gesättigtem NaHSO₃ extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 18,32 g (100%) der rohen Titelverbindung entfernt, die ohne Reinigung weiterverwendet wird, R_f = 0,27 (1/1 Hexan/Aceton). Schritt C (4-Benzyloxy-2-methylphenylsulfanyl)essigsäureethylester

  
• Eine Lösung der rohen Verbindung aus Schritt B (18,32 g, 64,8 mmol) in CH₂Cl₂ (250 ml) wird mit Trifluoressigsäureanhydrid (27,2 g, 0,130 mol) behandelt und die entstehende pupurfarbene Lösung wird für 30 Minuten unter N₂ unter Bildung einer braun gefärbten Lösung am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird abgekühlt und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 25,21 g (100%) des Pummererprodukts enfernt, das ohne Reinigung weiterverwendet wird, R_f = 0,66 (1/1 Hexan/Aceton).
• Das rohe α-Trifluoracetoxysulfid (25,21 g, etwa 64,8 mmol) wird mit Bromethylacetat (59,02 g, 0,353 mol) in EtOH (230 ml) vereinigt und mit N₂ für 5 Minuten gespült, Kaliumcarbonat (325 Mesh, 32,56 g, 0,236 mol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 17 Stunden bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird Et₂O zum Waschen der Feststoffe filtriert und das Filtrat wird mit 1 N HCl angesäuert (100 ml). Das Filtrat wird mit mehr Et₂O verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das auf Silicagel adsorbiert und durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 10/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 6,45 g (35%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,43 (2/1 Hexan/Aceton). Schritt D (4-Hydroxy-2-methylphenylsulfanyl)essigsäureethylester

  
• Eine –78°C Lösung aus Schritt C (6,44 g, 20,4 mmol) und Dimethylethylsilan (17,96 g, 0,203 mol) in CH₂Cl₂ (150 ml) wird tropfenweise mit einer 1 M Lösung aus TiCl₄ in CH₂Cl₂ (20,4 ml, 20,4 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C und dann für 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das auf Silicagel adsorbiert und durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 98/2 CH₂Cl₂/Acetonitril unter Bildung von 2,96 g (64%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,28 (2/1 Hexan/Aceton). Schritt E (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-2-methylphenylsulfanyl)essigsäureethylester

  
• Ein Gemisch aus (4-Hydroxy-2-methylphenylsulfanyl)essigsäureethylester (0,090 g, 0,398 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylester (0,219 g, 0,436 mmol) und Cs₂CO₃ (0,194 g, 0,595 mmol) in trockenem DMF (10 ml) wird bei 50°C für 17 Stunden unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird abgekühlt, mit 1 N HCl (10 ml) gestoppt, mit Wasser verdünnt und mit Et₂O extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das auf Silicagel adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 6/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 0,131 g (59%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,23 (2/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₅H₃₀O₅NClS₃ 555. Gefunden 556 und 558 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt F
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy)-2-methylphenylsulfanyl)essigsäure
• Eine Lösung aus (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-2-methylphenylsulfanyl)essigsäureethylester (0,131 g, 0,236 mmol) in THF (8 ml) wird mit 1 N LiOH (1,5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (20 ml) gestoppt, mit Ethylacetat verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,128 g (100%) der Titelverbindung entfernt, die dann weiter durch präparative HPLC unter Bildung von 0,059 g an reiner Titelverbindung (48%) gereinigt wird. MS (ES^–) m/z Masse berechnet für C₂₃H₂₆O₅NClS₃ 527. Gefunden 526 und 528 (M – 1 und M + 1, 100%). Beispiel 84 (4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Schritt A [4-(3-Hydroxypropyl)phenoxy]essigsäureethylesterethylester

  
• Ein Gemisch aus 3-(4-Hydroxyphenyl)-1-propanol (10,0 g, 65,7 mmol), Ethylbromacetat (32,9 g, 0,197 mol) und 325 Mesh K₂CO₃ (13,6 g, 98,4 mmol) in Ethanol (150 ml) wird für 1,5 Stunden unter N₂ am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat wird mit 1 N HCl (100 ml) gestoppt. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 6/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 13,13 g (84%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,33 (1/1 Hexan/Aceton). Schritt B {4-(3-(Toluol-4-sulfonyloxy)propyl]phenoxy}essigsäureethylester

  
• Eine Lösung aus [4-(3-Hydroxypropyl)phenoxy]essigsäureethylester (2,00 g, 8,39 mmol), Pyridin (2,66 g, 33,6 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,31 g, 2,54 mmol) in CH₂Cl₂ (75 ml) wird mit p-Toluolsulfonsäureanhydrid (5,48 g, 16,8 mmol) behandelt und die Reaktion wird bei Raumtemperatur unter N₂ für 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (50 ml) gestoppt und mit mehr CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 6/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 2,78 g (84%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,47 (1/1 Hexan/Aceton).
• Schritt C
• (4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}-phenoxy)essigsäure
• Ein Gemisch aus {4-[3-(Toluol-4-sulfonyloxy)propyl]phenoxy}essigsäureethylester (0,26 g, 0,662 mmol), 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäurepropylamid (0,200 g, 0,662 mmol) und Cs₂CO₃ (0,280 g, 0,859 mmol) in DMF (10 ml) wird bei 50°C für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 1 HCl (10 ml) angesäuert. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und dann mit Et₂O extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das in EtOH (15 ml) gelöst und mit 5 N NaOH (1 ml) behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert wird. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradienten aus 3/1 Hexan/Aceton und dann 100% Aceton unter Bildung von 0,070 g (21%) der Titelverbindung gereinigt wird. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₃H₂₇O₅NClS₂ 496,1019. Gefunden 496,1031. Beispiel 85 (4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A [4-(3-Hydroxypropyl)-2-iodphenoxy]essigsäureethylester

  
• Ein Gemisch aus [4-(3-Hydroxypropyl)phenoxy]essigsäureethylester (0,50 g, 2,09 mmol), Silversulfate (1,31 g, 4,20 mol) und Iod (1,07 g, 4,22 mmol) in Ethanol (10 ml) wird bei Raumtemperatur für 17 Stunden unter N₂ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 3/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 0,24 g (31%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,21 (2/1 Hexan/Aceton). Schritt B [4-(3-Hydroxypropyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester

  
• Ein Gemisch aus [4-(3-Hydroxypropyl)-2-iodphenoxy]essigsäureethylester (0,23 g, 0,632 mmol), Methylborsäure (0,113 g, 1,89 mol) und Cäsiumfluorid (0,34 g, 2,24 mmol) in 1,4-Dioxan (4 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt und mit N₂ für 3 Minuten gespült. Die Reaktion wird mit 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium-(II)-chlorid- CH₂Cl₂ Komplex (0,040 g) behandelt und dann bei 80°C für 1 Stunde unter N₂ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das auf Silicagel adsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 3/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 0,086 g (54%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,37 (1/1 Hexan/Aceton). Schritt C {2-Methyl-4-[3-(toluol-4-sulfonyloxy)propyl]phenoxy}essigsäureethylester

  
• Eine Lösung aus [4-(3-Hydroxypropyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester (0,086 g, 0,341 mmol), Pyridin (0,108 g, 1,36 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,012 g, 0,098 mmol) in CH₂Cl₂ (8 ml) wird mit p-Toluolsulfonsäureanhydrid (0,222 g, 0,680 mmol) behandelt und die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (5 ml) gestoppt und mit mehr CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 6/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 0,117 g (84%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,49 (1/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₁H₂₆O₆S 406. Gefunden 424 (M + NH₄).
• Schritt D
• (4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl]-2-methylphenoxy)essigsäure
• Ein Gemisch aus {2-Methyl-4-[3-(toluol-4-sulfonyloxy)propyl]phenoxy}essigsäureethylester (0,117 g, 0,288 mmol), 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäurepropylamid (0,087 g, 0,286 mmol) und Cs₂CO₃ (0,122 g, 0,374 mmol) in DMF (8 ml) wird bei 50°C für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 1 HCl (10 ml) angesäuert. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und dann mit Et₂O extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,495 g Rohprodukt entfernt, das in EtOH (10 ml) gelöst und mit 5 N NaOH (1,5 ml) behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert wird. Das Gemisch wird mit Et₂O verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,162 g Rohprodukt entfernt, das durch präparative HPLC unter Bildung von 0,049 g (33%) der Titelverbindung gereinigt wird. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₄H₂₉O₅NClS₂ 510,1176. Gefunden 510,1184. Beispiel 86 (4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)methylamino]propyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A (4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)methylamino]propyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester

  
• Ein Gemisch aus {2-Methyl-4-[3-(toluol-4-sulfonyloxy)propyl]phenoxy}essigsäureethylester (0,120 g, 0,295 mmol), 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäuremethylamid (0,081 g, 0,294 mmol) und Cs₂CO₃ (0,125 g, 0,384 mmol) in DMF (8 ml) wird bei 50°C für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 1 N HCl (3 ml) angesäuert. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und dann mit Et₂O extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts entfernt, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 6/1 Hexen/Aceton unter Bildung von 0,127 g (85%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,54 (1/1 Hexen/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₄H₂₈O₅NClS₂ 509. Gefunden 510 und 512 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt B
• (4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)methylamino]propyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Eine Lösung aus (4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylmethylamino]propyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,124 g, 0,243 mmol) in THF (6 ml) und mit 1 N LiOH (1,2 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,118 g (100%) der Titelverbindung entfernt. HRMS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₂H₂₅O₅NClS₂ 482,0863. Gefunden 482,0874. Beispiel 87 {4-[3-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylamino)propyl]-2-methylphenoxy}essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäureamid

  
• Eine Lösung aus 29% Ammoniumhydroxid (5 ml) in THF (30 ml) wird mit 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (1,50 g, 5,33 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 30 Minuten unter N₂ gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 1,37 g (98%) der Titelverbindung entfernt, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. R_f = 0,46 (1/1 Hexan/Aceton). MS (ES^–) m/z Masse berechnet für C₉H₈O₂NS₂Cl 261. Gefunden 260 und 262 (M – 1 und M + 1, 100%). Schritt B {4-[3-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylamino)propyl]-2-methylphenoxy}essigsäureethylester

  
• Ein Gemisch aus {2-Methyl-4-[3-(toluol-4-sulfonyloxyl-propyl]phenoxy}essigsäureethylester (0,259 g, 0,637 mmol), 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäureamid (0,167 g, 0,637 mmol) und Cs₂CO₃ (0,270 g, 0,829 mmol) in DMF (20 ml) wird bei 50°C für 17 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und dann mit Et₂O extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,495 g Rohprodukt entfernt, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradienten aus 8/1 bis 4/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 0,129 g (41%) gereinigt wird. MS (ES^–) m/z Masse berechnet für C₂₃H₂₆O₅NClS₂ 495. Gefunden 494 und 496 (M – 1 und M + 1, 100%).
• Schritt C
• {4-[3-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylamino)propyl]-2-methylphenoxy}essigsäure
• Eine Lösung aus (4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}-2-methylphenoxy)essigsäure (0,095 g, 0,192 mmol) in THF (4 ml) mit 1 N LiOH (1 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 1 N HCl angesäuert (6 ml), mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,092 g (100%) der Titelverbindung entfernt. MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₁H₂₂O₅NClS₂ 467. Gefunden 468 und 470 (M + 1 und M + 3, 100%). Beispiel 88 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid

  
• Eine 0°C Lösung aus 1-Amino-2-propanol (0,59 g, 7,86 mmol) und Triethylamin (1,44 g, 14,2 mmol) in CH₂Cl₂ (75 ml) wird mit 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (2,0 g, 7,11 mmol) behandelt und das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (20 ml) gestoppt und mit mehr CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 2,27 g (100%) an rohem 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)amid entfernt, das ohne Reinigung verwendet wird.
• Eine Lösung aus 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)amid (2,27 g, etwa 7,11 mmol) und Iodpropan (1,57 g, 9,24 mmol) in DMF (50 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (3,01 g, 9,24 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch wird bei 50°C für 2,5 Stunden unter N₂ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit 1 N HCl (30 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit mehr Et₂O verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das auf einer Säule unter Verwendung von 4/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 2,48 g (96%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,58 (1/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₅H₂₀O₃NS₂Cl 361. Gefunden 362 und 364 (M + 1 und M + 3, 100%). Schritt B Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylester

  
• Eine 0°C Lösung aus 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid (2,48 g, 6,85 mmol), Pyridin (2,17 g, 27,4 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,33 g, 2,70 mmol) in CH₂Cl₂ (75 ml) wird mit p-Toluolsulfonsäureanhydrid (4,47 g, 13,7 mmol) behandelt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter N₂ für 6 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (50 ml) gestoppt und mit mehr CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser extrhahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts entfernt, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 9/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 3,59 g (100%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,56 (1/1 Hexan/Aceton).
• Schritt C
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Ein Gemisch aus (4-Hydroxy-2-methylphenoxy)essigsäuremethylester (0,046 g, 0,235 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylester (0,133 g, 0,258 mmol) und Cs₂CO₃ (0,115 g, 0,353 mmol) in DMF (7 ml) wird bei 60°C für 20 Stunden unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird abgekühlt, mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert, mit Et₂O verdünnt und dann zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des rohen Esters entfernt, der in EtOH (8 ml) gelöst, mit 5 N NaOH (1 ml) behandelt, bei 50°C für 20 Minuten gerührt und dann bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt wird. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert und dann mit Et₂O verdünnt und mit Wasser extrahiert wird. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,103 g an roher Säure entfernt, die durch präparative HPLC unter Bildung von 0,028 g (22%) der Titelverbindung gereinigt wird. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₄H₂₉O₆NClS₂ 526,1125. Gefunden 526,1113. Beispiel 89 3-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2-methylphenyl)propionsäure

  
• Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 88, Schritt C unter Verwendung von 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester unter Bildung von 0,032 g (25%) hergestellt. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₅H₃₁O₅NClS₂ 524,1332. Gefunden 524,1342. Beispiel 90 2-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure

  
• Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 88, Schritt C unter Verwendung von 2-(4-Hydroxy-2-methylphenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester unter Bildung von 0,041 g (28%) hergestellt. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₆H₃₃O₆NClS₂ 554,1438. Gefunden 554,1436. Beispiel 92 3-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2-methoxyphenyl)propionsäure

  
• Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 88, Schritt C unter Verwendung von 3-(4-Hydroxy-2-methoxyphenyl)propionsäureethylester unter Bildung von 0,028 g (22%) hergestellt. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₅H₃₁O₆NClS₂ 540,1281. Gefunden 540,1290. Beispiel 94 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxy-1-methylethyl)propylamid

  
• Eine 0°C Lösung aus D,L-2-Amino-1-propanol (0,59 g, 7,86 mmol) und Triethylamin (1,44 g, 14,2 mmol) in CH₂Cl₂ (75 ml) wird mit 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (2,0 g, 7,11 mmol) behandelt und das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (30 ml) gestoppt und mit mehr CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 2,34 g (100%) an rohem 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxy-1-methylethyl)amid entfernt, das ohne Reinigung verwendet wird.
• Eine Lösung aus 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxy-1-methylethyl)amid (2,347 g, etwa 7,11 mmol) und Iodpropan (1,57 g, 9,24 mmol) in DMF (50 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (3,01 g, 9,24 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch wird bei 50°C für 2,5 Stunden unter N₂ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 1 N HCl (20 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit mehr Et₂O verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts entfernt, das auf einer Säule unter Verwendung von 4/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 2,27 g (88%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,45 (1/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₅H₂₀O₃NS₂Cl 361. Gefunden 362 und 364 (M + 1 und M + 3, 100%). Schritt B Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propylester

  
• Eine 0°C Lösung aus 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxy-1-methylethyl)propylamid (2,27 g, 6,27 mmol), Pyridin (1,98 g, 25,0 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,23 g, 1,88 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) wird mit p-Toluolsulfonsäureanhydrid (4,09 g, 12,5 mmol) behandelt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter N₂ für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (50 ml) gestoppt und mit mehr CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Biludng des Rohprodukts entfernt, das auf Silicagel adsorbiert und dann durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradienten aus 9/1 Hexan/ Aceton, dann 100% Aceton unter Bildung von 2,00 g (62%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,51 (1/1 Hexan/Aceton). Schritt C (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester

  
• Eine Lösung aus (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,296 g, 1,31 mmol) in trockenem DMF (8 ml) wird mit einer 60% Ölsuspension aus NaH (0,052 g, 0,130 mmol) behandelt und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 5 Minuten unter N₂ gerührt. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino)propylester (0,607 g, 1,17 mmol) in DMF (7 ml) behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 17 Stunden unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert, mit Et₂O verdünnt und dann zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von rohem Ester entfernt, der auf Silicagel adsorbiert und auf einer Säule unter Verwendung eines Gradienten aus 10/1 bis 6/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 0,403 g (61%) der Titelverbindung gereinigt wird. MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₆H₃₂O₅NClS₃ 569. Gefunden 570 und 572 (M + und M + 3, 100%).
• Schritt D
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Eine Lösung aus (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,129 g, 0,226 mmol) in EtOH (10 ml) wird mit 5 N NaOH (1,5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur gerührt, bis die Verseifung vollständig ist. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert wird und dann mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser extrahiert wird. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,114 g (93%) der Titelverbindung entfernt. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₄H₂₉O₅NS₃Cl 542,0896. Gefunden 542,0891. Beispiel 95 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure (Enantiomere 1 und 2)

  
• Die Verbindung (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (Beispiel 94, Schritt C) wird unter Verwendung von chiraler HPLC (Chiralcel CD 8 × 34 cm, 90/10 Heptan/3A EtOH, 370 ml/min, 240 nm UV Einstellung) unter Bildung der Enantiomere des Isomers 1 (0,122 g, Isomer 1, 100% ee) und des Isomers 2 (0,106 g, Isomer 2, 100% ee) getrennt. Diese Ester werden wie in Beispiel 94, Schritt D beschrieben unter Bildung von 0,087 g (75%) der Titelverbindung (Enantiomer 1) und 0,077 g (76%) der Titelverbindung (Enantiomer 2) verseift. MS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₄H₂₉O₅NS₃Cl 541. Gefunden 542 und 544 (M + 1 und M + 3, 100%). Beispiel 96 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-propoxy}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Ein Gemisch aus (4-Hydroxy-2-methylphenoxy)essigsäuremethylester (0,124 g, 0,235 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylpropylamino]propylester (0,326 g, 0,632 mmol) und Cs₂CO₃ (0,309 g, 0,948 mmol) in DMF (8 ml) wird bei 55°C für 20 Stunden unter N₂ gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert, mit Et₂O verdünnt und zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 1,12 g an rohem Ester entfernt. Der rohe Ester wird in EtOH (10 ml) gelöst, mit 5 N NaOH (1,5 ml) behandelt und bei 50°C für 5 Minuten gerührt, wonach er dann abgekühlt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt wird. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert wird und dann mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser extrahiert wird. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,416 g an roher Säure entfernt, die durch präparative HPLC unter Bildung von 0,161 g (48%) der Titelverbindung gereinigt wird. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₄H₂₉O₆NClS₂ 526,1125. Gefunden 526,1124. Beispiel 97 3-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-propoxy}-2-methylphenyl)propionsäure

  
• Die Titelverbindung wird gemäß dem in Beispiel 96 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester unter Bildung von 0,112 g (57%) hergestellt. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₅H₃₁O₅NClS₂ 524,1332. Gefunden 524,1340. Beispiel 98 2-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino)-propoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure

  
• Die Titelverbindung wird gemäß dem in Beispiel 96 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-(4-Hydroxy-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester unter Bildung von 0,055 g (42%) hergestellt. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₆H₃₃O₆NClS₂ 554,1438. Gefunden 554,1444. Beispiel 99 (4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid

  
• Eine 0°C Lösung aus 1-Amino-2-propanol (0,312 g, 4,15 mmol) und Triethylamin (0,76 g, 7,51 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) wird mit 5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (1,0 g, 3,77 mmol) behandelt und das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde unter N₂ gerührt. Das Gemisch wird mit 1 N HCl angesäuert und mit mehr CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 1,12 g (98%) an rohem 5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)amid gereinigt, das ohne Reinigung verwendet wird.
• Eine Lösung aus 5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)amid (1,12 g, etwa 3,69 mmol) und Iodpropan (0,835 g, 4,91 mmol) in DMF (40 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (1,60 g, 4,91 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch wird bei 50°C für 2 Stunden unter N₂ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert. Das Filtrat wird mit Et₂O verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts entfernt, das auf einer Säule unter Verwendung von 4/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 1,15 g (88%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,43 (1/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₅H₂₀O₃NS₂F 345. Gefunden 346 (M + 1, 100%). Schritt B Toluol-4-sulfonsäure 2-[(5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylester

  
• Eine 0°C Lösung aus 5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid (0,375 g, 1,13 mmol), Pyridin (0,36 g, 4,55 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,041 g, 0,336 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) wird mit p-Toluolsulfonsäureanhydrid (0,74 g, 2,27 mmol) behandelt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter N₂ für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (10 ml) gestoppt und mit mehr CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts entfernt, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 9/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 0,479 g (87%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,53 (1/1 Hexan/Aceton). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₂H₂₆O₅NS₃F 499. Gefunden 500 (M + 1, 100%).
• Schritt C
• (4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propyl-amino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Eine Lösung aus (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,250 g, 1,10 mmol) in trockenem DMF (8 ml) wird mit einer 60% Ölsuspension aus NaH (0,044 g, 1,10 mmol) behandelt und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 5 Minuten unter N₂ gerührt. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylester (0,266 g, 0,532 mmol) in DMF (3 ml) behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 17 Stunden unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert, mit Et₂O verdünnt und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,82 g an rohem Ester entfernt. Der Feststoff wird in EtOH (15 ml) gelöst und mit 5 N NaOH (1 ml) behandelt. Die Lösung wird dann erhitzt und für 10 Minuten am Rückfluss gerührt. Die Reaktion wird abgekühlt und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt. Der Rückstand wird mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert, mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,387 g an roher Säure entfernt, die durch präparative HPLC unter Bildung von 0,066 g (23%) der Titelverbindung gereinigt wird. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₄H₂₉O₅NS₃F 526,1192. Gefunden 526,1222. Beispiel 100 (3-(4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2-methylphenyl)propionsäure

  

  Schritt A 3-(4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2-methylphenyl)propionsäuremethylester

  
• Ein Gemisch aus 3-(4-Hydroxy-2-methylphenylpropionsäuremethylester (0,048 g, 0,247 mmol) und Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylester (Beispiel 79, Schritt B) (0,133 g, 0,266 mmol) und Cs₂CO₃ (0,121 g, 0,371 mmol) in DMF (8 ml) wird bei 50°C für 17 Stunden unter N₂ gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 1 N HCl angesäuert, mit Et₂O verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von rohem Ester entfernt, der durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 7/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 0,053 g (41%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,62 (1/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₆H₃₂O₅NS₂F 521. Gefunden 522 (M + 1, 100%).
• Schritt B
• (3-(4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
• Eine Lösung aus 3-(4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (0,053 g, 0,102 mmol) in EtOH (8 ml) wird mit 5 N NaOH (0,25 ml) behandelt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der mit 1 N HCl angesäuert, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert wird. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄); und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,038 g an roher Säure entfernt, die durch präparative HPLC unter Bildung von 0,023 g (45%) der Titelverbindung gereinigt wird. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₅H₃₁O₅NS₂F 508,1628. Gefunden 508,1624. Beispiel 101 ((4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Ein Gemisch aus (4-Hydroxy-2-methylphenoxy)essigsäuremethylester (0,035 g, 0,178 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylester (Beispiel 99, Schritt B) (0,097 g, 0,194 mmol) und Cs₂CO₃ (0,089 g, 0,273 mmol) in DMF (6 ml) wird bei 60°C für 20 Stunden unter N₂ gerührt. Das Gemisch wird gekühlt, mit 1 N HCl angesäuert, mit Et₂O verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des rohen Esters entfernt, der dann in EtOH (8 ml) gelöst wird. Die Lösung wird mit 5 N NaOH (1 ml) behandelt, bei 50°C für 5 Minuten gerührt, abgekühlt und dann bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt. Der Rückstand wird mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert, mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,416 g der rohen Säure entfernt, die durch präparative HPLC unter Bildung von 0,020 g (22%) der Titelverbindung gereinigt wird. MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₄H₂₈O₆NS₂F 509. Gefunden 510 (M + 1, 100%). Beispiel 102 (2-Chlor-4-{2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}phenoxy)essigsäure

  

  Schritt A (2-Chlor-4-mercapto-phenoxy)essigsäureethylester

  
• Ein Gemisch aus (2-Chlor-4-chlorsulfonylphenoxy)essigsäureethylester (1,0 g, 3,19 mmol) und 325 Mesh Zinnpulver (1,89 g, 15,9 mmol) in EtOH (5 ml) wird tropfenweise mit einer 4 M Lösung aus HCl in Dioxan (5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird exotherm und dann für 1,5 Stunden unter N₂ am Rückfluss gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der entstehende weiße Feststoff wird durch Hyflo unter Verwendung von CH₂Cl₂ filtriert, um die Feststoffe zu waschen. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,74 g (95%) an Rohprodukt entfernt, das ohne Reinigung verwendet wird. R_f = 0,36 (1/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₀H₁₁O₃SCl 246. Gefunden 247 und 249 (M + 1 und M + 3, 100%). Schritt B (2-Chlor-4-{2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}phenoxy)essigsäureethylester

  
• Eine Lösung aus (2-Chlor-4-mercaptophenoxy)essigsäureethylester (0,34 g, 1,38 mmol) in trockenem DMF (10 ml) wird mit N₂ gespült und dann wird Cs₂CO₃ (0,584 g, 1,79 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch wird mit N₂ für weitere 5 Minuten gespült. Beispiel 103 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-ethylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A (2-Ethyl-4-mercaptophenoxy)essigsäureethylester

  
• Ein Gemisch aus (4-Chlorsulfonyl-2-ethylphenoxy)essigsäureethylester (1,0 g, 3,25 mmol) und 325 Mesh Zinnpulver (1,92 g, 16,3 mmol) in EtOH (5 ml) wird tropfenweise mit einer 4 M Lösung aus HCl in Dioxan (5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird exotherm und dann am Rückfluss für 1,5 Stunden unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die entstehende weiße Aufschlämmung wird durch Hyflo unter Verwendung von CH₂Cl₂ filtriert, um die Feststoffe zu waschen. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,85 g (100%) an Rohprodukt entfernt, das ohne Reinigung verwendet wird. MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₁₂H₁₆O₃S 240. Gefunden 241 und 243 (M + 1 und M + 3, 100%). Schritt B (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl)-2-ethylphenoxy)essigsäureethylester

  
• Eine Lösung aus (2-Ethyl-4-mercaptophenoxy)essigsäureethylester (0,30 g, 1,25 mmol) in trockenem DMF (7 ml) wird mit N₂ gespült und dann wird Cs₂CO₃ (0,53 g, 1,63 mmol) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird mit N₂ für weitere 5 Minuten gespült. Fester Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylester (0,313 g, 0,623 mmol) wird zum Reaktionsgemisch gegeben, das auf 50°C erhitzt und für 3,5 Stunden unter N₂ gerührt wird. Die Reaktion wird abgekühlt, mit 1 N HCl (20 ml) angesäuert, mit Et₂O verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts ent fernt, das auf Silicagel adsorbiert und dann auf einer Säule unter Verwendung von 6/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 0,371 g (100%) der partiell gereinigten Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,67 (1/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₆H₃₂O₅NClS₃ 569. Gefunden 570 und 572 (M + 1 und M + 3, 100%).
• Schritt C
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-ethylphenoxy)essigsäure
• Eine Lösung aus (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-ethylphenoxy)essigsäureethylester (0,371 g, etwa 0,262 mmol) in THF (10 ml) wird mit 1 N LiOH (2,5 ml) behandelt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit 1 N HCl angesäuert, mit EtOAc verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,391 g an roher Säure entfernt, die durch präparative HPLC unter Bildung von 0,217 g (64%) der Titelverbindung gereinigt wird. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₁₄H₂₈O₅NClS₃Na 564,0716. Gefunden 564,0709. Beispiel 104 (2-Methyl-4-{1-[(4-trifluormethoxybenzolsulfonylamino)-methyl]propylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Schritt A [4-(1-{[(4-Methoxybenzyl)-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]methyl}propylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester

  
• Eine 0°C Lösung aus (4-{1-(4-Methoxybenzylamino)methyl]propylsulfanyl}-2-3-methylphenoxy)essigsäureethylestertrifluoressigsäuresalz (6,14 g, 9,70 mmol) in CH₂Cl₂ (150 ml) wird tropfenweise mit Triethylamin (7,84 g, 77,5 mmol) und dann 4-(Tifluormethoxy)benzolsulfonylchlorid (3,07 g, 11,8 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde unter N₂ gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (100 ml) gestoppt, mit Wasser verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Roh produkt entfernt, das auf Silicagel adsorbiert und auf einer Säule mit 8/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 3,17 g (51%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,20 (2/1 Hexan/Aceton). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₃₀H₃₄NO₇S₂F₃ 641. Gefunden 642 (M + 1, 100%). Schritt B (2-Methyl-4-{1-[(4-trifluormethoxybenzolsulfonylamino)-methyl]propylsulfanyl}phenoxy)essigsäureethylester

  
• Ein Gemisch aus [4-(1)-{[(4-Methoxybenzyl)-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]methyl}propylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester (3,17 g, 4,94 mmol) und Triethylsilan (11,5 g, 98,9 mmol) wird mit Trifluoressigsäure (50 ml) behandelt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden unter N₂ gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der mit Et₂O verdünnt und mit Wasser extrahiert wird. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von Rohprodukt entfernt, das auf Silicagel adsorbiert und auf einer Säule mit 99/1 CH₂Cl₂/Acetonitril unter Bildung von 1,13 g (44%) der Titelverbindung gereinigt wird. R_f = 0,56 (98/2 CH₂Cl₂/Acetonitril). MS (ES^–) m/z Masse berechnet für C₂₂H₂₆NO₆S₂F₃ 521. Gefunden 520 (M – 1, 100%).
• Schritt C
• (2-Methyl-4-{1-[(4-trifluormethoxybenzolsulfonylamino)methyl]propylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure
• Eine Lösung aus (2-Methyl-4-{1-[(4-trifluormethoxybenzolsulfonylamino)methyl]propylsulfanyl}phenoxy)essigsäureethylester (0,050 g, 0,096 mmol) in EtOH (6 ml) wird mit 5 N NaOH (0,5 ml) behandelt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der mit 1 N HCl (10 ml) angesäuert, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert wird. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,043 g (91%) der Titelverbindung entfernt. HRMS (ES⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₂₀H₂₂NO₆S₂F₃Na 516,0738. Gefunden 516,0731. Beispiel 105 Allgemeines Verfahren (1)

  

  Schritt A [2-Methyl-4-(2-propylaminoethylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylester, Verbindung mit Trifluoressigsäure

  
• Trifluoressigsäure (25,0 ml) wird tropfenweise zu einem Gemisch aus ({4-[2-(tert-Butoxycarbonylpropylamino)ethylsulfanyl]-2-methylphenoxy}essigsäureethylester (Beispiel 24, Schritt C) (5,10 g, 12,4 mmol) und Dimethylethylsilan in Methylenchlorid (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden gerührt und das Lösemittel wird auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung der Titelverbindung eingedampft, das für den nächsten Schritt direkt ohne Reinigung verwendet wird. Schritt B

  
• Trifluoressigsäuresalz von [2-Methyl-4-(2-propylamino-ethylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylester (Schritt A) (0,300 mmol) wird zu einem Gemisch aus substituiertem Benzolsulfonylchlorid (0,300 mmol) und Et₃N in Methylenchlorid (2,00 ml) gegeben. Nach dem Schütteln oder Stehen der Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur werden die Lösemittel im Vakuum entfernt. Das entstehende Produkt wird durch Säulenchromatographie durch Elution mit Ethylacetat:Hexan (1:4 bis 1:2) entfernt. Die Verdampfung des Lösemittels ergibt das Sulfonamid als Ethylester. Der Ethylester wird dann in THF/MeOH (1:1, 2 ml) gelöst und 5,0 N NaOH (1,0 ml) wird zugegeben und kann bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Die organischen Lösemittel werden im Vakuum verdampft und auf pH 2 bis 3 mit konzentrierter HCl eingestellt. Das Wasser wird unter Verwendung von Chem Elut CE 1005 entfernt. Die Chem Elut Säule wird mit Ethylacetat (40 ml) gewaschen und die Lösung wird zur Trockne konzentriert. Eine Reinigung durch präparative HPLC (UV-2), eine Elution mit 0,1% TFA in Acetonitril und eine Lyophilisierung ergibt die Titelverbindung.
• Die folgenden Beispiele 106–137 werden durch Befolgen des oben beschriebenen allgemeinen Verfahrens (1) unter Verwendung von geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt. Beispiel 106 (4-{2-[(4-Methansulfonylbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl]-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  MS (ES): 500 (M-H)^–. Beispiel 107 (4-{2-[(4-Brombenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfonyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Gefundene Masse: 502 Beispiel 108 (4-{2-[(3,4-Difluorbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Gefundene Masse: 459 Beispiel 109 (2-Methyl-4-{2-[(4-pentylbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-pbenoxy)essigsäure

  

  Gefundene Masse: 493 Beispiel 110 (4-{2-[(2-Chlor-4-trifluormethylbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Gefundene Masse: 526 Beispiel 111 (4-{2-[(3,4-Dimethoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Gefundene Masse: 483 Beispiel 112 (4-{2-[(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl]-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Gefundene Masse: 492 Beispiel 113 (4-{2-[(3,5-Dichlorbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Gefundene Masse: 492 Beispiel 114 (4-{2-[(2-Methoxy-4-methylbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Gefundene Masse: 467 Beispiel 115 (4-{2-[(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Gefundene Masse: 465 Beispiel 116 [4-(2-{[4-(1,1-Dimethylpropyl)benzolsulfonyl]propylamino}ethylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäure

  

  Gefundene Masse: 493 Beispiel 117 (2-Methyl-4-{2-[propyl-(3-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 492 (M+H)⁺, 490 (M-H)^–. Beispiel 118 (4-{2-[(3-Chlorbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 458 (M+H)⁺, 456 (M-H)^–. Beispiel 119 (4-{2-[(3,4-Dibrombenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 580, 582 (M+H)⁺, 578,580 (M-H)^–. Beispiel 120 (4-{2-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 492 (M+H)⁺, 490 (M-H)^–. Beispiel 121 (2-Methyl-4-{2-[propyl(toluol-3-sulfonyl)amino]ethysulfanyl-phenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 438 (M+H)⁺, 436 (M-H)^–. Beispiel 122 (4-{2-[(4-Acetylbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 466 (M+H)⁺, 464 (M-H)^– Beispiel 123 (4-{2-[(4-Brom-2-methylbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 516, 518 (M+H)⁺, 514, 516 (M-H)^–. Beispiel 124 (2-Methyl-4-{2-[propyl(4-propyl-benzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 466 (M+H)⁺, 464 (M-H)^–. Beispiel 125 (4-{2-[(4-Brom-2-trifluormethoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 586, 588 (M+H)⁺, 584, 585 (M-H)^–. Beispiel 126 (4-{2-[(2,4-Dichlorbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 492 (M+H)⁺, 490 (M-H)^–. Beispiel 127 (4-{2-[(4-Iodbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 550 (M+H)⁺ 548 (M-H)^–. Beispiel 128 (4-{2-[(2-Chlorbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 458 (M+H)⁺, 456 (M-H)^–. Beispiel 129 (4-{2-[(3-Chlor-4-methylbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 472 (M+H)⁺, 470 (M-H)^–. Beispiel 130 (4-{2-[(2-Brombenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 502, 504 (M+H)⁺, 500, 502 (M-H)^–. Beispiel 131 (4-{2-[(4-Brom-2-ethylbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 530, 532 (M+H)⁺, 528, 530 (M-H)^–. Beispiel 132 (4-{2-[(4-Brom-2,5-difluorbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsufanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 538, 540 (M+H)⁺, 536, 538 (M-H)^–. Beispiel 133 (4-{2-[(3-Chlor-2-methylbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 472 (M+H)⁺, 470 (M-H)^–. Beispiel 134 (4-{2-[(4-Butylbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy}essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 480 (M+H)⁺, 478 (M-H)^–. Beispiel 135 (4-(2-[(4-Isobutylbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 480 (M+H)⁺ 478 (M-H)^–. Beispiel 136 (4-{2-[(3-Chlor-4-methoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 488 (M+H)⁺, 486 (M-H)^–. Beispiel 137 (4-{2-[(4-Chlor-3-trifluormethylbenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 526 (M+H)⁺, 524 (M-H)^–.
• Beispiel 138
• 4-Chlor-3-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid
• Es wird eine Lösung aus NaNO_{2 (aq)} (10,0 mmol, 1,50 ml) in eine Suspension aus 4-Chlor-3-trifluormethylanilin (10,0 mmol) in konzentrierter HCl/Eisessig (3,50:1,00, 4,50 ml) bei 0°C gegeben. Es wird für 1 Stunde gerührt. Das oben gebildete Diazoniumsalz wird in eine gesättigte Lösung aus SO₂ in Eisessig (15,0 ml) bei 0°C gegeben und dann für 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser (100 ml) gegossen und mit 3 × 50,0 ml Ethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 3 × 100 ml NaHCO_{3( aq )} und 3 × 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Es wird durch Chromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1:9) gereinigt. Beispiel 139 Allgemeines Verfahren (2)

  

  Schritt A (4-{2-((4-Brombenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl)-2-methylphenoxy)essigsäureethylester

  
• Triethylamin (0,836 ml, 6,00 mmol) wird zu einem Gemisch aus 4-Brombenzolsulfonylchlorid (0,511 g, 2,00 mmol), dem Trifluoressigsäuresalz des [2-Methyl-4-(2-propylaminoethylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylesters (Beispiel 105, allgemeines Verfahren (1), Schritt A) (0,850 g, 2,00 mmol) in Methylenchlorid (10,0 ml) gegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit mehr Methylenchlorid (10,0 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (20,0 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 2 × 20,0 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie, Elution mit Ethylacetat:Hexan (1:9 bis 1:4) und Eindampfung der Lösemittel ergibt die Titelverbindung. Schritt B

  
• Die Verbindung (4-2-[(4-Brombenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (Schritt A) (0,100 mmol), entsprechend substituierte Benzolborsäure (0,300 mmol) und Cäsiumfluorid werden zu Dioxan (2,00 ml) gegeben. Das Gemisch wird mit Stickstoff für 15 Minuten entgast und der Katalysator PdCl₂(dppf) (0,0200 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird bis auf 100°C für 16 Stunden erhitzt. Der Katalysator wird dann durch ein Celitekissen entfernt und das Lösemittel wird im Vakuum eingedampft. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie, eine Elution mit Ethylacetat:Hexan (1:9 bis 1:4) und eine Eindampfung der Lösemittel ergibt das substituierte Biphenylsulfonamid als Ethylester. Der oben erhaltene Ethylester wird in MeOH (2,00 ml) gelöst und 5,0 N NaOH (1,00 ml) wird zugegegeben und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die organischen Lösemittel werden im Vakuum verdampft und das Gemisch wird auf pH 2 bis 3 mit konzentrierter HCl eingestellt. Das Wasser wird unter Verwendung von Chem Elut CE1005 entfernt. Die Chem Elut Säule wird mit Ethylacetat (40 ml) gewaschen und die Lösung wird zur Trockne konzentriert. Eine Reinigung durch präparative HPLC (UV-2), eine Elution mit 0,1% TFA in Acetonitril und eine Lyophilisierung ergeben die Titelverbindung
• Die folgenden Beispiele 140–151 werden gemäß dem allgemeinen Verfahren (2), wie dies oben beschrieben ist, unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt. Beispiel 140 (2-Methyl-4-{2-[propyl-(2'-trifluormethyl-biphenyl-4-sulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 568 (M+H)⁺, 566 (M-H)^–. Beispiel 141 (2-Methyl-4-{2-[propyl-(3'-trifluormethyl-biphenyl-4-sulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 568 (M+H)⁺, 566 (M-H)^–. Beispiel 142 (2-Methyl-4-{2-[propyl-(4'-trifluormethyl-biphenyl-4-sulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 568 (M+H)⁺ 566 (M-H)^–. Beispiel 143 {4-{2-[(2'-Fluor-biphenyl-4-sulfonyl)propylamino)ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 518 (M+H)⁺, 516 (M-H)^–. Beispiel 144 (4-{2-[(4'-Fluor-biphenyl-4-sulfonyl)propylamino)-ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 518 (M+H)⁺, 516 (M-H)^–. Beispiel 145 (2-Methyl-4-{2-[propyl-(4'-trifluormethoxybiphenyl-4-sulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 584 (M+H)⁺, 582 (M-H)^–, Beispiel 146 (4-{2-[(3',4'-Dichlorbiphenyl-4-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 568, 570 (M+H)⁺, 566, 568 (M-H)^–. Beispiel 147 (4-{2-[(3'-Fluorbiphenyl-4-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 518 (M+H)⁺, 516 (M-H)^–. Beispiel 148 (4-{2-[(2'-Chlorbiphenyl-4-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 534 (M+H)⁺, 532 (M-H)^–. Beispiel 149 (4-{2-[(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 534 (M+H)⁺, 532 (M-H)^–. Beispiel 150 (4-{2-[(4'-Methoxybiphenyl-4-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure (2123707, NH1-A03057-182-4)

  

  Massenspektrum (ES): 530 (M+H)⁺ 528 (M-H)^–. Beispiel 151 (4-{2-[(3'-Chlor-4'-fluorbiphenyl-4-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 552 (M+H)⁺, 550 (M-H)^–. Beispiel 152 Allgemeines Verfahren (3a)

  

  Schritt A

  
• Eine Lösung aus substituiertem Benzolsulfonylchlorid (5,00 mmol) in Methylenchlorid (20,0 ml) wird in ein Gemisch aus (S)-(+)-Amino-2-propanol (5,00 mmol) und Triethylamin (15,0 mmol) in Methylenchlorid (80,0 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit 1,0 N HCl (100 ml) und Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung konzentriert, die für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird. Schritt B

  
• Das primäre Sulfonamid (siehe Schritt A) (5,00 mmol) wird in DMF (25,0 ml) gelöst und dann werden Cäsiumcarbonat (1,95 g, 6,00 mmol) und 1-Iodpropan (0,585 ml, 6,00 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird für 16 Stunden gerührt und dann mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Der Feststoff wird durch Filtration entfernt und die Mutterlauge wird mit gesättigtem, wässrigem NH₄Cl (100 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit mehr Ethylacetat (100 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Antei le werden mit 3 × 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung konzentriert. Schritt C

  
• Methansulfonylchlorid (1,20 mmol) wird tropfenweise zu einem Gemisch aus dem in Schritt B (1,00 mmol) erhaltenen Alkohol und Triethylamin (1,50 mmol) in DCM (10,0 ml) bei 0°C gegeben und das Gemisch wird bei 0°C für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit 1 N HCl (100 ml) gestoppt. Die wässrige Phase wird mit DCM (50,0 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit 3 × 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung eines Mesylats konzentriert. Das Mesylat (1,00 mmol) wird in DMF (3,00 ml) gelöst. Die Mesylatlösung wird in ein Gemisch aus (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (Thiophenolkopfstück) (1,20 mmol) und Kaliumcarbonat (1,50 mmol) in DMF (3,00 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wird für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (50,0 ml) verdünnt und die Feststoffe durch Filtration entfernt. Die Mutterlauge wird mit gesättigtem, wässrigem NH₄Cl (50,0 ml) gewaschen und die wässrige Phase wird mit mehr Ethylacetat (20,0 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Anteile werden mit 3 × 70,0 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie, eine Elution mit Ethylacetat:Hexan (0–1:4) und eine Konzentration der Fraktionen ergibt die Titelverbindung.
• Alternativ dazu wird die Titelverbindung gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt. Der in Schritt B erhaltene Alkohol (1,00 mmol) und (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (Thiophenolkopfstück) (1,00 mmol) werden in wasserfreiem Toluol (5,00 ml) gemischt und das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt. Tri-n-butylphosphin (1,20 mmol) und eine Lösung aus 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (1,20 mmol) in Toluol (5,00 ml) werden zum Gemisch gegeben, das auf Raumtemperatur erwärmt und für 16 Stunden gerührt wird. Der Niederschlag wird durch Filtration entfernt und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie, eine Elution mit Ethylacetat:Hexan (0–1:4) und eine Konzentration der Fraktionen ergibt die Titelverbindung. Schritt D

  
• Der Ethylester (Schritt C, 0,200 mmol) wird in MeOH (2,00 ml) gelöst und 5,0 N NaOH (1,00 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die organischen Lösemittel werden im Vakuum verdampft und mit konzentrierter HCl auf pH 2 bis 3 eingestellt. Das Wasser wird unter Verwendung von Chem Elut CE1005 entfernt und die Chem Elut Säule wird mit Ethylacetat (40,0 ml) gewaschen. Die Lösung wird zur Trockne unter Bildung der Titelverbindung konzentriert. Beispiel 153 Allgemeines Verfahren (3b)

  

  Schritt A (2-Hydroxypropyl)carbamidsäure-tert-butylester

  
• Triethylamin (22,0 mmol) wird zu einem Gemisch aus Di-tert-butyldicabonat (20,0 mmol) und (S)(+)-1-Aminopropanol (20,0 mmol) in MeOH (100 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Methanol wird verdampft, der Rückstand wird in Ethylacetat (100 ml) rückgelöst und mit Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung konzentriert, die für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird Schritt B [4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-1-methylethylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester

  
• (2-Hydroxypropyl)carbamidsäure-tert-butylester (Schritt B, (10,0 mmol) und (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (Thiophenolkopfstück) (10,5 mmol) werden in wasserfreiem Toluol (25,0 ml) gemischt und das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt. Tri-n-butylphosphin (12,0 mmol) und eine Lösung aus 1,1'-(Azodicarbonyl)-dipiperidin (12,0 mmol) in Toluol (25,0 ml) werden zum Gemisch gegeben, das auf Raumtemperatur erwärmt und für 16 Stunden gerührt wird. Der Niederschlag wird durch Filtration entfernt und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie, eine Elution mit Ethylacetat:Hexan (0–1:4) und eine Konzentration der Fraktionen ergibt die Titelverbindung. Schritt C [4-(2-Amino-1-methylethylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester

  
• Trifluoressigsäure (17 ml) wird tropfenweise zu einem Gemisch aus [4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-1-methylethylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester (Schritt B, 10,0 mmol) und Dimethylethylsilan (30,0 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden gerührt, das dann mit gesättigtem NaHCO₃ (3 × 100 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung der Titelverbindung konzentriert wird. Die Verbindung wird für den nächsten Schritt direkt ohne Reinigung verwendet. Schritt D

  
• Eine Lösung aus substituiertem Benzolsulfonylchlorid (5,00 mmol) wird zu einem Gemisch aus [4-(2-Amino-1-methylethylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester (Schritt C, 5,00 mmol) und Et₃N (15,0 mmol) in Methylenchlorid (40,0 ml) bei 0°C gegeben und das Gemisch wird erwärmt und die Reaktion bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit 1 N HCl (50,0 ml) und Kochsalzlösung (3 × 50,0 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie, eine Elution mit Ethylacetat:Hexan (2:3) und Verdampfung der Lösemitel ergibt die Titelverbindung. Schritt E

  
• Das primäre Sulfonamid (siehe Schritt D) (5,00 mmol) wird in DMF (25,0 ml) gelöst und Cäsiumcarbonat (1,95 g, 6,00 mmol) und 1-Iodpropan (0,585 ml, 6,00 mmol) werden zugegeben. Das Gemisch wird für 16 Stunden gerührt und dann mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Der Feststoff wird durch Filtration entfernt und die Mutterlauge wird mit gesättigtem, wässrigem NH₄Cl (100 ml) gewaschen. Die wässsrige Phase wird mit mehr Ethylacetat (100 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 3 × 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie, eine Elution mit Ethylacetat:Hexan (0–1:4) und eine Konzentration der Fraktionen ergibt die Titelverbindung. Schritt F

  
• Der aus Schritt E erhaltene Ethylester (1,00 mmol) wird in MeOH (10,0 ml) gelöst und 5,0 N NaOH (5,00 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelasen. Die organischen Lösemittel werden im Vakuum verdampft und mit konzentrierter HCl auf pH 2 bis 3 eingestellt. Das Wasser wird unter Verwendung von Chem Elut CE1010 entfernt, die mit Ethylacetat (200 ml) gewaschen wird. Die Lösung wird dann zur Trockne unter Bildung der Titelverbindung konzentriert. Beispiel 154 Allgemeines Verfahren (3c)

  

  Schritt A 1-(4-Methoxy-benzylamino)-butan-2-ol

  
• 1-Amino-2-butanol (0,157 mol) wird zu einer 0°C Suspension aus p-Anisaldehyd (0,172 mol) und Natriumsulfat (0,188 mol) in trockenem CH₂Cl₂ (150 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 4 A Molekularsieb-getrocknetem Ethanol (100 ml) verdünnt und auf 0°C abgekühlt. Natriumborhydrid (0,157 mol) wird zur Lösung in zwei Portionen gegeben und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das entstehende Gemisch wird im Vakuum konzentriert und dann zwischen CH₂Cl₂ und 1 N NaOH aufgeteilt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl auf pH 1,0 angesäuert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von > 99% Ausbeute an 1-(4-Methoxybenzylamino)butan-2-ol konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,25 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 3,78 s, 3H), 3,72, 3,68 (ABq, 2H, J = 12,4 Hz,) 3,56-3,50 (m, 1H), 2,71 (dd, 1H, J = 12,3 Hz, 2,8 Hz), 2,49 (dd, 1H, J = 12,3 Hz, 9,6 Hz), 1,46-1,38 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7, 4 Hz), MS [EI+] 210 (M+H)⁺. Schritt B 5-Ethyl-3-(4-methoxybenzyl)-[1,2,3]oxathiazolidin-2-oxid

  
• Thionylchlorid (20,29 mol) wird tropfenweise zu einer –78°C Lösung aus 1-(4-Methoxybenzylamino)butan-2-ol (0,16 mol) und Triethylamin (0,59 mol) in trockenem CH₂Cl₂ gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei –78°C für 40 Minuten gerührt und dann auf 0°C für 5 Stunden erwärmt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 11% Aceton in Hexan als Eluent gereinigt und ergibt 15,35 g (39%) an 5-Ethyl-3-(4-methoxybenzyl)-[1,2,3]oxathiazolidin-2-oxid. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,28 (dd, 2H, J = 8,5 Hz, 4,5 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,54-4,47 (m, 1H), 4,24: 4,22 (ABq, 2H, J = 5,9 Hz Isomer 1), 3,91, 3,79 (ABq, 2H, J = 13,3 Hz Isomer 2), 3,79 s, 3H), 3,41, 3,39 (ABq, 1H, J = 6,1 Hz Isomer 1) 3,29, 3,27 (ABq, 1H, J = 6,1 Hz Isomer 2) 3,12, 3,10 (ABq, 1H, J = 9,6 Hz Isomer 1) 2,92, 2,90 (ABq, 1H, J = 9,6 Hz Isomer 2) 1,98-1,77 (m, 2H Isomer 1), 1,76-1,57 (m, 2H Isomer 2), 1,00t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7,5 Hz), R_f = 0,31 in 33% Aceton in Hexan. Schritt C 5-Ethyl-3-(4-methoxybenzyl)-[1,2,3]oxathiazolidin-2,2-dioxid

  
• Ruthenium-(III)-chlorid (1,32 mmol) wird zu einer biphasischen Lösung aus 5-Ethyl-3-(4-methoxybenzyl)-[1,2,3]oxathiazolidin-2-oxid (15,35 g, 60,1 mmol), Natriumperiodat (0,12 mol), CCl₄ (150 ml), CH₃CN (150 ml) und Wasser (180 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und dann durch ein Celitekissen filtriert. Das Filtrat wird mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 11% Aceton in Hexan als Eluent gereinigt und ergibt 14,33 g (88%) an 5-Ethyl-3-(4-methoxybenzyl)-[1,2,3]oxathiazolidin-2,2-dioxid. Dieses Material wird unter Verwendung von chiraler HPLC (Chiralpak OJ 4,6 × 150 mm, 30/70 Alkohol/Heptan, 0,6 ml/min, 240 nm UV Einstellung) unter Bildung der Enantiomere gereinigt: Isomer 1, (> 98% ee, R) und Isomer 2, (> 98% ee, S). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,69-4,62 (m, 1H), 4,23, 4,03 (ABq, 2H, J = 13,4 Hz), 3,80 s, 3H), 3,35 (dd, 1H, J = 9,5 Hz, 6,2, Hz) 3,03 (dd, 1H, J = 9,5 Hz, 8,2 Hz) 1,92-1,81 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 0,98t, 3H, J = 7,5 Hz). R_f = 0,31 in 33% Aceton in Hexan. Schritt D (4-{1-[(4-Methoxybenzylamino)methyl]propylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester

  
• Eine 0°C Lösung aus (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (29,43 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wird mit Natriumhydrid (29,43 mmol) behandelt. Die Suspension wird mit N₂ gespült während sie für 15 Minuten bei 0°C gerührt wird. 5-Ethyl-3-(4-methoxybenzyl)-[1,2,3]oxathiazolidin-2,2-dioxid (19,62 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird bei 50°C für 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und mit 1 N HCl gerührt. Nach 8 Stunden wird das Gemisch auf pH 7 mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Trifluoressigsäure (58,86 mmol) behandelt und im Vakuum unter Bildung von 15,6 g (84%) der Titelverbindung als TFA Salz konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,20 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,87-6,84 (m, 1H), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,55 (s, 2H), 4,20 (p, 2H, J = 7,0 Hz), 4,20-4,06 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,86-2,74 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,42 (p, 2H, J = 7,0 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,0 Hz), MS [EJ+] 418 (M+H)⁺. Schritt E

  
• Eine 0°C Lösung aus (4-{1-[(4-Methoxybenzylamino)methyl]propylsulfanyl}-2-methylphenoxyessigsäureethylester (18,97 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wird mit Triethylamin (151,76 mmol) behandelt. Ein geeignet substituiertes Sulfonylchlorid (24,6 mmol) wird auf einmal zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 1,5 Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan und mit 1 N HCl gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Material wird durch Blitzchromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. Schritt F

  
• Trifluoressigsäure (70 ml, 1 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung aus dem Benzylamin (7,19 mmol) und Triethylsilan (144 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Reaktionsrückstand wird mit Diethylether verdünnt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.
• 1-Iodpropan (21,8 mmol) wird zu einer Suspension des rohen Amins (21,8 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird auf 50°C für 2 Stunden erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether verdünnt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung konzentriert. Schritt G

  
• Eine Lösung aus dem Ethylester (3,79 mmol) und 5 N NaOH (2 ml) in Ethanol (20 ml) wird unter Stickstoff für 0,5 Stunden am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
• Die folgenden Beispiele 155 bis 160 werden gemäß den allgemeinen Verfahren (3a), (3b) und (3c) wie oben in den Beispielen 152 bis 154 beschrieben unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterial hergestellt. Beispiel 155 {2-Methyl-4-[1-methyl-2-(4-trifluormethylbenzolsulfonylamino)-ethylsulfanyl]phenoxy}essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 464 (M+H)⁺, 462 (M-H)^–. Beispiel 156 (2-Methyl-4-{1-methyl-2-[propyl-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 506 (M+H)⁺, 504 (M-H)^–. Beispiel 157 (4-{2-[(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 506 (M+H)⁺, 504 (M-H)^–. Beispiel 158 (2-Methyl-4-{1-methyl-2-[propyl-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 522 (M+H)⁺ 520 (M-H)^–. Beispiel 159 (2-Methyl-4-{1-methyl-2-[propyl-(4-propyl-benzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 480 (M+H)⁺, 478 (M-H)^–. Beispiel 160 (4-{2-[(4-Chlor-3-trifluormethylbenzolsulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 540 (M+H)⁺, 538 (M-H)^–. Beispiel 161 (4-{2-[(3-Chlor-4-trifluormethylbenzolsulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 540 (M+H)⁺, 538 (M-H)^–.
• Die Titelverbindung wird unter Verwendung des Zwischenprdoukts 3-Chlor-4-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid hergestellt, das wie im folgenden beschrieben und gemäß der allgemeinen Verfahren 3(a) oder 3(b) hergestellt wird, wie sie in den Beispielen 152 und 153 beschrieben sind. Schritt A 2-Chlor-4-nitro-1-trifluormethylbenzol

  
• 1-Brom-2-chlor-4-nitrobenzol (1,86 g, 7,86 mmol) und CuI (0,225 g, 1,18 mmol) werden in wasserfreiem DMF (50 ml) gemischt und mit Stickstoff für 15 Minuten entgast. Methylfluorsulfonyldifluoracetat (3,53 g, 23,6 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird für 16 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit mehr Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 3 × 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, konzentriert und durch Chromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Hexan (1:9) eluiert wird. Schritt B 3-Chlor-4-trifluormethylphenylamin

  
• Zinn-(II)-chloriddihydrat (4,97 mmol) wird in einer Portion zu einer Lösung aus 2-Chlor-4-nitro-1-trifluormethylbenzol (4,14 mmol) in Methanol bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wird für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und durch Chromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Hexan (1:4 bis 2:3) unter Bildung der Titelverbindung eluiert wird. Schritt C 3-Chlor-4-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid

  
• Eine Lösung aus NaNO_{2 (aq)} (4,00 mmol, 1,00 ml) wird zu einer Suspension aus 3-Chlor-4-trifluormethylanilin (Schritt B) (4,00 mmol) in konzentrierter HCl/Eisessig (3,50:1,00, 4,50 ml) bei 0°C gegeben und das Gemisch wird für eine Stunde gerührt. Das oben gebildete Diazoniumsalz wird in eine gesättigte Lösung aus SO₂ in Eisessig (15,0 ml) bei 0°C überführt und das Gemisch wird auf Raumtemperatur für eine Stunde erwärmt. Das Gemisch wird in Eiswasser (100 ml) gegossen und mit 3 × 50,0 ml Ethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 3 × 100 ml NaHCO_{3 (aq)} und 3 × 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, konzentriert und durch Chromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1:9) gereinigt. Beispiel 162 Allgemeines Verfahren (4)

  

  Schritt A (4-{2-[(4-Brom-3-chlor-benzolsulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester

  
• Die Titelverbindung kann gemäß dem allgemeinen Verfahren (3b), Schritte A–E hergestellt werden, wie dies in Beispiel 153 beschrieben ist. Schritt B

  
• (4-{2-[(4-Brom-3-chlor-benzolsulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,200 mmol) wird in THF (2,00 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird mit Stickstoffgas für 15 Minuten entgast, dann werden anschließend der Katalysator PdCl₂(dppf) (0,0100 mmol) und CuI (0,0120 mmol) zugegeben. Entsprechendes Alkylzinkbromid in THF (0,5 M, 0,6 ml) wird eingespritzt und dann für 3 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Es erfolgt eine Aufteilung des Rückstands zwischen Ethylacetat (20 ml) und 1 N HCl_{( aq )} (20 ml), die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (3 × 20 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Es erfolgt eine Reinigung durch Säulenchromatographie, wobei mit Ethylacetat:Hexan (1:4) unter Bildung der Titelverbindung eluiert wird. Schritt C

  
• Der in Schritt B erhaltene Ethylester (1,00 mmol) wird in MeOH (10,0 ml) gelöst, 5,0 N NaOH (5,00 ml) wird zugegeben und das Ganze wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die organischen Lösemittel werden im Vakuum verdampft und es wird mit konzentrierter HCl auf pH = 2 bis 3 eingestellt. Das Wasser wird unter Verwendung von Chem Elut CE1010 entfernt. Das Chem Elut Röhrchen wird mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen und die Lösung unter Bildung der Titelverbindung zur Trockne konzentriert.
• Die folgenden Beispiele 163 bis 166 werden gemäß dem allgemeinen Verfahren (4), wie dies oben beschrieben ist, unter Verwendung des angegebenen Ausgangsmaterials hergestellt. Beispiel 163 (4-{2-[(4-sec-Butyl-3-chlorbenzolsulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 528 (M+H)⁺, 526 (M-H)^–. Beispiel 164 (4-{2-[(3-Chlor-4-cyclopentylbenzolsulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 540 (M+H)⁺, 538 (M-H)^–. Beispiel 165 (4-{2-[(3-Chlor-4-cyclohexylbenzolsulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 554 (M+H)⁺, 552 (M-H)^–. Beispiel 166 (2-Methyl-4-{1-methyl-2-[propyl-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 568 (M+H)⁺, 566 (M-H)^–. Beispiel 167 (2-Methyl-4-{1-methyl-2-[propyl-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]ethoxy}-phenylsulfanyl)essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren (3a), wie dies in Beispiel 152 beschrieben ist, unter Verwendung von (4-Hydroxy-2-methylphenylsulfanyl)essigsäureethylester anstelle von (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (Thiophenolkopfstück) hergestellt. MS (ES): 522 (M+H)⁺, 520 (M-H)^–. Beispiel 168 3-(2-Methyl-4-{1-methyl-2-[propyl-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}phenyl)propionsäure

  
• Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren (3a), wie dies in Beispiel 152 beschrieben ist, unter Verwendung von 3-(4-Mercapto-2-methylphenyl)propionsäuremethylester anstelle von (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (Thiophenolkopfstück) hergestellt. MS (ES): 520 (M+H)⁺, 518 (M-H)^–. Beispiel 169 3-(2-Methyl-4-{1-methyl-2-[propyl-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]ethoxy}-phenyl)propionsäure

  
• Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren (3a), wie dies in Beispiel 152 beschrieben ist, unter Verwendung von 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester anstelle von (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (Thiophenolkopfstück) hergestellt. MS (ES): 504 (M+H)⁺ 502 (M-H)^–. Beispiel 170 (2-Methyl-4-{1-methyl-2-[propyl-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)amino]ethoxy}-phenoxy)essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren (3a), wie dies in Beispiel 152 beschrieben ist, unter Verwendung von (4-Hydroxy-2-methylphenoxy)essigsäuremethylester anstelle von (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (Thiophenolkopfstück) hergestellt. MS (ES): 506 (M+H)⁺, 504 (M-H)^–. Beispiel 171 (4-{2-[(2-Chlor-4-trifluormethylbenzolsulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  MS (ES): 540 (M+H)⁺, 538 (M-H)^–. Beispiel 172 (4-{2-[(4-Brom-3-chlorbenzolsulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  MS (ES): 550, 552 (M+H)⁺, 548, 550 (M-H)^–.
• Die folgenden Beispiele 173 und 174 werden gemäß dem allgemeinen Verfahren (3b), Schritt A bis Schritt E, wie dies in Beispiel 153 beschrieben ist und dem allgemeinen Verfahren (2), wie dies in Beispiel 139 beschrieben ist, unter Verwendung von (4-{2-[(4-Brom-3-chlor-benzolsulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl)-2-methylphenoxy)essigsäureethylester anstelle von (4-{2-[(4-Brom-benzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester hergestellt. Beispiel 173 (4-{2-[(4-Butyl-3-chlorbenzolsulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  MS (ES): 528 (M+H)⁺, 526 (M-H)^–. Beispiel 174 (4-{2-[(3-Chlor-4-isobutylbenzolsulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Massenspektrum (ES): 528 (M+H)⁺, 526 (M-H)^–.
• Die folgenden Beispiele 175 bis 183 werden gemäß dem allgemeinen Verfahren (1) hergestellt, wie dies in Beispiel 105 beschrieben ist. Beispiel 175 (2-Methyl-4-{2-[(6-phenoxypyridin-3-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}phenoxy)essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird aus 6-Phenoxypyridin-3-sulfonylchlorid unter Bildung von 155 mg (64%) hergestellt. MS (ES⁺) m/z: 517 (M + 1). Beispiel 176 (2-Methyl-4-{2-[(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird aus 5-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-sulfonylchlorid unter Bildung von 175 mg (74%) hergestellt. MS (ES⁺) m/z: 504 (M + 1). Beispiel 177 (2-Methyl-4-{2-[(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird aus 6-Morpholin-4-yl-pyridin-3-sulfonylchlorid unter Bildung von 153 mg (64%) hergestellt. MS (ES⁺) m/z: 510 (M + 1). Beispiel 178 (2-Methyl-4-{2-[(4-oxazol-5-yl-benzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird aus 4-Oxazol-5-yl-benzolsulfonylchlorid unter Bildung von 154 mg (67%) hergestellt. MS (ES⁺) m/z: 491 (M + 1). Beispiel 179 (4-{2-[(4-Benzolsulfonylthiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird aus 4-Benzolsulfonylthiophen-2-sulfonylchlorid unter Bildung von 182 mg (68%) hergestellt. MS (ES⁺) m/z: 570 (M + 1). Beispiel 180 (2-Methyl-4-{2-[propyl(4-pyrazol-1-yl-benzolsulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird aus 4-Pyrazol-1-yl-benzolsulfonylchlorid unter Bildung von 148 mg (64%) hergestellt. MS (ES⁺) m/z: 490 (M + 1). Beispiel 181 (4-{2-[(2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird aus 2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonylchlorid unter Bildung von 80 mg (37%) hergestellt. MS (ES⁺) m/z: 459 (M + 1). Beispiel 182 (4-{2-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird aus 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-sulfonylchlorid unter Bildung von 38 mg (17%) hergestellt. MS (ES^–) m/z: 480 (M – 1). Beispiel 183 (2-Methyl-4-{2-[(2-naphthalin-1-yl-ethansulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird aus 2-Naphthalin-1-ylethansulfonylchlorid unter Bildung von 26 mg (12%) hergestellt. MS (ES^–) m/z: 500 (M – 1). Beispiel 184 {2-Methyl-4-[2-(propyl-p-tolylmethansulfonylamino)ethylsulfanyl]phenoxy}essigsäure

  

  Schritt A {2-Methyl-4-[2-(propyl-p-tolylmethansulfonylamino)-ethylsulfanyl]phenoxy}essigsäureethylester

  
• Zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus dem Trifluoressigsäuresalz des [2-Methyl-4-(2-propylaminoethylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylesters (175 mg, 0,41 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wird 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (0,13 ml, 0,86 mmol), gefolgt von p-Tolylmethansulfonylchlorid (84 mg, 0,41 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 1 Stunde bei 0°C und dann bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid (5 ml) verdünnt, dann mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄) und zu einem Öl konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagelchromatographie unter Bildung von etwa 40 mg der Titelverbindung (20%) gereinigt. MS (ES⁺) m/z: 480 (M + 1). Schritt B {2-Methyl-4-[2-(propyl-p-tolylmethansulfonylamino)ethylsulfanyl]phenoxy}essigsäure

  
• Zu einer Lösung aus {2-Methyl-4-[2-(propyl-p-tolylmethansulfonylamino)-ethylsulfanyl]phenoxy}essigsäureethylester (40 mg, 0,08 mmol) in Methanol (2 ml) bei Raumtemperatur wird wässriges 5 N NaOH (0,2 ml, 1 mmol) gegeben und das Gemisch wird für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wird unter Bildung eines Rückstands konzentriert, der in Wasser (10 ml) und CH₂Cl₂ (15 ml) gelöst wird. Das Gemisch wird auf pH 4 mit 6 N HCl eingestellt. Nach der Extraktion mit CH₂Cl₂ (2 × 10 ml), werden die kombinierten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zu einem Öl konzentriert, das durch präparative Umkehrphasen HPLC (Elution mit 1% TFA in Acetonitril) unter Bildung von etwa 34 mg (93%) der Titelverbindung als Feststof nach einer Lyophilisierung gereinigt wird. MS (ES^–) m/z: 450 (M – 1).
• Die folgenden Beispiele 185 bis 193 werden gemäß dem in Beispiel 184 beschriebenen Verfahren hergestellt. Beispiel 185 (2-Methyl-4-{2-[propyl-(4-trifluormethylphenylmethansulfonyl)amino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird aus (4-Trifluormethylphenyl)methansulfonylchlorid unter Bildung von 31 mg (15%) hergestellt. MS (ES^–) m/z: 504 (M – 1). Beispiel 186 (4-{2-[(3,4-Dichlorphenylmethansulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird aus (3,4-Dichlorphenyl)methansulfonylchlorid unter Bildung von 17 mg (8%) hergestellt. MS (ES^–) m/z: 505 (M – 1). Beispiel 187 {2-Methyl-4-[2-[phenylmethansulfonylpropylamino)ethylsulfanyl]phenoxy}essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird aus Phenylmethansulfonylchlorid unter Bildung von 24 mg (13%) hergestellt. MS (ES^–) m/z: 436 (M – 1). Beispiel 188 (2-Methyl-4-{2-[(2-nitrophenylmethansulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird aus (2-Nitrophenyl)methansulfonylchlorid unter Bildung von 12 mg (6%) hergestellt. MS (ES^–) m/z: 481 (M – 1). Beispiel 189 (4-{2-[(Biphenyl-3-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird aus Biphenyl-3-sulfonylchlorid unter Bildung von 30 mg (15%) hergestellt. MS (ES^–) m/z: 498 (M – 1). Beispiel 190 [2-Methyl-4-(2-{[5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-thiophen-2-sulfonyl]propylamino}ethylsulfanyl)phenoxy]essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird aus 5-(2-Methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-thiophen-2-sulfonylchlorid unter Bildung von 39 mg (26%) hergestellt. MS (ES⁺) m/z: 554 (M + 1). Beispiel 191 [2-Methyl-4-(2-{[5-(1-methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-3-yl)-thiophen-1-sulfonyl]propylamino}ethylsulfanyl)phenoxy]essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird aus 5-(1-Methyl-5-trifluormethyl-1H-pyrazol-3-yl)thiophen-2-sulfonylchlorid unter Bildung von 47 mg (30%) hergestellt. MS (ES⁺) m/z: 578 (M + 1). Beispiel 192 [2-Methyl-4-(2-{[5-(1-methyl-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonyl]propylamino}ethylsulfanyl)phenoxy]essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird aus 5-(1-Methyl-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-4-yl)thiophen-2-sulfonylchlorid unter Bildung von 60 mg (38%) hergestellt. MS (ES⁺) m/z: 578 (M + 1). Beispiel 193 (4-{2-[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Die Titelverbindung wird aus 2,3-Dihydrobenzofuran-5-sulfonylchlorid unter Bildung von 55 mg (44%) hergestellt. MS (ES^–) m/z: 464 (M – 1). Beispiel 194 [4-(2-{[3-(6-Methoxypyridin-3-yl)benzolsulfonyl]propylamino}-ethylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäure

  

  Schritt A (4-{2-[(3-Brombenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester

  
• Zu einer Lösung aus dem Trifluoressigsäuresalz des [2-Methyl-4-(2-propylamino-ethylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylesters (429 mg, 1,37 mmol) in CH₂Cl₂ (6 ml) bei 22°C wird Triethylamin (0,77 ml, 5,5 mmol) gefolgt von 3-Brombenzolsulfonylchlorid (511 mg, 2,0 mmol) tropfenweise über 2 Minuten ge geben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und dann mit CH₂Cl₂ (20 ml) und 1 N HCl (25 ml) verdünnt. Nachdem die wässrige Phase mit CH₂Cl₂ (10 ml) extrahiert wurde werden die organischen Phasen mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄) und zu einem Öl konzentriert, das dann durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 10:1 Hexan:Ethylacetat unter Bildung von etwa 510 mg als Öl(96%) gereinigt wird. MS (ES⁺) m/z: 532 (M + 1). Schritt B [4-(2-{[3-(6-Methoxypyridin-3-yl)benzolsulfonyl]propylamino}ethylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester

  
• Zu einer Lösung aus (4-{2-[(3-Brombenzolsulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (125 mg, 0,23 mmol) in Acetonitril (2 ml) unter N₂ bei Raumtemperatur wird Palladiumacetat (6 mg, 0,023 mmol) gefolgt von 2-Methoxy-5-pyridinborsäure (105 mg, 0,69 mmol), Tricyclohexylphosphin (10 mg, 0,035 mmol) und Cäsiumfluorid (314 mg, 2,07 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei 90°C für 6 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zu einem Feststoff konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 5:1 Hexan:Aceton ergibt etwa 105 mg als Feststoff (82%). MS (ES⁺) m/z: 559 (M + 1).
• Schritt C
• [4-(2-{[3-(6-Methoxypyridin-3-yl)benzolsulfonyl]propylamino}ethylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäure
• Zu einer Lösung aus [4-(2-{[3-(6-Methoxypyridin-3-yl)-benzolsulfonyl]propylamino}-ethylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester (95 mg, 0,17 mmol) in Methanol (2 ml) bei Raumtemperatur wird wässrige 5 N NaOH (0,10 ml, 0,5 mmol) gegeben und das Gemisch wird für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wird unter Bildung eines Rückstands konzentriert, der in Wasser (10 ml) und CH₂Cl₂ (15 ml) gelöst wird. Das Gemisch wird mit 6 N HCl auf pH 4 eingestellt. Nach der Extraktion der wässrigen Phase mit CH₂Cl₂ (2 × 10 ml) werden die kombinierten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung von etwa 75 mg der Titelverbindung als Feststoff (83%) konzentriert. MS (ES⁺) m/z: 531 (M + 1). Beispiel 195 (R)-(2-Methyl-4-{1-methyl-2-[(3-methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}phenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäureethylester

  
• Zu einer Lösung aus 2-Fluor-5-(trifluormethyl)acetophenon (6,4 g, 31 mmol) und Ethyl-2-mercaptoacetat (3,72 g, 31 mmol) in DMF (60 ml) wird Cäsiumcarbonat (20,2 g, 62 mmol) gegeben und das entstehende Gemisch wird für 5 Stunden auf 80°C erhitzt, das dann auf Raumtemperatur abgekühlt wird, während es für 16 Stunden rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt (600 ml) und mit Diethylether (3 × 110 ml) verdünnt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff, 8,16 g (92%) konzentriert, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. Schritt B 3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure

  
• Zu einer Lösung aus 3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäureethylester (8,1 g, 28 mmol) in Methanol (125 ml) bei 45°C wird wässrige 5 N NaOH (17 ml, 85 mmol) gegeben und das Gemisch wird für 6 Stunden gerührt, während es auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Das Gemisch wird unter Bildung eines Rückstands konzentriert, der in Wasser (100 ml) und Ethylacetat (150 ml) gelöst wird. Das Gemisch wird mit 1 N HCl auf pH 3 eingestellt. Nach der Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat (2 × 40 ml) werden die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff, 7,1 g (97%) konzentriert, die ohne weitere Reinigung verwendet wird. MS (ES^–) m/z: 259 (M – 1). Schritt C 3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen

  
• Zu einer Lösung aus 3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (6,1 g, 23,4 mmol) in Chinolin (200 ml) wird Kupferpulver (0,89 g, 14 mmol) gegeben und das Gemisch wird für 1 Stunde auf 200°C erhitzt, das dann auf Raumtemperatur abgekühlt wird, während es für 16 Stunden rührt. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und das Filtrat wird mit Diethylether verdünnt (300 ml). Das Filtrat wird mit Eis (200 g) behandelt und das Gemisch wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt. Nach der Extraktion der wässrigen Phase mit Diethylether (2 × 100 ml) werden die vereinigten Etherextrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zu einem Öl konzentriert, das durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Hexan unter Bildung der Titelverbindung als Öl, 4,66 g (92%) gereinigt wird. Schritt D 3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-Natriumsalz

  
• Zu einer gekühlten Lösung aus 3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen (3,83 g, 17,7 mmol) in Trifluoressigsäure (40 ml) bei 5°C wird Chlorsulfonsäure (1,2 ml, 17,7 mmol) tropfenweise über 5 Minuten gegeben. Die dicke Suspension wird für 5 Minuten gerührt, auf 15°C erwärmt und mit zusätzlicher Chlorsulfonsäure (2,33 ml, 35,4 mmol) tropfenweise über 10 Minuten behandelt. Das Gemisch wird bei 22°C für 2 Stunden gerührt und dann vorsichtig in ein Gemisch aus Eis und Wasser (375 g) gegossen. Nach dem Rühren für 15 Minuten wird die Lösung filtriert und das Filtrat wird mit Diethylether (6 × 100 ml) extrahiert. Zu den kombinierten Etherextrakten wird Kochsalzlösung (250 ml) gegeben, die die Fällung eines Feststoffs auslöst. Die entstehende Suspension wird filtriert, wobei man die Titelverbindung als Feststoff, 2,8 g, nach dem Trocknen erhält. Das Filtrat wird erneut mit Ethylether (200 ml) extrahiert und der organische Extrakt wird mit Kochsalzlösung (120 ml) behandelt. Eine anschließende Filtration und Trocknung ergibt etwa 1,3 g der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wird. Die vereinigte Ausbeute beträgt 73%. MS (ES^–) m/z: 295 (M – 1). Schritt E 3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid

  
• Zu einer Suspension aus 3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-Natriumsalz (2,14 g, 6,72 mmol) in Chloroform (12 ml) bei Raumtemperatur wird Chlorsulfonsäure (1,34 ml, 20,2 mmol) tropfenweise über 10 Minuten gegeben. Die entstehende Suspension wird bei 60°C für 4,5 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und vorsichtig in ein Gemisch aus Eis und Wasser (250 g) gegossen. Das Gemisch wird mit Chloroform (3 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit kaltem Wasser (0°C) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff, 1,45 g (69%) konzentriert, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. Schritt F (S)-3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxy-propyl)amid

  
• Zu einer gekühlten Lösung aus (S)-1-Aminopropan-2-ol (0,34 g, 4,6 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) bei 0°C wird Triethylamin (1,92 ml, 13,8 mmol) gegeben, wonach die tropfenweise Zugabe einer Lösung aus 3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (1,45 g, 4,6 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) über 3 Minuten erfolgt. Das Gemisch wird aus dem Kühlbad entfernt und für 1,5 Stunden gerührt, das dann mit 1 N HCl (50 ml) und Methylenchlorid (20 ml) verdünnt wird. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff, 1,51 g (92%) konzentriert, die ohne weitere Reinigung verwendet wird. MS (ES⁺) m/z: 354 (M + 1). Schritt G (S)-3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid

  
• Zu einer Lösung aus (S)-3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)amid (1,5 g, 4,24 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) bei Raumtemperatur wird n-Propyliodid (0,49 ml, 5,0 mmol) gefolgt von Cäsiumcarbonat (1,65 g, 5 mmol) gegeben und das entstehende Gemisch wird für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser (120 ml) und Ethylacetat (70 ml) ver dünnt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (120 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zu einem Feststoff konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 4:1 Hexan:Aceton ergibt die Titelverbindung als Feststoff, 1,49 g (89%). MS (ES⁺) m/z: 396 (M + 1). Schritt H (S)-Methansulfonsäure-1-methyl-2-[(3-methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylester

  
• Zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus (S)-3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid (1,0 g, 2,52 mmol) und Triethylamin (0,53 ml, 3,78 mmol) in Methylenchlorid (11 ml) wird Methansulfonylchlorid (0,23 ml, 3 mmol) tropfenweise über 2 Minuten gegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden bei 0°C gerührt, mit zusätzlichem Methylenchlorid (25 ml) verdünnt und dann mit 1 N HCl (50 ml). Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (2 × 20 ml) rückextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung der Titelverbindung als Öl, 1,1 g (100%) konzentriert, die ohne weitere Reinigung verwendet wird. MS (ES⁺) m/z: 474 (M + 1). Schritt I (R)-(2-Methyl-4-{1-methyl-2-[(3-methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäureethylester

  
• Eine Lösung aus (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,57 g, 2,51 mmol) in N,N-Dimethylformamid (12 ml) wird bei Raumtemperatur mit N₂ Gas gespült und Kaliumcarbonat (520 mg, 3,76 mmol) wird gefolgt von einer Lösung aus (S)-Methansulfonsäure-1-methyl-2-[(3-methyl-5-trif)uormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylester (1,19 g, 2,51 mmol) in N,N-Dimethylformamid (7 ml) tropfenweise über 2 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, mit Diethylether verdünnt (50 ml) und mit 1 N HCl (2 × 25 ml) und Kochsalzlösung (60 ml) gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Eine Konzentration im Vakuum bildet ein rohes Öl, das durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 8:1 Hexan:Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung als Öl, 0,79 g (52%) gereinigt wird. MS (ES⁺) m/z: 604 (M + 1).
• Schritt J
• (R)-(2-Methyl-4-{1-methyl-2-[(3-methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure
• Zu einer Lösung aus (R)-(2-Methyl-4-{1-methyl-2-[(3-methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäureethylester (790 mg, 1,30 mmol) in Ethanol (10 ml) bei Raumtemperatur wird wässriges 5 N NaOH (1,3 ml, 6,5 mmol) gegeben und das Gemisch wird für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird unter Bildung eines Rückstand konzentriert, der in Wasser (50 ml) und Ethylacetat (70 ml) gelöst wird und das Gemisch wird mit 1 N HCl auf pH 3 eingestellt. Nach der Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat (20 ml) werden die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser (40 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung der Titelverbindung als Schaum, 710 mg (95%) konzentriert. MS (ES^–) m/z: 574 (M – 1). Beispiel 196 (R)-3-(2-Methyl-4-{1-methyl-2-[(3-methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-phenyl)propionsäure

  
• Unter Verwendung des in Beispiel 195 beschriebenen Verfahrens ergeben (S)-Methansulfonsäure-1-methyl-2-[(3-methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylester (Beispiel 21, Schritt H) und 3-(4-Mercapto-2-methylphenyl)propionsäuremethylester die Titelverbindung. MS (ES^–) m/z: 572 (M – 1). Beispiel 197 (R)-(4-{2-[(6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäureethylester

  
• Zu einer Lösung aus 1-(4-Chlor-2,5-difluorphenyl-ethanon (4,9 g, 25,7 mmol) und Ethyl-2-mercaptoacetat (2,81 g, 23,4 mmol) in DMF (50 ml) wird Cäsiumcarbonat (15,2 g, 46,8 mmol) gegeben und das entstehende Gemisch wird bei 80°C für 5 Stunden erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, während es für 16 Stunden rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt (500 ml) und mit Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung eines Öls konzentreirt, das durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 8:1 Hexan:Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff, 1,4 g (22%) gereinigt wird. Schritt B 6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure

  
• Zu einer Lösung aus 6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäureethylester (3,3 g, 12,2 mmol) in Ethanol (110 ml) bei Raumtemperatur wird wässriges 5 N NaOH (7,3 ml, 36,6 mmol) gegeben und das Gemisch wird für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird unter Bildung eines Rückstands konzentriert, der in Wasser (50 ml) und Ethylacetat (75 ml) suspendiert wird und dann mit 6 N HCl auf pH 3 eingestellt wird. Die Suspension wird filtriert und der filtrierte Feststoff wird mit Ethylacetat gewaschen und unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff, 1,3 g getrocknet. Man erhält aus dem Filtrat ein zweites Kristallisat nach der Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat (3 × 40 ml) und dann werden die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff, 1,1 g (77% vereinigte Ausbeute) konzentriert, die ohne weitere Reinigung verwendet wird. MS (ES^–) m/z: 243 (M – 1). Schritt C 6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen

  
• Zu einer Lösung aus 6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (2,3 g, 9,4 mmol) in Chinolin (55 ml) wird Kupferpulver (0,36 g, 5,64 mmol) gegeben und das Gemisch wird für 40 Minuten auf 200°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether verdünnt (70 ml) und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird mit 5 N HCl (4 × 100 ml), Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄) und zu einem Öl konzentriert, das durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Hexan unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff, 1,64 g (92%) konzentriert wird. HRMS (EI⁺) m/z exakte Masse berechnet für C₉H₆ClFS 199,9863. Gefunden 199,9836. Schritt D 6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonat-Natriumsalz

  
• Zu einer gekühlten Lösung aus 6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen (1,43 g, 7,1 mmol) in Trifluoressigsäure (3 ml) und 1,2-Dichlorethan (3 ml) bei 5°C wird Chlorsulfonsäure (0,47 ml, 7,1 mmol) tropfenweise über 10 Minuten gegeben. Die dicke Suspension wird für 5 Minuten gerührt, auf 15° C erwärmt und mit zusätzlicher Chlorsulfonsäure (0,95 ml, 14,2 mmol) tropfenweise über 10 Minuten behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt und dann vorsichtig in ein Gemisch aus Eis und Wasser (300 g) gegossen. Nach dem Rühren für 10 Minuten wird das Gemisch mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Kochsalzlösung (350 ml) verdünnt, die die Fällung eines Feststoffs über den Verlauf von 2 Tagen auslöst. Die entstehende Suspension wird filtriert und der filtrierte Feststoff wird unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff, 0,97 g (45%) getrocknet, die ohne weitere Reinigung verwendet wird. MS (ES^–) m/z: 279 (M – 1). Schritt E 6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid

  
• Zu einer Suspension aus 6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonat-Natriumsalz (1,44 g, 4,75 mmol) in Chloroform (12 ml) bei Raumtemperatur wird Chlorsulfonsäure (0,94 ml, 14,3 mmol) tropfenweise über 10 Minuten gegeben. Die entstehende Suspension wird bei 55°C für 3,5 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Chloroform (35 ml) verdünnt und vorsichtig in ein Gemisch aus Eis und Wasser (200 g) gegossen. Das Gemisch wird mit Chloroform (3 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit kaltem Wasser (0°C) (3 × 75 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff, 1 g (70%) konzentriert, die ohne weitere Reinigung verwendet wird Schritt F (S)-6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)amid

  
• Zu einer gekühlten Lösung aus (S)-1-Aminopropan-2-ol (0,25 g, 3,34 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) bei 0°C wird Triethylamin (1,4 ml, 10 mmol) gegeben, wonach die tropfenweise Zugabe einer Lösung aus 6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (1 g, 3,34 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) über 10 Minuten erfolgt. Das Gemisch wird aus dem Kühlbad entfernt und für 18 Stunden gerührt und dann mit 1 N HCl (50 ml) und Methylenchlorid (35 ml) verdünnt. Die entstehende Suspension wird unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff, 0,8 g (71%) filtiert, die ohne weitere Reinigung verwendet wird. MS (ES⁺) m/z: 338 (M + 1). Schritt G (S)-6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid

  
• Zu einer Lösung aus (S)-6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)amid (0,79 g, 2,36 mmol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) bei Raumtemperatur wird n-Propyliodid (0,27 ml, 2,83 mmol) gefolgt von Cäsiumcarbonat (9,22 mg, 2,83 mmol) gegeben und das entstehende Gemisch wird für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit 1 N HCl (50 ml) und Ethylacetat (25 ml) verdünnt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert (2 × 20 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (40 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄) und zu einem Feststoff konzentriert, der durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 3:1 Hexan:Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff, 0,87 g (98%) gereinigt wird. MS (ES⁺) m/z: 381 (M + 1). Schritt H (R)-(4-{2-[(6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester

  
• Zu einer gekühlten Lösung aus (S)-6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid (299 mg, 0,78 mmol) und (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester 2064321 (176 mg, 0,78 mmol) in Toluol (4 ml) bei 0°C wird tri-n-Butylphosphin (0,23 ml, 0,94 mmol) über 2 Minuten gegeben, wonach die tropfenweise Zugabe einer Lösung aus 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (237 mg, 0,94 mmol) in Toluol (4 ml) über 5 Minuten erfolgt. Die Suspension wird in einem Eisbad für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter Bildung eines Öls konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 8:1 Hexan:Ethylacetat ergibt die Titelverbindung als Öl, 338 mg (74%). MS (ES⁺) m/z: 588(M+).
• Schritt I
• (R)-(4-{2-[(6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Zu einer Lösung aus (R)-(4-{2-[(6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (334 mg, 0,56 mmol) in Methanol (40 ml) bei 45°C wird wässriges 5 N NaOH (2 ml, 10 mmol) gegeben und das Gemisch wird für 18 Stunden gerührt, während es auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Das Gemisch wird unter Bildung eines Rückstands konzentriert, der in Wasser (40 ml) und Ethylacetat (30 ml) gelöst wird und das Gemisch wird auf pH 3 mit 5N HCl eingestellt. Nach der Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat (20 ml) werden die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff, 293 mg (94%) konzentriert. MS (ES^–) m/z: 558 (M – 1). Beispiel 198 (R)-3-(4-{2-[(6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenyl)propionsäure

  
• Unter Verwendung des in Beispiel 197 beschriebenen Verfahrens ergeben (S)-6-Chlor-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid (Beispiel 23, Schritt G) und 3-(4-Mercapto-2-methylphenyl)propionsäuremethylester die Titelverbindung. MS (ES^–) m/z: 556 (M – 1). Beispiel 199 3-(4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenyl)propionsäure

  
• Natriumhydrid (60% in Mineralöl, etwa 30 mg, etwa 18 mg NaH, etwa 0,75 mmol) wird zu einer Lösung aus 3-(4-Mercapto-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (50 mg, 0,24 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 15 Minuten wird Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylester (97 mg, 0,20 mmol, 1 Äqu.) zugegeben, wonach die Zugabe von zusätzlichem wasserfreiem DMF (2 ml) zum Waschen erfolgt. Das Gemisch wird für 3 Stunden gerührt und dann mit wässrigem 1 M HCl (6 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit Et₂O (2 × 5 ml) extrahiert, mit wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 97 mg des rohen Methylesters als gelbes Öl eingedampft (50°C), der durch ein Chromatotron (1 mm Platte) unter Bildung von 42 mg des gereinigten Methylesters eluiert wird (50 ml 5% EtOAc/Hexan, 100 ml 10% EtOAc/Hexan). Dieses Material wird in EtOH (4 ml) und wässrigem 5 M NaOH (0,4 ml) gelöst und im Rotationsverdampfer eingedampft. Der entstehende Rückstand wird mit wässriger 5 M HCl (2 ml) angesäuert und dann mit CH₂Cl₂ (5 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer (50°C) unter Bildung von 30 mg (29%) der Säure als gelbes Öl eingedampft. Berechnet für C₂₄H₂₈FNO₄S₃: m/z 510,1243. Gefunden: 510,1241. Beispiel 200 (4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2,6-dimethylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A Essigsäure-4-hydroxy-3,5-dimethylphenylester

  
• Essigsäureanhydrid (1,5 ml, 1,6 g, 16 mmol, 1,1 Äqu.) wird tropfenweise über einen Zeitraum von 3 Minuten zu einer trüben Lösung aus 2,6-Dimethylhydrochinon (2,00 g, 14,5 mmol, 1 Äqu.) und Diisopropylethylamin (2,8 ml, 2,1 g, 16 mmol, 1,1 Äqu.) in CH₂Cl₂ (80 ml) gegeben. Innerhalb von 5 Minuten nach der Zugabe wird die Reaktionslösung vollständig klar. Nach dem Rühren für etwa 18 Stunden wird die Lösung unter Bildung von 4,57 g eines braunen Öls eingedampft (50°C), das dann in Et₂O (80 ml) aufgenommen, mit wässrigem 0,2 M HCl (2 × 40 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und in einem Rotationsverdampfer (50°C) unter Bildung von etwa 2,43 g eines rot-braunen Öls eingedampft. Das Öl wird durch einen Chromatotron (6 mm Platte) unter Bildung von 1,31 g (50,2%) an Produkt als gelber kristalliner Feststoff eluiert (100 ml 10% EtOAc/Hex, 200 ml 20% EtOAc/Hex, 200 ml 30% EtOAc/Hex). Schritt B (4-Hydroxy-2,6-dimethylphenoxy)essigsäuremethylester

  
• Kaliumcarbonat (220 mg, 1,6 mmol, 3,0 Äqu.) wird zu einer Lösung aus Essigsäure-4-hydroxy-3,5-dimethylphenylester (96 mg, 0,53 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem DMF (5 ml) gefolgt von tert-Butylbromacetat (100 μl, 130 mg, 0,68 mmol, 1,3 Äqu.) gegeben. Das Gemisch wird bei 80°C für 2 Stunden gerührt, das dann in H₂O (25 ml) gegossen und mit EtOAc (10 ml) extrahiert wird. Die organische Phase wird mit H₂O (2 × 5 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und im Rotationsverdampfer (75°C) unter Bildung von 127 mg (81%) an Phenylacetatzwischenprodukt als orange-braunes Öl eingedampft. Das Öl wird in EtOH (2 ml) gelöst und wässriges 5 M NaOH (2 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird im Rotationsverdampfer eingedampft, mit wässrigem 1 M HCl (10 ml) angesäuert und mit EtOAc (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 64 mg (61%) der Phenolsäure als brauner, kristalliner Feststoff eingedampft, der in CH₂Cl₂ (2 ml) und MeOH (0,5 ml) gelöst wird und Trimethylsilyldiazomethan (2,0 M in Hexan, 0,5 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wird das Gemisch unter Bildung von 67 mg (60%) an Methylesterphenol als braunes Öl eingedampft (50°C, azeotrop 2× mit CH₂Cl₂). Berechnet für C₂₅H₃₀FNO₆S₂: m/z 210,0892. Gefunden: 210,0884.
• Schritt C
• (4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2,6-dimethylphenoxy)essigsäure
• Cäsiumcarbonat (260 mg, 0,80 mmol, 3,0 Äqu.) wird zu einer Lösung aus (4-Hydroxy-2,6-dimethylphenoxy)essigsäuremethylester (56 mg, 0,27 mmol, 1,0 Äqu.) und Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylester (133 mg, 0,27 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem DMF (3 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei 50°C für 16 Stunden gerührt, das dann in H₂O (15 ml) gegossen und mit Et₂O (10 ml) extrahiert wird. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und unter Bildung von 111 mg an rohem Methylester als gelbes Öl eingedampft (50°C). Das Öl wird durch ein Chromatotron (1 mm Platte) unter Bildung von 18 mg des gereinigten Methylesters eluiert (100 ml 5% EtOAc/Hex, 100 ml 10% EtOAc/Hex, 100 ml 20% EtOAc/Hex), der dann in EtOH (2 ml) und wässrigem 5 M NaOH (0,2 ml) gelöst wird. Die Lösung wird eingedampft, mit wässrigem 5 M HCl (2 ml) angesäuert und dann mit CH₂Cl₂ (5 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und unter Bildung von etwa 12 mg (8,6%) der Säure als farbloses Öl eingedampft (50°C). Berechnet für C₂₅H₃₀FNO₆S₂: m/z 546,1396. Gefunden: 546,1403 Beispiel 201 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2,6-dimethylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A (4-Hydroxy-2,6-dimethylphenoxy)essigsäure-tert-butylester

  
• Kaliumcarbonat (2,7 g, 20 mmol, 3,0 Äqu.) wird zu einer Lösung aus Essigsäure-4-hydroxy-3,5-dimethylphenylester (1,19 g, 6,60 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem DMF (60 ml) gefolgt von tert-Butylbromacetat (1,0 ml, 1,3 g, 6,8 mmol, 1,3 Äqu.) gegeben. Das Gemisch wird bei 80°C für 2 Stunden und dann bei 20°C für 14 Stunden gerührt, das dann in H₂O (300 ml) gegossen und mit EtOAc (100 ml) extrahiert wird. Die organische Phase wird mit H₂O (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und unter Bildung von 1,63 g (84%) des Phenylacetatzwischenprodukts als orange-braunes Öl im Rotationsverdampfer eingedampft (75°C). Das Öl wird in 10% N,N-Diisopropylethylamin in MeOH (80 ml) gelöst und für 4 Stunden gerührt. Die Lösung wird unter Bildung eines braunen Öls eingedampft, das in Et₂O (50 ml) gelöst und mit wässrigem 1 M HCl (25 ml) gewaschen wird. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und mit einem Rotationsverdampfer unter Bildung von 1,27 g (76%) des Rohprodukts als braunes Öl eingedampft (65°C). Das Öl wird durch ein Chromatotron (4 mm Platte) unter Bildung von 263 mg (16%) der reinen Verbindung als cremefarbener kristalliner Feststoff und weiteren 382 mg an weniger reinem Material eluiert (100 ml 10% EtOAc/Hexen, 400 ml 20% EtOAc/Hexen). Schritt B 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid

  
• Die Verbindung aus 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (1,35 g, 4,80 mmol, 1 Äqu.) wird in einer Portion zu einer Lösung aus 1-Amino-2-propanol (0,45 ml, 0,44 g, 5,8 mmol, 1,2 Äqu.) und Triethylamin (1,4 ml, 1,0 g, 10 mmol, 2,1 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (50 ml) gegeben, die auf 0°C abgekühlt wird. Nach dem Rühren für 2 Stunden wird die Lösung mit wässrigem 1 M HCl (25 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 1,46 g (95%) des sekundären Amids als nicht ganz weißer Feststoff eingedampft. Der Feststoff wird in wasserfreiem DMF (30 ml) gelöst und Cäsiumcarbonat (2,0 g, 6,1 mmol, 1,3 Äqu.) wird gefolgt von 1-Iodpropan (0,62 ml, 1,1 g, 6,4 mmol, 1,3 Äqu.) zugegeben. Das Gemisch wird bei 50°C gerührt. Nach 1 Stunde wird das Gemisch in wässriges 1 M HCl (60 ml) gegossen und mit Et₂O (60 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von etwa 1,58 g (91%) des tertiären Amids als gelber, kristalliner Feststoff eingedampft (50°C). Der Feststoff wird durch ein Chromatotron (4 mm Platte) unter Bildung von 1,35 g (78%) des gereinigten Materials als nicht ganz weißer, kristalliner Feststoff eluiert (100 ml 20% EtOAc/Hex, 100 ml 30% EtOAc/Hex, 100 ml 40% EtOAc/Hex, 150 ml 50% EtOAc/Hex). Schritt C (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2,6-dimethylphenoxy)essigsäure-tert-butylester

  
• Die Verbindung von Diisopropylazodicarboxylat (50 μl, 51 mg, 0,25 mmol, 1,0 Äqu.) wird über einen Zeitraum von 1 Minute zu einer Lösung aus (4-Hydroxy-2,6-dimethylphenoxy)essigsäure-tert-butylester (63 mg, 0,25 mmol, 1 Äqu.), 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid (90 mg, 0,25 mmol, 1,0 Äqu.) und Triphenylphosphin (66 mg, 0,25 mmol, 1,0 Äqu.) in Toluol (3 ml) gegeben. Die Reaktionslösung wird für 16 Stunden gerührt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Das entstehende gelbe Öl wird durch ein Chromatotron (1 mm Platte) unter Bildung von 100 mg (67%) des gewünschten Produkts als farbloses Öl eluiert (100 ml 5% EtOAc/Hex, 150 ml 10% EtOAc/Hex). Berechnet für C₂₉H₃₈ClNNaO₆S₂: m/z 618,1727. Gefunden: 618,1713.
• Schritt D
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2,6-dimethylphenoxy)essigsäure
• Die Verbindung (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2,6-dimethylphenoxy)essigsäure-tert-butylester (100 mg, 0,168 mmol) wird in 4 M HCl in 1,4-Dioxan (5 ml) gelöst und das Gemisch wird für 17 Stunden gerührt und dann im Rotationsverdampfer unter Bildung von 96 mg (100%) der Titelverbindung als nicht ganz weißer Schaum verdampft (50°C, azeotrop mit CH₂Cl₂). Berechnet für C₂₅H₃₀ClNO₆S₂: m/z 540,1281. Gefunden: 540,1290. Beispiel 202 3-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenyl)propionsäure

  
• Ein Gemisch aus 3-(4-Mercapto-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (53 mg, 0,25 mmol, 1 Äqu.), Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylester (127 mg, 0,25 mmol, 1,0 Äqu.) und Cäsiumcarbonat (250 mg, 0,77 mmol, 3,0 Äqu.) in wasserfreiem DMF (5 ml) wird bei 60°C für 13 Stunden gerührt. Das Gemisch wird in H₂O (30 ml) gegossen und mit Et₂O (3 × 15 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdamfer unter Bildung von 68 mg eines gelben Öls eingedampft (50°C), das dann in EtOH (5 ml) und wässrigem 5 M NaOH (0,5 ml) gelöst wird. Nach 15 Stunden wird die Lösung im Rotationsverdampfer eingedampft, mit wässrigem 5 M HCl (2 ml) angesäuert und mit CH₂Cl₂ (5 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer (50°C) unter Bildung von 99 mg der rohen Säure als gelbes Öl eingedampft, das durch Umkehrphasenchromatographie unter Bildung von etwa 25 mg (19%) der Säure als weißer, kristalliner Feststoff gereinigt wird. Berechnet für C₂₄H₂₈ClNNaO₄S₃: m/z 548,0767. Gefunden: 548,0767. Beispiel 203 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzofuran

  
• 2-Acetyl-4-chlorphenoxyessigsäure (2,06 g, 9,0 mmol) und NaOAc (4,43 g, 54 mmol) wird zu Ac₂O (45,0 ml) gegeben und das Gemisch wird unter N₂ für 3 Stunden auf 110°C erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in H₂O (200 ml) gegossen und über Nacht gerührt. Das wässrige Gemisch wird mit Et₂O (450 ml) extrahiert und die Et₂O Phase wird abgetrennt. Das Et₂O wird mit H₂O (5 × 100 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und das entstehende Öl wird auf dem Chromatotron unter Verwendung von einer 4 mm Platte chromatographiert und mit EtOAc/Hexan (5:95) unter Bildung von etwa 0,98 g (65%) eluiert. NMR CDCl₃ δ 7,45 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 2,22 (s, 3H). Schritt B 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonylchlorid

  
• n-BuLi 2,5 M (1,20 ml, 3,0 mmol) wird zu 5-Chlor-3-methylbenzofuran (0,40 g, 2,40 mmol) in trocknem THF (4,0 ml) unter N₂ bei –5°C über 15 Minuten gegeben. Die hellbraune Lösung wird für 30 Minuten bei –5°C bis 0°C gerührt. Dieses Gemisch wird über eine Spritze zu einer gerührten Lösung aus SO₂Cl₂ (0,23 ml, 2,9 mmol) in Hexan (4,0 ml) bei –5°C bis 0°C gegeben und für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und mit H₂O (10 ml) verdünnt, mit festem NaHCO₃ neutralisiert und mit Hexan (60 ml) verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt und getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf dem Rotationsverdamafer zu einem viskosen Öl eingedampft. Eine Chromatographie auf dem Chromatotron unter Elution mit EtOAc-Hexan 5:95 ergibt ein Öl, 0,67g. NMR CDCl₃ δ 7,70-7,58 (m, 3H), 2,62 (s, 3H). Schritt C 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid

  
• Eine Lösung aus 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonylchlorid (268 mg, 1,01 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (5 ml) wird zu einer Lösung aus 1-Amino-2-propanol (95 μl, 92 mg, 1,2 mmol, 1,2 Äqu.) und Triethylamin (280 μl, 200 mg, 2,0 mmol, 2,0 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (5 ml) gegeben, das auf 0°C abgekühlt ist. Nach dem Rühren für 30 Minuten wird die Lösung mit wässriger 1 M HCl (5 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 242 mg (79%) des sekundären Amids als hellgelber, kristalliner Feststoff eingedampft (50°C), der dann in wasserfreiem DMF (5 ml) gelöst wird und Cäsiumcarbonat (430 mg, 1,3 mmol, 1,3 Äqu.) wird gefolgt von 1-Iodpropan (130 μl, 230 mg, 1,3 mmol, 1,3 Äqu.) zur Lösung gegeben. Das Gemisch wird bei 50°C gerührt und nach 1 Stunde wird es in wässrige 1 M HCl (25 ml) gegossen und mit Et₂O (25 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 246 mg (70%) des tertiären Amids als hellgelber, kristalliner Feststoff eingedampft (50°C). Der Feststoff wird durch ein Chromatotron (1 mm Platte) unter Bildung von 154 mg (44%) des gereinigten Materials als weißer, kristalliner Feststoff eluiert (150 ml 30% EtOAc/Hex). Berechnet für C₁₅H₂₀ClNNaO₄S: m/z 368,0699. Gefunden: 368,0701.
• Schritt D
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Diisopropylazodicarboxylat (26 μl, 27 mg, 0,13 mmol, 1,0 Äqu.) wird über einen Zeitraum von 1 Minute zu einer Lösung aus (4-Hydroxy-2-methylphenoxy)essigsäuremethylester (26 mg, 0,13 mmol, 1 Äqu.), 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid (46 mg, 0,13 mmol, 1,0 Äqu.) und Triphenylphosphin (35 mg, 0,13 mmol, 1,0 Äqu.) in wasserfreiem Toluol (3 ml) gegeben. Die Lösung wird für 22 Stunden gerührt und das Gemisch wird im Rotationsverdampfer eingedampft. Das entstehende gelbe Öl wird durch ein Chromatotron (1 mm Platte) unter Bildung von 40 mg (58%) des Methylesters als farbloses Öl eluiert (200 ml 5% EtOAc/Hex, 200 ml 10% EtOAc/Hex), das in EtOH (4 ml) und wässrigem 5 M NaOH (0,4 ml) gelöst wird. Nach dem Rühren für 15 Stunden wird die Lösung im Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand wird mit wässrigem 5 M HCl (2 ml) angesäuert und dann mit CH₂Cl₂ (5 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies MaSO₄) und im Rotationsverdampfer (50°C) unter Bildung von etwa 32 mg (47%) der Säure als farbloses Öl eingedampft. Berechnet für C₂₄H₂₈ClNNaO₇S: m/z 532,1173. Gefunden: 532,1160. Beispiel 204 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonsäure-(2-brompropyl)propylamid

  
• Triphenylphosphin (93 mg, 0,35 mmol, 1,5 Äqu.) wird zu einer Lösung aus 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid (82 mg, 0,24 mmol, 1 Äqu.) und Tetrabromkohlenstoff (120 mg, 0,36 mmol, 1,5 Äqu.) in Dichlormethan (3 ml) gegeben. Die Lösung wird für 21 Stunden gerührt und im Rotationsverdampfer eingedampft und das entstehende gelbe Öl wird durch ein Chromatotron (1 mm Platte) unter Bildung von etwa 79 mg (82%) des Produkts als weißer, kristalliner Feststoff eluiert (200 ml 5% EtOAc/Hex). Berechnet für C₁₅H₂₀ClNNaO₄S: m/z 368,0699. Gefunden: 368,0701.
• Schritt B
• (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Ein Gemisch aus 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonsäure-(2-brompropyl)propylamid (48 mg, 0,12 mmol, 1 Äqu.), (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (27 mg, 0,12 mmol, 1,0 Äqu.) und Cäsiumcarbonat (110 mg, 0,34 mmol, 2,9 Äqu.) in wasserfreiem DMF (5 ml) wird bei 60°C für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wird in H₂O (30 ml) gegossen und mit Et₂O (4 × 15 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 58 mg eines gelben Öls eingedampft (50°C), das durch ein Chromatotron (1 mm Platte) unter Bildung von 11 mg des Ethylesters als farbloser Film eluiert wird (100 ml 5% EtOAc/Hex, 100 ml 10% EtOAc/Hex). Das Material wird in EtOH (1 ml) und wässrigem 5 M NaOH (0,1 ml) gelöst. Nach dem Rühren für 16 Stunden wird die Lösung eingedampft. Der entstehende Rückstand wird mit wässrigem 1 M HCl (2 ml) eingedampft und dann mit CH₂Cl₂ (5 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von etwa 3,3 mg (5%) der gewünschten Säure als farbloser Film eingedampft (50°C). Berechnet für C₂₄H₂₈ClNNaO₆S₂: m/z 548,0944. Gefunden: 548,0940. Beispiel 205 3-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenyl)propionsäure

  

  Schritt A 3-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenyl)propionsäuremethylester

  
• Die Verbindung 4,4-Dimethyl-2-(triphenyl-λ⁵-phosphanyl)-[1,2,5]thiadiazolidin-1,1-dioxid (190 mg, 0,46 mmol, 1,5 Äqu.) wird zu einer Lösung aus 3-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenyl)propionsäure (69 mg, 0,33 mmol, 1,1 Äqu.) und 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid (109 mg, 0,30 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem Toluol (3 ml) gegeben. Das Gemisch wird für 17 Stunden gerührt und im Rotationsverdampfer verdampft. Das entstehende Material wird durch ein Chromatotron (1 mm Platte) unter Bildung von etwa 21 mg (13%) des Methylesters als farbloses Öl eluiert (100 ml 5% EtOAc/Hex, 100 ml 10% EtOAc/Hex, 100 ml 20% EtOAc/Hex).
• Schritt B
• 3-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenyl)propionsäure
• Die Verbindung 3-(4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (21 mg, 3,8 mmol) wird in EtOH (2 ml) und wässrigem 5 M NaOH (0,2 ml) gelöst. Nach dem Rühren für 17 Stunden wird das Gemisch im Rotationsverampfer eingedampft. Der entstehende Rückstand wird mit wässriger 1 M HCl (5 ml) angesäuert und dann mit CH₂Cl₂ (5 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung der rohen Säure als farbloser Film eingedampft (50°C). Das Material wird in zwei Proben aufgeteilt. Jede Probe wird durch Umkehrphase durch 500-mg C₁₈ Kartuschen unter Bildung von etwa 11 mg (54%) der gereinigten Säure chromatographiert (10 ml 0,1% TFA in 65% CH₃CN/H₂O, 10 ml CH₃CN). Berechnet für C₂₅H₃₀ClNNaO₄S₃: m/z 562,0923. Gefunden: 562,0914. Beispiel 206 (4-{2-[(5-Chlor-3-ethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 3-Brom-5-chlor-benzo[b]thiophen

  
• Eine Lösung aus Brom (2,2 ml, 6,9 g, 43 mmol, 1,1 Äqu.) in AcOH (20 ml) wird zu einer Lösung aus 5-Chlorbenzo[b]thiophen (6,65 g, 39,4 mmol, 1 Äqu.) in AcOH (20 ml) gegeben und das Gemisch wird bei 50°C für 1 Stunde erhitzt und die flüchtigen Bestandteile werden durch Rotationsverdampfung entfernt (50°C). Das entstehende Material wird in CH₂Cl₂ (80 ml) gelöst, mit gesättigtem, wässrigem NaHCO₃ (80 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von etwa 9,23 g (94,6%) an Rohprodukt als hellbrauner Feststoff eingedampft. Schritt B 3-Brom-5-chlor-benzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid

  
• Chlorsulfonsäure (1,91 g, 3 Äqu.) wird zu einer Lösung aus 3-Brom-5-chlor-benzo[b]thiophen (1 g, 0,004 mol, 1 Äqu.) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) bei 0°C gegeben und auf Raumtemperatur erwärmt und dann zu einem Gemisch aus EtOAc (100 ml) und gesättigtem, wässrigem NaCl (100 ml) gegeben. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und unter Bildung von 3,2 g des rohen Materials im Rotationsverdampfer eingedampft. Das Material wird auf einem Chromatotron unter Bildung von etwa 0,88 g der Titelverbindung eluiert (10–70% EtOAc/Hex). Schritt C 3-Brom-5-chlor-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid

  
• Eine Lösung aus 3-Brom-5-chlor-benzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (0,88 g, 2,5 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (10 ml) wird zu einer Lösung aus 1-Amino-2-propanol (0,24 ml, 0,23 g, 3,1 mmol, 1,2 Äqu.) und Triethylamin (0,72 ml, 0,52 g, 5,2 mmol, 2,0 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (15 ml) gegeben und auf 0°C gekühlt. Die Lösung wird mit wässrigem 1 M HCl (10 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von etwa 0,80 g (82%) des sekundären Amids als hellgelber Feststoff eingedampft (50°C). Der Feststoff wird in wasserfreiem DMF (15 ml) gelöst und Cäsiumcarbonat (1,1 g, 3,4 mmol, 1,3 Äqu.) wird gefolgt von 1-Iodpropan (0,32 ml, 0,56 g, 3,3 mmol, 1,3 Äqu.) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C gerührt. Nach 1 Stunde wird das Gemisch wird in wässrige 1 M HCl (25 ml) gegossen und mit Et₂O (2 × 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von etwa 0,85 g (78%) des tertiären Amids als gelbes Öl eingedampft (50°C). Der Feststoff wird durch ein Chromatotron (2 mm Platte) unter Bildung von etwa 0,62 g (57%) der Titelverbindung als nicht ganz weißer, kristalliner Feststoff eluiert (200 ml 30% EtOAc/Hex). Berechnet für C₁₄H₁₈BrClO₃S₂: m/z 425,9600. Gefunden: 425,9618. Schritt D 3-Brom-5-chlor-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-2-(tert-butyldimethyl-silanyloxy)propyl]propylamid

  
• Die Verbindung tert-Butyldimethylsilylchlorid (0,39 g, 2,6 mmol, 2,0 Äqu.) wird zu einer Lösung aus 3-Brom-5-chlor-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid (0,55 g, 1,3 mmol, 1 Äqu.) und Imidazol (0,18 g, 2,6 mmol, 2,1 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (15 ml) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 71 Stunden, wird das Gemisch im Rotationsverdampfer verdampft, das dann in Et₂O (30 ml) aufgenommen und mit gesättigtem, wässrigem NH₄Cl (2 × 15 ml) und NaHCO₃ (15 ml) gewaschen wird. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 0,73 g (100%) des Rohprodukts als gelbes Öl verdampft (50°C). Der Feststoff wird durch ein Chromatotron (4 mm Platte) unter Bildung von etwa 0,59 g (85%) der Titelverbindung als gelber, kristalliner Feststoff eluiert (100 ml Hexan, 300 ml 5% EtOAc/Hex). Berechnet für C₂₀H₃₂BrClNO₃S₂Si: m/z 540,0465. Gefunden: 540,0430. Schritt E 5-Chlor-3-ethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)propyl]propylamid

  
• Unter Argon wird Butyllithium (1,6 M in Hexan, 350 μl, 0,56 mmol, 1,1 Äqu.) über einen Zeitraum von 2 Minuten zu einer Lösung aus 3-Brom-5-chlor-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-[2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)propyl]propylamid (277 mg, 0,512 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem THF (15 ml) gegeben, das auf –78°C gekühlt ist. Nach dem Rühren für 60 Minuten wird Iodethan (durch Aluminiumoxid filtriert, 200 μl, 390 mg, 2,5 mmol, 4,9 Äqu.) wird zur Reaktionslösung gegeben und die Reaktionslösung kann sich langsam erwärmen. Nach dem Rühren für 2 Stunden wird die Lösung wird mit gesättigtem, wässrigen NaHCO₃ (10 ml) gestoppt, Et₂O (10 ml) wird zugegeben und the organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von etwa 239 mg eines braunen Öls eingedampft (50°C). Das Material wird durch Chromatographie (50% CH₂Cl₂/Hex) unter Bildung von etwa 94 mg (37%) der gewünschten Verbindung als Öl gereinigt. Berechnet für C₂₂H₃₇ClNO₃S₂Si: m/z 490,1673. Gefunden: 490,1666. Schritt F 5-Chlor-3-ethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid

  
• Etwa 5 M wässrige HCl (5 ml) wird zu einer Lösung aus 5-Chlor-3-ethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-[2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)propyl)propylamid (94 mg) in EtOH (5 ml) gegeben und das Gemisch wird für 63 Stunden gerührt. Das Gemisch wird im Rotationsverdampfer unter Bildung von etwa 75 mg der Titelverbindung als Öl eingedampft (75°C, Azeotropbildung mit MeOH und dann CH₂Cl₂). Berechnet für C₁₆H₂₂ClNNaO₃S₂: m/z 398,0627. Gefunden: 398,0602.
• Schritt G
• (4-{2-[(5-Chlor-3-ethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Die Verbindung 4,4-Dimethyl-2-(triphenyl-λ⁵-phosphanyl)-[1,2,5]thiadiazolidine-1,1-dioxid (120 mg, 0,29 mmol 1,5 Äqu.) wird zu einer Lösung aus (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (48 mg, 0,21 mmol, 1,1 Äqu.) und 5-Chlor-3-ethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid (73 mg, 0,19 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem Toluol (3 ml) gegeben. Das Gemisch wird für 16 h gerührt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Das entstehende Material wird durch ein Chroma totron (1 mm Platte) unter Bildung von 6,1 mg (5,4%) des Ethylesters als farbloses Öl eluiert (100 ml 5% EtOAc/Hex, 200 ml 10% EtOAc/Hex, 150 ml 20% EtOAc/Hex), das in EtOH (1 ml) und wässrigem 5 M NaOH (1 ml) gelöst wird. Nach dem Rühren für 40 Minuten wird die Reaktionslösung eingedampft und der entstehende Rückstand wird mit wässrigem 1 M HCl (5 ml) angesäuert und dann mit CH₂Cl₂ (2 × 5 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von etwa 4,8 mg (4,4%) des Produkts eingedampft (50°C). Berechnet für C₂₅H₃₀ClNO₅S₃: m/z 555,0975. Gefunden: 555,0964. Beispiel 207 (4-{2-[(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy)-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid

  
• Butyllithium (1,6 M in Hexan: 1,3 ml, 2,1 mmol, 2,3 Äqu.) wird unter Argon über einen Zeitraum von 2 Minuten zu einer Lösung aus 3-Brom-5-chlor-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid (381 mg, 0,893 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem THF (20 ml) gegeben, das auf –78°C gekühlt ist. Nach dem Rühren für 60 Minuten wird MeOH (200 μl) zugegeben, um die Reaktionslösung zu stoppen. Die Lösung wird eingedampft (50°C) und der entstehende Rückstand wird in Et₂O (10 ml) aufgenommen und mit gesättigtem, wässrigem NH₄Cl (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 297 mg (96%) eines orange-gelben Öl eingedampft (50°C). Das Öl wird durch ein Chromatotron (1 mm Platte) unter Bildung von etwa 250 mg (80,5%) des Produkts als hell-orange rotes Öl eluiert (50 ml 1:1 CH₂Cl₂/Hex, 50 ml 1% EtOH in 1:1 CH₂Cl₂/Hex, 100 ml 2% EtOH in 1:1 CH₂Cl₂/Hex). Berechnet für C₁₄H₁₉ClNO₃S₂: m/z 368,0495. Gefunden: 368,0491.
• Schritt B
• (4-{2-[(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy]-2-methylphenoxy)essigsäure
• Diisopropylazodicarboxylat (24 μl, 25 mg, 0,12 mmol, 1,0 Äqu.) wird über einen Zeitraum von 1 Minute zu einer Lösung aus (4-Hydroxy-2-methylphenoxy)essigsäuremethylester (24 mg, 0,12 mmol, 1 Äqu.), 5-Chlor-benzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid (43 mg, 0,12 mmol, 1,0 Äqu.) und Triphenylphosphin (32 mg, 0,12 mmol, 1,0 Äqu.) in wasserfreiem Toluol (3 ml) gegeben. Die Lösung wird für 4,5 Stunden gerührt und im Rotationsverdampfer eingedampft. Das entstehende gelbe Öl wird durch ein Chromatotron (1 mm Platte) unter Bildung von 13 mg (20%) des Methylesters als farbloses Öl eluiert (200 ml 5% EtOAc/Hex, 200 ml 10% EtOAc/Hex), das in EtOH (2 ml) und wässrigem 5 M NaOH (0,2 ml) gelöst wird. Nach dem Rühren für 62 Stunden wird die Lösung im Rotationsverdampfer eingedampft und der entstehende Rückstand wird mit wässrigem 1 M HCl (10 ml) angesäuert und dann mit CH₂Cl₂ (2 × 5 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von etwa 13 mg (21%) der gewünschten Säure als farbloser Film eingedampft (50°C). Berechnet für C₂₃H₂₆ClNO₆S₂: m/z 512,0968. Gefunden: 512,0948. Beispiel 208 (2-Methyl-4-{1-methyl-2-[(3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-phenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure [2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)propyl]propylamid

  
• Die Verbindung tert-Butyldimethylsilylchlorid (318 mg, 2,11 mmol, 2,0 Äqu.) wird zu einer Lösung aus 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid (382 mg, 1,06 mmol, 1 Äqu.) und Imidazol (144 mg 2,12 mmol, 2,1 Äqu.) in CH₂Cl₂ (10 ml) gegeben. Nach dem Rühren für 17 Stunden wird das Gemisch eingedampft und das entstehende Material wird in Et₂O (20 ml) aufgenommen und mit gesättigtem, wässrigem NH₄Cl (10 ml) und NaHCO₃ (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 575 mg (114%) des Rohprodukts als farbloses Öl eingedampft. Der Feststoff wird durch ein Chromatotron (2 mm Platte) unter Bildung von etwa 478 mg (95,1%) des gereinigten Materials als farbloser kristalliner Feststoff eluiert (100 ml Hexan, 150 ml 5% EtOAc/Hex). Berechnet für C₂₇H₃₅ClNO₃S₂Si: m/z 476,1516. Gefunden: 476,1508. Schritt B 3-Methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-[2-(tert-butyldimethyl-silanyloxy)propyl]propylamid

  
• Ein Gemisch aus 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)propyl]propylamid (395 mg, 0,830 mmol), Palladium auf Kohle (5% Pd, 49 mg) und Triethylamin (2 ml) wird unter 60 psig H₂ für 30 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird im Rotationsverdampfer unter Bildung von 366 mg (100%) des Produkts als farbloser kristalliner Feststoff eingedampft (50°C). Berechnet für C₂₁H₃₆NO₃S₂Si: m/z 442,1906. Gefunden: 442,1895. Schritt C 3-Methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid

  
• Eine Lösung aus 3-Methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-[2-(tert-butyldimethyl-silanyloxy)propyl]propylamid (350 mg, 0,79 mmol) und Trifluoressigsäure (2 ml) in CH₂Cl₂ (10 ml) wird für 15 Minuten gerührt und das Gemisch wird im Rotationsverdampfer eingedampft. Der entstehende Rückstand wird durch Blitzsilicagel (35 mm × 35 mm Durchmesser) unter Bildung von etwa 213 mg (82%) des Produkts als gelbes Öl chromatographiert (100 ml Hexan, 100 ml 50% EtOAc/Hex). Berechnet für C₁₅H₂₂NO₃S₂: m/z 328,1041. Gefunden: 328,1037.
• Schritt D
• (2-Methyl-4-{1-methyl-2-[(3-methyl-benzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-phenoxy)essigsäure
• Diisopropylazodicarboxylat (30 μl, 31 mg, 0,15 mmol, 1,0 Äqu.) wird über einen Zeitraum von 1 Minute zu einer Lösung aus (4-Hydroxy-2-methylphenoxy)essigsäuremethylester (30 mg, 0,15 mmol, 1,0 Äqu.), 3-Methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid (50 mg, 0,15 mmol, 1 Äqu.) und Triphenylphosphin (40 mg, 0,15 mmol, 1,0 Äqu.) in wasserfreiem Toluol (3 ml) gegeben. Die Lösung wird für 17 Stunden gerührt und das Gemisch wird im Rotationsverdampfer eingedampft. Das entstehende gelbe Öl wird durch ein Chromatotron (1 mm Platte) unter Bildung von 20 mg (26%) des Methylesters als farbloses Öl eluiert (200 ml 5% EtOAc/Hex, 200 ml 10% EtOAc/Hex). Das Öl wird in EtOH (2 ml) gelöst und wässriges 5 M NaOH (0,2 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden wird die Reaktionslösung eingedampft und der entstehende Rückstand wird mit wässrigem 1 M HCl (10 ml) angesäuert und dann mit CH₂Cl₂ (2 × 5 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 18 mg (24%) der gewünschten Säure als farbloser Film eingedampft (50°C). Berechnet für C₂₄H₂₉NO₆S₂: m/z 492,1515. Gefunden: 492,1532. Beispiel 209 (4-{2-[(5-Chlor-2-methylbenzo[b]thiophen-3-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-2-methylbenzo[b]thiophen-3-sulfonylchlorid

  
• Chlorsulfonsäure (72 μl, 130 mg, 1,18 mmol, 3,0 Äqu.) wird zu einer Lösung aus 5-Chlor-2-methylbenzo[b]thiophen (66 mg, 0,36 mmol, 1 Äqu.) in 1,2-Dichlorethan (1 ml) auf 0°C abgekühlt. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird das Gemisch in ein Gemisch aus EtOAc (5 ml) und gesättigtem, wässrigem NaCl (5 ml) gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), und im Rotationsverdampfer unter Bildung von etwa 82 mg (81%) des Produkts eingedampft (40°C). Schritt B [2-Methyl-4-(2-propylamino-ethylsulfanyl)phenoxy)essigsäureethylester

  
• Trifluoressigsäure (2,0 ml, 3,0 g, 26 mmol, 22 Äqu.) wird zu einer Lösung aus {4-[2-(tert-Butoxycarbonylpropylamino)ethylsulfanyl]-2-methylphenoxy}essigsäureethylester (490 mg, 1,19 mmol, 1 Äqu.) in CH₂Cl₂ (20 ml) gegeben und die Reaktionslösung wird für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird unter Bildung von 713 mg (140%) des Trifluoracetatsalzes als farbloses Öl eingedampft (40°C). Das Öl wird in CH₂Cl₂ (50 ml) gelöst und gesättigtes, wässriges NaHCO₃ (20 ml) wird zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von etwa 349 mg (94,1%) des Amins als freie Base als farbloses Öl eingedampft (40°C). Berechnet für C₁₆H₂₆NO₃S: m/z 312,1633. Gefunden: 312,1652. Schritt C (4-{2-[(5-Chlor-2-methylbenzo[b]thiophen-3-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester

  
• Eine Lösung aus 5-Chlor-2-methylbenzo[b]thiophen-3-sulfonylchlorid (33 mg, 0,12 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml) wird zu einer Lösung aus [2-Methyl-4-(2-propylaminoethylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylester (40 mg, 0,13 mmol, 1,1 Äqu.) und Triethylamin (35 μl, 25 mg, 0,25 mmol, 2,1 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml) gegeben, das auf 0°C gekühlt ist. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird die Lösung mit CH₂Cl₂ (3 ml) verdünnt, mit wässrigem 0,2 M HCl (5 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 72 mg (110%) des Sulfonamids als gelbes Öl eingedampft (50°C). Das Öl wird durch ein Chromatotron (1 mm Platte) unter Bildung von 44 mg (67%) des gereinigten Materials als farbloser Film eluiert (50 ml 10% EtOAc/Hex, 100 ml 20% EtOAc/Hex). Berechnet für C₂₅H₃₁ClNO₅S₃: m/z 556,1053. Gefunden: 556,1072.
• Schritt D
• (4-{2-[(5-Chlor-2-methylbenzo[b]thiophen-3-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Die Verbindung (4-{2-[(5-Chlor-2-methylbenzo[b]thiophen-3-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (43 mg, 0,077 mmol, 1 Äqu.) wird in EtOH (4 ml) gelöst und wässriges 5 M NaOH (0,4 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden wird die Reaktionslösung im Rotationsverdampfer eingedampft. Der entstehende Rückstand wird mit wässriger 1 M HCl (10 ml) angesäuert und dann mit CH₂Cl₂ (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von etwa 38 mg (93%) der Säure als gelber Film eingedampft (50°C). Berechnet für C₂₃H₂₇ClNO₅S₃: m/z 528,0740. Gefunden: 528,0746. Beispiel 210 (4-{2-[(6-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 4-Chlor-2-fluor-N-methoxy-N-methylbenzamid

  
• 2-Fluor-4-chlorbenzoesäure (2,00 g, 11,5 mmol) wird zu SOCl₂ (25 ml) gegeben und das Gemisch wird am Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Das überschüssige SOCl₂ wird im Rotationsverdampfer eingedamft und das entstehende Öl wird in CH₂Cl₂ (2 ml) gelöst und zu einem gerührten Gemisch aus N-Methyl-N-methoxyhydroxylaminhydrochlorid (1,25 g, 12,8 mmol) und Pyridin (2,50 ml, 30 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) bei 0°C unter N₂ gegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, mit frischem CH₂Cl₂ (100 ml) verdünnt und mit H₂O (3 × 100 ml), 1 N HCl (100 ml) und gesättigtem NaHCO₃ (100 ml) extrahiert und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Gemisch wird filtriert und unter Bildung von etwa 2,06 g (82%) der Titelverbindung als blassgelbe Flüssigkeit eingedampft. NMR (CDCl₃) δ 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 3,5 (breites s, 3H), 2,4 (s, 3H). Schritt B 1-(4-Chlor-2-fluorphenyl)ethanon

  
• CH₃Li (4,30 ml, 6,0 mmol) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 4-Chlor-2-fluor-N-methoxy-n-methylbenzamid (1,09 g, 5,0 mmol) in THF (30 ml) unter N₂ bei –70°C gegeben. Das Gemisch wird für 1 Stunde bei –70°C und dann bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird mit einer gesättigten Lösung aus NH₄Cl bei 10°C gestoppt und mit Et₂O (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter Bildung einer blassgelben Flüssigkeit (0,84 g) eingedampft, die auf dem Chromatotron unter Verwendung von einer 4 mm Platte chromatographiert und dann mit EtOAc-Hexan (10:90) unter Bildung von etwa 0,52 g (60%) einer blassgelben Flüssigkeit eluiert. NMR CDCl₃ δ 7,9 (t, 1H), 7,25-1,5 (m, 2H), 2,6 (s, 3H). Schritt C 6-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäureethylester

  
• Cäsiumcarbonat (4,5 g, 14 mmol, 2,0 Äqu.) wird zu einer Lösung aus 1-(4-Chlor-2-fluorphenyl)ethanon (1,25 g, 7,24 mmol, 1,1 Äqu.) und Ethyl-2-mercaptoacetat (0,75 ml, 0,82 g, 6,8 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem DMF (15 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei 80°C für 1 Stunde und dann bei 20°C für 14 Stunden gerührt. Das Gemisch wird in H₂O (75 ml) gegossen und mit Et₂O (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 1,43 g (82%) an Produkt als orange-gelber Feststoff eingedampft (90°C). Schritt D 6-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen

  
• Die Verbindung 6-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäureethylester (1,40 g, 5,50 mmol, 1 Äqu.) wird in heißem EtOH (30 ml) gelöst und 5 M NaOH (3 ml) wird zugegeben. Die Lösung wird für 1 Stunde gerührt und dann im Rotationsverdampfer eingedampft. Der entstehende Feststoff wird in wässriger 0,2 M HCl (50 ml) suspendiert und mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die EtOAc Phase wird getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 1,15 g (92,3%) der Säure als hellgelber Feststoff eingedampft (50°C). Die Säure und das Kupferpulver (210 mg, 3,3 mmol, 0,60 Äqu.) werden in Chinolin (60 ml) suspendiert und das Gemisch wird bei 200°C für 20 Minuten erhitzt und kann dann abkühlen. Das Gemisch wird mit Et₂O (300 ml) verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird mit wässrigem 5 M HCl (4 × 100 ml) unter Entfernung von Chinolin gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 1,62 g (161%) an Rohprodukt als braune Flüssigkeit eingedampft (50°C). Die Flüssigkeit wird durch ein Chromatotron (4 mm Platte) unter Bildung von etwa 961 mg (95,7%) des Produkts als farblose Flüssigkeit eluiert (200 ml Hexan). Schritt E 6-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid

  
• Butyllithium (1,6 M in Hexan, 830 μl, 1,3 mmol, 1,2 Äqu.) wird zu einer Lösung aus 6-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen (203 mg, 1,11 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem THF (5 ml) gegeben und auf –40°C in einem Acetonitril/Trockeneisbad eluiert (200 ml Hexan). The Reaktionslösung wird in ein normales Eisbad (0°C) überführt. Nach dem Rühren für 30 Minuten wird die Reaktionslösung zu einer Lösung aus Sulfurylchlorid (180 μl, 300 mg, 2,2 mmol, 2,0 Äqu.) in Hexan (2 ml) gegeben, das auf –40°C gekühlt ist. Dann wird die Lösung in ein normales Eisbad (0°C) überführt. Nach dem Rühren für 30 Minuten wird die Lösung mit MeOH gestoppt und gesättigtes, wässriges NaHCO₃ wird zugegeben, um das saure Gemisch zu neutralisieren. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer eingedampft. Das entstehende braune Öl wird durch ein Chromatotron (1 mm Platte) unter Bildung von 51 mg (16%) an Produkt als gelb-orange Nadeln eluiert (50 ml Hexan, 50 ml 10% EtOAc/Hex).
• Schritt F
• (4-{2-[(6-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Eine Lösung aus 6-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (47 mg, 0,17 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml) wird zu einer Lösung aus [2-Methyl-4-(2-propylaminoethylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylester (57 mg, 0,18 mmol, 1,1 Äqu.) und Triethylamin (47 μl, 34 mg, 0,34 mmol, 2,0 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml) gegeben, das in einem Eisbad auf 0°C gekühlt wurde. Nach etwa 30 Minuten wird die Lösung aus dem Eisbad entfernt. Nach dem Rühren für 2,5 Stunden wird die Lösung mit CH₂Cl₂ (3 ml) verdünnt, mit wässrigem 0,2 M HCl (5 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 101 mg (110%) des Sulfonamids als braues Öl eingedampft (50°C). Das Öl wird durch ein Chromatotron (1 mm Platte) unter Bildung von 55 mg (59%) des gereinigten Sulfonamidesters als farbloser Film eluiert (50 ml 10% EtOAc/Hex, 100 ml 20% EtOAc/Hex), der dann in EtOH (5 ml) gelöst wird und es wird wässriges 5 M NaOH (0,5 ml) zugegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird die Lösung eingedampft und der entstehende Rückstand wird mit wässriger 1 M HCl (10 ml) angesäuert und mit CH₂Cl₂ (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von etwa 52 mg (59%) der Säure als gelbes Glas eingedampft (50°C). Berechnet für C₂₃H₂₇ClNO₅S₃: m/z 528,0740. Gefunden: 528,0746. Beispiel 211 (4-{2-[(7-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 3-Chlor-2-fluor-N-methoxy-N-methylbenzamid

  
• Die Verbindung 3-Chlor-2-fluorbenzoylchlorid (3,50 g, 17,1 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus N-Methoxy-N-methylhydroxylaminhydrochlorid (1,95 g, 20 mmol) und Pyridin (3,60 ml, 44,5 mmol) in CH₂Cl₂ (80 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird über das Wochenende gerührt und wie dies in Beispiel 210, Schritt A beschrieben ist unter Bildung der Titelverbindung 3,56 g (96%) als farbloses Öl aufgearbeitet. MS (m/e): 218 (M + 1), 220 (M + 1). Schritt B 1-(3-Chlor-2-fluorphenyl)ethanon

  
• CH₃Li (12,00 ml, 1,68 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus 3-Chlor-2-fluor-N-methoxy-N-methylbenzamid (3,26 g, 15,0 mmol) in THF (70 ml) unter N₂ bei –60°C gegeben. Das Gemisch wird bei –60°C für 3 Stunden gerührt und dann auf –40° C erwärmt und mit einer gesättigten Lösung aus NH₄Cl gestoppt. Das Gemisch wird aufgearbeitet, wie dies in Beispiel 210, Schritt B beschrieben ist. Eine Chromatographie auf dem Chromatotron unter Verwendung einer 4 mm Platte und eine Elution mit EtOAc-Hexan (5:95) ergibt etwa 1,20 g (46%) der Titelverbindung. NMR (CDCl₃) δ 7,68 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,65 (d, 3H). Schritt C 7-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäureethylester

  
• Die Verbindung 1-(3-Chlor-2-fluorphenyl)ethanon (1,18 g, 6,8 mmol) wird zu einer gerührten Suspension aus Cs₂CO₃ (4,17 g, 12,8 mmol) in trockenem DMF (20 ml) gegeben und dann wird 2-Mercaptoethylacetat (0,77 g, 6,4 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird für 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wird unter N₂ über Nacht gerührt und dann in H₂O (100 ml) gegossen und mit Et₂O (150 ml) extrahiert. Das Et₂O wird mit H₂O (3 × 200 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und filtriert. Man erhält einen hellbraunen Feststoff nach der Eindampfung. NMR (CDCl₃) δ 7,65 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 4,40 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,44 (t, 3H). Schritt D 7-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure

  
• Die Verbindung 7-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäureethylester (1,10 g, 4,3 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus 5 M NaOH (30 ml) und EtOH (30 ml) unter N₂ gegeben und das Gemisch wird für 30 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf pH 4,0 mit 37% HCl angesäuert und mit Et₂O (300 ml) extrahiert. Das Et₂O wird mit H₂O (2 × 200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter Bildung von etwa 0,96 g eines hellbraunen Feststoffs eingedampft. NMR (DMSO-d₆) δ 7,85 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (t, 3H). Schritt E 7-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen

  
• Eine Lösung aus 7-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (0,41 g, 1,49 mmol) und Cu Pulver (0,069 g, 1,09 mmol) in Chinolin (20 ml) wird gerührt und für 20 Minuten auf 200°C erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Et₂O (100 ml) verdünnt und dann mit 2 M HCl (5 × 100 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird zu einem braunen Öl konzentriert und auf einer 4 mm Platte chromatographiert, wobei mit EtOAc:Hexan (5:95) unter Bildung von etwa 0,19 g Öl eluiert wird. NMR (CDCl₃) δ 7,62 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 2,42 (s, 3H) Schritt F 7-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid

  
• Butyllithium (1,6 M in Hexan, 1,8 ml, 2,9 mmol, 1,2 Äqu.) wird zu einer Lösung aus 7-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen (442 mg, 2,42 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem THF (5 ml) gegeben und in einem Acetonitril/Trockeneisbad gekühlt (–40°C). Die Lösung wird in ein Eisbad (0°C) überführt. Nach dem Rühren für 20 Minuten wird die Lösung zu einer Lösung aus Sulfurylchlorid (390 μl, 660 mg, 4,9 mmol, 2,0 Äqu.) in Hexan (5 ml) gegeben und in einem Acetonitril/Trockeneisbad (–40°C) (während der Zugabe nicht über –17°C erwärmen) gekühlt. Dann wird die Reaktionslösung in ein normales Eisbad (0°C) überführt. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird gesättigtes, wässriges NaHCO₃ (5 ml) zugegeben, um die Reaktion zu stoppen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 542 mg (79,7%) an Rohprodukt als hellbrauner, kristalliner Feststoff eingedampft. Der Feststoff wird durch ein Chromatotron (2 mm Platte) unter Bildung von 187 mg (27,5%) an Produkt als hellgelber, kristalliner Feststoff eluiert (50 ml Hexan, 150 ml 10% EtOAc/Hex).
• Schritt G
• (4-{2-[(7-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Eine Lösung aus 7-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (54 mg, 0,19 mmol, 1 Aqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml) wird zu einer Lösung aus [2-Methyl-4-(2-propylaminoethylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylester (66 mg, 0,21 mmol, 1,1 Äqu.) und Triethylamin (54 μl, 39 mg, 0,39 mmol, 2,0 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml) gegeben, das in einem Eisbad (0°C) gekühlt wird. Die Lösung wird aus dem Eisbad entfernt. Nach dem Rühren für 2 Stunden wird die Lösung mit CH₂Cl₂ (3 ml) verdünnt, mit wässrigem 0,2 M HCl (5 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 109 mg (100%) des Sulfonamids als gelbes Öl eingedampft. Das Öl wird durch ein Chromatotron (1 mm Platte) unter Bildung von 82 mg (77%) des gereinigten Esters als farbloser Film eluiert (50 ml 10% EtOAc/Hex, 100 ml 20% EtOAc/Hex), das dann in EtOH (8 ml) gelöst wird und wässriges 5 M NaOH (0,8 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 3 Stunden wird die Lösung konzentriert und der entstehende Rückstand wird mit wässrigem 1 M HCl (10 ml) angesäuert und dann mit CH₂Cl₂ (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 65 mg (64%) der Säure als weißer, kristalliner Feststoff eingedampft (50°C). Berechnet für C₂₃H₂₇ClNO₅S₃: m/z 528,0740. Gefunden: 528,0730. Beispiel 212 (4-{2-[(4-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 4-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid

  
• Butyllithium (1,6 M in Hexan, 4,2 ml, 6,7 mmol, 1,1 Äqu.) wird zu einer Lösung aus 4-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen (1,10 g, 6,02 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem THF (10 ml) gegeben, das in einem Acetonitril/Trockeneisbad (–40°C) gekühlt wird. Die Reaktionslösung wird in ein normales Eisbad (0°C) überführt. Nach dem Rühren für 20 Minuten wird die Reaktionslösung zu einer Lösung aus Sulfurylchlorid (1,5 ml, 2,5 g, 19 mmol, 3,1 Äqu.) in Hexan (10 ml) gegeben, die in einem Acetonitril/Trockeneisbad gekühlt wird (–40°C) (während der Zugabe nicht über –3°C erwärmen). Die Reaktionslösung wird in ein normales Eisbad (0°C) überführt. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird gesättigtes, wässriges NaHCO₃ (10 ml) zugegeben, um die Reaktion zu stoppen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 1,37 g (80,9%) an Rohprodukt als brauner, kristalliner Feststoff eingedampft. Das Material wird durch ein Chromatotron (4 mm Platte) unter Bildung von 746 mg (44,1%) an Produkt als cremefarbener, kristalliner Feststoff eluiert (150 ml Hexan, 150 ml 10% EtOAc/Hex, 150 ml 20% EtOAc/Hex).
• Schritt B
• (4-{2-[(4-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Eine Lösung aus 4-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (54 mg, 0,19 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml) wird zu einer Lösung aus [2-Methyl-4-(2-propylaminoethylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylester (66 mg, 0,21 mmol, 1,1 Äqu.) und Triethylamin (54 μl, 39 mg, 0,39 mmol, 2,0 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml) gegeben. Nach dem Rühren für 13 Stunden wird die Lösung unter Bildung eines gelben Films konzentriert (50°C). Das Material wird durch ein Chromatotron (1 mm Platte) unter Bildung von 84 mg (79%) des gereinigten Esters als farbloser Film eluiert (50 ml 10% EtO-Ac/Hex, 50 ml 20% EtOAc/Hex), der dann in EtOH (8 ml) gelöst wird und wässriges 5 M NaOH (0,8 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird die Reaktionslösung im Rotationsverdampfer eingedampft und der entstehende Rückstand wird mit wässrigem 1 M HCl (10 ml) angesäuert und mit CH₂Cl₂ (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von etwa 83 mg (82%) der Säure als hellgelber, kristalliner Feststoff eingedampft (50°C). Berechnet für C₂₃H₂₇ClNO₅S₃: m/z 528,0740. Gefunden: 528,0755. Beispiel 213 (4-{2-[(3-Methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 3-Methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid

  
• Butyllithium (1,6 M in Hexan: 5,3 ml, 8,5 mmol, 1,1 Äqu.) wird zu einer Lösung aus 3-Methylbenzo[b]thiophen (1,15 g, 7,76 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem THF (10 ml) gegeben und in einem Acetonitril/Trockeneisbad abgekühlt (–40°C). Die Reaktionslösung wird in ein normales Eisbad (0°C) überführt. Nach dem Rühren für 20 Minuten wird die Reaktionslösung über einen Zeitraum von 90 Sekunden zu einer Lösung aus Sulfurylchlorid (1,9 ml, 3,2 g, 24 mmol, 3,0 Äqu.) in wasserfreiem THF (10 ml) gegeben, die in einem Acetonitril/Trockeneisbad (–40°C) gekühlt wird und während der Zugabe nie über –6°C erwärmt wird. Die Reaktionslösung wird dann in ein normales Eisbad (0°C) überführt. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird gesättigtes, wässriges NaHCO₃ (10 ml) langsam zugegeben, um die Re aktion zu stoppen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 1,39 g (72,6%) an Rohprodukt als orange-gelber, kristalliner Feststoff eingedampft (50°C). Das Material wird durch ein Chromatotron (4 mm Platte) unter Bildung von 737 mg (38,5%) an Produkt als gelber, kristalliner Feststoff eluiert (150 ml Hexan, 100 ml 10% EtOAc/Hex, 400 ml 20% EtOAc/Hex).
• Schritt B
• (4-{2-[(3-Methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Eine Lösung aus 3-Methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (50 mg, 0,20 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml) wird zu einer Lösung aus [2-Methyl-4-(2-propylaminoethylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylester (70 mg, 0,22 mmol, 1,1 Äqu.) und Triethylamin (56 μl, 41 mg, 0,40 mmol, 2,0 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml) gegeben. Nach dem Rühren für 1,5 Stunden wird die Lösung im Rotationsverdampfer unter Bildung eines gelben Films eingedampft. Das Material wird durch ein Chromatotron (1 mm Platte) unter Bildung von 72 mg (68%) des gereinigten Esters als farbloser Film eluiert (50 ml 10% EtOAc/Hex, 100 ml 20% EtOAc/Hex), der dann in EtOH (7 ml) gelöst wird und wässriges 5 M NaOH (0,7 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 16 Stunden wird die Lösung konzentriert und der entstehende Rückstand wird mit wässrigem 1 M HCl (10 ml) angesäuert und dann mit CH₂Cl₂ (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 65 mg (65,0%) der Säure als farbloser Film eingedampft (50°C). Berechnet für C₂₃H₂₈NO₅S₃: m/z 494,1130. Gefunden: 494,1134. Beispiel 214 (4-{2-[(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl]-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid

  
• Butyllithium (1,6 M in Hexan, 8,4 ml, 13 mmol, 1,1 Äqu.) wird zu einer Lösung aus 5-Chlorbenzo[b]thiophen (2,05 g, 12,2 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem THF (20 ml) gegeben, die in einem Acetonitril/Trockeneisbad gekühlt wird (–40°C). Die Reaktionslösung wird in ein normales Eisbad (0°C) überführt. Nach dem Rühren für 15 Minuten wird die Reaktionslösung über einen Zeitraum von 2 Minuten zu einer Lösung aus Sulfurylchlorid (2,0 ml, 3,4 g, 25 mmol, 2,0 Äqu.) in Hexan (20 ml) gegeben, die in einem Acetonitril/Trockeneisbad gekühlt wird (–40°C) und während der Zugabe niemals auf mehr als –9°C erwärmt wird. Die Reaktionslösung wird in ein normales Eisbad (0°C) überführt. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird gesättigtes, wässriges NaHCO₃ (20 ml) langsam zugegeben, um die Reaktion zu stoppen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 2,72 g (83,8%) an Rohprodukt als braunes Öl mit braunen Kristallen eingedampft (50°C). Das Material wird durch ein Chromatotron (6 mm Platte) unter Bildung von 1,37 g (42,2%) an Produkt als hellbrauner, kristalliner Feststoff eluiert (200 ml Hexan, 300 ml 10% EtOAc/Hex).
• Schritt B
• (4-{2-[(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Eine Lösung aus 5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (53 mg, 0,20 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml) wird zu einer Lösung aus [2-Methyl-4-(2-propylaminoethylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylestertrifluoracetat (94 mg, 0,22 mmol, 1,1 Äqu.) und Triethylamin (83 μl, 60 mg, 0,60 mmol, 3,0 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml) gegeben. Nach dem Rühren für 1,5 Stunden wird die Reaktionslösung unter Bildung eines gelben Films konzentriert. Das Material wird durch ein Chromatotron (1 mm Platte) unter Bildung von 92 mg (86%) des gereinigten Esters als farbloser Film eluiert (50 ml 10% EtOAc/Hex, 100 ml 20% EtOAc/Hex). Das Material wird in EtOH (9 ml) gelöst und wässriges 5 M NaOH (0,9 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 63 Stunden wird die Reaktionslösung im Rotationsverdampfer eingedampft und der entstehende Rückstand wird mit wässriger 1 M HCl (10 ml) angesäuert und dann mit CH₂Cl₂ (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 67 mg (66%) der Säure als nicht ganz weißer, kristalliner Feststoff eingedampft (50°C). Berechnet für C₂₂H₂₅ClNO₅S₃:m/z 514,0583. Gefunden: 514,0583. Beispiel 215 (4-{1-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylamino)-methyl]-butoxy}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A (2-Oxopentyl)carbamidsäure-tert-butylester

  
• n-PrMgBr 2,0 M (12,5 ml, 25 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus n-(tert-Butoxycarbonyl)glycin-N-metboxy-N-methylamid (2,18 g, 10,7 mmol) in trockenem THF (30 ml) bei –10°C bis 0°C gegeben. Die entstehende blassgelbe Lösung wird bei Raumtemperatur für 72 Stunden und dann bei Rückfluss für 2,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird bei 0°C mit einer gesättigten Lösung aus NH₄Cl gestoppt. Et₂O wird zugegeben und die organische Phase wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und filtriert. Das Filtrat wird unter Bildung von 1,93 g eines blassgelben Öls eingedampft. NMR CDCl₃ δ 5,24 (b s, 1H), 4,00 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,90 (t, 3H). Schritt B (2-Hydroxypentyl)carbamidsäure-tert-butylester

  
• NaBH₄ (0,380 g, 10 mmol) wird portionsweise zu einer gerührten Lösung aus 2-Oxopentylcarbamidsäure-tert-butylester (1,50 g, 7,45 mmol) in trockenem THF (50 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben. Die entstehende Suspension wird über Nacht gerührt und mit CH₃OH gestoppt. Das Gemisch wird zu einem halbfesten Rückstand eingedampft, der zwischen H₂O und CH₂Cl₂ (200 ml) aufgeteilt wird. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und filtriert. Das Filtrat wird unter Bildung von 1,09 g (72%) einer viskosen Flüssigkeit eingedampft. MS(FAB⁺) 204,1. Schritt C {4-[1-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-butoxy)-2-methylphenoxy}essigsäuremethylester

  
• Diisopropylazodicarboxylat (0,64 ml, 0,66 g, 3,3 mmol, 1,0 Äqu.) wird über einen Zeitraum von 3 Minuten zu einer Lösung aus (4-Hydroxy-2-methylphenoxy)essigsäuremethylester (633 mg, 3,23 mmol, 1 Äqu.), (2-Hydroxypentyl)carbamidsäure-tert-butylester (656 g, 3,23 mmol, 1,0 Äqu.) und Triphenylphosphin (846 g, 3,23 mmol, 1,0 Äqu.) in wasserfreiem Toluol (60 ml) gegeben. Die Lösung wird für 14 Stunden gerührt und das Gemisch wird im Rotationsverdampfer eingedampft. Das entstehende gelbe Öl wird durch ein Chromatotron (6 mm Platte) unter Bildung von 757 mg (61,5%) an Produkt als fast farbloses Öl eluiert (50 ml 5% EtOAc/Hex, 100 ml 10% EtOAc/Hex, 100 ml 20% EtOAc/Hex, 300 ml 30% EtOAc/Hex). Berechnet für C₂₀H₃₁HNaO₆: m/z 404,2049. Gefunden: 404,2042. Schritt D [4-(1-Aminomethylbutoxy)-2-methylphenoxy]essigsäuremethylester

  
• Trifluoressigsäure (2,9 ml, 4,3 g, 38 mmol, 20 Äqu.) wird zu einer Lösung aus {4-[1-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)butoxy]-2-methylphenoxy]essigsäuremethylester (Beispiel 210, Schritt C) (722 mg, 1,89 mmol, 1 Äqu.) in CH₂Cl₂ (20 ml) gegeben. Die farblose Lösung wird für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung (50°C) wird unter Bildung von 1,04 g (140%) des Trifluoracetatsalzes im Rotationsverdampfer als oranges Öl eingedampft. Das Öl wird in CH₂Cl₂ (50 ml) gelöst und gesättigtes, wässriges NaHCO₃ (20 ml) wird zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 492 mg (92,4%) des Amins als freie Base als oranges Öl eingedampft (40°C). Berechnet für C₁₅H₂₄NO₄: m/z 282,1705. Gefunden: 282,1703.
• Schritt E
• (4-{1-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylamino)-methyl]-butoxy}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Eine Lösung aus 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (Oakwood, 237 mg, 0,843 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (4 ml) wird zu einer Lösung aus [4-(1-Aminomethylbutoxy)-2-methylphenoxy]essigsäuremethylester (249 mg, 0,885 mmol, 1,05 Äqu.) und Triethylamin (360 μl, 260 mg, 2,6 mmol, 3,0 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (4 ml) gegeben. Nach 20 Stunden wird die Reaktionslösung im Rotationsverdampfer eingedampft. Das entstehende Material wird durch ein Chromatotron (2 mm Platte) unter Bildung von 201 mg (45,3%) des gereinigten Esters als hellgelber Film eluiert (50 ml 10% EtOAc/Hex, 100 ml 20% EtOAc/Hex, 150 ml 30% EtOAc/Hex). Das Material wird in EtOH (2 ml) gelöst und wässriges 5 M NaOH (0,2 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 16 Stunden wird die Reaktionslösung im Rotationsverdampfer eingedampft und der entstehende Rückstand wird mit wässrigem 1 M HCl (10 ml) und dann mit CH₂Cl₂ (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von etwa 188 mg (43,6%) der Säure als nicht ganz weißer Feststoff eingedampft (50°C). Berechnet für C₂₃H₂₇ClNO₆S₂: m/z 512,0968. Gefunden: 512,0967. Beispiel 216 (4-{1-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylamino)methyl]butoxy}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Eine Suspension aus 5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (211 mg, 0,797 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (4 ml) wird zu einer Lösung aus [4-(1-Aminomethylbutoxy)-2-methylphenoxy]essigsäuremethylester (236 mg, 0,839 mmol, 1,05 Äqu.) und Triethylamin (330 μl, 240 mg, 2,4 mmol, 3,0 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (4 ml) gegeben. Nach dem Rühren für 17 Stunden wird die Reaktionslösung im Rotationsverdampfer eingedampft. Das entstehende Material wird durch ein Chromatotron (2 mm Platte) unter Bildung von 117 mg (28,8%) des gereinigen Esters als farbloser Film eluiert (50 ml 10% EtOAc/Hex, 100 ml 20% EtOAc/Hex). Das Material wird in EtOH (2 ml) gelöst und wässriges 5 M NaOH (0,2 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 16 Stunden wird die Reaktionslösung im Rotationsverdampfer eingedampft und der entstehende Rückstand wird mit wässrigem 1 M HCl (10 ml) angesäuert und dann mit CH₂Cl₂ (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (wasserfreies MgSO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 105 mg (26,6%) der Säure als weißer Schaum eingedampft (50°C). Berechnet für C₂₃H₂₇FNO₆S₂: m/z 496,1264. Gefunden: 496,1264. Beispiel 217 (4-{2-[(5-Chlor-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  Schritt A 1-(5-Chlor-2-fluorphenyl)-2,2,2-trifluorethanon

  
• LDA 1,5 M (7,3 ml, 11,0 mmol) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus p-Fluorchlorbenzol (1,30 g, 10 mmol) in wasserfreiem THF (15,0 ml) unter N₂ bei –70°C gegeben. Das Gemisch wird bei –70° C für 1 Stunde gerührt und dann wird Ethyltrifluoracetat (1,56 g, 11 mmol) in THF (5,0 ml) tropfenweise zugegeben. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur unter N₂ über Nacht gerührt und bei 0°C mit einer gesättigten Lösung aus NH₄Cl gestoppt. Das Gemisch wird mit Et₂O verdünnt und die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert, eingedampft und unter Verwendung einer 4 mm Platte chromatographiert, wobei mit EtOAc:Hexan (6:94) unter Bildung von 0,98 g (43%) einer gelben Flüssigkeit eluiert wird. NMR CDCl₃ δ 7,85 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,25 (m, 1H). Schritt B 5-Chlor-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäureethylester

  
• Eine Lösung aus 1-(5-Chlor-2-fluorphenyl)-2,2,2-trifluorethanon (0,95 g, 4,20 mmol) in CH₃CN (4,0 ml) wird zu einer gerührten Lösung aus Ethylthioacetat (0,51 ml, 4,60 mmol) und Et₃N (0,77 ml, 5,50 mmol) in CH₃CN (20 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben. Die entstehende gelbe Lösung wird für 18 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird das Lösemittel eingedampft und das Gemisch wird zwischen Et₂O (100 ml) und 1M NaOH (50 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, auf dem Chromatotron unter Verwendung einer 4 mm Platte chromatographiert und mit EtOAc:Hexan (10:90) unter Bildung des Esters als weißer, kristalliner Feststoff 0,80 g (62%) eluiert. NMR CDCl₃ δ 8,05 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,42 (q, 2H), 1,42 (t, 3H). Schritt C 5-Chlor-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure

  
• 2 M NaOH (40 ml) wird zu einer gerührten Lösung aus 5-Chlor-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäureethylester (1,75 g, 5,7 mmol) in EtOH (40 ml) gegeben und das Gemisch wird unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Das EtOH wird im Rotationsverdampfer verdampft und die entstehende Suspension wird mit H₂O (100 ml) verdünnt und mit 37% HCl auf pH 1 angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird in EtOAc (250 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter Bildung eines weißen Feststoffs 1,45 g konzentriert. Schritt D 5-Chlor-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen

  
• Kupferpulver (0,200 g, 3,15 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus 5-Chlor-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (1,45 g, 5,18 mmol) in Chinolin (14,0 ml) gegeben und das Gemisch wird unter N₂ für 20 Minuten auf 200°C erhitzt. Das Gemisch wird mit Et₂O (20 ml) verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird mit 1 M HCl (3 × 100 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einer braunen Flüssigkeit eingedampft. Die Flüssigkeit wird auf dem Chromatotron auf einer 4 mm Platte chromatograpiert, wobei mit Hexan unter Bildung von 1,10 g der Titelverbindung als klare Flüssigkeit eluiert wird. Berechnet für C₉H₄F₃SCl: 235,9674, Gefunden 235,9659. Schritt E 5-Chlor-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid

  
• Butyllithium (1,6 M in Hexan, 3,2 ml, 5,1 mmol, 1,1 Aqu.) wird zu einer Lösung aus 5-Chlor-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen (1,09 g, 4,61 mmol, 1 Äqu.) in wasserfreiem THF (20 ml) gegeben, die in einem Acetonitril/Trockeneisbad gekühlt wird (–40°C). Die Reaktionslösung wird in ein normales Eisbad (0°C) überführt. Nach dem Rühren für 10 Minuten wird die Reaktionslösung über einen Zeitraum von 1 Minute zu einer Lösung aus Sulfurylchlorid (750 μl 1,3 g, 9,3 mmol, 2,0 Äqu.) in wasserfreiem THF (20 ml) in an Acetonitril/Trockeneisbad (–40°C) gegeben, wobei sie sich während der Zugabe nie über –8°C erwärmt. Die Reaktionslösung wird in ein normales Eisbad (0°C) überführt. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird gesättigtes, wässriges NaHCO₃ (20 ml) langsam zugegeben, um die Reaktion zu stoppen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 1,23 g (79,7%) eines Rohprodukts als orange-braunes Öl eingedampft (50°C). Das Material wird durch ein Chromatotron (4 mm Platte) unter Bildung von 355 mg (23,0%) des Produkts als nicht ganz weißer, kristalliner Feststoff eluiert (200 ml Hexan, 100 ml 5% EtOAc/Hex, 100 ml 10% EtOAc/Hex). Schritt F [2-Methyl-4-(2-propylamino-ethylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylester

  
• Die Verbindung [2-Methyl-4-(2-propylamino-ethylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylestertrifluoracetat (545 mg, 1,28 mmol) wird in CH₂Cl₂ (30 ml) gelöst und dann wird gesättigtes, wässriges NaHCO₃ (20 ml) zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄) und im Rotationsverdampfer unter Bildung von 235 mg (58,9%) des Amins als freie Base als farbloses Öl eingedampft (40°C). Schritt G (4-{2-[(5-Chlor-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester

  
• Die Verbindung 5-Chlor-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (100 mg, 0,298 mmol, 1 Äqu.) wird zu einer Lösung aus [2-Methyl-4-(2-propylamino-ethylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylester (100 mg, 0,321 mmol, 1,1 Äqu.) und Triethylamin (85 μl, 62 mg, 0,61 mmol, 2,0 Äqu.) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (2 ml) gegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird die Reaktionslösung in ein Chromatotron (1 mm Platte) überführt und unter Bildung von 133 mg (73,1%) des gereinigten Esters als farbloser Film eluiert (100 ml Hexan, 100 ml 10% EtOAc/Hex, 50 ml 20% EtOAc/Hex).
• Schritt H
• (4-{2-[(5-Chlor-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfany}-2-methylphenoxy)essigsäure
• Die Verbindung (4-{2-[(5-Chlor-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (156 mg, 0,256 mmol) wird in EtOH (16 ml) gelöst und wässriges 5 M NaOH (1,6 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 14 Stunden wird die Reaktionslösung im Rotationsverdampfer eingedampft. Der entstehende Rückstand wird mit wässriger 1 M HCl (15 ml) angesäuert und dann mit CH₂Cl₂ (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (wasserfreies MgSO₄), im Rotationsverdampfer eingedampft (40°C) und für 4 Stunden unter Bildung von 104 mg (69,9%) der Säure als weißer, kristalliner Feststoff unter Hochvakuum (8 mtorr) gesetzt. Berechnet für C₂₃H₂₄ClF₃NO₅S₃: m/z 582,0457. Gefunden: 582,0443. Elementaranalyse für C₂₃H₂₃ClF₃NO₅S₃: Berechnet: C 47,46, H 3,98, N 2,41. Gefunden: C 47,57, H 3,87, N 2,29. Beispiel 218 (2-Hydroxy-1-methylpropyl)carbamidsäure-tert-butylester

  

  Schritt A (1-Methyl-2-oxoethyl)carbamidsäure-tert-butylester

  
• Eine Lösung aus [1-(Methoxymethylcarbamoyl)ethyl]carbamidsäure-tert-butylester (2 g, 8,6 mmol) in 20 ml trockenem THF wird auf –78°C abgekühlt, DIBAL (2 Äqu., 8,6 ml mit 1 M in Toluol) wird zugegeben und die Reaktion wird bei –78°C für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wird mit 10 ml MeOH und 10 ml Wasser gestoppt. Die Reaktion wird in 50 ml EtOAc und 50 ml gesättigtem NaCl aufgearbeitet. Die organischen Anteile werden mit Natriumsulfat getrocknet und die organische Phase wird im Rotationsverdampfer unter Bildung von 2,2 g des gewünschten Produkts eingedampft. MS [EI+] 174 (M+H)⁺.
• Schritt B
• (2-Hydroxy-1-methylpropyl)carbamidsäure-tert-butylester
• Eine Lösung aus (1-Methyl-2-oxoethyl)carbamidsäure-tert-butylester (2 g, 11,5 mmol) in 20 ml trockenem THF wird auf –78°C abgekühlt. MeLi (3 Äqu., 24,6 ml einer 1,4 M Lösung in Ether) wird zugegeben und die Reaktion wird bei –78°C für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion kann sich langsam auf RT erwärmen. Das Gemisch wird zu 200 ml EtOAc gegeben und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Anteile werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 2,2 g des gewünschten Alkohols im Rotationsverdampfer eingedampft. MS [EI+] 190 (M+H)⁺. Beispiel 219 Verfahren A: Allgemeines Verfahren, das für Mitsunobureaktionen verwendet wird

  
• Zu einer Lösung aus primärem oder sekundärem Alkohol in 25 ml Toluol wird tropfenweise das Phenolkopfstück (1 Äqu.), DIAD (1 Äqu.), PPh₃ (1 Äqu.) gegeben. Die Reaktion wird über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu 100 ml EtOAc gegeben. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung und Wasser (jeweils 100 ml) gewaschen. Die organischen Anteile werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Bildung von rohem Material eingedampft. Das Material wird auf einem Chromatotron (10–70% EtOAc/Hex) unter Bildung des gewünschten Produkts abgetrennt. Beispiel 220 3-Brom-5-chlorbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid

  
• Zu einer Lösung aus 3-Brom-5-chlorbenzo[b]thiophen (1 g, 0,04 mol, 1 Äqu.) in 20 ml an 1,2-Dichlorethan bei 0°C wird Chlorsulfonsäure (3 Äqu., 1,91 g) gegeben. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wird zu 100 ml EtOAc und 100 ml Kochsalzlösung zur Aufarbeitung gegeben. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 3,2 g des rohen Materials eingedampft. Das Material wird auf dem Chromatotron (10–70% EtOAc/Hex) abgetrennt. Der gewünschte Fleck wird im Rotationsverdampfer unter Bildung von 0,88 g an Produkt eingedampft. MS [EI+] 347 (M+N)⁺. Beispiel 221 Verfahren B: Allgemeines Verfahren, das zur Schutzgruppenabspaltung, Sulfonylchloridverdrängung und Hydrolyse verwendet wird

  
• BOC-geschützte Amine (Verfahren A, Beispiel 219) werden zu einer Lösung aus Trifluoressigsäure (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wird zu 50 ml EtOAc gegeben und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer eingedampft. Das Material wird in 20 ml DMF gelöst und Sulfonylchlorid wird zugegeben (1 Äqu.). Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt.
• Die Reaktionsgemische werden jewiels zu 50 ml EtOAc gegeben und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Bildung der gewünschten Ester eingedampft. Einige dieser Ester werden aufbewahrt und in Verfahren C verwendet, wie dies in Beispiel 217 beschrieben ist. Die Materialien werden in EtOH (5 ml) zusammen mit 5 ml an 5 N NaOH gelöst. Die Reaktionsgemische werden über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsgemische werden zu 25 ml EtOAc gegeben und die Lösung wird mit 10 ml an 5 N HCl angesäuert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Bildung des gewünschten Säureprodukts eingedampft. Die Verbindungen werden mit MS charakterisiert. Beispiel 222 Verfahren C: Allgemeines Verfahren für N-Alkylierung und Hydrolyse

  
• Zu einer Lösung des Esters (Verfahren B, Beispiel 221) in 20 ml DMF bei 0°C werden 3 Äquivalente an Propyliodid zusammen mit 2 Äquivalenten an NaH (Mineralöl) gegeben. Die Gemische werden erhitzt und bei 80°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsgemische werden zu 50 ml EtOAc gegeben und mit Kochsalzlösung zweimal gewaschen. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Bildung von Rohmaterial eingedampft. Das Material wird auf einem Chromatotron (10–70% EtOAc/Hex Elution) abgetrennt. Die gewünschten Ester werden isoliert und mit MS identifiziert. Die Materialien werden in EtOH (5 ml) zusammen mit 5 ml an 5 N NaOH gelöst. Die Reaktionen werden über Nacht bei RT gerührt. Die Gemische werden zu 25 ml EtOAc gegeben und mit 10 ml an 5 N HCl angesäuert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung der gewünschten Carbonsäuren im Rotationsverdampfer eingedampft. Die Verbindungen werden mit MS charakterisiert. Beispiel 223 5-Chlor-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen

  
• Zu 3-Brom-5-chlorbenzo[b]thiophen (1 g, 0,04 mol, 1 Äqu.) wird Kupferpulver (2,5 Äqu. 0,010 mmol, 0,64 g) zusammen mit 50 ml DMSO gegeben. Zu dieser Lösung wird langsam Trifluormethyliodid eingeblasen. Die Reaktion wird über Nacht bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert. Das Filtrat wird zu 100 ml EtOAc zur Aufarbeitung gegeben. Die Lösung wird zweimal mit gesättigtem NaCl gewaschen. Die organische Phase wird entfernt und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird unter Bildung von 500 mg an Rohmaterial konzentriert. Das Material wird zum Chromatotron gegeben und mit 10–70% EtOAc/Hexan eluiert. Der Produktfleck wird mit MS identifiziert, wobei etwa 200 mg isoliert werden. MS [EI+] 237 (M+H)⁺. Beispiel 224 (2-Hydroxypentyl)carbamidsäure-tert-butylester

  
• (2-Oxoethyl)carbamidsäure-tert-butylester (2 g, 12,5 mmol) wird in 20 ml trockenem THF gelöst. Die Lösung wird auf –78°C gekühlt. N-Propylmagnesiumbromid (3 Äqu., 37,7 mmol, 5,55 g, 17,2 ml einer 30% Lösung in THF) wird zugegeben und die Reaktion wird bei –78°C für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wird mit 20 ml MeOH gestoppt. Die organischen Anteile werden entfernt und etwa 1,5 g an Produkt werden durch MS identifiziert. MS [EI+] 204 (M+H)⁺. Beispiel 225 5-Chlor-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure [2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)propyl]propylamid

  
• Die Verbindung 3-Brom-5-chlorbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-[2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)propyl]propylamid (0,100 g, 0,18 mmol, 1 Äqu.) wird zu einem Dreihalskolben gegeben. Kupferpulver (2,5 Äqu., 0,46 mmol, 0,030 g) wird zusammen mit 50 ml DMSO zugegeben. Zu dieser Lösung wird langsam Trifluormethyliodid eingeblasen. Die Reaktion wird über Nacht bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert. Das Filtrat wird zu 100 ml EtOAc für die Aufarbeitung gegeben und zweimal mit gesättigtem NaCl gewaschen. Die organische Phase wird entfernt und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird unter Bildung von 500 mg an Rohmaterial konzentriert. Das Material wird zu einem Chromatotron gegeben und mit 10–70% EtOAc/Hexan eluiert, wobei etwa 32 mg an Produkt isoliert werden. MS [EI+] 530 (M+H)⁺. Beispiel 226 (4-{2-[(3-Brom-5-chlorbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl-2-methylphenoxy)essigsäureethylester

  
• {4-[2-(tert-Butoxycarbonylpropylamino)ethylsulfanyl]-2-methylphenoxy}essigsäureethylester (250 mg, 0,6 mmol) wird in 5 ml Dichlormethan gelöst. Dimethyldiethylsilan (3 Äqu., 1,8 mmol, 160 mg) wird zusammen mit 2 ml TFA zugegeben. Die Reaktion wird bei RT für 1 Stunde gerührt. Das Lösemittel wird entfernt und das Material wird in 5 ml Dichlormethan gelöst. Triethylamin (6 Äqu., 0,5 ml) wird zusammen mit 3-Brom-5-chlorbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (1 Äqu., 210 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert. Das Filtrat wird zu 100 ml EtOAc für die Aufarbeitung gegeben. Die Lösung wird zweimal mit gesättigtem NaCl gewaschen. Die organische Phase wird entfernt und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird unter Bildung von 500 mg an Rohmaterial konzentriert. Das Material wird zu einem Chromatotron gegeben und mit 10–70% EtOAc/Hexan eluiert, wobei etwa 102 mg an Material isoliert werden. MS [EI+] 622 (M+H)⁺. Beispiel 227 (4-{2-[(5-Chlor-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]-1-methylethoxy}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• 5-Chlor-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid (0,030 g, 1 Äqu., 0,07 mmol) wird zu 50 ml Toluol gegeben. (4-Hydroxy-2-methylphenoxy)essigsäuremethylester (1 Äqu., 0,07 mmol), DIAD (0,014 ml, 202,21 amu, 1 Äqu.), PPh₃ (0,07 mmol, 0,018 g, 1 Äqu.) werden zur Lösung gegeben. Die Reaktion wird über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wird zu 100 ml EtOAc gegeben. Die Lösung wird mit Kochsalzlösung und Wasser (jeweils 100 ml) gewaschen. Die organischen Anteile werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 35 mg an Rohmaterial im Rotationsverdampfer eingedampft. Das Material wird auf einem Chromatotron (10–70% EtOAc/Hex) unter Bildung von 15 mg Material abgetrennt. MS [EI+] 581 (M+H)⁺. Beispiel 228 (4-{2-[(3-Brom-5-chlorbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Die Verbindung (4-{2-[(3-Brom-5-chlorbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (10 mg) wird in 10 ml EtOH gelöst. Zur Lösung werden 10 ml an 5 N NaOH gegeben und die Reaktion wird über Nacht bei RT gerührt. Die Lösung wird zu 100 ml EtOAc gegeben und mit 20 ml an 5 N HCl angesäuert. Die organische Phase wird entfernt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung von 9,2 g an Material im Rotationsverdampfer eingedampft. MS [EI+] 594 (M+H)⁺. Beispiel 229 (4-{2-[(5-Chlor-3-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  
• Die Verbindung (4-{2-[(3-Brom-5-chlorbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (150 mg, 0,24 mmol, 1 Äqu.) wird zu einem Dreihalskolben gegeben und Kupferpulver (2,5 Äqu., 0,038 g) wird zusammen mit 50 ml DMSO zugegeben. Zu dieser Lösung wird langsam Trifluormethyliodid geblasen. Das Gemisch wird über Nacht bei 120°C gerührt und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wird zu 100 ml EtOAc für eine Aufarbeitung gegeben. Die Lösung wird zweimal mit gesättigtem NaCl gewaschen. Die organische Phase wird entfernt und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird unter Bildung von 100 mg an Rohmaterial konzentriert. Das Material wird zu einem Chromatotron gegeben und mit 10–70% EtOAc/Hexan eluiert, wobei etwa 15 mg an Material isoliert werden. Das Material wird in 10 ml an 5 N HCl/10 ml EtOH gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösemittel wird entfernt und etwa 9,5 mg der Titelverbindung werden isoliert. MS [EI+] 583 (M+H)⁺. Beispiel 230 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-propylphenoxy)essigsäure

  
• Ein Gemisch aus Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino)ethylester (200 mg, 0,40 mmol), (4-Mercapto-2-propyl-phenoxy)essigsäureethylester (111 mg, 0,44 mmol) und Cs₂CO₃ (195 mg, 0,60 mmol) in 10 ml an trockenem DMF wird auf 45°C für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird mit Et₂O und 1 N HCl verdünnt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl (3 × 10 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das organische Lösemittel wird unter Vakuum entfernt. Das Rohmaterial wird durch Chromatographie (Hexan/Aceton = 12/1) unter Bildung von 141 mg an (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl-2-propylphenoxy)essigsäureethylester gereinigt. Der Ethylester wird dann in 10 ml an THF/H₂O (1:1 gemäß Volumen) mit 0,8 ml an wässrigem 1 N LiOH gelöst. Das Gemisch kann bei RT für 5 Stunden stehen. Das Gemisch wird mit Et₂O und 1 N HCl verdünnt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl (3 × 10 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das organische Lösemittel wird unter Vakuum unter Bildung von 133 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff entfernt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₅H₃₀ClNO₅S₃ 555. Gefunden 556 (M + 1, 100%). Beispiel 231 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino)ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  
• Ein Gemisch aus Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylester (116 mg, 0,23 mmol), (4-Mercapto-phenoxy)essigsäureethylester (54 mg, 0,25 mmol) und Cs₂CO₃ (112 mg, 0,35 mmol) in 10 ml an trockenem DMF wird für 2 Stunden auf 45°C erhitzt. Das Gemisch wird mit Et₂O und 1 N HCl verdünnt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl (3 × 10 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das organische Lösemittel wird unter Vakuum entfert. Das Rohmaterial wird durch Chromatographie (Hexan/Aceton = 6/1) unter Bildung von 94 mg an (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäureethylester gereinigt. Der Ethylester wird dann in 10 ml an THF/H₂O (1:1 gemäß Volumen) mit 0,8 ml an 1 N wässrigem LiOH gelöst. Das Gemisch kann bei RT für 5 Stunden stehen. Das Gemisch wird mit Et₂O und 1 N HCl verdünnt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl (3 × 10 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das organische Lösemittel wird unter Vakuum unter Bildung von 89 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff entfernt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃). MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₂H₂₄ClNO₅S₃ 513. Gefunden 514 (M + 1, 100%). Beispiel 232 (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-trifluormethylphenoxy)essigsäure

  
• Ein Gemisch aus Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylester (361 mg, 0,72 mmol), (4-Mercapto-2-trifluormethylphenoxy)essigsäureethylester (200 mg, 0,72 mmol) und Cs₂CO₃ (468 mg, 1,44 mmol) in 15 ml an trockenem DMF wird für 4 Stunden auf 55°C erhitzt. Das Gemisch wird mit Et₂O und 1 N HCl verdünnt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl (3 × 10 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das organische Lösemittel wird unter Vakuum entfernt. Das rohe Material wird durch Chromatographie (Hexan/Aceton = 7/1) unter Bildung von 355 mg an (4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-trifluormethylphenoxy)essigsäureethylester gereinigt. Der Ethylester wird dann in 10 ml EtOH mit 0,3 ml an wässrigem 5 N NaOH gelöst. Das Gemisch kann bei RT für 1 Stunde stehen. Das Gemisch wird mit Et₂O und 1 N HCl verdünnt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl (3 × 10 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet. Das organische Lösemittel wird unter Vakuum unter Bildung von 388 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff entfernt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): MS (ES⁺) m/z Masse berechnet für C₂₃H₂₃ClF₃NO₅S₃ 581. Gefunden 582 (M + 1, 100%). Beispiel 233 (S)-{2-Methyl-4-(1-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethylsulfanyl)phenoxy}essigsäure

  

  Schritt A [2-Methyl-4-(pyrrolidin-2-ylmethylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylester, TFA Salz

  
• Zu einer Lösung aus (S)-2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (2,4 g, 11,9 mmol) in Toluol (50 ml) werden ADDP (4,6 g, 18,2 mmol) und n-Bu₃P (4,6 ml, 18,5 mmol) unter Stickstoff bei 0°C bis 5°C gegeben, wonach die Zugabe von (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (2,6 g, 11,5 mmol) erfolgt. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Das Gemisch wird auf eine Silicagelsäule aufgetragen und mit Hexan und Ethylacetat unter Bildung von (S)-2-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-3-methylphenylsulfanylmethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (4,33 g, 88,7%) eluiert. Das Produkt wird in Methylenchlorid (30 ml) aufgenommen, mit Trifluoressigsäure (5 ml) bei 0°C bis 5°C behandelt und für 2 Stunden gerührt. Eine Konzentration des Gemisches ergibt die Titelverbindung, die für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird. Schritt B (S)-{2-Methyl-4-[1-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethylsulfanyl]phenoxy}essigsäure

  
• Zu einer Lösung aus [2-Methyl-4-(pyrrolidin-2-ylmethylsulfanyl)phenoxy]essigsäureethylester, TFA Salz (210 mg, 0,5 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) werden Triethylamin (1 ml) und 4-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid (122 mg, 0,5 mmol) bei 0°C bis 5°C gegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden wird das Gemisch konzentriert und der Rückstand wird mit NaOH (5 N, 1 ml) in Ethanol (1 ml) für 2 Stunden behandelt. Das Gemisch wird konzentriert und mit 5 N HCl (1 ml) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und konzentriert und das Rohprodukt wird durch Umkehrphasen HPLC (Wasser - Acetonitril - 0,1% TFA) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. MS (ES): 490,2 (M⁺ + 1).
• Die folgenden Beispiele 234 bis 239 werden gemäß dem Verfahren ausgeführt, wie es in Beispiel 233 beschrieben ist. Beispiel 234 (S)-{4-[1-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)pyrrolidin-2-ylmethylsulfanyl]-2-methylphenoxy}essigsäure

  

  MS (ES): 528,2 (³⁷Cl, M⁺ + 1), 526,2 (³⁵Cl M⁺ + 1) Beispiel 235 (R)-{2-Methyl-4-[1-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethylsulfanyl]phenoxy}essigsäure

  

  MS (ES): 490,0 (M⁺ + 1). Beispiel 236 (S)-{4-[1-(5-Brom-6-ethoxypyridin-3-sulfonyl)pyrrolidin-2-ylmethylsulfanyl]-2-methylphenoxy}essigsäure

  

  MS (ES): 545,4 (⁷⁹Br, M⁺ + 1), 547,2 (⁸¹Br, M⁺ + 1). Beispiel 237 (R)-{4-[1-(5-Brom-6-ethoxypyridin-3-sulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethylsulfanyl]-2-methylphenoxy}essigsäure

  

  MS (ES): 545,4 (⁷⁹Br, M⁺ + 1), 547,2 (⁸¹Br, M⁺ + 1) Beispiel 238 (S)-{2-Methyl-4-[1-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethylsulfanyl]phenoxy}essigsäure

  

  MS (ES): 506,3 (M⁺ + 1). Beispiel 239 (R)-{2-Methyl-4-[1-(4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethylsulfanyl]phenoxy}essigsäure

  

  MS (ES): 506,3 (M⁺ + 1). Beispiel 242 (4-{2-[(5-Brom-6-ethoxy-pyridin-3-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  MS (ES): 547,3 (M⁺ + 1). Beispiel 243 (4-{2-[(5-Brom-6-chlorpyridin-3-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  MS (ES): 537,1 (M⁺ + 1). Beispiel 246 (2-Methyl-4-{2-[(naphthalin-2-sulfonyl)propylamino]ethylsulfanyl}-phenoxy)essigsäure

  

  MS (ES): 472,1 (M⁺ – 1). Beispiel 247 (4-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonuppropylamino]ethylsulfanyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  MS (ES): 510,1 (M⁺ – 1). Beispiel 248 (4-{2-[(6-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethansulfinyl}-2-methylphenoxy)essigsäure

  

  MS(ES): 526,06 (M⁺ – 1). Beispiel 250 [4-(1-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäure

  

  Schritt A 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid

  
• Chlorsulfonsäure (21,8 ml, 0,328 mol) wird über eine Spritze zu Dichlorethan (118 ml) bei 0°C gegeben. Die Verbindung 5-Chlor-3-methylbenzothiophen (20,0 g, 0,109 mol) in Dichlorethan (32 ml) wird tropfenweise zur Lösung gegeben. Die entstehende Cranberry-gefärbte Lösung dickt zu einer Aufschlämmung ein und wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionsaufschlämmung über ein Eiswasserbad gegossen. Der entstehende Niederschlag wird reichlich mit Wasser gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen unter Bildung von 26,0 g (84%) der Titelverbindung getrocknet. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,88 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 2,45 (s, 3H), R_f = 0,53 in 33% Aceton in Hexan. Schritt B 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxybutyl)amid

  
• Es wird tropfenweise 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (2,03 g, 7,22 mmol) in Dichlormethan (20 ml) zu einer 0°C Lösung aus 1-Amino-2-butanol (0,8 ml, 9,94 mmol) und Triethylamin (2,0 ml, 14,4 mmol) in Dichlormethan (80 ml) gegeben. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um eine quantitative Ausbeute der Titelverbindung zu erhalten. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,79 (d, 1H), J = 8,0 Hz), 7,45 (dd, 1H), J = 8,0 Hz, 1,8 Hz), 3,69-3,64 (m, 1H), 3,24 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 3,1 Hz), 3,92 (dd, 1H, J = 13,3 Hz, 8,0 Hz), 2,66 (s, 3H), 1,53-1,41 (m, 2H), 0,91 (1, 3H, J = 7,1 Hz), MS [EI+] 334 (M+H)⁺, R_f = 0,52 in 50% Aceton in Hexan. Schritt C 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxybutyl)propylamid

  
• Eine Lösung aus 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxybutyl)amid (2,41 g, 7,22 mmol) und 1-Iodpropan (0,92 ml, 9,38 mmol) in Dimethylformamid (120 ml) wird mit Cäsiumcarbonat (3,06 g, 9,38 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird unter N₂ auf 50°C erhitzt bis das gesamte 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxybutyl)amid verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diethylether verdünnt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl und Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 20% Aceton in Hexan als Eluent unter Bildung von 2,43 g (90%) der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,79 (d, 1H), J = 2,3 Hz), 7,74 (d, 1H), J = 8,7 Hz), 7,46 (dd, 1H), J = 8,7 Hz, 2,3 Hz), 3,83-3,76 (m, 1H), 3,35-3,16 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,33 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 1,67-1,57 (m, 2H), 1,53-1,42 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,82 (t, 3H, J = 7,3 Hz). MS [EI+] 376 (M+H)⁺. R_f = 0,23 in 20% Aceton in Hexan. Schritt D 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-brom-butyl)propylamid

  
• Eine Lösung aus 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxybutyl)propylamid (3,34 g, 8,88 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (4,42 g, 13,33 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wird mit Triphenylphosphin (3,50 g, 13,33 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Diethylether verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird auf Silicagel adsorbiert und durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 10% Aceton in Hexan als Eluent unter Bildung von 2,34 g (60%) der Titelverbindung gereinigt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,79 (d, 1H), J = 1,9 Hz), 7,74 (d, 1H), J = 8,6 Hz), 7,45 (d, 1H), J = 8,6 Hz, 1,9 Hz), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,73, 3,47 (ABq, 1H, J = 7,2 Hz), 3,69, 3,51 (ABq, 1H, J = 7,2 Hz), 3,37-3,30 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,13-2,08 (m, 1H), 1,78-1,51 (m, 3H), 1,08 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Schritt E [4-(1-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl]propylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester

  
• Eine 0°C Suspension aus Natriumhydrid (0,17 g, 4,29 mmol) und (4-Mercapto-2-methylphenoxy)essigsäureethylester (0,97 g, 4,29 mmol) in trockenem DMF (26 ml) wird mit einer Lösung aus 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-brombutyl)propylamid (1,31 g, 2,98 mmol) in DMF (6 ml) behandelt. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt und dann mit 1 N HCl (49 ml) gestoppt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und auf Silicagel adsorbiert. Das Rohmaterial wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 4% Ethylacetat in Hexan unter Bildung von 0,68 g (39%) der Titelverbindung gereinigt. R_f = 0,18 in 20% Aceton in Hexan. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,77 (d, 1H), J = 2,2 Hz), 7,73 (d, 1H), J = 8,6 Hz), 7,44 (dd, 1H), J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 7,22 (d, 1H), J = 1,4 Hz), 7,18 (dd, 1H), J = 8,6 Hz, 2,9 Hz), 6,59 (d, 1H), J = 8,6 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,26 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,38 (dd, 1H), J = 14,4 Hz, 9,4 Hz), 3,24 (dd, 1H), J = 14,4 Hz, 5,8 Hz), 3,20-3,06 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,52-1,35 (m, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,09 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
• Schritt F
• [4-(1-{(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäure
• Eine Lösung aus [4-(1-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester (0,68 g, 1,16 mmol) und 5 N NaOH (0,7 ml) in einer Lösung aus Dioxan (1 ml) und Ethanol (8 ml) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 2 Stunden gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 1 N HCl verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 0,60 g (93%) der Titelverbindung konzentriert. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,74 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), J = 8,8 Hz, 1,5 Hz), 7,42 (d, 1H), J = 8,8 Hz), 7,22 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), J = 8,8 Hz), 6,61 (d, 1H), J = 8,8 Hz), 5,29 (d, 1H), J = 2:2 Hz), 4,68 (s, 2H) 3,39 (dd, 1H), J = 13,9 Hz, 8,8 1 Hz) 3,25 (dd, 1H), J = 15,4 Hz, 4,4 Hz), 3,20-3,07 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,53-1,35 (m, 3H), 1,09 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7,3 Hz). MS (ES^–) m/z Masse berechnet für C₂₅H₃₀O₅NS₃Cl 555. Gefunden 554 (M – 1) und 556 (M + 1). Beispiel 251 [4-(1-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylsulfanyl)-2-methylphenoxy]essigsäure

  
• Die Verbindung [4-(1-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]methyl}propylsufanyl)-2-methylphenoxy]essigsäure wird unter Verwendung von chiraler HPLC (ChiralPak AD 4,6 × 250 mm, 90/10 Heptan/3A EtOH, 1 ml/min, 240 nm UV Einstellung) unter Bildung der Enantiomere von Isomer 1 (0,301 g, Isomer 1, 100% ee) und Isomer 2 (0,297 g, Isomer 2, 97,5% ee) aufgetrennt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,74 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), J = 8,8 Hz, 1,5 Hz), 7,42 (d, 1H), J = 8,8 Hz), 7,22 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), J = 8,8 Hz), 6,61 (d, 1H), J = 8,8 Hz), 5,29 (d, 1H), J = 2,2 Hz), 4,68 (s, 2H), 3,39 (dd, 1H), J = 13,9 Hz, 8,8 Hz), 3,25 (dd, 1H, J = 15,4 Hz, 4,4 Hz), 3,20-3,07 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,53-1,35 (m, 3H), 1,09 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
• Beispiel 252
• Kein Beispiel mit Beispielnummer 252
• Es werden Standardsyntheseverfahren zur Herstellung vieler beispielhaft dargestellten Verbindungen oder Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung verwendet. Diese Standardverfahren sind im folgenden beschrieben:
• Beispiel 253
• Standardverfahren (A):
• Ein Gemisch aus 0,35 mmol Sulfonylchlorid, 0,3 mmol 2-Methyl-2-[4-(3-propylaminopropyl)phenoxy]propionsäureethylester in 1 ml CH₂Cl₂ und 200 μl Triethylamin werden in ein 1 Dram Schraubkappengläschen gegeben. Das Gemisch wird für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur geschüttelt. Das Lösemittel wird aus dem Gläschen durch Verdampfung entfernt und der Rückstand wird in 1 ml Ethanol gelöst und dann werden 250 μl an 5 N NaOH zugegeben. Das Gemisch wird für 1 Stunde auf 50°C erhitzt, das dann abgekühlt und mit 350 μl an 5 N HCl angesäuert wird. Die rohe Reaktion wird auf eine Varian Chem Elut 1003 Kartusche gegossen und mit 10 ml CH₂Cl₂ eluiert. Nach der Verdampfung wird die rohe Verbindung unter Verwendung von Masse-abhängiger Umkehrphasen HPLC gereinigt.
• Beispiel 254
• Standardverfahren (B):
• Eine Lösung aus 0,265 mmol Sulfonamid (siehe Standardverfahren (F)) in Ethanol (1 ml) und 0,22 mmol Tosylatderivat (beispielsweise 2-Methyl-2-{4-[3-(toluol-4-sulfonyloxy)propyl]phenoxy}propionsäureethylester oder 2-Methyl-2-{3-[3-(toluol-4-sulfonyloxy)propyl]phenoxy}propionsäureethylester) in Ethanol (1 ml) mit etwa 50 mg Kaliumcarbonat werden in ein 1 Dram Gläschen gegeben und verschlossen. Das Gemisch wird bei 75°C für 48 Stunden erhitzt, das dann abgekühlt und durch ein Wattekissen filtriert wird. Das Filtrat wird mit 0,5 ml an 5 N NaOH versetzt und für 2 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach der Ansäuerung mit 0,7 ml an 5 N HCl wird die rohe Reaktion auf eine Varian Chem Elut 1003 Kartusche gegossen und mit 10 ml CH₂Cl₂ eluiert. Nach der Eindampfung wird die rohe Verbindung unter Verwendung von Masse-abhängiger Umkehrphasen HPLC gereinigt.
• Beispiel 255
• Standardverfahren (C):
• In ein 1 Dram Gläschen wird eine Lösung aus 0,265 mmol Sulfonamid (siehe Standardverfahren (F)), 0,22 mmol des geeigneten Bromethylderivats (beispielsweise 2-[4-(2-Bromethoxy)phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester), Ethanol (1 ml), und Polystyrol-gebundenes 1,5,7-Triazabicyclo[4,4,0]dec-5-en (200 mg, 2,6 mmol/g) gegeben. Das Gläschen wird dicht verschlossen und in einem Blockheizgerät für 24–48 Stunden auf 55°C erhitzt. Die Reaktion wird durch ein Wattekissen filtriert. Das Filtrat wird mit 0,5 ml an 5 N NaOH versetzt und für 2 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach der Ansäuerung mit 0,7 ml an 5 N HCl, wird die rohe Reaktion wird auf eine Varian Chem Elut 1003 Kartusche gegossen und mit 10 ml CH₂Cl₂ eluiert. Nach der Eindampfung wird die rohe Verbindung unter Verwendung von Masse-abhängiger Umkehrphasen HPLC gereinigt.
• Beispiel 256
• Standardverfahren (D):
• In ein 1 Dram Gläschen werden 0,1 mmol des geeigenten Arylbromidderivats (beispielsweise 2-(4-{3-[(3-Brom-benzolsulfonyl)propylamino]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester oder 2-(4-{3-[(2-Brombenzolsulfonyl)propylamino)propylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester), 0,13 mmol einer Borsäure, 15 mg Cäsiumfluorid und Dioxan (1 ml) gegeben. Etwa 10 mg an PdCl₂(dppf) werden zugegeben und das Gläschen wird verschlossen. Die Reaktion wird für 18 Stunden auf 85°C erhitzt, welche dann filtriert und konzentriert wird. Der Rückstand wird in 0,8 ml Ethanol gelöst und 0,5 ml 5 N NaOH werden zugegeben, wobei dann für 2 Stunden auf 60°C erwärmt wird. Nach der Ansäuerung mit 0,7 ml 5 N HCl wird die rohe Reaktion auf eine Varian Chem Elut 1003 Kartusche gegossen und mit 10 ml CH₂Cl₂ eluiert. Nach einer Eindampfung wird die rohe Verbindung unter Verwendung von Masse-abhängiger Umkehrphasen HPLC gereinigt.
• Beispiel 257
• Standardverfahren (E): Allgemeine Sulfonylchloridherstellung
• Das folgende Verfahren, das von S. L. Graham et. al. J. Med. Chem., 2548–2554 (1989) übernommen wird, wird zur Herstellung der Sulfonylchloride verwendet, die nicht im Handel erhältlich sind. Eine Lösung aus 3-Methylbenzothiophen (Lancaster) (4,35 g, 29,3 mmol) in THF (80 ml) wird auf 0°C gekühlt und n-BuLi (1,6 M in Hexan, 21 ml, 33 mmol) wird langsam zugegeben. Das Gemisch wird für 15 Minuten gerührt und Sulfurylchlorid (4,8 g, 36 mmol) wird langsam zugegeben, während die Temperatur auf 0°C gehalten wird. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und dann mit Ethylacetat/Wasser ausgeschüttelt. Das 3-Methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid wird unter Verwendung einer Blitzchromatographie (Hexan, dann 5% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 1,63 g (23%) Produkt als hellgelber Feststoff gereinigt.
• Es wird ein alternatives Verfahren zur Herstellung mancher Sulfonylchloride verwendet, die nicht im Handel erhältlich sind. 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid

  
• Eine Lösung aus Chlorsulfonsäure (5,5 ml, 82,7 mmol, 3 Äqu.) in 1,2-Dichlorethan (30 ml) bei 0°C wird tropfenweise über 10 Minuten mit einer Lösung aus 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen (5 g, 27,37 mmol, 1 Äqu.) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) behandelt, während die Temperatur bei 0°C bis 5°C gehalten wird. Es bilden sich während der Zugabe einige Feststoffe. Nach der Zugabe wird das purpurfarbene Gemisch für 1 Stunde ohne Kühlbad gerührt und durch TLC verfolgt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ überführt und vorsichtig zu 100 g Eiswasser unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (3 × 100 ml) extrahiert. Der trübe Extrakt wird mit 100 ml an MTBE verdünnt, bis er klar ist. Die getrocknete (Na₂SO₄) Lösung wird unter Bildung von etwa 6 g (78%) des Sulfonylchlorids als nicht ganz weißer Feststoff konzentriert. R_f = 0,45 (9,5:0,5 Hexan/EtOAc), ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2,80 (s, 3H), 7,56 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, 8,7 Hz), 7,80 (d, 1H), J = 8,7 Hz), 7,90 (d, 1H), J = 2,1 Hz). Beispiel 258 Standardverfahren (F): Allgemeine Sulfonamidherstellung Naphthalin-2-sulfonsäurepropylamid

  
• Ein Gemisch aus Propylamin (19 ml, 233 mmol), Pyridin (19 ml, 233 mmol) und 2-Naphthalinsulfonylchlorid (10,6 g, 46,8 mmol) in THF (140 ml) wird über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser gestoppt und das THF wird unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen (MgSO₄) der organischen Phase und einer Konzentration erhält man einen weißen Feststoff. Eine Behandlung mit Hexan ergibt etwa 6,31 g (72%) an weißen Kristallen (Smp. 76°C).
• Die folgenden Verbindungen werden unter Verwendung des Standardverfahrens hergestellt, wie dies oben beschrieben ist:
• • Naphthalin-2-sulfonsäureisopropylamid, Smp. 115,8°C
• • Naphthalin-2-sulfonsäurecyclopropylamid, Smp. 99,9°C
• • Naphthalin-2-sulfonsäuremethylamid, Smp. 109°C
• • Naphthalin-2-sulfonsäureethylamid, Smp. 84,4°C
• • Naphthalin-2-sulfonsäurebutylamid, Smp. 63,6°C
• • Naphthalin-2-sulfonsäurepentylamid, Smp. 72,6°C
• • Naphthalin-2-sulfonsäurebenzylamide, Smp. 122,7°C
• • Naphthalin-2-sulfonsäure-(2,2,2-trifluorethyl)amid, Smp. 187,9°C
• • Naphthalin-2-sulfonsäureisobutylamid, Smp. 118,3°C
• • Naphthalin-2-sulfonsäure-sek-butylamid, Smp. 122,8°C
• • 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2,2,2-trifluorethyl)amid, Smp 180,1°C
Beispiel 259 Standardsynthese des Fibratteils (G) 2-[4-(3-Hydroxypropyl)phenoxy]-2-methylpropansäureethylester

• Ein Gemisch aus 3-(4-Hydroxyphenyl)-1-propanol (20 g, 131,4 mmol, 1 Äqu.), Kaliumcarbonat (33 g, 238,8 mmol, 1,8 Äqu.) und Magnesiumsulfat (13 g) in Ethanol (260 ml) wird auf 40°C erhitzt, während es unter Stickstoff rührt. Ethylbromisobutyrat (46 ml, 313,4 mmol, 2,4 Äqu.) wird zugegeben. Das Gemisch wird auf 80–81°C für 14 Stunden erhitzt. Ein Aliquot des Gemisches wird periodisch filtriert und für die HPLC konzentriert (0,05% TFA, MeCN, 230 nm, 1 ml/min, Hitachi L7100). Nach 14 Stunden verbleiben 0,61% des Ausgangsphenols. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperaturwerden die anorgani schen Salze durch Filtration entfernt und dreimal mit insgesamt 100 ml Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird mit 1:1 MTBE/Heptan (300 ml) verdünnt und mit Wasser (400 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 1:1 MTBE/Heptan (150 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wird dreimal mit gesättigtem, wässrigem NaHCO₃ (300 ml) und einmal mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (Na₂SO₄) und bei verringertem Druck unter Bildung von etwa 32,5 g (95%) eines gelben Öls konzentriert. R_f 0,45 (3:2 Hexan/EtOAc). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,44 (br s, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,84 (m, 2H), 2,63 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,65 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,76 (m, 2H), 7,04 (m, 2H). Beispiel 260 Standardverfahren (H): Bromethyloxyfibratherstellung 2-[4-(2-Bromethoxy)-3-propylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester

  
• Ein Gemisch aus 2-(4-Hydroxy-3-propylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (13,4 g, 50,3 mmol), Na₂SO₄ (7 g), K₂CO₃ (9,3 g, 67 mmol), 1,2-Dibromethan (65 ml, 750 mmol) und Ethanol (200 ml) wird für 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktion wird filtriert und das Lösemittel wird entfernt. Der Rückstand wird durch eine kurze Filtration durch 200 g Silicagel unter Verwendung von 10% Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 10,2 g (54%) Titelverbindung als blassbraunes Öl gereinigt. ¹H NMR (CDCl₃) δ 0,93 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 3,65 (t, 3H), 4,23 (t, 2H), 4,27 (q, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,74 (m, 1H). MS [EI+] 375 (M+H).
• Unter Verwendung des Standardverfahrens, wie dies oben beschrieben ist, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
• • 2-[4-(2-Bromethoxy)phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
  
• • 2-[4-(2-Bromethoxy)-2-propylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
  
• • 2-[3-(2-Bromethoxy)phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
  
Beispiel 261 Standardverfahren (1): Tosylatherstellung: 2-Methyl-2-[4-[3-[(methylphenyl)sulfonyl]oxy]propyl]phenoxy]propansäureethylester

• Zu 2-[4-(3-Hydroxypropyl)phenoxy]-2-methylpropansäureethylester (67,73 g, 0,25 mol) in Dichlormethan (300 ml) bei 5°C wird p-Toluolsulfonylchlorid (53,63 g, 0,28 mol), Triethylamin (39 ml, 28,13 g, 0,28 mol) und 4-Dimethylaminopyridin (2,15 g, 0,026 mol) gegeben. Die entstehende Lösung wird für 6 Stunden auf 10°C gehalten und dann filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird in THF (300 ml) rekonstituiert und dann werden Wasser (10 ml) und Triethylamin (10 ml) zugegeben. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird zwischen Ethylacetat und 1 N HCl aufgeteilt. Die organische Phase wird mit gesättigtem, wässrigem NaHCO₃ und NaCl gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem Öl konzentriert. Eine Reinigung einer 29,96 g Portion des Öls wird durch Silicagelchromatographie (4:1 Hexan:Ethylacetat) ausgeführt, um etwa 17,3 g der Titelverbindung zu erhalten. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,56 (s, 6H), 1,91 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,57 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,00 (t, 2H, J = 6 Hz, 4,23 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,4 Hz). MS [EI+] 438 (M+N+NH₃). 2-Methyl-2-[3-[3-[(methylphenyl)sulfonyl]oxy]propyl]phenoxy]propansäureethylester

  
• Unter Verwedung der Verbindung 2-[3-(3-Hydroxypropyl)phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester als Ausgangsmaterial erhält man die Verbindung 2-Methyl-2-[3-[3-[(methylphenyl)sulfonyl]oxy]propyl]phenoxy]propansäureethylester. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,24 (t, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,21 (q, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
• Die Verbindung von 2-[4-(3-Chlorpropyl)phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester kann als Alternative zum Tosylat verwendet werden. 2-[4-(3-Chlor-propyl)phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester

  
• Eine Lösung aus 2-[4-(3-Hydroxypropyl)phenoxy]-2-methylpropansäureethylester (34,5 g, 81% gemäß HPLC, 0,105 mol) in 1,2-Dichlorethan (142 ml) wird tropfenweise aber schnell mit Thionylchlorid (11,4 ml, 0,156 mol) behandelt und dann wird DMF (0,1 ml) zugegeben. Die Lösung wird für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, für 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt und dann für 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht ist (wie dies durch TLC eines konzentrierten Aliquots bestimmt wird). Das Lösemittel wird bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in MTBE (200 ml) aufgenommen und nacheinander mit 100 ml Wasser, gesättigtem, wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete (Na₂SO₄) Lösung wird unter Bildung von etwa 36 g der Titelverbindung konzentriert. R_f = 0,66 (9:1 Hexan/EtOAc). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,57 (s, 6H), 2,03 (m, 2H), 2,70 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,50 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,77 (m, 2H), 7,05 (m, 2H). Beispiel 262 Standardverfahren (J): Fibratalkylaminoherstellung 2-Methyl-2-[4-(3-(n-propylamino)propyl]phenoxy]propansäureethylester

  
• Zu 2-Methyl-2-[4-[3-[(methylphenyl)sulfonyl]oxy]propyl]phenoxy]propansäureethylester (9,81 g, 23,3 mmol) wird Ethanol (75 ml) und n-Propylamin (75 ml) gegeben. Die entstehende Lösung wird für 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und zu einem Feststoff konzentriert. Der Feststoff wird zwischen Ethylacetat (150 ml) und gesättigtem, wässrigem NaHCO₃ (100 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird mit gesättigtem, wässrigem NaCl (75 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird weiter durch Rücklösen in Ethylacetat (150 ml) und sequentiellem Waschen mit gesättigtem, wässrigem NaHCO₃ (2×), Wasser (2×) und gesättigtem, wässrigem NaCl gereinigt. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (6,22 g, 20,25 mmol, 87%) als Öl konzentriert. ¹H NMR (CDCl₃) δ 0,89 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,59 (1, 2H), 2,69 (m, 4H), 4,22 (q, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,02 (d, 2H). MS [EI+] 308 (M+H). 2-{4-[3-(2-Methoxyethylamino)propyl]phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester

  
• Die Titelverbindung wird gemäß dem oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von Methoxyethylamin hergestellt. Die Reaktion ergibt die Titelverbindung als hellgelbes Öl. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,27 (1, 3H), 1,54 (s, 6H), 2,86 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 4,25 (q, 2H), 6,75 (m, 4H). MS [EI+] 326 (M+H). 2-[4-(3-Aminopropyl)phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester

  
• In ein Carius-Röhrchen wird 2-Methyl-2-[4-[3-[(methylphenyl)sulfonyl]oxy]propyl]phenoxy]propansäureethylester (3,0 g, 7,1 mmol) und 2 N NH₃/MeOH (15 ml) gegeben. Das Röhrchen wird verschlossen und die Lösung wird für 20 Stunden auf 60°C erhitzt. Die gekühlte Lösung wird konzentriert und der Rückstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Nach dem Trocknen (MgSO₄) wird die Lösung unter Bildung von etwa 1,78 g (94%) eines weißen, wachsigen Halbfeststoffs konzentriert. Das Produkt kann ferner durch eine Blitzchromatographie (15% MeOH/Ethylacetat mit 1% NH₄OH) gereinigt werden. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,07 (t, 3H), 1,42 (s, 6H), 1,63 (qn, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 4,07 (q, 2H), 7,00 (m, 4H), MS [EI+] 266 (M+H). 2-[4-(3-Aminopropyl)phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester

  
• Die Titelverbindung wird durch Umsetzung mit 2-Methyl-2-[3-[3-[(methylphenyl)sulfonyl]oxy]propyl]phenoxy]propansäureethylester gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt. ¹H NMR (CDCl₃) δ 0,91 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,59 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,65 (m, 6H), 4,23 (q, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,12 (m, 1H). 2-Methyl-2-[4-(2-propylaminoethyl)phenoxy]propionsäureethylester

  
• Ein Gemisch aus 2-Methyl-2-{4-[2-(toluol-4-sulfonyloxy)-ethyl]phenoxy]propionsäureethylester (2,26 g, 5,35 mmol) (M. Kitazawa, et. al. WO 98 13 333 A1 19980402) und n-Propylamin (50 ml) in Ethanol (40 ml) wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wird konzentriert und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat/Wasser aufgeteilt. Nach dem Trocknen (MgSO₄) der organischen Phase wird das Lösemittel unter verringertem Druck unter Bildung von 1,36 g (87%) der Titelverbindung als wachsiger Halbfeststoff entfernt. ¹H NMR (CDCl₃) δ 0,81 (t, 3H), 1,1 7 (t, 3H), 1,48 (s, 6H), 2,57 (t, 2H), 2,76 (m, 4H), 3,74 (t, 2H), 4,16 (q, 2H), 6,67 (d, 2H), 6,96 (d, 2H). MS [EI+] 294 (M+H). 2-{4-[2-(2-Methoxyethylamino)ethoxy]phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester

  
• Ein Gemisch aus 2-[4-(2-Bromethoxy)phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (2,77 g, 8,36 mmol) und 2-Methoxyethylamin (10 ml) in Ethanol (40 ml) wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und unter Bildung von etwa 2,18 g (80%) der Titelverbindung als hellbraunes Öl konzentriert. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,27 (t, 3H), 1,56 (s, 6H), 2,08 (br s, 1H), 2,89 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,04 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,24 (q, 2H), 6,82 (m, 4H). MS [EI+] 326 (M+H).
• Beispiel 263
• 2-Methyl-2-[4-[3-(n-propylamino)propyl]phenoxy]propansäureethylester
• Alternativ dazu können die Amine aus 2-[4-(3-Chlorpropyl)phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester hergestellt werden, wie dies im folgenden beschrieben ist. Eine Lösung aus 2-[4-(3-Chlorpropyl)phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (36 g, 0,126 mol) in 1:1 EtOH/Propylamin (144 ml) wird 24 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösemittel bei verringertem Druck entfernt. Das verbleibende Öl wird in 1:1 EtOAc/Heptan (300 ml) aufgenommen und dreimal mit 200 ml an wässrigem 10% K₂CO₃ und dann mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete (Na₂SO₄) Lösung wird unter Bildung von etwa 38,2 g (98%) an 2-Methyl-2-[4-[3-(n-propylamino)propyl]phenoxy]propansäureethylester als gelbes Öl eingedampft. R_f 0,52 (8,9:1,1 CH₂Cl₂/MeOH). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,89 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,47 (m, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,77 (m, 2H), 2,57 (m, 6H), 4,22 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,75 (m, 2H), 7,03 (m, 2H). 3-[4-(3-Propylaminopropyl)phenyl]propionsäuremethylester

  
• Schritt A
• 3-[4-(3-Hydroxyprop-1-inyl)phenyl]propionsäuremethylester
• Unter Argon werden in einen flammengetrockneten Kolben 3-(4-Trifluormethansulfonyloxyphenyl)propionsäuremethylester (1,0 g, 7,2 mmol) (G. R. Brown et al, WO 94-GB910 19940428, CAS [166959-38-2]), Propargylalkohol (1,12 ml, 19,2 mmol) und DMF (6 ml) gegeben. Zum Schluss werden Triethylamin (1,78 ml, 12,8 mmol) und Pd(Ph₃P)Cl₂ (112 mg, 0,16 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird für 2 Stunden auf 90°C erhitzt und dann abgekühlt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat (200 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wird ein zweites Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung von 1,1 g Rohprodukt als dunkles Öl konzentriert. Das Produkt wird durch eine Radialchromatographie unter Verwendung eines Gradienten aus 25–35% EtOAc/Hexan gereinigt. Die gereinigten Fraktionen werden unter Bildung von etwa 0,29 g (42%) an 3-[4-(3-Hydroxyprop-1-inyl)phenyl]propionsäuremethylester als gelbes Öl konzentriert. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2,62 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,49 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,30 (d, 2H). MS [EI] 218 (M).
• Schritt B
• 3-[4-(3-Hydroxypropyl)phenyl]propionsäuremethylester
• Die Verbindung 3-[4-(3-Hydroxyprop-1-inyl)phenyl]propionsäuremethylester (1,0 g, 4,58 mmol) wird in THF (20 ml) gelöst und 10% Pd/C (100 mg) wird zugegeben. Die Aufschlämmung wird unter einer Wasserstoffatmosphäre für 16 Stunden gerührt und dann durch Celite filtriert und unter Bildung von etwa 0,97 g (95%) an 3-[4-(3-Hydroxypropyl)phenyl]propionsäuremethylester als nicht ganz weißer Feststoff konzentriert. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,25 (br s, 1H), 1,88 (m, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,67 (s und m, 5H), 7,12 (s, 4H). MS [EI+] 223 (M+1).
• Schritt C
• 3-[4-(3-Benzolsulfonyloxypropyl)phenyl]propionsäuremethylester
• Ein Gemisch aus 3-[4-(3-Hydroxypropyl)phenyl]propionsäuremethylester (0,95 g, 4,27 mmol), DMAP (0,156 g, 1,28 mmol), Tosylsäureanhydrid (1,67 g, 5,12 mmol), Pyridin (1,17 ml) und Dichlormethan (17 ml) wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (16 ml) versetzt, stark für 1 Stunde gerührt und dann werden die Phasen abgetrennt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung von etwa 1,6 g (100%) an 3-[4-(3-Benzolsulfonyloxypropyl)phenyl]propionsäuremethylester als farbloses Öl konzentriert. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,93 (qn, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,60 (m, 4H), 2,90 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,02 (t, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), MS [EI+] 377 (M+1).
• Schritt D
• 3-[4-(3-Propylaminopropyl)phenyl]propionsäuremethylester
• Eine Lösung aus 3-[4-(3-Benzolsulfonyloxypropyl)-phenyl]propionsäuremethylester (1,82 ml, 4,83 mmol) in DMF (54 ml) und n-Propylamin (1,99 ml, 24,2 mmol) wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wird zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung von etwa 1,3 g (100%) an 3-[4-(3-Propylaminopropyl)phenyl]propionsäuremethylester als dünnes Öl konzentriert. ¹H NMR (CDCl₃) δ 0,91 (t, 3H), 1,84 (m, 2H), 2,20 (qn, 2H), 2,61 (m, 4H), 2,90 (m, 6H), 3,66 (s, 6H), 7,26 (s, 4H), 9,40 (br s, 1H), MS [EI+] 264 (M+1). Beispiel 264 2-(3-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäure

  
• Ein Gemisch aus 2-Methyl-2-[3-(3-propylamino-propyl)phenoxy]propionsäureethylester (550 mg, 1,79 mmol), 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (503 mg, 1,79 mmol) und 3 ml Triethylamin wird in 40 ml Dichlormethan gelöst und für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit verdünnter HCl ausgeschüttelt, getrocknet (MgSO₄) und unter Bildung von 750 mg Rohprodukt konzentriert. Der Ester wird durch eine Blitzchromatographie unter Verwendung von 12% EtOAc/Hexan gereinigt. Nach der Konzentration der das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden etwa 390 mg (39%) Ester als farbloses Öl erhalten. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,80 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,79 (m, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,13 (m, 4H), 4,14 (q, 2H), 6,55 (m, 2H), 6,67 (br d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H). MS [EI+] 552 (M+H), 569 (M+NH₃).
• Der oben erhaltene Ester (390 mg, 0,71 mmol) wird in EtOH (10 ml) gelöst und dann wird 5 N NaOH (5 ml) zugegeben. Die Lösung wird für 1,5 Stunden auf 50°C erwärmt. Die gekühlte Hydrolysereaktion wird zur Entfernung des meisten Ethanols konzentriert, mit HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und unter Bildung von 275 mg (74%) der Titelverbindung als leicht pinkfarbenes Öl konzentriert, das langsam kristallisiert. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,94 (t, 3H), 1,60 (m 2H), 1,55 (s, 6H), 1,94 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,27 (m 4H), 6,85 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,79 (m, 2H), MS [ES+] 524 (M+H), [EI^–] 522 (M-H). Beispiel 265 2-(4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}phenoxy)-2-methylpropionat, Natriumsalz

  

  Schritt A 2-(4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester

  
• Ein Gemisch aus 2-Methyl-2-[4-(3-propylamino-propyl)phenoxy]propionsäureethylester (2,25 g, 7,3 mmol), 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid (2,06 g, 7,3 mmol), Triethylamin (5 ml) und Dichlormethan (50 ml) wird für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 1 N HCl ausgeschüttelt, getrocknet (MgSO₄) und unter Bildung von 3,3 g Rohprodukt konzentriert. Der Ester wird durch eine Blitzchromatographie (15% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 990 mg des reinen Esters gereinigt. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,79 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,78 (m, 2H), 2,46 (t, 2H), 3,12 (q, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,66 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,65 (m, 3H), MS [EI+] 552 (M+H), 569 (M+NH₃). Schritt B 2-(4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}-phenoxy)-2-methylpropionsäure

  
• Eine Lösung aus 2-(4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (990 mg, 1,79 mmol) in Ethanol (30 ml) wird mit 5 N NaOH (3 ml) behandelt und für 2 Stunden auf 50°C erwärmt. Das gekühlte Gemisch wird mit Wasser verdünnt und das meiste Ethanol wird unter verringertem Druck entfernt. Nach einer Ansäuerung mit wässrigem HCl wird das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und unter Bildung von 810 mg (86%) der Titelverbindung als viskoses Öl konzentriert. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,82 (t, 3H), 1,48 (s, 6H), 1,49 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 6,78 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,66 (m, 3H). MS [EI+] 524 (M = H), [El^–] 522 (M-H). Schritt C 2-(4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}-phenoxy)-2-methylpropionat, Natriumsalz

  
• Eine Lösung aus 2-(4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäure (80 mg, 0,15 mmol) in Ethylacetat (1 ml) wird unter Stickstoff mit Natrium-2-ethylhexanoat (28 mg, 0,17 mmol) behandelt und die Reaktion wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 8 Stunden wird der Niederschlag gewonnen und unter Bildung von 71 mg (87%) der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff getrocknet. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,81 (t, 3H), 1,35 (s, 6H), 1,49 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 6,70 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,59 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,15 (d, 1H). MS [EI+] 524 (M+H), [EI^–] 522 (M-H). Beispiel 266 2-(4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}phenoxy)-2-methylpropionsäure-2-morpholin-4-yl-ethylester, HCl Salz

  
• 2-(4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}-phenoxy)-2-methylpropionsäure (330 mg, 0,63 mmol) wird in Dichlormethan (3 ml) gelöst und 2M Oxalylchlorid in CH₂Cl₂ (400 μl, 0,8 mmol) wird zugegeben. Es wird ein Tropfen DMF zugegeben und die Reaktion wird für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird konzentriert und der Rückstand wird in CH₂Cl₂ rückgelöst. Die Verbindung 2-(2-Hydroxyethyl)morpholin (121 μl, 1 mmol), Triethylamin (131 μl, 1 mmol) und eine katalytische Menge an DMAP werden zugegeben. Das Gemisch wird für 18 Stunden gerührt, konzentriert und durch eine Blitzchromatographie (60% Ethylacetat/Hexan) gereinigt. Das farblose Öl (180 mg) wird in Diethylether gelöst und 1 M HCl/Ether (500 μl) wird zugegeben. Das entstehende Öl wird in EtOAc gelöst und die Lösung wird konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und das Gemisch wird unter Bildung von 124 mg (31%) der Titelverbindung als weißer, hygroskoper Schaum konzentriert. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0,8 (t, 3H), 1,50 (m, 6H), 1,54 (s, 6H), 1,81 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,67 (m, 2H), 6,62 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,66 (m, 3H), 13,35 (br s, 1H), MS [EI+] 637 (M+H).
• Beispiele 267–385
• Die Beispiele 267 bis 385 werden gemäß den angegebenen Standardverfahren hergestellt, wie sie in den Beispielen 253 bis 262 beschrieben sind.

  

  Beispiel 386 (R)-(6-{1-Methyl-2-[(3-methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-1-propyl-1H-indol-3-yl)essigsäure

  

  Schritt A (6-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-oxoessigsäuremethylester

  
• Zu einer Lösung aus 6-Benzoxyindol (25 g, 112 mmol) in Diethylether (300 ml) wird Oxalylchlorid (10,7 ml, 123 mmol) bei 0°C bis 5°C gegeben und das Gemisch wird für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird auf –78°C abgekühlt und Natriummethoxid (25% G/G in Methanol, 31 ml) wird über 1 Stunde zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, und dann mit Wasser gestoppt. Das feste Produkt wird durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Schritt B (6-Benzyloxy-1-propyl-1H-indol-3-yl)oxoessigsäuremethylester

  
• Zu einer Lösung aus (6-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)oxoessigsäuremethylester (3,0 g, 9,7 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (50 ml) wird bei 0°C unter Stickstoff Natriumhydrid (0,600 g, 14,5 mmol) in kleinen Portionen gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und n-Propyliodid (1,9 ml, 20 mmol) wird langsam zur Aufschlämmung gegeben. Die Reaktion wird kann sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen und wird durch TLC verfolgt. Nach dem vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials wird die Reaktion mit Wasser gestoppt, dann mit Ethylacetat verdünnt und zwei Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Der rohe (6-Benzyloxy-1-propyl-1H-indol-3-yl)oxoessigsäureethylester (0,840 g, 2,20 mmol) wird weiter unter Verwendung von Blitzsäulenchromatographie gereinigt, Ausbeute 25%. Schritt C (6-Hydroxy-1-propyl-1H-indol-3-yl)essigsäuremethylester

  
• Die Verbindung (6-Benzyloxy-1-propyl-1H-indol-3-yl)-oxoessigsäuremethylester (0,810 g, 2,20 mmol) wird in wasserfreiem Dioxan (10 ml) gelöst und 10% Palladium auf Kohle (200 mg) wird zugegeben. Das Gemisch wird mehrmals mit Stickstoff gespült und rückgefüllt und dann durch eine Wasserstoffatmosphäre ersetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückfluss erhitzt und es wird eine gesättigte Lösung aus Natriumhypophosphit (1 ml) über 1 Stunde zugegeben und dann wird das Gemisch auf Rückflusstemperatur über Nacht erhitzt. Nachdem das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht ist, kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, wird mit Dichlormethan verdünnt und Celite wird zugegeben. Das Gemisch wird durch ein Celitekissen filtriert und the zwei Phases werden getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wird unter Verwendung von Blitzsäulenchromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. Schritt D (R)-(6-{1-Methyl-2-[(3-methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-1-propyl-1H-indol-3-yl)essigsäuremethylester

  
• Zu einer gekühlten Lösung aus (6-Hydroxy-1-propyl-1H-indol-3-yl)essigsäuremethylester (112 mg, 0,45 mmol) und (S)-3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonsäure-(2-hydroxypropyl)propylamid (150 mg, 0,37 mmol) in Toluol (2 ml) bei 0°C wird Tri-n-butylphosphin (0,11 ml, 0,45 mmol) über 1 Minute gegeben, wonach die tropfenweise Zugabe einer Lösung aus 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (113 mg, 0,45 mmol) in Toluol (1,5 ml) über 5 Minuten erfolgt. Die Suspension wird bei 0°C für 15 Minuten und dann bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Hexan (4 ml) verdünnt, filtriert und das Filtrat wird unter Bildung eines Öls konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 8:1 Hexan:Ethylacetat liefert die Titelverbindung als Öl, 33 mg.
• Schritt E
• (R)-(6-{1-Methyl-2-[(3-methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-1-propyl-1H-indol-3-yl)essigsäure
• Zu einer Lösung aus (R)-(6-{1-Methyl-2-[(3-methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-1-propyl-1H-indol-3-yl)essigsäuremethylester (33 mg, 0,052 mmol) in Methanol (2 ml) bei Raumtemperatur wird wässriges 5 N NaOH (0,5 ml, 2,5 mmol) gegeben und das Gemisch wird für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wird unter Bildung eines Rückstands konzentriert, der in Wasser (10 ml) und Ethylacetat (15 ml) gelöst wird und dann wird das Gemisch mit 5 N HCl auf pH 3 eingestellt. Nach der Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat (10 ml) werden die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser (15 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung von etwa 25 mg der Titelverbindung als Öl konzentriert. Beispiel 396 3-[4-Hydroxy-2-(isopropoxycarbonylaminomethyl)phenyl]propionsäure-tert-butylester

  
• Eine Aufschlämmung aus 3-(2-Aminomethyl-4-hydroxyphenyl)propionsäure-tert-butylester (75,4 g, 0,3 mol) in CH₂Cl₂ (900 ml) wird bei 1°C mit Triethylamin (60,7 g, 0,6 mol) behandelt. Isopropylchlorformiat (300 ml, 0,3 mol, 1 M in Toluol) wird zugegeben, während die Temperatur unter 12°C gehalten wird. Die entstehende Lösung wird für 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 16 Stunden wird zusätzliches Isopropylchloroformiat (15 ml, 0,015 mol, 1,0 M in Toluol) zugegeben und die Reaktion wird für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N HCl (2 × 200 ml) und gesättigter NaHCO₃ Lösung (2 × 200 ml). gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wird durch Filtration durch Merck Silicagel 62 (750 g, CH₂Cl₂/MeOH 100/0 bis 96/4) unter Bildung der Titelverbindung (95,48 g, 94,3%) gereinigt. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,20-1,24 (d, 6H), 1,40 (s, 9H), 2,46-2,52 (t, 2H), 2,81-2,86 (t, 2H), 4,29-4,32 (d, 2H), 4,86-4,97 (m, 1H), 5,19-5,28 (m, 1H), 6,67-6,72 (dd, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,97-7,00 (d, 1H). MS (ES^–) m/z 336,1 [M-H]^–. Beispiel 397 3-(2-{[(2,5-Dichlorthiophen-3-carbonyl)amino]methyl}-4-hydroxy-phenyl)propionsäure-tert-butylester

  

  Schritt A 2,5-Dichlorthiophen-3-carbonsäure

  
• Ein Gemisch aus 1-(2,5-Dichlorthiophen-3-yl)ethanon (10 g, 51,26 mmol) und 9,5% NaOCl (150 ml, 230 mmol, 4,5 Äqu., im Handel erhältliche Bleiche) wird mit 5 N NaOH (1 ml, 5 mmol, 0,1 Äqu.) behandelt. Das Gemisch wird stark gerührt und auf 55°C erhitzt. Die innere Temperatur wird eng verfolgt und es wird Hitze entfernt, um die Endothermie zu kontrollieren. Nach 6 Stunden bei 61°C ist das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit wässriger 20% NaHSO₃ Lösung (20 ml) gestoppt. Bei 0°C wird 6 M HCl (12 ml) zugegeben, um den pH auf 1,5 einzustellen. Das Gemisch wird mit EtOAc (300 ml und 3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zu einem weißen Feststoff (8,8 g) konzentriert.
• Schritt B
• 3-(2-{[(2,5-Dichlorthiophen-3-carbonyl])amino]methyl}-4-hydroxy-phenyl)propionsäure tert-butylester
• Eine Lösung aus 2,5-Dichlorthiophen-3-carbonsäure (12,9 g, 65,5 mmol) und 4-Methylmorpholin (7,17 ml, 65,2 mmol) in trockenem THF (400 ml) wird auf –15°C abgekühlt und Isobutylchlorformiat (8,46 ml, 65,2 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird für 3 Minuten gerührt und Triethylamin (9,1 ml, 65 mmol) wird zugegeben. Eine Lösung aus 3-(2-Aminomethyl-4-hydroxyphenyl)propionsäure-tert-butylester (16,4 g, 65,3 mmol) in DMF (130 ml), die auf –15°C vorgekühlt ist, wird über eine Kanüle über 15 Minuten zugegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde zeigt die TLC die vollständige Umsetzung an. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Feststoffe werden durch Filtration entfernt und mit THF (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wird mit Et₂O (500 ml) verdünnt und mit Wasser (250 ml) dann Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Das rohe braune Öl wird durch Silicagelchromatographie (Hexan/EtOAc 2/1) und Umkristallisation (Toluol) unter Bildung der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff (22,3 g, 79,6%) gereinigt. MS (ES⁺) m/z 430,1 [M+H]⁺. Beispiel 398 3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-4-hydroxyphenyl]propionsäure tert-butylester

  

  Schritt A (4-Brom-3-methylphenoxy)-tert-butyldimethylsilan

  
• Ein 12 l fassender Kolben wird mit 4-Brom-3-methylphenol (428 g, 2,29 mol), CH₂Cl₂ (7,5 l), Triethylamin (480 ml, 3,45 mol) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (324 g, 2,15 mol) gefüllt. Es wird 4-Dimethylaminopyridin (15,0 g, 0,123 mol) zur Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid (2,2 l) und dann entionisiertem Wasser (0,9 l) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und zum Rohprodukt (699 g) konzentriert. Dieses Material wird durch Silicagelchromatographie (Heptan) unter Bildung der Titelverbindung (637 g, 98,5%) gereinigt. Schritt B (4-Brom-3-brommethylphenoxy)-tert-butyldimethylsilan

  
• Die Verbindung (4-Brom-3-methylphenoxy)-tert-butyl-dimethylsilan (255 g, 0,846 mol), Dichlorethan (2,5 l), N-Bromsuccinimid (165 g, 0,927 mol) und 2,2'-Azobisisobutyronitril (19,0 g, 0,116 mol) werden in einem 5 l Kolben vereinigt. Das Gemisch wird durch Evakuierung und Spülen mit N₂ (5×) entgast. Das Reaktionsgemisch wird auf 47°C erhitzt und die Heizung wird abgeschalten. Es findet eine Exothermie bis 76°C statt. Eine GC Analyse zeigt 6,5% nicht umgesetztes Ausgangsmateial. Die Heizung wird erneut angebracht und die Reaktion für 15 Minuten am Rückfluss (83°C) gehalten. Nach dem Abkühlen auf 8°C wird Heptan (1,0 l) zugegeben. Die entstehende Aufschlämmung wird bei 4°C für 30 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wird bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Heptan (1 l) behandelt, über Nacht in den Gefrierschrank gestellt und filtriert. Das Filtrat wird zur Titelverbindung (326 g, 101%) konzentriert. Schritt C 2-[2-Brom-5-(tert-butyldimethylsilanyloxy)benzyl]isoindol-1,3-dion

  
• Ein 12 l Kolben wird mit (4-Brom-3-brommethylphenoxy)-tert-butyldimethylsilan (568 g 1,49 mol), DMF (3,1 l) und Kaliumphthalimid (316 g 1,71 mol) gefüllt. Es tritt eine Exothemie bei 34°C auf. Nach 40 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 18°C abgekühlt. Ether (6,2 l) und entionisiertes Wasser (4,9 l) werden zugegeben und die Phasen werden abgetrennt. Die organische Phase wird mit gesättigter NaCl Lösung (2 l) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird aus Heptan (1,5 l) unter Bildung der Titelverbindung (454 g, 68%) umkristallisiert. Schritt D 3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-4-hydroxyphenyl]acrylsäure-tert-butylester

  
• Ein 12 l Kolben wird mit 2-[2-Brom-5-(tert-butyl-dimethylsilanyloxylbenzyl]-isoindol-1,3-dion (461 g, 1,03 mol), Propionitril (7 l), Tri-ortho-tolylphosphin (76,0 g, 0,250 mol) und Diisopropylethylamin (365 ml, 2,10 mol) gefüllt. Das Reaktionsgemisch wird mit N₂ (3×) entgast/gespült und tert-Butylacrylat (465 ml, 3,17 mol) wird zugegeben. Nach dem Entgasen/Spülen wird einmal Palladium-(II)-acetat (28,0 g, 0,125 mol) zugegeben. Das gerührte Gemisch wird dreimal mit N₂ entgast/gespült und für 20 Stunden auf 95°C erhitzt. Das Gemisch wird durch einen Hyflo Kuchen filtriert, mit Acetonitril gewaschen und zu einem braunen Öl (841 g) konzentriert. Der Rückstand wird in THF (3,5 l) gelöst und Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF, 650 ml, 0,65 mol, 1 M in THF) wird zugegeben. Nach 1 Stunde wird zusätzliches TRAF (95 ml) zugegeben. Das Gemisch wird im Rotationsverdampfer für 10 Minuten einrotiert und zum Rohprodukt (987 g) konzentriert. Dieses Material wird durch Silicagelchromatographie (Toluol/Ethylacetat, 100/0 bis 75/25) unter Bildung der Titelverbindung (340 g, 86,8%) gereinigt.
• Schritt E
• 3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-4-hydroxyphenyl]propionsäure tert-butylester
• Ein 1 Gallone fassender Autoklav wird mit 3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-4-hydroxyphenyl]acrylsäure-tert-butylester (196 g, 0,517 mol), Ethylacetat (2,6 l) und 5% Palladium auf Kohle (75 g) befüllt. Der Autoklav wird unter 60 psi Wasserstoff für 21 Stunden auf 25°C gehalten. Die Temperatur der Reaktion wird auf 40°C erhöht und der Druck wird für 5 Stunden auf 75 psi erhöht. Das Gemisch wird durch ein Hyflo Kissen filtriert und zur Titelverbindung (186 g, 94,4%) konzentriert. MS (ESI) m/z 380,2 (M-H)^–. Beispiel 399 3-[4-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-2-(isopropoxycarbonylaminomethyl)-phenyl]propionsäure

  
• Ein Gemisch aus 3-[4-Hydroxy-2-(isopropoxycarbonylaminomethyl)-phenyl]propionsäure-tert-butylester (34 mg, 0,10 mmol) (siehe Beispiel 396), Toluol-4-sulfonsäure-2-[(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethylester (55 mg, 0,110 mmol) und Kaliumcarbonat (100 mg, 0,725 mmol, 100 Mesh) in DMF (1 ml) wird für 18 Stunden auf 65°C erhitzt. Das Gemisch wird mit Wasser (15 ml) gestoppt und mit EtOAc (2 × 15 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagelchromatographie (20–40% EtOAc/Hex) gereinigt. Der Ester wird in CH₂Cl₂ (1 ml) gelöst, mit TFA (0,3 ml) und Wasser (0,05 ml) behandelt und bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird unter Bildung der Titelverbindung konzentriert. MS (ESI) m/z 611,2 (M+H)⁺.
• Die folgenden Beispiele 400 bis 404 werden gemäß dem oben in Beispiel 399 beschriebenen Verfahren unter Verwendung eines geeigneten Kopfstücks hergestellt, wie dies in den Beispielen 396 bis 398 beschrieben ist. Beispiel 400 3-(2-{[(2,5-Dichlorthiophen-3-carbonyl)amino]methyl}-4-{2-[propyl-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]ethoxy}-phenyl)propionsäure

  

  ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,51-1,56 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,13 (scheinbares t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,60 (dd, J = 2,6, 8,1 Hz, 1H), 6,70-6,74 (m, 1H), 6,73 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H). Beispiel 401 3-(2-(Isopropoxycarbonylaminomethyl)-4-{2-[propyl-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)amino]ethoxylphenyl)propionsäure

  

  MS (ESI) m/z 575,3 (M+H)⁺. Beispiel 402 3-(2-{[(2,5-Dichlorthiophen-3-carbonyl)amino]methyl}-4-{2-[(naphthalin-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}phenyl)propionsäure

  

  MS (ESI) m/z 649,1 (M+H)⁺. Beispiel 403 3-(4-{2-[(Biphenyl-4-sulfonyl)propylamino]ethoxy]-2-{[(2,5-dichlorthiophen-3-carbonyl)amino]methyl}phenyl)propionsäure

  

  MS (ESI) m/z 675,2 (M+H)⁺. Beispiel 404 3-[4-{2-[(4-Butoxybenzolsulfonyl)propylamino]ethoxy}-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)phenyl]propionsäure

  

  MS (ESI) m/z 623,2 (M+H)⁺. Beispiel 405 2-(5-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino)ethoxy}-indol-1-yl)propionsäure

  

  Schritt A 2-(5-Benzyloxyindol-1-yl)propionsäureethylester

  
• NaH (60% G/G Suspension in Mineralöl, 5,37 g, 134 mmol) wird portionsweise zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus 5-Benzyloxyindol (25,0 g, 112 mmol) in DMF (125 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C unter N₂ für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Ethyl-2-brompropionat (16,5 ml, 20,0 g, 123 mmol – exotherm bis 50°C) wird zugegeben und das Gemisch wird auf 70°C über Nacht erhitzt. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und NaH (2,5 g, 62,5 mmol) und DMF (90 ml) werden zugegeben. Das Gemisch wird für 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt und Ethyl-2-brompropionat (8 ml, 11,2 g, 60 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht auf 70°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Die organischen Bestandteile werden zweimal mit 1,00 N HCl (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wird durch Silicagelchromatographie (800 g) unter Elution mit 92:8 Hexan:EtOAc unter Bildung von 10,2 g (28%) der Titelverbindung als pinkfarbenes Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,25 (t, 3H), 1,83 (d, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,09 (q, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,33-7,46 (m, 3H), 7,51 (dd, 2H). MS [ES] 324 (M+H). Schritt B 2-(5-Hydroxyindol-1-yl)propionsäureethylester

  
• Zu einer Lösung aus 2-(5-Benzyloxyindol-1-yl)propionsäureethylester (7,0 g, 21 mmol) in EtOH (90 ml) wird 5% Pd/C (875 mg) gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 6 Stunden bei Raumtemperatur unter H₂ (60 psi) geschüttelt, das dann filtriert und unter Bildung von 4,0 g (87%) der Titelverbindung als hellbraunes Öl konzentriert wird. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,12 (t, 3H), 1,71 (d, 3H), 4,08 (q, 2H), 4,97 (q, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,16 (d, 1H). MS [ES] 234 (M+H). Schritt C 2-[5-(2-Hydroxyethoxy)indol-1-yl]propionsäureethylester

  
• Ein Gemisch aus 2-(5-Hydroxyindol-1-yl)propionsäureethylester (3,75 g, 16,1 mmol), Ethylencarbonat (7,08 g, 80,4 mmol), DABCO (270 mg, 2,41 mmol), Na₂SO₄ (2 g, 14 mmol) und tert-Butanol (30 ml) wird für 45 Minuten auf Rückfluss erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und mit 1,00 N HCl und Wasser verdünnt, das dann in Ethylacetat extrahiert, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert wird. Das entstehende Material wird auf Silicagel (600 g) durch Elution mit 80:20 Hexan:EtOAc unter Bildung von 3,16 g (71%) der Titelverbindung als gelbes Öl gereinigt. MS [ES] 278 (M+H). Schritt D 2-{5-[2-(Toluol-4-sulfonyloxy)ethoxy]indol-1-yl}-propionsäureethylester

  
• Das Standardverfahren (1), das in Beispiel 261 beschrieben ist, wird mit 2-[5-(2-Hydroxyethoxy)indol-1-yl]propionsäureethylester unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl verwendet. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,23 (t, 3H), 1,83 (d, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,19 (m, 4H), 4,42 (t, 2H), 5,08 (q, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,86 (d, 2H). MS [ES] 432 (M+H). Schritt E 2-[5-(2-Propylaminoethoxy)indol-1-yl]propionsäureethylester

  
• Das Standardverfahren (J), das in Beispiel 262 beschrieben ist, wird mit 2-{5-[2-(Toluol-4-sulfonyloxy)ethoxy]indol-1-yl}-propionsäureethylester unter Bildung der Titelverbindung als hellbraunes Öl verwendet. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,88 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,73 (d, 3H), 2,20 (br s, 1H), 2,61 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 4,07 (m, 4H), 5,00 (q, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,16 (m, 2H). MS [ES] 319 (M+H).
• Schritt F
• 2-(5-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-indol-1-yl)propionsäure
• Das Standardverfahren (A), das in Beispiel 253 beschrieben ist, wird mit 2-[5-(2-Propylaminoethoxy)indol-1-yl)propionsäureethylester und 5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid unter Bildung der Titelverbindung verwendet. ¹H-NMR, MS [ES] 519 (M+H), 517 (M-H).
• Die folgenden Beispiele 406 und 407 werden gemäß dem oben in Beispiel 405 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Sulfonylchloride hergestellt. Beispiel 406 2-(5-{2-(Propyl-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonyl)amino]ethoxy}-indol-1-yl)propionsäure

  

  ¹H-NMR: MS [ES] 514 (M+H), 512 (M-H). Beispiel 407 2-(5-{2-[(3-Methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-indol-1-yl)propionsäure

  

  ¹H-NMR: MS [ES] 501 (M+H), 499 (M-H). Beispiel 408 2-(5-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-indol-1-yl)-2-methylpropionsäure

  

  Schritt A 2-(5-Benzyloxyindol-1-yl)-2-methylpropionsäureethylester

  
• LDA (2 M in THF, 18,9 ml, 37,9 mmol) wird langsam (exotherm) zu einer gekühlten (–78°C) Lösung aus 2-(5-Benzyloxyindol-1-yl)propionsäureethylester (10,2 g, 31,5 mmol) in THF (90 ml) unter N₂ gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 30 Minuten unter N₂ bei –78°C gerührt und CH₃I (3,93 ml, 8,95 g, 63,1 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit H₂O verdünnt und in EtOAc extahiert, das dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert wird. Das Material wird durch Silicagelchromatographie (300 g) unter Elution mit 90:10 Hexan/EtOAc unter Bildung von 7,28 g (68%) der Titelverbindung als gelbes Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,03 (t, 3H), 1,79 (s, 6H), 4,07 (q, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,22-7,35 (m, 3H), 7,40 (d, 2H). MS [ES] 338 (M+H). Schritt B 2-(5-Hydroxy-indol-1-yl)-2-methylpropionsäureethylester

  
• Das in Beispiel 405, Schritt B beschriebene Verfahren wird mit 2-(5-Benzyloxy-indol-1-yl)-2-methylpropionsäureethylester unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl verwendet. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,04 (t, 3H), 1,78 (s, 6H), 4,07 (q, 2H), 4,69 (br s, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,19 (s, 1H). MS [ES] 248 (M+H). Schritt C 2-[5-(2-Bromethoxy)indol-1-yl]-2-methylpropionsäureethylester

  
• Das Standardverfahren (H), das in Beispiel 260 beschrieben ist, wird mit 2-(5-Hydroxyindol-1-yl)-2-methylpropionsäureethylester unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl verwendet. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,14 (t, 3H), 1,89 (s, 1H), 3,78 (t, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,46 (t, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,30 (s, 1H). MS [ES] 354, 356 (M+H). Schritt D 2-Methyl-2-[5-(2-propylaminoethoxy)-indol-1-yl]propionsäureethylester

  
• Das Standardverfahren (J), das in Beispiel 262 beschrieben ist, wird mit 2-[5-(2-Bromethoxy)indol-1-yl]-2-methylpropionsäureethylester unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl verwendet. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,87 (1, 3H), 1,03 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,80 (s, 6H), 2,16 (br s, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,06 (m, 4H), 6,36 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,18 (d, 1H). MS [ES] 333 (M+H).
• Schritt E
• 2-(5-{2-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-indol-1-yl)-2-methylpropionsäure
• Das Standardverfahren (A), das in Beispiel 253 beschrieben ist, wird mit 2-Methyl-2-[5-(2-propylaminoethoxy)-indol-1-yl]propionsäureethylester und 5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid unter Bildung der Titelverbindung verwendet. ¹H-NMR: MS [ES] 533 (M+H), 531 (M-H).
• Die folgenden Beispiele 409 bis 411 werden gemäß dem oben in Beispiel 408 beschriebenen Verfahren hergestellt. Beispiel 409 2-Methyl-2-(5-{2-[(3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-indol-1-yl)propionsäure

  

  ¹H-NMR, MS [ES] 515 (M+H), 513 (M-H). Beispiel 410 2-Methyl-2-(5-{2-[propyl-(5-pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonyl)amino]ethoxy]-indol-1-yl)propionsäure

  

  ¹H-NMR, MS [ES] 528 (M+H), 526 (M-H). Beispiel 411 2-Methyl-2-(5-{2-[(naphthalin-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-indol-1-yl)propionsäure

  

  ¹H-NMR: MS [ES] 495 (M+H), 493 (M-H). Beispiel 412 2-(5-{2-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]ethoxy}-indol-1-yl)-2-methylpropionsäure

  
• Die Titelverbindung wird gemäß dem in Beispiel 74, Schritt C beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-(5-Hydroxyindol-1-yl)-2-methylpropionsäureethylester unter Bildung der Verbindung als weißer Feststoff hergestellt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,85 (t, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,84 (s, 6H), 2,60 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,61 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), MS [ES] 549 (M+H), 547 (M-H). Beispiel 413 2-(5-{3-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}-indol-1-yl)propionsäure

  

  Schritt A 2-(5-Iodindol-1-yl)propionsäureethylester

  
• Die Titelverbindung wird gemäß dem in Beispiel 387, Schritt A beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Iodindol zur Herstellung der Titelverbindung als farbloses Öl verwendet. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,23 (1, 3H), 1,84 (d, 3H), 4,19 (q, 2H), 5,10 (q, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,12 (d, 1H, 7,26 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H). MS [ES] 344 (M+H). Schritt B 2-[5-(3-Hydroxyprop-1-inyl)-indol-1-yl]propionsäureethylester

  
• Propargylalkohol (6,11 ml, 5,88 g, 105 mmol) in DMF (10 ml) wird langsam zu einem Gemisch aus 2-(5-Iodindol-1-yl)propionsäureethylester (6,00 g, 17,5 mmol), Et₃N (9,75 ml, 7,08 g, 70,0 mmol) und Pd(PPh₃)₂Cl₂ (614 mg, 0,87 mmol) in DMF (35 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter N₂ für 40 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert, wobei es dann mit 0,1 N HCl verdünnt und in Ethylacetat extrahiert wird. Das Material wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wird auf Silicagel (500 g) durch Elution mit 75:25 Hexan:EtOAc unter Bildung von 620 mg (13%) der Titelverbindung als braunes Öl gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,23 (t, 3H), 1,84 (d, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,55 (d, 2H), 5,14 (q, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,77 (s, 1H), MS [ES] 272 (M+H). Schritt C 2-[5-(3-Hydroxypropyl)indol-1-yl]propionsäureethylester

  
• Palladium auf Kohle (10%, Pd/C) (50 mg) wird zu einer Lösung aus 2-[5-(3-Hydroxyprop-1-inyl)indol-1-yl]propionsäureethylester (1,16 g, 4,26 mmol) in EtOH (30 ml) gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht unter einem Ballon an H₂ gerührt. Das Gemisch wird filtriert und unter Bildung von 940 mg (80%) der Titelverbindung als braunes Öl konzentriert. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,14 (t, 3H), 1,73 (d, 3H), 1,86 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,10 (q, 2H), 5,02 (q, 1H), 6,44 (d, 111), 6,98 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,37 (d, 1H). MS [ES] 276 (M+H). Schritt D 2-{5-[3-(Toluol-4-sulfonyloxy)propyl]-indol-1-yl)}-propionsäureethylester

  
• Das Standardverfahren (I), das in Beispiel 261 beschrieben ist, wird mit 2-[5-(3-Hydroxypropyl)indol-1-yl]propionsäureethylester unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl verwendet. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,23 (t, 3H), 1,81 (d, 3H), 2,01 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,75 (1, 2H), 4,07 (t, 2H), 4,18 (q, 2H), 5,10 (q, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,82 (d, 2H). MS [ES] 430 (M+H). Schritt E 2-[5-(3-Propylaminopropyl)indol-1-yl]propionsäureethylester

  
• Das Standardverfahren (J), das in Beispiel 262 beschrieben ist, wird mit 2-{5-[3-(Toluol-4-sulfonyloxy)propyl]-indol-1-yl}-propionsäureethylester unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff verwendet. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,80 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,72 (d, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,65 (m, 4H), 3,10 (br s, 1H), 4,08 (q, 2H), 5,02 (q, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,67 (d, 1H). MS [ES] 317 (M+H).
• Schritt F
• 2-(5-{3-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}-indol-1-yl-propionsäure
• Das Standardverfahren (A), das in Beispiel 253 beschrieben ist, wird mit 2-[5-(3-Propylaminopropyl)-indol-1-yl]propionsäureethylester und 5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid unter Bildung der Titelverbindung verwendet. ¹H-NMR, MS [ES] 517 (M+H), 515 (M-H).
• Die folgenden Beispiele 414 bis 417 werden gemäß dem oben in Beispiel 413 beschriebenen Verfahren hergestellt. Beispiel 414 2-(5-{3-[(Naphthalin-2-sulfonyl)propylamino]propyl}-indol-1-yl)propionsäure

  

  ¹H-NMR, MS [ES] 479 (M+H), 477 (M-H). Beispiel 415 2-(5-{3-[Propyl-(5-pyridin-2-yl-thiophen-2-sulfonyl)amino]propyl}-indol-1-yl)propionsäure

  

  ¹H-NMR: MS [ES] 512 (M+H), 510 (M-H). Beispiel 416 2-(5-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}-indol-1-yl)propionsäure

  

  ¹H-NMR: MS [ES] 533 (M+H), 531 (M-H). Beispiel 417 2-(5-{3-[(3-Methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}-indol-1-yl)propionsäure

  

  ¹H-NMR: MS [ES] 499 (M+H), 497 (M-H). Beispiel 418 2-(5-{3-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}-indol-1-yl)-2-methylpropionsäure

  

  Schritt A 2-(5-Iodindol-1-yl)-2-methylpropionsäureethylester

  
• Die Titelverbindung wird gemäß dem in Beispiel 390, Schritt A beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-(5-Iodindol-1-yl)propionsäureethylester unter Bildung der Verbindung als gelbes Öl hergestellt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,14 (t, 3H), 1,90 (s, 6H), 4,18 (q, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), MS [ES] 358 (M+H). Schritt B 2-[5-(3-Hydroxyprop-1-inyl)indol-1-yl]-2-methylpropionsäureethylester

  
• Die Titelverbindung wird gemäß dem in Beispiel 395, Schritt B beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-(5-Iodindol-1-yl)-2-methylpropionsäureethylester unter Bildung der Titelverbindung als brauner Feststoff hergestellt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,01 (t, 3H), 1,82 (s, 6H), 4,08 (q, 2H), 4,46 (d, 2H), 6,44 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,67 (s, 1H). MS [ES] 286 (M+H). Schritt C 2-[5-(3-Hydroxypropyl)indol-1-yl]-2-methylpropionsäureethylester

  
• Die Titelverbindung wird unter Verwendung von 2-[5-(3-Hydroxyprop-1-inyl)-indol-1-yl]-2-methylpropionsäureethylester unter Bildung der Titelverbindung als braunes Öl hergestellt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,14 (t, 3H), 1,90 (s, 6H), 1,96 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 4,18 (q, 2H), 6,48 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,46 d, 1H). MS [ES] 290 (M+H). Schritt D 2-Methyl-2-{5-[3-(toluol-4-sulfonyloxy)propyl]-indol-1-yl}-propionsäureethylester

  
• Das Standardverfahren (1), das in Beispiel 261 beschrieben ist, wird mit 2-[5-(3-Hydroxypropyl)indol-1-yl]-2-methylpropionsäureethylester unter Bildung der Titelverbindung als braunes Öl verwendet. MS [ES] 444 (M+H). Schritt E 2-Methyl-2-[5-(3-propylaminopropyl)-indol-1-yl]propionsäureethylester

  
• Das Standardverfahren (J), das in Beispiel 262 beschrieben ist, wird mit 2-Methyl-2-{5-[3-(toluol-4-sulfonyloxy)propyl]-indol-1-yl}-propionsäureethylester unter Bildung der Titelverbindung als braunes Öl verwendet. MS [ES] 331 (M+H).
• Schritt F
• 2-(5-{3-[(5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}-indol-1-yl)-2-methylpropionsäure
• Das Standardverfahren (A), das in Beispiel 253 beschrieben ist, wird mit 2-Methyl-2-[5-(3-propylaminopropyl)indol-1-yl]propionsäureethylester und 5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonylchlorid unter Bildung der Titelverbindung verwendet. ¹H-NMR, MS [ES] 531 (M+H), 529 (M-H).
• Die folgenden Beispiele 419 und 420 werden gemäß dem oben in Beispiel 418 beschriebenen Verfahren hergestellt. Beispiel 419 2-(5-{3-[(Benzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}-indol-1-yl)-2-methylpropionsäure

  

  ¹H-NMR, MS [ES] 499 (M+H), 497 (M-H). Beispiel 420 2-(5-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonyl)propylamino]propyl}indol-1-yl)-2-methylpropionsäure

  

  ¹H-NMR: MS [ES] 547 (M+H), 545 (M-H).

Claims (25)

1. Verbindung der Strukturformel I

   

   und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate oder Stereoisomere hiervon, worin

   

   E für O, S oder NR¹⁴ steht, W für

   

   Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl, Halogenalkyl oder Acyl steht, Q für -C(O)OR⁶ oder R^6A steht, X für eine Bindung, C, O, S oder S[O]_p steht, Y für eine Bindung, S, C oder O steht, Z steht für a) eine aliphatische Gruppe, b) Aryl, c) ein 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, worin das Heteroaryl wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus N, O oder S, d) Bisaryl, worin das Bisaryl definiert ist als Aryl, das mit einem weiteren Aryl substituiert ist oder als Aryl, das mit einem Heteroaryl substituiert ist, e) Bisheteroaryl, worin das Bisheteroaryl definiert ist als Heteroaryl, das mit einem weiteren Heteroaryl substituiert ist oder als Heteroaryl, das mit einem Aryl substituiert ist und f) Heterocyclyl, worin die aliphatische Gruppe, Aryl, Heteroaryl, Bisaryl, Bisheteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind mit ein oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵, m und n' jeweils unabhängig für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen, n für 0, 1,2 oder 3 steht, p für 1 oder 2 steht, r für 1, 2, 3 oder 4 steht, v für 1 oder 2 steht, R¹ steht für Wasserstoff, worin dann, wenn Z für Phenyl oder Naphthyl steht und R² für H steht, R¹ nicht H ist, für Halogenalkyl, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkyl-C₁-C₆-alkoxy, C₁-C₆-Alkylaryl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkoxy oder Aryl oder R¹ und R² zusammen einen 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und worin Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Alkoxy optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵, R^1a und R^1b jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl stehen, oder R¹ und R^1a, R¹ und R^1b, R² und R^1a, R² und R^1b oder R^1a und R^1b zusammen einen 3- bis 6-gliedrigen Heterocyclylring oder Carbocyclylring bilden, worin wenigstens einer der Reste R^1a und R^1b nicht für Wasserstoff steht, R² steht für Wasserstoff, Halogenalkyl C₁-C₆-Alkyl-C₁-C₆-alkoxy, C₁-C₆-Alkylaryl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkoxy oder Aryl, oder R¹ und R² zusammen einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclylring bilden, und worin Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Alkoxy optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵, R^2a für Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₆-Alkyl steht, und worin R² und R^2a zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden, und worin Alkyl optional substituiert ist mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵, R³ steht für Cyano, Halogenalkyl, C₁-C₆-Alkyl, (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl, (C₁-C₄-Alkyl)heterocyclyl, worin das Heterocyclyl optional substituiert ist mit Oxo, (C₁-C₄-Alkyl)-NR⁷C(O)_pR⁹, und worin Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Aryloxy, N(R⁸)₂, SR⁸ oder R⁴ und R⁵ zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden, R⁶ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Aminoalkyl steht, R^6A für Carboxamid, C₁-C₃-Alkylnitril, Sulfonamid, Acylsulfonamid oder Tetrazol steht, R⁷ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, und worin Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind durch einen oder mehr Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryloxy, Oxo, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy, R¹⁴ für Wasserstoff, Aryl, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkyl-COOR⁶ steht, und worin Aryl und Alkyl optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵, und R¹⁵ für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryloxy, Oxo, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl, N(R⁸)₂, NR⁸S(O)₂R⁹, NR⁸C(O)_pR⁹, C(O)NR⁸R⁹, C(O)R⁸, SR⁸, S(O)R⁸ oder S(O)₂NR⁸R⁹ steht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y für S und O, S und C oder C und O stehen.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Z für C₁-C₆-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin Z für Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Pyridyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indolyl, Isoindolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1,4-Benzodioxan, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl steht.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ für C₃-C₆-Alkyl oder (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl steht, R² und R³ jeweils unabhängig für C₁-C₃-Alkyl stehen und r für 1 steht.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin X in para-Stellung zu Y positioniert ist und R³ in ortho-Stellung zu Y positioniert ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1 der Strukturformel II

   

   und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate oder Stereoisomere hiervon, worin Q für -C(O)OR⁶ oder R^6A steht, X für eine Bindung, C, O, S oder S[O]_p steht, Y für eine Bindung, S, C oder O steht, Z steht für a) eine aliphatische Gruppe, b) Aryl, c) ein 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, worin das Heteroaryl wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus N, O oder S, d) Bisaryl, worin das Bisaryl definiert ist als Aryl, das mit einem weiteren Aryl substituiert ist oder als Aryl, das mit einem Heteroaryl substituiert ist, e) Bisheteroaryl, worin das Bisheteroaryl definiert ist als Heteroaryl, das mit einem weiteren Heteroaryl substituiert ist oder als Heteroaryl, das mit einem Aryl substituiert ist und f) Heterocyclyl, worin die aliphatische Gruppe, Aryl, Heteroaryl, Bisaryl, Bisheteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind mit ein oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵, m und n' jeweils unabhängig für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen, n für 0, 1, 2 oder 3 steht, p für 1 oder 2 steht, r für 1, 2, 3 oder 4 steht, R¹ steht für Aryl, Halogenalkyl, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkyl-C₁-C₆-alkoxy, C₁-C₆-Alkylaryl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkoxy oder R¹ und R² zusammen einen 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und worin Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Alkoxy optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵, R^1a und R^1b jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl stehen, oder R¹ und R^1a, R¹ und R^1b, R² und R^1a, R² und R^1b oder R^1a und R^1b zusammen einen 3- bis 6-gliedrigen Heterocyclylring oder Carbocyclylring bilden, worin wenigstens einer der Reste R^1a und R^1b nicht für Wasserstoff steht, R² steht für Wasserstoff, Halogenalkyl C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkyl-C₁-C₆-alkoxy, C₁-C₆-Alkylaryl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkoxy oder Aryl, oder R¹ und R² zusammen einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclylring bilden, und worin Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Alkoxy optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵, R^2a für Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₆-Alkyl steht, und worin R² und R^2a zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden, und worin Alkyl optional substituiert ist mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵, R³ steht für Cyano, Halogenalkyl, C₁-C₆-Alkyl, (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl, (C₁-C₄-Alkyl)heterocyclyl, worin das Heterocyclyl optional substituiert ist mit Oxo, (C₁-C₄-Alkyl)-NR⁷C(O)_pR⁹, und worin Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Aryloxy, N(R⁸)₂ oder SR⁸ oder R⁴ und R⁵ zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden, R⁶ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Aminoalkyl steht, R^6A für Carboxamid, C₁-C₃-Alkylnitril, Sulfonamid, Acylsulfonamid oder Tetrazol steht, R⁷ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, und worin Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind durch einen oder mehr Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryloxy, Oxo, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy, R¹⁵ für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryloxy, Oxo, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl, N(R⁸)₂, NR⁸S(O)₂R⁹, NR⁸C(O)_pR⁹, C(O)NR⁸R⁹, C(O)R⁸, SR⁸, S(O)R⁸ oder S(O)₂NR⁸R⁹ steht.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin X und Y für S und O, S und C oder C und O stehen.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin Z für C₁-C₆-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht.
10. Verbindung nach Anspruch 9, worin Z für Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Pyridyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indolyl, Isoindolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1,4-Benzodioxan, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl steht.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R¹ für C₃-C₆-Alkyl oder (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl steht, R² und R³ jeweils unabhängig für C₁-C₃-Alkyl stehen und r für 1 steht.
12. Verbindung nach Anspruch 11, worin X in para-Stellung zu Y positioniert ist und R³ in ortho-Stellung zu Y positioniert ist.
13. Verbindung nach Anspruch 7, worin die Verbindung die folgende Strukturformel III hat

    

    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate oder Stereoisomere hiervon, worin n für 1 oder 2 steht, r für 1, 2, 3 oder 4 steht, X für S oder C steht, Y für C oder O steht, Z für Aryl oder ein 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, worin Aryl und Heteroaryl optional substituiert sind mit ein oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵, R¹ und R² jeweils unabhängig für C₁-C₆-Alkyl oder (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl stehen, und R^1a und R^1b, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl stehen und R³ für C₁-C₆-Alkyl steht.
14. Verbindung nach Anspruch 13 der Strukturformel IV

    

    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate oder Stereoisomere hiervon, worin q für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, worin Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind durch einen oder mehr Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryloxy, Oxo, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy, und R¹² für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, Oxo, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl, N(R⁸)₂, NR⁸S(O)₂R⁹, NR⁸C(O)_pR⁹, C(O)NR⁸R⁹, C(O)_pR⁸, SR⁸, S(O)_pR⁸ oder S(O)₂NR⁸R⁹ steht.
15. Verbindung nach Anspruch 14 der Strukturformel V

    

    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate oder Stereoisomere hiervon, worin R¹ und R² jeweils unabhängig für C₁-C₄-Alkyl oder (CH₂)_n'(C₃-C₆)-Cycloalkyl stehen, R³ für C₁-C₄-Alkyl steht, (R¹²)₁ für Halogen, Halogenalkyl oder Halogenalkyloxy steht und (R¹²)₂ für F, Cl oder Br steht.
16. Verbindung nach Anspruch 15, worin R¹ für Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl steht, R³ für Methyl steht und (R¹²)₁ für OCF₃ steht.
17. Verbindung nach Anspruch 1 der Strukturformel VI

    

    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate oder Stereoisomere hiervon, worin X für eine Bindung, C, O, S oder S[O]_p steht, Y für eine Bindung, S, C oder O steht, Z für Heteroaryl steht, worin das Heteroaryl wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus N, O oder S, und worin das Heteroaryl optional substituiert ist mit einer oder mehreren Gruppen, die ausgewählt sind aus R¹⁵, n für 0, 1, 2 oder 3 steht, n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, p für 1 oder 2 steht, r für 1, 2, 3 oder 4 steht, R¹ steht für Wasserstoff, Halogenalkyl, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkyl-C₁-C₆-alkoxy, C₁-C₆-Alkylaryl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkoxy oder Aryl oder R¹ und R² zusammen einen 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und worin Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Alkoxy optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵, R^1a und R^1b jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl stehen, oder R¹ und R^1a, R¹ und R^1b, R² und R^1a, R² und R^1b oder R^1a und R^1b zusammen einen 3- bis 6-gliedrigen Heterocyclylring oder Carbocyclylring bilden, worin wenigstens einer der Reste R^1a und R¹⁰ nicht für Wasserstoff steht, R² steht für Wasserstoff, Halogenalkyl C₁-C₆-Alkyl C₁-C₆-Alkyl-C₁-C₆-alkoxy, C₁-C₆-Alkylaryl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkoxy oder Aryl, oder R¹ und R² zusammen einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclylring bilden, und worin Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Alkoxy optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵, R^2a für Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₆-Alkyl steht, und worin R² und R^2a zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden, und worin Alkyl optional substituiert ist mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵, R³ steht für Cyano, Halogenalkyl, C₁-C₆-Alkyl, (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl, (C₁-C₄-Alkyl)heterocyclyl, worin das Heterocyclyl optional substituiert ist mit Oxo, (C₁-C₄-Alkyl)-NR⁷C(O)_pR⁹, und worin Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵, R⁶ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Aminoalkyl steht, R⁷ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, und worin Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert sind durch einen oder mehr Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryloxy, Oxo, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy, und R¹⁵ für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryloxy, Oxo, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, N(R⁸)₂, NR⁸S(O)₂R⁹, NR⁸C(O)_pR⁹, C(O)NR⁸R⁹, C(O)R⁸, SR⁸, S(O)R⁸ oder S(O)₂NR⁸R⁹ steht.
18. Verbindung nach Anspruch 17 der Strukturformel VII

    

    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate oder Stereoisomere hiervon, worin q für 1, 2, 3 oder 4 steht, T für O, NR^1c oder S steht, R^1c für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht, R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Aryloxy, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy stehen, und worin Alkyl, Aryloxy und Alkoxy optional substituiert sind mit ein oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R¹⁵.
19. Verbindung nach Anspruch 18 der Strukturformel VIII,

    

    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Hydrate oder Stereoisomere hiervon, worin q für 1 oder 2 steht, R¹ für C₃-C₅-Alkyl oder (CH₂)_n'C₃-C₆-Cycloalkyl steht, R² und R³ jeweils unabhängig für C₁-C₃-Alkyl stehen, R¹⁰ für Halogen, Halogenalkyl oder C₁-C₃-Alkyl steht und worin R¹⁰ an einer Position 5 oder 6 oder sowohl an der Position 5 als auch der Position 6 eines Benzothiophenylrings substituiert ist, und R¹¹ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht.
20. Verbindung nach Anspruch 18, worin R¹⁰ für Cl, F, Br, CH₃ oder CF₃ steht, wobei diese Reste an einer Position 5 des Benzothiophenylrings substituiert sind.
21. Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus den Nummern 1 bis 120 und der Nummer 121 der folgenden Tabelle

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
22. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 21 oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Hydrate hiervon.
23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, weiter umfassend ein zweites therapeutisches Mittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Insulinsensitizern, Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, Thiazolidindionen, α-Glucosidaseinhibitoren, Insulinsekretagogen, Insulin, Antihyperlipidämika, HDL Erhöhungsmitteln im Plasma, HMG-CoA Reduktaseinhibitoren, Statinen, Acryl CoA: Cholesterolacyltransferaseinhibitoren, Antiobesitätika, Antihypercholesterolämika, Fibraten, Vitaminen und Aspirin.
24. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 21 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Hydrats hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prävention einer Krankheit oder eines Zustands bei Säugern, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Hyperglykämie, Dyslipidämie, Diabetes Typ 2, Diabetes Typ 1, Hypertriglyceridämie, Syndrom X, Insulinresistenz, Herzversagen, diabetischer Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterämie, Hypertension, Obesität, Anorexia bulimia, Anorexia nervosa, Cardiovaskularkrankheit und anderen Krankheiten, worin eine Insulinresistenz eine Komponente ist.
25. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 21 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Hydrats hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels für eine Erniedrigung von Blutzucker bei einem Säuger.