JP2015506349A - 非全身性tgr5アゴニスト - Google Patents
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Abstract
以下の構造(I):の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、構造(I)において、R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12、A1、A2、X、YおよびZは、本明細書中で定義されるとおりである。TGR5アンタゴニストとしてのこのような化合物の使用、およびII型糖尿病が挙げられる種々の適応症の処置のためのこのような化合物の使用もまた、提供される。
Description
関連出願の引用
本願は、米国特許法第119条第(e)項のもとで、米国仮特許出願第61/578,814号(2011年12月21日出願)および米国仮特許出願第61/636,245号(2012年4月20日出願)の利益を主張する。上記出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本願は、米国特許法第119条第(e)項のもとで、米国仮特許出願第61/578,814号(2011年12月21日出願)および米国仮特許出願第61/636,245号(2012年4月20日出願)の利益を主張する。上記出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
背景
技術分野
本発明は一般に、TGR5アゴニスト、特に、全身で利用可能ではないTGR5アゴニストとしての活性を有する化合物に関する。これらの化合物は、TGR5により媒介される多数の疾患または状態(糖尿病が挙げられる)の処置のために有用である。
技術分野
本発明は一般に、TGR5アゴニスト、特に、全身で利用可能ではないTGR5アゴニストとしての活性を有する化合物に関する。これらの化合物は、TGR5により媒介される多数の疾患または状態(糖尿病が挙げられる)の処置のために有用である。
関連技術の説明
真性糖尿病は、ヒトの健康に対する増大し続ける脅威である。例えば、米国において、現在の見積もりは、約1600万人の人が真性糖尿病を罹患していることを主張する。II型糖尿病は、糖尿病の症例のおよそ90%〜95%を占め、毎年約193,000人の米国居住者を死に至らしめている。II型糖尿病は、全ての死因のうちの上位7番目である。西洋社会において、II型糖尿病は現在、成人人口の6%に影響を与えており、全世界の頻度は、1年間あたり6%増大していると予測されている。特定の個体がII型糖尿病を発症しやすくなり得る、特定の遺伝的素因が存在するが、糖尿病の発生の現在の増加の背後にある駆動力は、先進国において現在広まっている、座ることが増大した生活様式、食事、および肥満症である。II型糖尿病を罹患する糖尿病患者のうちの約80%が、有意に過体重である。また、次第に増大している数の若い人々が、この疾患を発症している。II型糖尿病は現在、21世紀のヒトの健康に対する主要な脅威のうちの1つとして、国際的に認識されている。
真性糖尿病は、ヒトの健康に対する増大し続ける脅威である。例えば、米国において、現在の見積もりは、約1600万人の人が真性糖尿病を罹患していることを主張する。II型糖尿病は、糖尿病の症例のおよそ90%〜95%を占め、毎年約193,000人の米国居住者を死に至らしめている。II型糖尿病は、全ての死因のうちの上位7番目である。西洋社会において、II型糖尿病は現在、成人人口の6%に影響を与えており、全世界の頻度は、1年間あたり6%増大していると予測されている。特定の個体がII型糖尿病を発症しやすくなり得る、特定の遺伝的素因が存在するが、糖尿病の発生の現在の増加の背後にある駆動力は、先進国において現在広まっている、座ることが増大した生活様式、食事、および肥満症である。II型糖尿病を罹患する糖尿病患者のうちの約80%が、有意に過体重である。また、次第に増大している数の若い人々が、この疾患を発症している。II型糖尿病は現在、21世紀のヒトの健康に対する主要な脅威のうちの1つとして、国際的に認識されている。
II型糖尿病は、血中グルコースレベルを充分に調節することができないとして表れ、そしてインスリン分泌の不全またはインスリン抵抗性によって特徴付けられ得る。すなわち、II型糖尿病を罹患するヒトは、非常に少ないインスリンを有するか、またはインスリンを効果的に使用することができない。インスリン抵抗性とは、身体組織が、内因性インスリンに適切に応答できないことをいう。インスリン抵抗性は、複数の要因(遺伝的特質、肥満症、加齢、および長期間にわたって高い血糖を有することが挙げられる)に起因して発症する。II型糖尿病は、あらゆる年齢において発症し得るが、最も一般的には、成人期に明らかになる。しかし、小児におけるII型糖尿病の発生数は、増大している。糖尿病患者において、グルコースレベルが血液中および尿中で蓄積し、過剰な排尿、渇き、空腹、ならびに脂肪およびタンパク質の代謝に関する問題を引き起こす。処置されないままにされると、真性糖尿病は、生命を脅かす合併症(失明、腎不全、および心臓病が挙げられる)を引き起こし得る。
II型糖尿病は現在、数レベルで処置されている。第一のレベルの治療は、食事療法および/または運動によるものであり、これらは単独であるか、または治療剤と組み合わせられるかのいずれかである。このような剤としては、インスリン、または血中グルコースレベルを低下させる薬剤が挙げられ得る。II型糖尿病を罹患する個体のうちの約49%は、経口投薬法を必要とし、約40%は、インスリン注射またはインスリン注射と経口投薬法との組み合わせを必要とし、そして10%は、食事療法と運動との単独を使用する。
従来の治療としては、以下のものが挙げられる:インスリン分泌促進薬(例えば、スルホニル尿素であり、これらは、膵臓β−細胞からのインスリン産生を増大させる);グルコース低下エフェクター(例えば、メトホルミンであり、これらは、肝臓からのグルコース産生を低下させる);ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプターγ(PPARγ)のアクチベーター(例えば、チアゾリジンジオンであり、これらは、インスリン作用を増強する;およびα−グルコシダーゼ阻害剤(これらは、腸のグルコース産生を妨害する)。しかし、現在利用可能な処置に関連する欠点が存在する。例えば、スルホニル尿素およびインスリン注射は、低血糖症のエピソードおよび体重増加に関連し得る。さらに、患者は頻繁に、スルホニル尿素に対する応答性を経時的に失う。メトホルミンおよびα−グルコシダーゼ阻害剤は頻繁に、胃腸の問題をもたらし、そしてPPARγアゴニストは、増大した体重増加および浮腫を引き起こす傾向がある。
より最近は、自然に分泌されるインクレチンホルモンの効果を延長するかまたは模倣する新たな剤が、市場に導入されている(Neumiller,J Am Pharm Assoc.49(補遺1):S16−S29,2009)。インクレチンは、胃腸ホルモンの一群であり、栄養(特に、グルコース)が腸に送られると、膵臓のβ細胞から放出される。2つの最も重要なインクレチンホルモンは、ブドウ糖依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)およびGLP−1であり、これらは、インスリン分泌をグルコース依存の様式で刺激し、そしてグルカゴン分泌を抑制する。しかし、GLP−1自体は、糖尿病の臨床処置として実用的ではない。なぜなら、インビボで非常に短い半減期を有するからである。このことに取り組むために、T2DMの処置のために現在利用可能であるかまたは規制再検討中である、インクレチンベースの剤は、延長されたインクレチン作用を達成するように設計されている。例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤(例えば、シタグリプチン)は、内因性インクレチンホルモンの通常は迅速なタンパク質分解による分解を阻害する。ヒト由来のインクレチン模倣物および合成インクレチン模倣物もまた存在し、これらは、自然に分泌されるGLP−1と比較してより安定であるように、そして/または延長された血清中半減期を有するように設計され、そしてリラグルチドおよびエクセナチドなどの剤が挙げられる。いずれのアプローチにおいても、その目的は、持続されたインクレチン応答を提供し、これによって、グルコース依存性のインスリン分泌を増強することである。インスリン応答のグルコース依存性が、低血糖症の危険性が低いインクレチン治療を提供する。さらに、GLP−1はまた、胃が空になることを遅延させ得、そして他の様式で、有利に満腹をもたらし得、従って、体重損失をもたらし得る(Neumiller 2009)。
かなりの進歩がなされたが、自然に分泌されるインクレチンホルモン(例えば、GLP−1)の効果を延長するかまたは模倣する化合物に対する必要性が、当該分野において残っている。本発明は、この必要性を満たし、そしてさらなる関連する利点を提供する。
Neumiller,J Am Pharm Assoc.49(補遺1):S16−S29,2009
簡単な要旨
本開示は、TGR5アゴニストとしての活性を有し、多数のTGR5関連疾患または状態(例えば、糖尿病などの代謝疾患)の処置のために有用である、化合物に関する。これらの化合物は、胃腸(GI)管において、TGR5媒介性シグナル伝達を誘導するために実質的に活性であり、このような相互作用は、インクレチン(GLP−1が挙げられる)の分泌の増大を引き起こす。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、血流中に実質的に非透過性または実質的に生体利用不可能であるように設計される。すなわち、このような化合物は、血流中へのGLP−1のTGR5媒介性放出を刺激するが、他の内部器官(例えば、胆嚢、肝臓、心臓、脳など)へのそれらの曝露を制限するように、実質的に非全身性(例えば、それらのTGR5 EC50未満での全身曝露レベル)であるように設計される。
本開示は、TGR5アゴニストとしての活性を有し、多数のTGR5関連疾患または状態(例えば、糖尿病などの代謝疾患)の処置のために有用である、化合物に関する。これらの化合物は、胃腸(GI)管において、TGR5媒介性シグナル伝達を誘導するために実質的に活性であり、このような相互作用は、インクレチン(GLP−1が挙げられる)の分泌の増大を引き起こす。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、血流中に実質的に非透過性または実質的に生体利用不可能であるように設計される。すなわち、このような化合物は、血流中へのGLP−1のTGR5媒介性放出を刺激するが、他の内部器官(例えば、胆嚢、肝臓、心臓、脳など)へのそれらの曝露を制限するように、実質的に非全身性(例えば、それらのTGR5 EC50未満での全身曝露レベル)であるように設計される。
1つの実施形態によれば、以下の構造(I):
構造(I)の化合物、薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント、および必要に応じて、1種もしくは1種より多くのさらなる治療上活性な剤を含有する薬学的組成物もまた提供される。
本開示は、GLP−1の全身レベルを増大させるための処置の方法にさらに関し、この方法は、本明細書中に開示されるような化合物、および/または本明細書中に開示されるような薬学的組成物を、その必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する。このような方法は、特に、種々の代謝障害(例えば、糖尿病(例えば、II型糖尿病)が挙げられる)を処置するために使用され得る。他の実施形態において、これらの方法は、妊娠糖尿病、空腹時耐糖能障害(impaired fasting glucose)、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満症、代謝症候群ならびに/あるいは他の疾患および/または状態の処置を包含する。
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになる。この目的で、種々の参考文献が、本明細書中に記載される。これらの参考文献は、特定の背景情報、手順、化合物および/または組成物をより詳細に記載し、そして各々が、その全体が本明細書中に参考として援用される。
詳細な説明
I.定義
以下の説明において、特定の具体的な詳細が、種々の実施形態の徹底的な理解を提供する目的で記載される。しかし、当業者は、本発明が、これらの細部なしで実施され得ることを理解する。他の例において、実施形態の説明を不必要に不明瞭にすることを回避するために、周知の構造は図示も記載もされていない。その文脈がそうではないことを必要としない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲全体にわたって、用語「含む(comprise)」およびその活用形(例えば、「comprises」および「comprising」)は、開いた包括的な意味で(すなわち、「含むが、それに限定されない」と)解釈されるべきである。さらに、本明細書中に提供される見出しは、簡便な目的のみであり、本願発明の範囲または意味を解釈しない。
I.定義
以下の説明において、特定の具体的な詳細が、種々の実施形態の徹底的な理解を提供する目的で記載される。しかし、当業者は、本発明が、これらの細部なしで実施され得ることを理解する。他の例において、実施形態の説明を不必要に不明瞭にすることを回避するために、周知の構造は図示も記載もされていない。その文脈がそうではないことを必要としない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲全体にわたって、用語「含む(comprise)」およびその活用形(例えば、「comprises」および「comprising」)は、開いた包括的な意味で(すなわち、「含むが、それに限定されない」と)解釈されるべきである。さらに、本明細書中に提供される見出しは、簡便な目的のみであり、本願発明の範囲または意味を解釈しない。
本明細書全体にわたる「1つの実施形態(one embodiment)」または「1つの実施形態(an embodiment)」に対する言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が、少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書全体にわたる種々の箇所での語句「1つの実施形態において(in one embodiment)」または「1つの実施形態において(in an embodiment)」の出現は、必ずしも全てが、同じ実施形態をいうわけではない。さらに、これらの特定の特徴、構造、または特性は、1つ以上の実施形態において、任意の適切な様式で組み合わせられ得る。また、本明細書中および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、その文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数の言及物を含む。用語「または」は一般に、その文脈が明らかに他のことを規定しない限り、その意味に「および/または」を含めるように使用される。
以下の用語は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の意味を有する:
「アミノ」とは、−NH2ラジカルをいう。
「アミノ」とは、−NH2ラジカルをいう。
「アミノカルボニル」とは、−C(=O)NH2ラジカルをいう。
「カルボキシ」とは、−CO2Hラジカルをいう。
「シアノ」とは、−CNラジカルをいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−OHラジカルをいう。
「イミノ」とは、=NHラジカルをいう。
「ニトロ」とは、−NO2ラジカルをいう。
「オキソ」または「カルボニル」とは、=Oラジカルをいう。
「チオキソ」とは、=Sラジカルをいう。
「グアニジニル」とは、−NHC(=NH)NH2ラジカルをいう。
「アミジニル」とは、−C(=NH)NH2ラジカルをいう。
「ホスフェート」とは、−OP(=O)(OH)2ラジカルをいう。
「ホスホネート」とは、−P(=O)(OH)2ラジカルをいう。
「ホスフィネート」とは、−PH(=O)OHラジカルをいう。
「スルフェート」とは、−OS(=O)2OHラジカルをいう。
「スルホネート」または「ヒドロキシスルホニル」とは、−S(=O)2OHラジカルをいう。
「スルフィネート」とは、−S(=O)OHラジカルをいう。
「スルホニル」とは、−SO2−基を含む部分をいう。例えば、「アルキルスルホニル」または「アルキルスルホン」とは、−SO2−Ra基をいい、ここでRaは、本明細書中で定義されるようなアルキル基である。
「アルキル」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、飽和または不飽和(すなわち、1個もしくは1個より多くの二重結合および/もしくは三重結合を含む)であり、1個〜70個の炭素原子(C1〜C70−アルキル)、1個〜12個の炭素原子(C1〜C12−アルキル)、または1個〜7個の炭素原子(C1〜C7−アルキル)を有し、そしてその分子の残部に単結合によって結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(iso−プロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)、3−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−1−エニル、ブタ−1−エニル、ペンタ−1−エニル、ペンタ−1,4−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなど)をいう。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アルキル基は必要に応じて置換されていてもよく、そしてアルキルは、1個または1個より多くのエーテル(−O−)結合、チオエーテル(−S−)結合またはアミン(−N<)結合を必要に応じて含み得る。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、その分子の残部をラジカル基に結合させる、炭素および水素のみからなる、飽和または不飽和(すなわち、1個もしくは1個より多くの二重結合および/もしくは三重結合を含む)の、1個〜70個の炭素原子(C1〜70−アルキレン)を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖(例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、n−ブテニレン、プロピニレン、およびn−ブチニレンなど)をいう。アルキレン鎖は、その分子の残部に、単結合または二重結合で結合し、そしてそのラジカル基に、単結合または二重結合で結合する。アルキレン鎖の、その分子の残部へ、およびそのラジカル基への結合点は、その鎖内の1個の炭素を介しても、任意の2個の炭素を介してもよい。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アルキル基は必要に応じて置換されていてもよく、そしてアルキレンは、1個または1個より多くのエーテル(−O−)結合、チオエーテル(−S−)結合またはアミン(−N<)結合を必要に応じて含み得る。
「アルコキシ」とは、式−ORaのラジカルをいい、ここでRaは、上で定義されたような、1個〜12個の炭素原子を含むアルキルラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アルコキシ基は、必要に応じて置換されていてもよい。
「アルキルアミノ」とは、式−NHRaまたは−NRaRaのラジカルをいい、ここで各Raは独立して、上で定義されたような、1個〜12個の炭素原子を含むアルキルラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アルキルアミノ基は、必要に応じて置換されていてもよい。
「アルキルアミノカルボニル」とは、−C(=O)NHRaラジカルまたは−C(=O)NRaRaラジカルをいい、ここで各Raは独立して、上で定義されたような、1個〜12個の炭素原子を含むアルキルラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アルキルアミノカルボニル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
「アルコキシアルキル」とは、式−RbORaのラジカルをいい、ここでRaは、定義されたようなアルキルラジカルであり、そしてRbは、定義されたようなアルキレンラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アルコキシアルキル基は、以下に記載されるように、必要に応じて置換されていてもよい。
「アルキルカルボニル」とは、式−C(=O)Raのラジカルをいい、ここでRaは、上で定義されたようなアルキルラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アルキルカルボニル基は、以下に記載されるように、必要に応じて置換されていてもよい。
「アルコキシカルボニル」とは、式−C(=O)ORaのラジカルをいい、ここでRaは、定義されたようなアルキルラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アルキルオキシカルボニル基は、以下に記載されるように、必要に応じて置換されていてもよい。
「アルキルカルボニルオキシ」とは、式−OC(=O)Raのラジカルをいい、ここでRaは、上で定義されたようなアルキルラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アルキルオキシカルボニル基は、以下に記載されるように、必要に応じて置換されていてもよい。
「カルボキシルアルキル」とは、式−RaCO2Hのラジカルをいい、ここでRaは、上で定義されたようなアルキルラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、カルボキシアルキル基は、以下に記載されるように、必要に応じて置換されていてもよい。
「チオアルキル」とは、式−SRaのラジカルをいい、ここでRaは、上で定義されたような、1個〜12個の炭素原子を含むアルキルラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、チオアルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
「アリール」とは、水素、6個〜18個の炭素原子および少なくとも1個の芳香環を含む、炭化水素環系ラジカルをいう。本発明の目的で、アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これらには、縮合または有橋の環系が含まれ得る。アリールラジカルとしては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンから誘導されたアリールラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、用語「アリール」または接頭語「アラ−」(「アラルキル」においてのような)は、必要に応じて置換されているアリールラジカルを包含することを意味する。
「アラルキル」とは、式−Rb−Rcのラジカルをいい、ここでRbは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてRcは、上で定義されたような1つまたは1つより多くのアリールラジカルであり、例えば、ベンジル、およびビフェニルメチルなどである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、アラルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
「シクロアルキル」または「炭素環式環」とは、炭素原子および水素原子のみからなる、安定な非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルをいい、これらには、縮合または有橋の環系が含まれ得、3個〜15個の炭素原子を有し、好ましくは、3個〜10個の炭素原子を有し、そして飽和または不飽和であり、そしてその分子の残部に単結合によって結合する。「C3〜7−シクロアルキル」とは、そのシクロアルキル環内に3個〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルをいう。単環式ラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式ラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、および7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書中で他のことが具体的に言及されない限り、シクロアルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
「シクロアルキルアルキル」とは、式−RbRdのラジカルをいい、ここでRbは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてRdは、上で定義されたようなシクロアルキルラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、シクロアルキルアルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
「縮合」とは、本発明の化合物に存在する環構造に縮合している、本明細書中に記載される任意の環構造をいう。縮合する環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部になる、存在する環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子で置き換えられ得る。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードをいう。
「ハロアルキル」とは、上で定義されたような1個または1個より多くのハロラジカルによって置換されている、上で定義されたようなアルキルラジカルをいい、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、および1,2−ジブロモエチルなどである。「C3〜7−ハロアルキル」とは、3個〜7個の炭素原子を有するハロアルキルをいう。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、ハロアルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」または「複素環」とは、2個〜12個の炭素原子ならびに1個〜6個のヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される)からなる、安定な3員〜18員の非芳香環ラジカルをいう。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これらには、縮合または有橋の環系が含まれ得、そしてヘテロシクリルラジカル内の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化され得、窒素原子は、必要に応じて第四級化され、そしてヘテロシクリルラジカルは、部分的にかまたは完全に飽和であり得る。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、および1,1−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、ヘテロシクリル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
「N−ヘテロシクリル」とは、少なくとも1個の窒素を含み、そしてヘテロシクリルラジカルのその分子の残部への結合点は、そのヘテロシクリルラジカル内の窒素原子を介する、上で定義されたようなヘテロシクリルラジカルをいう。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、N−ヘテロシクリル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−RbReのラジカルをいい、ここでRbは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてReは、上で定義されたようなヘテロシクリルラジカルであり、そしてこのヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、このヘテロシクリルは、このアルキルラジカルにこの窒素原子において結合し得る。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」とは、水素原子、1個〜13個の炭素原子、1個〜6個のヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される)、および少なくとも1個の芳香環を含む、5員〜14員の環系ラジカルをいう。本発明の目的で、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これらには、縮合または有橋の環系が含まれ得、そしてヘテロアリールラジカル内の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化され得、窒素原子は、必要に応じて第四級化され得る。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1−オキシドピリジニル、1−オキシドピリミジニル、1−オキシドピラジニル、1−オキシドピリダジニル、1−フェニル−1H−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル(すなわち、チエニル)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、ヘテロアリール基は、必要に応じて置換されていてもよい。
「N−ヘテロアリール」とは、少なくとも1個の窒素を含み、そしてヘテロアリールラジカルのその分子の残部への結合点は、このヘテロアリールラジカル内の窒素原子を介する、上で定義されたようなヘテロアリールラジカルをいう。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、N−ヘテロアリール基は、必要に応じて置換されていてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−RbRfのラジカルをいい、ここでRbは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてRfは、上で定義されたようなヘテロアリールラジカルである。本明細書中で他のことが具体的に記載されない限り、ヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい。
本明細書中で使用される用語「置換されている」とは、少なくとも1個の水素原子が、非水素(例えば、F、Cl、Br、およびIなどのハロゲン原子;ヒドロキシル基、カルボキシル基、グアニジン基、イミジン基、ホスフェート基、ホスフィネート基、ホスホネート基、スルフェート基、スルフィネート基、アルコキシ基、エステル基などの基の酸素原子;チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基の硫黄原子;アミン、アミジン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基の窒素原子;トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基のケイ素原子;ならびに他の種々の基の他のヘテロ原子が挙げられるが、これらに限定されない)への結合によって置き換えられている、上記基のうちのいずれか(例えば、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシルアルキル、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N−ヘテロアリールおよび/またはヘテロアリールアルキル)を意味する。「置換されている」とはまた、1個または1個より多くの水素原子が、ヘテロ原子(例えば、オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基およびエステル基の酸素;ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基の窒素)へのより高次の結合(例えば、二重結合または三重結合)により置き換えられている、上記基のうちのいずれかを意味する。例えば、「置換されている」は、1個または1個より多くの水素原子が、−NRgRh、−NRgC(=O)Rh、−NRgC(=O)NRgRh、−NRgC(=O)ORh、−NRgSO2Rh、−OC(=O)NRgRh、−ORg、−SRg、−SORg、−SO2Rg、−OSO2Rg、−SO2ORg、=NSO2Rg、および−SO2NRgRhで置き換えられている、上記基のうちのいずれかを包含する。「置換されている」とはまた、1個または1個より多くの水素原子が、−C(=O)Rg、−C(=O)ORg、−C(=O)NRgRh、−CH2SO2Rg、−CH2SO2NRgRhで置き換えられている、上記基のうちのいずれかを意味する。上記において、RgとRhとは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N−ヘテロアリールおよび/またはヘテロアリールアルキルである。「置換されている」とはさらに、1個または1個より多くの水素原子が、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、イミノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、チオアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクリル基、N−ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、N−ヘテロアリール基および/またはヘテロアリールアルキル基への結合によって置き換えられている、上記基のうちのずれかを意味する。さらに、上記置換基の各々もまた、上記置換基のうちの1個または1個より多くで、必要に応じて置換されてもよい。
構造(I)の化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。「プロドラッグ」は、生理的条件下または加溶媒分解により、本発明の生物活性化合物へと変換することができる化合物を示すことを意図する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に受容可能な本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与された時点では不活性であってもよいが、インビボで本発明の活性化合物へと変換される。プロドラッグは通常、インビボで急速に変換され、本発明の親化合物を、例えば血中での加水分解により産生する。プロドラッグ化合物は、哺乳類生物において溶解度、組織適合性または遅延放出の利点を提供することが多い(Bundgaard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7−9,21−24(Elsevier,Amsterdam)を参照のこと)。プロドラッグの考察は、Higuchi,T.ら,Pro−drugs as Novel Drug Delivary Systems,A.C.S.Symposium Series,第14巻,1975、およびBioreversible Carriers in Drug Design,編者Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987で提供される。
用語「プロドラッグ」はまた、共有結合で結合した任意のキャリアを含むことを意味し、このようなプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された場合、本発明の活性化合物をインビボで放出する。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾物が、所定の操作またはインビボのいずれかで、本発明の親化合物へと切断されるように、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは本発明の化合物を含んでおり、この本発明の化合物中のヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合しており、この任意の基は、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された場合、切断され、それぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基を形成する。プロドラッグの例として、本発明の化合物などの中の、アルコールのアセテート誘導体、ホルメート誘導体およびベンゾエート誘導体またはアミン官能基のアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中に開示される本発明は、1つまたは1つより多くの原子が、異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていることにより同位体で標識されている、全ての薬学的に受容可能な構造(I)の化合物を包含することもまた意味される。本開示の化合物に含まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体(例えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125I)が挙げられる。これらの放射性標識された化合物は、例えば、作用の部位または様式、あるいは薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、これらの化合物の有効性を決定または測定することを助けるために有用である。特定の同位体標識された構造(I)の化合物(例えば、放射性同位体を含む化合物)は、薬物および/または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14Cは、それらを組み込むことが容易であること、および迅速な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。
より重い同位体(例えば、ジュウテリウム、すなわち2H)での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる、特定の治療利点(例えば、増大したインビボ半減期、または減少した投薬量要求)を与え得、従って、状況によっては好ましくあり得る。
陽電子放射性同位体(例えば、11C、18F、15Oおよび13N)での置換は、基質レセプター占有率を試験するための、陽電子放射断層撮影(PET)研究において有用であり得る。同位体標識された構造(I)の化合物は一般に、当業者に公知である従来の技術によって、または以下に記載される調製および実施例に記載されるプロセスと類似のプロセスによって、先に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製され得る。
本明細書中に開示される本発明はまた、本開示の化合物のインビボ代謝産物を包含することを意味する。このような産物は、例えば、投与される化合物の、主として酵素プロセスに起因する、酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などからもたらされ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物に、その代謝産物を得るために充分な期間にわたって投与する工程を包含するプロセスによって産生される、化合物を包含する。このような産物は代表的に、本発明の放射性標識された化合物を、検出可能な用量で、動物(例えば、ラット、マウス、モルモット、サル)、またはヒトに投与し、代謝が起こるために充分な時間を置き、そしてその転換産物を、尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって、同定される。
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効果的治療薬への調合に耐え得るほど充分に強い化合物を示すことが意図される。
「哺乳動物」は、ヒトと、実験動物および家庭のペットなどの家畜(例えばネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ)、ならびに野生生物などの非家畜の両方を含む。
「任意選択の」または「必要に応じて」とは、続いて記載される状況の事象が、生じてもよいし、生じなくてもよく、この記載が、前記事象または状況が生じる場合と、それが生じない場合とを含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアリール」とは、アリール基が、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、この記載は、置換されたアリール基と、置換を有していないアリール基の両方を含むことを意味する。
「薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤」としては、ヒトまたは家畜への使用に対して許容可能であると米国食品医薬品局により認可された、任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料/着色剤、風味エンハンサー、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられるが、これに限定されない。
本発明は、構造(I)の化合物の薬学的に受容可能な塩を包含する。「薬学的に受容可能な塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、生物学的有効性および遊離塩基の特性を保持し、生物学上でも他の点でも不適切ではない無機酸および有機酸を用いて形成される塩を指し、無機酸としては、例えば、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがあり、有機酸として、例えば、これらに限定されないが、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、セバシン酸酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などがある。
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」とは、生物学的有効性および遊離酸の特性を保持し、生物学上でも他の点でも不適切ではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加により調製される。無機塩基由来の塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。有機塩基由来の塩として、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換されたアミンの塩、例えば、天然の置換されたアミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂など、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
結晶化により、本発明の化合物の溶媒和物が生成されることが多い。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶媒の1個または1個より多くの分子を伴う本発明の化合物の1個または1個より多くの分子を含む凝集体を指す。溶媒は、水であってよく、この場合その溶媒和物は、水和物であってよい。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含めた水和物として、ならびに対応する溶媒和形態として存在することができる。本発明の化合物は、真の溶媒和物であってよいが、その一方では、他のケースでは、本発明の化合物は、偶発的な水を単に保持するだけ、または水と偶発的な溶媒との混合物であってもよい。
本発明の化合物の「共結晶」もまた、形成され得る。共結晶化は、分子相互作用および薬学的物質の組成を変更させ得、そして独特な薬物特性を与え得る。共結晶は、本発明の化合物と、代表的には化学量論的量の薬学的に受容可能な共結晶形性物質とからなる。薬学的共結晶は、非イオン性超分子複合体であり、そして薬学的発展において、本発明の化合物の化学組成を変化させることなく、物理的特性の問題(例えば、溶解度、安定性および生体利用性)に取り組むために使用され得る。
「薬学的組成物」は、本発明の化合物と、ヒトなどの哺乳動物への生物活性化合物の送達に対して当技術分野で一般的に受け入れられている媒体との製剤を指す。このような媒体には、薬学的に受容可能なそのためのすべてのキャリア、希釈剤または賦形剤が含まれる。
「有効量」または「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与された場合、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるTGR5の作動の処置(以下に定義されている)を達成するのに充分な、本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、その化合物、状態およびその重症度、投与の方法、および治療される哺乳動物の年齢に応じて異なることになるが、当業者であれば、当業者自身の知識およびこの開示を考慮して、慣習により決定することができる。
「処置する」または「処置」は、本明細書で使用する場合、目的の疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける、目的の疾患または状態の処置を対象とし、以下を含む:
(i)哺乳動物において疾患または状態が生じることを予防すること、特に、そのような哺乳動物がその状態に罹りやすくなっているが、これに罹っているとの診断が依然として出されていない場合、
(ii)疾患または状態を阻害する、すなわち、その発生を阻むこと、
(iii)疾患または状態を緩和する、すなわち、その疾患もしくは状態の退行を起こすこと、または
(iv)疾患または状態から生じる症状を緩和する(もしくは軽減する)、すなわち、基礎疾患もしくは状態を阻むことなく、疼痛を緩和させること。本明細書で使用する場合、「疾患」および「状態」という用語は、交換して使用可能であるか、あるいは、特定の疾患または状態は、原因となっている作用物質が既知でない場合があり(よって、病因が依然として解明されていない)、したがって、疾患としては依然として認識されておらず、単に望ましくない状態または症候群(症状の特定のセットが、多かれ少なかれ臨床医により確認されている)としてしか認識されていないという点で異なることもある。
(i)哺乳動物において疾患または状態が生じることを予防すること、特に、そのような哺乳動物がその状態に罹りやすくなっているが、これに罹っているとの診断が依然として出されていない場合、
(ii)疾患または状態を阻害する、すなわち、その発生を阻むこと、
(iii)疾患または状態を緩和する、すなわち、その疾患もしくは状態の退行を起こすこと、または
(iv)疾患または状態から生じる症状を緩和する(もしくは軽減する)、すなわち、基礎疾患もしくは状態を阻むことなく、疼痛を緩和させること。本明細書で使用する場合、「疾患」および「状態」という用語は、交換して使用可能であるか、あるいは、特定の疾患または状態は、原因となっている作用物質が既知でない場合があり(よって、病因が依然として解明されていない)、したがって、疾患としては依然として認識されておらず、単に望ましくない状態または症候群(症状の特定のセットが、多かれ少なかれ臨床医により確認されている)としてしか認識されていないという点で異なることもある。
本発明の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩は、1個または1個より多くの不斉中心を含有してもよく、したがって、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに絶対立体化学の点から、(R)−もしくは(S)−として、またはアミノ酸に対して(D)−もしくは(L)−として定義することができる他の立体異性体の形態を生じさせ得る。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにこれらラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意図される。光学活性な(+)および(−)、(R)−および(S)−または(D)−および(L)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、あるいは従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶などを用いて分割することができる。個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来の技法として、適切な、光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラルな高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いたラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割が挙げられる。本明細書中に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、および特に他で指定のない限り、化合物は、EおよびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性体の形態を含むことが意図される。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されるが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を想定し、「エナンチオマー」を含み、この「エナンチオマー」とは、これらの分子が、互いに重ね合わせることができない鏡像である2つの立体異性体を指す。
「互変異性体」は、分子の1個の原子から、同じ分子の別の原子へのプロトンのシフトを指す。本発明は、前記化合物の任意の互変異性体を含む。
本明細書中で使用されている化学的呼称プロトコルおよび構造図は、「IUPAC Naming Plugin」ソフトウェアプログラム(ChemAxon)および/またはChemDraw software Struct=Name Pro 11.0プログラム(CambridgeSoft)を用いた、I.U.P.A.C.命名システムの改変形態である。本明細書中で使用されている複雑な化学名に対して、置換基は、それが結合している基の前に名称が示される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル主鎖を含む。
II.化合物
上記のように、本発明の1つの実施形態において、TGR5アゴニストとしての活性を有する化合物が提供され、これらの化合物は、以下の構造(I):
上記のように、本発明の1つの実施形態において、TGR5アゴニストとしての活性を有する化合物が提供され、これらの化合物は、以下の構造(I):
Xは、CR50R51であり、ここで:
R50とR51とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、HおよびC1〜7−アルキルから選択されるか、あるいは
R50とR51とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキル、(Ra)2(Rb)N−およびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されており、ここで各Raは、各存在において独立して、水素またはC1〜7−アルキルであり、そしてRbは、電子対、水素またはC1〜7−アルキルであり;
Yは、CR60R61、O、NR62または直接結合であり、ただし、YがOである場合、Zは、OでもS(O)0〜2でもなく、ここで:
R60とR61とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、HおよびC1〜7−アルキルから選択され;そして
R62は、H、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1〜7−アルキルアミノカルボニル、C1〜7−アルキルスルホン、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびアリールから選択され、ここでこのC1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1〜7−アルキルアミノカルボニル、C1〜7−アルキルスルホン、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキル、(Ra)2(Rb)N−およびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されており、ここで各Raは、各存在において独立して、水素またはC1〜7−アルキルであり、そしてRbは、電子対、水素またはC1〜7−アルキルであるか;
あるいはXとYとは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでこのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキル、(Ra)2(Rb)N−およびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されており、ここでRaは、各存在において独立して、水素またはC1〜7−アルキルであり、そしてRbは、電子対、水素またはC1〜7−アルキルであり、ただし、XとYとがフェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシドまたはピリミジニルを形成する場合、ZはOではなく;
Zは、CR70R71、O、S(O)0〜2または直接結合であり、ここで:
R70とR71とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、HまたはC1〜7−アルキルから選択されるか;
あるいはR70とR71とは一緒になって、オキソ(=O)を形成するか;
あるいはZとR8またはR12とは一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキル、(Ra)2(Rb)N−およびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されており、ここで各Raは、各存在において独立して、水素またはC1〜7−アルキルであり、そしてRbは、電子対、水素またはC1〜7−アルキルであり;
A1は、CR13またはNであり;
A2は、CR14またはNであり、ここで:
R13とR14とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、C1〜7−アルキル、ハロゲン、C1〜7−ハロアルキル、シアノ、C1〜7−アルコキシ、アミノおよび−S(O)0〜2−C1〜7−アルキルから選択され;
R1とR2とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、C1〜7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1〜7−アルキル、シアノおよびC1〜7−アルコキシから選択され;
R3は、水素、C1〜7−アルキル、ハロゲン、C1〜7−ハロアルキル、C1〜7−アルコキシ、シアノ、C3〜7−シクロアルキル、−O−C3〜7−シクロアルキル、−O−C1〜7−アルキル−C3〜7−シクロアルキル、−S(O)0〜2−C1〜7−アルキル、N−ヘテロシクリル、五員ヘテロアリール、フェニルおよび−NR15R16から選択され、ここでR15とR16とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、C1〜7−アルキルおよびC3〜7−シクロアルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜7−アルキル、ハロゲン−C1〜7−アルキル、およびC3〜7−シクロアルキルから選択されるか;
あるいはR3とR4と、またはR3とR14とが一緒になったものは、−L1−(CR17R18)n−であり、そして環の一部を形成し、ここで:
L1は、−CR19R20−、O、S(O)0〜2、C=OおよびNR21から選択され;
R17とR18とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素およびC1〜7−アルキルから選択されるか;
あるいはR17とR18とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、オキソ部分を形成するか;
あるいはR17またはR18は、隣接するR17、R18、R19またはR20、およびこれらが結合しているC原子と一緒になって、C=Cを形成し;
R19とR20とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、ヒドロキシル、N(R21)2、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル、および1個もしくは2個の、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜7−アルキルから選択される基によって置換されたヘテロシクリルから選択されるか、
あるいはR19とR20とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピル環もしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、=CH2基もしくは=CF2基を形成し;そして
R21は、各存在において独立して、水素、C1〜7−アルキル、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C3〜7−シクロアルキルおよびC3〜7−シクロアルキル−C1〜7−アルキル[ここでC3〜7−シクロアルキルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜7−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニルオキシ−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルスルホニル、フェニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]、フェニルカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]、ならびにフェニルスルホニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]からなる群より選択されるか;
あるいはR21とR17とが一緒になったものは、−(CH2)3−であり、そして環の一部を形成するか;
あるいはR21は、R17とR18との対と一緒になって、−CH=CH−CH=であり、そして環の一部を形成し;そして
nは、1、2または3であり;
R8と、R9と、R10と、R11と、R12とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、Q、水素、C1〜7−アルキル、C2〜7−アルケニル、C2〜7−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、ハロゲン−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C3〜7−アルケニル、ヒドロキシ−C3〜7−アルキニル、シアノ、カルボキシル、C1〜7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C2〜7−アルケニル、カルボキシル−C2〜7−アルキニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルケニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルキニル、カルボキシル−C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルコキシ、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(ヒドロキシ−C1〜7−アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキル−アミノ)−カルボニル、ジ−(C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル)−メチルアミノカルボニル、フェニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、フェニル−カルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、フェニル−アミノカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、フェニル−C1〜7−アルキル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、フェニル−C2〜7−アルキニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール−カルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール−カルボニル−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ならびにシクロアルキル[ここでシクロアルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]から選択され;
Qは:
であり、ここで:
L2と各L3とは、同じであるかまたは異なるかのいずれかであり、そして独立して、存在しないか、または−O−、−NR80−、−S−、−NR80C(=O)−、−C(=O)NR80−、−NR80C(=O)NR80−、−SO2NR80−、−NR80SO2−;−C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−O−、−O−C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−NR80−、−NR80−C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−S−、−S−C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−NR80C(=O)−、−C(=O)NR80C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−C(=O)NR80−、−NR80C(=O)C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−NR80C(=O)NR80−、−NR80C(=O)NR80C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−SO2NR80−、−SO2NR80C1〜7アルキレン−、−SO2NR80C(=O)−、−C(=O)NR80SO2−、−NR80SO2NR80C(=O)NR80−、−NR80C(=O)NR80SO2NR80、−OC(=O)NR80−、−NR80C(=O)O−;−C1〜7アルキレン−OC(=O)NR80−、−NR80C(=O)O−C1〜7アルキレン−;−C1〜7アルキレン−NR80C(=O)O−、−OC(=O)NR80−C1〜7アルキレン−;−SO2NR80C1〜7アルキレン−または−C1〜7アルキレン−NR80SO2−であり;
Bは、必要に応じて置換されたC1〜70アルキルまたはC1〜70アルキレンであり、ここでこのC1〜70アルキルまたはC1〜70アルキレンは、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシ、グアニジノ、アミジノ、−N(R80)2、−N(R80)3ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、スルフェート、スルホネートおよびスルフィネートから選択される1個もしくは1個より多くの官能基で必要に応じて置換されており、そしてこのC1〜70アルキルまたはC1〜70アルキレンは、−NR80−、−S−;−O−、−C3〜7シクロアルキル−、−C3〜7ヘテロシクリル−、−C5〜7ヘテロアリール−、−C5〜7アリール−および−SO2−から選択される1個もしくは1個より多くの部分を必要に応じて含み;
Iは、構造(I)の化合物であり;
R80は、各存在において独立して、水素、C1〜7アルキルまたは−B−(L3−I)mであり;そして
mは、0〜10の範囲の整数である。
L2と各L3とは、同じであるかまたは異なるかのいずれかであり、そして独立して、存在しないか、または−O−、−NR80−、−S−、−NR80C(=O)−、−C(=O)NR80−、−NR80C(=O)NR80−、−SO2NR80−、−NR80SO2−;−C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−O−、−O−C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−NR80−、−NR80−C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−S−、−S−C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−NR80C(=O)−、−C(=O)NR80C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−C(=O)NR80−、−NR80C(=O)C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−NR80C(=O)NR80−、−NR80C(=O)NR80C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−SO2NR80−、−SO2NR80C1〜7アルキレン−、−SO2NR80C(=O)−、−C(=O)NR80SO2−、−NR80SO2NR80C(=O)NR80−、−NR80C(=O)NR80SO2NR80、−OC(=O)NR80−、−NR80C(=O)O−;−C1〜7アルキレン−OC(=O)NR80−、−NR80C(=O)O−C1〜7アルキレン−;−C1〜7アルキレン−NR80C(=O)O−、−OC(=O)NR80−C1〜7アルキレン−;−SO2NR80C1〜7アルキレン−または−C1〜7アルキレン−NR80SO2−であり;
Bは、必要に応じて置換されたC1〜70アルキルまたはC1〜70アルキレンであり、ここでこのC1〜70アルキルまたはC1〜70アルキレンは、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシ、グアニジノ、アミジノ、−N(R80)2、−N(R80)3ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、スルフェート、スルホネートおよびスルフィネートから選択される1個もしくは1個より多くの官能基で必要に応じて置換されており、そしてこのC1〜70アルキルまたはC1〜70アルキレンは、−NR80−、−S−;−O−、−C3〜7シクロアルキル−、−C3〜7ヘテロシクリル−、−C5〜7ヘテロアリール−、−C5〜7アリール−および−SO2−から選択される1個もしくは1個より多くの部分を必要に応じて含み;
Iは、構造(I)の化合物であり;
R80は、各存在において独立して、水素、C1〜7アルキルまたは−B−(L3−I)mであり;そして
mは、0〜10の範囲の整数である。
上記化合物のいくつかの他の実施形態において、R3は、水素、C1〜7−アルキル、ハロゲン、C1〜7−ハロアルキル、C1〜7−アルコキシ、シアノ、C3〜7−シクロアルキル、−O−C3〜7−シクロアルキル、−S(O)0〜2−C1〜7−アルキル、N−ヘテロシクリル、五員ヘテロアリール、フェニルおよび−NR15R16から選択され、ここでR15とR16とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、C1〜7−アルキルおよびC3〜7−シクロアルキルから選択され;
上記化合物のいくつかの他の実施形態において、R8と、R9と、R10と、R11と、R12とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、Q、水素、C1〜7−アルキル、C2〜7−アルケニル、C2〜7−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、ハロゲン−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C3〜7−アルケニル、ヒドロキシ−C3〜7−アルキニル、シアノ、カルボキシル、C1〜7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C2〜7−アルケニル、カルボキシル−C2〜7−アルキニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルケニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルキニル、カルボキシル−C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルコキシ、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(ヒドロキシ−C1〜7−アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキル−アミノ)−カルボニル、ジ−(C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル)−メチルアミノカルボニル、フェニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、フェニル−カルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、フェニル−アミノカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、フェニル−C1〜7−アルキル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、フェニル−C2〜7−アルキニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール−カルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ならびにヘテロアリール−カルボニル−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]から選択される。
上記化合物のいくつかの他の実施形態において、R8と、R9と、R10と、R11と、R12とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、Q、水素、C1〜7−アルキル、C2〜7−アルケニル、C2〜7−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、ハロゲン−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C3〜7−アルケニル、ヒドロキシ−C3〜7−アルキニル、シアノ、カルボキシル、C1〜7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C2〜7−アルケニル、カルボキシル−C2〜7−アルキニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルケニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルキニル、カルボキシル−C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルコキシ、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(ヒドロキシ−C1〜7−アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキル−アミノ)−カルボニル、ジ−(C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル)−メチルアミノカルボニル、フェニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、フェニル−カルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、フェニル−アミノカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、フェニル−C1〜7−アルキル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、フェニル−C2〜7−アルキニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール−カルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ならびにヘテロアリール−カルボニル−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]から選択される。
当業者が理解するように、本明細書中に記載されるような化合物の置換基の各々はまた、上記および下記において定義される置換基のうちの1つまたは1つより多くで必要に応じて置換され得る。
上記化合物のいくつかの他の実施形態において、XはCR50R51であり、この化合物は、以下の構造(II):
他の実施形態において、YはOであり、そしてZはCR70R71であり、この化合物は、以下の構造(III):
なお他の実施形態において、YはNR62であり、そしてZはCR70R71であり、この化合物は、以下の構造(IV):
他のいくつかの実施形態において、YはCR60R61であり、そしてZはOであり、この化合物は、以下の構造(V):
さらに他の実施形態において、R50とR51とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキルおよびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されており、ここでこの化合物は、以下の構造(VI):
さらに他の実施形態において、YはOであり、そしてZはCR70R71であり、この化合物は、以下の構造(VII):
さらに他の実施形態において、YはNR62であり、そしてZはCR70R71であり、この化合物は、以下の構造(VIII):
他の実施形態において、YはCR60R61であり、そしてZはOであり、この化合物は、以下の構造(IX):
さらに他の実施形態において、この化合物は、以下の構造(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、(VIe)、(VIf)、(VIg)または(VIh):
Rcは、各存在において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキルまたはC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−であり;そして
Rdは、各存在において独立して、電子対、水素、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシアルキルまたはC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−である。例えば、いくつかの実施形態において、YはOであり、そしてZはCR70R71である。他の実施形態において、YはNR62であり、そしてZはCR70R71であり、そして他の実施形態において、YはCR60R61であり、そしてZはOである。
さらに他の実施形態において、XとYとは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでこのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキル、(Ra)2(Rb)N−およびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されており、ここでRaは、各存在において独立して、水素またはC1〜7−アルキルであり、そしてRbは、電子対、水素またはC1〜7−アルキルであり、ただし、XとYとがフェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシドまたはピリミジニルを形成する場合、ZはOではなく、ここでこの化合物は、以下の構造(X):
構造(X)の化合物のいくつかの実施形態において、ZはCR70R71であり、この化合物は、以下の構造(XI):
構造(X)の化合物の他の実施形態において、ZはCR70R71であり、そしてR70とR71とは一緒になって、オキソ(=O)を形成し、そしてこの化合物は、以下の構造(XII):
構造(X)の化合物のさらに他の実施形態において、ZはOであり、この化合物は、以下の構造(XIII):
構造(X)の化合物のなおさらなる実施形態において、ZはS(O)0〜2であり、この化合物は、以下の構造(XIV):
例えば、構造(XIV)の化合物のいくつかの実施形態において、Zは−SO2−である。
構造(X)の化合物のなおさらなる実施形態において、この化合物は、以下の構造(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)、(Xf)、(Xg)、(Xh)、(Xi)、(Xj)、(Xk)、(Xl)、(Xm)、(Xn)、(Xo)、(Xp)、(Xq)、(Xr)または(Xs):
Reは、各存在において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキル、(Ra)2(Rb)N−およびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−であり;そして
Rfは、電子対、水素またはC1〜7−アルキルである。
例えば、上記のものの特定の実施形態において、ZはCR70R71である。他の実施形態において、ZはCR70R71であり、そしてR70とR71とは一緒になって、オキソ(=O)を形成する。さらに他の実施形態において、ZはOである。なおさらなる実施形態において、Zは−S(O)0〜2−であり、例えば、いくつかの実施形態において、Zは−SO2−である。
他のいくつかの実施形態において、Yは存在せず、そしてZはOであり、この化合物は、以下の構造(XV):
構造(XV)の化合物のいくつかの実施形態において、R50とR51とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキルおよびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されており、ここでこの化合物は、以下の構造(XVI):
さらに他の実施形態において、A1とA2との両方がCR13である。例えば、上記のもののいくつかの実施形態において、R13は水素である。
他の実施形態において、R3とR4とが一緒になったものは、−L−(CR17R18)n−であり、そして環の一部を形成する。例えば、いくつかの実施形態において、この化合物は、以下の構造(XVII):
構造(XVII)の化合物のいくつかの実施形態において、L1は、−C(=O)−、−S−、−S(O)2−または−N(R21)−である。例えば、いくつかの実施形態において、R21はC3〜7−シクロアルキルである。
構造(XVII)の化合物の他の実施形態において、この化合物は、以下の構造(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIc)または(XVIId):
構造XVIIaの化合物の他の実施形態において、XはCR50R51である。R50とR51とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキルおよびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されている。さらに他の実施形態において、R50とR51とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、構造(VIa)によるシクロアルキルを形成し、そして構造(XXVIIa)の化合物は、以下の構造(XVIIa−1):
Rcは、各存在において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキルまたはC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−である。他のいくつかの実施形態において、Rcは水素である。
例えば、式(XVIIa−1)の化合物の特定の実施形態において、YはOであり、そしてZはCR70R71である。他の実施形態において、YはOであり、そしてZはCR70R71である。他の実施形態において、YはNR62であり、そしてZはCR70R71である。他の実施形態において、YはNR62であり、そしてZはOである。他の実施形態において、YはNR62であり、そしてZはS(O)0〜2である。他の実施形態において、YはCR60R61であり、そしてZはCR70R71である。他の実施形態において、YはCR60R61であり、そしてZはOである。他の実施形態において、YはCR60R61であり、そしてZはS(O)0〜2である。
構造XVIIaの化合物の他の実施形態において、XとYとは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでこのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキル、(Ra)2(Rb)N−およびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されており、ここでRaは、各存在において独立して、水素またはC1〜7−アルキルであり、そしてRbは、電子対、水素またはC1〜7−アルキルであり、ただし、XとYとがフェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシドまたはピリミジニルを形成する場合、ZはOではない。さらに他の実施形態において、XとYとは一緒になって、構造(Xb)または構造(Xg)によるヘテロシクリルを形成し、そして構造(XXVIIa)の化合物は、それぞれ以下の構造(XVIIa−2)または構造(XVIIa−3):
Reは、各存在において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキル、(Ra)2(Rb)N−およびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−であり;そしてRfは、電子対、水素またはC1〜7−アルキルである。
例えば、上記のものの特定の実施形態において、ZはCR70R71である。他の実施形態において、ZはCR70R71であり、そしてR70とR71とは一緒になって、オキソ(=O)を形成する。さらに他の実施形態において、ZはOである。なおさらなる実施形態において、Zは−S(O)0〜2−であり、例えば、いくつかの実施形態において、Zは−SO2−である。
さらに他の実施形態において、この化合物は、以下の構造(XVIII):
構造(XVIII)の化合物の他の実施形態において、R20はN(R21)2である。例えば、いくつかの実施形態において、この化合物は、以下の構造(XVIIIa)、(XVIIIb)、(XVIIIc)、(XVIIId)、(XVIIIe)、(XVIIIf)、(XVIIIg)、(XVIIIh)、(XVIIIi)、(XVIIIj)、(XVIIIk)または(XVIIIl):
さらに他の実施形態において、A1とA2とは各々独立して、CHまたはNであり、そしてR3は、C1〜7−アルコキシ、−O−C3〜7−シクロアルキル、または−O−C1〜7−アルキル−C3〜7−シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、この化合物は、以下の構造(XIXa)、(XIXb)、(XIXc)、(XIXd)、(XIXe)、(XIXf)または(XIXg):
他の実施形態において、この化合物は、構造(XIXg)を有する。
上記のものの特定の実施形態において、XはCR50R51である。構造(XIXg)の化合物の他の実施形態において、R50とR51とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキルおよびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されており、例えば、特定の実施形態において、R50とR51とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
さらに他の実施形態において、YはOであり、そしてZはCR70R71である;YはNR62であり、そしてZはCR70R71である;YはNR62であり、そしてZはOである;YはNR62であり、そしてZはS(O)0〜2である;YはCR60R61であり、そしてZはCR70R71である;YはCR60R61であり、そしてZはOである;そしてYはCR60R61であり、そしてZはS(O)0〜2である。
上記のものの特定の実施形態において、XとYとは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでこのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキル、(Ra)2(Rb)N−およびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されており、ここでRaは、各存在において独立して、水素またはC1〜7−アルキルであり、そしてRbは、電子対、水素またはC1〜7−アルキルであり、ただし、XとYとがフェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシドまたはピリミジニルを形成する場合、ZはOではない。例えば、特定の実施形態において、XとYとは一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。さらに他の実施形態において、このヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはチアゾリジニルである。
例えば、上記のものの特定の実施形態において、ZはCR70R71である。他の実施形態において、ZはCR70R71であり、そしてR70とR71とは一緒になって、オキソ(=O)を形成する。さらに他の実施形態において、ZはOである。なおさらなる実施形態において、Zは−S(O)0〜2−であり、例えば、いくつかの実施形態において、Zは−SO2−である。
なおさらなる実施形態において、A1はCR13であり、そしてA2はCR14であり、ここでR13とR14とは互いから独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン−C1〜7−アルキルおよびC1〜7−アルコキシから選択される。
他の実施形態において、A1はCR13であり、そしてA2はNであり、ここでR13は互いから独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン−C1〜7−アルキルおよびC1〜7−アルコキシから選択される。
なおさらなる実施形態において、R1とR2とは互いから独立して、水素、ハロゲンおよびハロゲン−C1〜7−アルキルからなる群より選択される。
他の実施形態において、R3とR4とが一緒になったものは、−L1−(CR17R18)n−であり、そして環の一部を形成し;ここで
L1は、−CR19R20−および−NR21−から選択され;
R17とR18とは互いから独立して、水素およびC1〜7−アルキルから選択され;
R19とR20とは互いから独立して、水素、C1〜7アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリルおよび1個もしくは2個の、C1〜7−アルキルおよびハロゲンから選択される基によって置換されたヘテロシクリルから選択されるか;
あるいはR19とR20とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピル環もしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、=CH2基もしくは=CF2基を形成し;
R21は、水素、C1〜7−アルキル、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C3〜7−シクロアルキルおよびC3〜7−シクロアルキル−C1〜7−アルキル[ここでC3〜7−シクロアルキルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜7−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニルオキシ−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルスルホニル、フェニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]、フェニルカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]、ならびにフェニルスルホニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]から選択されるか;
あるいはR21とR17とが一緒になったものは、−(CH2)3−であり、そして環の一部を形成するか、あるいはR21は、R17とR18との対と一緒になって、−CH=CH−CH=であり、そして環の一部を形成し;そして
nは、1、2または3である。
L1は、−CR19R20−および−NR21−から選択され;
R17とR18とは互いから独立して、水素およびC1〜7−アルキルから選択され;
R19とR20とは互いから独立して、水素、C1〜7アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリルおよび1個もしくは2個の、C1〜7−アルキルおよびハロゲンから選択される基によって置換されたヘテロシクリルから選択されるか;
あるいはR19とR20とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピル環もしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、=CH2基もしくは=CF2基を形成し;
R21は、水素、C1〜7−アルキル、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C3〜7−シクロアルキルおよびC3〜7−シクロアルキル−C1〜7−アルキル[ここでC3〜7−シクロアルキルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜7−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニルオキシ−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルスルホニル、フェニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]、フェニルカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]、ならびにフェニルスルホニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]から選択されるか;
あるいはR21とR17とが一緒になったものは、−(CH2)3−であり、そして環の一部を形成するか、あるいはR21は、R17とR18との対と一緒になって、−CH=CH−CH=であり、そして環の一部を形成し;そして
nは、1、2または3である。
さらに他の実施形態において、この化合物は、構造(I)を有し、構造(I)において:
L1は−NR21−であり、
R21は、水素、C1〜7−アルキル、C3〜7−シクロアルキルおよびC3〜7−シクロアルキル−C1〜7−アルキル[ここでC3〜7−シクロアルキルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]、ならびにC1〜7−アルキルスルホニルから選択され;
R17とR18とは互いから独立して、水素およびメチルから選択され;そして
nは2である。
L1は−NR21−であり、
R21は、水素、C1〜7−アルキル、C3〜7−シクロアルキルおよびC3〜7−シクロアルキル−C1〜7−アルキル[ここでC3〜7−シクロアルキルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]、ならびにC1〜7−アルキルスルホニルから選択され;
R17とR18とは互いから独立して、水素およびメチルから選択され;そして
nは2である。
さらに他の実施形態において、L1は−CH2−であり、R17とR18とは互いから独立して、水素およびメチルから選択され、そしてnは2である。
他の実施形態において、R3とR14とが一緒になったものは、−L1−(CR17R18)n−であり、そして環の一部を形成し;ここでL1は、−NR21−または−O−であり、R21は、水素、C1〜7−アルキルおよびC3〜7−シクロアルキルから選択され、R17とR18とは互いから独立して、水素およびメチルから選択され、そしてnは2である。
例えば、いくつかの実施形態において、L1は−O−であり、この化合物は、以下の構造(XV):
上記構造(XV)の特定の実施形態において、R17とR18とは水素である。他の実施形態において、XはCR50R51である。構造(XV)の化合物の他の実施形態において、R50とR51とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキルおよびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されており、例えば、特定の実施形態において、R50とR51とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
さらに他の実施形態において、YはOであり、そしてZはCR70R71である;YはNR62であり、そしてZはCR70R71である;YはNR62であり、そしてZはOである;YはNR62であり、そしてZはS(O)0〜2である;はCR60R61であり、そしてZはCR70R71である;YはCR60R61であり、そしてZはOである;またはYはCR60R61であり、そしてZはS(O)0〜2である。
上記のものの特定の実施形態において、XとYとは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでこのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキル、(Ra)2(Rb)N−およびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されており、ここでRaは、各存在において独立して、水素またはC1〜7−アルキルであり、そしてRbは、電子対、水素またはC1〜7−アルキルであり、ただし、XとYとがフェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシドまたはピリミジニルを形成する場合、ZはOではない。例えば、特定の実施形態において、XとYとは一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。さらに他の実施形態において、このヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはチアゾリジニルである。
例えば、上記のものの特定の実施形態において、ZはCR70R71である。他の実施形態において、ZはCR70R71であり、そしてR70とR71とは一緒になって、オキソ(=O)を形成する。さらに他の実施形態において、ZはOである。なおさらなる実施形態において、Zは−S(O)0〜2−であり、例えば、いくつかの実施形態において、Zは−SO2−である。
他の実施形態において、R3は、水素、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、N−ヘテロシクリルおよび−NR15R16から選択され、ここでR15とR16とは互いから独立して、水素、C1〜7−アルキルおよびC3〜7−シクロアルキルから選択され、そしてR4は、水素またはメチルである。
他の実施形態において、R8、R9、R10、R11またはR12のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、C1〜7−アルキル、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、ハロゲン−C1〜7−アルコキシまたはシアノである。例えば、いくつかの実施形態において、このハロゲンはクロロである。他の実施形態において、R8、R9、R10、R11またはR12のうちの他のものは水素である。
なおさらなる実施形態において、この化合物は、以下の構造(XXa)、(XXb)、(XXc)、(XXd)、(XXe)、(XXf)、(XXg)、(XXh)、(XXi)、(XXj)、(XXk)または(XXl):
さらに他の実施形態において、R8、R9、R10、R11またはR12のうちの少なくとも1つはQである。例えば、いくつかの実施形態において、R9またはR10はQである。他の実施形態において、R8、R9、R10、R11またはR12のうちの他のものは、水素、ハロゲン、C1〜7−アルキル、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、ハロゲン−C1〜7−アルコキシおよびシアノからなる群より選択される。
他の実施形態において、この化合物は、以下の構造(XXIa)、(XXIb)、(XXIc)、(XXId)、(XXIe)、(XXIf)、(XXIg)、(XXIh)、(XXIi)、(XXIj)、(XXIk)または(XXIl):
なおさらなる実施形態において、L2は、−O−、−C1〜7アルキレン−;−C1〜7アルキレン−NR80−、−C1〜7アルキレン−NR80C(=O)−、−C1〜7アルキレン−C(=O)NR80−または−C1〜7アルキレン−NR80C(=O)NR80−である。
さらに他の実施形態において、Qは−L2CR81R82(CR83R84)m1Gであり、ここで:
R81、R82、R83およびR84は、各存在において独立して、水素またはヒドロキシルであり;
Gは、−CH3、−CH2OH、−CO2Hまたは−L3−Iであり;そして
m1は、1〜21の範囲の整数である。
R81、R82、R83およびR84は、各存在において独立して、水素またはヒドロキシルであり;
Gは、−CH3、−CH2OH、−CO2Hまたは−L3−Iであり;そして
m1は、1〜21の範囲の整数である。
さらに他の実施形態において、Gは、−CH3、−CH2OH、または−CO2Hである。
例えば、上記のもののいくつかの実施形態において、R83およびR84の各存在について、R83またはR84のうちの一方は水素であり、そしてR83またはR84のうちの他方はヒドロキシルである。
他の実施形態において、Qは、以下の構造(XXIIa)、(XXIIb)、(XXIIc)、(XXIId)、(XXIIe)、(XXIIf)、(XXIIg)、(XXIIh)、(XXIIi)、(XXIIj)、(XXIIk)、(XXIIl)、(XXIIm)、(XXIIn)、(XXIIo)または(XXIIp):
R80は、水素またはC1〜7アルキルであり;
Rgは、各存在において独立して、水素またはC1〜7アルキルであり;
Rhは、電子対、水素またはC1〜7アルキルであり;そして
x1、x2およびx3は各々独立して、1〜6の範囲の整数である。
上記のものの他の実施形態において、R80は、水素またはメチルであり、そして他の実施形態において、x1は2または3である。
なおさらなる実施形態において、Qは−L2[(CH2)m2O]m3(CH2)m2R86であり、ここでm2は、2または3であり、m3は、1〜21の範囲の整数であり、そしてR86は、水素、ヒドロキシルまたはL3−Iである。
なおさらなる実施形態において、Qは−L2[(CH2)m2O]m3(CH2)m2R86であり、ここでm2は、2または3であり、m3は、1〜21の範囲の整数であり、そしてR86は、水素またはヒドロキシルである。
他のいくつかの実施形態において、Qは、以下の構造(XXIIIa)、(XXIIIb)または(XXIIIc):
いくつかの実施形態において、Bは、以下の構造(XIV):
特定の実施形態において、R8、R9、R10、R11およびR12のうちの少なくとも2つは:
C1〜7−アルキル、C2〜7−アルケニル、C2〜7−アルキニル(C2〜7−alkinyl)、ハロゲン、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、ハロゲン−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C3〜7−アルケニル、ヒドロキシ−C3〜7−アルキニル、シアノ、カルボキシル、C1〜7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C2〜7−アルケニル、カルボキシル−C2〜7−アルキニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルケニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルキニル、カルボキシル−C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルコキシ、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(ヒドロキシ−C1〜7−アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキル−アミノ)−カルボニル、ジ−(C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル)−メチルアミノカルボニル、
フェニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−カルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−アミノカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−C1〜7−アルキル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−C2〜7−アルキニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−カルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
から選択され、
そしてR8、R9、R10、R11およびR12のうちの他のものは水素である。
C1〜7−アルキル、C2〜7−アルケニル、C2〜7−アルキニル(C2〜7−alkinyl)、ハロゲン、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、ハロゲン−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C3〜7−アルケニル、ヒドロキシ−C3〜7−アルキニル、シアノ、カルボキシル、C1〜7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C2〜7−アルケニル、カルボキシル−C2〜7−アルキニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルケニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルキニル、カルボキシル−C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルコキシ、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(ヒドロキシ−C1〜7−アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキル−アミノ)−カルボニル、ジ−(C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル)−メチルアミノカルボニル、
フェニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−カルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−アミノカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−C1〜7−アルキル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−C2〜7−アルキニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−カルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
から選択され、
そしてR8、R9、R10、R11およびR12のうちの他のものは水素である。
なおさらなる実施形態において、R8、R9、R10、R11およびR12のうちの少なくとも2つは:
ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、シアノ、カルボキシル、C1〜7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルコキシ、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(ヒドロキシ−C1〜7−アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキル−アミノ)−カルボニル、ジ−(C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル)−メチルアミノカルボニル、
フェニル−アミノカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
から選択され、
そしてR8、R9、R10、R11およびR12のうちの他のものは水素である。
ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、シアノ、カルボキシル、C1〜7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルコキシ、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(ヒドロキシ−C1〜7−アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキル−アミノ)−カルボニル、ジ−(C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル)−メチルアミノカルボニル、
フェニル−アミノカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
から選択され、
そしてR8、R9、R10、R11およびR12のうちの他のものは水素である。
さらに他の実施形態において、R8、R9、R10、R11およびR12のうちの少なくとも1つはQであり、そしてR8、R9、R10、R11およびR12のうちの少なくとも1つは:
C1〜7−アルキル、C2〜7−アルケニル、C2〜7−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、ハロゲン−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C3〜7−アルケニル、ヒドロキシ−C3〜7−アルキニル、シアノ、カルボキシル、C1〜7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C2〜7−アルケニル、カルボキシル−C2〜7−アルキニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルケニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルキニル、カルボキシル−C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルコキシ、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(ヒドロキシ−C1〜7−アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキル−アミノ)−カルボニル、ジ−(C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル)−メチルアミノカルボニル、
フェニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−カルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−アミノカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−C1〜7−アルキル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−C2〜7−アルキニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−カルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
から選択され、
そしてR8、R9、R10、R11およびR12のうちの他のものは水素である。
C1〜7−アルキル、C2〜7−アルケニル、C2〜7−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、ハロゲン−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C3〜7−アルケニル、ヒドロキシ−C3〜7−アルキニル、シアノ、カルボキシル、C1〜7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C2〜7−アルケニル、カルボキシル−C2〜7−アルキニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルケニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルキニル、カルボキシル−C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルコキシ、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(ヒドロキシ−C1〜7−アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキル−アミノ)−カルボニル、ジ−(C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル)−メチルアミノカルボニル、
フェニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−カルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−アミノカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−C1〜7−アルキル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−C2〜7−アルキニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−カルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
から選択され、
そしてR8、R9、R10、R11およびR12のうちの他のものは水素である。
なおさらなる実施形態において、R8、R9、R10、R11およびR12のうちの少なくとも1つはQであり、そしてR8、R9、R10、R11およびR12のうちの少なくとも1つは:
ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、シアノ、カルボキシル、C1〜7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルコキシ、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(ヒドロキシ−C1〜7−アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキル−アミノ)−カルボニル、ジ−(C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル)−メチルアミノカルボニル、
フェニル−アミノカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
から選択され、
そしてR8、R9、R10、R11およびR12のうちの他のものは水素である。
ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、シアノ、カルボキシル、C1〜7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルコキシ、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(ヒドロキシ−C1〜7−アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキル−アミノ)−カルボニル、ジ−(C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル)−メチルアミノカルボニル、
フェニル−アミノカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
から選択され、
そしてR8、R9、R10、R11およびR12のうちの他のものは水素である。
他の実施形態において、R8とR11とはハロゲンであり、そしてR9、R10およびR12は水素である。
特定の実施形態において、この化合物は、実施例1〜291のうちのいずれか1つである。
他の実施形態において、本開示は、TGR5アゴニストである化合物を提供し、このTGR5アゴニストは、哺乳動物におけるGLP−1分泌を刺激し、そしてこの哺乳動物の胃腸管において活性であり、このTGR5アゴニストのこの哺乳動物への投与は、超音波分析により決定される場合に、この哺乳動物の胆嚢の充填を誘導しない。
さらに他の実施形態において、本開示は、TGR5アゴニストである化合物を提供し、このTGR5アゴニストは、哺乳動物においてGLP−1分泌を刺激し、そしてこの哺乳動物の胃腸管において活性であり、そしてこの哺乳動物へのこのTGR5アゴニストの投与は、超音波分析により決定される場合に、この哺乳動物の胆嚢の空虚化を誘導しない。
さらなる実施形態において、本開示は、TGR5アゴニストである化合物を提供し、このTGR5アゴニストは、哺乳動物においてGLP−1分泌を刺激し、そしてこの哺乳動物の胃腸管において活性であり、そしてこの哺乳動物へのこのTGR5アゴニストの投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の400%より大きい変化を引き起こさない。哺乳動物の胆嚢の重量の変化は、当該分野において公知である多数の技術によって決定され得る。例えば、いくつかの実施形態において、この哺乳動物の胆嚢の重量の変化は、マウスモデルにおいて決定される。
上記のものの他の実施形態において、このTGR5アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の300%より大きい変化を引き起こさない。上記のものの他の実施形態において、このTGR5アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の200%より大きい変化を引き起こさない。上記のものの他の実施形態において、このTGR5アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の100%より大きい変化を引き起こさない。上記のものの他の実施形態において、このTGR5アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の50%より大きい変化を引き起こさない。上記のものの他の実施形態において、このTGR5アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の10%より大きい変化を引き起こさない。
他のいくつかの実施形態において、本開示は、TGR5アゴニストである化合物を提供し、このTGR5アゴニストは、哺乳動物においてGLP−1分泌を刺激し、そしてこの哺乳動物の胃腸管において活性であり、そしてこのTGR5アゴニストは、この哺乳動物に投与され、胆嚢におけるこのTGR5アゴニストの濃度は、約100μM未満である。哺乳動物の胆嚢におけるこのTGR5アゴニストの量は、当該分野において公知である多数の技術によって決定され得る。例えば、いくつかの実施形態において、哺乳動物の胆嚢におけるこのTGR5アゴニストの量は、マウスモデルにおいて決定される。
さらに他の実施形態において、胆嚢におけるTGR5アゴニスト濃度は、約50μM未満である。他のいくつかの実施形態において、胆嚢におけるTGR5アゴニスト濃度は、約25μM未満である。他の実施形態において、胆嚢におけるTGR5アゴニスト濃度は、約10μM未満である。さらに他の実施形態において、胆嚢におけるTGR5アゴニスト濃度は、約5μM未満である。さらに他の実施形態において、胆嚢におけるTGR5アゴニスト濃度は、約1μM未満である。さらに他の実施形態において、胆嚢におけるTGR5アゴニスト濃度は、約0.1μM未満である。
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、これらのTGR5 EC50より低い全身曝露レベルを有しながら、これらは依然として、血漿GLP−1レベルの有意な増大を惹起することができる。例えば、いくつかの実施形態において、本開示は、TGR5アゴニストを提供し、このTGR5アゴニストは、哺乳動物においてGLP−1分泌を刺激し、そしてこの哺乳動物の胃腸管において活性であり、そしてこのTGR5アゴニストは、この哺乳動物に投与され、哺乳動物の血漿中のこのTGR5アゴニストの濃度は、このTGR5アゴニストのTGR5 EC50未満である。例えば、いくつかの実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約50ng/mL未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約25ng/mL未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約10ng/mL未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約5ng/mL未満である。なお他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約1ng/mL未満である。
上記TGR5アゴニストのいずれかのいくつかの他の実施形態において、このTGR5アゴニストは、全身で利用可能ではない。上記TGR5アゴニストのいずれかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、このTGR5アゴニストのTGR5 EC50未満である。例えば、いくつかの実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約50ng/mL未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約25ng/mL未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約10ng/mL未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約5ng/mL未満である。なお他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約1ng/mL未満である。
上記TGR5アゴニストのいずれかの他の実施形態において、このTGR5アゴニストは、サイトカインのTGR5媒介性抑制を調節しない。他のいくつかの実施形態において、このTGR5アゴニストは、回腸胆汁酸輸送体(IBAT)を調節しない。なお他の実施形態において、このTGR5アゴニストは、ファルネソイドXレセプター(FXR)を調節しない。
上記TGR5アゴニストのいずれかの他の実施形態において、このTGR5アゴニストは、PYY分泌を刺激する。
上記のもののいくつかの実施形態において、このTGR5アゴニストは、構造(I)の化合物である。
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に具体的に図示されようと図示されまいと、全てのラセミ混合物およびすべての個々のエナンチオマーまたはその組み合わせを包含することを意図される。さらに、これらの化合物はまた、具体的に図示されていない場合でさえも、全ての互変異性形態を包含することが意図される。互変異性体とは、ある単結合と隣接する二重結合との切り替えを伴う、水素原子またはプロトンの形の上での移動からもたらされる化合物である。
本明細書中に記載されるような化合物は、その遊離形態にあっても、その塩の形態にあってもよい。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物は、薬学的に受容可能な塩の形態であり得、これらは当該分野において公知である(Bergeら,J.Pharm.Sci.1977,66,1)。本明細書中で使用されるような薬学的に受容可能な塩としては、例えば、親化合物の所望の薬理活性を有する塩(親化合物の生物学的活性および/または特性を維持し、そして生物学的におよび/または他の様式で望ましくなくない塩)が挙げられる。塩を形成することが可能である1個または1個より多くの官能基を有する、本明細書中に記載されるような化合物は、例えば、薬学的に受容可能な塩として形成され得る。1個または1個より多くの塩基性官能基を含む化合物は、薬学的に受容可能な塩を、例えば、薬学的に受容可能な有機酸または無機酸と形成することが可能であり得る。薬学的に受容可能な塩は、限定されないが、例えば、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酪酸、ケイ皮酸、クエン酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジエチル酢酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グリセロリン酸、グリコール酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、イソニコチン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、3−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピメリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、スルファミン酸、酒石酸、チオシアン酸またはウンデカン酸から誘導され得る。1個または1個より多くの酸性官能基を含む化合物は、薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な塩基(例えば、限定されないが、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づく無機塩基、または有機塩基(例えば、第一級アミン化合物、第二級アミン化合物、第三級アミン化合物、第四級アミン化合物、置換アミン、天然に存在する置換アミン、環状アミンもしくは塩基性イオン交換樹脂))と形成することが可能であり得る。薬学的に受容可能な塩は、限定されないが、例えば、薬学的に受容可能な金属陽イオン(例えば、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンもしくはアルミニウム)の水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩、アンモニア、ベンザチン、メグルミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、グルカミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、N−エチルピペリジン、テオブロミン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、モルホリン、N−メチルモルホリン、N−エチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルフェネチルアミン、1−エフェナミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンまたはポリアミン樹脂から誘導され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物は、酸性基と塩基性基との両方を含み得、従って、内部塩または双性イオンの形態であり得る(例えば、限定されないが、ベタイン)。本明細書中に記載されるような塩は、当業者に公知である従来のプロセスによって(例えば、限定されないが、遊離形態と有機酸または無機酸もしくは無機塩基との反応によって、あるいは他の塩からの陰イオン交換または陽イオン交換によって)調製され得る。当業者は、塩の調製が、化合物の単離および精製中にインサイチュで行われ得ること、または塩の調製が、単離および精製された化合物を別に反応させることによって行われ得ることを、理解する。
さらに、遊離塩基または遊離酸の形態で存在する本発明の全ての化合物は、当業者に公知である方法により、適切な無機塩基、有機塩基、無機酸または有機酸での処理によって、それらの薬学的に受容可能な塩に転換され得る。本発明の化合物の塩は、標準的な技術によって、それらの遊離塩基または遊離酸の形態に転換され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物およびその全ての異なる形態(例えば、遊離形態、塩、多形、異性体形態)は、溶媒付加形態(例えば、溶媒和物)であり得る。溶媒和物は、この化合物またはその塩と物理会合した、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの溶媒を含む。この溶媒は、例えば、限定されないが、薬学的に受容可能な溶媒であり得る。例えば、この溶媒が水である場合には水和物が形成され、そしてこの溶媒がアルコールである場合にはアルコール和物が形成される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物およびその全ての異なる形態(例えば、遊離形態、塩、溶媒和物、異性体形態)は、結晶形態および非晶質形態(例えば、多形、疑似多形、配座多形、非晶質形態、またはこれらの組み合わせ)を含み得る。多形は、同じ元素組成の化合物の、異なる結晶充填配置を含む。多形は通常、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、高度、結晶の形状、光学特性および電気的特性、安定性および/または溶解度を有する。当業者は、種々の要因(再結晶溶媒、結晶化の速度および保存温度が挙げられる)が、1つの結晶形態を優勢にし得ることを理解する。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物およびその全ての異なる形態(例えば、遊離形態、塩、溶媒和物、多形)は、異性体(例えば、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体、個々のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ラセミ体、ジアステレオマー混合物およびこれらの組み合わせ)を含み、簡便なために図示される式の記載によって限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明による薬学的組成物は、このような化合物の塩(好ましくは、薬学的または生理学的に受容可能な塩)を含有し得る。薬学的調製物は代表的に、その調製物の投与様式(注射、吸入、局所投与、洗浄、または選択された処置に適した他の様式による)に適切な、1種または1種より多くのキャリア、賦形剤または希釈剤を含有する。このような投与様式において使用するために適切なキャリア、賦形剤または希釈剤は、当該分野において公知であるものである。薬学的組成物は、以下により詳細に記載される。
上記のような構造(I)の化合物の任意の実施形態、ならびに上記のような構造(I)の化合物のR1基、R2基、R3基、R4基、R8基、R9基、R10基、R11基、R12基、A1基、A2基、X基、Y基およびZ基について本明細書中に記載される任意の特定の置換基は、構造(I)の化合物の他の実施形態および/または置換基と独立して組み合わせられて、上に具体的には記載されていない本発明の実施形態を形成し得ることが、理解される。さらに、置換基のリストが、特定の実施形態および/または請求項において任意の特定のR基について列挙されている場合、各個々の置換基は、その特定の実施形態および/または請求項から削除されてもよいこと、ならびに置換基の残りのリストは、本発明の範囲内であるとみなされることが、理解される。本明細書において、記載される式の置換基および/または可変物の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容されることが理解される。
本開示はまた、本明細書中に開示される化合物のうちのいずれか1つまたは1つより多く、および以下に記載されるような薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を提供する。
III.化合物の調製
本発明において使用するための化合物は、市販の供給源から得られ得るか、合成により調製され得るか、天然に存在する供給源から得られ得るか、またはこれらの組み合わせであり得る。本発明の化合物を調製または合成する方法は、公知の化学合成原理を参照する当業者によって、理解される。
本発明において使用するための化合物は、市販の供給源から得られ得るか、合成により調製され得るか、天然に存在する供給源から得られ得るか、またはこれらの組み合わせであり得る。本発明の化合物を調製または合成する方法は、公知の化学合成原理を参照する当業者によって、理解される。
以下の反応スキームI〜IVは、本発明の化合物、すなわち、構造(I)の化合物:
一般反応スキームI
一般反応スキームII
あるいは、構造(I)の化合物は、一般反応スキームIIに従って調製され得る。一般反応スキームIIにおいて、Iaは適切な芳香族アミンであり、そしてIIaは、求電子中心Yを含むカルボキシレートであり、LGは脱離基であり、そしてZは求核試薬である。IaとIIaとの反応は、カルボキシレート活性化試薬、塩基および任意のアシル化触媒の存在下で行われ得る。次いで、IIbは、適切な塩基の存在下で構造IIcの化合物と合わせられて、種々の構造(I)の化合物を形成し得る。
一般反応スキームIII
別の実施形態において、構造(I)の化合物は、一般反応スキームIIIに従って調製され、一般反応スキームIIIにおいて、Iaは適切な芳香族アミンであり、LGは脱離基であり、そしてXは求核試薬である。Iaと、ホスゲン等価物(LG−CO−LG、ここでLGは脱離基である)と適切な塩基との反応は、構造IIIaの化合物をもたらす。次いで、IIIaは、適切な塩基および任意のアシル化触媒で処理されて、種々の構造(I)の化合物を生成する。
一般反応スキームIV
他の種々の構造(I)の化合物は、一般反応スキームIVに従って調製され得、一般反応スキームIVにおいて、Iaは適切な芳香族アミンであり、そしてIIaは、適切な連結元素X、Y、Zを有するアリール基を含むカルボキシレートである。適切なカルボキシレート活性化試薬、塩基および適切なアシル化触媒の存在下での、IaとIIaとの反応は、種々の構造(I)の化合物をもたらす。
一般反応スキームI〜IVに関して、代表的なカルボキシレート活性化試薬としては、DCC、EDCI、HATU、および塩化オキサリルなどが挙げられる。代表的な塩基としては、TEA、DIEA、ピリジン、K2CO3、およびNaHなどが挙げられる。代表的なアシル化触媒としては、HOBt、HOAt、および4−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。代表的な水素化物還元剤としては、NaBH4、NaBH(OAc)3、およびNaBH3CNなどが挙げられる。代表的なホスゲン等価物としては、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、および4−ニトロフェニルクロロホルメートなどが挙げられる。
当業者は、一般反応スキームIを参照しながら議論された工程の順序および試薬の変更が可能であることを認識する。構造(I)の化合物の調製の方法は、以下の非限定的な例示的スキームに、より詳細に記載されている。
以下に記載されるプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、適切な保護基によって保護されることを必要とし得ることもまた、当業者によって理解される。このような官能基としては、ヒドロキシル、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。に詳細に記載されている。保護基はまた、ポリマー樹脂、例えばアミノ、アミジノおよびグアニジノのために適切な保護基としては、t−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトのために適切な保護基としては、−C(O)−R”(ここでR”は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである)、p−メトキシベンジル、およびトリチルなどが挙げられる。カルボン酸のために適切な保護基としては、アルキルエステル、アリールエステルまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に公知であり、本明細書中に記載されている通りである、標準的技法に従い、付加または除去することができる。保護基の使用は、Green,T.W.およびP.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),第3版,Wileyに詳細に記載されている。当業者が理解するように、保護基はまた、ポリマー樹脂、例えばWang樹脂、Rink樹脂または2−クロロトリチル−クロリド樹脂であり得る。
本発明の化合物のこのように保護された誘導体は、それ自体、薬理学的活性を所有していない可能性があるが、これらが、哺乳動物に投与され、その後体内で代謝されることによって、薬理学的に活性のある本発明の化合物を形成することを当業者であれば理解されたい。したがってこのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載してもよい。本発明の化合物のすべてのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
上記方法、および実施例に開示されるより詳細な手順により、実施例1〜291に記載される代表的な化合物が作製され得る。
IV.TGR5方法
上記のように、自然に分泌されるインクレチンホルモンの効果を延長または模倣する新規剤が、近年市場に導入されている(Neumiller,J Am Pharm Assoc.49(補遺1):S16−S29,2009)。インクレチン応答を開始させるための別のアプローチは、TGR5(胆汁酸感受性のGタンパク質共役レセプター(GPCR))の活性化を包含する。TGR5の活性化は、遠位腸の腸内分泌L細胞からのインクレチン(例えば、GLP−1)の分泌を誘導し、従って、代替の機構を介するインクレチン治療という利点を提供する。従って、TGR5の活性化は、糖尿病、肥満症、代謝症候群、および関連する障害の処置のために有利であり得る。しかし、TGR5作用がどのように延長されたGLP−1応答を生成し得るかを発見する主要な挑戦が残っており、これは、治療利点を達成するために必要である。
上記のように、自然に分泌されるインクレチンホルモンの効果を延長または模倣する新規剤が、近年市場に導入されている(Neumiller,J Am Pharm Assoc.49(補遺1):S16−S29,2009)。インクレチン応答を開始させるための別のアプローチは、TGR5(胆汁酸感受性のGタンパク質共役レセプター(GPCR))の活性化を包含する。TGR5の活性化は、遠位腸の腸内分泌L細胞からのインクレチン(例えば、GLP−1)の分泌を誘導し、従って、代替の機構を介するインクレチン治療という利点を提供する。従って、TGR5の活性化は、糖尿病、肥満症、代謝症候群、および関連する障害の処置のために有利であり得る。しかし、TGR5作用がどのように延長されたGLP−1応答を生成し得るかを発見する主要な挑戦が残っており、これは、治療利点を達成するために必要である。
胆汁酸(BA)は、肝臓においてコレステロールから合成され、そして十二指腸内に分泌されるまで胆嚢内に貯蔵される、両親媒性分子である。十二指腸内に分泌されると、食事性脂肪および脂溶性ビタミンの可溶化および吸収において、重要な役割を果たす。BAのおよそ99%が、末端の回腸において受動拡散および能動輸送により再度吸収され、そして門脈を介して輸送されて肝臓に戻る(腸肝循環)。肝臓において、BAは、ファルネソイドXレセプターα(FXRα)および低分子ヘテロ二量体パートナー(SHP)の活性化によって、コレステロールからの独自の生合成を減少させ、コレステロール7α−ヒドロキシラーゼの転写抑制(コレステロールからのBA生合成の律速段階)をもたらす。胆汁酸に応答性であるGタンパク質共役レセプター(TGR5と呼ばれる)は、2組の調査者によって無関係に同定され(Maruyamaら,「Identification of membrane−type receptor for bile acids(M−BAR)」Biochem.Biophys.Res.Comm.298,714−719,2002;Kawamataら,「A G Protein−coupled Receptor Responsive to Bile Acids」J.Biological Chem.278,No.11,9435−9440,2003)、このクラスの分子についての細胞表面レセプターの最初の同定を行った。TGR5(文献においてGPBAR1、M−BARまたはBG37とも呼ばれる)は、炎症を媒介する細胞(例えば、マクロファージ)、ならびに多数の腸内分泌由来細胞株(例えば、GLUTtag、STC−1およびNCI−H716)において発現される。Katsumaおよび共同研究者は、胆汁酸がSTC−1細胞においてTGR5を介するGLP−1の分泌を媒介し得ることを実証した(Katsumaら,Biochemical and Biophysical Research Communications 329:386−390,2005)。
TGR5 mRNAおよびタンパク質は、広範な種々の組織において発現されることが報告されているが、優勢な発現の部位に関する一致は、調査グループに依存して変わるようである。TGR5は、例えば、褐色脂肪、マクロファージ、胆嚢、および腸ニューロンにおける胆汁酸の感知を媒介することが明らかである。しかし、このシグナル伝達の機能は依然として、解明中である。TGR5は肝臓において発現されるが、肝細胞においては発現されず、むしろ、肝洞様毛細血管内皮細胞および胆管細胞(cholangiocyte)(総胆管の上皮細胞)において発現されることが見出されている。このことは、胆汁酸調節におけるTGR5の役割に関する示差を有する。
本発明の化合物は、不透過性であるが、依然として、TGR5刺激性GLP−1応答を誘導し得る。このことは、TGR5レセプターが、GI管内の腸内分泌L−細胞の先端表面に存在し得ることを示す。始原L細胞をマウス腸から単離するための方法の開発(Reimannら,Cell Metabolism 8:532−539,2008)は、TGR5がこれらのGLP−1分泌細胞において発現されることの確認を可能にした。別の研究において、TGR5の中度に活性なアゴニストが使用されて、グルコースホメオスタシスにおけるTGR5の役割が実証された(Thomasら,Cell Metabolism 10:167−177,2009)。具体的には、彼らは、野生型マウスへのINT−777の経口投与(ヒトTGR5に対して約1μMのEC50;マウスの効力は報告されていない)が、GLP−1の血漿レベルの増大をもたらすことを実証した。この実験がTGR5−/−マウスにおいて実施される場合、INT−777に対する応答は観察されなかった。マウスにおける食事誘導慢性肥満症モデルにおいてINT−777を使用すると、この調査者らは、TGR5アゴニストがグルコース耐性を改善することを示し、これは、TGR5−/−マウスにおいては失われていた効果である。しかし、この全身性TGR5アゴニストはまた、その褐色脂肪および他の組織に対する効果に起因して、マウスにおいてエネルギー代謝に対して有意な影響を有するので、増強されたGLP−1発現が食事により誘導される肥満症の改善に対してどのような寄与を有するかは、不明であった。
TGR5はまた、胆嚢において発現され、そしてこの器官の充填および空虚化を調節するようである。Vassilevaおよび共同研究者は、TGR5ノックアウトマウスにおいて、インサイチュハイブリダイゼーション実験を行い、そしてマウス胆嚢の上皮細胞においてかなりのTGR5発現が存在することを実証した(Vassilevaら,Biochem.J.398:423−430,2006)。彼らはまた、TGR5ヌルマウスが、結石形成性食事を与えられる場合に、コレステロール胆石疾患に対して抵抗性であることを実証した。抵抗性の機構を調査する際に、彼らは、リン脂質のレベルが全胆汁プールにおいて低下したことに注目した。このことは、胆汁が低下したコレステロール飽和指数を有したことを示す。彼らは、この変化の原因を、結石形成性食事を受けているマウスにおける、胆汁酸合成に関与する遺伝子(Cyp7a1およびCyp27a1)、ならびに肝細胞取り込みに関与する遺伝子(Ntcp1およびOatp1)の、有意により高い肝臓発現レベルにあるとした。このことは、TGR5機能の損失が、胆汁酸合成のネガティブフィードバック調節を損なわせることを示唆する。
TGR5タンパク質もまた、ヒト胆嚢上皮において発現される(Keitelら,Hepatology 50(3),861−870,2009)。Keitelおよび共同研究者は、19のヒト胆嚢サンプルを試験し、そして試験したサンプル全てから、TGR5 mRNAおよびタンパク質を検出した。TGR5 mRNAは、胆石の存在下で上昇したが、TGR5タンパク質レベルについてはこのような関係は見られなかった。さらに、彼らは、TGR5もまた、先端で循環するエンドソームに局在することを見出した。このことは、このレセプターがトランスロケーションによって調節されることを示す。これらの著者は、この知見の有意性に注目した。なぜなら、胆管細胞と胆嚢上皮との両方(これらは、ミリモル濃度の胆汁酸濃度に曝露される)において、TGR5は、先端下の区画に主として局在し、そして血漿膜にはより少ない程度のみで局在するからである。逆に、洞様毛細血管内皮細胞およびクップファー細胞(通常、低い胆汁酸濃度に暴露される細胞)において、このレセプターは、血漿膜において優勢に検出された。
TGR5媒介性cAMP上昇は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレーター(CFTR)の活性化およびトランスロケーションを介する流体および電解質の分泌をもたらし得ることもまた報告されている。胆嚢上皮におけるTGR5の存在に加えて、(Lavoieら,J Physiol 588(17):3295−3305,2010)は、PCRおよび免疫組織化学によって、TGR5がまた、マウスにおいて胆嚢平滑筋において発現されることを実証した。機能的に、彼らは、胆汁酸TGR5アゴニストが胆嚢平滑筋機能をエキソビボで破壊し得ること、およびこのことはTGR5−/−マウスから取り出された組織については起こらないことを示した。
胆嚢機能におけるTGR5活性化の役割のさらなる機能的確認は、Mangelsdorfのグループからもたらされた。Mangelsdorfは、TGR5ノックアウトマウスを使用して、TGR5活性化が胆嚢充填を刺激することを実証した(Liら,Mol Endocrinol,25(6),1066−71,2011)。彼らは、TGR5アゴニストであるリトコール酸(LCA)またはINT−777のi.p.注射が、30分間で胆嚢体積のおよそ2倍の倍化をもたらすことを実証した。この効果は、ノックアウトマウスにおいては完全に鈍らされた。エキソビボ張力測定実験で胆嚢平滑筋に対する直接の影響を試験するさらなる実験において、この調査者らは、LCAとINT−777との両方が、野生型マウス由来の胆嚢を顕著に弛緩させるが、ノックアウトマウス由来の胆嚢を弛緩させないことを示した。このことは、このモデルが、TGR5が胆嚢に直接作用して、二次メッセンジャーの誘導を介する平滑筋弛緩を引き起こすことを支持する。
まとめると、これらの研究は、最もあり得ることには上皮および/または平滑筋TGR5活性化を介して、TGR5刺激が胆嚢弛緩を惹起することを示す。上記知見は、糖尿病に対して発生するTGR5アゴニストが、最も好ましくは、短時間または長期間の投薬中の胆嚢充填の欠如により証拠付けられるように、胆管樹におけるTGR5の活性化をほとんどまたは全く引き起こさないはずであることを示唆する。
小腸において、胆汁酸による腸内分泌細胞(L細胞)上のTGR5の刺激は、アデニレートシクラーゼ(AC)の活性化をもたらし、これによって、cAMP産生およびカルシウム流入を刺激する。細胞内カルシウムおよびcAMPの増大は両方とも、L細胞からのGLP−1の増大した分泌をもたらす。分泌されたGLP−1は、多数の効果を有する。これは、β細胞からのグルコース依存性インスリン放出を増大させ、これは、β細胞の発育を促進し、そして求心性神経を刺激する。GLP−1はまた、インスリン遺伝子の転写を誘導し、これによって、インスリン貯蔵を補充する。GLP−1は、視床下部および脳幹の食欲不振系をを調節刺激し、食物摂取の減少をもたらす。
GI管の腸内分泌細胞上のTGR5の特異的活性化は、糖尿病患者集団に対して明瞭な利点を与えるが、GI管の外側の組織(例えば、マクロファージ、肝洞様毛細血管内皮細胞(SEC)、および胆管細胞(総胆管の上皮細胞)など)のTGR5レセプターの活性化は、未知の影響を有し得る。例えば、Kawamataおよび共同研究者らは、胆汁酸処置が、ウサギ槽マクロファージおよびTGR5発現単球細胞株THP−1におけるサイトカイン産生を抑制することを示した(Kawamata,Journal of Biological Chemistry,278(11):9435−9440,2003)。マクロファージ、単球およびクップファー細胞(肝臓にあるマクロファージ)において、TGR5活性化は、サイトカイン放出を阻害する(インターロイキン(IL)および腫瘍壊死因子(TNF)−α)。肝臓SECにおいて、TGR5活性化は、内皮一酸化窒素シンターゼ(eNOS)活性を増大させ、一酸化炭素産生および血管拡張をもたらす。従って、好ましいTGR5アゴニストは、理想的には、GIにあるL細胞の、GI管腔側からの胆汁酸様刺激が可能であるべきであるが、全身曝露が最小であるかまたは全くなく、これによって、マクロファージ、胆管細胞、および胆嚢の組織などに存在するTGR5レセプターとの相互作用を回避するかまたは最小にするべきである。本発明の化合物は、特定の実施形態において、非透過性であるが、これらは依然として、TGR5刺激性GLP−1応答を誘導することが可能である。このことは、TGR5レセプターが、GI路内の腸内分泌L細胞の先端表面に存在し得ることを示す。
従って、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、TGR5アゴニストとしての用途を見出し、そして種々の状態または疾患(糖尿病が挙げられる)を処置する方法において使用され得る。有利なことに、いくつかの実施形態は、実質的に全身で利用可能ではない化合物を包含する。特定の実施形態において、このような化合物は、胆嚢の充填または空虚化を調節せず、そしていくつかの実施形態においては、約10μM未満の濃度で胆嚢に存在し得る。理論により束縛されることを望まないが、本出願人らは、これらの化合物上の特定の官能基が、それらの化合物の非全身利用性に寄与し得ると考える。例えば、極性官能基(例えば、ヒドロキシル、グアニジニル、カルボキシルなどの置換を有する「Q」置換基)を含む構造(I)の化合物は、非全身性TGR5アゴニストとして特に有用であり得る。
1つの実施形態において、本開示は、本開示の化合物(構造(I)の化合物)の、治療上活性な物質(例えば、TGR5活性の調節に関連する疾患の処置のための治療上活性な物質)としての使用を提供する。
他の実施形態において、本開示は、TGR5活性の調節に関連する疾患の処置の方法に関し、これらの疾患は、糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹時耐糖能障害、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満症、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、脈管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症もしくは高脂質血症、脂質障害(lipid disorder)(例えば、低HDLコレステロールもしくは高LDLコレステロール)、高血圧、狭心症、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に小腸症候群(small bowel syndrome)中の非経口栄養に関連する疾患、過敏性腸管症候群(IBS)、アレルギー疾患、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、腎線維症、神経性食欲不振、神経性大食症、ならびに神経障害(例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、精神分裂病および認知障害)から選択され、この方法は、治療活性量の、請求項1〜68のいずれか1項に記載の化合物を、その必要がある患者に投与する工程を包含する。
特定の実施形態において、この疾患は糖尿病であり、そして他の実施形態において、この疾患はII型糖尿病または妊娠糖尿病である。
本開示はまた、本開示の化合物(すなわち、構造(I)の任意の化合物)の、TGR5活性の調節に関連する疾患の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。例えば、特定の実施形態において、この使用は、糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹時耐糖能障害、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満症、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、脈管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症もしくは高脂質血症、脂質障害(例えば、低HDLコレステロールもしくは高LDLコレステロール)、高血圧、狭心症、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に小腸症候群(small bowl syndrome)中の非経口栄養に関連する障害、過敏性腸管疾患(irritable bowl disease)(IBS)、アレルギー疾患、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、肝胆汁うっ滞(liver colestasis)、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、腎線維症、神経性食欲不振、神経性大食症、ならびに神経障害(例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、精神分裂病および認知障害)から選択される疾患または状態の処置のための医薬の調製のためである。さらに他の実施形態において、この疾患は糖尿病であり、そして他の実施形態において、疾患はII型糖尿病または妊娠糖尿病である。
さらに他の実施形態において、本開示は、II型糖尿病の処置を必要とする患者においてII型糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、有効量の構造(I)の化合物またはそれを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
さらに他の実施形態において、本開示は、GI管の炎症を必要とする患者において、GI管の炎症を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、有効量の構造(I)の化合物またはそれを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この使用は、潰瘍性大腸炎およびクローン病(全体として炎症性腸疾患(IBD)と一般に称される状態)から選択される疾患または状態の処置のための医薬の調製のためである。IBDにおいて、GIの管腔を取り囲むGI組織内での炎症誘発性サイトカイン産生の抑制は、望ましい性質である。従って、IBDの処置のために好ましいTGR5アゴニストは、理想的には、GI管腔側由来のGIにあるL細胞、ならびにGI管腔を取り囲む組織にあるマクロファージ、単球および他の細胞の胆汁酸様刺激が可能であるが、全身血漿曝露が最小であるかまたは全くなく、これによって、胆管細胞、および胆嚢の組織などに存在するTGR5レセプターとの相互作用を回避するかまたは最小にするべきである。
さらに他の実施形態において、本開示は、哺乳動物においてGLP−1分泌を刺激する方法を提供し、この方法は、この哺乳動物の胃腸管において活性であるTGR5アゴニストを投与する工程を包含し、ここでこのTGR5アゴニスト投与は、超音波分析により決定される場合に、この哺乳動物の胆嚢の充填を誘導しない。
なお他の実施形態において、本開示は、哺乳動物においてGLP−1分泌を刺激する方法を提供し、この方法は、この患者の胃腸管において活性であるTGR5アゴニストを投与する工程を包含し、ここでこのTGR5アゴニスト投与は、超音波分析により決定される場合に、この哺乳動物の胆嚢の空虚化を誘導しない。
他のいくつかの実施形態において、本開示は、哺乳動物においてGLP−1分泌を刺激する方法を提供し、この方法は、この患者の胃腸管において活性であるTGR5アゴニストを投与する工程を包含し、そしてこのTGR5アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の400%より大きい変化を引き起こさない。例えば、いくつかの実施形態において、この哺乳動物の胆嚢の重量の変化は、マウスモデルにおいて決定される。
上記のものの特定の実施形態において、このTGR5アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の300%より大きい変化を引き起こさない。他の実施形態において、このTGR5アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の200%より大きい変化を引き起こさない。他のいくつかの実施形態において、このTGR5アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の100%より大きい変化を引き起こさない。他の実施形態において、このTGR5アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の50%より大きい変化を引き起こさない。特定の他の実施形態において、このTGR5アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、哺乳動物の胆嚢の重量の10%より大きい変化を引き起こさない。
別の実施形態は、哺乳動物においてGLP−1分泌を刺激する方法に関し、この方法は、この哺乳動物の胃腸管において活性であるTGR5アゴニストを投与する工程を包含し、ここで胆嚢におけるTGR5アゴニスト濃度は、約100μM未満である。胆嚢におけるこのTGR5アゴニストの濃度は、当該分野において公知である多数の方法によって決定され得る。例えば、いくつかの実施形態において、胆嚢におけるTGR5アゴニスト濃度は、マウスモデルにおいて決定される。
上記のものの他の実施形態において、胆嚢におけるTGR5アゴニスト濃度は、約50μM未満、約25μM未満、約10μM未満、約5μM未満、約1μM未満、またはさらに、約0.1μM未満である。
別の実施形態において、本開示は、哺乳動物においてGLP−1分泌を刺激する方法を提供し、この方法は、この哺乳動物の胃腸管において活性であるTGR5アゴニストを投与する工程を包含し、ここでこの哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、このTGR5アゴニストのTGR5 EC50未満である。例えば、いくつかの実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、50ng/mL未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約25ng/mL未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約10ng/mL未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約5ng/mL未満である。なお他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約1ng/mL未満である。
さらに他の実施形態において、本開示は、II型糖尿病の処置を必要とする患者においてII型糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、有効量の、本開示のTGR5アゴニストまたはそれを含有する薬学的組成物のうちのいずれかを投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、上記さらなる治療剤から選択される、さらなる治療剤を含有する。
上記方法のうちのいずれかのいくつかの他の実施形態において、上記TGR5アゴニストは、全身で利用可能ではない。上記TGR5アゴニストのいずれかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、このTGR5アゴニストのTGR5 EC50未満である。例えば、いくつかの実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約50ng/mL未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約25ng/mL未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約10ng/mL未満である。いくつかの他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約5ng/mL未満である。なお他の実施形態において、この哺乳動物の血漿におけるTGR5アゴニスト濃度は、約1ng/mL未満である。
上記方法のうちのいずれかの他の実施形態において、このTGR5アゴニストは、サイトカインのTGR5媒介性抑制を調節しない。他のいくつかの実施形態において、このTGR5アゴニストは、回腸胆汁酸輸送体(IBAT)を調節しない。なお他の実施形態において、このTGR5アゴニストは、ファルネソイドXレセプター(FXR)を調節しない。
上記方法のうちのいずれかの他の実施形態において、このTGR5アゴニストは、PYY分泌を刺激する。腸内分泌L細胞は、養分および/または胆汁酸により刺激されて、PYYとGLP−1とを共分泌させ得る。PYYは、欲求制御およびエネルギーホメオスタシスにおいて必須の役割を果たし、従って、TGR5アゴニストに応答してのGLP−1との共放出は、さらなる有利な効果を提供し得る。
上記方法のうちのいずれかの他の実施形態において、このTGR5アゴニストは、GLP−2分泌を刺激する。腸内分泌L細胞は、養分および/または胆汁酸により刺激されて、GLP−1とGLP−2とを共分泌させ得る。GLP−2は、胃腸粘膜上皮の維持において必須の役割を果たし、従って、TGR5アゴニストに応答してのGLP−1との共放出は、胃腸粘膜上皮の破壊に関連する状態において、さらなる有利な効果を提供し得る。GLP−2アゴニストでの薬理学的介入は、潰瘍性大腸炎の齧歯類モデルにおいて、損傷の重篤度を減少させる(Daniel J.Druckerら,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.276,G79−G91,1999「Human[Gly2]GLP−2 Reduces the Severity of Colonic Injury in a Murine Model of Experimental Colitis」およびMarie−Claude L’Heureuxら,J.Pharmacol.Exp.Ther.306,347−354,2003「Glucagon−Like Peptide−2 and Common Therapeutics in a Murine Model of Ulcerative Colitis」)。例えば、特定の実施形態において、この使用は、潰瘍性大腸炎、クローン病、および特に小腸症候群中の非経口栄養に関連する疾患から選択される、疾患または状態の処置のための医薬の調製のためである。
上記方法のうちのいずれかの特定の他の実施形態において、上記TGR5アゴニストは、構造(I)の化合物である。
マウスなどの哺乳動物において、胆嚢表現型(例えば、充満または空)は、外科的に、実験の所定の間隔において胆嚢を切除して重量測定することによって、評価され得る。ヒトおよび他の高等哺乳動物において、胆嚢表現型を評価するための、簡便な非侵襲性の方法がまた存在する。例えば、Liddleおよび共同研究者らは、コレシストキニン(CCK)レセプターアンタゴニスト(これは、胆嚢の空虚化を遮断する)を摂取しているヒト被験体において、腹超音波検査法を使用して、胆嚢の体積、壁厚および胆石または他の病理の存在を評価した(Liddle,J.Clin.Invest.84:1220−1225,1989)。このような技術は、TGR5アゴニストが胆嚢の充填または空虚化を引き起こすか否かを決定するために、本発明において使用され得る。
V.組成物および投与
投与の目的で、本発明の化合物は、生の化学物質として投与され得るか、または薬学的組成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、構造(I)の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたは賦形剤を含有する。構造(I)の化合物は、この組成物中に、目的の特定の疾患または状態を処置する量で、すなわち、TGR5を作用させるために充分な量で、そして好ましくは、患者に対する認容可能な毒性を有するように存在する。構造(I)の化合物のTGR5活性は、当業者によって、例えば、以下の実施例に記載されるようにして決定され得る。適切な濃度および投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。
投与の目的で、本発明の化合物は、生の化学物質として投与され得るか、または薬学的組成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、構造(I)の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたは賦形剤を含有する。構造(I)の化合物は、この組成物中に、目的の特定の疾患または状態を処置する量で、すなわち、TGR5を作用させるために充分な量で、そして好ましくは、患者に対する認容可能な毒性を有するように存在する。構造(I)の化合物のTGR5活性は、当業者によって、例えば、以下の実施例に記載されるようにして決定され得る。適切な濃度および投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。
純粋な形態でか、もしくは適切な薬学的組成物中での本発明の化合物、または薬学的に受容可能なこれらの塩の投与は、同様の効用を果たすための薬剤投与の許容された形式のいずれかを介して行うことができる。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と、適切な薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を組み合わせることによって調製することができ、固体、半固体、液体または気体の形態の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液剤、坐剤、注射、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、およびエアゾール剤の中に調合することができる。このような薬学的組成物を投与する典型的な経路として、制限なしで、経口、局所的、経皮、吸入、非経口、舌下、頬、直腸、膣、および鼻腔内が挙げられる。「非経口」という用語は、本明細書で使用する場合、皮下投与、静脈内、筋肉内、胸骨内への注射または注入技術を含む。本発明の薬学的組成物は、この組成物が患者へ投与された時点で、その中に含有された有効成分が生物学的に利用可能となるよう調合される。被験体または患者に投与されることになる組成物は、1または1より多くの投与単位の形態を取り、この場合、例えば、錠剤は単一の投与単位であってよいし、エアゾール剤形態の本発明の化合物の容器が複数の投与単位を維持していてもよい。このような剤形を調製する実際の方法は公知であり、または当業者であれば明らかであるが、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science、2000年)を参照のこと。投与される組成物は、いずれにせよ、本発明の教示に従い目的の疾患または状態を治療するための、本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその塩の治療有効量を含有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、上記化合物(すなわち、構造(I)の化合物)のうちのいずれか、および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含有する、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、上記化合物(すなわち、構造(I)の化合物)のうちのいずれか、薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント、および1種または1種より多くのさらなる生物学的に活性な剤を含有する、薬学的組成物を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、この1種または1種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP−4)阻害剤、ビグアニジン(biguanidine)、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤(α−glucosidates inhibitor)、チアゾリジンジオン、インクレチン模倣物、CB1アンタゴニスト、VPAC2アゴニスト、グルコキナーゼアクチベーター、グルカゴンレセプターアンタゴニスト、PEPCK阻害剤、SGLT1阻害剤、SGLT2阻害剤、IL−1レセプターアンタゴニスト、SIRT1アクチベーター、SPPARMおよび11βHSD1阻害剤から選択される。
他のいくつかの実施形態において、この1種または1種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、TGR5媒介性GLP−1シグナルを延長する。他の実施形態において、この1種または1種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、DPP−4阻害剤である。さらに他の実施形態において、この1種または1種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン(gemigliptin)またはヅトグリプチン(dutogliptin)である。さらに他の実施形態において、この1種または1種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、メトホルミンまたは他のビグアニジン、グリブリドまたは他のスルホニル尿素、アカルボースまたは他のα−グルコシダーゼ阻害剤、ロシグリタゾンまたは他のチアゾリジンジオン、およびエクセナチドまたは他のインクレチン模倣物からなる群より選択される。
他のいくつかの実施形態において、本開示は、本明細書中に記載されるTGR5アゴニストのうちのいずれか、および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含有する、薬学的組成物に関する。例えば、上記のもののいくつかのさらなる実施形態において、この薬学的組成物は、1種または1種より多くのさらなる生物学的に活性な剤をさらに含有する。いくつかの実施形態において、この1種または1種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、DPP−4阻害剤である。他の実施形態において、この1種または1種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチンまたはヅトグリプチンである。
本発明の薬学的組成物は、固体または液体の形態であってよい。一局面において、キャリア(単数または複数)は、微粒子であり、よって、組成物は、例えば、錠剤または散剤の形態である。キャリア(単数または複数)は、組成物を有する液体、例えば、経口シロップ、注射用の液体またはエアゾール剤であってよく、エアゾール剤は、例えば、吸入による投与に有用である。
経口投与を目的とする場合、薬学的組成物は、固体または液体のいずれかの形態が好ましく、半固体、半液体、懸濁剤およびゲル形態は、本明細書中で、固体または液体のいずれかと見なされる形態の範囲内に含まれている。
経口投与のための固体組成物として、薬学的組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮された錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、ウェーファーなどの形態へと調合することができる。このような固体組成物は通常、1つもしくは複数の不活性な希釈剤または食用キャリアを含有することになる。加えて、以下のうちの1つまたは複数が存在し得る:結合剤(例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、ガムトラガカントまたはゼラチンなど)、賦形剤(例えばデンプン、ラクトースまたはデキストリンなど)、崩壊剤(例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Primogel、コーンスターチなど)、滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウムまたはSterotexなど)、流動促進剤(glidant)(例えばコロイド性二酸化ケイ素など)、甘味剤(例えばスクロースまたはサッカリンなど)、香味剤(例えばハッカ、サルチル酸メチルまたはオレンジ風味など)、および着色剤。
薬学的組成物が、カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤などの形態の場合、薬学的組成物は、上記の種類の物質に加えて、液体のキャリア、例えばポリエチレングリコールまたは油などを含有し得る。
薬学的組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、溶液剤、乳剤または懸濁剤などであってよい。液体は、2つの例としては、経口投与用または注射による送達用であってよい。経口投与を目的とする場合、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、1種または1種より多くの甘味剤、保存剤、染料/着色剤および風味エンハンサーを含有する。注射による投与を目的とする組成物中には、1種または1種より多くの界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝液、安定剤および等張剤が含まれていてもよい。
本発明の液体の薬学的組成物は、これらが溶液剤、懸濁剤または他の同様の形態であるかどうかに関わらず、以下のアジュバントのうちの1つまたは複数を含み得る:無菌の希釈剤、例えば、注射用の水、生理食塩水溶液、好ましくは生理的食塩水、Ringer溶液、等張食塩液、不揮発性油(例えば、溶媒または懸濁媒体としての機能を果たすことのできる合成のモノグリセリドまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒など)、抗菌剤(例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど)、抗酸化剤(例えばアスコルビン酸または重硫酸ナトリウムなど)、キレート剤(例えばエチレンジアミン四酢酸など)、緩衝液(例えばアセテート、シトレートまたはホスフェートなど)、および張度(tonicity)調整のための剤(例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖など)。非経口の調製物は、アンプル、使い捨てのシリンジ、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回投与用バイアル内に封入することができる。生理的食塩水は、好ましいアジュバントである。注射用薬学的組成物は、無菌であることが好ましい。
非経口または経口投与のいずれかを目的とする本発明の液体薬学的組成物は、適切な投与量が得られるような本発明の化合物の量を含有すべきである。
本発明の薬学的組成物は、局所投与を目的としていてもよく、この場合、キャリアは、溶液基剤、乳液基剤、軟膏基剤またはゲル基剤を適切に含み得る。基剤は、例えば、以下のうちの1つまたは複数を含み得る:ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤(例えば水およびアルコールなど)、ならびに乳化剤および安定剤。増粘剤は、局所投与のための薬学的組成物中に存在し得る。経皮投与を目的とする場合、組成物は、経皮パッチまたはイオントフォレーシスデバイスを含み得る。
本発明の薬学的組成物は、例えば、坐剤の形態で、直腸投与を目的とすることができ、この坐剤は、直腸で融解し、その薬剤を放出することになる。直腸投与のための組成物は、適切な非刺激性賦形剤として油性の基剤を含有し得る。このような基剤として、制限なしで、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬学的組成物は、固体または液体の投与単位の物理的形状を改変する様々な物質を含み得る。例えば、組成物は、有効成分の周りにコーティングシェルを形成する物質を含んでもよい。コーティングシェルを形成する物質は通常、不活性であり、例えば、糖、シェラック、および他の腸溶コーティング剤から選択されてもよい。あるいは、有効成分は、ゼラチンカプセル剤内に入っていてもよい。
固体または液体の形態での本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に結合し、これによって化合物の送達を助ける薬剤を含んでいてもよい。このような能力で作用する適切な薬剤として、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。
本発明の薬学的組成物は、エアゾール剤として投与できる投与単位からなっていてもよい。エアゾール剤という用語は、コロイド性の性質のものから、加圧したパッケージからなるシステムに至るまで様々なシステムを意味するように使用される。送達は、液化性ガスまたは圧縮ガスにより、または有効成分を分配する適切なポンプシステムにより行うことができる。本発明の化合物のエアゾール剤は、有効成分(単数または複数)を送達するため、単一相、2相、または3相のシステムで送達することができる。エアゾール剤の送達には、必要な容器、活性化剤、バルブ、サブ容器などが含まれ、これらが一緒になってキットを形成することもできる。当業者であれば、不当な実験は行わず、好ましいエアゾール剤を決定することができる。
本発明の薬学的組成物は、薬学的分野では周知の方法で調製することができる。例えば、注射で投与することを目的とする薬学的組成物は、溶液を形成するように、本発明の化合物を無菌蒸留水と組み合わせることによって調製できる。界面活性剤を加えることによって、均質な溶液または懸濁液の形成を促進することができる。界面活性剤は、水性デリバリーシステムにおいて化合物の溶解または均質な懸濁を促進するよう、非共有結合で本発明の化合物と相互作用する化合物である。
本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその塩は、治療有効量で投与され、この治療有効量は、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝性の安定度および作用の長さ、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、および食生活、投与の形式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の障害または状態の重症度、ならびに治療が行われる対象を含めた、様々な要素に応じて異なることになる。
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体はまた、1種または1種より多くの他の治療剤の投与と同時にか、その前にか、またはその後に、投与され得る。例えば、本発明の化合物は、他の治療上活性な化合物と一緒に投与され得る。このような方法は、以下により詳細に記載される。このような併用療法は、本発明の化合物と1種または1種より多くのさらなる活性剤とを含有する単一の薬学的投薬処方物の投与、および本発明の化合物と各活性剤との、それぞれの別の薬学的投薬処方物中での投与を包含する。例えば、本発明の化合物および他の活性剤は、患者に、単一の経口投薬組成物(例えば、錠剤もしくはカプセル剤)中で一緒に投与され得るか、または各剤は、別々の経口投薬処方物中で投与され得る。別々の投薬処方物が使用される場合、本発明の化合物および1種または1種より多くのさらなる活性剤は、本質的に同時点で(すなわち、同時に)、または別々に時差別の時点で(すなわち、順番に)投与され得る。併用療法は、これらの全ての投薬計画を包含すると理解される。
適切な薬学的組成物は、当該分野において公知である手段によって処方され得、そしてその投与様式および用量は、熟練した実務家によって決定され得る。非経口投与のために、化合物は、滅菌水または生理食塩水、あるいは非水溶性化合物の投与のために使用される薬学的に受容可能なビヒクル(例えば、ビタミンKのために使用されるもの)に溶解され得る。経腸投与のために、この化合物は、錠剤、カプセル剤、または液体形態に溶解されて、投与され得る。この錠剤またはカプセル剤は、腸溶コーティングされ得るか、または徐放のための処方物中であり得る。化合物を局所(topically or locally)投与するために使用され得る、多くの適切な処方物が公知であり、放出されるべき化合物をカプセル化するポリマーまたはタンパク質の微粒子、軟膏剤、ペースト、ゲル、ヒドロゲル、あるいは溶液が挙げられる。徐放パッチまたは移植物は、延長された期間にわたる放出を提供するために使用され得る。当業者に公知である多くの技術は、Remington:the Science & Practice of Pharmacy by Alfonso Gennaro,第20版,Lippencott Williams & Wilkins,(2000)に記載されている。非経口投与のための処方物は、例えば、賦形剤、ポリアルキレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、植物起源の油、または水素化ナフタレンを含有し得る。生体適合性の、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド/グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーが、化合物の放出を制御するために使用され得る。調節化合物のための、他の潜在的に有用な非経口送達系としては、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、およびリポソームが挙げられる。吸入のための処方物は、賦形剤(例えば、ラクトース)を含有し得るか、または例えば、ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル、グリココレートおよびデオキシコレートを含有する水溶液であり得るか、または点鼻薬の形態もしくはゲルとしての投与のための油溶液であり得る。
本発明による、または本発明において使用するための、化合物または薬学的組成物は、医療デバイスまたは器具(例えば、移植物、移植片、プロテーゼ、ステントなど)によって投与され得る。また、このような化合物または組成物を含んで放出することを意図された移植物が送達され得る。一例は、ある期間にわたって化合物を放出するように適合された、ポリマー材料から作製された移植物である。
投薬量の値は、軽減されるべき状態の重篤度とともに変わり得ることが、留意されるべきである。任意の特定の被験体に対して、特定の投薬計画は、個々の必要性、およびその組成物の投与を施すかまたは管理する人物の専門的判断に従って、時間とともに調節され得る。本明細書中に記載される投薬範囲は、単なる例示であり、医療実務者により選択され得る投薬量範囲を限定しない。組成物中の活性化合物(単数または複数)の量は、被験体の疾患状態、年齢、性別、および体重などの要因に従って、変わり得る。投薬計画は、最適な治療応答を提供するように調節され得る。例えば、単一のボーラスが投与され得るか、数回に分割された用量が経時的に投与され得るか、または用量は、治療状況の切迫した事情によって示されるように比例的に増減され得る。非経口組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のための投薬単位形態で処方することが、有利であり得る。
一般に、本発明の化合物は、実質的な毒性を引き起こすことなく使用されるべきである。本発明の化合物の毒性は、標準的な技術を使用して(例えば、細胞培養物または実験動物において試験し、そして治療指数(すなわち、LD50(集団の50%に対して致死である用量)とLD100(集団の100%に対して致死である用量)との比)を決定することによって)決定され得る。しかし、いくつかの状況(例えば、重篤な疾患状態)において、かなり過剰な組成物を投与することが必要であり得る。本発明のいくつかの化合物は、いずれかの濃度で毒性であり得る。毒性濃度および非毒性濃度を決定するために、滴定研究が使用され得る。
本明細書中に記載されるような化合物は、被験体または患者に投与され得る。本明細書中で使用される場合、「被験体」または「患者」は、ヒト、非ヒト霊長類、哺乳動物、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、およびネコなどであり得る。
本発明の種々の代替の実施形態および実施例が、本明細書中に記載される。これらの実施形態および実施例は、説明であって、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
実施例1
1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)−2−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−2−メチルプロパン−1−オン
1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)−2−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−2−メチルプロパン−1−オン
スキーム1:1.第一級アミンR4NH2(R4=シクロプロピル);2.2−クロロ−2−オキソ酢酸メチル,TEA,DCM;3.H2,Pd/C,MeOH;4.PPh3,DMF 5.BH3・THF,THF;6.2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸,HATU,DIEA,DMF;7.2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン,NaH,DMF。
中間体1a:N−シクロプロピル−2−ニトロアニリン。シクロプロピルアミン(100mL)に、1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(30.0g,0.213mol,1.00当量)を撹拌しながら滴下により添加した。この反応混合物を30℃で一晩撹拌し、次いで水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、そしてその有機層を合わせた。合わせた有機抽出物をブライン(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、45g(粗製)のN−シクロプロピル−2−ニトロアニリンを黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
中間体1b:[シクロプロピル(2−ニトロフェニル)カルバモイル]ギ酸メチル。N−シクロプロピル−2−ニトロアニリン(60g,0.337mol,1.00当量)およびトリエチルアミン(97.0g,0.959mmol,2.85当量)の、ジクロロメタン(600mL)中の0℃の撹拌溶液に、2−クロロ−2−オキソ酢酸メチル(97.0g,0.792mol,2.35当量)を滴下により添加した。得られた反応混合物を0℃〜10℃で3時間撹拌し、次いで水(300mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(600mL)で抽出した。その有機相を水性炭酸ナトリウム(3×200mL)およびブライン(2×200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、(88g,99%)の1bを赤色油状物として得た。MS(ES,m/z):265[M+H]+。
中間体1c:1−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2,3−ジオン。水素ガスを、[シクロプロピル(2−ニトロフェニル)カルバモイル]ホルメート(45.0g,0.170mol,1.00当量)および炭素担持パラジウム(13g)のメタノール(400mL)中の撹拌溶液に導入した。得られた懸濁物を40℃で3時間撹拌し、次いで、固体を濾過により除去した。そのフィルターケーキをN,N−ジメチルホルムアミドで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、(31g,83%)の1cを白色固体として得た。MS(ES,m/z):219[M+H]+。
中間体1d:1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2,3−ジオン。1−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2,3−ジオン(31.0g,0.142mol,1.00当量)およびトリフェニルホスフィン(56.0g,0.214mol,1.50当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(250mL)中の撹拌溶液を窒素でパージし、そして窒素の雰囲気下に維持した。得られた溶液を油浴中135℃で2時間撹拌した。この反応混合物を氷/水浴で0℃まで冷却した。次いで、ジクロロメタン(300mL)で希釈し、その固体を濾過により集めて、(20g,70%)の1dを褐色固体として得た。MS(ES,m/z):203[M+H]+。
中間体1e:1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン。1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2,3−ジオン(20.0g,0.989mol,1.00当量)のテトラヒドロフラン(100mL)中の溶液に、BH3・THF(250mL)を添加し、得られた溶液を50℃で4時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水性炭酸ナトリウム(100mL)の添加によりクエンチし、次いで減圧下で濃縮し、水(200mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物残渣を得た。その残渣を、石油エーテル:酢酸エチルの勾配(45:1から30:1)の溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(11g,64%)の1eを白色固体として得た。MS(ES,m/z):175[M+H]+。
中間体1f:1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−1−オン。1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(100mg,0.57mmol,1.0当量)、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸(66mg,0.63mmol,1.10当量)、HATU(262mg,0.69mmol,1.2当量)およびDIEA(89mg,0.69mmol,1.2当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をH2O(5mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(1×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取TLC(酢酸エチル:石油エーテル 1:5)により精製して、(30mg,20%)の1fを黄色油状物として得た。MS(ES,m/z):261[M+H]+。
実施例1:1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)−2−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−2−メチルプロパン−1−オン。1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−1−オン(30mg,0.12mmol,1.0当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(15mg,0.62mmol,5.4当量)を0℃で添加し、そしてこの反応混合物をこの温度で15分間撹拌し、次いで2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン(30mg,0.13mmol,1.1当量)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで5mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(2×5mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン(1×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル:石油エーテル(1:1)を用いる分取TLCにより精製した。その粗製生成物(20mg)を分取HPLCた:カラム,SunFire Prep−C18,19×150mm 5μm;移動相勾配,水0.05%TFA:CH3CN(10分間にわたり35%から50%のCH3CN;検出器Waters 2545 UV検出器254/220nm)により精製して、(2.7mg,3%)の表題化合物のTFA塩を褐色油状物として得た。MS(ES,m/z):419[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27−7.37 (m, 4H), 7.10−7.12 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.35−3.38 (m, 2H), 2.34−2.39 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 0.75−0.80 (m, 2H), 0.49 (m, 2H)。
実施例2
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)((2S,4R)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)((2S,4R)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)メタノン
実施例2:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)((2S,4R)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)メタノンビスTFA塩。実施例2を、実施例6に記載される手順を使用して調製した。MS(ES,m/z):446[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.05 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.85−4.75 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.40−3.32 (m, 2H), 3.19−3.15 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.04−1.94 (m, 2H), 0.92−0.84 (m, 2H), 0.71−0.53 (m, 2H), 0.52 (d, J = 8 Hz, 1H)。
実施例3
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)((2S,4S)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−フルオロピロリジン−2−イル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)((2S,4S)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−フルオロピロリジン−2−イル)メタノン
スキーム3:1.三フッ化ジエチルアミノ硫黄,酢酸エチル。
実施例3:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)((2S,4S)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−フルオロピロリジン−2−イル)メタノン。酢酸エチル(6mL)中の実施例2(40mg,0.090mmol,1.0当量)に、0℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST;36mg,0.22mmol,2.5当量)の酢酸エチル溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を30mLの酢酸エチルで希釈し、1×20mLの飽和水性重炭酸ナトリウムおよび3×20mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いで分取逆相HPLCにより精製して、40mg(100%)の実施例3のビスTFA塩を灰色半固体として得た。MS(ES,m/z):448[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.44−5.31 (m, 1H), 5.05 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.99−3.83 (m, 2H), 3.83−3.62 (m, 2H), 3.46−3.40 (m, 1H), 3.27−3.23 (m, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.30−2.13 (m, 2H), 0.89 (t, J = 4 Hz, 2H), 0.66−0.54 (m, 2H)。
実施例4
1−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)−2−(2,5−ジクロロフェノキシ)エタノン
1−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)−2−(2,5−ジクロロフェノキシ)エタノン
スキーム4:1.ブロモ酢酸t−ブチル,カリウムt−ブトキシド,THF;2.HCl(g),DCM;3.1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン,HATU,DIEA,DMF。
中間体4a:2−(2,5−ジクロロフェノキシ)酢酸tert−ブチル。THF(10mL)中の2,5−ジクロロフェノール(300mg,1.84mmol,1.00当量)に、カリウムt−ブトキシド(400mg,3.56mmol,1.94当量)を添加し、そしてこの混合物を20分間撹拌した。これに2−ブロモ酢酸t−ブチル(700mg,3.59mmol,1.95当量)を添加し、そしてこの反応物を室温で1時間撹拌した。この混合物を10mLの水で希釈し、2×20mLの酢酸エチルで抽出し、その有機層を合わせ、次いで2×15mLのブラインで洗浄した。その有機層を乾燥させ、濃縮し、次いで石油エーテル/酢酸エチル(30:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、300mg(59%)の中間体4aを無色固体として得た。
中間体4b:2−(2,5−ジクロロフェノキシ)酢酸。ジクロロメタン(10mL)中の中間体4a(300mg,1.08mmol,1.00当量)に、塩化水素ガスを吹き込み、次いで、この溶液を5℃で5時間撹拌した。この反応物を濃縮して、350mg(95%,純度約65%)の粗製中間体4bを白色固体として得た。
実施例4:1−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)−2−(2,5−ジクロロフェノキシ)エタノン。DMF(10mL)中の1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(200mg,1.15mmol,1.00当量)に、中間体4b(350mg,1.58mmol,1.40当量)、HATU(655mg,1.72mmol,1.50当量)およびDIEA(222mg,1.72mmol,1.50当量)を添加し、そして得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。この反応物を50mLの水で希釈し、3×25mLの酢酸エチルで抽出し、次いで、その有機層を合わせ、2×25mLのブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶液を濃縮し、そしてその残渣を分取逆相HPLCにより精製して、76.9mgの実施例4のTFA塩を白色固体として得た。MS(ES,m/z):377[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.45 (m, 2H), 7.01 (m, 4H), 6.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.45 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6 Hz, 2H), 0.58 (s, 2H)。
実施例5
(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル)メタノン
(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル)メタノン
スキーム5:1.a.塩化オキサリル,DMSO,DCM;b.TEA;2.DAST,DCM;3.TFA,DCM;4.2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン,K2CO3,CH3CN;5.LiOH,1,4−ジオキサン,メタノール,水;6.1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン,HATU,DIEA,DMF。
中間体5a:(S)−4−オキソピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル。DMSO(1.90g,24.3mmol,3.00当量)のジクロロメタン(20mL)中の溶液に、−78℃で塩化オキサリル(1.54g,12.1mmol,1.50当量)を添加し、そしてこの混合物を15分間撹拌した。これに(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル(2.00g,8.15mmol,1.00当量)のジクロロメタン(8mL)中の溶液を滴下により添加し、そしてこの混合物を78℃〜−60℃で60分間撹拌した。この溶液を室温まで温め、そしてトリエチルアミン(4.90g,48.4mmol,6.00当量)を添加した。次いで、この混合物を50mLのジクロロメタンで希釈し、2×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール,10:1)により精製して、1g(50%)の中間体5aを黄色油状物として得た。
中間体5b:(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル。ジクロロメタン(30mL)中の中間体5a(300mg,1.23mmol,1.00当量)に、0℃でDAST(1.80g,11.2mmol,9.00当量)のジクロロメタン(10mL)中の溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を1×30mLの飽和水性重炭酸ナトリウムおよび3×30mLのブラインで洗浄し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、300mg(92%)の中間体5bを黄色油状物として得た。
中間体5c:(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸メチル。ジクロロメタン(1mL)中の中間体5b(300mg,1.13mmol,1.00当量)に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、そして得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、200mg(粗製)の中間体5cを褐色油状物として得た。
中間体5d:(S)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸メチル。CH3CN(5mL)中の中間体5c(200mg,1.21mmol,1.00当量)に、2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン(288mg,1.20mmol,1.00当量)および炭酸カリウム(502mg,3.63mmol,3.00当量)を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、2×30mLのブラインで洗浄し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル,50:1)により精製して、200mg(51%)の中間体5dを黄色油状物として得た。
中間体5e:(S)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸。1,4−ジオキサン/CH3OH/H2O(3:2:1mL)中の中間体5d(170mg,0.52mmol,1.0当量)に、LiOH・H2O(44.0mg,1.05mmol,2.00当量)を添加し、そして得られた溶液を80℃で60分間撹拌した。この溶液のpH値を水性2MのHClで6に調整し、そして得られた混合物を減圧下で濃縮して、120mg(74%)の中間体5eを黄色油状物として得た。
実施例5:(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル)メタノン。DMF(5mL)中の中間体5e(120mg,0.39mmol,1.0当量)に、1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(67.2mg,0.39mmol,1.00当量)、HATU(294mg,0.77mmol,2.0当量)およびDIEA(96.6mg,0.75mmol,2.0当量)を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を30mLの酢酸エチルで希釈し、3×20mLのブラインで洗浄し、そしてその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その粗製生成物を分取逆相HPLCにより精製して、20mg(11%)の実施例5のビスTFA塩を白色固体として得た。
実施例6
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)((2S,4S)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)((2S,4S)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)メタノン
スキーム6:1.1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン,HATU,DIEA,DMF;2.塩酸,1,2−ジクロロエタン;3.DIAD,PPh3,PhCO2H,THF;4.ピペリジン,DMF;5.2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン,K2CO3,CH3CN;6.K2CO3,MeOH。
中間体6a:(2S,4R)−4−tert−ブトキシ−2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル。N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(400mg,2.30mmol,1.00当量)に、(2S,4R)−4−(tert−ブトキシ)−1−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸(940mg,2.30mmol,1.00当量)、HATU(1.30g,3.42mmol,1.50当量)およびDIEA(444mg,3.44mmol,1.50当量)を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を40mLの酢酸エチルで希釈し、4×30mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、1.5g(粗製)の中間体6aを青色固体として得た。
中間体6b:(2S,4R)−2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル。1,2−ジクロロエタン(10mL)中の中間体6a(300mg,0.53mmol,1.00当量)に、濃塩酸(1mL)を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液のpH値を飽和水性炭酸ナトリウムで9に調整し、次いで3×20mLのジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、3×20mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、180mg(67%)の中間体6bを青色油状物として得た。
中間体6c:(2S,4S)−4−(ベンゾイルオキシ)−2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル。テトラヒドロフラン(8mL)中の中間体1b(120mg,0.24mmol,1.0当量)に、0℃でPPh3(144mg,0.55mmol,2.4当量)および安息香酸(72mg,0.59mmol,2.4当量)を添加し、その後、DIAD(120mg,0.59mmol,2.4当量)のテトラヒドロフラン(1mL)中の溶液を滴下により添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで40mLの酢酸エチルで希釈し、2×30mLのブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物を濃縮し、次いで、石油エーテル/酢酸エチル(5:1)で溶出するシリカゲルカラムに供して、200mg(粗製)の中間体6cを黄色油状物として得た。
中間体6d:安息香酸(3S,5S)−5−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)ピロリジン−3−イル。DMF(5mL)中の中間体1c(200mg,0.33mmol,1.00当量)に、ピペリジン(1mL)を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を30mLの酢酸エチルで希釈し、4×20mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、150mg(粗製)の中間体6dを得た。
中間体6e:安息香酸(3S,5S)−5−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−3−イル。CH3CN(10mL)中の中間体1c(300mg,0.77mmol,1.0当量)に、2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン(180mg,0.75mmol,1.0当量)および炭酸カリウム(300mg,2.15mmol,3.00当量)を添加し、そして得られた懸濁物を室温で2時間撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、300mg(71%)の中間体6eを黄色油状物として得た。
実施例6:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)((2S,4S)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル)メタノン。メタノール(8mL)中の中間体1e(300mg,0.54mmol,1.0当量)に、炭酸カリウム(226mg,1.64mmol,3.00当量)を添加し、そして得られた溶液を室温で60分間撹拌した。この混合物を濃縮し、その残渣を30mLの酢酸エチルに溶解させ、3×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物(200mg)を分取逆相HPLCにより精製して、30.7mgの表題化合物のビスTFA塩を明黄色固体として得た。MS(ES,m/z):446[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.67−4.58 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.80−3.72 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.49−3.43 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.51 (t, J = 4 Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 0.93−0.87 (m, 2H), 0.75−0.65 (m, 1H), 0.53 (t, J = 4 Hz, 1H)。
実施例7
1−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)−2−(2,5−ジクロロベンジルアミノ)プロパン−1−オン
1−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)−2−(2,5−ジクロロベンジルアミノ)プロパン−1−オン
スキーム7:1.2−ブロモプロピオニルクロリド,TEA,DCM;2.(2,5−ジクロロフェニル)メタンアミン,K2CO3,DMF。
中間体7a:2−ブロモ−1−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)プロパン−1−オン。1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(600mg,3.44mmol,1.00当量)のDCM(20mL)中の溶液に、0℃でトリエチルアミン(697mg,6.89mmol,2.00当量)を添加し、その後、2−ブロモプロパノイルクロリド(1.17g,6.84mmol,2.00当量)を滴下により添加し、そして得られた溶液を室温まで温め、次いで3時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、690mg(65%)の中間体7aを黄色油状物として得た。
実施例7:1−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)−2−(2,5−ジクロロベンジルアミノ)プロパン−1−オン。DMF(10mL)中の中間体7a(600mg,1.94mmol,1.00当量)に、(2,5−ジクロロフェニル)メタンアミン(341mg,1.94mmol,1.00当量)および炭酸カリウム(542mg,3.92mmol,2.00当量)を添加し、そしてこの反応物を60℃で3時間撹拌した。この反応物を50mLの酢酸エチルで希釈し、水(2×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮した。その残渣を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル(4:1))、その後、分取逆相HPLCにより精製して、30.2mg(4%)の実施例7のビスTFA塩を桃色油状物として得た。MS(ES,m/z):404[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.70 (s, 1H), 7.56−7.47 (m, 2H), 7.29−7.22 (m, 2H), 7.14−7.12 (m, 1H), 7.56−7.47 (m, 2H), 6.81−6.70 (m, 1H), 4.73−4.59 (m, 1H), 4.46−4.30 (m, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.54−3.31 (m, 3H), 2.51 (brs, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.96−0.82 (m, 2H), 0.73−0.62 (m, 1H), 0.52−0.48 (m, 3H)。
実施例8
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5ジクロロベンジルオキシ)シクロペンチル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5ジクロロベンジルオキシ)シクロペンチル)メタノン
スキーム8:1.TMSCN,ZnI2,DCM;2.HCl,AcOH;3.1e,EDCI,HOAT,DMF;4.2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン,NaH,DMF。
中間体8a 1−(トリメチルシリルオキシ)シクロペンタンカルボニトリル:シクロペンタノン(2g,23.78mmol)、TMSCN(3.53g,35.66mmol)、およびZnI2(890mg,2.79mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させた。得られた溶液を室温で6時間撹拌し、次いで20mLのH2Oで希釈し、そしてジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、8a(4g,92%)を褐色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
中間体8b 1−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸:8a(3g,16.36mmol,1.00当量)を酢酸(4mL)および濃塩酸(4mL)に溶解させた。得られた溶液を80℃で4時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、8b(2g,94%)を白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
中間体8c (4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−ヒドロキシシクロペンチル)メタノン:8b(170mg,0.98mmol)、1−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボン酸(260mg,2.00mmol)、EDCI(288mg,1.50mmol)、およびHOAT(204mg,1.50mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、そして室温で一晩撹拌した。得られた溶液を10mLのH2Oで希釈し、そして酢酸エチルで2回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を溶出液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、8c(40mg,14%)を黄色固体として得た。MS(ES,m/z):287[M+H]+。
実施例8 (4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5ジクロロベンジルオキシ)シクロペンチル)メタノン:8c(30mg,0.10mmolをN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解させ、そして得られた溶液を0℃まで冷却した。この撹拌溶液に水素化ナトリウム(10mg,0.25mmol)を添加し、そして得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。次いで、2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン(40mg,0.17mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の溶液を添加し、そして得られた溶液を室温で4時間撹拌した。この粗製混合物を、C18シリカゲル固定相を用いるHPLC(6分間の勾配CH3CN:H2O 0.05%TFA(72:28から84:16)および254nmにおけるUVによる検出を使用)により精製して、表題化合物のTFA塩(25.7mg,55%)を黄色半固体として得た。MS(ES,m/z):445[M+1]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.25−7.38 (m, 4H), 7.01−7.07 (m, 2H), 6.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.33−2.41 (m, 3H), 2.04−2.19 (m, 2H), 1.72−1.82 (m, 4H), 0.76 (m, 2H), 0.52 (m, 2H)。
実施例9
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)シクロプロピル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)シクロプロピル)メタノン
スキーム9:1.1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸,HATU,DIEA,DMF;2.2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン,K2CO3,DMF。
中間体9a (4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン:1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(100mg,0.98mmol)、1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(100mg,0.57mmol,1.0当量)、HATU(262mg,0.69mmol,1.2当量)、DIEA(90mg,0.70mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで10mLのH2Oで希釈し、そして酢酸エチルで2回抽出した。この有機層を合わせてブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いる分取TLCにより精製して、9a(100mg,67%)を明黄色固体として得た。MS(ES,m/z):259[M+1]+。
実施例9 (4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)シクロプロピル)メタノン:9a(85mg,0.33mmol)、2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン(85mg,0.35mmol)、および炭酸カリウム(85mg,0.62mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで20mLのH2Oで希釈し、そして酢酸エチルで2回抽出した。この有機層を合わせてブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製混合物を、C18シリカゲル固定相を用いるHPLC(7分間の勾配(CH3CN:H2O 0.05%TFA 60:40から80:20%)および254nmにおけるUVによる検出を使用)により精製して、表題化合物(25.1mg,18%)をそのTFA塩として得た。MS(ES,m/z):417[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.38−3.41 (m, 2H), 2.25−2.27 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.18−1.22 (m, 2H), 0.66−0.67 (m, 2H), 0.19 (m, 2H)。
実施例10
(S)−(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−イル)(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン
(S)−(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−イル)(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン
スキーム10:1.HATU,DIEA,DMF;2.TFA,DCM;3.2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン,K2CO3,MeCN。
中間体10a (S)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル:(2S)−1−[(Tert−ブトキシ)カルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸(500mg,2.32mmol)、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(620mg,4.65mmol)、HATU(1.77g,4.66mmol)、およびDIEA(600mg,4.64mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで3回抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、10a(0.57g,74%)を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに直接使用した。
中間体10b (S)−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)(ピロリジン−2−イル)メタノン:10a(500mg,1.51mmol)をジクロロメタン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(0.5mL)に溶解させた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、10b(304mg,87%)を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに直接使用した。
実施例10 (S)−(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−イル)(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン:10b(200mg,0.87mmol)、2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン(208mg,0.87mmol)、および炭酸カリウム(360mg,2.60mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物をH2Oで希釈し、そして酢酸エチルで2回抽出した。その有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。この粗製混合物を、C18シリカゲル固定相を用いるHPLC(8分間の勾配(CH3CN:H2O 0.05%TFA 23:77から41:59)および254nmにおけるUVによる検出を使用)により精製して、TFA塩としての表題化合物(140mg,41%)を黄色半固体として得た。MS(ES,m/z):389[M+H]+.1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 26.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.14−7.23 (m, 2H), 4.55−4.72 (m, 2H), 3.79−3.90 (m, 1H), 3.70 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.37−3.42 (m, 1H), 2.84 (d, J = 18 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.21−2.33 (m, 1H), 2.01−2.15 (m, 4H), 1.74 (s, 1H)。
実施例11
(S)−(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピペリジン−2−イル)(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン
(S)−(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピペリジン−2−イル)(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン
実施例11:(S)−(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピペリジン−2−イル)(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン。11を、実施例10と類似の様式で、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸を(S)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに使用して合成した。そのTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):403[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.80−7.86 (m, 1H), 7.54−7.61 (m, 2H), 7.37−7.41 (m, 3H), 7.19−7.22 (m, 1H), 4.76−4.81 (m, 1H), 4.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.36−4.40 (m, 1H), 3.46−3.55 (m, 1H), 2.82−2.94 (m, 1H), 2.12−2.19 (m, 1H), 1.88−1.99 (m, 2H), 1.68−1.77 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 1H)。
実施例12
(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−イル)メタノン
(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−イル)メタノン
スキーム12:1.(COCl)2,DMF(cat.),DCM.2.1e,TEA,DCM.3.HOAc中33%のHBr.4.2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン,K2CO3,CH3CN。
中間体12a:(S)−2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル。(S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸(214mg,0.86mmol,1.00当量)およびDMF(cat.)のDCM(10mL)中の溶液に、塩化オキサリル(324mg,2.55mmol,2.97当量)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、そして減圧下で濃縮して、250mg(粗製)の(S)−2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルを黄色油状物として得た。
中間体12b:(S)−2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル。1e(210mg,1.21mmol,1.00当量)のDCM(20mL)中の溶液に、(S)−2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(320mg,1.20mmol,1.00当量)およびトリエチルアミン(126mg,1.25mmol,1.00当量)を添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、400mg(82%)の(S)−2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルを黄色固体として得た。MS(ES,m/z):406[M+H]+。
中間体12c:(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(ピロリジン−2−イル)メタノン。(S)−2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(300mg,0.74mmol,1.00当量)に、臭化水素(氷酢酸中33wt%の溶液,5mL)を添加した。この混合物を室温で0.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、300mg(粗製)の(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(ピロリジン−2−イル)メタノンを明黄色固体として得た。MS(ES,m/z):272[M+H]+。
実施例12:(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−イル)メタノン。(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(ピロリジン−2−イル)メタノン(50mg,0.18mmol,1.0当量)のCH3CN(2mL)中の溶液に、2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン(50mg,0.21mmol,1.2当量)および炭酸カリウム(54mg,0.39mmol,2.0当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物(80mg)をPrep−HPLC:カラム,SunFire Prep−C18,19×150mm 5μm;移動相勾配,水0.05%TFA:CH3CN(10分間にわたり35%から55%のCH3CN;検出器,Waters 2545 UV検出器254/220nm)により精製して、50mg(63%)の表題化合物を白色固体として得た。MS(ES,m/z):430[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (s, 0.3H), 7.71 (s, 0.7H), 7.57 − 7.46 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 0.3H), 7.30 − 7.20 (m, 1.7H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.1 Hz, 0.7H), 6.70 − 6.61 (m, 0.3H), 4.67 − 4.44 (m, 2H), 4.03 − 3.92 (m, 1H), 3.84 − 3.71 (m, 1H), 3.71 − 3.53 (m, 2H), 3.52 − 3.35 (m, 2H), 3.22 − 3.10 (m, 1H), 2.53 − 1.74 (m, 5H), 0.99 − 0.81 (m, 2H), 0.74 − 0.46 (m, 2H)。
実施例13
(S)−(2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)(2,5−ジクロロフェニル)メタノン
(S)−(2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)(2,5−ジクロロフェニル)メタノン
スキーム13:1.(S)−ピペリジン−2−カルボン酸メチル,HATU,DIEA,DMF;2.LiOH,THF,H2O;3.1e,HATU,DIEA,DMF。
中間体13a:(S)−1−(2,5−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−2−カルボン酸メチル。2,5−ジクロロ安息香酸(1.00g,5.24mmol,1.00当量)のDMF(10mL)中の溶液に、(S)−ピペリジン−2−カルボン酸メチル(750mg,5.24mmol,1.00当量)、HATU(4.00g,10.5mmol,2.00当量)、DIEA(2.74g,21.20mmol,4.00当量)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(1:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.45g(88%)の(S)−1−(2,5−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−2−カルボン酸メチルを黄色油状物として得た。MS(ES,m/z):316[M+H]+。
中間体13b:(S)−1−(2,5−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−2−カルボン酸。(S)−1−(2,5−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−2−カルボン酸メチル(450mg,1.42mmol,1.00当量)のTHF/水(10/10mL)中の溶液に、LiOH・H2O(300mg,7.15mmol,5.00当量)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この溶液のpHを塩化水素(1M)で2〜3に調整した。得られた溶液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、0.4g(93%)の(S)−1−(2,5−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−2−カルボン酸を明黄色油状物としてた。MS(ES,m/z):302[M+H]+。
実施例13:(S)−(2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)(2,5−ジクロロフェニル)メタノン。(S)−1−(2,5−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−2−カルボン酸(130mg,0.43mmol,1.5当量)のDMF(5mL)中の溶液に、1e(50mg,0.29mmol,1.0当量)、HATU(218mg,0.57mmol,2.0当量)およびDIEA(149mg,1.15mmol,4.00当量)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物(100mg)をPrep−HPLC:カラム,SunFire Prep−C18,19×150mm 5μm;移動相勾配,水0.05%TFA:CH3CN(10分間にわたり75%から78%のCH3CN;検出器,Waters 2545 UV検出器254/220nm)により精製して、20mg(15%)の(S)−(2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)(2,5−ジクロロフェニル)メタノンのTFA塩を明黄色固体として得た。MS(ES,m/z):458[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.20−7.42 (m, 2H), 6.96−7.17 (m, 3H), 6.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.70−5.80 (m, 1H), 4.19−4.75 (m, 2H), 3.21−3.76 (m, 3H), 2.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.20−1.75 (m, 7H), 0.70−0.79 (m, 2H), 0.53−0.58 (m, 2H)。
実施例14
(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピペリジン−2−イル)メタノン
(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピペリジン−2−イル)メタノン
実施例14:(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピペリジン−2−イル)メタノン。実施例14を、(S)−1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸を(S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例12の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):444[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.60−7.53 (m, 2H), 7.30−7.27 (m, 3H), 6.87−6.71 (m, 1H), 4.85−4.41 (m, 4H), 3.51−3.25 (m, 5H), 2.56−2.42 (m, 1H), 1.98−1.60 (m, 5H), 1.40−1.20 (m, 1H), 0.97−0.82 (m, 2H), 0.66−0.45 (m, 2H)。
実施例15
(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−イル)メタノン
(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−イル)メタノン
実施例15:(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−イル)メタノン。実施例15を、(R)−1−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸を(S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例12の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):430[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.70−7.73 (m, 1H), 7.50−7.54 (m, 2H), 7.24−7.27 (m, 2H), 7.07−7.10 (m, 1H), 6.79−6.81 (m, 1H), 4.58 (dd, J=25, 13Hz, 2H), 3.96−4.01 (m, 1H), 3.37−3.84 (m, 5H), 3.13−3.18 (m, 1H), 1.75−2.58 (m, 5H), 0.53−0.92 (m, 4H)。
実施例16
(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピペリジン−2−イル)メタノン
(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピペリジン−2−イル)メタノン
実施例16:(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピペリジン−2−イル)メタノン。実施例16を、(R)−1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸を(S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例12の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):444[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77−7.79 (m, 1H), 7.53−7.58 (m, 2H), 7.23−7.31 (m, 3H), 6.75−6.90 (m, 1H), 4.49−4.54 (m, 1H), 4.34−4.39 (m, 3H), 3.47−3.56 (m, 4H), 3.12−3.31 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.68−1.78(m, 5H), 1.25−1.40 (m, 1H), 0.88−0.91 (m, 2H), 0.62−0.65。
実施例17
(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)アゼチジン−2−イル)メタノン
(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)アゼチジン−2−イル)メタノン
実施例17:(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)アゼチジン−2−イル)メタノン。実施例17を、(S)−1−(t−ブトキシカルボニル)アゼチジン−2−カルボン酸を(S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例12の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):416[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (s, 1H), 7.54 (m,2H), 7.28−7.24 (m, 2H), 6.94 (d, J=8Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.60 (t, J=9Hz, 1H), 4.53 (dd, J=51, 14Hz, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.83−3.74 (m, 2H), 3.44−3.38 (m, 1H), 3.20−3.14 (m, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.43−2.36 (m, 2H), 0.93 (d, J=6Hz, 2H), 0.68−0.60 (m, 2H)。
実施例18
(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロフェニル)スルホニル)ピロリジン−2−イル)メタノン
(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロフェニル)スルホニル)ピロリジン−2−イル)メタノン
実施例18:(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロフェニル)スルホニル)ピロリジン−2−イル)メタノン。2,5−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(200mg,0.81mmol,1.00当量)のDCM(10mL)中の溶液に、12c(220mg,0.81mmol,1.00当量)およびトリエチルアミン(180mg,1.78mmol,2.18当量)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物(320mg)をPrep−HPLC:カラム,SunFire Prep−C18,19×150mm 5μm;移動相勾配,水0.05%TFA:CH3CN(7分間にわたり46%から61%のCH3CN;検出器,Waters 2545 UV検出器254/220nm)により精製して、191.8mg(49%)の表題化合物のTFA塩を褐色固体として得た。MS(ES,m/z):480[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.54−7.53 (m, 2H), 7.25−7.16 (m, 2H), 6.98 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.68−6.62 (m, 1H), 5.09−4.96 (m, 1H), 4.30−4.19 (m, 1H), 3.70−3.64 (m, 1H), 3.50−3.35 (m, 4H), 2.53 (s, 1H), 2.18−2.01 (m, 3H), 1.88−1.74 (m, 1H), 0.88−0.84 (m, 2H), 0.72−0.62(m, 2H)。
実施例19
(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)−4,4−ジメチルピロリジン−2−イル)メタノン
(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)−4,4−ジメチルピロリジン−2−イル)メタノン
実施例19:(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)−4,4−ジメチルピロリジン−2−イル)メタノン。実施例19を、(S)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4,4−ジメチルピロリジン−2−カルボン酸を(S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例12の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):458[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.77 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.17 (m, 6H), 0.93 (m, 2H), 0.68 (m, 1H), 0.55 (m, 1H)。
実施例20
(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチルピロリジン−2−イル)メタノン
(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチルピロリジン−2−イル)メタノン
実施例20:(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチルピロリジン−2−イル)メタノン。実施例20を、(S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸を(S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例12の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):444[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.59−7.51 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.28−7.23 (m, 2H), 6.82−6.76 (m, 1H), 4.72−4.62 (m, 1H), 4.41−4.02 (m, 2H), 3.80−3.32 (m, 5H), 2.53−2.14 (m, 4H), 2.10−1.95 (m, 1H), 1.80−1.38 (m, 3H), 0.95−0.84 (m, 2H), 0.72−0.50 (m, 2H)。
実施例21
(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジル)チアゾリジン−4−イル)メタノン
(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジル)チアゾリジン−4−イル)メタノン
実施例21:(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジル)チアゾリジン−4−イル)メタノン。実施例21を、(R)−3−(t−ブトキシカルボニル)チアゾリジン−4−カルボン酸を(S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例12の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):448[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.40−7.03 (m, 6H), 6.70−6.63 (m, 1H), 4.74 (bs, 1H), 4.11 (d, J=9.9Hz, 2H), 3.98−3.76 (m, 3H), 3.60−3.36 (m, 4H), 3.22−3.09 (m, 1H), 2.49−2.40 (m, 1H), 0.85−0.81 (m, 2H), 0.61−0.49 (m, 2H)。
実施例22
(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(4−(2,5−ジクロロベンジル)チオモルホリン−3−イル)メタノン
(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(4−(2,5−ジクロロベンジル)チオモルホリン−3−イル)メタノン
実施例22:(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(4−(2,5−ジクロロベンジル)チオモルホリン−3−イル)メタノン。実施例22を、(R)−4−(t−ブトキシカルボニル)チオモルホリン−3−カルボン酸を(S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例12の調製について記載された手順を使用して調製した。MS(ES,m/z):462[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.28−7.25 (m, 2H), 7.19−7.15 (m, 3H), 6.76−6.72 (m, 1H), 4.21−4.10 (m, 2H), 3.88−3.77 (m, 1H), 3.70−3.62 (m, 1H), 3.61−3.48 (m, 1H), 3.47−3.32 (m, 3H), 2.94−2.60 (m, 2H), 2.53−2.36 (m, 3H), 1.60−1.54 (m, 1H), 0.91−0.80 (m, 2H), 0.68−0.50 (m, 2H)。
実施例23
(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(4−(2,5−ジクロロベンジル)モルホリン−3−イル)メタノン
(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(4−(2,5−ジクロロベンジル)モルホリン−3−イル)メタノン
実施例23:(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチルピロリジン−2−イル)メタノン。実施例23を、(S)−4−(t−ブトキシカルボニル)モルホリン−3−カルボン酸を(S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例12の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):446[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.43−7.35 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 6.72 (s, 2H), 4.66−4.62 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.39−4.34 (m, 1H), 4.10−3.30 (m, 8H), 3.02 (s, 1H), 2.48−2.45 (m, 1H), 0.95−0.82 (m, 2H), 0.74−0.67 (m, 1H), 0.55−0.46 (m, 1H)。
実施例24
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)((2S)−3−(2,5−ジクロロベンジル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)((2S)−3−(2,5−ジクロロベンジル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)メタノン
実施例24:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)((2S)−3−(2,5−ジクロロベンジル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル)メタノン。実施例24を、(2S)−3−((ベンジルオキシ)カルボニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸(市販の(2S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸から、代表的なSchotten−Baumann条件下でのクロロギ酸ベンジルの作用により調製した)を(S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例12の調製について記載された手順を使用して調製した。MS(ES,m/z):442[M+H]+。1H−NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.78−7.69 (m, 1H), 7.57−7.43 (m, 2H), 7.31−7.20 (m, 2.7H), 7.11−7.04 (m, 0.3H), 6.88−6.78 (m, 0.7H), 6.65−6.56 (m, 0.3H), 5.25 (d, J=4.5Hz, 1H), 4.72−4.54 (m, 2H), 4.37−4.29 (m, 0.7H), 4.08−3.97 (m, 0.3H), 3.95−3.24 (m, 5H), 2.57−2.28 (m, 1.3H), 2.08−1.70 (m, 0.3H), 1.81−1.70 (m, 0.7H), 1.43−1.32 (m, 0.7H), 1.01−0.42 (m, 6H)。
実施例25
(S)−5−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−オン
(S)−5−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−オン
スキーム25:1.4.2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン,NaH,THF。
中間体25a:(S)−5−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)−ピロリジン−2−オン。中間体25aを、(S)−1−(t−ブトキシカルボニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸を(S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は中間体12cの調製について記載された手順を使用して調製した。
実施例25:(S)−5−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−オン。(S)−5−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)−ピロリジン−2−オン25a(80mg,0.28mmol,1.0当量)のTHF(5mL)中の混合物に、水素化ナトリウム(33mg,0.82mmol,3.00当量,60%)を添加し、その後、2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン(67mg,0.28mmol,1.00当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(10mL)で希釈し、ブライン(2×10mL)で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物(50mg)をPrep−HPLC:カラム,SunFire Prep−C18,19×150mm 5μm;移動相勾配,水0.05%TFA:CH3CN(10分間にわたり56%から70%のCH3CN;検出器,Waters 2545 UV検出器254および220nm)により精製して、20mg(16%)の表題化合物のTFA塩を白色固体として得た。MS(ES,m/z):444[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.18(m, 5H), 6.67 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.32 (m, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 0.76 (m, 2H), 0.51 (m, 2H)。
実施例26
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロベンジル)アミノ)シクロプロピル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロベンジル)アミノ)シクロプロピル)メタノン
スキーム26:1.1e,HATU,DIEA,DMF,rt〜50℃.2.2,5−ジクロロベンジルクロリド,NaH,KI,DMF;3.1,4−ジオキサン中4MのHCl。
中間体26a:(1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)カルバミン酸t−ブチル。Boc−1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸(40mg,0.20mmol,1当量)および1e(34.6mg,0.20mmol,1当量)のDMF(0.5mL)中の混合物に、DIEA(173μL,1.0mmol,5当量)およびHATU(90.8mg,0.24mmol,1.2当量)を添加した。この混合物を室温で1時間、および50℃で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O(2回)およびブライン(1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、40mg(56%)の(1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)カルバミン酸t−ブチルを透明シロップとして得た。MS(ES,m/z):357.9[M+H]+。
中間体26b:(1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)(2,5−ジクロロベンジル)カルバミン酸t−ブチル。(1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)カルバミン酸t−ブチル(83.7mg,0.234mmol,1.00当量)のDMF(1mL)中の溶液に、0℃で60%の水素化ナトリウム(103mg,0.258mmol,1.1当量)を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌し、そして0℃まで冷却した。この混合物に2,5−ジクロロベンジルクロリド(49μL,0.35mmol,1.3当量)のDMF(0.4mL)中の溶液およびKI(cat.)を添加した。この混合物を室温で2時間、および45℃で1時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し(1回)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、82mg(68%)の(1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)(2,5−ジクロロベンジル)カルバミン酸t−ブチルを黄色シロップとして得た。MS(ES,m/z):515.9[M+H]+。
実施例26:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロベンジル)アミノ)シクロプロピル)メタノン。(1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)(2,5−ジクロロベンジル)カルバミン酸t−ブチル(82mg,0.16mmol)に、塩酸(1,4−ジオキサン中4M)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和水性NaHCO3(1回)およびブライン(1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、32mg(48%)の(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロベンジル)アミノ)シクロプロピル)メタノンを透明シロップとして得た。MS(ES,m/z):416[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78−6.71 (m, 1H), 3.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.46−2.35 (m, 1H), 1.46−1.38 (m, 2H), 0.95 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.82−0.74 (m, 2H), 0.49−0.41 (m, 2H)。
実施例27
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)メタノン
実施例27:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)メタノン。(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロベンジル)アミノ)シクロプロピル)メタノン(14.5mg,0.035mmol)のDMF(0.2mL)中の混合物に、ヨードメタン(14.4μL,0.23mmol)およびK2CO3(12.8mg,.0.093mmol)を添加した。この混合物を50℃で64時間撹拌し、そしてPrep−HPLCにより精製して、8mgの(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロベンジル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)メタノンのビスTFA塩を黄色シロップとして得た。MS(ES,m/z):430[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35−7.29 (m, 2H), 7.27−7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.70−6.63 (m, 1H), 3.99 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.49−2.33 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.29 (dd, J = 7.6, 5.3 Hz, 2H), 1.15 (dd, J = 7.7, 5.2 Hz, 2H), 0.88−0.77 (m, 2H), 0.64−0.53 (m, 2H)。
実施例28
2−(2−クロロベンジル)ピロリジン−1−イル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン
2−(2−クロロベンジル)ピロリジン−1−イル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン
実施例28:2−(2−クロロベンジル)ピロリジン−1−イル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン。トリホスゲン(22.7mg,0.077mmol,1当量)のDCM(1.3mL)中の溶液に、0℃で、1e(40mg,0.23mmol,3当量)およびトリエチルアミン(40μL,0.29mmol,3.7当量)のDCM(1mL)中の溶液を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物に、2−(2−クロロ−ベンジル)−ピロリジン(54mg,0.276mmol,3.6当量)およびトリエチルアミン(42μL,0.299mmol,3.9当量)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、62.8mg(69%)を黄色シロップとして得た。MS(ES,m/z):396[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.28−7.20 (m, 1H), 7.17−7.12 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 12.1, 4.6 Hz, 2H), 6.68 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 4.35−4.26 (m, 1H), 4.20−4.06 (m, 1H), 3.49−3.31 (m, 3H), 3.32−3.05 (m, 3H), 2.80 (dd, J = 12.9, 9.5 Hz, 1H), 2.47−2.31 (m, 1H), 1.82−1.74 (m, 2H), 1.70−1.56 (m, 2H), 0.86−0.76 (m, 2H), 0.76−0.66 (m, 1H), 0.57−0.43 (m, 1H)。
実施例29
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(2−(2,5−ジクロロフェノキシ)シクロヘキサ−1−エニル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(2−(2,5−ジクロロフェノキシ)シクロヘキサ−1−エニル)メタノン
スキーム29:1.Tf2O,DIEA,DCM;2.K2CO3,DMF;3.LiOH・H2O,1,4−ジオキサン,H2O;4.1e,HATU,DIEA,MeCN。
中間体29a:2−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチル。2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(170mg,1.00mmol)およびDIEA(417μL,2.40mmol)をDCM(2mL)に溶解させ、そして−78℃まで冷却した。この撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(202μL,1.20mmol)を滴下により添加し、次いで得られた溶液を室温まで温め、そして16時間撹拌した。次いで、この溶液をDCMで希釈し、そして1Mの水性HClで洗浄し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、ヘキサン:EtOAcの勾配(9:1から1:1)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、29a(231mg,76%)を透明油状物として得た。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51−2.40 (m, 2H), 2.40−2.31 (m, 2H), 1.81−1.70 (m, 2H), 1.70−1.57 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
中間体29b:2−(2,5−ジクロロフェノキシ)シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチル。29a(174mg,0.576mmol)、K2CO3(279mg,2.02mmol)、およびDMF(2mL)を合わせ、そして得られた懸濁物を120℃で2時間撹拌した。この懸濁物をMeOHで希釈し、そして濾過し、次いでその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、ヘキサン:EtOAcの勾配(95:5から75:25)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、29b(108mg,59%)を得た。1H−NMR (400 MHz, CDCl3,回転異性体の混合物) δ 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 0.33H), 7.00 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 0.33H), 6.94 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 0.67H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 0.67H), 4.18 (m, 0.67H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 0.33H), 2.46 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.19−1.92 (m, 2H), 1.80−1.55 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H)。
中間体29c:2−(2,5−ジクロロフェノキシ)シクロヘキサ−1−エンカルボン酸。29b(108mg,0.343mmol)およびLiOH・H2O(115mg,2.74mmol)をEtOH(2mL)およびH2O(1mL)に溶解させ、そして80℃で1時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣をDCMに溶解させ、そして5%の水性HClで洗浄し、次いでその溶媒を除去して、29c(23mg,23%)を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCLl3,回転異性体の混合物) δ 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 0.67H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 0.33H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 0.33H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 0.67H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.33H), 7.03 − 6.99 (m, 0.67H), 2.47 (t, J = 6.1 Hz, 1.34H), 2.14 (m, 2.68H), 1.79 − 1.59 (m, 4.02H)。
実施例29:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(2−(2,5−ジクロロフェノキシ)シクロヘキサ−1−エニル)メタノン。29c(23mg,0.080mmol)、1e(17mg,0.096)、HATU(34mg,0.088mmol)、およびDIEA(56μL,0.32mmol)をMeCN(1mL)に溶解させた。この溶液を室温で1時間撹拌し、次いでDMAPの単結晶を添加し、そしてこの溶液を室温でさらに2時間撹拌した。次いで、この溶液を60℃で2時間加熱し、次いでC18シリカゲル固定相を用い、H2O 0.05%TFA:CH3CN 0.05%TFAの勾配(50:50から5:95)および254nmにおけるUVによる検出を使用する、分取HPLCにより精製して、表題化合物(3.2mg,9%)のTFA塩を黄色粉末として得た。MS(ES,m/z):443[M+1]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03−6.84 (m, 4H), 6.69 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.84−1.57 (m, 4H), 1.36−1.27 (m, 2H), 0.94−0.83 (m, 2H), 0.73−0.38 (m, 4H)。
実施例30
(S)−(2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−4(3H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−イル)メタノン
(S)−(2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−4(3H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−イル)メタノン
スキーム30:1.a.3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン,DIEA,DCM;b.HBr/AcOH;c.1,4−ジクロロ−2−(クロロメチル)ベンゼン,DIEA,MeCN。
実施例30:(S)−(2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−4(3H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−イル)メタノン。3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン(67mg,0.44mmol)およびDIEA(209μL,1.21mmol)をDCM(1mL)に溶解させ、そして0℃まで冷却した。この撹拌溶液に、(S)−2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(108mg,0.402mmol)のDCM(1mL)中の溶液を滴下により添加した。次いで、得られた溶液を室温まで温め、そして1時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、次いで、減圧中でさらに乾燥させた。その粗製残渣を酢酸中33重量%の臭化水素酸の溶液に溶解させ、そして室温で1時間静置し、次いでEt2Oで粉砕し、そしてその溶媒をデカンテーションして、油状物を得た。この粗製油状物をMeCNに溶解させ、これに1,4−ジクロロ−2−(クロロメチル)ベンゼン(94mg,0.48mmol)およびDIEA(349μL,2.01mmol)に溶解させた。この溶液を室温で16時間撹拌し、次いでヘキサン:EtOAcの勾配(9:1から3:2)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(72mg,44%)を得た。MS(ES,m/z):407[M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 0.67H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 0.33H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 0.33H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 0.67H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 0.33H), 7.03−6.99 (m, 0.67H), 2.47 (t, J = 6.1 Hz, 1.34H), 2.14 (m, 2.68H), 1.79−1.59 (m, 4.02H)。
実施例31
1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)−3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン
1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)−3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン
スキーム31:1.a.3−ブロモ−2,2−ジメチルプロパン酸,(COCl)2,DCM;b.TEA,DCM;2.2,5−ジクロロフェノール K2CO3,DCM。
中間体31a:3−ブロモ−1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン。3−ブロモ−2,2−ジメチルプロパン酸(120mg,0.660mmol,1.16当量)のジクロロメタン(10mL)中の0℃の撹拌溶液に、塩化オキサリル(2.0mL)を滴下により添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、酸クロリドの残渣を得、さらに精製せずに次の工程で使用した。ジクロロメタン(10mL)中のこの酸クロリド残渣を、1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(100mg,0.57mmol,1.0当量)およびトリエチルアミン(87mg,0.86mmol,1.5当量)のジクロロメタン(10mL)中の0℃の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、次いでH2O(20mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×20mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)の溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物(150mg,77%)を桃色油状物として得た。MS(ES,m/z):337[M+H]+。
実施例31:1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)−3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン。2,5−ジクロロフェノール(60mg,0.37mmol,1.0当量)、3−ブロモ−1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(80mg,0.24mmol,0.64当量)および炭酸カリウム(64mg,0.46mmol,1.26当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の溶液を50℃で5時間撹拌した。得られた溶液をH2O(10mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(1×20mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。その粗製生成物(100mg)を、C18シリカゲル固定相を用い、40分間の勾配(H2O 0.05%TFA:CH3CN 0.05%TFA 95:5から0:100%)および254nmにおけるUVによる検出を使用する分取HPLCにより精製して、表題化合物のTFA塩(53mg,34%)を黄色固体として得た。MS(ES,m/z):419[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20−7.23 (m, 1H), 7.08−7.14 (m, 2H), 6.91−6.95 (m, 1H), 6.67−6.76 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.31−2.35 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.70−0.76 (m, 2H), 0.33−0.38 (m, 2H)。
実施例32
1−シクロプロピル−4−[[1−(2,5−ジクロロフェノキシメチル)シクロプロピル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
1−シクロプロピル−4−[[1−(2,5−ジクロロフェノキシメチル)シクロプロピル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
スキーム32:1.KOH,H2O;2.SOCl2;3.1e,TEA,DCM;4.2,5−ジクロロフェノール,K2CO3,KI,DMF。
中間体32a:1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1−カルボン酸。水酸化カリウム(1.90g,33.9mmol,2.00当量)および1−ブロモシクロブタン−1−カルボン酸エチル(3.50g,16.9mmol,1.00当量)の水(60mL)中の溶液を30℃で一晩撹拌した。この反応混合物を氷上で冷却し、そしてこの溶液のpH値を濃HClで1に調整し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(50mL)に溶解させ、固体を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムに供し、そしてジクロロメタン/メタノールの移動相勾配(100:1から20:1)で溶出して、1.8g(92%)の生成物を白色固体として得た。
中間体32b:1−(クロロメチル)シクロプロパン−1−カルボニルクロリド。1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1−カルボン酸(650mg,5.60mmol,1.00当量)を塩化チオニル(8mL)に溶解させ、そして油浴中80℃で5時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、680mg(79%)の生成物を明黄色油状物として得た。
中間体32c:1−[[1−(クロロメチル)シクロプロピル]カルボニル]−4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン。1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(850mg,4.88mmol,1.10当量)およびトリエチルアミン(900mg,8.89mmol,2.00当量)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、1−(クロロメチル)シクロプロパン−1−カルボニルクロリド(680mg,4.44mmol,1.00当量)のジクロロメタン(2mL)中の溶液を滴下により添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムに供し、そして酢酸エチル/石油エーテルの移動相勾配(1:15〜1:1)で溶出して、500mg(39%)の生成物を明黄色油状物として得た。
実施例32:1−シクロプロピル−4−[[1−(2,5−ジクロロフェノキシメチル)シクロプロピル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン。2,5−ジクロロフェノール(60mg,0.37mmol,1.2当量)、1−[[1−(クロロメチル)シクロプロピル]カルボニル]−4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(89.2mg,0.31mmol,1.0当量)、炭酸カリウム(85.6mg,0.62mmol,2.0当量)およびKI(5.0mg,0.03mmol,0.10当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)中の溶液を油浴中65℃で一晩撹拌した。固体をこの反応混合物から濾過によって除去し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗製生成物(50mg)を、以下の条件:カラム,SunFire分取C18,19×150mm 5μm;移動相勾配,0.05%のTFAを含有する水:CH3CN(10分間にわたり30:70から15:85、次いで1分間にわたり100%まで);検出器,254nmおよび220nmでWaters 2545 UV検出器を用いる分取HPLCにより精製して、12.4mg(10%)の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。MS(ES,m/z):417[M+H]+; 1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.31−7.41 (m, 2H), 7.06−7.14 (m, 2H), 6.90−6.94 (m, 1H), 6.68−6.73 (m, 1H), 6.60−6.61 (m, 1H), 3.86−3.90 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.32−3.39 (m, 2H), 2.20−2.29 (m, 1H), 1.36−1.40 (m, 2H), 0.96−0.99 (m, 2H), 0.63−0.69 (m, 2H), 0.16−0.21 (m, 2H)。
実施例33
3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロピル]メトキシ)フェニル]プロパン酸
3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロピル]メトキシ)フェニル]プロパン酸
スキーム33:1.アクリル酸tert−ブチル,Pd(PPh3)4,TEA,DMF;2.Rh/C,H2,EtOAc;3.3−(2,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸tert−ブチル,K2CO3,KI,DMF;4.TMSBr,DCM。
中間体33a:(2E)−3−(2,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エン酸tert−ブチル。4−ブロモ−2,5−ジクロロフェノール(10.0g,41.3mmol,1.00当量)、プロパ−2−エン酸tert−ブチル(5.00g,39.0mmol,1.00当量)、トリエチルアミン(8.30g,82.0mmol,2.00当量)およびPd(PPh3)4(2.00g,1.73mmol,0.05当量)の撹拌溶液をパージし、そして窒素の不活性雰囲気中に維持し、次いで油浴中110℃で一晩加熱した。得られた反応混合物を200mLのジクロロメタンで希釈し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、そして合わせた有機相を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムに供し、そして酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶出して、8g(67%)の生成物を黄色固体として得た。
中間体33b:3−(2,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸tert−ブチル。(2E)−3−(2,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エン酸tert−ブチル(8.0g,27.7mmol,1.00当量)および炭素担持ロジウム(8.0g)の酢酸エチル(50mL)中の撹拌溶液に、水素ガスを導入した。得られた反応混合物を25℃で一晩撹拌し、固体を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに供し、そして酢酸エチル/石油エーテル(1:10)の移動相で溶出して、7g(87%)の生成物を白色固体として得た。MS(ES,m/z):289[M−H]−;1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 5.69 (d, J = 18 Hz, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
中間体33c:3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロピル]メトキシ)フェニル]プロパン酸tert−ブチル。3−(2,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸tert−ブチル(539mg,1.85mmol,1.20当量)、1−[[1−(クロロメチル)シクロプロピル]カルボニル]−4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(450mg,1.55mmol,1.00当量)、炭酸カリウム(426mg,3.08mmol,2.00当量)、KI(24.9mg,0.15mmol,0.10当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の溶液を油浴中70℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(4×20mL)で抽出し、そしてその有機層を合わせた。合わせた有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに供し、そして酢酸エチル/石油エーテル(1:20〜1:1)の移動相で溶出して、710mg(84%)の生成物を黄色固体として得た。
実施例33:3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロピル]メトキシ)フェニル]プロパン酸。3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロピル]メトキシ)フェニル]プロパン酸tert−ブチル(120mg,0.22mmol,1.00当量)のジクロロメタン(5.0mL)中の0℃の撹拌溶液に、TMSBr(4.0mL)を滴下により添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、1.5時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン/メタノール(10:1)の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、その粗製残渣(100mg)を以下の条件下での分取HPLCにより精製した:カラム,SunFire分取C18,19×150mm 5μm;移動相勾配,0.05%のTFAを含有する水:CH3CN(6分間にわたり26:74から9:91、次いで1分間にわたり100%まで);検出器,254nmおよび220nmにおけるWaters 2545 UV検出器。これにより、13.5mg(13%)の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。MS(ES,m/z):489[M+H]+;1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.35−7.39 (m, 2H), 7.04−7.14 (m, 2H), 6.67−6.73 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.85−3.89 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.36−3.40 (m, 2H), 2.90−2.95 (m, 2H), 2.54−2.59 (m, 2H), 2.19−2.23 (m, 1H), 1.37−1.40 (m, 2H), 0.94−0.98 (m, 2H), 0.63−0.69 (m, 2H), 0.11−0.16 (m, 2H)。
実施例34
3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロピル]メトキシ)フェニル]−N−メチル−N−[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]プロパンアミド
3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロピル]メトキシ)フェニル]−N−メチル−N−[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]プロパンアミド
スキーム34:1.(2R,3R,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペンタオール,HATU,DIEA,DMF。
実施例34:1−シクロプロピル−4−([1−[(イソキノリン−5−イルオキシ)メチル]シクロ−プロピル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン。3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロピル]メトキシ)フェニル]−プロパン酸(200mg,0.41mmol,1.0当量)、HATU(232mg,0.61mmol,1.5当量)、DIEA(78.8mg,0.61mmol,1.50当量)および(2R,3R,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペントール(119.1mg,0.61mmol,1.50当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物をブライン(30mL)で希釈し、そして酢酸エチル(4×30mL)で抽出し、そしてその有機層を合わせた。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物(200mg)を以下の条件下での分取HPLC:カラム,SunFire分取C18,19×150mm 5μm;移動相勾配,0.05%のTFAを含有する水:CH3CN(6分間にわたり56:44から38:62、次いで1分間にわたり100%まで);検出器,254nmおよび220nmにおけるWaters 2545 UV検出器により精製して、55.3mg(20%)の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。MS(ES,m/z):666[M+H]+;1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.36−7.40 (m, 2H), 7.06−7.11 (m, 2H), 6.68−6.70 (m, 1H), 6.60−6.61 (m, 1H), 3.60−4.00 (m, 11H), 3.31−3.38 (m, 3H), 3.01−3.31 (m, 2H), 2.87−2.97 (m, 4H), 2.63−2.81 (m, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.37 (m, 2H), 0.95−0.99 (m, 2H), 0.64−0.69 (m, 2H), 0.16 (m, 2H)。
実施例35
((S)−1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−イル)(4−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン
((S)−1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−イル)(4−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン
実施例35:((S)−1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−イル)(4−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン。35を、実施例10と類似の様式で、4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの代わりに使用して合成した。そのTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):403[M+H]+。
実施例36
1−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−N−(2−メトキシフェニル)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド
1−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−N−(2−メトキシフェニル)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド
スキーム36:1.a.TMSCH2N2,DCM,MeOH;b.1,4−ジクロロ−2−(クロロメチル)ベンゼン,NaH,DMF;c.LiOH・H2O,H2O,1,4−ジオキサン;2.2−メトキシ−N−メチルアニリン,HATU,DIEA,MeCN。
中間体36a:1−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)シクロプロパンカルボン酸。1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(204mg,2.00mmol)をDCM(2.5mL)およびMeOH(0.5mL)に溶解させた。この撹拌溶液に、Et2O(1.1mL,2.2mmol)中2.0MのTMSCH2N2を滴下により添加し、得られた溶液を室温で10分間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣をDMF(1mL)に溶解させ、その後、鉱油中60%のNaHの分散物(120mg)を添加し、そして得られた懸濁物室温で5分間撹拌した。1,4−ジクロロ−2−(クロロメチル)ベンゼン(583mg,3.00mmol)を添加し、そしてこの懸濁物を室温で16時間撹拌した。次いで、この懸濁物を5%のaq.HClでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、ヘキサン:EtOAcの勾配(100:0から80:20)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をH2O(2mL)および1,4−ジオキサン(4mL)に溶解させ、次いでLiOH・H2O(133mg,3.18mmol)を添加し、そしてこの溶液を室温で1時間、次いで50℃で1時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、次いで5%のaq.HClで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。次いで、その有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、次いでその溶媒を減圧下で除去して、36a(99mg,19%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 − 7.27 (m, 1H), 7.22 − 7.19 (m, 1H), 4.77 (s, 3H), 1.53 − 1.48 (m, 2H), 1.41 − 1.36 (m, 2H)。
実施例36:1−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−N−(2−メトキシフェニル)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド。中間体36a(24mg,0.092mmol)、2−メトキシ−N−メチルアニリン(16mg,0.11mmol)、HATU(38mg,0.10mmol)、およびDIEA(64μL,0.37mmol)を全て、MeCN(1mL)中で合わせ、そして室温で24時間撹拌した。この溶液を、C18シリカゲル固定相を用い、H2O 0.05%TFA:CH3CN 0.05%TFAの勾配(70:30から5:95)および254nmにおけるUVによる検出を使用する分取HPLCにより精製して、表題化合物(18mg,52%)を白色固体として得た。MS(ES,m/z):380[M+1]+。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30−7.22 (m, 1H), 7.22−7.13 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.58−1.46 (m, 1H), 1.36−1.24 (m, 2H), 1.09−0.96 (m, 1H), 0.92−0.81 (m, 1H)。
実施例37
1−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−N−(3−メトキシピリジン−2−イル)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド
1−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−N−(3−メトキシピリジン−2−イル)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド
スキーム37:1.36a,2−メトキシ−N−メチルピリジン−3−アミン,HATU,DIEA,MeCN。
実施例37:1−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−N−(3−メトキシピリジン−2−イル)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド。表題化合物を、実施例36と同じ様式で、2−メトキシ−N−メチルピリジン−3−アミンを2−メトキシ−N−メチルアニリンの代わりに使用して調製して、37(8%)をそのTFA塩として得た。MS(ES,m/z):381[M+1]+。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 1.52 (s, 2H), 1.02 (s, 2H)。
実施例38
1−(2,5−ジクロロベンジルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド
1−(2,5−ジクロロベンジルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド
実施例38:1−(2,5−ジクロロベンジルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド。表題化合物を、27と同じ様式で、2−メトキシ−N−メチルアニリンを1eの代わりに使用して調製した。そのTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):378[M+1]+。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44−7.40 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37−7.33 (m, 1H), 7.31−7.27 (m, 1H), 7.14−7.11 (m, 1H), 7.06−6.99 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.41 (s, 2H), 1.03 (s, 1H), 0.97−0.85 (m, 1H)。
実施例39
(S)−N−(2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−N−メチルピロリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−N−メチルピロリジン−2−カルボキサミド
スキーム39:1.シクロプロピルメタノール,NaH,THF;2.Pd/C,H2,EtOAc;3.(Boc)2O,EtOH;4.MeI,NaH,DMF;5.TFA,DCM;6.(S)−2−(クロロカルボニル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル,Et3N,DCM;7.Pd/C,H2,MeOH;8.2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン,K2CO3,DMF。
中間体39a:1−(シクロプロピルメトキシ)−2−ニトロベンゼン。シクロプロピル−メタノール(2.55g,35.4mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解させた。NaHの鉱油中60%分散物(1.70g)を、この撹拌溶液に数バッチに分けて0℃で添加し、そしてこの混合物を1時間撹拌した。次いで、1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(5.00g,35.4mmol)を添加し、そして得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。次いで、この反応を30mLの水の添加によりクエンチし、次いで酢酸エチルで3回抽出した。その有機層を合わせ、そして無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、39a(6.5g,95%)を褐色油状物として得た。MS(ES,m/z):193[M]+。
中間体39b:2−(シクロプロピルメトキシ)アニリン。39a(6.50g,33.6mmol)および炭素担持パラジウム(6.5g)を酢酸エチル(50mL)に溶解させた。この懸濁物をH2の雰囲気下室温で一晩撹拌した。この懸濁物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、39b(5.68g)を赤色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。MS(ES,m/z):164[M+H]+。
中間体39c:N−[2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル。39b(5.68g,34.8mmol)をエタノール(50mL)に溶解させ、その後、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(9.12g,41.8mmol)を数バッチに分けて添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いでその溶媒を減圧下で除去して、39c(9g,98%)を赤色油状物として得た。
中間体39d:N−[2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸tert−ブチル。39d(9.00g,34.2mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)に溶解させ、その後、NaHの鉱油中60%の分散物(2.1g)を数バッチに分けて0℃で添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いでヨードメタン(9.70g,68.3mmol)を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、そしてH2Oおよびブラインで洗浄した。次いで、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、酢酸エチル:石油エーテル(1:50)を溶出液として使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、39d 8.0g(84%)を赤色油状物として得た。
中間体39e:2−(シクロプロピルメトキシ)−N−メチルアニリン。39d(2.00g,7.21mmol)をジクロロメタン(3mL)およびトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解させた。これを室温で1時間撹拌し、次いでその溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をDCMに溶解させ、そして飽和水性NaHCO3で洗浄した。次いで、その水層をDCMで3回抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、39e(870mg,68%)を赤色油状物として得た。MS(ES,m/z):178[M+H]+。
中間体39f:(2S)−2−(カルボノクロリドイル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(260mg,0.970mmol)およびトリエチルアミン(202mg,2.00mmol)をDCM(4mL)に溶解させた。この溶液に39e(177mg,1.00mmol)を添加し、そして得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、この反応を10mLの水の添加によりクエンチし、そしてこの混合物をDCMで3回抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、39f(400mg,99%)を黄色油状物として得た。MS(ES,m/z):409[M+H]+。
中間体39g:(2S)−N−[2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−N−メチル−ピロリジン−2−カルボキサミド。39f(380mg,0.93mmol)および炭素担持パラジウム(400mg)をメタノール(5mL)に添加した。得られた懸濁物をH2の雰囲気下室温で2時間撹拌した。この懸濁物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、39g(200mg,78%)を無色油状物として得た。MS(ES,m/z):275[M+H]+。
実施例39:(S)−N−(2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−1−(2,5−ジクロロベンジル)−N−メチルピロリジン−2−カルボキサミド。39g(200mg,0.73mmol)、2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン(176mg,0.73mmol)、および炭酸カリウム(203mg,1.47mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解させた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで20mLの水で希釈し、そして酢酸エチルで3回抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、酢酸エチル:石油エーテル(1:8)を使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例39(100mg,32%)を黄色油状物として得た。MS(ES,m/z):433[M+H]+。1H−NMR (300MHz, CD3OD, ppm):7.46 (d, J = 2.4Hz, 0.6H), 7.34 (d, J = 2.7Hz, 0.4H), 7.15−6.97 (m, 3.6H), 6.88−6.78 (m, 1.6H), 6.67−6.61 (m, 0.8H), 3.71−3.59 (m, 3H), 3.41 (d, J = 14.6Hz, 0.4H), 3.22 (d, J = 14.6Hz, 0.6H), 3.02−2.96 (m, 2.2H), 2.93−2.80 (m, 2H), 2.72 (m, 0.6H), 2.13 (m, 0.4H), 1.87 (m, 0.6H), 1.73−1.52 (m, 2.6H), 1.52−1.35 (m, 1.4H), 1.10−0.84 (1.2H), 0.42−0.32 (m, 0.8H), 0.32−0.18 (m, 1.2H), 0.14−−0.06。
実施例40
N−(2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−1−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド
N−(2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−1−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド
実施例40:N−(2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−1−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド。40を、実施例36と類似の様式で、39eを2−メトキシ−N−メチルアニリンの代わりに使用して合成した。MS(ES,m/z):420[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.30−7.18 (m, 4H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.44 (dd, J = 13.8, 26.7 Hz, 2H), 3.56−3.50 (m, 1H), 3.32−3.22 (m, 4H), 1.51−1.50 (m, 1H), 1.49−1.46 (m, 1H), 1.32−1.04 (m, 2H), 0.95−0.89 (m, 1H), 0.55−0.52 (m, 2H), 0.24−0.16 (m, 2H)。
実施例41
1−シクロプロピル−4−([1−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]シクロブチル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
1−シクロプロピル−4−([1−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]シクロブチル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
実施例41:1−シクロプロピル−4−([1−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−シクロブチル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン。41を、実施例8と類似の様式で、シクロブタノンをシクロペンタノンの代わりに使用して合成した。そのTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):431[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.56−7.55 (m, 7H), 4.02−4.46 (m, 2H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75−2.81 (m, 2H), 2.38 (m, 3H), 1.82−2.19 (m, 2H), 0.04−0.92 (m, 4H)。
実施例42
(1−(5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)シクロプロピル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン
(1−(5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)シクロプロピル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン
実施例42:(1−(5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)シクロプロピル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン。実施例42を、実施例9と類似の様式で、2−(ブロモメチル)−4−クロロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼンを2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼンの代わりに使用して合成した。そのTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):451[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.85 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.24−2.17 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.16−1.12 (m, 2H), 0.61−0.56 (m, 2H), 0.01 (m, 2H)。
実施例43
1−[(1−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]シクロプロピル)カルボニル]−4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
1−[(1−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]シクロプロピル)カルボニル]−4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
実施例43:(1−(5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)シクロプロピル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン。43を、実施例9と類似の様式で、2−(ブロモメチル)−1−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼンの代わりに使用して合成した。そのTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):451[M+H]+。1H−NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (s, 2H), 7.33 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.01−6.92 (m, 3H), 6.72 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.93 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4 Hz, 2H), 2.27−2.25 (m, 1H), 1.54−1.48 (m, 2H), 1.31−1.21 (m, 2H), 0.65 (m, 2H)。
実施例44
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)シクロプロピル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)シクロプロピル)メタノン
実施例44:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,6−ジクロロベンジルオキシ)シクロプロピル)メタノン。実施例44を、実施例9と類似の様式で、2−(ブロモメチル)−1,3−ジクロロベンゼンを2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼンの代わりに使用して合成した。そのTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):417[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.41−7.32 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.28−7.22 (m, 1H), 7.05−6.99 (m, 1H), 6.68−6.62 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.43−2.38 (m, 1H), 1.20 (s, 4H), 0.86−0.81 (m, 2H), 0.65−0.60 (m, 2H)。
実施例45
3−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロポキシ)メチル)ベンゾニトリル
3−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロポキシ)メチル)ベンゾニトリル
実施例45:3−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロポキシ)メチル)ベンゾニトリル。実施例45を、実施例9と類似の様式で、3−(ブロモメチル)ベンゾニトリルを2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼンの代わりに使用して合成した。そのTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):374[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.18−7.10 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.77−6.73 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.94 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.34−2.29 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.19−1.17 (m, 2H), 0.73−0.65 (m, 2H)。
実施例46
(S)−(1−(5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−イル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン
(S)−(1−(5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−イル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン
実施例46:(S)−(1−(5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−イル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン。実施例46を、2−(ブロモメチル)−4−クロロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼンを2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼンの代わりに使用したこと以外は実施例12の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):464[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.69−7.81 (m, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.04−7.07 (m, 1H), 6.78−6.81 (m, 1H), 4.56−4.87 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.17−3.77 (m, 6H), 2.47 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.83−2.18 (m, 4H), 0.87−0.91 (m, 2H), 0.50−0.66 (m, 2H)。
実施例47
(S)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,6−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−イル)メタノン
(S)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,6−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−イル)メタノン
実施例47:(S)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,6−ジクロロベンジル)ピロリジン−2−イル)メタノン。実施例47を、2−(ブロモメチル)−1,3−ジクロロベンゼンを2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼンの代わりに使用したこと以外は実施例12の調製について記載された手順を使用して調製した。MS(ES,m/z):430[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.50−7.56 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 7.10−7.12 (m, 1H), 6.60−6.81 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.33−3.85 (m, 6H), 3.12−3.14 (m, 1H), 1.90−2.51 (m, 5H), 0.88−0.92 (m, 2H), 0.56−0.69 (m, 2H)。
実施例48
3−(2,5−ジクロロ−4−(((S)−2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミド
3−(2,5−ジクロロ−4−(((S)−2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミド
スキーム48:1.CrO3,HOAc,Ac2O,H2SO4;2.(2−(t−ブトキシ)−2−オキソエチル)トリフェニルホスホニウムブロミド,NaOH,H2O,DCM;3.NaBH4,MeOH;4.Rh/C,H2,EtOAc;5.PPh3,NBS,DCM,THF;6.12c,K2CO3,CH3CN;7.TMSBr,DCM;8.N−メチルグルカミン,HATU,DIEA,DMF。
中間体48a:2,5−ジクロロテレフタルアルデヒド。酢酸(300g,5.00mol,25.0当量)、無水酢酸(600g,5.88mol,29.4当量)および硫酸(90.0g,899mmol,4.50当量,98%)の混合物に、0℃〜10℃で1,4−ジクロロ−2,5−ジメチルベンゼン(35.0g,200mmol,1.00当量)を添加し、その後、三酸化クロム(60.0g,600mmol,3.00当量)を数バッチに分けて2時間かけて添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。次いで、2000mLのクラッシュアイスの添加によりクエンチした。得られた溶液を3×1000mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮して、固体を得た。この固体をエタノール(300mL)、水(300mL)、および硫酸(30mL)の混合物に添加し、そしてこの混合物を3時間加熱還流させ、次いで冷却した。その固体を濾過により集めた。その固体を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いてカラムにより精製して、12g(30%)の2,5−ジクロロテレフタルアルデヒドを白色固体として得た。
中間体48b:3−(2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)アクリル酸tert−ブチル。2,5−ジクロロテレフタルアルデヒド(10.0g,49.3mmol,1.00当量)のジクロロメタン(200mL)中の溶液に、0℃で(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)トリフェニルホスファニウムブロミド(15.9g,34.8mmol,0.70当量)を添加し、その後、水酸化ナトリウム(9.9g,0.25mol,5.00当量)の水(14.5mL)中の溶液を滴下により撹拌しながら添加した。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:200〜1:30)を用いてカラムにより精製して、9.8g(66%)の3−(2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)アクリル酸tert−ブチルを白色固体として得た。
中間体48c:3−[2,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシメチル)−フェニル]アクリル酸tert−ブチル。3−(2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)プロパ−2−エン酸tert−ブチル(6.9g,22.9mmol,1.00当量)のメタノール(100mL)中の溶液に、NaBH4(1.60g,42.3mmol,2.00当量)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、この反応を10mLの水の添加によりクエンチし、そして減圧下で濃縮した。得られた混合物を100mLのブラインで希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:200〜1:30を用いてカラムにより精製して、6.3g(91%)の3−[2,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アクリル酸tert−ブチルを無色油状物として得た。
中間体48d:3−[2,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−プロパン酸tert−ブチル。3−[2,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アクリル酸tert−ブチル(600mg,1.00当量)の酢酸エチル(20mL)中の溶液に、Rh/C(600mg)を添加した。得られた溶液をH2下室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いるシリカゲルカラムに供し、500mg(82%)の3−[2,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン酸tert−ブチルを明褐色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.51 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59 − 2.51 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
中間体48e:3−[4−(ブロモメチル)−2,5−ジクロロフェニル]−プロパン酸tert−ブチル。3−[2,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン酸tert−ブチル(800mg,2.62mmol,1.00当量)のジクロロメタン/テトラヒドロフラン(5/5mL)中の溶液に、0℃でNBS(1034mg,5.81mmol,2.00当量)およびPPh3(888mg,3.39mmol,1.20当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(30mL)で希釈し、ブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:200〜1:20)を用いるシリカゲルカラムに供し、600mg(62%)の3−[4−(ブロモメチル)−2,5−ジクロロフェニル]プロパン酸tert−ブチルを白色固体として得た。
中間体48f:(S)−3−(2,5−ジクロロ−4−((2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル。3−[4−(ブロモメチル)−2,5−ジクロロフェニル]プロパン酸tert−ブチル(100mg,0.27mmol,1.00当量)のCH3CN(2mL)中の溶液に、12c(110mg,0.41mmol,1.50当量)および炭酸カリウム(75mg,0.54mmol,2.00当量)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いる分取TLCにより精製して、50mg(33%)の(S)−3−(2,5−ジクロロ−4−((2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン酸tert−ブチルを明褐色油状物として得た。MS(ES,m/z):558[M+H]+。
中間体48g:(S)−3−(2,5−ジクロロ−4−((2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン酸。(S)−3−(2,5−ジクロロ−4−((2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン酸tert−ブチル(50mg,0.090mmol,1.00当量)のジクロロメタン(2mL)中の溶液に、TMSBr(1mL)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を20mLの酢酸エチルに溶解させ、ブライン(2×10mL)で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、50mg(粗製)の(S)−3−(2,5−ジクロロ−4−((2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)プロパン酸を明褐色油状物として得た。
実施例48:3−(2,5−ジクロロ−4−(((S)−2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−1カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミド。(S)−3−(2,5−ジクロロ−4−((2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−プロパン酸(50mg,0.10mmol,1.0当量)のDMF(2mL)中の溶液に、(2R,3R,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペントール(26mg,0.13mmol,1.5当量)、HATU(50mg,0.13mmol,1.50当量)、およびDIEA(23mg,0.18mmol,2.0当量)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その固体を濾別した。その粗製生成物(50mg)をPrep−HPLC:カラム,SunFire Prep−C18,19×150mm 5μm;移動相勾配,水 0.05%TFA:CH3CN(8分間にわたり38%から50%のCH3CN;検出器,Waters 2545 UV検出器254/220nm)により精製して、8.7mg(13%)の3−(2,5−ジクロロ−4−(((S)−2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1カルボニル)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミドビスTFA塩を白色固体として得た。MS(ES,m/z):679[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.72 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 − 7.19 (m, 2H), 7.15 − 7.01 (m, 1H), 6.86 − 6.75 (m, 0.6H), 6.72 − 6.59 (m, 0.4H), 4.53 (dd, J = 34.6, 14.2 Hz, 2H), 4.24 − 4.06 (m, 0.8H), 4.04 − 3.89 (m, 1.2H), 3.87 − 3.56 (m, 7H), 3.54 − 3.36 (m, 3H), 3.25 − 3.16 (m, 1H), 3.16 − 2.89 (m, 5H), 2.86 − 2.64 (m, 2H), 2.63 − 2.22 (m, 2H), 2.19 − 1.83 (m, 3H), 1.81 − 1.56 (m, 1.2H), 1.44 − 1.23 (m, 0.8H), 1.02 − 0.80 (m, 2H), 0.75 − 0.42 (m, 2H)。
実施例49
(2S)−N−(2−シクロブトキシフェニル)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−N−メチルピロリジン−2−カルボキサミド
(2S)−N−(2−シクロブトキシフェニル)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−N−メチルピロリジン−2−カルボキサミド
実施例49:(2S)−N−(2−シクロブトキシフェニル)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−N−メチルピロリジン−2−カルボキサミド。49を、実施例39と類似の様式で、シクロブタノールをシクロプロピルメタノールの代わりに使用して合成した。MS(ES,m/z):433[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.26−7.46 (m, 4H), 6.84−7.00 (m, 2H), 4.70−4.72 (m, 1H), 3.53−3.80 (m, 2H), 3.16−3.32 (m, 1H), 3.01−3.16 (m, 4H), 2.37−2.51 (m, 3H), 1.60−1.82 (m, 8H)。
実施例50
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)アゼチジン−3−イル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)アゼチジン−3−イル)メタノン
スキーム50:1.TMSCN,ZnI2,THF;2.AcOH,HCl;3.(Boc)2O,K2CO3−,THF,H2O;4.1e,HOAT,EDCI,DFM;5.2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン,NaH,DMF;6.HCl,1,4−ジオキサン。
中間体50a:3−シアノ−3−(トリメチルシリルオキシ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル。3−オキソアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(10.0g,58.4mmol)、トリメチルシランカルボニトリル(8.68g,87.5mmol、およびジヨード亜鉛(1.86g,5.83mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を300mLの酢酸エチルに溶解させ、そして5%の重炭酸ナトリウムで2回、そしてH2Oで1回洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(11.8g,75%)を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
中間体50b:3−ヒドロキシアゼチジン−3−カルボン酸塩酸塩。50a(11.8g,43.6mmol)を酢酸(20mL)に添加し、次いで濃塩酸(20mL)を撹拌しながら0℃で滴下により添加した。得られた溶液を110℃で4時間撹拌し、次いでその溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(6.6g,98%)を黄色固体として得た。MS(ES,m/z):118[M+H]+。
中間体50c:1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−3−カルボン酸。50b(6.06g,43.0mmol)をテトラヒドロフラン/H2O(60/60mL)に溶解させ、その後、炭酸カリウム(18.0g,129mmol)を0℃で、そしてジ炭酸ジ−tert−ブチル(10.3g,47.2mmolを添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この溶液のpH値を水性HCl(3M)で3〜4に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで4回抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を石油エーテル/酢酸エチル(10/1)から再結晶して、表題化合物(4g,43%)を白色固体として得た。
中間体50d:3−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル。50c(900mg,4.14mmol)、1e(150mg,0.86mmol,1.00当量)、EDCI(248mg,1.29mmol)、およびHOAT(176mg,1.29mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、そして得られた溶液を室温で4時間撹拌した。次いで、この溶液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、そしてブラインで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、酢酸エチル:石油エーテルの勾配(1:50から5:1)を使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(150mg,47%)を褐色固体として得た。MS(ES,m/z):374[M+H]+。
中間体50e:3−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)−3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル。50d(160mg,0.43mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた。この撹拌溶液に、鉱油中60%の水素化ナトリウムの分散物(34.2mg)を数バッチに分けて0℃で添加した。この混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン(124mg,0.52mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、そしてブラインで3回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、C18シリカゲル固定相を用い、10分間の勾配(CH3CN:H2O 0.05%TFA 50:50から70:30)および254nmにおけるUVによる検出を使用する分取HPLCにより精製して、表題化合物のTFA塩(18.1mg,8%)を白色固体として得た。1H−NMR (400MHz, CD3OD, ppm):7.61−7.59(m, 1H), 7.35−7.15(m, 2H), 7.09−6.90(m, 2H), 6.85−6.73(m, 2H), 4.58−4.17(m, 4H), 4.10−4.06(m, 1H), 3.88−3.81(m, 2H), 3.77−3.73(m, 1H), 3.50−3.42 (m, 2H), 2.50−2.35(m, 1H), 1.46(s, 9H), 0.81−0.72(m, 2H), 0.57−0.50(m, 1H), 0.25−0.11(m, 1H). MS(ES,m/z):532[M+H]+。
実施例50:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)アゼチジン−3−イル)メタノン。50e(100mg,0.19mmol)を1,4−1,4−ジオキサン(1.5mL)に溶解させ、次いで濃HCl(0.5mL)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いでこの溶液のpH値を炭酸ナトリウムで9に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで3回抽出し、そしてその有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、C18シリカゲル固定相を用い、10分間の勾配(CH3CN:H2O 0.05%TFA 52:48から100:0)および254nmにおけるUVによる検出を使用する分取HPLCにより精製して、表題化合物のビスTFA塩(9.6mg,12%)を白色固体として得た。MS(ES,m/z):432[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62−7.56 (m, 1H), 7.40−6.93 (m, 5H), 6.73−6.69 (m, 1H), 4.58−4.36 (m, 2H), 4.22−4.11 (m, 2H), 3.87−3.65 (m, 4H), 3.50−3.41 (m, 2H), 2.40−2.30 (m, 1H), 0.81−0.72 (m, 2H), 0.60−0.40 (m, 1H), 0.30−0.20 (m, 1H)。
実施例51
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−1−メチルアゼチジン−3−イル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−1−メチルアゼチジン−3−イル)メタノン
スキーム51:1.ホルムアルデヒド,NaBH3CN,AcOH,MeOH。
実施例51:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−1−メチルアゼチジン−3−イル)メタノン。50(50mg,0.12mmol)および酢酸(70mg,1.17mmol)をメタノール(2mL)に溶解させ、その後、37%の水性ホルムアルデヒド(30mg,0.37mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いでNaBH3CN(21mg,0.33mmolを添加し、そしてこの溶液を室温で1時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、次いでその残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そして飽和水性NaHCO3で洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、C18シリカゲル固定相を用い、10分間の勾配(CH3CN:H2O 0.05%TFA 44:56から100:0)および254nmにおけるUVによる検出を使用する分取HPLCにより精製して、表題化合物のビスTFA塩(19.6mg,38%)を褐色固体として得た。MS(ES,m/z):446[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.73−7.58 (m, 0.6H), 7.48−7.26 (m, 2H), 7.25−7.14 (m, 1H), 7.12−6.96 (m, 1.7H), 6.92 (s, 0.7H), 6.75 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 1.4H), 3.69 (s, 0.6H), 3.45 (t, J = 6.1 Hz, 1.4H), 3.11−2.86 (m, 3.6H), 2.48−2.23 (m, 1H), 0.90−0.78 (m, 0.6H), 0.79−0.65 (m, 1.4H), 0.63−0.49 (m, 0.6H), 0.24 (s, 1.4H)。
実施例52
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−1−エチルアゼチジン−3−イル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−1−エチルアゼチジン−3−イル)メタノン
実施例52:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−1−エチルアゼチジン−3−イル)メタノン。52を、51と類似の様式で、アセトアルデヒドをホルムアルデヒドの代わりに用いて合成し得る。ビス−TFA塩として単離した。MS(ES,m/z):460[M+H]+;1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.71−7.59 (m, 0.6H), 7.48−7.14 (m, 3H), 7.14−6.93 (m, 1.7H), 6.92−6.65 (m, 1.7H), 4.74−4.09 (m, 5H), 3.89 (t, J = 5.7 Hz, 1.3H), 3.71 (s, 0.7H), 3.51−3.24 (m, 2H), 2.46−2.23 (m, 1H), 1.37−1.13 (m, 3H), 0.91−0.77 (m, 0.7H), 0.70 (d, J = 5.3 Hz, 1.3H), 0.55 (s, 0.7H), 0.19 (s, 1.3H)。
実施例53
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)メタノン
実施例53:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)メタノン。53を、51と類似の様式で、アセトンをホルムアルデヒドの代わりに用いて合成し得る。ビスTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):474[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.73−7.60 (m, 0.6H), 7.48−7.14 (m, 3H), 7.13−6.90 (m, 1.7H), 6.88−6.60 (m, 1.7H), 4.79−4.51 (m, 3H), 4.51−4.20 (m, 3H), 3.89 (s, 1.3H), 3.72 (s, 0.7H), 3.56−3.39 (m, 2H), 2.48−2.20 (m, 1H), 1.43−1.15 (m, 6H), 0.92−0.77 (m, 0.7H), 0.67 (d, J = 5.5 Hz, 1.3H), 0.56 (s, 0.7H), 0.14 (s, 1.3H)。
実施例54
1−(3−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)−3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)アゼチジン−1−イル)エタノン
1−(3−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)−3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)アゼチジン−1−イル)エタノン
スキーム54:1.無水酢酸,トリエチルアミン,DCM。
実施例54:1−(3−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)−3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)アゼチジン−1−イル)エタノン。50(70mg,0.16mmol)、無水酢酸(18mg,0.18mmol)、およびトリエチルアミン(49mg,0.48mmol)をDCM(2mL)に溶解させ、そして室温で1時間撹拌した。次いで、この溶液をDCMで希釈し、そしてブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、C18シリカゲル固定相を用い、7分間の勾配(CH3CN:H2O 0.03%NH4OH 51:49から68:32)および254nmにおけるUVによる検出を使用する分取HPLCにより精製して、表題化合物(14.5mg,19%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES,m/z):474[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45−7.32 (m, 1H), 7.31−7.12 (m, 2H), 7.06−6.82 (m, 2H), 6.60−6.52 (m, 2H), 4.57−4.39 (m, 2H), 4.39−4.16 (m, 2H), 4.16−4.03 (m, 1H), 3.73−3.53 (m, 3H), 3.34−3.21 (m, 2H), 2.18−2.11 (m, 1H), 1.73−1.68 (m, 3H), 0.73−0.60 (m, 1H), 0.48−0.33 (m, 1H), 0.20−0.10 (m, 1H)。
実施例55
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)メタノン
スキーム55:1.MsCl,トリエチルアミン,THF。
実施例55:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)メタノン。50(50mg,0.12mmol)およびトリエチルアミン(35mg,0.35mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させ、その後、メタンスルホニルクロリド(16mg,0.14mmol)を滴下により撹拌しながら0℃で添加した。得られた溶液を0℃で10分間、そしてさらに室温で1時間撹拌した。次いで、この溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、そして酢酸エチルで3回抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、C18シリカゲル固定相を用い、7分間の勾配(CH3CN:H2O 0.03%NH4OH 51:49から68:32)および254nmにおけるUVによる検出を使用する分取HPLCにより精製して、表題化合物のTFA塩(8.9mg,15%)を白色固体として得た。MS(ES,m/z):510[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75−7.62 (m, 1H), 7.37−7.04 (m, 4H), 6.90−6.74 (m, 2H), 4.62−4.26 (m, 5H), 3.97−3.74 (m, 3H), 3.50−3.34 (m, 2H), 3.20−2.96 (m, 3H), 2.40−2.34 (m, 1H), 0.83−0.72 (m, 1H), 0.72−0.57 (m, 1H), 0.57−0.50 (m, 1H), 0.20−0.10 (m, 1H)。
実施例56
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロベンジル)アミノ)シクロブチル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロベンジル)アミノ)シクロブチル)メタノン
実施例56:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロベンジル)アミノ)シクロブチル)メタノン。実施例56を、1−((t−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブタンカルボン酸をBoc−1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例26の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):430[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44−7.36 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.19−7.11 (m, 1H), 6.73 (td, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.90 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83−2.68 (m, 2H), 2.49−2.33 (m, 3H), 2.17−2.00 (m, 1H), 1.88−1.68 (m, 1H), 0.91−0.78 (m, 2H), 0.62−0.49 (m, 2H)。
実施例57
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−3−イル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−3−イル)メタノン
実施例57:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)ピロリジン−3−イル)メタノン。実施例57を、1−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸を(S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例12の調製について記載された手順を使用して調製した。そのビスTFA塩として単離した。MS(ES,m/z):430[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.61−7.47 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.11−3.35 (m, 9H), 2.59−2.36 (m, 1H), 2.30−1.91 (m, 2H), 0.95−0.78 (m, 2H), 0.57 (s, 2H)。
実施例58
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)2−(3−メチルベンジル)ピロリジン−1−イル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)2−(3−メチルベンジル)ピロリジン−1−イル)メタノン
実施例58:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)2−(3−メチルベンジル)ピロリジン−1−イル)メタノン。実施例58を、2−(3−メチルベンジル)ピロリジンを2−(2−クロロベンジル)ピロリジンの代わりに使用したこと以外は実施例28の調製について記載された手順を使用して調製した。MS(ES,m/z):376[M+H]+;1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21−7.10 (m, 2H), 7.05−6.88 (m, 5H), 6.71−6.60 (m, 1H), 4.25−4.07 (m, 2H), 3.53−3.34 (m, 2H), 3.33−3.20 (m, 2H), 3.15−3.06 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 12.4, 9.9 Hz, 1H), 2.45−2.36 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.93−1.45 (m, 4H), 0.87−0.76 (m, 2H), 0.73 (dd, J = 9.5, 3.9 Hz, 1H), 0.51 (dd, J = 10.0, 3.4 Hz, 1H)。
実施例59
3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸
3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸
スキーム59:1.アクリル酸t−ブチル,Pd(OAc)2,PPh3,TEA;2.5%Rh/Al2O3,H2,EtOAc;3.PPh3Br2,DCM;4.DIEA,CH3CN,KI;5.1,4−ジオキサン中4MのHCl。
中間体59a:3−(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)アクリル酸t−ブチル。(5−ブロモ−2−クロロフェニル)メタノール(1.0g,4.51mmol,1当量)およびアクリル酸t−ブチル(1.86mL)のTEA(7.6mL)中の混合物に、酢酸パラジウム(51mg,0.23mmol,0.05当量)およびPPh3(118mg,0.451mmol,0.1当量)を添加した。この混合物をN2下90℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.03g(85%)の3−(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)アクリル酸t−ブチルを透明シロップとして得た。
中間体59b:3−(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン酸t−ブチル。3−(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)アクリル酸t−ブチル(1.03g,3.84mmol)の酢酸エチル(20mL)中の溶液に、Rh/Al2O3(5%,300mg)を添加した。この混合物をH2下室温で3時間撹拌した。さらなるRh/Al2O3(5%,150mg)を添加し、そしてこの混合物をH2下室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、1g(96%)の3−(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン酸t−ブチルを透明シロップとして得た。
中間体59c:3−(3−(ブロモメチル)−4−クロロフェニル)プロパン酸t−ブチル。3−(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン酸t−ブチル(460mg,1.7mmol,1当量)のDCM(12mL)中の溶液に、ジブロモトリフェニルホスホラン(863mg,2.0mmol,1.2当量)を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌し、水でクエンチし、エーテルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、263mg(46%)の3−(3−(ブロモメチル)−4−クロロフェニル)プロパン酸t−ブチルを透明油状物として得た。
中間体59d:3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸t−ブチル。(1−アミノシクロプロピル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1−(2H)−イル)メタノンHCl塩(26.4mg,0.08mmol,1当量),26aから1,4−ジオキサン中4Mの塩酸で処理することにより調製した)および3−(3−(ブロモメチル)−4−クロロフェニル)プロパン酸t−ブチル(32mg,0.096mmol,1.2当量)のアセトニトリル(0.3mL)中の混合物に、DIEA(55.7μL,0.32mmol,4当量)およびKI(cat.)を添加した。この混合物を50℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、31mg(76%)の3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロ−プロピル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸t−ブチルを黄色シロップとして得た。MS(ES,m/z):510[M+H]+。
実施例59:3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸。3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸t−ブチル(31mg,0.06mmol)に、1,4−ジオキサン中4Mの塩酸(1mL)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、そして濃縮して、32mg(粗製)の3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)−アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸を赤色固体として得た。この赤色固体のうちのいくらか(8mg)を分取HPLCにより精製して、5.9mgの3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸ビスTFA塩を黄色固体として得た。MS(ES,m/z):454[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34−7.26 (m, 2H), 7.26−7.14 (m, 3H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48−2.36 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 2H), 1.22 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 2H), 0.89−0.77 (m, 2H), 0.57−0.44 (m, 2H)。
実施例60
3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミド
3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミド
実施例60:3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタ−ヒドロキシヘキシル)プロパンアミド。実施例59のHCl塩(8.2mg,0.016mmol,1当量)およびN−メチルグルカミン(3.9mg,0.02mmol)のDMF(0.1mL)中の混合物に、HATU(7.6mg,0.02mmol)およびDIEA(17μL,0.1mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、そして分取HPLCにより精製して、7.4mg(54%)の3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミドビスTFA塩をオフホワイトの固体として得た。MS(ES,m/z):631[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34−7.26 (m, 2H), 7.26−7.20 (m, 2H), 7.20−7.14 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 12.2, 1.9 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J = 9.2, 3.4, 1.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.99−3.84 (m, 3H), 3.81−3.54 (m, 6H), 3.48−3.34 (m, 3H), 3.09 (s, 1.4H), 2.96 (s, 1.6H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84−2.70 (m, 1H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.49−2.36 (m, 1H), 1.44−1.33 (m, 2H), 1.28−1.20 (m, 2H), 0.83 (dt, J = 6.6, 1.6 Hz, 2H), 0.57−0.45 (m, 2H)。
実施例61
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−ピロール−2−イル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−ピロール−2−イル)メタノン
スキーム61:1.2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン,NaH,THF;2.NaOH,EtOH,H2O;3.1e,EDCI,DMAP,DCM。
中間体61a:1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル。2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン(517mg,2.15mmol)および1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(300mg,2.16mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させた。この撹拌溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム分散物(174mg,4.35mmol)を数バッチに分けて0℃〜5℃で添加した。得られた懸濁物を室温で一晩撹拌し、次いで5mLのメタノールの添加によりクエンチした。その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を分取TLC(酢酸エチル/石油エーテル 1:10)により精製して、61a(270mg,42%)を白色固体として得た。MS(ES,m/z):298[M+H]+。
中間体61b:1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−ピロール−2−カルボン酸。61a(200mg,0.67mmol)および水酸化ナトリウム(539mg,13.47mmol)をエタノール/H2O(8/4mL)に溶解させ、そして85℃で3時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで50mLのジクロロメタンで希釈した。この溶液のpH値を水性HCl(1M)で3〜4に調整した。次いで、その有機層をブラインで2回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で除去して、61b(150mg,83%)を黄色固体として得、これをさらに精製せずに直接使用した。
実施例61:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−ピロール−2−イル)メタノン。61b(80mg,0.30mmol,1e(47mg,0.27mmol)、EDCI(77mg,0.40mmol)、および4−ジメチルアミノピリジン(49mg,0.40mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解させた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、次いで20mLのジクロロメタンで希釈した。得られた混合物をブラインで2回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。その粗製残渣を、C18シリカゲル固定相を用い、6分間の勾配(CH3CN:H2O 0.05%TFA 32:68から50:50)および254nmにおけるUVによる検出を使用する分取HPLCにより精製して、表題化合物(23.7mg,19%)のビスTFA塩をオフホワイトの固体として得た。MS(ES,m/z):426[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.7,2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77−6.51 (m, 2H), 6.23 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.90 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.45−2.41 (m, 1H), 0.90−0.84 (m, 2H), 0.66−0.61 (m, 2H)。
実施例62
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル)メタノン
スキーム62:1.K2CO3,DMF;2.a.LiOH・H2O,THF,H2O;b.1e,HATU,DIEA,DMF。
中間体62a:1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸2,5−ジクロロベンジル。1H−イミダゾール−2−カルボン酸(100mg,0.892mmol)、1,4−ジクロロ−2−(クロロメチル)ベンゼン(382mg,1.96mmol)、およびK2CO3(370mg,2.68mmol)をDMF中で合わせた。この懸濁物を100℃で1時間撹拌し、次いで、5%の水性HClに添加し、そしてEtOAcで抽出した。その有機相を飽和水性NaHCO3、H2O、およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製残渣を、DCM:MeOHの勾配(100:0から98:2)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、62a(290mg,76%)を黄色油状物として得た。
実施例62:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル)メタノン。62a(290mg,0.674mmol)およびLiOH・H2O(113mg,2.70mmol)をTHF(3mL)およびH2O(2mL)に溶解させ、そして室温で3時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をEtOAcおよびMeOHに溶解させ、そして濾過し、次いで溶媒を減圧下で除去した。次いで、その粗製残渣をDMFに溶解させ、これに1e(19mg,0.11mmol)、HATU(42mg,0.11mmol)、およびDIEA(80μL,0.461mmol)を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌し、次いでC18シリカゲル固定相を用い、H2O 0.05%TFA:CH3CN 0.05%TFAの勾配(30:70から5:95)および254nmにおけるUVによる検出を使用する分取HPLCにより精製して、表題化合物(23mg,5%)をそのビスTFA塩として得た。MS(ES,m/z):427[M+1]+。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37−7.29 (m, 2H), 7.24−7.17 (m, 2H), 7.11−7.02 (m, 2H), 6.78−6.33 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.48 (s, 1H), 0.87−0.81 (m, 2H), 0.68−0.62 (m, 2H)。
実施例63
1−シクロプロピル−4−([6−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]ピリジン−2−イル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
1−シクロプロピル−4−([6−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]ピリジン−2−イル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
スキーム63:1.H2SO4,CH3OH;2.2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン,DMF,DME,LiBr,NaH;3.LiOH,THF,H2O;4.1e,HATU,DIEA,DMF。
中間体63a:6−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸メチル。6−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸(5.00g,35.94mmol,1.00当量)のメタノール(100mL)および硫酸(20mL)中の溶液を65℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、水(200mL)で希釈し、そして沈殿した固体を濾過により集め、そして水および水性NaHCO3で洗浄した。そのフィルターケーキを酢酸エチル(20mL)に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2g(36%)の生成物を白色固体として得た。
中間体63bおよび63c:それぞれ1−(2,5−ジクロロベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチルおよび6−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)ピコリン酸メチル。6−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸メチル(300mg,1.96mmol,1.00当量)のDMF(1mL)およびDME(3mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(90mg,2.25mmol,1.15当量,60%)を0℃で添加し、その後、LiBr(339mg,3.90mmol,1.99当量)を数分後に添加した。この混合物を室温で15分間撹拌し、次いで2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン(900mg,3.75mmol,1.91当量)を添加した。得られた溶液を65℃で一晩撹拌し、次いで2mLのH2Oの添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、その有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムに供し、そして酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶出して、80mg(13%)の生成物63bを明黄色固体として、そして150mg(25%)の生成物63cを明黄色固体として得た。
中間体63d:6−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]ピリジン−2−カルボン酸。6−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]ピリジン−2−カルボン酸メチル63c(150mg,0.48mmol,1.00当量)、LiOH(10mg,0.42mmol,1.00当量)のテトラヒドロフラン/H2O(2:1mL)中の溶液。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで水(10mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、110mg(77%)の生成物を明黄色固体として得た。
実施例63:1−シクロプロピル−4−([6−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]ピリジン−2−イル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン。6−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(110mg,0.37mmol,1.50当量)、1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(43mg,0.25mmol,1.00当量)、HATU(187mg,0.49mmol,2.00当量)、DIEA(64mg,0.50mmol,2.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の溶液を40℃で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物(100mg)を、以下の条件を用いる分取HPLCにより精製した:カラム,SunFire分取C18,19×150mm 5μm;移動相勾配,0.05%のTFAを含有する水:CH3CN(6分間にわたり48:52から25:75、次いで1分間にわたり100%まで);検出器,254nmおよび220nmにおけるWaters 2545 UV検出器。これにより、18mg(16%)の表題化合物のジトリフルオロ酢酸塩を黄色半固体として得た。MS(ES,m/z):454[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.80 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.40 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.19 (m, 3H), 0.87 (m, 2H), 0.69 (m, 2H)。
実施例64
1−シクロプロピル−4−([6−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]ピリジン−2−イル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
1−シクロプロピル−4−([6−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]ピリジン−2−イル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
スキーム64:1.a.(COCl)2,cat.DMF,DCM b.TEA,DCM。
中間体64a:1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸。1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル63b(80mg,0.26mmol,1.00当量)、LiOH(5mg,0.21mmol,0.81当量)のテトラヒドロフラン:水(2:1mL)中の溶液を室温で2時間撹拌し、次いで水(5mL)で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、50mg(65%)の生成物を明黄色固体として得た。
実施例64:6−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン。1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸(50mg,0.17mmol,1.00当量)N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、ジ塩化オキサリル(1mL)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、60mgの粗製1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニルクロリドを黄色油状物として得、さらに精製せずに使用した。0℃で撹拌している1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(30mg,0.17mmol,1.00当量)、トリエチルアミン(0.5mL)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に、DCM中の1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニルクロリド(60mg,1.00当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてその粗製生成物(50mg)を、以下の条件を用いる分取HPLCにより精製した:カラム,SunFire分取C18,19×150mm 5μm;移動相勾配,0.05%のTFAを含有する水:CH3CN(10分間にわたり65:35から48:52%、次いで1分間にわたり100%まで);検出器,254nmおよび220nmにおけるWaters 2545 UV検出器。これにより、13mg(17%)の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た。MS(ES,m/z):454[M+H]+; 1H−NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.53 (s, 1H), 7.41 (δ, J = 6.6 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.50 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.41 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.42 (s, 1H), 0.88 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 0.63 (s, 2H)。
実施例65
1−シクロプロピル−4−[[5−(2,5−ジクロロフェノキシ)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン。
1−シクロプロピル−4−[[5−(2,5−ジクロロフェノキシ)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン。
スキーム65:1.2,5−ジクロロフェノール,CuI,K2CO3,DMF;2.NaClO2,NaH2PO4,H2O t−BuOH,2−メチルブタ−2−エン;3.a.(COCl)2;b.1e,TEA,DCM。
中間体65a:5−(2,5−ジクロロフェノキシ)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド。2,5−ジクロロフェノール(200mg,1.23mmol,1.95当量)、5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(100mg,0.63mmol,1.00当量)、炭酸カリウム(350mg,2.53mmol,4.02当量)、Cu(25mg,0.39mmol,0.62当量)、CuI(25mg,0.13mmol,0.21当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の溶液を油浴中100℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、120mg(67%)の生成物を褐色油状物として得た。
中間体65b:5−(2,5−ジクロロフェノキシ)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸。5−(2,5−ジクロロフェノキシ)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(120mg,0.42mmol,1.00当量) NaH2PO4(420mg,3.50mmol,8.32当量)、NaClO2(360mg,4.00mmol,9.50当量)の、tert−ブタノール(6mL)、H2O(6mL)および2−メチルブタ−2−エン(1mL)中の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(1×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、110mg(87%)の生成物を無色油状物として得た。
実施例65:1−シクロプロピル−4−[[5−(2,5−ジクロロフェノキシ)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン。5−(2,5−ジクロロフェノキシ)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(100mg,0.33mmol,1.00当量)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、ジ塩化オキサリル(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その粗製残渣をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、そして1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(80mg,0.46mmol,1.40当量)、トリエチルアミン(70mg,0.69mmol,2.00当量)の、ジクロロメタン(10mL)中の撹拌している0℃の溶液に添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして4時間撹拌し、次いでH2O(10mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物(60mg)を、以下の条件を用いてフラッシュ分取HPLCにより精製した:カラム,C18シリカゲル;移動相勾配H2O(0.05%のTFAを含有する)中のCH3CN、40分間にわたり5%〜100%;検出器,254nmにおけるUV。これにより、16.1mg(11%)の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を明黄色固体として得た。MS(ES,m/z):457[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10−7.18 (m, 2H), 6.96−7.04 (m, 1H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.19 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.31−2.38 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 0.73−0.83 (m, 2H), 0.53 (m, 2H)。
実施例66
1−シクロプロピル−4−([5−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−1,3−オキサゾール−4−イル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
1−シクロプロピル−4−([5−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−1,3−オキサゾール−4−イル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
スキーム66:1.H2SO4 H2O;2.2−イソシアノアセテート,CDI,tBuOK;3.LiOH,THF,H2O;4.1e,EDCI,HOAT,DMF。
中間体66a:2−(2,5−ジクロロフェニル)酢酸。2−(2,5−ジクロロフェニル)アセトニトリル(700mg,3.76mmol,1.00当量)の水(6mL)中の撹拌溶液に、硫酸(8mL)を滴下により添加した。得られた溶液を油浴中110℃で3時間撹拌し、H2O(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、700mg(91%)の生成物を白色固体として得た。
中間体66b:5−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチル。2−(2,5−ジクロロフェニル)酢酸(1g,4.88mmol,1.00当量)および(2−エトキシ−2−オキソエチル)(メチリジン)アザニウム(560mg,4.91mmol,1.01当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の撹拌溶液をCDI(800mg,4.93mmol,1.01当量)で処理し、その後、t−BuOK(55mg,0.49mmol,0.10当量)で処理した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでH2O(30mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、そしてその有機層を合わせた。合わせた有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに供し、そして酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶出して、540mg(37%)の生成物を黄色油状物として得た。
中間体66c:5−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸。5−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチル(200mg,0.67mmol,1.00当量)およびLiOH(50mg,2.09mmol,3.13当量)のテトラヒドロフラン/H2O(50/20mL)中の撹拌溶液を油浴中80℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物のpH値を1MのHClで3に調整し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、そしてその有機層を合わせた。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、130mg(72%)の生成物を白色固体として得た。
実施例66:1−シクロプロピル−4−([5−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−1,3−オキサゾール−4−イル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン。5−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸(100mg,0.37mmol,1.00当量)、1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(60mg,0.34mmol,0.94当量)、EDCI(75mg,0.39mmol,1.06当量)およびHOAT(55mg,0.40mmol,1.10当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、そしてその有機層を合わせた。合わせた有機相をブライン(1×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物(150mg)を得、これを以下の条件を用いる分取HPLC:カラム,SunFire分取C18,19×150mm 5μm;移動相勾配,0.05%のTFAを含有する水:CH3CN(10分間にわたり48:52から32:68、次いで1分間で100.0%まで);検出器,254nmおよび220nmにおいてWaters 2545 UV検出器により精製して、77.8mg(49%)の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を褐色固体として得た。MS(ES,m/z):428[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.59 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.07 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.41−2.48 (m, 1H), 0.81−0.87 (m, 2H), 0.62−0.67 (m, 2H)。
実施例67
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)((2S)−1−(1−(2,5−ジクロロフェニル)エチル)ピロリジン−2−イル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)((2S)−1−(1−(2,5−ジクロロフェニル)エチル)ピロリジン−2−イル)メタノン
実施例67:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)((2S)−1−(1−(2,5−ジクロロフェニル)エチル)ピロリジン−2−イル)メタノン。実施例67を、メタンスルホン酸1−(2,5−ジクロロフェニル)−エチル(これを、1−(2,5−ジクロロフェニル)エタノールから標準的なメシル化法により調製した)を2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼンの代わりに使用したこと以外は実施例12の調製について記載された手順を使用して調製した。2つの異性体を分取HPLCにより分離した。異性体1:MS(ES,m/z):444[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 − 7.59 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 0.2H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 0.8H), 7.39 − 7.34 (m, 0.3H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 0.7H), 7.28 − 7.15 (m, 1.7H), 7.08 − 6.98 (m, 0.3H), 6.77 − 6.67 (m, 1.5H), 6.63 − 6.53 (m, 0.5H), 5.21 − 5.07 (m, 0.3H), 5.05 − 4.92 (m, 0.7H), 4.58 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 4.08 − 3.90 (m, 2H), 3.74 − 3.38 (m, 2H), 3.26 − 3.18 (m, 1H), 2.90 − 2.78 (m, 1H), 2.63 − 1.98 (m, 5H), 1.80 (d, J = 7.0 Hz, 0.6H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 2.4H), 0.97 − 0.80 (m, 2H), 0.69 − 0.49 (m, 2H)。異性体II δ 7.89 − 7.71 (m, 1H), 7.68 − 7.46 (m, 2.4H), 7.27 (d, J = 4.2 Hz, 1.6H), 7.19 − 7.04 (m, 1H), 6.88 − 6.77 (m, 0.7H), 6.75 − 6.64 (m, 0.3H), 5.34 − 5.19 (m, 0.3H), 5.16 − 5.03 (m, 0.7H), 4.80 − 4.74 (m, 1H), 4.01 − 3.38 (m, 5H), 3.22 − 3.08 (m, 1H), 2.59 − 2.40 (m, 1H), 2.34 − 1.87 (m, 4H), 1.74 (d, J = 6.8 Hz, 0.9H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 2.1H), 0.89 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 2H), 0.72 − 0.46 (m, 2H)。
実施例68
(1−((5−(3−アミノプロピル)−2−クロロベンジル)アミノ)シクロプロピル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン
(1−((5−(3−アミノプロピル)−2−クロロベンジル)アミノ)シクロプロピル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン
スキーム68:1.プロパ−2−イン−1−イルカルバミン酸t−ブチル,Pd(PPh3)2Cl2,CuI,TEA,DMF;2. 5%Rh/Al2O3,H2,EtOAc;3.PPh3Br2,DCM.4.DIPEA,CH3CN,KI;5.1,4−ジオキサン中4MのHCl。
中間体68a:(3−(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパ−2−イン−1−イル)カルバミン酸t−ブチル。(5−ブロモ−2−クロロフェニル)メタノール(1.00g,4.51mmol)、プロパ−2−イン−1−イルカルバミン酸t−ブチル(0.84g,5.4mmol)およびTEA(5.2mL)のDMF(3.2mL)中の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(158mg,0.226mmol)およびCuI(86mg,0.45mmol)を添加した。この混合物をN2下50℃で一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水(2回)およびブライン(1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、477mg(36%)の68aを淡黄色シロップとして得た。
中間体68b:(3−(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロピル)−カルバミン酸t−ブチル。(3−(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパ−2−イン−1−イル)カルバミン酸t−ブチル(477mg,1.61mmol)の酢酸エチル(15mL)中の溶液に、Rh/Al2O3−(5%,160mg)を添加した。この混合物をH2下室温で6時間撹拌した。さらなるRh/Al(5%,160mg)を添加し、そしてこの混合物をH2の雰囲気下室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、463mg(96%)の68bを褐色シロップとして得た。
中間体68c:(3−(3−(ブロモメチル)−4−クロロフェニル)プロピル)−カルバミン酸t−ブチル。(3−(4−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)プロピル)カルバミン酸t−ブチル(190mg,0.63mmol)のDCM(4.5mL)中の溶液に、ジブロモトリフェニルホスホラン(295mg,0.7mmol)を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌し、水でクエンチし、そしてエーテルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し(1回)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、45mg(20%)の68cを黄色シロップとして得た。
中間体68d:(3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラ−ヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)プロピル)カルバミン酸t−ブチル。(1−アミノシクロプロピル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1−(2H)−イル)メタノンHCl塩(20mg,0.060mmol,26aから1,4−ジオキサン中4Mの塩酸で処理することにより調製した)および(3−(3−(ブロモメチル)−4−クロロフェニル)プロピル)カルバミン酸t−ブチル(22mg,0.06mmol)のアセトニトリル(0.25mL)中の混合物に、DIPEA(43μL,0.25mmol)およびKI(cat.)を添加した。この混合物を50℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、21mg(64%)の68dを黄色シロップとして得た。MS(ES,m/z):539[M+H]+。
実施例68:(1−((5−(3−アミノプロピル)−2−クロロベンジル)アミノ)シクロプロピル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン。(3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)−プロピル)カルバミン酸t−ブチル(21mg,0.039mmol)に、1,4−ジオキサン中(1mL)4Mの塩酸を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌し、そして減圧下で濃縮して、21mg(粗製)の(1−((5−(3−アミノプロピル)−2−クロロベンジル)−アミノ)シクロプロピル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノンを赤色固体として得た。この赤色固体のうちのいくらか(4mg)を分取HPLCにより精製して、3mgの表題化合物のTFA塩を黄色固体として得た。MS(ES,m/z):439[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.16−7.07 (m, 2H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.47−2.35 (m, 1H), 1.99−1.81 (m, 2H), 1.40 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 1.01 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 0.84−0.72 (m, 2H), 0.53−0.37 (m, 2H)。
実施例69
3−(3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)プロピル)−1−メチル−1−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素
3−(3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)プロピル)−1−メチル−1−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素
実施例69:3−(3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)プロピル)−1−メチル−1−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素。実施例68(16.2mg,0.037mmol)のTHF(0.2mL)中の混合物に、炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(10.4mg,0.041mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物にN−メチル−D−グルカミン(10.8mg,0.055mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で4時間撹拌し、そしてさらなる炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(10.4mg,0.041mmol)を添加した。この混合物を60℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、8.8mg(27%)の表題化合物のTFA塩を黄色シロップとして得た。MS(ES,m/z):660[M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30−7.23 (m, 4H), 7.22−7.15 (m, 1H), 6.76 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.99−3.87 (m, 3H), 3.81−3.59 (m, 5H), 3.50−3.41 (m, 3H), 3.40−3.33 (m, 1H), 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49−2.38 (m, 1H), 1.86−1.73 (m, 2H), 1.44−1.32 (m, 4H), 0.92−0.77 (m, 2H), 0.63−0.50 (m, 2H)。
実施例70
3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミド
3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミド
実施例70:3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシ−ヘキシル)プロパンアミド。実施例70を、D−グルカミンをN−メチル−D−グルカミンの代わりに使用したこと以外は実施例60の調製について記載された手順を使用して調製した。MS(ES,m/z):617[M+H]+。
実施例71
3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4S,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミド
3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4S,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミド
実施例71:3−(4−クロロ−3−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4S,5R)−2,3,4,5,6−ペンタ−ヒドロキシヘキシル)プロパンアミド。実施例71を、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−D−ガラクチトールをN−メチル−D−グルカミンの代わりに使用したこと以外は実施例60の調製について記載された手順を使用して調製した。MS(ES,m/z):631[M+H]+。
実施例72
N−(2−シクロブトキシフェニル)−1−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド
N−(2−シクロブトキシフェニル)−1−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド
実施例72:N−(2−シクロブトキシフェニル)−1−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド。実施例72を、実施例36と類似の様式で、2−シクロブトキシ−N−メチルアニリン(これを、39eと類似の様式で、シクロブタノールをシクロプロピルメタノールの代わりに用いて作製した)を2−メトキシ−N−メチルアニリンの代わりに使用して合成した。MS(ES,m/z):420[M+H]+。
実施例73
1−シクロプロピル−4−[[5−(2,5−ジクロロフェノキシ)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン。
1−シクロプロピル−4−[[5−(2,5−ジクロロフェノキシ)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン。
スキーム73:1,2−ジブロモエタン,K2CO3,CH3CN;2.NaH,DMF;3.Fe/NH4Cl,MeOH,H2O;4.(Boc)2O,EtOH;5.MeI,NaH,DMF;6.クロロヨードメタン,Et2Zn,DCE;7.TFA,DCM;8.HOAt,EDCI,DMF;9. 2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン,NaH,DMF。
中間体73a 1−(2−ブロモエトキシ)−2−ニトロベンゼン:2−ニトロフェノール(1.00g,7.19mmol,1.00当量)1,2−ジブロモエタン(4.00g,21.3mmol,3.00当量)、炭酸カリウム(1.90g,13.8mmol,2.00当量)のCH3CN(30mL)中の溶液を90℃で3時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(200mL)に溶解させ、そしてブライン(3×50mL)で洗浄し合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、1g(57%)の73aを緑色油状物として得た。
中間体73b 1−(エテニルオキシ)−2−ニトロベンゼン:1−(2−ブロモエトキシ)−2−ニトロベンゼン(550mg,2.24mmol,1.00当量)のDMF(6mL)中の撹拌している0℃〜5℃の溶液に、水素化ナトリウム(180mg,4.50mmol,2.00当量)を数回に分けて添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、そしてブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、200mg(54%)の73bを黄色油状物として得た。
中間体73c 2−(エテニルオキシ)アニリン:1−(エテニルオキシ)−2−ニトロベンゼン(300mg,1.82mmol,1.00当量)のメタノール(10mL)中の60℃の溶液に、塩化アンモニウム(970mg,18.1mmol,10.0当量)の水(3mL)中の溶液を添加し、その後、鉄粉(1g,17.91mmol,10.00当量)を数回に分けて添加した。得られた反応混合物を2時間撹拌し、固体を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を20mLの酢酸エチルに溶解させ、ブライン(2×20mL)で洗浄し、その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、200mg(81%)の73cを褐色油状物として得た。
中間体73d N−[2−(エテニルオキシ)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル:2−(エテニルオキシ)アニリン(230mg,1.70mmol,1.00当量)のエタノール(2mL)中の溶液およびジ炭酸ジ−tert−ブチル(446mg,2.04mmol,1.20当量)を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:200)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、200mg(50%)の73dを黄色油状物として得た。
中間体73e N−[2−(エテニルオキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸tert−ブチル:N−[2−(エテニルオキシ)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル(190mg,0.81mmol,1.00当量)のDMF(2mL)中の0℃の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(49mg,1.2mmol,1.5当量)を数バッチに分けて添加した。この反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、そしてヨードメタン(230mg,1.62mmol,2.00当量)を撹拌しながら滴下により添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして0.5時間撹拌し、次いで50mLの酢酸エチルで希釈した。得られた有機溶液をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、150mg(75%)の73eを褐色油状物として得た。
中間体73f N−(2−シクロプロポキシフェニル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチル:N−[2−(エテニルオキシ)フェニル]−N−メチルカルバミン酸tert−ブチル(150mg,0.60mmol,1.00当量)の1,2−ジクロロエタン(10mL)中の0℃の撹拌溶液に、クロロ(ヨード)メタン(382mg,2.17mmol,3.60当量)を添加し、その後、ジエチル亜鉛(1.5mL,2.40当量,1.0M)を滴下により添加した。得られた反応混合物を25℃まで温め、一晩撹拌し、次いで20mLの水性NH4Clの添加によりクエンチした。得られた反応混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、そして合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、150mgの73fを褐色油状物として得、さらに精製せずに使用した。
中間体73g 2−シクロプロポキシ−N−メチルアニリン:N−(2−シクロプロポキシフェニル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチル(30mg,0.11mmol,1.0当量)の1,4−ジオキサン(1.5mL)および濃塩酸(0.5mL)中の撹拌溶液を25℃で1時間撹拌した。この反応混合物のpH値を炭酸ナトリウムで9に調整し、次いで酢酸エチル(2×50)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、10mgの73gを褐色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
中間体73h N−(2−シクロプロポキシフェニル)−1−ヒドロキシ−N−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド:1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(100mg,0.98mmol,1.00当量)、2−シクロプロポキシ−N−メチルアニリン(176mg,1.08mmol,1.10当量)、EDCI(283mg,1.48mmol,1.50当量)およびHOAt(200mg,1.47mmol,1.50当量)のDMF(2mL)中の撹拌溶液を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、ブライン(4×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、80mg(33%)の73hを白色固体として得た。MS(ES,m/z):248[M+H]+。
実施例73 1−シクロプロピル−4−[[5−(2,5−ジクロロフェノキシ)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン:実施例73を、実施例8について記載されたようにして、73hを8cの代わりに用いて調製した。MS(ES,m/z):406[M+H]+; 1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.26−7.10 (m, 5H), 6.89−6.84 (m, 1H), 6.40 (m, 2H), 4.43−4.39 (m, 1H), 4.32−4.27 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.40−1.36 (m, 1H), 1.30−1.10 (m, 1H), 1.10−0.90 (m, 1H), 0.89−0.88 (m, 1H), 0.67−0.50 (m, 3H), 0.35−0.32 (m, 1H)。
実施例74
1−[[(2S)−1−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピロリジン−2−イル]カルボニル]−4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
1−[[(2S)−1−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピロリジン−2−イル]カルボニル]−4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
実施例74 1−[[(2S)−1−[[3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]−ピロリジン−2−イル]カルボニル]−4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン:実施例74を、実施例12について記載されたようにして、1−(ブロモメチル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼンの代わりに用いて調製した。これにより、33.4mg(31%)の表題化合物を無色油状物として得た。MS(ES,m/z):480[M+H]+; 1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (s, 1H), 7.15−7.18 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.70−6.72 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.66−3.69 (m, 1H), 3.32−3.50 (m, 3H), 3.03−3.16 (m, 1H), 2.37−2.45 (m, 2H), 1.81−1.95 (m, 4H), 0.82−0.84 (m, 2H), 0.51 (s, 2H)。
実施例75
3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロピル]メトキシ)フェニル]−N−[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]プロパンアミド
3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロピル]メトキシ)フェニル]−N−[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]プロパンアミド
実施例75 3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロピル]メトキシ)フェニル]−N−[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]プロパンアミド:実施例75を、実施例34について記載されたようにして、(2R,3R,4R,5S)−6−アミノヘキサン−1,2,3,4,5−ペントールを(2R,3R,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペンタオールの代わりに用いて調製した。これにより、83.3mg(31%)の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。MS(ES,m/z):652[M+H]+; 1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.38−7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08−7.11 (m, 2H), 6.70−6.73 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.61−3.90 (m, 11H), 3.37−3.44 (m, 3H), 2.92−2.96 (m, 2H), 2.46−2.48 (m, 2H), 2.23−2.25 (m, 1H), 1.35−1.37 (m, 2H), 0.95−0.99 (m, 2H), 0.64−0.68 (m, 2H), 0.17−0.18 (m, 2H)。
実施例76
1−シクロプロピル−4−[[(2S,4R)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−4−メトキシピロリジン−2−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
1−シクロプロピル−4−[[(2S,4R)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−4−メトキシピロリジン−2−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
スキーム76:1. 2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン,K2CO3,CH3CN;2.LiOH,1,4−ジオキサン,MeOH,H2O;3. 1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン,HATU,DIEA,DMF。
中間体76a (2S,4R)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸メチル:(2S,4R)−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸メチル(150mg,0.94mmol,1.00当量)、2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン(243mg,1.01mmol,1.07当量)、および炭酸カリウム(390mg,2.82mmol,2.99当量)のCH3CN(5mL)中の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を30mlの酢酸エチルで希釈し、次いで2×20mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに供し、そして石油エーテル/酢酸エチル(20:1)の移動相で溶出して、260mg(87%)の76aを無色油状物として得た。MS(ES,m/z):318[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52−7.49 (m, 1H), 7.27−7.19 (m, 1H), 7.15−7.11 (m, 1H), 4.02−3.91 (m, 2H), 3.82−3.77 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.38−3.32 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.54−2.49 (m, 1H), 2.19−2.15 (m, 2H)。
中間体76b (2S,4R)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−4−メトキシ−ピロリジン−2−カルボン酸:(2S,4R)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸メチル(260mg,0.82mmol,1.00当量)の1,4−ジオキサン/MeOH/H2O(6mL)中の溶液に水酸化リチウム(69mg,1.6mmol,2.0当量)を添加した。得られた溶液を油浴中80℃で1時間撹拌した。この溶液のpH値を塩化水素(2M)で6に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、300mg(粗製)の76bを無色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。MS(ES,m/z):304[M+H]+。
実施例76 1−シクロプロピル−4−[[(2S,4R)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−4−メトキシピロリジン−2−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン:(2S,4R)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸(104mg,0.34mmol,1.00当量)、1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(60mg,0.34mmol,1.0当量)、HATU(262mg,0.69mmol,2.00当量)、およびDIEA(89mg,0.69mmol,2.0当量)のDMF(3mL)中の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈した。得られた混合物をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物(100mg)を、以下の条件を用いる分取HPLC:カラム,SunFire分取C18,19×150mm 5μm;カラム,SunFire分取C18,19×150mm 5μm;移動相勾配,0.05%のTFAを含有する水:CH3CN(40%のCH3CNを6分間で56%まで);検出器,254nmおよび220nmにおけるWaters 2545 UV検出器により精製して、44.2mg(28%)の表題化合物のビス−トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。MS(ES,m/z):460[M+H]+; 1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.69 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.23 (d, J = 3 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.68 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.96 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.58−3.49 (m, 2H), 3.43−3.33 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 3 Hz, 2H), 2.12−2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 0.88−0.84 (m, 2H), 0.66−0.63 (m, 1H), 0.50−0.46 (m, 1H)。
実施例77
1−シクロプロピル−4−[[(2S,4S)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−4−メトキシピロリジン−2−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
1−シクロプロピル−4−[[(2S,4S)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−4−メトキシピロリジン−2−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
実施例77 1−シクロプロピル−4−[[(2S,4S)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−4−メトキシピロリジン−2−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン:実施例77を、実施例76について記載されたようにして、(2S,4S)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボキシレートを(2S,4R)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸メチルの代わりに用いて調製した。これにより、55.7mg(35%)の表題化合物のビス−トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。MS(ES,m/z):460[M+H]+;1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.67−4.56 (m, 2H), 4.07 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.47−3.41 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.24−3.15 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 0.94−0.89 (m, 2H), 0.70 (m, 1H), 0.51 (m, 1H)。
実施例78
1−シクロプロピル−4−[[(2S,4R)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−4−フルオロピロリジン−2−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
1−シクロプロピル−4−[[(2S,4R)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−4−フルオロピロリジン−2−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
実施例78 1−シクロプロピル−4−[[(2S,4R)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−4−フルオロピロリジン−2−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン:実施例78を、実施例76について記載されたようにして、(2S,4R)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸メチルを(2S,4R)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸メチルの代わりに用いて調製した。これにより、19.3mg(13%)の表題化合物のビス−トリフルオロ酢酸塩を青色固体として得た。MS(ES,m/z):448[M+H]+; 1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.27 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.44−5.30 (m, 1H), 5.07−5.03 (m, 1H), 4.68−4.52 (m, 1H), 3.95−3.63 (m, 4H), 3.46−3.40 (m, 2H), 3.27−3.23 (m, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.28−2.23 (m, 2H), 0.92−0.86 (m, 2H), 0.66−0.54 (m, 2H)。
実施例79
1−シクロプロピル−4−([4−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]オキサン−4−イル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
1−シクロプロピル−4−([4−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]オキサン−4−イル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
実施例79 1−シクロプロピル−4−([4−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]オキサン−4−イル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン:実施例79を、実施例8について記載されたようにして、オキサン−4−オンをシクロペンタノンの代わりに用いて調製した。これにより、4.8mg(4%)の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。MS(ES,m/z):461[M+H]+ ; 1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30−7.40 (m, 4H), 7.02−7.13 (m, 2H), 6.66−6.70 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.78−3.87 (m, 4H), 2.12−2.38 (m, 5H), 0.76−0.80 (m, 2H), 0.50 (s, 2H)。
実施例80
3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロポキシ]メチル)フェニル]−N−メチル−N−[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]プロパンアミド
3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロポキシ]メチル)フェニル]−N−メチル−N−[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]プロパンアミド
スキーム80:1. 1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロパン−1−オール,K2CO3,KI,DMF;2.TMSBr,DCM;3.(2R,3R,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペンタオール,HATU,DIEA,DMF。
中間体80a 3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロポキシ]メチル)フェニル]プロパノエート:3−[4−(ブロモメチル)−2,5−ジクロロフェニル]プロパン酸tert−ブチル(200mg,0.54mmol,1.00当量)、1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロパン−1−オール、9a(140mg,0.54mmol,1.00当量)、炭酸カリウム(150mg,1.09mmol,2.00当量)、およびKI(18mg,0.11mmol,0.20当量)の、密封チューブ内でDMF(2mL)に溶解させた撹拌溶液を、油浴中30℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、そして石油エーテル/酢酸エチル(5:1)の移動相を用いる分取TLCにより精製して、130mg(44%)の80aを明黄色油状物として得た。
中間体80b 3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロポキシ]メチル)フェニル]プロパン酸:3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロポキシ]メチル)フェニル]プロパン酸tert−ブチル(130mg,0.24mmol,1.00当量)のジクロロメタン(2mL)中の撹拌溶液に、TMSBr(2mL)を添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、次いでH2O(50mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、そしてその有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、100mg(86%)の80bを明黄色固体として得た。
実施例80 3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロポキシ]メチル)フェニル]−N−メチル−N−[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]プロパンアミド:3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロポキシ]メチル)フェニル]−プロパン酸(100mg,0.20mmol,1.00当量)、(2R,3R,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペントール(60mg,0.31mmol,1.50当量)、HATU(117mg,0.31mmol,1.50当量)、およびDIEA(53mg,0.41mmol,2.00当量)のDMF(2mL)中の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製生成物残渣(150mg)を、以下の条件を用いる分取HPLC:カラム,SunFire分取C18,19×150mm 5μm;移動相勾配,0.05%のTFAを含有する水:CH3CN(38.0%のCH3CNから6分間にわたり56.0%まで);検出器,254nmおよび220nmにおけるWaters 2545 UV検出器により精製して、95mg(70%)の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。MS(ES,m/z):666[M+H]+; 1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.27 (dd, J = 4.8 Hz, 2H), 6.99−7.04 (m, 2H), 6.50−6.68 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.87−3.94 (m, 3H), 3.55−3.75 (m, 3H), 3.27−3.36 (m, 3H), 2.89−3.06 (m, 5H), 2.60−2.63 (m, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.39 (s, 2H), 1.14−1.17 (m, 2H), 0.64−0.66 (m, 2H), 0.17 (s, 2H)。
実施例81
1−シクロプロピル−4−[[(4R)−3−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−チアゾリジン−4−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
1−シクロプロピル−4−[[(4R)−3−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−チアゾリジン−4−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
実施例81 (S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロベンジル)−2−メチルピロリジン−2−イル)メタノン:実施例81を、(4R)−2,2−ジメチル−1,3−チアゾリジン−4−カルボン酸を(S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸の代わりに使用したこと以外は実施例12の調製について記載された手順を使用して調製して、そのビスTFA塩、白色固体として単離した。MS(ES,m/z):476[M+H]+。1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.39−7.20 (m, 2H), 7.17−7.11 (m, 4H), 6.66 (br s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3.28 (br s, 1H), 3.04 (br s, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.00−1.26 (m, 6H), 0.71 (br s, 2H), 0.34−0.07 (br s, 2H)。
実施例82
(2S)−N−(2−シクロプロポキシフェニル)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−N−メチルピロリジン−2−カルボキサミド
(2S)−N−(2−シクロプロポキシフェニル)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−N−メチルピロリジン−2−カルボキサミド
実施例82 (2S)−N−(2−シクロプロポキシフェニル)−1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−N−メチルピロリジン−2−カルボキサミド:実施例82を、実施例12について記載されたようにして、2−シクロプロポキシ−N−メチルアニリン73gを1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリンの代わりに用いて調製した。これにより、24mg(33%)の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。LC−MS− (ES, m/z):467[M+H]+; 1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.71−6.66 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.39−4.86 (m, 2H), 3.36−3.34 (m, 2H), 2.31−2.24 (m, 1H), 1.41−1.38 (m, 2H), 1.21−1.11 (m, 2H)。
実施例83
3−(2,5−ジクロロ−4−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸
3−(2,5−ジクロロ−4−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸
スキーム83:1.Rh/C,EtOAc;2.NaBH4,MeOH;3.ジオキサン中4MのHCl。
中間体83a:3−(2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)プロパン酸tert−ブチル:水素ガスを、(2E)−3−(2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)プロパ−2−エン酸tert−ブチル(3g,9.96mmol,1.00当量)および30%Rh/C(1.0g)のエチルアセテート(30mL)中の撹拌溶液に導入した。得られた溶液を水素雰囲気下室温で5時間撹拌し、次いでその固体を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(30:1)を溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.5g(83%)の83aを無色固体として得た。MS(ES,m/z):(400MHz, DMSOd6):δ 10.21 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 2.92−2.99 (m, 2H), 2.55−2.62 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
中間体83b:3−(2,5−ジクロロ−4−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸t−ブチル。(1−アミノシクロプロピル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1−(2H)−イル)メタノン遊離塩基(10.8mg,0.04mmol)(26aから、1,4−ジオキサン中4Mの塩酸で処理し、次いで飽和水性NaHCO3で洗浄することにより調製した)と3−(2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)プロパン酸t−ブチル(12.5mg,0.04mmol)とのメタノール(0.16mL)中の混合物を、室温で1時間撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そしてこの混合物にNaBH4(3.2mg,0.08mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で15分間、そして室温で5分間撹拌した。NaBH4の添加をさらに3回繰り返した。この反応混合物を1Mの水性NaOHでクエンチし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(1回)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてカラムにより精製して、18mgの83bを黄色シロップとして得た。
実施例83 3−(2,5−ジクロロ−4−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸:3−(2,5−ジクロロ−4−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸t−ブチル(21mg,0.039mmol)に、ジオキサン中4Mの塩酸(2mL)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、そして濃縮して、14mg(粗製)の3−(2,5−ジクロロ−4−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸を固体として得た。この固体のいくらか(4.7mg)をpre−HPLCにより精製して、2.5mgの3−(2,5−ジクロロ−4−(((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)−アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸TFA塩を黄色固体として得た。1H−NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.37 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.78 − 6.72 (m, 1H), 3.94 − 3.83 (m, 4H), 3.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 − 2.37 (m, 1H), 1.38 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 1.11 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 2H), 0.86 − 0.77 (m, 2H), 0.54 − 0.45 (m, 2H). MS(ES,m/z):488[M+H]+。
実施例84
1−[[(2S)−1−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン−2−イル]カルボニル]−4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
1−[[(2S)−1−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン−2−イル]カルボニル]−4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン
スキーム84:1. 2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド,NaBH3CN,MeOH。
実施例84 1−[[(2S)−1−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−ピロリジン−2−イル]カルボニル]−4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン:1−シクロプロピル−4−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(50mg,0.18mmol,1.00当量)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(50mg,0.24mmol,1.30当量)のジクロロメタン(4mL)中の撹拌溶液に、NaBH3CN(50mg,0.80mmol,4.32当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで10mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣(60mg)を、以下の条件を用いる分取HPLC:カラム,SunFire分取C18,19×150mm 5μm;移動相勾配,0.05%のTFAを含有する水:CH3CN(30.0%のCH3CNから0分間で47.0%まで);検出器,254nmおよび220nmにおけるWaters 2545 UV検出器により精製して、11.1mg(13%)の表題化合物のビス−トリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た。MS(ES,m/z):463[M+H]+ ; 1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.68−7.80 (m, 2H), 7.05−7.23 (m, 3H), 6.56−6.81 (m, 1H), 4.57−4.92 (m, 3H), 3.96−4.08 (m, 1H), 3.13−3.63 (m, 6H), 2.06−2.45 (m, 5H), 0.51−0.87 (m, 4H)。
実施例85
1−([1−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]シクロプロピル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン
1−([1−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]シクロプロピル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン
スキーム85:1.NaH,DMF;2.LiOH,THF,H2O;3.ジ塩化オキサリル,触媒量DMF,DCM;4. 1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン,Et3N,DCM。
中間体85a 1−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]シクロプロパン−1−カルボン酸メチル:1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸メチル(116mg,1.00mmol,1.00当量)のDMF(4mL)中の0℃の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(60mg,1.50mmol,1.50当量,鉱油中60%)を数バッチに分けて添加した。得られた反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン(238mg,0.99mmol,0.99当量)を添加した。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌し、そして水(20mL)の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、270mg(98%)の85aを黄色油状物として得た。
中間体85b 1−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]シクロプロパン−1−カルボン酸:−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]シクロプロパン−1−カルボン酸メチル(270mg,0.98mmol,1.00当量)のテトラヒドロフラン(5mL)およびH2O(2mL)中の撹拌溶液に、LiOH(240mg,10.02mmol,10.21当量)を数回に分けて添加した。得られた溶液を油浴中30℃で一晩撹拌した。この反応混合物のpH値を塩化水素(2.0M)で5〜6に調整し、次いで酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、そして合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、250mg(98%)の85bを白色固体として得た。
中間体85c 1−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]シクロプロパン−1−カルボニルクロリド:1−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]シクロプロパン−1−カルボン酸(100mg,0.38mmol,1.00当量)の、触媒量のDMFを含有するジクロロメタン(4mL)中の撹拌溶液に、シュウ酸ジクロリド(145mg,1.14mmol,3.00当量)を滴下により添加した。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮して、100mg(93%)の85cを黄色固体として得た。
実施例85 1−([1−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]シクロプロピル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン:1−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]シクロプロパン−1−カルボニルクロリド(100mg,0.36mmol,1.00当量)、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(51mg,0.38mmol,1.06当量)、およびジクロロメタン(4mL)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(77mg,0.76mmol,2.13当量)を滴下により撹拌しながら添加した。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水(10mL)の添加によりクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣(100mg)を、以下の条件を用いる分取HPLC:カラム,SunFire分取C18,19×150mm 5μm;移動相勾配,0.05%のTFAを含有する水:CH3CN(38.0%のCH3CNから6分間にわたり56.0%まで);検出器,254nmおよび220nmにおけるWaters 2545 UV検出器により精製して、18.2mg(13%)の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た。MS(ES,m/z):377[M+H]+; 1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.26−8.24 (m, 1H), 7.95−7.92 (m, 1H), 7.43−7.38 (m, 1H), 7.28−7.25 (m, 1H), 7.18−7.14 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.04−1.96 (m, 2H), 1.50−1.39 (m, 2H), 1.32−1.29 (m, 2H)。
実施例86
1−([1−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]シクロプロピル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン
1−([1−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]シクロプロピル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン
実施例86 1−([1−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]シクロプロピル]カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジン:実施例86を、実施例85について記載されたようにして、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,5−ナフチリジンを1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジンの代わりに用いて調製して、47.2mg(33%)の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。MS(ES,m/z):377[M+H]+;1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.51−8.54 (m, 1H), 8.35−8.38 (m, 1H), 7.65−7.70 (m, 1H), 7.17−7.32 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.07−4.11 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.04−2.12 (m, 2H), 1.30−1.45 (m, 4H)。
実施例87
3−(2,5−ジクロロ−4−[[(2S)−2−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル]メチル]フェニル)−N−[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]プロパンアミド
3−(2,5−ジクロロ−4−[[(2S)−2−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル]メチル]フェニル)−N−[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]プロパンアミド
実施例87 3−(2,5−ジクロロ−4−[[(2S)−2−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル]メチル]フェニル)−N−[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]プロパンアミド:実施例87を、実施例48について記載されたようにして、(2R,3R,4R,5S)−6−アミノヘキサン−1,2,3,4,5−ペントールを(2R,3R,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペンタオールの代わりに用いて調製して、30mg(23%)の表題化合物のビス−トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。MS(ES,m/z):665[M+H]+; 1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.07 (m, 3H), 0.88 (m, 2H), 0.67 (m, 2H)。
実施例88
3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロポキシ]メチル)フェニル]−N−[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]プロパンアミド
3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロポキシ]メチル)フェニル]−N−[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]プロパンアミド
実施例88 3−[2,5−ジクロロ−4−([1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロポキシ]メチル)フェニル]−N−[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]プロパンアミド:実施例88を、実施例80について記載されたようにして、(2R,3R,4R,5S)−6−アミノヘキサン−1,2,3,4,5−ペントールを(2R,3R,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペンタオールの代わりに用いて調製して、84.6mg(40%)の表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を桃色固体として得た。MS(ES,m/z):652[M+H]+;1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.27−7.32 (m, 2H), 7.01−7.07 (m, 2H), 6.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.92 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.32−3.81 (m, 9H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46−2.51 (m, 2H), 2.27 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 2H), 1.19 (dd, J = 7.5 Hz, 2H), 0.68 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.20 (s, 2H)。
実施例89
(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロ−4−メトキシベンジル)ピロリジン−2−イル)メタノン
(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(2,5−ジクロロ−4−メトキシベンジル)ピロリジン−2−イル)メタノン
実施例89 (4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(1−(2,5−ジクロロフェニル)エトキシ)シクロプロピル)メタノン:実施例89を、実施例84について記載されたようにして、92aを2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの代わりに用いて調製して、89をそのビス−トリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ES,m/z):460[M+H]+。
実施例90
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルアミノ)オキセタン−3−イル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルアミノ)オキセタン−3−イル)メタノン
実施例90(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルアミノ)オキセタン−3−イル)メタノン:実施例90を、実施例26について記載されたようにして、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)オキセタン−3−カルボン酸を1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製して、90を得た。MS(ES,m/z):432[M+H]+; 1H−NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.67 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.95 − 3.59 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.48 − 2.32 (m, 1H), 0.87 − 0.74 (m, 2H), 0.50 (s, 2H)。
実施例91
3−(2,5−ジクロロ−4−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミド
3−(2,5−ジクロロ−4−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミド
実施例91 (4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルアミノ)オキセタン−3−イル)メタノン:実施例91を、実施例80について記載されたようにして、83を80bの代わりに用いて調製して、91をそのTFA塩として得た。1H−NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.26 − 7.21 (m, 1H), 7.19 − 7.11 (m, 2H), 6.78 − 6.72 (m, 1H), 3.99 − 3.85 (m, 5H), 3.77 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.73 − 3.57 (m, 5H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.42 − 3.32 (m, 1H), 3.09 (s, 1.5H), 2.99 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 1.5H), 2.91 − 2.72 (m, 1H), 2.71 − 2.64 (m, 1H), 2.47 − 2.37 (m, 1H), 1.37 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 1.18 − 1.09 (m, 2H), 0.88 − 0.79 (m, 2H), 0.56 − 0.47 (m, 2H). MS(ES,m/z):665[M+H]+。
実施例92
(1−(4−(3−アミノプロピル)−2,5−ジクロロベンジルアミノ)シクロプロピル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン
(1−(4−(3−アミノプロピル)−2,5−ジクロロベンジルアミノ)シクロプロピル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン
スキーム92:1.ジクロロ(メトキシ)メタン,TiCl4,DCM;2.LiCl,DMF;3.Tf2O,TEA,DCM;4.N−(プロパ−2−イン−1−イル)カルバメート,Pd(dppf)Cl2,CuI,K2CO3,DMF;5.Rh/C,H2,酢酸エチル.6.NaBH4,MeOH.7.ジオキサン中4MのHCl。
中間体92a 2,5−ジクロロ−4−メトキシベンズアルデヒド:1,4−ジクロロ−2−メトキシベンゼン(25.0g,141.2mmol,1.00当量)およびTiCl4(30.9mL)のジクロロメタン(300mL)中の0℃の撹拌溶液に、ジクロロ(メトキシ)メタン(16.2g,140.9mmol,1.00当量)を滴下により添加した。得られた反応混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで水/氷の添加によりクエンチした。この溶液のpH値を濃HClで1.0に調整し、酢酸エチル(4×500mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(2×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、31.0g(粗製)の92aを黄色固体として得た。
中間体92b 2,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド:2,5−ジクロロ−4−メトキシベンズアルデヒド(14.0g,68.3mmol,1.00当量)、LiCl(11.6g,274mmol,4.00当量)のDMF(150mL)中の溶液を、窒素の不活性雰囲気下油浴中140℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を水/氷の添加によりクエンチし、そしてこの溶液のpH値を濃HClで1〜2に調整した。得られた溶液をエチルアセテート(3×400mL)で抽出し、そして合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:5)の勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、10.0g(77%)の92bを明黄色固体として得た。(300Hz,DMSOd6):δ 11.99(s, 1H), 10.08(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.09(s, 1H)。
中間体92cトリフルオロメタンスルホン酸2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル:2,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(3.0g,15.71mmol,1.00当量)およびトリエチルアミン(3.2g,31.62mmol,2.00当量)のジクロロメタン(50mL)中の0℃の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(6.8g,24.10mmol,1.50当量)のジクロロメタン(10mL)中の溶液を滴下により添加した。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでブライン(2×30mL)で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテルの溶出液勾配(1:50〜1:10)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3.0g(59%)の92cを白色固体として得た。1H−NMR (300Hz, DMSOd6):10.22(s, 1H), 8.14−8.15(m, 2H)。
中間体92d N−[3−(2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)プロパ−2−イン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル: トリフルオロメタンスルホン酸2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル(5.0g,15.48mmol,1.00当量)、N−(プロパ−2−イン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2.4g,15.46mmol,1.00当量)、炭酸カリウム(4.1g,29.7mmol,2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(1.2g,1.64mmol,0.10当量)およびCuI(290mg,1.52mmol,0.10当量)のDMF(45.0mL)中の溶液を、不活性N2雰囲気下室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテルの溶出液勾配(1:15〜1:10)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによるその残渣の精製により、2.0g(39%)の92dを明黄色固体として得た。
中間体92e N−[3−(2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)プロピル]−カルバミン酸tert−ブチル:Rh/C(1.5g)、N−[3−(2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)プロパ−2−イン−1−イル]カルバミン酸tert−ブチル(3.0g,9.14mmol,1.00当量)の酢酸エチル(45mL)中の溶液を水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。固体をこの反応混合物から除去し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル/石油エーテルの溶出液勾配(1:20〜1:10)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.4g(79%)の92eを白色固体として得た。1H−NMR (300Hz, DMSOd6):10.20(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.68(s, 1H), 6.90−6.94(m, 1H), 2.93−2.99(m, 2H), 2.71−2.76(m, 2H), 1.66−1.73(m, 2H), 1.37(s, 9H)。
実施例92 3−(3−(2,5−ジクロロ−4−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)プロピル)−1−メチル−1−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素:実施例92を、実施例83について記載されたようにして、N−[3−(2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)プロピル]カルバミン酸tert−ブチル92eを83a 3−(2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)プロパン酸tert−ブチルの代わりに用いて調製して、92をそのTFA塩として得た。1H−NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.34 − 7.29 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.16 − 7.10 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.74 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.47 − 2.36 (m, 1H), 1.97 − 1.85 (m, 2H), 1.40 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 1.00 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 0.83 − 0.75 (m, 2H), 0.51 − 0.41 (m, 2H). MS(ES,m/z):473[M+H]+。
実施例93
3−(3−(2,5−ジクロロ−4−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)プロピル)−1−メチル−1−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素
3−(3−(2,5−ジクロロ−4−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)プロピル)−1−メチル−1−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素
実施例93 3−(3−(2,5−ジクロロ−4−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)プロピル)−1−メチル−1−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素:実施例93を、実施例69について記載されたようにして、92を68の代わりに用いて調製して、93をそのTFA塩として得た。MS(ES,m/z):694[M+H]+; 1H−NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.36 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.19 − 7.12 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.75 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 3.98 − 3.86 (m, 5H), 3.77 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.73 − 3.57 (m, 4H), 3.49 − 3.41 (m, 3H), 3.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.77 − 2.66 (m, 2H), 2.46 − 2.37 (m, 1H), 1.82 − 1.72 (m, 2H), 1.38 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 1.13 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 0.86 − 0.78 (m, 2H), 0.55 − 0.46 (m, 2H)。
実施例94
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(1−(2,5−ジクロロフェニル)エトキシ)シクロプロピル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(1−(2,5−ジクロロフェニル)エトキシ)シクロプロピル)メタノン
実施例94 (4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(1−(2,5−ジクロロフェニル)エトキシ)シクロプロピル)メタノンを、実施例9について記載されたようにして、メタンスルホン酸1−(2,5−ジクロロフェニル)エチルを2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼンの代わりに用いて調製して、94をそのTFA塩として得た。MS(ES,m/z):431[M+H]+。
実施例95
N,N’−(2,2’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(3−(2,5−ジクロロ−4−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)プロパンアミド)
N,N’−(2,2’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(3−(2,5−ジクロロ−4−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)プロパンアミド)
実施例95 N,N’−(2,2’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(3−(2,5−ジクロロ−4−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル−アミノ)メチル)−フェニル)プロパンアミド):実施例95を、実施例91について記載されたようにして、実施例83を出発物質として使用し、そして半当量の2,2’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))−ジエタンアミンをN−メチル−D−グルカミンの代わりに使用して調製して、95をそのTFA塩として得た。MS(ES,m/z):1089[M+H]+。
実施例96
N−(2−シクロプロポキシフェニル)−1−(2,5−ジクロロ−4−(3−(3−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)ウレイド)プロピル)ベンジルオキシ)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド
N−(2−シクロプロポキシフェニル)−1−(2,5−ジクロロ−4−(3−(3−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)ウレイド)プロピル)ベンジルオキシ)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド
スキーム96:1.NaBH4,MeOH;2.NBS,PPh3,DCM,THF;3.NaH,DMF;4.HCl/ジオキサン 5.炭酸N,N’−ジスクシンイミジル,THF。
中間体96d 1−(4−(3−アミノプロピル)−2,5−ジクロロベンジルオキシ)−N−(2−シクロプロポキシフェニル)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド: 中間体96dを、中間体80bについて記載されたようにして、工程1においてN−(2−シクロプロポキシフェニル)−1−ヒドロキシ−N−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド(73h)を1−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]シクロプロパン−1−オールの代わりに用いて調製して、中間体96dを得た。
実施例96 N−(2−シクロプロポキシフェニル)−1−(2,5−ジクロロ−4−(3−(3−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)ウレイド)プロピル)ベンジルオキシ)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド: 実施例96を、実施例69について記載されたようにして、(2R,3R,4R,5S)−6−アミノヘキサン−1,2,3,4,5−ペントールを(2R,3R,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペンタオールの代わりに用いて調製して、表題化合物を得た。MS(ES,m/z):670[M+H]+。
実施例97
3−(2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミド
3−(2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミド
実施例97 3−(2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミド: 実施例97を、実施例48について記載されたようにして、工程6において(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(チアゾリジン−4−イル)メタノンを(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(ピロリジン−2−イル)メタノンの代わりに用い、そして工程8において(2R,3R,4R,5S)−6−アミノヘキサン−1,2,3,4,5−ペントールを(2R,3R,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペントールの代わりに用いて調製して、97をそのビスTFA塩として得た。MS(ES,m/z):683[M+H]+。
実施例98
3−(2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4S,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミド
3−(2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4S,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミド
実施例98 3−(2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4S,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)プロパンアミド:実施例98を、実施例48について記載されたようにして、工程6において(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(チアゾリジン−4−イル)メタノンを(S)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(ピロリジン−2−イル)メタノンの代わりに用い、そして工程8において(2R,3S,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペンタオールを(2R,3R,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペントールの代わりに用いて調製して、98をそのビスTFA塩として得た。MS(ES,m/z):697[M+H]+。
実施例99〜158
化合物99〜158を、市販または公知の出発物質から、実施例1〜98に記載される一般方法、および当業者に公知である方法に従って、調製する。
化合物99〜158を、市販または公知の出発物質から、実施例1〜98に記載される一般方法、および当業者に公知である方法に従って、調製する。
スキーム159:1.(Boc)2O,NaOH,ジオキサン,H2O;2.1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン,HATU,DIEA,DMF;3.Conc.HCl;4.NBS,過酸化ベンゾイル,CCl4;5.AgNO3,アセトン,H2O;6.159c,Na(OAc)3BH,DCE。
中間体159a (4R)−3−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1,3−チアゾリジン−4−カルボン酸。(4R)−1,3−チアゾリジン−4−カルボン酸 (9g,67.58mmol,1.00当量)のジオキサン(100mL)中の溶液に、水(350mL)中の水酸化ナトリウム(8.1g,202.5mmol,3.00当量)を添加し、次いで(Boc)2O(22g,100.8mmol,1.49当量)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液のpH値を塩化水素(1mol/L)で4に調整し、次いで酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、15g(95%)の159aを白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
中間体159b((4R)−4−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]−1,3−チアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチル。(4R)−3−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1,3−チアゾリジン−4−カルボン酸(8.0g,34.29mmol,1.00当量)、1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(6g,34.43mmol,1.00当量)、HATU(17g,44.71mmol,1.30当量)、およびDIEA(6.7g,51.84mmol,1.51当量)の溶液をDMF(80mL)中で一晩撹拌した。得られた溶液をH2O(500mL)で希釈し、酢酸エチル(2×250mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(2×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル/酢酸エチルの勾配(20:1から10:1)の溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、159b(12g,90%)を黄色油状物として得た。
中間体159c 1−シクロプロピル−4−[[(4R)−1,3−チアゾリジン−4−イル]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン。(4R)−4−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]−1,3−チアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチル(10g,25.67mmol,1.00当量)の1,4−ジオキサン(150mL)中の溶液に、濃HCl(50mL)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いでこの溶液のpH値を水性水酸化ナトリウムで6〜7に調整し、そして得られた溶液を酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。その有機層を合わせ、ブライン(3×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/石油エーテルの勾配(1:10から1:4)の溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、159c(4.98g,67%)を明黄色油状物として得た。MS(ES,m/z):290[M+H]+. 1H−NMR (400MHz, CDCl3):7.28−7.11 (m, 3H), 6.74−6.70 (m, 1H), 4.45−4.43 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.14−4.00 (m, 3H), 3.80−3.77 (m, 1H), 3.44−3.41 (t, J=5,6, 6Hz, 2H), 2.97−2.93 (t, J=9.6, 6.8Hz, 1H), 2,74−2.69 (t, J=9.6,9.2Hz, 2H), 2.48−2.44 (m, 1H), 0.88−0.84(m, 2H), 0.69−0.60(m, 2H)。
中間体159d:1,4−ジクロロ−2,5−ビス(ジブロモメチル)ベンゼン。1,4−ジクロロ−2,5−ジメチルベンゼン(5g,28.56mmol,1.00当量)のCCl4(50mL)中の溶液に、NBS(25.4g,142.71mmol,5.00当量)および過酸化ベンゾイル(490mg,2.02mmol,0.07当量)を添加し、そして得られた溶液を油浴中80℃で一晩撹拌した。その固体を濾別し、そのフィルターケーキを4×100mLの酢酸エチルで洗浄し、そしてその有機層を合わせ、2×100mLの水、1×150mLの飽和Na2S2O3および1×150mLのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、15gの中間体159dを明黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
中間体159e:2,5−ジクロロベンゼン−1,4−ジカルバルデヒド。中間体159d(15g,30.57mmol,1.00当量)のアセトン(100mL)中の溶液に、AgNO3(21.8g,128.31mmol,4.20当量)の水(30mL)中の溶液を滴下により撹拌しながら65℃で添加した。得られた溶液を油浴中65℃で2時間撹拌した。得られた溶液を500mLの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、1×100mLの水、1×120mLの塩化水素(1N)、1×100mLのNaHCO3(sat.)および1×100mLのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:20〜EA)を用いるシリカゲルカラムに供して、2.5g(40%)の中間体159eを明黄色固体として得た。
実施例159:(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシメチル)ベンジル)チアゾリジン−4−イル)メタノン:中間体159e(2.4g,11.82mmol,1.20当量)の1,2−ジクロロエタン(60.0mL)中の溶液に、159c(3.0g,10.37mmol,1.00当量)を添加し、そしてこの混合物を1時間撹拌した。これにNaBH(OAc)3(8.8g,41.53mmol,4.00当量)を数バッチに分けて添加し、そして得られた溶液を一晩撹拌した。次いで、この反応を100mLの水の添加によりクエンチし、そして3×100mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を1×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:20〜1:8)を用いるシリカゲルカラムに供して、2.1g(42%)の実施例159を白色固体として得た。
実施例160
(R)−(3−(4−(5−アミノペンチル)−2,5−ジクロロベンジル)チアゾリジン−4−イル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン
(R)−(3−(4−(5−アミノペンチル)−2,5−ジクロロベンジル)チアゾリジン−4−イル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン
スキーム160:1.MsCl,TEA,DCM;2.NH3,80℃;3.(Boc)2O,TEA,DCM;4.中間体92c,Pd(PPh3)2Cl2,CuI,DIEA,DMF;5.Rh/C,H2,EtOAc;6.NaBH4,MeOH;7.NBS,PPh3,THF/DCM;8.159c K2CO3,DMF;9.HCl/ジオキサン。
中間体160a:メタンスルホン酸ペンタ−4−イニル。DCM(150mL)中のペンタ−4−イン−1−オール(10g,118.88mmol,1.00当量)に、0℃でTEA(18.04g,178.28mmol,1.50当量)を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド(16.36g,142.82mmol,1.20当量)のDCM(50mL)中の溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を1.5時間撹拌した。この反応を水(100mL)の添加によりクエンチし、次いで2×100mLのジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、1×200mLの重炭酸ナトリウム(sat.)、1×250mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、18.05g(94%)の中間体160aを褐色油状物として得た。
中間体160b:ペンタ−4−イン−1−アミン。250mLの高圧密封可能チューブ内の中間体160a(11.4g,70.28mmol,1.00当量)に、液体アンモニア(60mL)を添加し、このチューブを密封し、そしてこの混合物を80℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてこのチューブを開き、その内容物を150mLのエーテルで希釈し、この混合物を濾過し、次いでその濾液を減圧下で濃縮して、4.91g(84%)の中間体160bを褐色油状物として得た。
中間体160c:ペンタ−4−イニルカルバミン酸tert−ブチル。DCM(40mL)中の中間体160b(4.91g,59.06mmol,1.00当量)に、0℃でTEA(8.95g,88.45mmol,1.50当量)を添加し、その後、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(12.88g,59.02mmol,1.00当量)のDCM(20mL)中の溶液を滴下により添加した。得られた溶液を室温まで温め、次いで室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル 1:50〜1:40)により精製して、4.59g(43%)の中間体160cを明黄色油状物として得た。
中間体160d:5−(2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)ペンタ−4−イニルカルバミン酸tert−ブチル。DMF(100mL)中の中間体92c(7.71g,23.86mmol,1.00当量)に、中間体160c(4.59g,25.05mmol,1.05当量)、Pd(PPh3)2Cl2(1.67g,2.38mmol,0.10当量)、CuI(450mg,2.36mmol,0.10当量)およびDIEA(6.61g,51.15mmol,2.00当量)を添加し、そして得られた溶液を一晩撹拌した。この混合物を500mLの酢酸エチルで希釈し、3×200mLのブラインで洗浄し、そしてその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル。50:1〜10:1)により精製して、3.7g(44%)の中間体160dを褐色シロップとして得た。
中間体160e:5−(2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)ペンチルカルバミン酸tert−ブチル。酢酸エチル(90mL)中の中間体160d(3.21g,9.01mmol,1.00当量)に、Rh/C(3.60g)を添加し、そしてこの懸濁物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、3.1g(95%)の中間体160eを褐色油状物として得た。
中間体160f:5−(2,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)ペンチル−カルバミン酸tert−ブチル。メタノール(100mL)中の中間体160e(3.1g,8.60mmol,1.00当量)に、0℃でNaBH4(810mg,21.41mmol,2.49当量)を30分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで50mLの水の添加によりクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、次いで3×100mLのジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、3×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、2.70g(87%)の中間体160fを明黄色油状物として得た。
中間体160g:5−(4−(ブロモメチル)−2,5−ジクロロフェニル)ペンチル−カルバミン酸tert−ブチル。DCM/THF(2/2mL)中の中間体160f(250mg,0.69mmol,1.00当量)に、0℃でNBS(235mg,1.32mmol,1.90当量)を添加し、その後、トリフェニルホスフィン(373mg,1.42mmol,1.50当量)をバッチ様式で添加した。この反応物を室温まで温め、次いで1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル,1:50)により精製して、173mg(59%)の中間体160gを明黄色油状物として得た。
中間体160h:(R)−5−(2,5−ジクロロ−4−((4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)ペンチルカルバミン酸tert−ブチル。DMF(10mL)中の中間体160g(3g,7.06mmol,1.00当量)に、中間体159c(2g,6.91mmol,1.00当量)および炭酸カリウム(2g,14.47mmol,2.00当量)を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この混合物を20mLの水で希釈し、3×30mLの酢酸エチルで抽出し、その有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。この溶液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル,1:20)により精製して、1.7g(38%)の中間体160hを褐色固体として得た。
実施例160:(R)−(3−(4−(5−アミノペンチル)−2,5−ジクロロベンジル)チアゾリジン−4−イル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン。中間体160h(1.7g,2.68mmol,1.00当量)にジオキサン中1MのHCl(5mL)を添加し、そして得られた溶液を1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、30mLの酢酸エチルで希釈し、そして3×10mLの水性炭酸ナトリウムで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1.4g(98%)の実施例160を黄色固体として得た。LCMS(ES,m/z):533[M+1]+。1H−NMR (300 MHz, CDCl3, ppm):7.49 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.46〜4.40 (m, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.72 〜2.67 (m, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.68 〜1.53 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.46〜1.36 (m, 2H)。
実施例161
(R)−2−((2,5−ジクロロ−4−((4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)ベンジル)チオ)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
(R)−2−((2,5−ジクロロ−4−((4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)ベンジル)チオ)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
スキーム161:1.2−メルカプト−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル,DEAD,PPh3,トルエン;2.LiOH,THF,H2O。
中間体161a:(R)−2−((2,5−ジクロロ−4−((4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)ベンジル)チオ)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル。実施例159(60mg,0.125mmol,1当量)、2−メルカプト−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル(30.2mg,0.176mmol,1.4当量)およびPPh3(46.2mg,0.176mmol,1.4当量)のトルエン(0.35mL)中の混合物に、0℃でアゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中40%wt,80μL,0.176mmol.1.4当量)を滴下により添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮し、次いでカラムにより精製して、79mg(100%)の中間体161aを白色固体として得た。
実施例161:(R)−2−((2,5−ジクロロ−4−((4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)ベンジル)チオ)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸。中間体161a(79mg,0.125mmol,1当量)のTHF(0.4mL)および水(0.2mL)中の混合物に、LiOH・H2O(26.2mg,0.625mmol,5当量)を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、H2O(0.3mL)で希釈し、1MのHClによりpH=3まで酸性にし、次いでEtOAcで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し(1回)、乾燥させ、そして濃縮して、51mg(66%)の実施例161を白色固体として得た。LCMS(ES,m/z):618.10[M+H]+。
実施例162
(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンジル)チアゾリジン−4−イル)メタノン
(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンジル)チアゾリジン−4−イル)メタノン
スキーム162:1.92b,NaBH(OAc)3,AcOH,DCE。
実施例162:(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンジル)チアゾリジン−4−イル)メタノン。159c(200mg,0.691mmol)、92b(132mg,0.691mmol)およびAcOH(40μL,0.69mmol)のDCE(3mL)中の溶液に、NaBH(OAc)3(234mg,1.11mmol)を添加し、そして得られた混合物を16時間撹拌した。過剰なNaBH(OAc)3を1Mの水性HClでクエンチし、次いでこの混合物をDCMで抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、次いでその溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、ヘキサン中10%から50%のEtOAcを溶出液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例162を白色粉末として得た(140mg,44%)。MS(ES,m/z):464.16[M+H]+。
実施例163
(R)−5−(2,5−ジクロロ−4−((4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸
(R)−5−(2,5−ジクロロ−4−((4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸
スキーム163:1.SOCl2,MeOH;2.92c,Pd(PPh3)2Cl2,CuI,DIPEA,DMF;3.Rh/C,H2,EtOAc;4.NaBH4,MeOH;5.NBS,PPh3,DCM,THF;6.159c,K2CO3,DMF;7.LiOH,THF,H2O;
中間体163a:ペンタ−4−イン酸メチル。ペンタ−4−イン酸(5g,50.97mmol,1.00当量)のメタノール(250mL)中の混合物に、0℃で塩化チオニル(4.45mL)を滴下により添加し、そして得られた溶液を一晩撹拌した。この混合物を800mLのジクロロメタンで希釈し、2×500mLの水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、5.9g(粗製)の中間体163aを明黄色油状物として得た。
中間体163a:ペンタ−4−イン酸メチル。ペンタ−4−イン酸(5g,50.97mmol,1.00当量)のメタノール(250mL)中の混合物に、0℃で塩化チオニル(4.45mL)を滴下により添加し、そして得られた溶液を一晩撹拌した。この混合物を800mLのジクロロメタンで希釈し、2×500mLの水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、5.9g(粗製)の中間体163aを明黄色油状物として得た。
中間体163b:5−(2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)ペンタ−4−イン酸メチル。92c(6.0g,18.57mmol,1.00当量)、中間体163a(2.50g,22.30mmol,1.20当量)およびDIEA(4.79g,37.06mmol,2.00当量)のDMF(45mL)中の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(1.30g,1.85mmol,0.10当量)およびCuI(354mg,1.86mmol,0.10当量)を添加し、そして得られた溶液を一晩撹拌した。この混合物を300mLの酢酸エチルで希釈し、2×200mLの水および2×200mLのブラインで洗浄し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を石油エーテル/酢酸エチル(40:1)を用いるシリカゲルカラムに供して、3.05g(58%)の中間体163bを明黄色固体として得た。
中間体163c:5−(2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)ペンタン酸メチル:中間体163b(3.05g,10.70mmol,1.00当量)の酢酸エチル(100mL)中の混合物に、Rh/C(3.23g)を添加し、そしてこの懸濁物をH2雰囲気下で一晩撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を濃縮して、2.52g(81%)の中間体163cを褐色油状物として得た。
中間体163d:5−[2,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ペンタン酸メチル。中間体163c(2.52g,8.72mmol,1.00当量)のメタノール(40mL)中の溶液に、0℃でNaBH4(660mg,17.45mmol,2.00当量)を数バッチに分けて1時間かけて添加した。この反応物を0℃〜5℃で1時間撹拌し、次いで50mLの水/氷の添加によりクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、次いで3×50mLのDCMで抽出した。その有機層を合わせ、1×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、2.42g(95%)の中間体163dをオフホワイトの固体として得た。
中間体163e:5−(4−(ブロモメチル)−2,5−ジクロロフェニル)ペンタン酸メチル。中間体163d(200mg,0.686mmol,1当量)のDCM(1.3mL)およびTHF(1.3mL)中の混合物に、0℃でNBS(269mg,1.51mmol,2.2当量)およびPPh3(234mg,0.892mmol,1.3当量)を添加し、そしてこの混合物を1時間撹拌した。この反応をブラインでクエンチし、EtOAcで抽出し、その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムにより精製して、227mg(93%)の中間体163eを透明油状物として得た。
中間体163f:(R)−5−(2,5−ジクロロ−4−((4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸メチル。159c(20.3mg,0.07mmol,1当量)のDMF(0.3mL)中の混合物に、中間体163e(27.3mg,0.077mmol,1.1当量)およびK2CO3(19.4mg,0.14mmol,2当量)を添加し、そしてこの混合物を3時間撹拌し、次いで60℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、H2O(2回)およびブライン(1回)で洗浄し、その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムにより精製して、12.6mg(32%)の中間体163fを透明シロップとして得た。
実施例163:(R)−5−(2,5−ジクロロ−4−((4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸。中間体163f(10.8mg,0.0193mmol,1当量)のTHF(0.12mL)および水(0.06mL)中の混合物に、LiOH・H2O(1.6mg,0.0385mmol,2当量)を添加し、そしてこの反応物を6時間撹拌した。この混合物を1MのHCl(42μL)で酸性にし、濃縮し、次いで凍結乾燥させて、11.4mgの実施例163を白色固体として得た。LCMS(ES,m/z):548.09[M+H]+。
実施例164
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(5−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)シクロプロピル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(5−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)シクロプロピル)メタノン
スキーム164:1.H2SO4,NaNO2,KI;2.FSO2CF2COOMe,CuBr,NMP;3.Fe,NH4Cl,MeOH;4.H2SO4,NaNO2,KI;5.NBS,過酸化ベンゾイル,CCl4;6.H+;7.164e,K2CO3,DMF,KI。
中間体164a:1−ヨード−2−メチル−4−ニトロベンゼン。H2O/アセトン(80/50mL)中の2−メチル−4−ニトロアニリン(20.0g,131.45mmol,1.00当量)に、0℃〜5℃で濃H2SO4(27.1g,276.53mmol,2.10当量)を添加し、その後、NaNO2(10.0g,144.93mmol,1.10当量)の水(20mL)中の溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を1時間撹拌した。これに、KI(30.6g,184.34mmol,1.40当量)の水(20mL)中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、次いでさらに2時間撹拌した。この混合物を500mLの酢酸エチルで希釈し、2×200mLの水、3×200mLの水性Na2SO3で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル,1:1000)により精製して、21.7g(63%)の中間体164aを白色固体として得た。
中間体164b:2−メチル−4−ニトロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン。NMP(150mL)中の中間体164a(21.9g,83.26mmol,1.00当量)に、2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸メチル(23.73g,123.52mmol,1.50当量)およびCuBr(1.45g,10.11mmol,0.12当量)を添加し、そしてこの混合物を120℃で一晩撹拌した。この混合物を500mLの酢酸エチルで希釈し、3×200mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル,1:100)により精製して、15.0g(88%)の中間体164bを黄色油状物として得た。
中間体164c:3−メチル−4−(トリフルオロメチル)アニリン。メタノール/H2O(100/25mL)中の中間体164b(15.0g,73.12mmol,1.00当量)に、元素Fe(15.0g,267.86mmol,3.66当量)およびNH4Cl(15.0g,280.43mmol,3.83当量)を添加し、そしてこの反応物を60℃で3時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮し、200mLの酢酸エチルで希釈し、2×100mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、8.0g(62%)の中間体164cを黄色油状物として得た。
中間体164d:4−ヨード−2−メチル−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン。水(50mL)中の中間体164c(6.0g,34.26mmol,1.00当量)に、0℃で硫酸(7.06g,71.98mmol,2.10当量)を添加し、その後、NaNO2(2.60g,37.68mmol,1.10当量)の水(40mL)中の溶液を滴下により添加し、そしてこの混合物を1時間撹拌した。これにKI(7.97g,48.01mmol,1.40当量)の水(40mL)中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして1時間撹拌した。この混合物を200mLの酢酸エチルで希釈し、2×200mLのブライン、1×200mLの水性Na2SO3で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル,100:1)により精製して、8.2g(85%)の中間体164dを黄色油状物として得た。
中間体164e:2−(ブロモメチル)−4−ヨード−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン。CCl4(40mL)中の中間体164d(3.5g,12.24mmol,1.00当量)に、60℃で過酸化ベンゾイル(1.7g,7.02mmol,0.57当量)を添加し、その後、NBS(2.37g,13.32mmol,1.09当量)をバッチ様式で添加し、そしてこの反応物を一晩還流させながら撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を濃縮して、1.6g(36%)の中間体164eを赤色油状物として得た。
中間体164f:(1−アミノシクロプロピル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン。中間体164fを、中間体26aから、実施例59に記載される手順を使用して調製した。
実施例164:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(5−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)シクロプロピル)メタノン。DMF(5mL)中の中間体164e(364mg,1.00mmol,1.00当量)に、中間体164f(257mg,1.00mmol,1.00当量)、炭酸カリウム(208mg,1.50mmol,1.50当量)およびKI(166mg,1.00mmol,1.00当量)を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この混合物を20mLの酢酸エチルで希釈し、2×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル,5:1)により精製して、次の工程において使用するために適切な純度の実施例164を得た。300mgのアリコートを、逆相(C18)Prep−HPLCによりさらに精製して、150mg(28%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ES,m/z):542[M+1]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm):8.33−7.78 (m, 1H), 7.70−7.22 (m, 5H), 7.07−6.78 (m, 1H), 4.11−3.82 (m, 4H), 3.45−3.09 (m, 2H), 2.44 (s, 1H),1.41 (s, 2H), 1.04 (s, 2H), 0.83 (d, J = 6.9Hz, 2H), 048 (s, 2H)。
実施例165
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンジル)アミノ)シクロプロピル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンジル)アミノ)シクロプロピル)メタノン
スキーム165:1.92b,NaBH4,MeOH。
実施例165:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンジル)アミノ)シクロプロピル)メタノンビス−TFA塩。中間体164f(50.6mg,0.197mmol,1.0当量)のメタノール(0.8mL)中の混合物に、92b(37.6mg,0.197mmol,1.0当量)を添加した。この混合物を室温で1.5時間撹拌し、そして0℃まで冷却した。この混合物に酢酸(11.3μL,0.197mmol,1.0当量)を添加し、その後、ホウ素化水素ナトリウム(11.9mg,0.315mmol,1.6当量)を添加した。この混合物を0℃で20分間撹拌し、そして分取HPLCにより精製して、表題化合物(74.7mg,57%)のビス−TFA塩を淡黄色固体として得た。MS(ES,m/z):432.03[M+H]+,1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (td, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.19 − 7.13 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.75 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.50 − 2.36 (m, 1H), 1.35 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 2H), 1.24 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 2H), 0.91 − 0.79 (m, 2H), 0.61 − 0.53 (m, 2H)。
実施例166
2,5−ジクロロ安息香酸1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル
2,5−ジクロロ安息香酸1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル
スキーム166:1.2,5−ジクロロ安息香酸,EDC・HCl,DMAP,DCM。
実施例166:2,5−ジクロロ安息香酸1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピルTFA塩。中間体9a(28.3mg,0.11mmol,1.0当量)のDCM(0.4mL)中の混合物に、2,5−ジクロロ安息香酸(42mg,0.22mmol,2.0当量)およびDMAP(27mg,0.22mmol,2.0当量)を添加した。この混合物を0℃まで冷却し、次いでEDC.HCl(42mg,0.22mmol,2.0当量)を添加した。この混合物を室温で週末にわたり撹拌し、濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、表題化合物(36.4mg,61%)のTFA塩を黄色固体として得た。MS(ES,m/z):431.05[M+H]+,1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.13 − 7.07 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.34 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.31 − 2.20 (m, 1H), 1.82 − 1.73 (m, 2H), 1.31 − 1.23 (m, 2H), 0.61 (dd, J = 6.5, 1.8 Hz, 2H), 0.05 (s, 2H)。
実施例167
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロ−3−ヒドロキシベンジル)アミノ)シクロプロピル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロ−3−ヒドロキシベンジル)アミノ)シクロプロピル)メタノン
スキーム167:1.BH3・THF,THF;2.クロロクロム酸ピリジニウム,DCM;3.NaBH4,MeOH。
中間体167a:2,5−ジクロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェノール。2,5−ジクロロ−3−ヒドロキシ安息香酸(1.02g,4.93mmol,1.00当量)のTHF(6.7mL)中の混合物に、0℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液(1M,14.8mL,14.8mmol,3.00当量)を滴下により添加した。この混合物を80℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、2NのHClでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を2NのHCl(1回)、H2O(1回)、およびブライン(1回)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、そしてカラムにより精製して、0.435g(46%)の2,5−ジクロロ−3−(ヒドロキシメチル)フェノールを黄色固体として得た。
中間体167b:2,5−ジクロロ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド。中間体2a(350mg,1.81mmol,1.00当量)のDCM(4mL)中の混合物に、室温でクロロクロム酸ピリジニウム(437mg,2.03mmol,1.12当量)を添加した。この混合物を室温で5時間撹拌し、濃縮し、そしてカラムにより精製して、179mg(52%)の2,5−ジクロロ−3−ヒドロキシベンズアルデヒドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.07 (s, 1H)。
実施例167:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロ−3−ヒドロキシベンジル)アミノ)シクロプロピル)メタノンビスTFA塩。実施例167を、実施例165に記載される手順を使用して調製した。MS(ES,m/z):432.11[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.19−7.13 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79−6.73 (m, 1H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.46−2.39 (m, 1H), 1.37 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H), 1.21 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H), 0.86−0.79 (m, 2H), 0.58−0.49 (m, 2H)。
実施例168
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((3,6−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)アミノ)シクロプロピル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((3,6−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)アミノ)シクロプロピル)メタノン
スキーム168:1.BH3・THF,THF;2.クロロクロム酸ピリジニウム,DCM,3.BBr3,DCM;4.NaBH4,MeOH。
中間体168a:(3,6−ジクロロ−2−メトキシフェニル)メタノール。3,6−ジクロロ−2−メトキシ安息香酸(1.0g,4.52mmol,1.00当量)のTHF(6mL)中の混合物に、0℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液(1M,9mL,9.0mmol,2.00当量)を滴下により添加した。この混合物を80℃で一晩撹拌しこの混合物を室温まで冷却し、2NのHClでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を2NのHCl(1回)、H2O(1回)、およびブライン(1回)で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、0.866g(92%)の(3,6−ジクロロ−2−メトキシフェニル)メタノールを白色固体として得た。
中間体168b:3,6−ジクロロ−2−メトキシベンズアルデヒド。中間体168a(94.3mg,0.456mmol,1.0当量)のDCM(1mL)中の混合物に、室温でクロロクロム酸ピリジニウム(118mg,0.547mmol,1.2当量)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そしてカラムにより精製して、85mg(91%)の3,6−ジクロロ−2−メトキシベンズアルデヒドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 0.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。
中間体168c:3,6−ジクロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド。中間体1b(52.6mg,0.255mmol,1.0当量)のDCM(3mL)中の混合物に、0℃で三臭化ホウ素溶液(1M,0.77mL,0.77mmol,3当量)を添加した。この混合物を室温で一晩、そして45℃で3時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、sat.aqu.NaHCO3でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を乾燥させ、そして濃縮して、47mg(96%)の3,6−ジクロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.44 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.61 − 7.43 (m, 1H), 7.01 − 6.85 (m, 1H)。
実施例168:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((3,6−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)アミノ)シクロプロピル)メタノンビスTFA塩。実施例168を、実施例165に記載される手順を使用して、167bを92bの代わりに用いて調製した。MS(ES,m/z):432.15[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 − 7.24 (m, 2H), 7.19 − 7.12 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 − 6.70 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.51 − 2.40 (m, 1H), 1.45 − 1.26 (m, 4H), 0.91 − 0.83 (m, 2H), 0.67 − 0.58 (m, 2H)。
実施例169
(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロ−3−ヒドロキシベンジル)チアゾリジン−4−イル)メタノン
(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロ−3−ヒドロキシベンジル)チアゾリジン−4−イル)メタノン
実施例169:(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロ−3−ヒドロキシベンジル)チアゾリジン−4−イル)メタノンビスTFA塩。実施例169を、実施例162に記載される手順を使用して、167bを92bの代わりに用いて調製した。MS(ES,m/z):464.10[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.18 − 6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.67 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.15 − 4.03 (m, 1H), 4.02 − 3.87 (m, 2H), 3.87 − 3.73 (m, 1H), 3.73 − 3.57 (m, 1H), 3.47 − 3.33 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.44 (s, 1H), 0.90 − 0.73 (m, 2H), 0.67 − 0.46 (m, 2H)。
実施例170
(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(3,6−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)チアゾリジン−4−イル)メタノン
(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(3,6−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)チアゾリジン−4−イル)メタノン
実施例170:(R)−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(3,6−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)チアゾリジン−4−イル)メタノンビスTFA塩。実施例170を、実施例162に記載される手順を使用して、168cを92bの代わりに用いて調製した。MS(ES,m/z):464.06[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 − 7.12 (m, 2H), 7.08 − 6.97 (m, 1H), 6.96 − 6.86 (m, 1H), 6.77 − 6.62 (m, 1H), 4.84 − 4.75 (m, 1H), 4.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.42 − 4.27 (m, 2H), 4.26 − 4.15 (m, 1H), 3.94 − 3.80 (m, 1H), 3.77 − 3.68 (m, 1H), 3.48 − 3.39 (m, 1H), 3.38 − 3.33 (m, 1H), 3.23 − 3.09 (m, 1H), 3.03 − 2.89 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 0.92 − 0.78 (m, 2H), 0.72 − 0.47 (m, 2H)。
実施例171
((4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロ−4−(4−(メチル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)ブチル)フェノキシ)メチル)シクロプロピル)メタノン
((4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロ−4−(4−(メチル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)ブチル)フェノキシ)メチル)シクロプロピル)メタノン
スキーム171:1.KOH,MeOH;2.塩化オキサリル,DCM,DMF(cat.);3.中間体1e,TEA,DCM;4.NaOH,THF,H2O;5.イソブチルクロロホルメート,TEA,DCM;6.NaBH4,DEM/H2O;7.MsCl,TEA,DCM;8. 2,5−ジクロロ−4−ヨードフェノール,K2CO3,アセトン;9.ブタ−3−イン−1−オール,Pd(PPh3)2Cl2,CuI,DIEA,DMF;10.Rh/C,H2,EtOAc;11.MsCl,TEA,DCM;12.(2R,3R,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペンタオール,TEA,KI,DMF。
中間体171a:1−(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸。メタノール(90mL)中のシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸1,1−ジエチル(15.0g,80.56mmol,1.00当量)に、0℃で水酸化カリウム(6.3g,112.28mmol,1.40当量)をバッチ単位でバッチ単位で添加し、そして得られた溶液を室温まで温め、そして2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、100mLの水で希釈し、次いで1×50mLの酢酸エチルで洗浄した。この水溶液のpH値をconc.HClで3〜4に調整し、3×50mLの酢酸エチルで抽出し、その有機層を合わせ、次いでブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、9.2g(79%)の中間体171aを無色液体として得た。
中間体171b:1−(クロロカルボニル)シクロプロパンカルボン酸メチル。DCM(15.0mL)中の中間体171a(3.6g,24.98mmol,1.00当量)に、0℃でDMF(150mg,2.05mmol,0.10当量)を添加し、その後、ジ塩化オキサリル(4.3g,33.88mmol,1.50当量)を滴下により添加し、そして得られた溶液を室温まで温め、次いで1.5時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、3.7g(91%)の中間体171bを黄色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
中間体171c:1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロパンカルボン酸メチル。ジクロロメタン(40.0mL)中の中間体1e(4.0g,22.96mmol,1.00当量)に、0℃でTEA(3.5g,34.59mmol,1.50当量)を添加し、その後、中間体171b(3.7g,22.76mmol,1.00当量)のDCM(5.0mL)中の溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を室温まで温め、次いで0.5時間撹拌した。この混合物を45mLのDCMで希釈し、1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル,1:20〜1:5)により精製して、6.5g(94%)の中間体171cを黄色油状物として得た。
中間体171d:1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロパンカルボン酸。1:1のTHF/H2O(50mL)中の中間体171c(6.5g,21.64mmol,1.00当量)に、0℃で水酸化ナトリウム(1.7g,42.50mmol,2.00当量)を添加し、そして得られた溶液を室温まで温め、次いで一晩撹拌した。この溶液を水性1MのHClでpH2〜3に調整し、次いで3×25mLの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、1×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、6.0g(97%)の中間体171dを明黄色固体として得た。
中間体171e:1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロパンカルボン酸(イソブチルカルボン酸)無水物。DCM(80.0mL)中の中間体171d(7.0g,24.45mmol,1.00当量)に、0℃でTEA(3.6g,35.58mmol,1.50当量)を添加し、その後、クロロギ酸2−メチルプロピル(3.9g,28.56mmol,1.05当量)を滴下により添加し、そして得られた溶液を室温まで温め、次いで0.5時間撹拌した。この混合物を80mLのDCMで希釈し、1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル,1:10〜1:5)により精製して、10.0g(粗製)の中間体171eを明黄色油状物として得た。
中間体171f:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メタノン。エチレングリコールジメチルエーテル(250mL)中の中間体171e(10g,25.88mmol,1.00当量)に、−30℃で、NaBH4(2.0g,52.87mmol,2.00当量)の水(12.0mL)中の溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を0℃まで温め、次いで2時間撹拌した。この溶液を水性1MのHClでpH2〜4に調整し、100mLの水で希釈し、次いで3×200mLの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル,1:10〜1:1)により精製して、2.5g(35%)の中間体171fを紫色固体として得た。
中間体171g:メタンスルホン酸(1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)メチル。DCM(45.0mL)中の中間体171f(2.3g,8.45mmol,1.00当量)に、0℃でTEA(1.3g,12.85mmol,1.50当量)を添加し、その後、MsCl(1.1g,9.60mmol,1.10当量)を滴下により添加し、そして得られた溶液を室温まで温め、そして0.5時間撹拌した。この混合物を1×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル,1:20〜1:1)により精製して、2.7g(91%)の中間体171gを明黄色固体として得た。
中間体171h:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロ−4−ヨードフェノキシ)メチル)シクロプロピル)メタノン。アセトン(70.0mL)中の中間体171g(1.5g,4.28mmol,1.00当量)に、2,5−ジクロロ−4−ヨードフェノール(1.86g,6.44mmol,1.50当量)および炭酸カリウム(1.18g,8.54mmol,2.00当量)を添加し、そしてこの反応物を55℃で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル,1:10〜1:2)により精製して、1.7g(73%)の中間体171hを白色固体として得た。
中間体171i:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロ−4−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)フェノキシ)メチル)シクロプロピル)メタノン。DMF(5.0mL)中の中間体171h(160mg,0.29mmol,1.00当量)に、ブタ−3−イン−1−オール(20.1mg,0.29mmol,1.00当量)、DIEA(77.5mg,0.60mmol,2.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(21.1mg,0.03mmol,0.10当量)およびCuI(5.7mg,0.03mmol,0.10当量)を添加し、そしてこの混合物を室温で2時間撹拌した。この反応物を20mLの水で希釈し、3×30mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、1×50mLのブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶液を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル,1:10〜1:2)により精製して、0.18gの中間体171iを赤色油状物として得た。
中間体171j:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロ−4−(4−ヒドロキシブチル)フェノキシ)メチル)シクロプロピル)メタノン。酢酸エチル(15.0mL)中の中間体171i(300mg,0.62mmol)に、Rh/C(350mg)を添加し、そして得られた懸濁物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。この混合物を20.0mLのメタノールで希釈し、濾過し、そしてその濾液を濃縮して、0.30g(99%)の中間体171jを赤色油状物として得た。
中間体171k:メタンスルホン酸4−(2,5−ジクロロ−4−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピル)メトキシ)フェニル)ブチル。DCM(10.0mL)中の中間体171j(250mg,0.51mmol,1.00当量)に、0℃でTEA(77.4mg,0.76mmol,1.50当量)を添加し、その後、MsCl(70.2mg,0.61mmol,1.20当量)を滴下により添加し、そして得られた溶液を室温まで温め、次いで0.5時間撹拌した。この混合物を20.0mLのDCMで希釈し、1×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、260mg(90%)の中間体171kを紫色油状物として得た。
実施例171:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロ−4−(4−(メチル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)ブチル)フェノキシ)メチル)−シクロプロピル)メタノン。DMF(7.0mL)中の中間体171k(320mg,0.56mmol,1.00当量)に、(2R,3R,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペンタオール(160mg,0.82mmol,1.50当量)、TEA(85.0mg,0.84mmol,1.50当量)およびKI(93.6mg,0.56mmol,1.00当量)を添加し、そしてこの反応物を75℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、濃縮し、そしてその残渣を逆相(C18)prep−HPLCにより精製して、24.6mg(7%)の実施例171のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ES,m/z):666[M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm):7.41−7.43 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.10−7.12 (m, 2H), 6.54−6.72 (m, 2H), 4.10−4.18 (m, 1H), 3.88−3.92 (m, 2H), 3.81−3.83 (m, 2H), 3.66−3.79 (m, 5H), 3.41−3.433 (m, 2H), 3.26−3.29 (m, 4H), 2.92−2.94 (m, 2H), 2.72−2.77 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.68−1.70 (m, 4H), 1.35−1.38 (m, 2H), 0.96−1.00 (m, 2H), 0.67−0.69 (m, 2H), 0.19−0.21 (m, 2H)。
実施例172
5−(3−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)ペンタンアミド
5−(3−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)ペンタンアミド
スキーム172:1.ペンタ−4−イン酸メチル,CuI,Pd(PPh3)2Cl2,TEA;2.Rh/C,H2,EtOAc;3.LiOH,H2O;4.(2R,3R,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペンタオール,HATU,DIEA,DMF。
中間体172a:5−(3−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタ−4−イン酸メチル。DMF(6mL)中の実施例164(500mg,0.92mmol,1.00当量)に、ペンタ−4−イン酸メチル(155mg,1.38mmol,1.50当量)、Pd(PPh3)2Cl2(324mg,0.46mmol,0.50当量)、CuI(175mg,0.92mmol,0.99当量)およびトリエチルアミン(186mg,1.84mmol,1.99当量)を添加し、そしてこの反応物を2時間撹拌した。この混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル,1:5)により精製して、489mg(100%)の中間体172aを黄色油状物として得た。
中間体172b:5−(3−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタン酸メチル。酢酸エチル(40mL)中の中間体172a(489mg,0.93mmol,1.00当量)に、Rh/C(734mg)を添加し、そしてこの懸濁物を水素雰囲気下30℃で2日間撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を濃縮して、511mgの中間体172bを黄色油状物として得た。
中間体172c:5−(3−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタン酸。THF/H2O(20/10mL)中の中間体172b(511mg,0.96mmol,1.00当量)に、LiOH・H2O(406mg,9.68mmol,10.02当量)を添加し、そしてこの反応物を3時間撹拌した。この溶液を水性6MのHClでpH3〜4に調整し、次いで2×50mLの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、420mg(84%)の中間体172cを褐色油状物として得た。
実施例172:5−(3−((1−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−メチル−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)ペンタンアミド。DMF(6mL)中の中間体172c(220mg,0.43mmol,1.00当量)に、(2R,3R,4R,5S)−6−(メチルアミノ)ヘキサン−1,2,3,4,5−ペントール(84mg,0.43mmol,1.00当量)、HATU(195mg,0.51mmol,1.20当量)およびDIEA(66mg,0.51mmol,1.20当量)を添加し、そしてこの反応物を1時間撹拌した。この混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いで逆相(C18)Prep−HPLCにより精製して、67.2mg(23%)の実施例172を緑色固体として得た。LCMS(ES,m/z):693[M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm):7.58 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.34−7.21 (m, 4H), 7.96 (d, J= 6.3Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.2, 1H), 4.03−3.92 (m, 3H), 3.90 (d, J=5.7Hz, 2H), 3.77−3.65 (m, 7H), 3.43 (d, J = 6.0Hz, 3H), 3.18−3.15 (m, 2H), 3.01−2.98 (m, 2H), 2.67−2.56 (m, 3H), 2.46−2.42 (m, 2H), 1.65 (s, 4H), 1.43−1.39 (m, 2H), 1.18−1.14 (m, 2H), 0.82−0.80 (m, 2H), 0.46 (s, 2H)。
実施例173
2−({4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−6−{[5−(2,5−ジクロロ−4−{[(4R)−4−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]−1,3−チアゾリジン−3−イル]メチル}フェニル)ペンチル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル}(2−ヒドロキシエチル)アミノ)エタン−1−オール
2−({4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−6−{[5−(2,5−ジクロロ−4−{[(4R)−4−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]−1,3−チアゾリジン−3−イル]メチル}フェニル)ペンチル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル}(2−ヒドロキシエチル)アミノ)エタン−1−オール
スキーム173:1.a.2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン,DIEA;b.ジエタノールアミン,DIEA。
実施例173:2−({4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−6−{[5−(2,5−ジクロロ−4−{[(4R)−4−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]−1,3−チアゾリジン−3−イル]メチル}フェニル)ペンチル]アミノ}−1,3,5−トリアジン−2−イル}(2−ヒドロキシエチル)アミノ)エタン−1−オール。THF(0.5mL)中の2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン(17mg,0.094mmol)に、0℃で160(50mg,0.094mmol)のTHF(0.5mL)中の0℃の溶液を添加し、その後、DIEA(48μl,0.28mmol)を添加し、そしてこの溶液を0℃で30分間撹拌した。この混合物を室温まで温め、次いでさらに30分間撹拌した。次いで、その溶媒を除去し、そして得られた残渣をDMF(1mL)に溶解させ、次いでDIEA(48μl,0.28mmol)およびジエタノールアミン(39mg,0.28mmol)を添加し、そして得られた混合物を60℃で6時間撹拌した。次いで、この混合物をH2Oで希釈し、TFAで酸性にし、次いでC18シリカゲル固定相を用い、H2O 0.05%TFA:CH3CN 0.05%TFA(70:30から5:95)の勾配をおよび254nmにおけるUVによる検出使用する分取HPLCにより精製して、表題化合物(23mg,21%)のトリ−TFA塩を得た。MS(ES,m/z):818.26[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 − 6.98 (m, 5H), 6.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.76 − 4.62 (m, 1H), 4.10 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.98 − 3.61 (m, 12H), 3.60 − 3.33 (m, 6H), 3.27 − 3.05 (m, 8H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 − 2.31 (m, 1H), 1.72 − 1.59 (m, 4H), 1.49 − 1.39 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.61 − 0.41 (m, 2H)。
実施例174
2−(3−(2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)プロピル)−N1,N3−ビス((2R,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)マロンアミド
2−(3−(2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)プロピル)−N1,N3−ビス((2R,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)マロンアミド
スキーム174:1.92c,NaBH(OAc)3,DCM;2.2−アリルマロン酸ジエチル,9−BBn,THF,0℃、次いでK3PO4,H2O,Pd(dppf)2Cl2,70℃;3.NaOH,THF,50℃;4.D−グルカミン,HATU,DIEA,DMF。
中間体174aトリフルオロメタンスルホン酸(R)−2,5−ジクロロ−4−((4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル:159c(335mg,1.03mmol,1.2当量)および92c(250mg,0.87mmol,1.0当量)のジクロロメタン(1.7mL)中の溶液に、NaBH(OAc)3(275mg,1.29mmol,1.5当量)を添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、次いで水性NaHCO3でクエンチし、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、そして水(4×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン:酢酸エチルの勾配(100:1から5:1)の溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、174a(324mg,64%)を得た。MS(ES,m/z):596.0[M+H]+。
中間体174b(R)−3−(3−(2,5−ジクロロ−4−((4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)プロピル)−2,4−ジオキソペンタン二酸ジエチル:乾燥テトラヒドロフラン(0.6mL)中の2−アリルマロン酸ジエチル(200mg,1mmol,1.0当量)に、0℃で、9−BBn(THF中0.5M,2mL,1.0当量)の溶液を3分間かけて滴下により添加した。その氷浴を外し、そしてこの反応混合物を一晩撹拌した。水性K3PO4(0.7mLのH2O中636mg,3.0当量)を滴下により添加した。得られた溶液のうちの半分(1.3mL,2.8当量)を、(R)−トリフルオロメタンスルホン酸2,5−ジクロロ−4−((4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル(108mg,0.18mmol,1.0当量)に添加し、この混合物をN2でパージし(3回のN2/減圧サイクル)、次いでPd(dppf)Cl2(13.2mg,0.09当量)を添加した。この混合物を再度N2でパージし(3回のN2/減圧サイクル)、次いで不活性雰囲気下で70℃まで加熱した。2時間後、さらなるホウ酸アルキル溶液(0.5mL,0.15mmol,1.0当量)およびPd(dppf)Cl2(2.0mg,0.013mmol)を添加した。さらに1時間後、この反応混合物を冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、そして水(3×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン:酢酸エチルの勾配(100:1から5:1)の溶出液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、174b(50mg,43%)を得た。MS(ES,m/z):704.3[M+H]+。
中間体174c(R)−3−(3−(2,5−ジクロロ−4−((4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)プロピル)−2,4−ジオキソペンタン二酸:(R)−3−(3−(2,5−ジクロロ−4−((4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)プロピル)−2,4−ジオキソペンタン二酸ジエチル(50mg,0.077mmol,1.0当量)のテトラヒドロフラン(0.5mL)中の溶液に、水性NaOH(3M,0.39mmol,0.128mL,5.0当量)を添加し、そして得られた混合物を50℃で一晩激しく撹拌した。この反応物を酢酸エチル(5mL)および水(5mL)で希釈し、そしてそのpHを水性HCl(1M)で3に調整した。その水層を酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧で濃縮して、174c(30mg,60%)を得、これをさらに精製せずに使用した。MS(ES,m/z):648.2[M+H]+。
実施例174(2−(3−(2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)プロピル)−N1,N3−ビス((2R,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)マロンアミドTFA塩。174c(30mg,0.05mmol,1.0当量)、D−グルカミン(20mg,0.11mmol,2.2当量)およびDIEA(12.9mg,0.1mmol,2.0当量)のDMF(0.5mL)中の溶液に、DMF(0.5mL)中のHATU(38.2mg,0.1mmol,2.0当量)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で5分間撹拌した。この粗製溶液をDMF:H2O(1:1)で4mLまで希釈し、TFAで酸性にし、そしてC18シリカゲル固定相を用い、30分間にわたるH2O 0.05%TFA:CH3CN 0.05%TFAの勾配(90:10から10:90)および254nmにおけるUVによる検出を使用する分取HPLCにより精製して、7.7mg(13%)の表題化合物を白色固体として得た。MS(ES,m/z):918.5[M+H]+。
実施例175
2−((2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)ベンジル)チオ)−1−メチル−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
2−((2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)ベンジル)チオ)−1−メチル−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
スキーム175:1.D−グルカミン,HATU,DIPEA,DMF。
実施例175:2−((2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)ベンジル)チオ)−1−メチル−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド。実施例161(23.4mg,0.038mmol,1当量)およびD−グルカミン(8.2mg,0.0454mmol,1.2当量)のDMF(0.2mL)中の混合物に、HATU(17.3mg,0.045mmol,1.2当量)およびDIPEA(33μL,0.19mmol,5当量)を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌し、次いでPrep−HPLCにより精製して、13.3mg(31%)の実施例175のビスTFA塩を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 2H), 7.17 − 7.13 (m, 1H), 7.13 − 6.99 (m, 2H), 6.64 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 4.81 − 4.69 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.20 − 4.08 (m, 1H), 4.05 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.98 − 3.89 (m, 1H), 3.88 − 3.81 (m, 1H), 3.82 − 3.75 (m, 6H), 3.74 − 3.69 (m, 1H), 3.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.67 − 3.62 (m, 1H), 3.62 − 3.59 (m, 1H), 3.59 − 3.55 (m, 1H), 3.52 − 3.33 (m, 5H), 3.18 − 3.01 (m, 1H), 2.48 − 2.38 (m, 1H), 0.90 − 0.76 (m, 2H), 0.65 − 0.38 (m, 2H). LCMS(ES,m/z):781.24[M+H]+。
実施例176
4−(2,5−ジクロロ−4−{[(4R)−4−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]−1,3−チアゾリジン−3−イル]メチル}フェノキシメチル)−N−[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]ベンズアミド
4−(2,5−ジクロロ−4−{[(4R)−4−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]−1,3−チアゾリジン−3−イル]メチル}フェノキシメチル)−N−[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]ベンズアミド
スキーム176:1.a.4−(ヒドロキシメチル)安息香酸,DIAD,PPh3,b.DCM;LiOH・H2O,1,4−ジオキサン,H2O;c.D−グルカミン,HATU,DIEA,DMF。
実施例176:4−(2,5−ジクロロ−4−{[(4R)−4−[(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−イル)カルボニル]−1,3−チアゾリジン−3−イル]メチル}フェノキシメチル)−N−[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]ベンズアミド。DCM(3mL)中の実施例162(172mg,0.370mmol)、メチル4−(ヒドロキシメチル)安息香酸(77mg,0.46mmol)、およびトリフェニルホスフィン(121mg,0.46mmol)に、0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(91μL,0.46mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温まで温め、次いで16時間撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣をH2O(5mL)と1,4−ジオキサン(25mL)との混合物に溶解させた。これにLiOH・H2O(62mg,1.5mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で2時間撹拌した。その溶媒を除去し、その残渣をDCMに溶解させ、次いで1Mの水性HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして濃縮した。DMF(2mL)中のその粗製残渣の一部(約0.123mmol)、D−グルカミン(42mg,0.23mmol)、およびDIEA(128μL,0.740mmol)に、HATU(70mg,0.19mmol)を添加し、そしてこの反応物を1時間撹拌した。この混合物をH2Oで希釈し、TFAで酸性にし、次いでC18シリカゲル固定相を用い、H2O 0.05%TFA:CH3CN 0.05%TFAの勾配(70:30から5:95)および254nmにおけるUVによる検出を使用する分取HPLCにより精製して、表題化合物(21mg,17%)をビス−TFA塩として得た。MS(ES,m/z):761.34[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.17 − 7.08 (m, 2H), 7.08 − 6.99 (m, 1H), 6.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.80 − 4.72 (m, 1H), 4.29 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.14 − 3.86 (m, 4H), 3.86 −3.76 (m, 3H), 3.76 − 3.61 (m, 5H), 3.61 − 3.51 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 3.43 − 3.35 (m, 1H), 3.21 − 3.09 (m, 2H), 2.44 (s, 1H), 0.80 (s, 2H), 0.56 (s, 2H)。
実施例177
1−(4−(2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)ブチル)−3−((2R,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素
1−(4−(2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)ブチル)−3−((2R,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素
スキーム177:1.NaBH4,MeOH.2.a.MsCl,TEA,DCM;b.159c,K2CO3,NaI,DMF;3.TFA,TES,H2O;4.DSC,ACN,D−グルカミン。(0.5mL)。
中間体177a:4−(2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)ブチルカルバミン酸tert−ブチル。4−(2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)ブチルカルバミン酸tert−ブチルを、中間体160dの合成に記載される手順を使用して、ブタ−3−イン−1−アミンをペンタ−4−イン−1−アミンの代わりに用いて調製して、177a(2.11g)を褐色油状物として得た。
中間体177b:N−[4−[2,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ブチル]カルバミン酸tert−ブチル。メタノール(30mL)中のN−[4−(2,5−ジクロロ−4−ホルミルフェニル)ブチル]カルバミン酸tert−ブチル(2.11g,6.09mmol,1.00当量)に、0℃〜5℃でNaBH4(460mg,12.16mmol,2.00当量)を数バッチに分けて1時間かけて添加した。この反応物を0℃〜5℃で1時間撹拌し、次いで50mLの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1.70g(80%)の177bを褐色油状物として得た。1H−NMR (300MHz, CDCl3):7.45(s, 1H), 7.17(s, 1H), 4.69(s, 2H), 4.69(s, 0.64H), 3.13〜3.11(m, 2H), 2.70〜2.65(m, 2H), 1.93(s, 0.6H), 1.62 〜1.45(m, 4H), 1.41(s, 8.9H)。
中間体177c:(R)−4−(2,5−ジクロロ−4−((4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)ブチルカルバミン酸tert−ブチル。N−[4−[2,5−ジクロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ブチル]カルバミン酸tert−ブチル(150mg,0.43mmol,1.0当量)およびトリエチルアミン(87mg,0.86mmol,2.0当量)のジクロロメタン(0.8mL)中の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(49mg,0.43mmol,1.0当量)を添加し、そしてこの反応物を20分間撹拌した。その溶媒を除去し、その残渣をDMF(0.5mL)に溶解させ、次いで、この混合物を、159c(124mg,0.43mmol,1.0当量)およびK2CO3(65mg,0.47mmol,1.1当量)のDMF(0.5mL)中の溶液に添加した。次いで、NaI(6.4mg,0.1当量)を添加し、そしてこの溶液を70℃で一晩加熱した。この反応物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、水(3×30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を減圧により濃縮し、そしてその残渣をヘキサン:酢酸エチルの溶出液勾配(100:1から4:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、177c(32.9mg,12%)を黄色油状物として得た。MS(ES,m/z):619.1[M+H]+。
中間体177d:(R)−(3−(4−(4−アミノブチル)−2,5−ジクロロベンジル)チアゾリジン−4−イル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン。(R)−4−(2,5−ジクロロ−4−((4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)ブチルカルバミン酸tert−ブチル(33mg,0.05mmol,1.0当量)に、トリフルオロ酢酸:トリエチルシラン:水(95:5:5)の溶液を添加し、そしてこの反応物を5分間撹拌した。この混合物を水性NaHCO3(約20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、そしてその有機層を濃縮して、177d(30.5mg,100%)を得、これをさらに精製せずに使用した。MS(ES,m/z):519.1[M+H]+。
実施例177:1−(4−(2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)ブチル)−3−((2R,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)尿素。177d(30.5mg,0.6mmol,1.0当量)のアセトニトリル(0.5mL)中の溶液に、炭酸N−N’−ジスクシンイミジル(16.5mg,0.65mmol,1.1当量)を添加した。30分後、D−グルカミン(16mg,0.09mmol,1.5当量)およびDMF(0.3mL)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で90分間撹拌した。得られた混合物をアセトニトリル:水(1:1)で4mLまで希釈し、TFAで酸性にし、次いでC18シリカゲル固定相を用い、H2O 0.05%TFA:CH3CN 0.05%TFAの勾配(90:10から5:95)および254nmにおけるUVによる検出を使用する分取HPLCにより精製して、表題化合物(16.7mg,29%)をそのTFA塩として得た。MS(ES,m/z):726.3[M+H]+。
実施例178
5−(2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)ペンタンアミド
5−(2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)ペンタンアミド
スキーム178:1.D−グルカミン,HATU,DIPEA,DMF。
実施例178:5−(2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)フェニル)−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)ペンタンアミド。中間体163(11.4mg,0.0193mmol,1当量)およびD−グルカミン(4.2mg,0.0232mmol,1.2当量)のDMF(0.14mL)中の混合物に、HATU(8.8mg,0.232mmol,1.2当量)およびDIPEA(13.4μL,0.77mmol,4当量)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いでprep−HPLCにより精製して、9.3mg(52%)の実施例178を白色固体として得た。1H−NMR (400MHz, CD3OD , ppm):δ 7.63 (s, 0.4H), 7.41 (s, 0.6H), 7.32 (s, 0.7H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1.3H), 7.17 − 7.01 (m, 2H), 6.73 − 6.59 (m, 1H), 4.86 − 4.65 (m, 1H), 4.23 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.17 − 3.86 (m, 3H), 3.84 − 3.80 (m, 1H), 3.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 4.5, 2.1 Hz, 1H), 3.71 − 3.66 (m, 1H), 3.66 − 3.63 (m, 1H), 3.63 − 3.58 (m, 1H), 3.47 (d, J = 4.7 Hz, 0.4H), 3.43 (d, J = 4.7 Hz, 0.6H), 3.39 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 1H), 3.36 − 3.32 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H), 3.19 − 3.04 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 − 2.34 (m, 1H), 2.33 − 2.15 (m, 2H), 1.75 − 1.51 (m, 4H), 0.89 − 0.74 (m, 2H), 0.67 − 0.40 (m, 2H). LCMS(ES,m/z):711.24[M+H]+。
実施例179
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)オキセタン−3−イル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)オキセタン−3−イル)メタノン
スキーム179:1.2−ヒドロキシ酢酸メチル,NaH,DMF;2.DIBAL−H,THF;3.ホルムアルデヒド,KOH,EtOH/H2O;4.ジエチルカーボネート,EtONa;5.TEMPO,NaClO2,NaClO,ACN/ホスフェートバッファ,H2O;6.HOAt,EDCI,DMF。
中間体179a:2−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)酢酸メチル。DMF(30mL)中の2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼン(5g,20.84mmol,1.00当量)に、2−ヒドロキシ酢酸メチル(1.89g,20.98mmol,1.01当量)を添加し、そしてこの溶液を0℃まで冷却した。これに水素化ナトリウム(1.0g,41.67mmol,2.00当量)を数回に分けて添加し、そして得られた溶液を室温まで温め、次いで一晩撹拌した。この反応を50mLの水の添加によりクエンチし、得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、次いで1×50mLのブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、5.2g(80%)の中間体179aを黄色油状物として得た。
中間体179b:2−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)アセトアルデヒド。THF(10mL)中の中間体179a(2g,8.03mmol,1.00当量)に、−60℃でDIBAL−H(ヘキサン中25%w/w;6.87g,12.10mmol,1.50当量)を滴下により添加し、得られた溶液を3時間撹拌した。次いで、この反応を水(20mL)の添加によりクエンチし、この溶液のpH値を1Mの水性HClで5に調整し、そして得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、1.72g(98%)の中間体179bを黄色油状物として得た。
中間体179c:2−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール。1:1のエタノール/H2O(10mL)中の中間体179b(1.72g,7.85mmol,1.00当量)に、ホルムアルデヒド(水中40%;5.91g,78.73mmol,10.00当量)を添加し、その後、水酸化カリウム(442mg,7.88mmol,1.00当量)の、1:1のエタノール/H2O(5mL)中の溶液を滴下により添加し、そして得られた溶液を3時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、水(10mL)で希釈し、次いで3×20mLの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 50/1)により精製して、700mg(32%)の中間体179cを白色固体として得た。
中間体179d:(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)オキセタン−3−イル)メタノール。中間体179c(340mg,1.21mmol,1.00当量)に、炭酸ジエチル(215mg,1.82mmol,1.50当量)およびナトリウムエトキシド(160mg,2.35mmol,0.20当量)を添加し、そして得られた溶液を140℃で1時間、次いで190℃でさらに1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)の添加によりクエンチし、そして得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いで分取TLC(ジクロロメタン/メタノール,25/1)により精製して、100mg(31%)の中間体179dを黄色油状物として得た。
中間体179e:3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)オキセタン−3−カルボン酸。ACN/ホスフェートバッファ(7/3.5mL)中の中間体179d(150mg,0.57mmol,1.00当量)に、TEMPO(8.9mg,0.06mmol,0.10当量)、NaClO2(129mg,1.43mmol,2.51当量)、NaClO(水中11%;19mg,0.03mmol,0.05当量)を添加し、そして得られた溶液を77℃で20時間撹拌した。この溶液のpH値を水性1MのHClで5〜6に調整し、そして得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、130mg(82%)の中間体179eを黄色油状物として得た。
実施例179:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(3−(2,5−ジクロロベンジルオキシ)オキセタン−3−イル)メタノン。DMF(3mL)中の中間体1e(130mg,0.47mmol,1.00当量)に、1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(82mg,0.47mmol,1.00当量)、HOAt(128mg,0.94mmol,2.00当量)およびEDC−HCl(180mg,0.94mmol,2.00当量)を添加し、そして得られた溶液を2時間撹拌した。この反応を水(10mL)の添加によりクエンチし、次いで3×20mLの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、1×10mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてその粗製生成物(100mg)を逆相(C18)Prep−HPLCにより精製して、30mg(15%)の実施例179のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ES,m/z):433[M+H]+,1H−NMR (300MHz, CDCl3, ppm):7.52−7.27 (m, 1H), 7.26−7.05 (m, 5H), 6.87−6.50 (m, 1H), 5.20−5.17 (m, 1H), 4.83−4.77 (m, 2H), 4.52 (s, 3H), 3.95−3.61 (m, 2H), 3.47−3.37 (m, 2H), 2.37 (s, 1H), 0.88−0.79 (m, 2H), 0.68−0.60 (m, 1H), 0.42 (s, 1H)。
実施例180
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロフェニルチオ)メチル)シクロプロピル)メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロフェニルチオ)メチル)シクロプロピル)メタノン
スキーム180:1.2,5−ジクロロベンゼンチオール,K2CO3,KI,DMF。
実施例180:(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)(1−((2,5−ジクロロ−フェニルチオ)メチル)シクロプロピル)メタノン。DMF(2.0mL)中の中間体32c(30mg,0.10mmol,1.00当量)に、2,5−ジクロロベンゼンチオール(27.7mg,0.15mmol,1.00当量)、炭酸カリウム(27.6mg,0.20mmol,2.00当量)、およびKI(1.7mg,0.01mmol,0.10当量)を添加し、そして得られた溶液を一晩撹拌した。この反応を水(5mL)の添加によりクエンチし、そして得られた溶液を3×5.0mLの酢酸エチルで抽出し、その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。この粗製生成物を逆相(C18)Prep−HPLCにより精製して、7.8mg(17%)の実施例180を明黄色固体として得た。LCMS(ES,m/z):433[M+H]+;1H−NMR (300Hz, CD3OD, ppm):7.30−7.34 (m, 2H), 7.05−7.16 (m, 3H), 6.74−6.80 (m, 1H), 6.69−6.74 (m, 1H), 3.83−3.87 (m, 2H), 3.43−3.46 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.20−2.27 (m, 1H), 1.43−1.45 (m, 2H), 0.70−0.90 (m, 2H), 0.67−0.69 (m, 2H), 0.20−0.30 (m, 2H)。
実施例181
(R)−(3−(4−(5−グアニジニルペンチル)−2,5−ジクロロベンジル)チアゾリジン−4−イル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン
(R)−(3−(4−(5−グアニジニルペンチル)−2,5−ジクロロベンジル)チアゾリジン−4−イル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン
スキーム181:1.1H−ピラゾール−1−カルボキシイミドアミドHCl,DIEA,DMF。
実施例181:(R)−(3−(4−(5−グアニジニルペンチル)−2,5−ジクロロベンジル)チアゾリジン−4−イル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン。DMF(3mL)中の中間体160(70mg,0.13mmol,1.00当量)に、5℃で1H−ピラゾール−1−カルボキシイミドアミド塩酸塩(38.7mg,0.26mmol,2.00当量)およびDIEA(101.8mg,0.79mmol,6.00当量)を添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、次いで一晩撹拌した。この反応物を10mLのH2Oで希釈し、2×15mLの酢酸エチルで抽出し、次いでその有機層を合わせ、2×30mLの塩化ナトリウムで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶液を濃縮し、そしてその残渣を逆相(C18)Prep−HPLCにより精製して、32.7mg(43%)の実施例181のトリ−フルオロ酢酸塩を白色固体として得た。LCMS(ES,m/z):575[M+H]+。1H−NMR (400MHz, CD3OD, ppm):7.36−7.20 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.12−7.07 (m, 2H), 6.68−6.65 (m, 1H), 4.93−4.56 (s, 1H), 4.11−4.09 (m, 2H), 3.88−3.71 (m, 3H), 3.50−3.42 (m, 1H), 3.40−3.46 (m, 3H), 3.33−3.32 (m, 1H), 3.24−3.21 (m, 2H), 3.19−3.12 (m, 1H), 2.76−2.68 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.71−1.62 (m, 4H), 1.50−1.42 (m, 2H), 0.84−0.82 (m, 2H), 0.60−0.50 (m, 2H)。
実施例182
4−(2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)ベンジルオキシ)−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)ベンズアミド
4−(2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)ベンジルオキシ)−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)ベンズアミド
スキーム182:1.a.4−ヒドロキシ安息香酸メチル,DEAD,PPh3,トルエン;b.LiOH,THF,H2O;2.D−グルカミン,HATU,DIPEA,DMF。
中間体182a:(R)−4−(2,5−ジクロロ−4−((4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)ベンジルオキシ)安息香酸。中間体182aを、4−ヒドロキシ安息香酸メチルを2−メルカプト−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチルの代わりに使用したこと以外は実施例161の調製について記載された手順を使用して調製した。
実施例182:4−(2,5−ジクロロ−4−(((R)−4−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)チアゾリジン−3−イル)メチル)ベンジルオキシ)−N−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)ベンズアミド。実施例182を、実施例175の調製について記載された手順を使用して調製して、表題化合物のビスTFA塩を白色固体として得た。(ES,m/z):761[M+H]+, (400MHz, CD3OD, ppm):7.85−7.87 (m, 2H), 7.65−7.67 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.12−7.34 (m, 5H), 6.69 (s, 1H), 5.23(s, 2H), 3.63−4.31 (m, 18H), 3.19−3.33 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 0.83−0.84 (m, 2H), 0.56 (m, 2H)。
実施例183
(1−(2−クロロ−5−シクロプロピルベンジルアミノ)シクロプロピル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン
(1−(2−クロロ−5−シクロプロピルベンジルアミノ)シクロプロピル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン
スキーム183:1.164f,K2CO3,DMF;2.シクロプロピルボロン酸,Pd(dppf)Cl2,K2CO3,トルエン,H2O。
中間体183a:(1−(5−ブロモ−2−クロロベンジルアミノ)シクロプロピル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン。中間体164f(100mg,0.39mmol,1.00当量)のDMF(3mL)中の溶液に、4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−1−クロロベンゼン(128.4mg,0.45mmol,1.16当量)および炭酸カリウム(107.4mg,0.78mmol,2.00当量)を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この混合物を10mLのH2Oで希釈し、25mLの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層をブライン(2×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、200mgの粗製183aを褐色油状物として得た。
実施例183(1−(2−クロロ−5−シクロプロピルベンジルアミノ)シクロプロピル)(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)メタノン。トルエン/H2O(2/0.2mL)中の183a(160mg,0.35mmol,1.00当量)に、シクロプロピルボロン酸(90mg,1.05mmol,3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol,0.10当量)および炭酸カリウム(145mg,1.05mmol,3.00当量)を添加し、そしてこの反応物を80℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製生成物(200mg)を逆相(C18)prep−HPLCにより精製して、31.9mg(22%)の実施例183を褐色固体として得た。(ES, m/z):422[M+H]+ (300MHz, CD3OD , ppm):7.28 (d, J = 6.6Hz, 1H), 7.26−7.12 (m, 3H), 6.94 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.72−6.62 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.86−3.79 (m, 4H), 3.40−3.36 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.37−1.35 (m, 2H), 1.07−1.05 (m, 2H), 0.94−0.91 (m, 2H),0.76−0.74 (m, 2H), 0.60−0.56 (m, 2H), 0.43−0.41 (m,2H)。
実施例184〜291
表1は、実施例184〜291についての調製の方法を図示する。これらを、市販の出発物質または公知の出発物質を使用して、実施例1〜98および159〜183に記載される一般方法、ならびに当業者に一般的に公知である方法に従って、調製した。
表1は、実施例184〜291についての調製の方法を図示する。これらを、市販の出発物質または公知の出発物質を使用して、実施例1〜98および159〜183に記載される一般方法、ならびに当業者に一般的に公知である方法に従って、調製した。
一般合成方法A:アミン求核中間体(例えば、160など)と、活性なジハロまたはトリハロ芳香環またはヘテロ芳香環(例えば、2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン)との付加、その後、1種または1種より多くのアミン求核試薬との逐次反応により、実施例の化合物を得る。実施例173の合成が、代表的な手順である。
一般合成方法B:アルケンのヒドロホウ素化、その後、ハロゲン化物またはトリフレート中間体(例えば、中間体174dなど)へのSuzukiカップリング。この方法は、1個または1個より多くの反応性官能基の組み込みを可能にするので、さらなる官能基が付加されることを可能にする。実施例174の合成が、代表的な手順である。
一般合成方法C:ジアルデヒドの還元的アミノ化により、アルコール中間体(例えば、159)を得る。Mitsunobuアルキル化は、さらなる官能基が遊離アルコールに付加されることを可能にする。実施例182の合成が、代表的な手順である。
一般合成方法D:ヒドロキシアルデヒドでの還元的アミノ化により、フェノール中間体(例えば、実施例162)を得る。アルキル化は、さらなる官能基が遊離アルコールに付加されることを可能にする。実施例176の合成が、代表的な手順である。
一般合成方法E:アリールハライドまたはトリフレートへのSonogashiraカップリング、その後、アルキンの還元による、アルキルアミン中間体、アルキルカルボキシレート中間体、およびアルコール中間体(例えば、160、178gおよび171j)の合成が、数個の実施例において実証されている。代表的な官能基転換は、官能基がこれらの中間体に、尿素、アミド、アミン、グアニジンおよびスルホンアミドを介して付加されることを可能にする。実施例171、172、177、178、および181の合成が、代表的な手順である。
細胞ベースのTGR5アッセイ
2つの予備的な細胞ベースのスクリーニングを行った。最初は、ヒトTGR5を異種性に発現するように安定してトランスフェクトされたHEK293細胞を利用した。二番目のスクリーニングは、ヒトTGR5を内因性に発現するヒト盲腸癌細胞株NCI−H716を使用した。両方のアッセイにおいて、細胞を、候補TGR5活性化因子で処理し、cAMPの増加した細胞内レベルについて評価する。
HEK293細胞に、ヒトTGR5をコードする遺伝子を発現するベクターをトランスフェクトし、そして、標準的な技術に従った薬剤選択を用いて、安定な細胞株を単離した。細胞は、アッセイ前に37℃/5% CO2にて一晩増殖させた。NCI−H716は、供給業者の指示に従ってMatrigel(Becton Dickinson)でコーティングした培養皿中で増殖させ、アッセイ前に48時間、37℃/5% CO2にて増殖させた。
TGR5媒介性のcAMP生成を、均一時間分解蛍光(HTRF)検出法(Cisbio)を用いて測定した。試験化合物をDMSO中に10mMの最終濃度まで溶解させた。ストック溶液の連続3倍希釈物をDMSO中に作製し、そしてこれらの溶液を、10mMのHEPES(pH7.4)と0.5mMのイソブチルメチルキサンチン(IBMX)を補充したHanks緩衝化塩溶液中で100倍希釈した。アッセイ前に、培養培地を新しい培地と交換し、そして、HBSS/HEPES/IBMX中で希釈した試験化合物を細胞に加えて、37℃で30分間インキュベートした。各化合物は、0.05nM〜10μM(HEK293/hTGR5)または22nM〜50μM(NCI H716)の範囲の12の濃度において二連で試験した。
試験化合物とのインキュベーションの後、溶解バッファー中の修飾アロフィオシアニン色素d2で標識されたcAMP(cAMP−d2)およびクリプテート標識抗cAMPを連続添加し、製造業者の指示に従ってHTRFを読み取ることによって、cAMPを検出した。標準曲線を用いて、生のHTRFデータを[cAMP]に変換した。cAMPの濃度をlog[試験化合物]に対してプロットし、得られた曲線を、GraphPad Prismを用いて3パラメーターロジスティック式に当てはめ、pEC50(EC50の負の対数)と応答の大きさを決定した。pEC50値を以下の表に報告する。最大応答の大きさは、代表的には、リトコール酸によって誘発されるものと同様の最大応答を有した基準化合物によって誘発された最大応答の50〜200%の間であった。
このアッセイの結果を表2に示す。
実施例293
インビボGLP−1分泌および胆嚢の測定
朝に通常の飼料を与えたC57BL/6雄性マウスから食料を取り除き、ビヒクル(10%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたは0.4%ヒドロキシプロピルメチルセルロース中2%のDMSO)または、30mg/kgの用量を達成するようにビヒクル中の試験化合物を投与した。8時間後に、各マウスをイソフルランを用いて重く麻酔をかけ、腹腔を開いて、胆嚢をその全内容物と共に慎重に切開して秤量した。心臓の左心室から血液を回収し、そして、総GLP−1測定のために、アプロチニンおよびDPPIVインヒビターを含有するEDTAコーティングチューブ(K150FCC;Meso Scales Discovery,Gaithersburg MD)中に血漿を化学処理した。
インビボGLP−1分泌および胆嚢の測定
朝に通常の飼料を与えたC57BL/6雄性マウスから食料を取り除き、ビヒクル(10%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたは0.4%ヒドロキシプロピルメチルセルロース中2%のDMSO)または、30mg/kgの用量を達成するようにビヒクル中の試験化合物を投与した。8時間後に、各マウスをイソフルランを用いて重く麻酔をかけ、腹腔を開いて、胆嚢をその全内容物と共に慎重に切開して秤量した。心臓の左心室から血液を回収し、そして、総GLP−1測定のために、アプロチニンおよびDPPIVインヒビターを含有するEDTAコーティングチューブ(K150FCC;Meso Scales Discovery,Gaithersburg MD)中に血漿を化学処理した。
表2および3に示されるように、試験した化合物のうち18種がGLP−1レベルを有意に増加させ、これら18種のうち8種が胆嚢の重量/体重に対して有意な効果を有さなかった。
実施例294
胆嚢における化合物濃度の決定
胆嚢における化合物濃度を、以下のように決定した:各マウスをイソフルランを用いて重く麻酔をかけ、腹腔膜を開き、そして胆嚢をその全内容物と共に慎重に切開して秤量した。採取後、胆嚢を、マイクロホモジナイザーを使用して、100μLの水中でホモジナイズした。ホモジネートのサンプルを水で1:5に希釈し、そして3倍体積のニートなアセトニトリルで沈殿させた。遠心分離後、上清をLC−MS/MSにより分析した。胆嚢サンプル中に存在する試験化合物のレベルを、ビヒクルで処置した動物から得た胆嚢ホモジネートのマトリックスにおいて調製した各個々の化合物についての標準曲線から補間した。表5は、選択された実施例化合物について集めたデータを要約し、そして実施例293においてマウスから回収された胆嚢における化合物濃度を示す。
胆嚢における化合物濃度の決定
胆嚢における化合物濃度を、以下のように決定した:各マウスをイソフルランを用いて重く麻酔をかけ、腹腔膜を開き、そして胆嚢をその全内容物と共に慎重に切開して秤量した。採取後、胆嚢を、マイクロホモジナイザーを使用して、100μLの水中でホモジナイズした。ホモジネートのサンプルを水で1:5に希釈し、そして3倍体積のニートなアセトニトリルで沈殿させた。遠心分離後、上清をLC−MS/MSにより分析した。胆嚢サンプル中に存在する試験化合物のレベルを、ビヒクルで処置した動物から得た胆嚢ホモジネートのマトリックスにおいて調製した各個々の化合物についての標準曲線から補間した。表5は、選択された実施例化合物について集めたデータを要約し、そして実施例293においてマウスから回収された胆嚢における化合物濃度を示す。
実施例295
化合物の血漿濃度の決定
実施例293に記載されたように回収した血液サンプルを、遠心分離によって処理して血漿にした。血漿サンプルを、内部標準を含むアセトニトリルで処理し、沈殿したタンパク質を遠心分離により除去した。上清をLC−MS/MSにより分析し、そして化合物濃度を、血漿において調製した標準曲線からの補間により決定した。表6は、実施例293において回収された血漿中の化合物濃度について、選択された実施例化合物について集めたデータを要約する。
化合物の血漿濃度の決定
実施例293に記載されたように回収した血液サンプルを、遠心分離によって処理して血漿にした。血漿サンプルを、内部標準を含むアセトニトリルで処理し、沈殿したタンパク質を遠心分離により除去した。上清をLC−MS/MSにより分析し、そして化合物濃度を、血漿において調製した標準曲線からの補間により決定した。表6は、実施例293において回収された血漿中の化合物濃度について、選択された実施例化合物について集めたデータを要約する。
実施例296
回腸胆汁酸輸送体(IBAT)およびファルネソイドXレセプター(FXR)に対するカウンタースクリーン
IBAT:HEK293細胞を、ヒトIBATをコードする遺伝子を発現するベクターでトランスフェクトし、そして[タウリン−3H]タウロコール酸の取り込みの阻害を、Craddock(Craddock_1998)により記載された方法と類似の方法で測定した。IBATでトランスフェクトした細胞の上に、10μMの[3H]タウロコール酸(American Radiolabeled Chemicals,St.Louis,MO)および0μMから26μMの試験化合物を含む取り込バッファー(10mMのHEPES、116mMの塩化ナトリウム、5.3mMのKCl、1.8mMのCaCl2、11mMのグルコース、1.1mMのKH2PO4、pH7.4)を重ねた。40分間のインキュベーション後、この溶液を除去し、そしてこれらの細胞を取り込バッファーで2回洗浄した。細胞を、20μLの0.1%Tween 80の添加、その後、100μLのシンチレーション液の添加により溶解させ、そしてTopCount(Perkin Elmer)を使用して計数した。
回腸胆汁酸輸送体(IBAT)およびファルネソイドXレセプター(FXR)に対するカウンタースクリーン
IBAT:HEK293細胞を、ヒトIBATをコードする遺伝子を発現するベクターでトランスフェクトし、そして[タウリン−3H]タウロコール酸の取り込みの阻害を、Craddock(Craddock_1998)により記載された方法と類似の方法で測定した。IBATでトランスフェクトした細胞の上に、10μMの[3H]タウロコール酸(American Radiolabeled Chemicals,St.Louis,MO)および0μMから26μMの試験化合物を含む取り込バッファー(10mMのHEPES、116mMの塩化ナトリウム、5.3mMのKCl、1.8mMのCaCl2、11mMのグルコース、1.1mMのKH2PO4、pH7.4)を重ねた。40分間のインキュベーション後、この溶液を除去し、そしてこれらの細胞を取り込バッファーで2回洗浄した。細胞を、20μLの0.1%Tween 80の添加、その後、100μLのシンチレーション液の添加により溶解させ、そしてTopCount(Perkin Elmer)を使用して計数した。
タウロコール酸塩、デオキシコール酸塩、およびケノデオキシコール酸はそれぞれ、[3H]タウロコール酸の取り込みを、Craddock(Craddock_1998)により報告された効力と類似の効力で阻害した。これらの試験化合物はいずれも、[3H]タウロコール酸取り込みを阻害しなかった(pIC50<4.6;表7)。
FXR:試験化合物がFXR(NR1H4)を活性化させる能力を、Indigo Biosciences(State College,PA)から得た細胞ベースのアッセイキットを使用して、測定した。ヒトFXRおよびFXR応答性ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現する細胞を、製造業者の指示に従って、バッファー中0.4μMから50μMの試験化合物の存在下で二連で増殖させた。このアッセイは、GW 4064およびケノデオキシコール酸を使用して基準にした。これらはそれぞれ、6.8および約4〜4.5のpEC50値を示し、これは、文献の報告と類似である(Maloney,2000)。試験した化合物はいずれも、ヒトFXRのいかなる阻害も示さなかった(pEC50<4.3;表7)。
参考文献:
Craddock,A.L.,Love,M.W.,Daniel,R.W.,Kirby,L.C.,Walters,H.C.,Wong,M.H.およびDawson,P.A.,1998,Expression and transport properties of the human ileal and renal sodium−dependent bile acid transporter:Am.J.Gastrointest.Liver.Physiol.v.274,p.G157−69.
Maloney,P.R.ら,2000,Identification of a chemical tools for the orphan nuclear receptor FXR:J.Med.Chem.v.43,no.16,p.2971−4.
Craddock,A.L.,Love,M.W.,Daniel,R.W.,Kirby,L.C.,Walters,H.C.,Wong,M.H.およびDawson,P.A.,1998,Expression and transport properties of the human ileal and renal sodium−dependent bile acid transporter:Am.J.Gastrointest.Liver.Physiol.v.274,p.G157−69.
Maloney,P.R.ら,2000,Identification of a chemical tools for the orphan nuclear receptor FXR:J.Med.Chem.v.43,no.16,p.2971−4.
実施例297
投与後16時間のインビボ胆嚢測定
通常の飼料を与えたC57BL/6雄性マウスから食料を取り除き(胆嚢の空虚化を防止するため)、そして夕方早くに、ビヒクル(0.4%のヒドロキシプロピルメチルセルロース中2%のDMSO)、またはビヒクル中に処方した30mg/kgの実施例176、177、もしくは178を投与した。翌朝(投与の約16時間後)、マウスをイソフルランを用いて重く麻酔をかけ、腹腔膜を開き、そして胆嚢を(その内容物と共に)慎重に切除して秤量した。胆嚢における化合物レベルを、実施例293に記載されたように分析した。
投与後16時間のインビボ胆嚢測定
通常の飼料を与えたC57BL/6雄性マウスから食料を取り除き(胆嚢の空虚化を防止するため)、そして夕方早くに、ビヒクル(0.4%のヒドロキシプロピルメチルセルロース中2%のDMSO)、またはビヒクル中に処方した30mg/kgの実施例176、177、もしくは178を投与した。翌朝(投与の約16時間後)、マウスをイソフルランを用いて重く麻酔をかけ、腹腔膜を開き、そして胆嚢を(その内容物と共に)慎重に切除して秤量した。胆嚢における化合物レベルを、実施例293に記載されたように分析した。
実施例化合物176および178は、胆嚢重量/体重に対して有意な効果を有さなかった。一方で、実施例177は有した(表8)。
実施例298
胆嚢空虚化のインビボ測定
夕方遅くに、通常の飼料を与えたCD−1雌性マウスから食料を取り除いた(胆嚢空虚化を防止するため)。翌朝(約16時間後)、マウスの群にビヒクル(10%のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;2群)、水中のデバゼピド(1mg/kg;CCKレセプターアンタゴニスト)、または実施例176および178(ビヒクル中30mg/kg)を経口投与した。1時間後、ビヒクルで処置したマウスのうちの1群に、生理食塩水を経口投与し、そして他の全ての群に、凍結乾燥させた卵黄[生理食塩水中で再構成した0.75mL;30%(wt/vol)、CCK媒介性胆嚢空虚化の誘導のため]を経口投与した。15分後、マウスをイソフルランを用いて重く麻酔をかけ、腹腔膜を開き、そして胆嚢を(その内容物と共に)慎重に切除して秤量した。
胆嚢空虚化のインビボ測定
夕方遅くに、通常の飼料を与えたCD−1雌性マウスから食料を取り除いた(胆嚢空虚化を防止するため)。翌朝(約16時間後)、マウスの群にビヒクル(10%のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;2群)、水中のデバゼピド(1mg/kg;CCKレセプターアンタゴニスト)、または実施例176および178(ビヒクル中30mg/kg)を経口投与した。1時間後、ビヒクルで処置したマウスのうちの1群に、生理食塩水を経口投与し、そして他の全ての群に、凍結乾燥させた卵黄[生理食塩水中で再構成した0.75mL;30%(wt/vol)、CCK媒介性胆嚢空虚化の誘導のため]を経口投与した。15分後、マウスをイソフルランを用いて重く麻酔をかけ、腹腔膜を開き、そして胆嚢を(その内容物と共に)慎重に切除して秤量した。
実施例176および178は、CCK媒介性胆嚢空虚化を阻害しなかった。一方で、デバゼピドは、予測通りに、阻害した(図1)。
実施例299
GLP−1およびPYYのインビボ誘導の時間推移
通常の飼料を与えたC57BL/6雄性マウスに、ビヒクル(0.4%のヒドロキシプロピルメチルセルロース中2%のDMSO)または実施例176もしくは178の経口用量を(30mg/kgで)与えた。食料は投与の前および/または投与時に取り除いた:4時間群、8時間群、12時間群および16時間群はそれぞれ、7時間、8時間、12時間および16時間絶食した。投与後の適切な時点で、マウスをイソフルランを用いて重く麻酔をかけ、そして心臓の左心室から血液を回収し、そして総(t)GLP−1、および加えて、総(t)PYYの測定のために、実施例293に記載されるように血漿を処理した(N45ZA−1;Meso Scales Discovery,Gaithersburg MD)。
GLP−1およびPYYのインビボ誘導の時間推移
通常の飼料を与えたC57BL/6雄性マウスに、ビヒクル(0.4%のヒドロキシプロピルメチルセルロース中2%のDMSO)または実施例176もしくは178の経口用量を(30mg/kgで)与えた。食料は投与の前および/または投与時に取り除いた:4時間群、8時間群、12時間群および16時間群はそれぞれ、7時間、8時間、12時間および16時間絶食した。投与後の適切な時点で、マウスをイソフルランを用いて重く麻酔をかけ、そして心臓の左心室から血液を回収し、そして総(t)GLP−1、および加えて、総(t)PYYの測定のために、実施例293に記載されるように血漿を処理した(N45ZA−1;Meso Scales Discovery,Gaithersburg MD)。
実施例176および178は、1回の経口投与後に、tGLP−1およびtPYYレベルの持続性誘導を引き起こした。tGLP−1は、実施例176について4時間、8時間、12時間、および16時間、ならびに実施例178について4時間および8時間において、有意に上昇し(図2、パネルA)、そしてtPYYレベルは、実施例176について8時間、12時間、ならびに実施例178について16時間および8時間において、有意に上昇した(図2、パネルB)。
上に記載された種々の実施形態は、組み合わせられてさらなる実施形態を提供し得る。本明細書に記載され、そして/または出願データシートに列挙された、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献の全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。これらの実施形態の複数の局面は、種々の特許、出願および刊行物の概念を使用するために必要である場合、改変されて、なおさらなる実施形態を提供し得る。これらおよび他の変更は、上に詳述された記載を考慮して、これらの実施形態に対してなされ得る。一般に、添付の特許請求の範囲において、使用される用語は、本明細書および特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に請求項を限定すると解釈されるべきではなく、全ての可能な実施形態、およびこのような請求項が権利を与えられる均等物の全ての範囲を包含すると解釈されるべきである。従って、特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。
Claims (190)
- 以下の構造(I):
Xは、CR50R51であり、ここで:
R50とR51とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、HおよびC1〜7−アルキルから選択されるか、あるいは
R50とR51とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキル、(Ra)2(Rb)N−およびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されており、ここで各Raは、各存在において独立して、水素またはC1〜7−アルキルであり、そしてRbは、電子対、水素またはC1〜7−アルキルであり;
Yは、CR60R61、O、NR62または直接結合であり、ただし、YがOである場合、Zは、OでもS(O)0〜2でもなく、ここで:
R60とR61とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、HおよびC1〜7−アルキルから選択され;そして
R62は、H、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1〜7−アルキルアミノカルボニル、C1〜7−アルキルスルホン、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびアリールから選択され、ここで該C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1〜7−アルキルアミノカルボニル、C1〜7−アルキルスルホン、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキル、(Ra)2(Rb)N−およびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または1個より多くの置換基で必要に応じて置換されており、ここで各Raは、各存在において独立して、水素またはC1〜7−アルキルであり、そしてRbは、電子対、水素またはC1〜7−アルキルであるか;
あるいはXとYとは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキル、(Ra)2(Rb)N−およびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されており、ここでRaは、各存在において独立して、水素またはC1〜7−アルキルであり、そしてRbは、電子対、水素またはC1〜7−アルキルであり、そしてただし、XとYとがフェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシドまたはピリミジニルを形成する場合、ZはOではなく;
Zは、CR70R71、O、S(O)0〜2または直接結合であり、ここで:
R70とR71とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、HまたはC1〜7−アルキルから選択されるか;
あるいはR70とR71とは一緒になって、オキソ(=O)を形成するか;
あるいはZとR8またはR12とは一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキル、(Ra)2(Rb)N−およびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されており、ここで各Raは、各存在において独立して、水素またはC1〜7−アルキルであり、そしてRbは、電子対、水素またはC1〜7−アルキルであり;
A1は、CR13またはNであり;
A2は、CR14またはNであり、ここで:
R13とR14とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、C1〜7−アルキル、ハロゲン、C1〜7−ハロアルキル、シアノ、C1〜7−アルコキシ、アミノおよび−S(O)0〜2−C1〜7−アルキルから選択され;
R1とR2とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、C1〜7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1〜7−アルキル、シアノおよびC1〜7−アルコキシから選択され;
R3は、水素、C1〜7−アルキル、ハロゲン、C1〜7−ハロアルキル、C1〜7−アルコキシ、シアノ、C3〜7−シクロアルキル、−O−C3〜7−シクロアルキル、−O−C1〜7−アルキル−C3〜7−シクロアルキル、−S(O)0〜2−C1〜7−アルキル、N−ヘテロシクリル、五員ヘテロアリール、フェニルおよび−NR15R16から選択され、ここでR15とR16とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、C1〜7−アルキルおよびC3〜7−シクロアルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜7−アルキル、ハロゲン−C1〜7−アルキル、およびC3〜7−シクロアルキルから選択されるか;
あるいはR3とR4と、またはR3とR14とが一緒になったものは、−L1−(CR17R18)n−であり、そして環の一部を形成し、ここで:
L1は、−CR19R20−、O、S(O)0〜2、C=OおよびNR21から選択され;
R17とR18とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素およびC1〜7−アルキルから選択されるか;
あるいはR17とR18とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、オキソ部分を形成するか;
あるいはR17またはR18は、隣接するR17、R18、R19またはR20と、これらが結合しているC原子と一緒になって、C=Cを形成し;
R19とR20とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、ヒドロキシル、N(R21)2、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル、および1個もしくは2個の、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜7−アルキルから選択される基によって置換されたヘテロシクリルから選択されるか、
あるいはR19とR20とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピル環もしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、=CH2基もしくは=CF2基を形成し;そして
R21は、各存在において独立して、水素、C1〜7−アルキル、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C3〜7−シクロアルキルおよびC3〜7−シクロアルキル−C1〜7−アルキル[ここでC3〜7−シクロアルキルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜7−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニルオキシ−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルスルホニル、フェニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]、フェニルカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]、およびフェニルスルホニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]からなる群より選択されるか;
あるいはR21とR17とが一緒になったものは、−(CH2)3−であり、そして環の一部を形成するか;
あるいはR21は、R17とR18との対と一緒になって、−CH=CH−CH=であり、そして環の一部を形成し;そして
nは、1、2または3であり;
R8と、R9と、R10と、R11と、R12とは同じであるかまたは異なり、そして独立して、Q、水素、C1〜7−アルキル、C2〜7−アルケニル、C2〜7−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、ハロゲン−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C3〜7−アルケニル、ヒドロキシ−C3〜7−アルキニル、シアノ、カルボキシル、C1〜7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C2〜7−アルケニル、カルボキシル−C2〜7−アルキニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルケニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルキニル、カルボキシル−C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルコキシ、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(ヒドロキシ−C1〜7−アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキル−アミノ)−カルボニル、ジ−(C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル)−メチルアミノカルボニル、フェニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、フェニル−カルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、フェニル−アミノカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、フェニル−C1〜7−アルキル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、フェニル−C2〜7−アルキニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール−カルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール−C1〜7−アルキル、[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ヘテロアリール−カルボニル−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、およびシクロアルキル[ここでシクロアルキルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]から選択され;
Qは:
であり、ここで:
L2と各L3とは、同じであるかまたは異なるかのいずれかであり、そして独立して、存在しないか、または−O−、−NR80−、−S−、−NR80C(=O)−、−C(=O)NR80−、−NR80C(=O)NR80−、−SO2NR80−、−NR80SO2−;−C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−O−、−O−C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−NR80−、−NR80−C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−S−、−S−C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−NR80C(=O)−、−C(=O)NR80C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−C(=O)NR80−、−NR80C(=O)C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−NR80C(=O)NR80−、−NR80C(=O)NR80C1〜7アルキレン−、−C1〜7アルキレン−SO2NR80−、−SO2NR80C1〜7アルキレン−、−SO2NR80C(=O)−、−C(=O)NR80SO2−、−NR80SO2NR80C(=O)NR80−、−NR80C(=O)NR80SO2NR80、−OC(=O)NR80−、−NR80C(=O)O−;−C1〜7アルキレン−OC(=O)NR80−、−NR80C(=O)O−C1〜7アルキレン−;−C1〜7アルキレン−NR80C(=O)O−、−OC(=O)NR80−C1〜7アルキレン−;−SO2NR80C1〜7アルキレン−もしくは−C1〜7アルキレン−NR80SO2−であり;
Bは、必要に応じて置換されたC1〜70アルキルまたはC1〜70アルキレンであり、ここで該C1〜70アルキルまたはC1〜70アルキレンは、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシ、グアニジノ、アミジノ、−N(R80)2、−N(R80)3ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、スルフェート、スルホネートおよびスルフィネートから選択される1個もしくは1個より多くの官能基で必要に応じて置換されており、そして該C1〜70アルキルまたはC1〜70アルキレンは、−NR80−、−S−;−O−、−C3〜7シクロアルキル−、−C3〜7ヘテロシクリル−、−C5〜7ヘテロアリール−、−C5〜7アリール−および−SO2−から選択される1個もしくは1個より多くの部分を必要に応じて含み;
Iは、構造(I)の化合物であり;
R80は、各存在において独立して、水素、C1〜7アルキルまたは−B−(L3−I)mであり;そして
mは、0〜10の範囲の整数である、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。 - 前記化合物は、以下の構造(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、(VIe)、(VIf)、(VIg)または(VIh):
Rcは、各存在において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキルまたはC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−であり;そして
Rdは、各存在において独立して、電子対、水素、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシアルキルまたはC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−である、
請求項6に記載の化合物。 - YはOであり、そしてZはCR70R71である、請求項10に記載の化合物。
- YはNR62であり、そしてZはCR70R71である、請求項10に記載の化合物。
- YはCR60R61であり、そしてZはOである、請求項10に記載の化合物。
- XとYとは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキル、(Ra)2(Rb)N−およびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されており、ここでRaは、各存在において独立して、水素またはC1〜7−アルキルであり、そしてRbは、電子対、水素またはC1〜7−アルキルであり、ただし、XとYとがフェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシドまたはピリミジニルを形成する場合、ZはOではなく、ここで前記化合物は、以下の構造(X):
- Zは−SO2−である、請求項18に記載の化合物。
- 前記化合物は、以下の構造(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)、(Xf)、(Xg)、(Xh)、(Xi)、(Xj)、(Xk)、(Xl)、(Xm)、(Xn)、(Xo)、(Xp)、(Xq)、(Xr)または(Xs):
Reは、各存在において独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキル、(Ra)2(Rb)N−およびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−であり;そして
Rfは、電子対、水素またはC1〜7−アルキルである、
請求項14〜19のいずれか1項に記載の化合物。 - ZはCR70R71である、請求項20に記載の化合物。
- ZはCR70R71であり、そしてR70とR71とは一緒になって、オキソ(=O)を形成している、請求項20に記載の化合物。
- ZはOである、請求項20に記載の化合物。
- Zは−S(O)0〜2−である、請求項20に記載の化合物。
- Zは−SO2−である、請求項24に記載の化合物。
- A1とA2との両方がCR13である、請求項1に記載の化合物。
- R13は水素である、請求項28に記載の化合物。
- R3とR4とが一緒になって−L−(CR17R18)n−であり、そして環の一部を形成する、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- L1は、−C(=O)−、−S−、−S(O)2−または−N(R21)−である、請求項31に記載の化合物。
- R21はC3〜7−シクロアルキルである、請求項32に記載の化合物。
- Rcは水素である、請求項35に記載の化合物。
- YはOであり、そしてZはCR70R71である、請求項31〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- YはNR62であり、そしてZはCR70R71である、請求項31〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- YはNR62であり、そしてZはOである、請求項31〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- YはNR62であり、そしてZはS(O)0〜2である、請求項31〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- YはCR60R61であり、そしてZはCR70R71である、請求項31〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- YはCR60R61であり、そしてZはOである、請求項31〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- YはCR60R61であり、そしてZはS(O)0〜2である、請求項31〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- ZはCR70R71である、請求項31〜34および44のいずれか1項に記載の化合物。
- ZはCR70R71であり、そしてR70とR71とは一緒になって、オキソ(=O)を形成する、請求項31〜34および44のいずれか1項に記載の化合物。
- ZはOである、請求項31〜34および44のいずれか1項に記載の化合物。
- ZはS(O)0〜2である、請求項31〜34および44のいずれか1項に記載の化合物。
- Zは−S(O)2−である、請求項48に記載の化合物。
- R20はN(R21)2である、請求項50に記載の化合物。
- A1とA2とは各々独立して、CHまたはNであり、そしてR3は、C1〜7−アルコキシ、−O−C3〜7−シクロアルキル、または−O−C1〜7−アルキル−C3〜7−シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、構造(XIXg)を有する、請求項54に記載の化合物。
- XはCR50R51である、請求項53〜55のいずれか1項に記載の化合物。
- R50とR51とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキルおよびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されている、請求項56に記載の化合物。
- R50とR51とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している、請求項57に記載の化合物。
- YはOであり、そしてZはCR70R71である、請求項56〜58のいずれか1項に記載の化合物。
- YはNR62であり、そしてZはCR70R71である、請求項56〜58のいずれか1項に記載の化合物。
- YはNR62であり、そしてZはOである、請求項56〜58のいずれか1項に記載の化合物。
- YはNR62であり、そしてZはS(O)0〜2である、請求項56〜58のいずれか1項に記載の化合物。
- YはCR60R61であり、そしてZはCR70R71である、請求項56〜58のいずれか1項に記載の化合物。
- YはCR60R61であり、そしてZはOである、請求項56〜58のいずれか1項に記載の化合物。
- YはCR60R61であり、そしてZはS(O)0〜2である、請求項56〜58のいずれか1項に記載の化合物。
- XとYとは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキル、(Ra)2(Rb)N−およびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されており、ここでRaは、各存在において独立して、水素またはC1〜7−アルキルであり、そしてRbは、電子対、水素またはC1〜7−アルキルであり、ただし、XとYとがフェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシドまたはピリミジニルを形成する場合、ZはOではない、請求項53〜55のいずれか1項に記載の化合物。
- XとYとが一緒になって、ヘテロシクリルを形成している、請求項66に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはチアゾリジニルである、請求項67に記載の化合物。
- ZはCR70R71である、請求項66〜68のいずれか1項に記載の化合物。
- ZはCR70R71であり、そしてR70とR71とは一緒になって、オキソ(=O)を形成している、請求項66〜68のいずれか1項に記載の化合物。
- ZはOである、請求項66〜68のいずれか1項に記載の化合物。
- ZはS(O)0〜2である、請求項66〜68のいずれか1項に記載の化合物。
- Zは−S(O)2−である、請求項66〜68のいずれか1項に記載の化合物。
- A1はCR13であり、そしてA2はCR14であり、ここでR13とR14とは、互いから独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン−C1〜7−アルキルおよびC1〜7−アルコキシから選択される、請求項1に記載の化合物。
- A1はCR13であり、そしてA2は、Nであり、ここでR13は、互いから独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン−C1〜7−アルキルおよびC1〜7−アルコキシから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1とR2とは、互いから独立して、水素、ハロゲンおよびハロゲン−C1〜7−アルキルからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3とR4とが一緒になったものは、−L1−(CR17R18)n−であり、そして環の一部を形成し;ここで
L1は、−CR19R20−および−NR21−から選択され;
R17とR18とは、互いから独立して、水素およびC1〜7−アルキルから選択され;
R19とR20とは、互いから独立して、水素、C1〜7アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル、ならびに1個もしくは2個の、C1〜7−アルキルおよびハロゲンから選択される基によって置換されたヘテロシクリルから選択されるか;
あるいはR19とR20とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピル環もしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、=CH2基もしくは=CF2基を形成し;
R21は、水素、C1〜7−アルキル、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C3〜7−シクロアルキルおよびC3〜7−シクロアルキル−C1〜7−アルキル[ここでC3〜7−シクロアルキルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜7−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニルオキシ−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルスルホニル、フェニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]、フェニルカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]、ならびにフェニルスルホニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]から選択されるか;
あるいはR21とR17とが一緒になったものは、−(CH2)3−であり、そして環の一部を形成するか、あるいはR21は、R17とR18との対と一緒になって、−CH=CH−CH=であり、そして環の一部を形成し;そして
nは、1、2または3である、
請求項1に記載の化合物。 - L1は−NR21−であり、
R21は、水素、C1〜7−アルキル、C3〜7−シクロアルキルおよびC3〜7−シクロアルキル−C1〜7−アルキル[ここでC3〜7−シクロアルキルは、置換されていないか、またはカルボキシル−C1〜7−アルキルもしくはC1〜7−アルコキシカルボニルによって置換されている]、およびC1〜7−アルキルスルホニルから選択され;
R17とR18とは互いから独立して、水素およびメチルから選択され;そして
nは2である、
請求項1に記載の化合物。 - L1は−CH2−であり、R17とR18とは、互いから独立して、水素およびメチルから選択され、そしてnは2である、請求項1に記載の化合物。
- R3とR14とは一緒になって−L1−(CR17R18)n−であり、そして環の一部を形成し;ここでL1は、−NR21−または−O−であり、R21は、水素、C1〜7−アルキルおよびC3〜7−シクロアルキルから選択され、R17とR18とは、互いから独立して、水素およびメチルから選択され、そしてnは2である、請求項1に記載の化合物。
- R17およびR18は水素である、請求項81に記載の化合物。
- XはCR50R51である、請求項80〜82のいずれか1項に記載の化合物。
- R50とR51とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキルおよびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されている、請求項83に記載の化合物。
- R50とR51とは、これらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している、請求項84に記載の化合物。
- YはOであり、そしてZはCR70R71である、請求項83〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- YはNR62であり、そしてZはCR70R71である、請求項83〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- YはNR62であり、そしてZはOである、請求項83〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- YはNR62であり、そしてZはS(O)0〜2である、請求項83〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- YはCR60R61であり、そしてZはCR70R71である、請求項83〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- YはCR60R61であり、そしてZはOである、請求項83〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- YはCR60R61であり、そしてZはS(O)0〜2である、請求項83〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- XとYとは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルキルカルボニル、C1〜7−アルキルオキシカルボニル、C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシアルキル、(Ra)2(Rb)N−およびC1〜7−アルキル−S(O)0〜2−から選択される1個または2個の基によって必要に応じて置換されており、ここでRaは、各存在において独立して、水素またはC1〜7−アルキルであり、そしてRbは、電子対、水素またはC1〜7−アルキルであり、ただし、XとYとがフェニル、ピリジル、ピリジル−N−オキシドまたはピリミジニルを形成する場合、ZはOではない、請求項80〜82のいずれか1項に記載の化合物。
- XとYとは一緒になって、ヘテロシクリルを形成している、請求項93に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはチアゾリジニルである、請求項94に記載の化合物。
- ZはCR70R71である、請求項93〜95のいずれか1項に記載の化合物。
- ZはCR70R71であり、そしてR70とR71とは一緒になって、オキソ(=O)を形成している、請求項93〜95のいずれか1項に記載の化合物。
- ZはOである、請求項93〜95のいずれか1項に記載の化合物。
- ZはS(O)0〜2である、請求項93〜95のいずれか1項に記載の化合物。
- Zは−S(O)2−である、請求項93〜95のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、水素、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、N−ヘテロシクリルおよび−NR15R16から選択され、ここでR15とR16とは、互いから独立して、水素、C1〜7−アルキルおよびC3〜7−シクロアルキルから選択され、そしてR4は、水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R8、R9、R10、R11またはR12のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、C1〜7−アルキル、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、ハロゲン−C1〜7−アルコキシまたはシアノである、請求項1〜101のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ハロゲンはクロロである、請求項1〜102のいずれか1項に記載の化合物。
- R8、R9、R10、R11およびR12のうちの他のものは水素である、請求項102または103に記載の化合物。
- R8、R9、R10、R11またはR12のうちの少なくとも1つはQである、請求項1〜103のいずれか1項に記載の化合物。
- R9またはR10はQである、請求項106に記載の化合物。
- R8、R9、R10、R11およびR12のうちの他のものは、水素、ハロゲン、C1〜7−アルキル、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、ハロゲン−C1〜7−アルコキシおよびシアノからなる群より選択される、請求項106または107に記載の化合物。
- L2は、−O−、−C1〜7アルキレン−;−C1〜7アルキレン−NR80−、−C1〜7アルキレン−NR80C(=O)−、−C1〜7アルキレン−C(=O)NR80−または−C1〜7アルキレン−NR80C(=O)NR80−である、請求項1〜103および106〜109のいずれか1項に記載の化合物。
- Qは−L2CR81R82(CR83R84)m1Gであり、ここで:
R81、R82、R83およびR84は、各存在において独立して、水素またはヒドロキシルであり;
Gは、−CH3、−CH2OH、−CO2Hまたは−L3−Iであり;そして
m1は、1〜21の範囲の整数である、
請求項1〜103および106〜110のいずれか1項に記載の化合物。 - Qは−L2CR81R82(CR83R84)m1Gであり、ここで:
R81、R82、R83およびR84は、各存在において独立して、水素またはヒドロキシルであり;
Gは、−CH3、−CH2OH、または−CO2Hであり;そして
m1は、1〜21の範囲の整数である、
請求項1〜103および106〜111のいずれか1項に記載の化合物。 - R83およびR84の各存在について、R83またはR84のうちの一方は水素であり、そしてR83またはR84のうちの他方はヒドロキシルである、請求項111または112に記載の化合物。
- Qは、以下の構造(XXIIa)、(XXIIb)、(XXIIc)、(XXIId)、(XXIIe)、(XXIIf)、(XXIIg)、(XXIIh)、(XXIIi)、(XXIIj)、(XXIIk)、(XXIIl)、(XXIIm)、(XXIIn)、(XXIIo)または(XXIIp):
R80は、水素またはC1〜7アルキルであり;
Rgは、各存在において独立して、水素またはC1〜7アルキルであり;
Rhは、電子対、水素またはC1〜7アルキルであり;そして
x1、x2およびx3は各々独立して、1〜6の範囲の整数である、
請求項1〜103および106〜113のいずれか1項に記載の化合物。 - R80は、水素またはメチルである、請求項114に記載の化合物。
- x1は、2または3である、請求項114に記載の化合物。
- Qは−L2[(CH2)m2O]m3(CH2)m2R86であり、ここでm2は、2または3であり、m3は、1〜21の範囲の整数であり、そしてR86は、水素、ヒドロキシルまたはL3−Iである、請求項1〜103および106〜110のいずれか1項に記載の化合物。
- Qは−L2[(CH2)m2O]m3(CH2)m2R86であり、ここでm2は、2または3であり、m3は、1〜21の範囲の整数であり、そしてR86は、水素またはヒドロキシルである、請求項1〜103、106〜110、および117のいずれか1項に記載の化合物。
- R8、R9、R10、R11およびR12のうちの少なくとも2つは:
C1〜7−アルキル、C2〜7−アルケニル、C2〜7−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、ハロゲン−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C3〜7−アルケニル、ヒドロキシ−C3〜7−アルキニル、シアノ、カルボキシル、C1〜7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C2〜7−アルケニル、カルボキシル−C2〜7−アルキニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルケニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルキニル、カルボキシル−C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルコキシ、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(ヒドロキシ−C1〜7−アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキル−アミノ)−カルボニル、ジ−(C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル)−メチルアミノカルボニル、
フェニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−カルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−アミノカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−C1〜7−アルキル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−C2〜7−アルキニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−カルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
から選択され、
そしてR8、R9、R10、R11およびR12のうちの他のものは水素である、
請求項1〜101のいずれか1項に記載の化合物。 - R8、R9、R10、R11およびR12のうちの少なくとも2つは:
ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、シアノ、カルボキシル、C1〜7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルコキシ、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(ヒドロキシ−C1〜7−アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキル−アミノ)−カルボニル、ジ−(C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル)−メチルアミノカルボニル、
フェニル−アミノカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
から選択され、
そしてR8、R9、R10、R11およびR12のうちの他のものは水素である、
請求項1〜101のいずれか1項に記載の化合物。 - R8、R9、R10、R11およびR12のうちの少なくとも1つはQであり、そしてR8、R9、R10、R11およびR12のうちの少なくとも1つは:
C1〜7−アルキル、C2〜7−アルケニル、C2〜7−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、ハロゲン−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C3〜7−アルケニル、ヒドロキシ−C3〜7−アルキニル、シアノ、カルボキシル、C1〜7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C2〜7−アルケニル、カルボキシル−C2〜7−アルキニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルケニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C2〜7−アルキニル、カルボキシル−C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルコキシ、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル−C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(ヒドロキシ−C1〜7−アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキル−アミノ)−カルボニル、ジ−(C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル)−メチルアミノカルボニル、
フェニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−カルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−アミノカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−C1〜7−アルキル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
フェニル−C2〜7−アルキニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−カルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
から選択され、
そしてR8、R9、R10、R11およびR12のうちの他のものは水素である、
請求項1〜101のいずれか1項に記載の化合物。 - R8、R9、R10、R11およびR12のうちの少なくとも1つはQであり、そしてR8、R9、R10、R11およびR12のうちの少なくとも1つは:
ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、シアノ、カルボキシル、C1〜7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルコキシ、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルコキシ、カルボキシル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキルアミノ)−カルボニル、C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(ヒドロキシ−C1〜7−アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−C1〜7−アルキル−(C1〜7−アルキル−アミノ)−カルボニル、ジ−(C1〜7−アルコキシカルボニル−C1〜7−アルキル)−メチルアミノカルボニル、
フェニル−アミノカルボニル[ここでフェニルは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
ヘテロアリール−C1〜7−アルキル−アミノカルボニル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、ならびに
ヘテロアリール−カルボニル−C1〜7−アルキル[ここでヘテロアリールは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜7−アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜7−アルコキシカルボニルから選択される1個〜3個の基によって置換されている]、
から選択され、
そしてR8、R9、R10、R11およびR12のうちの他のものは水素である、
請求項1〜101のいずれか1項に記載の化合物。 - R8およびR11はハロゲンであり、そしてR9、R10およびR12は水素である、請求項1〜101のいずれか1項に記載の化合物。
- 実施例1〜291のうちのいずれか1つの化合物。
- 請求項1〜126のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含有する薬学的組成物。
- 治療上活性な物質としての、請求項1〜126のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- TGR5活性の調節に関連する疾患の処置のための治療上活性な物質としての、請求項1〜126のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- TGR5活性の調節に関連する疾患の処置の方法であって、該疾患は、糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹時耐糖能障害、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満症、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、脈管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症または高脂質血症、低HDLコレステロールもしくは高LDLコレステロールなどの脂質障害、高血圧、狭心症、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に小腸症候群中の非経口栄養に関連する障害、過敏性腸管症候群(IBS)、アレルギー疾患、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、腎線維症、神経性食欲不振、神経性大食症、ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、精神分裂病および認知障害などの神経障害から選択され、該方法は、治療活性量の請求項1〜126のいずれか1項に記載の化合物を、その必要がある患者に投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患が糖尿病である、請求項127に記載の方法。
- 前記疾患がII型糖尿病または妊娠糖尿病である、請求項127に記載の方法。
- TGR5活性の調節に関連する疾患の処置のための医薬の調製のための、請求項1〜127のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹時耐糖能障害、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満症、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、脈管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症または高脂質血症、低HDLコレステロールもしくは高LDLコレステロールなどの脂質障害、高血圧、狭心症、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に小腸症候群中の非経口栄養に関連する障害、過敏性腸管疾患(IBS)、アレルギー疾患、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、肝胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、腎線維症、神経性食欲不振、神経性大食症、ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、精神分裂病および認知障害などの神経障害から選択される疾患または状態の処置のための医薬の調製のための、請求項133に記載の使用。
- 前記疾患が糖尿病である、請求項134に記載の使用。
- 前記疾患がII型糖尿病または妊娠糖尿病である、請求項134に記載の使用。
- 請求項1〜126のいずれか1項に記載の化合物、薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント、および1種または1種より多くのさらなる生物学的に活性な剤を含有する、薬学的組成物。
- 前記1種または1種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP−4)阻害剤、ビグアニジン、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、インクレチン模倣物、CB1アンタゴニスト、VPAC2アゴニスト、グルコキナーゼアクチベーター、グルカゴンレセプターアンタゴニスト、PEPCK阻害剤、SGLT1阻害剤、SGLT2阻害剤、IL−1レセプターアンタゴニスト、SIRT1アクチベーター、SPPARMおよび11βHSD1阻害剤から選択される、請求項137に記載の薬学的組成物。
- 前記1種または1種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、TGR5媒介性GLP−1シグナルを延長する、請求項137に記載の薬学的組成物。
- 前記1種または1種より多くのさらなる生物学的に活性な剤はDPP−4阻害剤である、請求項137に記載の薬学的組成物。
- 前記1種または1種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、オマリグリプチンまたはヅトグリプチンである、請求項137に記載の薬学的組成物。
- 前記1種または1種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、メトホルミンまたは他のビグアニジン、グリブリドまたは他のスルホニル尿素、アカルボースまたは他のα−グルコシダーゼ阻害剤、ロシグリタゾンまたは他のチアゾリジンジオン、およびエクセナチドまたは他のインクレチン模倣物からなる群より選択される、請求項137に記載の薬学的組成物。
- II型糖尿病の処置を必要とする患者においてII型糖尿病を処置する方法であって、該方法は、該患者に、有効量の、請求項1〜126のいずれか1項に記載の化合物、または請求項127もしくは137〜142のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物においてGLP−1分泌を刺激する方法であって、該方法は、該哺乳動物の胃腸管において活性であるTGR5アゴニストを投与する工程を包含し、該TGR5アゴニスト投与は、超音波分析により決定される場合に、該哺乳動物の胆嚢の充填を誘導しない、方法。
- 哺乳動物においてGLP−1分泌を刺激する方法であって、該方法は、該患者の胃腸管において活性であるTGR5アゴニストを投与する工程を包含し、該TGR5アゴニスト投与は、超音波分析により決定される場合に、該哺乳動物の胆嚢の空虚化を誘導しない、方法。
- 哺乳動物においてGLP−1分泌を刺激する方法であって、該方法は、該患者の胃腸管において活性であるTGR5アゴニストを投与する工程を包含し、該TGR5アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、該哺乳動物の胆嚢の重量の400%より大きい変化を引き起こさない、方法。
- 前記哺乳動物の胆嚢の重量の変化が、マウスモデルにおいて決定される、請求項146に記載の方法。
- 前記TGR5アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、該哺乳動物の胆嚢の重量の200%より大きい変化を引き起こさない、請求項146に記載の方法。
- 哺乳動物においてGLP−1分泌を刺激する方法であって、該方法は、該哺乳動物の胃腸管において活性であるTGR5アゴニストを投与する工程を包含し、胆嚢における該TGR5アゴニスト濃度は、約100μM未満である、方法。
- 前記胆嚢における前記TGR5アゴニスト濃度は、マウスモデルにおいて決定される、請求項149に記載の方法。
- 前記胆嚢における前記TGR5アゴニスト濃度は、約50μM未満である、請求項149に記載の方法。
- 前記胆嚢における前記TGR5アゴニスト濃度は、約10μM未満である、請求項149に記載の方法。
- 前記胆嚢における前記TGR5アゴニスト濃度は、約1μM未満である、請求項149に記載の方法。
- 前記胆嚢における前記TGR5アゴニスト濃度は、約0.1μM未満である、請求項149に記載の方法。
- 哺乳動物においてGLP−1分泌を刺激する方法であって、該方法は、該哺乳動物の胃腸管において活性であるTGR5アゴニストを投与する工程を包含し、該哺乳動物の血漿における該TGR5アゴニスト濃度は、該TGR5アゴニストのTGR5 EC50未満である、方法。
- 前記哺乳動物の血漿における前記TGR5アゴニスト濃度は、50ng/mL未満である、請求項155に記載の方法。
- 前記TGR5アゴニストは、全身で利用可能ではない、請求項144〜156のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物の血漿における前記TGR5アゴニスト濃度は、該TGR5アゴニストのTGR5 EC50未満である、請求項144〜154のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物の血漿における前記TGR5アゴニスト濃度は、50ng/mL未満である、請求項158に記載の方法。
- 前記TGR5アゴニストは、サイトカインのTGR5媒介性抑制を調節しない、請求項144〜156のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TGR5アゴニストは、回腸胆汁酸輸送体(IBAT)を調節しない、請求項144〜156のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TGR5アゴニストは、ファルネソイドXレセプター(FXR)を調節しない、請求項144〜156のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TGR5アゴニストは、PYY分泌を刺激する、請求項144〜156のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TGR5アゴニストは、請求項1〜126のいずれか1項に記載の化合物である、請求項144〜156のいずれか1項に記載の方法。
- TGR5アゴニストであって、該TGR5アゴニストは、哺乳動物におけるGLP−1分泌を刺激し、そして該哺乳動物の胃腸管において活性であり、該TGR5アゴニストの該哺乳動物への投与は、超音波分析により決定される場合に、該哺乳動物の胆嚢の充填を誘導しない、TGR5アゴニスト。
- TGR5アゴニストであって、該TGR5アゴニストは、哺乳動物におけるGLP−1分泌を刺激し、そして該哺乳動物の胃腸管において活性であり、該TGR5アゴニストの該哺乳動物への投与は、超音波分析により決定される場合に、該哺乳動物の胆嚢の空虚化を誘導しない、TGR5アゴニスト。
- TGR5アゴニストであって、該TGR5アゴニストは、哺乳動物におけるGLP−1分泌を刺激し、そして該哺乳動物の胃腸管において活性であり、該TGR5アゴニストの該哺乳動物への投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、該哺乳動物の胆嚢の重量の400%より大きい変化を引き起こさない、TGR5アゴニスト。
- 前記哺乳動物の胆嚢の重量の変化は、マウスモデルにおいて決定される、請求項167に記載のTGR5アゴニスト。
- 前記TGR5アゴニスト投与は、プラシーボの投与と比較される場合に、前記哺乳動物の胆嚢の重量の200%より大きい変化を引き起こさない、請求項167に記載のTGR5アゴニスト。
- TGR5アゴニストであって、該TGR5アゴニストは、哺乳動物におけるGLP−1分泌を刺激し、そして該哺乳動物の胃腸管において活性であり、該TGR5アゴニストは、該哺乳動物に投与され、胆嚢における該TGR5アゴニストの濃度は、約100μM未満である、TGR5アゴニスト。
- 前記胆嚢における前記TGR5アゴニスト濃度は、マウスモデルにおいて決定される、請求項170に記載のTGR5アゴニスト。
- 前記胆嚢における前記TGR5アゴニスト濃度は、約50μM未満である、請求項170に記載のTGR5アゴニスト。
- 前記胆嚢における前記TGR5アゴニスト濃度は、約10μM未満である、請求項170に記載のTGR5アゴニスト。
- 前記胆嚢における前記TGR5アゴニスト濃度は、約1μM未満である、請求項170に記載の方法。
- 前記胆嚢における前記TGR5アゴニスト濃度は、約0.1μM未満である、請求項170に記載の方法。
- TGR5アゴニストであって、該TGR5アゴニストは、哺乳動物におけるGLP−1分泌を刺激し、そして該哺乳動物の胃腸管において活性であり、該TGR5アゴニストは、該哺乳動物に投与され、該哺乳動物の血漿における該TGR5アゴニストの濃度は、該TGR5アゴニストのTGR5 EC50未満である、TGR5アゴニスト。
- 前記哺乳動物の血漿における前記TGR5アゴニスト濃度は、50ng/mL未満である、請求項118に記載のTGR5。
- 前記TGR5アゴニストは、全身で利用可能ではない、請求項165〜177のいずれか1項に記載のTGR5アゴニスト。
- 前記哺乳動物の血漿における前記TGR5アゴニスト濃度は、該TGR5アゴニストのTGR5 EC50未満である、請求項165〜177のいずれか1項に記載のTGR5アゴニスト。
- 前記哺乳動物の血漿における前記TGR5アゴニスト濃度は、50ng/mL未満である、請求項179に記載のTGR5アゴニスト。
- 前記TGR5アゴニストは、サイトカインのTGR5媒介性抑制を調節しない、請求項165〜180のいずれか1項に記載のTGR5アゴニスト。
- 前記TGR5アゴニストは、回腸胆汁酸輸送体(IBAT)を調節しない、請求項165〜180のいずれか1項に記載のTGR5アゴニスト。
- 前記TGR5アゴニストは、ファルネソイドXレセプター(FXR)を調節しない、請求項165〜180のいずれか1項に記載のTGR5アゴニスト。
- 前記TGR5アゴニストは、PYY分泌を刺激する、請求項165〜180のいずれか1項に記載のTGR5アゴニスト。
- 前記TGR5アゴニストは、請求項1〜126のいずれか1項に記載の化合物である、請求項165〜180のいずれか1項に記載のTGR5アゴニスト。
- 請求項165〜185のいずれか1項に記載のTGR5アゴニストおよび薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含有する、薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物は、1種または1種より多くのさらなる生物学的に活性な剤をさらに含有する、請求項186に記載の薬学的組成物。
- 前記1種または1種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、DPP−4阻害剤である、請求項187に記載の薬学的組成物。
- 前記1種または1種より多くのさらなる生物学的に活性な剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、オマリグリプチンまたはヅトグリプチンである、請求項187に記載の薬学的組成物。
- II型糖尿病の処置を必要とする患者においてII型糖尿病を処置する方法であって、該方法は、該患者に、有効量の、請求項165〜185のいずれか1項に記載のTGR5アゴニスト、または請求項186〜189のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
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