CN108440455B - 一种3-氧杂环丁烷羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3‑氧杂环丁烷羧酸的制备方法，所述制备方法以2‑羟甲基‑2‑硝基‑1,3‑丙二醇为原料，将2‑羟甲基‑2‑硝基‑1,3‑丙二醇中的羟基进行基团保护反应、硝基进行还原消除反应以及水解反应后，得到2‑羟甲基‑1,3‑丙二醇，而后将2‑羟甲基‑1,3‑丙二醇继续进行环合反应、氧化反应得到所述3‑氧杂环丁烷羧酸，本发明所提供的制备方法，仅仅需要5步反应就可完成，相比于现有的通过10步反应进行的制备方法，大大缩短了反应步骤和反应路线，提升了整体收率，以原料2‑羟甲基‑2‑硝基‑1,3‑丙二醇计算，最终的收率最高可达到50％以上，并且涉及到的反应简单，操作容易，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体和合成领域，涉及一种3-氧杂环丁烷羧酸的制备方法。
背景技术
3-氧杂环丁烷羧酸是一种常用的医药中间体，在有机合成中是较为重要的合成模块，可以合成甾类化合物等等。目前的合成方法主要以丙二酸二酯为原料，经十步反应得到，具体反应式如下：
但是在这个路线中，反应步骤繁琐，需要进行十步反应，总收率很低，达不到50％，且关键步骤多需要柱层析纯化，不适合工业放大。
目前，仅有CN106565637A公开了一种3氧杂环丁烷乙酸的合成方法，该合成方法包括步骤一，3氧杂环丁酮与(卞氧羰基亚甲基)三苯基膦反应得到中间产物2(氧杂环丁烷3基亚甲基)乙酸苄酯；步骤二，将中间产物2(氧杂环丁烷3基亚甲基)乙酸苄酯氢化脱苄基得到最终产物3氧杂环丁烷乙酸，此方法虽然在目标产物与3-氧杂环丁烷羧酸相类似，但是本质上不同，并且，此方法并没有公开关键的原料3氧杂环丁酮的合成方法，生产工艺的条件要求高，不利于大规模的生产制备。
因此，如何开发一种合成步骤少，收率高，易于工业化生产的方法，这对于3-氧杂环丁烷羧酸的应用具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-氧杂环丁烷羧酸的制备方法。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种3-氧杂环丁烷羧酸的制备方法，所述制备方法以2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇为原料，将2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇中的羟基进行基团保护反应、硝基进行还原消除反应以及水解反应后，得到2-羟甲基-1,3-丙二醇，而后将2-羟甲基-1,3-丙二醇继续进行环合反应、氧化反应得到所述3-氧杂环丁烷羧酸。
本发明提供的制备方法，通过以2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇为原料，经过羟基的基团保护反应、硝基的还原消除反应以及水解反应等，仅仅需要5步反应就可完成，相比于现有的通过10步反应进行的制备方法，大大缩短了反应步骤和反应路线，提升了整体收率，以原料2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇计算，最终的收率最高可达到50％以上，并且涉及到的反应简单，操作容易，利于工业化生产。
优选地，所述基团保护反应为2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇与甲苯甲酰氯在碱性试剂存在下反应得到式I所示化合物，具体反应式如下：
优选地，所述2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇与甲苯甲酰氯的摩尔比为1:3.3-4，例如可以是1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9或1:4。
优选地，所述碱性试剂包括三乙胺、碳酸钾、碳酸铯或吡啶中的任意一种。
优选地，所述基团保护反应的温度为50-70℃，例如可以是50℃、52℃、55℃、56℃、58℃、60℃、62℃、65℃、68℃或70℃。
优选地，所述基团保护反应的时间为8-13h，例如可以是8h、9h、10h、11h、12h或13h。
优选地，所述还原消除反应为式I所示化合物与还原剂反应生成式II所示化合物，具体反应式如下：
优选地，所述式I所示化合物与还原剂的摩尔比为1:1.5-2，例如可以是1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2。
优选地，所述还原剂包括三丁基氢化锡、三甲基锡氢、连二亚硫酸钠或钯碳中的任意一种。
在本发明中，还原消除反应优选使用三丁基氢化锡，可以直接将硝基还原脱去，一步反应达到目的，产率高，效果好。
优选地，所述还原消除反应在过氧化苯甲酰存在的条件下进行。
优选地，相对于1mol的式I所示化合物，过氧化苯甲酰的用量为0.15-0.3mol，例如可以是0.15mol、0.16mol、0.17mol、0.19mol、0.2mol、0.22mol、0.25mol、0.28mol或0.3mol。
优选地，所述还原消除反应在保护性气体保护下进行。
优选地，所述保护性气体包括氮气、氦气或氩气中的任意一种或至少两种的组合，优选为氮气。
优选地，所述还原消除反应的溶剂为苯、甲苯或二甲苯中的任意一种或至少两种的组合，优选为甲苯。
优选地，所述还原消除反应的温度为100-130℃，例如可以是100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃或130℃。
优选地，所述还原消除反应的时间为10-20h，例如可以是10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h。
优选地，所述水解反应为式II所示化合物与水解试剂反应得到所述2-羟甲基-1,3-丙二醇，反应式如下：
优选地，所述式II所示化合物与水解试剂反应的摩尔比为1:3-3.5，例如可以是1:3、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5。
优选地，所述水解试剂包括甲醇钠、乙醇钠、盐酸、硫酸、氨水、氢氧化钾或氢氧化锂中的任意一种，优选为甲醇钠。
优选地，所述水解反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种，优选为甲醇。
优选地，所述水解反应的温度为60-75℃，例如可以是60℃、62℃、65℃、68℃、70℃、72℃、73℃或75℃。
优选地，所述水解反应的时间为15-30h，例如可以是15h、17h、18h、20h、22h、25h、28h或30h。
在本发明中，2-羟甲基-1,3-丙二醇的具体反应路线如下所示：
本发明提供了一种成熟的2-羟甲基-1,3-丙二醇的制备方法，解决了现有路线中使用繁琐的步骤来合成这个关键中间体的不足。
优选地，所述环合反应为2-羟甲基-1,3-丙二醇在环合试剂和碱性试剂存在下反应得到3-氧杂环丁烷甲醇。
优选地，所述环合试剂包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸甲基乙基酯、碳酸二叔丁酯、碳酸二丙酯或碳酸二异丙酯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，相对于1mol的2-羟甲基-1,3-丙二醇，所述环合试剂的用量为1-1.5mol，例如可以是1mol、1.1mol、1.2mol、1.3mol、1.4mol或1.5mol。
优选地，所述碱性试剂包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述环合反应的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述环合反应的温度为65-75℃，例如可以是65℃、68℃、70℃、72℃、73℃、74℃或75℃。
优选地，所述环合反应的时间为10-30min，例如可以是10min、15min、18min、20min、25min、26min、28min或30min。
优选地，所述氧化反应以3-氧杂环丁烷甲醇为原料，在氧化剂和碱性试剂存在下反应得到所述3-氧杂环丁烷羧酸。
优选地，所述氧化剂包括次氯酸钠、高锰酸钾、三氧化铬或重铬酸钾中的任意一种，优选为次氯酸钠。
优选地，相对于1mol的3-氧杂环丁烷甲醇，所述氧化剂的用量为0.5-1.5mol，例如可以是0.5mol、0.6mol、0.7mol、0.8mol、0.9mol、1mol、1.1mol、1.2mol、1.3mol、1.4mol或1.5mol。
优选地，所述碱性试剂包括碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，相对于1mol的3-氧杂环丁烷甲醇，所述碱性试剂的用量为1-1.5mol，例如可以是1mol、1.1mol、1.2mol、1.3mol、1.4mol或1.5mol。
优选地，所述氧化反应在2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(Tempo)和溴化钾存在的条件下进行。
在本发明中，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和溴化钾的用量本领域技术人员可根据反应原料的用量适当添加。
优选地，所述氧化反应的温度为0-10℃，例如可以是0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃。
优选地，所述氧化反应的时间为2-10h，例如可以是2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h或10h。
本发明提供的制备方法具体包括以下步骤：
(1)将摩尔比为1:3.3-4的2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇与甲苯甲酰氯于50-70℃下，在碱性试剂存在下反应8-13h得到式I所示化合物；
(2)将摩尔比为1:1.5-2的式I所示化合物与还原剂，在过氧化苯甲酰存在下，保护性气体保护下，于100-130℃进行还原消除反应10-20h得到式II所示化合物；
(3)将摩尔比为1:3-3.5的式II所示化合物与水解试剂在60-75℃进行水解反应15-30h得到2-羟甲基-1,3-丙二醇；
(4)将2-羟甲基-1,3-丙二醇在碱性试剂存在下于65-75℃进行环合反应10-30min得到3-氧杂环丁烷甲醇；
(5)将3-氧杂环丁烷甲醇与氧化剂，在碱性试剂、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和溴化钾存在下，在0-10℃下进行氧化反应2-10h得到3-氧杂环丁烷羧酸。
本发明提供的制备方法，具体的反应路线如下所示：
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的制备方法，通过以2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇为原料，经过羟基的基团保护反应、硝基的还原消除反应以及水解反应等，仅仅需要5步反应就可完成，相比于现有的通过10步反应进行的制备方法，大大缩短了反应步骤和反应路线，提升了整体收率，以原料2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇计算，最终的收率最高可达到50％以上，并且涉及到的反应简单，操作容易，利于工业化生产，具有重要的市场价值，有利于拓展3-氧杂环丁烷羧酸的应用。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例通过以下步骤制备3-氧杂环丁烷羧酸
(1)由2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇制备式I所示化合物，具体反应式如下：
2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇(302g，2mol)加入到二氯乙烷(4L)，加入三乙胺(1.1L)，搅拌，滴加甲苯甲酰氯(984g，7mol)，搅拌，体系加热至60℃反应10h。水洗3次，0.5M的盐酸洗三次，饱和食盐水洗3次，干燥浓缩。残余物用乙醇重结晶，得到白色粉末871g，收率94％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.95-7.28(m,15H),4.85(s 6H)。
(2)由式I所示化合物制备式II所示化合物，具体反应式如下：
将步骤(1)中得到的白色粉末(700g，1.51mol)加入10L的反应瓶中，加入甲苯(7L)，搅拌下，氮气保护，加入过氧化苯甲酰(73g，0.3mol)和三丁基氢化锡(744g，2.6mol)。体系加热回流15小时。蒸去溶剂，残余物放入乙腈和石油醚2:1的混合液，充分搅拌，过滤，滤饼再加入乙腈和石油醚2:1的混合液搅拌，再过滤，合并有机相，蒸去溶剂，残渣用正己烷结晶，得到无色针状晶体543g，收率86％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.01-7.32(m,15H)；4.61(d,6H)；2.87(m,1H)。
(3)由式II所示化合物制备2-羟甲基-1,3-丙二醇，具体反应式如下：
将步骤(2)得到的白色粉末(360g，0.86mol)溶于甲醇(2L)，加入甲醇钠(139g，2.58mol)，然后反应体系加热回流20小时。蒸掉溶剂，残渣用三氯甲烷浸泡2次，合并有机相，干燥浓缩，浓缩残余物继续用三氯甲烷浸泡两次，合并有机相，干燥，浓缩，异丁醇结晶得到类白色粉末82g，收率90％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.73(s,3H),3.19(d,6H),3.24-3.17(m,1H),1.50(m,1H)。
(4)由2-羟甲基-1,3-丙二醇制备3-氧杂环丁烷甲醇，具体反应式如下：
将步骤(3)得到的白色粉末(80g，0.75mol)放入到2L茄形瓶中，再分别加入碳酸二甲酯(68.5g，0.76mol)，氢氧化钾(1g)和2mL甲醇。体系回流10min之后固体溶解，常压蒸掉甲醇，然后继续加热蒸馏收集138-143℃的馏分，冷却后成为固体，得到类白色固体54g，收率82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.85-4.79(m,2H),4.52-4.46(m,1H),3.92(d,2H),3.25-3.13(m,1H),1.58(brs,1H)。
(5)3-氧杂环丁烷甲醇制备3-氧杂环丁烷羧酸，具体反应式如下：
将步骤(4)得到的白色固体(50g，0.57mol)溶于二氯甲烷(1.2L)，加入溴化钾水溶液(13g，0.12mol，水430mL)，Tempo(1.5g，0.012mol)，碳酸氢钾水溶液(115g，1.2mol)，加完后搅拌10min，体系冰浴，冷却至0-5℃，缓慢滴加次氯酸钠水溶液(10％，800mL)，保持体系温度小于10℃以下，滴完后保持温度3个小时，自然升温，室温继续反应10个小时。反应完全后，过量的次氯酸钠用硫代硫酸钠水溶液(71g，0.29mol，水120mL)淬灭。反应体系用50％的氢氧化钠水溶液调节pH值大于12，分层，水相再用二氯甲烷萃取1次。两次的二氯甲烷相弃去。水相用盐酸盐调价pH值小于2，然后二氯甲烷萃取三次，合并这三次的有机相，干燥浓缩，即得到目标物3-氧杂环丁烷羧酸42g，收率86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.82(s,1H),4.92(dd,2H),4.88(dd,2H),3.90(ddd,1H)。
实施例2
本实施例通过以下步骤制备3-氧杂环丁烷羧酸
(1)由2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇制备式I所示化合物，具体反应式如下：
2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇(2mol)加入到二氯乙烷(4L)，加入三乙胺(1.1L)，搅拌，滴加甲苯甲酰氯(6.6mol)，搅拌，体系加热至50℃反应13h。水洗3次，0.5M的盐酸洗三次，饱和食盐水洗3次，干燥浓缩。残余物用乙醇重结晶，得到白色粉末834g，收率90％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.95-7.28(m,15H),4.85(s 6H)。
(2)由式I所示化合物制备式II所示化合物，具体反应式如下：
将步骤(1)中得到的白色粉末(1.51mol)加入10L的反应瓶中，加入苯(7L)，搅拌下，氮气保护，加入过氧化苯甲酰(0.2265mol)和三丁基氢化锡(2.265mol)。体系加热回流10小时。蒸去溶剂，残余物放入乙腈和石油醚2:1的混合液，充分搅拌，过滤，滤饼再加入乙腈和石油醚2:1的混合液搅拌，再过滤，合并有机相，蒸去溶剂，残渣用正己烷结晶，得到无色针状晶体525g，收率83％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.01-7.32(m,15H)；4.61(d,6H)；2.87(m,1H)。
(3)由式II所示化合物制备2-羟甲基-1,3-丙二醇，具体反应式如下：
将步骤(2)得到的白色粉末(0.86mol)溶于甲醇(2L)，加入甲醇钠(2.62mol)，然后反应体系加热回流15小时。蒸掉溶剂，残渣用三氯甲烷浸泡2次，合并有机相，干燥浓缩，浓缩残余物继续用三氯甲烷浸泡两次，合并有机相，干燥，浓缩，异丁醇结晶得到类白色粉末80g，收率87.8％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.73(s,3H),3.19(d,6H),3.24-3.17(m,1H),1.50(m,1H)。
(4)由2-羟甲基-1,3-丙二醇制备3-氧杂环丁烷甲醇，具体反应式如下：
将步骤(3)得到的白色粉末(0.75mol)放入到2L茄形瓶中，再分别加入碳酸二甲酯(0.75mol)，氢氧化钾(1g)和2mL甲醇。体系回流10min之后固体溶解，常压蒸掉甲醇，然后继续加热蒸馏收集138-143℃的馏分，冷却后成为固体，得到类白色固体52g，收率79％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.85-4.79(m,2H),4.52-4.46(m,1H),3.92(d,2H),3.25-3.13(m,1H),1.58(brs,1H)。
(5)3-氧杂环丁烷甲醇制备3-氧杂环丁烷羧酸，具体反应式如下：
将步骤(4)得到的白色固体(0.57mol)溶于二氯甲烷(1.2L)，加入溴化钾水溶液(13g，0.12mol，水430mL)，Tempo(1.5g，0.012mol)，碳酸氢钾水溶液(0.57mol)，加完后搅拌10min，体系冰浴，冷却至0-5℃，缓慢滴加次氯酸钠水溶液(0.285mol)，保持体系温度小于10℃以下，滴完后保持温度3个小时，自然升温，室温继续反应10个小时。反应完全后，过量的次氯酸钠用硫代硫酸钠水溶液(71g，0.29mol，水120mL)淬灭。反应体系用50％的氢氧化钠水溶液调节pH值大于12，分层，水相再用二氯甲烷萃取1次。两次的二氯甲烷相弃去。水相用盐酸盐调价pH值小于2，然后二氯甲烷萃取三次，合并这三次的有机相，干燥浓缩，即得到目标物3-氧杂环丁烷羧酸40g，收率82％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.82(s,1H),4.92(dd,2H),4.88(dd,2H),3.90(ddd,1H)。
实施例3
本实施例通过以下步骤制备3-氧杂环丁烷羧酸
(1)由2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇制备式I所示化合物，具体反应式如下：
2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇(302g，2mol)加入到二氯乙烷(4L)，加入三乙胺(1.1L)，搅拌，滴加甲苯甲酰氯(8mol)，搅拌，体系加热至70℃反应8h。水洗3次，0.5M的盐酸洗三次，饱和食盐水洗3次，干燥浓缩。残余物用乙醇重结晶，得到白色粉末852g，收率92％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.95-7.28(m,15H),4.85(s 6H)。
(2)由式I所示化合物制备式II所示化合物，具体反应式如下：
将步骤(1)中得到的白色粉末(700g，1.51mol)加入10L的反应瓶中，加入甲苯(7L)，搅拌下，氮气保护，加入过氧化苯甲酰(0.453mol)和三丁基氢化锡(3.02mol)。体系加热回流20小时。蒸去溶剂，残余物放入乙腈和石油醚2:1的混合液，充分搅拌，过滤，滤饼再加入乙腈和石油醚2:1的混合液搅拌，再过滤，合并有机相，蒸去溶剂，残渣用正己烷结晶，得到无色针状晶体505g，收率80％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.01-7.32(m,15H)；4.61(d,6H)；2.87(m,1H)。
(3)由式II所示化合物制备2-羟甲基-1,3-丙二醇，具体反应式如下：
将步骤(2)得到的白色粉末(360g，0.86mol)溶于甲醇(2L)，加入甲醇钠(3.01mol)，然后反应体系加热回流30小时。蒸掉溶剂，残渣用三氯甲烷浸泡2次，合并有机相，干燥浓缩，浓缩残余物继续用三氯甲烷浸泡两次，合并有机相，干燥，浓缩，异丁醇结晶得到类白色粉末81g，收率89％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.73(s,3H),3.19(d,6H),3.24-3.17(m,1H),1.50(m,1H)。
(4)由2-羟甲基-1,3-丙二醇制备3-氧杂环丁烷甲醇，具体反应式如下：
将步骤(3)得到的白色粉末(80g，0.75mol)放入到2L茄形瓶中，再分别加入碳酸二甲酯(1.125mol)，氢氧化钾(1g)和2mL甲醇。体系回流30min之后固体溶解，常压蒸掉甲醇，然后继续加热蒸馏收集138-143℃的馏分，冷却后成为固体，得到类白色固体52.5g，收率79.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.85-4.79(m,2H),4.52-4.46(m,1H),3.92(d,2H),3.25-3.13(m,1H),1.58(brs,1H)。
(5)3-氧杂环丁烷甲醇制备3-氧杂环丁烷羧酸，具体反应式如下：
将步骤(4)得到的白色固体(50g，0.57mol)溶于二氯甲烷(1.2L)，加入溴化钾水溶液(0.15mol，水430mL)，Tempo(0.015mol)，碳酸氢钾水溶液(1.5mol)，加完后搅拌10min，体系冰浴，冷却至0-5℃，缓慢滴加次氯酸钠水溶液(0.855mol)，保持体系温度小于10℃以下，滴完后保持温度3个小时，自然升温，室温继续反应10个小时。反应完全后，过量的次氯酸钠用硫代硫酸钠水溶液(0.3mol，水120mL)淬灭。反应体系用50％的氢氧化钠水溶液调节pH值大于12，分层，水相再用二氯甲烷萃取1次。两次的二氯甲烷相弃去。水相用盐酸盐调价pH值小于2，然后二氯甲烷萃取三次，合并这三次的有机相，干燥浓缩，即得到目标物3-氧杂环丁烷羧酸41g，收率84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.82(s,1H),4.92(dd,2H),4.88(dd,2H),3.90(ddd,1H)。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (38)
1.一种3-氧杂环丁烷羧酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法以2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇为原料，将2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇中的羟基进行基团保护反应、硝基进行还原消除反应以及水解反应后，得到2-羟甲基-1,3-丙二醇，而后将2-羟甲基-1,3-丙二醇继续进行环合反应、氧化反应得到所述3-氧杂环丁烷羧酸；
所述还原消除反应为式I所示化合物与还原剂反应生成式II所示化合物，具体反应式如下：
所述还原消除反应在过氧化苯甲酰存在的条件下进行；
所述水解反应为式II所示化合物与水解试剂反应得到所述2-羟甲基-1,3-丙二醇，反应式如下：
所述环合反应为2-羟甲基-1,3-丙二醇在环合试剂和碱性试剂存在下反应得到3-氧杂环丁烷甲醇；所述氧化反应以3-氧杂环丁烷甲醇为原料，在氧化剂和碱性试剂存在下反应得到所述3-氧杂环丁烷羧酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述基团保护反应为2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇与苯甲酰氯在碱性试剂存在下反应得到式I所示化合物，具体反应式如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇与苯甲酰氯的摩尔比为1:3.3-4。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂包括三乙胺、碳酸钾、碳酸铯或吡啶中的任意一种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述基团保护反应的温度为50-70℃。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述基团保护反应的时间为8-13h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示化合物与还原剂的摩尔比为1:1.5-2。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂包括三丁基氢化锡、三甲基锡氢或连二亚硫酸钠中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，相对于1mol的式I所示化合物，过氧化苯甲酰的用量为0.15-0.3mol。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原消除反应在保护性气体保护下进行。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述保护性气体为氮气、氦气或氩气中的任意一种或至少两种的组合。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述保护性气体为氮气。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原消除反应的溶剂为苯、甲苯或二甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述还原消除反应的溶剂为甲苯。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原消除反应的温度为100-130℃。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原消除反应的时间为10-20h。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II所示化合物与水解试剂反应的摩尔比为1:3-3.5。
18.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解试剂包括甲醇钠、乙醇钠、盐酸、硫酸、氨水、氢氧化钾或氢氧化锂中的任意一种。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述水解试剂为甲醇钠。
20.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的溶剂为甲醇。
22.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为60-75℃。
23.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的时间为15-30h。
24.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环合试剂为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸甲基乙基酯、碳酸二叔丁酯、碳酸二丙酯或碳酸二异丙酯中的任意一种或至少两种的组合。
25.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，相对于1mol的2-羟甲基-1,3-丙二醇，所述环合试剂的用量为1-1.5mol。
26.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，环合反应中，所述碱性试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的任意一种或至少两种的组合。
27.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种或至少两种的组合。
28.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环合反应的温度为65-75℃。
29.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环合反应的时间为10-30min。
30.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为次氯酸钠、高锰酸钾、三氧化铬或重铬酸钾中的任意一种。
31.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为次氯酸钠。
32.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，相对于1mol的3-氧杂环丁烷甲醇，所述氧化剂的用量为0.5-1.5mol。
33.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，氧化反应中，所述碱性试剂为碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠中的任意一种或至少两种的组合。
34.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，氧化反应中，相对于1mol的3-氧杂环丁烷甲醇，所述碱性试剂的用量为1-1.5mol。
35.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应在2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和溴化钾存在的条件下进行。
36.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为0-10℃。
37.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的时间为2-10h。
38.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括：
(1)将摩尔比为1:3.3-4的2-羟甲基-2-硝基-1,3-丙二醇与苯甲酰氯于50-70℃下，在碱性试剂存在下反应8-13h得到式I所示化合物；
(2)将摩尔比为1:1.5-2的式I所示化合物与还原剂，在过氧化苯甲酰存在下，保护性气体保护下，于100-130℃进行还原消除反应10-20h得到式II所示化合物；
(3)将摩尔比为1:3-3.5的式II所示化合物与水解试剂在60-75℃进行水解反应15-30h得到2-羟甲基-1,3-丙二醇；
(4)将2-羟甲基-1,3-丙二醇在碱性试剂存在下于65-75℃进行环合反应10-30min得到3-氧杂环丁烷甲醇；
(5)将3-氧杂环丁烷甲醇与氧化剂，在碱性试剂、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和溴化钾存在下，在0-10℃下进行氧化反应2-10h得到3-氧杂环丁烷羧酸。
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Denomination of invention: Preparation method of 3-oxetanecarboxylic acid Effective date of registration: 20200417 Granted publication date: 20190614 Pledgee: Anxin Agricultural Insurance Co., Ltd. Shanghai Minhang Branch Co. Pledgor: SHANGHAI BALMXY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2020310000010 |
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