KR102600176B1 - 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 섬유화 억제 효과를 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명자들은 상기 화합물이 액틴 중합을 억제하는 효과가 있음을 확인하였으며, 각종 섬유화 바이오마커의 수준을 감소시킬 뿐만 아니라 섬유화의 주요 원인 인자인 α-SMA의 발현을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명에 따른 신규한 화합물은 우수한 섬유화 개선 및 억제 효과를 갖는 치료제로서 섬유증 질환의 예방 및 치료에 유용하다.

Description

신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 {Novel compounds and pharmaceutical compositions comprising the same}
본 발명은 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
특발성 폐 섬유증 (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)은 원인 불명의 폐실질의 섬유화가 만성적으로 진행되는 질환으로, 폐포 (Alveolus) 벽에 면역세포들이 침투하면서 섬유화를 유도하고 폐조직의 심각한 구조적 변화를 일으켜 점차 폐기능이 저하되는 것을 특징으로 한다. 특발성 폐섬유증으로 폐실질의 섬유화가 계속 진행되면 호흡부전증이 발생하여 사망까지 이를 수 있으나 효과적인 치료방법이 없어 진단 후 5년내 생존율이 40% 미만, 10년 생존율이 15% 미만으로 치사율이 매우 높은 질환이다. 현재 임상에서 사용되고 있는 특발성 폐 섬유증 치료 약물로는 피르페니돈 (Pirfenidone) 및 닌테다닙 (Nintedanib)이 미국 식품의약국 (FDA)의 승인을 받아 사용되고 있지만 폐 기능의 개선 정도는 약 10%에 불과한 낮은 치료효과를 보여주고 있다. 또한, 두가지 치료제 모두 진단 후 환자의 기대수명 연장에는 유의미한 차이를 보이지 못한다. 따라서, 새로운 기전을 통한 폐섬유화 치료제의 개발이 요구되고 있다.
손상된 조직에서는 TGF-ß 및 TNF-α와 같은 염증 유발 단백질이 생성되어 세포 밖으로 분비되면 이에 의해 세포골격 (Cytoskeleton)의 기능이나 구조적 변화가 일어나 치유의 과정이 진행되는데, 정상적인 상태에서는 치유의 과정이 지나고 나면 염증 유발 단백질과 축적된 세포외 기질 (Extracellular Matrix, ECM)이 줄어들어 회복의 절차가 일어나게 되지만, 병적인 상태에서는 정상적인 회복의 절차가 진행되지 않게 되어 분비된 세포외 기질의 축적이 지속적으로 진행된다. 이것이 섬유증을 일으키는 주요 기전 가운데 하나이다. 세포는 외부에서 오는 물리적 자극에 대해 세포 내로의 신호 전달 (Mechanotransduction) 및 세포 간의 상호작용 (Cell-Cell Interaction)의 변화 등을 통해 유전자 발현이나 세포의 형태 (Morphology) 및 골격의 변화를 일으키는 것으로 반응한다. 이러한 세포의 변화는 세포의 움직임이나 세포 표면의 리모델링을 일으키는데 중요한 동력이 된다. 다양한 외부 원인의 지속적 유입으로 손상된 조직이 반복적인 비정상적 치유 과정으로 원래 상태로 복구되지 못할 경우 손상된 조직이 섬유화된 조직으로 전환된다.
상피-간엽 전환 (Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)과 섬유아세포-근섬유아세포 전환 (Fibroblast-Myofibroblast Transition)은 폐 섬유화를 일으키는 주요한 기전이다. 폐포의 손상된 조직에서는 염증성 사이토카인 (Cytokine)인 TGF-ß가 분비되고 활성화된 상피층은 염증 신호에 의한 세포결합 조직의 붕괴로부터 EMT 가 일어나게 되어 상피세포는 섬유아세포 (Fibroblast)로 전환된다. 또한 상피하부층 (Subepithelial Layer)에 존재하는 섬유아세포는 외부 자극에 의해 기계적 물리적 손상을 입게 되면 기계적 전달 경로 (Mechanotransduction Pathway)에 의해 스트레스 섬유 (Stress Fiber) 등이 발현된다. 그리고, 섬유화를 일으키는 사이토카인들에 의해 효과적으로 활성화되고 FMT에 의해 섬유아세포가 근섬유아세포 (Myofibroblast)로 전환된다. 이러한 과정으로부터 세포골격의 변화가 일어난다. 세포골격은 미소관 (Microtubule), 액틴 미세섬유 (Actin Microfilament), 및 중간 필라멘트 (Intermediate Filament) 등으로 구성되어 있으며 세포의 골격 구조를 유지하는 기능뿐만아니라 세포의 이동, 세포와 외부 환경과의 상호작용 등 다양한 역할을 수행한다. 이 중 액틴 미세섬유는 단량체인 구형의 액틴 (Globular Actin, G-Actin) 및 중합체 필라멘트인 섬유형 액틴 (Filamentous Actin, F-Actin)으로 구성된 미세섬유로서 라멜리포디아 (Lamellipodia)나 사상위족 (Filopodia)과 같은 세포의 운동성에 관여하고, 세포 변형 (EMT 및 FMT)과도 매우 중요하게 관련되어 있다. 세포 변형은 세포 골격의 변화에 의해 이루어지는데, 이를 일으키는 요소 중의 하나가 액틴 중합 반응 단계이다.
특히, 세포골격 변화의 조절은 섬유화 과정에 있어서도 중요한데, 액틴 중합반응의 조절에 의해 비정상적 섬유화 기전을 개선시킬 수 있다. 세포는 액틴 중합반응을 통하여 세포의 운동성을 조절하기도 하고 스트레스 섬유를 형성하여 골격 변화 (Cytoskeleton Remodeling)를 일으키는데 이 때 관여하는 타겟 단백질이 액틴 결합 단백질 (Actin Binding Protein) 이다. 타겟 단백질 중 하나인 Arp2/3 복합체 (Complex)는 세포골격의 운동성을 조절하는 여러 단계 중 핵형성 (Nucleation) 단계에 작용하여 필라멘트 가지를 만드는 역할을 하며 7개의 서브유닛 (Arp2, Arp3, ARPC1, ARPC2, ARPC3, ARPC4, ARPC5)으로 구성되어 있다. 이때 Arp2/3 복합체는 액틴 가지형성을 통한 액틴 미세 섬유의 증폭에 영향을 미치게 되고 섬유아세포에서의 액틴 네트워크 형성 속도와 관련이 있다. 따라서, Arp2/3 복합체의 기능 조절을 통해 액틴 중합반응에 의한 액틴 네트워크와 세포골격의 변화를 억제함으로써 세포 변형을 조절할 수 있다.
폐섬유화는 폐포를 둘러싼 조직과 혈관 사이에서 발생하며 특히 특발성 폐 섬유증의 경우 근 섬유아세포에 의한 ECM의 축적으로부터 점진적인 조직의 경화가 일어나는 질환이다. 이 질환은 섬유아세포 등의 세포골격의 변화로 유도된 근섬유아세포가 수축을 일으키고, 결과적으로 조직의 경화를 유도하여 폐의 호흡기능을 떨어뜨린다. 세포골격의 변화는 근섬유아세포의 활성과 관련이 있으며 근섬유아세포의 활성에 대한 주요 생물표지자 (Biomarker)는 α-SMA (α-Smooth Muscle Actin)로 알려져 있다. 최근 연구결과에 따르면 특발성 폐 섬유증에서 유래된 섬유아세포에 사이토카인인 TGF-ß를 처리하였을 때 α-SMA의 발현이 증가하였다는 보고가 있다. 따라서, 섬유화와 관련이 있는 근섬유아세포의 활성은 α-SMA의 발현을 특징 (Hallmark)으로 하고 있다. 이러한 선행 연구결과들로부터 세포골격의 조절에 의한 세포 변형의 개선은 특발성 폐 섬유증을 치료할 수 있는 기전으로 판단된다. 따라서, 세포 골격의 변화를 조절하는 액틴 중합반응과 관련이 있는 Arp2/3 복합체의 기능을 조절하는 물질의 개발로부터 특발성 폐 섬유증을 포함한 다양한 섬유화 관련 질환을 치료하는 약물을 개발하고자 한다.
Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 8, a018226 (2016) J. Clin. Invest. 119, 1420-1428 (2009) Front. Bioeng. Biotechnol. 8, 609653 (2020) Cancers 13, 1882 (2021) Mol. Biol. Cell 12, 2730-2741 (2001) Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 315, L59-L65 (2018) Mol. Biol. Cell 24, 2861-2875 (2013) Front. Pharmacol. 5, 00051 (2014) Br. J. Pharmacol. 179, 125-140 (2022)
본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 신규한 화합물을 제조하고, 상기 화합물이 액틴 중합반응을 조절하여 폐 섬유증과 같은 세포골격 관련 질환을 치료할 수 있음을 확인한 바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명의 목적은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
[화학식 2]
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 키트를 제공하는 것이다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
X1은 CO 또는 CH2이고;
X2은 (CH2)n이고, n은 1 내지 2의 정수이되, 상기 X2은 비치환되거나 하나의 H가 메틸기 또는 아미노기로 치환된 것이고;
R1은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C3-C10의 아릴기, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 벤질기, 6원 헤테로아릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C10의 알킬기, C2-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 사이클로알킬기, C2-C10의 헤테로사이클로알킬기, C1-C5의 알킬기로 치환 또는 비치환된 벤조일기, 또는 C1-C5의 알킬기로 치환 또는 비치환된 아실기이고;
R2는 H 또는 할로겐이고;
R3은 C1-C10의 알킬기로 치환 또는 비치환된 아민기, C2-C10의 헤테로사이클로알킬기, C2-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 사이클로알킬아민기, 메틸기로 치환 또는 비치환된 C2-C10의 헤테로사이클로알킬아민기, 6원 헤테로아릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3의 알킬아민기, 또는 이되, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬기는 O, OH, 및 C1-C5의 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 것이며;
상기 헤테로사이클로알킬기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로사이클로알킬아민기는 각각 독립적으로 N, O, 및 SO2로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.)
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서,
X3은 CO 또는 CH2이고;
R4은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C3-C10의 아릴기, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 벤질기, 6원 헤테로아릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C10의 알킬기, C2-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 사이클로알킬기, C2-C10의 헤테로사이클로알킬기, C1-C5의 알킬기로 치환 또는 비치환된 벤조일기, 또는 C1-C5의 알킬기로 치환 또는 비치환된 아실기이고;
R5는 H 또는 할로겐이고;
R6은 C1-C10의 알킬기로 치환 또는 비치환된 아민기, C2-C10의 헤테로사이클로알킬기, C2-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 사이클로알킬아민기, 메틸기로 치환 또는 비치환된 C2-C10의 헤테로사이클로알킬아민기, 6원 헤테로아릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3의 알킬아민기, 또는 이되, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬기는 O, OH, 및 C1-C5의 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 것이며;
상기 헤테로사이클로알킬기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로사이클로알킬아민기는 각각 독립적으로 N, O, 및 SO2로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.)
본 발명의 일 구현예에서, 상기 화학식 1에서, R1은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 페닐기, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 벤질기, 피리딜기, C3-C6의 사이클로알킬기, 벤조일기, C4-C5의 알킬기로 치환 또는 비치환된 아실기, 또는 피리딜기로 치환 또는 비치환된 C1-C4의 알킬기이고;
R3은 N을 포함하는 C2-C6 헤테로사이클로알킬기, N을 포함하는 C2-C6 헤테로아릴기, 모르포닐기, , , , 또는 이되, 상기 헤테로사이클로알킬기는 O, OH, 및 C1-C3의 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 더욱 바람직하게는, 상기 헤테로사이클로알킬기는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬기일 수 있다. 또한, 상기 헤테로아릴기는 5원 내지 6원 헤테로아릴기일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 화학식 2에서, R4은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 페닐기이고,
R6은 N을 포함하는 C2-C6 헤테로사이클로알킬기, 모르포닐기, 또는 이되, 상기 헤테로사이클로알킬기는 OH 또는 C1-C3의 알킬기로 치환 또는 비치환된 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 더욱 바람직하게는, 상기 헤테로사이클로알킬기는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬기일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 하기 표 1에 나타낸 화합물 1 내지 208로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 폐 섬유화 관련 질환의 예방, 개선, 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 폐 섬유화 관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 포함하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 키트를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 액틴 중합 (Actin Polymerization)을 억제할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 조성물은 α-SMA, COL1A1, COL4A1, Fibronectin, 및 인산화된 SMAD2 (p-SMAD2)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 수준 또는 활성을 감소시키는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 폐 섬유화 관련 질환은 폐섬유증, 특발성 폐섬유증, 박리성 간질성 폐렴, 비특이성 간질성 폐렴, 잠재성 기질화 폐렴, 호흡 세기관지염 관련 간질성 폐질환, 급성 간질성 폐렴, 림프성 간질성 폐렴, 특발성 폐실질 탄력섬유증, 및 만성폐쇄성폐질환 (COPD)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 액틴 중합의 과활성화를 수반한 폐 섬유화 관련 질환의 치료를 위한 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 달리 표현하면, 상기 조성물은 액틴 중합의 과활성화를 수반한 폐 섬유화 관련 질환에서 우수한 치료 효과를 보이는 것일 수 있다.
본 발명은 섬유화 억제 효과를 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명자들은 상기 화합물이 액틴 중합을 억제하는 효과가 있음을 확인하였으며, 각종 섬유화 바이오마커의 수준을 감소시킬 뿐만 아니라 섬유화의 주요 원인 인자인 α-SMA의 발현을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명에 따른 신규한 화합물은 우수한 섬유화 개선 및 억제 효과를 갖는 제제로서 섬유증 질환의 예방 및 치료에 유용하게 활용될 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물의 액틴 중합 억제 활성을 측정하기 위해, 액틴 단량체에 상기 화합물을 처리한 후 액틴 중합반응을 유도하여 최대 중합반응 속도를 비교한 결과를 나타낸다 (대조물질: 화합물 미처리 대조군).
도 2a 및 2b는 본 발명에 따른 화합물의 F-액틴 중합 억제 활성을 측정하기 위해, 섬유화 유발 사이토카인과 함께 상기 화합물을 처리한 후 공초점 현미경으로 F-액틴 및 세포핵 이미지를 촬영한 결과 (도 2a) 및 F-액틴 중합 정도를 측정한 결과 (도 2b)이다.
도 3a 및 3b는 본 발명에 따른 화합물의 섬유화 인자 조절 효과를 확인하기 위해, 폐 조직 유래 섬유아세포에 본 발명에 따른 화합물 또는 폐섬유증 치료제 (닌테다닙, "Nin")를 처리한 후 α-SMA, COL1A1, COL4A1, Fibronectin, 및 p-SMAD2 단백질의 수준을 웨스턴 블롯으로 확인하고 (도 3a) 정량화한 결과 (도 3b)를 나타낸다.
본 발명은 신규한 화합물에 관한 것으로서 상기 화합물이 액틴 중합을 억제할 뿐만 아니라 α-SMA를 포함한 각종 섬유화 관련 인자들의 생성을 억제하는 효과가 있음을 확인하여 완성된 것이다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서는 본 발명에 따른 신규한 화합물 208종을 제조하였다 (실시예 1).
본 발명의 다른 실시예에서는 본 발명에 따른 화합물을 액틴 단량체에 처리한 후 액틴 중합 반응을 유도한 결과 상기 화합물에 의해 액틴 중합 활성도가 현저히 감소한 바, 본 발명에 따른 화합물이 액틴 중합 반응을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하였다 (실시예 2).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 섬유화 촉진 인자가 처리된 세포에 본 발명에 따른 화합물을 처리한 결과 F-액틴 중합이 효과적으로 억제된 바, 본 발명의 화합물이 F-액틴 중합의 억제를 통해 근섬유아세포의 활성화 및 섬유증의 진행을 억제할 수 있음을 확인하였다 (실시예 3).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 본 발명에 따른 화합물을 폐조직 유래 섬유아세포에 처리하여 섬유화 관련 인자들의 발현 변화를 관찰한 결과, 본 발명에 따른 화합물이 섬유화 바이오마커 (COL1A1, COL4A1, Fibronectin, 및 p-SMAD2)의 수준을 현저히 감소시켰으며, 특히 폐 섬유증 치료제인 닌테다닙에 비해 더욱 효과적으로 α-SMA 발현을 억제한 것을 확인하였다 (실시예 4).
상기 결과들은 본 발명에 따른 신규한 화합물이 각종 섬유화 유발 인자를 효과적으로 억제하고, 특히 섬유증의 핵심 발병 요인인 액틴 중합을 현저하게 저해할 수 있음을 증명하는 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 폐 섬유증 치료 분야에서 다양하게 활용될 것으로 기대된다.
이하, 본 발명에 대해 구체적으로 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
X1은 CO 또는 CH2이고;
X2은 (CH2)n이고, n은 1 내지 2의 정수이되, 상기 X2은 비치환되거나 하나의 H가 메틸기 또는 아미노기로 치환된 것이고;
R1은 할로겐 또는 C1-C10의 알킬기로 치환 또는 비치환된 C3-C10의 아릴기, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 벤질기, C2-C10의 헤테로아릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C10의 알킬기, C3-C10의 알킬기로 치환 또는 비치환된 C2-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 사이클로알킬기, C2-C10의 헤테로사이클로알킬기, 할로겐 또는 C1-C5의 알킬기로 치환 또는 비치환된 벤조일기, 또는 C1-C5의 알킬기 또는 C1-C5의 할로알킬기로 치환 또는 비치환된 아실기이고;
R2는 H 또는 할로겐이고;
R3은 C1-C10의 알킬기로 치환 또는 비치환된 아민기, C2-C10의 헤테로사이클로알킬기, C2-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 사이클로알킬아민기, C1-C10의 알킬기로 치환 또는 비치환된 C2-C10의 헤테로사이클로알킬아민기, C2-C10의 헤테로아릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3의 알킬아민기, 또는 이되, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬기는 O, OH, 및 C1-C5의 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 것이고, 상기 사이클로알킬기는 C1-C10의 알킬기, C1-C10의 알콕시기, 및 C1-C10의 알킬에테르기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 것이며;
상기 헤테로사이클로알킬기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로사이클로알킬아민기는 각각 독립적으로 N, O, 및 SO2로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.)
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서,
X3은 CO 또는 CH2이고;
R4은 할로겐 또는 C1-C10의 알킬기로 치환 또는 비치환된 C3-C10의 아릴기, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 벤질기, C2-C10의 헤테로아릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C10의 알킬기, C3-C10의 알킬기로 치환 또는 비치환된 C2-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 사이클로알킬기, C2-C10의 헤테로사이클로알킬기, 할로겐 또는 C1-C5의 알킬기로 치환 또는 비치환된 벤조일기, 또는 C1-C5의 알킬기 또는 C1-C5의 할로알킬기로 치환 또는 비치환된 아실기이고;
R5는 H 또는 할로겐이고;
R6은 C1-C10의 알킬기로 치환 또는 비치환된 아민기, C2-C10의 헤테로사이클로알킬기, C2-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 사이클로알킬아민기, C1-C10의 알킬기로 치환 또는 비치환된 C2-C10의 헤테로사이클로알킬아민기, C2-C10의 헤테로아릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3의 알킬아민기, 또는 이되, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬기는 O, OH, 및 C1-C5의 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 것이고, 상기 사이클로알킬기는 C1-C10의 알킬기, C1-C10의 알콕시기, 및 C1-C10의 알킬에테르기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 것이며;
상기 헤테로사이클로알킬기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로사이클로알킬아민기는 각각 독립적으로 N, O, 및 SO2로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, X2은 (CH2)n이고, n은 1 내지 2의 정수이되, 상기 X2은 비치환되거나 하나의 H가 메틸기 또는 아미노기로 치환된 것일 수 있다. 바람직하게는, 상기 n이 1일 때, 상기 X2는 비치환되거나 하나의 H가 메틸기 (CH3)로 치환된 것일 수 있다. 또한, 상기 n이 2일 때, 상기 X2은 비치환되거나 하나의 H가 아미노기 (NH2)로 치환된 것일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 X2은 , , , 및 로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 X2 및 R3은 C 또는 N을 매개로 연결된 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어 상기 X2는 상기 R3의 C 또는 N에 연결될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "CO"는 카보닐기를 지칭한다. 즉, 본 발명에 있어서, X1 및 X3은 각각 독립적으로 카보닐기 또는 수소가 결합된 C (예컨대, CH2)일 수 있다.
본 발명에 있어서 "할로겐 (halogen)"은 F, Cl, Br, 또는 I 등을 포함한다.
본 발명에 있어서 "알킬 (alkyl)"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는, 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 의미한다. 본 발명에 있어서 상기 알킬은 C1-C20, C1-C15, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, 또는 C1-C3의 알킬일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 알킬은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, n-부틸, 아이소부틸, 2차 부틸(sec-butyl), n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, iso-아밀, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 또는 n-헵틸과 같은 이성질체를 제한 없이 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 있어서 알킬은 아미노알킬 또는 할로알킬일 수 있다. 상기 "아미노알킬"은 하나 이상의 H가 N 원자로 치환된 알킬기를 의미할 수 있고, "할로알킬"은 하나 이상의 H가 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서 "알콕시 (alkoxy)"는 산소 원자에 단일 결합된 알킬을 의미한다 (-O-R). 본 발명에 있어서 상기 알콕시는 C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C3 또는 C1-C2의 알콕시일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 알콕시는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 부톡시 등을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서 "사이클로알킬 (cycloalkyl)"은 포화 또는 부분적으로 불포화된 비방향족 (Non-aromatic)의 고리형 탄화수소기를 의미한다. 본 발명에 있어서 사이클로알킬은 일환 및 다환 탄화수소 고리를 모두 포함한다. 본 발명에 있어서 상기 사이클로알킬은 C3-C20, C3-C15, C3-C12, C3-C10, C3-C8, C3-C6, 또는 C3-C5의 사이클로알킬일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 달리 표현하면, 상기 사이클로알킬기는 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸 등일 수 있다. 또한, 상기 사이클로알킬기는 5환 고리 및 6환 고리가 결합된 다환 고리일 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 사이클로알킬은 아민기에 결합된 사이클로알킬아민기일 수 있다.
본 발명에 있어서 "헤테로사이클로알킬"은 고리에 탄소 원자 외에 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 고리형 탄화수소기를 의미한다. 상기 헤테로 원자는 B, N, O, P, S, 및 SO2로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 헤테로사이클로알킬은 N을 포함하는 것을 특징으로 하며, 추가로 O 또는 SO2를 포함할 수 있다. 여기서, SO2를 포함하는 헤테로사이클로알킬기는 고리 골격 중에 -SO2-를 포함하는 것을 의미한다. 구체적으로, 상기 헤테로사이클로알킬은 예컨대, 아민기에 결합된 헤테로사이클릭 아민 (heterocyclic amine)일 수 있다. 또는, 상기 헤테로사이클로알킬기는 피페리딘일, 피롤리딘일, 모르포닐, 피페라진일, 아지리디닐, 피롤로피라진일, 아제티디닐, , , 및 이들의 가능한 모든 이성질체들을 제한 없이 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서 "아릴 (aryl)"은 단독 또는 조합으로 사용되는, 하나 이상의 고리를 포함하는 방향족 시스템 (방향족 고리)을 의미하며, 방향족 고리가 하나 이상의 탄소 고리에 융합된 그룹도 이에 포함된다. 본 발명에 있어서 상기 아릴은 C3-C20, C3-C15, C3-C12, C3-C10, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6의 아릴일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서 "헤테로아릴"은 고리에 탄소 원자 외에 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭 (Monocyclic) 또는 바이사이클릭 (Bicyclic) 유기 화합물을 의미한다. 상기 헤테로 원자는 B, N, O, P, S, 및 SO2로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 바람직하게는, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 N을 포함하는 것일 수 있다 (즉, 고리를 구성하는 하나 이상의 C가 N으로 치환됨). 또한, 본 발명에 있어서 헤테로아릴은 방향족 아민 (aromatic amine)일 수 있다.
본 발명에 따른 아릴 및 헤테로아릴 (방향족 고리)은, 예를 들어, 페닐, 바이페닐, 벤질, 벤조일, 벤지딘, 톨루일, 티에닐, 퓨릴, 나프틸, 이미다졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라닐, 피라진일, 피롤린일, 피리디닐 (피리딜), 피페라지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤조이속사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 아데니닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 나프탈레닐, 테트라히드로나프틸, , 및 이들의 가능한 모든 이성질체들을 제한 없이 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, "알킬아민"은 알킬기에 결합된 아민기를 지칭한다. 상기 알킬아민은 C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, 또는 C1-C3의 알킬기에 결합된 아민기일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서, 헤테로원자를 포함하는 치환기 (헤테로사이클로알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로사이클로알킬아민기 등)는 이의 골격구조에 헤테로원자를 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 또는 1개 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 "치환 또는 비치환된"에서의 용어 "치환"은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 의미하며, 치환기는 도입된 원자단을 말한다. 특별한 경우, 치환이 되는 대상은 수소 원자가 아닌 기타 원자일 수 있다 (예컨대, 골격 구조를 이루는 C가 기타 원자로 치환됨). 본 발명에 기재된 작용기들은 각각 독립적으로 하나 이상의 수소 원자가 다른 원자단으로 치환될 수 있다. 본 발명에 있어서, "치환"은 단일치환, 이중치환, 삼중치환, 사중치환 등을 포함한다. 상기 원자단은, 바람직하게는 OH, 할로겐, C1-C10의 알킬, C1-C10의 할로알킬, C1-C10의 아미노알킬, C1-C10의 알콕시, C3-C20의 사이클로알킬, C2-C20의 헤테로사이클로알킬, C3-C20의 아릴, 또는 C2-C20의 헤테로아릴 등에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 본 명세서에 기재된 작용기를 포함한 당업계에 공지된 작용기들로 치환될 수 있다.
본 발명에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, "치환 또는 비치환된다"는 것은 하나 이상의 H (수소 원자)가 다른 작용기로 치환 또는 비치환되는 것을 의미할 수 있다. 예컨대, "할로겐으로 치환 또는 비치환된 C3-C10의 아릴기"는 C3-C10의 아릴기가 비치환되거나, 하나 이상의 H가 할로겐으로 치환된 것을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "이성질체 (Isomer)"는 분자식은 같지만 분자 내에 있는 구성 원자의 연결 방식이나 공간 배열이 상이한　화합물을 말한다. 이성질체는 예를 들면, 구조 이성질체 (Structural Isomers), 및 입체이성질체 (Stereoisomer)를 포함한다. 상기 입체이성질체는 부분입체 이성질체 (Diastereomer) 또는 거울상 이성질체 (Enantiomer)일 수 있다. 거울상 이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체 (Optical Isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R (Rectus: 시계방향) 및 S (Sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기 시스 (cis)-트랜스 (trans) 이성질체로 나뉠 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염 등을 모두 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제점이나 합병증 없이 이득/위험 비가 합리적이어서 대상체(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 건전한 의학적 판단의 범주 이내인 화합물 또는 조성물을 의미한다.
적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 요오드화수소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, (+)-L-타르타르산, 디 L-타르타르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, (+)-(1S)-캄포설폰산, 카프린산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 사이클람산, 도데실설퍼릭산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 갈락타르산, 겐티진산, 글루코헵탄산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, a-옥소-글루타르산, 히푸르산, (+)-L-락트산, (+-)-DL-락트산, 락토비온산, (-)-L-말산, (+-)-DL-만델산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 글루콘산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 벤젠설폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 디-옥살산, 팔미트산, 팜산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바식산, 스테아르산, 탄닌산, 티오시안산, 캄실산, 및 운데실산 등을 들 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 범위에는 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 이성질체, 수화물 및 용매화물이 모두 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서, "섬유화 관련 질환"이란, 섬유화에 의해 직접적 또는 간접적으로 유발되는 질환을 모두 포함하며, 섬유화를 수반하는 질환도 이에 포함될 수 있다. 섬유화 (Fibrosis)는 활성화된 섬유아세포에 의해 콜라겐 등을 포함한 세포외기질 등이 분비되면서 조직 내에 결합조직이 형성되는 현상을 지칭한다. 섬유화는 흉터조직 등을 형성하여 상처를 회복하는 과정에 기여하기도 하지만, 결합조직이 과도하게 축적되는 경우 해당 장기의 정상적인 구조와 기능을 마비시킬 수 있다. 본 발명에 있어서, 섬유화 관련 질환은 폐 섬유증, 피부 섬유증, 췌장 섬유중, 전신성 경화증, 심장 섬유증, 및 황반 변성을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 있어서 섬유화 관련 질환은 폐 섬유화 관련 질환이다.
구체적으로, 상기 폐 섬유화 관련 질환은 폐섬유증, 특발성 폐섬유증, 박리성 간질성 폐렴, 비특이성 간질성 폐렴, 잠재성 기질화 폐렴, 호흡 세기관지염 관련 간질성 폐질환, 급성 간질성 폐렴, 림프성 간질성 폐렴, 특발성 폐실질 탄력섬유증, 및 만성폐쇄성폐질환 (COPD)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 폐의 섬유화를 증상으로 하거나 폐 섬유화로 인해 직간접적으로 유발될 수 있는 질환이라면 제한 없이 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 있어서 폐 섬유화 관련 질환은 바람직하게는 액틴 중합의 과활성화를 수반한 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, "폐 섬유증 (Pulmonary Fibrosis)"이란 폐조직이 굳어서 호흡장애를 일으키는 호흡기 질환으로서, 구체적으로는 폐에 섬유성 결합조직의 과다 누적이 일어나 정상적인 폐구조가 파괴되고 경화된 상태를 의미한다. 폐에서 섬유화가 진행되면 폐 벽이 두꺼워져 혈액에 공급되는 산소량이 감소하므로 숨가쁨 등을 초래한다. 폐 섬유증 중 가장 흔한 유형은 원인이 불분명한 특발성 폐 섬유증 (Idiopathic Pulmonary Fibrosis)으로, 운동시 호흡 곤란을 주 증상으로 한다. 특발성 폐 섬유증 치료로 항섬유화제인 닌테다닙 (Nintedanib)이 사용되고 있으나 치료효과는 10%에 불과한 것으로 알려져 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 액틴 중합 (Actin Polymerization)을 억제하는 것일 수 있다. 상기 액틴은 F-액틴을 포함한다. "액틴 필라멘트 (Actin Filaments)"는 진핵세포의 세포골격을 구성하는 주요 성분이다. 액틴 필라멘트는 ATP를 ADP로 가수분해하는 액틴 중합 반응을 통해 액틴 단량체로부터 조립된다. 액틴 중합은 세포 운동 조절을 위해 필요하지만, 과도한 액틴 중합은 알파 평활근 액틴 (Alpha-Smooth Muscle Actin, α-SMA) 단백질의 발현을 촉진하고, 섬유화 촉진 세포들로 구성된 이질적 구성의 세포 집단인 근섬유아세포의 활성화를 유도하여 조직의 섬유화를 일으킬 수 있다. 본 발명자들은 구체적인 실험을 통해 본 발명에 따른 화합물이 액틴 중합을 효과적으로 억제할 수 있으며, 따라서 섬유화를 근본적으로 치료 및 개선할 수 있음을 확인하였다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 조성물은 α-SMA, COL1A1, COL4A1, Fibronectin 및 인산화된-SMAD2 (p-SMAD2)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질의 수준 또는 활성을 감소시키는 것을 특징으로 한다. 상기 단백질들은 섬유화의 바이오마커이며, 특히 "α-SMA" 단백질은 섬유화의 주요 효과기 세포인 활성화된 근섬유아세포의 마커이다. α-SMA의 발현이 증가한 근섬유아세포는 콜라겐과 같은 섬유화 단백질을 생성하여 섬유증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 본 발명자들은 구체적인 실시예를 통해 본 발명에 따른 화합물들이 기존 폐 섬유증 치료제인 닌테다닙에 비해 섬유아세포의 α-SMA 발현 억제 효과가 뛰어난 것을 확인한바, 이는 본 발명에 따른 화합물이 닌테다닙에 비해 폐섬유화 억제 효과가 우수함을 보여주는 것이다.
본 발명의 조성물 내의 본 발명의 화합물의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 또는 0.001 내지 50중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 함량비는 용매를 제거한 건조량을 기준으로 한 값이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 흡착제, 보습제, 필름-코팅 물질, 및 제어방출첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 서방형정제, 장용정제, 설하정, 트로키제, 환제, 캡슐제, 경질캡슐제, 연질캡슐제, 서방캡슐제, 장용캡슐제, 과립제, 서방형과립제, 장용과립제, 산제, 건조액스제, 액제, 현탁액제, 연조액스제, 유동액스제, 리모나아데제, 방향수제, 유제, 주정제, 틴크제, 흡입제, 엘실릭제, 주사제, 관류액, 멸균주사용액, 점안제, 경고제. 로션제, 파스타제, 분무제, 패취제, 또는 에어로졸 등의 외용제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 외용제는 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로오즈, 미정질 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제의 첨가제로 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 1928, HPMC 2208, HPMC 2906, HPMC 2910, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤 등 부형제; 젤라틴, 아라비아고무, 에탄올, 한천가루, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 포도당, 정제수, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 전분호, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제가 사용될 수 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메칠셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 경질무수규산 등 붕해제; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에칠렌글리콜(PEG) 4000, PEG 6000, 유동파라핀, 수소첨가대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에칠렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, dl-로이신, 경질무수규산 등의 활택제;가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 액제의 첨가제로는 물, 묽은 염산, 묽은 황산, 구연산나트륨, 모노스테아린산슈크로스류, 폴리옥시에칠렌소르비톨지방산에스텔류(트윈에스텔), 폴리옥시에칠렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류, 초산, 염산, 암모니아수, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 프롤아민, 폴리비닐피롤리돈, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 시럽제에는 백당의 용액, 다른 당류 혹은 감미제 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 방향제, 착색제, 보존제, 안정제, 현탁화제, 유화제, 점조제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 유제에는 정제수가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 유화제, 보존제, 안정제, 방향제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 현탁제에는 아카시아, 트라가칸타, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), HPMC 1828, HPMC 2906, HPMC 2910 등 현탁화제가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 계면활성제, 보존제, 안정제, 착색제, 방향제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 주사제에는 주사용 증류수, 0.9% 염화나트륨주사액, 링겔주사액, 덱스트로스주사액, 덱스트로스+염화나트륨주사액, 피이지(PEG), 락테이티드 링겔주사액, 에탄올, 프로필렌글리콜, 비휘발성유-참기름, 면실유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 올레인산에칠, 미리스트산 이소프로필, 안식향산벤젠과 같은 용제; 안식향산나트륨, 살리실산나트륨, 초산나트륨, 요소, 우레탄, 모노에칠아세트아마이드, 부타졸리딘, 프로필렌글리콜, 트윈류, 니정틴산아미드, 헥사민, 디메칠아세트아마이드와 같은 용해보조제; 약산 및 그 염(초산과 초산나트륨), 약염기 및 그 염(암모니아 및 초산암모니움), 유기화합물, 단백질, 알부민, 펩톤, 검류와 같은 완충제; 염화나트륨과 같은 등장화제; 중아황산나트륨(NaHSO3) 이산화탄소가스, 메타중아황산나트륨(Na2S2O5), 아황산나트륨(Na2SO3), 질소가스(N2), 에칠렌디아민테트라초산과 같은 안정제; 소디움비설파이드 0.1%, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 치오우레아, 에칠렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트와 같은 황산화제; 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 글루콘산칼슘과 같은 무통화제; 시엠시나트륨, 알긴산나트륨, 트윈 80, 모노스테아린산알루미늄과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 좌제에는 카카오지, 라놀린, 위텝솔, 폴리에틸렌글리콜, 글리세로젤라틴, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 스테아린산과 올레인산의 혼합물, 수바날(Subanal), 면실유, 낙화생유, 야자유, 카카오버터+콜레스테롤, 레시틴, 라네트왁스, 모노스테아린산글리세롤, 트윈 또는 스판, 임하우젠(Imhausen), 모놀렌(모노스테아린산프로필렌글리콜), 글리세린, 아뎁스솔리두스(Adeps solidus), 부티룸 태고-G(Buytyrum Tego-G), 세베스파마 16 (Cebes Pharma 16), 헥사라이드베이스 95, 코토마(Cotomar), 히드록코테 SP, S-70-XXA, S-70-XX75(S-70-XX95), 히드록코테(Hydrokote) 25, 히드록코테 711, 이드로포스탈 (Idropostal), 마사에스트라리움(Massa estrarium, A, AS, B, C, D, E, I, T), 마사-MF, 마수폴, 마수폴-15, 네오수포스탈-엔, 파라마운드-B, 수포시로(OSI, OSIX, A, B, C, D, H, L), 좌제기제 IV 타입 (AB, B, A, BC, BBG, E, BGF, C, D, 299), 수포스탈 (N, Es), 웨코비 (W, R, S, M ,Fs), 테제스터 트리글리세라이드 기제 (TG-95, MA, 57)와 같은 기제가 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 복용, 피하 주사, 복강 투여, 정맥 주사, 근육 주사, 척수 주위 공간(경막내) 주사, 설하 투여, 볼점막 투여, 직장 내 삽입, 질 내 삽입, 안구 투여, 귀 투여, 비강 투여, 흡입, 입 또는 코를 통한 분무, 피부 투여, 경피 투여 등에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다. 구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 500 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 질환의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (Mouse), 쥐 (Rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명에서 "투여"란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 "예방"이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 그에 따른 대사 이상 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, "개선"이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 키트를 제공한다. 본 발명에 있어서 "키트 (Kit)"란 본 발명에 따른 화합물을 이용하여 폐 섬유증을 예방 또는 치료하기 위한 물질 내지 기기 등의 조합을 의미하며, 구체적인 형태에는 제한이 없다. 본 발명에 따른 키트는 폐 섬유화 관련 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 본 발명에 따른 화합물뿐만 아니라 질환의 예방, 개선, 또는 치료에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법을 제공한다:
(M1) 플루오린화 니트로벤젠을 아닐린, 플루오로아닐린, 및 사이클로헥실아민으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상과 반응시키는 단계; 또는
(M2) 테트라하이드로퀴녹살린을 유기용매에서 di-tert-butyl-dicarbonate, acetone, 및 triacetoxyborohydride로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상과 반응시키는 단계.
상기 단계 (M1)에서, 상기 반응은 50 내지 200℃, 50 내지 150℃, 또는 100 내지 200℃에서 수행된 후 실온으로 냉각되는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 단계 (M2)에서, 상기 반응은 10 내지 50℃, 10 내지 40℃, 10 내지 30℃, 10 내지 20℃, 또는 실온에서 수행되는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 제조방법은 상기 단계 (M1) 또는 (M2) 이후에 반응물을 유기용매로 추출한 후 감압 하에서 농축하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 유기용매는 할로겐화알킬 용액, 바람직하게는 디클로로메탄일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 본 발명의 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본 발명의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본 발명의 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 화합물의 제조
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
상기 R는 본 명세서에 기재된 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<제조예 a-1> 5-플루오로-2-니트로- N -페닐아닐린의 제조
2,4-difluoro-1-nitrobenzene (1.0 당량)과 aniline (1.0 당량)의 혼합한 용액을 130℃에서 24시간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-2-니트로-N-페닐아닐린을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 63%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H, J = 9.4, 5.9 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 6.80 (dd, 1H, J = 11.3, 2.3 Hz), 6.48 (ddd, 1H, J = 9.5, 6.9, 2.7 Hz).
<제조예 a-2> 5-플루오로- N 1 -페닐벤젠-1,2-디아민의 제조
상기 제조예 a-1에서 얻어진 5-플루오로-2-니트로-N-페닐아닐린 (1.0 당량)과 Tin(II) chloride dehydrate (3.0 당량)를 에틸 아세테이트 (0.5 M)에 녹인 혼합액을 90℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 물에 붓고 10M NaOH 수용액으로 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-N 1 -페닐벤젠-1,2-디아민을 제조하였다.
갈색 오일 (수율 86%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.24 (m, 2H), 6.93-6.86 (m, 3H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.66 (td, 1H, J = 8.2, 2.8 Hz), 5.34 (s, 1H), 3.89 (s, 2H); LC/MS ESI (+): 202.7 (M+1).
<제조예 a-3> 7-플루오로-1-페닐퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 제조
상기 제조예 a-2에서 얻어진 5-플루오로-N 1 -페닐벤젠-1,2-디아민 (1.0 당량)을 diethyl oxalate (6.0 당량)에 녹인 반응액을 160℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 반응액을 여과 및 건조하여 7-플루오로-1-페닐퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온을 제조하였다.
흰색 고체 (수율 86%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.11 (s, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H, J = 8.8, 5.3 Hz), 7.0 (td, 1H, J = 8.6, 2.7 Hz), 5.99 (dd, 1H, J = 10.2, 2.7 Hz); LC/MS ESI (+): 256.6 (M+1).
<제조예 a-4> 7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 a-3에서 얻어진 7-플루오로-1-페닐퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 (1.0 당량)을 THF (0.5 M)에 녹인 용액에 Borane-THF complex (1 M) (3.0 당량)을 상온에서 천천히 첨가한 후, 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
갈색 고체 (수율 38%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.34 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.52-6.46 (m, 2H), 6.36 (td, 1H, J = 8.4, 2.7 Hz), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 228.9 (M+1).
<제조예 a-5> 3-브로모-1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 제조
상기 제조예 a-4에서 얻어진 7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.2 M)에 녹인 후 3-bromopropanoyl chloride (1.1 당량)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 1시간 30분 교반한 후 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 제조하였다.
흰색 고체 (수율 94%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 6.97 (brs, 1H), 6.45-6.37 (m, 2H), 4.06 (brs, 2H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.17 (t, 2H, J = 6.3 Hz).
<제조예 a-6> 2-브로모-1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 제조
상기 제조예 a-4에서 얻어진 7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.2 M)에 녹인 후 2-bromopropionyl chloride (1.1 당량)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 1시간 30분 교반한 후 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 제조하였다
연보라색 고체 (수율 83%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.40 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 6.47-6.38 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.18 (brs, 1H), 3.90 (brs, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 1.86 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
<실시예 1-1> 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 a-5에서 얻어진 3-브로모-1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온 (1.0 당량)을 THF (0.2 M)에 녹인 용액에 pyrrolidine (3.0 당량)을 첨가한 후 90℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 얻어진 잔사를 메탄올/디클로로메탄 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 58%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.35 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.09-6.09 (m, 1H), 6.45-6.35 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.71 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.90-2.77 (m, 4H), 2.55-2.40 (m, 4H), 1.80-1.69 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 354.1 (M+1).
<실시예 1-2> 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-몰포리노프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-1와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 morpholine을 사용하여 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-몰포리노프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 44%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.38 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.09-6.97 (m, 1H), 6.45-6.36 (m, 2H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.72 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.69-3.61 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 4H), 2.46-2.34 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 369.9 (M+1).
<실시예 1-3> 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-1와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 53%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.38 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.11-6.99 (m, 1H), 6.45-6.35 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.71 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.80-2.67 (m, 4H), 2.43-2.27 (m, 4H), 1.58-1.49 (m, 4H), 1.45-1.36 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 367.9 (M+1).
<실시예 1-4> 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-1와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 62%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.38 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.11-6.98 (m, 1H), 6.45-6.36 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.72 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.80-2.71 (m, 4H), 2.60-2.29 (m, 8H), 2.26 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 383.1 (M+1).
<실시예 1-5> (R)-1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-1와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 (R)-2-methylpyrrolidine을 사용하여 (R)-1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 고체 (수율 65%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.50 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 4H), 6.51-6.36 (m, 1H), 6.34-6.21 (m, 1H), 4.14-3.95 (m, 2H) , 3.87-3.67 (m, 2H), 3.56-3.34 (m, 2H), 3.13-2.92 (m, 4H), 2.87-2.72 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 1H), 2.08-1.85 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.32 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 368.1 (M+1).
<실시예 1-6> (R)-1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-1와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 (R)-2-methylpiperidine을 사용하여 (R)-1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
갈색 오일 (수율 65%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.37 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.16-7.05 (m, 1H), 6.50-6.35 (m, 2H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.83-3.65 (m, 2H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.25-2.96 (m, 5H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.85-1.71 (m, 4H), 1.52-1.26 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 382.1 (M+1).
<실시예 1-7> 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-1와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 imidazole을 사용하여 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 59%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60-7.54 (m, 1H),7.49- 7.41 (m, 2H), 7.31-7.17 (m, 3H), 7.06-6.94 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.43-6.38 (m, 1H), 6.22-6.18 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 2H), 3.95 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.57-3.47(m, 2H), 3.10 (t, 2H, J = 6.3 Hz); LC/MS ESI(+): 351.2 (M+1).
<실시예 1-8> 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 a-6에서 얻어진 2-브로모-1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온 (1.0 당량)을 THF (0.2 M)에 녹인 용액에 (R)-2-methylpiperidine (3.0 당량)을 첨가한 후 120℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 얻어진 잔사를 메탄올/디클로로메탄 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 32%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.39 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.50-6.41 (m, 2H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.16-3.96 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.99-2.79 (m, 2H), 2.63-2.48 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 3H), 1.50-1.39 (m, 4H), 1.35-1.27 (m, 2H), 1.88 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 381.9 (M+1).
<실시예 1-9> 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-몰포리노프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-8와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 morpholine을 사용하여 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-몰포리노프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 고체 (수율 18%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.38 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 4H), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.81-3.61 (m, 6H), 2.65-2.45 (m, 4H), 1.26 (d, 3H, J = 6.3 Hz); LC/MS ESI (+): 370.0 (M+1).
<실시예 1-10> 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
상기 실시예 1-8와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 pyrrolidine을 사용하여 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 43%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.37 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.18-7.04 (m, 1H), 6.49-6.38 (m, 2H), 4.33-4.21 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 1H), 2.71-2.51 (m, 4H), 1.79-1.69 (m, 4H), 1.34 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 354.1 (M+1).
<실시예 1-11> 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-8와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 고체 (수율 14%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.37 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 4H), 6.45-6.39 (m, 2H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.79-3.68 (m, 2H), 2.71-2.30 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 383.0 (M+1).
<실시예 1-12> 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-8와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 42%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.35 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 6.44-6.34 (m, 2H), 4.33-4.14 (m, 1H), 3.97-3.70 (m, 4H), 2.55-2.42 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.24 (d, 3H, J = 7.0 Hz); LC/MS ESI (+): 368.1 (M+1).
<실시예 1-13> 1-(6-플루오로-4-페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-8와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 (R)-2-methylpyrrolidine을 사용하여 1-(6-플루오로-4-페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 16.4%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.38 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.48-6.38 (m, 2H), 4.84-4.69 (m, 1H), 4.42-4.29 (m, 1H), 3.86 (dt, 1H, J = 11.3, 3.9 Hz), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.41-3.27 (m, 1H), 3.16-2.97 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.73-1.57 (m, 3H), 1.48-1.38 (m, 3H), 1.36-1.28 (m, 1H), 0.84-0.72 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 368.2 (M+1).
[반응식 2]
<제법 b> 1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
본 발명에 따른 1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린은 하기 제조예 b-1 내지 b-6의 과정을 통해 제조하였다.
<제조예 b-1> N -(4-플루오로페닐)-2-니트로아닐린의 제조
상기 제조예 a-1와 동일한 방법으로 수행하되, 2,4-difluoro-1-nitrobenzene 대신 1-fluoro-2-nitrobenzene을 사용하여 N-(4-플루오로페닐)-2-니트로아닐린을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 30%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.05 (dd, 1.H, J = 8.6, 1.2 Hz), 6.77 (ddd, 1H, J = 8.4, 6.8, 1.2 Hz).
<제조예 b-2> N 1 -(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민의 제조
상기 제조예 a-2와 동일한 방법으로 수행하되, 5-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-2-니트로아닐린 대신 제조예 b-1에서 얻어진 N-(4-플루오로페닐)-2-니트로아닐린을 사용하여 N 1 -(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민을 제조하였다.
주황색 고체 (수율 61%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (dd, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.01 (td, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 6,95-6.89 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.76 (td, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.73-6.67 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 3.74 (s, 2H); LC/MS ESI (+): 202.6 (M+1).
<제조예 b-3> 1-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 제조
상기 제조예 a-3 동일한 방법으로 수행하되, 5-플루오로-N 1 -페닐벤젠-1,2-디아민 대신 제조예 b-2에서 얻어진 N 1 -(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민을 사용하여 1-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온을 제조하였다.
흰색 고체 (수율 81%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.11 (s, 1H), 7.45 (d, 4H, J = 6.7 Hz), 7.21 (m, 1H), 7.13 (td, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.98 (m, 1H), 6.32 (dd, 1H, J = 8.2, 0.8 Hz); LC/MS ESI (+): 256.6 (M+1).
<제조예 b-4> 1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 a-4 동일한 방법으로 수행하되, 7-플루오로-1-페닐퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 대신 제조예 b-3에서 얻어진 1-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온을 사용하여 1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
갈색 고체 (수율 38%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.13 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.70-6.53 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 228.8 (M+1).
<제조예 b-5> 3-브로모-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 제조
상기 제조예 a-5와 동일한 방법으로 수행하되, 7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 대신 제조예 b-4에서 얻어진 1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 사용하여 3-브로모-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 88%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.19 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 3H), 6.96 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.21 (t, 2H, J= 6.5 Hz).
<제조예 b-6> 2-브로모-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 제조
상기 제조예 a-6와 동일한 방법으로 수행하되, 7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 대신 제조예 b-4에서 얻어진 1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 사용하여 2-브로모-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 제조하였다
아이보리색 고체 (수율 62%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.21 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.01 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.76 (td, 1H, J= 7.6, 1.2 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.12 (m, 1H), 4.21 (brs, 1H), 3.91 (brs, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 1.87 (d, 3H, J = 6.3 Hz).
<실시예 1-14> 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 b-5에서 얻어진 3-브로모-1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온 (1.0 당량)을 THF (0.2 M)에 녹인 용액에 pyrrolidine (3.0 당량)을 첨가한 후 90℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 얻어진 잔사를 메탄올/디클로로메탄 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 44%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.18 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.68 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.88-2.80 (m, 4H), 2.52-2.43 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 354.0 (M+1).
<실시예 1-15> 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-몰포리노프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-14와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 morpholine을 사용하여 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-몰포리노프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 44%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.18 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.67-3.62 (m, 4H), 2.84-2.72 (m, 4H), 2.44-2.35 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 370.0 (M+1).
<실시예 1-16> 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-14와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 46%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.18 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.69 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.85-2.69 (m, 4H), 2.43-2.28 (m, 4H), 1.53-1.48 (m, 4H), 1.45-1.35 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 368.1 (M+1).
<실시예 1-17> 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온 디-p-톨루엔 술폰산 염의 합성
상기 실시예 1-14와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다. 얻어진 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온 (3.3 g, 8.57 mmol)을 에틸 아세테이트(30 mL)에 녹이고 실온에서 10분동안 교반하였다. p-Toluenesulfonic acid (3.34 g, 17.58 mmol)를 에틸 아세테이트 (25 mL)에 녹이고 준비된 반응액에 천천히 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온 디-p-톨루엔 술폰산 염을 합성하였다
흰색 고체 (수율 54.3%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, 4H, J = 8.2 Hz), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.23 (d, 4H, J = 7.8 Hz), 7.05-6.84 (m, 2H), 6.67-6.66 (m, 1H), 6.64-6.56 (m, 1H), 4.11-3.81 (m, 4H), 3.81-3.43 (m, 10H), 3.26-3.15 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.36 (s, 6H); LC/MS ESI (+): 383.0 (M+1).
<실시예 1-18> (R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-14와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 (R)-2-methylpyrrolidine을 사용하여 (R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 52%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.26 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.79-6.71 (m, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.24-3.11 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 3H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 1H), 1.08 (d, 3H, J = 4.7 Hz); LC/MS ESI (+): 368.1 (M+1).
<실시예 1-19> (R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-14와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 (R)-2-methylpiperidine을 사용하여 (R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
갈색 오일 (수율 50%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.19 (m, 2H), 7.18-7.04 (m, 3H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 3.97-3.08 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.41-3.27 (m, 1H), 3.14-2.94 (m, 4H), 2.87-2.73 (m, 1H), 2.62-2.46 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 3H), 1.45-1.33 (m, 1H), 1.31-1.18 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 382.0 (M+1).
<실시예 1-20> 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-14와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine을 사용하여 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 96%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.27 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.03-6.93 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 6.73-6.63 (m, 1H), 4.02 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.73 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.03-2.68 (m, 9H), 2.55-2.41 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.68-1.54 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 409.1 (M+1).
<실시예 1-21> 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-((피리딘-2-일메틸)아미노)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-14와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 2-(aminomethyl)pyridine을 사용하여 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-((피리딘-2-일메틸)아미노)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 96%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 7.82-7.72 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 7.29-7.09 (m, 7H), 6.98-6.89 (m, 1H), 6.73 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 2.97-2.83 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 391.0 (M+1).
<실시예 1-22> 3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-14와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-cyclopropylpiperazine을 사용하여 3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 66.7%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.25 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 3H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 6.65 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.01 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.73 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.75-2.43 (m, 8H), 1.69-1.60 (m, 1H), 0.51-0.44 (m, 2H), 0.42-0.35 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 383.1 (M+1).
<실시예 1-23> (S)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-14와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 (S)-3-hydroxypyrrolidine을 사용하여 (S)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 76%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31- 7.28 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.37-4.31 (m, 2H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.07 (m, 7H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H); LC/MS ESI(+): 370.3 (M+1).
<실시예 1-24> 3-(1,1-디옥시도티오몰포리노)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-14와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 thiomorpholine 1,1-dioxide를 사용하여 3-(1,1-디옥시도티오몰포리노)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 73%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.27 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.01 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.73 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.02-2.96 (m, 4H), 2.94-2.77 (m, 8H); LC/MS ESI(+): 418.3 (M+1).
<실시예 1-25> 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-14와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 imidazole를 사용하여 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
붉은색 오일 (수율 52%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61-7.54 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.99-6.85 (m, 1H), 6.74-6.66 (m, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.38 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.12 (t, 2H, J = 6.3 Hz); LC/MS ESI(+): 351.2 (M+1).
<실시예 1-26> (R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-14와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 (R)-1-methylpyrrolidin-3-amine을 사용하여 (R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)프로판-1-온을 합성하였다.
갈색 오일 (수율 58%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.26 (m, 2H), 7.26-7.08 (m, 3H), 7.01-6.89 (m, 1H), 6.79-6.69 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.01 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.72 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.95-2.76 (m, 5H), 2.69-2.52 (m, 2H), 2.41-2.25 (m, 4H), 2.20-2.07 (m, 1H), 1.61 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 1.29 (s, 1H); LC/MS ESI (+): 383.4 (M+1).
<실시예 1-27> (S)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-14와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 (S)-1-methylpyrrolidin-3-amine을 사용하여 (S)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)프로판-1-온을 합성하였다.
갈색 오일 (수율 60%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.25 (m, 2H), 7.25-7.09 (m, 3H), 7.01-6.89 (m, 1H), 6.79-6.69 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.05-3.97 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.72 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.93-2.78 (m, 5H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.41-2.24 (m, 4H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.61 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 1.29 (s, 1H); LC/MS ESI (+): 383.4 (M+1).
<실시예 1-28> 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 b-5에서 얻어진 3-브로모-1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온 (120 mg, 0.331 mmol)을 THF (1.5 mL)에 녹인 용액에 TEA (92 uL, 0.662 mmol), 1-boc-piperazine (187 mg, 0.994 mmol)을 첨가한 후 90℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 감압농축하여 얻은 농축액을 디클로로메탄 (1 mL)에 녹여 TFA (265 uL, 3.313 mmol)를 첨가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 58%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34-7.26 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 6.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.01 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.78-3.70 (m, 2H), 2.85 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.81-2.73 (m, 4H), 2.70 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 2.45-2.31 (m, 4H); LC/MS ESI(+): 369.3 (M+1).
<실시예 1-29> 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 b-4에서 얻어진 1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 DMF (0.2 M)에 녹인 용액에 HBTU (3.0 당량), TEA (2.2 당량), 3-(imidazole-5-yl)propanic acid (1.2 당량)을 첨가한 후 100℃에서 4시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판-1-온을 합성하였다.
갈색 고체 (수율 9%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.49 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.19-7.02 (m, 3H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.80-6.66 (m, 2H), 6.59 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.66-3.53 (m, 2H), 3.04-2.85 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 351.3 (M+1).
<실시예 1-30> 1-(4-플루오로페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 합성
상기 제조예 b-4에서 얻어진 1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (100 mg, 0.438 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 용액에 1-bromo-3-chloropropane (130uL, 1.315 mmol), Cs2CO3 (214 mg, 0.657 mmol)을 첨가한 후 80℃에서 6시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압농축하여 얻어진 농축액을 THF (1.5 mL)에 녹여 1-methlypiperazine (82 uL, 1.315 mmol), TEA (122 uL, 0.876 mmol)을 첨가한 후 80℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-플루오로페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 얻었다
노란색 오일 (수율 14%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (dd, 1H, J = 8.6, 4.7 Hz), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.78-6.69 (m, 2H), 6.63 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.51-6.47 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 4H), 2.57-2.37 (m, 10H), 2.30 (s, 3H), 1.86-1.78 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 369.4 (M+1).
<실시예 1-31> 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 b-6에서 얻어진 2-브로모-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온 (1.0 당량)을 THF (0.2 M)에 녹인 용액에 (R)-2-methylpiperidine (3.0 당량)을 첨가한 후 90℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
노란색 고체 (수율 32%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.15 (m, 2H), 7.11-6.91 (m, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 6.71-6.65 (m, 1H), 4.87-4.66 (m, 1H), 4.57-4.40 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.46-3.29 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 3H), 1.50-1.37 (m, 4H), 1.34-1.21 (m, 2H), 0.95-0.72 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 381.7 (M+1).
<실시예 1-32> 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-몰포리노프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-31와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 morpholine을 사용하여 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-몰포리노프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 11%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.17 (m, 3H), 7.12-7.04 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.31-4.20 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.80-3.59 (m, 6H), 2.57-2.49 (m ,4H), 1.27 (d, 3H, J = 7.0 Hz); LC/MS ESI (+): 369.7 (M+1).
<실시예 1-33> 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-31와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 pyrrolidine을 사용하여 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 61%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.17 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 3H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.35-4.23 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 2H), 2.79-2.56 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.38 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 354.1 (M+1).
<실시예 1-34> 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-31와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 28%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.18 (m, 3H), 7.12-7.03 (m, 2H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.77-6.64 (m, 2H), 4.29-4.16 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 2.71-2.32 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 383.1 (M+1).
<실시예 1-35> 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-31와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 5%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.14 (m, 3H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.99-6.89 (m, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H), 4.37-4.23 (m, 1H), 4.11-3.96 (m, 1H), 3.89-3.58 (m, 4H), 2.53-2.42 (m, 3H), 1.55-1.43 (m, 4H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 367.7 (M+1).
[반응식 3]
<제법 c> 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
본 발명에 따른 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린은 하기 제조예 c-1 내지 c-6의 과정을 통해 제조하였다.
<제조예 c-1> 5-플루오로- N -(4-플루오로페닐)-2-니트로아닐린의 제조
상기 제조예 a-1와 동일한 방법으로 수행하되, 2,4-difluoro-1-nitrobenzene과 aniline 대신 2,4-difluoro-1-nitrobenzene과 4-fluoroaniline을 사용하여 5-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-2-니트로아닐린을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 63%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H, J = 9.4, 6.3 Hz), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.63 (dd, 1H, J = 11.3, 2.7 Hz), 6.48 (ddd, 1H, J = 9.5, 6.9, 2.7 Hz).
<제조예 c-2> 5-플루오로- N 1 -(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민의 제조
상기 제조예 a-2와 동일한 방법으로 수행하되, 5-플루오로-2-니트로-N-페닐아닐린 대신 제조예 c-1에서 얻어진 5-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-2-니트로아닐린을 사용하여 5-플루오로-N 1 -(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민을 제조하였다.
주황색 고체 (수율 56%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00-6.94 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.79 (dd, 1H, J = 10.0, 2.9 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.6, 5.9 Hz), 6.62 (td, 1H, J = 8.3, 2.9 Hz), 5.27 (s, 1H), 3.49 (s, 2H); LC/MS ESI (+): 220.6 (M+1).
<제조예 c-3> 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 제조
상기 제조예 a-3와 동일한 방법으로 수행하되, 5-플루오로-N 1 -페닐벤젠-1,2-디아민 대신 제조예 c-2에서 얻어진 5-플루오로-N 1 -(4-플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민을 사용하여 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온을 제조하였다.
아이보리색 고체 (수율 68%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.13 (s, 1H), 7.47 (d, 4H, J = 6.7 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 8.8, 5.3 Hz), 7.03 (td, 1H, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.08 (dd, 1H, J= 10.4, 2.5 Hz); LC/MS ESI (+): 274.9 (M+1).
<제조예 c-4> 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 a-4와 동일한 방법으로 수행하되, 7-플루오로-1-페닐퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 대신 제조예 c-3에서 얻어진 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온을 사용하여 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
연보라색 고체 (수율 72%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.16 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.49 (dd, 1H, J = 8.6, 5.5 Hz), 6.36-6.27 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 246.8 (M+1).
<제조예 c-5> 3-브로모-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 제조
상기 제조예 a-5와 동일한 방법으로 수행하되, 7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 대신 제조예 c-4에서 얻어진 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 사용하여 3-브로모-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 제조하였다.
흰색 고체 (수율 96%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 6.27-6.22 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 4H), 3.20-3.12 (m, 2H).
<제조예 c-6> 2-브로모-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 제조
상기 제조예 a-6와 동일한 방법으로 수행하되, 7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 대신 제조예 c-4에서 얻어진 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 사용하여 2-브로모-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 제조하였다.
보라색 고체 (수율 63%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.21 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 3H), 6.44 (td, 1H, J = 8.2, 2.7 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 5.03 (m, 1H), 4.22 (brs, 1H), 3.85 (brs, 1H), 3.74-3.62 (m, 2H), 1.87 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
<실시예 1-36> 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 c-5에서 얻어진 3-브로모-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온 (1.0 당량)을 THF (0.2 M)에 녹인 용액에 pyrrolidine (3.0 당량)을 첨가한 후 90℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 얻어진 잔사를 메탄올/디클로로메탄 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 30%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.19 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.44-6.36 (m, 1H), 6.29-6.21 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.88-2.75 (m, 4H), 2.54-2.41 (m, 4H), 1.79-1.71 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 372.1 (M+1).
<실시예 1-37> 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-몰포리노프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-36과 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 morpholine을 사용하여 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-몰포리노프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 61%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.17 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.45-6.37 (m, 1H), 6.30-6.22 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.73-3.62 (m, 6H), 2.76 (s, 4H), 2.47-2.35 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 388.1 (M+1).
<실시예 1-38> 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-36와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 54%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.18 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.45-6.37 (m, 1H), 6.29-6.21 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.67 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.81-2.68 (m, 4H), 2.45-2.28 (m, 4H), 1.62-1.49 (m, 4H), 1.47-1.36 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 386.0 (M+1).
<실시예 1-39> 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-36과 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
흰색 고체 (수율 67%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.19 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.44-6.35 (m, 1H), 6.29-6.21 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.67 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.76 (s, 4H), 2.62-2.29 (m, 8H), 2.27 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 401.1 (M+1).
<실시예 1-40> (R)-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-36과 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 (R)-2-methylpyrrolidine을 사용하여 (R)-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
노란색 고체 (수율 66%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38-7.28 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 3H), 6.51-6.36 (m, 1H), 6.25-6.11 (m, 1H), 4.14-3.94 (m, 2H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.58-3.35 (m, 2H), 3.20-2.93 (m, 4H), 2.93-2.72 (m, 1H), 2.30-2.12 (m, 1H), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.73-1.57 (m, 1H), 1.47-1.27 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 386.1 (M+1).
<실시예 1-41> (R)-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-36과 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 (R)-2-methylpiperidine을 사용하여 (R)-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
갈색 오일 (수율 76%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.18 (m, 2H), 71.4-7.07 (m, 3H), 6.48-6.39 (m, 1H), 6.28-6.18 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.76-3.60 (m, 2H), 3.83-3.47 (m, 1H), 3.25-2.95 (m, 5H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.88-1.67 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.49-1.24 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 400.0 (M+1).
<실시예 1-42> 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-36과 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine을 사용하여 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 고체 (수율 55%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.19 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 7.08-6.96 (m, 1H), 6.47-6.39 (m, 1H), 6.31-6.22 (m, 1H), 4.06-3.93 (m, 2H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.39-2.64 (m, 12H), 2.58-2.42 (m, 1H), 2.12-1.94 (m, 3H), 1.86-1.72 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 427.0 (M+1).
<실시예 1-43> 3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-36과 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-cyclopropylpiperazine을 사용하여 3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 고체 (수율 57%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.29(m, 2H), 7.26-7.14 (m, 3H), 6.49-6.39 (m, 1H), 6.26-6.16 (m, 1H), 4.00 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.75-3.67 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.73-2.58 (m, 6H), 2.53-2.33 (m, 4H), 1.68-1.59 (m, 1H), 0.51-0.44 (m, 2H), 0.41-0.35 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 427.0 (M+1).
<실시예 1-44> (S)-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-36과 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 (S)-3-hydroxypyrrolidine을 사용하여 S)-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 58%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (dd, 2H, J = 8.8, 4.9 Hz), 7.28-7.14 (m, 3H), 6.49-6.41 (m, 1H), 6.23-6.15 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.20-2.68 (m, 8H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 388.3 (M+1).
<실시예 1-45> 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-36과 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 imidazole를 사용하여 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
무색 오일 (수율 65%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.41 (m, 1H), 7.22-7.06 (m, 4H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 6.79-6.62 (m, 1H), 6.38-6.34 (m, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 4.36 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.93-4.03 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.00 (t, 2H, J = 6.1 Hz); LC/MS ESI (+): 369.2 (M+1).
<실시예 1-46> 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-29와 동일한 방법으로 수행하되, 1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 대신 제조예 c-4에서 얻어진 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 사용하여 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판-1-온을 합성하였다.
보라색 고체 (수율 14%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56-7.50 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.75-6.67 (m, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 6.23-6.04 (m, 1H), 3.97 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.56 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 369.3 (M+1).
<실시예 1-47> (S)-2-아미노-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판-1-온의 합성
N α-(tert-Butoxycarbonyl)-L-histidine (1.0 당량)을 에틸 아세테이트 (0.5 M)에 녹인 용액에 T3P(50% soln EA, 3.0 당량)와 DIPEA (3.0 당량)를 넣고 5분간 교반시킨 후, 제조예 c-4에서 얻어진 7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 에틸 아세테이트 (0.5 M)에 녹인 용액을 첨가한다. 반응액을 70℃에서 12시간 교반하고 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 농축액을 디클로로메탄 (0.5 M)에 녹인 용액에 TFA(10.0 당량)을 첨가한 후 실온에서 24시간 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄로 추출하였다 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 얻어진 잔사를 MPLC 역상 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-아미노-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 21%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57-7.47 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.13-7.02 (m, 1H), 6.74-6.60 (m, 1H), 6.44-6.35 (m, 1H), 6.15-6.08 (m, 1H), 4.51-4.36 (m, 2H), 3.71-3.58 (m, 1H), 3.42-3.25 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 384.1 (M+1).
<실시예 1-48> (R)-2-아미노-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-47와 동일한 방법으로 수행하되, N α-(tert-Butoxycarbonyl)-L-histidine 대신 N α-(tert-Butoxycarbonyl)-D-histidine을 사용하여 (R)-2-아미노-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판-1-온을 합성하였다
흰색 고체 (수율 16%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57-7.46 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.75-6.65 (m, 1H), 6.47-6.36 (m, 1H), 6.18-6.08 (m, 1H), 4.53-4.48 (m, 2H), 3.73-3.60 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 384.0 (M+1).
<실시예 1-49> 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 c-6에서 얻어진 2-브로모-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온 (1.0 당량)을 THF (0.2 M)에 녹인 용액에 (R)-2-methylpiperidine (3.0 당량)을 첨가한 후 90℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 얻어진 잔사를 메탄올/디클로로메탄 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 고체 (수율 32%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.16 (m, 2H), 7.25-7.08 (m, 2H), 7.05-6.92 (m, 1H), 6.49-6.37 (m, 1H), 6.33-6.19 (m, 1H), 4.78-4.61 (m, 1H), 4.52-4.37 (m, 2H), 4.14-3.94 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H) 3.67-3.55 (m, 1H), 3.45-3.29 (m, 1H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.96-2.76 (m, 2H), 2.61-2.46 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 3H), 1.48-1.38 (m, 3H), 1.36-1.26 (m, 2H), 1.17-1.07 (m, 1H), 0.93-0.81 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 400.1 (M+1).
<실시예 1-50> 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-몰포리노프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-49와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 morpholine을 사용하여 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-몰포리노프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 43%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.16 (m, 3H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.44-6.37 (m, 1H), 6.31-6.23 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 1H), 4.03-3.84 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 6H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 2H), 1.25 (d, 3H, J = 5.9 Hz); LC/MS ESI (+): 387.7 (M+1).
<실시예 1-51> 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-49와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 pyrrolidine을 사용하여 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 46%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.19 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.49-6.41 (m, 1H), 6.34-6.26 (m, 1H), 4.44-4.26 (m, 1H), 4.14-3.93 (m, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.26-3.06 (m, 2H), 3.04-2.83 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 4H), 1.52-1.42 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 371.8 (M+1).
<실시예 1-52> 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-49와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 29%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.16 (m, 3H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.44-6.36 (m, 1H), 6.31-6.20 (m, 1H), 4.27-4.06 (m, 1H), 4.04-3.84 (m, 2H), 3.76-3.61 (m, 2H), 2.82-2.32 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.29-1.21 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 401.1 (M+1).
<실시예 1-53> 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-49와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 18%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.26 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.44-6.37 (m, 1H), 6.30-6.21 (m, 1H), 4.29-4.13 (m, 1H), 3.99-3.81 (m, 2H), 3.78-3.61 (m, 2H), 2.55-2.42 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 4H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.23 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 386.0 (M+1).
<실시예 1-54> 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-49와 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 (R)-2-methylpyrrolidine을 사용하여 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
연노란색 오일 (수율 17.9%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.15 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 1H), 6.47-6.39 (m, 1H), 6.31-6.22 (m, 1H), 4.79-4.66 (m, 1H), 4.41-4.28 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 3.14-2.96 (m, 2H), 2.67-2.53 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 3H), 1.44 (d, 3H, J = 5.5 Hz), 1.36-1.29 (m, 1H), 0.81-0.72 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 386.2 (M+1).
[반응식 4]
<제법 d> 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
본 발명에 따른 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린은 하기 제조예 d-1 내지 d-4의 과정을 통해 합성하였다.
<제조예 d-1> 1-페닐-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-다이온의 제조
상기 제조예 a-3와 동일한 방법으로 수행하되, 5-플루오로-N 1 -페닐벤젠-1,2-디아민 대신 2-aminodiphenylamine을 사용하여 1-페닐-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-다이온을 제조하였다.
아이보리색 고체 (수율 82%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.14 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H, J =7.8, 1.2 Hz), 7.14 (td, 1H, J =7.6, 1.2 Hz), 6.98 (m, 1H), 6.32 (dd, 1H, J =8.2, 0.8 Hz); LC/MS ESI (+): 239.0 (M+1).
<제조예 d-2> 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 a-4와 동일한 방법으로 수행하되, 7-플루오로-1-페닐퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 대신 제조예 d-1에서 얻어진 1-페닐-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-다이온을 사용하여 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 89%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H, J =8.0, 1.4 Hz), 6.74 (m, 1H), 6.64-6.57 (m, 2H), 3.89 (brs, 1H), 3.73 (t, 2H, J =4.7 Hz), 3.47(t, 2H, J =4.7 Hz); LC/MS ESI (+): 210.9 (M+1).
<제조예 d-3> 1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 제조예 a-5와 동일한 방법으로 수행하되, 7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 대신 제조예 d-2에서 얻어진 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 사용하여 1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온을 제조하였다.
연노란색 고체 (수율 91%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.36 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.80-6.71 (m, 3H), 6.49 (dd, 1H, J = 16.8, 2.0 Hz), 5.74 (dd, 1H, J = 10.2, 2.0 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.78 (t, 2H, J = 5.5 Hz).
<제조예 d-4> 2-브로모-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 제조
상기 제조예 a-6와 동일한 방법으로 수행하되, 7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 대신 제조예 d-2에서 얻어진 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 사용하여 2-브로모-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 제조하였다.
연노란색 고체 (수율 91%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.36 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.82-6.75 (m, 2H), 5.12 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.17 (brs, 1H), 3.97 (brs, 1H), 3.81-3.76 (m, 2H), 1.87 (d, 3H, J = 6.3 Hz).
<제조예 d-5> 2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)아세틸 클로라이드의 제조
상기 제조예 d-2에서 얻어진 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)와 triethylamine (3.0 당량)을 디클로로메탄 (0.5 M)에 녹인후 2-bromoacetyl chloride (1.5 당량)을 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)아세틸 클로라이드를 합성하였다
아이보리색 오일 (수율 73%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.37 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 2H), 7.10-6.97 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.78 (t, 2H, J = 5.5 Hz).
<실시예 1-55> 3-몰포리노-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
Morpholine (3.0 당량)과 DIPEA (3.0 당량)를 혼합하여 상온에서 5분간 교반한다. 반응액에 상기 제조예 d-3에서 얻어진 1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온 (1.0 당량)을 DMF(0.1 M)에 녹인 혼합물을 첨가한 후, 110℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3-몰포리노-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 36%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.20 (m, 5H), 7.12 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.97-6.86 (m, 1H), 6.76-6.66 (m, 2H), 3.88 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.50-3.37 (m, 4H), 2.69 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.53 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.30-2.13 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 352.1 (M+1).
<실시예 1-56> 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-55와 동일한 방법으로 수행하되, morpholine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 39%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.34 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.19-7.05 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.04 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.84-2.75 (m, 4H), 2.63-2.39 (m, 12H), 2.33 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 365.1 (M+1).
<실시예 1-57> (R)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-55와 동일한 방법으로 수행하되, morpholine 대신 (R)-2-methylpyrrolidine을 사용하여 (R)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다
노란색 오일 (수율 45%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.33 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.85-6.75 (m, 2H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.42-3.27 (m, 2H), 3.10-2.92 (m, 3H), 2.89-2.65 (m, 2H), 2.37-2.36 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.25 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 350.1 (M+1).
<실시예 1-58> 3-(3-히드록시피페리딘-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-55와 동일한 방법으로 수행하되, morpholine 대신 3-hydroxypiperidine을 사용하여 3-(3-히드록시피페리딘-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연갈색 고체 (수율 82%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-6.70 (m, 9H), 4.20-3.90 (m, 2H), 3.75 (t, 3H, J = 5.6 Hz), 2.92-2.66 (m, 4H), 2.52-1.19 (m, 9H); LC/MS ESI (+): 366.0 (M+1).
<실시예 1-59> 2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온 인산염의 합성
상기 제조예 d-4에서 얻어진 2-브로모-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온 (1.0 당량)을 THF (0.2 M)에 녹인 용액에 (R)-2-methylpiperidine (3.0 당량)을 첨가한 후 90℃에서 24시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세데이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다. 얻어진 2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온 (2 g, 5.502 mmol)를 에틸 아세테이트(75 mL)에 녹이고 실온에서 10분동안 교반하였다. 85% Phosphoric acid (0.506 mL, 8.253 mmol)를 에틸 아세테이트 (25 mL)에 녹이고 준비된 반응액에 천천히 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온 인산염을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 11.4%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45-7.37 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.23-7.06 (m, 3H), 6.90-6.81 (m, 2H), 4.75-4.56 (m, 2H), 4.14-3.83 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 3H), 3.43-3.33 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 4H), 1.77-1.65 (m, 5H), 1.60-1.34 (m, 2H), 1.15 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 363.7 (M+1).
<실시예 1-60> 2-몰포리노-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 d-4에서 얻어진 2-브로모-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온 (1.0 당량)을 THF (0.2 M)에 녹인 용액에 morpholine (3.0 당량)을 첨가한 후 90℃에서 24시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세데이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 2-몰포리노-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 32%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.32 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.91-6.82 (m, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 1H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 4H), 2.63-2.45 (m, 4H), 1.28 (d, 3H, J= 7.0 Hz); LC/MS ESI (+): 352.2 (M+1).
<실시예 1-61> 1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-60과 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 pyrrolidine을 사용하여 1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
노란색 오일 (수율 11%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.32 (m, 2H), 7.22 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 3H), 2.69-2.52 (m, 4H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.36 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 336.2 (M+1).
<실시예 1-62> 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-60과 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다
노란색 오일 (수율 38%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.32 (m, 2H) 7.25-7.19 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.90-6.81 (m, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.92-3.67 (m, 3H), 2.68-2.47 (m, 4H), 2.45-2.30 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 365.3 (M+1).
<실시예 1-63> 1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-60과 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
노란색 오일 (수율 49%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.32 (m, 2H), 7.25-7.19(m, 3H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.89-6.80 (m, 1H), 6.79-6.70 (m, 1H), 4.41-4.27 (m, 1H), 4.14-3.99 (m, 1H), 3.88-3.67 (m, 3H), 2.54-2.41 (m, 4H), 1.52-1.46 (m, 4H), 1.40-1.33 (m, 2H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 350.3 (M+1).
<실시예 1-64> 2-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-60과 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine을 사용하여 2-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다
노란색 고체 (수율 31%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.32 (m, 2H), 7.30-7.17 (m, 3H), 7.17-7.09 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 1H), 6.96-6.79 (m, 2H), 4.51-4.37 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.79-3.57 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.07-2.78 (m, 6H), 2.64-2.44 (m, 2H), 2.13-1.92 (m, 3H), 1.79-1.52 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 391.2 (M+1).
<실시예 1-65> 2-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-60과 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 1-methylpyrrolidin-3-amine을 사용하여 2-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다
노란색 오일 (수율 43%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.33 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.89-6.74 (m, 2H), 4.47-4.33 (m, 1H), 4.14-3.96 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.79-3.64 (m, 2H), 3.24-3.11 (m, 1H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.67-2.53 (m, 2H), 2.51-2.37 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 3H), 2.09-2.16 (m, 1H), 1.96-2.16 (m, 2H), 1.35-1.59 (m, 1H), 1.27 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 365.2 (M+1).
<실시예 1-66> 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-60과 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 1-cyclopropylpiperazine을 사용하여 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다
노란색 오일 (수율 17.7%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.31 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 4.53-4.40 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 2H), 2.68-2.42 (m, 8H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 0.48-0.38 (m, 2H), 0.38-0.25 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 391.2 (M+1).
<실시예 1-67> 2-메틸-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-((피리딘-2-일메틸)아미노)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-60과 동일한 방법으로 수행하되, (R)-2-methylpiperidine 대신 2-(aminomethyl)pyridine을 사용하여 2-메틸-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-((피리딘-2-일메틸)아미노)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 63%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48-8.40 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.07-6.91 (m, 2H), 6.81-6.73 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 4.12-3.94 (m, 2H), 3.90-3.71 (m, 5H), 1.32-1.18 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 373.1 (M+1).
<실시예 1-68> 1-(2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로필)-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 합성
상기 실시예 1-59에서 얻어진 2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온 (1.0 당량)을 THF (0.5 M)에 녹인 용액에 Borane-THF complex (1 M) (3.0 당량)을 상온에서 천천히 첨가한 후, 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로필)-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 21%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.27 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.84-6.76 (m, 2H), 6.67 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.55-6.48 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.58-3.42 (m, 3H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 4H), 1.47-1.30 (m, 2H), 1.24-1.13 (m, 6H); LC/MS ESI (+): 350.1 (M+1).
<실시예 1-69> 1-몰포리노-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온의 합성
Morpholine (3.0 당량)과 DIPEA (3.0 당량)를 혼합하여 실온에서 5분간 교반한다. 반응액에 상기 제조예 d-5에서 얻어진 2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)아세틸 클로라이드 (1.0 당량)을 DMF (0.1 M)에 녹인 혼합물을 첨가한 후, 110℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-몰포리노-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온을 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 32%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.41 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 6.72-6.63 (m, 2H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 4H), 2.44-2.35 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 338.1 (M+1).
<실시예 1-70> (R)-1-(2-메틸피페리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-69과 동일한 방법으로 수행하되, morpholine 대신 (R)-2-methylpiperridine을 사용하여 (R)-1-(2-메틸피페리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 36.8%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.32 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 3H), 7.20-7.09 (m, 1H), 7.05-6.89 (m, 1H), 6.88-6.68 (m, 2H), 4.21-4.10 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.83-3.64 (m, 3H), 2.90-2.74 (m, 1H), 2.56-2.37 (m, 3H), 1.73-1.42 (m, 5H), 1.07-0.82 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 350.1 (M+1).
<실시예 1-71> (S)-1-(2-메틸피페리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-69와 동일한 방법으로 수행하되, morpholine 대신 (S)-2-methylpiperidine을 사용하여 (S)-1-(2-메틸피페리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 61.1%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.52-7.33 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.20-7.05 (m, 1H), 7.03-6.82 (m, 1H), 6.80-6.62 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.97-3.54 (m, 4H), 2.76-2.58 (m, 1H), 2.47-2.26 (m, 3H), 1.61-1.38 (m, 3H), 1.38-1.05 (m, 2H), 1.01-0.67 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 350.1 (M+1).
<실시예 1-72> (R)-1-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-69과 동일한 방법으로 수행하되, morpholine 대신 (R)-2-methylpyrrolidine을 사용하여 (R)-1-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온을 합성하였다.
갈색 오일 (수율 27%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.33 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.78-6.72 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.81-1.62 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.04 (d, 3H, J = 4.7 Hz); LC/MS ESI (+): 336.1 (M+1).
<실시예 1-73> 1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-69과 동일한 방법으로 수행하되, morpholine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온을 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 34%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.34 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.77-6.71 (m, 1H), 4.05 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.38 (s, 2H), 2.75-2.34 (m, 8H), 2.27 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 351.2 (M+1).
<실시예 1-74> 1-(4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-69과 동일한 방법으로 수행하되, morpholine 대신 4-methylpiperridine을 사용하여 1-(4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 39.4%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.59-6.59 (m, 9H), 3.94 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.71 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.62-0.93 (m, 6H), 0.85 (d, 3H, J = 6.4 Hz); LC/MS ESI (+): 350.2 (M+1).
<실시예 1-75> 1-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-69과 동일한 방법으로 수행하되, morpholine 대신 octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine을 사용하여 1-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 42%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, 2H, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.16 (dd, 1H, J = 8.1, 6.7 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.84-6.71 (m, 2H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.76 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.50-3.36 (m, 2H), 3.11-2.87 (m, 3H), 2.40-1.55 (m, 10H); LC/MS ESI (+): 377.2 (M+1).
<실시예 1-76> 1-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-69과 동일한 방법으로 수행하되, morpholine 대신 1-cyclopropylpiperazine을 사용하여 1-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 46.9%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.62-6.50 (m, 9H), 4.04-3.65 (m, 3H), 3.33-3.17 (m, 6H), 2.39 (s, 5H), 1.60-1.50 (m, 1H), 0.45-0.18 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 377.0 (M+1).
<실시예 1-77> 1-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-69과 동일한 방법으로 수행하되, morpholine 대신 3-hydroxypiperidine을 사용하여 1-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 83.8%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-6.58 (m, 9H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.98 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 3.86-3.67 (m, 3H), 3.63-3.32 (m, 2H), 2.72-2.12 (m, 4H), 1.82-1.36 (m, 5H); LC/MS ESI (+): 352.1 (M+1)
[반응식 5]
<제법 e> 벤질 또는 클로로 치환된 벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
본 발명에 따른 벤질 또는 클로로 치환된 벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린은 하기 제조예 e-1 내지 e-9의 과정을 통해 제조하였다.
<제조예 e-1> 터트-뷰틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트의 제조
1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline (1.0 당량)과 di-tert-butyl-dicarbonate (1.2 당량)을 THF (0.1 M)에 녹인 혼합액에 0.02 M NaOH 수용액 (2 당량)을 첨가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-뷰틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트를 제조하였다.
노란색 고체 (수율 94%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.29 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.79 (ddd, 1H, J = 8.5, 7.2, 1.5 Hz), 6.54 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.45 (ddd, 1H, J = 8.5, 7.2, 1.5 Hz), 6.01 (s, 1H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 202.7 (M+1).
<제조예 e-2> 터트-뷰틸-4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트의 제조
상기 제조예 e-1에서 얻어진 터트-뷰틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트 (1.0 당량)과 DIPEA (4 당량)을 DMF (1.8 M)에 녹인 혼합액에 benzyl bromide (1.2 당량)을 첨가하여 130℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-뷰틸-4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트를 제조하였다.
갈색 오일 (수율 100%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.37 - 7.22 (m, 5H), 6.91 (td, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.64 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 4.52 (s, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 1.53 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 325.2 (M+1).
<제조예 e-3> 터트-뷰틸-4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트의 제조
상기 제조예 e-2와 동일한 방법으로 수행하되, benzyl bromide 대신 2-chlorobenzyl bromide을 사용하여 터트-뷰틸-4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트를 제조하였다.
노란색 오일 (수율 94%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.43 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.45 (dd, 1H, J = 8.1, 0.8 Hz), 4.57 (s, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).
<제조예 e-4> 터트-뷰틸-4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트의 제조
상기 제조예 e-2와 동일한 방법으로 수행하되, benzyl bromide 대신 3-chlorobenzyl bromide을 사용하여 터트-뷰틸-4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트를 제조하였다.
노란색 오일 (수율 91.6%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.41 (dd, 1H, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.38-7.18 (m, 4H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.64-6.55 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
<제조예 e-5> 터트-뷰틸-4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트의 제조
상기 제조예 e-3와 동일한 방법으로 수행하되, benzyl bromide 대신 4-chlorobenzyl bromide을 사용하여 터트-뷰틸-4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트를 제조하였다.
연노란색 오일 (수율 100%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.22 (m, 5H), 6.91 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
<제조예 e-6> 1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 e-2에서 얻어진 터드-뷰틸-4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트 (1.0 당량)과 TFA (10.0 당량)을 디클로로메탄 (0.5 M)에 녹인 혼합액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 톨루엔을 첨가하여 감압 농축한 후 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
갈색 오일 (수율 80%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40-7.16 (m, 5H), 6.44-6.30 (m, 4H), 5.47 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.30 (d, 4H, J = 1.5 Hz); LC/MS ESI (+): 202.7 (M+1).
<제조예 e-7> 1-(2-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 e-6과 동일한 방법으로 수행하되, 터트-뷰틸-4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트 대신 터트-뷰틸-4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트를 사용하여 1-(2-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 90%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.35 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 5.5, 3.9 Hz), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.66-6.48 (m, 3H), 6.35 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.78 (brs, 1H), 3.49 (s, 4H).
<제조예 e-8> 1-(3-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 e-6과 동일한 방법으로 수행하되, 터트-뷰틸-4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트 대신 터트-뷰틸-4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트를 사용하여 1-(3-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 87.4%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.16 (m, 4H), 6.65-6.45 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 3.75 (br s, 1H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H).
<제조예 e-9> 1-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 e-6과 동일한 방법으로 수행하되, 터트트-뷰틸-4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트 대신 터트-뷰틸-4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트를 사용하여 1-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
연갈색 오일 (수율 94%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.42-7.32 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.47-6.32 (m, 4H), 5.48 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.30 (d, J = 1.5 Hz, 4H)
[반응식 6]
<실시예 1-78> 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 e-6에서 얻어진 1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.2 M)에 녹이고 3-bromopropionyl chloride (1.1 당량)를 -10℃에서 천천히 첨가하여 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하여 노란색의 고체화합물 3-브로모-1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다. 얻어진 노란색의 고체화합물 (1.0 당량)을 THF (0.2 M)에 녹인 용액에 TEA (3.0 당량)와 pyrrolidine (1.5 당량)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각시켜 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 41.5%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36-7.19 (m, 5H), 7.19-6.96 (m, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.68-6.30 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.92 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.52-3.43 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 4H), 2.50-2.40 (m, 4H), 1.81-1.69 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 350.2 (M+1).
<실시예 1-79> 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-78와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 71.6%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39-7.18 (m, 5H), 7.18-6.97 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.68-6.60 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.92 (t, 2H, J = 5.5 Hz,), 3.48 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 4H), 1.60-1.49 (m, 4H), 1.47-1.37 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 364.1 (M+1).
<실시예 1-80> 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-78와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 60.7%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38-7.19 (m, 5H), 7.19-6.93 (m, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.66-6.59 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.92 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.49 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.54-2.28 (m, 8H), 2.25 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 379.0 (M+1).
<실시예 1-81> 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-78와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 2-bromopropionyl chloride을 사용하여 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 55%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.20 (m, 5H), 7.11-6.97 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.68-6.62 (m, 1H), 4.71-4.47 (m, 2H), 4.23-4.11 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.72-3.59 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 2H), 2.82-2.53 (m, 4H), 1.84-1.69 (m, 4H), 1.30 (d, 3H, J = 5.9 Hz); LC/MS ESI (+): 350.1 (M+1).
<실시예 1-82> 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-81와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 54.0%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.21 (m, 5H), 7.14-6.99 (m, 2H), 6.85-6.75 (m, 1H), 6.69-6.60 (m, 1H), 4.65-4.51 (m, 2H), 4.24-4.08 (m, 2H), 3.73-3.59 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 2.69-2.52 (m, 4H), 1.63-1.50 (m, 4H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.27 (d, 3H, J = 7.0 Hz); LC/MS ESI (+): 364.3 (M+1).
<실시예 1-83> 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-81와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
주황색 오일체 (수율 35.0%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.21 (m, 5H), 7.15-7.07 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 6.81-6.73 (m, 1H), 6.67-6.58 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.34-4.20 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.61-3.40 (m, 3H), 2.61-2.31 (m, 8H), 2.22 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 379.2 (M+1).
<실시예 1-84> 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 제조예 e-6에서 얻어진 1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.4 M)에 녹이고 bromoacetyl chloride (1.1 당량)를 -70℃에서 천천히 첨가하여 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다. 반응액을 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하여 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 농축액을 THF (0.4 M)에 녹인 후 TEA (3.0 당량)와 pyrrolidine (1.0 당량)을 첨가하여 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
갈색 고체 (수율 39%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.21 (m, 5H), 7.15-7.07 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 6.81-6.73 (m, 1H), 6.67-6.58 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.34-4.20 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.61-3.40 (m, 3H), 2.61-2.31 (m, 8H), 2.22 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 336.2 (M+1).
<실시예 1-85> 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-84와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다
노란색 오일 (수율 49.3%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.59-7.23 (m, 5H), 7.00-6.89 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.63-6.55 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.93 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.62-3.44 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.49-2.35 (m, 4H), 1.59-1.47 (m, 4H), 1.45-1.37 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 350.1 (M+1).
<실시예 1-86> 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-81와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온을 합성하였다
노란색 오일 (수율 43.1%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.09 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 6.79-6.70 (m, 1H), 6.67-6.56 (m, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.82-2.31 (m, 8H), 2.29-2.20 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 365.1 (M+1).
<실시예 1-87> 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 78와 동일한 방법으로 수행하되, 1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 대신 제조예 e-7에서 얻어진 1-(2-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 사용하여 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
흰색 고체 (수율 46.4%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.40 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.77-6.69 (m, 1H), 6.51 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.59 (s, 2H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.65-3.35 (m, 6H), 3.26 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.23-2.04 (m, 6H); LC/MS ESI (+): 384.0 (M+1).
<실시예 1-88> 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-87과 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 29.1%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ) δ 7.47-7.40 (m, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.05-6.63 (m, 2H), 6.54 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.64 (s, 2H), 3.97 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.53-3.46 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.74-2.63 (m, 4H), 1.73-1.62 (m, 4H), 1.58-1.48 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 398.0 (M+1).
<실시예 1-89> 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-87과 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 35.5%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.40 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.16 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 6.70-6.62 (m, 1H, J = 7.4 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.64 (s, 2H), 3.96 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.57-3.43 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 4H), 2.57-2.42 (m, 4H), 2.39 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 413.0 (M+1).
<실시예 1-90> 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-87과 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 2-bromopropionyl chloride을 사용하여 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
노란색 오일 (수율 55.2%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.43 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.30-7.12 (m, 3H), 7.05 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.71-6.63 (m, 1H), 4.77-4.53 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.66-2.46 (m, 4H), 1.77-1.71 (m, 4H), 1.33 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 384.1 (M+1).
<실시예 1-91> 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-90과 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
흰색 고체 (수율 35.6%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.77-4.48 (m, 2H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.03 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.58-3.44 (m, 3H), 2.50-2.37 (m, 4H), 1.55-1.47 (m, 4H), 1.43-1.39 (m, 4H), 1.25-1.23 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 398.0 (M+1).
<실시예 1-92> 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-90과 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 63.2%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.16 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.71-6.63 (m, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.66 (s, 2H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.14 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 3.78-3.61 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 2.96-2.58 (m, 8H), 2.55 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 413.0 (M+1).
<실시예 1-93> 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 84와 동일한 방법으로 수행하되, 1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 대신 제조예 e-7에서 얻어진 1-(2-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 사용하여 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 43.4%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.41 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 7.05-6.93 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.96 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 4H), 1.84-1.76 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 370.1 (M+1).
<실시예 1-94> 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-93와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
노란색 고체 (수율 41.5%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.63 (s, 2H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.57-3.43(m, 2H), 3.37 (s, 2H), 1.66-1.52 (m, 4H), 1.44 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 384.0 (M+1).
<실시예 1-95> 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-93와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 39.1%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46-7.39 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.97 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.66-2.39 (m, 8H), 2.26 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 399.1 (M+1).
<실시예 1-96> 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 e-8에서 얻어진 1-(3-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 3-bromopropionyl chloride (1.5 당량)를 -70℃에서 천천히 첨가하여 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다. 반응액을 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하여 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 농축액을 THF (0.3 M)에 녹인 후 TEA (3.0 당량)와 pyrrolidine (1.0 당량)을 첨가하여 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 27.1%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.21 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.73-6.62 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.48 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.89-2.71 (m, 4H), 2.59-2.35 (m, 4H), 1.86-1.66 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 384.0 (M+1).
<실시예 1-97> 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-96과 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 33.1%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.27 (m, 1H), 7.24 (dd, 2H, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.20-7.11 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 1H), 6.73-6.62 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.92 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.48 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.53-2.23 (m, 4H), 1.64-1.48 (m, 4H), 1.48-1.35 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 398.0 (M+1).
<실시예 1-98> 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-96과 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연갈색 고체 (수율 41.2%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.23 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 6.61 (dd, 1H, J = 8.0, 1.0 Hz), 4.52 (s, 2H), 3.96 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.45 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.82-2.69 (m, 4H), 2.68-2.31 (m, 8H), 2.28 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 413.0 (M+1).
<실시예 1-99> 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-96과 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 2-bromopropionyl chloride을 사용하여 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
연노란색 오일 (수율 26.2%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34-7.15 (m, 4H), 7.11-6.99 (m, 2H), 6.81-6.73 (m, 1H), 6.71-6.62 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 4.33-4.18 (m, 1H), 3.96-3.83 (m, 1H), 3.70-3.54 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 2H), 2.75-2.41 (m, 4H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.39-1.26 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 384.1 (M+1).
<실시예 1-100> 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-99와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
연노란색 오일 (수율 10.0%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.21 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.15-7.01 (m, 2H), 6.78-6.71 (m, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H), 4.71-4.44 (m, 3H), 4.40-4.23 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.92-3.75 (m, 1H), 3.57-3.42 (m, 2H), 2.59-2.34 (m, 4H), 1.60-1.43 (m, 4H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.26-1.15 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 398.0 (M+1).
<실시예 1-101> 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-99와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 고체 (수율 32.0%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.22 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.70-6.61 (m, 1H), 4.68-4.51 (m, 2H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.14-4.00 (m, 1H), 3.97-3.74 (m, 1H), 3.63-3.43 (m, 3H), 2.70-2.28 (m, 8H), 2.27-2.19 (m, 3H), 1.25-1.19 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 413.0 (M+1).
<실시예 1-102> 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-96와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 bromoacetyl chloride를 사용하여 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
연노란색 고체 (수율 16.9%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.21 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.72-6.62 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.49 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.45-3.21 (m, 4H), 2.18-2.04 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 370.1 (M+1).
<실시예 1-103> 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-102와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 62.4%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36-6.86 (m, 6H), 6.74-6.68 (m, 1H), 6.67-6.60 (m, 1H), 4.63-4.53 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.60-3.42 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.55-2.34 (m, 4H), 1.63-1.51 (m, 4H), 1.48-1.37 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 384.1 (M+1).
<실시예 1-104> 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-102와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온을 합성하였다
흰색 고체 (수율 37.1%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34-7.20 (m, 3H), 7.20-6.91 (m, 3H), 6.74-6.68 (m, 1H), 6.67-6.59 (m, 1H), 4.61-4.55 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.81-2.32 (m, 8H), 2.31-2.23 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 399.1 (M+1),
<실시예 1-105> 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-96와 동일한 방법으로 수행하되, 1-(3-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 대신 제조예 e-9에서 얻어진 1-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 사용하여 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 63.9%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.27 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.10-6.96 (m, 2H), 6.70-6.57 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.95 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.43 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.87-2.75 (m, 4H), 2.49-2.39 (m, 4H), 1.81-1.60 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 384.2 (M+1).
<실시예 1-106> 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-105와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 78.6%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.11-7.03 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.69-6.57 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.94 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.43 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.75 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.69 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.37-2.27 (m, 3H), 1.66-1.35 (m, 7H); LC/MS ESI (+): 398.1 (M+1).
<실시예 1-107> 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-105와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
무색 오일 (수율 89%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.10-6.96 (m, 2H), 6.69-6.57 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.43 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.74 (d, 3H, J = 4.6 Hz), 2.53-2.21 (m, 10H), 1.69-1.57 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 413.1 (M+1).
<실시예 1-108> 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-105와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 2-bromopropionyl chloride을 사용하여 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
갈색 오일 (수율 30.2%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.19 (m, 4H), 7.06 (s, 2H), 6.80 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.70-6.61 (m, 1H), 4.72-4.57 (m, 1H), 4.57-4.43 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.88 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 3.63-3.40 (m, 3H), 2.56-2.39 (m, 4H), 1.81-1.61 (m, 4H), 1.30 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 383.9 (M+1).
<실시예 1-109> 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-108와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 68%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34-7.27 (m, 2H), 7.24 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.14-7.01 (m, 2H), 6.76 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.68-6.57 (m, 1H), 4.72-4.57 (m, 1H), 4.57-4.43 (m, 1H), 4.37-4.25 (m, 1H), 4.01 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.53-3.42 (m, 3H), 2.57-2.21 (m, 5H), 1.58-1.16 (m, 8H); LC/MS ESI (+): 397.8 (M+1).
<실시예 1-110> 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-108와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
연노란색 오일 (수율 31%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.21 (m, 4H), 7.14-7.01 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.68-6.60 (m, 1H), 4.73-4.58 (m, 1H), 4.57-4.45 (m, 1H), 4.39-4.23 (m, 1H), 4.03 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 3.49 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 2.68-2.28 (m, 9H), 2.23 (s, 3H), 1.23 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 413.1 (M+1).
<실시예 1-111> 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-106와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 bromoacetyl chloride를 사용하여 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다
연노란색 오일 (수율 52%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36-7.27 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 3H), 7.10-6.95 (m, 1H), 6.74-6.59 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.92 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.56 (s, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.69-2.55 (m, 4H), 1.83-1.75 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 369.9 (M+1).
<실시예 1-112> 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-111와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다
연노란색 오일 (수율 64.9%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.26-7.08 (m, 3H), 7.08-6.90 (m, 1H), 6.71 ( d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.67-6.59 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.94 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.51-2.35 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 4H), 1.49-1.35 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 383.8 (M+1).
<실시예 1-113> 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-111와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온을 합성하였다
연노란색 오일 (수율 43.9%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39-6.90 (m, 5H), 6.72 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.67-6.58 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.93 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.61-2.23 (m, 11H); LC/MS ESI (+): 398.8 (M+1).
[반응식 7-1]
<제법 f> 1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 e-1얻어진 티트-부틸 3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트에 2-(bromomethyl)pyridine hydrobromide, DIPEA, NaOH, THF로 실온에서 1시간 교반하여 2-메틸피리딘 그룹을 도입한 후, BOC 그룹을 TFA으로 탈보호하여 1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
밝은 갈색 고체 (수율 86.7%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.55 (dd,1H, J = 5.1, 2.0 Hz), 7.69 (td, 1H, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 7.6, 4.5 Hz), 6.51-6.39 (m, 3H), 6.38-6.33 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.57-3.35 (m, 5H); LC/MS ESI (+): 226.1 (M+1).
<제법 g> 1-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 e-1에서 얻어진 티트-부틸 3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트에 sodium triacetoxyborohydride, 3-pyridinecarboxalde, 디클로로메탄을 60℃에서 4시간 교반하여 3-메칠피리딘 그룹을 도입한 후, BOC 그룹을 TFA으로 탈보호하여 1-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
밝은 갈색 고체 (수율 64.7%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.56-8.52 (m, 1H), 8.47 (dd, 1H, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.68 (td, 1H, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 7.8, 4.7 Hz), 6.52-6.43 (m, 4H)t, 4.45 (s, 2H), 4.34 (brs, 1H), 3.39 (s, 4H); LC/MS ESI (+): 226.1 (M+1).
<제법 h> 1-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 C와 동일한 방법으로 수행하되, 3-pyridinecarboxalde 대신 4-pyridinecarboxalde을 사용하여 1-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
연갈색 고체 (수율 87.0%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.52-8.48 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.52-6.42 (m, 3H), 6.36-6.29 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.42 (s, 5H); LC/MS ESI (+): 226.1 (M+1).
<실시예 1-114> 1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 디-옥살산 염의 합성
상기 제조예 f에서 얻어진 1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 3-bromopropionyl chloride (1.2 당량)를 -70℃에서 천천히 첨가하여 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다. 반응액에 TEA (3.0 당량)와 pyrrolidine (1.1 당량)을 첨가하여 70℃에서 16시간 교반하였다. 실온으로 냉각시켜 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다. 얻어진 1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 (1.0 당량)을 이소프로필알콜 (0.5M)에 녹이고 실온에서 10분동안 교반하였다. Oxalic acid (2.0 당량)를 준비된 반응액에 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 디-옥살산염을 합성하였다
노란색 고체 (수율 40.1%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61-8.55 (m, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.11-6.96 (m, 1H), 6.77-6.58 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.80-3.45 (m, 6H), 3.25-2.93 (m, 4H), 2.28-1.92 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 351.1 (M+1).
<실시예 1-115> 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 f에서 얻어진 1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 3-bromopropionyl chloride (1.2 당량)를 -70℃에서 천천히 첨가하여 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다. 반응액에 TEA (3.0 당량)와 piperidine (1.1 당량)을 첨가하여 70℃에서 16시간 교반하였다. 실온으로 냉각시켜 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 31.1%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.55 (dd, 1H, J = 5.3, 1.8 Hz), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.26-7.09 (m, 3H), 6.58-6.52 (m, 5H), 4.63 (s, 2H), 3.90 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.63-3.53 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.48-2.12 (m, 10H); LC/MS ESI (+): 365.1 (M+1).
<실시예 1-116> 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-115와 동일한 방법으로 수행하되, piperidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 37.3%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.56 (dd, 1H, J = 5.3, 2.2 Hz), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.66-6.57 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.90 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.48-2.23 (m, 8H), 2.19 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 380.1 (M+1).
<실시예 1-117> 1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-115와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 bromoacetyl chloride를 사용하여 1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
갈색 오일 (수율 31.6%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 7.60 (td, 1H, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.20-7.09 (m, 2H), 6.99 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.70-6.57 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.00 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.50 (s, 2H), 2.69-2.57 (m, 4H), 1.85-1.74 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 337.3 (M+1).
<실시예 1-118> 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-117와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온을 합성하였다.
미색 오일 (수율 29.8%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.21-7.09 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.70-6.58 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.99 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.56 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.75-2.41 (m, 8H), 2.31 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 366.3 (M+1).
<실시예 1-119> 1-(4-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-115와 동일한 방법으로 수행하되, 1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 대신 1-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 사용하여 1-(4-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 47.3%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49-8.40 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 7.8, 5.1 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.04 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.68 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.66 (s, 2H), 3.94 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.51 (d, 2H, J = 4.3 Hz), 2.87-2.71 (m, 4H), 2.55-2.35 (m, 4H), 1.82-1.67 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 351.3 (M+1).
<실시예 1-120> 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-119와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 46.8%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.53-8.45 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 8.0, 4.9 Hz), 7.27-7.09 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.72-6.61 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.89 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.49 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 4H), 1.39 (d, 2H, J = 4.7 Hz); LC/MS ESI (+): 365.3 (M+1).
<실시예 1-121> 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-119와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
미색 오일 (수율 20.4%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.48 (m, 2H), 7.53 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13-6.97 (m, 2H), 6.71-6.61 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.95 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 3.45 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.80-2.73 (m, 4H), 2.68-2.36 (m, 8H), 2.33 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 380.3 (M+1).
<실시예 1-122> 1-(4-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-115와 동일한 방법으로 수행하되, 1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 대신 1-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 사용하여 1-(4-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 49.8%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.53-8.48 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.69-6.61 (m, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.91 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.49 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 2.73-2.67 (m, 4H), 2.45-2.28 (m, 4H),, 1.77-1.62 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 351.3 (M+1).
<실시예 1-123> 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-122와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 42.3%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.53-8.48 (m, 2H), 7.22 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.56 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.91 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.50 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.42-2.19 (m, 4H), 1.54-1.44 (m, 4H), 1.39 (d, 2H, J = 5.1 Hz); LC/MS ESI (+): 365.3 (M+1).
<실시예 1-124> 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-122와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 8.4%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.52 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 7.12-7.04 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 6.53-6.48 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.98 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.48 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.82-2.69 (m, 4H), 2.60-2.30 (m, 8H), 2.27 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 380.3 (M+1).
[반응식 7-2]
<제법 i> 클로로 치환된 페닐 또는 피린딘-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
본 발명에 따른 클로로 치환된 페닐 또는 피린딘-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 은 하기 제조예 i-1 내지 i-12의 과정을 통해 제조하였다.
<제조예 i-1> 1-벤질-4-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 e-6에서 얻어진 1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)과 sodium butoxide (2.0 당량), 1-chloro-2-iodobenzene (3.0 당량)을 톨루엔 (0.3M)에 충분히 녹인다. 110℃에서 5분간 가열한 Pd2dba(0.05 당량)과 Xphos (0.15 당량)의 톨루엔 (0.6M)에 녹인 혼합액을 반응액에 천천히 첨가하여 110℃에서 15시간 교반하였다. 실온으로 냉각시켜 반응액을 celite pad로 여과하고 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트/혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-벤질-4-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 제조하였다.
무색 오일 (수율 99%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.57 (dd, 1H, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.47-7.31 (m, 6H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.61-6.49 (m, 2H), 6.37 (td, 1H, J = 7.4, 2.0 Hz), 5.99 (dd, 1H, J = 8.0, 1.0 Hz), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 335.1 (M+1).
<제조예 i-2> 1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 i-1와 동일한 방법으로 수행하되, 1-chloro-2-iodobenzene 대신 1-chloro-3-iodobenzene을 사용하여 1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 제조하였다.
갈색 오일 (수율 94%); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.33-7.20 (m, 6H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.75-6.60 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.50-6.45 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.70 (t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.38 (t, 2H, J = 4.7 Hz); LC/MS ESI (+): 335.2 (M+1).
<제조예 i-3> 1-벤질-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 i-1와 동일한 방법으로 수행하되, 1-chloro-2-iodobenzene 대신 1-chloro-4-iodobenzene을 사용하여 1-벤질-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 제조하였다.
빨간색 오일 (수율 60.4 %); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37-7.19 (m, 7H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.77-6.66 (m, 2H), 6.63 (dd, 1H, J = 8.3, 1.5 Hz), 6.45 (ddd, 1H, J = 7.9, 7.1, 1.5 Hz), 4.53 (s, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.41 (dd, 2H, J = 5.9, 3.8 Hz); LC/MS ESI (+): 335.1 (M+1).
<제조예 i-4> 1-벤질-4-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 i-1와 동일한 방법으로 수행하되, 1-chloro-2-iodobenzene 대신 2-bromopyridine을 사용하여 1-벤질-4-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 73%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (dd, 1H, J = 5.1, 1.2 Hz), 7.53 (ddd, 1H, J = 8.7, 7.0, 2.0 Hz), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.15 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.86 (td, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 7.0, 5.5 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.2, 1.2 Hz), 6.60-6.53 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.40 (t, 2H, J = 5.1 Hz); LC/MS ESI (+): 302.2 (M+1).
<제조예 i-5> 1-벤질-4-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 i-1와 동일한 방법으로 수행하되, 1-chloro-2-iodobenzene 대신 3-iodopyridine을 사용하여 1-벤질-4-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 제조하였다.
노란색 오일 (수율 100%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.46 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.19 (dd, 1H, J = 4.7, 1.2 Hz), 7.50 (ddd, 1H, J = 8.4, 2.9, 1.6 Hz), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H, J = 8.2, 1.6 Hz), 6.78-6.72 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 6.55-6.49 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 302.2 (M+1).
<제조예 i-6> 1-벤질-4-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 i-1와 동일한 방법으로 수행하되, 1-chloro-2-iodobenzene 대신 4-iodopyridine을 사용하여 1-벤질-4-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 제조하였다.
빨간색 오일 (수율 100%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 - 8.19 (m, 2H), 7.31 (dd, 2H, J = 8.1, 6.8 Hz), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 7.09 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.89 (ddd, 1H, J = 8.6, 7.2, 1.5 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 8.3, 1.3 Hz), 6.62 - 6.53 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.84 (q, 2H, J = 5.9 Hz), 3.40 (t, 2H, J = 5.1 Hz); LC/MS ESI (+): 302.2 (M+1).
<제조예 i-7> 1-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 i-4에서 얻어진 1-벤질-4-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린 (1.0 당량)과 Pd(OH)2 (0.6 당량)을 MeOH/THF (v/v = 2: 1, 0.3M)에 녹인 혼합액을 수소가스 조건하에 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 celite pad로 여과하고 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트/혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 제조하였다.
회색 고체 (수율 62%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55 (dd, 1H, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.54-6.49 (m, 2H), 6.31 (ddd, 1 H, J = 8.2, 5.1, 3.5 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.35 (dd, 2H, J = 4.9, 2.2 Hz); LC/MS ESI (+): 245.1 (M+1).
<제조예 i-8> 1-(3-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 i-6와 동일한 방법으로 수행하되, 1-벤질-4-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린 대신 제조예 h-2에서 얻어진 1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 사용하여 1-(3-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 제조하였다
주황색 오일 (수율 90%); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.27 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.45-6.39 (m, 1H), 5.92 (brs, 1H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 245.1 (M+1).
<제조예 i-9> 1-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 i-6와 동일한 방법으로 수행하되, 1-벤질-4-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린 대신 제조예 h-3에서 얻어진 1-벤질-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 사용하여 1-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 제조하였다
연파란색 오일 (수율 55%); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.34-7.24 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.75-6.62 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.39 (ddd, 1H, J = 7.9, 7.1, 1.6 Hz), 5.87 (s, 1H), 3.54 (dd, 2H, J = 5.8, 3.7 Hz), 3.28-3.21 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 245.1 (M+1).
<제조예 i-10> 1-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 i-4에서 얻어진 1-벤질-4-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린 (1.0 당량), Pd(OH)2 (0.5 당량), ammonium formate (7.0 당량)을 MeOH/THF (v/v = 2: 1, 0.3M)에 녹인 혼합액을 75℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 celite pad로 여과하고 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트/혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 78.2%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.93-6.83 (m, 1H), 6.70 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.67-6.55 (m, 2H), 4.08 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.99 (brs, 1H), 3.41 (t, 2H, J = 4.8 Hz); LC/MS ESI (+): 212.2 (M+1).
<제조예 i-11> 1-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 i-10와 동일한 방법으로 수행하되, 1-벤질-4-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린 대신 제조예 h-5에서 얻어진 1-벤질-4-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 사용하여 1-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 제조하였다.
갈색 오일 (수율 83.1%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.45 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.17 (dd, 1H, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.50 (ddd, 1H, J = 8.3, 2.8, 1.8 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 8.2, 4.7 Hz), 6.81-6.71 (m, 2H), 6.66-6.61 (m, 1H), 6.54-6.47 (m, 1H), 4.63 (brs, 1H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 212.2 (M+1).
<제조예 i-12> 1-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 i-10와 동일한 방법으로 수행하되, 1-벤질-4-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린 대신 제조예 h-5에서 얻어진 1-벤질-4-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 사용하여 1-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 76.7%); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 - 8.17 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 6.83 (ddd, 1H, J = 8.4, 7.2, 1.4 Hz), 6.65 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.49 (ddd, 1H, J = 8.4, 7.2, 1.5 Hz), 6.06 (t, 1H, J = 3.1 Hz), 3.65 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.24 (td, 2H, J = 5.1, 3.1 Hz); LC/MS ESI (+): 212.1 (M+1).
<실시예 1-125> 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 i-8에서 얻어진 1-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 3-bromopropionyl chloride (1.5 당량)를 -70℃에서 천천히 첨가하여 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다. 반응액을 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하여 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 농축액을 THF (0.3 M)에 녹인 후 TEA (3.0 당량)와 pyrrolidine (1.0 당량)을 첨가하여 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연갈색 오일 (수율 66%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, 1H, J = 7.8 Hz,), 7.48-7.33 (m, 3H), 7.28-7.13 (m, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 6.14 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 3.72-3.59 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.61-2.38 (m, 4H), 1.84-1.66 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 370.3 (M+1).
<실시예 1-126> 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-125와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연갈색 오일 (수율 66%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.48-7.32 (m, 3H), 7.29-7.14 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 6.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.72-3.59 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.51-2.25 (m, 4H), 1.63-1.51 (m, 4H), 1.50-1.38 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 384.3 (M+1).
<실시예 1-127> 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-125와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
갈색 오일 (수율 74%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.49-7.32 (m, 3H), 7.28-7.15 (m, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 6.15 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.73-3.60 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.74 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 2.65-2.30 (m, 8H), 2.26 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 399.4 (M+1).
<실시예 1-128> 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-125와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 2-bromopropionyl chloride을 사용하여 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 50%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.49-7.32 (m, 3H), 7.17-7.08 (m, 1H), 6.99-6.89 (m, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 6.14 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.39-4.22 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.87-3.74 (m, 2H), 3.73-3.63 (m, 1H), 2.73-2.50 (m, 4H), 1.84-1.67 (m, 4H), 1.37 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 370.3 (M+1).
<실시예 1-129> 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-128와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 고체 (수율 57%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.00-6.88 (m, 1H), 6.75-6.63 (m, 1H), 6.13 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.47-4.32 (m, 1H), 4.17-4.03 (m, 1H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 2.63-2.41 (m, 4H), 1.63-1.48 (m, 4H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 384.3 (M+1).
<실시예 1-130> 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-128와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
연노란색 고체 (수율 58%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.00-6.88 (m, 1H), 6.75-6.63 (m, 1H), 6.13 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.47-4.32 (m, 1H), 4.17-4.03 (m, 1H), 4.00-3.80(m, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 2.63-2.41 (m, 4H), 1.63-1.48 (m, 4H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 399.4 (M+1).
<실시예 1-131> 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-125와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 bromoacetyl chloride을 사용하여 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 56%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.48-7.33 (m, 3H), 7.31-7.04 (m, 1H), 6.97-6.83 (m, 1H), 6.73-6.64 (m, 1H), 6.14 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.77-3.51 (m, 4H), 2.74-2.56 (m, 4H), 1.88-1.73 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 356.3 (M+1).
<실시예 1-132> 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-131와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
연노란색 고체 (수율 59%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.49-7.32 (m, 3H), 7.32-7.09 (m, 1H), 6.96-6.83 (m, 1H), 6.73-6.63 (m, 1H), 6.14 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.14-3.98 (m, 2H), 3.77-3.57 (m, 2H), 3.49-3.34 (m, 2H), 2.60-2.34 (m, 4H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.45 (d, 2H, J = 5.1 Hz); LC/MS ESI (+): 370.3 (M+1).
<실시예 1-133> 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-131와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온을 합성하였다
연노란색 오일 (수율 53%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.48-7.32 (m, 3H), 7.31-7.14 (m, 1H), 6.97-6.82 (m, 1H), 6.73-6.63 (m, 1H), 6.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.05 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 3.75-3.58 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.79-2.35 (m, 8H), 2.27 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 385.4 (M+1).
<실시예 1-134> 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-125와 동일한 방법으로 수행하되, 1-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린 대신 1-(3-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 사용하여 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
연노란색 오일 (수율 50%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.24 (m, 3H), 7.17 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.92-6.84 (m, 1H), 4.02 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.77 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.90-2.76 (m, 4H), 2.57-2.36 (m, 4H), 1.79-1.65 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 370.3 (M+1).
<실시예 1-135> 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-134와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
연노란색 오일 (수율 40%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.23 (m, 3H), 7.19 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.10-7.02 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.92-6.84 (m, 1H), 4.02 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.77 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.59-2.24 (m, 8H), 2.19 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 399.4 (M+1).
<실시예 1-136> 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-134와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 2-bromopropionyl chloride을 사용하여 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 59%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.10 (m, 5H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.97-6.87 (m, 1H), 4.41-4.27 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 2H), 3.79-3.63 (m, 2H), 2.63-2.43 (m, 4H), 1.77-1.62 (m, 4H), 1.32 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 370.3 (M+1).
<실시예 1-137> 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-136와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
연노란색 오일 (수율 59%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38-7.23 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.15-7.03 (m, 3H), 6.96-6.85 (m, 1H), 4.59-4.46 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.74-3.51 (m, 2H), 2.63-2.26 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 399.4 (M+1).
<실시예 1-138> 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-134와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 bromoacetyl chloride을 사용하여 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다
연노란색 오일 (수율 46%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49-7.28 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.94-6.82 (m, 2H), 4.01 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.76 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.60 (s, 2H), 2.68-2.59 (m, 4H), 1.83-1.73 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 356.3 (M+1).
<실시예 1-139> 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-138와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온을 합성하였다
연노란색 오일 (수율 39%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 7.43-7.30 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.17-7.00 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.89-6.82(m, 1H), 4.03 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.67-2.34 (m, 8H), 2.25 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 385.4 (M+1).
<실시예 1-140> 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-125와 동일한 방법으로 수행하되, 1-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린 대신 1-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린을 사용하여 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
흰색 고체 (수율 66%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.32 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.31-7.21 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.09-6.93 (m, 1H), 6.93-6.77 (m, 2H), 4.02 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.91-2.77 (m, 4H), 2.62-2.37 (m, 4H), 1.84-1.63 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 370.2 (M+1).
<실시예 1-141> 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-140와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
흰색 고체 (수율 69%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.07-6.97 (m, 1H), 6.92-6.76 (m, 2H), 4.02 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.70 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.47-2.23 (m, 4H), 1.57-1.47 (m, 4H), 1.46-1.34 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 384.2 (M+1).
<실시예 1-142> 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-140와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
연노란색 고체 (수율 78%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.32 (m, 2H), 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.07-6.97 (m, 1H), 6.91-6.79 (m, 2H), 4.02 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.76 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.83 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.71 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.54-2.25 (m, 8H), 2.22 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 399.2 (M+1).
<실시예 1-143> 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-140와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 2-bromopropionyl chloride을 사용하여 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 65%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.12-7.03 (m, 1H), 6.97-6.80 (m, 2H), 4.39-4.25 (m, 1H), 3.98-3.60 (m, 4H), 2.64-2.44 (m, 4H), 1.77-1.647 (m, 5H), 1.33 (d, 3H, J = 6.6 Hz); LC/MS ESI (+): 370.3 (M+1).
<실시예 1-144> 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-143와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
흰색 고체 (수율 32%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.13-6.81 (m, 3H), 4.55-4.37 (m, 1H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H, J = 10.6, 5.0 Hz), 3.73-3.52 (m, 2H), 2.62-2.35 (m, 3H), 1.56-1.17 (m, 10H); LC/MS ESI (+): 384.4 (M+1).
<실시예 1-145> 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-143와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
연노란색 고체 (수율 67%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.15-6.61 (m, 3H), 4.52-4.39 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.75-3.54 (m, 2H), 2.64-2.24 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 399.4 (M+1).
<실시예 1-146> 1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 i-10에서 얻어진 1-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 3-bromopropionyl chloride (1.5 당량)를 -70℃에서 천천히 첨가하여 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다. 반응액을 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하여 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 농축액을 THF (0.3 M)에 녹인 후 TEA (3.0 당량)와 pyrrolidine (1.0 당량)을 첨가하여 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 34.5%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34-8.28 (m, 1H), 7.54-7.41 (m, 2H), 7.25-7.08 (m, 3H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.86-6.78 (m, 1H), 4.11-3.97 (m, 4H), 2.88-2.74 (m, 4H), 2.51-2.36 (m, 4H), 1.73-1.63 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 337.3 (M+1).
<실시예 1-147> 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-146와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다
무색 오일 (수율 33.9%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dd, 1H, J = 5.1, 1.2 Hz), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.25-7.08 (m, 3H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H, J = 6.9, 5.3 Hz), 4.06-4.01 (m, 4H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 4H), 1.53-1.42 (m, 4H), 1.36 (d, 2H, J = 5.1 Hz); LC/MS ESI (+): 351.3 (M+1).
<실시예 1-148> 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-146와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다
무색 오일 (수율 30.5%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dd, 1H, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.55-7.43 (m, 2H), 7.25-7.09 (m, 3H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H, J = 7.0, 5.1 Hz), 4.04 (m, 4H), 2.80-2.67 (m, 4H), 2.49-2.24 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.75-1.64 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 366.3 (M+1).
<실시예 1-149> 1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-146와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 2-bromopropionyl chloride을 사용하여 1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 11.2%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (dd, 1H, J = 4.9, 1.0 Hz), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.35-7.16 (m, 3H), 7.14-7.04 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H, J = 6.9, 5.3 Hz), 4.37-4.23 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.85-3.69 (m, 1H), 2.63-2.41 (m, 4H), 1.75-1.57 (m, 4H), 1.30 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 337.3 (M+1).
<실시예 1-150> 2-(피페리딘-1-일)-1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-149와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 2-(피페리딘-1-일)-1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다
연노란색 오일 (수율 15.8%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8.24 (dd, 1H, J = 4.9, 1.0 Hz), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.20 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.14-7.00 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H, J = 6.9, 5.7 Hz), 4.54-4.40 (m, 1H), 4.12-3.85 (m, 4H), 3.68-3.54 (m, 1H), 2.43-2.29 (m, 3H), 1.47-1.26 (m, 6H), 1.23 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 351.3 (M+1).
<실시예 1-151> 1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-149와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 9.8%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 1H), 7.22 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.12-7.03 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H, J = 6.7, 5.5 Hz), 4.56-4.41 (m, 1H), 4.13-3.85 (m, 4H), 3.69-3.52 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 4H), 2.34-2.19 (m, 3H), 2.18-2.08 (m, 3H), 1.23 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 366.3 (M+1).
<실시예 1-152> 1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-146와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 bromoacetyl chloride을 사용하여 1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 14.1%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (dd, 1H, J = 4.7, 1.2 Hz), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.57-7.43 (m, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.24-7.12 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 4.08-3.93 (m, 4H), 3.61-3.50 (m, 2H), 2.68-2.50 (m, 4H), 1.80-1.68 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 323.3 (M+1).
<실시예 1-153> 2-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-152와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 2-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온을 합성하였다
노란색 오일 (수율 20%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (dd, 1H, J = 4.9, 1.0 Hz), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.58-7.43 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.25-7.10 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H, J = 6.7, 5.1 Hz), 4.09-3.91 (m, 4H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 4H), 1.58-1.44 (m, 4H), 1.39 (d, 2H, J = 4.7 Hz); LC/MS ESI (+): 337.3 (M+1).
<실시예 1-154> 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온 디 L -타르타르산염의 합성
상기 실시예 1-152와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온을 합성하였다. . 얻어진 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온 (1.0 당량)을 에틸 아세테이트 (0.5M)에 녹이고 실온에서 10분동안 교반하였다. L-Tartaric acid (2.0 당량)를 에틸 아세테이트에 녹이고 준비된 반응액에 천천히 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온 디 L-타르타르산염을 합성하였다
흰색 고체 (수율 19.9%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28-8.21 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.25-7.12 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.46 (s, 4H), 4.04 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.23-3.08 (m, 4H), 2.87-2.72 (m, 7H); LC/MS ESI (+): 352.3 (M+1)
<실시예 1-155> 1-(4-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-146와 동일한 방법으로 수행하되, 1-(4-피리딘-2-일)-1,2,3,4-디히드로퀴녹살린 대신 제조예 i-11에서 얻은 상기 실시예 1-(4-피리딘-3-일)-1,2,3,4-디히드로퀴녹살린을 사용하여 1-(4-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 26.2%); 1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.55 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.34 (dd, 1H, J = 4.7, 1.2 Hz), 7.65 (ddd, 1H, J = 8.3, 2.6, 1.6 Hz), 7.36 (dd, 2H, J = 8.2, 4.7 Hz), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.89-6.82 (m, 2H), 3.99 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.79-3.73 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 4H), 2.38 (s, 4H), 1.70-1.60 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 337.3 (M+1)
<실시예 1-156> 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-155와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 23.1%); 1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.56 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.34 (dd, 1H, J =4.9, 1.4 Hz), 7.66 (ddd, 1H, J = 8.3, 2.6, 1.6 Hz), 7.36 (dd, 2H, J = 8.4, 4.5 Hz), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.89-6.81 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.77 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.29 (s, 4H), 1.51-1.42 (m, 4H), 1.40-1.33 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 351.3 (M+1).
<실시예 1-157> 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-155와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 20%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 4.9, 1.4 Hz), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H, J = 8.4, 4.9 Hz), 7.37-7.27 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H), 4.05 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.83 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.60-2.25 (m, 8H), 2.20 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 366.3 (M+1).
<실시예 1-158> 1-(4-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-146와 동일한 방법으로 수행하되, 1-(4-피리딘-2-일)-1,2,3,4-디히드로퀴녹살린 대신 제조예 i-12에서 얻은 상기 실시예 1-(4-피리딘-4-일)-1,2,3,4-디히드로퀴녹살린을 사용하여 1-(4-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 고체 (수율 46%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28-8.21 (m, 2H), 7.49 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.21-7.12 (m, 3H), 4.06 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.86-2.73 (m, 4H), 2.48-2.29 (m, 4H), 1.72-1.56 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 337.3 (M+1).
<실시예 1-159> 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-158와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 25.9%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28-8.21 (m, 2H), 7.50 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.22-7.13 (m, 3H), 4.06 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.35-2.21 (m, 3H), 1.49-1.37 (m, 4H), 1.36-1.28 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 351.3 (M+1).
<실시예 1-160> 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-158과 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 25.9%); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28-8.22 (m, 2H), 7.61-7.36 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 3H), 4.06 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.66 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.42-2.16 (m, 9H), 2.14 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 366.4 (M+1).
[반응식 8]
<제법 j> 1-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
본 발명에 따른 1-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 은 하기 제조예 j-1 내지 j-2의 과정을 통해 제조하였다.
<제조예 j-1> 터트부틸 4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트의 제조
상기 제조예 e-1에서 얻어진 터트-뷰틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트 (700 mg, 2.978 mmol)를 DMF (3 mL)에 녹인 용액에 DIPEA (1.04 mL, 5.975 mmol)와 (bromomethyl)cyclopropane(579 μL, 5.975 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트부틸 4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트를 제조하였다.
노란색 오일 (수율 89%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.96 (m, 1H), 6.76 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.63 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.19 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 1.52 (s, 9H), 1.06 (m, 1H), 0.53 (m, 2H), 0.22 (m, 2H).
<제조예 j-2> 1-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 j-1에서 얻어진 터트부틸 4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트 (870 mg, 3.01 mmol)을 디클로로메탄 (8 mL)에 녹이고 TFA (1.85 mL, 24.1 mmol)를 첨가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조하였다.
노란색 오일 (수율 89%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (m, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 3.65 (brs, 1H), 3.44 (s, 4H), 3.13 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 1.07 (m, 1H), 0.53 (m, 2H), 0.21 (q, 2H, J = 5.1 Hz).
<실시예 1-161> 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 j-2에서 얻어진 1-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.2 M)에 녹이고 3-bromopropionyl chloride (1.1 당량)를 -10℃에서 천천히 첨가하여 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하여 갈색 오일형태의 화합물 3-bromo-1-(4-(cyclopropylmethyl)-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl)propan-1-one을 합성하였다. 얻어진 갈색 오일형태의 화합물 (1.0 당량)을 THF (0.2 M)에 녹인 용액에 DIPEA (3.0 당량)와 pyrrolidine (1.5 당량)을 첨가하여 70℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각시켜 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 61.3%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15-6.98 (m, 2H), 6.85 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.66-6.56 (m, 1H), 3.85 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.24 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.86-2.71 (m, 4H), 2.58-2.34 (m, 4H), 1.83-1.66 (m, 4H), 1.11-0.99 (m, 1H), 0.57-0.49 (m, 2H), 0.26 (q, 2H, J = 5.0 Hz); LC/MS ESI (+): 314.1 (M+1).
<실시예 1-162> 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-161와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 66.5%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15-7.00 (m, 2H), 6.85 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.66-6.56 (m, 1H), 3.85 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.24 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.49-2.23 (m, 4H), 1.62-1.49 (m, 4H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.12-0.99 (m, 1H), 0.58-0.49 (m, 2H), 0.26 (q, 2H, J = 5.0 Hz); LC/MS ESI (+): 328.1 (M+1).
<실시예 1-163> 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-161와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 고체 (수율 63.2%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14-7.00 (m, 2H), 6.85 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.65-6.56 (m, 1H), 3.84 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.49 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.24 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.69-2.59 (m,2H), 2.57-2.33 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 1.12-1.01 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 2H), 0.27 (q, 2H, J = 5.0 Hz); LC/MS ESI (+): 343.2 (M+1).
<실시예 1-164> 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-161와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 2-bromopropionyl chloride을 사용하여 갈색 오일형태의 화합물 2-브로모-1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 얻은 후 pyrrolidine을 사용하여 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 23.5%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15-7.05 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.66-6.56 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 1H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.62-3.42 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.71-2.44 (m 4H), 1.85-1.63 (m, 4H), 1.29 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.10-0.98 (m, 1H), 0.55-0.43 (m, 2H), 0.31-0.20 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 314.1 (M+1).
<실시예 1-165> 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-164와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 48.2%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14-6.94 (m, 2H), 6.86 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.66-6.51 (m, 1H), 4.37-4.20 (m, 1H), 4.16-3.95 (m, 1H), 3.85-3.61 (m, 1H), 3.57-3.34 (m, 4H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.59-2.31 (m, 4H), 1.65-1.31 (m, 6H), 1.22 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.10-0.98 (m, 1H), 0.58-0.43 (m, 2H), 0.32-0.19 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 328.1 (M+1).
<실시예 1-166> 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-164와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 46.1%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15-6.94 (m, 2H), 6.86 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.65-6.53 (m, 1H), 4.30-4.13 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 1H), 3.88-3.71 (m, 1H), 3.61-3.40 (m, 3H), 3.23-3.11 (m, 1H), 2.69-2.33 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 1.21 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.12-1.00 (m, 1H), 0.58-0.43 (m, 2H), 0.26 (q, 2H, J = 5.0 Hz); LC/MS ESI (+): 343.1 (M+1).
<실시예 1-167> 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-161와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 bromoacetyl chloride을 사용하여 갈색 오일형태의 화합물 2-브로모-1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄온을 얻은 후 pyrrolidine을 사용하여 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
갈색 오일 (수율 2.2%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15-7.03 (m, 2H), 6.85 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.63-6.56 (m, 1H), 3.85 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.56-3.48 (m, 4H), 3.24 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 2.71-2.56 (m, 4H), 1.86-1.73 (m, 4H), 1.11-0.99 (m, 1H), 0.52 (q, 2H, J = 5.9 Hz), 0.26 (q, 2H, J = 5.0 Hz); LC/MS ESI (+): 300.1 (M+1).
[반응식 9]
<제법 k> 1-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
본 발명에 따른 1-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 은 하기 제조예 k-1 내지 k-2의 과정을 통해 제조하였다.
<제조예 k-1> 터트부틸 4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트의 제조
상기 제조예 e-1에서 얻어진 터트-뷰틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트 (900 mg, 3.841 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 녹인 용액에 isobutyraldehyde (0.385 mL, 4.225 mmol)와 sodium triacetoxyborohydride (976 mg, 4.609 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트부틸 4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트를 제조하였다.
연노란색 고체 (수율 91%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, 1H, J = 7.4 Hz) 6.95 (ddd, 1H, J = 8.4, 7.2, 1.6 Hz), 6.61 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.06 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 2.09 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 0.94 (d, 6H, J = 6.7 Hz).
<제조예 k-2> 1-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 k-1에서 얻어진 터트부틸 4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트 (1000 mg, 3.443 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고 TFA (2.635 mL, 34.43 mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조하였다.
갈색 오일 (수율 91%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (m, 1H), 6.51 (m, 3H), 3.64 (brs, 1H), 3.39 (s, 4H), 2.98 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 2.07 (m, 1H), 0.95 (d, 6H, J = 7.4 Hz); LC/MS ESI (+): 191.2 (M+1).
<실시예 1-168> 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 k-2에서 얻어진 1-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.2 M)에 녹이고 3-bromopropionyl chloride (1.1 당량)를 -10℃에서 천천히 첨가하여 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하여 보라색 오일형태의 화합물 3-브로모-1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 합성하였다. 얻어진 보라색 오일형태의 화합물 (1.0 당량)을 THF (0.2 M)에 녹인 용액에 DIPEA (3.0 당량)와 pyrrolidine (1.5 당량)을 첨가하여 70℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각시켜 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 53.4%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05-6.99 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.60-6.56 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.39 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.08 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 2.83-2.74 (m, 4H), 2.48-2.37 (m, 4H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 4H), 0.92 (d, 6H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 316.3 (M+1).
<실시예 1-169> 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-168와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 50%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06-6.96 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.60-6.57 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.39 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.08 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 2.75-2.67 (m, 4H), 2.35-2.25 (m, 4H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 4H), 1.42-1.36 (m, 2H), 0.92 (d, 6H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 330.3 (M+1).
<실시예 1-170> 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온 디 L -타르타르산염의 합성
상기 실시예 1-168와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다. 얻어진 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온 (1.0 당량)을 에틸 아세테이트 (0.5 M)에 녹이고 실온에서 10분동안 교반하였다. L-Tartaric acid (2.0 당량)를 에틸 아세테이트에 녹이고 준비된 반응액에 천천히 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온 디 L-타르타르산염을 합성하였다
흰색 고체 (수율 47.8%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15-7.03 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.64-6.60 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 4H), 3.86 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 6H), 2.87-2.84 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.74-2.62 (m, 4H), 2.18-2.07 (m, 1H), 0.97 (d, 6H, J = 6.6 Hz); LC/MS ESI (+): 345.3 (M+1).
<실시예 1-171> 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-168와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 2-bromopropionyl chloride을 사용하여 초록색 오일형태의 화합물 2-bromo-1-(4-isobutyl-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl)propan-1-one을 얻은 후 pyrrolidine을 사용하여 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
갈색 오일 (수율 71.6%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08-7.03 (m, 2H), 6.67 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.60-6.58 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 4H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.31 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 0.92 (d, 6H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 316.3 (M+1).
<실시예 1-172> 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-171와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
갈색 오일 (수율 88.6%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.60-6.57 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.53-2.38 (m, 4H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 4H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.22 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.92 (d, 6H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 330.3 (M+1).
<실시예 1-173> 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-171와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
갈색 오일 (수율 89.5%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.58-6.56 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.58-2.37 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.21 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.92 (d, 6H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 345.3 (M+1).
<실시예 1-174> 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-161와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 bromoacetyl chloride을 사용하여 노란색 오일형태의 화합물 2-bromo-1-(4-isobutyl-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl)ethanone을 얻은 후 pyrrolidine을 사용하여 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 66.1%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 17.17-7.11 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.61-6.57 (m, 1H), 3.88 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.47 (s, 2H), 3.40 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.08 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 2.63-2.59 (m, 4H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 4H), 0.92 (d, 6H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 302.3 (M+1).
<실시예 1-175> 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-174와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 11-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 72.5%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.12 (m, 1H), 7.24-7.02 (m, 1H), 6.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.61-6.57 (m, 1H), 3.88 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.08 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 4H), 1.43-1.37 (m, 2H), 0.92 (d, 6H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 316.3 (M+1).
<실시예 1-176> 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-174와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 63.3%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.14 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.61-6.57 (m, 1H), 3.87 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.08 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 2.69-2.31 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 1H), 0.92 (d, 6H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 331.2 (M+1).
[반응식 10]
<제법 l> 1-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline (1000 mg, 7.457 mmol)를 THF (8 mL)에 녹인 용액에 acetone (0.22 mL, 29.8 mmol)와 sodium triacetoxyborohydride (2369 mg, 11.18 mmol)를 첨가한 후, 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
갈색 고체 (수율 37%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (m, 2H), 6.51 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.65 (brs, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 1.18 (d, 6H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 177.2 (M+1).
<실시예 1-177> 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 l에서 얻어진 1-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.2 M)에 녹이고 3-bromopropionyl chloride (1.1 당량)를 -10℃에서 천천히 첨가하여 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하여 갈색 오일형태의 화합물 3-bromo-1-(4-isopropyl-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl)propan-1-one을 합성하였다. 얻어진 갈색 오일형태의 화합물 (1.0 당량)을 THF (0.2 M)에 녹인 용액에 DIPEA (3.0 당량)와 pyrrolidine (1.5 당량)을 첨가하여 70℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각시켜 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 고체 (수율 12.1%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.04 (m, 2H) 6.81-6.75 (m, 1H,), 6.71-6.63 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 1H), 3.81 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.54-3.19 (m, 10H), 2.21-2.01 (m, 4H), 1.20 (d, 6H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 302.2 (M+1).
<실시예 1-178> 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-177와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 52.1%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12-6.97 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 1H,), 6.64-6.55 (m, 1H,), 4.19-4.05 (m, 1H), 3.82 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.28 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.78-2.66 (m, 4H), 2.39-2.22 (m, 4H), 1.57-1.44 (m, 4H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.19 (d, 6H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 316.3 (M+1).
<실시예 1-179> 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-177와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 34.4%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-6.98 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 1H,), 6.63-6.54 (m, 1H,), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.82 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.28 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.78-2.67 (m, 4H), 2.54-2.29 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 1.20 (d, 6H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 331.3 (M+1).
<실시예 1-180> 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-177와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 2-bromopropionyl chloride을 사용하여 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
갈색 오일 (수율 36.1%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15-6.94 (m, 2H), 6.79 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.66-6.55 (m, 1H,), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.94-3.79 (m, 1H), 3.67-3.47 (m, 1H), 3.33-3.19 (m, 2H), 2.68-2.45 (m, 4H), 1.81-1.69 (m, 4H), 1.30 (d, 3H, J = 6.7 H), 1.23-1.15 (m, 6H); LC/MS ESI (+): 302.3 (M+1).
<실시예 1-181> 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-180와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
갈색 오일 (수율 32.3%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.03 (m, 2H), 6.77 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.68-6.50 (m, 1H,), 4.21-4.05 (m, 2H), 4.02-3.83 (m, 1H), 3.82-3.49 (m, 2H), 3.45-3.22 (m, 2H), 2.66-2.25 (m, 4H), 1.56-1.44 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 8H); LC/MS ESI (+): 316.3 (M+1).
<실시예 1-182> 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-180와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
갈색 오일 (수율 38.9%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-6.97 (m, 2H,), 6.77 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.62-6.49 (m, 1H,), 4.19-4.07 (m, 1H), 4.06-3.86 (m, 2H), 3.81-3.58 (m, 1H), 3.39-3.24 (m, 2H), 2.66-2.33 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.26-1.13 (m, 9H); LC/MS ESI (+): 331.3 (M+1).
<실시예 1-183> 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-177와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 bromoacetyl chloride을 사용하여 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 53%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.01 (m, 2H), 6.77 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.67-6.54 (m, 1H,), 4.17-4.03 (m, 1H), 3.84 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.46 (s, 2H), 3.29 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.70-2.53 (m, 4H), 1.85-1.69 (m, 4H), 1.22-1.16 (m, 6H); LC/MS ESI (+): 288.2 (M+1).
<실시예 1-184> 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-183와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 58.6%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.00 (m, 2H,), 6.81-6.74 (m, 1H,), 6.67-6.52 (m, 1H,), 4.19-4.05 (m, 1H), 3.85 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.59-2.35 (m, 4H), 1.65-1.53 (m, 4H), 1.47-1.34 (m, 2H), 1.19 (d, 6H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 302.3 (M+1).
<실시예 1-185> 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-183와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 37.2%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-6.99 (m, 2H,), 6.77 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.67-6.53 (m, 1H,), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.84 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.36-3.23 (m, 4H), 2.65-2.41 (m, 8H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.19 (d, 6H, J = 6.3 Hz); LC/MS ESI (+): 317.3 (M+1).
[반응식 11]
<제법 m> 1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
본 발명에 따른 1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린은 하기 제조예 m-1 내지 m-4의 과정을 통해 합성하였다.
<제조예 m-1> N -시클로헥실-2-니트로아닐린의 제조
1-Fluoro-2-nitrobenzene(1 g, 7.087 mmol)과 cyclohexylamine (0.973 mL, 8.504 mmol)을 혼합한 용액을 110℃에서 6시간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 N-시클로헥실-2-니트로아닐린을 제조하였다.
주황색 고체 (수율 99%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.08 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.59 (ddd, 1H, J = 8.4, 6.8, 1.2 Hz), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.48-1.25 (m, 5H); LC/MS ESI (+): 221.1 (M+1).
<제조예 m-2> N 1 -시클로헥실벤젠-1,2-디아민의 제조
상기 제조예 m-1에서 얻어진 N-시클로헥실-2-니트로아닐린아닐린 (1.55 g, 7.036 mmol)을 EtOAc/MeOH (1:3 = v/v, 20mL)에 녹인 후 10% Pd/C (74 mg, 0.704 mmol)을 첨가하여 수소가스 조건하에 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 celite pad로 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 N 1 -시클로헥실벤젠-1,2-디아민을 제조하였다.
갈색 오일 (수율 86%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83-6.77 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.69-6.62 (m, 2H), 3.27 (brs, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.29-1.16 (m, 3H); LC/MS ESI (+): 191.2 (M+1).
<제조예 m-3> 1-시클로헥실퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 제조
상기 제조예 m-2에서 얻어진 N 1 -시클로헥실벤젠-1,2-디아민 (1 g, 5.2554 mmol)을 diethyl oxalate (4.28 mL, 31.53 mmol)에 녹인 반응액을 130℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 반응액을 여과 및 건조하여 1-시클로헥실퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온을 제조하였다.
회색 고체 (수율 80%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.96 (brs, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 4.58-4.39 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.31-1.16 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 245.1 (M+1).
<제조예 m-4> 1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린의 제조
상기 제조예 m-3에서 얻어진 1-시클로헥실퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온 (980 mg, 4.011 mmol)을 THF (7 mL)에 녹인 용액에 Borane-THF complex (1 M) (24 mL, 24.07 mmol)을 상온에서 천천히 첨가한 후, 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 제조하였다.
주황색 오일 (수율 91%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.70-6.60 (m, 2H), 6.55-6.47 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.34-3.24 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.50-1.31 (m, 4H), 1.22-1.07 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 217.2 (M+1).
<실시예 1-186> 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 m-4에서 얻어진 1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.2 M)에 녹이고 3-bromopropionyl chloride (1.1 당량)를 -10℃에서 천천히 첨가하여 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하여 흰색의 고체화합물 3-bromo-1-(4-cyclohexyl-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl)propan-1-one을 합성하였다. 얻어진 흰색 고체화합물 (1.0 당량)을 THF (0.2 M)에 녹인 용액에 DIPEA (3.0 당량)와 pyrrolidine (1.5 당량)을 첨가하여 70℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각시켜 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 55.1%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-6.93 (m, 2H), 6.77-6.69 (m, 1H), 6.63-6.54 (m, 1H), 3.82 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.31 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.87-2.72 (m, 4H), 2.54-2.32 (m, 4H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.75-1.68 (m, 5H), 1.52-1.30 (m, 4H), 1.22-1.08 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 342.4 (M+1).
<실시예 1-187> 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-186와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
아이보리색 고체 (수율 59.9%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-6.96 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.62-6.54 (m, 1H), 3.81 (t, 2H, J= 5.3 Hz), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.31 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.77-2.63 (m, 4H), 2.39-2.20 (m, 4H), 1.91-1.79 (m, 4H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.56-1.31 (m, 10H), 1.21-1.08 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 356.4 (M+1).
<실시예 1-188> 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-186와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 고체 (수율 57.5%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-6.95 (m, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.61-6.53 (m, 1H), 3.81 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.31 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.77-2.65 (m, 4H), 2.61-2.27 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 1.91-1.78 (m, 4H) 1.76-1.69 (m, 1H), 1.52-1.31 (m, 4H), 1.23-1.09 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 371.4 (M+1).
<실시예 1-189> 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-186와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-Boc-piperazine을 사용하여 터트-부틸 4-(3-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-yl)-3-옥소프로필)피페라진-1-카복실레이트를 합성하였다. 얻어진 터트-부틸 4-(3-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-yl)-3-옥소프로필)피페라진-1-카복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol)를 디클로로메탄 (1 mL)에 녹이고 TFA (0.167 mL, 2.19 mmol)를 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 고체 (수율 60%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15-6.92 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.66-6.56 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 2H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 3H), 3.05-2.91 (m, 3H), 2.79-2.65 (m, 4H), 2.55-2.35 (m, 5H), 1.90-1.82 (m, 4H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.52-1.35 (m, 4H), 1.24-1.08 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 357.3 (M+1).
<실시예 1-190> 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-186와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 2-bromopropionyl chloride을 사용하여 갈색 오일형태의 화합물 3-브로모-1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 얻은 후 pyrrolidine을 사용하여 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 51.8%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13-6.93 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.63-6.55 (m, 1H), 4.21-4.00 (m, 1H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.68-3.49 (m, 2H), 3.38-3.26 (m, 2H), 2.66-2.40 (m, 4H), 1.88-1.68 (m, 9H), 1.53-1.25 (m, 7H), 1.21-1.08 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 342.3 (M+1).
<실시예 1-191> 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-190와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 40.7%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-6.95 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.63-6.53 (m, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.69-3.52 (m, 2H), 3.42-3.26 (m, 2H), 2.60-2.35 (m, 4H), 1.90-1.66 (m, 5H), 1.51-1.32 (m, 10H), 1.26-1.18 (m, 3H), 1.18-1.07 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 356.3 (M+1)
<실시예 1-192> 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-190와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 40.7%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-6.99 (m, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.62-6.52 (m, 1H), 4.10-3.88 (m, 2H), 3.73-3.54 (m, 2H), 3.32 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.73-2.29 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 1.88-1.69 (m, 5H), 1.51-1.33 (m, 4H), 1.28-1.18 (m, 3H), 1.17-1.09 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 371.4 (M+1).
<실시예 1-193> 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-186와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 bromoacetyl chloride을 사용하여 초록색 오일형태의 화합물 2-브로모-1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온을 얻은 후 pyrrolidine을 사용하여 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
노란색 오일 (수율 29.7%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.01 (m, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.62-6.55 (m, 1H), 3.83 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.32 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.69-2.56 (m, 4H), 1.88-1.76 (m, 8H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.51-1.30 (m, 4H), 1.21-1.08 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 328.3 (M+1).
<실시예 1-194> 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-193와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 52.2%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-6.98 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.63-6.53 (m, 1H), 3.83 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.55-2.33 (m, 4H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 4H), 1.51-1.31 (m, 6H), 1.21-1.08 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 342.3 (M+1).
<실시예 1-195> 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-193와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
흰색 고체 (수율 52.2%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.00 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.62-6.54 (m, 1H), 3.82 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 4H), 2.69-2.34 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.91-1.76 (m, 4H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.53-1.30 (m, 4H), 1.22-1.08 (m, 1H); LC/MS ESI (+): 357.3 (M+1).
[반응식 12]
<제법 n> (3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)(페닐)메타논의 제조
본 발명에 따른 (3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)(페닐)메타논은 하기 제조예 n-1 내지 n-2의 과정을 통해 합성하였다.
<제조예 n-1> 터트-부틸 4-벤조일-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트의 제조
상기 제조예 e-1에서 얻어진 터트-뷰틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트 (473 mg, 2.019 mmol)를 THF (20 mL)에 녹이고 benzoyl chloride (117 μL, 1.010 mmol)를 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 4-벤조일-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트를 제조하였다.
노란색 오일 (수율 100%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.83 (m, 1H),7.45- 7.34 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.65-6.54 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 1.57 (s, 9H).
<제조예 n-2> (3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)(페닐)메타논의 제조
상기 제조예 n-1에서 얻어진 터트-부틸 4-벤조일-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트 (683 mg, 2.01 8 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL)에 녹이고 TFA (1.54 mL, 20.183 mmol)를 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)(페닐)메타논을 제조하였다.
연노란색 오일 (수율 92%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.42 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.91-6.83 (m, 1H), 6.59 (dd, 2H, J = 8.0, 1.0 Hz), 6.41-6.32 (m, 1H), 4.07 (brs, 1H, NH), 3.98 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.56 (t, 2 H, J = 5.1 Hz); LC/MS ESI (+): 239.1 (M+1).
<실시예 1-196> 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 제조예 m-2에서 얻어진 (3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)(페닐)메타논 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.3 M)에 녹이고 3-bromopropionyl chloride (1.2 당량)를 -70℃에서 천천히 첨가하여 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다. 반응액에 TEA (3.0 당량)와 pyrrolidine (1.1 당량)을 첨가하여 70℃에서 16시간 교반하였다. 실온으로 냉각시켜 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 81%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.28 (m, 6H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6,96-6.86 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.13-4.02 (m, 4H), 3.33-3.17 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 2H), 3.05-2.75 (m, 4H), 2.03-1.92 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 364.1 (M+1).
<실시예 1-197> 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-196와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 87%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.27 (m, 6H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.92-6.84 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.14-4.01 (m, 4H), 2.87-2.75 (m, 4H), 2.47-2.35 (m., 4H), 1.67-1.53 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 378.3 (M+1).
<실시예 1-198> 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-196와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 63%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.27 (m, 6H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.79-6.70 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 4H), 2.88 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.70-2.45 (m., 8H), 2.34 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 393.1 (M+1).
<실시예 1-199> 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-196와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 2-bromopropionyl chloride을 사용하여 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 72%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.27 (m, 6H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.96-6.85 (m, 1H), 6.77-6.66 (m, 1H), 4.29-3.87 (m, 5H), 2.97-2.50 (m, 4H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.43 (d, 3H, J = 3.9 Hz); LC/MS ESI (+): 364.1 (M+1).
<실시예 1-200> 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-199와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 71%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.43 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.30 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.94-6.79 (m, 1H), 6.77-6.62 (m, 1H), 4.23-4.03 (m, 3H), 4.00-3.75 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.53-2.43 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.30 (d, 3H, J = 6.7 Hz); LC/MS ESI (+): 378.1 (M+1).
<실시예 1-201> 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온의 합성
상기 실시예 1-199와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온을 합성하였다
연노란색 오일 (수율 60%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.44 (m, 1H), 7.44-7.28 (m, 5H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.99-6.84 (m, 1H), 6.83-6.69 (m, 1H), 4.28-3.97 (m, 4H), 3.96-3.72 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.31 (d, 3H, J = 7.0 Hz); LC/MS ESI (+): 392.8 (M+1).
<실시예 1-202> 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-196와 동일한 방법으로 수행하되, 3-bromopropionyl chloride 대신 bromoacetyl chloride을 사용하여 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 72%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.44 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.92-6.81 (m, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.11-4.07 (m, 4H), 3.56-3.53 (m, 2H), 2.69-2.61 (m. 4H), 1.84-1.76 (m, 4H); LC/MS ESI (+): 350.1 (M+1).
<실시예 1-203> 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-202와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 piperidine을 사용하여 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온을 합성하였다.
연노란색 오일 (수율 83%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.45 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.30 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.12-7.03 (m, 1H), 6.92-6.78 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.16-4.05 (m, 4H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.56-2.48 (m, 4H), 1.64-1.57 (m, 4H), 1.48-1.40 (m, 2H); LC/MS ESI (+): 364.1 (M+1).
<실시예 1-204> 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온의 합성
상기 실시예 1-202와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온을 합성하였다
연노란색 오일 (수율 43%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.45 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 6.76-6.64 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 4H), 3.43-3.39 (s, 2H), 2.81-2.64 (m, 4H), 2.63-2.47 (m, 4H), 2.35 (s, 3H); LC/MS ESI (+): 379.0 (M+1).
[반응식 13]
<제법 o> 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-메틸부탄-1-온 또는 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3,3-디메틸부탄-1-온의 제조
본 발명에 따른 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-메틸부탄-1-온 또는 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3,3-디메틸부탄-1-온은 하기 제조예 o-1 내지 o-4의 과정을 통해 합성하였다.
<제법 o-1> 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-메틸부탄-1-온의 제조
상기 제조예 e-6에서 얻어진 1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 THF (0.3 M)에 녹인 후 isovaleryl chloride (1.5 당량)와 triethylamine (2.0 당량)을 0℃에서 천천히 첨가하고 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-메틸부탄-1-온을 제조하였다.
무색 오일 (수율 100%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.38-7.30 (m, 2H), 7.30-7.02 (m, 4H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.65-6.58 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.89 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.54-3.42 (m, 2H), 2.42 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.12-2.00 (m, 1H), 0.89 (s, 6H); LC/MS ESI (+): 309.32 (M+1).
<제법 o-2> 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3,3-디메틸부탄-1-온의 제조
상기 제조예 e-6에서 얻어진 1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 THF (0.4 M)에 녹인 후 3,3-dimethylbutyryl chloride (1.5 당량)와 triethylamine (2.0 당량)을 0℃에서 천천히 첨가하고 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3,3-디메틸부탄-1-온을 제조하였다.
노란색 오일 (수율 100%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.39-7.30 (m, 2H), 7.30-7.04 (m, 4H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.65-6.58 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.89 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.49 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.50 (s, 2H), 0.96 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 323.3 (M+1).
<제법 o-3> 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-메틸부탄-1-온의 제조
상기 제조예 o-1에서 얻어진 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-메틸부탄-1-온 (1.0 당량)을 MeOH/THF (v/v = 2: 1, 0.4 M)에 녹인 후 10% Pd/C (0.5 당량)을 넣고 수소가스 조건 하에 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응액을 celite pad로 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트/혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-메틸부탄-1-온을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 92.5%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.21-6.88 (m, 2H), 6.68-6.53 (m, 2H), 4.78 (brs, 1H, NH), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.42 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.10-2.02 (m, 1H), 0.89 (s, 6H); LC/MS ESI (+): 219.1 (M+1).
<제법 o-4> 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3,3-디메틸부탄-1-온의 제조
상기 제조예 o-3과 동일한 방법으로 수행하되, 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-메틸부탄-1-온 대신 제조예 o-2에서 얻어진 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3,3-디메틸부탄-1-온을 사용하여 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3,3-디메틸부탄-1-온을 제조하였다.
노란색 고체 (수율 80.1%); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.26-6.89 (m, 2H), 6.66-6.52 (m, 2H), 4.78 (brs, 1H, NH), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 0.96 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 233.1 (M+1).
<실시예 1-205> 3-메틸-1-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로파노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)부탄-1-온
상기 제조예 o-3에서 얻어진 1-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.2 M)에 녹이고 3-bromopropionyl chloride (1.1 당량)를 -0℃에서 천천히 첨가하고 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 후 pyrrolidine (1.1 당량)과 TEA (2.0 당량)을 넣은 후, 55℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트/혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3-메틸-1-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로파노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)부탄-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 32.4%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.15 (m, 4H), 3.97 (s, 4H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.57-2.45 (m, 4H), 2.42 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.26-2.12 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 4H), 1.00-0.80 (m, 6H); LC/MS ESI (+): 344.3 (M+1).
<실시예 1-206> 3-메틸-1-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로파노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)부탄-1-온
상기 실시예 205와 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 3-메틸-1-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로파노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)부탄-1-온을 제조하였다.
무색 오일 (수율 7.2%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76-7.18 (m, 4H), 4.04-3.89 (m, 4H), 2.84-2.66 (m, 4H), 2.59-2.36 (m, 8H), 2.33-2.26 (m, 3H), 2.23-1.96 (m, 2H), 1.39-1.23 (m, 1H), 1.01-0.76 (m, 6H); LC/MS ESI (+): 373.3 (M+1).
<실시예 1-207> 3,3-디메틸-1-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로파노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)부탄-1-온
상기 제조예 o-4에서 얻어진 1-(3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3,3-디메틸부탄-1-온 (1.0 당량)을 디클로로메탄 (0.43 M)에 녹인 후 3-bromopropionyl chloride (1.2 당량)를 -0℃에서 천천히 첨가하고 50℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 식힌 후 pyrrolidine (1.1 당량)과 TEA (2.0 당량)을 넣은 후, 55℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종료한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3,3-디메틸-1-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로파노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)부탄-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 30.0%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.11 (m, 4H), 4.03-3.87 (m, 4H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 4H), 2.49 (s, 2H), 1.82-1.78 (m, 4H), 0.96 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 358.2 (M+1).
<실시예 1-208> 3,3-디메틸-1-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로파노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)부탄-1-온
상기 실시예 207과 동일한 방법으로 수행하되, pyrrolidine 대신 1-methylpiperazine을 사용하여 3,3-디메틸-1-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로파노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)부탄-1-온을 합성하였다.
무색 오일 (수율 36.5%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.14 (m, 4H), 4.01-3.92 (m, 4H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.56-2.40 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 1.61 (s, 2H), 0.97 (s, 9H); LC/MS ESI (+): 387.4 (M+1).
본 발명에 따른 화합물 1 내지 208은 아래 표 1에 나타냈다.
번호 구조 IUPAC 명칭
1 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
2 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-몰포리노프로판-1-온
3 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
4 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
5 (R)-1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온
6 (R)-1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온
7 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-온
8 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온
9 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-몰포리노프로판-1-온
10 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
11 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
12 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
13 1-(6-플루오로-4-페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온
14 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
15 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-몰포리노프로판-1-온
16 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
17 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온 디-p-톨루엔 술폰산 염
18 (R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온
19 (R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온
20 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)프로판-1-온
21 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-((피리딘-2-일메틸)아미노)프로판-1-온
22 3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
23 (S)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온
24 3-(1,1-디옥시도티오몰포리노)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
25 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-온
26 (R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)프로판-1-온
27 (S)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)프로판-1-온
28 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페라진-1-일)프로판-1-온
29 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판-1-온
30 1-(4-플루오로페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린
31 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온
32 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-몰포리노프로판-1-온
33 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
34 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
35 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
36 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
37 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-몰포리노프로판-1-온
38 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
39 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
40 (R)-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온
41 (R)-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온
42 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)프로판-1-온
43 3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
44 (S)-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온
45 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-온
46 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판-1-온
47 (S)-2-아미노-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판-1-온
48 (R)-2-아미노-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판-1-온
49 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온
50 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-몰포리노프로판-1-온
51 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
52 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
53 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
54 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온
55 3-몰포리노-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
56 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
57 (R)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
58 3-(3-히드록시피페리딘-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
59 2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온 인산염
60 2-몰포리노-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
61 1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
62 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
63 1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
64 2-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
65 2-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
66 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
67 2-메틸-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-((피리딘-2-일메틸)아미노)프로판-1-온
68 1-(2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로필)-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린
69 1-몰포리노-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온
70 (R)-1-(2-메틸피페리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온
71 (S)-1-(2-메틸피페리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온
72 (R)-1-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온
73 1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온
74 1-(4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온
75 1-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온
76 1-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온
77 1-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온
78 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
79 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
80 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
81 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
82 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
83 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
84 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온
85 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온
86 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온
87 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
88 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
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109 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
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111 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온
112 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온
113 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온
114 1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 디-옥살산 염
115 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
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118 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온
119 1-(4-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
120 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
121 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
122 1-(4-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
123 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
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125 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
126 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
127 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
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129 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
130 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
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135 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
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139 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온
140 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
141 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
142 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
143 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
144 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
145 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
146 1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
147 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
148 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
149 1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
150 2-(피페리딘-1-일)-1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
151 1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
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153 2-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온
154 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온 디-L-타르타르산염
155 1-(4-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
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157 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
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159 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
160 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온
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166 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
167 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온
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170 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온 디-L-타르타르산염
171 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
172 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
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178 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
179 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
180 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
181 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
182 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
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185 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온
186 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
187 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
188 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
189 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페라진-1-일)프로판-1-온
190 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온
191 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
192 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
193 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온
194 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온
195 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온
196 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
197 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
198 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
199 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온
200 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온
201 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온
202 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온
203 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온
204 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온
205 3-메틸-1-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로파노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)부탄-1-온
206 3-메틸-1-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로파노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)부탄-1-온
207 3,3-디메틸-1-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로파노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)부탄-1-온
208 3,3-디메틸-1-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로파노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)부탄-1-온
실시예 2. 본 발명에 따른 화합물의 액틴 중합 반응 억제 활성 평가
액틴 단량체로부터 액틴 필라멘트가 형성되는 과정인 액틴 중합 (Actin Polymerization)은 세포 운동 조절에 관여하지만, 과도한 α-SMA 발현을 촉진하고, 근섬유아세포의 활성화를 유도하여 조직의 섬유화를 일으킬 수 있다. 이에 본 발명에 따른 화합물들의 액틴 중합 조절 기능을 확인하기 위해 시험관내 (in vitro) 액틴 중합 시험을 수행하였다.
구체적으로, Pyrene이 붙어있는 구형 액틴 Stock을 General Actin Buffer (5 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.2 mM CaCl2)로 희석하고 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여 구형 액틴 단량체를 만들었다. 이후 20,000Х g, 4℃에서 3시간 동안 원심분리하여 상층액 80%를 수거하고 0.1 mg/mL 구형 액틴 단량체를 준비하였다. Arp2/3 복합체와 VCA 도메인 단백질, 그리고 본 발명에 따른 화합물 12, 38, 또는 59 (각각 10 μM)를 구형 액틴 단량체와 Actin Polymerization Buffer에 넣고 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 구형 액틴 단량체에서 섬유형 액틴 중합체로 반응하는 동안 증가되는 형광 강도를 마이크로플레이트 판독기로 Excitation 파장 360 nm/Emission 파장 407 nm에서 측정하였다. 액틴 중합반응 정도는 최대 중합반응 속도 (Maximum Polymerization Rate, Arbitrary Units)에 대해 상대적으로 나타냈다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 본 발명에 따른 화합물 12, 화합물 38, 또는 화합물 59이 처리된 실험군에서 대조군 대비 액틴 중합 활성이 감소한 것을 확인하였다. 상기 결과는 본 발명에 따른 화합물이 액틴 중합 반응을 효과적으로 억제한다는 것을 보여준다.
실시예 3. 본 발명에 따른 화합물의 세포 내 F-액틴 중합 억제 활성 평가
F-액틴 중합 (F-Actin Polymerization)은 근섬유아세포의 활성화와 섬유증의 시작에 관여하는 전사인자들을 활성화한다. 따라서, F-액틴의 중합을 감소시키면 상기 전사인자들에 의한 섬유증 유발 유전자들의 발현을 억제하고, 근섬유세포의 활성화 및 섬유화를 감소시킬 수 있다. 이에, 본 실시예에서는 본 발명에 따른 화합물들이 F-액틴의 중합을 억제하는 효과가 있는지 확인하였다.
MCR5 세포주를 96-Well Black Micro Plate에 1×103/Well씩 분주하여 배지1 (10% FBS를 포함한 MEM)에서 5% CO2 및 37℃ 조건에서 24시간 동안 배양하였다. 이어서, 기존의 배지를 배지2 (0.5% FBS를 포함한 MEM)로 교체하고 TGF-β1 (10 ng/mL)과 함께 본 발명의 화합물을 10 μM로 처리하여 48시간 동안 배양하였다. 배치를 모두 제거한 후, 제조사의 권장 조건에 따라 CellMask Orange Actin Tracking (Invitrogen)과 NucBlue Live ReadyBorbes (Invitrogen)를 세포에 각각 처리하여 F-액틴 및 세포핵 염색을 수행하였다. 염색 시약이 처리된 세포는 빛이 차단된 상태로 5% CO2 및 37℃의 조건에서 30분 동안 배양됐다. 배양을 마친 후, 염색 시약을 제거하고 새로운 배지1을 100 μL/Well씩 세포에 첨가하여 5분 간 배양한 후, 배지를 제거하였다. 상기 과정을 3회 반복했다. 염색된 F-actin 및 세포핵을 관찰하기 위해 PBS를 100 μL/Well씩 플레이트에 첨가한 후 공초점현미경 (Leica)을 이용하여 이미지를 촬영하고, Image J 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.
본 발명에 따른 화합물들의 세포 내 F-액틴 중합 평가는 도 2a 및 2b에 나타냈다. TGF-β1이 처리된 세포는 대조군 (대조물질) 대비 세포 내 F-액틴 중합이 크게 증가한 것으로 나타났다. 반면, 본 발명의 화합물 12, 38, 또는 59가 함께 처리된 세포의 경우 세포 내 F-액틴 중합이 현저히 감소한 바, TGF-β1에 의한 F-액틴 중합을 효과적으로 억제하는 것을 확인할 수 있었다. 상기 결과는 본 발명에 따른 화합물이 근섬유아세포의 활성화 및 섬유화의 핵심 요인인 F-액틴 중합을 효과적으로 억제할 수 있음을 보여준다.
실시예 4. 본 발명에 따른 화합물의 α-SMA 발현 및 섬유화 억제 효과 확인
α-SMA 단백질은 섬유화의 주요 효과기 세포인 활성화된 근섬유아세포의 마커로서, α-SMA의 발현이 증가된 근섬유아세포는 Collagen Type 1과 같은 섬유화 단백질을 생성하여 섬유증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이에, 본 실시예에서는 본 발명에 따른 화합물이 α-SMA 및 기타 섬유와 인자들 (COL1A1, COL4A1, Fibronectin, 및 p-SMAD2)의 발현을 감소시켜 섬유화를 억제하는 효과가 있는지 확인하였다.
구체적으로, 폐조직 유래 섬유아세포인 MRC5 세포에 본 발명에 따른 화합물 59 (5, 10, 또는 20 μM), 닌테다닙 (1 μM), 또는 DMSO를 처리한 후, 2시간이 경과했을 때 TGF-β1 (10 ng/mL)을 처리하였다. 70 시간 후, 세포를 4℃로 냉각된 RIPA Buffer (50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% Sodium Deoxycholate, 0.1% SDS, Protease Inhibitor & Phosphatase Inhibitor Cocktail, pH 8.0)에 용해시켰다. 세포 용해물을 4℃ 온도에서 15,000Х g의 속도로 30분간 원심분리를 하고 그 상층액만을 취하였다. 각 샘플별 상층액 내의 단백질 총량을 일치시킨 (15 내지 30 μg) 후, SDS-PAGE (SDS Polyacrylamide Gel Electrophoresis)를 이용하여 단백질을 분자량에 따라 분리하였다. Gel 상의 단백질을 PVDF Membrane으로 옮기고, 관찰하고자 하는 바이오마커는 선택적 항체를 이용한 웨스턴 블롯(Western Blot)을 이용하여 그 발현의 변화를 비교하였다. 항체는 Anti-fibronectin (Santa Cruz Biotechnology), Anti-α-SMA (Abcam), Anti-phosphorylated SMAD2, Anti-N-cadherin, Anti-COL1A1, Anti-COL4A1 및 Anti-GAPDH (Cell Signaling Technology)를 사용하였다.
본 발명의 화합물에 의한 섬유화 억제 평가 결과는 도 3에 나타냈다. 섬유아세포의 α-SMA 단백질 수준은 TGF-β1에 의해 증가하였으나, 화합물 59를 함께 처리한 경우 현저하게 감소하였으며, 화합물 59의 처리 농도가 증가함에 따라 α-SMA 단백질 수준도 더욱 감소한 바, 본 발명에 따른 화합물에 의한 농도 의존적인 α-SMA 감소 경향이 뚜렷하게 나타났다. 즉, 이는 본 발명에 따른 화합물이 α-SMA 발현에 대해 높은 저해효과가 있음을 보여준다. 마찬가지로, 섬유화의 바이오마커인 COL1A1, COL4A1, 및 Fibronectin 단백질 수준도 TGF-β1 처리에 의해 증가하였으나, 본 발명의 화합물을 처리한 경우 단백질 수준이 크게 감소한 것을 확인할 수 있었다. 특히 SMAD2 단백질은 TGF-β1에 의하여 인산화가 급격히 증가하였는데, 본 발명의 화합물 처리시 농도-의존적 경향을 보이며 감소하였으며, 닌테다닙을 처리하였을 때보다 더욱 큰 폭으로 발현이 감소한 것을 확인할 수 있었다.
이어서, 본 발명에 따른 화합물들의 폐 섬유화 억제 효과를 전체적으로 평가하였다. MRC5 세포주에 각 화합물들을 10 μM 농도로 처리하고, 2시간 후 TGF-β1 (10 ng/mL)을 처리하였다. 72 시간 후 세포를 RIPA Buffer를 이용하여 용해시킨 후, 웨스턴 블롯을 통해 α-SMA 단백질의 수준을 측정하였다. 화합물 처리 없이 TGF-β1만 처리하였을 때의 α-SMA 발현 수준 대비 각 화합물 및 TGF-β1을 함께 처리하였을 때의 α-SMA 발현 수준을 해당 화합물의 α-SMA 발현 억제능으로 계산하였다. 각 화합물들의 α-SMA 발현 억제능을 하기 표 2에 정리하였다 (A: 억제능 ≥ 70%, B: 50% ≤ 억제능 < 70%, C: 억제능 < 50%).
화합물 억제능 화합물 억제능 화합물 억제능
1 B 65 C 140 C
2 C 67 C 141 B
3 B 70 B 145 A
4 B 70 B 146 C
5 C 71 C 149 C
6 B 73 B 150 A
8 C 75 B 152 A
10 C 76 C 153 A
11 B 77 C 154 A
12 A 78 B 158 C
13 C 79 C 159 C
14 A 80 B 161 C
16 A 82 C 162 C
17 B 83 B 163 C
19 C 85 C 165 C
20 B 88 C 166 C
21 B 89 B 168 B
23 A 94 B 169 B
26 A 95 B 170 B
27 A 98 C 172 C
28 A 100 A 173 B
29 A 101 B 174 B
30 A 102 C 175 C
33 B 103 B 176 C
34 C 104 A 177 C
36 A 110 B 178 C
37 C 114 B 179 C
38 A 115 C 181 C
39 B 117 C 182 C
40 C 118 C 184 C
41 C 121 C 186 B
42 C 122 B 187 A
43 C 123 C 188 B
44 A 125 B 190 C
46 A 126 B 191 B
47 B 127 B 192 C
48 C 128 B 193 C
49 C 129 A 194 C
51 A 130 B 196 C
52 C 131 B 198 C
53 C 132 B 199 C
54 C 133 B 200 C
57 C 134 A 201 C
58 B 135 A 202 C
59 C 136 A 203 C
61 C 137 A 204 C
62 C 138 A
64 C 139 A
상기 결과들은 본 발명에 따른 화합물들이 섬유증의 핵심 인자인 α-SMA 발현을 폐섬유화 치료제인 닌테다닙 보다도 더욱 효과적으로 억제할 수 있으며 따라서 근섬유아세포의 활성화를 차단하여 섬유증을 예방 및 치료할 수 있음을 보여주는 것이다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야 한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112023082865569-pat00246

    (상기 화학식 1에서,
    X1은 CO 또는 CH2이고;
    X2은 (CH2)n이고, n은 1 내지 2의 정수이되, 상기 X2은 비치환되거나 하나의 H가 메틸기 또는 아미노기로 치환된 것이고;
    R1은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C3-C10의 아릴기, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 벤질기, 6원 헤테로아릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C10의 알킬기, C2-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 사이클로알킬기, C2-C10의 헤테로사이클로알킬기, C1-C5의 알킬기로 치환 또는 비치환된 벤조일기, 또는 C1-C5의 알킬기로 치환 또는 비치환된 아실기이고;
    R2는 H 또는 할로겐이고;
    R3은 C2-C10의 헤테로사이클로알킬기, C2-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 사이클로알킬아민기, 메틸기로 치환 또는 비치환된 C2-C10의 헤테로사이클로알킬아민기, 6원 헤테로아릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3의 알킬아민기, 또는 이되, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬기는 O, OH, 및 C1-C5의 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 것이며;
    상기 헤테로사이클로알킬기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로사이클로알킬아민기는 각각 독립적으로 N, O, 및 SO2로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.)

    [화학식 2]

    (상기 화학식 2에서,
    X3은 CO 또는 CH2이고;
    R4은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C3-C10의 아릴기, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 벤질기, 6원 헤테로아릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C10의 알킬기, C2-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 사이클로알킬기, C2-C10의 헤테로사이클로알킬기, C1-C5의 알킬기로 치환 또는 비치환된 벤조일기, 또는 C1-C5의 알킬기로 치환 또는 비치환된 아실기이고;
    R5는 H 또는 할로겐이고;
    R6은 C2-C10의 헤테로사이클로알킬기, C2-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 사이클로알킬아민기, 메틸기로 치환 또는 비치환된 C2-C10의 헤테로사이클로알킬아민기, 6원 헤테로아릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3의 알킬아민기, 또는 이되, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬기는 O, OH, 및 C1-C5의 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 것이며;
    상기 헤테로사이클로알킬기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로사이클로알킬아민기는 각각 독립적으로 N, O, 및 SO2로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서,
    R1은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 페닐기, 할로겐으로 치환 또는 비치환된 벤질기, 피리딜기, C3-C6의 사이클로알킬기, 벤조일기, C4-C5의 알킬기로 치환 또는 비치환된 아실기, 또는 피리딜기로 치환 또는 비치환된 C1-C4의 알킬기이고;
    R3은 N을 포함하는 C2-C6 헤테로사이클로알킬기, N을 포함하는 C2-C6 헤테로아릴기, 모르포닐기, , , , 또는 이되, 상기 헤테로사이클로알킬기는 O, OH, 및 C1-C3의 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2에서
    R4은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 페닐기이고,
    R6은 N을 포함하는 C2-C6 헤테로사이클로알킬기, 모르포닐기, 또는 이되, 상기 헤테로사이클로알킬기는 OH 또는 C1-C3의 알킬기로 치환 또는 비치환된 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 하기 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (2) 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-몰포리노프로판-1-온;
    (3) 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (4) 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (5) (R)-1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (6) (R)-1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (7) 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-온;
    (8) 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (9) 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-몰포리노프로판-1-온;
    (10) 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (11) 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (12) 1-(6-플루오로-4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (13) 1-(6-플루오로-4-페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (14) 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (15) 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-몰포리노프로판-1-온;
    (16) 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (17) 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온 디-p-톨루엔 술폰산 염;
    (18) (R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (19) (R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (20) 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)프로판-1-온;
    (21) 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-((피리딘-2-일메틸)아미노)프로판-1-온;
    (22) 3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (23) (S)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (24) 3-(1,1-디옥시도티오몰포리노)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (25) 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-온;
    (26) (R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)프로판-1-온;
    (27) (S)-1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)프로판-1-온;
    (28) 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (29) 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판-1-온;
    (30) 1-(4-플루오로페닐)-4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린;
    (31) 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (32) 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-몰포리노프로판-1-온;
    (33) 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (34) 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (35) 1-(4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (36) 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (37) 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-몰포리노프로판-1-온;
    (38) 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (39) 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (40) (R)-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (41) (R)-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (42) 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)프로판-1-온;
    (43) 3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (44) (S)-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (45) 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-온;
    (46) 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판-1-온;
    (47) (S)-2-아미노-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판-1-온;
    (48) (R)-2-아미노-1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판-1-온;
    (49) 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (50) 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-몰포리노프로판-1-온;
    (51) 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (52) 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (53) 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (54) 1-(6-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (55) 3-몰포리노-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (56) 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (57) (R)-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (58) 3-(3-히드록시피페리딘-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (59) 2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온 인산염;
    (60) 2-몰포리노-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (61) 1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (62) 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (63) 1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (64) 2-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (65) 2-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (66) 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (67) 2-메틸-1-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-((피리딘-2-일메틸)아미노)프로판-1-온;
    (68) 1-(2-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)프로필)-4-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린;
    (69) 1-몰포리노-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온;
    (70) (R)-1-(2-메틸피페리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온;
    (71) (S)-1-(2-메틸피페리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온;
    (72) (R)-1-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온;
    (73) 1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온;
    (74) 1-(4-메틸피페리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온;
    (75) 1-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온;
    (76) 1-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온;
    (77) 1-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-(4-페닐-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온;
    (78) 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (79) 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (80) 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (81) 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (82) 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (83) 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (84) 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    (85) 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (86) 1-(4-벤질-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (87) 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (88) 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (89) 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (90) 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (91) 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (92) 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (93) 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    (94) 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (95) 1-(4-(2-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (96) 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (97) 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (98) 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (99) 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (100) 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (101) 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (102) 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    (103) 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (104) 1-(4-(3-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (105) 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (106) 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (107) 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (108) 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (109) 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (110) 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (111) 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    (112) 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (113) 1-(4-(4-클로로벤질)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (114) 1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 디-옥살산 염;
    (115) 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (116) 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (117) 1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    (118) 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온;
    (119) 1-(4-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (120) 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (121) 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (122) 1-(4-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (123) 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (124) 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (125) 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (126) 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (127) 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (128) 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (129) 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (130) 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (131) 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    (132) 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (133) 1-(4-(2-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (134) 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (135) 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (136) 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (137) 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (138) 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    (139) 1-(4-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (140) 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (141) 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (142) 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (143) 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (144) 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (145) 1-(4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (146) 1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (147) 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (148) 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (149) 1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (150) 2-(피페리딘-1-일)-1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (151) 1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (152) 1-(4-피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    (153) 2-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온;
    (154) 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)에탄-1-온 디 L-타르타르산염;
    (155) 1-(4-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (156) 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (157) 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (158) 1-(4-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (159) 3-(피페리딘-1-일)-1-(4-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (160) 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)프로판-1-온;
    (161) 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (162) 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (163) 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (164) 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (165) 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (166) 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (167) 1-(4-(시클로프로필메틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    (168) 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (169) 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (170) 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온 디 L-타르타르산염;
    (171) 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (172) 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (173) 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (174) 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    (175) 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (176) 1-(4-이소부틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (177) 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (178) 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (179) 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (180) 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (181) 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (182) 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (183) 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    (184) 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (185) 1-(4-이소프로필-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (186) 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (187) 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (188) 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (189) 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (190) 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    (191) 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (192) 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (193) 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    (194) 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (195) 1-(4-시클로헥실-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (196) 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (197) 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (198) 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (199) 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;
    (200) 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-온;
    (201) 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (202) 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온;
    (203) 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (204) 1-(4-벤조일-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (205) 3-메틸-1-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로파노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)부탄-1-온;
    (206) 3-메틸-1-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로파노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)부탄-1-온;
    (207) 3,3-디메틸-1-(4-(3-(피롤리딘-1-일)프로파노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)부탄-1-온; 및
    (208) 3,3-디메틸-1-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로파노일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)부탄-1-온.
  5. 제1항의 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 제4항의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 조성물은 액틴 중합 (Actin Polymerization)을 억제하는 것을 특징으로 하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 조성물은 α-SMA, COL1A1, COL4A1, Fibronectin, 및 인산화된 SMAD2 (p-SMAD2)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 수준 또는 활성을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 폐 섬유화 관련 질환은 폐섬유증, 특발성 폐섬유증, 박리성 간질성 폐렴, 비특이성 간질성 폐렴, 잠재성 기질화 폐렴, 호흡 세기관지염 관련 간질성 폐질환, 급성 간질성 폐렴, 림프성 간질성 폐렴, 특발성 폐실질 탄력섬유증, 및 만성폐쇄성폐질환 (COPD)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 조성물은 액틴 중합의 과활성화를 수반한 폐 섬유화 관련 질환의 치료를 위한 것을 특징으로 하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제5항의 조성물을 포함하는, 폐 섬유화 관련 질환의 예방 또는 치료용 키트.
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