CN118119612A - 新化合物和包含其的药物组合物 - Google Patents

新化合物和包含其的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN118119612A
CN118119612A CN202280070372.4A CN202280070372A CN118119612A CN 118119612 A CN118119612 A CN 118119612A CN 202280070372 A CN202280070372 A CN 202280070372A CN 118119612 A CN118119612 A CN 118119612A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dihydroquinoxalin
propan
methylpiperazin
pyrrolidin
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280070372.4A
Other languages
English (en)
Inventor
尹东午
柳康铉
李炫昇
柳仁哲
郑恩静
李明雨
李振雨
金济学
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sapiens Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Sapiens Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020220133578A external-priority patent/KR102600176B1/ko
Application filed by Sapiens Biotechnology Co ltd filed Critical Sapiens Biotechnology Co ltd
Priority claimed from PCT/KR2022/015857 external-priority patent/WO2023068755A1/ko
Publication of CN118119612A publication Critical patent/CN118119612A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及对纤维化具有抑制作用的新化合物。本发明人发现，该化合物具有抑制肌动蛋白聚合的作用，并且不仅能降低各种纤维化生物标志物的水平，还能有效抑制纤维化主要致病因子α‑SMA的表达。因此，根据本发明的新化合物可以作为具有优异的减轻和抑制纤维化作用的治疗剂用于预防和治疗纤维化疾病。

Description

新化合物和包含其的药物组合物
技术领域
本发明涉及新化合物和包含其的药物组合物。
本申请要求2021年10月18日提交的韩国专利申请第10-2021-0138794号和2022年10月17日提交的韩国专利申请第10-2022-0133578号的优先权和权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
背景技术
特发性肺纤维化(IPF)是一种肺实质的纤维化慢性进展的疾病，其特征是免疫细胞向肺泡壁浸润，诱发纤维化并引起肺组织中严重的结构改变，导致肺功能逐渐衰退。如果因IPF导致肺实质纤维化继续进展，可能会出现呼吸衰竭，甚至导致死亡。然而，由于没有有效的治疗方法，IPF是一种高度致命的疾病，确诊后5年生存率低于40％，并且10年生存率低于15％。目前临床上使用吡非尼酮(Pirfenidone)和尼达尼布(Nintedanib)作为美国FDA批准的IPF治疗药物，但对肺功能的改善表现出仅约10％的低治疗效果。此外，两种治疗在延长确诊后患者的预期寿命方面均没有表现出显著差异。因此，需要开发通过新机制进行的肺纤维化的治疗。
在受损组织中，产生诸如TGF-β和TNF-α的炎性蛋白并分泌到细胞外，导致细胞骨架功能和结构改变以及愈合过程。在正常情况下，愈合过程后，炎性蛋白和积累的细胞外基质(ECM)减少并发生恢复过程，但在病理情况下，分泌的ECM继续积累，而没有正常的恢复过程。这是引起纤维化的主要机制之一。细胞通过改变细胞内信号传递(机械转导)和细胞间相互作用引起基因表达、细胞形态和细胞骨架的变化，从而对外部物理刺激做出应答。这些细胞变化是细胞运动和细胞表面重塑的重要驱动力。当受损组织由于各种外界因素的不断涌入而无法通过反复的异常愈合过程恢复到原来的状态时，受损组织就会转化为纤维化组织。
上皮-间质转化(EMT)和成纤维细胞-肌成纤维细胞转化(FMT)是引起肺纤维化的关键机制。在受损的肺泡组织中，分泌炎性细胞因子诸如TGF-β，并且在活化的上皮层中，炎性信号引起细胞结缔组织的破坏，发生EMT，使得上皮细胞转化为成纤维细胞。此外，当存在于上皮下层中的成纤维细胞受到来自外部刺激的机械和物理损伤时，应力纤维通过机械转导通路表达。此外，它被引起纤维化的细胞因子有效激活，通过FMT将成纤维细胞转化为肌成纤维细胞。细胞骨架的变化是由上述过程发生的。细胞骨架由微管、肌动蛋白微丝和中间丝组成，不仅维持细胞的骨架结构，还涉及诸如细胞运动和与外部环境相互作用等多种作用。其中，肌动蛋白微丝是由作为单体的球状肌动蛋白(G-肌动蛋白)和作为聚合丝的丝状肌动蛋白(F-肌动蛋白)构成的微丝，并且影响诸如片状伪足或丝状伪足等细胞的移动性，在细胞转化(EMT和FMT)中也非常重要。细胞转化是通过细胞骨架的变化来实现的，而引起细胞骨架变化的因素之一就是肌动蛋白聚合。
特别地，细胞骨架变化的控制在纤维化中很重要，并且异常纤维化机制可以通过肌动蛋白聚合的控制来改善。细胞通过肌动蛋白聚合控制细胞移动性并形成应力纤维引起细胞骨架重塑，其中涉及的靶蛋白是肌动蛋白结合蛋白。靶蛋白之一Arp2/3复合物作用于控制细胞骨架移动性的各个步骤中的成核并用于形成丝分支，并且由7个亚基(Arp2、Arp3、ARPC1、ARPC2、ARPC3、ARPC4和ARPC5)组成。在这里，Arp2/3复合物通过肌动蛋白分支影响肌动蛋白微丝的扩增，并与成纤维细胞中肌动蛋白网络形成的速度相关。因此，通过控制Arp2/3复合物的功能，可以通过抑制由于肌动蛋白聚合导致的肌动蛋白网络和细胞骨架的变化来控制细胞转化。
肺纤维化发生在肺泡周围的组织与血管之间，特别地，IPF是由于肌成纤维细胞引起的ECM积累而使组织逐渐硬化的疾病。这种疾病导致由于成纤维细胞的细胞骨架发生变化而引起的肌成纤维细胞收缩，从而导致引起组织硬化和肺部呼吸功能下降。细胞骨架的变化与肌成纤维细胞的活化相关，并且已知肌成纤维细胞活化的关键生物标志物是α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)。最近的研究结果表明，当用细胞因子TGF-β处理IPF来源的成纤维细胞时，α-SMA表达增加。因此，参与纤维化的肌成纤维细胞活化的标志是α-SMA表达。从之前的研究结果来看，通过控制细胞骨架来改善细胞转化被认为是治疗IPF的机制。因此，旨在通过开发控制参与肌动蛋白聚合(其控制细胞骨架的变化)的Arp2/3复合物的功能的物质来治疗包括IPF在内的各种纤维化相关疾病的药物。
发明内容
[技术问题]
本发明旨在解决上述问题，发明人制备了一种新化合物，并证实了该化合物可以控制肌动蛋白聚合以治疗细胞骨架相关疾病，例如肺纤维化，并据此完成了本发明。
本发明旨在提供由以下化学式1或2表示的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
[化学式2]
本发明还涉及提供一种用于预防或治疗肺纤维化相关疾病的药物组合物，其包含由化学式1或2表示的化合物、其对映异构体、其非对映异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明还涉及提供一种用于预防或治疗肺纤维化相关疾病的试剂盒，其包含所述组合物。
然而，本发明要解决的技术问题并不限于上述问题，本领域普通技术人员从以下描述中将充分理解本文中未描述的其他问题。
[技术方案]
本发明提供了由以下化学式1或2表示的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
(在化学式1中，
X1是CO或CH2；
X2是(CH2)n，n是1或2的整数，并且X2是未取代的或其中一个H被甲基基团或氨基基团取代；
R1是卤素取代的或未取代的C3-C10芳基基团、卤素取代的或未取代的苄基基团、6元杂芳基取代的或未取代的C1-C10烷基基团、C2-C10杂芳基基团、C3-C10环烷基基团、C2-C10杂环烷基基团、C1-C5烷基取代的或未取代的苯甲酰基基团、或C1-C5烷基取代的或未取代的酰基基团；
R2是H或卤素；
R3是C1-C10烷基取代的或未取代的胺基团、C2-C10杂环烷基基团、C2-C10杂芳基基团、C3-C10环烷基胺基团、甲基取代的或未取代的C2-C10杂环烷基胺基团、6元杂芳基取代的或未取代的C1-C3烷基胺基团，或其中所述杂环烷基基团被选自由O、OH和C1-C5烷基基团组成的组中的一个或多个取代或未被取代；并且
所述杂环烷基基团、所述杂芳基基团或所述杂环烷基胺基团各自独立地包含选自由N、O和SO2组成的组中的一个或多个)
[化学式2]
(在化学式2中，
X3是CO或CH2；
R4是卤素取代的或未取代的C3-C10芳基基团、卤素取代的或未取代的苄基基团、6元杂芳基取代的或未取代的C1-C10烷基基团、C2-C10杂芳基基团、C3-C10环烷基基团、C2-C10杂环烷基基团、C1-C5烷基取代的或未取代的苯甲酰基基团、或C1-C5烷基取代的或未取代的酰基基团；
R5是H或卤素；
R6是C1-C10烷基取代的或未取代的胺基团、C2-C10杂环烷基基团、C2-C10杂芳基基团、C3-C10环烷基胺基团、甲基取代的或未取代的C2-C10杂环烷基胺基团、6元杂芳基取代的或未取代的C1-C3烷基胺基团，或其中所述杂环烷基基团被选自由O、OH和C1-C5烷基基团组成的组中的一个或多个取代或未被取代；并且
所述杂环烷基基团、所述杂芳基基团或所述杂环烷基胺基团各自独立地包含选自由N、O和SO2组成的组中的一个或多个)。
在本发明的一个实施方案中，在化学式1中，R1是卤素取代的或未取代的苯基基团、卤素取代的或未取代的苄基基团、吡啶基基团、C3-C6环烷基基团、苯甲酰基基团、C4-C5烷基取代的或未取代的酰基基团、或吡啶基取代的或未取代的C1-C4烷基基团；
R3是含N的C2-C6杂环烷基基团、含N的C2-C6杂芳基基团、吗啉基基团、
其中杂环烷基基团可以被选自由O、OH和C1-C3烷基基团组成的组中的一个或多个取代，或未被取代，但本发明不限于此。更优选地，杂环烷基基团是5元或6元杂环烷基基团。另外，杂芳基基团可以是5元或6元杂芳基基团。
在本发明的另一个实施方案中，在化学式2中，R4是卤素取代的或未取代的苯基基团，并且
R6是含N的C2-C6杂环烷基基团、吗啉基基团或其中杂环烷基基团可以被OH或C1-C3烷基基团取代或未被取代，但本发明不限于此。更优选地，杂环烷基基团是5元或6元杂环烷基基团。
在本发明的又一个实施方案中，由以下化学式1或2表示的化合物可以是选自由以下表1中的化合物1至208组成的组中的任意一种，但本发明不限于此。
本发明还提供了用于预防或治疗肺纤维化相关疾病的药物组合物，其包含由化学式1或2表示的化合物、其对映异构体、其非对映异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明还提供了预防或治疗肺纤维化相关疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用由化学式1或2表示的化合物、其对映异构体、其非对映异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了由化学式1或2表示的化合物、其对映异构体、其非对映异构体或其药学上可接受的盐用于预防、减轻或治疗肺纤维化相关疾病的用途。
本发明还提供了由化学式1或2表示的化合物、其对映异构体、其非对映异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化相关疾病的药物中的用途。
本发明还提供了用于预防或治疗肺纤维化相关疾病的试剂盒，其包含根据本发明的组合物。
在本发明的一个实施方案中，组合物可抑制肌动蛋白聚合，但本发明不限于此。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以降低选自由α-SMA、COL1A1、COL4A1、纤连蛋白和磷酸化SMAD2(p-SMAD2)组成的组中的一种或多种的水平或活性，但本发明不限于此。
在本发明的另一个实施方案中，所述肺纤维化相关疾病可以是选自由以下组成的组中的一种或多种：肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、脱屑性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、呼吸性细支气管炎相关间质性肺病、急性间质性肺炎、淋巴性间质性肺炎、特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症和慢性阻塞性肺病(COPD)，但本发明不限于此。
在本发明的又一个实施方案中，所述组合物可用于治疗伴随肌动蛋白聚合过度活化的肺纤维化相关疾病，但本发明不限于此。换句话说，该组合物可以对伴随肌动蛋白聚合过度活化的肺纤维化相关疾病表现出优异的治疗效果。
[有益效果]
本发明涉及具有纤维化抑制作用的新化合物。本发明人证实了，该化合物具有抑制肌动蛋白聚合的作用，并且不仅降低各种类型纤维化生物标志物的水平，而且有效抑制纤维化主要致病因子α-SMA的表达。因此，根据本发明的新化合物作为具有优异的减轻和抑制纤维化作用的制剂，有望有效地用于预防和治疗纤维化疾病。
附图说明
图1显示了通过用根据本发明的化合物处理肌动蛋白单体然后诱导肌动蛋白聚合以测量化合物的肌动蛋白聚合抑制活性的最大聚合速率的比较结果(对照物质：化合物未处理的对照)。
图2a和2b显示了用共焦显微镜拍摄的F-肌动蛋白和细胞核的图像(图2a)以及在用化合物与引起纤维化的细胞因子一起处理后的F-肌动蛋白聚合的程度(图2b)，以测量根据本发明的化合物的F-肌动蛋白聚合抑制活性。
图3a和图3b显示了通过Western印迹确认α-SMA、COL1A1、COL4A1、纤连蛋白和p-SMAD2蛋白水平(图3a)以及在用根据本发明的化合物或肺纤维化治疗(尼达尼布，“Nin”)处理肺组织来源的成纤维细胞后量化蛋白质水平(图3b)的结果，以确认化合物的纤维化因子控制效果。
具体实施方式
本发明涉及一种新化合物，其是通过确认该化合物不仅能有效抑制肌动蛋白聚合，而且能有效抑制包括α-SMA在内的各种类型的纤维化相关因子的产生而完成的。
具体地，在本发明的一个实施方案中，制备了208种根据本发明的新化合物(实施例1)。
在本发明的另一个实施方案中，作为用根据本发明的化合物处理肌动蛋白单体后诱导肌动蛋白聚合的结果，肌动蛋白聚合的活性程度被该化合物显著降低，证实了根据本发明的化合物可以有效地抑制肌动蛋白聚合(实施例2)。
在本发明的又一个实施方案中，作为用根据本发明的化合物处理用纤维化促进因子处理的细胞的结果，F-肌动蛋白聚合被有效抑制，证实了本发明的化合物可以通过抑制F-肌动蛋白聚合来抑制肌成纤维细胞的活化和纤维化的进展(实施例3)。
在本发明的又一个实施方案中，作为通过用根据本发明的化合物处理肺组织来源的成纤维细胞来观察纤维化相关因子的表达变化的结果，证实了根据本发明的化合物显著降低纤维化生物标志物(COL1A1、COL4A1、纤连蛋白和p-SMAD2)的水平，特别是与肺纤维化治疗尼达尼布相比，更有效地抑制α-SMA(实施例4)。
上述结果证明，根据本发明的新化合物有效地抑制各种类型的纤维化诱导因子，并且特别是显著抑制肌动蛋白聚合，而肌动蛋白聚合是纤维化的主要原因，因此根据本发明的化合物有望广泛用于肺纤维化治疗领域。
以下，对本发明进行详细说明。
本发明提供了由以下化学式1或2表示的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
(在化学式1中，
X1是CO或CH2；
X2是(CH2)n，n是1或2的整数，并且X2是未取代的或其中一个H被甲基基团或氨基基团取代；
R1是卤素取代或C1-C10烷基取代的或未取代的C3-C10芳基基团、卤素取代的或未取代的苄基基团、C2-C10杂芳基取代的或未取代的C1-C10烷基基团、C3-C10烷基取代的或未取代的C2-C10杂芳基基团、C3-C10环烷基基团、C2-C10杂环烷基基团、卤素取代或C1-C5烷基取代的或未取代的苯甲酰基基团、或C1-C5烷基取代或C1-C5卤代烷基取代的或未取代的酰基基团；
R2是H或卤素；
R3是C1-C10烷基取代的或未取代的胺基团、C2-C10杂环烷基基团、C2-C10杂芳基基团、C3-C10环烷基胺基团、C1-C10烷基取代的或未取代的C2-C10杂环烷基胺基团、C2-C10杂芳基取代的或未取代的C1-C3烷基胺基团，或其中所述杂环烷基基团被选自由O、OH和C1-C5烷基基团组成的组中的一个或多个取代或未被取代，并且所述环烷基基团被选自由C1-C10烷基基团、C1-C10烷氧基基团和C1-C10烷基醚基团组成的组中的一个或多个取代或未被取代；并且
所述杂环烷基基团、所述杂芳基基团或所述杂环烷基胺基团各自独立地包含选自由N、O和SO2组成的组中的一个或多个)
[化学式2]
(在化学式2中，
X3是CO或CH2；
R4是卤素取代或C1-C10烷基取代的或未取代的C3-C10芳基基团、卤素取代的或未取代的苄基基团、C2-C10杂芳基取代的或未取代的C1-C10烷基基团、C3-C10烷基取代的或未取代的C2-C10杂芳基基团、C3-C10环烷基基团、C2-C10杂环烷基基团、卤素取代或C1-C5烷基取代的或未取代的苯甲酰基基团、或C1-C5烷基取代或C1-C5卤代烷基取代的或未取代的酰基基团；
R5是H或卤素；
R6是C1-C10烷基取代的或未取代的胺基团、C2-C10杂环烷基基团、C2-C10杂芳基基团、C3-C10环烷基胺基团、C1-C10烷基取代的或未取代的C2-C10杂环烷基胺基团、C2-C10杂芳基取代的或未取代的C1-C3烷基胺基团，或其中所述杂环烷基基团被选自由O、OH和C1-C5烷基基团组成的组中的一个或多个取代或未被取代，并且所述环烷基基团被选自由C1-C10烷基基团、C1-C10烷氧基基团和C1-C10烷基醚基团组成的组中的一个或多个取代或未被取代；并且
所述杂环烷基基团、所述杂芳基基团或所述杂环烷基胺基团各自独立地包含选自由N、O和SO2组成的组中的一个或多个)。
本发明还提供了用于预防或治疗肺纤维化相关疾病的药物组合物，其包含由化学式1或2表示的化合物、其对映异构体、其非对映异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在本发明中，X2是(CH2)n，n为1或2的整数，其中X2可以是未取代的或其中一个H被甲基基团或氨基基团取代。优选地，当n为1时，X2可以是未取代的或其中一个H被甲基基团(CH3)取代。另外，当n为2时，X2可以是未取代的或其中一个被氨基基团(NH2)取代。在本发明的一个实施方案中，X2可以选自由以下组成的组： 但本发明不限于此。
在本发明的一个实施方案中，X2和R3可以通过C或N连接，但本发明不限于此。例如，X2可以连接至R3的C或N，但本发明不限于此。
在本发明中，“CO”是指羰基基团。即，在本发明中，X1和X3可以各自独立地为羰基基团或氢键合C(例如CH2)。
在本发明中，“卤素”包括F、Cl、Br或I。
在本发明中，“烷基”是指完全饱和的支化或非支化(或直链或线性)烃。在本发明中，烷基可以是C1-C20、C1-C15、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5或C1-C3烷基，但本发明不限于此。烷基可以包括例如甲基、乙基和异构体如正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基(isopentyl)、新戊基、异戊基(iso-amyl)、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基和正庚基，但不限于此。优选地，在本发明中，烷基可以是氨基烷基或卤代烷基。“氨基烷基”可以指其中至少一个H被N原子取代的烷基基团，并且“卤代烷基”可以指其中至少一个H被卤素原子取代的烷基基团。
在本发明中，“烷氧基”是指与单个氧原子键合的烷基(-O-R)。在本发明中，烷氧基可以是C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C3或C1-C2烷氧基，但本发明不限于此。烷氧基可以指例如甲氧基、乙氧基、苯氧基或丁氧基。
在本发明中，“环烷基”是指饱和或部分不饱和的非芳香族环状烃基团。在本发明中，环烷基包括单环烃环和多环烃环二者。在本发明中，环烷基可以是C3-C20、C3-C15、C3-C12、C3-C10、C3-C8、C3-C6或C3-C5环烷基，但本发明不限于此。换句话说，环烷基基团可以是例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。另外，环烷基基团可以是其中五元环和六元环键合的多环。另外，根据本发明的环烷基可以是与胺基团键合的环烷基胺基团。
本发明中，“杂环烷基”是指环中除碳原子外还包含一个或多个杂原子的环状烃基团。杂原子可以是选自由B、N、O、P、S和SO2组成的组中的一个或多个。优选地，根据本发明的杂环烷基可以包括N并且进一步包括O或SO2。这里，含SO2杂环烷基基团是指在环骨架中包含-SO2-。具体地，杂环烷基可以是例如与胺基团键合的杂环胺。或者，杂环烷基基团可以包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、吖丙啶基、吡咯并吡嗪基、氮杂环丁烷基、及其所有可能的异构体，但不限于此。
本发明中，“芳基”是指包含一个或多个环的芳香族体系(芳香环)，其可以单独使用或组合使用，并且还包括其中芳香环与一个或多个的碳环稠合的基团。在本发明中，芳基可以是C3-C20、C3-C15、C3-C12、C3-C10、C3-C8、C3-C6或C5-C6芳基，但本发明不限于此。
在本发明中，“杂芳基”是指环中除碳原子外还包含一个或多个杂原子的单环或双环有机化合物。杂原子可以是选自由B、N、O、P、S和SO2组成的组中的一个或多个。优选地，杂芳基可以包含至少一个N(即，构成环的至少一个C被N取代)。或者，在本发明中，杂芳基可以是芳族胺。
根据本发明的芳基和杂芳基(芳香环)可以包括例如苯基、联苯基、苄基、苯甲酰基、联苯胺、甲苯基、噻吩基、呋喃基、萘基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡喃基、吡嗪基、pyrolinyl、吡啶基(氮苯基)、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、噻二唑基、三唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并硫基唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、腺嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、萘基、四氢萘基、及其所有可能的异构体，但不限于此。
在本发明中，“烷基胺”是指与烷基基团键合的胺基团。烷基胺可以是与C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5或C1-C3烷基基团结合的胺基团，但本发明不限于此。
在本发明中，含杂原子的取代基(杂环烷基基团、杂芳基基团和杂环烷基胺基团)在其骨架结构中可以包含1至5、1至4、1至3、1或2、或1个杂原子，但本发明不限于此。
本发明中，“取代的或未取代的”中的术语“取代的”是指有机化合物中的一个或多个氢原子在形成衍生物时通过引入另一原子团而被取代，并且取代基是指引入的原子团。在特殊情况下，被取代的对象可以是氢原子以外的原子(例如，形成骨架结构的C被不同的原子取代)。本发明中提到的官能团可以各自独立地具有一个或多个被其他原子团取代的氢原子。在本发明中，“取代”包括单取代、双取代、三取代或四取代。原子团优选选自OH、卤素、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10烷氧基、C3-C20环烷基、C2-C20杂环烷基、C3-C20芳基或C2-C20杂芳基，但本发明不限于此。原子团可以被本领域已知的任何一种官能团取代，包括本文所述的官能团。
在本发明中，除非另有特别说明，“取代的或未取代的”可以指至少一个H(氢原子)被不同的官能团取代或未被取代。例如，“卤素取代的或未取代的C3-C10芳基基团”可以指C3-C10芳基基团未被取代或至少一个H被卤素取代。
在本发明中，术语“异构体”是指具有相同分子式但分子中组成原子的连接方案或空间排列不同的化合物。异构体包括例如结构异构体和立体异构体。立体异构体可以是非对映异构体或对映异构体。对映异构体是指不能与其镜像重叠(像左手和右手之间的关系)的异构体，也称为旋光异构体。当手性中心碳上有四个或更多个不同取代基时，对映体分为R(右旋：顺时针)和S(左旋：逆时针)。非对映异构体是指不是镜像的立体异构体，并且由于原子的空间排列不同而可以分为顺反异构体。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”包括衍生自药学上可接受的无机酸、有机酸或碱的所有盐。
本文使用的术语“药学上可接受的”是指由于合理的效益/风险比而适合与受试者(例如，人)的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症并包括在合理的医疗判断范围内的化合物或组合物。
合适的酸的实例可以包括盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、氢碘酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、(+)-L-酒石酸、二-L-酒石酸、乙酸、三氯乙酸或三氟乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、环拉酸十二烷基磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代戊二酸、马尿酸、(+)-L-乳酸、(+-)-DL-乳酸、乳糖酸、(-)-L-苹果酸、(+-)-DL-扁桃酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、葡萄糖酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、苯磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、二草酸、棕榈酸(palmitic acid)、棕榈酸(palmic acid)、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、单宁酸、硫氰酸、樟脑磺酸(camsylicacid)和十一酸。酸加成盐可以通过常规方法制备，例如，通过将化合物溶解在过量的酸水溶液中并使用与水混溶的有机溶剂例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀该盐。或者，酸加成盐可以通过在水中加热等摩尔量的化合物和酸或醇，并蒸发或干燥混合物，或抽滤沉淀的盐来制备。
本发明化合物的范围不仅可以包括药学上可接受的盐，还可以包括可以通过常规方法制备的所有异构体、水合物和溶剂化物。
在本发明中，“纤维化相关疾病”可以包括由纤维化直接或间接引起的所有疾病，并且还包括伴随纤维化的疾病。纤维化是指由于活化的成纤维细胞分泌包括胶原蛋白在内的细胞外基质而在组织内形成结缔组织的现象。纤维化通过形成疤痕组织有助于伤口恢复，但如果结缔组织过度积累，就会瘫痪相应器官的正常结构和功能。在本发明中，纤维化相关疾病包括肺纤维化、皮肤纤维化、胰腺纤维化、系统性硬化、心脏纤维化和黄斑变性。优选地，在本发明中，纤维化相关疾病是肺纤维化相关疾病。
特别地，肺纤维化相关疾病可以是但不限于选自由以下组成的组中的一种或多种：肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、脱屑性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、呼吸性细支气管炎相关间质性肺病、急性间质性肺炎、淋巴性间质性肺炎、特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症和慢性阻塞性肺病(COPD)。然而，包括但不限于任何具有肺纤维化或可由肺纤维化直接或间接引起的疾病。优选地，在本发明中，肺纤维化相关疾病伴随着肌动蛋白聚合的过度激活。
在本发明中，“肺纤维化”是由于肺组织硬化而引起呼吸困难的呼吸系统疾病，并且特别是指由于肺内纤维结缔组织过度堆积而导致正常肺结构被破坏和硬化的病症。随着肺部纤维化的进展，肺壁变厚并且供应到血液的氧气量减少，导致呼吸短促。肺纤维化最常见的类型是特发性肺纤维化(IPF)，并且主要症状是运动时呼吸急促。对于IPF的治疗，使用抗纤维化药物尼达尼布，但已知治疗效果仅为10％。
在本发明中，组合物可以抑制肌动蛋白聚合。肌动蛋白包括F-肌动蛋白。“肌动蛋白丝”是构成真核生物细胞骨架的主要成分。肌动蛋白丝由肌动蛋白单体通过肌动蛋白聚合组装而成，其将ATP水解为ADP。虽然肌动蛋白聚合对于控制细胞运动是必要的，但过度的肌动蛋白聚合会促进α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)蛋白的表达并诱导肌成纤维细胞(一种由促进纤维化的细胞组成的异质细胞群)的激活，从而导致组织纤维化。发明人通过具体实验证实了，根据本发明的化合物可以有效抑制肌动蛋白聚合，从而从根本上治疗和减轻纤维化。
另外，在本发明中，所述组合物以降低选自由α-SMA、COL1A1、COL4A1、纤连蛋白和磷酸化-SMAD2(p-SMAD2)组成的组中的一种或多种蛋白质的水平或活性为特征。这些蛋白质是纤维化的生物标志物，并且特别地，“α-SMA”蛋白是活化的肌成纤维细胞的标志物，而活化的肌成纤维细胞是纤维化的主要效应细胞。已知α-SMA表达增加的肌成纤维细胞通过产生纤维化蛋白(例如胶原蛋白)来诱导纤维化。本发明人通过具体实施例证实了，与传统的肺纤维化治疗尼达尼布相比，根据本发明的化合物表现出优异的抑制成纤维细胞中α-SMA表达的效果，表明与尼达尼布相比，根据本发明的化合物具有优异的抑制肺纤维化的效果。
本发明的组合物中化合物的含量可以根据疾病的症状、症状的进展程度以及患者的状况进行适当调整，并且基于组合物的总重量，其可以是例如0.0001至99.9重量％，或0.001至50重量％，但本发明不限于此。含量比是基于除去溶剂的干燥含量的值。
根据本发明的药物组合物可以还包含通常用于制备药物组合物的适当的载体、辅料和稀释剂。辅料可以是例如选自由稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、吸附剂、保湿剂、薄膜包衣材料和控释添加剂组成的组中的一种或多种。
根据本发明的药物组合物可以根据常规方法以以下形式配制和使用：散剂、颗粒剂、片剂、缓释片剂、肠溶片剂、舌下片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、肠溶胶囊剂、颗粒剂、缓释颗粒剂、肠溶颗粒剂、散剂、干提取物、液体、混悬剂、软提取物、流体提取物、柠檬水或外用制剂，例如芳香水、油、醑剂、酊剂、吸入剂、酏剂、注射剂、灌注液、无菌注射液、滴眼剂、膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、贴剂或气雾剂，并且外用制剂可以配制为乳膏剂、凝胶剂、贴剂、喷雾剂、软膏剂、硬膏剂、洗剂、搽剂、糊剂或巴布剂。
可包含在根据本发明的药物组合物中的载体、辅料和稀释剂可以包括乳糖、右旋糖、蔗糖、寡糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。
在制剂的情况下，可以使用常用的稀释剂或辅料例如填充剂、增稠剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂来制备根据本发明的组合物。
用于根据本发明的片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂或锭剂的添加剂可以包括辅料，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、二甘露醇、沉淀碳酸钙、合成硅酸铝、磷酸一氢钙、硫酸钙、氯化钠、碳酸氢钠、精制羊毛脂、微晶纤维素、糊精、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、高岭土、尿素、胶体硅胶、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)1928、HPMC 2208、HPMC 2906、HPMC 2910、丙二醇、酪蛋白、乳酸钙和Primojel；粘合剂，例如明胶、阿拉伯树胶、乙醇、琼脂粉、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、葡萄糖、纯净水、酪蛋白酸钠、甘油、硬脂酸、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素钠、甲基纤维素、微晶纤维素、糊精、羟基纤维素、羟丙基淀粉、羟甲基纤维素、精制虫胶淀粉粉羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如羟丙基甲基纤维素、玉米淀粉、琼脂粉、甲基纤维素、膨润土、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钙、十二烷基硫酸钠、硅酸酐、1-羟丙基纤维素、葡聚糖、离子交换树脂、聚乙酸乙烯酯、甲醛处理酪蛋白和明胶、海藻酸、直链淀粉、瓜尔胶、碳酸氢钠、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸钙、胶凝淀粉、阿拉伯树胶、支链淀粉、果胶、多聚磷酸钠、乙基纤维素、蔗糖、硅酸镁铝、二山梨醇溶液和轻质无水硅酸；以及润滑剂，例如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、滑石粉、石松粉、高岭土、凡士林、硬脂酸钠、可可脂、水杨酸钠、水杨酸镁、聚乙二醇(PEG)4000、PEG 6000、液体石蜡、氢化大豆油(Lubri蜡)、硬脂酸铝、硬脂酸锌、十二烷基硫酸钠、氧化镁、聚乙二醇(Macrogol)、合成硅酸铝、无水硅酸、高级脂肪酸、高级醇、硅油、石蜡油、聚乙二醇脂肪酸醚、淀粉、氯化钠、乙酸钠、油酸钠、二亮氨酸和轻质无水硅酸。
根据本发明的液体制剂的添加剂可以包括水、稀盐酸、稀硫酸、柠檬酸钠、蔗糖单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯(Tween酯)、聚氧乙烯单烷基醚、羊毛脂醚、羊毛脂酯、乙酸、盐酸、氨水、碳酸铵、氢氧化钾、氢氧化钠、谷醇溶蛋白、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素和羧甲基纤维素钠。
根据本发明的糖浆剂可以包含白糖、不同类型的糖或甜味剂的溶液，并且如果需要，还可以包含香料、着色剂、防腐剂、稳定剂、助悬剂、乳化剂或增稠剂。
根据本发明的乳剂可以包含蒸馏水，并且如果需要，还可以包含乳化剂、防腐剂、稳定剂或香料。
根据本发明的混悬剂可以包含助悬剂，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMC 1828、HPMC 2906或HPMC 2910，并且如果需要，还可以包含表面活性剂、防腐剂、稳定剂、着色剂或香料。
根据本发明的注射剂可以包括溶剂，例如注射用无菌水、注射用0.9％氯化钠、林格氏溶液、注射用葡萄糖、注射用葡萄糖+氯化钠、PEG、乳酸盐林格氏溶液、乙醇、丙二醇、非挥发油——芝麻油、棉籽油、花生油、大豆油、玉米油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或苯甲酸苯；增溶剂，例如苯甲酸钠、水杨酸钠、乙酸钠、尿素、氨基甲酸乙酯(urethane)、单乙基乙胺、苯基丁氮酮(butazolidine)、丙二醇、Tween、烟酰胺、乌洛托品或二甲基乙酰胺；缓冲剂，例如弱酸及其盐(乙酸和乙酸钠)、弱碱及其盐(氨和乙酸铵)、有机化合物、蛋白质、白蛋白、蛋白胨或树胶；等渗剂，例如氯化钠；稳定剂，例如亚硫酸氢钠(NaHSO3)、二氧化碳气体、焦亚硫酸钠(Na2S2O3)、亚硫酸钠(Na2SO3)、氮气(N2)或乙二胺四乙酸；抗氧化剂，例如0.1％二硫化钠、甲醛次硫酸钠、硫脲、乙二胺四乙酸二钠或丙酮亚硫酸氢钠；镇痛剂，例如苯甲醇、氯丁醇、盐酸普鲁卡因、葡萄糖或葡萄糖酸钙；或助悬剂，例如CMC钠、海藻酸钠、Tween80或单硬脂酸铝。
根据本发明的栓剂可以包含基质，例如可可脂、羊毛脂、Witepsol、聚乙二醇、甘油明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸盐和油酸盐的混合物、Subanal、棉籽油、花生油、棕榈油、可可脂+胆固醇、卵磷脂、Lanette蜡、单硬脂酸甘油酯、Tween或Span、Imhausen、单油烯(单硬脂酸丙二醇酯)、甘油、Adeps Solidus、Buytyrum Tego-G、Cebes Pharma 16、hexalide base 95、Cotomar、Hydrokote SP、S-70-XXA、S-70-XX75(S-70-XX95)、Hydrokote25、Hydrokote711、Idropostal、Massa estrarium(A、AS、B、C、D、E、I、T)、Mass-MF、Masupol、Masupol-15、neosuppostal-N、paramount-B、supposiro(OSI、OSIX、A、B、C、D、H、L)、栓剂基质IV型(AB、B、A、BC、BBG、E、BGF、C、D、299)、Suppostal(N、Es)、Wecoby(W、R、S、M、Fs)或Tegester甘油三酯基质(TG-95、MA、57)。
用于口服施用的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂和胶囊剂，并且此类固体制剂通过将提取物与至少一种辅料例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶混合来配制。此外，除了简单的辅料外，还使用润滑剂，例如硬脂酸镁和滑石粉。
用于口服施用的液体制剂包括可以使用混悬剂、内用液体剂、乳剂或糖浆剂，以及常用的简单稀释剂如水或液体石蜡，以及各种类型的辅料，例如可以包括润湿剂、甜味剂、香料和防腐剂。用于肠胃外施用的制剂包括无菌水溶液、非水溶剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。作为非水溶剂或混悬剂，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油，或注射用酯如油酸乙酯。
根据本发明的药物组合物以药学有效量施用。本文所用的“药学有效量”是指足以以适用于医学治疗的合理效益/风险比来治疗疾病的量，并且有效剂量可以通过包括患者疾病的类型和严重程度、药物活性、对药物的敏感性、施用时间、施用途径和排泄率、治疗持续时间和同时使用的药物的参数以及医学领域众所周知的其他参数来确定。
本发明的药物组合物可以单独施用或与其他治疗剂组合施用，与常规治疗剂顺序或同时施用，或者以单剂量或多剂量施用。考虑到所有上述参数，重要的是用最小的剂量达到最大的效果而不产生副作用，并且这样的剂量可以由本领域普通技术人员容易地确定。
本发明的药物组合物可以通过各种途径施用于受试者。可以考虑所有的施用途径，并且本发明的药物组合物可以通过例如经口施用，皮下注射，腹膜内施用，静脉内、肌内或鞘内注射，舌下施用，经颊施用，直肠插入，阴道插入，眼部施用，耳部施用，鼻部施用，吸入，通过口或鼻喷雾，皮肤施用或透皮施用来施用。
本发明的药物组合物根据作为活性成分的药物的类型以及各种相关参数例如待治疗的疾病、施用途径、患者的年龄、性别、体重和疾病的严重程度来确定。具体地，根据本发明的组合物的有效量可以根据患者的年龄、性别或体重而改变，并且一般情况下，可每日或隔日每kg体重施用0.001至500mg，优选0.01至100mg，或每日施用1至3次。然而，有效量可以根据施用途径、肥胖的严重程度、性别、体重或年龄而增加或减少，因此上述剂量不以任何方式限制本发明的范围。
在本发明中，“个体”是指需要治疗疾病的受试者，更具体地，是指哺乳动物，例如人或非人灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马或牛。
在本发明中，“施用”是指通过任何适当的方法向受试者提供本发明的给定组合物。
在本发明中，“预防”是指涉及抑制或延迟预期疾病的发作的所有行动，“治疗”是指涉及通过施用根据本发明的药物组合物来改善或有益地改变疾病及其代谢异常的所有行动，并且“减轻”是指涉及通过施用根据本发明的组合物来降低与预期疾病相关的参数(例如症状的严重程度)的所有行动。
另外，本发明提供了用于预防或治疗肺纤维化相关疾病的试剂盒，其包含根据本发明的组合物。在本发明中，“试剂盒”是指使用根据本发明的化合物来预防或治疗肺纤维化的物质和装置的组合，并且对具体形式没有限制。根据本发明的试剂盒不仅可以包含用于预防和/或治疗肺纤维化相关疾病的根据本发明的化合物，还可以包含适合于预防、减轻或治疗疾病的一种或多种类型的组分组合物、溶液或装置。
此外，本发明还提供了制备根据本发明的化合物的方法，其包括以下步骤：
(M1)使氟化硝基苯与选自由苯胺、氟苯胺和环己胺组成的组中的任何一种或多种反应；或者
(M2)使四氢喹喔啉与选自由二碳酸二叔丁酯、丙酮和三乙酰氧基硼氢化物组成的组中的任何一种或多种在有机溶剂中反应。
在(M1)中，反应可在50至200℃、50至150℃或100至200℃下进行，然后冷却至室温，但本发明不限于此。
在(M2)中，反应可以在10至50℃、10至40℃、10至30℃、10至20℃或室温下进行，但本发明不限于此。
该制备方法还可以包括在(M1)或(M2)之后用有机溶剂萃取反应产物，然后在减压下浓缩萃取的反应产物。有机溶剂可以是卤代烷基溶液，并且优选二氯甲烷，但本发明不限于此。
在整个说明书中，当一个部分“包括”组分时，除非另有明确说明，否则意味着它还可以包括其他组分而不是排除组分。当呈现允许的制造和材料公差(其是含义固有的)时，本文使用的术语“大约”或“基本上”被用在数值处或附近。这些术语用于防止无良侵权者对公开内容的不正当使用，其中引用正确或绝对值以帮助理解本发明。
在整个说明书中，马库什型表达中所包括的术语“其组合”是指选自由马库什型表达中描述的多个成分组成的组中的一种或多种的混合物或组合，即，选自由多个组分组成的组中的一种或多种。
在下文中，提出优选实施例以使本发明更好地理解。然而，提供以下实施例仅仅是为了更容易理解本发明，并且本发明的内容不限于以下实施例。
[实施例]
实施例1.化合物的制备
[反应方案1]
在反应方案1中，
R与上文描述的化学式1中的定义相同。
<制备例a-1>5-氟-2-硝基-N-苯基苯胺的制备
将2,4-二氟-1-硝基苯(1.0当量)和苯胺(1.0当量)混合的溶液在130℃搅拌24小时并冷却至室温。通过添加水终止反应后，用二氯甲烷对反应溶液进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。将获得的残余物使用乙酸乙酯/己烷混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备5-氟-2-硝基-N-苯基苯胺。
黄色固体(收率63％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.26(dd,1H,J＝9.4,5.9Hz),7.45(m,2H),7.31-7.26(m,3H),6.80(dd,1H,J＝11.3,2.3Hz),6.48(ddd,1H,J＝9.5,6.9,2.7Hz)。
<制备例a-2>5-氟-N1-苯基苯-1,2-二胺的制备
将制备例a-1中获得的5-氟-2-硝基-N-苯基苯胺(1.0当量)和二水氯化锡(II)(3.0当量)溶解在乙酸乙酯(0.5M)中的混合物在90℃搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，倒入水中，用10M NaOH水溶液中和，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。将获得的残余物使用乙酸乙酯/己烷混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备5-氟-N1-苯基苯-1,2-二胺。
棕色油状物(收率86％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.24(m,2H),6.93-6.86(m,3H),6.75-6.71(m,1H),6.66(td,1H,J＝8.2,2.8Hz),5.34(s,1H),3.89(s,2H)；LC/MS ESI(+):202.7(M+1)
<制备例a-3>7-氟-1-苯基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的制备
将制备例a-2中获得的5-氟-N1-苯基苯-1,2-二胺(1.0当量)溶解在草酸二乙酯(6.0当量)中的反应溶液在160℃搅拌24小时。将反应溶液冷却至室温，过滤并干燥，由此制备7-氟-1-苯基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮。
白色固体(收率86％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),7.64-7.54(m,3H),7.40-7.38(m,2H),7.22(dd,1H,J＝8.8,5.3Hz),7.0(td,1H,J＝8.6,2.7Hz),5.99(dd,1H,J＝10.2,2.7Hz)；LC/MS ESI(+):256.6(M+1)
<制备例a-4>7-氟-1-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
在室温将硼烷-THF复合物(1M)(3.0当量)缓慢添加到制备例a-3中获得的7-氟-1-苯基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(1.0当量)溶解在THF(0.5M)中的溶液中，然后在65℃搅拌16小时。将反应溶液冷却至室温后，添加水以终止反应，将反应产物用饱和NaHCO3水溶液中和并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。将获得的残余物使用乙酸乙酯/己烷混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备7-氟-1-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
棕色固体(收率38％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.34(m,2H),7.24-7.20(m,2H),7.13-7.09(m,1H),6.52-6.46(m,2H),6.36(td,1H,J＝8.4,2.7Hz),3.71-3.68(m,2H),3.46-3.44(m,2H)；LC/MS ESI(+):228.9(M+1)
<制备例a-5>3-溴-1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的制备
将制备例a-4中获得的7-氟-1-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)溶解在二氯甲烷(0.2M)中，然后在-78℃缓慢添加3-溴丙酰氯(1.1当量)。将反应溶液在室温搅拌1.5小时，添加水以终止反应，并用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸馏。将获得的残余物使用乙酸乙酯/己烷混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备3-溴-1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮。
白色固体(收率94％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(m,2H),7.24(m,3H),6.97(brs,1H),6.45-6.37(m,2H),4.06(brs,2H),3.75-3.68(m,4H),3.17(t,2H,J＝6.3Hz)。
<制备例a-6>2-溴-1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的制备
将制备例a-4中获得的7-氟-1-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)溶解在二氯甲烷(0.2M)中，然后在-78℃缓慢添加2-溴丙酰氯(1.1当量)。将反应溶液在室温搅拌1.5小时，添加水以终止反应，然后用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。将获得的残余物使用乙酸乙酯/己烷混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备2-溴-1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮。
浅紫色固体(收率83％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.40(m,2H),7.27-7.25(m,3H),7.14(m,1H),6.47-6.38(m,2H),5.04(m,1H),4.18(brs,1H),3.90(brs,1H),3.78-3.69(m,2H),1.86(d,3H,J＝6.7Hz)。
<实施例1-1>1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
将吡咯烷(3.0当量)添加到制备例a-5中获得的3-溴-1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮(1.0当量)溶解在THF(0.2M)中的溶液中，然后在90℃搅拌3小时。将所得溶液冷却至室温后，添加水以终止反应，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。将获得的残余物使用甲醇/二氯甲烷混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。
白色固体(收率58％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.35(m,2H),7.25-7.21(m,3H),7.09-6.09(m,1H),6.45-6.35(m,2H),4.06-3.96(m,2H),3.71(t,2H,J＝5.3Hz),2.90-2.77(m,4H),2.55-2.40(m,4H),1.80-1.69(m,4H)；LC/MS ESI(+):354.1(M+1)
<实施例1-2>1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-吗啉代丙-1-酮的合成
以与实施例1-1相同的方式合成1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-吗啉代丙-1-酮，不同之处在于使用吗啉代替吡咯烷。
白色固体(收率44％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.38(m,2H),7.25-7.22(m,3H),7.09-6.97(m,1H),6.45-6.36(m,2H),4.07-3.97(m,2H),3.72(t,2H,J＝5.5Hz),3.69-3.61(m,4H),2.80-2.70(m,4H),2.46-2.34(m,4H)；LC/MS ESI(+):369.9(M+1)
<实施例1-3>1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-1相同的方式合成1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
白色固体(收率53％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.38(m,2H),7.25-7.21(m,3H),7.11-6.99(m,1H),6.45-6.35(m,2H),4.05-3.97(m,2H),3.71(t,2H,J＝5.3Hz),2.80-2.67(m,4H),2.43-2.27(m,4H),1.58-1.49(m,4H),1.45-1.36(m,2H)；LC/MS ESI(+):367.9(M+1)
<实施例1-4>1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-1相同的方式合成1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
白色固体(收率62％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.38(m,2H),7.25-7.21(m,3H),7.11-6.98(m,1H),6.45-6.36(m,2H),4.05-3.97(m,2H),3.72(t,2H,J＝5.5Hz),2.80-2.71(m,4H),2.60-2.29(m,8H),2.26(s,3H)；LC/MS ESI(+):383.1(M+1)
<实施例1-5>(R)-1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-1相同的方式合成(R)-1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用(R)-2-甲基吡咯烷代替吡咯烷。
黄色固体(收率65％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41-7.50(m,2H),7.35-7.20(m,4H),6.51-6.36(m,1H),6.34-6.21(m,1H),4.14-3.95(m,2H),3.87-3.67(m,2H),3.56-3.34(m,2H),3.13-2.92(m,4H),2.87-2.72(m,1H),2.30-2.10(m,1H),2.08-1.85(m,2H),1.71-1.64(m,1H),1.32(s,3H)；LC/MS ESI(+):368.1(M+1)
<实施例1-6>(R)-1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-1相同的方式合成(R)-1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用(R)-2-甲基哌啶代替吡咯烷。
棕色油状物(收率65％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.37(m,2H),7.26-7.21(m,3H),7.16-7.05(m,1H),6.50-6.35(m,2H),4.12-3.93(m,2H),3.83-3.65(m,2H),3.47-3.35(m,1H),3.25-2.96(m,5H),2.72-2.59(m,1H),2.01(s,2H),1.85-1.71(m,4H),1.52-1.26(m,4H)；LC/MS ESI(+):382.1(M+1)
<实施例1-7>1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-1相同的方式合成1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用咪唑代替吡咯烷。
黄色油状物(收率59％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60-7.54(m,1H),7.49-7.41(m,2H),7.31-7.17(m,3H),7.06-6.94(m,2H),6.91-6.85(m,1H),6.43-6.38(m,1H),6.22-6.18(m,1H),4.42-4.34(m,2H),3.95(d,2H,J＝5.1Hz),3.57-3.47(m,2H),3.10(t,2H,J＝6.3Hz)；LC/MS ESI(+):351.2(M+1)
<实施例1-8>1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
将(R)-2-甲基哌啶(3.0当量)添加到制备例a-6中获得的2-溴-1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮(1.0当量)溶解在THF(0.2M)中的溶液中，然后在120℃搅拌3小时。将所得溶液冷却至室温，添加水以终止反应，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸馏。将获得的残余物使用甲醇/二氯甲烷混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮。
白色固体(收率32％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.39(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.04-6.95(m,1H),6.50-6.41(m,2H),4.75-4.64(m,1H),4.52-4.41(m,1H),4.16-3.96(m,1H),3.92-3.82(m,1H),3.70-3.58(m,1H),3.44-3.32(m,1H),3.20-3.09(m,1H),2.99-2.79(m,2H),2.63-2.48(m,1H),1.69-1.59(m,3H),1.50-1.39(m,4H),1.35-1.27(m,2H),1.88(s,3H)；LC/MS ESI(+):381.9(M+1)
<实施例1-9>1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-吗啉代丙-1-酮的合成
以与实施例1-8相同的方式合成1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-吗啉代丙-1-酮，不同之处在于使用吗啉代替(R)-2-甲基哌啶。
黄色固体(收率18％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.38(m,2H),7.25-7.17(m,4H),6.48-6.35(m,2H),4.27-4.16(m,1H),4.02-3.94(m,1H),3.92-3.83(m,1H),3.81-3.61(m,6H),2.65-2.45(m,4H),1.26(d,3H,J＝6.3Hz)；LC/MS ESI(+):370.0(M+1)
<实施例1-10>1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-8相同的方式合成1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用吡咯烷代替(R)-2-甲基哌啶。
黄色油状物(收率43％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.37(m,2H),7.26-7.18(m,3H),7.18-7.04(m,1H),6.49-6.38(m,2H),4.33-4.21(m,1H),4.01-3.89(m,1H),3.82-3.75(m,2H),3.73-3.67(m,1H),2.71-2.51(m,4H),1.79-1.69(m,4H),1.34(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):354.1(M+1)
<实施例1-11>1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-8相同的方式合成1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替(R)-2-甲基哌啶。
黄色固体(收率14％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.37(m,2H),7.25-7.18(m,4H),6.45-6.39(m,2H),4.20-4.11(m,1H),3.99-3.91(m,2H),3.79-3.68(m,2H),2.71-2.30(m,8H),2.25(s,3H),1.26(s,3H)；LC/MS ESI(+):383.0(M+1)
<实施例1-12>1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-8相同的方式合成1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替(R)-2-甲基哌啶。
白色固体(收率42％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.35(m,2H),7.25-7.20(m,3H),6.44-6.34(m,2H),4.33-4.14(m,1H),3.97-3.70(m,4H),2.55-2.42(m,4H),1.58-1.43(m,4H),1.43-1.33(m,2H),1.24(d,3H,J＝7.0Hz)；LC/MS ESI(+):368.1(M+1)
<实施例1-13>1-(6-氟-4-苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-8相同的方式合成1-(6-氟-4-苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用(R)-2-甲基吡咯烷代替(R)-2-甲基哌啶。
黄色油状物(收率16.4％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.38(m,2H),7.25-7.19(m,3H),7.00-6.93(m,1H),6.48-6.38(m,2H),4.84-4.69(m,1H),4.42-4.29(m,1H),3.86(dt,1H,J＝11.3,3.9Hz),3.67-3.55(m,1H),3.41-3.27(m,1H),3.16-2.97(m,2H),2.66-2.54(m,1H),1.90-1.76(m,1H),1.73-1.57(m,3H),1.48-1.38(m,3H),1.36-1.28(m,1H),0.84-0.72(m,2H)；LC/MS ESI(+):368.2(M+1)
[反应方案2]
<制备方法b>1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
通过以下制备例b-1至b-6的方法制备根据本发明的1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
<制备例b-1>N-(4-氟苯基)-2-硝基苯胺的制备
以与制备例a-1相同的方式制备N-(4-氟苯基)-2-硝基苯胺，不同之处在于使用1-氟-2-硝基苯代替2,4-二氟-1-硝基苯。
黄色固体(收率30％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),8.21(dd,1H,J＝8.6,1.6Hz),7.38-7.34(m,1H),7.27-7.22(m,2H),7.15-7.09(m,2H),7.05(dd,1.H,J＝8.6,1.2Hz),6.77(ddd,1H,J＝8.4,6.8,1.2Hz)。
<制备例b-2>N1-(4-氟苯基)苯-1,2-二胺的制备
以与制备例a-2相同的方式制备N1-(4-氟苯基)苯-1,2-二胺，不同之处在于使用制备例b-1中获得的N-(4-氟苯基)-2-硝基苯胺代替5-氟-N-(4-氟苯基)-2-硝基苯胺。
橙色固体(收率61％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(dd,1H,J＝7.8,1.2Hz),7.01(td,1H,J＝7.6,1.2Hz),6,95-6.89(m,2H),6.81(dd,1H,J＝7.8,1.2Hz),6.76(td,1H,J＝7.6,1.2Hz),6.73-6.67(m,2H),5.09(s,1H),3.74(s,2H)；LC/MS ESI(+):202.6(M+1)
<制备例b-3>1-(4-氟苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的制备
以与制备例a-3相同的方式制备1-(4-氟苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮，不同之处在于使用制备例b-2中获得的N1-(4-氟苯基)苯-1,2-二胺代替5-氟-N1-苯基苯-1,2-二胺。
白色固体(收率81％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),7.45(d,4H,J＝6.7Hz),7.21(m,1H),7.13(td,1H,J＝7.6,1.2Hz),6.98(m,1H),6.32(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz)；LC/MS ESI(+):256.6(M+1)
<制备例b-4>1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
以与制备例a-4相同的方式制备1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉，不同之处在于使用制备例b-3中获得的1-(4-氟苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)β-二酮代替7-氟-1-苯基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮。
棕色固体(收率38％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.13(m,2H),7.05-6.99(m,2H),6.70-6.53(m,4H),3.66-3.64(m,2H),3.48-3.45(m,2H)；LC/MS ESI(+):228.8(M+1)
<制备例b-5>3-溴-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的制备
以与制备例a-5相同的方式制备3-溴-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用制备例b-4中获得的1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉代替7-氟-1-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
黄色固体(收率88％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.19(m,2H),7.12-7.03(m,3H),6.96(t,1H,J＝7.6Hz),6.77-6.71(m,1H),6.65-6.60(m,1H),4.07(m,2H),3.71(m,4H),3.21(t,2H,J＝6.5Hz)。
<制备例b-6>2-溴-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的制备
以与制备例a-6相同的方式制备2-溴-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用制备例b-4中获得的1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉代替7-氟-1-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
象牙色固体(收率62％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.21(m,2H),7.18(d,1H,J＝7.4Hz),7.12-7.06(m,2H),7.01(t,1H,J＝7.2Hz),6.76(td,1H,J＝7.6,1.2Hz),6.65(d,1H,J＝8.2Hz),5.12(m,1H),4.21(brs,1H),3.91(brs,1H),3.76-3.68(m,2H),1.87(d,3H,J＝6.3Hz)。
<实施例1-14>1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二羟基喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
将吡咯烷(3.0当量)添加到制备例b-5中获得的3-溴-1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮(1.0当量)溶解在THF(0.2M)中的溶液中，然后在90℃搅拌3小时。将所得溶液冷却至室温，添加水以终止反应，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸馏。将获得的残余物使用甲醇/二氯甲烷混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。
白色固体(收率44％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.18(m,2H),7.15-7.05(m,3H),6.97-6.89(m,1H),6.73(dd,1H,J＝7.8,1.2Hz),6.64(d,1H,J＝8.2Hz),4.04(t,2H,J＝5.1Hz),3.68(t,2H,J＝5.5Hz),2.88-2.80(m,4H),2.52-2.43(m,4H),1.78-1.70(m,4H)；LC/MS ESI(+):354.0(M+1)
<实施例1-15>1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-吗啉代丙-1-酮的合成
以与实施例1-14相同的方式合成1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-吗啉代丙-1-酮，不同之处在于使用吗啉代替吡咯烷。
白色固体(收率44％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.18(m,2H),7.15-7.06(m,3H),6.97-6.89(m,1H),6.73(m,1H),6.65(d,1H,J＝8.2Hz),4.04(t,2H,J＝5.3Hz),3.70(t,2H,J＝5.5Hz),3.67-3.62(m,4H),2.84-2.72(m,4H),2.44-2.35(m,4H)；LC/MS ESI(+):370.0(M+1)
<实施例1-16>1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二羟基喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-14相同的方式合成1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
白色固体(收率46％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.18(m,2H),7.15-7.05(m,3H),6.96-6.89(m,1H),6.76-6.69(m,1H),6.64(d,1H,J＝8.2Hz),4.03(t,2H,J＝5.5Hz),3.69(t,2H,J＝5.5Hz),2.85-2.69(m,4H),2.43-2.28(m,4H),1.53-1.48(m,4H),1.45-1.35(m,2H)；LC/MS ESI(+):368.1(M+1)
<实施例1-17>二对甲苯磺酸1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-14相同的方式合成1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。将得到的1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮(3.3g，8.57mmol)溶解在乙酸乙酯(30mL)中并在室温搅拌10分钟。将对甲苯磺酸(3.34g，17.58mmol)溶解在乙酸乙酯(25mL)中并缓慢添加至制备的反应溶液中，随后在室温搅拌1小时。通过过滤、洗涤并干燥所得固体合成二对甲苯磺酸1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮。
白色固体(收率54.3％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.69(d,4H,J＝8.2Hz),7.30-7.24(m,2H),7.23(d,4H,J＝7.8Hz),7.05-6.84(m,2H),6.67-6.66(m,1H),6.64-6.56(m,1H),4.11-3.81(m,4H),3.81-3.43(m,10H),3.26-3.15(m,2H),3.02(s,3H),2.36(s,6H)；LC/MS ESI(+):383.0(M+1)
<实施例1-18>(R)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-14相同的方式合成(R)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用(R)-2-甲基吡咯烷代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率52％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.26(m,2H),7.25-7.18(m,1H),7.17-7.11(m,2H),7.01-6.91(m,1H),6.79-6.71(m,1H),6.63(d,1H,J＝7.8Hz),4.05-3.98(m,2H),3.76-3.67(m,2H),3.24-3.11(m,1H),2.94-2.84(m,3H),2.51-2.41(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.17-2.05(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.76-1.61(m,2H),1.44-1.31(m,1H),1.08(d,3H,J＝4.7Hz)；LC/MS ESI(+):368.1(M+1)
<实施例1-19>(R)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-14相同的方式合成(R)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用(R)-2-甲基哌啶代替吡咯烷。
棕色油状物(收率50％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.19(m,2H),7.18-7.04(m,3H),6.99-6.90(m,1H),6.80-6.73(m,1H),6.64(d,1H,J＝7.4Hz),3.97-3.08(m,2H),3.75-3.65(m,2H),3.41-3.27(m,1H),3.14-2.94(m,4H),2.87-2.73(m,1H),2.62-2.46(m,1H),2.03-1.99(m,2H),1.79-1.66(m,3H),1.45-1.33(m,1H),1.31-1.18(m,3H)；LC/MS ESI(+):382.0(M+1)
<实施例1-20>1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H))-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-14相同的方式合成1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率96％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.27(m,2H),7.26-7.19(m,1H),7.18-7.11(m,2H),7.03-6.93(m,1H),6.80-6.72(m,1H),6.73-6.63(m,1H),4.02(t,2H,J＝5.5Hz),3.73(t,2H,J＝5.3Hz),3.27-3.16(m,2H),3.03-2.68(m,9H),2.55-2.41(m,1H),2.33-2.18(m,1H),2.02-1.89(m,3H),1.68-1.54(m,1H)；LC/MS ESI(+):409.1(M+1)
<实施例1-21>1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-14相同的方式合成1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)丙-1-酮，不同之处在于使用2-(氨甲基)吡啶代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率96％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(d,1H,J＝4.7Hz),7.82-7.72(m,1H),7.42(d,1H,J＝6.7Hz),7.29-7.09(m,7H),6.98-6.89(m,1H),6.73(t,1H,J＝7.4Hz),6.60(d,1H,J＝8.6Hz),4.04-3.96(m,2H),3.90-3.80(m,2H),3.74-3.66(m,2H),2.97-2.83(m,4H)；LC/MS ESI(+):391.0(M+1)
<实施例1-22>3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-14相同的方式合成3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-环丙基哌嗪代替吡咯烷。
白色固体(收率66.7％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.25(m,2H),7.25-7.11(m,3H),7.01-6.91(m,1H),6.78-6.72(m,1H),6.65(d,1H,J＝7.8Hz),4.01(t,2H,J＝5.5Hz),3.73(t,2H,J＝5.3Hz),2.93-2.85(m,2H),2.85-2.77(m,2H),2.75-2.43(m,8H),1.69-1.60(m,1H),0.51-0.44(m,2H),0.42-0.35(m,2H)；LC/MS ESI(+):383.1(M+1)
<实施例1-23>(S)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-14相同的方式合成(S)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用(S)-3-羟基吡咯烷代替吡咯烷。
黄色油状物(收率76％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.28(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.17-7.11(m,2H),7.02-6.92(m,1H),6.78-6.72(m,1H),6.62(d,1H,J＝8.2Hz),4.37-4.31(m,2H),4.08-3.96(m,2H),3.79-3.66(m,2H),3.07(m,7H),2.75-2.63(m,2H),2.14-2.06(m,1H),1.80-1.70(m,1H)；LC/MS ESI(+):370.3(M+1)
<实施例1-24>3-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-14相同的方式合成3-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用硫代吗啉1,1-二氧化物代替吡咯烷。
白色固体(收率73％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.27(m,2H),7.24-7.19(m,1H),7.19-7.10(m,2H),7.01-6.93(m,1H),6.77-6.73(m,1H),6.63(d,1H,J＝8.2Hz),4.01(t,2H,J＝5.5Hz),3.73(t,2H,J＝5.5Hz),3.02-2.96(m,4H),2.94-2.77(m,8H)；LC/MS ESI(+):418.3(M+1)
<实施例1-25>1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-14相同的方式合成1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用咪唑代替吡咯烷。
红色油状物(收率52％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61-7.54(m,1H),7.27-7.19(m,2H),7.18-7.10(m,2H),7.03-6.98(m,2H),6.95-6.91(m,1H),6.99-6.85(m,1H),6.74-6.66(m,1H),6.54(d,1H,J＝8.2Hz),4.38(t,2H,J＝6.3Hz),3.96(t,2H,J＝5.3Hz),3.56-3.48(m,2H),3.12(t,2H,J＝6.3Hz)；LC/MS ESI(+):351.2(M+1)
<实施例1-26>(R)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-14相同的方式合成(R)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)丙-1-酮，不同之处在于使用(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺代替吡咯烷。
棕色油状物(收率58％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.26(m,2H),7.26-7.08(m,3H),7.01-6.89(m,1H),6.79-6.69(m,1H),6.62(d,1H,J＝8.1Hz),4.01(t,2H,J＝5.4Hz),3.72(t,2H,J＝5.3Hz),2.95-2.76(m,5H),2.69-2.52(m,2H),2.41-2.25(m,4H),2.20-2.07(m,1H),1.61(d,1H,J＝5.1Hz),1.29(s,1H)；LC/MS ESI(+):383.4(M+1)
<实施例1-27>(S)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-14相同的方式合成(S)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)丙-1-酮，不同之处在于使用(S)-1-甲基吡咯烷-3-胺代替吡咯烷。
棕色油状物(收率60％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.25(m,2H),7.25-7.09(m,3H),7.01-6.89(m,1H),6.79-6.69(m,1H),6.62(d,1H,J＝7.9Hz),4.05-3.97(t,2H,J＝5.4Hz),3.72(t,2H,J＝5.2Hz),2.93-2.78(m,5H),2.68-2.52(m,2H),2.41-2.24(m,4H),2.19-2.05(m,1H),1.61(d,1H,J＝5.4Hz),1.29(s,1H)；LC/MS ESI(+):383.4(M+1)
<实施例1-28>1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
将TEA (92μL，0.662mmol)和1-boc-哌嗪(187mg，0.994mmol)添加到制备例b-5中获得的3-溴-1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮(120mg，0.331mmol)溶解在THF(1.5mL)中的溶液中，并在90℃搅拌3小时。将所得溶液冷却至室温，减压浓缩以获得浓缩物。将浓缩物溶解在二氯甲烷(1mL)中，向其中添加TFA(265μL，3.313mmol)，并将所得混合物在室温搅拌3小时。通过添加水终止反应，并用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸馏。将获得的残余物使用二氯甲烷/甲醇混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌嗪-1-基)丙-1-酮。
黄色油状物(收率58％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34-7.26(m,2H),7.25-7.19(m,1H),7.19-7.11(m,2H),7.01-6.93(m,1H),6.79-6.72(m,1H),6.65(d,1H,J＝8.2Hz),4.01(t,2H,J＝5.7Hz),3.78-3.70(m,2H),2.85(t,2H,J＝6.9Hz),2.81-2.73(m,4H),2.70(d,2H,J＝6.7Hz),2.45-2.31(m,4H)；LC/MS ESI(+):369.3(M+1)
<实施例1-29>1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙-1-酮的合成
将HBTU(3.0当量)、TEA(2.2当量)和3-(咪唑-5-基)丙酸(1.2当量)添加到制备例b-4中获得的1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)溶解在DMF(0.2M)中的溶液中，并在100℃搅拌4小时。将所得溶液冷却至室温，添加水以终止反应，并用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸馏。将获得的残余物使用二氯甲烷/甲醇混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，从而合成1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙-1-酮。
棕色固体(收率9％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.49(m,1H),7.30-7.22(m,2H),7.19-7.02(m,3H),6.96-6.90(m,1H),6.80-6.66(m,2H),6.59(d,1H,J＝8.3Hz),3.99(t,2H,J＝5.5Hz),3.66-3.53(m,2H),3.04-2.85(m,4H)；LC/MS ESI(+):351.3(M+1)
<实施例1-30>1-(4-氟苯基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的合成
将1-溴-3-氯丙烷(130μL，1.315mmol)和Cs2CO3(214mg，0.657mmol)添加到制备例b-4中获得的1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉(100mg，0.438mmol)溶解在DMF(2mL)中的溶液中，然后在80℃搅拌6小时。将所得溶液冷却至室温，添加水以终止反应，并用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的浓缩物溶解在THF(1.5mL)中，添加1-甲基哌嗪(82μL，1.315mmol)和TEA(122μL，0.876mmol)，然后在80℃搅拌3小时。将所得溶液冷却至室温，添加水以终止反应，并用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸馏。将获得的残余物使用二氯甲烷/甲醇混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，从而获得1-(4-氟苯基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
黄色油状物(收率14％)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(dd,1H,J＝8.6,4.7Hz),7.03-6.99(m,2H),6.78-6.69(m,2H),6.63(d,1H,J＝7.8Hz),6.51-6.47(m,1H),3.66-3.59(m,2H),3.41-3.33(m,4H),2.57-2.37(m,10H),2.30(s,3H),1.86-1.78(m,2H)；LC/MS ESI(+):369.4(M+1)
<实施例1-31>1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
将(R)-2-甲基哌啶(3.0当量)添加到制备例b-6中获得的2-溴-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮(1.0当量)溶解在THF(0.2M)中的溶液中并在90℃搅拌3小时。将所得溶液冷却至室温，添加水以终止反应，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸馏。将获得的残余物使用乙酸乙酯/己烷混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，从而获得1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮。
黄色固体(收率32％)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.15(m,2H),7.11-6.91(m,1H),6.79-6.72(m,1H),6.71-6.65(m,1H),4.87-4.66(m,1H),4.57-4.40(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.70-3.57(m,1H),3.46-3.29(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.83-2.72(m,1H),2.58-2.44(m,1H),1.66-1.52(m,3H),1.50-1.37(m,4H),1.34-1.21(m,2H),0.95-0.72(m,3H)；LC/MS ESI(+):381.7(M+1)
<实施例1-32>1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-吗啉代丙-1-酮的合成
以与实施例1-31相同的方式合成1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-吗啉代丙-1-酮，不同之处在于使用吗啉代替(R)-2-甲基哌啶。
白色固体(收率11％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.17(m,3H),7.12-7.04(m,2H),7.01-6.92(m,1H),6.78-6.71(m,1H),6.68(d,1H,J＝7.4Hz),4.31-4.20(m,1H),4.10-3.99(m,1H),3.93-3.81(m,1H),3.80-3.59(m,6H),2.57-2.49(m,4H),1.27(d,3H,J＝7.0Hz)；LC/MS ESI(+):369.7(M+1)
<实施例1-33>1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-31相同的方式合成1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用吡咯烷代替(R)-2-甲基哌啶。
无色油状物(收率61％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.17(m,2H),7.11-7.06(m,3H),7.03-6.94(m,1H),6.79-6.73(m,1H),6.70(d,1H,J＝7.8Hz),4.35-4.23(m,1H),4.15-4.00(m,1H),3.91-3.79(m,1H),3.78-3.68(m,2H),2.79-2.56(m,4H),1.82-1.72(m,4H),1.38(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):354.1(M+1)
<实施例1-34>1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-31相同的方式合成1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替(R)-2-甲基哌啶。
白色固体(收率28％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.18(m,3H),7.12-7.03(m,2H),7.00-6.91(m,1H),6.77-6.64(m,2H),4.29-4.16(m,1H),4.11-4.00(m,1H),3.95-3.82(m,1H),3.78-3.66(m,2H),2.71-2.32(m,8H),2.27(s,3H),1.27(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MSESI(+):383.1(M+1)
<实施例1-35>1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-31相同的方式合成1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替(R)-2-甲基哌啶。
白色固体(收率5％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.14(m,3H),7.11-7.04(m,2H),6.99-6.89(m,1H),6.76-6.70(m,1H),6.70-6.62(m,1H),4.37-4.23(m,1H),4.11-3.96(m,1H),3.89-3.58(m,4H),2.53-2.42(m,3H),1.55-1.43(m,4H),1.42-1.34(m,2H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):367.7(M+1)
[反应方案3]
<制备方法c>7-氟-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
通过以下制备例c-1至c-6的方法制备根据本发明的7-氟-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
<制备例c-1>5-氟-N-(4-氟苯基)-2-硝基苯胺的制备
以与制备例a-1相同的方式制备5-氟-N-(4-氟苯基)-2-硝基苯胺，不同之处在于使用2,4-二氟-1-硝基苯和4-氟苯胺代替2,4-二氟-1-硝基苯和苯胺。
黄色固体(收率63％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),8.26(dd,1H,J＝9.4,6.3Hz),7.27-7.23(m,2H),7.18-7.13(m,2H),6.63(dd,1H,J＝11.3,2.7Hz),6.48(ddd,1H,J＝9.5,6.9,2.7Hz)。
<制备例c-2>5-氟-N1-(4-氟苯基)苯-1,2-二胺的制备
以与制备例a-2相同的方式制备5-氟-N1-(4-氟苯基)苯-1,2-二胺，不同之处在于使用制备例c-1中获得5-氟-N-(4-氟苯基)-2-硝基苯胺代替5-氟-2-硝基-N-苯基苯胺。
橙色固体(收率56％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00-6.94(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79(dd,1H,J＝10.0,2.9Hz),6.70(dd,1H,J＝8.6,5.9Hz),6.62(td,1H,J＝8.3,2.9Hz),5.27(s,1H),3.49(s,2H)；LC/MS ESI(+):220.6(M+1)
<制备例c-3>7-氟-1-(4-氟苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的制备
以与制备例a-3相同的方式制备7-氟-1-(4-氟苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮，不同之处在于使用制备例c-2中获得的5-氟-N1-(4-氟苯基)苯-1,2-二胺代替5-氟-N1-苯基苯-1,2-二胺。
象牙色固体(收率68％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),7.47(d,4H,J＝6.7Hz),7.23(dd,1H,J＝8.8,5.3Hz),7.03(td,1H,J＝8.6,2.7Hz),6.08(dd,1H,J＝10.4,2.5Hz)；LC/MS ESI(+):274.9(M+1)
<制备例c-4>7-氟-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
以与制备例a-4相同的方式制备制备7-氟-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉，不同之处在于使用制备例c-3中获得的7-氟-1-(4-氟苯基)喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮代替7-氟-1-苯基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮。
浅紫色固体(收率72％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.16(m,2H),7.09-7.03(m,2H),6.49(dd,1H,J＝8.6,5.5Hz),6.36-6.27(m,2H),3.66-3.63(m,2H),3.46-3.44(m,2H)；LC/MS ESI(+):246.8(M+1)
<制备例c-5>3-溴-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的制备
以与制备例a-5相同的方式制备制备3-溴-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用制备例c-4中获得的7-氟-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉代替7-氟-1-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
白色固体(收率96％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.20(m,2H),7.15-7.09(m,2H),7.02-6.93(m,1H),6.44-6.39(m,1H),6.27-6.22(m,1H),4.10-4.02(m,2H),3.74-3.65(m,4H),3.20-3.12(m,2H)。
<制备例c-6>2-溴-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的制备
以与制备例a-6相同的方式制备合成2-溴-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用制备例c-4中获得的7-氟-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉代替7-氟-1-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
紫色固体(收率63％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.21(m,2H),7.15-7.10(m,3H),6.44(td,1H,J＝8.2,2.7Hz),6.26(d,1H,J＝9.4Hz),5.03(m,1H),4.22(brs,1H),3.85(brs,1H),3.74-3.62(m,2H),1.87(d,3H,J＝6.7Hz)。
<实施例1-36>1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
将吡咯烷(3.0当量)添加到制备例c-5中获得的3-溴-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮(1.0当量)溶解在THF(0.2M)中的溶液中并在90℃搅拌3小时。将所得溶液冷却至室温，添加水以终止反应，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸馏。将获得的残余物使用甲醇/二氯甲烷混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。
白色固体(收率30％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.19(m,2H),7.16-7.08(m,2H),7.08-6.97(m,1H),6.44-6.36(m,1H),6.29-6.21(m,1H),4.06-3.97(m,2H),3.66(t,2H,J＝5.1Hz),2.88-2.75(m,4H),2.54-2.41(m,4H),1.79-1.71(m,4H)；LC/MS ESI(+):372.1(M+1)
<实施例1-37>1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-吗啉代丙-1-酮的合成
以与实施例1-36相同的方式合成1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-吗啉代丙-1-酮，不同之处在于使用吗啉代替吡咯烷。
白色固体(收率61％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.17(m,2H),7.16-7.09(m,2H),7.08-6.97(m,1H),6.45-6.37(m,1H),6.30-6.22(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.73-3.62(m,6H),2.76(s,4H),2.47-2.35(m,4H)；LC/MS ESI(+):388.1(M+1)
<实施例1-38>1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-36相同的方式合成1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
白色固体(收率54％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.18(m,2H),7.15-7.09(m,2H),7.08-7.01(m,1H),6.45-6.37(m,1H),6.29-6.21(m,1H),4.06-3.95(m,2H),3.67(t,2H,J＝5.1Hz),2.81-2.68(m,4H),2.45-2.28(m,4H),1.62-1.49(m,4H),1.47-1.36(m,2H)；LC/MS ESI(+):386.0(M+1)
<实施例1-39>1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-36相同的方式合成1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
白色固体(收率67％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.19(m,2H),7.15-7.09(m,2H),7.08-6.97(m,1H),6.44-6.35(m,1H),6.29-6.21(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.67(t,2H,J＝5.1Hz),2.76(s,4H),2.62-2.29(m,8H),2.27(s,3H)；LC/MS ESI(+):401.1(M+1)
<实施例1-40>(R)-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-36相同的方式合成(R)-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用(R)-2-甲基吡咯烷代替吡咯烷。
黄色固体(收率66％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38-7.28(m,2H),7.28-7.16(m,3H),6.51-6.36(m,1H),6.25-6.11(m,1H),4.14-3.94(m,2H),3.83-3.64(m,2H),3.58-3.35(m,2H),3.20-2.93(m,4H),2.93-2.72(m,1H),2.30-2.12(m,1H),2.08-1.87(m,2H),1.73-1.57(m,1H),1.47-1.27(m,3H)；LC/MS ESI(+):386.1(M+1)
<实施例1-41>(R)-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-36相同的方式合成(R)-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用(R)-2-甲基哌啶代替吡咯烷。
棕色油状物(收率76％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.18(m,2H),71.4-7.07(m,3H),6.48-6.39(m,1H),6.28-6.18(m,1H),4.05-3.93(m,2H),3.76-3.60(m,2H),3.83-3.47(m,1H),3.25-2.95(m,5H),2.71-2.57(m,1H),2.02-1.99(m,2H),1.88-1.67(m,4H),1.65-1.55(m,1H),1.49-1.24(m,3H)；LC/MS ESI(+):400.0(M+1)
<实施例1-42>1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-36相同的方式合成1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪代替吡咯烷。
淡黄色固体(收率55％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.19(m,2H),7.18-7.09(m,2H),7.08-6.96(m,1H),6.47-6.39(m,1H),6.31-6.22(m,1H),4.06-3.93(m,2H),3.74-3.62(m,2H),3.39-2.64(m,12H),2.58-2.42(m,1H),2.12-1.94(m,3H),1.86-1.72(m,1H)；LC/MSESI(+):427.0(M+1)
<实施例1-43>3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-36相同的方式合成3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-环丙基哌嗪代替吡咯烷。
淡黄色固体(收率57％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37-7.29(m,2H),7.26-7.14(m,3H),6.49-6.39(m,1H),6.26-6.16(m,1H),4.00(t,2H,J＝5.3Hz),3.75-3.67(m,2H),2.84-2.78(m,2H),2.73-2.58(m,6H),2.53-2.33(m,4H),1.68-1.59(m,1H),0.51-0.44(m,2H),0.41-0.35(m,2H)；LC/MS ESI(+):427.0(M+1)
<实施例1-44>(S)-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-36相同的方式合成(S)-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用(S)-3-羟基吡咯烷代替吡咯烷。
黄色油状物(收率58％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33(dd,2H,J＝8.8,4.9Hz),7.28-7.14(m,3H),6.49-6.41(m,1H),6.23-6.15(m,1H),4.42-4.36(m,1H),4.04-3.98(m,2H),3.74-3.68(m,2H),3.20-2.68(m,8H),2.19-2.11(m,1H),1.88-1.76(m,1H)；LC/MS ESI(+):388.3(M+1)
<实施例1-45>1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-36相同的方式合成1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用咪唑代替吡咯烷。
无色油状物(收率65％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.41(m,1H),7.22-7.06(m,4H),7.03-6.97(m,1H),6.89-6.81(m,1H),6.79-6.62(m,1H),6.38-6.34(m,1H),6.20-6.16(m,1H),4.36(t,2H,J＝6.1Hz),3.93-4.03(m,2H),3.53-3.45(m,2H),3.00(t,2H,J＝6.1Hz)；LC/MS ESI(+):369.2(M+1)
<实施例1-46>1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-29相同的方式合成1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙-1-酮，不同之处在于使用制备例c-4中获得的7-氟-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉代替1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
紫色固体(收率14％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56-7.50(m,1H),7.35-7.25(m,2H),7.24-7.13(m,2H),7.10-7.04(m,1H),6.75-6.67(m,1H),6.42-6.38(m,1H),6.23-6.04(m,1H),3.97(t,2H,J＝5.3Hz),3.56(m,2H),2.98-2.88(m,4H)；LC/MS ESI(+):369.3(M+1)
<实施例1-47>(S)-2-氨基-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-酮的合成
将T3P(50％在EA中，3.0当量)和DIPEA(3.0当量)添加到Nα-(叔丁氧基羰基)-L-组氨酸(1.0当量)溶解在乙酸乙酯(0.5M)中的溶液中并搅拌5分钟，然后添加制备例c-4中获得的7-氟-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)溶解在乙酸乙酯(0.5M)中的溶液。将反应混合物在70℃搅拌12小时，添加水以终止反应，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将TFA(10.0当量)添加到将获得的浓缩物溶解在二氯甲烷(0.5M)中的溶液中，并在室温搅拌24小时。通过添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸馏。将得到的残余物通过MPLC反相柱色谱纯化，由此合成(S)-2-氨基-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-酮。
白色固体(收率21％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.47(m,1H),7.29-7.22(m,2H),7.22-7.18(m,2H),7.13-7.02(m,1H),6.74-6.60(m,1H),6.44-6.35(m,1H),6.15-6.08(m,1H),4.51-4.36(m,2H),3.71-3.58(m,1H),3.42-3.25(m,1H),3.24-3.13(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.80-2.70(m,1H)；LC/MS ESI(+):384.1(M+1)
<实施例1-48>(R)-2-氨基-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-47相同的方式合成(R)-2-氨基-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-酮，不同之处在于使用Nα-(叔丁氧基羰基)-D-组氨酸代替Nα-(叔丁氧基羰基)-L-组氨酸。
白色固体(收率16％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.46(m,1H),7.31-7.21(m,2H),7.24-7.16(m,2H),7.15-7.05(m,1H),6.75-6.65(m,1H),6.47-6.36(m,1H),6.18-6.08(m,1H),4.53-4.48(m,2H),3.73-3.60(m,1H),3.43-3.32(m,1H),3.25-3.14(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.84-2.72(m,1H)；LC/MS ESI(+):384.0(M+1)
<实施例1-49>1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
将(R)-2-甲基哌啶(3.0当量)添加到制备例c-6中获得的2-溴-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮(1.0当量)溶解在THF(0.2M)中的溶液中，并在90℃搅拌3小时。将所得溶液冷却至室温，添加水以终止反应，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸馏。将获得的残余物使用甲醇/二氯甲烷混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮。
黄色固体(收率32％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.16(m,2H),7.25-7.08(m,2H),7.05-6.92(m,1H),6.49-6.37(m,1H),6.33-6.19(m,1H),4.78-4.61(m,1H),4.52-4.37(m,2H),4.14-3.94(m,1H),3.86-3.74(m,1H)3.67-3.55(m,1H),3.45-3.29(m,1H),3.18-3.05(m,1H),2.96-2.76(m,2H),2.61-2.46(m,1H),1.69-1.55(m,3H),1.48-1.38(m,3H),1.36-1.26(m,2H),1.17-1.07(m,1H),0.93-0.81(m,2H)；LC/MS ESI(+):400.1(M+1)
<实施例1-50>1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-吗啉代丙-1-酮的合成
以与实施例1-49相同的方式合成1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-吗啉代丙-1-酮，不同之处在于使用吗啉代替(R)-2-甲基哌啶。
白色固体(收率43％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.16(m,3H),7.16-7.08(m,2H),6.44-6.37(m,1H),6.31-6.23(m,1H),4.23-4.09(m,1H),4.03-3.84(m,2H),3.72-3.62(m,6H),2.63-2.53(m,2H),2.53-2.45(m,2H),1.25(d,3H,J＝5.9Hz)；LC/MS ESI(+):387.7(M+1)
<实施例1-51>1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-49相同的方式合成1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用吡咯烷代替(R)-2-甲基哌啶。
象牙色固体(收率46％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.19(m,2H),7.17-7.10(m,2H),7.07-6.99(m,1H),6.49-6.41(m,1H),6.34-6.26(m,1H),4.44-4.26(m,1H),4.14-3.93(m,2H),3.79-3.66(m,2H),3.26-3.06(m,2H),3.04-2.83(m,2H),2.02-1.87(m,4H),1.52-1.42(m,3H)；LC/MS ESI(+):371.8(M+1)
<实施例1-52>1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-49相同的方式合成1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替(R)-2-甲基哌啶。
白色固体(收率29％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.16(m,3H),7.15-7.07(m,2H),6.44-6.36(m,1H),6.31-6.20(m,1H),4.27-4.06(m,1H),4.04-3.84(m,2H),3.76-3.61(m,2H),2.82-2.32(m,8H),2.27(s,3H),1.29-1.21(m,3H)；LC/MS ESI(+):401.1(M+1)
<实施例1-53>1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-49相同的方式合成1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替(R)-2-甲基哌啶。
白色固体(收率18％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.26(m,1H),7.24-7.17(m,2H),7.16-7.08(m,2H),6.44-6.37(m,1H),6.30-6.21(m,1H),4.29-4.13(m,1H),3.99-3.81(m,2H),3.78-3.61(m,2H),2.55-2.42(m,4H),1.55-1.44(m,4H),1.44-1.36(m,2H),1.23(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):386.0(M+1)
<实施例1-54>1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-49相同的方式合成1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用(R)-2-甲基吡咯烷代替(R)-2-甲基哌啶。
淡黄色油状物(收率17.9％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.15(m,2H),7.15-7.07(m,2H),7.02-6.91(m,1H),6.47-6.39(m,1H),6.31-6.22(m,1H),4.79-4.66(m,1H),4.41-4.28(m,1H),3.82-3.74(m,1H),3.64-3.52(m,1H),3.40-3.26(m,1H),3.14-2.96(m,2H),2.67-2.53(m,1H),1.91-1.81(m,1H),1.80-1.64(m,3H),1.44(d,3H,J＝5.5Hz),1.36-1.29(m,1H),0.81-0.72(m,2H)；LC/MS ESI(+):386.2(M+1)
[反应方案4]
<制备方法d>1-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
通过以下制备例d-1至d-4的方法合成根据本发明的1-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
<制备例d-1>1-苯基-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮的制备
以与制备例a-3相同的方式制备1-苯基-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮，不同之处在于使用2-氨基二苯基胺代替5-氟-N1-苯基苯-1,2-二胺。
象牙色固体(收率82％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),7.65-7.62(m,2H),7.56(m,1H),7.41-7.39(m,2H),7.24(dd,1H,J＝7.8,1.2Hz),7.14(td,1H,J＝7.6,1.2Hz),6.98(m,1H),6.32(dd,1H,J＝8.2,0.8Hz)；LC/MS ESI(+):239.0(M+1)
<制备例d-2>1-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
以与制备例a-4相同的方式制备1-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉，不同之处在于使用制备例d-1中获得的1-苯基-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮代替7-氟-1-苯基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮。
黄色固体(收率89％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.32(m,2H),7.24-7.22(m,2H),7.05(m,1H),6.87(dd,1H,J＝8.0,1.4Hz),6.74(m,1H),6.64-6.57(m,2H),3.89(brs,1H),3.73(t,2H,J＝4.7Hz),3.47(t,2H,J＝4.7Hz)；LC/MS ESI(+):210.9(M+1)
<制备例d-3>1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮的制备
以与制备例a-5相同的方式制备1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮，不同之处在于使用制备例d-2中获得的1-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉代替7-氟-1-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
淡黄色固体(收率91％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.36(m,2H),7.29-7.24(m,2H),7.22-7.14(m,1H),7.03(d,1H,J＝7.4Hz),6.99-6.92(m,1H),6.80-6.71(m,3H),6.49(dd,1H,J＝16.8,2.0Hz),5.74(dd,1H,J＝10.2,2.0Hz),4.14(t,2H,J＝5.7Hz),3.78(t,2H,J＝5.5Hz)。
<制备例d-4>2-溴-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的制备
以与制备例a-6相同的方式制备2-溴-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用制备例d-2中获得的1-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉代替7-氟-1-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
淡黄色固体(收率91％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.36(m,2H),7.27-7.25(m,2H),7.20-7.16(m,2H),7.01(m,1H),6.82-6.75(m,2H),5.12(d,1H,J＝5.1Hz),4.17(brs,1H),3.97(brs,1H),3.81-3.76(m,2H),1.87(d,3H,J＝6.3Hz)。
<制备例d-5>2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙酰氯的制备
将制备例d-2中获得的1-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)和三乙胺(3.0当量)溶解在二氯甲烷(0.5M)中后，在-10℃缓慢添加2-溴乙酰氯(1.5当量)。将反应溶液在室温搅拌3小时，添加水以终止反应，然后用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸馏。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙酰氯。
象牙色油状物(收率73％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.37(m,2H),7.25-7.24(m,2H),7.22-7.11(m,2H),7.10-6.97(m,1H),6.79-6.75(m,2H),4.35(s,2H),4.08(t,2H,J＝5.3Hz),3.78(t,2H,J＝5.5Hz)。
<实施例1-55>3-吗啉代-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
将吗啉(3.0当量)和DIPEA(3.0当量)混合并在室温搅拌5分钟。将制备例d-3中获得的1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-2烯-1-酮(1.0当量)溶解在DMF(0.1M)中的混合物添加到反应溶液中并在110℃搅拌3小时。冷却至室温后，添加水以终止反应，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸馏。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成3-吗啉代-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮。
黄色油状物(收率36％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.20(m,5H),7.12(t,1H,J＝7.4Hz),6.97-6.86(m,1H),6.76-6.66(m,2H),3.88(t,2H,J＝5.5Hz),3.66(t,2H,J＝5.3Hz),3.50-3.37(m,4H),2.69(t,2H,J＝7.0Hz),2.53(t,2H,J＝6.7Hz),2.30-2.13(m,4H)；LC/MS ESI(+):352.1(M+1)
<实施例1-56>3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-55相同的方式合成3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吗啉。
无色油状物(收率39％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40-7.34(m,2H),7.25-7.22(m,2H),7.19-7.05(m,2H),7.01-6.94(m,1H),6.84(d,1H,J＝7.8Hz),6.80-6.72(m,1H),4.04(t,2H,J＝5.3Hz),3.75(t,2H,J＝5.7Hz),2.84-2.75(m,4H),2.63-2.39(m,12H),2.33(s,3H)；LC/MS ESI(+):365.1(M+1)
<实施例1-57>(R)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-55相同的方式合成(R)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用(R)-2-甲基吡咯烷代替吗啉。
黄色油状物(收率45％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.33(m,2H),7.25-7.22(m,2H),7.17-7.10(m,2H),6.99-6.91(m,1H),6.85-6.75(m,2H),4.09-4.01(m,2H),3.79-3.70(m,2H),3.42-3.27(m,2H),3.10-2.92(m,3H),2.89-2.65(m,2H),2.37-2.36(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.83-1.70(m,1H),1.65-1.52(m,1H),1.25(m,4H)；LC/MSESI(+):350.1(M+1)
<实施例1-58>3-(3-羟基哌啶-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-55相同的方式合成3-(3-羟基哌啶-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用3-羟基哌啶代替吗啉。
浅棕色固体(收率82％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-6.70(m,9H),4.20-3.90(m,2H),3.75(t,3H,J＝5.6Hz),2.92-2.66(m,4H),2.52-1.19(m,9H)；LC/MS ESI(+):366.0(M+1)
<实施例1-59>磷酸2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
将(R)-2-甲基哌啶(3.0当量)添加到制备例d-4中获得的2-溴-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮(1.0当量)溶解在THF(0.2M)中的溶液中，并在90℃搅拌24小时。冷却至室温后，添加水以终止反应，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸馏。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，从而合成2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮。将获得的2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮(2g，5.502mmol)溶解在乙酸乙酯(75mL)中并在室温搅拌10分钟。将85％磷酸(0.506mL，8.253mmol)溶解在乙酸乙酯(25mL)中，缓慢添加到制备的反应溶液中，然后在室温搅拌1小时。将所得固体过滤、洗涤并干燥，由此合成磷酸2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮。
白色固体(收率11.4％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45-7.37(m,2H),7.24-7.30(m,2H),7.23-7.06(m,3H),6.90-6.81(m,2H),4.75-4.56(m,2H),4.14-3.83(m,2H),3.77-3.67(m,1H),3.65-3.50(m,3H),3.43-3.33(m,1H),1.96-1.81(m,4H),1.77-1.65(m,5H),1.60-1.34(m,2H),1.15(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):363.7(M+1)
<实施例1-60>2-吗啉代-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
将吗啉(3.0当量)添加到制备例d-4中获得的2-溴-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮(1.0当量)溶解在THF(0.2M)中的溶液中，然后在90℃搅拌24小时。冷却至室温后，添加水以终止反应，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸馏。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成2-吗啉代-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮。
黄色油状物(收率32％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.32(m,2H),7.25-7.17(m,3H),7.17-7.11(m,1H),7.01-6.93(m,1H),6.91-6.82(m,1H),6.79-6.72(m,1H),4.38-4.25(m,1H),4.11-3.99(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.78-3.69(m,1H),3.67-3.62(m,4H),2.63-2.45(m,4H),1.28(d,3H,J＝7.0Hz)；LC/MS ESI(+):352.2(M+1)
<实施例1-61>1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-60相同的方式合成1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用吡咯烷代替(R)-2-甲基哌啶。
黄色油状物(收率11％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.32(m,2H),7.22(d,2H,J＝7.8Hz),7.16-7.11(m,2H),7.03-6.95(m,1H),6.91-6.84(m,1H),6.81-6.74(m,1H),4.40-4.28(m,1H),4.07-3.95(m,1H),3.83-3.72(m,3H),2.69-2.52(m,4H),1.79-1.67(m,4H),1.36(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):336.2(M+1)
<实施例1-62>2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-60相同的方式合成2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替(R)-2-甲基哌啶。
黄色油状物(收率38％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.32(m,2H)7.25-7.19(m,3H),7.14-7.09(m,1H),7.01-6.92(m,1H),6.90-6.81(m,1H),6.78-6.71(m,1H),4.33-4.20(m,1H),4.13-4.00(m,1H),3.92-3.67(m,3H),2.68-2.47(m,4H),2.45-2.30(m,4H),2.23(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):365.3(M+1)
<实施例1-63>1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-60相同的方式合成1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替(R)-2-甲基哌啶。
黄色油状物(收率49％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.32(m,2H),7.25-7.19(m,3H),7.17-7.11(m,1H),7.01-6.91(m,1H),6.89-6.80(m,1H),6.79-6.70(m,1H),4.41-4.27(m,1H),4.14-3.99(m,1H),3.88-3.67(m,3H),2.54-2.41(m,4H),1.52-1.46(m,4H),1.40-1.33(m,2H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):350.3(M+1)
<实施例1-64>2-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-60相同的方式合成2-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪代替(R)-2-甲基哌啶。
黄色固体(收率31％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43-7.32(m,2H),7.30-7.17(m,3H),7.17-7.09(m,1H),7.09-6.99(m,1H),6.96-6.79(m,2H),4.51-4.37(m,1H),4.36-4.24(m,1H),3.95-3.83(m,1H),3.79-3.57(m,2H),3.32-3.23(m,2H),3.07-2.78(m,6H),2.64-2.44(m,2H),2.13-1.92(m,3H),1.79-1.52(m,1H),1.31(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):391.2(M+1)
<实施例1-65>2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-60相同的方式合成2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基吡咯烷-3-胺代替(R)-2-甲基哌啶。
黄色油状物(收率43％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43-7.33(m,2H),7.32-7.23(m,2H),7.19-7.08(m,2H),7.08-6.97(m,1H),6.89-6.74(m,2H),4.47-4.33(m,1H),4.14-3.96(m,1H),3.91-3.81(m,1H),3.79-3.64(m,2H),3.24-3.11(m,1H),2.87-2.75(m,1H),2.67-2.53(m,2H),2.51-2.37(m,1H),2.30-2.19(m,3H),2.09-2.16(m,1H),1.96-2.16(m,2H),1.35-1.59(m,1H),1.27(m,3H)；LC/MS ESI(+):365.2(M+1)
<实施例1-66>2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-60相同的方式合成2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-环丙基哌嗪代替(R)-2-甲基哌啶。
黄色油状物(收率17.7％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41-7.31(m,2H),7.29-7.23(m,2H),7.23-7.17(m,1H),7.16-7.09(m,1H),7.08-6.97(m,1H),6.91-6.84(m,1H),6.84-6.77(m,1H),4.53-4.40(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.93-3.84(m,1H),3.75-3.55(m,2H),2.68-2.42(m,8H),1.64-1.56(m,1H),1.26(d,3H,J＝7.0Hz),0.48-0.38(m,2H),0.38-0.25(m,2H)；LC/MS ESI(+):391.2(M+1)
<实施例1-67>2-甲基-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-60相同的方式合成2-甲基-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)丙-1-酮，不同之处在于使用2-(氨甲基)吡啶代替(R)-2-甲基哌啶。
黄色油状物(收率63％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48-8.40(m,1H),7.77-7.69(m,1H),7.43-7.33(m,3H),7.30-7.21(m,3H),7.18-7.11(m,1H),7.07-6.91(m,2H),6.81-6.73(m,1H),6.72-6.66(m,1H),4.21-4.12(m,1H),4.12-3.94(m,2H),3.90-3.71(m,5H),1.32-1.18(m,3H)；LC/MS ESI(+):373.1(M+1)
<实施例1-68>1-(2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)丙基)-4-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉的合成
在室温将硼烷-THF复合物(1M)(3.0当量)缓慢添加到实施例1-59中获得的2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮(1.0当量)溶解在THF(0.5M)中的溶液中，然后在70℃搅拌24小时。将反应溶液冷却至室温后，添加水以终止反应，将反应产物用饱和NaHCO3水溶液中和并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成1-(2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)丙基)-4-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
黄色油状物(收率21％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.27(m,2H),7.14(d,2H,J＝7.4Hz),7.03-6.97(m,1H),6.84-6.76(m,2H),6.67(d,1H,J＝7.8Hz),6.55-6.48(m,1H),3.70-3.63(m,2H),3.58-3.42(m,3H),3.40-3.32(m,1H),3.27-3.17(m,1H),3.04-2.95(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.49-2.39(m,1H),1.72-1.57(m,4H),1.47-1.30(m,2H),1.24-1.13(m,6H)；LC/MS ESI(+):350.1(M+1)
<实施例1-69>1-吗啉代-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮的合成
将吗啉(3.0当量)和DIPEA(3.0当量)混合并在室温搅拌5分钟。将制备例d-5中获得的2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙酰氯(1.0当量)溶解在DMF(0.1M)中的混合物添加到反应溶液中然后在110℃搅拌3小时。冷却至室温后，添加水以终止反应，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸馏。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成1-吗啉代-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮。
象牙色固体(收率32％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.41(m,1H),7.40-7.33(m,2H),7.28-7.22(m,2H),7.16-7.08(m,1H),6.93-6.84(m,1H),6.72-6.63(m,2H),3.96-3.86(m,2H),3.74-3.62(m,2H),3.55-3.44(m,4H),2.44-2.35(m,4H)；LC/MS ESI(+):338.1(M+1)
<实施例1-70>(R)-1-(2-甲基哌啶-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-69相同的方式合成(R)-1-(2-甲基哌啶-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮，不同之处在于使用(R)-2-甲基哌啶代替吗啉。
淡黄色油状物(收率36.8％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48-7.32(m,2H),7.32-7.21(m,3H),7.20-7.09(m,1H),7.05-6.89(m,1H),6.88-6.68(m,2H),4.21-4.10(m,1H),4.00-3.85(m,1H),3.83-3.64(m,3H),2.90-2.74(m,1H),2.56-2.37(m,3H),1.73-1.42(m,5H),1.07-0.82(m,4H)；LC/MS ESI(+):350.1(M+1)
<实施例1-71>(S)-1-(2-甲基哌啶-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-69相同的方式合成(S)-1-(2-甲基哌啶-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮，不同之处在于使用(S)-2-甲基哌啶代替吗啉。
淡黄色油状物(收率61.1％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.33(m,2H),7.32-7.20(m,3H),7.20-7.05(m,1H),7.03-6.82(m,1H),6.80-6.62(m,2H),4.10-4.00(m,1H),3.97-3.54(m,4H),2.76-2.58(m,1H),2.47-2.26(m,3H),1.61-1.38(m,3H),1.38-1.05(m,2H),1.01-0.67(m,4H)；LC/MS ESI(+):350.1(M+1)
<实施例1-72>(R)-1-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-69相同的方式合成(R)-1-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮，不同之处在于使用(R)-2-甲基吡咯烷代替吗啉。
棕色油状物(收率27％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.33(m,2H),7.25-7.21(m,3H),7.19-7.12(m,1H),6.98-6.91(m,1H),6.80(d,1H,J＝8.2Hz),6.78-6.72(m,1H),4.26-4.17(m,1H),3.94-3.87(m,2H),3.80-3.72(m,2H),3.25-3.14(m,2H),2.55-2.46(m,1H),2.43-2.33(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.81-1.62(m,2H),1.46-1.38(m,1H),1.04(d,3H,J＝4.7Hz)；LC/MS ESI(+):336.1(M+1)
<实施例1-73>1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-69相同的方式合成1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吗啉。
象牙色固体(收率34％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.34(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.25-7.21(m,2H),7.19-7.13(m,1H),6.99-6.91(m,1H),6.80(d,1H,J＝8.2Hz),6.77-6.71(m,1H),4.05(t,2H,J＝5.5Hz),3.75(t,2H,J＝5.3Hz),3.38(s,2H),2.75-2.34(m,8H),2.27(s,3H)；LC/MS ESI(+):351.2(M+1)
<实施例1-74>1-(4-甲基哌啶-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-69相同的方式合成1-(4-甲基哌啶-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮，不同之处在于使用4-甲基哌啶代替吗啉。
淡黄色油状物(收率39.4％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59-6.59(m,9H),3.94(d,2H,J＝5.7Hz),3.71(s,2H),3.29(s,2H),2.75(s,2H),2.07-1.92(m,2H),1.62-0.93(m,6H),0.85(d,3H,J＝6.4Hz)；LC/MS ESI(+):350.2(M+1)
<实施例1-75>1-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-69相同的方式合成1-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮，不同之处在于使用八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪代替吗啉。
淡黄色油状物(收率42％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(dd,2H,J＝8.5,7.3Hz),7.26-7.20(m,3H),7.16(dd,1H,J＝8.1,6.7Hz),6.94(d,1H,J＝8.1Hz),6.84-6.71(m,2H),4.15-3.97(m,2H),3.76(t,2H,J＝5.6Hz),3.50-3.36(m,2H),3.11-2.87(m,3H),2.40-1.55(m,10H)；LC/MS ESI(+):377.2(M+1)
<实施例1-76>1-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-69相同的方式合成1-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮，不同之处在于使用1-环丙基哌嗪代替吗啉。
淡黄色油状物(收率46.9％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62-6.50(m,9H),4.04-3.65(m,3H),3.33-3.17(m,6H),2.39(s,5H),1.60-1.50(m,1H),0.45-0.18(m,4H)；LC/MSESI(+):377.0(M+1)
<实施例1-77>1-(3-羟基哌啶-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-69相同的方式合成1-(3-羟基哌啶-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮，不同之处在于使用3-羟基哌啶代替吗啉。
淡黄色油状物(收率83.8％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-6.58(m,9H),4.19-4.07(m,1H),3.98(d,1H,J＝9.5Hz),3.86-3.67(m,3H),3.63-3.32(m,2H),2.72-2.12(m,4H),1.82-1.36(m,5H)；LC/MS ESI(+):352.1(M+1)
[反应方案5]
<制备方法e>苄基取代或氯取代的苄基-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
通过以下制备例e-1至e-9的方法制备根据本发明的苄基取代或氯取代的苄基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
<制备例e-1>3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将0.02M NaOH水溶液(2当量)添加到1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)和二碳酸二叔丁酯(1.2当量)溶解在THF(0.1M)中的混合物中的并在室温搅拌24小时。将反应溶液减压浓缩，然后用二氯甲烷进行萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯。
黄色固体(收率94％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(d,1H,J＝8.1Hz),6.79(ddd,1H,J＝8.5,7.2,1.5Hz),6.54(dd,1H,J＝8.0,1.5Hz),6.45(ddd,1H,J＝8.5,7.2,1.5Hz),6.01(s,1H),3.60-3.53(m,2H),3.27-3.20(m,2H),1.44(s,9H)；LC/MS ESI(+):202.7(M+1)
<制备例e-2>4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将溴化苄(1.2当量)添加到制备例e-1中获得的3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.0当量)和DIPEA(4当量)溶解在DMF(1.8M)中的混合物中并在130℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温并倒入水中，然后用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯。
棕色油状物(收率100％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,1H,J＝8.0Hz),7.37-7.22(m,5H),6.91(td,1H,J＝7.8,1.6Hz),6.64(t,2H,J＝8.6Hz),4.52(s,2H),3.87-3.80(m,2H),3.47-3.40(m,2H),1.53(s,9H)；LC/MS ESI(+):325.2(M+1)
<制备例e-3>4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
以与制备例e-2相同的方式制备4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯，不同之处在于使用2-氯苄基溴代替苄基溴。
黄色油状物(收率94％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.43(m,1H),7.40(m,1H),7.24-7.14(m,3H),6.92-6.87(m,1H),6.68-6.64(m,1H),6.45(dd,1H,J＝8.1,0.8Hz),4.57(s,2H),3.92-3.84(m,2H),3.52-3.44(m,2H),1.54(s,9H)。
<制备例e-4>4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
以与制备例e-2相同的方式制备4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯，不同之处在于使用3-氯苄基溴代替苄基溴。。
黄色油状物(收率91.6％)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.41(dd,1H,J＝8.2,1.2Hz),7.38-7.18(m,4H),6.91-6.85(m,1H),6.64-6.55(m,2H),4.55(s,2H),3.84-3.78(m,2H),3.50-3.45(m,2H),1.51(s,9H)。
<制备例e-5>4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
以与制备例e-3相同的方式制备4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯，不同之处在于使用4-氯苄基溴代替苄基溴。
淡黄色油状物(收率100％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.22(m,5H),6.91(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),6.64(t,J＝8.6Hz,2H),4.52(s,2H),3.87-3.80(m,2H),3.47-3.40(m,2H),1.53(s,9H)。
<制备例e-6>1-苄基-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
将制备例e-2中获得的4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯(1.0当量)和TFA(10.0当量)溶解在二氯甲烷(0.5M)中的混合物在室温搅拌12小时。反应终止后，向反应溶液中添加甲苯以进行减压浓缩，添加水，然后用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备1-苄基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
棕色油状物(收率80％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.16(m,5H),6.44-6.30(m,4H),5.47(s,1H),4.39(s,2H),3.30(d,4H,J＝1.5Hz)；LC/MS ESI(+):202.7(M+1)
<制备例e-7>1-(2-氯苄基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
以与制备例e-6相同的方式制备1-(2-氯苄基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉，不同之处在于使用4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯代替4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯。
黄色固体(收率90％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.35(m,1H),7.31(dd,1H,J＝5.5,3.9Hz),7.23-7.14(m,2H),6.66-6.48(m,3H),6.35(d,1H,J＝8.6Hz),4.50(s,2H),3.78(brs,1H),3.49(s,4H)。
<制备例e-8>1-(3-氯苄基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
以与制备例e-6相同的方式制备1-(3-氯苄基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉，不同之处在于使用4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯代替4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯。
黄色固体(收率87.4％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.16(m,4H),6.65-6.45(m,4H),4.40(s,2H),3.75(br s,1H),3.49-3.44(m,2H),3.43-3.38(m,2H)。
<制备例e-9>1-(4-氯苄基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
以与制备例e-6相同的方式制备1-(4-氯苄基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉，不同之处在于使用4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯代替4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯。
浅棕色油状物(收率94％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.32(m,2H),7.32-7.26(m,2H),6.47-6.32(m,4H),5.48(s,1H),4.38(s,2H),3.30(d,J＝1.5Hz,4H)
[反应方案6]
<实施例1-78>1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
将制备例e-6中获得的1-苄基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)溶解在二氯甲烷(0.2M)中，在-10℃向其中缓慢添加3-溴丙酰氯(1.1当量)，然后将所得溶液在室温搅拌30分钟。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩，从而合成黄色固体化合物3-溴-1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮。将TEA(3.0当量)和吡咯烷(1.5当量)添加到获得的黄色固体化合物(1.0当量)溶解在THF(0.2M)中的溶液中，并在室温搅拌3小时。冷却至室温并通过向反应溶液中添加水终止反应后，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用二氯甲烷/甲醇混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。
淡黄色油状物(收率41.5％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36-7.19(m,5H),7.19-6.96(m,2H),6.74(d,1H,J＝8.3Hz),6.68-6.30(m,1H),4.58(s,2H),3.92(t,2H,J＝5.5Hz),3.52-3.43(m,2H),2.89-2.72(m,4H),2.50-2.40(m,4H),1.81-1.69(m,4H)；LC/MSESI(+):350.2(M+1)
<实施例1-79>1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-78相同的方式合成1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率71.6％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39-7.18(m,5H),7.18-6.97(m,2H),6.73(d,1H,J＝8.2Hz),6.68-6.60(m,1H),4.58(s,2H),3.92(t,2H,J＝5.5Hz,),3.48(d,2H,J＝6.4Hz),2.80(t,2H,J＝7.3Hz),2.68-2.60(m,2H),2.40-2.25(m,4H),1.60-1.49(m,4H),1.47-1.37(m,2H)；LC/MS ESI(+):364.1(M+1)
<实施例1-80>1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-78相同的方式合成1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率60.7％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38-7.19(m,5H),7.19-6.93(m,2H),6.74(d,1H,J＝8.3Hz),6.66-6.59(m,1H),4.59(s,2H),3.92(t,2H,J＝5.5Hz),3.49(d,2H,J＝5.5Hz),2.80(t,2H,J＝7.1Hz),2.69-2.60(m,2H),2.54-2.28(m,8H),2.25(s,3H)；LC/MS ESI(+):379.0(M+1)
<实施例1-81>1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-78相同的方式合成1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用2-溴丙酰氯代替3-溴丙酰氯。
黄色油状物(收率55％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.20(m,5H),7.11-6.97(m,2H),6.82(d,1H,J＝7.8Hz),6.68-6.62(m,1H),4.71-4.47(m,2H),4.23-4.11(m,1H),4.03-3.92(m,1H),3.72-3.59(m,1H),3.54-3.42(m,2H),2.82-2.53(m,4H),1.84-1.69(m,4H),1.30(d,3H,J＝5.9Hz)；LC/MS ESI(+):350.1(M+1)
<实施例1-82>1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-81相同的方式合成1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率54.0％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.21(m,5H),7.14-6.99(m,2H),6.85-6.75(m,1H),6.69-6.60(m,1H),4.65-4.51(m,2H),4.24-4.08(m,2H),3.73-3.59(m,1H),3.54-3.44(m,2H),2.69-2.52(m,4H),1.63-1.50(m,4H),1.49-1.40(m,2H),1.27(d,3H,J＝7.0Hz)；LC/MS ESI(+):364.3(M+1)
<实施例1-83>1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-81相同的方式合成1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
橙色油状物(收率35.0％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.21(m,5H),7.15-7.07(m,1H),7.07-6.98(m,1H),6.81-6.73(m,1H),6.67-6.58(m,1H),4.70-4.50(m,2H),4.34-4.20(m,1H),4.12-3.96(m,1H),3.61-3.40(m,3H),2.61-2.31(m,8H),2.22(s,3H),1.22(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):379.2(M+1)
<实施例1-84>1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成
将制备例e-6中获得的1-苄基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)溶解在二氯甲烷(0.4M)中，在-70℃缓慢添加溴乙酰氯(1.1当量)，然后在室温搅拌1.5小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的浓缩物溶解在THF(0.4M)中，添加TEA(3.0当量)和吡咯烷(1.0当量)，然后将所得溶液在室温搅拌1.5小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用二氯甲烷/甲醇混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮。
棕色固体(收率39％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.21(m,5H),7.15-7.07(m,1H),7.07-6.98(m,1H),6.81-6.73(m,1H),6.67-6.58(m,1H),4.70-4.50(m,2H),4.34-4.20(m,1H),4.12-3.96(m,1H),3.61-3.40(m,3H),2.61-2.31(m,8H),2.22(s,3H),1.22(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):336.2(M+1)
<实施例1-85>1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-84相同的方式合成1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
黄色油状物(收率49.3％)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.59-7.23(m,5H),7.00-6.89(m,1H),6.66(d,1H,J＝8.2Hz),6.63-6.55(m,1H),4.58(s,2H),3.93(t,2H,J＝5.5Hz),3.62-3.44(m,2H),3.28-3.21(m,2H),2.49-2.35(m,4H),1.59-1.47(m,4H),1.45-1.37(m,2H)；LC/MS ESI(+):350.1(M+1)
<实施例1-86>1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-81相同的方式合成1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
黄色油状物(收率43.1％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37-7.09(m,5H),7.00(s,1H),6.79-6.70(m,1H),6.67-6.56(m,1H),4.62-4.51(m,2H),3.98-3.85(m,2H),3.48(s,2H),3.42-3.35(m,2H),2.82-2.31(m,8H),2.29-2.20(m,3H)；LC/MS ESI(+):365.1(M+1)
<实施例1-87>1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例78相同的方式合成1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用制备例e-7中获得的1-(2-氯苄基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉代替1-苄基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
白色固体(收率46.4％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.40(m,1H),7.25-7.19(m,2H),7.17-7.07(m,2H),7.02(d,1H,J＝8.2Hz),6.77-6.69(m,1H),6.51(d,1H,J＝8.2Hz),4.59(s,2H),4.03-3.93(m,2H),3.65-3.35(m,6H),3.26(d,2H,J＝6.3Hz),2.23-2.04(m,6H)；LC/MS ESI(+):384.0(M+1)
<实施例1-88>1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-87相同的方式合成1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
黄色油状物(收率29.1％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ)δ7.47-7.40(m,1H),7.31-7.20(m,2H),7.20-7.12(m,2H),7.05-6.63(m,2H),6.54(d,1H,J＝8.2Hz),4.64(s,2H),3.97(t,2H,J＝5.3Hz),3.53-3.46(m,2H),2.98-2.90(m,4H),2.74-2.63(m,4H),1.73-1.62(m,4H),1.58-1.48(m,2H)；LC/MS ESI(+):398.0(M+1)
<实施例1-89>1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-87相同的方式合成1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
无色油状物(收率35.5％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47-7.40(m,1H),7.30-7.20(m,2H),7.16(d,2H,J＝6.3Hz),7.00(d,1H,J＝6.7Hz),6.70-6.62(m,1H,J＝7.4Hz),6.53(d,1H,J＝8.2Hz),4.64(s,2H),3.96(t,2H,J＝5.3Hz),3.57-3.43(m,2H),2.88-2.79(m,2H),2.76-2.64(m,2H),2.63-2.57(m,4H),2.57-2.42(m,4H),2.39(s,3H)；LC/MS ESI(+):413.0(M+1)
<实施例1-90>1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-87相同的方式合成1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用2-溴丙酰氯代替3-溴丙酰氯。
黄色油状物(收率55.2％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)7.43(d,1H,J＝7.4Hz),7.30-7.12(m,3H),7.05(d,2H,J＝9.0Hz),6.71-6.63(m,1H),4.77-4.53(m,2H),4.32-4.20(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.70-3.58(m,1H),3.55-3.45(m,2H),2.66-2.46(m,4H),1.77-1.71(m,4H),1.33(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):384.1(M+1)
<实施例1-91>1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-90相同的方式合成1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
白色固体(收率35.6％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43(d,1H,J＝7.4Hz),7.31-7.18(m,2H),7.16-7.13(m,2H),7.08-6.98(m,1H),6.69-6.63(m,1H),6.57(d,1H,J＝7.8Hz),4.77-4.48(m,2H),4.37-4.31(m,1H),4.03(d,1H,J＝5.5Hz),3.58-3.44(m,3H),2.50-2.37(m,4H),1.55-1.47(m,4H),1.43-1.39(m,4H),1.25-1.23(m,2H)；LC/MS ESI(+):398.0(M+1)
<实施例1-92>1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-90相同的方式合成1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
白色固体(收率63.2％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44(d,1H,J＝7.4Hz),7.31-7.19(m,2H),7.16(d,2H,J＝6.7Hz),7.03(d,1H,J＝8.2Hz),6.71-6.63(m,1H),6.59(d,1H,J＝8.2Hz),4.66(s,2H),4.26-4.18(m,1H),4.14(d,1H,J＝6.3Hz),3.78-3.61(m,1H),3.54-3.46(m,2H),2.96-2.58(m,8H),2.55(s,3H),1.25(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):413.0(M+1)
<实施例1-93>1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例84相同的方式合成1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用制备例e-7中获得的1-(2-氯苄基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉代替1-苄基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
黄色油状物(收率43.4％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43-7.41(m,1H),7.30-7.18(m,2H),7.14(d,2H,J＝6.7Hz),7.05-6.93(m,1H),6.66-6.62(m,1H),6.53(d,1H,J＝8.2Hz),4.63(s,2H),3.96(t,2H,J＝5.3Hz),3.57(s,2H),3.53-3.47(m,2H),2.67-2.59(m,4H),1.84-1.76(m,4H)；LC/MS ESI(+):370.1(M+1)
<实施例1-94>1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-93相同的方式合成1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
黄色固体(收率41.5％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42(d,1H,J＝7.8Hz),7.27-7.19(m,2H),7.14(d,2H,J＝7.0Hz),7.04-6.94(m,1H),6.65-6.61(m,1H),6.53(d,1H,J＝8.2Hz),4.63(s,2H),4.03-3.91(m,2H),3.57-3.43(m,2H),3.37(s,2H),1.66-1.52(m,4H),1.44(m,2H)；LC/MS ESI(+):384.0(M+1)
<实施例1-95>1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-93相同的方式合成1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
白色固体(收率39.1％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46-7.39(m,1H),7.30-7.19(m,2H),7.14(d,2H,J＝6.7Hz),7.03-6.95(m,1H),6.65-6.61(m,1H),6.54(d,1H,J＝8.2Hz),4.63(s,2H),3.97(t,2H,J＝5.3Hz),3.55-3.45(m,2H),3.42(s,2H),2.66-2.39(m,8H),2.26(s,3H)；LC/MS ESI(+):399.1(M+1)
<实施例1-96>1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
将制备例e-8中获得的1-(3-氯苄基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)溶解在二氯甲烷(0.3M)中，在-70℃缓慢添加3-溴丙酰氯(1.5当量)，然后在室温搅拌1.5小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的浓缩物溶解在THF(0.3M)中，添加TEA(3.0当量)和吡咯烷(1.0当量)，然后将所得溶液在室温搅拌1.5小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用二氯甲烷/甲醇混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。
淡黄色油状物(收率27.1％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.21(m,3H),7.20-7.10(m,2H),7.07-6.99(m,1H),6.73-6.62(m,2H),4.58(s,2H),3.97-3.89(m,2H),3.48(t,2H,J＝5.9Hz),2.89-2.71(m,4H),2.59-2.35(m,4H),1.86-1.66(m,4H)；LC/MS ESI(+):384.0(M+1)
<实施例1-97>1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-96相同的方式合成1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率33.1％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.27(m,1H),7.24(dd,2H,J＝4.9,1.8Hz),7.20-7.11(m,2H),7.08-6.98(m,1H),6.73-6.62(m,2H),4.58(s,2H),3.92(t,2H,J＝5.5Hz),3.48(t,2H,J＝5.3Hz),2.86-2.76(m,2H),2.74-2.58(m,2H),2.53-2.23(m,4H),1.64-1.48(m,4H),1.48-1.35(m,2H)；LC/MS ESI(+):398.0(M+1)
<实施例1-98>1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-96相同的方式合成1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
浅棕色固体(收率41.2％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.23(m,1H),7.19(s,1H),7.09(dd,1H,J＝8.4,2.2Hz),7.04-6.98(m,1H),6.69-6.63(m,1H),6.61(dd,1H,J＝8.0,1.0Hz),4.52(s,2H),3.96(t,2H,J＝5.7Hz),3.45(t,2H,J＝5.5Hz),2.82-2.69(m,4H),2.68-2.31(m,8H),2.28(s,3H)；LC/MS ESI(+):413.0(M+1)
<实施例1-99>1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-96相同的方式合成1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用2-溴丙酰氯代替3-溴丙酰氯。
淡黄色油状物(收率26.2％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34-7.15(m,4H),7.11-6.99(m,2H),6.81-6.73(m,1H),6.71-6.62(m,1H),4.72-4.62(m,1H),4.56-4.44(m,1H),4.33-4.18(m,1H),3.96-3.83(m,1H),3.70-3.54(m,1H),3.53-3.42(m,2H),2.75-2.41(m,4H),1.85-1.65(m,4H),1.39-1.26(m,3H)；LC/MS ESI(+):384.1(M+1)
<实施例1-100>1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-99相同的方式合成1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率10.0％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.21(m,3H),7.20-7.15(m,1H),7.15-7.01(m,2H),6.78-6.71(m,1H),6.70-6.62(m,1H),4.71-4.44(m,3H),4.40-4.23(m,1H),4.06-3.95(m,1H),3.92-3.75(m,1H),3.57-3.42(m,2H),2.59-2.34(m,4H),1.60-1.43(m,4H),1.42-1.33(m,2H),1.26-1.15(m,3H)；LC/MS ESI(+):398.0(M+1)
<实施例1-101>1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-99相同的方式合成1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
淡黄色固体(收率32.0％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.22(m,3H),7.21-7.16(m,1H),7.16-7.09(m,1H),7.09-7.01(m,1H),6.77-6.70(m,1H),6.70-6.61(m,1H),4.68-4.51(m,2H),4.35-4.20(m,1H),4.14-4.00(m,1H),3.97-3.74(m,1H),3.63-3.43(m,3H),2.70-2.28(m,8H),2.27-2.19(m,3H),1.25-1.19(m,3H)；LC/MS ESI(+):413.0(M+1)
<实施例1-102>1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-96相同的方式合成1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用溴乙酰氯代替3-溴丙酰氯。
淡黄色固体(收率16.9％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.21(m,2H),7.17(s,1H),7.13-7.03(m,2H),6.94(d,1H,J＝8.6Hz),6.72-6.62(m,2H),4.53(s,2H),4.05(s,2H),4.01-3.91(m,2H),3.49(t,2H,J＝5.5Hz),3.45-3.21(m,4H),2.18-2.04(m,4H)；LC/MSESI(+):370.1(M+1)
<实施例1-103>1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-102相同的方式合成1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率62.4％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36-6.86(m,6H),6.74-6.68(m,1H),6.67-6.60(m,1H),4.63-4.53(m,2H),3.99-3.88(m,2H),3.60-3.42(m,2H),3.40-3.33(m,2H),2.55-2.34(m,4H),1.63-1.51(m,4H),1.48-1.37(m,2H)；LC/MS ESI(+):384.1(M+1)
<实施例1-104>1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-102相同的方式合成1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
白色固体(收率37.1％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34-7.20(m,3H),7.20-6.91(m,3H),6.74-6.68(m,1H),6.67-6.59(m,1H),4.61-4.55(m,2H),3.97-3.89(m,2H),3.56-3.44(m,2H),3.44-3.38(m,2H),2.81-2.32(m,8H),2.31-2.23(m,3H)；LC/MS ESI(+):399.1(M+1)，
<实施例1-105>1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-96相同的方式合成1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用制备例e-9中获得的1-(4-氯苄基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉代替1-(3-氯苄基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
无色油状物(收率63.9％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.27(m,2H),7.14(d,2H,J＝8.1Hz),7.10-6.96(m,2H),6.70-6.57(m,2H),4.50(s,2H),3.95(t,2H,J＝5.5Hz),3.43(t,2H,J＝5.4Hz),2.87-2.75(m,4H),2.49-2.39(m,4H),1.81-1.60(m,4H)；LC/MS ESI(+):384.2(M+1)
<实施例1-106>1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-105相同的方式合成1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
无色油状物(收率78.6％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,2H,J＝8.3Hz),7.14(d,2H,J＝8.2Hz),7.11-7.03(m,1H),7.03-6.95(m,1H),6.69-6.57(m,2H),4.50(s,2H),3.94(d,2H,J＝5.7Hz),3.43(t,2H,J＝5.5Hz),2.75(d,2H,J＝7.0Hz),2.69(d,2H,J＝7.2Hz),2.37-2.27(m,3H),1.66-1.35(m,7H)；LC/MS ESI(+):398.1(M+1)
<实施例1-107>1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-105相同的方式合成1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
无色油状物(收率89％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,2H,J＝8.2Hz),7.14(d,2H,J＝8.2Hz),7.10-6.96(m,2H),6.69-6.57(m,2H),4.51(s,2H),4.00-3.95(m,2H),3.43(t,2H,J＝5.4Hz),2.74(d,3H,J＝4.6Hz),2.53-2.21(m,10H),1.69-1.57(m,2H)；LC/MSESI(+):413.1(M+1)
<实施例1-108>1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-105相同的方式合成1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用2-溴丙酰氯代替3-溴丙酰氯。
棕色油状物(收率30.2％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.19(m,4H),7.06(s,2H),6.80(d,1H,J＝8.3Hz),6.70-6.61(m,1H),4.72-4.57(m,1H),4.57-4.43(m,1H),4.30-4.18(m,1H),3.88(d,1H,J＝7.0Hz),3.63-3.40(m,3H),2.56-2.39(m,4H),1.81-1.61(m,4H),1.30(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):383.9(M+1)
<实施例1-109>1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-108相同的方式合成1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率68％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34-7.27(m,2H),7.24(d,2H,J＝8.3Hz),7.14-7.01(m,2H),6.76(d,1H,J＝8.2Hz),6.68-6.57(m,1H),4.72-4.57(m,1H),4.57-4.43(m,1H),4.37-4.25(m,1H),4.01(d,1H,J＝7.2Hz),3.53-3.42(m,3H),2.57-2.21(m,5H),1.58-1.16(m,8H)；LC/MS ESI(+):397.8(M+1)
<实施例1-110>1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-108相同的方式合成1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率31％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.21(m,4H),7.14-7.01(m,2H),6.78(d,1H,J＝8.3Hz),6.68-6.60(m,1H),4.73-4.58(m,1H),4.57-4.45(m,1H),4.39-4.23(m,1H),4.03(d,1H,J＝6.9Hz),3.49(d,2H,J＝5.0Hz),2.68-2.28(m,9H),2.23(s,3H),1.23(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):413.1(M+1)
<实施例1-111>1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-106相同的方式合成1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用溴乙酰氯代替3-溴丙酰氯。
淡黄色油状物(收率52％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36-7.27(m,2H),7.23-7.17(m,3H),7.10-6.95(m,1H),6.74-6.59(m,2H),4.57(s,2H),3.92(t,2H,J＝5.4Hz),3.56(s,2H),3.53-3.44(m,2H),2.69-2.55(m,4H),1.83-1.75(m,4H)；LC/MS ESI(+):369.9(M+1)
<实施例1-112>1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-111相同的方式合成1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率64.9％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30(d,2H,J＝8.4Hz),7.26-7.08(m,3H),7.08-6.90(m,1H),6.71(d,1H,J＝8.3Hz),6.67-6.59(m,1H),4.57(s,2H),3.94(t,2H,J＝5.5Hz),3.56-3.42(m,2H),3.35(s,2H),2.51-2.35(m,4H),1.63-1.52(m,4H),1.49-1.35(m,2H)；LC/MS ESI(+):383.8(M+1)
<实施例1-113>1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-111相同的方式合成1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率43.9％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39-6.90(m,5H),6.72(d,1H,J＝8.3Hz),6.67-6.58(m,1H),4.57(s,2H),3.93(t,2H,J＝5.4Hz),3.52-3.43(m,2H),3.40(s,2H),2.61-2.23(m,11H)；LC/MS ESI(+):398.8(M+1)
[反应方案7-1]
<制备方法f>1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
将2-甲基吡啶基团引入到制备例e-1中获得的3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯中，同时将2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐、DIPEA、NaOH和THF在室温搅拌1小时，然后用TFA将BOC基团脱保护，由此制备1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
浅棕色固体(收率86.7％)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.55(dd,1H,J＝5.1,2.0Hz),7.69(td,1H,J＝7.6,2.0Hz),7.31(d,1H,J＝7.8Hz),7.21(dd,1H,J＝7.6,4.5Hz),6.51-6.39(m,3H),6.38-6.33(m,1H),4.51(s,2H),3.57-3.35(m,5H)；LC/MS ESI(+):226.1(M+1)
<制备方法g>1-(吡啶-3-基甲基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
将3-甲基吡啶基团引入到制备例e-1中获得的3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯中，同时将三乙酰氧基硼氢化钠、3-吡啶甲醛和二氯甲烷在60℃搅拌4小时，然后用TFA将BOC基团脱保护，由此制备1-(吡啶-3-基甲基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
浅棕色固体(收率64.7％)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.56-8.52(m,1H),8.47(dd,1H,J＝4.7,1.6Hz),7.68(td,1H,J＝7.9,2.3Hz),7.30(dd,1H,J＝7.8,4.7Hz),6.52-6.43(m,4H)t,4.45(s,2H),4.34(brs,1H),3.39(s,4H)；LC/MS ESI(+):226.1(M+1)
<制备方法h>1-(吡啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
以与制备方法C相同的方式合成1-(吡啶-3-基甲基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉，不同之处在于使用4-吡啶甲醛代替3-吡啶甲醛。
浅棕色固体(收率87.0％)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.52-8.48(m,2H),7.31-7.25(m,2H),6.52-6.42(m,3H),6.36-6.29(m,1H),4.45(s,2H),3.42(s,5H)；LC/MS ESI(+):226.1(M+1)
<实施例1-114>二草酸1-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
将制备方法f中获得的1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)溶解在二氯甲烷(0.3M)中，在-70℃向其中缓慢添加3-溴丙酰氯(1.2当量)，然后将所得溶液在室温搅拌1.5小时。将TEA(3.0当量)和吡咯烷(1.1当量)添加到反应溶液中，然后在70℃搅拌16小时。冷却至室温并通过添加水终止反应后，用二氯甲烷对反应溶液进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用二氯甲烷/甲醇混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成1-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。将获得的1-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(1.0当量)溶解在异丙醇(0.5M)中并在室温搅拌10分钟。将草酸(2.0当量)添加到制备的反应溶液中，然后在室温搅拌1小时。将所得固体过滤、洗涤并干燥，由此合成二草酸1-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。
黄色固体(收率40.1％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61-8.55(m,1H),7.97-7.88(m,1H),7.49-7.39(m,2H),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),7.11-6.96(m,1H),6.77-6.58(m,2H),4.74(s,2H),4.07-3.90(m,2H),3.80-3.45(m,6H),3.25-2.93(m,4H),2.28-1.92(m,4H)；LC/MSESI(+):351.1(M+1)
<实施例1-115>3-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
将制备方法f中获得的1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)溶解在二氯甲烷(0.3M)中，并在-70℃向其中缓慢添加3-溴丙酰氯(1.2当量)，然后将所得溶液在室温搅拌1.5小时。将TEA(3.0当量)和哌啶(1.1当量)添加到反应溶液中并在70℃搅拌16小时。冷却至室温并通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用二氯甲烷/甲醇混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成3-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮。
无色油状物(收率31.1％)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.55(dd,1H,J＝5.3,1.8Hz),7.79-7.75(m,1H),7.26-7.09(m,3H),6.58-6.52(m,5H),4.63(s,2H),3.90(t,2H,J＝5.3Hz),3.63-3.53(m,2H),2.73-2.66(m,2H),2.65-2.52(m,2H),2.48-2.12(m,10H)；LC/MSESI(+):365.1(M+1)
<实施例1-116>3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-115相同的方式合成3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替哌啶。
无色油状物(收率37.3％)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.56(dd,1H,J＝5.3,2.2Hz),7.74-7.65(m,1H),7.27-7.20(m,2H),7.15(s,1H),7.01-6.91(m,1H),6.66-6.57(m,2H),4.63(s,2H),3.90(t,2H,J＝5.3Hz),3.58(t,2H,J＝5.5Hz),2.71-2.64(m,2H),2.63-2.53(m,2H),2.48-2.23(m,8H),2.19(s,3H)；LC/MS ESI(+):380.1(M+1)
<实施例1-117>1-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-115相同的方式合成1-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用溴乙酰氯代替3-溴丙酰氯。
棕色油状物(收率31.6％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,1H,J＝4.3Hz),7.60(td,1H,J＝7.7,1.8Hz),7.20-7.09(m,2H),6.99(t,1H,J＝8.0Hz),6.70-6.57(m,2H),4.64(s,2H),4.00(t,2H,J＝5.5Hz),3.56(t,2H,J＝5.3Hz),3.50(s,2H),2.69-2.57(m,4H),1.85-1.74(m,4H)；LC/MS ESI(+):337.3(M+1)
<实施例1-118>2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-117相同的方式合成2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
灰白色油状物(收率29.8％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,1H,J＝4.3Hz),7.65-7.57(m,1H),7.21-7.09(m,2H),7.03-6.95(m,1H),6.70-6.58(m,2H),4.64(s,2H),3.99(t,2H,J＝5.3Hz),3.56(s,2H),3.35(s,2H),2.75-2.41(m,8H),2.31(s,3H)；LC/MSESI(+):366.3(M+1)
<实施例1-119>1-(4-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-115相同的方式合成1-(4-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-(吡啶-3-基甲基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉代替1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
白色固体(收率47.3％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49-8.40(m,2H),7.73(d,1H,J＝7.8Hz),7.39(dd,1H,J＝7.8,5.1Hz),7.15(s,1H),7.04(t,1H,J＝7.0Hz),6.74(d,1H,J＝8.2Hz),6.68(t,1H,J＝7.2Hz),4.66(s,2H),3.94(t,2H,J＝5.3Hz),3.51(d,2H,J＝4.3Hz),2.87-2.71(m,4H),2.55-2.35(m,4H),1.82-1.67(m,4H)；LC/MS ESI(+):351.3(M+1)
<实施例1-120>3-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-119相同的方式合成3-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
无色油状物(收率46.8％)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.53-8.45(m,2H),7.62(d,1H,J＝7.8Hz),7.30(dd,1H,J＝8.0,4.9Hz),7.27-7.09(m,1H),7.04-6.94(m,1H),6.72-6.61(m,2H),4.60(s,2H),3.89(t,2H,J＝5.3Hz),3.49(t,2H,J＝5.3Hz),2.70-2.63(m,2H),2.60-2.49(m,2H),2.35-2.20(m,4H),1.52-1.43(m,4H),1.39(d,2H,J＝4.7Hz)；LC/MS ESI(+):365.3(M+1)
<实施例1-121>3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-119相同的方式合成3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
灰白色油状物(收率20.4％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55-8.48(m,2H),7.53(d,1H,J＝7.8Hz),7.13-6.97(m,2H),6.71-6.61(m,2H),4.57(s,2H),3.95(t,2H,J＝4.9Hz),3.45(t,2H,J＝5.3Hz),2.80-2.73(m,4H),2.68-2.36(m,8H),2.33(s,3H)；LC/MS ESI(+):380.3(M+1)
<实施例1-122>1-(4-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-115相同的方式合成1-(4-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-(吡啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉代替1-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
白色固体(收率49.8％)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.53-8.48(m,2H),7.25-7.10(m,3H),7.02-6.93(m,1H),6.69-6.61(m,1H),6.56(d,1H,J＝8.2Hz),4.59(s,2H),3.91(t,2H,J＝5.3Hz),3.49(t,2H,J＝4.5Hz),2.73-2.67(m,4H),2.45-2.28(m,4H),,1.77-1.62(m,4H)；LC/MS ESI(+):351.3(M+1)
<实施例1-123>3-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-122相同的方式合成3-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
无色油状物(收率42.3％)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.53-8.48(m,2H),7.22(d,2H,J＝5.9Hz),7.01-6.93(m,1H),6.68-6.61(m,1H),6.56(d,1H,J＝8.6Hz),4.59(s,2H),3.91(t,2H,J＝5.3Hz),3.50(t,2H,J＝5.1Hz),2.71-2.64(m,2H),2.61-2.50(m,2H),2.42-2.19(m,4H),1.54-1.44(m,4H),1.39(d,2H,J＝5.1Hz)；LC/MS ESI(+):365.3(M+1)
<实施例1-124>3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-122相同的方式合成3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
无色油状物(收率8.4％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58-8.52(m,2H),7.14(d,2H,J＝5.9Hz),7.12-7.04(m,1H),7.03-6.96(m,1H),6.71-6.64(m,1H),6.53-6.48(m,1H),4.54(s,2H),3.98(t,2H,J＝5.1Hz),3.48(t,2H,J＝5.3Hz),2.82-2.69(m,4H),2.60-2.30(m,8H),2.27(s,3H)；LC/MS ESI(+):380.3(M+1)
[反应方案7-2]
<制备方法i>氯取代的苯基或吡啶-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
通过以下制备例i-1至i-12的方法制备根据本发明的氯取代的苯基或吡啶-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
<制备例i-1>1-苄基-4-(2-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
将制备例e-6中获得的1-苄基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)、丁醇钠(2.0当量)和1-氯-2-碘苯(3.0当量)充分溶解在甲苯(0.3M)中。将反应溶液在110℃加热5分钟，将Pd2dba(0.05当量)和Xphos(0.15当量)溶解在甲苯(0.6M)中的混合物缓慢添加到反应溶液中，并在110℃搅拌15小时。将反应溶液冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤，添加水，然后用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备1-苄基-4-(2-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
无色油状物(收率99％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(dd,1H,J＝8.0,1.4Hz),7.47-7.31(m,6H),7.30-7.21(m,2H),6.61-6.49(m,2H),6.37(td,1H,J＝7.4,2.0Hz),5.99(dd,1H,J＝8.0,1.0Hz),3.72-3.59(m,2H),3.57-3.42(m,2H)；LC/MS ESI(+):335.1(M+1)
<制备例i-2>1-苄基-4-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
以与制备例i-1相同的方式制备1-苄基-4-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉，不同之处在于使用1-氯-3-碘苯代替1-氯-2-碘苯。
棕色油状物(收率94％)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.20(m,6H),7.08-7.04(m,2H),6.93(dd,1H,J＝7.8,1.2Hz),6.81(dd,1H,J＝7.8,1.2Hz),6.75-6.60(m,1H),6.66-6.62(m,1H),6.50-6.45(m,1H),4.53(s,2H),3.70(t,2H,J＝4.7Hz),3.38(t,2H,J＝4.7Hz)；LC/MS ESI(+):335.2(M+1)
<制备例i-3>1-苄基-4-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
以与制备例i-1相同的方式制备1-苄基-4-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉，不同之处在于使用1-氯-4-碘苯代替1-氯-2-碘苯。
红色油状物(收率60.4％)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.19(m,7H),7.17-7.08(m,2H),6.77-6.66(m,2H),6.63(dd,1H,J＝8.3,1.5Hz),6.45(ddd,1H,J＝7.9,7.1,1.5Hz),4.53(s,2H),3.72-3.65(m,2H),3.41(dd,2H,J＝5.9,3.8Hz)；LC/MS ESI(+):335.1(M+1)
<制备例i-4>1-苄基-4-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
以与制备例i-1相同的方式制备1-苄基-4-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉，不同之处在于使用2-溴吡啶代替1-氯-2-碘苯。
黄色固体(收率73％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(dd,1H,J＝5.1,1.2Hz),7.53(ddd,1H,J＝8.7,7.0,2.0Hz),7.35-7.28(m,2H),7.27-7.19(m,3H),7.15(dd,1H,J＝7.8,1.6Hz),7.03(d,1H,J＝8.6Hz),6.86(td,1H,J＝7.8,1.6Hz),6.77(dd,1H,J＝7.0,5.5Hz),6.70(dd,1H,J＝8.2,1.2Hz),6.60-6.53(m,1H),4.65-4.50(m,2H),4.10-4.02(m,2H),3.40(t,2H,J＝5.1Hz)；LC/MS ESI(+):302.2(M+1)
<制备例i-5>1-苄基-4-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
以与制备例i-1相同的方式制备1-苄基-4-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉，不同之处在于使用3-碘吡啶代替1-氯-2-碘苯。
黄色油状物(收率100％)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.46(d,1H,J＝2.7Hz),8.19(dd,1H,J＝4.7,1.2Hz),7.50(ddd,1H,J＝8.4,2.9,1.6Hz),7.40-7.31(m,4H),7.31-7.24(m,2H),6.82(dd,1H,J＝8.2,1.6Hz),6.78-6.72(m,1H),6.70-6.65(m,1H),6.55-6.49(m,1H),4.57(s,2H),3.80-3.74(m,2H),3.52-3.46(m,2H)；LC/MS ESI(+):302.2(M+1)
<制备例i-6>1-苄基-4-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
以与制备例i-1相同的方式制备1-苄基-4-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉，不同之处在于使用4-碘吡啶代替1-氯-2-碘苯。
红色油状物(收率100％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26-8.19(m,2H),7.31(dd,2H,J＝8.1,6.8Hz),7.26-7.18(m,3H),7.09(dd,1H,J＝7.9,1.5Hz),7.05-6.99(m,2H),6.89(ddd,1H,J＝8.6,7.2,1.5Hz),6.73(dd,1H,J＝8.3,1.3Hz),6.62-6.53(m,1H),4.56(s,2H),3.84(q,2H,J＝5.9Hz),3.40(t,2H,J＝5.1Hz)；LC/MS ESI(+):302.2(M+1)
<制备例i-7>1-(2-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
将制备例i-4中获得的1-苄基-4-(2-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)和Pd(OH)2(0.6当量)溶解在MeOH/THF(v/v＝2:1,0.3M)中的混合物在氢气条件下在室温搅拌3小时。将反应溶液通过硅藻土垫过滤，添加水，并用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备1-(2-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
灰色固体(收率62％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(dd,1H,J＝8.0,1.4Hz),7.43-7.35(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.28-7.21(m,1H),6.54-6.49(m,2H),6.31(ddd,1H,J＝8.2,5.1,3.5Hz),5.96(d,1H,J＝7.8Hz),3.54-3.46(m,2H),3.35(dd,2H,J＝4.9,2.2Hz)；LC/MS ESI(+):245.1(M+1)
<制备例i-8>1-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
以与制备例i-6相同的方式合成1-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉，不同之处在于使用制备例h-2中获得的1-苄基-4-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉代替1-苄基-4-(2-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
橙色油状物(收率90％)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27(t,1H,J＝7.8Hz),7.09-7.05(m,2H),6.94-6.90(m,1H),6.82-6.78(m,1H),6.74-6.68(m,1H),6.62-6.58(m,1H),6.45-6.39(m,1H),5.92(brs,1H),3.59-3.54(m,2H),3.28-3.22(m,2H)；LC/MS ESI(+):245.1(M+1)
<制备例i-9>1-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
以与制备例i-6相同的方式合成1-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉，不同之处在于使用制备例h-3中获得的1-苄基-4-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉代替1-苄基-4-(2-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
淡蓝色油状物(收率55％)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.24(m,2H),7.15-7.07(m,2H),6.75-6.62(m,2H),6.57(dd,1H,J＝7.9,1.6Hz),6.39(ddd,1H,J＝7.9,7.1,1.6Hz),5.87(s,1H),3.54(dd,2H,J＝5.8,3.7Hz),3.28-3.21(m,2H)；LC/MS ESI(+):245.1(M+1)
<制备例i-10>1-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
将制备例i-4中获得的1-苄基-4-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)、Pd(OH)2(0.5当量)和甲酸铵(7.0当量)溶解在MeOH/THF(v/v＝2:1,0.3M)中的溶液在75℃搅拌3小时。将反应溶液通过硅藻土垫过滤，添加水，并用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备1-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
黄色固体(收率78.2％)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,1H,J＝4.1Hz),7.42(t,1H,J＝7.8Hz),7.22(d,1H,J＝8.1Hz),7.16(d,1H,J＝8.5Hz),6.93-6.83(m,1H),6.70(t,1H,J＝6.0Hz),6.67-6.55(m,2H),4.08(t,2H,J＝4.8Hz),3.99(brs,1H),3.41(t,2H,J＝4.8Hz)；LC/MS ESI(+):212.2(M+1)
<制备例i-11>1-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
以与制备例i-10相同的方式制备1-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉，不同之处在于使用制备例i-10中获得的1-苄基-4-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉代替1-苄基-4-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
棕色油状物(收率83.1％)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.45(d,1H,J＝2.7Hz),8.17(dd,1H,J＝4.7,1.6Hz),7.50(ddd,1H,J＝8.3,2.8,1.8Hz),7.26(dd,1H,J＝8.2,4.7Hz),6.81-6.71(m,2H),6.66-6.61(m,1H),6.54-6.47(m,1H),4.63(brs,1H),3.68-3.63(m,2H),3.39-3.34(m,2H)；LC/MS ESI(+):212.2(M+1)
<制备例i-12>1-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
以与制备例i-10相同的方式制备1-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉，不同之处在于使用制备例i-10中获得的1-苄基-4-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉代替1-苄基-4-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
黄色固体(收率76.7％)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23-8.17(m,2H),7.06-6.97(m,3H),6.83(ddd,1H,J＝8.4,7.2,1.4Hz),6.65(dd,1H,J＝8.1,1.5Hz),6.49(ddd,1H,J＝8.4,7.2,1.5Hz),6.06(t,1H,J＝3.1Hz),3.65(t,2H,J＝5.0Hz),3.24(td,2H,J＝5.1,3.1Hz)；LC/MS ESI(+):212.1(M+1)
<实施例1-125>1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
将制备例i-8中获得的1-(2-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)溶解在二氯甲烷(0.3M)中，在-70℃向其中缓慢添加3-溴丙酰氯(1.5当量)，然后将所得溶液在室温搅拌1.5小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取，并将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将获得的浓缩物溶解在THF(0.3M)中，添加TEA(3.0当量)和吡咯烷(1.0当量)，然后在室温搅拌1.5小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用二氯甲烷/甲醇混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。
浅棕色油状物(收率66％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(d,1H,J＝7.8Hz,),7.48-7.33(m,3H),7.28-7.13(m,1H),6.97-6.86(m,1H),6.75-6.66(m,1H),6.14(d,1H,J＝8.2Hz),4.04(t,2H,J＝4.9Hz),3.72-3.59(m,2H),2.86-2.78(m,2H),2.95-2.86(m,2H),2.61-2.38(m,4H),1.84-1.66(m,4H)；LC/MS ESI(+):370.3(M+1)
<实施例1-126>1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-125相同的方式合成1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
浅棕色油状物(收率66％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(d,1H,J＝7.8Hz),7.48-7.32(m,3H),7.29-7.14(m,1H),6.97-6.87(m,1H),6.75-6.66(m,1H),6.14(d,1H,J＝7.8Hz),4.03(t,2H,J＝5.1Hz),3.72-3.59(m,2H),2.93-2.81(m,2H),2.77-2.66(m,2H),2.51-2.25(m,4H),1.63-1.51(m,4H),1.50-1.38(m,2H)；LC/MS ESI(+):384.3(M+1)
<实施例1-127>1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-125相同的方式合成1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
棕色油状物(收率74％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(d,1H,J＝7.8Hz),7.49-7.32(m,3H),7.28-7.15(m,1H),6.97-6.86(m,1H),6.75-6.66(m,1H),6.15(d,1H,J＝8.2Hz),4.03(t,2H,J＝5.1Hz),3.73-3.60(m,2H),2.91-2.82(m,2H),2.74(d,2H,J＝6.7Hz),2.65-2.30(m,8H),2.26(s,3H)；LC/MS ESI(+):399.4(M+1)
<实施例1-128>1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-125相同的方式合成1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用2-溴丙酰氯代替3-溴丙酰氯。
淡黄色油状物(收率50％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(d,1H,J＝7.8Hz),7.49-7.32(m,3H),7.17-7.08(m,1H),6.99-6.89(m,1H),6.75-6.66(m,1H),6.14(d,1H,J＝8.6Hz),4.39-4.22(m,1H),4.05-3.94(m,1H),3.87-3.74(m,2H),3.73-3.63(m,1H),2.73-2.50(m,4H),1.84-1.67(m,4H),1.37(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):370.3(M+1)
<实施例1-129>1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-128相同的方式合成1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
淡黄色固体(收率57％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(d,1H,J＝7.8Hz),7.43(d,1H,J＝7.0Hz),7.41-7.34(m,2H),7.18(d,1H,J＝5.9Hz),7.00-6.88(m,1H),6.75-6.63(m,1H),6.13(d,1H,J＝8.6Hz),4.47-4.32(m,1H),4.17-4.03(m,1H),4.00-3.80(m,1H),3.74-3.64(m,2H),2.63-2.41(m,4H),1.63-1.48(m,4H),1.47-1.38(m,2H),1.34-1.21(m,3H)；LC/MS ESI(+):384.3(M+1)
<实施例1-130>1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-128相同的方式合成1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
淡黄色固体(收率58％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(d,1H,J＝7.8Hz),7.43(d,1H,J＝7.0Hz),7.41-7.34(m,2H),7.18(d,1H,J＝5.9Hz),7.00-6.88(m,1H),6.75-6.63(m,1H),6.13(d,1H,J＝8.6Hz),4.47-4.32(m,1H),4.17-4.03(m,1H),4.00-3.80(m,1H),3.74-3.64(m,2H),2.63-2.41(m,4H),1.63-1.48(m,4H),1.47-1.38(m,2H),1.34-1.21(m,3H)；LC/MS ESI(+):399.4(M+1)
<实施例1-131>1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-125相同的方式合成1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用溴乙酰氯代替3-溴丙酰氯。
淡黄色油状物(收率56％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(d,1H,J＝7.8Hz),7.48-7.33(m,3H),7.31-7.04(m,1H),6.97-6.83(m,1H),6.73-6.64(m,1H),6.14(d,1H,J＝8.2Hz),4.04(t,2H,J＝5.1Hz),3.77-3.51(m,4H),2.74-2.56(m,4H),1.88-1.73(m,4H)；LC/MS ESI(+):356.3(M+1)
<实施例1-132>1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-131相同的方式合成1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
淡黄色固体(收率59％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(d,1H,J＝7.8Hz),7.49-7.32(m,3H),7.32-7.09(m,1H),6.96-6.83(m,1H),6.73-6.63(m,1H),6.14(d,1H,J＝8.2Hz),4.14-3.98(m,2H),3.77-3.57(m,2H),3.49-3.34(m,2H),2.60-2.34(m,4H),1.68-1.54(m,4H),1.45(d,2H,J＝5.1Hz)；LC/MS ESI(+):370.3(M+1)
<实施例1-133>1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-131相同的方式合成1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率53％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(d,1H,J＝7.8Hz),7.48-7.32(m,3H),7.31-7.14(m,1H),6.97-6.82(m,1H),6.73-6.63(m,1H),6.14(d,1H,J＝7.8Hz),4.05(t,2H,J＝4.9Hz),3.75-3.58(m,2H),3.47(s,2H),2.79-2.35(m,8H),2.27(s,3H)；LC/MS ESI(+):385.4(M+1)
<实施例1-134>1-(4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-125相同的方式合成1-(4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉代替1-(2-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
淡黄色油状物(收率50％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.24(m,3H),7.17(dd,1H,J＝7.8,1.6Hz),7.12-7.02(m,2H),6.99-6.92(m,1H),6.92-6.84(m,1H),4.02(t,2H,J＝5.9Hz),3.77(t,2H,J＝5.9Hz),2.90-2.76(m,4H),2.57-2.36(m,4H),1.79-1.65(m,4H)；LC/MS ESI(+):370.3(M+1)
<实施例1-135>1-(4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-134相同的方式合成1-(4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率40％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37-7.23(m,3H),7.19(dd,1H,J＝7.8,1.6Hz),7.10-7.02(m,2H),7.01-6.94(m,1H),6.92-6.84(m,1H),4.02(t,2H,J＝5.7Hz),3.77(t,2H,J＝5.9Hz),2.87-2.76(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.59-2.24(m,8H),2.19(s,3H)；LC/MS ESI(+):399.4(M+1)
<实施例1-136>1-(4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-134相同的方式合成1-(4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用2-溴丙酰氯代替3-溴丙酰氯。
淡黄色油状物(收率59％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.10(m,5H),7.09-6.99(m,2H),6.97-6.87(m,1H),4.41-4.27(m,1H),3.96-3.82(m,2H),3.79-3.63(m,2H),2.63-2.43(m,4H),1.77-1.62(m,4H),1.32(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):370.3(M+1)
<实施例1-137>1-(4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-136相同的方式合成1-(4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率59％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38-7.23(m,3H),7.21-7.16(m,1H),7.15-7.03(m,3H),6.96-6.85(m,1H),4.59-4.46(m,1H),4.19-4.06(m,1H),3.97-3.88(m,1H),3.74-3.51(m,2H),2.63-2.26(m,8H),2.18(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):399.4(M+1)
<实施例1-138>1-(4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-134相同的方式合成1-(4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用溴乙酰氯代替3-溴丙酰氯。
淡黄色油状物(收率46％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49-7.28(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.12-7.07(m,1H),7.07-7.00(m,1H),6.94-6.82(m,2H),4.01(t,2H,J＝5.9Hz),3.76(t,2H,J＝5.9Hz),3.60(s,2H),2.68-2.59(m,4H),1.83-1.73(m,4H)；LC/MS ESI(+):356.3(M+1)
<实施例1-139>1-(4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-138相同的方式合成1-(4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率39％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)7.43-7.30(m,3H),7.29-7.25(m,1H),7.18(dd,1H,J＝8.0,1.4Hz),7.17-7.00(m,2H),6.97-6.90(m,1H),6.89-6.82(m,1H),4.03(t,2H,J＝5.9Hz),3.82-3.73(m,2H),3.45(s,2H),2.67-2.34(m,8H),2.25(s,3H)；LC/MS ESI(+):385.4(M+1)
<实施例1-140>1-(4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-125相同的方式合成1-(4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉代替1-(2-氯苯基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
白色固体(收率66％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41-7.32(d,2H,J＝8.7Hz),7.31-7.21(d,2H,J＝8.7Hz),7.09-6.93(m,1H),6.93-6.77(m,2H),4.02(t,2H,J＝5.7Hz),3.75(t,2H,J＝5.8Hz),2.91-2.77(m,4H),2.62-2.37(m,4H),1.84-1.63(m,4H)；LC/MS ESI(+):370.2(M+1)
<实施例1-141>1-(4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-140相同的方式合成1-(4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
白色固体(收率69％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37(d,2H,J＝8.7Hz),7.30-7.22(m,3H),7.07-6.97(m,1H),6.92-6.76(m,2H),4.02(t,2H,J＝5.7Hz),3.75(t,2H,J＝5.8Hz),2.84(t,2H,J＝7.2Hz),2.70(t,2H,J＝7.2Hz),2.47-2.23(m,4H),1.57-1.47(m,4H),1.46-1.34(m,2H)；LC/MS ESI(+):384.2(M+1)
<实施例1-142>1-(4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-140相同的方式合成1-(4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
淡黄色固体(收率78％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41-7.32(m,2H),7.26(d,2H,J＝8.8Hz),7.07-6.97(m,1H),6.91-6.79(m,2H),4.02(t,2H,J＝5.7Hz),3.76(t,2H,J＝5.8Hz),2.83(t,2H,J＝7.0Hz),2.71(d,2H,J＝7.2Hz),2.54-2.25(m,8H),2.22(s,3H)；LC/MS ESI(+):399.2(M+1)
<实施例1-143>1-(4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-140相同的方式合成1-(4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用2-溴丙酰氯代替3-溴丙酰氯。
无色油状物(收率65％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35(d,2H,J＝8.8Hz),7.23(d,2H,J＝8.7Hz),7.12-7.03(m,1H),6.97-6.80(m,2H),4.39-4.25(m,1H),3.98-3.60(m,4H),2.64-2.44(m,4H),1.77-1.647(m,5H),1.33(d,3H,J＝6.6Hz)；LC/MS ESI(+):370.3(M+1)
<实施例1-144>1-(4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-143相同的方式合成1-(4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
白色固体(收率32％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35(d,2H,J＝8.5Hz),7.26-7.20(m,3H),7.13-6.81(m,3H),4.55-4.37(m,1H),4.11-3.99(m,1H),3.90(dd,1H,J＝10.6,5.0Hz),3.73-3.52(m,2H),2.62-2.35(m,3H),1.56-1.17(m,10H)；LC/MS ESI(+):384.4(M+1)
<实施例1-145>1-(4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-143相同的方式合成1-(4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
淡黄色固体(收率67％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35(d,2H,J＝8.7Hz),7.28-7.22(m,3H),7.15-6.61(m,3H),4.52-4.39(m,1H),4.17-4.04(m,1H),3.94-3.85(m,1H),3.75-3.54(m,2H),2.64-2.24(m,8H),2.20(s,3H),1.26(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):399.4(M+1)
<实施例1-146>1-(4-吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
将制备例i-10中获得的1-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)溶解在二氯甲烷(0.3M)中，在-70℃向其中缓慢添加3-溴丙酰氯(1.5当量)，然后将所得溶液在室温搅拌1.5小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取，并将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将获得的浓缩物溶解在THF(0.3M)后，添加TEA(3.0当量)和吡咯烷(1.0当量)，并在室温搅拌1.5小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用二氯甲烷/甲醇混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成1-(4-吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。
无色油状物(收率34.5％)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34-8.28(m,1H),7.54-7.41(m,2H),7.25-7.08(m,3H),7.03-6.95(m,1H),6.86-6.78(m,1H),4.11-3.97(m,4H),2.88-2.74(m,4H),2.51-2.36(m,4H),1.73-1.63(m,4H)；LC/MS ESI(+):337.3(M+1)
<实施例1-147>3-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-146相同的方式合成3-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
无色油状物(收率33.9％)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(dd,1H,J＝5.1,1.2Hz),7.53-7.43(m,2H),7.25-7.08(m,3H),7.03-6.95(m,1H),6.82(dd,1H,J＝6.9,5.3Hz),4.06-4.01(m,4H),2.79-2.73(m,2H),2.73-2.66(m,2H),2.39-2.25(m,4H),1.53-1.42(m,4H),1.36(d,2H,J＝5.1Hz)；LC/MS ESI(+):351.3(M+1)
<实施例1-148>3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-146相同的方式合成3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
无色油状物(收率30.5％)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(dd,1H,J＝4.7,1.6Hz),7.55-7.43(m,2H),7.25-7.09(m,3H),7.03-6.95(m,1H),6.82(dd,1H,J＝7.0,5.1Hz),4.04(m,4H),2.80-2.67(m,4H),2.49-2.24(m,6H),2.20(s,3H),1.75-1.64(m,2H)；LC/MS ESI(+):366.3(M+1)
<实施例1-149>1-(4-吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-146相同的方式合成1-(4-吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用2-溴丙酰氯代替3-溴丙酰氯。
黄色油状物(收率11.2％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(dd,1H,J＝4.9,1.0Hz),7.65-7.58(m,1H),7.45(d,1H,J＝7.4Hz),7.35-7.16(m,3H),7.14-7.04(m,1H),6.90(dd,1H,J＝6.9,5.3Hz),4.37-4.23(m,1H),4.04-3.93(m,2H),3.93-3.85(m,1H),3.85-3.69(m,1H),2.63-2.41(m,4H),1.75-1.57(m,4H),1.30(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):337.3(M+1)
<实施例1-150>2-(哌啶-1-基)-1-(4-吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-149相同的方式合成2-(哌啶-1-基)-1-(4-吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率15.8％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)8.24(dd,1H,J＝4.9,1.0Hz),7.64-7.57(m,1H),7.51-7.39(m,1H),7.38-7.29(m,1H),7.20(d,2H,J＝8.6Hz),7.14-7.00(m,1H),6.89(dd,1H,J＝6.9,5.7Hz),4.54-4.40(m,1H),4.12-3.85(m,4H),3.68-3.54(m,1H),2.43-2.29(m,3H),1.47-1.26(m,6H),1.23(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):351.3(M+1)
<实施例1-151>1-(4-吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-149相同的方式合成1-(4-吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
白色固体(收率9.8％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(d,1H,J＝4.3Hz),7.66-7.57(m,1H),7.52-7.40(m,1H),7.39-7.28(m,1H),7.22(d,2H,J＝8.6Hz),7.12-7.03(m,1H),6.90(dd,1H,J＝6.7,5.5Hz),4.56-4.41(m,1H),4.13-3.85(m,4H),3.69-3.52(m,1H),2.55-2.35(m,4H),2.34-2.19(m,3H),2.18-2.08(m,3H),1.23(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):366.3(M+1)
<实施例1-152>1-(4-吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-146相同的方式合成1-(4-吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用溴乙酰氯代替3-溴丙酰氯。
白色固体(收率14.1％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(dd,1H,J＝4.7,1.2Hz),7.67-7.59(m,1H),7.57-7.43(m,1H),7.38(d,1H,J＝8.2Hz),7.24-7.12(m,2H),7.08-7.00(m,1H),6.95-6.87(m,1H),4.08-3.93(m,4H),3.61-3.50(m,2H),2.68-2.50(m,4H),1.80-1.68(m,4H)；LC/MS ESI(+):323.3(M+1)
<实施例1-153>2-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-152相同的方式合成2-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
黄色油状物(收率20％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(dd,1H,J＝4.9,1.0Hz),7.66-7.58(m,1H),7.58-7.43(m,1H),7.39(d,1H,J＝8.2Hz),7.25-7.10(m,2H),7.08-7.00(m,1H),6.91(dd,1H,J＝6.7,5.1Hz),4.09-3.91(m,4H),3.42-3.33(m,2H),2.50-2.33(m,4H),1.58-1.44(m,4H),1.39(d,2H,J＝4.7Hz)；LC/MS ESI(+):337.3(M+1)
<实施例1-154>二L-酒石酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-152相同的方式合成2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。将获得的2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮(1.0当量)溶解在乙酸乙酯(0.5M)中并在室温搅拌10分钟。将L-酒石酸(2.0当量)溶解在乙酸乙酯中并缓慢添加到制备的反应溶液中，然后在室温搅拌1小时。将所得固体过滤、洗涤并干燥，由此合成二L-酒石酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮。
白色固体(收率19.9％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28-8.21(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.40(d,2H,J＝8.1Hz),7.25-7.12(m,2H),7.09-7.00(m,1H),6.96-6.91(m,1H),4.46(s,4H),4.04(d,2H,J＝4.9Hz),4.01-3.93(m,2H),3.60(s,2H),3.23-3.08(m,4H),2.87-2.72(m,7H)；LC/MS ESI(+):352.3(M+1)
<实施例1-155>1-(4-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-146相同的方式合成1-(4-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同的是使用制备例i-11中获得的1-(4-吡啶-3-基)-1,2,3,4-二氢喹喔啉代替1-(4-吡啶-2-基)-1,2,3,4-二氢喹喔啉。
无色油状物(收率26.2％)；1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ8.55(d,1H,J＝2.7Hz),8.34(dd,1H,J＝4.7,1.2Hz),7.65(ddd,1H,J＝8.3,2.6,1.6Hz),7.36(dd,2H,J＝8.2,4.7Hz),7.05-6.98(m,1H),6.89-6.82(m,2H),3.99(t,2H,J＝5.5Hz),3.79-3.73(m,2H),2.77-2.68(m,4H),2.38(s,4H),1.70-1.60(m,4H)；LC/MS ESI(+):337.3(M+1)
<实施例1-156>3-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-155相同的方式合成3-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
无色油状物(收率23.1％)；1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ8.56(d,1H,J＝2.7Hz),8.34(dd,1H,J＝4.9,1.4Hz),7.66(ddd,1H,J＝8.3,2.6,1.6Hz),7.36(dd,2H,J＝8.4,4.5Hz),7.05-6.98(m,1H),6.89-6.81(m,2H),4.02-3.96(m,2H),3.77(t,2H,J＝5.5Hz),2.75-2.68(m,2H),2.63-2.55(m,2H),2.29(s,4H),1.51-1.42(m,4H),1.40-1.33(m,2H)；LC/MS ESI(+):351.3(M+1)
<实施例1-157>3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-155相同的方式合成3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
黄色油状物(收率20％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(d,1H,J＝2.7Hz),8.26(dd,1H,J＝4.9,1.4Hz),7.79-7.73(m,1H),7.43(dd,1H,J＝8.4,4.9Hz),7.37-7.27(m,1H),7.13-7.04(m,1H),7.00-6.88(m,2H),4.05(t,2H,J＝5.9Hz),3.83(t,2H,J＝5.7Hz),2.88-2.79(m,2H),2.77-2.65(m,2H),2.60-2.25(m,8H),2.20(s,3H)；LC/MS ESI(+):366.3(M+1)
<实施例1-158>1-(4-(吡啶-4-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-146相同的方式合成1-(4-(吡啶-4-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用制备例i-12中获得的1-(4-吡啶-4-基)-1,2,3,4-二氢喹喔啉代替1-(4-吡啶-2-基)-1,2,3,4-二氢喹喔啉。
黄色固体(收率46％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28-8.21(m,2H),7.49(d,1H,J＝8.1Hz),7.27(d,1H,J＝7.8Hz),7.21-7.12(m,3H),4.06(t,2H,J＝6.4Hz),3.88(t,2H,J＝6.5Hz),2.86-2.73(m,4H),2.48-2.29(m,4H),1.72-1.56(m,4H)；LC/MS ESI(+):337.3(M+1)
<实施例1-159>3-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-4-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-158相同的方式合成3-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-4-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
无色油状物(收率25.9％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28-8.21(m,2H),7.50(d,1H,J＝8.3Hz),7.27(d,1H,J＝7.9Hz),7.22-7.13(m,3H),4.06(t,2H,J＝6.4Hz),3.88(t,2H,J＝6.6Hz),2.79(t,2H,J＝7.1Hz),2.66(t,2H,J＝7.2Hz),2.35-2.21(m,3H),1.49-1.37(m,4H),1.36-1.28(m,3H)；LC/MS ESI(+):351.3(M+1)
<实施例1-160>3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-4-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-158相同的方式合成3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-4-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
无色油状物(收率25.9％)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28-8.22(m,2H),7.61-7.36(m,2H),7.34-7.23(m,1H),7.20-7.12(m,3H),4.06(t,2H,J＝6.4Hz),3.88(t,2H,J＝6.5Hz),2.79(t,2H,J＝6.9Hz),2.66(d,2H,J＝7.0Hz),2.42-2.16(m,9H),2.14(s,3H)；LC/MS ESI(+):366.4(M+1)
[反应方案8]
<制备方法j>1-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
通过以下制备例j-1和j-2的方法制备根据本发明的1-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
<制备例j-1>4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将DIPEA(1.04mL,5.975mmol)和(溴甲基)环丙烷(579μL,5.975mmol)添加到制备例e-1中获得的3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(700mg,2.978mmol)溶解在DMF(3mL)中的溶液中，并在100℃搅拌24小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯。
黄色油状物(收率89％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,1H,J＝7.8Hz),6.96(m,1H),6.76(d,1H,J＝8.2Hz),6.63(m,1H),3.79(m,2H),3.44(m,2H),3.19(d,2H,J＝6.7Hz),1.52(s,9H),1.06(m,1H),0.53(m,2H),0.22(m,2H)。
<制备例j-2>1-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
将制备例j-1中获得的4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(870mg，3.01mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，添加TFA(1.85mL，24.1mmol)，然后将所得溶液在室温搅拌24小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用乙酸乙酯/己烷混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备1-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
黄色油状物(收率89％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(m,2H),6.55(m,1H),6.49(m,1H),3.65(brs,1H),3.44(s,4H),3.13(d,2H,J＝6.3Hz),1.07(m,1H),0.53(m,2H),0.21(q,2H,J＝5.1Hz)。
<实施例1-161>1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
将制备例j-2中获得的1-(环丙基甲基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)溶解在二氯甲烷(0.2M)中，在-10℃缓慢添加3-溴丙酰氯(1.1当量)，并将所得溶液在室温搅拌30分钟。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，由此合成棕色油状化合物3-溴-1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮。将DIPEA(3.0当量)和吡咯烷(1.5当量)添加到获得的棕色油状化合物(1.0当量)溶解在THF(0.2M)中的溶液中，并在70℃搅拌3小时。冷却至室温并通过向反应溶液中添加水终止反应后，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用二氯甲烷/甲醇混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。
象牙色固体(收率61.3％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15-6.98(m,2H),6.85(d,1H,J＝8.6Hz),6.66-6.56(m,1H),3.85(t,2H,J＝5.5Hz),3.54-3.43(m,2H),3.24(d,2H,J＝6.3Hz),2.86-2.71(m,4H),2.58-2.34(m,4H),1.83-1.66(m,4H),1.11-0.99(m,1H),0.57-0.49(m,2H),0.26(q,2H,J＝5.0Hz)；LC/MS ESI(+):314.1(M+1)
<实施例1-162>1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-161相同的方式合成1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
象牙色固体(收率66.5％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15-7.00(m,2H),6.85(d,1H,J＝8.2Hz),6.66-6.56(m,1H),3.85(t,2H,J＝5.5Hz),3.54-3.43(m,2H),3.24(d,2H,J＝6.7Hz),2.84-2.76(m,2H),2.74-2.63(m,2H),2.49-2.23(m,4H),1.62-1.49(m,4H),1.47-1.36(m,2H),1.12-0.99(m,1H),0.58-0.49(m,2H),0.26(q,2H,J＝5.0Hz)；LC/MS ESI(+):328.1(M+1)
<实施例1-163>1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-161相同的方式合成1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
黄色固体(收率63.2％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14-7.00(m,2H),6.85(d,1H,J＝8.2Hz),6.65-6.56(m,1H),3.84(t,2H,J＝5.5Hz),3.49(t,2H,J＝5.1Hz),3.24(d,2H,J＝6.3Hz),2.81-2.74(m,2H),2.69-2.59(m,2H),2.57-2.33(m,8H),2.28(s,3H),1.12-1.01(m,1H),0.58-0.50(m,2H),0.27(q,2H,J＝5.0Hz)；LC/MS ESI(+):343.2(M+1)
<实施例1-164>1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-161相同的方式合成1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用2-溴丙酰氯代替3-溴丙酰氯获得棕色油状化合物2-溴-1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，然后使用吡咯烷。
黄色油状物(收率23.5％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15-7.05(m,1H),7.04-6.95(m,1H),6.88(d,1H,J＝8.2Hz),6.66-6.56(m,1H),4.23-4.09(m,1H),3.93-3.80(m,1H),3.62-3.42(m,3H),3.40-3.30(m,1H),3.21-3.09(m,1H),2.71-2.44(m 4H),1.85-1.63(m,4H),1.29(d,3H,J＝6.3Hz),1.10-0.98(m,1H),0.55-0.43(m,2H),0.31-0.20(m,2H)；LC/MSESI(+):314.1(M+1)
<实施例1-165>1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-164相同的方式合成1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
象牙色固体(收率48.2％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14-6.94(m,2H),6.86(d,1H,J＝8.2Hz),6.66-6.51(m,1H),4.37-4.20(m,1H),4.16-3.95(m,1H),3.85-3.61(m,1H),3.57-3.34(m,4H),3.19-3.05(m,1H),2.59-2.31(m,4H),1.65-1.31(m,6H),1.22(d,3H,J＝6.7Hz),1.10-0.98(m,1H),0.58-0.43(m,2H),0.32-0.19(m,2H)；LC/MS ESI(+):328.1(M+1)
<实施例1-166>1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-164相同的方式合成1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
象牙色固体(收率46.1％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15-6.94(m,2H),6.86(d,1H,J＝8.2Hz),6.65-6.53(m,1H),4.30-4.13(m,1H),4.10-3.97(m,1H),3.88-3.71(m,1H),3.61-3.40(m,3H),3.23-3.11(m,1H),2.69-2.33(m,8H),2.25(s,3H),1.21(d,3H,J＝7.0Hz),1.12-1.00(m,1H),0.58-0.43(m,2H),0.26(q,2H,J＝5.0Hz)；LC/MS ESI(+):343.1(M+1)
<实施例1-167>1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-161相同的方式合成1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用溴乙酰氯代替3-溴丙酰氯获得棕色油状化合物2-溴-1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙酮，然后使用吡咯烷。
棕色油状物(收率2.2％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15-7.03(m,2H),6.85(d,1H,J＝8.5Hz),6.63-6.56(m,1H),3.85(t,2H,J＝5.5Hz),3.56-3.48(m,4H),3.24(d,2H,J＝6.3Hz),2.71-2.56(m,4H),1.86-1.73(m,4H),1.11-0.99(m,1H),0.52(q,2H,J＝5.9Hz),0.26(q,2H,J＝5.0Hz)；LC/MS ESI(+):300.1(M+1)
[反应方案9]
<制备方法k>1-异丁基-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
通过以下制备例k-1和k-2的方法制备根据本发明的1-异丁基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
<制备例k-1>4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将异丁醛(0.385mL，4.225mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(976mg，4.609mmol)添加到制备例e-1中获得的3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(900mg，3.841mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中的溶液中并在室温搅拌3小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯。
淡黄色固体(收率91％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,1H,J＝7.4Hz)6.95(ddd,1H,J＝8.4,7.2,1.6Hz),6.61(m,2H),3.75(m,2H),3.39(m,2H),3.06(d,2H,J＝7.4Hz),2.09(m,1H),1.51(s,9H),0.94(d,6H,J＝6.7Hz)。
<制备例k-2>1-异丁基-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
将制备例k-1中获得的4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(1000mg，3.443mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，添加TFA(2.635mL，34.43mmol)，然后将所得溶液在室温搅拌1小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，所得溶液用饱和NaHCO3水溶液中和并用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此得到1-异丁基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
棕色油状物(收率91％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(m,1H),6.51(m,3H),3.64(brs,1H),3.39(s,4H),2.98(d,2H,J＝6.7Hz),2.07(m,1H),0.95(d,6H,J＝7.4Hz)；LC/MSESI(+):191.2(M+1)
<实施例1-168>1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
将制备例k-2中获得的1-异丁基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)溶解在二氯甲烷(0.2M)中，在-10℃缓慢添加3-溴丙酰氯(1.1当量)，然后将所得溶液在室温搅拌30分钟。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，从而合成紫色油状化合物3-溴-1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮。将DIPEA(3.0当量)和吡咯烷(1.5当量)添加到所得紫色油状化合物(1.0当量)溶解在THF(0.2M)中的溶液中，并在70℃搅拌3小时。冷却至室温并通过向反应溶液中添加水终止反应后，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用二氯甲烷/甲醇混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，从而合成1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。
淡黄色油状物(收率53.4％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-6.99(m,2H),6.65(d,1H,J＝8.2Hz),6.60-6.56(m,1H),3.89-3.85(m,2H),3.39(t,2H,J＝5.3Hz),3.08(d,2H,J＝7.4Hz),2.83-2.74(m,4H),2.48-2.37(m,4H),2.13-2.06(m,1H),1.71-1.68(m,4H),0.92(d,6H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):316.3(M+1)
<实施例1-169>1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-168相同的方式合成1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率50％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06-6.96(m,2H),6.65(d,1H,J＝8.2Hz),6.60-6.57(m,1H),3.89-3.83(m,2H),3.39(t,2H,J＝5.1Hz),3.08(d,2H,J＝7.4Hz),2.75-2.67(m,4H),2.35-2.25(m,4H),2.13-2.06(m,1H),1.52-1.50(m,4H),1.42-1.36(m,2H),0.92(d,6H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):330.3(M+1)
<实施例1-170>二L-酒石酸1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-168相同的方式合成1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。将获得的1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮(1.0当量)溶解在乙酸乙酯(0.5M)中并在室温搅拌10分钟。将L-酒石酸(2.0当量)溶解在乙酸乙酯中并缓慢添加到制备的反应溶液中，然后将所得溶液在室温搅拌1小时。将所得固体过滤、洗涤并干燥，从而合成二L-酒石酸1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮。
白色固体(收率47.8％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15-7.03(m,2H),6.78(d,1H,J＝8.3Hz),6.64-6.60(m,1H),4.49-4.44(m,4H),3.86(t,2H,J＝5.3Hz),3.50-3.39(m,2H),3.18-3.16(m,6H),2.87-2.84(m,4H),2.78(s,3H),2.74-2.62(m,4H),2.18-2.07(m,1H),0.97(d,6H,J＝6.6Hz)；LC/MS ESI(+):345.3(M+1)
<实施例1-171>1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-168相同的方式合成1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用2-溴丙酰氯代替3-溴丙酰氯得到绿色油状化合物2-溴-1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，然后使用吡咯烷。
棕色油状物(收率71.6％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-7.03(m,2H),6.67(d,1H,J＝8.2Hz),6.60-6.58(m,1H),4.16-4.08(m,1H),3.94-3.90(m,1H),3.64-3.60(m,1H),3.48-3.35(m,2H),3.18-3.13(m,1H),3.06-3.00(m,1H),2.56-2.53(m,4H),2.12-2.05(m,1H),1.77-1.65(m,4H),1.31(d,2H,J＝6.7Hz),0.92(d,6H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):316.3(M+1)
<实施例1-172>1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-171相同的方式合成1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
棕色油状物(收率88.6％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,1H,J＝7.0Hz),7.05-7.03(m,1H),6.65(d,1H,J＝8.2Hz),6.60-6.57(m,1H),4.14-4.04(m,1H),4.01-3.94(m,1H),3.69-3.61(m,1H),3.47-3.35(m,2H),3.18-3.13(m,1H),3.05-3.00(m,1H),2.53-2.38(m,4H),2.14-2.04(m,1H),1.56-1.43(m,4H),1.41-1.34(m,2H),1.22(d,3H,J＝7.0Hz),0.92(d,6H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):330.3(M+1)
<实施例1-173>1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-171相同的方式合成1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
棕色油状物(收率89.5％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,1H,J＝7.0Hz),7.04-6.99(m,1H),6.66(d,1H,J＝8.2Hz),6.58-6.56(m,1H),4.02-3.96(m,2H),3.79-3.73(m,1H),3.48-3.40(m,2H),3.15-3.02(m,2H),2.58-2.37(m,8H),2.24(s,3H),2.13-2.03(m,1H),1.21(d,3H,J＝6.7Hz),0.92(d,6H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):345.3(M+1)
<实施例1-174>1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成以与实施例1-161相同的方式合成1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用溴乙酰氯代替3-溴丙酰氯得到黄色油状化合物2-溴-1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙酮，然后使用吡咯烷。
淡黄色油状物(收率66.1％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ17.17-7.11(m,1H),7.06-7.03(m,1H),6.66(d,1H,J＝8.2Hz),6.61-6.57(m,1H),3.88(t,2H,J＝5.5Hz),3.47(s,2H),3.40(t,2H,J＝5.1Hz),3.08(d,2H,J＝7.4Hz),2.63-2.59(m,4H),2.13-2.06(m,1H),1.81-1.75(m,4H),0.92(d,6H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):302.3(M+1)
<实施例1-175>1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-174相同的方式合成1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率72.5％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.12(m,1H),7.24-7.02(m,1H),6.65(d,1H,J＝8.2Hz),6.61-6.57(m,1H),3.88(t,2H,J＝5.3Hz),3.45-3.37(m,2H),3.29(s,2H),3.08(d,2H,J＝7.4Hz),2.50-2.40(m,4H),2.13-2.06(m,1H),1.61-1.54(m,4H),1.43-1.37(m,2H),0.92(d,6H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):316.3(M+1)
<实施例1-176>1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-174相同的方式合成1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率63.3％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.14(m,1H),7.06-7.02(m,1H),6.66(d,1H,J＝8.2Hz),6.61-6.57(m,1H),3.87(t,2H,J＝5.3Hz),3.43-3.37(m,2H),3.31(s,2H),3.08(d,2H,J＝7.4Hz),2.69-2.31(m,8H),2.27(s,3H),2.13-2.06(m,1H),0.92(d,6H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):331.2(M+1)
[反应方案10]
<制备方法l>1-异丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
将丙酮(0.22mL，29.8mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2369mg，11.18mmol)添加到1,2,3,4-四氢喹喔啉(1000mg，7.457mmol)溶解在THF(8mL)中的溶液中，并在70℃搅拌24小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备1-异丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
棕色固体(收率37％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(m,2H),6.51(m,2H),4.07(m,1H),3.65(brs,1H),3.40(m,2H),3.24(m,2H),1.18(d,6H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):177.2(M+1)
<实施例1-177>1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
将制备例l中获得的1-异丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)溶解在二氯甲烷(0.2M)中，在-10℃缓慢添加3-溴丙酰氯(1.1当量)，然后将所得溶液在室温搅拌30分钟。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，由此合成棕色油状化合物3-溴-1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮。将DIPEA(3.0当量)和吡咯烷(1.5当量)添加到所得棕色油状化合物(1.0当量)溶解在THF(0.2M)中的溶液中，并在70℃搅拌3小时。冷却至室温并通过向反应溶液中添加水终止反应后，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用二氯甲烷/甲醇混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。
淡黄色固体(收率12.1％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.04(m,2H)6.81-6.75(m,1H,),6.71-6.63(m,1H),4.18-4.04(m,1H),3.81(t,2H,J＝5.7Hz),3.54-3.19(m,10H),2.21-2.01(m,4H),1.20(d,6H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):302.2(M+1)
<实施例1-178>1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-177相同的方式合成1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
黄色油状物(收率52.1％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12-6.97(m,2H),6.80-6.73(m,1H,),6.64-6.55(m,1H,),4.19-4.05(m,1H),3.82(t,2H,J＝5.5Hz),3.28(t,2H,J＝5.7Hz),2.78-2.66(m,4H),2.39-2.22(m,4H),1.57-1.44(m,4H),1.43-1.32(m,2H),1.19(d,6H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):316.3(M+1)
<实施例1-179>1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-177相同的方式合成1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
黄色油状物(收率34.4％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-6.98(m,2H),6.80-6.73(m,1H,),6.63-6.54(m,1H,),4.17-4.06(m,1H),3.82(t,2H,J＝5.5Hz),3.28(t,2H,J＝5.5Hz),2.78-2.67(m,4H),2.54-2.29(m,8H),2.24(s,3H),1.20(d,6H,J＝6.7Hz)；LC/MSESI(+):331.3(M+1)
<实施例1-180>1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-177相同的方式合成1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用2-溴丙酰氯代替3-溴丙酰氯。
棕色油状物(收率36.1％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-6.94(m,2H),6.79(d,1H,J＝8.2Hz),6.66-6.55(m,1H,),4.21-4.08(m,2H),3.94-3.79(m,1H),3.67-3.47(m,1H),3.33-3.19(m,2H),2.68-2.45(m,4H),1.81-1.69(m,4H),1.30(d,3H,J＝6.7H),1.23-1.15(m,6H)；LC/MS ESI(+):302.3(M+1)
<实施例1-181>1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-180相同的方式合成1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
棕色油状物(收率32.3％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.03(m,2H),6.77(d,1H,J＝8.2Hz),6.68-6.50(m,1H,),4.21-4.05(m,2H),4.02-3.83(m,1H),3.82-3.49(m,2H),3.45-3.22(m,2H),2.66-2.25(m,4H),1.56-1.44(m,4H),1.40-1.30(m,2H),1.21-1.12(m,8H)；LC/MS ESI(+):316.3(M+1)
<实施例1-182>1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-180相同的方式合成1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
棕色油状物(收率38.9％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-6.97(m,2H,),6.77(d,1H,J＝8.2Hz),6.62-6.49(m,1H,),4.19-4.07(m,1H),4.06-3.86(m,2H),3.81-3.58(m,1H),3.39-3.24(m,2H),2.66-2.33(m,8H),2.26(s,3H),1.26-1.13(m,9H)；LC/MS ESI(+):331.3(M+1)
<实施例1-183>1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-177相同的方式合成1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用溴乙酰氯代替3-溴丙酰氯。
淡黄色油状物(收率53％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.01(m,2H),6.77(d,1H,J＝8.2Hz),6.67-6.54(m,1H,),4.17-4.03(m,1H),3.84(t,2H,J＝5.5Hz),3.46(s,2H),3.29(t,2H,J＝5.5Hz),2.70-2.53(m,4H),1.85-1.69(m,4H),1.22-1.16(m,6H)；LC/MS ESI(+):288.2(M+1)
<实施例1-184>1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-183相同的方式合成1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率58.6％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.00(m,2H,),6.81-6.74(m,1H,),6.67-6.52(m,1H,),4.19-4.05(m,1H),3.85(t,2H,J＝5.3Hz),3.40-3.20(m,4H),2.59-2.35(m,4H),1.65-1.53(m,4H),1.47-1.34(m,2H),1.19(d,6H,J＝6.7Hz)；LC/MSESI(+):302.3(M+1)
<实施例1-185>1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-183相同的方式合成1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率37.2％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-6.99(m,2H,),6.77(d,1H,J＝8.2Hz),6.67-6.53(m,1H,),4.18-4.07(m,1H),3.84(t,2H,J＝5.5Hz),3.36-3.23(m,4H),2.65-2.41(m,8H),2.30-2.25(m,3H),1.19(d,6H,J＝6.3Hz)；LC/MS ESI(+):317.3(M+1)
[反应方案11]
<制备方法m>1-环己基-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
通过以下制备例m-1至m-4的方法合成根据本发明的1-环己基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
<制备例m-1>N-环己基-2-硝基苯胺的制备
将1-氟-2-硝基苯(1g，7.087mmol)和环己胺(0.973mL，8.504mmol)混合的溶液在110℃搅拌6小时并冷却至室温。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备N-环己基-2-硝基苯胺。
橙色固体(收率99％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.08(m,2H),7.42-7.36(m,1H),6.86(d,1H,J＝8.6Hz),6.59(ddd,1H,J＝8.4,6.8,1.2Hz),3.55-3.48(m,1H),2.10-2.01(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.70-1.62(m,1H),1.48-1.25(m,5H)；LC/MS ESI(+):221.1(M+1)
<制备例m-2>N1-环己基苯-1,2-二胺的制备
将制备例m-1中获得的N-环己基-2-硝基苯胺(1.55g，7.036mmol)溶解在EtOAc/MeOH(1:3＝v/v,20mL)中，添加10％ Pd/C(74mg,0.704mmol)，然后将所得溶液在氢气条件下于室温搅拌6小时。将反应溶液通过硅藻土垫过滤，然后减压浓缩。将获得的残余物使用乙酸乙酯/己烷混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备N1-环己基苯-1,2-二胺。
棕色油状物(收率86％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83-6.77(m,1H),6.74-6.70(m,1H),6.69-6.62(m,2H),3.27(brs,2H),3.26-3.19(m,2H),2.10-2.06(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.69-1.62(m,1H),1.45-1.32(m,2H),1.29-1.16(m,3H)；LC/MS ESI(+):191.2(M+1)
<制备例m-3>1-环己基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的制备
将制备例m-2中获得的N1-环己基苯-1,2-二胺(1g，5.2554mmol)溶解在草酸二乙酯(4.28mL，31.53mmol)中的反应溶液在130℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，过滤并干燥，由此制备1-环己基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮。
灰色固体(收率80％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(brs,1H),7.65-7.56(m,1H),7.19-7.13(m,3H),4.58-4.39(m,1H),2.47-2.38(m,2H),1.85-1.79(m,2H),1.74-1.62(m,3H),1.51-1.38(m,2H),1.31-1.16(m,1H)；LC/MS ESI(+):245.1(M+1)
<制备例m-4>1-环己基-1,2,3,4-四氢喹喔啉的制备
在室温将硼烷-THF复合物(1M)(24mL，24.07mmol)缓慢添加到制备例m-3中获得的1-环己基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮(980mg，4.011mmol)溶解在THF(7mL)中的溶液中，然后在65℃搅拌16小时。将反应溶液冷却至室温并通过添加水以终止反应后，所得溶液用饱和NaHCO3水溶液中和并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此得到1-环己基-1,2,3,4-四氢喹喔啉。
橙色油状物(收率91％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.70-6.60(m,2H),6.55-6.47(m,2H),3.61-3.49(m,1H),3.44-3.35(m,2H),3.34-3.24(m,2H),1.92-1.78(m,4H),1.76-1.66(m,1H),1.50-1.31(m,4H),1.22-1.07(m,1H)；LC/MS ESI(+):217.2(M+1)
<实施例1-186>1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
将制备例m-4中获得的1-环己基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)溶解在二氯甲烷(0.2M)中，在-10℃缓慢添加3-溴丙酰氯(1.1当量)，然后将所得溶液在室温搅拌30分钟。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，从而合成白色固体化合物3-溴-1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮。将DIPEA(3.0当量)和吡咯烷(1.5当量)添加到所得白色固体化合物(1.0当量)溶解在THF(0.2M)中的溶液中，并在70℃搅拌3小时。冷却至室温并通过向反应溶液中添加水终止反应后，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用二氯甲烷/甲醇混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，从而合成1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。
象牙色固体(收率55.1％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-6.93(m,2H),6.77-6.69(m,1H),6.63-6.54(m,1H),3.82(t,2H,J＝5.3Hz),3.65-3.54(m,1H),3.31(t,2H,J＝5.5Hz),2.87-2.72(m,4H),2.54-2.32(m,4H),1.91-1.77(m,4H),1.75-1.68(m,5H),1.52-1.30(m,4H),1.22-1.08(m,1H)；LC/MS ESI(+):342.4(M+1)
<实施例1-187>1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-186相同的方式合成1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
象牙色固体(收率59.9％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-6.96(m,2H),6.73(d,1H,J＝8.2Hz),6.62-6.54(m,1H),3.81(t,2H,J＝5.3Hz),3.65-3.55(m,1H),3.31(t,2H,J＝5.5Hz),2.77-2.63(m,4H),2.39-2.20(m,4H),1.91-1.79(m,4H),1.75-1.67(m,1H),1.56-1.31(m,10H),1.21-1.08(m,1H)；LC/MS ESI(+):356.4(M+1)
<实施例1-188>1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-186相同的方式合成1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
黄色固体(收率57.5％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-6.95(m,3H),6.72(d,1H,J＝8.2Hz),6.61-6.53(m,1H),3.81(t,2H,J＝5.3Hz),3.65-3.53(m,1H),3.31(t,2H,J＝5.5Hz),2.77-2.65(m,4H),2.61-2.27(m,8H),2.24(s,3H),1.91-1.78(m,4H)1.76-1.69(m,1H),1.52-1.31(m,4H),1.23-1.09(m,1H)；LC/MS ESI(+):371.4(M+1)
<实施例1-189>1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-186相同的方式合成4-(3-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-氧代丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，不同之处在于使用1-Boc-哌嗪代替吡咯烷。将得到的4-(3-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-氧代丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，添加TFA(0.167mL，2.19mmol)，然后将所得溶液在室温搅拌3小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，所得溶液用饱和NaHCO3水溶液中和并用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌嗪-1-基)丙-1-酮。
淡黄色固体(收率60％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-6.92(m,2H),6.75(d,1H,J＝8.1Hz),6.66-6.56(m,1H),3.88-3.74(m,2H),3.68-3.56(m,1H),3.40-3.26(m,3H),3.05-2.91(m,3H),2.79-2.65(m,4H),2.55-2.35(m,5H),1.90-1.82(m,4H),1.77-1.68(m,1H),1.52-1.35(m,4H),1.24-1.08(m,1H)；LC/MS ESI(+):357.3(M+1)
<实施例1-190>1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-186相同的方式合成1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用2-溴丙酰氯代替3-溴丙酰氯得到棕色油状化合物3-溴-1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，然后使用吡咯烷。
黄色油状物(收率51.8％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13-6.93(m,2H),6.75(d,1H,J＝8.2Hz),6.63-6.55(m,1H),4.21-4.00(m,1H),3.94-3.80(m,1H),3.68-3.49(m,2H),3.38-3.26(m,2H),2.66-2.40(m,4H),1.88-1.68(m,9H),1.53-1.25(m,7H),1.21-1.08(m,1H)；LC/MS ESI(+):342.3(M+1)
<实施例1-191>1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-190相同的方式合成1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
黄色油状物(收率40.7％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-6.95(m,2H),6.73(d,1H,J＝8.2Hz),6.63-6.53(m,1H),4.16-4.04(m,1H),4.02-3.88(m,1H),3.69-3.52(m,2H),3.42-3.26(m,2H),2.60-2.35(m,4H),1.90-1.66(m,5H),1.51-1.32(m,10H),1.26-1.18(m,3H),1.18-1.07(m,1H)；LC/MS ESI(+):356.3(M+1)
<实施例1-192>1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-190相同的方式合成1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
黄色油状物(收率40.7％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-6.99(m,2H),6.74(d,1H,J＝8.2Hz),6.62-6.52(m,1H),4.10-3.88(m,2H),3.73-3.54(m,2H),3.32(t,2H,J＝5.5Hz),2.73-2.29(m,8H),2.24(s,3H),1.88-1.69(m,5H),1.51-1.33(m,4H),1.28-1.18(m,3H),1.17-1.09(m,1H)；LC/MS ESI(+):371.4(M+1)
<实施例1-193>1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-186相同的方式合成1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用溴乙酰氯代替3-溴丙酰氯得到绿色油状化合物2-溴-1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮，然后使用吡咯烷。
黄色油状物(收率29.7％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.01(m,2H),6.74(d,1H,J＝8.2Hz),6.62-6.55(m,1H),3.83(t,2H,J＝5.5Hz),3.64-3.55(m,1H),3.46(s,2H),3.32(t,2H,J＝5.5Hz),2.69-2.56(m,4H),1.88-1.76(m,8H),1.74-1.69(m,1H),1.51-1.30(m,4H),1.21-1.08(m,1H)；LC/MS ESI(+):328.3(M+1)
<实施例1-194>1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-193相同的方式合成1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
白色固体(收率52.2％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-6.98(m,2H),6.73(d,1H,J＝8.2Hz),6.63-6.53(m,1H),3.83(t,2H,J＝5.1Hz),3.65-3.55(m,1H),3.41-3.29(m,2H),3.27(s,2H),2.55-2.33(m,4H),1.92-1.76(m,4H),1.74-1.67(m,1H),1.61-1.52(m,4H),1.51-1.31(m,6H),1.21-1.08(m,1H)；LC/MS ESI(+):342.3(M+1)
<实施例1-195>1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-193相同的方式合成1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
白色固体(收率52.2％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.00(m,2H),6.73(d,1H,J＝8.2Hz),6.62-6.54(m,1H),3.82(t,2H,J＝5.3Hz),3.66-3.54(m,1H),3.35-3.25(m,4H),2.69-2.34(m,8H),2.27(s,3H),1.91-1.76(m,4H),1.76-1.68(m,1H),1.53-1.30(m,4H),1.22-1.08(m,1H)；LC/MS ESI(+):357.3(M+1)
[反应方案12]
<制备方法n>(3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(苯基)甲酮的制备
通过以下制备例n-1和n-2的方法合成酮。
<制备例n-1>4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将制备例e-1中获得的3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(473mg，2.019mmol)溶解在THF(20mL)中，添加苯甲酰氯(117μL，1.010mmol)，然后将所得溶液在室温搅拌3小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，所得溶液用饱和NaHCO3水溶液中和并用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯。
黄色油状物(收率100％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.83(m,1H),7.45-7.34(m,3H),7.31-7.26(m,2H),7.05(d,1H,J＝1.6Hz),6.73(s,1H),6.65-6.54(m,1H),4.09-4.02(m,2H),3.98-3.91(m,2H),1.57(s,9H)
<制备例n-2>(3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(苯基)甲酮的制备
将制备例n-1中获得的4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(683mg，2.018mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，添加TFA(1.54mL，20.183mmol)，然后将所得溶液在室温搅拌3小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，所得溶液用饱和NaHCO3水溶液中和并用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备(3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(苯基)甲酮。
淡黄色油状物(收率92％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.42(m,2H),7.42-7.35(m,1H),7.35-7.28(m,2H),6.91-6.83(m,1H),6.59(dd,2H,J＝8.0,1.0Hz),6.41-6.32(m,1H),4.07(brs,1H,NH),3.98(t,2H,J＝5.1Hz),3.56(t,2H,J＝5.1Hz)；LC/MS ESI(+):239.1(M+1)
<实施例1-196>1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
将制备例m-2中获得的(3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(苯基)甲酮(1.0当量)溶解在二氯甲烷(0.3M)中，在-70℃缓慢添加3-溴丙酰氯(1.2当量)，然后将所得溶液在室温搅拌1.5小时。将TEA(3.0当量)和吡咯烷(1.1当量)添加到反应溶液中并在70℃搅拌16小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用二氯甲烷/甲醇混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。
淡黄色油状物(收率81％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.28(m,6H),7.17-7.09(m,1H),6,96-6.86(m,1H),6.69(d,1H,J＝7.0Hz),4.13-4.02(m,4H),3.33-3.17(m,2H),3.17-3.06(m,2H),3.05-2.75(m,4H),2.03-1.92(m,4H)；LC/MS ESI(+):364.1(M+1)
<实施例1-197>1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-196相同的方式合成1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
无色油状物(收率87％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.27(m,6H),7.14-7.05(m,1H),6.92-6.84(m,1H),6.68(d,1H,J＝7.0Hz),4.14-4.01(m,4H),2.87-2.75(m,4H),2.47-2.35(m.,4H),1.67-1.53(m,4H),1.48-1.38(m,2H)；LC/MS ESI(+):378.3(M+1)
<实施例1-198>1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-196相同的方式合成1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率63％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.27(m,6H),7.14-7.06(m,1H),6.95-6.88(m,1H),6.79-6.70(m,1H),4.11-4.02(m,4H),2.88(d,2H,J＝5.9Hz),2.86-2.79(m,2H),2.70-2.45(m.,8H),2.34(s,3H)；LC/MS ESI(+):393.1(M+1)
<实施例1-199>1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-196相同的方式合成1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用2-溴丙酰氯代替3-溴丙酰氯。
淡黄色油状物(收率72％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.27(m,6H),7.14-7.06(m,1H),6.96-6.85(m,1H),6.77-6.66(m,1H),4.29-3.87(m,5H),2.97-2.50(m,4H),1.88-1.73(m,4H),1.43(d,3H,J＝3.9Hz)；LC/MS ESI(+):364.1(M+1)
<实施例1-200>1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-199相同的方式合成1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
无色油状物(收率71％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.43(m,1H),7.43-7.33(m,3H),7.30(d,2H,J＝7.4Hz),7.11-7.04(m,1H),6.94-6.79(m,1H),6.77-6.62(m,1H),4.23-4.03(m,3H),4.00-3.75(m,2H),2.65-2.54(m,2H),2.53-2.43(m,2H),1.59-1.50(m,4H),1.46-1.36(m,2H),1.30(d,3H,J＝6.7Hz)；LC/MS ESI(+):378.1(M+1)
<实施例1-201>1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的合成
以与实施例1-199相同的方式合成1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率60％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.44(m,1H),7.44-7.28(m,5H),7.12-7.05(m,1H),6.99-6.84(m,1H),6.83-6.69(m,1H),4.28-3.97(m,4H),3.96-3.72(m,1H),2.84-2.70(m,2H),2.67-2.57(m,2H),2.55-2.44(m,4H),2.31(s,3H),1.31(d,3H,J＝7.0Hz)；LC/MS ESI(+):392.8(M+1)
<实施例1-202>1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-196相同的方式合成1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用溴乙酰氯代替3-溴丙酰氯。
淡黄色油状物(收率72％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.44(m,1H),7.43-7.34(m,3H),7.32-7.27(m,2H),7.12-7.05(m,1H),6.92-6.81(m,1H),6.67(d,1H,J＝7.4Hz),4.11-4.07(m,4H),3.56-3.53(m,2H),2.69-2.61(m.4H),1.84-1.76(m,4H)；LC/MS ESI(+):350.1(M+1)
<实施例1-203>1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-202相同的方式合成1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用哌啶代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率83％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.45(m,1H),7.43-7.33(m,3H),7.30(d,2H,J＝7.4Hz),7.12-7.03(m,1H),6.92-6.78(m,1H),6.68(d,1H,J＝7.0Hz),4.16-4.05(m,4H),3.39-3.33(m,2H),2.56-2.48(m,4H),1.64-1.57(m,4H),1.48-1.40(m,2H)；LC/MS ESI(+):364.1(M+1)
<实施例1-204>1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成
以与实施例1-202相同的方式合成1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
淡黄色油状物(收率43％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.45(m,1H),7.44-7.34(m,3H),7.34-7.27(m,2H),7.13-7.05(m,1H),6.93-6.84(m,1H),6.76-6.64(m,1H),4.13-4.06(m,4H),3.43-3.39(s,2H),2.81-2.64(m,4H),2.63-2.47(m,4H),2.35(s,3H)；LC/MSESI(+):379.0(M+1)
[反应方案13]
<制备方法o>1-(3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-甲基丁-1-酮或1-(3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3,3-二甲基丁-1-酮的制备
通过以下制备例o-1至o-4的方法合成根据本发明的1-(3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-甲基丁-1-酮或1-(3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3,3-二甲基丁-1-酮。
<制备例o-1>1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-甲基丁-1-酮的制备
将制备例e-6中获得的1-苄基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)溶解在THF(0.3M)中，在0℃缓慢添加异戊酰氯(1.5当量)和三乙胺(2.0当量)，然后搅拌1.5小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-甲基丁-1-酮。
无色油状物(收率100％)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.38-7.30(m,2H),7.30-7.02(m,4H),7.02-6.93(m,1H),6.68(d,1H,J＝8.2Hz),6.65-6.58(m,1H),4.59(s,2H),3.89(t,2H,J＝5.3Hz),3.54-3.42(m,2H),2.42(d,2H,J＝7.0Hz),2.12-2.00(m,1H),0.89(s,6H)；LC/MS ESI(+):309.32(M+1)
<制备例o-2>1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3,3-二甲基丁-1-酮的制备
将制备例e-6中获得的1-苄基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)溶解在THF(0.4M)中，在0℃缓慢添加3,3-二甲基丁酰氯(1.5当量)和三乙胺(2.0当量)，并且搅拌1.5小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3,3-二甲基丁-1-酮。
黄色油状物(收率100％)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.39-7.30(m,2H),7.30-7.04(m,4H),7.02-6.92(m,1H),6.68(d,1H,J＝8.2Hz),6.65-6.58(m,1H),4.58(s,2H),3.89(t,2H,J＝5.5Hz),3.49(t,2H,J＝5.3Hz),2.50(s,2H),0.96(s,9H)；LC/MS ESI(+):323.3(M+1)
<制备例o-3>1-(3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-甲基丁-1-酮的制备
将制备例o-1中获得的1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-甲基丁-1-酮(1.0当量)溶解在MeOH/THF(v/v＝2:1,0.4M)中，添加10％ Pd/C(0.5当量)，并在氢气条件下于室温搅拌1.5小时。将反应溶液通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此制备1-(3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-甲基丁-1-酮。
黄色固体(收率92.5％)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.21-6.88(m,2H),6.68-6.53(m,2H),4.78(brs,1H,NH),3.77-3.66(m,2H),3.42-3.31(m,2H),2.42(d,2H,J＝7.0Hz),2.10-2.02(m,1H),0.89(s,6H)；LC/MS ESI(+):219.1(M+1)
<制备例o-4>1-(3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3,3-二甲基丁-1-酮的制备
以与制备例o-3相同的方式制备1-(3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3,3-二甲基丁-1-酮，不同之处在于使用制备例o-2中获得的1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3,3-二甲基丁-1-酮代替1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-甲基丁-1-酮。
黄色固体(收率80.1％)；1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.26-6.89(m,2H),6.66-6.52(m,2H),4.78(brs,1H,NH),3.49-3.44(m,2H),3.43-3.38(m,2H),2.51(s,2H),0.96(s,9H)；LC/MS ESI(+):233.1(M+1)
<实施例1-205>3-甲基-1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙酰基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丁-1-酮的合成
将制备例o-3中获得的1-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.0当量)溶解在二氯甲烷(0.2M)中，在-0℃缓慢添加3-溴丙酰氯(1.1当量)，然后将所得溶液在50℃搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，添加吡咯烷(1.1当量)和TEA(2.0当量)，然后将所得溶液在55℃搅拌5小时。将反应溶液倒入水中并用DCM萃取。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成3-甲基-1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙酰基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丁-1-酮。
无色油状物(收率32.4％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.15(m,4H),3.97(s,4H),2.89-2.79(m,2H),2.79-2.70(m,2H),2.57-2.45(m,4H),2.42(d,2H,J＝7.0Hz),2.26-2.12(m,1H),1.85-1.71(m,4H),1.00-0.80(m,6H)；LC/MS ESI(+):344.3(M+1)
<实施例1-206>3-甲基-1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丁-1-酮的制备
以与实施例1-205相同的方式合成3-甲基-1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丁-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
无色油状物(收率7.2％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76-7.18(m,4H),4.04-3.89(m,4H),2.84-2.66(m,4H),2.59-2.36(m,8H),2.33-2.26(m,3H),2.23-1.96(m,2H),1.39-1.23(m,1H),1.01-0.76(m,6H)；LC/MS ESI(+):373.3(M+1)
<实施例1-207>3,3-二甲基-1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙酰基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丁-1-酮的合成
将制备例o-4中获得的1-(3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3,3-二甲基丁-1-酮(1.0当量)溶解在二氯甲烷(0.43M)中，在-0℃缓慢添加3-溴丙酰氯(1.2当量)，然后将所得溶液在50℃搅拌7小时。将反应溶液冷却至室温，添加吡咯烷(1.1当量)和TEA(2.0当量)，然后将所得溶液在55℃搅拌7小时。通过向反应溶液中添加水终止反应后，用二氯甲烷进行萃取。将获得的残余物使用己烷/乙酸乙酯混合物通过二氧化硅柱色谱纯化，由此合成3,3-二甲基-1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙酰基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丁-1-酮。
无色油状物(收率30.0％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.11(m,4H),4.03-3.87(m,4H),2.94-2.81(m,2H),2.80-2.70(m,2H),2.61-2.51(m,4H),2.49(s,2H),1.82-1.78(m,4H),0.96(s,9H)；LC/MS ESI(+):358.2(M+1)
<实施例1-208>3,3-二甲基-1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丁-1-酮的合成
以与实施例1-207相同的方式合成3,3-二甲基-1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丁-1-酮，不同之处在于使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
无色油状物(收率36.5％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.14(m,4H),4.01-3.92(m,4H),2.82-2.74(m,2H),2.74-2.66(m,2H),2.56-2.40(m,8H),2.29(s,3H),1.61(s,2H),0.97(s,9H)；LC/MS ESI(+):387.4(M+1)
根据本发明的化合物1至208示于下表1中。
[表1]
实施例2.根据本发明的化合物的肌动蛋白聚合抑制活性的评价
虽然肌动蛋白聚合(由肌动蛋白单体形成肌动蛋白丝的过程)参与控制细胞运动，但促进过度的α-SMA表达和诱导肌成纤维细胞活化可能引起组织纤维化。因此，进行体外肌动蛋白聚合测试以确认根据本发明的化合物的肌动蛋白聚合控制功能。
具体地，将芘标记的球形肌动蛋白原液用通用肌动蛋白缓冲液(5mM Tris-HCl pH8.0、0.2mM CaCl2)稀释，并在4℃孵育1小时，从而产生球形肌动蛋白单体。然后，通过在20,000X g和4℃离心3小时来回收80％上清液，制备0.1mg/mL的球形肌动蛋白单体。将Arp2/3复合物、VCA结构域蛋白和根据本发明的化合物12、38或59(各10μM)添加到球形肌动蛋白单体和肌动蛋白聚合缓冲液中，并在室温反应1小时。使用酶标仪在360nm的激发波长和407nm的发射波长测量从球形肌动蛋白单体到纤维状肌动蛋白聚合物的反应过程中增加的荧光强度。肌动蛋白聚合度相对于最大聚合速率(任意单位)显示。
结果，如图1所示，证实了在用根据本发明的化合物12、38或59处理的实验组中，肌动蛋白聚合活性与对照相比降低。该结果表明，根据本发明的化合物有效地抑制肌动蛋白聚合。
实施例3.根据本发明的化合物的细胞内F-肌动蛋白聚合抑制活性的评价
F-肌动蛋白聚合激活参与肌成纤维细胞活化和纤维化起始的转录因子。因此，当F-肌动蛋白聚合减少时，可以抑制转录因子的引起纤维化的基因的表达，并且可以减少肌纤维细胞的活化和纤维化。因此，在本实施例中，确认了根据本发明的化合物是否有效抑制F-肌动蛋白聚合。
将MCR5细胞系以1×103个细胞/孔分配到96孔黑色微孔板中，并在培养基1(含10％FBS的MEM)中在5％ CO2中于37℃培养24小时。随后，将上述培养基更换为培养基2(含有0.5％ FBS的MEM)，用本发明的化合物以10μM与TGF-β1(10ng/mL)一起处理，并将细胞孵育48小时。取出整个批次后，用CellMask Orange Actin Tracking Stain(Invitrogen)和NucBlue Live ReadyProbes(Invitrogen)各自处理细胞，根据制造商推荐的条件进行F-肌动蛋白和细胞核染色。将用染色试剂处理的细胞在5％ CO2和37℃避光条件下孵育30分钟。孵育完成后，除去染色试剂，将新鲜的培养基1以100μL/孔添加到细胞中，然后将细胞孵育5分钟，然后除去培养基。上述过程重复3次。为了观察染色的F-肌动蛋白和细胞核，将PBS以100μL/孔添加到板中，然后使用共焦显微镜(Leica)对细胞拍照并使用Image J软件进行分析。
根据本发明的化合物的细胞内F-肌动蛋白聚合的评价显示在图2a和2b中。在TGF-β1处理的细胞中，与对照(对照物质)相比，细胞内F-肌动蛋白聚合大大增加。另一方面，在同时用根据本发明的化合物12、38或59处理的细胞中，细胞内F-肌动蛋白聚合显著减少，证实TGF-β1介导的F-肌动蛋白聚合被有效抑制。该结果表明，根据本发明的化合物能够有效抑制F-肌动蛋白聚合，F-肌动蛋白聚合是肌成纤维细胞活化和纤维化的关键因素。
实施例4.根据本发明的化合物对α-SMA表达和纤维化的抑制作用的确认
α-SMA蛋白是激活的肌成纤维细胞的标志物，激活的肌成纤维细胞是纤维化的主要效应细胞，已知α-SMA表达增加的肌成纤维细胞会产生纤维化蛋白，例如1型胶原蛋白并引起纤维化。因此，在本实施例中，确认了根据本发明的化合物是否通过降低α-SMA和其他促纤维化因子(COL1A1、COL4A1、纤连蛋白和p-SMAD2)的表达而有效抑制纤维化。
具体地，用根据本发明的化合物59(5、10或20μM)、尼达尼布(1μM)或DMSO处理肺组织来源的成纤维细胞MRC5细胞，然后2小时后用TGF-β1(10ng/mL)处理。70小时后，将细胞在已冷却至4℃的RIPA缓冲液(50mM Tris-HCl、150mM NaCl、1％ NP-40、0.5％脱氧胆酸钠、0.1％ SDS、蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂混合物，pH 8.0)中裂解。将细胞裂解液在4℃以15,000Xg的速度离心30分钟，然后收集上清液。匹配每个样品上清液中的蛋白质总量(15至30μg)后，使用SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)根据分子量分离蛋白质。将凝胶上的蛋白质转移到PVDF膜上，使用选择性抗体通过Western印迹比较待观察的生物标志物表达的变化。作为抗体，使用抗纤连蛋白(Santa Cruz Biotechnology)、抗α-SMA(Abcam)、抗磷酸化SMAD2、抗N-钙粘蛋白、抗COL1A1、抗COL4A1和抗GAPDH(Cell Signaling Technology)。
本发明的化合物对纤维化的抑制作用的评价结果如图3所示。TGF-β1使成纤维细胞中的α-SMA蛋白水平增加，但当同时用化合物59处理时，其显著降低，且随着化合物59处理浓度的增加，α-SMA蛋白水平还进一步降低，因此清楚地显示了根据本发明的化合物引起的α-SMA减少的浓度依赖性降低。即，这表明根据本发明的化合物对α-SMA表达具有高抑制效果。同样，证实了纤维化生物标志物COL1A1、COL4A1和纤连蛋白水平也通过TGF-β1处理而增加，但当用本发明的化合物处理时，蛋白质水平大大降低。特别地，SMAD2蛋白的磷酸化通过TGF-β1急剧增加，并且可以证实，当用本发明的化合物处理时，磷酸化以浓度依赖性方式降低，并且与当尼达尼布处理时相比，表达量有更大程度的降低。
随后，全面评价根据本发明的化合物对肺纤维化的抑制作用。用10μM的每种化合物处理MRC5细胞系，并且2小时后，用TGF-β1(10ng/mL)处理。72小时后，使用RIPA缓冲液裂解细胞，然后通过Western印迹测量α-SMA蛋白水平。与当仅用TGF-β1而不用化合物处理细胞时的α-SMA表达水平相比，当用每种化合物和TGF-β1处理细胞时的α-SMA表达水平计算为相应化合物的α-SMA表达抑制能力。各化合物的α-SMA表达抑制能力总结于下表2中(A：抑制能力≥70％，B：50％≤抑制能力<70％，C：抑制能力<50％)。
[表2]
上述结果表明，根据本发明的化合物能够比肺纤维化治疗药物尼达尼布更有效地抑制纤维化的关键因素α-SMA的表达，因此可以通过阻断肌成纤维细胞的活化来预防和治疗纤维化。
本领域普通技术人员应当理解，本发明的上述描述是为了说明的目的，并且在不改变本发明的技术精神或基本特征的情况下，可以容易地将本文公开的示例性实施方案修改为其他具体形式。因此，应当理解，上述示例性实施方案在所有方面都是说明性的，而不是限制性的。
[工业实用性]
本发明涉及一种有效抑制纤维化的新化合物。发明人证实了，该化合物具有抑制肌动蛋白聚合的作用，并且不仅能降低各类纤维化生物标志物的水平，还能有效抑制纤维化主要致病因子α-SMA的表达。因此，本发明的新化合物有望有效地用作具有优异的减轻和抑制纤维化作用的制剂来预防和治疗纤维化疾病。

Claims (13)

1.由以下化学式1或2表示的化合物、其对映异构体、其非对映异构体或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
(在化学式1中，
X1是CO或CH2；
X2是(CH2)n，n是1或2的整数，并且X2是未取代的或其中一个H被甲基基团或氨基基团取代；
R1是卤素取代的或未取代的C3-C10芳基基团、卤素取代的或未取代的苄基基团、6元杂芳基取代的或未取代的C1-C10烷基基团、C2-C10杂芳基基团、C3-C10环烷基基团、C2-C10杂环烷基基团、C1-C5烷基取代的或未取代的苯甲酰基基团、或C1-C5烷基取代的或未取代的酰基基团；
R2是H或卤素；并且
R3是C1-C10烷基取代的或未取代的胺基团、C2-C10杂环烷基基团、C2-C10杂芳基基团、C3-C10环烷基胺基团、甲基取代的或未取代的C2-C10杂环烷基胺基团、6元杂芳基取代的或未取代的C1-C3烷基胺基团，或其中所述杂环烷基基团被选自由O、OH和C1-C5烷基基团组成的组中的一个或多个取代或未被取代；并且
所述杂环烷基基团、所述杂芳基基团或所述杂环烷基胺基团各自独立地包含选自由N、O和SO2组成的组中的一个或多个)
[化学式2]
(在化学式2中，
X3是CO或CH2；
R4是卤素取代的或未取代的C3-C10芳基基团、卤素取代的或未取代的苄基基团、6元杂芳基取代的或未取代的C1-C10烷基基团、C2-C10杂芳基基团、C3-C10环烷基基团、C2-C10杂环烷基基团、C1-C5烷基取代的或未取代的苯甲酰基基团、或C1-C5烷基取代的或未取代的酰基基团；
R5是H或卤素；
R6是C1-C10烷基取代的或未取代的胺基团、C2-C10杂环烷基基团、C2-C10杂芳基基团、C3-C10环烷基胺基团、甲基取代的或未取代的C2-C10杂环烷基胺基团、6元杂芳基取代的或未取代的C1-C3烷基胺基团，或其中所述杂环烷基基团被选自由O、OH和C1-C5烷基基团组成的组中的一个或多个取代或未被取代；并且
所述杂环烷基基团、所述杂芳基基团或所述杂环烷基胺基团各自独立地包含选自由N、O和SO2组成的组中的一个或多个)。
2.根据权利要求1所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上可接受的盐，其中，
在化学式1中，
R1是卤素取代的或未取代的苯基基团、卤素取代的或未取代的苄基基团、吡啶基基团、C3-C6环烷基基团、苯甲酰基基团、C4-C5烷基取代的或未取代的酰基基团、或吡啶基取代的或未取代的C1-C4烷基基团；并且
R3是含N的C2-C6杂环烷基基团、含N的C2-C6杂芳基基团、吗啉基基团、
其中所述杂环烷基基团能够被选自由O、OH和C1-C3烷基基团组成的组中的一个或多个取代，或未被取代。
3.根据权利要求1所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上可接受的盐，其中，
在化学式2中，
R4是卤素取代的或未取代的苯基基团，并且
R6是含N的C2-C6杂环烷基基团、吗啉基基团或其中所述杂环烷基基团能够被OH或C1-C3烷基基团取代或未被取代。
4.根据权利要求1所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上可接受的盐，其中
所述由化学式1或2表示的化合物选自由以下化合物组成的组：
(1)1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(2)1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-吗啉代丙-1-酮；
(3)1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(4)1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(5)(R)-1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(6)(R)-1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
(7)1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-酮；
(8)1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
(9)1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-吗啉代丙-1-酮；
(10)1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(11)1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(12)1-(6-氟-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(13)1-(6-氟-4-苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(14)1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(15)1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-吗啉代丙-1-酮；
(16)1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(17)二对甲苯磺酸1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(18)(R)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(19)(R)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
(20)1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙-1-酮；
(21)1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)丙-1-酮；
(22)3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(23)(S)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(24)3-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(25)1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-酮；
(26)(R)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)丙-1-酮；
(27)(S)-1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)丙-1-酮；
(28)1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(29)1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙-1-酮；
(30)1-(4-氟苯基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉；
(31)1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
(32)1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-吗啉代丙-1-酮；
(33)1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(34)1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(35)1-(4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(36)1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(37)1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-吗啉代丙-1-酮；
(38)1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(39)1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(40)(R)-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(41)(R)-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
(42)1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙-1-酮；
(43)3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(44)(S)-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(45)1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-酮；
(46)1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙-1-酮；
(47)(S)-2-氨基-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-酮；
(48)(R)-2-氨基-1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-酮；
(49)1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)丙-1-酮；
(50)1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-吗啉代丙-1-酮；
(51)1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(52)1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(53)1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(54)1-(6-氟-4-(4-氟苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(55)3-吗啉代-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(56)3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(57)(R)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(58)3-(3-羟基哌啶-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(59)磷酸2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(60)2-吗啉代-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(61)1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(62)2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(63)1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(64)2-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；(65)2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(66)2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(67)2-甲基-1-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-((吡啶-2-基甲基)氨基)丙-1-酮；
(68)1-(2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)丙基)-4-苯基-1,2,3,4-四氢喹喔啉；
(69)1-吗啉代-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮；
(70)(R)-1-(2-甲基哌啶-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮；
(71)(S)-1-(2-甲基哌啶-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮；
(72)(R)-1-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮；
(73)1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮；
(74)1-(4-甲基哌啶-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮；
(75)1-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮；(76)1-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮；
(77)1-(3-羟基哌啶-1-基)-2-(4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮；
(78)1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(79)1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(80)1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(81)1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(82)1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(83)1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(84)1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
(85)1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮；
(86)1-(4-苄基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(87)1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(88)1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(89)1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(90)1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(91)1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮；(92)1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(93)1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
(94)1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮；
(95)1-(4-(2-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(96)1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(97)1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(98)1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(99)1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(100)1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(101)1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(102)1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
(103)1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮；
(104)1-(4-(3-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(105)1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(106)1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(107)1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(108)1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(109)1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(110)1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(111)1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
(112)1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮；
(113)1-(4-(4-氯苄基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(114)二草酸1-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；(115)3-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(116)3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(117)1-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
(118)2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮；
(119)1-(4-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(120)3-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(121)3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；(122)1-(4-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(123)3-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(124)3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；(125)1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(126)1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(127)1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(128)1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(129)1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(130)1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(131)1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
(132)1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮；
(133)1-(4-(2-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(134)1-(4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(135)1-(4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(136)1-(4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(137)1-(4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(138)1-(4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
(139)1-(4-(3-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(140)1-(4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(141)1-(4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(142)1-(4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(143)1-(4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(144)1-(4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(145)1-(4-(4-氯苯基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(146)1-(4-吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(147)3-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(148)3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(149)1-(4-吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(150)2-(哌啶-1-基)-1-(4-吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(151)1-(4-吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(152)1-(4-吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
(153)2-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮；
(154)二L-酒石酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙-1-酮；
(155)1-(4-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(156)3-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(157)3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(158)1-(4-(吡啶-4-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(159)3-(哌啶-1-基)-1-(4-(吡啶-4-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(160)3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-(吡啶-4-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丙-1-酮；
(161)1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(162)1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(163)1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(164)1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(165)1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(166)1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(167)1-(4-(环丙基甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
(168)1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(169)1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(170)二L-酒石酸1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(171)1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(172)1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(173)1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(174)1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
(175)1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮；
(176)1-(4-异丁基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(177)1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(178)1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(179)1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(180)1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(181)1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(182)1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(183)1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
(184)1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮；
(185)1-(4-异丙基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(186)1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(187)1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(188)1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(189)1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(190)1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
(191)1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(192)1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(193)1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
(194)1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮；
(195)1-(4-环己基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(196)1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(197)1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(198)1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(199)1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(200)1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙-1-酮；
(201)1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(202)1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
(203)1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮；
(204)1-(4-苯甲酰基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(205)3-甲基-1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙酰基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丁-1-酮；
(206)3-甲基-1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丁-1-酮；
(207)3,3-二甲基-1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙酰基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丁-1-酮；和
(208)3,3-二甲基-1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)丁-1-酮。
5.一种用于预防或治疗肺纤维化相关疾病的药物组合物，包含根据权利要求1所述的由化学式1或2表示的化合物、其对映异构体、其非对映异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述组合物抑制肌动蛋白聚合。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述组合物降低选自由α-SMA、COL1A1、COL4A1、纤连蛋白和磷酸化SMAD2(p-SMAD2)组成的组中的一种或多种的水平或活性。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述肺纤维化相关疾病包括选自由以下组成的组中的一种或多种：肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、脱屑性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、呼吸性细支气管炎相关间质性肺病、急性间质性肺炎、淋巴性间质性肺炎、特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症和慢性阻塞性肺病(COPD)。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述组合物用于治疗伴随肌动蛋白聚合过度活化的肺纤维化相关疾病。
10.一种用于预防或治疗肺纤维化相关疾病的试剂盒，包含如权利要求5至9中任一项所述的组合物。
11.一种预防或治疗肺纤维化相关疾病的方法，包括向有此需要的受试者施用如权利要求1所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体或其药学上可接受的盐用于预防或治疗肺纤维化相关疾病的用途。
13.如权利要求1所述的化合物、其对映异构体、其非对映异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化相关疾病的药物中的用途。
CN202280070372.4A 2021-10-18 2022-10-18 新化合物和包含其的药物组合物 Pending CN118119612A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2021-0138794 2021-10-18
KR1020220133578A KR102600176B1 (ko) 2021-10-18 2022-10-17 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR10-2022-0133578 2022-10-17
PCT/KR2022/015857 WO2023068755A1 (ko) 2021-10-18 2022-10-18 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118119612A true CN118119612A (zh) 2024-05-31

Family

ID=91215814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280070372.4A Pending CN118119612A (zh) 2021-10-18 2022-10-18 新化合物和包含其的药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN118119612A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108884029B (zh) Lsd1抑制剂
AU2019203119B2 (en) Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
US20210284627A1 (en) Indole compounds and pharmaceutical use thereof
JP4732354B2 (ja) グリシン輸送阻害薬としての二環式［３．１．０］誘導体
US20030055246A1 (en) Serine protease inhibitors
RU2582995C2 (ru) Производные гетероарилсульфонамидов, их получение и применение для лечения человека
AU2005268030A1 (en) Aromatic compounds
JP2017519025A (ja) チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体、および可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用
JP2021522253A (ja) 化合物及びその使用
EP2607352A1 (en) Pipecolate-diketoamides for treatment of psychiatric disorders
DK2657227T3 (en) Novel substituted isoquinoline derivative
WO2023164050A1 (en) Compounds as glp-1r agonists
WO2001062713A1 (en) Novel phenylheteroalkylamine derivatives
EP4421070A1 (en) Novel compound and pharmaceutical composition comprising same
CN118119612A (zh) 新化合物和包含其的药物组合物
KR102600176B1 (ko) 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP2024538433A (ja) 新規の化合物およびこれを含む医薬組成物
KR102715926B1 (ko) 신규한 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
KR20230171398A (ko) 신규한 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
CN107406461B (zh) 杂环炔烃衍生物及其作为mGluR5受体调节剂的用途
KR20240150488A (ko) Glp-1r 작용제로서의 화합물
TW202216664A (zh) 氧代吡咯啶fpr2促效劑

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination