JP2023521694A - Ｃｄ３８阻害薬 - Google Patents

Ｃｄ３８阻害薬 Download PDF

Info

Publication number
JP2023521694A
JP2023521694A JP2022560941A JP2022560941A JP2023521694A JP 2023521694 A JP2023521694 A JP 2023521694A JP 2022560941 A JP2022560941 A JP 2022560941A JP 2022560941 A JP2022560941 A JP 2022560941A JP 2023521694 A JP2023521694 A JP 2023521694A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
disease
mmol
pharmaceutically acceptable
formula
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022560941A
Other languages
English (en)
Inventor
サントッシュ エス． クルカルニ
バラット ラグ
シンユアン ウー
Original Assignee
ミトブリッジ，インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ミトブリッジ，インコーポレーテッド filed Critical ミトブリッジ，インコーポレーテッド
Publication of JP2023521694A publication Critical patent/JP2023521694A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明の一態様は、式Ｉによって表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。式Ｉの可変要素は本明細書に定義される。式Ｉの化合物はＣＤ３８阻害薬であり、これは、ＮＡＤ＋の増加から利益を受ける対象の疾患又は病態の治療に、又は対象のミトコンドリア病の治療に使用することができる。TIFF2023521694000268.tif29128

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年４月７日に出願されたインド特許出願第２０２０４１０１５２５５号に対する優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本願は、ＣＤ３８阻害薬、及び対象のＣＤ３８活性を制御するためなどの、その使用方法に関する。
発明の背景
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）は、あらゆる細胞に見られる生化学的物質であり、１００年以上前に、オキシドレダクターゼ反応におけるその役割をもって初めて特徴付けられた。それ以降、ＮＡＤ＋及びその関連するピリジンヌクレオチドＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ＋、及びＮＡＤＰＨは、あらゆる生物の主要なレドックス担体として認識されている。これらのピリジンジヌクレオチドは、細胞質及びミトコンドリアのレドックス状態を調節するものであり、細胞の代謝状態を監視している鍵となる関与因子である。これは、ＮＡＤ＋及びＮＡＤＨが、解糖、ＴＣＡ回路、及び呼吸鎖に関わる代謝酵素のヒドリド受容及び供与補因子として働き、それによってこれらの異化過程で生成された還元当量を新規生体分子のデノボ合成へと再配分することが理由である（Ｈｏｕｔｋｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ Ｅｎｄｏ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２０１０）３１：１９４－２２３（非特許文献１）；Ｋｏｃｈ－Ｎｏｌｔｅ ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（２００９）２：ｍｒ１（非特許文献２）；Ｈｏｕｔｋｏｏｐｅｒ ａｎｄ Ａｕｗｅｒｘ Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２０１２）１９９：２０５－２０９（非特許文献３）；Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈ Ｓｃｉ（２００４）２９：１１１－１８（非特許文献４））。
オキシドレダクターゼの補因子としてのその長年認識されている役割に加えて、最近の研究では、ＮＡＤ＋は様々な酵素の基質でもあることが実証されており、その場合にＮＡＤ＋は、そのＡＤＰリボースを受容体分子に供与する過程で消費される。ＮＡＤ＋の主要な消費者である酵素は、ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ（すなわち、ＰＡＲＰ及びＡＲＴ酵素ファミリー）、サーチュイン（Ｓｉｒｔ１～７）、及びＡＤＰリボシルシクラーゼ／ヒドロラーゼ（ＣＤ３８／ＣＤ１５７）である。これらの酵素は、Ｃａ＋＋シグナル伝達、遺伝子転写、ＤＮＡ修復、細胞生存、エネルギー代謝、及び酸化的ストレスを調節する経路に関わる。このように、ＮＡＤ＋及びそのリン酸化した類縁体ＮＡＤＰ及びＮＡＡＤＰ（これらは両方ともＮＡＤ＋に由来する）はまた、シグナル伝達分子としても働く。ＮＡＤ＋はまた、細胞代謝をクロマチンリモデリング及び遺伝子転写に結び付ける毎日の変動を伴う概日周期の鍵となる成分である。運動及びカロリー制限によってＮＡＤ＋レベルが上昇する一方、加齢及び肥満により細胞ＮＡＤ＋レベルが低下することが公知である。細胞はストレス時にそのエネルギー状態を維持しようと努めるため、多量のＮＡＤ＋を消費する疾患状態では、ＮＡＤ＋レベルの回復が医学的に有益である可能性が高い（Ｔｅｖｙ ｅｔ ａｌ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏ ａｎｄ Ｍｅｔａｂ（２０１３）２４：２２９－２３７（非特許文献５）；Ｐｕｇｈ ｅｔ ａｌ Ａｇｉｎｇ Ｃｅｌｌ（２０１３）１２：６７２－６８１（非特許文献６）；Ｍａｓｓｕｄｉ ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ ＯＮＥ（２０１２）７：ｅ４２３５７（非特許文献７）；Ｘｕ ａｎｄ Ｓａｕｖｅ（２０１０）Ｍｅｃｈ ｏｆ Ａｇｅｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １３１：２８７－２９８（非特許文献８））。
細胞ＮＡＤ＋は、デノボ合成経路によってトリプトファンから産生されるか、又はサルベージ合成経路によってニコチン酸（ナイアシン）及びニコチンアミド（これらは両方とも、食事供給源から得られる）などの前駆体から産生されるかのいずれかである。細胞ＮＡＤ＋レベルの第３の調整方法は、ＮＡＤ＋を消費する酵素を阻害することにより、ＮＡＤ＋の消費を遮断することである。
ＣＤ３８は、かかるＮＡＤ＋消費者の１つである。ＡＤＰリボシルシクラーゼとしても知られるＣＤ３８は、ＩＩ型膜アンカー型酵素である。これはＮＡＤ＋からニコチンアミド及びＡＤＰＲへの分解を効率的に触媒し、ＮＡＡＤＰからＡＤＰＲＰへと加水分解する。ＣＤ３８はまた、ＮＡＤ＋をｃＡＤＰＲに変換するシクラーゼとして働くこともでき、しかしシクラーゼとしての効率は、ヒドロラーゼとしての効率の１００分の１である。ＣＤ３８は、初めは免疫細胞上の表面抗原として特徴付けられたものであり、体のほとんどの組織の至る所に広く分布している。これは、細胞膜上、並びに核及びミトコンドリアなどの細胞内小器官の膜上に存在する。ＮＡＤ＋グリコヒドラーゼとしてのその機能から予想されるとおり、ＣＤ３８ ＫＯマウスは、野生型対照と比べると、ＮＡＤ＋レベルの上昇を呈する。同様に、ＣＤ３８酵素活性の阻害薬もまたＮＡＤ＋組織レベルを調整し、ＣＤ３８が過剰発現しているか、又は細胞ＮＡＤ＋レベルが抑制若しくは脱同期化されているような様々な疾患の治療に有用と考えられる（Ｍａｌａｖａｓｉ ｅｔ ａｌ（２００８）８８：８４１－８８６（非特許文献９））。
ＣＤ３８を阻害し、それによってＮＡＤ＋レベルを上昇させる化合物は、ミトコンドリア関連の疾患又は障害を含めた、ＮＡＤ＋から利益を受けることが適応となる疾患又は病態の治療に有用である。ＮＡＤ＋レベルを上昇させることによって治療し得る疾患については、国際公開公報第２０１６／０８７９７５号（特許文献１）及び国際公開公報第２０１７／０７９１９５号（特許文献２）に開示されている。
国際公開公報第２０１６／０８７９７５号 国際公開公報第２０１７／０７９１９５号
Ｈｏｕｔｋｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ Ｅｎｄｏ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２０１０）３１：１９４－２２３ Ｋｏｃｈ－Ｎｏｌｔｅ ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（２００９）２：ｍｒ１ Ｈｏｕｔｋｏｏｐｅｒ ａｎｄ Ａｕｗｅｒｘ Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２０１２）１９９：２０５－２０９ Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈ Ｓｃｉ（２００４）２９：１１１－１８ Ｔｅｖｙ ｅｔ ａｌ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏ ａｎｄ Ｍｅｔａｂ（２０１３）２４：２２９－２３７ Ｐｕｇｈ ｅｔ ａｌ Ａｇｉｎｇ Ｃｅｌｌ（２０１３）１２：６７２－６８１ Ｍａｓｓｕｄｉ ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ ＯＮＥ（２０１２）７：ｅ４２３５７ Ｘｕ ａｎｄ Ｓａｕｖｅ（２０１０）Ｍｅｃｈ ｏｆ Ａｇｅｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １３１：２８７－２９８ Ｍａｌａｖａｓｉ ｅｔ ａｌ（２００８）８８：８４１－８８６
本明細書には、ＣＤ３８を阻害し、それによって細胞のＮＡＤ＋量を増加させる化合物及び組成物が提供される。例えば、実施例６６に提供されるＣＤ３８の阻害についてのＩＣ５０値は、これらの化合物がＣＤ３８の強力な阻害薬であることを実証している。また、ミトコンドリア関連疾患又は障害及び細胞のＮＡＤ＋レベルを増加させることによって利益を受け得る疾患を治療するための開示される化合物及び組成物の使用方法も開示される。
一態様において、本明細書には、式（Ｉ）
Figure 2023521694000002
によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
第１の局面において、式（Ｆｏｍｕｌａ）（Ｉ）に表される可変要素は、以下のとおり定義される：
Ｘ１及びＸ２は、独立に、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｘ１及びＸ２が両方ともＣＨであることはないものとし；
Ｃｙは、オキソ基で置換されていてもよいか、又は１つ若しくは２つのＲｘ基で置換されていてもよいＣ３～７シクロアルキルであり、ここで、Ｒｘは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、－ＮＨＳＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル、又はＳＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１は、－Ｈ、－ＮＲａＲｂ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル）、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、又は５員環ヘテロアリールであり、５員環ヘテロアリールは、１つ、２つ又は３つのＣ１～４アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、１つ、２つ又は３つの重水素又はＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい５員環ヘテロアリールであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、又はＣ１～４アルコキシで置換されていてもよいＣ１～４アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、独立に、－Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；かつ
ｎは、０又は１である。
第２の局面において、式（Ｆｏｍｕｌａ）（Ｉ）に表される可変要素は、以下のとおり定義される：
Ｘ１及びＸ２は、独立に、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｘ１及びＸ２が両方ともＣＨであることはないものとし；
Ｃｙは、オキソ基で置換されていてもよいか、又は１つ若しくは２つのＲｘ基で置換されていてもよいＣ３～７シクロアルキルであり、ここで、Ｒｘは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル又はＳＯ２Ｍｅであり；
Ｒ１は、－Ｈ、－ＮＲａＲｂ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又は５員環ヘテロアリールであり、５員環ヘテロアリールは、１つ、２つ又は３つのＣ１～４アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、１つ、２つ又は３つのＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい５員環ヘテロアリールであり；
Ｒｄは、Ｈ又はＣ１～４アルコキシで置換されていてもよいＣ１～４アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、独立に、－Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；かつ
ｎは、０又は１である。
本発明の別の態様は、許容される担体又は賦形剤と、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物である。
本発明の別の態様は、ＮＡＤ＋の増加から利益を受ける対象の疾患又は病態を治療する（又はミトコンドリア病を治療する）方法であって、対象に有効量の本明細書に開示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は１つ若しくは複数の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む方法である。
本発明の別の態様は、ＮＡＤ＋の増加から利益を受ける対象の疾患又は病態の治療用（又はミトコンドリア病の治療用）医薬を調製するための、本明細書に開示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は１つ若しくは複数の化合物を含む薬学的組成物の使用である。
本発明の別の態様は、ＮＡＤ＋の増加から利益を受ける対象の疾患又は病態の治療（又はミトコンドリア病の治療）における使用のための、本明細書に開示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は１つ若しくは複数の化合物を含む薬学的組成物である。
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド多形Ａ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド多形Ａ型の熱重量分析（ＴＧＡ）と示差走査熱量測定（ＤＳＣ）との組み合わせグラフである。 ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド多形Ｂ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド多形Ｂ型の熱重量分析（ＴＧＡ）と示差走査熱量測定（ＤＳＣ）との組み合わせグラフである。
詳細な説明
開示される化合物は、ＮＡＤ＋の増加から利益を受ける対象の疾患若しくは病態の治療又はミトコンドリア病の治療に使用することのできるＣＤ３８阻害薬である。かかる疾患又は障害には、筋肉構造障害、ニューロン活性化障害、筋疲労障害、筋量障害、代謝疾患、癌、血管疾患、眼血管疾患、眼筋疾患、又は腎疾患が含まれる。より具体的には、ＮＡＤ＋の増加によって治療利益が実現し得る疾患又は病態（又はミトコンドリア病）には、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、腎虚血／再灌流傷害（ＩＲＩ）、デュシェンヌ型及びベッカー型筋ジストロフィー、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、肥満、及びサルコペニアが含まれる。別の態様において、「ＮＡＤ＋の増加によって治療利益が実現し得る疾患又は病態」又は「ミトコンドリア関連疾患又は障害」は、アルパース病、ＣＰＥＯ－慢性進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（Ｋｅａｒｎｓ－Ｓａｙｒａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ－ミトコンドリアミオパチー、脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様発作、ＭＥＲＲＦ－ミオクローヌスてんかん及び赤色ぼろ線維疾患、ＮＡＲＰ－神経原性筋虚弱、失調、網膜色素変性症、ピアソン症候群、白金を用いた化学療法によって誘導される中毒性難聴、コケイン症候群、色素性乾皮症Ａ群、ウォラー変性、及びＨＩＶ誘導性リポジストロフィーより選択される。
第１の態様において、本発明は、式Ｉによって表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。式Ｉの可変要素は、上記に式Ｉの第１の局面及び式Ｉの第２の局面として記載される。
第２の態様において、本発明は、式ＩＩａ、式ＩＩｂ若しくは式ＩＩｃ：
Figure 2023521694000003
によって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。式ＩＩａ、式ＩＩｂ及び式ＩＩｃの可変要素は、上記に式Ｉ（第１及び第２の局面）について記載される。
第３の態様において、本発明は、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ若しくは式ＩＩＩｃ：
Figure 2023521694000004
によって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ及び式ＩＩＩｃの可変要素は、上記に式Ｉ（第１及び第２の局面）について記載される。
第４の態様において、本発明は、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃ：
Figure 2023521694000005
によって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。式ＩＶａ、式ＩＶｂ及び式ＩＶｃの可変要素は、上記に式Ｉ（第１及び第２の局面）について記載される。
第５の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、ｎは１である。式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ及び式ＩＶｃ中の残りの可変要素は、上記に式Ｉ（第１及び第２の局面）について記載される。
第６の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒｄは、Ｃ１～４アルコキシで置換されていてもよいＣ１～４アルキルである。式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ及び式ＩＶｃ中の残りの可変要素は、上記に式Ｉ（第１及び第２の局面）について、又は第５の態様に記載される。
第７の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒｄは、Ｃ１～４アルコキシで置換されているＣ１～４アルキルである。或いは、Ｒｄは、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ及び式ＩＶｃ中の残りの可変要素は、上記に式Ｉ（第１及び第２の局面）について、又は第５の態様に記載される。
第８の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、ｎは、０又は１であり、かつ、ｎが１である場合、そこでＲｄは、－Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ及び式ＩＶｃ中の残りの可変要素は、上記に式Ｉ（第１及び第２の局面）について記載される。
第９の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、１つ、２つ又は３つのＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい５員環ヘテロアリールである。式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ及び式ＩＶｃ中の残りの可変要素は、上記に式Ｉ（第１及び第２の局面）について、又は第５、第６、第７若しくは第８の態様に記載される。
第１０の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、１つ、２つ又は３つのＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール又はオキサジアゾールである。式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ及び式ＩＶｃ中の残りの可変要素は、上記に式Ｉ（第１及び第２の局面）について、又は第５、第６、第７若しくは第８の態様に記載される。
第１１の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、
Figure 2023521694000006
からなる群より選択され、各々は、１つ、２つ又は３つのＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい。或いはＲ１は、
Figure 2023521694000007
である。式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ及び式ＩＶｃ中の残りの可変要素は、上記に式Ｉ（第１及び第２の局面）について、又は第５、第６、第７若しくは第８の態様に記載される。
第１２の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、－Ｈ、－ＮＲａＲｂ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシアルキルチオ又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルチオである。式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ及び式ＩＶｃ中の残りの可変要素は、上記に式Ｉ（第１及び第２の局面）について、又は第５、第６、第７若しくは第８の態様に記載される。
第１３の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、－Ｈ、－ＮＨ２、ハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はＣ１～Ｃ４アルキルチオである。或いはＲ１は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ又はＮＨ２である。或いはＲ１は、－ＣＨ３である。式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ及び式ＩＶｃ中の残りの可変要素は、上記に式Ｉ（第１及び第２の局面）について、又は第５、第６、第７若しくは第８の態様に記載される。
第１４の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ２は、１つ、２つ又は３つのＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール又はオキサジアゾールである。式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ及び式ＩＶｃ中の残りの可変要素は、上記に式Ｉ（第１及び第２の局面）について、又は第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２若しくは第１３の態様に記載される。
第１５の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２は、
Figure 2023521694000008
からなる群より選択され、各々は、１つ、２つ又は３つのＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい。或いはＲ２は、
Figure 2023521694000009
である。或いはＲ２は、
Figure 2023521694000010
である。式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ及び式ＩＶｃ中の残りの可変要素は、上記に式Ｉ（第１及び第２の局面）について、又は第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２若しくは第１３の態様に記載される。
第１６の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホン、又はＣ３～Ｃ４シクロアルキルである。残りの可変要素は、上記に式Ｉ（第１の局面）について、又は第５、第６、第７、第８、第１４若しくは第１５の態様に記載されるとおりである。
第１７の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＳＯ２Ｍｅ、又はシクロプロピルである。残りの可変要素は、上記に式Ｉ（第１の局面）について、又は第５、第６、第７、第８、第１４、第１５若しくは第１６の態様に記載されるとおりである。
第１８の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ２は、１つ、２つ、又は３つの重水素で置換されている５員環ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）である。残りの可変要素は、上記に式Ｉ（第１の局面）について、又は第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１６、若しくは第１７の態様に記載される。
第１９の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、式中、Ｒｄは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４ヒドロキシアルキルである。残りの可変要素は、上記に式Ｉ（第１の局面）について、又は第５、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７若しくは第１８の態様に記載されるとおりである。
第２０の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、式中、Ｒｄは、－ＣＨＦ２又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。残りの可変要素は、上記に式Ｉ（第１の局面）について、又は第５、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、若しくは第１９の態様に記載されるとおりである。
第２１の態様において、本発明は、式Ｉ 式ＩＩａ、式ＩＩｂ若しくは式ＩＩｃによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｃｙは、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（－ＮＨＳＯ２Ｅｔ）で置換されているシクロヘキシルである。残りの可変要素は、上記に式Ｉ（第１の局面）について、又は第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、若しくは第２０の態様に記載されるとおりである。
本発明はまた、表３に示される化合物及び実施例で調製される化合物も包含する。これらの化合物の薬学的に許容される塩及び中性形態の両方が包含される。別の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃの化合物又はその薬学的に許容される塩の水和物又は溶媒和物及び／又は結晶多形に関する。別の態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃの化合物又はその薬学的に許容される塩の無水形態（すなわち、溶媒和物又は水和物でない）に関する。別の態様において、本発明は、１つ又は複数の位置で放射性又は非放射性同位体が濃縮されている式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。別の態様において、本発明は、１つ又は複数の位置で重水素が濃縮されている式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ若しくは式ＩＶｃの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本教示には、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩が包含される。塩基性基を含む本教示の化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。本明細書に記載される化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、及び硫酸など）の塩及び有機酸（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びｐトルエンスルホン酸など）の塩が含まれる。酸性基を含む本教示の化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。好適な薬学的に許容される塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩及びカルシウム塩など）が含まれる。
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、及びアレルギー反応なしにヒト及び下等動物の組織と接触する使用に好適な、かつ合理的なリスク対効果比に見合った薬学的塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６：１－１９に、薬理学的に許容される塩について記載している。
単独で用いられるか、又は「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アルキルチオ」、「アルコキシアルキルチオ」、「ハロアルキルチオ」など、より大きい部分の一部として用いられる用語「アルキル」は、飽和脂肪族直鎖又は分枝状一価炭化水素基を意味する。特に指定されない限り、アルキル基は、典型的には１～４個の炭素原子を有し、すなわち、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。本明細書で使用されるとき、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなど、線状の又は分岐した配置の１～４個の炭素原子を有する基を意味する。
「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルによって表される、酸素結合原子を介して結び付いたアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びイソプロポキシが含まれる。
用語「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、場合によっては１つ又は複数のハロゲン原子で置換された、アルキル又はアルコキシを意味する。一部の態様において、「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、場合によっては１つ又は複数のフッ素原子で置換された、アルキル又はアルコキシを意味する。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、フッ素又はフルオロ（Ｆ）、塩素又はクロロ（Ｃｌ）、臭素又はブロモ（Ｂｒ）、又はヨウ素又はヨード（Ｉ）を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ又は複数のヒドロキシル基で置換されたアルキルを意味する。例えば、「Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル」には、限定はされないが、ヒドロキシエチル及びヒドロキシプロピルが含まれる。
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキルを意味する。
用語「アルキルチオ」は、－Ｓ－アルキルによって表される、硫黄結合原子を介して結び付いたアルキル基を意味する。
用語「アルコキシアルキルチオ」は、アルコキシ基で置換されたアルキルチオを意味する。
用語「ハロアルキルチオ」は、１つ又は複数のハロゲン原子、例えば１つ又は複数のフッ素原子で置換されたアルキルチオを意味する。
「シクロアルキル」は、飽和脂肪族単環炭化水素基を意味する。特に指定されない限り、シクロアルキルは３～７個の環炭素原子、或いは３～６個の環炭素原子を有する。例えば、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、単環状に配置された３～６個の炭素原子を有する基を意味する。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルには、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。
用語「５員環ヘテロアリール」は、炭素及び少なくとも１個の（典型的には１～３個、より典型的には１又は２個の）ヘテロ原子（例えば、酸素、窒素又は硫黄）より選択される５個の環原子を有する単環式芳香環基を指す。
５員環ヘテロアリール基の例には、フラニル（例えば、２－フラニル、３－フラニル）、イミダゾリル（例えば、Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、２－オキサジアゾリル、５－オキサジアゾリル）、オキサゾリル（例えば、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、ピラゾリル（例えば、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、ピロリル（例えば、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、チアゾリル（例えば、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、トリアゾリル（例えば、２－トリアゾリル、５－トリアゾリル）及びチエニル（例えば、２－チエニル、３－チエニル）が含まれる。
ある基が「置換された」と記載される場合、その基の炭素、硫黄又は窒素上の水素置換基の代わりに非水素置換基がある。従って、例えば、置換されたアルキルは、アルキル基上の水素置換基の代わりに少なくとも１つの非水素置換基があるようなアルキルである。例を挙げれば、モノフルオロアルキルは、フルオロ置換基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２個のフルオロ置換基で置換されたアルキルである。置換基上に２個以上の置換がある場合、（特に指定されない限り）各非水素置換基は同一であっても、又は異なってもよいことが認識されなければならない。
ある基が「置換されていてもよい」と記載される場合、その置換基は、（１）置換されていないか、又は（２）置換されているか、いずれでもあり得る。
ある基が、ある特定の数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載される場合、その基は、（１）置換されていないか；又は（２）非水素置換基のその特定の数まで、又は置換基上の置換可能な位置の最大数までのうち、いずれか少ない方によって置換されているか、いずれでもあり得る。従って、例えば、ある基が、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいシクロアルキルと記載される場合に、そこで置換可能な位置が３個より少ない任意のシクロアルキルであれば、そのシクロアルキルが有する置換可能な位置と同じ数までの非水素置換基によってのみ置換されていてもよいということになる。
１つ又は複数のキラル中心を有する化合物は、様々な立体異性体形態で存在し得る。立体異性体は、それらの空間配置のみが異なる化合物である。立体異性体には、あらゆるジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態並びにこれらのラセミ体及び混合物が含まれる。「幾何異性体」とは、シクロアルキル環との関係で見た置換基の配向が異なる異性体、すなわち、シス又はトランス異性体を指す。「シス」は、環の同じ側に配向された置換基を指し、一方、トランスは、環の反対側に配向された置換基を指す。
開示される化合物が立体化学の指示なしに名前で呼ばれ、又は構造によって描かれるとき、その名前又は構造には、可能な立体異性体又は幾何異性体のうちの１つが包含され、他は包含されないか、又は包含される立体異性体又は幾何異性体の混合物が包含されることが理解される。
幾何異性体又は立体異性体が名前又は構造によって描かれるとき、その名前で呼ばれている、又は描かれている異性体は、その対応する異性体よりも高い程度にまで存在すること、すなわち、名前で呼ばれている、又は描かれている幾何異性体の幾何異性体純度は、重量基準で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％純度など、５０％より高いことが理解されるべきである。幾何異性体純度は、混合物中のその名前で呼ばれている、又は描かれている幾何異性体の重量を、混合物中にある全ての幾何異性体の総重量で除すことによって決定される。
ラセミ混合物とは、５０％の一方のエナンチオマー及び５０％のその対応するエナンチオマーを意味する。キラル中心が１つの化合物が、キラル中心の立体化学についての指示なしに名前で呼ばれ、又は描かれるとき、その名前又は構造には、両方の可能なエナンチオマー形態の（例えば、両方のエナンチオ純粋な、エナンチオ濃縮された、又はラセミ体の）その化合物が包含されることが理解される。キラル中心が２つ以上ある化合物が、キラル中心の立体化学についての指示なしに名前で呼ばれ、又は描かれるとき、その名前又は構造には、可能なあらゆるジアステレオマー形態の（例えば、ジアステレオ純粋な、ジアステレオ濃縮された、及び１つ又は複数のジアステレオマーの場合には等モル混合物、例えば、ラセミ混合物の）その化合物が包含されることが理解される。
エナンチオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、又はキラル溶媒中での化合物の結晶化など、周知の方法によってその成分エナンチオマーに分割することができる。エナンチオマーはまた、エナンチオ純粋な中間体、試薬、及び触媒から周知の不斉合成法によって入手することもできる。
化合物が、単一のエナンチオマーを指示する名前又は構造によって指名されるとき、特に指示がない限り、その化合物は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％光学的に純粋（「エナンチオ純粋」とも称される）である。光学純度とは、混合物中におけるその名前で呼ばれている、又は描かれているエナンチオマーの重量を、混合物中における両方のエナンチオマーの総重量で除したものである。
開示される化合物の立体化学が名前で呼ばれ、又は構造によって描かれ、及びその名前で呼ばれている、又は描かれている構造に２つ以上の立体異性体が（例えば、ジアステレオマー対の場合のように）包含されるとき、その包含される立体異性体のうちの１つ又は包含される立体異性体の任意の混合物が含まれることが理解されるべきである。更に、その名前で呼ばれている、又は描かれている立体異性体の立体異性体純度は、重量基準で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％であることが理解されるべきである。この場合の立体異性体純度は、混合物中におけるその名前又は構造に包含される立体異性体の総重量を、混合物中における全ての立体異性体の総重量で除すことによって決定される。
対象のミトコンドリア関連疾患又は病態を治療する方法が開示される。また、本明細書には、ＮＡＤ＋レベルの増加により、例えば、インビボＮＡＤ＋レベル（例えば、細胞内ＮＡＤ＋レベル、組織又は血漿中のＮＡＤ＋レベル、及び／又は生物の全体的なＮＡＤ＋レベル）が増加することによって利益を受けるであろう疾患又は障害を治療する方法も開示される。こうした方法は、対象に有効量の本明細書に提供される１つ又は複数の化合物又は組成物を投与することを含み得る。
開示される化合物及び薬学的組成物によって治療することのできる疾患及び障害には、加齢又はストレスに関連する疾患又は障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、及び／又は潮紅等が含まれる。
一態様において、疾患又は障害には、限定はされないが、アルパース病、ＣＰＥＯ－慢性進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ－ミトコンドリアミオパチー、脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様発作、ＭＥＲＲＦ－ミオクローヌスてんかん及び赤色ぼろ線維疾患、ＮＡＲＰ－神経原性筋虚弱、失調、網膜色素変性症、ピアソン症候群、白金を用いた化学療法によって誘導される中毒性難聴、コケイン症候群、色素性乾皮症Ａ群、ウォラー変性、及びＨＩＶ誘導性リポジストロフィーが含まれる。
一態様において、ミトコンドリア関連疾患若しくは障害又はＮＡＤ＋レベルの増加から利益を受けるであろう疾患若しくは障害は、筋肉構造障害、ニューロン活性化障害、筋疲労障害、筋量障害、代謝疾患、癌、血管疾患、眼血管疾患、眼筋疾患、又は腎疾患である。
筋肉構造障害は、ベスレムミオパチー、セントラルコア病、先天性筋線維タイプ不均等症、遠位型筋ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型及びベッカー型ＭＤ、エメリ・ドレフュス型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、ヒアリン体ミオパチー、肢帯型ＭＤ、筋肉ナトリウムチャネル障害、筋緊張性軟骨ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体病、眼咽頭型ＭＤ、及び腹圧性尿失禁より選択される。
ニューロン活性化障害は、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ギラン・バレー症候群、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢性ニューロパチー、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺、及び中毒性神経筋障害より選択される。
筋疲労障害は、慢性疲労症候群、糖尿病（Ｉ又はＩＩ型）、糖原病、線維筋痛症、フリードライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質蓄積性ミオパチー、ＭＥＬＡＳ、ムコ多糖症、ポンペ病、及び甲状腺中毒性ミオパチーより選択される；筋量障害は、悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重症疾患ミオパチー、封入体筋炎、筋萎縮症（廃用性）、サルコペニア、ステロイドミオパチー、及び全身性エリテマトーデスより選択される。
β酸化疾患は、全身性カルニチン輸送体、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＬＣＨＡＤ又はＶＬＣＡＤ）欠損症、三頭酵素欠損症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）欠損症、及びリボフラビン反応性β酸化障害（ＲＲ－ＭＡＤＤ）より選択される。
代謝疾患は、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｌｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症及び／又は非ＨＬＤコレステロール血症、高ＶＬＤＬタンパク血症、異常リポタンパク血症、アポリポタンパク質Ａ－Ｉ低タンパク血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症疾患、心血管系疾患、脳血管疾患、末梢循環疾患、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、糖尿病（Ｉ又はＩＩ型）、高血糖症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、異所発毛症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び膵炎より選択される。
血管疾患は、末梢血管不全、末梢血管疾患、間欠性跛行、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、及び末梢閉塞性動脈症より選択される。
眼血管疾患は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、スタルガルト病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性症、網膜出血、及び緑内障より選択される。
眼筋疾患は、斜視、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折・調節障害、遠視、近視、乱視、不同視、老眼、調節障害、及び内眼筋麻痺より選択される。
腎疾患は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、急性腎炎、反復性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎不全（急性腎傷害としても知られる）、慢性腎不全、糖尿病性腎症、及びバーター症候群より選択される。
別の態様において、ミトコンドリア関連疾患若しくは病態又はＮＡＤ＋レベルの増加から利益を受けるであろう疾患若しくは障害は、遺伝性リポジストロフィー、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、腎虚血／再灌流傷害（ＩＲＩ）、心虚血／再灌流傷害、デュシェンヌ型及びベッカー型筋ジストロフィー、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、肥満、及びサルコペニアより選択される。
別の態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、例えば、固形組織移植片、臓器移植、細胞懸濁液、幹細胞、骨髄細胞等を含め、移植又は細胞療法に有用な細胞の治療に使用されてもよい。細胞又は組織は、自家移植片、同種移植片、同系移植片又は異種移植片であってもよい。細胞又は組織は、対象への投与／移植前に、投与／移植と同時に、及び／又は投与／移植後に本発明の化合物及びその薬学的組成物を使用して処理されてもよい。細胞又は組織は、ドナー個体からの細胞の摘出前に、ドナー個体からの細胞又は組織の摘出後にエキソビボで、又はレシピエントへの移植後に処理されてもよい。例えば、ドナー又はレシピエント個体が本発明のＣＤ３８阻害薬製剤又は薬学的組成物で全身治療されてもよく、又は一部の細胞／組織に本発明の化合物及びその薬学的組成物による局所的治療を受けてもよい。特定の態様において、細胞又は組織（又はドナー／レシピエント個体）は、加えて、例えば、免疫抑制剤、サイトカイン、血管新生因子など、移植片生着期間を延ばすのに有用な別の治療剤で治療されてもよい。
更に他の態様において、本発明の化合物及び／又はその薬学的組成物は、皮膚病態の治療に使用することができる。本明細書に記載される方法で治療し得る例示的な皮膚病態には、炎症、日焼けによる損傷又は自然老化に関連する、又はそれによって引き起こされる障害又は疾患が含まれる。例えば、本組成物は、接触性皮膚炎（刺激性接触皮膚炎及びアレルギー性接触皮膚炎を含む）、アトピー性皮膚炎（アレルギー性湿疹としても知られる）、日光角化症、角質化障害（湿疹を含む）、表皮水疱症疾患（天疱瘡（ｐｅｎｆｉｇｕｓ）を含む）、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑（多形紅斑及び結節性紅斑を含む）、強皮症、日光又は他の光源によって引き起こされる損傷、円板状エリテマトーデス、皮膚筋炎、乾癬、皮膚癌及び自然老化の影響の治療に有用性が見出される。別の態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、創傷及び／又は熱傷、例えば、第１度、第２度若しくは第３度熱傷及び／又は熱的、化学的若しくは電気熱傷を含めた熱傷の治療に、治癒を促進するため使用されてもよい。
本発明の化合物及びその薬学的組成物はまた、細胞が細胞死から保護されるように、細胞死に関連する疾患、例えば慢性疾患の治療のために対象に投与することができる。例示的な疾患には、神経細胞死、神経機能不全、又は筋細胞死若しくは機能不全に関連するもの、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、及び筋ジストロフィーなど；ＡＩＤＳ；劇症肝炎；クロイツフェルト・ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄ－Ｊａｋｏｂ ｄｉｓｅａｓｅ）、網膜色素変性症及び小脳変性症など、脳変性と関連付けられる疾患；再生不良性貧血などの脊髄形成異常（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉｓ）；心筋梗塞及び脳卒中などの虚血性疾患；アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎などの肝疾患；骨関節炎などの関節疾患；アテローム性動脈硬化症；脱毛症；紫外光に起因する皮膚損傷；扁平苔癬；皮膚萎縮；白内障；及び移植片拒絶反応が含まれる。細胞死はまた、手術、薬物療法、化学物質曝露又は放射線曝露によっても引き起こされる。
本発明の化合物及びその薬学的組成物はまた、急性疾患、例えば、臓器又は組織損傷を被っている対象、例えば、脳卒中若しくは心筋梗塞を被っている対象又は脊髄傷害を被っている対象にも投与することができる。本発明の化合物及びその薬学的組成物はまた、アルコール肝の修復に使用されてもよい。
別の態様において、本発明は、心血管疾患の治療方法であって、それを必要としている対象に本発明の化合物及び／又はその薬学的組成物のうちの１つ又は複数を投与することによる方法を提供する。本発明の化合物及びその薬学的組成物を使用して治療し得る心血管疾患には、特発性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬剤性心筋症、虚血性心筋症、経皮的冠動脈インターベンションに関連する合併症、及び高血圧性心筋症など、心筋症又は心筋炎が含まれる。また、本明細書に記載される組成物及び方法を使用して、大動脈、冠動脈、頸動脈、脳血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、及び膝窩動脈など、主要な血管のアテローム性障害（大血管疾患）も治療可能である。治療し得る他の血管疾患には、血小板凝集、網膜細動脈、糸球体細動脈、神経の脈管、心臓細動脈、並びに眼、腎臓、心臓、及び中枢及び末梢神経系の関連する毛細血管床が含まれる。本発明の化合物及びその薬学的組成物はまた、個体の血漿中のＨＤＬレベルを増加させるために使用されてもよい。
本発明の化合物及びその薬学的組成物は、ある線量又は用量の放射線又は毒素を最近受けた、又は受けると見込まれる対象に投与されてもよい。一態様において、放射線又は毒素の線量又は用量は、業務上の手順又は医療手技、例えば、原子力発電所での業務、飛行機の操縦、Ｘ線、ＣＡＴスキャン、又は医用イメージングのための放射性色素の投与の一環として与えられる；そのような態様では、化合物は予防的措置として投与される。別の態様において、放射線又は毒素への曝露は、例えば、放射性物質又は毒性物質が関わる労働災害、自然放射がある場所での居住、テロ行為、又は戦争行為の結果として、意図せず受けるものである。そのような場合、本発明の化合物及びその薬学的組成物は好ましくは、アポトーシス及び続く急性放射線症候群の発症を抑えるため、曝露後可能な限り早く投与される。
別の態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、例えば癌など、加齢に伴う障害の治療に有用であり得る。
本発明の化合物及びその薬学的組成物を使用して治療し得る例示的な癌には、脳及び腎臓のもの；乳癌、前立腺癌、結腸癌、大腸癌、皮膚癌、肺癌、精巣癌、膵癌、及び卵巣癌を含めたホルモン依存性癌；リンパ腫、及び白血病が含まれる。治療し得る他の疾患には、自己免疫細胞を除去すべきものである自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、及び関節炎が含まれる。ヘルペス、ＨＩＶ、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、及びＨＴＬＶ－１関連悪性及び良性障害など、ウイルス感染症もまた、本発明の化合物及びその薬学的組成物の１つ又は複数の投与によって治療し得る。
別の態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、例えば、ハッチンソン・ギルフォード早老症候群、ウェルナー症候群、テロメア欠損症候群又はテロメロパチー、及び先天性角化異常症（ｄｙｓｋｅｒａｔｏｓｉｓ ｇｏｎｇｅｎｉｔａ）など、促進老化に伴う障害に有用であり得る。治療し得る更なる疾患には、心血管疾患、骨粗鬆症、及び認知症など、ＣＯＰＤの肺外合併症、並びに「インフラメージング」又は老化細胞からの分泌因子がＮＡＤの合成と消費の平衡を変化させる疾患を含み得る、ストレスによる早期老化に関連するものが含まれる。
特定の局面において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、神経変性疾患、及び中枢神経系（ＣＮＳ）又は末梢神経系（ＰＮＳ）への外傷性又は機械的傷害に罹患している患者の治療に使用することができる。神経変性疾患の例としては、限定はされないが、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリック病）、びまん性レビー小体病、舞踏病－有棘赤血球症、原発性側索硬化症、眼疾患（眼神経炎）、化学療法誘発性ニューロパチー（例えば、ビンクリスチン、パクリタキセル、ボルテゾミブによるもの）、糖尿病誘発性ニューロパチー及びフリードライヒ運動失調症が挙げられる。本発明の化合物及びその薬学的組成物は、これらの障害及び以下に記載するとおりの他の障害の治療に使用することができる。
例示的な態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、再発性ＭＳ及び単症候性ＭＳを含めた多発性硬化症（ＭＳ）、及び他の脱髄性病態、例えば、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）など、又はこれらに関連する症状の治療に使用されてもよい。
更に別の態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、疾患による外傷、傷害（外科的介入を含む）、又は環境的外傷（例えば、神経毒、アルコール中毒等）を含めた神経の外傷の治療に使用されてもよい。
本発明の化合物及びその薬学的組成物はまた、様々な末梢神経系（ＰＮＳ）障害の症状の治療及び軽減にも有用であり得る。ＰＮＳ障害には、脳及び脊髄の外側の神経－末梢神経－が損傷を受けている幅広い障害が含まれる。末梢性ニューロパチーはまた、末梢神経炎と称されることもあり、又は多くの神経に病変がある場合には、多発ニューロパチー又は多発神経炎の用語が用いられることもある。ＰＮＳ障害は、例えば、ハンセン病、糖尿病、ギラン・バレー症候群などの結果であり得る。
本発明の化合物及びその薬学的組成物で治療可能な他のＰＮＳ疾患には、腕神経叢ニューロパチー（頸髄及び第一胸髄神経根、神経幹、神経束、及び腕神経叢の末梢神経成分の疾患）が含まれる。臨床症状としては、局所疼痛、錯感覚；筋脱力、及び上肢の感覚低下が挙げられる。これらの障害は、分娩傷害を含めた外傷；胸郭出口症候群；新生物、神経炎、放射線療法；及び他の病態に関連していることもある（Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．ｐｐ．ｌ３５１－２を参照のこと）。また、糖尿病性ニューロパチー（糖尿病に関連する末梢神経、自律神経、及び脳神経障害）も含まれる。これらの病態は、通常は、神経に供給する微小血管（神経脈管）を侵す糖尿病性細小血管傷害が原因で起こる。糖尿病性ニューロパチーに関連し得る比較的よく見られる病態には、第三脳神経麻痺；単ニューロパチー；多発性単ニューロパチー；糖尿病性筋萎縮症；有痛性多発ニューロパチー；自律神経性ニューロパチー；及び胸腹部ニューロパチーが含まれる（Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，ｐ．１３２５を参照のこと）。ＰＮＳ疾患にはまた、単ニューロパチー（単一の末梢神経が孤立して侵される、又はびまん性末梢神経機能障害のエビデンスと不釣り合いな疾患又は外傷）も含まれる。多発性単ニューロパチーとは、複数の孤立した神経損傷によって特徴付けられる病態を指す。単ニューロパチーは、虚血；外傷性傷害；圧迫；結合組織病；累積外傷性障害；及び他の病態を含め、幅広い種類の原因によって起こり得る。また、神経痛（末梢神経又は脳神経の走路又は分布に沿って起こる激痛又はうずく痛み）；末梢神経系新生物（末梢神経組織から生じる新生物、これには、神経線維腫；シュワン腫；顆粒細胞腫；及び悪性末梢神経鞘腫瘍が含まれる、ＤｅＶｉｔａ Ｊｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，５ｔｈ ｅｄ，ｐｐｌ ７５０－ｌを参照のこと）；及び神経圧迫症候群（内因又は外因による神経又は神経根の機械的圧迫、これらにより、例えばミエリン鞘機能不全、又は軸索消失に起因した、神経インパルスの伝導ブロックが起こり得る；神経及び神経鞘傷害は、虚血；炎症；又は直接的な機械的影響によって引き起こされ得る）；及び神経炎（末梢又は脳神経の炎症を指し示す総称）も含まれる。臨床症状には、疼痛；錯感覚；不全麻痺；又は感覚過敏（ｈｙｐｅｒｔｈｅｓｉａ）；多発ニューロパチー（複数の末梢神経の疾患）が含まれ得る。これらの様々な形態は、侵されている神経の種類（例えば、感覚、運動、又は自律）によるか、神経傷害の分布（例えば、遠位か近位か）によるか、主に侵されている神経成分（例えば、脱髄性か軸索か）によるか、病因によるか、又は遺伝様式によって分類される。
本発明の化合物及びその薬学的組成物はまた、血液凝固障害（又は止血障害）の治療にも使用することができる。本明細書では同義的に使用されるとおり、用語「止血」、「血液凝固」、及び「凝血」は、血管収縮及び凝固の生理的特性を含めた、出血の制御を指す。
本発明はまた、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患による四肢欠損又は肺塞栓症など、血液凝固障害を治療するための、血餅形成の阻害を目的とする抗凝固及び抗血栓治療も提供する。
本明細書では同義的に使用されるとおり、「止血を調整すること又はその調整」及び「止血を調節すること又はその調節」には、止血の誘導（例えば、刺激又は増加）、並びに止血の阻害（例えば、低減又は低下）が含まれる。
一局面において、本発明は、本発明の化合物及びその薬学的組成物を投与することによって対象の止血を低減又は阻害する方法を提供する。本明細書に開示される組成物及び方法は、血栓性障害の治療に有用である。本明細書で使用されるとき、用語「血栓性障害」には、過剰な又は望ましくない凝固又は止血活性、又は凝固亢進状態によって特徴付けられる任意の障害又は病態が含まれる。血栓性障害の例としては、限定はされないが、血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳卒中、心筋梗塞、流産、血栓形成傾向であって、抗トロンビンＩＩＩ欠損症、プロテインＣ欠損症、プロテインＳ欠損症、活性化プロテインＣ抵抗性、異常フィブリノゲン血症、線溶障害、ホモシスチン尿症、妊娠、炎症性障害、骨髄増殖性疾患、動脈硬化、アンギナ、例えば、不安定狭心症、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、癌転移、鎌状赤血球症、糸球体腎炎、及び薬物性血小板減少症（例えば、ヘパリン起因性血小板減少症を含む）に伴うものが挙げられる。
加えて、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、治療的血餅溶解法又は血管形成法若しくは手術などの手技の最中又はその後に、血栓イベントを低減するため、又は再閉塞を低減するために投与されてもよい。
本発明の化合物及びその薬学的組成物はまた、対象の体重増加又は肥満の治療又は低減に使用されてもよい。例えば、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、遺伝性肥満、食事性肥満、ホルモン関連肥満、薬物投与に関連する肥満の治療、対象の体重の低減、又は対象の体重増加の低減に使用されてもよい。かかる治療を必要としている対象は、肥満の対象、肥満になる可能性がある対象、過体重の対象、又は過体重になる可能性がある対象であり得る。肥満又は過体重になる可能性がある対象は、例えば、家族歴、遺伝学、食事、活動レベル、薬物服用、又はこれらの様々な組み合わせに基づいて同定することができる。
更に他の態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、対象の体重減少を促進することによって治療し得る種々の他の疾患及び病態に罹患している対象に投与されてもよい。かかる疾患には、例えば、血圧上昇、高血圧、血中コレステロール高値、脂質異常症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、高インスリン血症、冠動脈心疾患、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、胆石、胆嚢炎及び胆石症、痛風、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸及び呼吸障害、ある種の癌（子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、及び結腸癌など）、妊娠合併症、女性の性・生殖の健康の不良（月経不順、不妊症、不規則な排卵など）、膀胱制御障害（腹圧性尿失禁など）；尿酸腎結石症；心理的障害（抑欝、摂食障害、ボディイメージの歪み、及び低い自己評価など）が含まれる。Ｓｔｕｎｋａｒｄ ＡＪ，Ｗａｄｄｅｎ ＴＡ．（Ｅｄｉｔｏｒｓ）Ｏｂｅｓｉｔｙ：ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９３。最後に、ＡＩＤＳ患者は、ＡＩＤＳの併用療法に応答してリポジストロフィー又はインスリン抵抗性を発症し得る。別の態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、インビトロかインビボかにかかわらず、脂肪生成又は脂肪細胞分化の阻害に使用されてもよい。詳細には、循環インスリン及び／又はインスリン様成長因子（ＩＧＦ）１高値が、脂肪細胞へと分化する前脂肪細胞の動員を防止する。かかる方法は、肥満の治療に使用されてもよい。
他の態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、食欲を低減し、及び／又は満腹感を増加させて、それにより体重減少を生じさせ、又は体重増加を回避するために使用されてもよい。かかる治療を必要としている対象は、過体重、肥満の対象又は過体重若しくは肥満になる可能性がある対象であり得る。この方法は、用量を例えば丸薬の形態で対象に連日、又は隔日、又は週１回投与することを含み得る。用量は、「食欲を低減する用量」であり得る。
他の態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、悪液質を有するか、又は悪液質を発症する可能性があり得る対象の治療に使用されてもよい。方法は、対象における疾患の状態をモニタすることを更に含み得る。食欲及び／又は体重増加を促進する方法は、例えば、対象が脂肪又は脂質代謝の減少を必要としていると、例えば対象の体重を量ることによって同定する前に、対象のＢＭＩを決定することを含み得る。この方法はまた、例えば本発明の化合物及びその薬学的組成物の投与中及び／又は投与後に、対象をモニタすることも含み得る。投与には、例えばボーラスで、又は持続的に送達される、１回又は複数回の投薬が含まれ得る。モニタリングには、ホルモン又は代謝産物を評価することが含まれ得る。例示的なホルモンとしては、レプチン、アディポネクチン、レジスチン、及びインスリンが挙げられる。例示的な代謝産物としては、トリグリセリド類、コレステロール、及び脂肪酸が挙げられる。
別の態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、薬物誘発性体重増加を低減するために投与されてもよい。例えば、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、食欲を刺激し得る薬物治療、又は体重増加、詳細には、水分貯留以外の要因による体重増加を生じさせ得る薬物治療との併用療法として投与されてもよい。
体重増加を生じさせ得る薬物治療の例としては、例えば、スルホニル尿素（グリピジド及びグリブリドなど）、チアゾリジンジオン類（ピオグリタゾン及びロシグリタゾンなど）、メグリチニド類、ナテグリニド、レパグリニド、スルホニル尿素薬、及びインスリンを例えば含めた、糖尿病治療；三環系抗鬱薬（アミトリプチリン及びイミプラミンなど）、不可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ブプロピオン、パロキセチン、及びミルタザピンを例えば含めた、抗鬱薬；ステロイド類、例えば、プレドニゾンなど；ホルモン療法；炭酸リチウム；バルプロ酸；カルバマゼピン；クロルプロマジン；チオチキセン；β遮断薬（プロプラノロールなど）；α遮断薬（クロニジン、プラゾシン及びテラゾシンなど）；及び経口避妊薬（バースコントロールピル）又はその他の、エストロゲン及び／又はプロゲステロン（デポ・プロベラ（Ｄｅｐｏ－Ｐｒｏｖｅｒａ）、ノルプラント（Ｎｏｒｐｌａｎｔ）、オルト（Ｏｒｔｈｏ））、テストステロン又はメゲストロールを含有する避妊薬を含めた、避妊薬が挙げられる。別の例示的な態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、体重増加を低減するため、又は既に増加した体重を低減するための禁煙プログラムの一環として投与されてもよい。
別の局面において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、インスリン抵抗性、前糖尿病状態、ＩＩ型糖尿病、及び／又はこれらの合併症など、代謝障害の治療に使用されてもよい。
本発明の化合物及びその薬学的組成物を投与すると、対象のインスリン感受性が増加し、及び／又はインスリンレベルが低下し得る。かかる治療を必要としている対象は、インスリン抵抗性又はその他、ＩＩ型糖尿病の前駆症状を有するか、ＩＩ型糖尿病を有するか、又はこれらの病態のいずれかを発症する可能性がある対象であり得る。例えば、対象は、インスリン抵抗性を有する対象、例えば、循環インスリン高値及び／又は関連する病態、例えば、高脂血症、脂肪生成異常、高コレステロール血症、耐糖能異常、血中ブドウ糖高値、他のシンドロームＸ所見、高血圧症、アテローム性動脈硬化症及びリポジストロフィーなどを有する対象であり得る。
本発明の化合物及びその薬学的組成物はまた、炎症に関連する疾患又は障害の治療にも使用することができる。例示的な炎症性病態としては、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変性関節疾患、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｏｕｌｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、痛風関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、糖尿病（例えば、インスリン依存型糖尿病又は若年発症糖尿病）、月経痛、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、食道炎、膵炎、腹膜炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎（急性又は慢性）、多臓器損傷症候群（例えば、敗血症又は外傷に続発するもの）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、再灌流傷害（例えば、心肺バイパス又は腎透析によるもの）、急性糸球体腎炎、脈管炎、熱傷（すなわち、日焼け）、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連症候群、及び／又はシェーグレン症候群が挙げられる。例示的な炎症性皮膚病態としては、例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、強皮症、乾癬、及び急性炎症性成分を伴う皮膚病が挙げられる。
別の態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、及び任意の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含めた、アレルギー及び呼吸病態の治療に使用されてもよい。本化合物は、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎を含めた慢性肝炎感染の治療に使用されてもよい。
加えて、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、臓器・組織自己免疫疾患（例えば、レイノー症候群）、強皮症、重症筋無力症、移植片拒絶反応、内毒素性ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、ぶどう膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られる）、及びグレーブス病など、自己免疫疾患及び／又は自己免疫疾患に関連する炎症の治療に使用されてもよい。
本発明の化合物及びその薬学的組成物はまた、ある障害の症状である潮紅及び／又はのぼせの発生率又は重症度を低減するために使用されてもよい。一態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、血管拡張薬又は抗脂血剤（コレステロール低下剤及び抗脂肝剤を含む）の潮紅副作用を低減するために使用されてもよい。
別の代表的な態様において、本方法は、抗鬱薬又は抗精神病剤の潮紅副作用を低減するための本発明の化合物及びその薬学的組成物の使用に関する。例えば、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、セロトニン再取込み阻害薬５ＨＴ２受容体拮抗薬、抗痙攣薬、ノルエピネフリン再取込み阻害薬、α－アドレナリン受容体拮抗薬、ＮＫ－３拮抗薬、ＮＫ－１受容体拮抗薬、ＰＤＥ４阻害薬、ニューロペプチドＹ５受容体拮抗薬、Ｄ４受容体拮抗薬、５ＨＴ１ Ａ受容体拮抗薬、５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、ＣＲＦ拮抗薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、又は催眠鎮静薬と併せて使用することができる（別個に、又は一緒に投与される）。
特定の態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、潮紅を低減するためのセロトニン再取込み阻害薬（ＳＲＩ）による治療の一環として使用されてもよい。特定の好ましい態様において、ＳＲＩは、フルオキセチノイド（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｏｉｄ）（フルオキセチン、ノルフルオキセチン）又はネファゾドノイド（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｏｉｄ）（ネファゾドン、ヒドロキシネファゾドン、オキソネファゾドン）など、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）である。他の例示的なＳＳＲＩとしては、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリンが挙げられる。本発明の化合物及びその薬学的組成物はまた、ベンゾジアゼピン（アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、クロバザム、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパムなど）、ゾルピデム、及びバルビツール酸系薬からなる群より選択されるなどの、催眠鎮静薬による治療の一環として使用することもできる。なおも他の態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロンからなる群より選択されるなどの、５－ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬による治療の一環として使用されてもよい。本発明の化合物及びその薬学的組成物はまた、第三級アミン三環系抗鬱薬及び第二級アミン三環系抗鬱薬より選択されるなどの、ノルエピネフリン再取込み阻害薬による治療の一環として使用することもできる。例示的な第三級アミン三環系抗鬱薬としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミンが挙げられる。例示的な第二級アミン三環系抗鬱薬としては、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリンが挙げられる。特定の態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン及びモクロベミドからなる群より選択されるなどの、モノアミンオキシダーゼ阻害薬による治療の一環として使用されてもよい。
なおも別の代表的な態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、シクロホスファミド、及びタモキシフェンなど、化学療法剤の潮紅副作用を低減するために使用されてもよい。同様に、本化合物は、アントラサイクリン類、タキサン類を含めた、抗新生物薬に伴う心毒性を低減するために、及びトラスツズマブなど、ｈＥＧＦＲ２／ＨＥＲ２を標的化する治療に使用することができる。
別の態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、アムロジピンなど、カルシウムチャネル遮断薬の潮紅副作用を低減するために使用されてもよい。
別の態様において、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、抗生物質の潮紅副作用を低減するために使用されてもよい。例えば、本発明の化合物及びその薬学的組成物は、レボフロキサシンと組み合わせて使用することができる。レボフロキサシンは、感受性細菌によって引き起こされる副鼻腔、皮膚、肺、耳、気道、骨、及び関節の感染症の治療に使用される。
別の治療剤と一緒に投与するとき、開示される化合物は、同じ医薬製剤で同時に投与してもよく、又は別個の医薬製剤で同時に投与してもよい。或いは、別の治療剤と一緒に投与するとき、開示される化合物は、第２の治療剤の投与要件に応じて別個の時点で投与してもよい。
本明細書に提供される１つ又は複数の化合物（式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ又は式ＩＶｃの化合物など）と、任意で、賦形剤など、少なくとも１つの追加の物質、本開示のもの以外の公知の治療薬、及びこれらの組み合わせとを含む薬学的組成物が開示される。一部の態様において、開示される化合物は、上記に挙げた疾患又は障害を標的とする有益な活性を有することが公知の他の作用物質と組み合わせて使用することができる。例えば、開示される化合物は、単独で投与することができ、又はＰＰＡＲ δ作動薬、ＡＭＰＫ活性化薬、ＰＡＲＰ阻害薬、ＳＩＲＴ活性化化合物、ニコチンアミドＮ－メチルトランスフェラーゼ（ＮＮＭＴ）阻害薬、ナイアシン、ニコチンアミド、又はニコチンアミドリボシド及びその誘導体、及びアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害薬、及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩からなる群より選択される１つ又は複数の化合物と組み合わせて投与することができる。
用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で使用されるとき、所望の生物学的作用部位への組成物の送達を可能にするために用い得る方法を指す。これらの方法としては、限定はされないが、関節内（関節に）、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所、髄腔内、吸入、経皮、経直腸などが挙げられる。本明細書に記載される作用物質及び方法で利用することのできる投与技法については、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａが参照される。
「対象」は、哺乳類、好ましくはヒトであるが、また、獣医学的治療を必要としている動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、農業動物（例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）であってもよい。
対象に「有効量」を提供するために投与される化合物の正確な量は、投与様式、疾患又は病態の種類、及び重症度に依存するとともに、全般的な健康、年齢、性別、体重、及び薬物忍容性など、対象の特性に依存するであろう。当業者は、これら及び他の要因に応じて適切な投薬量を決定することが可能であろう。他の治療剤と組み合わせて投与されるとき、例えば、抗癌剤と組み合わせて投与されるとき、任意の追加的な１つ又は複数の治療剤の「有効量」は、使用される薬物の種類に依存するであろう。好適な投薬量は、承認済みの治療剤で公知であり、当業者は、例えば、文献に報告され、及びＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（５７ｔｈ ｅｄ．，２００３）に推奨される投薬量に従うことにより、対象の状態、治療下の１つ又は複数の病態の種類及び本発明の化合物が使用される量に基づき調整することができる。
用語「有効量」は、対象への投与時に、臨床結果を含め、有益な又は所望の結果を生じさせる、例えば、対照と比較したとき対象における治療下の病態の症状を阻害し、抑制し、又は低減する量を意味する。例えば、治療有効量は、単位剤形（例えば、１日０．１ｍｇ～約５０ｇ、或いは１日１ｍｇ～約５グラム；及び別の例では、或いは１日１０ｍｇ～１グラム）で与えられてもよい。
詳細な投与様式及び投薬量レジメンは、担当の臨床医により、症例の詳細（例えば、対象、疾患、発症している疾患状態、詳細な治療、及び治療が予防的かどうか）を考慮しつつ選択されるであろう。治療は、数日～数ヵ月、又は更には数年の期間にわたって毎日又は頻回で毎日又は毎日未満（毎週又は毎月等）の用量を伴い得る。しかしながら、当業者であれば、指針として承認済みの組成物の投薬量から判断して、開示される化合物を使用したミトコンドリア関連疾患の治療に適切な及び／又は等価な用量をすぐに認識するであろう。
本発明の薬学的組成物は、その意図される投与経路と適合するように製剤化される。ある態様において、組成物は、常法どおりの手順に従い、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、又は局所投与に適した薬学的組成物として製剤化される。好ましい態様において、薬学的組成物は、静脈内投与用に製剤化される。
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」は、活性薬剤の製剤化及び／又は対象への投与及び／又は対象による吸収を助ける物質を指し、本開示の組成物中に、対象に重大な有害毒物学的影響を引き起こすことなく含めることができる。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、ノーマル生理食塩水、乳酸加リンゲル液、ノーマルスクロース、ノーマルグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味料、香味料、塩溶液（リンゲル溶液など）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物であって、ラクトース、アミロース又はデンプンなど、脂肪酸エステル類、ヒドロキシメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリビニルピロリジン、及び着色料などが挙げられる。かかる調製物は、滅菌し、及び必要であれば、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に悪影響を与えるための塩、緩衝液、着色料、及び／又は芳香物質など、本明細書に提供される化合物と有害な反応を起こさない、又はその活性に干渉しない助剤と混合することができる。当業者は、開示される化合物との使用に他の医薬賦形剤が好適であることを認識するであろう。
略語
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ａｑ 水溶液
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ無水物 ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
Ｂｎ ベンジル
ＣｕＩ ヨウ化銅
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｓｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ ３－（３－ジメチルアミノプロピル）－ｌ－エチルカルボジイミド
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＷＨＭ 半値全幅
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍ ｍｏｌ／Ｌ単位で表される濃度
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＥＫ メチルエチルケトン
ＭＩＢＫ メチルイソブチルケトン
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｐｈ フェニル
分取ＨＰＬＣ 分取用高速液体クロマトグラフィー
Ｒｅｌ．Ｉｎｔ． 相対強度
ＲＴ 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） ＤＭＳＯ－ｄ６中での１Ｈ ＮＭＲのピークのδ（ｐｐｍ）
ｓ 一重線（スペクトル）
ｄ 二重線（スペクトル）
ｔ 三重線（スペクトル）
ｑ 四重線（スペクトル）
ｄｄ 二重線の二重線（スペクトル）
ｂｒ 幅広のピーク（スペクトル）
ｍ 多重線（スペクトル）
ｍｇ ミリグラム
ｍＭ ミリモル
ｎＭ ナノモル
ｏ２Ｔｈ ２θ角度、即ち透過光と反射光との間の角度。
一般情報：
ＬＣＭＳ分析条件：
計器名：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ １１。
方法Ａ：方法：Ａ－Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ－ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
方法Ｂ：方法：Ａ－Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ－ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
方法Ｃ：方法：Ａ－Ｈ２Ｏ中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ－ＡＣＮ中０．１％ＦＡ；流量：１．５ｍＬ／分；カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
方法Ｄ：方法：Ａ－Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ－ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
ＨＰＬＣ分析条件：
計器名：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ。
方法Ａ：方法：Ａ－Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ－ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
方法Ｂ：方法：Ａ－Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ－ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
分取ＨＰＬＣ精製条件：
方法Ａ：Ａ－Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ－ＭｅＯＨ又はＡＣＮ；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ８（１９×２５０ｍｍ、５μｍ）又はＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（３０×２５０ｍｍ、１０μｍ）。
方法Ｂ：Ａ－Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ－ＭｅＯＨ又はＡＣＮ、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ８（１９×２５０ｍｍ、５μｍ）又はＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（３０×２５０ｍｍ、１０μｍ）。
方法Ｃ：Ａ－Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸、Ｂ－ＭｅＯＨ又はＡＣＮ、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ８（１９×２５０ｍｍ、５μｍ）又はＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（３０×２５０ｍｍ、１０μｍ）。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折データは、３００Ｗの低出力Ｘ線発生器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ回折計で周囲条件下に収集した。粉末パターンは、ゼロバックグラウンド試料ホルダで０．１５秒／段階として合計１８３７段階、１段階当たり０．０２°の２θで３０ｋＶ及び１０ｍＡにて収集した。Ｃｕ（Ｋα）のＸ線管を利用し、Ｋα２／Ｋα１強度比は０．５０（１．５４４３９Å／１．５４０６Å）であった。
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析データは、ＴＡ ＤｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズＴＧＡで収集した。数ミリグラムの材料を、窒素保護下で毎分１０℃の加熱速度として室温から３００℃まで加熱した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定は、ＴＡ ＤｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズＤＳＣで、Ｔｚｅｒｏアルミニウムパンに約数ミリグラムの材料を使用し、Ｔｚｅｒｏハーメチックシール用の蓋をして実施した。試料は、毎分２５ｍＬの窒素流下に毎分１０℃の加熱速度を用いて分析した。
７．２．４偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
顕微鏡写真は、室温でＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５３Ｍ偏光顕微鏡を使用して撮影した。
実施例１：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（チアゾール－５－イル）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000011
工程１：２，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000012
室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，６－ジクロロイソニコチン酸（０．５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（１．６９ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０７ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（５８９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた固体をろ過し、乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：４４％（４００ｍｇ、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．２１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４７．１［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．２．３４分。
工程２：２－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000013
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド（３２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３８３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を１２５℃に一晩加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉａｏｌｅｒａでのフラッシュクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル、ｐｅｔエーテル中１０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：２９％（０．１ｇ、黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．０４－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３７９．１［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．２５分。
工程３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（チアゾール－５－イル）－６－（１Ｈ－イミダゾール（ｉｍｉｄｚｏｌ）－１－イル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000014
エタノール（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の２－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温にて窒素ガスで５分間パージした。次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で一晩加熱した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗材料をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物を得た。収率：４７％（５３ｍｇ、淡黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．２３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２８．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．６４分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３４分。
実施例２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２，６－ジ（チアゾール－５－イル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000015
１，４ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の２，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド（３５１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（５３３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスを５分間にわたってパージすることにより脱酸素化した。その後、Ｋ２ＣＯ３（５５８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（８２．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１５℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。次に、得られた粗残渣を逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）によって精製し、収集された画分を減圧下で濃縮し、入手された生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解させて、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。収率：５９％（２６４．６４ｍｇ、オフホワイト色の固体）；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２２（ｄ，Ｊ＝０．４ Ｈｚ，２Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），３．８５－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４４５．０［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．７７分；ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．４８分。
実施例３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（チアゾール－５－イル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000016
工程１：２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000017
１，４ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中の２，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド（９８９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４１４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスを５分間パージすることによって脱酸素化した。その後Ｋ２ＣＯ３（７８６ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮した。次に、入手された粗残渣をＧｒａｃｅ順相クロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ中２％～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。収率：５４．５％（６１０ｍｇ、褐色のゴム状固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝０．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，２Ｈ），ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３９３．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．７３分。
工程２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（チアゾール－５－イル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000018
１，４ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソニコチンアミド（５１３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（４１３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスを５分間パージすることによって脱酸素化した。次にＫ２ＣＯ３（４４８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１０６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮することにより、粗生成物を得た。次に、粗残渣をＧｒａｃｅ逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）によって精製した。収集された画分を減圧下で濃縮し、入手された生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解させて、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物を得た。収率：８３．９％（４８４ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝０．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３３－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４４２．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．７０分；ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．２７分。
実施例４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（チアゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000019
工程１：２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000020
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（２００ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（５０６．６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（２３０．１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加えた。更に反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物はＴＬＣによってモニタした。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗生成物、これをカラムクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（１００～２００メッシュシリカゲル ｐｅｔエーテル中１０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、表題化合物を得た。収率：３２％（１０９ｍｇ、白色の固体）。１ＨＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，４Ｈ），２．０４－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．２２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３７９．０（Ｍ－Ｈ），Ｒｔ．２．２７８分。
工程２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（チアゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000021
ＤＭＡ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、５－（トリブチルスタンニル）チアゾール（１４７．６３ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の混合物、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２１．４７ｍｇ、０．０２６３ｍｍｏｌ）を、窒素ガスを５分間パージした後に室温で加えた。次にこの反応混合物を封管内にて８０℃で一晩加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させることにより粗化合物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。分取画分を水相に濃縮し、ＤＣＭを加え、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。これらの相を分離した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率：４４％（５０．１ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．０５－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４３０．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．６３２分、ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．４．１１８分。
実施例５：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２，６－ジ（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000022
工程１：２－クロロ－６－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023521694000023
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリミジン－４－カルボン酸メチル（２．０ｇ、９６．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＳＭｅ水溶液（６７６ｍｇ、９６．６２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液をジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率：６６％（１．４ｇ、黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２１８．８［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．２．００分。
工程２：２，６－ジ（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボン酸及び６－（メチルチオ）－２－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023521694000024
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２－クロロ－６－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボン酸メチル（０．５０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（７２９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．９５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物中に窒素ガスを５分間パージした。次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物をＤＣＭ中５％メタノールで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を真空下で濃縮することにより表題化合物の混合物を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。粗収率：０．５６ｇ、黒色の固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２９０．８［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．２８分、２５３．９［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．４４分。
工程３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２，６－ジ（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000025
室温でＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２，６－ジ（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボン酸及び６－（メチルチオ）－２－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（５４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を含有する上記の粗混合物の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６１２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４３２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（５５３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物はＴＬＣによってモニタした。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。分取ＨＰＬＣから受け取った分取画分を、ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して弱塩基性にし、減圧下で濃縮することによりアセトニトリルを除去した。残渣の水層をＤＣＭ中５％メタノール（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。最後に残渣を水－アセトニトリルから凍結乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：（２１ｍｇ、灰色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．３７－９．３３（ｍ，２Ｈ），９．１１－９．１０（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４４６．１［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．９７分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．７６分。
実施例６：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000026
工程１：２－クロロ－６－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023521694000027
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリミジン－４－カルボン酸メチル（２ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＳＭｅ水溶液（６７６ｍｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同じ温度で３時間撹拌した。この反応混合物をＴＬＣによってモニタし、水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率：６６％（１．４ｇ、黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ：δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２１８．８（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．９９分。
工程２：２－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023521694000028
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の６－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボン酸メチル（３ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮ２ガスで１０分間パージした後、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５．７２ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（１）（５．２４ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．５６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に反応物を８５℃で６時間撹拌した。反応マスをＤＣＭ中５％メタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、セライト床でろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル ＤＣＭ中０～５％メタノールで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：３５％（１．２ｇ、黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２５３．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．５３分。
工程３：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023521694000029
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－カルボン酸メチル（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（１．０８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６３ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物中に窒素ガスを５分間パージした。次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。この反応混合物を水で希釈し、５０℃で１０分間撹拌し、ろ過した。ＨＣｌ水溶液（１．５Ｍ）を使用してろ液を酸性化し、得られた固体をろ過し、水で洗浄することにより、表題化合物を得た。収率：２３％（０．２８ｇ、褐色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １４．０（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２８８．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．２９分。
工程４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000030
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（１１８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。得られた粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのフラッシュクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル、溶離液：ＤＣＭ中０～５％メタノール）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：３２％（７３ｍｇ、黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．３０（ｄ，Ｊ＝０．４ Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝０．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．８０－３，７７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４４３．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．８３分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．４５分。
実施例７：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（メチルチオ）－２－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000031
工程１：２－クロロ－６－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023521694000032
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリミジン－４－カルボン酸メチル（２ｇ、９６．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＳＭｅ水溶液（６７６ｍｇ、９６．６２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率：６６％（１．４ｇ、黄色の固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ：δ ８．０（ｓ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２１８．８［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．９９分。
工程２：６－（メチルチオ）－２－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023521694000033
ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２－クロロ－６－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボン酸メチル（０．５０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（７２９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．９５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物中に窒素ガスを５分間パージした。次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＤＣＭ中５％メタノールで希釈し、セライトでろ過した。合わせたろ液を真空下で濃縮し、得られた粗材料を以降の工程にそのまま使用した。収率：９６％（０．５６ｇ、黒色の固体、粗製）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３５３．９［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．４４分。
工程３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（メチルチオ）－２－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000034
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の粗６－（メチルチオ）－２－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（５４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６１２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４３２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２６ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、続いて（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（５５３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。分取ＨＰＬＣから受け取った画分を、ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して弱塩基性にし、減圧下にロータリーエバポレーターでＡＣＮを除去した。水層をＤＣＭ中５％メタノール２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を濃縮して凍結乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：５％（３５ｍｇ、灰色の固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ），８．５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０９．１［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．２．２０分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．４．０２分。
実施例８：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（チアゾール－５－イル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000035
工程１：４，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000036
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４，６－ジクロロピコリン酸（３．０ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（８．３９ｍＬ，４６．８７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．９０ｇ，２３．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分間撹拌した後、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（３．２４ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物はＴＬＣによってモニタした。反応の完了後、それを水（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させることにより粗化合物を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル ｐｅｔエーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た 収率：７７％（４．２ｇ、黄色の固体）。１ＨＮＭＲ ３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９８（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，４Ｈ），２．００－１９７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３４７．０［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．２．１５分。
工程２：４－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（チアゾール－５－イル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000037
封管に取った９．０ｍＬエタノール及び水（１．０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（５００ｍｇ、１．４４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（３６４．９ｍｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７．３７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９７．１ｍｇ、３．６０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（５８．８３ｍｇ、０．０７２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物中に窒素ガスを５分間パージした。この反応混合物を９５℃で１６時間加熱した。反応の完了後、それをセライトでろ過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。得られた粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：５５．５％（２９０ｍｇ、淡褐色の固体）１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９６．１［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．９１２分。
工程３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（チアゾール－５－イル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000038
封管に取った４．５ｍＬジオキサン及び水（０．５ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（チアゾール－５－イル）ピコリンアミド（２８０ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１７６．９ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４４．５ｍｇ、１．７７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（７２．３６ｍｇ、０．０８８６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ２を５分間パージした。この反応混合物を９７℃で１６時間加熱した。反応はＬＣＭＳによってモニタした。反応の完了後、それをセライトでろ過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることにより粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。分取画分を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率：４５％（１４１．７ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４４１．９［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．２．０２分、ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．５４分。
実施例９：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（チアゾール－５－イル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000039
工程１：６－ブロモ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000040
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－ブロモピコリン酸（４１５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．１７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に０℃で加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。１５分後、（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（５３３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。収率：６９．９％（５１０ｍｇ、褐色のゴム状固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１０．８０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８２（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．２０－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．２２（ｍ，４Ｈ），ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３６０．０［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．９４分。
工程２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（チアゾール－５－イル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000041
１，４ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ中の６－ブロモ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（２１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（１８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスを１０分間パージすることによって脱酸素化した。次にＫ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（１１．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（４７．３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮することにより、粗残渣を得た。次に、入手された粗生成物をＧｒａｃｅ逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）によって精製し、収集された画分を減圧下で濃縮し、入手された生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解させて、１０％ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥を用いて更に乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：６６．１２％（１４０．５ｍｇ、白色の固体）；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．２４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ｄ）３６２．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．２．２９分；ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．２６分。
実施例１０：４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（チアゾール－５－イル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000042
工程１：４，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000043
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４，６－ジクロロピコリン酸（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（４．１９ｍＬ，２３．４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．９３ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（１．４８ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物はＴＬＣによってモニタした。反応の完了後、それを水（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させることにより粗化合物を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル ｐｅｔエーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た 収率：４９％（１．３５ｇ、黄色の固体）。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，４Ｈ），２．０１－１９８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３４７．１．［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．２．２７分。
工程２：４－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（チアゾール－５－イル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000044
封管に取った４．５ｍＬエタノール及び水（０．５ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（２００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（１４５．９３ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０．９５ｍｇ、０．０５７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５９．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２３．５３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物中に窒素ガスを５分間パージした。次に反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトでろ過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。得られた粗生成物、これをＢｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａによるカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た 収率：３５．２％（８０ｍｇ、淡褐色の固体）１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９５．８［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．２．５８４分。
工程３：４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（チアゾール－５－イル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000045
封管に取ったＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（チアゾール－５－イル）ピコリンアミド（８０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４１．３１ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３．８ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８３．８４ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物を１２５℃で１６時間加熱した。反応はＬＣＭＳによってモニタした。反応の完了後、反応混合物をセライトでろ過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることにより粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。分取画分を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率：１９．７％（１７．０２ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝０．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．０３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４２７．９［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．１９３分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４３９分。
実施例１１：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000046
工程１：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸
Figure 2023521694000047
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－ブロモピコリン酸メチル（５０２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（４７４ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスを５分間パージすることによって脱酸素化した。５分後、Ｋ２ＣＯ３（８０１ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（４４．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で１６時間加熱した。完了次第、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１．５Ｎ ＨＣｌを使用して酸性化、真空下で蒸発。そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄。水層を１．５Ｎ ＨＣｌを使用して酸性化、真空下で蒸発。この粗生成物をいかなる精製もなしに以降の工程用に取った。収率：４４．５％（２１０ｍｇ、白色の固体）；ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１９０．１［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．０．５６分。
工程２：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000048
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３０７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に０℃で加え、５分間撹拌した。その後、（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（１４６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した（１００ｍｇスケールに対して溶媒が過剰）。有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮した。入手された粗残渣をＧｒａｃｅ逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ）によって精製した。収集された画分を減圧下で濃縮し、入手された生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解させて、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、続いて水（２×２５ｍＬ）で洗浄した（有機層中で可溶性でなかった一部の不溶性粒子が観察された。それらは過剰量の水に溶解しているものであった）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥によって更に乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：５６．７％（１０５．３９ｍｇ、オフホワイト色の固体）；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．０５－２．０３０（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３４５．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．０．９５分；ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０１分。
実施例１２：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000049
工程１：４，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000050
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４，６－ジクロロピコリン酸（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８８９１２－２５－８）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（４．１９ｍＬ，２３．４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．９３ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（１．４８ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物はＴＬＣによってモニタした。反応の完了後、それを水（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させることにより粗化合物を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル ｐｅｔエーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た 収率：４９％（１．３５ｇ、黄色の固体）。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，４Ｈ），２．０１－１９８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３４７．１．［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．２．２７分。
工程２：６－クロロ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド及び４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000051
封管に取ったＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（７００ｍｇ、２．０１７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１２３．４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３８．３２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４１７．５ｍｇ、３．０２５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応はＬＣＭＳによってモニタした。反応の完了後、それをセライト床でろ過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることにより粗生成物を得て、それをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製した。収率８０％（６１０．１ｍｇ、ゴム状固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，４Ｈ），２．０２－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．２９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３７９．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．１３分、３７９．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．０２分。
工程３：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000052
封管に取った４．５ｍＬジオキサン及び水（０．５ｍＬ）中の６－クロロ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド及び４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（２８０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、５５％メジャー及び２６％マイナー）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１８４．８８ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５５．５ｍｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（３０．２４ｍｇ、０．０３７０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物を９７℃で１６時間加熱した。反応はＬＣＭＳによってモニタした。反応の完了後、それをセライトでろ過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることにより粗生成物を得て、それをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製することにより表題化合物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって更に精製した。マイナー異性体の分取画分を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率：８％（２８．１ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２５．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．５４分、ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４８分。
実施例１３：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000053
工程１：６－ブロモ－４－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000054
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロピコリン酸（３．０ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（６．６０ｍＬ、３８．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７．２３ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（２．８５ｇ，１６．５２ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加えた。及び反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物を水（４５ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル ｐｅｔエーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：４３％（２．１ｇ、黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．０１－１９８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３９１．０［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．２．２０分。
工程２：４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000055
封管に取ったＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（２００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３１．２ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５．６９ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９．７ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応はＬＣＭＳによってモニタした。反応の完了後、それをセライトでろ過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることにより粗生成物を得て、それをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製した。収率６５％（１２５．１ｍｇ、ゴム状固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３７９．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．３７分。
工程３：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000056
封管に取った２．０ｍＬ ＤＭＦ及び０．１ｍＬの水中の４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（１２０ｍｇ、０．３１７７ｍｍｏｌ）、１－イソプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８９．９ｍｇ、０．３８０９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（８０．０１ｍｇ、０．９５２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６．６６ｍｇ、０．０３１７７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスで５分間パージした。この反応混合物は１００℃で１６時間であった。反応の完了後、それをセライトでろ過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。得られた粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製することにより表題化合物を得て、それを分取ＨＰＬＣによって更に精製した（方法ＴＦＡ）。分取画分を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相を水、ブライン、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて凍結乾燥して、表題化合物を得た 収率：２８％（４０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ）， １．２８－１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４５３．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．４７分、ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．８０ｍｉｎ。
実施例１４：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000057
室温でＤＭＦ（３．０ｍＬ）及び水（１滴）中の４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１，３，５－トリメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２（ガス）で５分間パージした。次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を封管内にて１００℃で１６時間加熱した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物をセライト床でろ過し、この床をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、得られた粗材料を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。分取画分を真空下で濃縮した。この残渣にＤＣＭを加え、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。収率：４６％（５０．１ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１６（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４５３．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．３９分、ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５３分。
実施例１５：４－アミノ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000058
工程１：４，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000059
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４，６－ジクロロピコリン酸（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（４．１９ｍＬ，２３．４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．９３ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（１．４８ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加えた。更に反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＴＬＣによってモニタし、水（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させることにより粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（１００～２００メッシュシリカゲル ｐｅｔエーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、表題化合物を得た。収率：４９％（１．３５ｇ、黄色の固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．０１－１９８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３４７．１．［Ｍ＋Ｈ］３４９．１及び［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．２．２７分。
工程２：６－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000060
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（１．５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の混合物を（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（７９４．１ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５０ｍＬ、８．６４６ｍｍｏｌ）と加え、Ｎ２で５分間パージした。次に反応混合物を封管内にて８０℃で一晩加熱した。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させて粗化合物を得て、それをカラムクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（１００～２００メッシュシリカゲル ｐｅｔエーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：６５％（１．３０ｇ、黄色の固体）。１ＨＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）， ３．７８－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．２２（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４７８．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．２９分。
工程３：４－アミノ－６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド。
Figure 2023521694000061
６－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（１．３ｇ、２．７２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（９．３９ｍＬ １２２．６４１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、及び室温で３時間とした。反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水をゆっくりと加え、続いて飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した。中和の間に形成された固体をろ過し、水、ヘキサンで洗浄し、乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：９６％（８６０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１ＨＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３２８．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．７４分。
工程４：４－アミノ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000062
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－アミノ－６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（２００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１２４．７ｍｇ、１．８３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５３．２ｍｇ、１．８３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１１．６ｍｇ、０．０６１１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージし、次に反応混合物を封管内にて１４０℃で４８時間加熱した。反応混合物をセライト床でろ過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることにより粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって更に精製した。分取画分を濃縮してＡＣＮを除去し、得られた画分を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率１３％（３０．１ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．０４－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６０．３［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．１３分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０３分。
実施例１６：４，６－ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000063
工程１：４，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000064
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４，６－ジクロロピコリン酸（１．５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（４．１９ｍＬ、２３．４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．９３ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（１．４８ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物はＴＬＣによってモニタした。完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル ｐｅｔエーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：４９％（１．３５ｇ、黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．０１－１９８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３４７．１［Ｍ＋Ｈ］、３４９．１［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．２．２７分。
工程２：４，６－ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000065
封管内のＤＭＦ（２ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１７．６３ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５９．６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージした。次にヨウ化銅（５．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、反応混合物を１２５℃で一晩加熱した。反応はＬＣＭＳによってモニタした。完了後、反応混合物をセライトでろ過し、そのセライト床をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。分取画分を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、表題化合物を得た。収率：１６％（１９．２ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２７－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２２（ｓ，４Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１１．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．２５分。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．４．０７分。
実施例１７：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－（チアゾール－５－イル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000066
工程１：４，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000067
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４，６－ジクロロピコリン酸（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（４．１９ｍＬ，２３．４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．９３ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（１．４８ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物はＴＬＣによってモニタした。反応の完了後、それを水（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させることにより粗化合物を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル ｐｅｔエーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た 収率：４９％（１．３５ｇ、黄色の固体）。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，４Ｈ），２．０１－１９８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３４７．１．［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．２．２７分。
工程２：６－クロロ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド及び４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000068
封管に取ったＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（７００ｍｇ、２．０１７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１２３．４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３８．３２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４１７．５ｍｇ、３．０２５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応はＬＣＭＳによってモニタした。反応の完了後、それをセライト床でろ過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることにより粗生成物を得て、それをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製した。収率８０％（６１０．１ｍｇ、ゴム状固体）．１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，４Ｈ），２．０２－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．２９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３７９．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．１３分、３７９．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．０２分。
工程３：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－（チアゾール－５－イル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000069
室温で封管に取った９．０ｍＬエタノール及び水（１．０ｍＬ）中の６－クロロ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド及び４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（６００ｍｇ、１．５８７ｍｍｏｌ、７２．５６％及び２５．７％の異性体比）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（４０１．９ｍｇ、１．９０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０．１５ｍｇ、０．１５８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４７．６１ｍｇ、３．９６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（６４．８１ｍｇ、０．０７９３ｍｍｏｌ）の混合物、及びこの反応混合物中に窒素ガスを５分間パージした。次に反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、それをセライトでろ過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。得られた粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製することにより表題化合物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（方法ＨＣＯＯＨ）によって更に精製した。マイナー異性体の分取画分を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させることにより、表題化合物を得た 収率：３．２％（２１ｍｇ、オフホワイト色の固体）１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．３３（ｄ，Ｊ＝０．４ Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝０．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４２８．４［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．１８分、ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３０６分。
実施例１８：４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－ピコリンアミド
Figure 2023521694000070
封管に取ったＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（２００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３１．２ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５．６９ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９．７ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応はＬＣＭＳによってモニタした。反応の完了後、それをセライトでろ過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることにより粗生成物を得て、それをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製した。収率６５％（１２５．１ｍｇ、ゴム状固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３７９．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．３７分。
実施例１９：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000071
工程１：４－（トリフルオロメチル）ピコリン酸メチル
Figure 2023521694000072
０℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（１．１５ｍＬ、１５．６９ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくりと加え、一晩加熱還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率：７５％（０．８ｇ、淡黄色の液体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．３９（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．７３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２０６．０［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．８０９分。
工程２：２－（メトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン１－オキシド
Figure 2023521694000073
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（トリフルオロメチル）ピコリン酸メチル（０．６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過酸化尿素（０．５５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１．２２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空下で乾燥させることにより、表題化合物を得た 収率：９４％（０．６１ｇ、淡黄色の液体）。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６：δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２２２．０［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．２８６分。
工程３：６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピコリン酸メチル
Figure 2023521694000074
メチル２－（メトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン１－オキシド（０．６ｇ）及びＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の溶液を７０℃に一晩加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に再溶解させて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮することにより、表題化合物を得た 収率：９２％（０．６ｇ、オフホワイト色の固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝０．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２２０．０［Ｍ－Ｈ］，Ｒｔ．２．１９７分。
工程４：６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピコリン酸
Figure 2023521694000075
ＴＨＦ（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピコリン酸メチル（０．６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（０．３０１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、同じ温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて、１．５Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化することによってｐＨ約２．０に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率：８８％（０．５ｇ、淡褐色の液体）。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １４．１１（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝０．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２２６．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．５４７分。
工程５：６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000076
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（０．５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（１．１９ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分間撹拌した後、（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（０．４６１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加えた。更に反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＴＬＣによってモニタし、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗生成物、これをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル ｐｅｔエーテル中１６～２０％％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、表題化合物を得た。収率：６２％（０．５２ｇ、黄色のゴム状固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３８１．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．２．２９８分。
工程６：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000077
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で２分間パージし、次に反応混合物を封管内にて１２０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライト床でろ過した。ろ液を真空下で蒸発させて、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。分取画分を収集し、減圧下で濃縮することにより、生成物を得た。次に生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させて、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（４ｍＬ）で中和した後、ブライン溶液及び水による洗浄に供した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で乾燥させて凍結乾燥することにより、生成物を得た。収率：４４％（９５．５３ｍｇ、白色のゴム状固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０９－９．０９（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝０．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１３．０［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．９０２分、ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．６１１分。
実施例２０：４－フルオロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000078
工程１：４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000079
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（６２０ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（９７．０４ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２７．１０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（３２．８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３９５．９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージし、次に反応混合物を封管内にて６５℃で４８時間加熱した。反応は、ＬＣＭＳによってモニタし、反応の完了後、反応混合物をセライト床でろ過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることにより粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（２３０～４００メッシュシリカゲル ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製した。収率３５％（２１０ｍｇ、ゴム状固体）。１ＨＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，４Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３７９．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．４４分。
工程２：４－フルオロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000080
ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（２００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の混合物、フッ化セシウム（２００．９１ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、この反応混合物中に窒素ガスを５分間パージした。次に反応混合物を封管内にて１００℃で３時間加熱した。反応混合物をＴＬＣによってモニタし、水（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させることにより粗化合物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。分取画分を濃縮してＡＣＮを除去し、得られた水層を１０％ＮａＨＣＯ３で中和した。次にＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、ＤＣＭ層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率：２１％（４１．１ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，４Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３６３．０［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．１８分、ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２１７分。
実施例２１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000081
工程１：２－ブロモ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000082
０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－ブロモイソニコチン酸（５１０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．４３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．１６ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加え、５分間撹拌した。５分後、（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（６５６ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。完了次第、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。収率：４８．２％（４３５ｍｇ、黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝７．６０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．２０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．４０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，２Ｈ），ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５７．０［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．８６分。
工程２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000083
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド（１９１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（１１３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスをパージすることによって５分間脱酸素化した。５分後、Ｋ２ＣＯ３（１５１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（１０．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を１４０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空下で蒸発させて粗生成物を得て、この粗残渣をＧｒａｃｅ順相クロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中２％～３％ＭｅＯＨ）によって精製した。収集された画分を減圧下で濃縮し、次にＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解させて、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、続いて水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥によって更に乾燥させると、表題化合物が生じた。収率：１１．３％（２０．８９ｍｇ、白色の固体）；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８－８．５５（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．２９（ｍ，４Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３４５．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．０３分；ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８７分。
実施例２２：２，６－ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000084
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（８４．７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスを５分間パージすることによって脱酸素化した。その後、Ｋ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮した。入手された粗残渣をＧｒａｃｅ逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）によって精製した。収集された画分を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、凍結乾燥で乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：６２．８％（５３．５７ｍｇ、オフホワイト色の固体）；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７９（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４１１．０［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．０．７３分；ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．４．１２分。
実施例２３：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000085
１，４ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の２－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド（２１５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１７７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスを５分間パージすることによって脱酸素化した。その後Ｋ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（４６．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮した。入手された粗残渣をＧｒａｃｅ逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）によって精製し、方法Ａを用いて分取ＨＰＬＣによって更に精製した。収集された画分を減圧下で濃縮し、入手された生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解させて、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥によって更に乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：１２．３％（２９．８０ｍｇ、オフホワイト色の固体）；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４２５．３［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．２０分；ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３７分。
実施例２４：２－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000086
１，４ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．１３ｍＬ）中の２－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド（１１３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９９．３８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素ガスで５分間パージした。５分後、Ｋ２ＣＯ３（１０２．８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（２４．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮した。次に、入手された粗化合物をＧｒａｃｅ逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）によって精製した。収集された画分を濃縮し、生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解させて、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥によって更に乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：２４％（３１．５ｍｇ、オフホワイト色の固体）；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．５１（ｍ，２Ｈ），８．１９－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．０５－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，５Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４３９．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．３４分；ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．６６分。
実施例２５：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000087
１，４ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合物中の２－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド（１０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１－イソプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９５．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスを５分間パージすることによって脱酸素化した。その後Ｋ２ＣＯ３（９２．８７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２１．９６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮することにより粗残渣を得て、次にそれをＧｒａｃｅ逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）によって精製した。収集された画分を減圧下で濃縮し、入手された生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解させた。この層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、凍結乾燥で更に乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：４２．５％（５１．８８ｍｇ、淡黄色の固体）；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７３－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝０．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４５３．０［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．２６分；ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．８５分。
実施例２６：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000088
工程１：２－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000089
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド（９５０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（５５８ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０分間ガス脱気した後に、炭酸カリウム（１．１３ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（５１．９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の追加を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトでろ過し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、続いて水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空下で蒸発させて、得られた粗製物をシリカゲルを使用したｇｒａｃｅクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ、ＤＣＭ中２％～３％ＭｅＯＨ）によって精製して表題化合物を得た。収率：４０％（４１０ｍｇ、褐色の固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３７８．９［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ１．２６分。
工程２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソニコチンアミド
Figure 2023521694000090
１，４ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）の混合物中の２－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）イソニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応混合物を通じて窒素ガスを５分間パージした後、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の追加を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトでろ過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。分取画分を収集し、減圧下で濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、続いて水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。収率：５２％（５８．４１ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２０（（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，２Ｈ），ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４２５．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．２０分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３３分。
実施例２７：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000091
工程１：２－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023521694000092
ジオキサン（１５ｍＬ）中の２－クロロ－６－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素ガスで１５分間パージし、次にチオフェン－２－カルボン酸銅（１）（１．７５ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．９ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で入れ、８５℃で６時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ中５％メタノールで希釈、及びセライトでろ過。合わせたろ液を真空下で濃縮し、得られた粗材料をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物を得た。収率：２８％（０．３２ｇ、黄色の固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２５３．０［Ｍ＋Ｈ］、１．５０分。
工程２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023521694000093
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－カルボン酸メチル（０．３１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．３３ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌｅ）、ＣｕＩ（２３３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌｅ）及びＫ２ＣＯ３（０．６８ｇ、４．９２ｍｍｏｌｅ）の反応混合物を１２０℃に一晩加熱した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、セライト床でろ過した。ろ液を濃縮して粗表題化合物を得て、これを次の工程にそのまま使用した。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．１（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（反応混合物）：（方法Ａ）２７１．０［Ｍ＋Ｈ］、０．２２分。
工程３：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000094
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、続いて（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中５％メタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。分取ＨＰＬＣから受け取った画分を、ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して弱塩基性にし、減圧下にロータリーエバポレーターでＡＣＮを除去した。水層をＤＣＭ中５％メタノール（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。収率：２３％（１０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．８０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．８０－０．００（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２（ｓ，４Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２６．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．３４分、９８．５６％。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３４分。
実施例２８：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000095
工程１：２－クロロピリミジン－４－カルボニルクロリド
Figure 2023521694000096
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の２－クロロピリミジン－４－カルボン酸（１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及び２滴のＤＭＦの撹拌溶液に塩化オキサリル（１．２０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。収率：９８％（１ｇ、淡褐色のゴム）。
工程２：２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000097
０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－カルボニルクロリド（１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．３７ｍＬ、１６．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（０．９７７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率：８４％（１．５ｇ、淡褐色のゴム状固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３１４．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．６１５分。
工程３：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000098
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド（１．５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（９７５ｍｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９０．５ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．９７ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージし、次に反応混合物を封管内にて１２０℃で一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライト床でろ過した。ろ液を真空下で蒸発させて、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。分取画分を減圧下で濃縮して生成物を得た。次に生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させて、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で中和した後、ブライン溶液及び水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で乾燥させて凍結乾燥することにより、生成物を得た。収率：３８％（６３５．５７ｍｇ、淡黄色のゴム状固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６：δ ９．０６（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３４６．０［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．３３６分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．００６分。
実施例２９：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－メチルピコリンアミド
Figure 2023521694000099
工程１：６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－メチルピコリンアミド
Figure 2023521694000100
０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－クロロ－４－メチルピコリン酸（５１１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８５６ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６０３ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．３７ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加え、得られた混合物を５分間撹拌した。５分後、（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（７７４ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を得た。収率：７７．０５％（７５０ｍｇ、褐色の固体）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．２０－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．２２（ｍ，４Ｈ），ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３２７．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．２．１０分。
工程２：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－メチルピコリンアミド
Figure 2023521694000101
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－メチルピコリンアミド（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（１３１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液をＫ２ＣＯ３（２６６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（１２．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と加え、得られた反応混合物を１３０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。次に、粗生成物をＧｒａｃｅ逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）によって精製し、収集された画分を減圧下で濃縮した。入手された生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解させて、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。収率：３３．５％（７７．２９ｍｇ、オフホワイト色の固体）；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５９．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．１９分；ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２９分。
実施例３０：４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000102
工程１：４，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000103
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４，６－ジクロロピコリン酸（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８８９１２－２５－８）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（４．１９ｍＬ，２３．４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．９３ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（１．４８ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物はＴＬＣによってモニタした。反応の完了後、これを水（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させることにより粗化合物を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル ｐｅｔエーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た 収率：４９％（１．３５ｇ、黄色の固体）。１ＨＮＭＲ ４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，４Ｈ），２．０１－１９８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３４７．１．［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．２．２７分。
工程２：６－クロロ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド及び４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000104
封管に取ったＤＭＦ（２ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７０．５３ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２１．９０ｍｇ、０．０１１５２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３９７．６９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物を９５℃で１６時間加熱した。反応はＬＣＭＳによってモニタした。反応の完了後、それをセライトでろ過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることにより粗生成物を得て、それをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。Ｔｈｅ ｗｉｔｈ ５５ 収率：７１％（３１０．１ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，４Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．２９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３７９．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．２５分、３７９．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．２０分。
工程３：４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000105
封管に取った４．５ｍＬジオキサン及び水（０．５ｍＬ）中の６－クロロ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド及び４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（２８０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、５５％メジャー及び２６％マイナー）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１８４．８８ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７６１４４６－４４－０）、Ｋ２ＣＯ３（２５５．５ｍｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（３０．２４ｍｇ、０．０３７０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物を９７℃で１６時間加熱した。反応はＬＣＭＳによってモニタした。反応の完了後、それをセライトでろ過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることにより粗生成物を得て、それをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製することにより表題化合物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって更に精製した。分取画分を濃縮し、ＤＣＭで溶解させて、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率：１５％（４８．１ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）， ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝０．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２５．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．５６分、ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５３分。
実施例３１：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000106
工程１：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸メチル
Figure 2023521694000107
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－ブロモピコリン酸メチル（１．２３ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２６２１８－７５－７）及び１Ｈ－イミダゾール（１．１６ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスを１０分間パージすることによって脱酸素化した。１０分後、Ｋ２ＣＯ３（１．９６ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１０８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空下で濃縮することにより粗生成物を得て、次にそれをシリカゲル（１００～２００メッシュ、石油エーテル中７０～１００％ＥｔＯＡｃ）を使用したＧｒａｃｅクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。収率：８１．２％（９４０ｍｇ、淡黄色の固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）２０４．１［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．４４分、１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５７（ｔ，Ｊ＝１．２０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１６（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）．
工程２：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸
Figure 2023521694000108
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸メチル（９３７ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させて、次に３Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を室温で加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で蒸発させて、残渣を１，４ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで酸性化し、次に真空下で濃縮して、表題化合物を得た。収率：粗製（９５０ｍｇ、黄色の固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）１９０．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．０．１９分、１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．２８（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）．
工程３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000109
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に０℃で加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。１０分後、（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－オール（１００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。完了次第、反応混合物を濃縮することにより粗生成物を得て、次にそれをＧｒａｃｅ逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ）によって精製した。収集された画分を減圧下で濃縮し、入手された生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に再溶解させて、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、続いて水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥によって更に乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：８５．２％（１４１．９ｍｇ、褐色の固体）；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９４（ｔ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．２９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ｄ）２８７．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．４６分；ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．３．１３分。
実施例３２：Ｎ－シクロヘキシル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000110
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、１０分後、シクロヘキサンアミン（５７．７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。完了次第、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。次に、粗化合物をＧｒａｃｅ逆相精製（方法Ｂ）によって精製し、収集された画分を減圧下で濃縮した。入手された生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解させて、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過した。溶媒の蒸発後、残渣を凍結乾燥によって更に乾燥させて、表題化合物を得た。収率：９８．９％（１５７．６７ｍｇ、褐色の固体）；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ｄ）２７１．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．２．４９分；ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５４分。
実施例３３：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000111
工程１：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－メトキシシクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023521694000112
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（７１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に０℃で加えた。１０分後、ヨウ化メチル（０．３７ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗残渣をＧｒａｃｅ順相クロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、溶離液：石油エーテル中５％～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。収率：７０％（５２０ｍｇ、無色の液体；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３１０．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．３８分。
工程２：（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023521694000113
室温で無水エタノール（１０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－メトキシシクロヘキサン－１－アミン（５１０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、混合物を水素下に室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させることにより、表題化合物を得た。この生成物をそれ以上精製することなく次の工程用に取った。収率：１００％ 収量は２１５ｍｇである（３１０ｍｇ、黄色の液体）。粗生成物（３１０ｍｇ、黄色の液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１３０．３［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ ０．５２分。
工程３：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸
Figure 2023521694000114
ＤＭＦ（５ｍＬ）及び１Ｈ－イミダゾール（４２５ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）中の６－ブロモピコリン酸メチル（４５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（８６３ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（３９．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１４０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で洗浄した。ろ液から水層を分離し、１．５Ｎ ＨＣｌを使用して酸性化し、次に減圧下で濃縮することにより、表題化合物を塩酸塩として得た。収率：１００％ 収量は（３９５ｍｇ、薄青色の固体）である；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）１９０．０［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．０．１８分。
工程４：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000115
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（１２８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１８２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。５分後、（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキサン－１－アミン（１２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮した。次に、粗残渣をＧｒａｃｅ逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ）によって精製し、収集された画分を減圧下で濃縮した。この生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に再溶解させて、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）及び無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。収率：７６％（１４５ｍｇ、オフホワイト色の固体）；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１８－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３０１．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．０．８０分；ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．９６分。
実施例３４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000116
工程１：２－クロロピリミジン－４－カルボニルクロリド
Figure 2023521694000117
０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－カルボン酸（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦの撹拌溶液に塩化オキサリル（３５９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物はＴＬＣによってモニタした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮することにより表題化合物を粗材料として得て、これをいかなる精製もなしに次の工程に使用した。収率：９５％（３２０ｍｇ、淡褐色のゴム）。
工程２：２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000118
０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－カルボニルクロリド（３２０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７５ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－オール（２４９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物はＴＬＣによってモニタした。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮することにより表題化合物を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。収率：６２％（２６０ｍｇ、褐色のゴム）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２５６．２［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．０．９７分。
工程３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000119
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４０５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２で２分間パージし、反応混合物を封管内にて１４０℃で一晩加熱した。完了後（反応はＴＬＣによってモニタした）、反応混合物をＤＣＭで希釈した。得られた混合物をセライト床でろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、得られた粗材料を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。分取画分を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）で中和した。有機層を分離し、ブライン及び水で洗浄した。次に有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、最後に凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。収率：１２％（３３．１ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０６（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．９７－８．９６（ｍ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）２８８．４［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．４４分。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．３．２０分。
実施例３５：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000120
工程１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023521694000121
ＤＭＦ中の２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８９５８１－５８－８）（２ｍＬ）及び１Ｈ－イミダゾール（６２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（５．７８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。全ての層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を１，４ジオキサンに再溶解させて、１，４ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）で酸性化した。次に溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を塩酸塩として得た。収率：粗生成物（７５ｍｇ、黄色の固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｄ）２０５．１［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．０．５２分。
工程２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000122
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（９９．９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に０℃で加えた。その後、（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で抽出し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。次に、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、収集された画分を減圧下で濃縮した。入手された生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）に再溶解させて、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。収率：２５％（３１．３６ｍｇ、淡褐色の固体）；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９４（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１６（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３６０．０［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．９分；ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２２分。
最終生成物を粉末Ｘ線回折、熱重量分析、及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けた。特徴付けの結果から、この生成物が、本明細書において多形Ａ型と称される結晶であることが示され、これは更に、無水和物であると同定された。Ｘ線回折パターンを図１に示す。Ｘ線回折ピークは以下の表１に掲載する。
Figure 2023521694000123
熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の結果を図２に示す。ＴＧＡ（上の曲線、左軸）は、分解前に最小の重量減少を示し、ＤＳＣ（下の曲線、右軸）は、分解前に１３６．４℃（開始）に１つの急な融解ピークを示し、この材料が無水和物であることを指示している。
多形Ａ形はまた、約１５ｍｇの化合物を０．４～３．０ｍＬのメタノール、エタノール、アセトン、ＴＨＦ、１，４ジオキサン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、又はＤＭＳＯ中に澄明な溶液が得られるまで溶解させることによっても入手できた。この溶液を磁気撹拌し、続いて抗溶媒としての０．２～０．５ｍＬの水を沈殿物が現れるまで、又は抗溶媒の総量が１５．０ｍＬに達するまで段階的に加えた。或いは、澄明な溶液は、イソプロピルアルコール、アセトン、ＭＩＢＫ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＭＴＢＥ、又はトルエン中で入手し；及びｎ－ヘプタンを抗溶媒として使用した。或いは、澄明な溶液は、エタノールＭＥＫ、イソプロパノール、ＣＰＭＥ、２－ＭｅＴＨＦ、トリクロロメタン及びアニソール３：１中で入手し、ｎ－ヘキサンを抗溶媒として使用した。ＸＲＰＤにより、いずれの場合にも、多形Ａ型が入手されたことが明らかになった。
多形Ａ形はまた、約１５ｍｇの出発材料を４ｍＬガラスバイアル内の０．６～２．０ｍＬの溶媒中に溶解させることによっても入手できた。使用した溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＡＣＮ、及びＤＣＭ／ｎ－ヘプタン（３：１）であった。溶解が実現しない場合にはナイロン膜（細孔径０．２２μｍ）を用いて懸濁液をろ過し、以降の工程にはこのろ液を使用した。次に見た目に澄明な溶液を４～８つのピンホールを開けたＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）で覆い、室温で蒸発に供した。ＸＲＰＤにより、いずれの場合にも、多形Ａ型が入手されたことが明らかになった。
本明細書において多形Ｂ型と称される第２の多形結晶形は、室温で化合物をトルエン／ｎ－ヘプタン系に逆抗溶媒として加えることによって作製した。Ｘ線回折パターンを図３に示す。Ｘ線回折ピークを以下の表２に示す。
Figure 2023521694000124
図４では、多形Ｂ型は、ＴＧＡ（上の曲線、左軸）によれば、分解前に無視できる程度の重量減少を呈し、ＤＳＣ（下の曲線、右軸）では、１２３．８℃及び１３７．９℃（開始）に２つの吸熱ピークを示し、及び１２５．６℃（開始）に発熱ピークを示した。いずれのデータも、多形Ｂ型が無水和物であることを指示している。
実施例３６：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000125
工程１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023521694000126
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボン酸（７１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（６４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（５．９６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。全ての層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を１，４ジオキサン（２ｍＬ）に再溶解させて、１，４－ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させることにより、表題化合物を塩酸塩として得た。収率：粗生成物（７５ｍｇ、黄色の固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｄ）２５９．０［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．３０分。
工程２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000127
０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボン酸（７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加えた。その後、（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で抽出し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮することにより、粗生成物を得た。次に、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製し、収集された画分を減圧下で濃縮した。入手された生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）に再溶解させて、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。収率：２０％（２３．２６ｍｇ、淡褐色の固体）；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４１４．０［Ｍ＋Ｈ］，Ｒｔ．１．８４分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．７４分。
実施例３７：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－（メチルチオ）ピコリンアミド
Figure 2023521694000128
工程１：４－ブロモ－６－フルオロピコリン酸メチル
Figure 2023521694000129
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の４－ブロモピコリン酸メチル（２．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｇＦ２（５．４６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、同じ室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタし、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル ｐｅｔエーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：２７％（８６０ｍｇ、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１８－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２３３．９（Ｍ＋Ｈ）及び２３５．９（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．２．０２分。
工程２：４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸メチル
Figure 2023521694000130
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－フルオロピコリン酸メチル（８５０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にイミダゾール（９８８．０ｍｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．８９ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応の進行は、ＬＣＭＳによってモニタした。反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：５４％（５５０．１ｍｇ、固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６０－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２８３．９（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．７０分。
工程３：４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸
Figure 2023521694000131
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸メチル（５４０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＯＨ（２２９．７ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を同じ温度で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタし、出発材料が完全に消費されたことを観察した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を３Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）で酸性化した。得られた固体をろ過によって収集し、乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：６６％（３４０．１ｍｇ、固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．７０（ｂｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２６９．９（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．２４分。
工程４：４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000132
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸（３３０ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７０１．８ｍｇ、１．８４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（２５５．６ｍｇ，１．４７７ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加えた。更に、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタし、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、ｐｅｔエーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た 収率：５３％（２８０ｍｇ、黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４２３．０（Ｍ＋Ｈ）及び４２５．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．２７分。
工程５：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－（メチルチオ）ピコリンアミド
Figure 2023521694000133
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムチオメトキシド（３３．１３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で６時間加熱し、反応をＬＣＭＳによってモニタした。反応が完了した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。分取画分を水相に濃縮し、ＤＣＭを加え、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。これらの相を分離した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率：３４％（３２ｍｇ、ゴム状固体）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３９１．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．２３分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５３分。
実施例３８：４－（１－ヒドロキシエチル）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000134
工程１：４－ブロモピコリン酸メチル
Figure 2023521694000135
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４－ブロモピコリン酸（１０ｇ、４９．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（２０．４９ｇ、１４８．５１ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＭｅＩ（４２．１７ｇ、２９７．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を封管内にて室温で３０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタした。完了後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、ｐｅｔエーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：７７％（８．２３ｇ、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２１８．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．３３分。
工程２：４－ブロモ－６－フルオロピコリン酸メチル
Figure 2023521694000136
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の４－ブロモピコリン酸メチル（３．３ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｇＦ２（６．６８ｇ、４５．８３ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応はＴＬＣによってモニタした。完了後、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、ｐｅｔエーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率３４％（１．２３ｇ、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１８－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２３３．９（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．８１分。
工程３：４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸メチル
Figure 2023521694000137
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－フルオロピコリン酸メチル（１．８ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にイミダゾール（２．０９ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（４．０ｍＬ、２３．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応はＬＣＭＳによってモニタした。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率７４％（１．６ｇ、固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６０－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２８３．９（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．５４分。
工程４：４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸
Figure 2023521694000138
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）、ＴＨＦ（９ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸メチル（１．５６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＯＨ（６６４ｍｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣによってモニタし、出発材料は消費された。反応混合物を真空下で濃縮し、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で酸性化した。得られた固体をろ過によって収集し、乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：９４％（１．３９ｇ、固体）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）２７０．６（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．０２分。
工程５：４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000139
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸（１．３５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（２．６４ｍＬ、１５．１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．８７ｇ、７．５５３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（１．３ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣによってモニタし、完了後、水（２５ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル ｐｅｔエーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：５２％（１．２ｇ、黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，４Ｈ），２．０５－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４２５．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．２１分。
工程６：４－アセチル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－エトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000140
室温でトルエン（８ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－エトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（４０９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスで５分間パージした。次にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣによってモニタし、出発材料が完全に変換されたことを観察した。反応混合物をセライト床でろ過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させて、粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：８７％（３２０ｍｇ、黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０５（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３８７．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．０４分。
工程７：４－（１－ヒドロキシエチル）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000141
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４－アセチル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＮａＢＨ４（１６．２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。加え終わった後、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応はＴＬＣによってモニタし、出発材料が完全に変換されたことを観察した。次に反応混合物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空中で濃縮し、粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル グラジエントとしてＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：３８％（４２．０ｍｇ、ゴム状固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．８７（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ），２．０５－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．３（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．２６分。ＨＰＬＣ：（方法Ｃ）Ｒｔ．４．０１分。
実施例３９：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－（メチルスルホニル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000142
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（５４．２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．７３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン酸ナトリウム（９．７３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応はＬＣＭＳによってモニタした。反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮することにより粗化合物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。分取画分を水相に濃縮し、ＤＣＭを加え、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。これらの相を分離した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮することにより、表題化合物を得た。収率：２７％（４１．５ｍｇ、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０８－９．０７（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４１－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４２３．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．２４分。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．４．２０分。
実施例４０：４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000143
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－アセチル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＭｇＢｒ（０．５１ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ溶液）を－４０℃で５分間かけて滴下して加えた。加え終わった後、反応混合物を室温に加温し、室温で３時間撹拌した。反応はＴＬＣによってモニタした。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）をゆっくりと加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空中で蒸発させることにより粗生成物を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル グラジエントとしてＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：２７％（５６ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．０５－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４０３．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．１８分。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．４．２３分。
実施例４１：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000144
工程１：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023521694000145
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（２．０３ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（２６１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に反応マスを４５℃に加熱した。この温度で、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（２．５７ｍＬ、２４．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。１時間後、ＴＬＣは未反応の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オールを示す。更なる分量の２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（１．１５ｍＬ、１１．１９ｍｍｏｌ）を４５℃で加え、反応混合物を４５℃で更に１時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗残渣を、撹拌を続けながら水（３０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でゆっくりと希釈した。懸濁液をセライト床でろ過した。ろ液の層を分離した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）、続いて水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルを使用したＧｒａｃｅ順相精製（１００～２００メッシュ、２～５％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル）によって精製して、表題化合物を得た。収率：５１％（１．２１ｇ、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．３５－７．１８（ｍ，１０Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），２．５１－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，２Ｈ），ＬＣＭＳ：（方法Ｄ）３４６．５（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．２．７４分。
工程２：（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023521694000146
無水エタノール（６ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（６１０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０ｍｇ、２０％）を室温で加え、混合物を水素下（ブラダー反応）にて室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床でろ過し、この床をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させて、残渣をトルエン（２×２０ｍＬ）と共蒸留することにより、表題化合物を得た。収率：７２％（２１０ｍｇ、無色の液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１６６．２（Ｍ＋Ｈ）、１．１５分。
工程３：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023521694000147
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－カルボン酸メチル（５１０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（６１２ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を室温で５分間ガス脱気した後、炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（５６．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトでろ過し、セライト床をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させて、１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）で酸性化し、次に真空下で濃縮して、表題化合物を塩酸塩として得た。収率：９８％（５５０ｍｇ、黄色の固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）１９１．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．４３分。
工程４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000148
０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（１９５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２９４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加えた。次に（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（２０３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによれば出発材料は消費された）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次にＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機溶液を水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗残渣をＧｒａｃｅ逆相精製（方法Ａ）によって精製した。分取画分を減圧下で濃縮し、残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、続いて水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、最後に凍結乾燥して、表題化合物を得た。収率：４２％（１４５．３３ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０７－９．０６（ｍ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝７６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４８（ｍ，４Ｈ），ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３７．９（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．９２分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．６３分。
実施例４２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000149
工程１：（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023521694000150
無水エタノール（６ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（６１０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６１ｍｇ、２０％）を室温で加え、混合物を水素下（ブラダー反応）にて室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床でろ過し、この床をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空下で濃縮し、残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）と共蒸留することにより、表題化合物を得た。収率：粗製（３１０ｍｇ、無色の液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１６６．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．１６分。
工程２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023521694000151
室温でＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（２１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（２３３ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を５分間ガス脱気した後、炭酸カリウム（４６６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（２１．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトでろ過し、この床をメタノール（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空下で濃縮した。粗残渣を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させて、次に１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（５ｍＬ、４Ｍ）で酸性化した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を塩酸塩として得た。収率：粗製（２２０ｍｇ、黄色の固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２０５．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．４０分。
工程３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000152
０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（２１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５８５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加えた。次に（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（２０３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによれば出発材料は消費された）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次にＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機溶液を水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相精製によって精製した。分取画分を減圧下で濃縮し、残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、最後に凍結乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：３９％（１４０．６９ｍｇ、淡黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．７６（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｄ）３５２．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．２．０３分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．８９分。
実施例４３：４－シアノ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000153
工程１：４－ブロモ－６－フルオロピコリン酸メチル
Figure 2023521694000154
アセトニトリル（９０ｍＬ）中４－ブロモピコリン酸メチル（１０．０ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＡｇＦ２（２０．０ｇ、１３８．８８ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタし、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（１００～２００メッシュシリカゲル ｐｅｔエーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：３８％（４．１３ｇ、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１８－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２３４．０（Ｍ＋Ｈ）、２３６．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．６１分。
工程２：４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸メチル
Figure 2023521694000155
ＮＭＰ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－フルオロピコリン酸メチル（４．１ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にイミダゾール（４．７６ｇ、７０．０８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（９．１ｍＬ、５２．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応はＬＣＭＳによってモニタした。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：５５％（２．７６ｇ、黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６０－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２８４．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．８８分。
工程３：４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸
Figure 2023521694000156
ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）、ＴＨＦ（１８ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸メチル（２．７１ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＯＨ（１．１５ｇ、２８．８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣによってモニタし、出発材料は消費された。反応混合物を真空下で濃縮し、ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、３Ｎ）で酸性化した。得られた固体をろ過によって収集し、乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：８８％（２．２７ｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．６１（ｂｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｄ）２６８．０及び２７０．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．９８分。
工程４：４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000157
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピコリン酸（２．３０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（４．５０ｍＬ、２５．７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．８９ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（２．２ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣによってモニタし、水（２５ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル ｐｅｔエーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：６６％（２．４ｇ、黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．０５－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４２５．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．０１分。
工程５：４－シアノ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000158
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（６３．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。完了後（反応はＬＣＭＳによってモニタした）、反応混合物をセライト床でろ過し、この床をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空下で濃縮することにより粗化合物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。分取画分を濃縮した。残渣水相にＤＣＭを加え、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。収率：４４％（６０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｄ）３７０．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．７５分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１６分。
実施例４４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000159
工程１：２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エタン－１－オール
Figure 2023521694000160
０℃でＤＭＰＵ（２０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（２．１０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％懸濁液、３５５ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、続いて１，３，２－ジオキサチオラン２，２－ジオキシド（１．１４ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１６時間後、ＴＬＣにより未反応の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オールが示される。更なる分量のＮａＨ（６０％懸濁液、３５５ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、続いて１，３，２－ジオキサチオラン２，２－ジオキシド（１．１４ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物は、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタした。出発材料が完全に消費された後、水（２．５ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物は、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタした。完了後、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）、続いて水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルを使用したＧｒａｃｅ順相（１００～２００メッシュ、２０～３０％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：５０％（１．２２ｇ、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．３４－７．２７（ｍ，８Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，２Ｈ）， ４．５２－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４０．９（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ １．７０分。
工程２：２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エタン－１－オール
Figure 2023521694000161
室温で無水エタノール（５０ｍＬ）中の２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エタン－１－オール（１．２１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０ｍｇ、２０ｗｔ％）を加え、混合物を水素雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床でろ過し、セライト床をメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空下で濃縮することにより表題化合物を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。収率：粗製（６１２ｍｇ、無色の液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）、１６０．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．５８分、５９．１６％（ＥＬＳＤ）、及びＲｔ．０．５１分。
工程３：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023521694000162
室温で１，４－ジオキサン（７．２５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合物中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸エチル（９７５ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＯＨ（１８４ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによれば出発材料は消費された）、１，４－ジオキサンを真空下で濃縮した。この残渣に水（１５ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、減圧下で濃縮した。得られた固体をトルエン（２×１０ｍＬ）と共蒸留することにより、表題化合物を得た。収率：９２％（８７０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）２０５．３（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．８８分。
工程４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000163
室温でＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ナトリウム（２０５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３４７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、続いて２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エタン－１－オール（１４４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによれば出発材料は消費された）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた有機溶液を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。分取画分を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（１０ｍＬ）、続いて水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮することにより、表題化合物を得た。収率：４１％（１２１．１ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９４－８．９３（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２９－ ３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４６．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．５４分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８３分。
実施例４５：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド。
Figure 2023521694000164
ピリジン（１０ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド（１．０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物にＳｅＯ２（１．０８ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をＴＬＣによってモニタし、ＴＬＣにより１０％の変換が示された。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗残渣をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をセライト床でろ過し、ＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。分取画分を水相に濃縮し、ＤＣＭを加え、次に１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相をブライン、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。収率：７％（７０．０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）， ７．４０（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９０．３（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．１１分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．７７分。
実施例４６：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－メチルイソニコチンアミド
Figure 2023521694000165
工程１：２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－メチルイソニコチンアミド
Figure 2023521694000166
０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－クロロ－６－メチルイソニコチン酸（２１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３５１．９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加え、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。次に（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（２１２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによれば出発材料は消費された）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機溶液を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルを使用したクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ、５０％～７０％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：３７％（１５１ｍｇ、黄色の固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２７．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ ２．０９分。
工程２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－メチルイソニコチンアミド
Figure 2023521694000167
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド（１４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（９０．６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素ガスで５分間パージした。Ｋ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（８．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトでろ過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５％ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた有機層を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及び水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、次に真空下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。分取画分を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、最後に凍結乾燥して、表題化合物を得た。収率：２８％（４５．４８ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．０４－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５９．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．６９分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２３分。
実施例４７：６－シアノ－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000168
工程１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリミジン－４－カルボン酸。
Figure 2023521694000169
ＴＨＦ：水（１：１、８ｍＬ）の混合物中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリミジン－４－カルボン酸メチル（８００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（７６８．８２ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応はＴＬＣによってモニタした。完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液をＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）で抽出した。水層を真空蒸発させることにより、結果として生じた粗生成物を得て、これを次の工程にそのまま使用した。収率５２％（０．４ｇ、淡褐色の固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３９０．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．９３分。
工程２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４，６－ジカルボキサミド。
Figure 2023521694000170
触媒量のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を含有するＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリミジン－４－カルボン酸（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（ＣＯＣｌ）２（０．１２ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温にゆっくりと加温し、室温で２時間撹拌した。反応はＴＬＣによってモニタした。出発材料の完了後、反応混合物を０℃でＴＨＦ中ＮＨ３の溶液（４０ｍＬ、１０容量）で処理し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をセライト床でろ過し、この床をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させることにより粗化合物を得て、これを次の工程にそのまま使用した。収率：１００％（０．４ｇ、褐色の固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３８９．１（Ｍ＋１），Ｒｔ．１．０８分。
工程３：６－シアノ－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000171
－２０℃でＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４，６－ジカルボキサミド（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物にＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡＡ（０．１８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。加え終わった後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応はＴＬＣによってモニタした。出発材料が消費された後、反応混合物を氷冷水（１５ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０．０ｍＬ）、ブライン（１０．０ｍＬ）、水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空蒸発させた。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣ（中性方法、ＡＣＮ－水）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：２９％（１１０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３７１．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．６０分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２２分。
実施例４８：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４，６－ジカルボキサミド。
Figure 2023521694000172
０℃でＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリミジン－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＣＯＣｌ）２（０．０２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応はＴＬＣによってモニタした。出発材料の完了後、反応混合物を室温でＴＨＦ中のＮＨ３溶液（１．０ｍＬ、０．５Ｍ）によって処理し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物を得た。収率：４０％（２０．０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２３－９．２２（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５６ －８．５５（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１９（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．３（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．１７分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８９分。
実施例４９：６－（ヒドロキシメチル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド。
Figure 2023521694000173
０℃でＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）ピリミジン－４－カルボン酸メチル（０．８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ４（９８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物を氷冷水（２５ｍＬ）でクエンチし、室温で１０分間撹拌した。次にＥｔＯＡｃ（４０．０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題化合物を得た。収率：５４％（４００ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．９０－５．８７（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｄ）３７６．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．５５分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８５分。
実施例５０：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル－ｄ３）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000174
工程１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル－ｄ３）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸エチル
Figure 2023521694000175
市販の１Ｈ－イミダゾール－ｄ４（５００ｍｇ、６．９４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中１０％ＤＩＰＥＡ（４×８ｍＬ）で処理し、混合物を真空下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（４×８ｍＬ）と共蒸留することにより１Ｈ－イミダゾール－ｄ３（５００ｍｇ）を得て、これを続く反応にそのまま使用した。
室温でＡＣＮ（１０ｍＬ）中の１Ｈ－イミダゾール－ｄ３（５００ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）及び６－メチル－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－カルボン酸エチル（１．８６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１４時間加熱した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させて、水（２０ｍＬ）及びブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗残渣を石油エーテルでトリチュレーションして、表題化合物を得た。収率：７８％（１．２８ｇ、褐色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．（１Ｈ ＮＭＲによれば、微量のＤ２類似体の存在が示された）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２３６．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．９３分。
工程２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル－ｄ３）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸エチル
Figure 2023521694000176
工程１で入手された２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル－ｄ３）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸エチル（１．２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）をＤ２Ｏ（１２ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）の混合物に溶解させて、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、化合物を得た。収率：８８％（１．０６ｇ、褐色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２３６．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．４５分。
工程３：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル－ｄ３）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ナトリウム
Figure 2023521694000177
室温で１，４－ジオキサン（７．０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）の混合物中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル－ｄ３）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸エチル（１．０５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１９６．５９ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによれば出発材料は消費された）、１，４－ジオキサンを真空下で蒸発させた。得られた残渣に水（５ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、減圧下で濃縮した。得られた固体をトルエン（３×１０ｍＬ）と共蒸留することにより、表題化合物を得た（１ＨＮＭＲによれば、微量のＤ２類似体の存在が示された）。収率：１００％（１．０２５ｇ、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２０８．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．７９分。
工程４：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル－ｄ３）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000178
室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ナトリウム（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ、４．３６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８８５．１ｍｇ、６．５４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．６８ｇ、８．７２６ｍｍｏｌ）、及び（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（８３０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによれば出発材料は消費された）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのシリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中５％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：５５％（９６０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３ Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３６３．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．０２分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３４分。ＨＲＭＳ：
Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ３（０％）、Ｃ１８Ｈ２４ＤＮ５Ｏ３（０．１４％）、Ｃ１８Ｈ２３Ｄ２Ｎ５Ｏ３（６．７４％）、Ｃ１８Ｈ２２Ｄ３Ｎ５Ｏ３（９１．９５％）、Ｃ１８Ｈ２１Ｄ４Ｎ５Ｏ３（１．１７％）。
実施例５１：６－（フルオロメチル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000179
－７８℃でＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の６－（ヒドロキシメチル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＡＳＴ（１６１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１６１．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とゆっくり加えた。加え終わった後、反応混合物をＴＬＣによってモニタしながら－７８℃で３０分間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによって分析されるとおり）、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次にＤＣＭ（２０．０ｍＬ）を加え、混合物を更に１０分間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１０．０ｍＬ）、続いてブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲルを使用、グラジエントとしてＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：１４％（２０．６１ｍｇ、淡黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７８．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．７６分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２２分。
実施例５２：６－（ジフルオロメチル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000180
工程１：６－ホルミル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド。
Figure 2023521694000181
０℃でＤＣＭ（９．０ｍＬ）中の６－（ヒドロキシメチル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、デス－マーチンペルヨージナン（６１０．０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。加え終わった後、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタし、出発材料は消費された。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５ｍＬ）及び１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）をゆっくりと加えることによって反応混合物をクエンチした。この反応混合物を１０分間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、混合物を更に１０分間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３５ｍＬ）、ブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率：１００％（４５０ｍｇ、淡黄色の固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３７４．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．０６分。
工程２：６－（ジフルオロメチル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000182
ＤＣＭ（９．０ｍＬ）中の６－ホルミル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド（４５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、－７８℃でＤＡＳＴ（４８５．６２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（４８５．６２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応はＴＬＣによってモニタした。出発材料が消費された後、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、混合物を更に１０分間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。分取画分を水相に濃縮した。この残渣にＤＣＭを加え、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相をブライン、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮することにより、表題化合物を得た。収率：６％（２７．０３ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．００（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９６．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．８５分、ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４０分。
実施例５３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000183
工程１：（（１ｒ，４ｒ）－４－（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023521694000184
０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１７７９０６－４８－８）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４７２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、続いてエタンスルホニルクロリド（４４９ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、懸濁液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮することにより、表題化合物を得た。収率：７３５ｍｇ（白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．００（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．１２（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２０７．２（Ｍ－Ｂｏｃ），Ｒｔ．２．００分。
工程２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）エタンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2023521694000185
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（（１ｒ，４ｒ）－４－（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．４１ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に０℃で加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した後、粗ＬＣＭＳ分析によっては反応は観察されなかった。次に反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させて、溶液を０℃に冷却し、次に１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、３ｍＬ）を加えた。次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後（ＬＣＭＳ）、反応混合物を真空下で濃縮することにより、表題化合物を得た。収率：（５４０ｍｇ、黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２０－８．１０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．０９（ｍ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２０７．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．４８分。
工程３：２－クロロピリミジン－４－カルボニルクロリド
Figure 2023521694000186
０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－カルボン酸（２５１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、ｃａｓ番号１４９８４９－９２－３）及び１滴のＤＭＦの撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．４０ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物を真空下で濃縮することにより表題化合物を得て、これをいかなる精製もなしに直ちに次の工程に使用した。収率：３１０ｍｇ（黒色のゴム状固体）。
工程４：２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000187
０℃でＴＨＦ（７ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－カルボニルクロリド（３０６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２４ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）エタンスルホンアミド塩酸塩（５３５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣによってモニタし、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。得られた粗残渣をＧｒａｃｅ順相精製（１００～２００メッシュシリカゲル、溶離液：石油エーテル中５０％～８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：３３％（１９９ｍｇ、黄色の固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４７．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．２３分。
工程５：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000188
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド（１９７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（１１７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を室温にてＮ２ガスで５分間パージした。次に炭酸カリウム（２３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１０．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。完了後、反応混合物をセライトでろ過し、セライト床をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空下で濃縮し、得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。分取画分を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、最後に凍結乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：５％（１１．７５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０７（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．９７－８．９６（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７９．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．４６分、ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８７分。
実施例５４：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000189
工程１：（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール
Figure 2023521694000190
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（３５９ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、ｃａｓ番号１７７９０８－３７－１）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．１５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０．６６ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７５℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮することにより、表題化合物を得た。収率：６１％（５３１ｍｇ、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．３６－７．１７（ｍ，８Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ），２．４４－２．２８（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２９６．２（Ｍ－ＯＨ），Ｒｔ．１．２３分。
工程２：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023521694000191
０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（３９９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１２８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、６０％懸濁液）を窒素雰囲気下に加え、続いてヨウ化メチル（０．２４ｍＬ、５４９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。加え終わった後、反応混合物を室温に加温し、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）にゆっくりと注入し、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗残渣をＧｒａｃｅ順相精製（１００～２００メッシュシリカゲル、溶離液：石油エーテル中２０％～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：９３％（５３５ｍｇ、無色の液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３２４．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．４８分。
工程３：（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023521694000192
室温で無水エタノール（７ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキサン－１－アミン（７０５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床でろ過し、この床をメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空下で濃縮することにより表題化合物を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。収率：３２３ｍｇ（無色の液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）１４４．３（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ ０．２４分。
工程４：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000193
０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６２９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加え、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。次に（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキサン－１－アミン（１８９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後（ＴＬＣによれば出発材料は消費された）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次にＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗残渣をＧｒａｃｅ逆相精製（方法Ａ）によって精製した。分取画分を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、続いて水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、最後に凍結乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：５２％（１８２．６５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０７（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．９６－８．９５（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１９（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３１６．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．２２分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０８分。
実施例５５：Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000194
工程１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023521694000195
室温でＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－カルボン酸（４００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（５１４ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮ２ガスで５分間パージした。次に炭酸カリウム（１．０４６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（４８．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２０℃に一晩加熱した。完了後（ＬＣＭＳ）、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液床をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空下で濃縮し、得られた粗残渣を精製なしに次の工程に回した。収率：８７０ｍｇ（黄色の固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１９１．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．２１分。
工程２：Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000196
０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５９９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加え、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。次に（１ｓ，４ｓ）－４－アミノ－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（１３５．８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１７７９０６－４６－６）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後（ＴＬＣによれば出発材料は消費された）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をＧｒａｃｅ逆相精製（方法Ａ）によって精製した。分取画分を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、続いて水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、最後に凍結乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：３０％（１４２ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），９．０１－９．００（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３０２．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．５１分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８８分。
実施例５６：６－シクロプロピル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000197
工程１：２－クロロ－６－シクロプロピルピリミジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023521694000198
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリミジン－４－カルボン酸メチル（１．２０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（４９７ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を室温にて窒素ガスで５分間パージした。次にＫ３ＰＯ４（３．０７ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（４７３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液をブライン溶液（２×１００ｍＬ）、続いて水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルを使用したＧｒａｃｅ機器（１００～２００メッシュ、溶離液として２０～３０％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔエーテル）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：５２％（６４３ｍｇ、黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．１１（ｍ，２Ｈ），ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２１３．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ ２．００分、ピリミジンプロトン（８．０４ｐｐｍ）とシクロプロピルＣＨ（２．４０－２．３６ｐｐｍ）との間に１Ｄ ＮＯＥ効果が観察されたことから、６位における置換が確認された。
工程２：６－シクロプロピル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023521694000199
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－６－シクロプロピルピリミジン－４－カルボン酸メチル（３１３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（３０５ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を室温にて窒素ガスで５分間パージした。次にＫ２ＣＯ３（６１０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（２８．０３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトでろ過し、セライト床をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空下で濃縮した。粗残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に懸濁し、ジエチルエーテル中ＨＣｌ（２０ｍＬ、２Ｍ）で酸性化した。混合物を濃縮することにより、表題化合物を塩酸塩として得た。収率：粗製（５３５ｍｇ、黄色の固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３１．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．８６分。
工程３：６－シクロプロピル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000200
０℃でＤＭＦ（１７ｍＬ）中の６－シクロプロピル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（５３０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１．３１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加え、続いて（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（４９８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによれば出発材料は消費された）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次にＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機溶液を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、続いて水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をＧｒａｃｅ機器、逆相（方法Ａ）によって精製した。分取画分を減圧下で濃縮した。残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、続いて水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、次に凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。収率：３６％（３２１．１２ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９０－８．８９（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１４３－７．１３７（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３８６．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．２５分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．６１分。
実施例５７：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－ビニルピコリンアミド
Figure 2023521694000201
工程１：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－４－ビニルピコリンアミド
Figure 2023521694000202
１，４－ジオキサン－Ｈ２Ｏ（４．５ｍＬ：０．５ｍＬ）の混合物中の４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０９．２１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物、Ｋ２ＣＯ３（１６３．１２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８．６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を室温にて窒素ガスで５分間パージした。この反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。完了後（ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示される）、反応混合物をセライト床でろ過し、そのセライト床をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させることにより粗化合物を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって更に精製した。分取画分を水相に濃縮し、ＤＣＭを加え、次に１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。これらの相を分離した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率：４．４％（８ｍｇ、淡褐色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．３８（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．７０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３７１．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．２２分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５２分。
実施例５８：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000203
工程１：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－エトキシシクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023521694000204
０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１６９ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次にヨウ化エチル（０．２７ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物を氷冷水でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗残渣を石油エーテル中０～９％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのシリカカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物を得た。収率：８２％（０．４５ｇ、無色の液体）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．３５－７．１７（ｍ，１０Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－０．８９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２４．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．２．１３分。
工程２：（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023521694000205
室温で無水エタノール（４ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－エトキシシクロヘキサン－１－アミン（０．４５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２炭素（４５ｍｇ、重量基準で２０％）を加え、混合物を水素雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物をセライト床でろ過し、この床をＭｅＯＨで洗浄した。合わせたろ液を真空下で蒸発させることにより表題化合物を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。収率：粗製（０．２３ｇ、無色の液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）１４４．３（Ｍ＋Ｈ）、０．９５分。
工程３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000206
０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－４－カルボン酸（０．２５２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．２６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加えた。次に（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキサン－１－アミン（０．１９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによれば出発材料は消費された）、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した。得られた有機層を真空下で濃縮した。得られた粗残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：７％（２５ｍｇ、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０６（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３０－０．２１（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｄ）３１６．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．７７分、ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１４分。
実施例５９：４－（ジフルオロメチル）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミドの合成
Figure 2023521694000207
工程１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－ビニルピリジン－４－カルボキサミドの合成。
Figure 2023521694000208
室温で１，４－ジオキサン／水（９：１、１０ｍＬ）の混合物中の６－ブロモ－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の軽く脱気した溶液に、２，４，６－トリビニルボロキシン－ピリジン錯体（４７０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５３０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２（ガス）で５分間パージした。次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ錯体（９６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で５時間加熱した。反応をＴＬＣによってモニタし、出発材料は消費された。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率：７５％（３３０ｍｇ、赤みがかった褐色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．３８（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．７０（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３７１．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．１８分。
工程２：４－ホルミル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミドの合成。
Figure 2023521694000209
室温で１，４－ジオキサン／水（３：１、１０ｍＬ）の混合物中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－ビニルピリジン－４－カルボキサミド（３３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（ｔｅｒｔ－ブタノール中２．５％、０．０４ｍＬ、０．００４ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．１４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（１４３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタし、出発材料は消費された。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）及び１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）をゆっくりと加えることによって反応混合物をクエンチした。この反応混合物を１０分間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、混合物を更に１０分間撹拌した。層を分離し、水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗製物を溶離液：５％～７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０～４００ｍｇ）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：４５％（１５０ｍｇ、黄色の固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｄ）３７３．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．２９分。
工程３：４－（ジフルオロメチル）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミドの合成
Figure 2023521694000210
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４－ホルミル－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でＤＡＳＴ（０．１０６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加え、反応混合物を０℃に加温し、０℃で１時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物を氷水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗残渣を溶離液：５％～８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０～４００ｍｇ）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：１２％（２０．１ｍｇ、無色のゴム状固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０４－９．０３（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．１０（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９５．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．７８分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４０分。
実施例６０：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000211
工程１：（１ｓ，４ｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール
Figure 2023521694000212
室温でＡＣＮ（１５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）－４－アミノシクロヘキサン－１－オール塩酸塩（１．０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７３ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１．５６ｍＬ、１３．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で５時間加熱した。完了後（ＴＬＣ分析によれば出発材料は消費された）、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗残渣をそれ以上精製することなく次の工程に使用した。収率：７６％（１．５ｇ、淡黄色の油）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６ ）：７．３６－７．３４（ｍ，１０Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ １Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２９６．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．２４分。
工程２：（１ｓ，４ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023521694000213
室温でＤＭＰＵ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（１．５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．５０ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を撹拌を続けながら窒素雰囲気下に加えた（混合物は発熱性になった）。次に１－ブロモ－２－メトキシエタン（１．７６ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を室温で１０分間かけて加えた。１－ブロモ－２－メトキシエタンを加える間、発泡が観察された。加え終わった後、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物を室温に冷却し、撹拌を続けながら氷冷水（５０ｍＬ）にゆっくりと注入した。懸濁液をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮することにより、褐色の油を得た。粗残渣をジオキサン中ＨＣｌ（１０ｍＬ、４Ｍ）に溶解させて、室温で１０分間撹拌し、次に濃縮した。得られた白色の固体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に懸濁し、混合物を１０分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。得られた塩酸塩をＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ、１０％溶液）に溶解させて、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、次に濃縮することにより、表題化合物を得た。収率：８３％（１．５ｇ、淡褐色の油）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３５４．３（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．３９分。
工程３：（１ｓ，４ｓ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023521694000214
室温で無水エタノール（１０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（１．５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ（ＯＨ）２炭素（０．２０ｇ、重量基準で２０％）を加え、混合物を水素雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物をセライト床でろ過した。ろ液を真空下で蒸発させることにより表題化合物を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。収率：６１％（０．４５ｇ、無色の液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）１７４．２（Ｍ＋Ｈ）、０．４１分。
工程４：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2023521694000215
室温でＤＭＦ（７５ｍＬ）中の２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（５．０３ｇ、２６．９５ｍｍｏｌ、ｃａｓ番号８９５８１－５８－８）及び１Ｈ－イミダゾール（５．５０ｇ、８０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１０分間ガス脱気した後、炭酸カリウム（１１．１７ｇ、８０．８６ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（５１３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。完了後（ＬＣＭＳによってモニタする）、反応混合物をセライトでろ過し、セライト床をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）、続いて水（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に懸濁し、１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（５０ｍＬ、４Ｍ）で酸性化し、次に真空下で濃縮することにより表題化合物を得て、これをそれ以上精製することなく次の反応に使用した。収率：粗製（１１．１ｇ、黄色の固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２０５．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．３１分、５４．４０％、２０５．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．３８分、３４．８０％。
工程５：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000216
０℃でＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（９３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２５９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加えた。０℃で５分間撹拌した後、（１ｓ，４ｓ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（７９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによれば出発材料は消費された）、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ中１～２％ＭｅＯＨを使用したＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのシリカカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物を得た。収率：９％（１４．３０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３６０．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．３４分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３４分。
実施例６１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000217
工程１：１－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2023521694000218
室温でＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２－ジメチルジオキシラン（０．４５ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．２８５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管内にて６０℃に一晩加熱した。更なる分量の２，２－ジメチルジオキシラン（０．４５ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に一晩加熱した。完了後（ＬＣＭＳによってモニタする）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗残渣を石油エーテル中０～１２％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのシリカカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物を得た。収率：５９％（０．３７ｇ、無色の液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３６８．３（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．１５分。
工程２：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－メトキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023521694000219
０℃でＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の１－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－オール（０．３５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（７６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、６０％懸濁液）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次にＭｅＩ（０．１５ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗残渣を石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃを使用したＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのシリカカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物を得た。収率：８５％（０．３１ｇ、無色の液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３８２．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．４２分。
工程３：（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023521694000220
室温で無水エタノール（３ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－メトキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキサン－１－アミン（０．３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２炭素（６０ｍｇ、重量基準で２０％）を加え、混合物を水素雰囲気下に室温で２４時間撹拌した。完了後（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタする）、反応混合物をセライト床でろ過し、この床をＭｅＯＨで洗浄した。合わせたろ液を真空下で蒸発させることにより表題化合物を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。収率：粗製（０．１ｇ、無色の液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２０２．３（Ｍ＋Ｈ）、１．１３分。
工程４：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000221
０℃でＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸ナトリウム（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（８９．１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１６９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加えた。０℃で５分間撹拌した後、（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシ－２－メチルプロポキシ）シクロヘキサン－１－アミン（８８．５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによれば出発材料は消費された）、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。この粗製物をＤＣＭ中１～２％ＭｅＯＨを使用したＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのシリカカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：２３％（３９．４７ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１６（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８８．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．９１分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．６８分。
実施例６２：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000222
工程１：４－メトキシ－２－（メトキシカルボニル）ピリジン１－オキシド
Figure 2023521694000223
室温でＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の４－メトキシピコリン酸メチル（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．５４ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。完了後、反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３で約ｐＨ７に調整し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：３６％（０．４ｇ、オフホワイト色のゴム状固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）１８４．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．２７分。
工程２：６－クロロ－４－メトキシピコリン酸メチル
Figure 2023521694000224
ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の４－メトキシ－２－（メトキシカルボニル）ピリジン－１－オキシド（０．４ｇ）の撹拌溶液を１００℃に一晩加熱した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗残渣を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、沈殿した固体をろ過して真空下で乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：６１％（０．２７ｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２０２．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．６６分。
工程３：６－クロロ－４－メトキシピコリン酸
Figure 2023521694000225
室温でＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中の６－クロロ－４－メトキシピコリン酸メチル（０．２７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＯＨ（０．１６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物を真空下で濃縮して、１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ約２．０に酸性化した。沈殿した固体をろ過して真空下で乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：８３％（０．２１ｇ、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）１８８．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．８９分。
工程４：６－クロロ－４－メトキシ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000226
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－クロロ－４－メトキシピコリン酸（０．２１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．６４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（０．２５２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。得られた粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａでのカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル、石油エーテル中５５％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することにより、表題化合物を得た。収率：７８％（０．３ｇ、淡黄色のゴム）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３４３．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．２．０１分。
工程５：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
Figure 2023521694000227
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の６－クロロ－４－メトキシ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（８９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（５ｍｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を室温にてＮ２で２分間パージした後、ヨウ化銅（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を封管内にて９０℃で１６時間加熱した。その時間の経過後、ＴＬＣによってモニタすると、未反応の出発材料が存在することが確認された。次に反応混合物を１２０℃に５時間加熱した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライト床でろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。分取画分を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）、ブライン及び水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で乾燥させて、最後に凍結乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：８％（１２．９４ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３７５．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．４７分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３３分。
実施例６３：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000228
工程１：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－メトキシシクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023521694000229
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（１．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．１９５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、パラフィン油中６０％）を窒素雰囲気下に０℃で加えた（混合物は発熱性になった）。ヨウ化メチル（０．４２ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下して加えた（起泡が観察された）。加え終わった後、反応混合物を室温に加温し、室温で１０時間撹拌した。完了後、撹拌を続けながら反応混合物を氷水（２０ｍＬ）にゆっくりと注入した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮することにより、表題化合物を得た。生成物。収率：９６％（１ｇ、淡黄色の液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．３５－７．２８（ｍ，８Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．８６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３１０．２（Ｍ＋Ｈ）、１．５３分。
工程２：（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023521694000230
無水エタノール（２０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－メトキシシクロヘキサン－１－アミン（１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ、２０ｗｔ．％負荷）を室温で加え、反応混合物を水素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床でろ過し、ろ液を真空下で濃縮することにより表題化合物を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。収率：９８％（０．４１ｇ、淡緑色の液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．０５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１３０．３（Ｍ＋Ｈ），０．２９分。
工程３：２－クロロピリミジン－４－カルボニルクロリド
Figure 2023521694000231
０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－カルボン酸（０．２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦの撹拌溶液に塩化オキサリル（０．２４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物を真空下で乾燥させることにより表題化合物を得て、これをいかなる精製もなしに次の工程に使用した。収率：９８％（０．２ｇ、淡褐色のゴム）。
工程４：２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000232
０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－カルボニルクロリド（０．２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４７ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキサン－１－アミン（工程２）（０．２１９ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率：８２％（０．２５ｇ、褐色のゴム状液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２７０．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．８５分。
工程５：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000233
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１８９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３８４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２（ガス）で２分間パージした後、ヨウ化銅（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト床でろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。分取画分を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、続いてブライン溶液及び水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、最後に凍結乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：１８％（５１．３９ｍｇ、淡褐色のゴム状固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０７（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１８（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３０２．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．７６分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８９分。
実施例６４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000234
工程１：２－クロロピリミジン－４－カルボニルクロリド
Figure 2023521694000235
０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－カルボン酸（０．２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦの撹拌溶液に塩化オキサリル（０．２４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物を真空下で乾燥させることにより表題化合物を得て、これをいかなる精製もなしに次の工程に使用した。収率：９８％（０．２ｇ、淡褐色のゴム）。
工程２：２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000236
０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－カルボニルクロリド（０．２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４７ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（０．１９５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１７７９０８－３７－１）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮することにより、表題化合物を得た。収率：７５％（０．２３ｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．００（ｄ，Ｊ＝２．０，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７５（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．３９（ｍ，８Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２７０．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．４０分。
工程３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000237
室温でＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピリミジン－４－カルボキサミド（０．２３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１７４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３５３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２（ガス）で２分間パージした後、ヨウ化銅（１６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。完了後（ＴＬＣによってモニタする）、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト床でろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。分取画分を収集し、減圧下で濃縮し、粗残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中性ｐＨに調整し、３０分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で乾燥させて、最後に凍結乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：３４％（８７．９２ｍｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０７（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．４５（ｍ，８Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３０２．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．４９分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．５２分。
実施例６５：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（２－メトキシエトキシ）シクロブチル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000238
工程１：（１ｒ，３ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）シクロブタン－１－オール
Figure 2023521694000239
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－３－アミノシクロブタノール塩酸塩（１．０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４．４６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２．８３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に反応混合物を７５℃で一晩加熱した。沈殿した固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗残渣をｐｅｔエーテルでトリチュレーションし、乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：８７％（１．９ｇ、白色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．３４－７．２０（ｍ，１０Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，４Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２６８．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．３０分。
工程２：（１ｒ，３ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－（２－メトキシエトキシ）シクロブタン－１－アミン
Figure 2023521694000240
ＤＭＰＵ（２０ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）シクロブタン－１－オール（１．８ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．６４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、パラフィン油中６０％）を窒素雰囲気下に室温で加えた。混合物は発熱性となり、１－ブロモ－２－メトキシエタン（２．３３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。これを加える間、発泡が観察された。加え終わった後、反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。更なる分量の水素化ナトリウム（０．１３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、パラフィン油中６０％）、続いて１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．４６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加熱条件で加えた。更に、反応を６７℃で更に２時間継続した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、撹拌を続けながら氷（５ｇ）にゆっくりと注入した。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた残渣を１、４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させて、そこにジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、真空下で濃縮することにより固体を得て、それをＨ２Ｏに溶解させて、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮することにより、表題化合物を得た。収率：９１％（２ｇ、無色の液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．３４－７．２１（ｍ，１０Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，４Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３２６．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．５５分。
工程３：（１ｒ，３ｒ）－３－（２－メトキシエトキシ）シクロブタン－１－アミン
Figure 2023521694000241
無水エタノール（２０ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）シクロブタン－１－オール（２．０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．４ｇ、２０％）を室温で加え、混合物を水素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床でろ過した。ろ液を真空下で濃縮することにより、表題化合物を得た。これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。収率：９０％（０．８ｇ、無色の液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：４．０５－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１４６．２（Ｍ＋Ｈ）、０．４０分。
工程４：２－クロロピリミジン－４－カルボニルクロリド
Figure 2023521694000242
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－カルボン酸（０．２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（触媒量）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．２４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物をゆっくりと室温に加温し、次に室温で３時間撹拌した。反応はＴＬＣによってモニタした。完了後、反応混合物を真空下で乾燥させることにより表題化合物を得て、それを直ちに次の工程に送った。収率：９８％（０．２ｇ、淡褐色のゴム）。
工程５：２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（２－メトキシエトキシ）シクロブチル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000243
０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－カルボニルクロリド（０．２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４７ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（１ｒ，３ｒ）－３－（２－メトキシエトキシ）シクロブタン－１－アミン（０．２０２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を同じ温度でＲＭに加えた。更に反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣによってモニタし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させることにより、表題化合物を得た。収率：７５％（０．１８ｇ、オフホワイト色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．２０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２８６．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．１．１９分。
工程６：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（２－メトキシエトキシ）シクロブチル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2023521694000244
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（２－メトキシエトキシ）シクロブチル）ピリミジン－４－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（９２．８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を室温にて窒素ガスで５分間パージした後、炭酸カリウム（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（８．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をセライトでろ過し、セライト床をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空下で濃縮し、得られた粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。分取画分を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥させることにより、表題化合物を得た。収率：粗製（５５ｍｇ、黄色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１ Ｈ），，７．２０－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．４８－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１８．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｔ．０．７４分。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．７９４分。
実施例６６：ヒトＣＤ３８に対するＩＣ５０の決定のためのアッセイプロトコル：
Ｂリンパ球分化抗原ＣＤ３８は、ＩＩ型膜内在性タンパク質である。これは、ＡＤＰリボシルシクラーゼ及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）グリコヒドラーゼとしても公知である。ＣＤ３８は、サイクリックＡＤＰリボースのその産生を通じて、膵細胞を含めた様々な細胞のカルシウム媒介性シグナル伝達を調整する。ＣＤ３８の主要な酵素活性は、ＮＡＤの加水分解である。ＣＤ３８は、急性Ｂリンパ芽球性白血病の予後バイオマーカーである。
ＣＤ３８阻害薬スクリーニングアッセイキット（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号：７９２８７）は、スクリーニング及びプロファイリング適用向けに、ＣＤ３８のグリコヒドラーゼ活性を測定するように設計されている。
ＣＤ３８ヒドロラーゼ緩衝液（４×）を氷上で解凍し、４×ＣＤ３８ヒドロラーゼ緩衝液を水で希釈することによって１×ＣＤ３８ヒドロラーゼ緩衝液を調製した。ＣＤ３８ヒドロラーゼ酵素を１×ＣＤ３８ヒドロラーゼ緩衝液で０．５ｎｇ／ｍｌに希釈した（１０ｎｇ／ウェル）。等容積の水とＣＤ３８ヒドロラーゼ緩衝液（４×）とを混合することによりマスターミックスを調製し、１０μｌのこのミックスを全てのウェルに加えた。マスターミックスを加えた後、ウェルに１０μｌの阻害薬及び２０μｌのＣＤ３８ヒドロラーゼ酵素を加えた。ブランクに指定したウェルには、それぞれＣＤ３８酵素及び阻害薬の代わりに、１０μｌ及び２０μｌの１×ＣＤ３８ヒドロラーゼ緩衝液を加えた。プレートを覆い、４００ｒｐｍでゆっくりと振盪しながら室温で３０分間インキュベートした。３０分間のインキュベーション後、プレートを取り出し、１０μｌの希釈したε－ＮＡＤ基質を全てのウェルに加えた。プレートを１０分間インキュベートし、１２００ｒｐｍで３０秒間スピンして気泡を取り除き、Ｔｅｃａｎ Ｓｐａｒｋで、励起３００ｎｍ及び発光４１０ｎｍの蛍光光度計設定を用いて読み取る。全ての値からブランクの読取り値を差し引いた。Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍソフトウェアｖ７．０を使用することにより、試験化合物のＩＣ５０を決定した。
Figure 2023521694000245
Figure 2023521694000246
Figure 2023521694000247
Figure 2023521694000248
Figure 2023521694000249
Figure 2023521694000250
Figure 2023521694000251
Figure 2023521694000252
Figure 2023521694000253

Claims (44)

  1. 構造式（Ｉ）：
    Figure 2023521694000254
    によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中：
    Ｘ１及びＸ２は、独立に、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｘ１及びＸ２が両方ともＣＨであることはないものとし；
    Ｃｙは、オキソ基で置換されていてもよいか、又は１つ若しくは２つのＲｘ基で置換されていてもよいＣ３～７シクロアルキルであり、ここで、Ｒｘは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、－ＮＨＳＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキル、又はＳＯ２Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１は、－Ｈ、－ＮＲａＲｂ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、又は５員環ヘテロアリールであり、前記５員環ヘテロアリールは、１つ、２つ又は３つのＣ１～４アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、１つ、２つ又は３つの重水素又はＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい５員環ヘテロアリールであり；
    Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、又はＣ１～４アルコキシで置換されていてもよいＣ１～４アルキルであり；
    Ｒａ及びＲｂは、独立に、－Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；かつ
    ｎは、０又は１である、
    化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘ１及びＸ２が、独立に、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｘ１及びＸ２が両方ともＣＨであることはないものとし；
    Ｃｙが、オキソ基で置換されていてもよいか、又は１つ若しくは２つのＲｘ基で置換されていてもよいＣ３～７シクロアルキルであり、ここで、Ｒｘは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル又はＳＯ２Ｍｅであり；
    Ｒ１が、－Ｈ、－ＮＲａＲｂ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又は５員環ヘテロアリールであり、前記５員環ヘテロアリールは、１つ、２つ又は３つのＣ１～４アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ２が、１つ、２つ又は３つのＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい５員環ヘテロアリールであり；
    Ｒｄが、Ｈ又はＣ１～４アルコキシで置換されていてもよいＣ１～４アルキルであり；
    Ｒａ及びＲｂが、独立に、－Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；かつ
    ｎが、０又は１である、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 構造式（ＩＩａ）：
    Figure 2023521694000255
    によって表される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 構造式（ＩＩｂ）：
    Figure 2023521694000256
    によって表される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 構造式（ＩＩｃ）：
    Figure 2023521694000257
    によって表される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 構造式（ＩＩＩａ）：
    Figure 2023521694000258
    によって表される、請求項２若しくは３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 構造式（ＩＩＩｂ）：
    Figure 2023521694000259
    によって表される、請求項２若しくは４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 構造式（ＩＩＩｃ）：
    Figure 2023521694000260
    によって表される、請求項２若しくは５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 構造式（ＩＶａ）：
    Figure 2023521694000261
    によって表される、請求項２、３、若しくは６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 構造式（ＩＶｂ）：
    Figure 2023521694000262
    によって表される、請求項２、４、若しくは７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 構造式（ＩＶｃ）：
    Figure 2023521694000263
    によって表される、請求項２、５、若しくは８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. ｎが１である、請求項２～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒｄが、Ｃ１～４アルコキシで置換されていてもよいＣ１～４アルキルである、請求項２～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒｄが、Ｃ１～４アルコキシで置換されているＣ１～４アルキルである、請求項２～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒｄが、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項２～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. ｎが０又は１であり、かつ、ｎが１である場合、そこでＲｄが、－Ｈ、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項２～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１が、１つ、２つ又は３つのＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい５員環ヘテロアリールである、請求項２～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１が、１つ、２つ又は３つのＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール又はオキサジアゾールである、請求項２～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１が、
    １つ、２つ又は３つのＣ１～４アルキル基で各々置換されていてもよい
    Figure 2023521694000264
    からなる群より選択される、請求項２～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ１が、
    Figure 2023521694000265
    からなる群より選択される、請求項２～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ１が、－Ｈ、－ＮＲａＲｂ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシアルキルチオ又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルチオである、請求項２～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ１が、－Ｈ、－ＮＨ２、ハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はＣ１～Ｃ４アルキルチオである、請求項２～１６及び２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ１が、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ又はＮＨ２である、請求項２～１６、２１、及び２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ２が、１つ、２つ又は３つのＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール又はオキサジアゾールである、請求項２～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ２が、
    Figure 2023521694000266
    からなる群より選択され、かつ１つ、２つ又は３つのＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい、請求項２～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ２が、
    Figure 2023521694000267
    からなる群より選択される、請求項２～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ１が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホン、又はＣ３～Ｃ４シクロアルキルである、請求項１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ１が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＳＯ２Ｍｅ、又はシクロプロピルである、請求項１若しくは２７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ２が、１つ、２つ、又は３つの重水素で置換されている５員環ヘテロアリール（例えば、イミダゾール）である、請求項１、２７及び２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒｄが、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４ヒドロキシアルキルである、請求項１及び２７～２９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒｄが、－ＣＨＦ２又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１及び２７～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｃｙが、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（例えば、－ＮＨＳＯ２Ｅｔ）で置換されているシクロヘキシルである、請求項１及び２７～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. 薬学的に許容される担体又は賦形剤と、請求項２～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物。
  34. ＮＡＤ＋の増加から利益を受ける対象の疾患又は病態を治療する方法であって、請求項２～２６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項３３に記載の薬学的組成物の有効量を、前記対象に投与することを含む、方法。
  35. 前記疾患又は病態が、筋肉構造障害、ニューロン活性化障害、筋疲労障害、筋量障害、代謝疾患、癌、血管疾患、眼血管疾患、眼筋疾患、又は腎疾患である、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記筋肉構造障害が、ベスレムミオパチー、セントラルコア病、先天性筋線維タイプ不均等症、遠位型筋ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型及びベッカー型ＭＤ、エメリ・ドレフュス型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、ヒアリン体ミオパチー、肢帯型ＭＤ、筋肉ナトリウムチャネル障害、筋緊張性軟骨ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体病、眼咽頭型ＭＤ、又は腹圧性尿失禁より選択され；
    前記ニューロン活性化障害が、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ギラン・バレー症候群、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢性ニューロパチー、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺、及び中毒性神経筋障害より選択され；
    前記筋疲労障害が、慢性疲労症候群、糖尿病（Ｉ又はＩＩ型）、糖原病、線維筋痛症、フリードライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質蓄積性ミオパチー、ＭＥＬＡＳ、ムコ多糖症、ポンペ病、又は甲状腺中毒性ミオパチーより選択され；
    前記筋量障害が、悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重症疾患ミオパチー、封入体筋炎、多発筋炎、筋萎縮症（廃用性）、サルコペニア、ステロイドミオパチー、及び全身性エリテマトーデスであり；
    前記β酸化疾患が、全身性カルニチン輸送体、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＬＣＨＡＤ又はＶＬＣＡＤ）欠損症、三頭酵素欠損症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）欠損症、及びリボフラビン反応性β酸化障害（ＲＲ－ＭＡＤＤ）より選択され；
    前記代謝疾患が、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｌｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症及び／又は非ＨＬＤコレステロール血症、高ＶＬＤＬタンパク血症、異常リポタンパク血症、アポリポタンパク質Ａ－Ｉ低タンパク血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症疾患、心血管系疾患、脳血管疾患、末梢循環疾患、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、糖尿病（Ｉ又はＩＩ型）、高血糖症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、異所発毛症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び膵炎より選択され；
    前記癌が、結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、及び肺癌より選択され；
    前記血管疾患が、末梢血管不全、末梢血管疾患、間欠性跛行、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、及び末梢閉塞性動脈症より選択され；
    前記眼血管疾患が、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、スタルガルト病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性症、網膜出血、及び緑内障より選択され；
    前記眼筋疾患が、斜視、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折・調節障害、遠視、近視、乱視、不同視、老眼、調節障害、及び内眼筋麻痺より選択され；かつ
    前記腎疾患が、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、急性腎炎、反復性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、及びバーター症候群より選択される、
    請求項３５に記載の方法。
  37. 前記疾患又は病態が、遺伝性リポジストロフィー、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、腎虚血／再灌流傷害（ＩＲＩ）、心虚血／再灌流傷害、デュシェンヌ型及びベッカー型筋ジストロフィー、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、肥満、及びサルコペニアより選択される、請求項３４に記載の方法。
  38. 前記疾患又は病態が、アルパース病、ＣＰＥＯ－慢性進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（Ｋｅａｒｎｓ－Ｓａｙｒａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ－ミトコンドリアミオパチー、脳筋症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様発作、ＭＥＲＲＦ－ミオクローヌスてんかん及び赤色ぼろ線維疾患、ＮＡＲＰ－神経原性筋虚弱、失調、及び網膜色素変性症、ピアソン症候群、白金を用いた化学療法によって誘導される中毒性難聴、コケイン症候群、色素性乾皮症Ａ群、ウォラー変性、及びＨＩＶ誘導性リポジストロフィーより選択される、請求項３４に記載の方法。
  39. 薬学的に許容される担体又は賦形剤と、請求項１及び２７～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物。
  40. ＮＡＤ＋の増加から利益を受ける対象の疾患又は病態を治療する方法であって、請求項１及び２７～３２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項３９に記載の薬学的組成物の有効量を、前記対象に投与することを含む、方法。
  41. 前記疾患又は病態が、筋肉構造障害、ニューロン活性化障害、筋疲労障害、筋量障害、代謝疾患、癌、血管疾患、眼血管疾患、眼筋疾患、又は腎疾患である、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記筋肉構造障害が、ベスレムミオパチー、セントラルコア病、先天性筋線維タイプ不均等症、遠位型筋ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型及びベッカー型ＭＤ、エメリ・ドレフュス型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、ヒアリン体ミオパチー、肢帯型ＭＤ、筋肉ナトリウムチャネル障害、筋緊張性軟骨ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体病、眼咽頭型ＭＤ、又は腹圧性尿失禁より選択され；
    前記ニューロン活性化障害が、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ギラン・バレー症候群、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢性ニューロパチー、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺、及び中毒性神経筋障害より選択され；
    前記筋疲労障害が、慢性疲労症候群、糖尿病（Ｉ又はＩＩ型）、糖原病、線維筋痛症、フリードライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質蓄積性ミオパチー、ＭＥＬＡＳ、ムコ多糖症、ポンペ病、又は甲状腺中毒性ミオパチーより選択され；
    前記筋量障害が、悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重症疾患ミオパチー、封入体筋炎、多発筋炎、筋萎縮症（廃用性）、サルコペニア、ステロイドミオパチー、及び全身性エリテマトーデスであり；
    前記β酸化疾患が、全身性カルニチン輸送体、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＬＣＨＡＤ又はＶＬＣＡＤ）欠損症、三頭酵素欠損症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）欠損症、及びリボフラビン反応性β酸化障害（ＲＲ－ＭＡＤＤ）より選択され；
    前記代謝疾患が、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症及び／又は非ＨＬＤコレステロール血症、高ＶＬＤＬタンパク血症、異常リポタンパク血症、アポリポタンパク質Ａ－Ｉ低タンパク血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症疾患、心血管系疾患、脳血管疾患、末梢循環疾患、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、糖尿病（Ｉ又はＩＩ型）、高血糖症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、異所発毛症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び膵炎より選択され；
    前記癌が、結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、及び肺癌より選択され；
    前記血管疾患が、末梢血管不全、末梢血管疾患、間欠性跛行、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、及び末梢閉塞性動脈症より選択され；
    前記眼血管疾患が、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、スタルガルト病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性症、網膜出血、及び緑内障より選択され；
    前記眼筋疾患が、斜視、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折・調節障害、遠視、近視、乱視、不同視、老眼、調節障害、及び内眼筋麻痺より選択され；かつ
    前記腎疾患が、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、急性腎炎、反復性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、及びバーター症候群より選択される、
    請求項４１に記載の方法。
  43. 前記疾患又は病態が、遺伝性リポジストロフィー、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、腎虚血／再灌流傷害（ＩＲＩ）、心虚血／再灌流傷害、デュシェンヌ型及びベッカー型筋ジストロフィー、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、肥満、及びサルコペニアより選択される、請求項４０に記載の方法。
  44. 前記疾患又は病態が、アルパース病、ＣＰＥＯ－慢性進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ－ミトコンドリアミオパチー、脳筋症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様発作、ＭＥＲＲＦ－ミオクローヌスてんかん及び赤色ぼろ線維疾患、ＮＡＲＰ－神経原性筋虚弱、失調、及び網膜色素変性症、ピアソン症候群、白金を用いた化学療法によって誘導される中毒性難聴、コケイン症候群、色素性乾皮症Ａ群、ウォラー変性、及びＨＩＶ誘導性リポジストロフィーより選択される、請求項４０に記載の方法。
JP2022560941A 2020-04-07 2021-04-06 Ｃｄ３８阻害薬 Pending JP2023521694A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN202041015255 2020-04-07
IN202041015255 2020-04-07
PCT/US2021/025953 WO2021207186A1 (en) 2020-04-07 2021-04-06 Cd38 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023521694A true JP2023521694A (ja) 2023-05-25

Family

ID=75690672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022560941A Pending JP2023521694A (ja) 2020-04-07 2021-04-06 Ｃｄ３８阻害薬

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20230158024A1 (ja)
EP (1) EP4132919A1 (ja)
JP (1) JP2023521694A (ja)
KR (1) KR20230051425A (ja)
CN (1) CN115697985A (ja)
AR (1) AR121759A1 (ja)
AU (1) AU2021251753A1 (ja)
BR (1) BR112022020291A2 (ja)
CA (1) CA3179589A1 (ja)
CO (1) CO2022015874A2 (ja)
IL (1) IL297128A (ja)
MX (1) MX2022012638A (ja)
TW (1) TW202204331A (ja)
WO (1) WO2021207186A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022542396A (ja) 2019-07-31 2022-10-03 ライボン・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｃｄ３８の阻害剤としてのヘテロ二環式アミド
AR124718A1 (es) 2021-01-29 2023-04-26 Ribon Therapeutics Inc Quinolinas y azaquinolinas como inhibidores de cd38
AU2022310682A1 (en) * 2021-07-12 2024-01-25 Cytokinetics, Inc. Cd38 modulators and methods of use thereof
CN118317955A (zh) * 2021-11-09 2024-07-09 塞里文斯股份有限公司 作为cd38抑制剂的n-(4-氨基环己基)嘧啶-4-甲酰胺
WO2023098699A1 (en) * 2021-12-01 2023-06-08 Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd Compounds and their uses as cd38 inhibitors
WO2023235880A1 (en) * 2022-06-02 2023-12-07 Aeovian Pharmaceuticals, Inc. Cd38 modulators and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170090478A (ko) * 2014-12-03 2017-08-07 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 Cd38 억제제 및 치료 방법
WO2017079195A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Mitobridge, Inc. Nicotinamide riboside and nicotinamide mononucleotide derivatives for use in the treatments of mitochondrial-related diseases
US11304946B2 (en) * 2017-11-21 2022-04-19 Bayer Aktiengesellschaft 2-hetarylpyrimidine-4-carboxamides as aryl hydrocarbon receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
MX2022012638A (es) 2023-01-04
AR121759A1 (es) 2022-07-06
CA3179589A1 (en) 2021-10-14
CN115697985A (zh) 2023-02-03
WO2021207186A1 (en) 2021-10-14
EP4132919A1 (en) 2023-02-15
AU2021251753A1 (en) 2022-12-08
TW202204331A (zh) 2022-02-01
US20230158024A1 (en) 2023-05-25
KR20230051425A (ko) 2023-04-18
BR112022020291A2 (pt) 2022-12-06
CO2022015874A2 (es) 2022-11-18
IL297128A (en) 2022-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023521694A (ja) Ｃｄ３８阻害薬
ES2525581T3 (es) Derivados de N-sulfonilbenzamida útiles como inhibidores del canal de sodio dependiente de voltaje
CN109251166B (zh) 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其在医药上的应用
JP6964576B2 (ja) 置換４−アザインドール及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
KR20210013145A (ko) 키나아제 억제제로서 헤테로시클릭 화합물, 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 조성물 및 그 사용 방법
EA034891B1 (ru) Фторированные ингибиторы лизилоксидазоподобного фермента-2 и их применение
WO2016011390A1 (en) Irak4 inhibiting agents
JP7141399B2 (ja) ポリ－ａｄｐリボースポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤
PT2076508E (pt) Compostos de ureia de éter biarílico
WO2021087087A1 (en) N-cyclohexyl-5-(thiazol-5-yl)-1h-indole-7-carboxamide derivatives and related compounds as cd38 inhibitors for increasing nad+ and for the treatment of e.g. muscular disorders
AU2018244211B2 (en) Piperidinyl- and piperazinyl-substituted heteroaromatic carboxamides as modulators of GPR6
TW201315727A (zh) 尿嘧啶衍生物及其醫藥用途
EP2411368A1 (fr) Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme anticancereux
KR20130122531A (ko) Ｍｇｌｕｒ５ 양성 알로스테릭 조절물로서 치환된 ６­메틸니코틴아미드
CA3231743A1 (en) Pyridinylacetamide derivatives as sodium channel activators
AU2021249109A1 (en) N-(heterocyclyl and heterocyclylalkyl)-3-benzylpyridin-2-amine derivatives as SSTR4 agonists
EA045787B1 (ru) Тризамещенные арильные и гетероарильные производные как модуляторы киназы pi3 и путей аутофагии

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20230706

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240325