TW201315727A - 尿嘧啶衍生物及其醫藥用途 - Google Patents

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Tomoya Shiro
Masanori Tobe
Katsumi Kubota
Yosuke Takanashi
Tomoaki Nakamura
Toshihiko Sone
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Dainippon Sumitomo Pharma Co
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Abstract

本發明提供下述通式(I)所示之尿嘧啶衍生物或其生理上容許之鹽：□(式中，R1表示氫原子、C1-10烷基、C2-6烯基、或可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；R2表示氫原子、鹵素原子、氰基、-NRcRd、-N=CHN(CH3)2或C1-3烷基；Ar1及Ar2各自獨立，表示可含有選自N、O及S所組成之群組之1至3個雜原子之5至6員芳香族環基；L表示可含有1至4個氮原子之6員芳香族環基、吡唑、三唑或咪唑)，以及以該化合物等做為有效成分之彈性蛋白酶所參與之各種發炎疾病之治療或預防劑。

Description

尿嘧啶衍生物及其醫藥用途
本發明係關於在做為具有彈性蛋白酶(elastase)阻害活性之醫藥上有用之新穎尿嘧啶衍生物。更詳細而言，係關於在做為發炎性疾病等彈性蛋白酶參與之疾病之預防劑及/或治療劑上有用之新穎尿嘧啶衍生物。
人類嗜中性白血球彈性蛋白酶(以下，有時亦簡稱為彈性蛋白酶)為絲胺酸蛋白酶之一種，其分子量為約30KDa，貯藏於嗜中性白血球之嗜苯胺藍顆粒(azurophil granule)中。在生理狀態下，彈性蛋白酶在嗜中性白血球內，具有迅速消化及分解被吞食之細菌或異物之功能；在嗜中性白血球之外，則可分解構成肺、軟骨、血管壁、皮膚等身體內結締組織之間質的彈性蛋白、膠原蛋白(III型、IV型)、蛋白聚糖、纖連蛋白(fibronectin)等，並維持組織之恆常性。
身體內，存在內因性之彈性蛋白酶阻害蛋白質。其中最為人所知者為α 1-抗胰蛋白酶(α 1-AT)，已知遺傳性α 1-AT缺損患者呈現類慢性阻塞性肺疾病(COPD)之症狀(非專利文獻1)。因此，研判在內因性彈性蛋白酶阻害蛋白質與彈性蛋白酶發生不平衡之情況，或在起因於發炎等之病態引起過剰的彈性蛋白酶釋出之情況，彈性蛋白酶積極地破壞正常之組織，而誘發各式各樣之病態。
就暗示有彈性蛋白酶參與病態之疾病而言，已知有例如：慢性阻塞性肺疾病(COPD)、嚢腫性肺纖維化症、肺氣 腫、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性肺障害(ALI)、特發性肺間質纖維化症(IIP)、慢性間質性肺炎、慢性支氣管炎、慢性呼吸道感染、瀰漫性泛細支氣管炎、支氣管擴張症、氣喘、胰臟炎、腎臟炎、肝功能衰竭、慢性風濕性關節炎、關節硬化症、變形性關節症、乾癬、牙周炎、粥狀性動脈硬化症、器官移植時之排斥反應、早期破水、水疱症、休克、敗血症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、克隆氏病、擴散性血管內凝血症(DIC)、缺血-再灌流時之組織障害、角膜瘢痕組織之形成、脊髓炎、肺扁平上皮癌、肺腺癌、非小細胞肺癌等肺癌、乳癌、肝臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、皮膚癌、胰臓癌、神經膠瘤等。因此，對於彈性蛋白酶呈現阻害活性之藥劑在此等彈性蛋白酶所參與之疾病之治療或預防上有益。
基於此期待，有各種各樣彈性蛋白酶阻害劑之報告被提出。例如，在專利文獻1中，揭示做為嗜中性白血球彈性蛋白酶阻害劑之2-吡啶酮衍生物。例如，在申請專利範圍之第1項中，記載以下通式(A-1)(該公報中之式I)所示之化合物。
該式被如下定義： [式中，X表示O...；Y1表示N...；而且，R1表示OH時，Y1在互變異構型中，還可表示NR6；Y2表示CR3；R1在...Y1表示N時，R1可表示OH；...]。
若將上述之X、Y1、Y2、R1之定義代入前述(A-1)式中，該式可改寫成如以下之(A-2)，其雖有具尿嘧啶骨架之情況，但與後述之本發明化合物在構造上明顯地不同。
又，就具有p38MAP激酶阻害作用之化合物而言，在專利文獻2及專利文獻3之申請專利範圍之第1項中，記載以下通式(A-3)(該公報中之式I)所表示之化合物。
[式中，環A表示可進一步具有取代基之5員單環式雜環，其含有選自氧原子、氮原子或硫原子之1至3個原子做為 雜原子；環B表示可具有取代基之含有至少1個氮原子之雜環；環D表示可具有取代基之環狀基；環E表示可具有取代基之環狀基；R1表示含有具鹼性之氮原子之取代基](專利文獻2)；[式中，環A表示可進一步具有取代基之5員單環式雜環，其含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1至3個原子；環B表示可具有取代基之雜環，其除了含有標示出之氮原子以外，尚可含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1至3個原子；環D表示可具有取代基之環狀基；環E表示可具有取代基之環狀基；R1表示含有氧原子及/或硫原子之中性基或酸性基](專利文獻3)。
然而，在專利文獻2及3中所具體記載之化合物中，取代在為5員環之環A上之取代基R1之位置，從鍵結於環B、環D上之位置依序數起係第4位，相對於此，本發明之化合物在下述各點構造不同：環A(本案說明書中式(I)中之L)為無取代，及環A(本案說明書中式(I)中之L)上之取代基之位置為第5位。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2004/043924號小冊子
[專利文獻2]國際公開第2006/051826號小冊子
[專利文獻3]國際公開第2007/040208號小冊子
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Eur. Respir. J. 2009, 33, 1345-1353
[發明之揭示]
本發明所欲解決之課題為提供彈性蛋白酶所參與之各種發炎疾病之治療劑。
發明人等專心研究之結果，發現下述式(I)所示之新穎化合物呈現彈性蛋白酶阻害作用，因而完成本發明。若依照本發明，可提供下述式(I)所表示之尿嘧啶衍生物(以下，有時亦稱為「本發明之化合物」)。
[第1項]
一種式(I)所示之化合物或其生理學上容許之鹽，該式(I)如下： [式中，R1表示氫原子、C1-10烷基、C2-6烯基、或可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；R1中之該烷基及該烯基在可取代之位置，可經選自基所組成之群組(下述取代基群1)中之1個或複數個取代基 取代，取代基群1：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)C1-6烷氧基(該烷氧基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、 -NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(5)C1-6烷硫基(該烷硫基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(6)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子 之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd)，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經下列基取代：C1-3烷基(該烷基可經羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd或-NRcRd取代)、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、 氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rb、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb、-NRcRd或側氧基)，(8)-NRaRe，(9)-OC(=O)NRcRd，(10)-C(=O)Rf，(11)-S(=O)mRg，(12)硫醇基，(13)硝基及(14)-ORe；R1中之該3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群2)中之1個或複數個取代基取代，取代基群2：(1)羥基，(2)鹵素原子， (3)氰基，(4)C1-6烷基(該烷基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(5)C1-6烷氧基(該烷氧基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子 之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(6)C1-6烷硫基(該烷硫基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者 可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd)，(8)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經下列基取代： 可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基)，(9)-NRaRe，(10)-OC(=O)NRcRd，(11)-C(=O)Rf，(12)-S(=O)mRg，(13)硫醇基，(14)側氧基，(15)硝基，(16)-NRaC(=O)Rb，(17)-NRaC(=O)NRcRd，(18)-NRaS(=O)mRb，(19)-C(=O)ORb及(20)-C(=O)NRcRd；R2表示氫原子、鹵素原子、氰基、-NRcRd、-N=CHN(CH3)2 或C1-3烷基(該烷基可經羥基、鹵素原子、-NRcRd、-ORa、或-OC(=O)Ra取代)；Ar1表示可含有選自N、O及S所組成之群組之1至3個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、苯基、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRh或-NRcRd於1處以上取代)；L表示可含有1至4個氮原子之6員芳香族環基、下述式Pyr-1、下述式Tri-1或下述式Imi-1： (各基中，鍵結1表示與尿嘧啶環鍵結；鍵結2表示與Ar2鍵結；Z1、Z2及Z3各自獨立，表示鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、硝基、羥基、-NRcRd、-NRaC(=O)Rb、氫原子、C1-6烷基或C2-6烯基，其中該烷基及烯基各自獨立，可經鹵素原子、羥基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd或-C(=O)ORa取代)，其中，在L為6員芳香族環基之情況，在可取代之位置，可經鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、羥基、-NRcRd、硝基、-NRaC(=O)Rb、C1-6烷基或C2-6烯基取代，其中該烷基及烯基各自獨立，可經鹵素原子、羥基、-NRcRd、 -C(=O)NRcRd或-C(=O)ORa取代；Ar2表示可含有選自N、O及S所組成之群組之1至3個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRh或-NRcRd於1處以上取代)；Ra表示氫原子、或可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基；Rb表示氫原子、可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基、可經甲氧基或硝基取代之苯甲基、或可經羥基或鹵素原子取代之C3-6環烷基；Rc及Rd各自獨立，表示氫原子、或可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基，或者可一起形成含有鍵結之N且可進一步含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之4至6員飽和或不飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基、羥基、鹵素原子或側氧基取代)；Re表示：氫原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、-A、 -C(=O)-A、C1-6烷基羰基(該烷基羰基之烷基部分可經羥基、鹵素原子、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、C1-6烷氧基羰基(該烷氧基羰基之烷基部分可經羥基或鹵素原子取代)、-C(=O)NRcRd或-S(=O)mRb；Rf表示：氫原子、羥基、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經苯基(該苯基可經甲氧基或硝基取代)、羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、-A或-NRaRi；Rg表示：羥基、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、-A或-NRaRi；Rh表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基；Ri表示： 氫原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基、C3-6環烷基或-NRcRd取代)、-A、-C(=O)Rb、-C(=O)A、或C1-6烷基羰基(該烷基羰基之烷基部分可經羥基、鹵素原子、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)；A表示：可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)OH或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)OH、-NRcRd或側氧基取代)；m表示1或2之整數；以及n表示0至2之整數]。
[第2項]
如第1項中記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其 中R1表示氫原子、C1-10烷基、C2-6烯基、或可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；R1中之該烷基及該烯基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群3)中之1個或複數個取代基取代，取代基群3：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)C1-6烷氧基(該烷氧基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子 之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(5)C1-6烷硫基(該烷硫基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(6)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子 之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd)，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、 -C(=O)ORb、-C(=O)Rb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基)，(8)-NRaRe，(9)-OC(=O)NRcRd，(10)-C(=O)Rf，(11)-S(=O)mRg及(12)硫醇基；R1中之該3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群4)中之1個或複數個取代基取代，取代基群4：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)C1-6烷基(該烷基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3 烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(5)C1-6烷氧基(該烷氧基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之 位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(6)C1-6烷硫基(該烷硫基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置， 可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd)，(8)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、 -C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基)，(9)-NRaRe，(10)-OC(=O)NRcRd，(11)-C(=O)Rf，(12)-S(=O)mRg，(13)硫醇基，及(14)側氧基；R2表示氫原子、鹵素原子、氰基、-NRcRd、-N=CHN(CH3)2或C1-3烷基(該烷基可經羥基、鹵素原子、-NRcRd、-ORa、或-OC(=O)Ra取代)；Ar1表示苯環或吡啶環(該苯環及吡啶環各自獨立，在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、苯基、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRh或-NRcRd於1處以上取代)；L表示可含有1至4個氮原子之6員芳香族環基、下述式Pyr-1、下述式Tri-1或下述式Imi-1： (各基中，鍵結1表示與尿嘧啶環鍵結，鍵結2表示與Ar2鍵結，Z1、Z2及Z3各自獨立，表示鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、硝基、羥基、-NRcRd、-NRaC(=O)Rb、氫原子、C1-6烷基或C2-6烯基，其中該烷基及烯基各自獨立，可經鹵素原子、羥基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd或-C(=O)ORa取代)，其中，L為6員芳香族環基之情況，在可取代之位置，可經鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、羥基、-NRcRd、硝基、-NRaC(=O)Rb、C1-6烷基或C2-6烯基取代，其中該烷基及烯基各自獨立，可經鹵素原子、羥基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd或-C(=O)ORa取代；Ar2表示苯環或吡啶環(該苯環及吡啶環各自獨立，在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRh或-NRcRd於1處以上取代)；Ra表示氫原子、或可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基；Rb表示氫原子、可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基、或可經甲氧基或硝基取代之苯甲基；Rc及Rd各自獨立，表示氫原子、或可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基，或者可一起形成含有鍵結之N，且進一步可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜 原子之4至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基、羥基或鹵素原子取代)；Re表示：氫原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、-A、-C(=O)-A、C1-6烷基羰基(該烷基羰基之烷基部分可經羥基、鹵素原子、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、C1-6烷氧基羰基(該烷氧基羰基之烷基部分可經羥基或鹵素原子取代)、-C(=O)NRcRd或-S(=O)mRb；Rf表示：氫原子、羥基、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經苯基(該苯基可經甲氧基或硝基取代)、羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、-A或-NRaRi；Rg表示： 羥基、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、-A或-NRaRi；Rh表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基；Ri表示：氫原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、-A、-C(=O)A或C1-6烷基羰基(該烷基羰基之烷基部分可經羥基、鹵素原子、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)；A表示：可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)OH或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、 氰基、-C(=O)OH、-NRcRd或側氧基取代)；m表示1或2之整數，以及n表示0至2之整數。
[第3項]
如第1項或第2項中記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中R1表示C1-10烷基(該基可經取代基群3中記載之1個或複數個取代基取代)、C2-6烯基(該基可經取代基群3中記載之1個或複數個取代基取代)、或可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和脂肪族環基(該基可經取代基群4中記載之1個或複數個取代基取代)。
[第4項]
如第1項至第3項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中R2表示氫原子、-NRcRd、-N=CHN(CH3)2或C1-3烷基(該烷基可經羥基、鹵素原子、-NRcRd、-ORa、或-OC(=O)Ra取代)。
[第5項]
如第1項至第4項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中Ar1表示苯環或吡啶環(該苯環及吡啶環各自獨立，在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、苯基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd於1至3處取代)。
[第6項]
如第1項至第5項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中Ar1表示下述式Ar1-1： (基中，K1、K2、K3及K4，在苯環之情況，全部表示碳原子，在吡啶環之情況，只有1個表示氮原子，其他表示碳原子；X表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、苯基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd；該苯環及吡啶環在K1至K4之可取代之位置，可進一步經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd於1至2處取代)。
[第7項]
如第1項至第6項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中Ar2表示苯環或吡啶環(該苯環及吡啶環各自獨立，在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd於1至3處取 代)。
[第8項]
如第1項至第7項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中Ar2表示下述式Ar2-1： (基中，L1、L2、L3及L4，在苯環之情況，全部表示碳原子，在吡啶環之情況，只有1個表示氮原子，其他表示碳原子；Y表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd；該苯環及吡啶環在L1至L4之可取代之位置，可進一步經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd於1至2處取代)。
[第9項]
如第1項至第8項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中式(I)表示下述式(I’)： (式中，L表示苯環或吡啶環，該苯環及吡啶環與尿嘧啶環鍵結之位置係在該苯環及吡啶環與Ar2鍵結之位置之鄰位；該苯環及吡啶環各自獨立，在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經選自鹵素原子、羥基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd及-C(=O)ORa所組成之群組之1個或複數個取代基取代)、鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-NRcRd、硝基或-NRaC(=O)Rb取代)。
[第10項]
如第1項1至第9項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中L為無取代之苯環或無取代之吡啶環。
[第11項]
如第1項至第8項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中L表示Pyr-1、Tri-1或Imi-1；Z1、Z2及Z3表示氫原子。
[第12項]
如第1項至第8項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中L表示Pyr-1、Tri-1或Imi-1；Z1、Z2及Z3各自獨立，表示-NRcRd或可經鹵素原子取代之C1-6烷基、鹵素原子、-NRcRd、或硝基。
[第13項]
如第1項至第8項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中L表示Pyr-1、Tri-1或Imi-1；Z1、Z2及Z3各自獨立，表示可經-C(=O)NRcRd取代之C1-6烷基、-C(=O)NRcRd、或-NRaC(=O)Rb。
[第14項]
如第1項至第8項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中L表示Pyr-1、Tri-1或Imi-1；Z1、Z2及Z3各自獨立，表示可經羥基或-C(=O)ORa取代之C1-6烷基、羥基、或-C(=O)ORa。
[第15項]
如第1項至第14項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中R1表示：在可取代之位置，可經取代基群3中記載之1個或複數個取代基取代之C1-10烷基、或在可取代之位置，可經取代基群4中記載之1個或複數個取代基取代之可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基。
[第16項]
如第1項至第15項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中R1表示C1-10烷基(該烷基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群5)之1個或複數個取代基取代，取代基群5：(1)羥基，(2)鹵素原子， (3)氰基，(4)C1-6烷氧基(該烷氧基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、或可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(5)C1-6烷硫基(該烷硫基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、或可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(6)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子 之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經選自下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、 -C(=O)ORb、-C(=O)NRcRe、-C(=O)Rb、-NRcRd或側氧基取代)，(8)-NRaRe，(9)-OC(=O)NRcRd，(10)-C(=O)Rf，(11)-S(=O)mRg及(12)硫醇基。
[第17項]
如第1項至第16項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中R1表示C1-10烷基(該烷基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群6)中之1至3個取代基取代，取代基群6：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基，(6)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經選自羥基及鹵素原子所組成之群組之1個或複數個取代基取代之C1-3烷基、 可經選自羥基及鹵素原子所組成之群組之1個或複數個取代基取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd)，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、 -C(=O)Rb、-NRcRd或側氧基)，(8)-NRaRe，及(10)-C(=O)Rf)。
[第18項]
如第1項至第15項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中R1表示在可取代之位置，可經取代基群4中記載之1個或複數個取代基取代之可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基。
[第19項]
如第1項至第15項以及第18項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中R1表示可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群7)中之1個或複數個取代基取代，取代基群7：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)C1-6烷基(該烷基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、 鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(5)C1-6烷氧基(該烷氧基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵 素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、或-NRcRd取代))，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd)， (8)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基)，(9)-NRaRe，(10)-OC(=O)NRcRd，(11)-C(=O)Rf，(12)-S(=O)mRg及(14)側氧基)。
[第20項]
如第1項至第15項、第18項及第19項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中R1為可經取代基群7中記載之1個或複數個取代基取代之可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂 肪族環基，該脂肪族環基為C3-6飽和碳環、氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉或哌。
[第21項]
如第1項至第20項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中Ra表示氫原子、或者可經羥基或氟原子取代之C1-6烷基；Rb表示可經羥基或氟原子取代之C1-6烷基；Rc及Rd各自獨立，表示氫原子、或者可經羥基或氟原子取代之C1-3烷基，或者合表含有鍵結之N且可進一步含有O之4至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經羥基或氟原子取代)；Re表示C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、氟原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、-A、-C(=O)-A、C1-6烷基羰基(該烷基羰基之烷基部分可經羥基、氟原子、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、-C(=O)NRcRd或-S(=O)mRb；Rf表示羥基、C1-3烷基(該烷基可經羥基、氰基、氟原子或-NRcRd取代)或-NRaRi；Rg表示羥基、C1-3烷基(該烷基可經羥基、氰基、氟原子或-NRcRd取代)或-NRaRi；Rh表示可經羥基或氟原子取代之C1-3烷基；Ri表示C1-6烷基(該烷基可經氟原子或-NRcRd取代)、-A、-C(=O)-A或C1-6烷基羰基(該烷基羰基之烷基部分可 經氟原子或-NRcRd取代)；A表示選自苯基、咪唑基、吡啶基、唑基、異唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基及四唑基所組成之群組之芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)OH或-NRcRd取代)，或者選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基及嗎啉基所組成之群組之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)OH、-NRcRd或側氧基取代)；以及m表示1或2。
[第22項]
如第1項至第8項、第15項及第21項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中式(I)表示下述式(I”)： [式中，L表示苯環(該苯環與尿嘧啶環鍵結之位置係在該苯環與Ar2鍵結之位置之鄰位，該苯環在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、-C(=O)NRcRd或-C(=O)OH取代)、或下述式Pyr-1或Tri-1： (各基中，鍵結1表示與尿嘧啶環鍵結；鍵結2表示與Ar2鍵結；Z1及Z2各自獨立，表示可經鹵素原子、羥基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd或-C(=O)OH取代之C1-6烷基、鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)OH、-NRcRd或氫原子)；R1表示C1-10烷基(該烷基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組中之1至3個取代基取代：(1)羥基，(2)鹵素原子，(4)C1-6烷氧基(該烷氧基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、 鹵素原子或-C(=O)OH取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd或側氧基取代))，(6)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子或-C(=O)ORb)，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rb或側氧基取代)及(8)-NRaRe)；或者可含有選自N及O所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置， 可經選自下列基所組成之群組中之1個或複數個取代取代：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)C1-6烷基(該烷基在可取代之位置，可經羥基或鹵素原子取代)，(5)C1-6烷氧基(該烷氧基在可取代之位置，可經羥基或鹵素原子取代)，(9)-NRaRe，(10)-OC(=O)NRcRd，(11)-C(=O)Rf，(12)-S(=O)mRg及(14)側氧基)；R2表示可經鹵素原子、-NRcRd、或可經-ORa或-OC(=O)Ra取代之C1-3烷基；X表示可經1個或複數個氟原子取代之C1-3烷基、或者硝基；Y表示氰基、氯原子或硝基；Ra表示氫原子、或可經羥基或氟原子取代之C1-3烷基；Rb表示可經1至3個氟原子取代之C1-3烷基；Rc及Rd各自獨立，表示可經氟原子取代之C1-3烷基或氫原子，或者一起與鍵結之N合表吡咯啶或哌啶；Re表示C1-6烷基(該烷基可經氟原子或-NRcRd取代)、 -A、-C(=O)-A、C1-6烷基羰基(該烷基羰基之烷基部分可經氟原子或-NRcRd取代)或-S(=O)2Rb；Rf表示羥基或-NRaRi；Rg表示C1-3烷基；Rh表示可經氟原子取代之C1-3烷基；Ri表示C1-3烷基(該烷基可經氟原子或-NRcRd取代)或-A；A表示選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基及嗎啉基所組成之群組之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)OH、-NRcRd或側氧基取代)；以及m表示2]。
[第23項]
如第1項至第8項、第15項、第21至22項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中Z1及Z2表示氫原子。
[第24項]
一種式(I)所示之化合物或其生理學上容許之鹽： [式中，R1表示氫原子、C1-10烷基、C2-6烯基、或可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；R1中之該烷基及該烯基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群1)中之1個或複數個取代基取代，取代基群1：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)C1-6烷氧基(該烷氧基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者 可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(5)C1-6烷硫基(該烷硫基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵 素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(6)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd)；(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經下列基取代：C1-3烷基(該烷基可經羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、 -C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd或-NRcRd取代)、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rb、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb、-NRcRd或側氧基)，(8)-NRaRe，(9)-OC(=O)NRcRd，(10)-C(=O)Rf，(11)-S(=O)mRg，(12)硫醇基，(13)硝基及(14)-ORe；R1中之該3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基，在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述 取代基群2)中之1個或複數個取代基取代，取代基群2：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)C1-6烷基(該烷基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(5)C1-6烷氧基(該烷氧基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、 鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(6)C1-6烷硫基(該烷硫基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、 -C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)，(8)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子 之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基)，(9)-NRaRe，(10)-OC(=O)NRcRd，(11)-C(=O)Rf，(12)-S(=O)mRg，(13)硫醇基，(14)側氧基，(15)硝基，(16)-NRaC(=O)Rb，(17)-NRaC(=O)NRcRd，(18)-NRaS(=O)mRb，(19)-C(=O)ORb及 (20)-C(=O)NRcRd；R2表示氫原子、鹵素原子、氰基、-NRcRd、-N=CHN(CH3)2或C1-3烷基(該烷基可經羥基、鹵素原子、-NRcRd、-ORa、或-OC(=O)Ra取代)；Ar1表示選自N、O及S所組成之群組之可含有1至3個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、苯基、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRh或-NRcRd於1處以上取代)；L表示可含有1至4個氮原子之6員芳香族環基、下述式Pyr-1、下述式Tri-1或下述式Imi-1： (各基中，鍵結1表示與尿嘧啶環鍵結；鍵結2表示與Ar2鍵結；Z1、Z2及Z3各自獨立，表示氰基、鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、-CHO、硝基、羥基、-NRcRd、-NRaC(=O)Rh、氫原子、-S(=O)mNRc2Rd2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3、-S(=O)mRg2、-S-Rg3、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基、C1-6烷基或C2-6烯基，其中該烷基及烯 基各自獨立，可經鹵素原子、羥基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRh或-C(=O)ORa取代，該飽和脂肪族環基可經羥基、鹵素原子、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、或-NRaRb取代)，其中，L為6員芳香族環基之情況，在可取代之位置，可經鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、羥基、-NRcRd、硝基、-NRaC(=O)Rb、C1-6烷基或C2-6烯基取代，其中該烷基及烯基各自獨立，可經鹵素原子、羥基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd或-C(=O)ORa取代；Ar2表示可含有選自N、O及S所組成之群組之1至3個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRh或-NRcRd於1處以上取代)；Ra表示氫原子、或C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)；Rb表示氫原子、可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基、可經甲氧基或硝基取代之苯甲基、或可經羥基或鹵素原子取代之C3-6環烷基，Rb2表示氫原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、-NRaRb或鹵素原子取代)、苯甲基(該苯甲基可經甲氧基或硝基取代)、或C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或鹵素原子取代)； Rb3表示氫原子、苯基(該苯基可經鹵素原子取代)、C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、或C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或鹵素原子取代)；Rb4表示氫原子、苯基(該苯基可經鹵素原子取代)、C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或鹵素原子取代)、或2-異丙基-5-甲基環己基；Rc及Rd各自獨立，表示氫原子、或可經C1-3烷氧基、氰基、羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基，或者，可一起形成含有鍵結之N且可進一步含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之4至6員飽和或不飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、或-NRaC(=O)Rh取代)、C1-3烷氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、羥基、鹵素原子或側氧基取代)；Rc2及Rd2各自獨立，表示氫原子、或C1-3烷基(該烷基可經苯基(該苯基可經甲氧基取代)、-NRaRb、-NRa(C=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、C1-3烷氧基、氰基、羥基或鹵素原子取代)，或者可一起形成含有鍵結之N且可進一步含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之4至6員飽和或不飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基、C1-3烷氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、羥基、鹵素原子、或側氧基取代)； Re表示：氫原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、-A、-C(=O)-A、C1-6烷基羰基(該烷基羰基之烷基部分可經羥基、鹵素原子、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、C1-6烷氧基羰基(該烷氧基羰基之烷基部分可經羥基或鹵素原子取代)、-C(=O)NRcRd或-S(=O)mRb；Rf表示：氫原子、羥基、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經苯基(該苯基可經甲氧基或硝基取代)、羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、-A或-NRaRi；Rg表示：羥基、氯原子、 C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、-A或-NRaRi；Rg2表示：羥基、氯原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、或-A；Rg3表示：C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基、或-NRcRd取代)、或-A；Rh表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基；Ri表示：氫原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基、C3-6環烷基或-NRcRd取代)、-A、-C(=O)Rh、-C(=O)A、或C1-6烷基羰基(該烷基羰基之烷基部分可經羥基、鹵素原子、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)； A表示：可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)OH或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)OH、-NRcRd或側氧基取代)；m表示1或2之整數；以及n表示0至2之整數]。
[第25項]
如第24項中記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中L表示可含有1至2個氮原子之6員無取代芳香族環基、下述式Pyr-1或下述式Tri-1： (各基中，鍵結1表示與尿嘧啶環鍵結；鍵結2表示與Ar2鍵結；Z1及Z2各自獨立，表示氰基、鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、-CHO、硝基、羥基、-NRcRd、 -NRaC(=O)Rh、氫原子、-S(=O)mNRc2Rd2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3、-S(=O)mRg2、-S-Rg3、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該飽和脂肪族環基可經羥基、鹵素原子、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、或-NRaRb取代)、C1-6烷基或C2-6烯基(該烷基及烯基各自獨立，可經鹵素原子、羥基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRh、-C(=O)NRcRd、或-C(=O)ORa取代))。
[第26項]
如第24項或第25項中記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中Z1及Z2各自獨立，表示氰基、鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、-CHO、硝基、-NRaC(=O)Rb、氫原子、-S(=O)mNRc2Rd2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3、-S(=O)mRg2、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該飽和脂肪族環基可經鹵素原子、C1-6烷基、-C(=O)ORa、或-C(=O)Ra取代)、或C1-6烷基(該烷基可經鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRh、-C(=O)NRcRd、或-C(=O)ORa取代)。
[第27項]
如第24項至第26項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中Ar1表示苯環或吡啶環(該苯環及吡啶環各自獨立，在 可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、苯基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd於1至3處取代)；Ar2表示苯環或吡啶環(該苯環及吡啶環各自獨立，在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd於1至3處取代)。
[第28項]
如第24項至第27項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中Ar1表示下述式Ar1-1： (基中，K1、K2、K3及K4，在苯環之情況，全部表示碳原子，在吡啶環之情況，只有1個表示氮原子，其他表示碳原子；X表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、苯基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd；該苯環及吡啶環在K1至K4之可取代之位置，可進一步經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧 基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd於1至2處取代)；Ar2表示下述式Ar2-1： (基中，L1、L2、L3及L4，在苯環之情況，全部表示碳原子，在吡啶環之情況，只有1個表示氮原子，其他表示碳原子；Y表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd；該苯環及吡啶環在L1至L4之可取代之位置，可進一步經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd於1至2處取代)。
[第29項]
如第24項至第28項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中R2表示-NRcRd、-N=CHN(CH3)2或C1-3烷基(該烷基可經羥基、鹵素原子、-NRcRd、-ORa、或-OC(=O)Ra取代)。
[第30項]
如第24項至第29項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中Ra表示氫原子、或可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基；Rb表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基；Rb2表示氫原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、-NRaRb或氟原子取代)、或C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或氟原子取代)；Rb3表示氫原子、苯基(該苯基可經氟原子或氯原子取代)、C1-6烷基(該烷基可經羥基或氟原子取代)、或C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或氟原子取代)；Rb4表示氫原子、苯基(該苯基可經氟原子或氯原子取代)、C1-6烷基(該烷基可經羥基或氟原子取代)、C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或氟原子取代)、或2-異丙基-5-甲基環己基；Rc及Rd各自獨立，表示氫原子、或C1-3烷基(該烷基可經C1-3烷氧基、氰基、羥基或氟原子取代)，或者可一起形成含有鍵結之N且可進一步含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之4至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、或-NRaC(=O)Rh取代)、C1-3烷氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-C(=O)ORa、羥基、氟原子、或側氧基取代)；Rc2及Rd2各自獨立，表示氫原子、或C1-3烷基(該烷 基可經苯基(該苯基可經甲氧基取代)、-NRaRb、-NRa(C=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、C1-3烷氧基、氰基、羥基或氟原子取代)，或者可一起形成含有鍵結之N且可進一步含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之4至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基、C1-3烷氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、羥基、氟原子、或側氧基取代)；Re表示C1-6烷基(該烷基可經羥基或氟原子取代)、-A、C1-6烷基羰基(該烷基羰基之烷基部分可經羥基或氟原子取代)、或-S(=O)2Rb；Rf表示羥基、-A、或-NRaRi；Rg表示羥基、C1-3烷基(該烷基可經羥基、氟原子、或-NRcRd取代)、氯原子、-A、或-NRaRi；Rg2表示羥基、C1-3烷基(該烷基可經羥基、或氟原子取代)、氯原子、或-A；Rg3表示C1-6烷基(該烷基可經羥基、氟原子、或-NRcRd取代)；Rh表示可經羥基或氟原子取代之C1-3烷基；Ri表示C1-6烷基(該烷基可經羥基、C1-3烷氧基、或氟原子取代)、或-A；A表示：選自苯基、吡啶基及四唑基所組成之群組之芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經羥基或氟原子取代)、或者 選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基及嗎啉基所組成之群組之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、氟原子、-NRcRd或側氧基取代)；m表示1或2之整數。
[第31項]
如第24項至第30項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中R1表示：C1-10烷基(該烷基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群8)中之1至3個取代基取代，取代基群8：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、 -C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rb、-NRcRd或側氧基)，(8)-NRaRe，(10)-C(=O)Rf，(11)-S(=O)mRg及(12)硫醇基)；或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群9)中之1個或複數個取代基取代，取代基群9：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)C1-6烷基(該烷基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3 烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(5)C1-6烷氧基(該烷氧基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之 位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(11)-C(=O)Rf，(12)-S(=O)mRg及(14)側氧基)。
[第32項]
如第24項至第31項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中R1表示：C1-10烷基(該烷基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基表10)中之1至3個取代基取代，取代基表10：(1)羥基，(2)鹵素原子，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rb或側氧基取代)，(8)-NRaRe及(11)-S(=O)2Rg)；或者可含有選自N及O所組成之群組之1至2個雜原子之 3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群11)中之1個或複數個取代基取代，取代基群11：(1)羥基，(2)鹵素原子，(4)C1-6烷基(該烷基在可取代之位置，可經羥基或鹵素原子取代)，(9)-NRaRe，(11)-C(=O)Rf及(14)側氧基)。
[第33項]
如第24項至第32項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中L表示式Pyr-1。
[第34項]
如第24項至第33項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中式(I)表示下述式(I''')： (式中，Z1表示氰基、鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、氫原子、-S(=O)2NRc2Rd2、-S(=O)2NRaC(=O)Rb3、 -S(=O)2NRaC(=O)ORb4、-S(=O)2NRaC(=O)NRaRb3或-S(=O)2Rg；X表示可經1個或複數個氟原子取代之C1-3烷基或硝基；Y表示氰基、氯原子或硝基)。
[第35項]
如第34項中記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其中Z1表示-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、-S(=O)2NRc2Rd2、-S(=O)2NRa2C(=O)Rb3、-S(=O)2NRaC(=O)ORb4、-S(=O)2NRaC(=O)NRaRb3、-S(=O)2Rg、碘原子、溴原子或氯原子；R2表示可經羥基取代之C1-3烷基。
[第36項]
如第1項或第24項中記載之化合物或其生理學上容許之鹽，其係選自以下之群組：4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈、4-[5-[6-甲基-2,4-二側氧基-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈、4-(5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、4-[5-[1-(3-氯苯基)-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈、4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-間-甲苯基-1,2,3,4-四氫 嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、4-(5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、4-(5-(6-乙基-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、(R)-4-(5-(3-(1-羥基丙-2-基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、4-(4-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲腈、(S)-4-(5-2,4-二側氧基-3-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、1-(4-氰基苯基)-5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸4-(二甲基胺基)丁酯、(±)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸、(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸、(-)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸、 (±)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺、(-)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺、(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺、(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺之0.5IPA合物、(±)-1-(4-氰基苯基)-5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺、(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺、N-(1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基磺醯基)三甲基乙醯胺、1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基磺醯基胺甲酸丁酯、N-(1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基磺醯基)苯甲醯胺、1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-N-(乙基羰基)-1H-吡唑-4-磺 醯胺、(±)-4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基-4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、(+)-4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基-4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、(±)-4-(5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基-4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、4-(5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、(R)-4-(5-(6-甲基-2,4-二側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、4-(4-氯-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲腈、(R)-4-(5-(6-甲基-3-(甲磺醯基)丙-2-基)-2,4-二側氧基-3-(1-側氧基丙-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、 (R)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙-1-磺醯胺、及5-(4-氰基苯基)-4-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。
[第37項]
一種醫藥組成物，其含有作為有效成分之如第1項至第36項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽及製劑用載劑。
[第38項]
一種彈性蛋白酶阻害劑，其含有如第1項至第36項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽做為有效成分。
[第39項]
一種發炎疾病之治療或預防劑，其含有如第1項至第36項之任一項記載之化合物或此等之生理學上容許之鹽。
[第40項]
一種需要彈性蛋白酶之阻害活性之疾病之治療或預防劑，其含有如第1項至第36項之任一項記載之化合物或此等之生理學上容許之鹽。
又，本申請案亦提供下述之態樣。
[第41項]
一種如第1項至第36項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽之用途，該用途為製造發炎疾病之治療或 預防用醫藥。
[第42項]
如第1項至第36項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽或者以此等做為有效成分之醫藥組成物，其係用於發炎疾病之治療或預防。
[第43項]
一種用於治療或預防發炎疾病之方法，其特徵為將治療有效量之如第1項至第36項之任一項記載之化合物或其生理學上容許之鹽投與至需要其之患者。
若依照本發明，由於可提供具有彈性蛋白酶阻害活性之化合物，所以可提供發炎性疾病等彈性蛋白酶所參與之疾病之治療劑或預防劑。就暗示有彈性蛋白酶參與病態之疾病而言，可列舉如：慢性阻塞性肺疾病(COPD)、嚢腫性肺纖維化症、肺氣腫、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性肺障害(ALI)、特發性肺間質纖維化症(IIP)、慢性間質性肺炎、慢性支氣管炎、慢性呼吸道感染、瀰漫性泛細支氣管炎、支氣管擴張症、氣喘、胰臟炎、腎臟炎、肝功能衰竭、慢性風濕性關節炎、關節硬化症、變形性關節症、乾癬、牙周炎、粥狀性動脈硬化症、器官移植時之排斥反應、早期破水、水疱症、休克、敗血症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、克隆氏病、擴散性血管內凝血症(DIC)、缺血-再灌流時之組織障害、角膜瘢痕組織之形成、脊髓炎、肺扁平上皮癌、肺腺癌、非小細胞肺癌等肺癌、乳癌、肝臓癌、膀胱癌、 結腸直腸癌、皮膚癌、胰臓癌、神經膠瘤等。
[用於實施發明之最佳態樣]
以下，進一步說明本發明之式(I)所示之化合物。
式(I)所示之化合物之生理學上容許之鹽意指在構造中具有可形成酸加成鹽之基之式(I)化合物之生理學上容許之酸加成鹽，或在構造中具有可與鹼形成鹽之基的式(I)化合物與鹼形成之生理學上容許之鹽。就酸加成鹽之具體例而言，可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、過氯酸鹽及磷酸鹽等無機酸鹽；草酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及三氟甲磺酸鹽等有機酸鹽，以及麩胺酸鹽及天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。就與鹼之鹽之具體例而言，可列舉：如鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽之鹼金屬或鹼土金屬鹽；如吡啶鹽、三乙基胺鹽之與有機鹼之鹽、及與如離胺酸、精胺酸等胺基酸之鹽。
由於式(I)化合物及其鹽有時亦以水合物及/或溶劑合物之形式存在，此等水合物及/或溶劑合物亦包含於本發明之化合物中。亦即，「本發明之化合物」中，除了包含上述式(I)所示之化合物及其生理學上容許之鹽外，亦包含此等水合物及/或溶劑合物。
又，由於式(I)之化合物有時具有1個或1個以上之不對稱碳原子，而產生幾何異構或軸向手性(axial chirality) (旋轉異構物(atropisomer))，故可以數種立體異構物存在。在本發明中，此等立體異構物、其混合物及消旋體包含於本發明之式(I)所示之化合物中。
又，式(I)所示之化合物可用1個以上之同位素(例如，3H、14C、35S等)標識。又，式(I)所示之化合物之任1個或2個以上之1H變換成2H(D)之重氫變換體亦包含於各通式所示之化合物中。
再者，在本說明書中，以「可經取代」或「經取代」所定義之基中取代基之數目，在未特別限定之情況，只要可取代將無特別限制，可為1個或複數個。又，取代基之數目為複數之情況，各個取代基彼此可相同，亦可相異。具體而言，「該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、苯基、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRccRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRh或-NRcRd於1處以上取代」，例如，可意指「該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子及氰基取代」等；上述文句可改寫成「該芳香族環基在可取代之位置，可經選自C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、苯基、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、 -S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRh及-NRcRd所組成之群組之1個以上相同或相異之取代基取代」。又，除非有特別指示，各個基之說明亦可適用於該基為其他基之一部分或取代基之情況。
關於本說明書中之術語，說明於下。
「烷基」意指直鏈狀或分枝鏈狀之飽和烴基，「C1-3烷基」、「C1-6烷基」及「C1-10烷基」意指碳原子數分別為1至3、1至6及1至10之基。其具體例，就「C1-3烷基」而言，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基等；就「C1-6烷基」而言，除前述之外，可列舉丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等；就「C1-10烷基」而言，除前述之外，可列舉辛基、壬基、癸基等，該烷基可為直鏈狀，亦可為分枝鏈狀。較佳者，就「C1-3烷基」而言，可列舉甲基、乙基、丙基、及異丙基；就「C1-6烷基」而言，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、戊基、及己基；就「C1-10烷基」而言，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、及壬基。
「C1-6烷硫基」之烷基部分與前述「C1-6烷基」同義，就「C1-6烷硫基」之具體例而言，可列舉甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、三級丁硫基等；較佳者，可列舉甲硫基、及乙硫基。
「C1-6烷基羰基」之烷基部分與前述「C1-6烷基」同義，就「C1-6烷基羰基」之具體例而言，可列舉甲基羰基、 乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、三級丁基羰基(三甲基乙醯基)等；較佳者，可列舉甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、及三級丁基羰基。
「C3-6環烷基」意指碳原子數為3至6之環狀飽和或不飽和烴基，較佳意指環狀飽和烴基，可列舉如：環戊烯、環己烯、環丙烷、環丁烷、環戊烷、及環己烷之基。較佳者，可列舉環丙烷、環丁烷、及環戊烷。
「C3-6飽和碳環」意指碳原子數為3至6之環狀飽和烴，可列舉如：環丙烷、環丁烷、環戊烷、及環己烷。較佳者，可列舉環丙烷、環丁烷、及環戊烷。
「C2-6烯基」意指碳原子數為2至6之直鏈狀或分枝鏈狀之不飽和烴基，可列舉如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-3-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基等。較佳者，可列舉乙烯基、2-丙烯基、及2-丁烯基。
所謂「鹵素原子」，可列舉氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。較佳者，可列舉氟原子、氯原子、及溴原子。
「烷氧基」意指烷基與氧原子鍵結而成之基，「烷基」部分與前述「烷基」同義。就「C1-3烷氧基」之具體例而言，可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基；而就「C1-6烷氧基」而言，除前述之外，可列舉正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊基氧基、己基氧基 等。較佳者，可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、及正丁氧基。
「C1-6烷氧基羰基」意指C1-6烷氧基與羰基鍵結而成之基，就「C1-6烷氧基羰基」之具體例而言，可列舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、三級丁氧基羰基等；較佳者，可列舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、及三級丁氧基羰基。
就「可含有選自N、O及S所組成之群組之1至3個雜原子之5至6員芳香族環基」而言，意指苯基、以及選自氮原子、氧原子及硫原子所組成之群組之1至3個雜原子與碳原子所構成之單環性5至6員芳香族雜環式基。具體而言，可列舉苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡基、唑基、異唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、嘧啶基、二唑基、噻二唑基、嗒基、三唑基等。較佳者，可列舉苯基、吡啶基、吡基、及三唑基。
就「可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基」而言，意指苯基、以及選自氮原子、氧原子及硫原子所組成之群組之1至4個雜原子與碳原子所構成之單環性5至6員芳香族雜環式基，除了「可含有選自N、O及S所組成之群組之1至3個雜原子之5至6員芳香族環基」之例示外，可列舉四唑基等。較佳者，可列舉苯基、吡啶基、吡基、及三唑基。
就「可含有1至4個氮原子之6員芳香族環基」而言， 意指苯基、以及1至4個之氮原子與碳原子所構成之單環性6員芳香族雜環式基，具體而言，可列舉苯基、吡啶基、嘧啶基、三基、四基等。較佳者，可列舉苯基及吡啶基。
就「可含有1至2個氮原子之6員芳香族環基」而言，意指苯基、以及1至2個氮原子與碳原子所構成之單環性6員芳香族雜環式基，具體而言，可列舉苯基、吡啶基、嘧啶基。較佳者，可列舉苯基及吡啶基。
就「可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基」而言，可列舉碳原子數為3至6之單環飽和烴類脂肪族環基、以及具有選自氮原子、氧原子及硫原子之1至2個同種或異種原子之3至6員單環飽和脂肪族雜環基。前述氮原子、氧原子及硫原子之任一種均為構成環之原子。具體而言，可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、硫嗎啉基、唑啶基、噻唑啶基、異唑啶基、異噻唑啶基、四氫呋喃基等。較佳者，可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、硫嗎啉基、唑啶基、異唑啶基、及四氫呋喃基。
就「可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之4至6員不飽和脂肪族環基」而言，係碳原子數為4至6之單環不飽和烴類脂肪族環基，以及具有選自氮 原子、氧原子及硫原子之1至2個同種或異種原子之4至6員不飽和脂肪族雜環基。前述氮原子、氧原子及硫原子之任一種均為構成環之原子。具體而言，可列舉環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、二氫吡喃基、二氫呋喃基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、唑啉基、噻唑啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基等。較佳者，可列舉環丁烯基、環戊烯基、二氫吡喃基、及四氫吡啶基。
就「一起形成含有鍵結之N，且可進一步含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之4至6員飽和脂肪族環基」而言，可列舉含有1個氮原子，且可進一步含有選自氮原子、氧原子及硫原子之1至2個雜原子之4至6員飽和雜脂肪族環基。具體而言，可列舉氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌基等。較佳者，可列舉氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、及哌基。
就「一起形成含有鍵結之N，且可進一步含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之4至6員不飽和脂肪族環基」而言，可列舉含有1個氮原子，且可進一步含有選自氮原子、氧原子及硫原子之1至2個雜原子之4至6員飽和或不飽和雜脂肪族環基。具體而言，可列舉四氫吡啶基、二氫吡咯基等。較佳者，可列舉四氫吡啶基。
就「可含有選自N及O所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基」而言，可列舉碳原子數為3至6之單環飽和烴類脂肪族環基，以及具有選自氮原子 及氧原子之1至2個雜原子之3至6員飽和雜脂肪族環基。具體而言，可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基等。較佳者，可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、及哌基。
所謂「經烷基取代之飽和脂肪族環基」意指上述飽和脂肪族環基之1個或2個以上(例如，1至3個)氫原子以上述烷基取代者。具體而言，可列舉二甲基環丙基、甲基環丁基、二甲基環丁基、甲基環戊基、二甲基環戊基、甲基氮雜環丁基、甲基吡咯啶基、甲基哌啶基、甲基哌基、乙基哌基、丙基嗎啉基等。較佳者，可列舉二甲基環丁基、二甲基環戊基、甲基氮雜環丁基、甲基吡咯啶基、甲基哌啶基、甲基哌基、乙基哌基、丙基嗎啉基等。
所謂「經烷基取代之不飽和脂肪族環基」意指上述飽和脂肪族環基之1個或2個以上(例如，1至3個)氫原子以上述烷基取代者。具體而言，可列舉甲基環丁烯基、二甲基環丁烯基、甲基環戊烯基、二甲基環戊烯基、甲基四氫吡啶基、乙基四氫吡啶基、丙基四氫吡啶基等。較佳者，可列舉甲基環戊烯基、甲基四氫吡啶基、乙基四氫吡啶基等。
就「一起形成含有鍵結之N，且可進一步含有O之4至6員飽和脂肪族環基」而言，可列舉含有1個氮原子，且可進一步含有氧原子之4至6員飽和雜脂肪族環基。具 體而言，可列舉氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基等。較佳者，可列舉氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、及嗎啉基。
所謂「經鹵素原子取代之烷基」意指上述烷基之1個或2個以上(例如，1至5個，較佳為1至3個)氫原子以鹵素原子取代者。具體而言，可列舉氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、1-甲基-2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴丁基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘丁基等。較佳者，可列舉氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、及1,1-二氟乙基。
所謂「經鹵素原子取代之烷氧基」意指上述烷氧基之1個或2個以上(例如，1至5個，較佳為1至3個)之氫原子以鹵素原子取代者。具體而言，可列舉氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1-甲基-2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、4,4,4-三氟丁氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、氯丁氧基、溴乙氧基、溴丙氧基、溴丁氧基、碘乙氧基、碘丙氧基、碘丁氧基等。較佳者，可列舉氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、及1,1-二氟乙氧基。
所謂「經鹵素原子取代之烷硫基」意指上述烷硫基之1個或2個以上(例如，1至5個，較佳1至3個)氫原子以鹵素原子取代者。具體而言，可列舉三氟甲硫基、2,2,2- 三氟乙硫基、2-氟乙硫基、3-氟丙硫基、3,3,3-三氟丙硫基等；較佳者，可列舉三氟甲硫基、及2,2,2-三氟乙硫基。
「經鹵素原子取代之烷基羰基」意指上述烷基羰基之1個或2個以上(例如，1至5個，較佳1至3個)氫原子以鹵素原子取代者。具體而言，可列舉三氟甲基羰基、2-氟乙基羰基、2,2,2-三氟乙基羰基、3,3,3-三氟丙基羰基等；較佳者，可列舉三氟甲基羰基、2-氟乙基羰基、及2,2,2-三氟乙基羰基。
「經鹵素原子取代之烷氧基羰基」意指上述烷氧基羰基之1個或2個以上(例如，1至5個，較佳1至3個)氫原子以鹵素原子取代者。具體而言，可列舉三氟甲氧基羰基、2-氟乙氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、3,3,3-三氟丙氧基羰基等；較佳者，可列舉三氟甲氧基羰基、2-氟乙氧基羰基、及2,2,2-三氟乙氧基羰基。
「經鹵素原子取代之芳香族環基」意指經選自氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子所組成之群組之1至3個取代基取代之上述芳香族環基。
「經鹵素原子取代之飽和脂肪族環基」意指經選自氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子所組成之群組之1至3個取代基取代之單環性飽和脂肪族環基。就具體例而言，可列舉氟環丙基、二氟環丙基、氟環丁基、二氟環丁基、氯環丁基、二氯環丁基、氟環戊基、二氟環戊基、氯環戊基、氟環己基、二氟環己基、氟氮雜環丁基、二氟氮雜環丁基、二氟吡咯啶基、二氟哌啶基、二氟嗎啉基等。較佳 者，可列舉氟環丙基、二氟環丙基、氟環丁基、二氟環丁基、二氟環戊基、二氟氮雜環丁基及二氟吡咯啶基。
「經鹵素原子取代之不飽和脂肪族環基」意指經選自氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子所組成之群組之1至3個取代基取代之單環性之4至6員之不飽和脂肪族環基。就具體例而言，可列舉氟環丁烯基、二氟環丁烯基、氯環丁烯基、二氯環丁烯基、氟環戊烯基、二氟環戊烯基、氯環戊烯基、氟環己烯基、二氟環己烯基、二氟四氫吡啶基等。較佳者，可列舉氟環丁烯基、二氟環丁烯基、及二氟環戊烯基。
「經羥基取代之烷基」意指上述烷基之1個或2個以上(例如，1至5個，較佳1至2個)氫原子以羥基取代者。具體而言，可列舉羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1,3-二羥基丙基、2,3-二羥基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基、2,4-二羥基丁基、2-羥基戊基、3-羥基戊基、4-羥基戊基、5-羥基戊基、2,5-羥基戊基、3,5-羥基戊基、2-羥基己基、3-羥基己基、4-羥基己基、5-羥基己基、6-羥基己基、2,6-二羥基己基、3,6-二羥基己基、4,6-二羥基己基、2-羥基異丙基、2-羥基二級丁基、3-羥基二級丁基、2-羥基三級丁基、3-甲基-5-羥基戊基、3-甲基-3-羥基戊基、4-甲基-5-羥基戊基、4-甲基-4-羥基戊基、4-甲基-3-羥基戊基等。較佳者，可列舉羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、1-羥基-2-丙基、3-羥基丙基、及1,3-二羥基-2-丙基。
「經羥基取代之烷氧基」意指上述烷氧基之1個或2個以上(例如，1至5個，較佳1至2個)氫原子以羥基取代者。具體而言，可列舉2-羥基乙氧基、2-羥基丙氧基、3-羥基丙氧基、1,3-二羥基丙氧基、2,3-二羥基丙氧基、2-羥基丁氧基、3-羥基丁氧基、4-羥基丁氧基、2,3-二羥基丁氧基、3,4-二羥基丁氧基、2,4-二羥基丁氧基、2-羥基戊氧基、3-羥基戊基氧基、4-羥基戊基氧基、5-羥基戊基氧基、2,5-羥基戊基氧基、3,5-羥基戊氧基、2-羥基己基氧基、3-羥基己基氧基、4-羥基己基氧基、5-羥基己基氧基、6-羥基己基氧基、2,6-二羥基己基氧基、3,6-二羥基己基氧基、4,6-二羥基己基氧基、1-羥基-2-丙氧基、2-羥基-2-丁氧基、3-羥基-2-丁氧基、3-甲基-5-羥基戊基氧基、3-甲基-3-羥基戊基氧基、4-甲基-5-羥基戊基氧基、4-甲基-4-羥基戊基氧基、4-甲基-3-羥基戊基氧基等。較佳者，可列舉2-羥基乙氧基、2-羥基丙氧基、1-羥基-2-丙氧基、3-羥基丙氧基、及1,3-二羥基-2-丙氧基。
「經羥基取代之烷硫基」意指上述烷硫基之1個或2個以上(例如，1至5個，較佳1至2個)氫原子以羥基取代者。具體而言，可列舉2-羥基乙硫基、2-羥基-1-丙硫基、3-羥基-1-丙硫基、1-羥基-2-丙硫基等；較佳者，可列舉2-羥基乙硫基、3-羥基-1-丙硫基、及1-羥基-2-丙硫基。
「經羥基取代之烷基羰基」意指上述烷基羰基之1個或2個以上(例如，1至5個，較佳1至2個)氫原子以羥基取代者。具體而言，可列舉羥基甲基羰基、羥基乙基羰基、 羥基丙基羰基、羥基異丙基羰基、羥基丁基羰基等；較佳者，可列舉羥基甲基羰基、羥基乙基羰基、羥基丙基羰基、及羥基丁基羰基。
「經羥基取代之烷氧基羰基」意指上述烷氧基羰基之1個或2個以上(例如，1至5個，較佳1至2個)氫原子以羥基取代者。具體而言，可列舉羥基乙氧基羰基、羥基丙氧基羰基、羥基異丙氧基羰基、羥基丁氧基羰基等；較佳者，可列舉羥基乙氧基羰基、羥基丙氧基羰基、及羥基異丙氧基羰基。
「經羥基取代之芳香族環基」意指上述芳香族環基之1個或2個以上(例如，1至2個)氫原子以羥基取代者。
「經羥基取代之飽和脂肪族環基」意指上述飽和脂肪族環基之1個或2個以上(例如，1至2個)氫原子以羥基取代者。就具體例而言，可列舉羥基環丙基、羥基環丁基、羥基環戊基、羥基環己基、羥基氮雜環丁基、羥基吡咯啶基、羥基哌啶基等。較佳者，可列舉羥基環丙基、羥基環丁基、羥基環戊基、羥基氮雜環丁基、及羥基吡咯啶基。
「經羥基取代之不飽和脂肪族環基」意指上述不飽和脂肪族環基之1個或2個以上(例如，1至2個)氫原子以羥基取代者。就具體例而言，可列舉羥基環丁烯基、羥基環戊烯基、羥基環己烯基、羥基四氫吡啶基等。較佳者，可列舉羥基環戊烯基、及羥基環己烯基。
「經烷基取代之芳香族環基」意指上述芳香族環基之1個或2個以上(例如，1至2個)氫原子以烷基取代者。
「經氰基取代之芳香族環基」意指上述芳香族環基之1個或2個以上(例如，1至2個)氫原子以氰基取代者。
「經氰基取代之烷基」意指上述烷基之1個或2個以上(例如，1至2個)氫原子以氰基取代者。具體而言，可列舉氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、氰基異丙基、氰基丁基、氰基異丁基、氰基戊基、氰基己基、氰基辛基、氰基壬基、氰基癸基等。更佳者可列舉氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基、3-氰基丙基、1-氰基-2-丙基、及4-氰基丁基。
「經氰基取代之烷氧基」意指上述烷氧基之1個或2個以上(例如，1至2個)氫原子以氰基取代者。具體而言，可列舉氰基甲氧基、氰基乙氧基、氰基丙氧基、氰基異丙氧基、氰基丁氧基、氰基戊氧基、氰基己氧基、氰基辛氧基、氰基壬氧基、氰基癸氧基等。較佳者，可列舉氰基甲氧基、2-氰基乙氧基、3-氰基丙氧基、1-氰基-2-丙氧基、及4-氰基丁氧基。
「經氰基取代之烷硫基」意指上述烷硫基之1個或2個以上(例如，1至2個)氫原子以氰基取代者。具體而言，可列舉2-氰基乙硫基、2-氰基-1-丙硫基、3-氰基-1-丙硫基、1-氰基-2-丙硫基等；較佳者，可列舉2-氰基乙硫基、3-氰基-1-丙硫基、及1-氰基-2-丙硫基。
「經氰基取代之烷基羰基」意指上述烷基羰基之1個或2個以上(例如，1至2個)氫原子以氰基取代者。具體而言，可列舉氰基甲基羰基、氰基乙基羰基、氰基丙基羰基、氰基異丙基羰基、氰基丁基羰基、氰基戊基羰基、氰基己 基羰基等；較佳者，可列舉氰基甲基羰基、氰基乙基羰基、氰基丙基羰基、氰基異丙基羰基、及氰基丁基羰基。
「經氰基取代之飽和脂肪族環基」意指上述飽和脂肪族環基之1個或2個以上(例如，1至2個)氫原子以氰基取代者。具體而言，可列舉氰基環丁基、氰基環戊基、氰基環己基、氰基吡咯啶基、氰基哌啶基、氰基哌基、氰基嗎啉基、氰基四氫呋喃基等。更較佳者，可列舉氰基環丁基、氰基環戊基、氰基環己基、氰基吡咯啶基、及氰基哌啶基。
「經氰基取代之不飽和脂肪族環基」意指上述不飽和脂肪族環基之1個或2個以上(例如，1至2個)氫原子以氰基取代者。具體而言，可列舉氰基環丁烯基、氰基環戊烯基、氰基環己烯基、氰基二氫吡喃基、氰基二氫呋喃基、氰基二氫吡啶基、氰基四氫吡啶基等。較佳者，可列舉氰基環戊烯基、氰基環己烯基、氰基二氫吡啶基、及氰基四氫吡啶基。
「經烷氧基取代之烷基」意指上述烷基之1個或2個以上(例如，1至3個)氫原子以上述烷氧基取代者。具體而言，可列舉甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、異丙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、異丙氧基丙基、甲氧基異丙基、乙氧基異丙基、丙氧基異丙基、異丙氧基異丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、異丙氧基丁基、甲氧基異丁基、乙氧基異丁基、丙氧基異丁基、異丙氧基異丁基等。較佳者，可列舉甲氧基乙基、 乙氧基乙基、丙氧基乙基、異丙氧基乙基、甲氧基丙基、及乙氧基丙基。
「經烷氧基取代之芳香族基」意指上述芳香族基之1個或2個以上(例如，1至3個)氫原子以上述烷氧基取代者。
「經烷氧基取代之烷基羰基」意指上述烷基羰基之1個或2個以上(例如，1至3個)氫原子以上述烷氧基取代者。具體而言，可列舉甲氧基甲基羰基、乙氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、乙氧基乙基羰基、甲氧基丙基羰基、甲氧基異丙基羰基等。較佳者，可列舉甲氧基甲基羰基、乙氧基甲基羰基、甲氧基乙基羰基、及乙氧基乙基羰基。
「經烷氧基取代之飽和脂肪族環基」意指上述飽和脂肪族環基之1個或2個以上(例如，1至3個)氫原子以上述烷氧基取代者。具體而言，可列舉甲氧基環丙基、乙氧基環丙基、甲氧基環丁基、乙氧基環丁基、甲氧基環戊基、甲氧基環己基、甲氧基四氫吡喃基、甲氧基吡咯啶基、甲氧基哌啶基、甲氧基四氫呋喃基、甲氧基氮雜環丁基、乙氧基氮雜環丁基、甲氧基吡咯啶基、乙氧基吡咯啶基、甲氧基哌啶基等。較佳者，可列舉甲氧基環丙基、乙氧基環丙基、甲氧基環丁基、乙氧基環丁基、甲氧基環戊基、甲氧基環己基、及甲氧基氮雜環丁基。
「經烷氧基取代之不飽和脂肪族環基」意指上述不飽和脂肪族環基之1個或2個以上(例如，1至3個)氫原子以上述烷氧基取代者。具體而言，可列舉甲氧基環丁烯基、甲氧基環戊烯基、甲氧基環己烯基、乙氧基環丁烯基、乙 氧基環戊烯基、乙氧基環己烯基、甲氧基二氫吡喃基、甲氧基二氫呋喃基、甲氧基四氫吡啶基等。
「經芳香族環基(該芳香族環基可經取代)取代之烷基」意指上述烷基之1個或2個以上氫原子以“可經取代之芳香族環基”取代者。具體而言，為碳數1至6之烷基之任一個氫原子以可經取代之苯基、吡啶基、唑基、噻唑基、吡唑基等芳香族環基取代而成之烷基，就該可經取代之芳香族環基之取代基之具體例而言，可列舉甲氧基、甲磺醯基、二甲基胺基、氰基等。
「經芳香族環基(該芳香族環基可經取代)取代之烷氧基」意指上述「經芳香族環基(該芳香族環基可經取代)取代之烷基」與氧原子鍵結而成之基。
「經芳香族環基(該芳香族環基可經取代)取代之烷硫基」意指上述「經芳香族環基(該芳香族環基可經取代)取代之烷基」與硫原子鍵結而成之基。
就「經側氧基取代之飽和脂肪族環基」而言，為上述飽和脂肪族環基之氫原子以1至2個側氧基取代者，可列舉如：2-側氧基環戊基、3-側氧基環戊基、2-側氧基環己基、3-側氧基環己基、4-側氧基環己基、2-側氧基吡咯啶基、3-側氧基吡咯啶基、2,5-二側氧基吡咯啶基、2-側氧基哌啶基、3-側氧基哌啶基、4-側氧基哌啶基、2,6-二側氧基哌啶基、2-側氧基哌基、3-側氧基哌基、2-側氧基嗎啉基、2-側氧基硫嗎啉基、側氧基咪唑啶基、二側氧基咪唑啶基、側氧基唑啶基、二側氧基唑啶基、二側氧基 噻唑啶基等。較佳者，可列舉4-側氧基環己基、2-側氧基吡咯啶基、3-側氧基吡咯啶基、2-側氧基哌基、及3-側氧基哌基。
「經側氧基取代之不飽和脂肪族環基」意指上述不飽和脂肪族環基之氫原子以1至2個側氧基取代者，可列舉如：側氧基環戊烯基、側氧基環己烯基、側氧基吡咯啉基、側氧基咪唑啉基、側氧基唑啉基、側氧基噻唑啉基、側氧基二氫吡啶基、側氧基四氫吡啶基等。較佳者，可列舉側氧基吡咯啉基、側氧基咪唑啉基、側氧基二氫吡啶基、及側氧基四氫吡啶基。
關於其他基，依照上述例示方式，被同樣地定義、例示。又，脂肪族環基意指脂環式基。
針對本發明中之各基加以說明。
以下，針對式(I)中之基加以說明。
Ra表示氫原子、或可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基；較佳表示氫原子、或可經羥基或氟原子取代之C1-3烷基；更佳表示氫原子、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、羥基甲基、或羥基乙基。
Rb表示氫原子、可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基、可經甲氧基或硝基取代之苯甲基、或可經羥基或鹵素原子取代之C3-6環烷基；較佳表示氫原子、可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基、或可經甲氧基或硝基取代之苯甲基；更佳表示氫原子、或可經羥基或氟原子取代之C1-3烷基。
又，較佳之Rb表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基，更佳表示可經羥基或氟原子取代之C1-3烷基。
Rb2表示氫原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、-NRaRb或鹵素原子取代)、苯甲基(該苯甲基可經甲氧基或硝基取代)、或C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或鹵素原子取代)；較佳表示氫原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、-NRaRb或氟原子取代)、或C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或氟原子取代)；更佳表示氫原子、或C1-6烷基(該烷基可經羥基或-NRaRb取代)。
Rb3表示氫原子、苯基(該苯基可經鹵素原子取代)、C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、或C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或鹵素原子取代)；較佳表示氫原子、苯基(該苯基可經氟原子或氯原子取代)、C1-6烷基(該烷基可經羥基或氟原子取代)、或C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或氟原子取代)；更佳表示C1-6烷基(該烷基可經羥基取代)、或C3-6環烷基(該環烷基可經羥基取代)。
Rb4表示氫原子、苯基(該苯基可經鹵素原子取代)、C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或鹵素原子取代)、或2-異丙基-5-甲基環己基；較佳表示氫原子、苯基(該苯基可經氟原子或氯原子取代)、C1-6烷基(該烷基可經羥基或氟原子取代)、C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或氟原子取代)或2-異丙基-5-甲基環己基；更佳表示苯基(該苯基可經氟原子或氯原子取代)、C1-6烷基(該烷基可經羥基或氟原子取代)、或C3-6環烷基 (該環烷基可經羥基或氟原子取代)，進一步更佳表示C1-6烷基(該烷基可經羥基取代)、或C3-6環烷基(該環烷基可經羥基取代)。
Rc及Rd各自獨立，表示氫原子、或可經C1-3烷氧基、氰基、羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基，或者一起形成含有鍵結之N，且可進一步含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之4至6員飽和或不飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、或-NRaC(=O)Rh取代)、C1-3烷氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、羥基、鹵素原子或側氧基取代)；較佳地，Rc及Rd各自獨立，表示氫原子、或可經羥基或氟原子取代之C1-3烷基，或者一起形成含有選自N及O所組成之群組之1至2個雜原子之4至6員飽和雜脂肪族環基(該飽和脂肪族雜環基在可取代之位置，可經C1-3烷基、羥基、氟原子或側氧基取代)；更佳地，Rc及Rd各自獨立，表示氫原子、或可經羥基或氟原子取代之C1-3烷基，或者一起形成選自氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌、及嗎啉所組成之群組之飽和雜脂肪族環基(該飽和脂肪族雜環基在可取代之位置，可經C1-3烷基、羥基或氟原子取代)。
又，Rc及Rd，較佳各自獨立，表示氫原子、或C1-3烷基(該烷基可經C1-3烷氧基、氰基、羥基或氟原子取代)，或者合表含有鍵結之N，且可進一步含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之4至6員飽和脂肪族環 基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、或-NRaC(=O)Rh取代)、C1-3烷氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、羥基、氟原子或側氧基取代)；Rc及Rd，更佳各自獨立，表示氫原子、或C1-3烷基(該烷基可經甲氧基、氰基、羥基或氟原子取代)，或者合表選自氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌、及嗎啉所組成之群組之飽和雜脂肪族環基(該飽和脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基、-NRaRb、或-NRaC(=O)Rh取代)、甲氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)Rh、羥基、氟原子或側氧基取代)。
Rc2及Rd2各自獨立，表示氫原子、或C1-3烷基(該烷基可經苯基(該苯基可經甲氧基取代)、-NRaRb、-NRa(C=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、C1-3烷氧基、氰基、羥基或鹵素原子取代)，或者合表含有鍵結之N，且可進一步含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之4至6員飽和或不飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基、C1-3烷氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、羥基、鹵素原子、或側氧基取代)；較佳地，Rc2及Rd2各自獨立，表示氫原子、或C1-3烷基(該烷基可經苯基(該苯基可經甲氧基取代)、-NRaRb、-NRa(C=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、C1-3烷氧基、氰基、羥基或氟原子取代)，或者合表含有鍵結之N，且可進一步含有 選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之4至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基、C1-3烷氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、羥基、氟原子、或側氧基取代)；更佳地，Rc2及Rd2各自獨立，表示氫原子、或C1-3烷基(該烷基可經-NRaRb、-NRaC(=O)Rh、甲氧基、氰基、羥基或氟原子取代)，或者合表選自氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌、嗎啉、唑啶、或咪唑啶所組成之群組之飽和雜脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經甲氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)Rh、羥基、氟原子、或側氧基取代)。
Re表示氫原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、-A、-C(=O)-A、C1-6烷基羰基(該烷基羰基之烷基部分可經羥基、鹵素原子、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、C1-6烷氧基羰基(該烷氧基羰基之烷基部分可經羥基或鹵素原子取代)、-C(=O)NRcRd或-S(=O)mRb；較佳表示C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、氟原子、C1-3烷氧基、或-NRcRd取代)、-A、-C(=O)-A、C1-6烷基羰基(該烷基羰基之烷基部分可經羥基或鹵素原子取代)、-C(=O)NRcRd或-S(=O)mRb；更佳表示C1-6烷基(該烷基可經羥基或氟原子取代)、-A、C1-6烷基羰基(該烷基羰基之烷基部分可經羥基或氟原子取代)、或-S(=O)2Rb。
Rf表示氫原子、羥基、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、C1-3烷氧基(該 烷氧基可經苯基(該苯基可經甲氧基或硝基取代)、羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、-A或-NRaRi；較佳表示氫原子、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-A或-NRaRi；更佳表示羥基、-A、或-NRaRi。
Rg表示羥基、氯原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、-A或-NRaRi；較佳表示氯原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基或氟原子取代)、-A或-NRaRi；更佳表示C1-3烷基(該烷基可經氰基或氟原子取代)、-A或-NRaRi。
又，Rg較佳表示羥基、C1-3烷基(該烷基可經羥基、氟原子、或-NRcRd取代)、氯原子、-A、或-NRaRi。
Rg2表示羥基、氯原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、或-A；較佳表示羥基、C1-3烷基(該烷基可經羥基、或氟原子取代)、氯原子、或-A；更佳表示羥基、C1-3烷基(該烷基可經羥基、或氟原子取代)。
Rg3表示C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基、或-NRcRd取代)、或-A；較佳地，Rg3表示C1-6烷基(該烷基可經羥基、氟原子、或-NRcRd取代)。
Rh表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基，較佳表示可經羥基或氟原子取代之C1-3烷基，更佳表示甲基、乙基或三氟乙基。
Ri表示氫原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基、C3-6環烷基或-NRcRd取代)、-A、 -C(=O)Rb、-C(=O)Rh、-C(=O)A、或C1-6烷基羰基(該烷基羰基之烷基部分可經羥基、鹵素原子、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)；較佳表示氫原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、氟原子、C1-3烷氧基、C3-6環烷基、或-NRcRd取代)或-A；更佳表示C1-6烷基(該烷基可經羥基、C1-3烷氧基、或氟原子取代)、或-A。
A表示可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)OH或-NRcRd取代)或可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)OH、-NRcRd或側氧基取代)；較佳表示可經取代之選自苯基、咪唑基、吡啶基、吡基、唑基、異唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、嘧啶基、二唑基、噻二唑基、三唑基及四唑基所組成之群組之芳香族環基(該芳香族環基可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)OH或-NRcRd取代)、或者可經取代之選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉 基、二氫吡啶基及四氫吡啶基所組成之群組之飽和脂肪族環基(該脂肪族環基可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)OH、-NRcRd或側氧基取代)；更佳表示選自咪唑基、唑基、異唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基及四唑基所組成之群組之芳香族雜環式基(該芳香族雜環式基可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或氟原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或氟原子取代)、羥基、氟原子、氰基、-C(=O)OH、或-NRcRd取代)、或者選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基及哌啶基所組成之群組之飽和脂肪族環基(該脂肪族環基可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或氟原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或氟原子取代)、羥基、氟原子、氰基、-C(=O)OH、-NRcRd、或側氧基取代)；進一步更佳表示選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基及哌啶基所組成之群組之飽和脂肪族環基(該脂肪族環基可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或氟原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或氟原子取代)、羥基、氟原子、氰基、-C(=O)OH、或-NRcRd取代)。
又，較佳A表示選自苯基、吡啶基及四唑基所組成之群組之芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經羥 基或氟原子取代)、或者選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基及嗎啉基所組成之群組之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、氟原子、-NRcRd或側氧基取代)。
就上述各基之組合之一較佳態樣而言，Ra表示氫原子、或可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基；Rb表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基；Rb2表示氫原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、-NRaRb或氟原子取代)、或C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或氟原子取代)；Rb3表示氫原子、苯基(該苯基可經氟原子或氯原子取代)、C1-6烷基(該烷基可經羥基或氟原子取代)、或C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或氟原子取代)；Rb4表示氫原子、苯基(該苯基可經氟原子或氯原子取代)、C1-6烷基(該烷基可經羥基或氟原子取代)、C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或氟原子取代)、或薄荷醇殘基；Rc及Rd各自獨立，表示氫原子、或C1-3烷基(該烷基可經C1-3烷氧基、氰基、羥基或氟原子取代)，或者可一起形成含有鍵結之N，且可進一步含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之4至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、或-NRaC(=O)Rh取代)、C1-3 烷氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-C(=O)ORa、羥基、氟原子、或側氧基取代)；Rc2及Rd2各自獨立，表示氫原子、或C1-3烷基(該烷基可經苯基(該苯基可經甲氧基取代)、-NRaRb、-NRa(C=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、C1-3烷氧基、氰基、羥基或氟原子取代)，或者可一起形成含有鍵結之N，且可進一步含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之4至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基、C1-3烷氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、羥基、氟原子、或側氧基取代)；Re表示C1-6烷基(該烷基可經羥基、或氟原子取代)、-A、C1-6烷基羰基(該烷基羰基之烷基部分可經羥基、氟原子取代)、或-S(=O)2Rb；Rf表示羥基、-A、或-NRaRi；Rg表示羥基、C1-3烷基(該烷基可經羥基、氟原子、或-NRcRd取代)、氯原子、-A、或-NRaRi；Rg2表示羥基、C1-3烷基(該烷基可經羥基、或氟原子取代)、氯原子、或-A；Rg3表示C1-6烷基(該烷基可經羥基、氟原子、或-NRcRd取代)；Rh表示可經羥基或氟原子取代之C1-3烷基；Ri表示C1-6烷基(該烷基可經羥基、C1-3烷氧基、或氟原子取代)、或-A；A表示選自苯基、吡啶基及四唑基所組成之群組之芳 香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經羥基或氟原子取代)、或者選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基及嗎啉基所組成之群組之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、氟原子、-NRcRd或側氧基取代)；m表示1或2之整數。
R1表示氫原子、C1-10烷基、C2-6烯基、或可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；其中，該烷基及該烯基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群1)中之1個或複數個取代基取代，取代基群1：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)C1-6烷氧基(該烷氧基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)ORb、 -C(=O)NRcRd、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(5)C1-6烷硫基(該烷硫基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置， 可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(6)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、 -C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd)，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經下列基取代：C1-3烷基(該烷基可經羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd或-NRcRd取代)、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rb、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb、-NRcRd或側氧基)， (8)-NRaRe，(9)-OC(=O)NRcRd，(10)-C(=O)Rf，(11)-S(=O)mRg，(12)硫醇基，(13)硝基及(14)-ORe；其中，該飽和或不飽和之脂肪族環基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群2)中之1個或複數個取代基取代，取代基群2：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)C1-6烷基(該烷基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取 代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(5)C1-6烷氧基(該烷氧基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、 -C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(6)C1-6烷硫基(該烷硫基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、 羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)，(8)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或 側氧基取代)，(9)-NRaRe，(10)-OC(=O)NRcRd，(11)-C(=O)Rf，(12)-S(=O)mRg，(13)硫醇基，(14)側氧基，(15)硝基，(16)-NRaC(=O)Rb，(17)-NRaC(=O)NRcRd，(18)-NRaS(=O)mRb，(19)-C(=O)ORb及(20)-C(=O)NRcRd；R1，較佳為C1-10烷基或可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基，其中，該烷基在可取代之位置，可經選自取代基群1之(1)至(14)所組成之群組之1個或3個以下之複數個取代基取代，其中，該飽和或不飽和之脂肪族環基在可取代之位置，可經選自取代基群2之(1)至(20)所組成之群組之1個或3個以下之複數個取代基取代；R1，更佳為C1-10烷基或可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基， 其中，該烷基在可取代之位置，可經選自取代基群1之(1)至(4)、(6)至(10)所組成之群組之1個或3個以下之複數個取代基取代，其中，該飽和之脂肪族環基在可取代之位置，可經選自取代基群2之(1)至(4)、(7)至(12)、(14)、(19)、(20)所組成之群組之1個或3個以下之複數個取代基取代；R1，進一步更佳表示：C1-10烷基(該烷基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組中之1個或3個以下之複數個取代基取代：(1)羥基，(2)氟原子，(3)氰基，(4)C1-6烷氧基(該烷氧基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或氟原子取代之C1-3烷基、可經羥基或氟原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)NRcRd或-NRcRd)，(6)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可 經下列基取代：可經羥基或氟原子取代之C1-3烷基、可經羥基或氟原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)NRcRd或-NRcRd)，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該飽和脂肪族環基在可取代之位置，可經下列基取代：C1-3烷基(該烷基可經羥基、氟原子、氰基、-C(=O)OH或-C(=O)NRcRd取代)、可經羥基或氟原子取代之C1-3烷氧基、羥基、氟原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)OH、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基)， (8)-NRaRe，及(10)-C(=O)Rf)；或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該飽和脂肪族環基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組中之1個或3個以下之複數個取代基取代：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)C1-6烷基(該烷基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、 C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd)，(8)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、 鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基)，(9)-NRaRe，(10)-OC(=O)NRcRd，(11)-C(=O)Rf，(12)-S(=O)mRg，(14)側氧基，(19)-C(=O)ORb，及(20)-C(=O)NRcRd)。
又，R1較佳表示：C1-10烷基(該烷基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群8)中之1至3個取代基取代：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經下列基取代： 可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rb、-NRcRd或側氧基)，(8)-NRaRe，(10)-C(=O)Rf，(11)-S(=O)mRg及(12)硫醇基)；或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群9)中之1或複數個取代基取代：取代基群9：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基， (4)C1-6烷基(該烷基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(5)C1-6烷氧基(該烷氧基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置， 可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(11)-C(=O)Rf，(12)-S(=O)mRg及(14)側氧基)。
R1，更佳表示：C1-10烷基(該烷基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群10)中之1至3個取代基取代，取代基群10：(1)羥基，(2)鹵素原子，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、 鹵素原子、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rb或側氧基取代)，(8)-NRaRe及(11)-S(=O)2Rg)；或者可含有選自N及O所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群11)中之1或複數個取代基取代，取代基群11：(1)羥基，(2)鹵素原子，(4)C1-6烷基(該烷基在可取代之位置，可經羥基或鹵素原子取代)，(9)-NRaRe，(11)-C(=O)Rf及(14)側氧基)。
R2表示氫原子、鹵素原子、氰基、-NRcRd、-N=CHN(CH3)2或C1-3烷基(該烷基可經羥基、鹵素原子、-NRcRd、-ORa、或-OC(=O)Ra取代)。
R2較佳表示-NRcRd、-N=CHN(CH3)2或C1-3烷基(該烷基可經羥基、鹵素原子、-NRcRd、-ORa、或-OC(=O)Ra取代)。
R2更佳表示氫原子、胺基或C1-3烷基(該烷基可經羥基、鹵素原子、-NRcRd、-ORa、或-OC(=O)Ra取代)；進一 步更佳表示氫原子、胺基、甲基、羥基甲基。
m表示1或2之整數，較佳表示2。
n表示0至2之整數，較佳表示2。
L表示可含有氮原子1至4個之6員芳香族環基(該基在可取代之位置，可經鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、羥基、-NRcRd、硝基、-NRaC(=O)Rb、C1-6烷基或C2-6烯基取代，其中該烷基及烯基各自獨立，可經鹵素原子、羥基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd或-C(=O)ORa取代)、下述式Pyr-1、下述式Tri-1或下述式Imi-1： (各基中、鍵結1表示與尿嘧啶環鍵結；鍵結2表示與Ar2鍵結；Z1、Z2及Z3各自獨立，表示氰基、鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、-CHO、硝基、羥基、-NRcRd、-NRaC(=O)Rh、氫原子、-S(=O)mNRc2Rd2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3、-S(=O)mRg2、-S-Rg3、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基、C1-6烷基或C2-6烯基，其中該烷基及烯基各自獨立，可經鹵素原子、羥基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRh或-C(=O)ORa取代，該飽和脂肪族環基可經羥基、鹵素原子、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、或-NRaRb取代))。
又，就一態樣而言， 各基中，鍵結1表示與尿嘧啶環鍵結；鍵結2表示與Ar2鍵結；Z1、Z2及Z3各自獨立，表示鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、硝基、羥基、-NRcRd、-NRaC(=O)Rb、氫原子、C1-6烷基或C2-6烯基，其中該烷基及烯基各自獨立，可經鹵素原子、羥基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd或-C(=O)ORa取代)。
L較佳表示：可含有1至2個氮原子之6員無取代芳香族環基、下述式Pyr-1或下述式Tri-1： (各基中，鍵結1表示與尿嘧啶環鍵結；鍵結2表示與Ar2鍵結；Z1及Z2各自獨立，表示氰基、鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、-CHO、硝基、羥基、-NRcRd、-NRaC(=O)Rh、氫原子、-S(=O)mNRc2Rd2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3、-S(=O)mRg2、-S-Rg3、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該飽和脂肪族環基可經羥基、鹵素原子、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、或-NRaRb取代)、C1-6烷基或C2-6烯基(該烷基及烯基各自獨立，可經鹵素原子、羥基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRh、-C(=O)NRcRd、或-C(=O)ORa取代))。
較佳Z1及Z2各自獨立，表示氰基、鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、-CHO、硝基、-NRaC(=O)Rb、氫原子、-S(=O)mNRc2Rd2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3、-S(=O)mRg2、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該飽和脂肪族環基可經鹵素原子、C1-6烷基、-C(=O)ORa、或-C(=O)Ra取代)、或C1-6烷基(該烷基可經鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRh、-C(=O)NRcRd、或-C(=O)ORa取代)。
L表示可含有1至4個氮原子之6員芳香族環基之情況，該芳香族環之較佳鍵結位置為如下述式(I')所示： 所示，即尿嘧啶骨架與Ar2為鍵結於芳香族環之鄰接碳原子之形式；L較佳為苯環基、吡啶環基、或式Pyr-1、式Tri-1或式Imi-1；L更佳為苯環基、吡啶環基、式Pyr-1、或式Tri-1。L進一步更佳為式Pyr-1。
Ar1表示可含有選自N、O及S所組成之群組之1至3個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵 素原子、氰基、硝基、苯基、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRh或-NRcRd於1處以上取代)；Ar1較佳表示苯環或吡啶環(該苯環及吡啶環各自獨立，在可取代之位置，可經C1-6烷基(可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、苯基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd於1至3處取代)；更佳表示下述式Ar1-1所示之苯環或吡啶環： (基中，K1、K2、K3及K4，在苯環之情況，全部表示碳原子，在吡啶環之情況，只有1個表示氮原子，其他表示碳原子；X表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、苯基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd，該苯環及吡啶環在K1至K4之可取代位置，可進一步經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd於1至2處取代)；更佳者表示下述Ar1-10： (X表示可經1至3個氟原子取代之C1-3烷基、氯原子、氰基或硝基)。
Ar2表示可含有選自N、O及S所組成之群組之1至3個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRh或-NRcRd於1處以上取代)；較佳表示下述Ar2-1所示之苯環或吡啶環： (基中，L1、L2、L3及L4在苯環之情況，全部表示碳原子，在吡啶環之情況，只有1個表示氮原子，其他表示碳原子；Y表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd，該苯環及吡啶環在L1至L4之可取代位置，可進一步經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基 (該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd於1至2處取代)，更佳者為L2之位置無取代，或者經C1-6烷基、C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、或-S(=O)nRh取代之構造；更佳表示下述Ar2-10： (Y表示氰基、氯原子或硝基)。
就Ar1及Ar2之較佳組合之一態樣而言，Ar1表示下述式Ar1-1： (基中，K1、K2、K3及K4在苯環之情況，全部表示碳原子，在吡啶環之情況，只有1個表示氮原子，其他表示碳原子；X表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、苯基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd，該苯環及吡啶環在K1至K4之可取代位置，可進一步經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、 氰基、硝基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd於1至2處取代)；Ar2表示下述式Ar2-1： (基中，L1、L2、L3及L4在苯環之情況，全部表示碳原子，在吡啶環之情況，只有1個表示氮原子，其他表示碳原子；Y表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd，該苯環及吡啶環在L1至L4之可取代位置，可進一步經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd於1至2處取代)。
就式(I)所示之尿嘧啶衍生物之較佳化合物之例子而言，可列舉：式(I)表示下述式(I''')之化合物或其生理學上容許之鹽： (式中，Z1表示氰基、鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、氫原子、-S(=O)2NRc2Rd2、-S(=O)2NRaC(=O)Rb3、-S(=O)2NRaC(=O)ORb4、-S(=O)2NRaC(=O)NRaRb3或-S(=O)2Rg；X表示可經1個或複數個氟原子取代之C1-3烷基或硝基；Y表示氰基、氯原子或硝基)。
上述式(I''')中，Z1表示-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、-S(=O)2NRc2Rd2、-S(=O)2NRa2C(=O)Rb3、-S(=O)2NRaC(=O)ORb4、-S(=O)2NRaC(=O)NRaRbb3、-S(=O)2Rg、碘原子、溴原子或氯原子；R2表示可經羥基取代之C1-3烷基之化合物或其生理學上容許之鹽可呈旋轉異構物(atropisomer)之形式存在。
本發明化合物之製造方法
式(I)所表示之本發明化合物或其生理學上容許之鹽為新穎化合物，其可依照，例如，以下所述之製造法、後述之實施例或以公知方法為基準之方法而製造。
下述之製造法中所使用之化合物，在不妨礙反應之範圍內可形成鹽。
[製造法A]
式(I)之化合物可藉由下述製造法製造。
(式中，R1、Ar1、L、Ar2及R2與前述之定義相同，X1表示氯原子、溴原子或碘原子等鹵素原子或胺基)。
[A-1]
在化合物(IIa)之X1表示鹵素原子之情況，化合物(I)可藉由使化合物(IIa)與Z1-L-Ar2(Z1為L之環內碳原子上之取代基，表示酸、酸酯、有機錫、鹵化鋅、鹵化鎂、有機矽、鋰等金屬取代基)，依照常法進行偶合反應而製造。例如，此反應亦可在適當溶劑中或無溶劑下，將化合物(IIa)及Z1-L-Ar2，於以肆三苯基膦鈀為代表之鈀觸媒、以碘化銅為代表之銅觸媒、以氯化鎳-1,2-雙(二苯基膦基)乙烷錯合物為代表之鎳觸媒、鋅試藥及鐵螯合試藥等之存在下，且視需要可添加以2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘、2-(二-三級丁基)膦基聯苯基等為代表之磷配位子下，進行交叉偶合反應而達成。此等偶合反應中，除上述試藥之外，可在碳酸鹼金屬(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、磷酸鹼金屬(磷酸鉀等)、有機鹼(三乙基胺、二異丙基乙基胺等)、鹵化鹼金屬(氯化鋰、氟化銫等)、氫氧化鹼金屬(氫氧化鈉等)、金屬烷氧化物(三級丁氧化鉀等)等共存下進行。
[A-2]
又，在化合物(IIa)之X1表示鹵素原子之情況，化合物(I)，可在化合物(IIa)之X1變換為硼化物、鹵化鋅體、鹵化鎂體等偶合試藥後，使該化合物與Z2-L-Ar2(Z2為L之環內碳原子上之取代基，表示鹵素原子)，依照常法進行偶合反應而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由使化合物(IIa)與以雙(頻那醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)試藥為代表之硼試藥及以肆三苯基膦鈀為代表之鈀觸媒反應，調製成硼化物；或使化合物(IIa)與鋅粉末或烷基鎂試藥反應，調製成鹵化鋅體；或使化合物(IIa)與鎂粉末反應，調製成鹵化鎂體，與Z2-L-Ar2，在以肆三苯基膦鈀或雙三苯基膦鈀二氯化物等為代表之鈀觸媒或以碘化銅為代表之銅觸媒、以氯化鎳-1,2-雙(二苯基膦基)乙烷錯合物為代表之鎳觸媒、鋅試藥或鐵螯合試藥等之存在下，視需要添加以2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘、2-(二-三級丁基)膦基聯苯基等為代表之磷配位子、或有機砷等配位子化合物，進行交叉偶合反應而達成。此等偶合反應中，除上述試藥之外，亦有在碳酸鹼金屬(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、磷酸鹼金屬(磷酸鉀等)、有機鹼(三乙基胺、二異丙基乙基胺等)、鹵化鹼金屬(氯化鋰、氟化銫等)、氫氧化鹼金屬(氫氧化鈉等)、烷醇金屬鹽(三級丁醇鉀等)等之共存下進行之情況。
[A-3]
又，在化合物(IIa)之X1表示胺基之情況，化合物(I)可 藉由將化合物(IIa)與Ar2之甲醯肼體(Ar2-C(=O)NHNH2)，依照常法進行環化反應而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，使化合物(IIa)與Ar2之甲醯肼體等，在二甲醇縮N,N-二甲基甲醯胺及乙酸存在下反應而達成。例如，可依照Org.Lett.2004,17(6),2969-2971.等記載之方法，或以以此等為基準之方法而製造。(參照實施例62)
[A-4]
Z1-L-Ar2，可依照常法將Z3-L-Ar2(Z3為L之環內碳原子上之取代基，表示鹵素原子或氫原子)以各種金屬原子進行置換而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，使Z3-L-Ar2與雙(頻那醇合)二硼試藥等二硼試藥於以肆(三苯基膦)鈀為代表之鈀觸媒存在下反應，或與丁基鋰等烷基鋰試藥反應後，藉由與硼酸三甲酯試藥等三烷氧基硼烷試藥反應，而製造硼試藥；或在適當溶劑中或無溶劑下，使Z3-L-Ar2與丁基鋰等烷基鋰試藥反應後，藉由與三丁基氯化錫等氯化錫試藥反應，而製造有機錫試藥；或在適當溶劑中或無溶劑下，使Z3-L-Ar2與鋅粉末或二乙基鋅等反應，而製造有機鋅試藥；或在適當溶劑中或無溶劑下，使Z3-L-Ar2與鎂粉末反應，而製造有機鎂試藥；或在適當溶劑中或無溶劑下，使Z3-L-Ar2與丁基鋰等烷基鋰試藥反應後，藉由與氯化三甲基矽烷等矽試藥反應，而製造有機矽試藥，或在適當溶劑中或無溶劑下，使Z3-L-Ar2與丁基鋰等烷基鋰試藥反應，而製造有機鋰試藥。或者，Z1-L-Ar2可依照例如WO2007/129962等記載之方法或以此等為基 準之方法而製造。
[A-5]
Z1-L-Ar2、Z2-L-Ar2及Z3-L-Ar2可使用對應之市販原料，藉由與製造法A-1相同之方法，將環L與環Ar2偶合而製造。
[A-6]
又，Z1-L-Ar2、Z2-L-Ar2及Z3-L-Ar2，在Z1-L-Ar2、Z2-L-Ar2及Z3-L-Ar2中環L與環Ar2之鍵結為N-C鍵之情況，可藉由進行置換反應而製造。例如，在適當溶劑中或無溶劑下，使環內具有NH基之環L與做為取代基之具有鹵素原子之環Ar2，於碳酸鹼金屬鹽(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、磷酸鹼金屬鹽(磷酸鉀等)、有機鹼(三乙基胺、二異丙基乙基胺等)、鹵化鹼金屬(氯化鋰、氟化銫等)或氫氧化鹼金屬(氫氧化鈉等)等之共存下反應而達成。又，亦可將環L與Z4-Ar2(Z4為Ar2之環內碳原子上之取代基，表示酸、酸酯、鹵素原子)，於以肆(三苯基膦)鈀或乙酸鈀為代表之鈀觸媒、以碘化銅為代表之銅觸媒、或鋅試藥或鐵螯合試藥等存在下，且視需要可添加以2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘、2-(二-三級丁基)膦基聯苯等為代表之磷觸媒、以1,2-二胺基環己烷等為代表之二胺試藥，進行交叉偶合反應而達成。又，在此等偶合反應中，亦有除了上述試藥之外，於碳酸鹼金屬鹽(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、磷酸鹼金屬鹽(磷酸鉀等)、有機鹼(三乙基胺、二異丙基乙基胺等)、鹵化鹼金屬(氯化鋰、氟化銫等)、氫 氧化鹼金屬(氫氧化鈉等)、烷醇金屬鹽(三級丁醇鉀等)等共存下進行之情況。例如，可依照在J.Am.Chem.Soc.1998,120,827-828；J.Am.Chem.Soc.2001,123,7727-7729；或J.Org.Chem.2002,67,1699-1702等中記載之方法，或以此等為基準之方法而製造。
又，Z1-L-Ar2、Z2-L-Ar2及Z3-L-Ar2，在Z1-L-Ar2、Z2-L-Ar2及Z3-L-Ar2中環L與環Ar2之鍵結為C-N鍵之情況，可藉由使可自市售品購入之環內具有NH基之環Ar2，與可自市售品購入之以鹵素原子做為取代基之環L，依照常法進行置換反應而製造。本反應可依照與製造法A-6相同之方法而達成。
就製造法A中各反應之溶劑之具體例而言，可依據原料化合物之種類或所使用之試藥之種類而選擇，可列舉如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺等，此等可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40℃至150℃，較佳為0℃至120℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法B]
式(I)之化合物亦可依照下述製造法製造。
(式中，R1、Ar1、L、Ar2及R2與前述之定義相同；X2表示碘原子、溴原子等鹵素原子；Z5表示氫原子、胺基或鹵素原子)。
[步驟1]：化合物(III)可藉由將化合物(IIb)與Z1-L-Z5(Z1與上述相同，Z5表示氫原子或鹵素原子)依照常法進行偶合反應而製造。本反應可依照與製造法A-1相同之方法而達成(參照參考例189至191)。
又，化合物(III)亦可依照與製造法A-2相同之方法，將化合物(IIb)之X2變換為硼化物、鹵化鋅體、鹵化鎂體等偶合試藥，然後與Z2-L-Z5(Z2、Z5與上述相同)進行偶合反應而製造。
[步驟2]：化合物(III)中之Z5表示鹵素原子之情況，化合物(I)可藉由將化合物(III)與Z1-Ar2(Z1與上述相同)，依照常法進行偶合反應而製造。本反應可依照與製造法A-1相同之方法而達成(參照實施例59至61)。
又，化合物(III)中之Z5表示氫原子之情況，化合物(I)可藉由將化合物(III)之L基鹵化後，進行與Z1-Ar2之偶合反應而製造。例如，此鹵化反應，可在適當溶劑中或無溶劑下，使化合物(III)與N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、碘、溴等鹵化劑反應而達成，偶合反應可依照與製造法A-1相同之方法而達成。
又，化合物(III)中之Z5表示鹵素原子之情況，化合物(I)亦可藉由依照與製造法A-2相同之方法，將Z5變換為硼化物、鹵化鋅體、鹵化鎂體等偶合試藥，然後與經鹵素原 子取代之環Ar2進行偶合反應而製造。
又，化合物(III)之Z5表示胺基之情況，化合物(I)亦可依照常法，藉由桑德邁爾(Sandmeyer)反應將Z5變換為溴或碘等鹵素原子後，依照與製造法A-1相同之方法，將其與Z1-Ar2進行偶合反應而製造。例如，此桑德邁爾(Sandmeyer)反應可藉由在適當溶劑中或無溶劑下，使化合物(III)與以亞硝酸鈉為代表之亞硝酸鹽及以溴化銅或碘化銅為代表之鹵化銅反應而達成。
又，化合物(III)之L基在環內具有NH基之情況，亦即，就構成L之基而言含有NH基之情況，化合物(I)可藉由化合物(III)與Z4-Ar2(Z4與上述相同)，依照常法進行置換反應或偶合反應而製造。本反應可依照與製造法A-6相同之方法而達成。
此製造法中之Ar2與L之偶合反應(步驟2)，在R1之各種取代基中之鹵素原子或Ar1之鹵素原子之偶合反應中亦可使用。
就製造法B之各反應中之溶劑之具體例而言，雖係依據原料化合物之種類或所使用之試藥之種類而選擇，不過可列舉如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺等，此等可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40℃至150℃，較佳為0℃至120℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法C]
式(I)之化合物亦可藉由下述製造法製造。
(式中，R1、Ar1、L、Ar2及R2與前述之定義相同；X2表示鹵素原子；Rx表示-C(=O)H或-CH(ORj)2；Rj表示碳原子數1至6之烷基)。
[步驟1]：化合物(IV)可藉由化合物(IIb)與乙炔試藥依照常法進行偶合反應而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，將化合物(IIb)與各種乙炔試藥，在以肆(三苯基膦)鈀為代表之鈀觸媒、以碘化銅為代表之銅觸媒、碳酸鹼金屬鹽(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、磷酸鹼金屬鹽(磷酸鉀等)、有機鹼(三乙基胺、二異丙基乙基胺等)、鹵化鹼金屬(氯化鋰、氟化銫等)、氫氧化鹼金屬(氫氧化鈉等)、烷醇金屬鹽(三級丁醇鉀等)等之共存下，進行交叉偶合反應而達成(參照參考例61、參考例120至162)。
[步驟2]：化合物(IV)之Rx表示-C(=O)H或-CH(ORj)2之情況，L表示吡唑環之化合物(I)可依照常法，藉由進行化合物(IV)之環化反應而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，使化合物(IV)與Ar2-NH-NH2反應而達成。前述肼化合物亦可為鹽酸等之鹽，視需要有時亦在鹽酸等酸存在下進行(參照實施例1至29)。
又，此反應亦可藉由將所生成之反應中間體，即下述構造式(IV)-1所示之腙(hydrazone)化合物單離，進行環化反應而達成。例如，該環化反應可在適當溶劑中或無溶劑下，於鹽酸或硫酸等酸或氯化金等路意士酸存在下達成(參照實施例30)。
又，L表示吡唑環之化合物(I)，可藉由將化合物(IV)與肼依照常法進行環化反應後，依照與製造法[A-6]相同之方法與Z4-Ar2(Z4與上述相同)進行偶合反應而製造。本反應中所使用之肼，亦可為水合物或鹽酸等之鹽，視需要有時亦可在鹽酸等酸或氯化金(III)等過渡金屬觸媒存在下進行。
Ar2-NH-NH2於Ar2具有胺基做為取代基之情況，可藉由依照常法將該胺基變換為肼基而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，於鹽酸等酸存在下，與亞硝酸鈉或亞硝酸酯反應後，與氯化錫(II)等還原劑反應而達成(參照參考例198)。
就製造法C之各步驟中溶劑之具體例而言，雖係依據原料化合物之種類或所使用之試藥之種類而選擇，不過可列舉如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、 二甲基亞碸、乙酸；或甲醇、乙醇、異丙醇等醇類等，此等可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40℃至150℃，較佳為0℃至120℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法D]
式(I)中R1為經C(=O)OH、S(=O)mOH取代之C1-10烷基、C2-6烯基或者可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基之化合物[下述式(Ib)之化合物]；R1為經C(=O)NRcRd、S(=O)mNRcRd、C(=O)ORb取代之C1-10烷基、C2-6烯基或者可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基之化合物[下述式(Ic)之化合物]，亦可依照下述製造法製造。
(式中，Ar1、L、Ar2及R2與前述之定義相同；R1a表示經C(=O)ORb、或S(=O)mORb取代之C1-10烷基、C2-6烯基或者可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；R1b表示經C(=O)OH、S(=O)mOH取代之C1-10烷基、C2-6烯基或者可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子 之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；R1c表示經C(=O)NRcRd、S(=O)mNRcRd、C(=O)ORb取代之C1-10烷基、C2-6烯基或者可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；Rb、Rc、Rd及m與前述之定義相同)。
[步驟1]：化合物(Ib)可依照常法，藉由進行化合物(Ia)之水解反應而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，於氫氧化鈉水溶液等鹼性條件下、或於鹽酸等酸性條件下進行水解反應而達成(參照實施例73、74)。
又，化合物(Ia)之Rb表示可經硝基或甲氧基取代之苯甲基之情況，化合物(Ib)可依照常法，藉由進行化合物(Ia)之還原反應而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，使鈀碳、氫氧化鈀等接觸還原試藥於氫化狀態或甲酸銨存在下反應，或於三氟乙酸等酸存在下反應，或於2,3-二氯-5,6-二氰基-對-苯醌等氧化劑存在下反應而達成(參照實施例72)。
[步驟2]：化合物(Ic)可藉由依照常法將化合物(Ib)醯胺化或酯化而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，將化合物(Ib)變換為反應性衍生物(例如，活性酯、酸酐、醯鹵化物等)，並與各種胺或各種醇反應而得到。就活性酯之具體例而言，可列舉對硝基苯酯、2,4,5-三氯苯酯、N-羥基琥珀醯亞胺酯、N-羥基酞醯亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯、N-羥基哌啶酯、2-吡啶硫醇酯、N-甲基咪唑酯等。就酸酐而言，可使用對稱酸酐或混合酸酐。就混合酸 酐之具體例而言，可為與氯碳酸乙酯、異纈草酸等之混合酸酐。
又，化合物(Ic)亦可依照常法，藉由使化合物(Ib)與各種胺及各種醇，於縮合劑之存在下反應而製造。就縮合劑之具體例而言，可列舉N,N’-二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺‧1鹽酸鹽、N,N’-羰基二咪唑、二甲基胺基磺醯氯、1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉、苯并三唑-1-基-氧基參(N-吡咯啶基)鏻-六氟磷酸鹽等。此等縮合劑可單獨使用，或將此等縮合劑與N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基苯并三唑等肽合成試藥組合而使用(參照實施例75至82)。
此製造法中所示之酯基之水解反應或醯胺化反應或酯化反應之方法，在將Ar1、L、Ar2等之酯基變換為羧基或醯胺基、酯基之情況亦可使用(參照實施例103至106、實施例142至145)。
就製造法D之各步驟中溶劑之具體例而言，雖係依據原料化合物之種類或所使用之試藥之種類而選擇，不過可列舉如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、乙酸，或者甲醇、乙醇、異丙醇等醇類等，此等可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40℃至150℃，較佳為0℃至120℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法E]
式(I)中R1為經NHRa取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基之化合物[下述式(Ie)之化合物]、R1為經NRaC(=O)Rb、NRaC(=O)NRcRd或NRaS(=O)mRb取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基之化合物[下述式(If)之化合物]，亦可依照下述製造法製造。
(式中，Ar1、L、Ar2及R2與前述之定義相同；R1d表示經NRaC(=O)ORb取代之C1-10烷基、C2-6烯基或者可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；R1e表示經NHRa取代之C1-10烷基、C2-6烯基或者可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和脂肪族環基；R1f表示經NRaC(=O)Rb、NRaC(=O)NRcRd或NRaS(=O)mRb取代之C1-10烷基、C2-6烯基或者可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；Ra、Rb、Rc、Rd及m與前述之定義相同)。
[步驟1]：化合物(Ie)可依照常法，藉由進行化合物(Id)之水解反應或還原反應，將胺甲酸酯基脫保護而製造。例如，此反應可依照與製造法D之[步驟1]相同之方法而達成(參照實施例85)。
[步驟2]：化合物(If)可依照常法，藉由進行化合物(Ie)之醯胺化反應而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，使化合物(Ie)與從羧酸衍生物及磺酸衍生物衍生之活性酯、酸酐、醯鹵化物等反應而達成。就活性酯之具體例而言，可列舉對硝基苯酯、2,4,5-三氯苯酯、N-羥基琥珀醯亞胺酯、N-羥基酞醯亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯、N-羥基哌啶酯、2-吡啶硫醇酯、N-甲基咪唑酯等。就酸酐而言，可使用對稱酸酐或混合酸酐。就混合酸酐之具體例而言，可列舉與氯碳酸乙酯、異纈草酸等之混合酸酐(參照實施例86、實施例113)。
又，化合物(If)亦可依照常法，藉由使化合物(Ie)與各種羧酸及磺酸於縮合劑存在下反應而製造。就縮合劑之具體例而言，可列舉N,N’-二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺‧1鹽酸鹽、N,N’-羰基二咪唑、二甲基胺基磺醯氯、1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉、苯并三唑-1-基-氧基參(N-吡咯啶基)鏻-六氟磷酸鹽等。此等縮合劑可單獨使用，或使此等縮合劑與N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基苯并三唑等肽合成試藥組合而使用。
又，化合物(If)可依照常法，藉由將化合物(Ie)脲化而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，使化合 物(Ie)與各種取代異氰酸酯化合物等反應而製造。又，化合物(If)亦可藉由依照常法將化合物(Ie)變換為反應性衍生物(例如，活性胺甲酸酯等)，並與各種胺反應而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，使化合物(Ie)與氯甲酸苯酯、羰基二咪唑等反應後，與各種胺反應而達成。此等脲化反應亦可視需要於氫化鈉、氫化鉀等氫化金屬試藥；碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼；或三乙基胺、乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼存在下進行。
此製造法中所示之胺甲酸酯基之脫保護反應、醯胺化反應、脲化反應在Ar1、L、Ar2或不含於上述之R1之胺甲酸酯基之脫保護反應、醯胺化反應、脲化反應中亦可使用。(參照實施例112)
就製造法E中溶劑之具體例而言，雖依據原料化合物之種類或所使用之試藥之種類而選擇，不過可列舉如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、乙酸，或甲醇、乙醇、異丙醇等醇類等，此等可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40℃至150℃，較佳為0℃至120℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法F]
式(I)中R1為經羥基取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3 至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基之化合物[下述式(Ih)之化合物]，亦可依照下述製造法製造。
(式中，Ar1、L、Ar2及R2與前述之定義相同；R1g表示經CO2Rb取代之C1-10烷基、C2-6烯基或者可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；R1h表示經羥基取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基，Rb與前述之定義相同)。
化合物(Ih)可依照常法，藉由進行化合物(Ig)之還原反應而製造。例如，此反應可在適當之溶劑中，藉由使化合物(Ig)與硼烷四氫呋喃錯合物、氫化鋰鋁等還原劑反應而達成，或Rb為氫原子之情況，藉由使化合物(Ig)與酸酐、醯鹵化物等反應所衍生之混合酸酐用氫化硼鈉等還原劑處理而達成(參照實施例83、84、122)。
此製造法中所示之酯基或羧基之還原反應，在將Ar1、L及Ar2之酯基或羧基還原之情況亦可使用(參照實施例138)。
就製造法F中溶劑之具體例而言，雖依據原料化合物之種類或所使用之試藥之種類而選擇，不過可列舉如：二 氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、乙酸，或甲醇、乙醇、異丙醇等醇類等，此等可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40℃至150℃，較佳為0℃至120℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法G]
式(I)中R1為經羥基取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基之化合物[下述式(Ih)之化合物]，亦可依照下述製造法製造。
(式中，Ar1、L、Ar2及R2與前述之定義相同；R1i表示經OCORa取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；R1h表示經羥基取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；Ra與前述之定義相同)。
化合物(Ih)可依照常法，藉由進行化合物(Ii)之還原反應而製造。例如，此反應可在適當之溶劑中，藉由使化合 物(Ii)與氫化二異丁基鋁、氫化鋰鋁等還原劑反應而達成。
又，化合物(Ih)可依照常法，藉由進行化合物(Ii)之水解反應而製造。例如，此反應可在適當之溶劑中，藉由將化合物(Ii)於使用碳酸鉀、氫氧化鈉等鹼之鹼性條件下或使用鹽酸等酸之酸性條件下水解而達成(參照實施例109至110)。
就製造法G中溶劑之具體例而言，雖依據原料化合物之種類或所使用之試藥之種類而選擇，不過可列舉如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、乙酸，或甲醇、乙醇、異丙醇等醇類等，此等可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40℃至150℃，較佳為0℃至120℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法H]
式(I)中R1為氫原子之化合物[下述式(Ik)之化合物]及式(I)之化合物亦可依照下述製造法製造。
(式中，Ar1、L、Ar2、R1及R2與前述之定義相同；R1j表示可經硝基或甲氧基取代之苯甲基)。
[步驟1]：化合物(Ik)可依照常法，藉由進行化合物(Ij) 之還原反應而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，使化合物(Ij)於鈀碳、氫氧化鈀等接觸還原試藥及氫化狀態或甲酸銨存在下反應，或於三氟乙酸等酸存在下反應，或者於2,3-二氯-5,6-二氰基-對-苯醌等氧化劑之存在下反應而得到。
[步驟2]：化合物(I)可依照常法，藉由進行化合物(Ik)之烷基化反應而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，使化合物(Ik)於氫化鈉等氫化金屬試藥、碳酸鉀等碳酸鹼金屬鹽試藥、磷酸鉀等磷酸鹼金屬鹽試藥、三乙基胺等有機鹼試藥、氯化鋰等鹵化鹼金屬試藥、氫氧化鹼金屬(氫氧化鈉等)、烷醇金屬鹽(三級丁醇鉀等)等存在下，與各種烷基鹵化物試藥反應而達成。
又，化合物(I)可依照常法，藉由進行化合物(Ik)與對應之醇之光延反應而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由使化合物(Ik)與對應之醇，於三苯基膦及偶氮二羧酸二乙酯等縮合劑存在下反應而達成。
就製造法H中溶劑之具體例而言，雖依據原料化合物之種類或所使用之試藥之種類而選擇，不過可列舉如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、乙酸，或甲醇、乙醇、異丙醇等醇類等，此等可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40℃至150℃，較佳為0℃至120℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法I]
式(I)中，L之取代基之一部分之Bb為-NRaC(=O)Rb之化合物[下述式(Im)之化合物]亦可依照下述製造法製造： (式中，R1、Ar1、L、Ar2及R2與前述之定義相同；Ba表示-NRa-；Bb表示-NRaC(=O)-；Ra及Rb與前述之定義相同)。
化合物(Im)可藉由將化合物(Il)依照與製造法E之[步驟2]相同之方法醯胺化而製造。
就製造法I中溶劑之具體例而言，雖係依據原料化合物之種類或所使用之試藥之種類而選擇，不過可列舉如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、乙酸，或甲醇、乙醇、異丙醇等醇類等，此等可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40℃至150℃，較佳為0℃至120℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法J]
式(I)中，L之取代基之一部分之Bc為-O-、-NRc-之化合物[下述式(Io)之化合物]亦可依照下述製造法製造： (式中，R1、Ar1、L、Ar2及R2與前述之定義相同；Bc表示-O-、-NRc-；Rd與前述之定義相同)。
化合物(Io)可藉由與製造法H之[步驟2]相同之方法或藉由還原性胺基化反應，使化合物(In)進行烷基化反應而製造(參照實施例141)。
就製造法J中溶劑之具體例而言，雖係依據原料化合物之種類或所使用之試藥之種類而選擇，不過可列舉如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺等，此等可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40℃至150℃，較佳為0℃至120℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法K]
式(I)中，為L之取代基之一部分之Be為鹵素原子之化合物[下述式(Iq)之化合物]、Bf為-C(=O)-之化合物[下述式(Ir)及(Is)之化合物]、Bg為-C(=O)NRc-之化合物[下述式(It)之化合物]，亦可依照下述製造法製造。
(式中，R1、Ar1、L、Ar2及R2與前述之定義相同；Bd表示氫原子；Be表示鹵素原子；Bf表示-C(=O)-；Bg表示-C(=O)NRc-；Ra及Rd與前述之定義相同)。
[步驟1]：化合物(Iq)可藉由將化合物(Ip)依照與製造法B之[步驟2]相同之方法進行鹵化反應而製造(參照實施例93至101)。又，Be表示氟原子之化合物(Iq)可依照常法，藉由將化合物(Ip)氟化而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由使化合物(1)與1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷貳(四氟硼酸)(Selectfluor)等氟化劑反應而達成(參照實施例358)。
[步驟2]：化合物(Ir)可藉由將化合物(Iq)於醇存在下進行一氧化碳插入反應而製造(參照實施例134)。
[步驟3]：化合物(Is)可藉由將化合物(Ir)依照與製造法D之[步驟1]相同之方法進行水解反應或還原反應而製造。
[步驟4]：化合物(Is)可藉由將化合物(Iq)依照與製造法 K之[步驟2]相同之方法，於水存在下進行一氧化碳插入反應而製造(參照實施例132至133)。
[步驟5]：化合物(It)可藉由將化合物(Is)依照與製造法D之[步驟2]相同之方法，進行醯胺化反應而製造(參照實施例142至145)。
就製造法K之各步驟中溶劑之具體例而言，雖係依據原料化合物之種類或所使用之試藥之種類而選擇，不過可列舉如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、乙酸，或甲醇、乙醇、異丙醇等醇類等，此等可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40℃至150℃，較佳為0℃至120℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法L]
式(I)中，L之取代基之一部分之Bh為可經取代之烷基、可經取代之烯基、或氰基之化合物[下述式(Iu)之化合物]，亦可依照下述製造法製造。
(式中，R1、Ar1、L、Ar2及R2與前述之定義相同；Be表示 鹵素原子；Bh表示可經取代之烷基、可經取代之烯基、或氰基)。
[步驟1]：化合物(Iu)可藉由進行化合物(Iq)之偶合反應而製造。本反應可依照與製造法A-1相同之方法而達成。又，氰基化反應可藉由使用氰化鋅或氰化銅等氰基偶合劑而達成(參照實施例126至131、363)。
就製造法L之各步驟中溶劑之具體例而言，雖係依據原料化合物之種類或所使用之試藥之種類而選擇，不過可列舉例如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、乙酸，或甲醇、乙醇、異丙醇等醇類等，此等可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40℃至150℃，較佳為0℃至120℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法M]
式(I)中R1為經烷氧基、烷硫基、烷基胺基或二烷基胺基取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基之化合物[下述式(Iw)之化合物]，亦可依照下述製造法製造。
(式中，Ar1、L、Ar2及R2與前述之定義相同；R1q表示經羥基、硫醇基、胺基、單烷基胺基取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；R1k表示經烷氧基、烷硫基、烷基胺基或二烷基胺基取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基)。
化合物(Iw)可藉由將化合物(Iv)依照與製造法H之[步驟2]相同之方法烷基化而製造。
此製造法所示之烷基化反應之方法，在將Ar1、L及Ar2之OH、SH、NH2、NHRa烷基化之情況中亦可使用。
就製造法M中溶劑之具體例而言，雖係依據原料化合物之種類或所使用之試藥之種類而選擇，不過可列舉如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺等，此等可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40℃至150℃，較佳為0℃至120℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法N]
式(I)中R1為經醛基取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基之化合物[下述式(Iy)之化合物]、及R1為經單烷基胺基或二烷基胺基取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基之化合物[下述式(Iz)之化合物]，亦可依照下述製造法製造。
(式中，Ar1、L、Ar2、R2與前述之定義相同；R11表示經縮醛基(CH(ORj)2)取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；R1m表示經醛基取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；R1n表示經單烷基胺基或二烷基胺基取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；Rj與上述之定義相同)。
[步驟1]：化合物(Iy)可依照常法，藉由將化合物(Ix) 之縮醛基脫保護而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由使化合物(Ix)與對甲苯磺酸、三氟乙酸、鹽酸等酸反應而達成(參照實施例68)。
[步驟2]：化合物(Iz)可依照常法，藉由進行化合物(Iy)之還原性胺基化反應而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，使化合物(Iy)與單烷基胺或二烷基胺，於氫化硼鈉、三乙醯氧基氫化硼鈉、氰基氫化硼鈉等氫化物試藥及乙酸、鹽酸等酸共存下反應而達成(參照實施例69至70)。
此製造法之步驟1中所示之縮醛基之脫保護反應，在從Ar1、L及Ar2之縮醛基變換為醛基之反應中亦可使用。
就製造法N中溶劑之具體例而言，雖係依據原料化合物之種類或所使用之試藥之種類而選擇，不過可列舉如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、乙酸，或甲醇、乙醇、異丙醇等醇類等，此等可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40℃至150℃，較佳為0℃至120℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法O]
式(I)中R1為經醛基、側氧基、羧基、磺醯基、亞碸取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基之化合物[下述式(Ib’)之化合物]，亦可依 照下述製造法製造。
(式中，Ar1、L、Ar2、R2與前述之定義相同；R1o表示經羥基、醛基、硫醇、烷硫基或亞碸取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；R1p表示經醛基、側氧基、羧基、亞碸、磺醯基取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基)。
化合物(Ia’)之R1o表示經羥基或醛基取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基之情況，可依照常法，藉由將化合物(Ia’)氧化，製造R1p表示經側氧基或羧基取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基之化合物(Ib’)。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由使化合物(Ia’)與德斯馬丁(Dess-Martin)試藥、重鉻酸鉀、次氯酸鈉、瓊斯試藥(Jones reagent)、重鉻酸吡啶鎓等氧化劑反應而達 成。
又，化合物(Ia’)之R1o表示經硫醇或亞碸取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基之情況，可依照常法，藉由將化合物(Ia’)氧化，製造R1p表示經亞碸或磺醯基取代之C1-10烷基、C2-6烯基或可含有1至2個選自N、O及S所組成之群組之雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基之化合物(Ib’)。例如，此反應可在適當之溶劑中，藉由使化合物(Ia’)與間氯過氧苯甲酸、過氧化氫等過氧化劑反應而達成。
此製造法中所示之氧化反應之方法，在為Ar1、L及Ar2之取代基的甲醇、甲硫醇、醛、亞碸之氧化反應中亦可使用，其等可變換為醛、羧酸、亞碸、磺醯基。
就製造法O之各反應中溶劑之具體例而言，雖係依據原料化合物之種類或所使用之試藥之種類而選擇，不過可列舉如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺等，此等可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40℃至150℃，較佳為0℃至120℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法P]
式(I)之化合物亦可依照下述製造法製造。
(式中，Ar1、L、Ar2、R1及R2與前述之定義相同；X2表示碘原子、溴原子等鹵素原子)。
[步驟1]：化合物(Id’)可依照常法，藉由將化合物(Ic’)鹵化而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由使化合物(Ic’)與N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、碘化鉀及硝酸鈰銨、碘、溴等鹵化劑反應而達成。
[步驟2]
化合物(I)之R2表示烷基之情況，化合物(I)可藉由將化合物(Id’)與Z1-R2(Z1與上述定義相同)，依照常法進行偶合反應而製造。本反應可依照與製造法A-1相同之方法而達成。
又，化合物(I)之R2表示胺基之情況，化合物(I)可依照常法，藉由將化合物(Id’)胺基化而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由使化合物(Id’)與氨、銨鹽、烷基胺試藥、二烷基胺試藥等胺基化劑反應而達成。又，亦可藉由使化合物(Id’)與各種胺試藥，在以肆三苯基膦鈀為代表之鈀觸媒，以碘化銅為代表之銅觸媒，或以鋅試藥或鐵螯合試藥等存在下，視需要添加以2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘、2-(二-三級丁基)膦基聯苯基等為代表之磷觸媒，進行胺基化反應而達成。
又，化合物(I)之R2表示氰基之情況，化合物(I)可依照常法，藉由將化合物(Id’)氰基化而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由使化合物(Id’)與氰化鉀、氰化鈉、氰化銅等氰基化劑反應而達成。又，反應中，亦可藉由在以肆三苯基膦鈀為代表之鈀觸媒，或以碘化銅為代表之銅觸媒，或鋅試藥或鐵螯合試藥等存在下，視需要添加以2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘、2-(二-三級丁基)膦基聯苯基等為代表之磷觸媒而達成。
就製造法P中溶劑之具體例而言，雖係依據原料化合物之種類或所使用之試藥之種類而選擇，不過可列舉如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、乙酸，或甲醇、乙醇、異丙醇等醇類等，此等可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40℃至150℃，較佳為0℃至120℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法Q]
繼而，前述製造法A至C中所使用之原料化合物(IIa)及(IIb)可為公知化合物，或者依照例如下述反應式所示之方法而製造。其中，化合物(IIa)表示X3為鹵素原子之下述化合物(VII)及X3為胺基之下述化合物(VIII)，化合物(IIb)表示X3為鹵素原子之下述化合物(VII)。
(式中，Ar1、R1及R2與前述之定義相同；X3表示氯原子、溴原子、碘原子或硝基)。
化合物(V)可為公知化合物，或者亦可依據公知之化合物之製法而製造。例如，依照Journal of Medicinal Chemistry,2004,47(7),1617-1630.等記載之方法，或以以此等為基準之方法而製造。
[步驟1]：R2表示甲基之化合物(VI)可為公知化合物，或者依據使用化合物(V)之公知製法而製造。例如，依照Heterocycles,1993,36(2),307-314.、J.Med.Chem.2008,51,7478.等記載之方法或以此等為基準之方法而製造。
又，R2表示胺基之化合物(VI)可為公知化合物，或者依據使用化合物(V)之公知製法而製造。例如，依照Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1989,37(8),2008-2011.等記載之方法或以此等為基準之方法而製造。
又，R2為氫之化合物(VI)可為公知化合物，或者依據使用化合物(V)之公知製法而製造。例如，依照Synthesis 1986,(12),1041-1044.等記載之方法或以此等為基準之方法而製造。
R2表示-N=CHN(CH3)2之化合物(VI)及化合物(VII)，可藉由使R2表示NH2之化合物(VI)及化合物(VII)依照常 法，在適當溶劑中或無溶劑下，使該化合物與二甲醇縮N,N-二甲基甲醯胺反應而製造。
又，R2表示-N=CHN(CH3)2之化合物(VI)及化合物(VII)，可藉由在鹽酸、三氟乙酸等酸性條件下，或氫氧化鈉水溶液等鹼性條件下，進行脫保護反應，變換為R2表示NH2之化合物(VI)及化合物(VII)(參照參考例52、實施例57、58)。
[步驟2]：化合物(VII)可依照常法，藉由進行化合物(VI)之鹵化反應或硝基化反應而製造。例如，鹵化反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由化合物(VI)與N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、碘化鉀及硝酸鈰銨、碘、溴等鹵化劑反應而達成；在硝基化反應之情況中，可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由使化合物(VI)與發煙硝酸等硝基化劑反應而達成(參照參考例60、62至94、192)。
[步驟3]：化合物(VII)之X3表示硝基之情況，化合物(VIII)可依照常法，藉由將化合物(VII)還原而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由將化合物(VII)與鈀碳、氧化鉑、蘭尼鎳、還原鐵等金屬試藥，於氫化狀態或氯化銨共存狀態等反應而達成(參照參考例193、197)。
又，化合物(VII)之X3表示鹵素原子之情況，化合物(VIII)可依照常法，藉由將化合物(VII)胺基化而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由與氨、銨鹽等胺試藥反應而達成。
就製造法P之各反應中溶劑之具體例而言，雖可依照 原料化合物之種類等而選擇，不過可列舉如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、乙酸，或甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，此等可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40℃至200℃，較佳為0℃至150℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法R]
又，前述製造法Q中R2為氫之化合物(VI)亦可依照下述反應式所示之方法而製造。其中，上述化合物(VI)表示(XIII)及(XIV)。
(式中，Ar1、R1與前述之定義相同；R111、R222各自獨立，表示碳原子數1至6之烷基)。
化合物(IX)可為公知化合物，或者依據公知之化合物之製法而製造。例如，依照Chemcal & Pharmaceutical Bulletin,1972,20(7),1380-1388.等記載之方法或以此等為基準之方法而製造。
[步驟1]：化合物(XI)可為公知化合物，或者依據使用化合物(IX)及化合物(X)之公知製法而製造。例如，依照Chemcal & Pharmaceutical Bulletin,1972,20(7),1380-1388.等記載之方法或以此等為基準之方法而製造(參照參考例111、115)。
[步驟2]：化合物(XII)可為公知化合物，或者依據公知之製法，藉由將化合物(XI)環化而製造。例如，依照Bioorganic & Medicinal Chemistry,2006,14(7),3399-3404.等記載之方法或以此等為基準之方法而製造(參照參考例112、116)。
[步驟3]：化合物(XIII)為公知化合物，或者依據公知之製法，藉由將化合物(XII)之氰基變換為氫而製造。例如，依照Chemical & Pharmaceutical Bulletin,1972,20(7),1389-1396.等記載之方法或以此等為基準之方法而製造(參照參考例113、117)。
[步驟4]：化合物(XIV)係於鹼存在下，藉由化合物(XIII)與鹵化烷基或胺基甲酸酯等吸電子試劑之反應，或化合物(XIII)與醇之光延反應等而製造。就鹼而言，可使用氫化鈉等金屬氫化物；碳酸鉀等鹼金屬、鹼土金屬之碳酸鹽；三乙基胺等三級胺(參照參考例100、101)。
就製造法R之各反應中溶劑之具體例而言，雖可依照原料化合物之種類等而選擇，不過可列舉如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、乙酸或甲醇、乙 醇、異丙醇等之醇類，此等可單獨使用或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40℃至200℃，較佳為0℃至150℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法S]
又，前述製造法R中之化合物(XIII)亦可依照下述反應式所示之方法製造。
(式中，Ar1與前述之定義相同)。
[步驟1]：化合物(XV)為公知化合物，或者依據公知之製法，藉由使化合物(X)與丙烯酸反應而製造。例如，依照WO2009/39127 A1等中記載之方法或以此等為基準之方法而製造(參照參考例95)。
[步驟2]：化合物(XVI)為公知化合物，或者依據公知之製法，藉由使化合物(XV)與尿素反應而製造。例如，依照WO2009/39127 A1等記載之方法或以此等為基準之方法而製造(參照參考例96)。
[步驟3]：化合物(XIII)係依據公知之製法，藉由使化合物(XVI)與溴反應，進一步與氯化鋰等路易士酸或鹼作用而製造。例如，依照Journal of Organic Chemistry,2002,67(5),1480-1489或Journal of the American Chemical Society, 1956,78,1612-1614等記載之方法，或以此等為基準之方法而製造(參照參考例98)。
就製造法S中溶劑之具體例而言，雖係依照原料化合物之種類等而選擇，不過可列舉如：水、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、乙酸，或甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，此等可單獨或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40至200℃，較佳為0℃至100℃，視需要亦可於加壓條件下進行反應。
[製造法T]
又，前述製造法S中之化合物(XIII)亦可依照下述反應式所示之方法而製造。
(式中，Ar1與前述之定義相同)。
化合物(XIII)可依照常法，藉由將化合物(XVII)芳基化而製造。例如，依照Helvetica Chimica Acta,2008,91(6),1008-1014等記載之方法，或以此等為基準之方法而製造(參照參考例99)。
就製造法T中溶劑之具體例而言，雖係依照原料化合物之種類等而選擇，不過可列舉如：水、二氯甲烷、氯仿、 二氯乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、乙酸，或甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，此等可單獨或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40至200℃，較佳為0℃至100℃。
[製造法U]
又，前述製造法中之化合物(I)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IV)、(II)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(VI)、(VII)或(VIII)中R1為氫原子之情況，亦即以(XVIII)表示之情況，可依照下述反應式所示之方法進行氫原子以外之R1之導入，而變換成對應之化合物(XIX)。
(式中，Ar1、R1及R2與前述之定義相同；L1表示氫原子、X1、X2、X3、Ar2-L-、Z5-L-、或 所示之取代基；X1、X2、X3、L、Ar2、Z5、RX、Rb、Rd、 Ba、Bb、Bc、Bd、Be、Bf及Bg與前述相同)。
化合物(XIX)可依照常法，於鹼之存在下，藉由化合物(XVIII)與具有鹵化烷基等脫離基之烷基之反應，或化合物(XVIII)與醇之光延反應而製造。就鹼而言，可使用氫化鈉等金屬氫化物；三級丁醇鉀等烷醇金屬鹽；碳酸鉀等鹼金屬、鹼土金屬之碳酸鹽；三乙基胺等三級胺。又，就光延反應之條件而言，可使用偶氮二羧酸二異丙酯等及三苯基膦等(參照參考例100、101、104、105、119、實施例88至92)。
就製造法U中溶劑之具體例而言，雖係依照原料化合物之種類等而選擇，不過可列舉如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基亞碸、乙酸，或甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，其可單獨或以混合溶劑之形式使用。反應溫度雖隨所使用之原料化合物及試藥之種類等而異，不過通常為-40至200℃，較佳為0℃至100℃。
[製造法V]
式(2)、式(3)、式(4)、式(6)、式(7)及式(8)之化合物亦可依照下述製造法製造。
(式中，Ar1、R1、R2、Ar2、Rc2、Rd2、Rg3與前述之定義相同；X2表示碘原子、溴原子等鹵素原子)。
[步驟1]：化合物(2)可依照常法，藉由將化合物(1)磺醯化而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由將化合物(1)與硫酸或氯磺酸等反應而達成(參照實施例191)。
[步驟2]：化合物(3)可依照常法，藉由將化合物(2)酸氯化而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由將化合物(2)與氧氯化磷或草醯氯或五氯化磷等反應而達成。此等酸氯化反應，視需要亦可於三乙基胺、乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼存在下進行(參照實施例204)。
[步驟3]：化合物(4)可依照常法，藉由將化合物(3)磺醯胺化而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由使化合物(3)與胺試藥反應而達成。此等磺醯胺化反應亦可視需要於氫化鈉、氫化鉀等氫化金屬試藥；碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼；或三乙基胺、乙基二異丙基胺、N-甲 基嗎啉、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼存在下進行。
又，化合物(4)之Rc2及Rd2之任一者為(R)或(S)-1-苯乙基、或者(R)或(S)-2-苯基乙醇等具有不對稱碳之烷基之情況，由於化合物(4)成為非鏡像異構物(diastereomer)化合物，所以可分割旋轉異構物(atropisomer)(參照實施例205、212、217至259)。
[步驟4]：化合物(7)可依照常法，藉由將化合物(3)之氯基變換為甲基而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由使化合物(3)與碘甲烷、亞硫酸鈉、碳酸氫鈉反應而達成。例如，依照J.Med.Chem.2003,46(23),4955.等記載之方法或以此等為基準之方法而製造(參照實施例265)。
[步驟5]：化合物(6)可依照常法，藉由進行化合物(5)之偶合反應而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由使化合物(5)與硫試藥反應而達成。又，亦可藉由化合物(5)與各種硫試藥，在以肆三苯基膦鈀為代表之鈀觸媒、以碘化銅為代表之銅觸媒、或鋅試藥或鐵螯合試藥等存在下，且視需要可在添加以2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘、2-(二-三級丁基)膦基聯苯基等為代表之磷觸媒下，進行胺基化反應而達成(參照實施例269)。
[步驟6]：化合物(2)及(7)可依照常法，藉由進行對應之化合物(6)之氧化反應而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由與間氯過氧苯甲酸、過氧化氫等過氧化劑反應而達成(參照實施例270)。
[步驟7]：為了得到為旋轉異構物(atropisomer)之磺醯胺衍生物，可藉由將Rc2及Rd2之任一者為(R)或(S)-1-苯乙基、或者(R)或(S)-2-苯基乙醇等苯甲基化合物(4)，依照常法，進行非鏡像異構物(diastereomer)分割，並進行脫苯甲基反應(脫保護反應)，而製造為旋轉異構物(atropisomer)之一之化合物(8)。例如，該脫保護反應，可依照與製造法H之步驟1相同之方法而達成(參照實施例262、263)。
[步驟8]：化合物(7)可依照常法，藉由進行化合物(5)之偶合反應而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，使用甲亞磺酸鈉等烷基亞磺酸鹽，依照與[步驟5]相同之方法而達成(參照實施例275)。
[製造法W]
式(11)之化合物亦可依照下述製造法製造。
(式中，Ar1、R2、L、Ar2與前述之定義相同；R11表示經羥基取代之C1-6烷基或3至6員脂肪族環基；R12表示經碘或甲苯磺酸酯基取代之C1-6烷基或3至6員脂肪族環基；R13表示經硫醇基、烷硫基或胺基取代之C1-6烷基或3至6員脂肪族環基)。
[步驟1]：化合物(10)可依照常法，藉由進行化合物(9)之鹵化或甲苯磺醯基化反應而製造。例如，此鹵化反應可 在適當溶劑中或無溶劑下，藉由使化合物(9)與碘或溴等鹵化試藥反應而達成。此等鹵化反應亦可於咪唑或三苯基膦等存在下進行。又，此甲苯磺醯基化反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由使化合物(9)與甲苯磺醯氯反應而達成。此甲苯磺醯基化反應亦可在三乙基胺、乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼存在下進行(參照實施例374)。
[步驟2]：化合物(11)可依照常法，藉由進行化合物(10)之親核反應而製造。例如，該親核反應之中，硫醇化反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由化合物(10)與氫硫化鈉反應而達成。又，亦可與硫脲反應後，再與二亞硫酸鈉反應而達成。又，此硫烷基化反應或胺基化反應亦可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由使化合物(10)與烷硫基試藥或胺基試藥反應而達成。此等親核反應亦可視需要於氫化鈉、氫化鉀等氫化金屬試藥；碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼；或三乙基胺、乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼存在下進行(參照實施例374)。
製造法W亦可適用於下述式(12)之化合物(式中，Ar1、R2、L、Ar2與前述之定義相同，Za為經羥基取代之C1-6烷基或3至6員脂肪族環基)中之Za。
[製造法X]
式(16)之化合物亦可依照下述製造法製造。
(式中，Ar1、R1、R2、Ar2與前述之定義相同；Z2表示可經取代之C1-6烷基或3至6員脂肪族環基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2)。
[步驟1]：化合物(14)亦可依照常法，藉由進行化合物(13)之醯胺化反應而製造。此反應可依照與製造法D之步驟2相同之方法而達成(參照參考例240、243)。
[步驟2]：化合物(15)可依照常法，藉由進行化合物(14)之硫代醯胺化反應而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，藉由與勞森試劑(Lawesson’s reagent)等硫化劑反應而達成(參照參考例244)。
[步驟3]：化合物(16)可依照常法，進行化合物(15)之環化反應而製造。例如，此反應可在適當溶劑中或無溶劑下，與Ar2-C(=O)NHNH2、三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯等路易士酸、三氟乙酸銀等金屬酸化合物反應而達成。但是，化合物(15)之Z2為-C(=O)ORb2之情況，以在環化反應之前，藉由胺基化反應將其變換為-C(=O)NRcRd為較佳(參照參考例409)。
式(I)所示之本發明化合物、其中間體或其原料化合物具有官能基之情況，列舉出數個視需要而變換之例。不過， 並不以列舉出之例為限，業者可依照常法進行取代基導入反應或官能基變換反應等。關於此等，可使用「實驗化學講座(日本化學會編，丸善)」、或「Comprehensive Organic Transformation,R.C.Larock著，(VCH Publishers,Inc，1989)」等記載之方法等。例如，就官能基變換反應而言，可列舉佛瑞德-克來福特(Friedel-Crafts)反應、維蒂希(Wittig)反應等碳-碳鍵形成反應、還原性胺基化反應或胺之烷基化反應等碳-氮鍵形成反應、氧化或還原反應等。
又，式(I)所示之本發明化合物或其中間體具有胺基、羧基、羥基或側氧基等官能基之情況，可視需要進行保護或脫保護。較佳之保護基、保護之方法及脫保護之方法被詳細地記載於「有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)4th Edition(John Wiley & Sons,Inc.；2007)」等中。
由前述各製法所生成之式(I)之化合物，可藉由層析、再結晶、再沉澱等常法而單離‧精製。又，式(I)之化合物或其藥學上容許之鹽有產生軸不對稱(旋轉異構物(atropisomer))之情況或者有具有含不對稱碳之取代基之情況，當為此種化合物時，存在著光學異構物。本發明化合物包含此等各種異構物之混合物或被單離者。就可將此種光學異構物純化之方法而言，可列舉藉由使用光學活性管柱之層析的光學分割方法、優先結晶法(preferential crystallization)、非鏡像異構物(diastereomer)法及光學分割法。
就光學分割法而言，在本發明之化合物或其中間體具有鹼性官能基之情況，亦可在惰性溶劑中(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二乙基醚等醚系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；甲苯等芳香族烴系溶劑；乙腈等及此等之混合溶劑)中，與光學活性酸(例如，苦杏仁酸、N-苯甲氧基丙胺酸、乳酸等單羧酸類；酒石酸、鄰-二亞異丙基酒石酸、蘋果酸等二羧酸類；樟腦磺酸、溴樟腦磺酸等磺酸類)形成鹽。
又，在本發明之化合物或其中間體具有羧基或磺酸基等酸性取代基之情況，亦可與光學活性胺(例如α-苯乙基胺、奎寧(quinine)、奎尼丁(quinidine)、辛可尼丁(cinchonidine)、辛可寧(cinchonine)、馬錢子鹼(strychnine)、順式-2-苯甲基胺基環己烷甲醇、胺基酸等有機胺類)形成鹽。就形成鹽之溫度而言，可列舉室溫至溶劑(包含水)之沸點之範圍。為了使光學純度提高，以一度將溫度提高至溶劑之沸點附近為較佳。在濾取析出之鹽之前，視需要可以冷卻，以使產率提高。光學活性酸或胺之使用量，相對於基質在約0.5至約2.0當量之範圍，較佳在1當量前後之範圍。視需要亦可將結晶在惰性溶劑中(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二乙基醚等醚系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；甲苯等芳香族烴系溶劑；乙腈等及此等之混合溶劑)中再結晶，得到高純度之光學活性鹽。視需要亦可將所得到之鹽藉由通常之方法進行酸或鹼處理，以得到游離體。
式(I)之化合物雖然視構造式中存在之官能基之種類、原料化合物之選定、反應處理條件而得到游離鹼或酸加成鹽之形式，不過可依照常法，變換成式(I)之化合物。另一方面，式(I)之化合物可依照常法，藉由用各種酸進行處理，而生成酸加成鹽。
本發明之尿嘧啶衍生物由於如後述具有強力之嗜中性白血球彈性蛋白酶阻害活性，所以對於期望及/或需要嗜中性白血球彈性蛋白酶之阻害活性之疾病，可期待成為有用之醫藥品。就本發明之化合物之投與路徑而言，可為經口投與、非經口投與或直腸內投與之任一種，其之一日投與量係隨化合物之種類、投與方法、患者之症狀‧年齢等而不同。例如，在經口投與之情況，通常對於人類或哺乳動物可將每1kg體重約0.01至3000mg，更佳約0.1至500mg之量分成1至數次進行投與。在静脈注射等非經口投與之情況，通常，例如，可將人類或哺乳動物每1kg體重約0.01mg至500mg，更佳約1mg至100mg之量分成1至數次進行投與。
本發明之化合物，在如上述使用於醫藥用途之情況，通常可與製劑用載劑混合，而以調製成之製劑形式投與。就製劑用載劑而言，可使用製劑領域中常用，且與本發明之化合物無反應之無毒性物質。具體而言，可列舉如：檸檬酸、麩胺酸、甘胺酸、乳糖、肌醇、葡萄糖、甘露醇、葡聚糖、山梨醇、環糊精、澱粉、部分α化澱粉、白糖、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、偏矽酸鋁酸鎂、 合成矽酸鋁、結晶纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基丙基澱粉、羧基甲基纖維素鈣、離子交換樹脂、甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠、普魯蘭糖(pullulane)、羥基丙基纖維素、低取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、褐藻酸、褐藻酸鈉、輕質無水矽酸、硬脂酸鎂、滑石、西黃蓍膠(tragacanth)、皂土、矽酸鎂鋁(veegum)、羧基乙烯系聚合物、氧化鈦、山梨醇酐脂肪酸酯、硫酸月桂酯鈉、甘油、脂肪酸甘油酯、精製羊毛脂、甘油明膠、聚山梨醇酐酯(polysorbate)、聚乙二醇(macrogol)、植物油、蠟、丙二醇、乙醇、苯甲基醇、氯化鈉、氫氧化鈉、鹽酸、水等。
就劑型而言，可列舉錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、懸浮劑、注射劑、栓劑、點眼劑、軟膏劑、塗布劑、貼附劑、吸入劑等。此等製劑可依照常法調製。再者，為液體製劑時，亦可為在使用時才溶解或懸浮於水或其他適當媒體中之形式。又，錠劑及顆粒劑亦可藉由周知之方法加包衣(coating)。再者，此等製劑可含有其他有治療價值之成分。
本發明之化合物或其生理學上容許之鹽具有彈性蛋白酶阻害活性，可使用做為彈性蛋白酶阻害劑，或彈性蛋白酶參與之疾病之治療劑或預防劑。就被暗示有彈性蛋白酶參與病態之疾病而言，可列舉發炎疾病，具體而言，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、嚢腫性肺纖維化症、肺氣腫、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性肺障害(ALI)、特 發性肺間質纖維化症(IIP)、慢性間質性肺炎、慢性支氣管炎、慢性呼吸道感染、瀰漫性泛細支氣管炎、支氣管擴張症、氣喘、胰臟炎、腎臟炎、肝功能衰竭、慢性風濕性關節炎、關節硬化症、變形性關節症、乾癬、牙周炎、粥狀性動脈硬化症、器官移植時之排斥反應、早期破水、水疱症、休克、敗血症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、克隆氏病、擴散性血管內凝血症(DIC)、缺血-再灌流時之組織障害、角膜瘢痕組織之形成、脊髓炎、肺扁平上皮癌、肺腺癌、非小細胞肺癌等肺癌、乳癌、肝臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、皮膚癌、胰臓癌、神經膠瘤等。
為了處置需要彈性蛋白酶阻害活性之上述疾病，本發明之化合物或其生理學上容許之鹽(或藥學上容許之鹽)或者含有本發明之化合物之醫藥組成物或製劑，可與下述之治療劑或預防劑併用、一起投與。
可併用之治療劑或預防劑之具體例如以下所示。就短效型或長效型之毒蕈鹼(muscaline)受體(亞型M1、M2及M3)拮抗劑而言，可列舉如：溴化異丙托品(ipratropium)、噻托溴銨等；就短效型或長效型之β受體(亞型β 1、β 2、β 3及β 4)激動劑而言，可列舉如：非諾特羅(fenoterol)氫溴酸鹽、沙丁胺醇(salbutamol)硫酸鹽、沙美特羅昔萘酸鹽(salmeterol xinafoate)、福莫特羅(formoterol)富馬酸鹽等；就吸入性或口服類固醇而言，可列舉氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、倍氯米松(beclomethasone)丙酸酯、布地奈德(budesonide)等；就β受體激動劑與吸入性類固醇 之組合劑而言，可列舉如：沙美特羅昔萘酸鹽(salmeterol xinafoate)與氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)之組合劑等；就磷酸二酯酶(PDE)阻害劑而言，可列舉如：甲基黃嘌呤等PDE4阻害劑等，該甲基黃嘌呤包含茶鹼(theophylline)、胺基非林(aminophylline)；就去痰藥而言，可列舉如：羧甲半胱胺酸等；就抗生素而言，可列舉如：紅黴素或克拉黴素(clarithromycin)等。
本發明之化合物或其生理學上容許之鹽，可在投與上述可併用之治療劑或預防劑之前、同時、或之後，投與至人類或哺乳動物。
[實施例]
以下列舉參考例、實施例及試驗例，更具體地說明本發明，不過本發明並不受其限定。再者，化合物之鑑定係藉由元素分析值、質譜、高速液體層析質量分析計、LCMS、IR光譜、NMR光譜、高速液體層析(HPLC)等來進行。
為了將說明書之記載簡略化，在參考例、實施例及實施例之表中，亦可使用以下所示之簡稱。
就做為取代基而使用之簡稱而言，Me意指甲基、Et意指乙基、Ph意指苯基、CN意指氰基、Bn意指苯甲基、NO2意指硝基、nPr意指正丙基、iPr意指異丙基、cPr意指環丙基、tBu意指三級丁基、Ac意指乙醯基、Cbz意指苯甲基氧基羰基、Boc意指三級丁氧基羰基、TBDPS意指三級丁基二苯基矽烷基、Ms意指甲磺醯基、IPA意指異丙醇。又，優映體(eutomer)(簡稱「e」)意指生理活性高之光 學異構物，劣映體(distomer)(簡稱「d」)意指生理活性低之光學異構物。又，表示鏡像體過剩率之記號，係使用ee；表示非鏡像異構物(diastereomer)過剩率之記號，係使用de。就使用於NMR之記號而言，s意指單峰、d意指雙峰、dd意指二個雙峰、t意指三重峰、td意指三個雙峰、q意指四重峰、quin意指五重峰、sept意指七重峰、m意指多重峰、br意指寬峰、brs意指寬單峰、brd意指寬雙峰、brt意指寬三重峰及J意指結合常數。
NMR之測定條件，如以下所示。
測定條件1：300MHz、CDCl3
測定條件2：300MHz、DMSO-d6
測定條件3：300MHz、CD3OD
測定條件4：400MHz、CDCl3
測定條件5：400MHz、DMSO-d6
測定條件6：400MHz、CD3OD
高速液體層析質量分析計：LCMS之測定條件如以下所示(測定條件7、8及9)，將觀察到之質量分析之值[MS(m/z)]以MH+表示，保持時間以Rt(分鐘)表示。
測定條件7：
檢測機器：LC/MS-2010EV(SHIMAZU公司製)
HPLC：LC/MS-2010C HT(SHIMAZU公司製)
管柱：CAPCELL PAK、C18 MGII(SHISEIDO公司製)(S-3μm，4.6×35mm)
溶劑：A液：乙腈；B液：0.05%三氟乙酸/水
溶析條件：
0.0至5.0(分鐘)；A/B=10：90→99：1
5.0至7.0(分鐘)；A/B=99：1
7.01至10.0(分鐘)；A/B=10：90
流速：0.35ml/分鐘
UV：220nm
管柱溫度：40℃
測定條件8：
MS檢測機器：Waters micromass ZQ
HPLC：Waters2790 separations module
管柱：Impact Cadenza CD-C18 2.0mm×20mm
流速：1.0ml/分鐘
測定波長：254nm
移動層：A液：水B液：乙腈C液：2%甲酸/乙腈溶液
溶析條件：
0.0至0.1(分鐘)；A液：B液：C液=95：2：3
0.1至3.1(分鐘)；A液：B液：C液=95：2：3→1：96：3
3.1至3.5(分鐘)；A液：B液：C液=1：96：3
測定條件9：
MS檢測器：ACQUITY(註冊商標)SQ Detector(Waters)
HPLC：ACQUITY UPLC(註冊商標)
管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18 1.7μm 2.1×30 mm Column
流速：0.8 ml/分鐘
測定波長：254 nm
移動層：A：0.06%甲酸/水B：0.06%甲酸/乙腈
溶析條件：
0至1.3分鐘；A：B=98：2→A：B=4：96
1.3至1.5分鐘；A：B=4：96→A：B=98：2
參考例1至18：
依據Journal of Medicinal Chemistry,2004,47(7),1617-1630等記載之製法，製造下述表所示之化合物1a(參考例1至18)。
參考例19：
使用參考例18之化合物，經由公知之方法，獲得乙酸2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)醯脲)乙酯。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：2.07(d,3H,J=3.3Hz),3.51-3.54(m,2H),4.20(dt,2H,J=5.1,3.0Hz),7.27(d,1H,J=9.9Hz),7.38(dt,1H,J=7.5,3.6Hz),7.51(d,1H,J=2.5Hz),5.60(s,1H)
參考例20至51：
使用參考例1至19之化合物或已知之化合物，以Hete rocycles 1993,36(2),307-314記載之製法為基準，獲得下述表表示之化合物1b(參考例20至51)。
參考例52至53：
[步驟1]：參考例52
在以Bioorganic & Medicinal Chemistry 2003,11(23),4933-4940記載之方法合成之6-胺基-1-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮(3.0g)之甲醇(75.0mL)溶液中加入N,N-二甲基甲醯胺二甲醇縮乙醛(3.9g)，在加熱回流下攪拌2小時。將析出之固體從甲醇中濾取，獲得N’-[2,6-二側氧基-3-(3-三氟苯基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基]-N,N-二甲基甲醯亞胺醯胺(1.8g)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：2.62(s,3H),3.04(s,3H),5.09(d,1H,J=2.2Hz),7.41(d,1H,J=7.8Hz),7.49(s,1H),7.53(t,1H,J=7.8Hz),7.58-7.62(m,2H),7.85(s,1H)
[步驟2]：參考例53
在N’-[2,6-二側氧基-3-(3-三氟苯基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基]-N,N-二甲基甲醯亞胺醯胺(600.0mg)、碳酸鉀(508.0mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中加入甲基碘(340μL)，於80℃攪拌6小時。將反應混合物倒入冰水中，將析出之固體從水中濾取，獲得N,N-二甲基-N’-[1-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟苯基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基]甲醯亞胺醯胺(550.0mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：2.61(s,3H),3.02(s,3H),3.35(s,3H),5.18(s,1H),7.39(d,1H,J=7.7Hz),7.47(s,1H),7.52(t,1H,J=7.7Hz),7.58-7.61(m,2H)
參考例54：
使用對應之原料化合物，以與參考例53記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述之化合物。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：0.85(t,3H,J=7.4Hz),1.50-1.59(m,2H),2.51(s,3H),3.00(s,3H),3.73(t,2H,J=7.4Hz),5.32(s,1H),7.67-7.74(m,2H),8.04(s,1H),8.17(s,1H),8.23(d,1H,J=7.6Hz)
參考例55至57：
[步驟1]：參考例55
將可從Crescent Chemical Co.,Inc公司購得之1-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(4.03g)及丙二酸(2.11g)懸濁於乙酸酐(12mL)中，於80℃攪拌1小時。將反應液減壓濃縮後在殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯洗淨。在水層中加入濃鹽酸使呈酸性，用乙酸乙酯(50mL×2次)萃取。有機層用飽和食鹽水(50mL)洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得1-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H) -三酮(2.75g)。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)(δ PPM)：3.15(s,3H),3.88(s,2H),7.57(d,1H,J=7.9Hz),7.66(s,1H),7.74(t,1H,J=7.9Hz),7.82(d,1H,J=7.9Hz)
[步驟2]：參考例56
在參考例55獲得之1-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(2.74g)之氧氯化磷(22mL)溶液中慢慢加入水(0.55mL)，在加熱回流下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮後於0℃冷卻，邊攪拌邊在殘留物中慢慢加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得6-氯-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.54g)。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)(δ PPM)：3.18(s,3H),6.29(s,1H),7.76-7.83(m,2H),7.89(d,1H,J=7.2Hz),7.99(s,1H)
[步驟3]：參考例57
在參考例56獲得之6-氯-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.12g)之THF(四氫呋喃)(30mL)溶液中，在氮氣氣流下加入雙(三-第三丁基膦)鈀(188mg)、二乙基鋅(1.1M己烷溶液，10mL)，於室溫攪拌20分鐘。將反應液加入1當量濃度鹽酸中，用乙酸乙酯(50mL×2次)萃取。有機層用飽和食鹽水(50mL)洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷 /乙酸乙酯)精製，獲得6-乙基-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.94g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.08(t,3H,J=7.3Hz),2.06(q,2H,J=7.3Hz),3.37(s,3H),5.79(s,1H),7.45(d,1H,J=8.1Hz),7.53(s,1H),7.67(t,1H,J=7.9Hz),7.82(d,1H,J=7.9Hz)
參考例58：
在參考例56獲得之6-氯-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(149mg)之THF(5mL)與N-甲基吡咯酮(0.5mL)之混合溶液中，在氮氣氣流下加入乙醯丙酮酸鐵(Ⅲ)(26mg)、異丙基氯化鎂(2M THF溶液，1.0mL)，於室溫攪拌2.5小時。將反應液加入1當量濃度鹽酸中，用乙酸乙酯(20mL×2次)萃取。有機層用飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得6-異丙基-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(53mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.07(d,3H,J=6.7Hz),1.09(d,3H,J=6.7Hz),2.30(sept,1H,J=6.7Hz),3.36(s,3H),5.81(s,1H),7.46(d,1H,J=7.9Hz),7.53(s,1H),7.68(t,1H,J=7.9Hz),7.77(d,1H,J=7.9Hz)
參考例59：
在參考例56獲得之6-氯-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(301mg)之異丙醇(10mL)懸濁液中加入50%二甲胺水溶液(0.5mL)，於80℃攪拌2.5小時。將反應液減壓濃縮後在殘留物中加入水、甲醇，攪拌。濾取析出之固體，用水及二乙醚洗淨，獲得6-(二甲胺基)-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(220mg)。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)(δ PPM)：2.41(s,6H),3.13(s,3H),5.22(s,1H),7.68-7.71(m,2H),7.76-7.79(m,1H),7.85(s,1H)
參考例60至61：
[步驟1]：參考例60
在參考例20獲得之3,6-二甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(800.0mg)之乙酸(13.0mL)溶液中，在水浴下加入N-碘琥珀醯亞胺(784.5mg)，於室溫攪拌5小時。在反應混合物中加入水(20mL)，攪拌30分鐘，加入飽和 硫代硫酸鈉水溶液(20mL)，攪拌30分鐘。濾取析出之固體，用水洗淨，獲得5-碘-3,6-二甲基-(1-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(819.3mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：2.22(s,3H),3.43(s,3H),7.43(d,1H,J=7.8Hz),7.49(s,1H),7.67(t,1H,J=7.8Hz),7.77(d,1H,J=8.1Hz)
[步驟2]：參考例61
將參考例60獲得之5-碘-3,6-二甲基-(1-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(20.0mg)、丙炔醛二乙縮醛(62.5mg)、肆三苯基膦鈀(5.6mg)、碘化銅(1.0mg)、三乙胺(68μL)之四氫呋喃(1.0mL)溶液在氮氣氣流下，於室溫攪拌12小時。在反應混合物中加入水(10mL)後用乙酸乙酯(10mL×2次)萃取。有機層用飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)-3,6-二甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(216.0mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.23(t,6H,J=7.2Hz),2.09(s,3H),3.37(s,3H),3.60-3.66(m,2H),3.75-3.81(m,2H),5.48(s,1H),7.42(d,1H,J=7.2Hz),7.49(s,1H),7.67(t,1H,J=8.1Hz),7.78(d,1H,J=7.8Hz)
參考例62至92：
使用參考例21至51之化合物，以與參考例60記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表表示之化合物 1c(參考例62至92)。
參考例93至94：
使用參考例53至54之化合物，以與參考例60記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表表示之化合物 1d(參考例93至94)。
參考例95至98：
[步驟1]：參考例95
在3-氟甲基苯基苯胺(5.0g)之水(15.0mL)溶液中加入丙烯酸(3.2mL)，於100℃攪拌1小時。在反應混合物中加入5當量濃度氫氧化鈉水溶液，使呈鹼性，用乙酸乙酯(100mL×2次)萃取。在獲得之水層中加入5當量濃度鹽酸，使呈酸性，用乙酸乙酯(100mL×2次)萃取。將獲得之有機層用飽和食鹽水(50mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精 製，獲得3-(3-三氟甲基苯基胺基)丙酸(8.4g)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：2.68(t,2H,J=6.0Hz),3.48(t,2H,J=6.2Hz),6.74(d,1H,J=8.0Hz),6.80(s,1H),6.94(d,1H,J=7.5Hz),7.22-7.27(m,1H)
[步驟2]：參考例96
將參考例95獲得之3-(3-三氟甲基苯基胺基)丙酸(2.0g)、尿素(1.0g)之乙酸(20.0mL)溶液在加熱回流下攪拌7小時。在反應混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取。有機層用水(20mL×2)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得1-(3-三氟甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.5g)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：2.86(t,2H,J=6.6Hz),3.91(t,2H,J=6.7Hz),7.50-7.54(m,4H),7.80(brs,1H)
[步驟3]：參考例97、98
在參考例96獲得之1-(3-三氟甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(770.0mg)之乙酸(10.0mL)溶液中加入溴(0.18 mL)，在加熱回流下攪拌2小時。在反應混合物中加入水(30mL)、10%硫代硫酸鈉水溶液(5mL)，用水濾取析出之固體，獲得含有5-溴-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、5,5-二溴-1-(3-三氟甲基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、5-溴-1-(3-三氟甲基苯基)二氫嘧啶-2.4(1H,3H)-二酮 之混合物(800.0mg)。將獲得之混合物(800.0mg)、氯化鋰(122.3mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液於120℃攪拌1.5小時。在反應混合物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2次)萃取，有機層用水(20mL×2)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得5-溴-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(473.1mg)、1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(135.8mg)。
5-溴-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(參考例97)
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：7.52(d,1H,J=8.3Hz),7.58(s,1H),7.60-7.63(m,2H),7.68(d,1H,J=7.9Hz),8.50(brs,1H)
1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(參考例98)
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：5.83(d,1H,J=7.9Hz),7.29(d,1H,J=6.8Hz),7.50-7.66(m,4H),9.27(brs,1H)
參考例99：
在尿嘧啶(8.9g)、乙酸銅(II)(9.6g)、N,N,N,N-四甲基乙二胺(10.2mL)之甲醇/二甲基甲醯胺/水(500/100/100mL)溶液中加入3-三氟甲基苯基硼酸(10.0g)，於室溫下攪拌12小時。將反應混合物減壓濃縮，除去甲醇，加入水(100mL)， 用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，有機層用水(100mL×2次)、飽和食鹽水(50mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(650.0mg)。
參考例100：
在參考例98或99獲得之1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(135.0mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中，在室溫下加入氫化鈉(25.3mg)、異丙基碘(265μL)，於110℃攪拌2小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(30.0mL)，用乙酸乙酯(20mL×2次)萃取，有機層用水(20mL×2次)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得3-異丙基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(122.5mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.43(d,6H,J=7.0Hz),5.12-5.22(m,1H),7.79(d,1H,J=7.9Hz),7.17(d,1H,J=7.9Hz),7.48-7.64(m,4H)
參考例101至103：
[步驟1]：參考例101
在參考例98或99獲得之1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(740.0mg)之四氫呋喃(10.0mL)溶液中加入(R)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丙烷-2-醇(1.82g)、三苯基膦(1.5g)、偶氮二羧酸二乙酯(2.7mL：2.2M甲苯溶液)，於室溫攪拌12小時。在反應混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×2次)萃取，有機層用水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得(R)-3-[1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丙烷-2-基]-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(969.8mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：0.98(s,9H),1.36(d,3H,J=7.1Hz),3.77(dd,1H,J=9.9,5.9Hz),4.30(t,1H,J=9.5Hz),5.26-5.40(m,1H),5.86(d,1H,J=7.9Hz),7.23(d,1H,J=7.9Hz),7.33-7.70(m,14H)
[步驟2]：參考例102
在參考例101獲得之(R)-3-[1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丙烷-2-基]-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7.1g)之乙醇(50.0mL)溶液中加入1當量濃度鹽酸(64.0mL)，於90℃攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)精製，獲得(R)- 3-(1-羥基丙烷-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.6g)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.45(d,3H,J=7.0Hz),3.01(brd,1H,J=10.8Hz),3.83-3.88(m,1H),3.99-4.09(m,1H),5.21-5.27(m,1H),5.90(d,1H,J=7.9Hz),7.27(d,1H,J=7.9Hz),7.56(d,1H,J=8.1Hz),7.60-7.63(m,2H),7.69(t,1H,J=8.4Hz)
[步驟3]：參考例103
在參考例102獲得之(R)-3-(1-羥基丙烷-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.3g)之氯仿(20.0mL)溶液中加入氯化碘(12.4mL：1M之二氯甲烷溶液)，於室溫攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得(R)-3-(1-羥基丙烷-2-基)-5-碘-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.4g)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.44(d,3H,J=7.3Hz),3.75-3.80(m,1H),3.88-3.93(m,1H),4.76-4.82(m,1H),7.40(d,1H,J=7.2Hz),7.49(s,1H),7.60(t,1H,J=7.9Hz),7.68(d,1H,J=7.5Hz),7.90(s,1H)
參考例104：
在參考例97獲得之5-溴-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(150.0mg)、碳酸鉀(181.6mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)溶液中，在室溫下加入甲基碘(0.042mL)，於70℃攪拌2.5小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(20.0mL)，用乙酸乙酯(20mL×2次)萃取，有機層用水(20mL×2次)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得5-溴-3-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(153.6mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：3.41(s,3H),7.50(d,1H,J=7.9Hz),7.57-7.62(m,3H),7.67(d,1H,J=7.7Hz)
參考例105：
以與參考例104相同之方法合成。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.38(s,9H),1.52(d,3H,J=7.2Hz),5.41(q,1H,J=7.0Hz),5.17-5.26(m,1H),7.50(d,1H,J=7.9Hz),7.56-7.67(m,4H)
參考例106至110：
使用參考例57至59、99至100之化合物，以與參考例60記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表表示 之化合物1e(參考例106至110)。
參考例111至114：
[步驟1]：參考例111
將以Chem.Pharm.Bull.1972,20,1380-1388記載之方法獲得之2-氰基-3-乙氧基丙烯醯基胺基甲酸乙酯(20.0g)懸濁 於乙醇(200mL)中，加入3-(三氟甲基)苯胺(12.36mL)，於室溫攪拌19小時。濾取析出之固體，用乙醇洗淨，獲得2-氰基-3-(3-(三氟甲基)苯基胺基)丙烯醯基胺基甲酸乙酯。再將濾液濃縮，加入乙醇，濾取固體，反覆進行乙醇洗淨3次，獲得目的物(26.2g)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.34(t,3H,J=6.8Hz),4.28(q,2H,J=6.9Hz),7.38(d,1H,J=5.7Hz),7.44(s,1H),7.49-7.53(m,1H),7.56-7.58(m,1H),7.78(s,1H),8.26-8.30(m,1H),8.57-8.63(m,1H)
[步驟2]：參考例112
在參考例111獲得之2-氰基-3-(3-(三氟甲基)苯基胺基)丙烯醯基胺基甲酸酯(26.2g)之乙腈(300mL)懸濁液中加入三乙胺(111mL)，在加熱回流下攪拌6小時。將反應液減壓濃縮，殘渣中加入1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取2次。有機層用1M鹽酸、飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，獲得2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-腈(22.7g)。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)(δ PPM)：7.75-7.83(m,2H),7.87(d,1H,J=7.5Hz),7.96(s,1H),8.89(s,1H),12.25(s,1H)
[步驟3]：參考例113
將參考例112獲得之2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-腈(22.7g)懸濁於氫溴酸(48%，220mL)，在加熱回流下攪拌10小時。於0℃冷卻後在反應 液中滴下28%氨水(145mL)，濾取析出之固體，水洗，獲得1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(17.8g)。
[步驟4]：參考例114
在參考例113獲得之1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5.09g)之乙腈(75mL)懸濁液中加入碘(3.03g)及硝酸鈰銨(6.54g)，於80℃攪拌30分鐘。於0℃冷卻後加入乙酸乙酯(150mL)、飽和食鹽水(50mL)、5%亞硫酸氫鈉水溶液(100mL)，進行分層。水層另用乙酸乙酯萃取後有機層用5%亞硫酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘渣中加入乙酸乙酯(50mL)及己烷(100mL)，攪拌15分鐘後濾取析出之固體，用己烷洗淨後獲得5-碘-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7.34g)。
參考例115至119：
[步驟1]：參考例115
根據與參考例111相同之方法獲得目的物(Z)-2-氰基 -3-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基胺基)丙烯醯基胺基甲酸乙酯。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.35(t,3H,J=7.1Hz),2.46(s,3H),4.29(q,2H,J=7.1Hz),7.36-7.43(m,3H),7.91(s,1H),7.93(d,1H,J=13.0Hz),11.76(d,1H,J=12.6Hz)
[步驟2]：參考例116
根據與參考例112相同之方法獲得目的物1-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-腈。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)(δ PPM)：2.25(s,3H),7.64(d,1H,J=8.1Hz),7.80(d,1H,J=8.0Hz),7.92(s,1H),8.78(s,1H),12.27(s,1H)
[步驟3]：參考例117
根據與參考例113相同之方法獲得目的物1-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)(δ PPM)：2.32(s,3H),5.87(dd,1H,J=1.2,7.9Hz),7.18(d,1H,J=7.9Hz),7.48-7.52(m,2H),7.65(dd,1H,J=1.1,8.1Hz),8.57(s,1H)
[步驟4]：參考例118
根據與參考例114相同之方法獲得目的物5-碘-1-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)(δ PPM)：2.33(s,3H),7.48-7.52(m,2H),7.65(s,1H),7.67(d,1H, J=8.1 Hz),8.46(s,1H)
[步驟5]：參考例119
在參考例118獲得之5-碘-1-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(645mg)之THF(20mL)溶液中加入異丙醇(0.25mL)、三苯基膦(855mg)、偶氮二羧酸二乙酯(2.2M甲苯溶液，1.48mL)，於室溫攪拌25分鐘。將反應液減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得5-碘-3-異丙基-1-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(548mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.49-1.56(m,6H),2.28(s,3H),5.24-5.29(m,1H),7.48-7.50(m,2H),7.60(s,1H),7.64(d,1H,J=7.8Hz)
參考例120至151：
使用參考例62至92之化合物或已知之化合物，以與參考例61記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表表示之化合物1f(參考例120至151)。
參考例152至153：
使用參考例93至94之化合物或已知之化合物，以與參考例61記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表 表示之化合物1g(參考例152至153)。
參考例154至162：
使用參考例103至110、119之化合物或已知之化合物，以與參考例61記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表表示之化合物1h(參考例154至162)。
參考例163：
將5-[5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]戊基胺基甲酸第三丁酯(45.3mg)及4-氰基苯基肼鹽酸鹽(14.5mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液於40℃攪拌2.5小時。在反 應混合物中加入水(10mL)後用乙酸乙酯(10mL×2次)萃取。有機層用水(10mL×2次)、飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得(Z)-5-[5-[3-[2-(4-氰基苯基)亞肼基]丙-1-炔基]-4-甲基-2,6-二氫-3-(3-三氟苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]戊基胺基甲酸第三丁酯(23.7mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.38-1.42(m,11H),1.50-1.56(m,2H),1.65-1.77(m,2H),2.13(s,3H),3.06-3.14(m,2H),4.05(t,3H,J=7.4Hz),4.52(brs,1H),6.59(s,1H),7.33(d,2H,J=8.8Hz),7.47(d,1H,J=7.9Hz),7.53-7.56(m,3H),7.70(t,1H,J=7.9Hz),7.79(d,1H,J=7.9 Hz),10.35(s,1H)
參考例164至173：
使用對應之原料化合物，以與參考例163記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表表示之化合物1i(參考例164至173)。
參考例174：
在5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)-3-乙基-6-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.40g)之乙腈(72mL)溶液中加入4-氰基苯基肼(1.11g)、濃硫酸(0.30mL)，於室溫攪拌30分鐘。於0℃冷卻後在反應混合物中滴下水(140 mL)，濾取固體，水洗，獲得褐色固體之(Z)-4-(2-(3-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)亞丙-2-炔亞基)肼基)苯甲腈(2.50g)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.27(t,3H,J=7.2Hz),2.08(s,3H),4.08(q,2H,J=7.2Hz),6.54(s,1H),7.30(d,2H,J=9.0Hz),7.42(d,1H,J=8.4Hz),7.48-7.51(m,3H),7.65(t,1H,J=7.8Hz),7.75(d,1H,J=7.8Hz),10.33(s,1H)
參考例175至182：
使用對應之原料化合物，以與參考例174記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表表示之化合物1j(參考例175至182)。
參考例183至188：
使用對應之原料化合物，以與參考例174記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表表示之化合物1k(參考例183至188)。
參考例189：
將參考例85獲得之5-碘-3-異丙基-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(600mg)及2-溴-3-吡啶硼酸頻哪醇酯(878mg)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(30mL)。在氮氣氣流下加入水(6mL)、碳酸鈉(290mg)、2-(二環己基膦基)聯苯(57.6mg)、四(三苯基膦)鈀(316mg)，在加熱回流下攪拌4.5小時。將反應液減壓濃縮後在殘留物中加入水，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有機層用飽和食鹽水(50mL)洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得5-(2-溴吡啶-3-基)-3-異丙基-6-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(134mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.52(d,6H,J=6.9Hz),1.68(s,3H),5.23(sept,1H,J=6.9Hz),7.35-7.39(m,1H),7.50-7.59(m,1H),7.60-7.66(m,2H),7.67-7.73(m,1H),7.77(d,1H,J=7.9Hz),8.40(dd,1H,J=2.2,4.7Hz)
參考例190：
使用對應之原料化合物，以與參考例189記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得化合物。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.84(s,3H),3.42(s,3H),7.08(dd,1H,J=5.0,1.3Hz),7.25(dd,1H,J=3.0,1.3Hz),7.38(dd,1H,J=5.0,3.0Hz),7.51(d,1H,J=7.8Hz),7.59(s,1H),7.69(t,1H,J=7.8Hz),7.77(d,1H,J=7.8Hz)
參考例191：
使用對應之原料化合物，以與參考例189記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得化合物。
LC-Mass：396(MH+)/7.60(分鐘)(測定條件7)
參考例192至193：
[步驟1]：參考例192
在冰浴下，在濃硫酸(2.0mL)中加入發煙硝酸(0.2mL)、參考例21獲得之6-甲基-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200.0mg)，在冰浴下攪拌3小時。將反應混合物倒入冰水中，用水濾取析出之固體，獲得6-甲基-5-硝基-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(219.0mg)。
1H-NMR(CDCl3：400MHz)(δ PPM)：0.97(t,3H,J=7.4Hz),1.66-1.76(m,2H),2.04(s,3H),3.95(t,2H,J=7.4Hz),7.49(d,1H,J=7.9Hz),7.57(s,1H),7.74(t,1H,J=7.9Hz),7.49(d,1H,J=7.9Hz)
[步驟2]：參考例193
在6-甲基-5-硝基-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200.0mg)之甲醇(10.0mL)溶液中加入氫氧化鈀(20.0mg)，在室溫下用催化氫化攪拌12小時。將反應混合物脫氣後進行矽藻土過濾，減壓濃縮，獲得5-胺基-6-甲基-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(190.0mg)。
1H-NMR(CDCl3：400MHz)(δ PPM)：0.96(t,3H,J=7.4Hz),1.66-1.75(m,2H),1.82(s,3H),3.32(brs,2H),3.97(t,2H,J=7.4Hz),7.45(d,1H,J=7.8Hz),7.51(s,1H),7.65(t,1H,J=7.8Hz),7.73(d,1H,J=7.8Hz)
參考例194至196：
使用對應之原料化合物，以與參考例192記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表表示之化合物1l(參考 例194至196)。
參考例197：
使用對應之原料化合物，以與參考例193記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表表示之化合物1m(參考例197)。
參考例198：
在4-胺基-3-(甲硫基)苯甲腈(71.1mg)、5當量濃度鹽酸水溶液(2.0mL)之乙醇(0.5mL)溶液中，在冰冷下加入亞硝酸鈉(32.5mg)，攪拌1.5小時。在反應混合物中加入氯化錫(II)(101.4mg)，於0℃攪拌2.5小時。將反應混合物過濾後將母液用碳酸鉀作成鹼性(pH=約10)後用氯仿(30mL)萃取3次，有機層用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，獲得4-肼基-3-(甲硫基)苯甲腈(57.7mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：2.28(s,3H),3.69(brs,2H),6.59(brs,1H),7.12(d,1H,J=8.4Hz),7.50(d,1H,J=1.8Hz),7.41(ddd,1H,J=8.7,2.7,0.6Hz)J=1.8Hz)
參考例199：
在參考例60獲得之5-碘-3,6-二甲基-(1-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(60.0mg)、2-噻吩硼酸(84.6mg)、碳酸鈉(84.6mg)之四氫呋喃(2.0mL)/水(0.3mL)溶液中加入四三苯基膦鈀(25.2mg)，在加熱回流下攪拌5小時。反應混 合物用矽藻土過濾，加入水(10mL)後用乙酸乙酯(10mL×2次)萃取。有機層用飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，更以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得3,6-二甲基-5-(噻吩-3-基)-1-(3-(三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(27.3mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.84(s,3H),3.42(s,3H),7.08(dd,1H,J=5.0,1.3Hz),7.25(dd,1H,J=3.0,1.3Hz),7.38(dd,1H,J=5.0,3.0Hz),7.51(d,1H,J=7.8Hz),7.59(s,1H),7.69(t,1H,J=7.8Hz),7.77(d,1H,J=7.8Hz)
參考例200：
在參考例199獲得之3,6-二甲基-5-(噻吩-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(30.7mg)之乙酸(1.5mL)溶液中加入N-溴丁二醯亞胺(20.2mg)，在室溫下攪拌3小時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、飽和硫代硫酸鈉水溶液(10mL)後用乙酸乙酯(10ml×2次)萃取。有機層用飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得5-(2-溴噻吩-3-基)-3,6-二甲基-1-(3- 三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(17.4mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.77(s,3H),3.42(s,3H),6.92(dd,1H,J=5.7,3.3Hz),7.34(dd,1H,J=5.7,1.5Hz),7.51(d,1H,J=7.8Hz),7.59(brd,1H,J=10.0Hz),7.66-7.72(m,1H),7.78(d,1H,J=7.8Hz)
參考例201至202：
使用對應之原料化合物，以與參考例199記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表表示之化合物1n(參考例201至202)。
參考例203：
4-[3-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]噻吩-2-基]苯甲腈
在參考例200獲得之5-(2-溴噻吩-3-基)-3,6-二甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(17.0mg)、4-氰基苯基硼酸(11.2mg)、碳酸鈉(20.2mg)之四氫呋喃(1.0mL)/水(0.2mL)溶液中加入四三苯基膦鈀(4.4mg)，在加熱回流下攪拌12小時。在反應混合物中加入水(10mL)後用乙酸乙酯(10mL×2次)萃取。有機層用飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得4-[3-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]噻吩-2-基]苯甲腈(16.4mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.43(s,1.5H),1.45(s,1.5H),3.43(s,1.5H),3.44(s,1.5H),7.05(d,0.5H,J=3.4Hz),7.07(d,0.5H,J=3.4Hz),7.16(d,0.5H,J=8.5Hz),7.21(s,0.5H),7.46-7.55(m,4H),7.61-7.74(m,4H)
參考例204：
4-[2-[6-甲基-2,4-二側氧基-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]環戊-1-烯基]苯甲腈
使用對應之原料化合物，以與參考例203記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得目的化合物。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：0.96(t,3H,J=7.4Hz),1.44(s,1.5H),1.46(s,1.5H),1.66-1.76(m,2H),2.04-2.20(m,2H),2.40-2.52(m,1H),2.75-2.85(m,1H),2.95-3.10(m,2H),3.96(brt,2H,J=6.6Hz),7.12-7.18(m,1H),7.31-7.46(m,3H),7.52-7.65(m,3H),7.71(d,1H,J=8.1Hz)
參考例205：
4-[2-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡咯-1-基]苯甲腈
將參考例201獲得之3,6-二甲基-5-(1H-吡咯-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(20.0mg)、4-氰基碘化苯(39.4mg)、碘化銅(I)(1.0mg)、環已二胺(0.6mg)、磷酸鉀(36.4mg)之1,4-二烷(2.0mL)溶液在加熱回流下攪拌 15小時，再加入4-氰基碘化苯(39.4mg)、碘化銅(I)(1.0mg)、環已二胺(0.6mg)、磷酸鉀(36.4mg)，在加熱回流下攪拌4小時。在反應混合物中加入水(10mL)後用乙酸乙酯(10mL×2次)萃取。有機層用飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，再以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/丙酮/甲醇)精製，獲得4-[2-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡咯-1-基]苯甲腈(8.2mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.68(s,1.5H),1.72(s,1.5H),3.30(s,1.5H),3.32(s,1.5H),6.31-6.34(m,1H),6.41-6.44(m,1H),6.98-7.00(m,1H),7.26-7.38(m,3H),7.46(d,0.5H,J=8.1Hz),7.56(s,0.5H),7.63-7.77(m,4H)
參考例207至210：
使用對應之原料化合物，以與參考例1至18記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(參考例207至210)。
參考例211至216：
使用對應之原料化合物，以與參考例20至51記載之方法或J.Med.Chem.2008,51,7478記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(參考例211至216)。
參考例217至223：
使用對應之原料化合物，以與參考例60記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(參考例217至223)。
參考例224至230：
使用對應之原料化合物，以與參考例61記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(參考例224至230)。
參考例231至237：
使用對應之原料化合物，以與參考例174記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(參考例231至237)。
參考例238至239：
[步驟1]參考例238
使用對應之原料化合物，以與參考例192記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得上述之硝基化合物。UPLC/MS 344(M+H)/0.987 min.(測定條件9)
[步驟2]參考例239
使用對應之原料化合物，以與參考例193記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得上述之氰基化合物。UPLC/MS 314(M+H)/0.759 min.(測定條件9)
參考例240：
將參考例239獲得之5-胺基-3-乙基-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg)、3-甲氧基丙酸(0.15mL)、HATU(487mg)、HOAT(174mg)、二異丙基乙胺(0.21mL)之DMF(5.0mL)溶液在室溫攪拌2小時。在反應混合物中加入水(10mL)後用乙酸乙酯(10mL×2次)萃取。有機層用水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得上述N-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-3-甲氧基丙烷醯胺(222mg)。UPLC/MS 400(M+H)/0.754 min.(測定條件9)
使用對應之原料化合物，以與參考例240記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表表示之化合物(參考例241至242)。
參考例243至249：
[步驟1]參考例243
將參考例239獲得之化合物(316mg)溶解於二氯甲烷(10mL)，於0℃加入氯化甲醛酸甲酯(0.31mL)，攪拌20分鐘。在反應液中加入水(30mL)、氯仿(30mL×2次)，在有機層萃取目的物，有機層用飽和食鹽水(30mL)洗淨，用硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得上述2-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯(410mg)。UPLC/MS 400(M+H)0.77 min.(測定條件9)
[步驟2]參考例244
將參考例243獲得之化合物(410mg)溶解於甲苯(10mL)， 加入勞森(Lauson)試藥(624mg)，於80℃攪拌1小時。濾別析出物，將濾液減壓濃縮後加入水(30mL)、乙酸乙酯/己烷=2/1(30mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用飽和食鹽水(30mL)洗淨，用硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得上述甲基2-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-2-硫代乙酸甲酯(413mg)。UPLC/MS 416(M+H)/0.89 min.(測定條件9)
使用對應之原料化合物，以與參考例244記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表表示之化合物(參考例245至247)。
參考例245：
[步驟3]參考例248
將參考例244獲得之化合物(549mg)溶解於DMF(5mL)，加入28%氨水(4.79mL)，攪拌40分鐘。在反應液中加入乙 酸乙酯(15mL)及20%檸檬酸水(15mL)，再加入乙酸乙酯(30mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用飽和食鹽水(30mL)洗淨，用硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得上述2-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基胺基)-2-側氧基乙醯胺318mg)。UPLC/MS 401(M+H)/0.82 min.(測定條件9)
參考例249：
使用對應之原料化合物，以與參考例248記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得以下表示之化合物。
UPLC/MS 429(M+H)/0.810 min.(測定條件9)
參考例250至254：
[步驟1]參考例250
在參考例49獲得之化合物(1.0g)之乙醇(10mL)溶液中加入1當量濃度氫氧化鈉水溶液(5.4mL)，於室溫攪拌2小時。在反應混合物中加入水(10mL)後加入乙酸乙酯(20mL× 2次)，在有機層萃取目的物。有機層用水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得上述(R)-3-(1-羥基丙烷-2-基)-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(880mg)。
UPLC/MS 329(M+H)/0.759 min.(測定條件9)
[步驟2]參考例251
在參考例250獲得之化合物(2.0g)、咪唑(456mg)、三苯基膦(1.7g)之THF(30mL)溶液中加入碘(1.7g)，於室溫攪拌15小時。在反應混合物中加入10%硫代硫酸鈉水溶液(hypo-water)(30mL)後加入乙酸乙酯(20mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得上述(R)-3-(1-碘丙烷-2-基)-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.0g)。UPLC/MS 439(M+H)/1.038 min.(測定條件9)
[步驟3]參考例252
在參考例251獲得之化合物(4.0g)之丙酮(50mL)溶液中加入硫脲(929mg)，於70℃攪拌2小時(確認生成上述中間體之硫代胺基甲酸(R)-2-(4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基)苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙基酯：UPLC/MS 387(M+H)/0.665min)。將反應混合物減壓濃縮，加入二亞硫酸鈉(1.7g)、二氯甲烷/水(50mL/10mL)後在加熱回流下攪拌1.5小時。在反應混合物中加入水(20mL)後加入乙酸乙 酯(30mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，獲得上述(R)-3-(1-巰基丙烷-2-基)-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.5g)。
UPLC/MS 345(M+H)/0.907 min.(測定條件9)
[步驟4]參考例253
在參考例252獲得之化合物(3.0g)之甲酸(20mL)溶液中，於0℃加入30%過氧化氫水(0.98mL)，於室溫攪拌3小時。在反應混合物中加入10%硫代硫酸鈉水溶液(50mL)、乙酸乙酯(20mL)後過濾除去不溶物，水層用乙酸乙酯(20mL×2次)洗淨。在水層中加入氯仿/乙醇(10mL/1.0mL×10次)，在有機層萃取目的物，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，獲得上述(R)-2-(4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙烷-1-磺酸(1.2g)。
UPLC/MS 393(M+H)/0.602 min.(測定條件9)
[步驟5]參考例254
在參考例253獲得之化合物(1.0g)之乙腈(20mL)溶液中加入氯氧化磷(1.3mL)，於60℃攪拌3小時(確認生成上述中間體之(R)-2-(4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙烷-1-磺醯氯：UPLC/MS 413(M+H)/0.980 min)。將反應溶液作成0℃，滴下氨水(5.0mL)，攪拌1小時。在反應混合物中加入水(30mL)後加入乙酸乙酯(20mL×3次)，在有機層萃取目的物。有機層用水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。 殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得上述(R)-2-(4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙烷-1-磺醯胺(560mg)。UPLC/MS 392(M+H)/0.753 min.(測定條件9)
實施例1：
4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
將參考例61獲得之5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)-3,6-二甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮及4-氰基苯基肼鹽酸鹽(27.9mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液於130℃攪拌7小時。在反應混合物中加入水(10mL)後用乙酸乙酯(10mL×2次)萃取。有機層用水(10mL×2次)、飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(17.9mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.63(s,1.5H),1.68(s,1.5H),3.30(s,1.5H),3.35(s,1.5H),6.46(dd,1H,J=7.5,1.8Hz),7.30(d,0.5H,J=7.8Hz),7.38(s,0.5H),7.48(d,0.5H,J=7.8Hz),7.55-7.59(m,2.5H),7.63- 7.79(m,4H),7.80(t,1H,J=1.8Hz)
實施例2至18：
使用對應之原料化合物，以與實施例1記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例2至18)。
實施例2：4-[5-[6-甲基-2,4-二側氧基-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
實施例3：2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]乙酸乙酯
實施例4：3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]丙酸乙酯
實施例5：4-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]丁酸乙酯
實施例6：2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]乙酸苯甲酯
實施例7：4-[5-[3-(2,2-二甲氧基乙基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
實施例8：5-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]戊基胺基甲酸第三丁酯
實施例9：4-[5-[3-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
實施例10：3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]苯甲腈
實施例11：4-[5-[1-(3-氟苯基)-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
實施例12：4-[5-[1-(3-甲氧基苯基)-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
實施例13：4-[5-[1-(4-氟-3-三氟苯基)-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
實施例14：4-[5-(1-苯基-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基)-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
實施例15：4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(2-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
實施例16：4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
實施例17：4-[5-[1-(3-氯苯基)-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
實施例18：4-[5-[1-(3-硝基苯基)-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
參考例206：
在實施例18之製造，經由矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得實施例18之位置異構體4-[4-[3,6-二甲基-1-(3-硝基苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.96(s,1.5H),1.98(s,1.5H),3.40(s,3H),6.85(d,0.5H,J=3.0Hz),6.89(d,0.5H,J=3.0Hz),6.97-7.03(m,2H),7.17-7.21(m,1H),7.49-7.52(m,2H),7.56-7.60(m,0.5H),7.64-7.67(m,0.5H),7.74(d,0.5H,J=8.8Hz),7.79(d,0.5H,J=8.8Hz),8.14(t,0.5H,J=2.1Hz),8.19(t,0.5H,J=2.1Hz),8.38-8.41(m,1H)
實施例20至23：
使用對應之原料化合物，以與實施例1記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例20至23)。
實施例20：3,6-二甲基-5-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮
實施例21：5-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮
實施例22：5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮
實施例23：5-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]氰基吡啶
實施例24至27：
使用對應之原料化合物，以與實施例1記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例24至27)。
實施例24：5-(1-(5-溴吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-異丙基-6-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮
實施例25：5-(5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氰基吡啶
實施例26：4-(5-(3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例27：第三丁基2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2,6-二側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙酸酯
實施例28至29：
使用對應之原料化合物，以與實施例1記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例28至29)。
實施例28：N’-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基]-N,N-二甲基甲醯亞胺醯胺
實施例29：N’-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-(3-硝基苯基)-2,6-二側氧基-1-丙基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基]-N,N-二甲基甲醯亞胺醯胺
實施例30：
5-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]戊基胺基甲酸第三丁酯
將參考例163獲得之5-[5-[3-[2-(4-氰基苯基)亞肼基]丙-1-炔基]-4-甲基-2,6-二氫-3-(3-三氟苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]戊基胺基甲酸第三丁酯(23.7mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液於120℃攪拌2小時後於150℃攪拌2小時。在反應混合物中加入水(10mL)後用乙酸乙酯(10mL×2次)萃取。有機層用水(10mL)及飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得5-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]戊基胺基甲酸第三丁酯(14.1mg)。
1H-NMR：與實施例8相同
實施例31至40：
使用對應之原料化合物，以與實施例30記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例31至40)。
實施例31：4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基 苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
實施例32：3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯
實施例33：4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
實施例34：4-[5-[1-(3-溴苯基)-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
實施例35：3-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
實施例36：4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]-3-(甲硫基)苯甲腈
實施例37：4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-m-甲苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例38：4-(5-(1-(3-第三丁基苯基)-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例39：4-(5-(3,6-二甲基-1-(3-甲基磺醯基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例40：5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3,6-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
實施例41至49：
使用對應之原料化合物，以與實施例30記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例41至49)。
實施例41：4-(5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例42：4-(5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例43：4-(5-(3-環丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例44：4-(5-(3-環丁基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例45：3-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯
實施例46：(S)-2-(5-(1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙酸乙酯
實施例47：乙酸(R)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙酯
實施例48：(S)-4-(5-(6-甲基-2,4-二側氧基-3-(1-苯基乙基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例49：乙酸2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)乙酯
實施例50至56：
使用對應之原料化合物，以與實施例30記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例50至56)。
實施例50：4-(5-(6-乙基-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例51：4-(5-(6-異丙基-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例52：4-(5-(6-(二甲胺基)-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例53：4-(5-(2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例54：4-(5-(3-異丙基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例55：(R)-4-(5-(3-(1-羥基丙烷-2-基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例56：4-(5-(3-異丙基-1-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例57：
4-[5-[6-胺基-1-(3-硝基苯基)-2,4-二側氧基-3-丙基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
在實施例29獲得之N’-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-(3-硝基苯基)-2,6-二側氧基-1-丙基-1,2,3,6-四氫嘧啶 -4-基]-N,N-二甲基甲醯亞胺醯胺(11.0mg)之乙醇(1.0mL)溶液中加入1當量濃度鹽酸(2.0mL)，在加熱回流下攪拌6小時。將反應混合物減壓濃縮，用氫氧化鈉水溶液作成弱鹼性後加入水，用乙酸乙酯(10mL×2次)萃取。有機層用飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得4-[5-[6-胺基-1-(3-硝基苯基)-2,4-二側氧基-3-丙基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(7.0mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：0.77(t,1.5H,J=7.4Hz),0.79(t,1.5H,J=7.4Hz),1.48-1.52(m,2H),3.64-3.82(m,2H),4.37(s,1H),4.41(s,1H),6.47(d,1H,J=9.4Hz),7.38-7.76(m,7H),8.18(brs,0.5H),8.25(brs,0.5H),8.37(brd,1H,J=7.9Hz)
實施例58：
4-[5-[6-胺基-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
使用對應之原料化合物，以與實施例57記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得上述化合物。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：3.21(s,1.5H),3.22(s,1.5H),4.27(s,1H),4.32(s,1H), 6.47(d,1H,J=5.3Hz),7.43-7.81(m,9H)
實施例59：
4-(3-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)吡啶-2-基)苯甲腈
將參考例189獲得之5-(2-溴吡啶-3-基)-3-異丙基-6-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(132mg)及4-氰基苯基硼酸(166mg)溶解於1,4-二烷(10mL)。在氮氣氣流下加入水(1mL)、碳酸鈉(239mg)、四(三苯基膦)鈀(33mg)，在加熱回流下攪拌1.5小時。於室溫冷卻後加入水，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有機層用飽和食鹽水(50mL)洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：第1次己烷/乙酸乙酯，第2次氯仿/甲醇)精製，獲得4-(3-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)吡啶-2-基)苯甲腈(118mg)。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)(δ PPM)：1.13(d,3H,J=6.9Hz),1.24(dd,3H,J=4.8,6.8Hz),1.56(s,1.5H),1.60(s,1.5H),4.78-4.88(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.60-7.67(m,2.5H),7.75(s,0.5H),7.78-7.83(m,2.5H), 7.87-7.91(m,3H),7.94(s,0.5H),8.71(dd,1H,J=0.6,4.7Hz)
實施例60至61：
使用對應之原料化合物，以與實施例59記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例60至61)。
實施例60：2-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]聯苯基-4-腈
實施例61：4-[3-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-吡啶-2-基]苯甲腈
實施例62：
4-[4-[6-甲基-2,4-二側氧基-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲腈
將4-氰基苯醯肼(46.0mg)、二甲基甲醯胺二甲基縮醛(110μL)之N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液於50℃攪拌30分鐘後於室溫冷卻，加入參考例193獲得之5-胺基-6-甲基-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(20.0mg)及乙酸(0.5mL)，於130℃攪拌8小時。在反應混合物中加入水(10mL)後用乙酸乙酯(10ml×2次)萃取。有機層用水(10mL)×2、飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得4-[4-[6-甲基-2,4-二側氧基-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲腈(7.8mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：0.95(t,3H,J=8.5Hz),1.59(s,1.5H),1.62(s,1.5H),1.66-1.74(m,2H),3.93-4.00(m,2H),7.30(d,0.5H,J=6.0Hz),7.38(s,0.5H),7.49(d,0.5H,J=6.0Hz),7.59(s,0.5H),7.66-7.82(m,5H),8.26(d,1H,J=5.5Hz)
實施例63至64：
使用對應之原料化合物，以與實施例62記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例63至64)。
實施例63：4-(4-(3-異丙基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基) 苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲腈
實施例64：4-(4-(3-異丙基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲腈
實施例65：
4-(4-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲腈
在參考例195獲得之3-異丙基-6-甲基-5-硝基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.68g)之乙酸乙酯/甲醇(20.0mL/20.0mL)溶液中加入氫氧化鈀(500.0mg)，在室溫下用催化氫化攪拌4.5小時。將反應混合物脫氣後進行矽藻土過濾，減壓濃縮，獲得含有5-胺基-3-異丙基-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之殘留物(897.0mg)。將獲得之殘留物(150.0mg)、二甲基甲醯胺二甲基縮醛(340μL)、乙酸(7μL)之N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)溶液於110℃攪拌45分鐘後作成室溫，加入4-氰基苯醯肼(221.4mg)、乙酸(690μL)，於130℃攪拌2小時。在反應混合物中加入水(30mL)後用乙酸乙酯(30ml×2次)萃取。有機層用水(30mL)×2、飽和食鹽水(30mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得4-(4-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲腈(64.1mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.39-1.43(m,6H),1.50(s,1.5H),1.52(s,1.5H),5.40-5.16(m,1H),7.25(d,0.5H,J=7.7 Hz),7.32(s,0.5H),7.43(d,0.5H,J=7.7 Hz),7.52(s,0.5H),7.59-7.72(m,6H),8.25(brs,1H)
實施例66：
4-(4-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲腈
使用對應之原料化合物，以與實施例62記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得目的物。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.52(s,1.5H),1.55(s,1.5H),3.37(s,1.5H),3.39(s,1.5H),7.23(s,0.5H),7.30(s,0.5H),7.42-7.65(m,0.5H),7.52(brs,0.5H),7.60-7.65(m,1H),7.72-7.76(m,5H),8.23(brs,1H)
實施例67：
5-(3-(5-溴吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-異丙基-6-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
使用對應之原料化合物，以與實施例65記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得目的物。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.43-1.47(m,6H),1.68(s,3H),5.09-5.18(m,1H),7.47-7.53(m,1.5H),7.61(s,0.5H),7.70(t,1H,J=8.0 Hz),7.78 (d,1H,J=7.7 Hz),7.94-7.97(m,1H),8.20(d,1H,J=3.5 Hz),8.30(d,1H,J=8.6 Hz),8.56(dd,1H,J=8.8,2.2 Hz)
實施例68：
4-[5-[6-甲基-4-側氧基-3-(2-側氧基乙基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
在實施例7獲得之4-[5-[3-(2,2-二甲氧基乙基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(10.0mg)之四氫呋喃(0.5mL)/水(0.1mL)溶液中加入三氟乙酸(40μL)，於100℃攪拌3小時。將反應混合物用氫氧化鈉水溶液作成中性後加入水，用乙酸乙酯(10mL×2次)萃取。有機層用飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，獲得4-[5-[6-甲基-4-側氧基-3-(2-側氧基乙基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(9.1mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.60(s,1.5H),1.65(s,1.5H),4.76-4.88(m,2H),6.42(d,0.5H,J=6.2Hz),6.43(d,0.5H,J=6.2Hz),7.28(d,0.5H,J=9.6Hz),7.38(s,0.5H),7.43(d,0.5H,J=9.6Hz),7.50(s,0.5H),7.52-7.56(m,3H),7.69-7.75(m,4H),9.53(s,0.5H),9.55(s,0.5H)
實施例69：
4-[5-[3-(2-二甲胺基乙基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
在實施例68獲得之4-[5-[6-甲基-4-側氧基-3-(2-側氧基乙基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(12.8mg)、二甲胺(133μL)及乙酸(10μL)之四氫呋喃(1.0mL)溶液中加入三乙醯氧基硼化鈉(8.5mg)，於室溫攪拌4小時。在反應混合物中加入水(10mL)後用乙酸乙酯(10mL×2次)萃取。有機層用水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得4-[5-[3-(2-二甲胺基乙基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(7.4mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.64(s,1.5H),1.68(s,1.5H),2.23(s,6H),2.42-2.48(m,2H),4.03-4.07(m,2H),6.46(d,1H,J=5.1Hz),7.30-7.79(m,9H)
實施例70：
4-[5-[6-甲基-3-(2-甲胺基乙基)-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
使用對應之原料化合物，以與實施例69記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得上述化合物。
1H-NMR(CD3OD：300MHz)(δ PPM)：1.63(brs,3H),1.69-1.75(m,3H),2.18-2.24(m,1H),2.40-2.54(m,1H),3.96-4.00(m,1H),4.02-4.08(m,1H),6.42-6.46(m,1H),7.47-7.79(m,9H)
實施例71：
N-[2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]乙基]乙醯胺
在實施例68獲得之4-[5-[6-甲基-4-側氧基-3-(2-側氧基乙基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(18.0mg)、氨(0.4mL：0.5當量濃度之四氫呋喃溶液)及乙酸(4μL)之四氫呋喃(1.0mL)溶液中加入三乙醯氧基硼化鈉(11.9mg)，於室溫攪拌2小時。在反應混合物中加入二異丙基乙胺(48μL)及乙酸酐(78μL)，於55 ℃攪拌2小時。在反應混合物中加入水(20mL)後用乙酸乙酯(20mL×2次)萃取。有機層用水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得N-[2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]乙基]乙醯胺(7.6mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.54(s,1.5H),1.59(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.90(s,1.5H),4.10-4.20(m,4H),4.34-4.40(m,1H),6.41(d,0.5H,J=7.5Hz),6.42(d,0.5H,J=7.5Hz),7.23(d,0.5H,J=6.1Hz),7.32(s,0.5H),7.42(d,0.5H,J=6.1Hz),7.50(s,0.5H),7.57-7.75(m,7H)
實施例72：
2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]乙酸
實施例6獲得之2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]乙酸苯甲酯(50.0mg)之乙酸乙酯(3.0mL)/甲醇(3.0mL)溶液中加入5%鈀/碳(9.0mg)，在室溫下，在氫大氣下攪拌6小時。將反應混合物脫氣後進行矽藻土過濾，減壓濃縮，獲得2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基 -2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]乙酸(47.0mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.74(s,1.5H),1.77(s,1.5H),4.53(d,2H,J=4.2Hz),6.59(d,0.5H,J=4.0Hz),6.60(d,0.5H,J=4.0Hz),7.76-7.85(m,9H).
實施例73：
3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]丙酸
將在實施例4獲得之3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]丙酸乙酯(351.0mg)之甲醇(1.0mL)溶液冰冷，加入2當量濃度氫氧化鈉水溶液(340μL)後在室溫攪拌12小時。將反應混合物用二乙醚30mL稀釋，加入水(30mL)。將有機層及水層分離後在水層中加入硫酸氫鈉(500mg)，將水層作成酸性，用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將獲得之非結晶用己烷(30mL)洗淨，獲得3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]丙酸(239.5mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.60(s,1.5H),1.64(s,1.5H),2.64(q,2H,J=6.0Hz),4.25(t,2H,J=6.0Hz),6.46(dd,1H,J=6.0,3.0Hz),7.26-7.31(m、1.5H),7.38(s,0.5H),7.44-7.53(m,1H),7.55-7.66(m,2H),7.68-7.75(m,3H),7.79(t,1H,J=1.8Hz)
實施例74：
4-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]丁酸
使用實施例5獲得之4-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]丁酸乙酯，以與實施例73記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得上述化合物。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.55(s,0.75H),1.57(s,0.75H),1.66(s,0.75H),1.70(s,0.75H),1.89-1.97(m,2H),2.31(brs,2H),3.96-4.04(m,2H),6.44(d,0.25H,J=1.8Hz),6.46(d,0.75H,J=1.5Hz),7.30-7.86(m,8H),8.11(dd,1H,J=6.9,5.7Hz)
實施例75：
3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]-N,N-二甲基 丙烷醯胺
將實施例73獲得之3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]丙酸(26.4mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(13.8mg)、1-羥基-7-偶氮苯并三唑(15.9mg)及N,N-二異丙基乙胺(0.1mL)之四氫呋喃(0.5mL)溶液冰冷，加入甲胺(0.05mL：2M之四氫呋喃溶液)，於室溫攪拌5小時。在反應混合物中加入1M硫酸氫鉀水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2次)萃取。有機層用水(10mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]-N,N-二甲基丙烷醯胺(3.1mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.64(s,3H),2.62(m,2H),2.86(s,3H),2.99(s,1.5H),3.01(s,1.5H),4.21-4.26(m,2H),6.47(dd,1H,J=6.0,3.0Hz),7.38-7.55(m,4H),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.67(d,1H,J=2.7Hz),7.73-7.79(m,3H)
實施例76至82：
使用對應之原料化合物，以與實施例75記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例76至82)。
實施例76：2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]乙基]乙醯胺
實施例77：2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]-N-甲基乙醯胺
實施例78：2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]-N,N-二甲基乙醯胺
實施例79：3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]-N-甲基丙烷醯胺
實施例79：3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]-N-甲基丙烷醯胺
實施例80：4-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]-N-甲基丁烷醯胺
實施例81：4-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]-N,N-二甲基丁烷醯胺
實施例82：(S)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)- 基)-N-(1-苯基乙基)乙醯胺
實施例83：
4-[5-[3-(3-羥基丙基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
在實施例73獲得之3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]丙酸(36.2mg)之四氫呋喃(0.5mL)溶液中，在冰冷下加入四氫呋喃硼烷複合體(0.1mL：1.09M四氫呋喃溶液)，在室溫攪拌18小時。再度冰冷，加入四氫呋喃硼烷複合體(0.2mL：1.09M四氫呋喃溶液)，在室溫攪拌5小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(2mL)後用乙酸乙酯(20mL×2次)萃取。有機層用水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得4-[5-[3-(3-羥基丙基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(26.2mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.66(s、2H),1.70(s,1H),1.73-1.81(m,2H),3.23-3.33(m,1H),3.41-3.53(m,1H),3.95-4.06(m,2H),6.40-6.43(m,1H),7.25-2.38(m,0.5H),7.37-7.44(m,1.5H),7.49-7.53(m, 2H),7.59-7.71(m,3.5H),7.75(q,1H,J=1.8Hz),8.03-8.08(m,0.5H)
實施例84：
4-[5-[3-(4-羥基丁基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
使用對應之原料化合物，以與實施例83記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得上述化合物。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.50-1.62(m,4H),1.68(s,1.5H),1.73(s,1.5H),3.62(t,2H,J=6.0Hz),3.94-3.98(m,2H),6.44-6.46(m,1H),7.42-7.79(m,8H),8.10(t,1H,J=9.0Hz).
實施例85
4-[5-[3-(5-胺基戊基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈 鹽酸
在實施例8獲得之5-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5- 基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]戊基胺基甲酸第三丁酯(12.0mg)之乙醇(1.0mL)溶液中加入2當量濃度鹽酸/乙醇(40μL)，於80℃攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，獲得4-[5-[3-(5-胺基戊基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈 鹽酸(10.4mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.26-1.34(m,2H),1.44-1.68(m,4H),1.88(s,1.5H),1.91(s,1.5H),2.86(t,2H,J=7.2Hz),3.80-3.87(m,2H),6.58(t,1H,J=1.7Hz),7.68-7.91(m,9H)
實施例86：
N-[5-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]戊基]乙醯胺
在實施例85獲得之4-[5-[3-(5-胺基戊基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈 鹽酸(6.4mg)及三乙胺(10μL)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中，在冰冷下加入乙醯氯(0.7mg)，攪拌5分鐘，在室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)後用氯仿(10mL×2次)萃取。有機層用無 水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得N-[5-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]戊基]乙醯胺(3.0mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.18-1.24(m,2H),1.42-1.52(m,4H),1.66(s,1.5H),1.71(s,1.5H),1.84(s,3H),3.10-3.18(m,2H),3.80-3.87(m,2H),5.51(brs,1H),6.40(d,0.5H,J=7.0Hz),6.41(d,0.5H,J=7.0Hz),7.31-7.62(m,4H),7.63-7.74(m,5H)
實施例87：
N-[2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基]戊基]甲烷磺醯胺
使用對應之原料化合物，以與實施例86記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得上述化合物。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.21-1.29(m,2H),1.50-1.59(m,4H),1.67(s,1.5H),1.72(s,1.5H),2.87(s,3H),3.01-3.07(m,2H),3.82-3.88(m,2H),4.16(brs,1H),6.42(d,0.5H,J=8.3Hz),6.43(d,0.5H,J=8.3 Hz),7.36(d,0.5H,J=7.2Hz),7.45-7.54(m,3.5H),7.62- 7.75(m,5H)
實施例88：
4-(5-(2,4-二側氧基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在實施例53獲得之4-(5-(2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(30mg)之THF(2mL)溶液中加入四氫-2H-吡喃-4-醇(0.014 mL)、三苯基膦(37mg)、偶氮二羧酸二乙酯(2.2M甲苯溶液，0.065mL)，於室溫攪拌15分鐘。將反應液減壓濃縮後殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)及反相管柱層析法(溶出溶劑：TFA水/乙腈)精製，獲得4-(5-(2,4-二側氧基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(7mg)。
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.46(dd,2H,J=2.2,11.8Hz),2.61(dd,1H,J=4.7,12.4Hz),2.67(dd,1H,J=4.7,12.4Hz),3.42(t,2H,J=11.7Hz),4.03(dd,2H,J=4.4,11.4Hz),4.96(tt,1H,J=4.0,12.2Hz),6.53(d,1H,J=1.8Hz),7.51(s,1H),7.57-7.60(m,2H),7.62-7.66(m,2H),7.68(d,1H,J=7.8Hz),7.74(d,1H,J=1.9Hz),7.76-7.78(m,3H)
實施例89至92：
使用對應之原料化合物，以與實施例88記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例89至92)。
實施例89：4-(5-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例90：(S)-4-(5-2,4-二側氧基-3-(5-側氧基吡咯啶-3-基)1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例91：4-(5-(3-(1-(二甲胺基)丙烷-2-基)-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例92：4-(5-(3-(氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例93：
4-(4-溴-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在實施例1獲得之4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(665mg)之乙酸(15mL)溶液中，在室溫滴下溴(0.75 mL)後於室溫攪拌15分鐘。在反應混合物中加入10%硫代 硫酸鈉水溶液(30mL)，過濾生成之固體後用己烷(50mL)洗淨，在減壓下乾燥，獲得褐色固體之4-(4-溴-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(692.8mg)。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.73(s,1.5H),1.78(s,1.5H),3.33(d,3H,J=6.0Hz),7.48(s,1H),7.54-7.58(m,3H),7.71-7.77(m,4H),7.81(d,1H,J=1.2Hz)
實施例94至100：
使用對應之原料化合物，以與實施例93記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例94至100)。
實施例94：4-(4-溴-5-(3-異丙基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例95：乙酸(R)-2-(5-(4-溴-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙酯
實施例96：(R)-4-(4-溴-5-(3-(1-羥基丙烷-2-基)-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例97：4-(4-溴-5-(3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例98：乙酸2-(5-(4-溴-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫嘧 啶-5-基)-1(6H)-基)乙酯
實施例99：4-(4-溴-5-(6-乙基1-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例100：4-(4-溴-5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例101：
4-(4-碘-5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在實施例42獲之4-(5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基 -1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(0.82g)之乙腈(15mL)懸濁液中加入碘(0.26g)及硝酸鈰銨(0.56g)，於50℃攪拌1小時。在室溫冷卻後加入乙酸乙酯(50mL)、5%亞硫酸氫鈉水溶液(25mL)，進行分液。水層用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗淨後用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)，獲得白色固體之4-(4-碘-5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(0.95g)。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.36-1.38(m,6H),1.61(s,1.5H),1.66(s,1.5H),4.97-5.08(m,1H),7.33(d,0.5H,J=7.8Hz),7.43-7.55(m,3.5H),7.59-7.73(m,4H),7.78(d,1H,J=1.5H)
實施例102：
4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]-3-(甲磺醯基)苯甲腈
在實施例36獲得之4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]-3-甲硫基苯甲腈(6.5mg)之二氯甲烷溶液(1.0mL)，在冰冷下加入間氯過氧化二苯甲醯(7.6mg)，於室溫攪拌。4小 時後在冰冷下加入間氯過氧化二苯甲醯(1.5mg)，於室溫攪拌3小時。在反應混合物中加入氯仿(20mL)，用飽和碳酸氫鈉水(10mL)洗淨後有機層用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以製備薄層層析法精製，獲得4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]-3-(甲磺醯基)苯甲腈。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.68(s,3H),3.32(s,3H),3.41(s,3H),6.41(d,1H,J=1.8Hz),7.69(d,1H,J=8.1Hz),7.15-7.45(m,2H),7.57(t,1H,J=7.2Hz),7.77(d,1H,J=1.8Hz),7.91(d,2H,J=1.5Hz),8.44(s,1H)
實施例103：
3-[5-[1-(4-氰基苯基)1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)基]苯基乙酸
在實施例32獲得之3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]苯基乙酸甲酯(239.6mg)之四氫呋喃(2.0mL)溶液中，在冰冷下加入氫氧化鈉(5M水溶液，108μL)，於室溫攪拌20小時。將反應混合物用二乙醚(15mL)洗淨，水層用硫酸氫鉀作成酸性(pH=約3)後水層用乙酸乙酯(50mL)萃取，用無水硫酸 鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得3-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)基)苯甲酸(67.2mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.52(s,1.5H),1.59(s,1.5H),3.31(d,3H,J=2.4Hz),6.44(d,1H,J=1.8Hz),7.22-7.26(m,1H),7.44(s,1H),7.51-7.57(m,3H),7.66-7.76(m,3H),8.13(s,1H)
實施例104：
3-[5-[1-(4-氰基苯基)1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)基]苯甲醯胺
將實施例103獲得之3-[5-[1-(4-氰基苯基)1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)基]苯基乙酸、苯并三唑-1-基-氧基三哌啶鏻六氟磷酸鹽(30.8mg)、1-羥基-7-偶氮苯并三唑(8.6mg)及N,N-二乙基異丙胺(76μL)之N,N-二甲基甲醯胺(0.7mL)溶液於室溫攪拌30分鐘。加入氯化銨(15.7mg)，於室溫攪拌22小時，在反應混合物中加入乙酸乙酯(30mL)，用1M鹽酸(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物 以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得3-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]苯甲醯胺(18.0mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.59(s,1.5H),1.65(s,1.5H),3.28(s,1.5H),3.30(s,1.5H),6.41(dd,1H,J=7.5,1.8Hz),7.20-7.22(m,0.5H),7.37-7.40(m,0.5H),7.50-7.57(m,3H),7.62-7.71(m,3H),7.73-7.75(m,2H)
實施例105至106：
使用對應之原料化合物，以與實施例104記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例105至106)。
實施例105：3-[5-[1-(4-氰基苯基)1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]-N-甲基苯甲醯胺
實施例106：3-[5-[1-(4-氰基苯基)1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺
實施例107：
4-(5-(1-(聯苯-3-基)-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
將實施例34獲得之4-[5-[1-(3-溴苯基)-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(2.2mg)、苯基硼酸(2.3mg)、肆三苯基膦鈀(2.4mg)及碳酸鈉(2.2mg)之N,N-二甲基甲醯胺/水=1/1(1.0mL)溶液於100℃攪拌1小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯(30mL)，用水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以製備薄層層析法精製，獲得4-(5-(1- (聯苯-3-基)-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(2.3mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.63(d,3H,J=1.8Hz),3.32(s,3H),6.42(dd,1H,J=4.2,1.8Hz),6.97-7.00(m,0.5H),7.15-7.18(m,0.5H),7.37-7.55(m,9H),7.63-7.69(m,3H),7.75(t,1H,J=1.5Hz)
實施例108：
4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-乙基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
在實施例34獲得之4-[5-[1-(3-溴苯基)-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(15.5mg)及雙(三-第三丁基膦)鈀(1.0mg)之四氫呋喃(1.0 mL)溶液中加入二乙基鋅(1.0M正己烷溶液，0.06mL)，於60℃攪拌30分鐘。在反應混合物中加入乙酸乙酯(30mL)，用水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以製備薄層層析法精製，獲得4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-乙基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(3.6mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.16-1.22(m,3H),1.58(s,3H),2.61-2.68(m,2H),3.30(s, 3H),6.41(d,1H,J=1.8Hz),6.81(d,1H,J=6.6Hz),6.99(d,1H,J=9.0Hz),7.25(d,1H,J=7.8Hz),7.23-7.39(m,1H),7.52(dd,2H,J=8.4,3.9Hz),7.67(dd,2H,J=8.4,3.3Hz),7.74(d,1H,J=1.8Hz)
實施例109：
(R)-4-(5-(3-(1-羥基丙烷-2-基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在實施例47獲得之乙酸(R)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙酯(31.9mg)之乙醇(1.0mL)溶液中，在冰冷下加入1M氫氧化鈉水溶液(65.2μL)，在冰冷下攪拌1小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，用1M鹽酸(30mL)、飽和食鹽水(30mL)洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得褐色固體之(R)-4-(5-(3-(1-羥基丙烷-2-基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(24.6mg)。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.25-1.39(m,3H),1.65(s,1.5H),1.70(s,1.5H),2.57(brs, 1H),3.64-3.73(m,1H),3.88-4.01(m,1H),5.08(brs,1H),6.46(d,1H,J=7.2Hz),7.35-7.78(m,9H)
實施例110：
(R)-4-(5-(3-(1-羥基丙烷-2-基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
使用對應之原料化合物，以與實施例109記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得目的之化合物。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.21-1.40(m,3H),1.56(d,1.5H,J=1.5Hz),1.61(d,1.5H,J=1.5Hz),2.02-2.04(m,3H),3.75(brs,1H),3.98(brs,1H),5.13(brs,1H),7.31-7.55(m,4H),7.66-7.78(m,5H)
實施例111：
(R)-4-(5-(3-(1-羥基丙烷-2-基)-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
使用對應之原料化合物，以與參考例102記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得目的之化合物。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.33(d,3H,J=7.0 Hz),2.30(brs,1H),3.73(dd,1H,J=11.8,3.8 Hz),3.98(t,1H,J=9.0 Hz),5.07-5.14(m,1H),6.51(d,1H,J=1.7 Hz),7.50(s,1H),7.55-7.68(m,5H),7.71-7.75(m,4H)
實施例112至113：
實施例112：4-(5-(3-(氮雜環丁烷-3-基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(3-三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
使用實施例45獲得之原料化合物，以與實施例72記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得目的之化合物。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.85(d,3H,J=5.7Hz),4.06-4.47(m,4H),5.33-5.53(m,1H),6.58-6.64(m,1H),7.48-7.88(m,9H)
實施例113：4-(5-(3-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-6-甲基-2,4-二側氧基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基
使用實施例112獲得之4-(5-(3-(氮雜環丁烷-3-基)-6- 甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈，以與實施例86記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得目的之化合物。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.66-1.70(m,3H),1.80-1.84(m,3H),4.17-4.53(m,4H),5.31-5.42(m,1H),6.45(dd,1H,J=5.7,1.5Hz),7.32(d,1H,J=9.3Hz),7.39(s,0.5H),7.47(d,0.5H,J=8.1Hz),7.56(dd,2H,J=9.0,2.4Hz),7.65-7.80(m,5H)
實施例114：
4-(5-(6-甲基-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
使用實施例112獲得之4-(5-(3-(氮雜環丁烷-3-基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈及甲醛，以與實施例69記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得目的之化合物。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.61(s,1.5H),1.65(s,1.5H),2.25(d,3H,J=1.5Hz),2.66-2.78(m,1H),2.95(t,1H,J=6.9Hz),3.82-3.88(m,2H), 4.37-4.49(m,1H),6.40(dd,1H,J=6.9,1.5Hz),7.27(d,1H,J=8.4Hz),7.35(s,0.5H),7.40(d,0.5H,J=8.4Hz),7.49-7.54(m,2H),7.58-7.61(m,1H),7.68-7.74(m,4H)
實施例115至117：
實施例115：4-(5-(6-(溴甲基)-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例116：4-(5-(6-(二溴甲基)-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在實施例1獲得之4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(30.0mg)之四氫呋喃(1.0mL)溶液中，在0℃下加入六甲基二矽胺化鋰(0.1mL：1M之四氫呋喃溶液)後加入N-溴琥珀醯亞胺(14.4mg)，於0℃攪拌0.5小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(5mL)後用乙酸乙酯(10mL×2次)萃取。有機層用飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得4-[5-(6,6-二溴甲基)-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H- 吡唑-1-基]苯甲腈(5.4mg)及4-[5-(6-溴甲基)-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(6.9mg)。
4-(5-(6-(溴甲基)-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈：
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：3.29(s,1.5H),3.30(s,1.5H),3.65(d,0.5H,J=11.0 Hz),3.68(d,0.5H,J=11.0 Hz),3.99(d,0.5H,J=11.0 Hz),4.01(d,0.5H,J=11.0 Hz),6.60(d,0.5H,J=1.8 Hz),6.10(d,0.5H,J=1.8 Hz),7.58-7.74(m,7H),7.80-7.84(m,2H)
4-(5-(6-(二溴甲基)-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈：
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：3.27(s,1.5H),3.28(s,1.5H),3.44(s,0.5H),3.47(s,0.5H),6.68(d,1H,J=1.5 Hz),7.61(d,2H,J=6.8 Hz),7.68-7.77(m,4H),7.82(s,1H),7.84-7.87(m,2H)
實施例117：4-(5-(6-((二甲胺基)甲基)-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在實施例115獲得之4-[5-(6-溴甲基)-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(20.0mg)之乙腈(1.0mL)溶液中，在室溫下加入二甲胺(40μL：1M之四氫呋喃溶液)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析 法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得4-[5-(6-(二甲胺基)甲基)-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(5.1mg)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：11.55(s,3H),1.58(s,3H),2.52-2.61(m,2H),3.34(s,1.5H),3.36(s,1.5H),6.38(d,0.5H,J=1.8 Hz),6.42(d,0.5H,J=1.8 Hz),7.50-7.58(m,4H),7.60-7.69(m,4H),7.75(d,0.5H,J=1.8 Hz),7.76(d,0.5H,J=1.8 Hz)
實施例118：
4-(5-(6-(羥基甲基)-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在實施例1獲得之4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(50.0mg)之二烷(1.0mL)溶液中加入乙酸(0.5mL)及二氧化硒(74.0mg)，在加熱回流下攪拌6小時。將反應混合物減壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得4-[5-(6-(羥基甲基)-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(3.7mg)。
1H-NMR(CDCl3：300 MHz)(δ PPM)：3.23(s,1.5H),3.25(s,1.5H),3.93(dd,1H,J=11.8,5.6Hz),4.15(d,1H,J=11.8 Hz),6.46(t,1H,J=2.1 Hz),7.46-7.74(m,9H)
實施例119：
(R)-4-(5-(3-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在實施例111獲得之(R)-4-(5-(3-(1-羥基丙烷-2-基)-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(95.1mg)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中，在冰冷下加入三氟甲磺酸酐(50.2μL)、N,N-二異丙基乙胺(70.2μL)，在冰冷下攪拌1小時。在反應混合物中加入甲醇(5mL)，於室溫攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得淡黃色固體之(R)-4-(5-(3-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(51.0mg)。
1H-NMR(CDCl3：300 MHz)(δ PPM)：1.31(d,3H,J=7.2Hz),3.25(s,3H),3.33(dd,1H,J=7.2,2.5Hz),3.99(t,1H,J=9.9Hz),5.14-5.25(m,1H),6.51(s, 1H),7.49(s,1H),7.56-7.66(m,5H),7.70-7.74(m,4H)
實施例120：
甲磺酸(R)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2,6-二側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙酯
在實施例111獲得之(R)-4-(5-(3-(1-羥基丙烷-2-基)-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(17.3mg)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中，在冰冷下加入甲磺醯氯(5.6μL)、三乙胺(10.0μL)，在冰冷下攪拌15分鐘。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水(1mL)後在反應混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，用水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得褐色固體之甲磺酸(R)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2,6-二側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙酯(2.6mg)。
1H-NMR(CDCl3：300 MHz)(δ PPM)：1.39(d,3H,J=7.2H),2.94(s,3H),4.04-4.11(m,2H),5.28-5.32(m,1H),6,51(d,1H,J=1.8Hz),7.33(s,1H),7.51-7.73(m,9H)
實施例121：
2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2,6-二側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙酸
使用實施例26獲得之化合物，以與實施例85記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得目的之化合物。
1H-NMR(CDCl3：300 MHz)(δ PPM)：1.45(d,3H,J=7.0 Hz),5.38(q,1H,J=7.0 Hz),6.66(d,1H,J=1.8 Hz),7.73-7.83(m,8H),7.89(s,1H),8.08(s,1H)
實施例122：
(S)-5-(1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(1-羥基丙烷-2-基)-6-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將在實施例46獲得之(S)-2-(5-(1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基)苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙酸乙酯(51.6mg)之二氯甲烷(0.9mL)溶液中加入二異丁基氫化鋁之己烷溶液(1.0M，0.21mL)，於-78℃加入後於-78℃攪拌7小時。在反應混合物中加入2M酒石酸鉀鈉水溶液(1mL)、二乙醚(20mL)，於室溫攪拌30分 鐘。之後，在反應混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，用水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將殘留物溶解於甲醇(1.0mL)中，於0℃加入硼氫化鈉(4.9mg)後，於室溫攪拌2小時。在反應混合物中加入1M鹽酸，於室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，用水(10mL)、飽和碳酸氫鈉水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得無色液體之(S)-5-(1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(1-羥基丙烷-2-基)-6-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15.0mg)。
1H-NMR(CDCl3：300 MHz)(δ PPM)：1.27-1.35(m,3H),1.54(d,3H,J=5.1Hz),3.65-3.76(m,1H),3.87-3.97(m,1H),5.08(brs,1H),6.40(dt,1H,J=4.5,1.8Hz),7.23(dt,1.5H,J=8.7,1.5Hz),7.30(d,0.5H,J=5.4Hz),7.37-7.42(m,1H),7.47-7.63(m,5H),7.68-7.71(m,1H)
實施例123：
(S)-4-(5-(3-(1-羥基丙烷-2-基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在實施例122獲得之(S)-5-(1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(1-羥基丙烷-2-基)-6-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5.0mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液中加入氰化鋅(10.3mg)、鋅粉末(1.2mg)、肆三苯基膦鈀(5.3mg)，於120℃攪拌4小時。將反應混合物過濾後加入乙酸乙酯(50mL)，用水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得白色固體之(S)-4-(5-(3-(1-羥基丙烷-2-基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(1.9mg)。
1H-NMR(CDCl3：300 MHz)(δ PPM)：1.30-1.37(m,3H),1.66(d,1.5H,J=1.8Hz),1.70(d,1.5H,J=1.8Hz),3.71-3.81(m,1H),3.92-4.00(m,1H),5.10(brs,1H),6.43-6.45(m,1H),7.26-7.30(m,1H),7.49-7.59(m,3H),7.64-7.80(m,5H)
實施例124
6-(5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)尼古丁腈
使用實施例24獲得之化合物，以與實施例123記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得目的之化合物。
1H-NMR(CDCl3：300 MHz)(δ PPM)：1.38(d,3H,J=7.0 Hz),1.45(d,3H,J=7.0 Hz),1.79(s,1.5H),1.80(s,1.5H),5.04-5.13(m,1H),6.42(d,0.5H,J=1.7 Hz),6.45(d,0.5H,J=1.7 Hz),7.50(t,1H,J=7.7 Hz),7.55-7.58(m,2H),7.68(t,1H,J=7.8 Hz),7.75(t,1H,J=8.1 Hz),7.80(t,1H,J=1.5 Hz),8.02(d,0.5H,J=2.2 Hz),8.04(d,0.5H,J=2.2 Hz),8.01(d,0.5H,J=2.2 Hz),8.03(d,0.5H,J=2.2 Hz),8.14(d,0.5H,J=0.8 Hz),8.17(d,0.5H,J=0.8 Hz),8.51(d,0.5H,J=2.2 Hz),8.8.55(d,0.5H,J=2.2 Hz)
實施例125
4-(4-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)尼古丁腈
使用實施例67獲得之化合物，以與實施例123記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得目的之化合物。
1H-NMR(CDCl3：300 MHz)(δ PPM)：1.45(t,6H,J=6.7 Hz),1.71(s,3H),5.08-5.17(m,1H),7.49-7.61(m,2H),7.72(t,1H,J=7.5 Hz),7.80(d,1H, J=7.7 Hz),8.10(dd,1H,J=8.2,1.9 Hz),8.24(d,1H,J=5.0 Hz),8.57(d,1H,J=8.4 Hz),8.74-8.78(m,1H)
實施例126：
4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
使用實施例93獲得之化合物，以與實施例108記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得目的之化合物。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.49(s,1.5H),1.55(s,1.5H),1.98(s,3H),3.31(d,3H,J=7.2Hz),7.22-7.42(m,1.5H),7.46-7.50(m,2.5H),7.58-7.73(m,5H)
實施例127至131：
使用對應之原料化合物，以與實施例108記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例127至131)。
實施例127：乙酸(R)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙酯
實施例128：4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲 基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例129：(R)-4-(5-(3-(1-羥基丙烷-2-基)-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例130：4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例131：4-(5-(6-乙基-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
實施例132：
1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸
在實施例93獲得之4-(4-溴-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(139.8mg)之1,4-二烷(2.0mL)溶液中加入肆三苯基膦鈀(30.7mg)、N,N-二異丙基乙胺(46.8μL)、水(0.5mL)，在一氧化碳氣流下，於100℃攪拌4小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，用1M鹽酸(30mL)、飽和食鹽水(30mL)洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得褐色固體之1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸(24.5mg)。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.66(s,1.5H),1.69(s,1.5H),3.33(d,3H,J=7.5Hz),7.30(d.0.5H,J=8.1Hz),7.42-7.49(m,1.5H),7.56-7,71(m,3H),7.75-7.79(m,2H),8.08(dd,1H,J=8.4,1.2Hz),8.27(d,1H,J=1.2Hz)
實施例133：
1-(4-氰基苯基)-5-(3-異丙基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸
使用對應之原料化合物，以與實施例132記載之方法 進行相同之反應‧處理，獲得目的之化合物。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.33-1.41(m,6H),1.63(s,1.5H),1.66(s,1.5H),5.00-5.09(m,1H),7.37(d,0.5H,J=9.1Hz),7.46(d,1H,J=6.6Hz),7.55(s,0.5H),7.60-7.68(m,3H),7.73-7.79(m,3H),8.25(d,1H,J=2.1Hz)
實施例134：
1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
在實施例93獲得之4-(4-溴-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(50.4mg)之1,4-二烷(1.0mL)溶液中加入雙(三-第三丁基膦)鈀(4.9mg)、N,N-二異丙基乙胺(32.0μL)、甲醇(1.0mL)，在一氧化碳氣流下，於100℃攪拌4小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，用水(30mL)、飽和食鹽水(30mL)洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得白色固體之甲基1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(9.4mg)。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.63(s,1.5H),1.70(s,1.5H),3.31(d,3H,J=9.0Hz),3.83(d,3H,J=3.0Hz),7.30(d,0.5H,J=8.1Hz),7.43(s,0.5H),7.52-7.78(m,7H),8.18(d,1H,J=1.2Hz)
實施例135：
4-(4-乙醯基-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在實施例93獲得之4-(4-溴-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(54.6mg)之1,4-二烷(1.0mL)溶液中加入肆三苯基膦鈀(23.8mg)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(103.4μL)，在微波爐裝置(120℃)加熱攪拌1小時後在反應混合物中加入1M鹽酸(1mL)、乙酸乙酯(2mL)，於室溫攪拌1小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，用10%碳酸鉀水溶液(30mL)、飽和食鹽水(30mL)洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得白色固體之4-(4-乙醯基-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(19.0mg)。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)(δ PPM)： 1.61(s,1.5H),1.68(s,1.5H),2.50(s,3H),3.26(s,1.5H),3.30(s,1.5H),7.30(d,0.5H,J=8.4Hz),7.44(s,0.5H),7.60-7.63(m,4H),7.73-7.77(m,3H),8.19(d,1H,J=0.9Hz)
實施例136：
4-(4-乙醯基-5-(2,4-二側氧基-3-異丙基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
使用對應之原料化合物，以與實施例135記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得目的之化合物。
實施例137：
4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-5-(3-異丙基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在實施例136獲得之4-(4-乙醯基-5-(3-異丙基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(28.2mg)之四氫呋喃(1.0mL)溶液中，在冰 冷下加入甲基氯化鎂(3.0M四氫呋喃溶液，27.8μL)後在冰冷下攪拌1小時。在反應混合物中加入水(1mL)後加入乙酸乙酯(50mL)，用水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得白色固體之4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-5-(3-異丙基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(4.3mg)。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.29(s,3H),1.39(dd,3H,J=12.0,6.0Hz),1.55(s,6H),2.98(s,1H),4.93(quin,0.33H,J=6.9Hz),5.11(quin,0.67H,J=6.6Hz),7.38-7.72(m,8H),7.79(s,0.33H),7.92(s,0.33H),8.11(s,0.33H)
實施例138：
4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在實施例132獲得之1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸(100mg)及N-甲基嗎啉(66μL)之四氫呋喃(2mL)溶液中，於0℃加入氯甲酸異丁酯(79μL)。30分 鐘後加入硼氫化鈉(26.4mg)，攪拌3小時半。加入硼氫化鈉(55.6mg)，再攪拌30分鐘後加入水、飽和氯化銨水，用乙酸乙酯萃取。水層用飽和食鹽水洗淨後用硫酸鈉乾燥，用蒸發器濃縮。以矽膠管柱層析法精製，獲得目的物4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.36(s,1.5H),1.39(s,1.5H),3.43(s,1.5H),3.44(s,1.5H),4.46(s,2H),7.07(d,0.5H,J=8.1H),7.13(s,0.5H),7.45(d,0.5H,J=8.4Hz),7.52(dd,2H,J=8.7,1.5Hz),7.57-7.68(m,1H),7.72-7.77(m,3.5H),7.86(d,1H,J=2.7Hz)
實施例139至141：
實施例139：4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-4-硝基-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
使用對應之原料化合物，以與實施例192記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得目的之化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)(δ PPM)：1.62(s,1.5H),1.68(s,1.5H),3.27(s,1.5H),3.29(s,1.5H),7.25(d,0.5H,J=6.6Hz),7.37(s,0.5H),7.47(d,0.5H,J=7.8 Hz),7.53-7.69(m,3.5H),7.73-7.78(m,3H),8.39(s,1H)
實施例140：4-(4-胺基-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
使用對應之原料化合物，以與實施例193記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得目的之化合物。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.49(s,1.5H),1.51(s,1.5H),3.40(s,1.5H),3.41(s,1.5H),7.17(d,0.5H,J=8.1Hz),7.23(d,0.5H,J=8.7Hz),7.43-7.52(m,4H),7.61-7.91(m,4H)
實施例141：4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(二甲胺基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
使用對應之原料化合物，以與實施例69記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得目的之化合物。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)(δ PPM)：1.56(s,1.5H),1.62(s,1.5H),2.63(s,3H),2.64(s,3H),3.30(s,1.5H),3.32(s,1.5H),7.23(s,0.5H),7.33(s,0.5H),7.39(d,1H,J=7.5Hz),7.45-7.49(m,2.5H),7.53(d,1H,J=1.2Hz),7.60-7.66(m,2.5H),7.71(d,1H,J=7.5Hz)
實施例142：
1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
使用對應之原料化合物，以與實施例75記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得目的之化合物。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.55(s,1.5H),1.64(s,1.5H),2.86(s,0.75H),2.88(s,0.75H),2.90(s,0.75H),2.93(s,0.75H),3.32(s,1.5H),3.36(s,1.5H),6.24-6.30(m,1H),7.18(d,0.5H,J=8.4Hz),7.32(s,0.5H),7.53-7.69(m,4H),7.72-7.77(m,3H),7.98(d,1H,J=6.9Hz)
實施例143至145：
使用對應之原料化合物，以與實施例75記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例143至145)。
實施例143：1-(4-氰基苯基)-5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例144：1-(4-氰基苯基)-5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例145：1-(4-氰基苯基)-5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側 氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
實施例146：
4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-異丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
使用實施例130獲得之4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈，以與實施例72記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-異丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.15-1.21(m,6H),1.41(s,1.5H),1.46(s,1.5H),1.71(s,0.5H),1.76(s,0.5H),2.61(q,1H,J=7.8Hz),3.81-3.85(m,2H),4.19-4.23(m,2H),7.13-7.17(m,1H),7.45-7.55(m,3H),7.59-7.72(m,5H)
實施例147：
4-(5-(3-(2-羥基乙基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-異丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在實施例98獲得之乙酸2-(5-(4-溴-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)乙酯(220.3mg)之二甲氧基乙烷(4.0mL)溶液中加入異丙烯基硼酸頻哪醇酯(69.0μL)、肆三苯基膦鈀(85.2mg)、碳酸鈉(194.3mg)、水(0.4mL)，於100 ℃攪拌7小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，用水(30mL)、飽和食鹽水(30mL)洗淨後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。在殘留物之甲醇(4mL)溶液中加入鈀碳(28.7mg)，在氫氣大氣下，於室溫攪拌6小時。將反應混合物進行矽藻土過濾後減壓濃縮。在殘留物之甲醇(5mL)溶液中，於冰冷下加入1M碳酸鉀水溶液(329μL)，於冰冷下攪拌1小時。在反應混合物中加入1M鹽酸(329μL)後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲苯/乙酸乙酯)精製，獲得白色固體之4-(5-(3-(2-羥基乙基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-異丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(62.6mg)。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)(δ PPM)：1.15-1.21(m,6H),1.41(s,1.5H),1.46(s,1.5H),1.71(s,0.5H),1.76(s,0.5H),2.61(q,1H,J=7.8Hz),3.81-3.85(m,2H),4.19-4.23(m,2H),7.13-7.17(m,1H),7.45-7.55(m,3H),7.59-7.72(m,5H)
實施例148至179：
使用對應之原料化合物，以與實施例142記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例148至179)。
實施例180：
在實施例143獲得之1-(4-氰基苯基)-5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(500mg)中加入DMSO(1.2mL)，於90℃攪拌1小時後於室溫攪拌6小時。用DMSO濾取獲得之結晶，獲得1-(4-氰基苯基)-5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之DMSO溶劑化物(240mg)。
1H-NMR(CD3OD：300MHz)δ：1.27-1.37(m,6H),1.68(s,1.5H),1.73(s,1.5H),2.65(s,6H),4.90-5.03(m,1H),7.61-7.91(m,8H),8.28(d,1H,J=0.6 Hz).
實施例181至186：
將實施例143、148、360獲得之化合物(20mg)之旋轉對映異構物，經由對掌性管柱解析，獲得下述表之化合物(實施例181至186)。
[解析條件]
檢測機器：SPD-6A(SHIMAZU公司製造)
HPLC：LC-6A(SHIMAZU公司製造)
管柱：CHIRALCEL OD-H(DAICEL公司製造)(S-5μm、20×250mm)
溶出條件：0.0至60.0(分鐘)；A/B=1：1
流速：5.0mL/分
UV：254nm
管柱溫度：25℃
(惟，實施例185至186使用CHIRAL FLASH IC進行分離)
實施例187：
在實施例132獲得之1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸(153mg)之乙腈(5mL)溶液中加入4-二 甲胺基丁醇(0.21mL)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(126mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(177mg)，於室溫攪拌16小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水(10mL)、乙酸乙酯(20mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸4-(二甲胺基)丁酯(137mg)。UPLC/MS 595(M+H)/0.73 min.(測定條件9)實施例188至190：
使用對應之原料化合物，以與實施例187記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例188至190)。
實施例191：
在實施例1獲得之化合物(2.0g)之乙腈(20mL)懸濁液中加入濃硫酸(1.08mL)後在加熱回流下攪拌3小時。於室溫冷卻後在反應混合物中加入水(40mL)、乙酸乙酯(40mL×1次、20mL×1次)，在有機層萃取目的物。有機層用飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。在殘渣中加入氯仿(10mL)，於60℃攪拌30分鐘。於室溫攪拌一晚後濾取析出之固體，用氯仿洗淨，獲得1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸(2.06g)。
1H-NMR(DMSO-d6：400MHz)δ：1.78(s,1.5H),1.79(s,1.5H),3.10(s,1.5H),3.10(s,1.5H),7.52-7.60(m,1H),7.69-7.74(m,2H),7.81-7.86(m,2.5H),7.89-7.92(m,3H),8.02(s,0.5H).
UPLC/MS 532(M+H)/0.73 min.(測定條件9)
實施例192至194：
使用對應之原料化合物，以與實施例193記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例192至194)。
實施例195至196：
[步驟1]：實施例195
將實施例191獲得之1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸(20.0g)溶解於甲醇(300mL)，減壓濃縮。於此加入(-)-順式-2-苯甲基胺基環己烷甲醇(8.3g)及乙酸乙酯(200mL)，在加熱回流下攪拌2小時後於室溫攪拌15小時。濾取析出之固體，用乙酸乙酯洗淨，獲得粗結晶(11.5g，光學純度35.3%de)。將獲得之粗結晶溶解於甲醇 (100mL)，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(100mL)，在加熱回流下攪拌1小時後於室溫攪拌15小時。濾取析出之固體，用乙酸乙酯洗淨，獲得1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸之(-)-順式-2-苯甲基胺基環己烷甲醇鹽(4.2g，光學純度99.4%de，後高峰)。
1H-NMR(CD3OD：300MHz)δ：1.40-1.60(m,4H),1.78-1.87(m,7H),2.38-2.44(m,1H),3.24(s,1.5H),3.25(s,1.5H),3.32-3.39(m,1H),3.74(dd,1H,J=10.8,4.4 Hz),4.05(dd,1H,J=10.8,9.2 Hz),4.15(d,1H,J=13.0 Hz),4.38(d,1H,J=13.0 Hz),7.40-7.47(m,5H),7.49-7.96(m,6H),8.02(s,1H).
[步驟2]：實施例196
在實施例195獲得之結晶中加入乙酸乙酯(50mL)及5當量濃度鹽酸(10mL)後加入乙酸乙酯(50mL×3次)，在有機層萃取目的物。有機層用飽和食鹽水(50mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，獲得(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸(2.7g，光學純度99.3%ee，後峰、[數1]=70.36,c 0.122,MeOH)。UPLC/MS 532(M+H)/0.73 min.(測定條件9)
[實施例195,196等之分析條件]
UPLC：ACQUITY UPLC(商標登記，waters公司製造)
檢測器：PDA detector(waters公司製造)
管柱：CHIRALPAK IC(DAICEL公司製造)(S-5μm,4.6×250mm)
流速：1.0 mL/分鐘
測定波長：254 nm
移動層：0.1%TFA/MeOH
溶出條件：15分
前峰：7.198(分)
後峰：8.299(分)
實施例197：實施例195之化合物亦可以以下之方法合成。
將實施例191獲得之1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸(36.0g)及(-)-順式-2-苯甲基胺基環己烷甲醇(14.9g)之甲醇(360mL)溶液在加熱回流下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，加入甲醇(15.0mL)，於80℃攪拌後加入乙酸乙酯(360mL)，攪拌1.5小時，於室溫攪拌15小時。濾取析出之固體，用乙酸乙酯洗淨，與實施例197相同，獲得(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基 -1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸之(-)-順式-2-苯甲基胺基環己烷甲醇鹽(16.6g，光學純度99.4%de，後峰)。
實施例198至199：
[步驟1]：實施例198
將實施例193獲得之1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸(7.2g)及奎寧(4.4g)溶解於甲醇(12mL)，在加熱回流下攪拌15分鐘，於室溫攪拌1小時，於0℃攪拌4小時。濾取析出之固體，用異丙醇洗淨，獲得1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸之奎寧鹽(3.6g，光學純度>99.8%de，前高峰)。
1H-NMR(CD3OD：300MHz)δ：1.57-1.65(m,1H),1.77(s,1.5H),1.81(s,1.5H),1.90-1.95(m,1H),2.09-2.26(m,3H),2.77(brs,1H),3.22-3.32(m,6H),3.54-3.62(m,2H),4.01(s,3H),4.17(brs,1H),5.02-5.15(m,2H),5.74-5.87(m,2H),7.38(d,1H,J=2.6 Hz),7.49(dd,1H,J=9.3,2.7 Hz),7.57-7.88(m,9H),7.94-8.03(m,2H),8.72(d,1H,J=4.6 Hz).
[步驟2]：實施例199
在實施例200獲得之結晶(2.0g)中加入乙酸乙酯(30mL)及5當量濃度鹽酸(5mL)後加入乙酸乙酯(30mL×3次)，在有機層萃取目的物。有機層用飽和食鹽水(30mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，獲得(-)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸(1.2g，光學純度>99.8%ee，前峰)。UPLC/MS 532(M+H)/0.73min.(測定條件9)
實施例198之光學解析法除了奎寧以外，亦可以下述表表示之對掌性胺(chiral amine)進行(實施例200至203)。
實施例204至205：
[步驟1]：實施例204
在實施例193獲得之化合物(10.0g)之乙腈(70mL)懸濁液中加入氧氯化磷(7.04mL)，於90℃攪拌2小時。用蒸發 器減壓濃縮後在殘渣中加入乙酸乙酯(50mL)、己烷(50mL)，攪拌30分鐘。濾取析出之固體，用乙酸乙酯/己烷=1/1洗淨，獲得1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯氯(10.3g)。UPLC/MS 550(M+H)/1.08 min.(測定條件9)
[步驟2]：實施例205
將實施例204獲得之化合物(50.0mg)之乙腈(2.0mL)懸濁液於0℃冷卻，滴下氨水(28%，5.0mL)，再攪拌10分鐘。將反應液減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(42.0mg)。
UPLC/MS 531(M+H)/0.93 min.(測定條件9)
實施例206至208：
使用對應之原料化合物，以與實施例204、205記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例206至208)。
實施例209：
在實施例196獲得之(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸(2.67g)之乙腈(20mL)懸濁液中加入吡啶(0.81mL)、氯氧化磷(1.87mL)，於室溫攪拌45分鐘。生成之1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯氯不經分離，將反應液滴入於0℃冷卻之氨水(28%、20mL)中，再攪拌10分鐘。在反應液中加入水(40mL)、乙酸乙酯(40mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用4%氨水(20mL)、 飽和食鹽水(8mL)、1當量濃度鹽酸(20mL×2次)、飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(2.33g)。
UPLC/MS 531(M+H)/0.93 min.(測定條件9)
實施例210至211：
[步驟1]實施例210
在實施例195獲得之1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸之(-)-順式-2-苯甲基胺基環己烷甲醇鹽(6.83g)之乙腈(48mL)懸濁液中加入吡啶(1.47mL)、氯氧化磷(3.39mL)，於室溫攪拌2小時。在於0℃冷卻之氨水(28%，48mL)中滴下反應液，再攪拌10分鐘。在反應液中加入水(50mL)、乙酸乙酯(100mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用4%氨水(50mL)、飽和食鹽水(20mL)、1當量濃度鹽酸(50mL×2次)、飽和食鹽水(50mL)洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，與實施例209相同，獲得(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯 基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(4.84g)。
UPLC/MS 531(M+H)/0.93 min.(測定條件9)
[步驟2]實施例211
將實施例210獲得之(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(331mg)在異丙醇(IPA)中進行再結晶，獲得(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺之0.5IPA合物(299mg、[數2]=276.4,c 0.109,CHCl3)。
1H-NMR(DMSO-d6：300MHz)δ：1.02(d,3H,J=6.0 Hz),1.64(s,1.5H),1.68(s,1.5H),3.12(s,1.5H),3.14(s,1.5H),3.73-3.79(0.5H,m),4.43(d,0.5H,J=4.2 Hz),7.49(brs,2H),7.66-7.72(m,3H),7.78-7.84(m,2H),7.91-8.00(m,4H),8.14(s,1H).
實施例212：
在實施例204獲得之1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-4-磺醯氯(2.05g)之氯仿(60mL)懸濁液中加入(S)-2-苯基甘胺醇(767mg)及二異丙基乙胺(0.99mL)，於室溫攪拌1小時。將反應液減壓濃縮後加入1當量濃度鹽酸(30mL)、乙酸乙酯(60mL)，在有機層萃取目的物，有機層用1當量濃度鹽酸(30mL)、飽和食鹽水(30mL)洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得(S)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(813mg)。
UPLC/MS 651(M+H)/0.98 min.(測定條件9)
實施例213：
將實施例209獲得之(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(49mg)溶解於乙腈(1mL)，加入三甲基乙酸酐(0.086mL)及濃硫酸(0.01 mL)，於60℃攪拌10分鐘。於室溫冷卻，加入水(30mL)、乙酸乙酯(30mL)，在有機層萃取目的物，有機層用飽和食鹽水(30mL)洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製。濃縮後加入氯仿(0.5mL)、己烷(2mL)，攪拌1小時。濾取析出之固體，用氯仿/己烷=1/4 洗淨，獲得N-(1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基磺醯基)三甲基乙胺(48mg)。
1H-NMR(DMSO-d6：400MHz)δ：1.04(s,9H),1.51(s,1.5H),1.64(s,1.5H),3.13(s,1.5H),3.18(s,1.5H),7.64-7.66(m,0.5H),7.70-7.74(m,2H),7.78-7.86(m,2H),7.91-8.00(m,4H),8.28-8.30(m,0.5H),11.54(s,1H).
UPLC/MS 615(M+H)/1.16 min.(測定條件9)
實施例214：
將實施例205獲得之1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(99mg)懸濁於丙酮(8mL)，加入氯甲酸丁酯(0.036mL)、碳酸鉀(52mg)，於60℃攪拌15小時。於室溫冷卻後在反應液中加入1當量濃度鹽酸(20mL)、乙酸乙酯(30mL×2次)，在有機層萃取目的物，有機層用飽和食鹽水(30mL)洗淨，用硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得丁基1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基磺醯基)胺基甲酸酯(100mg)。
1H-NMR(DMSO-d6：400MHz)δ：0.80(t,1.5H,J=7.4Hz),0.82(t,1.5H,J=7.3Hz),1.17-1.27(m,2H),1.41-1.49(m,2H),1.60(s,1.5H),1.66(s,1.5H),3.14(s,1.5H),3.16(s,1.5H),3.90-3.98(m,2H),7.70-7.74(m,2.5H),7.81-7.95(m,3H),7.99-8.01(m,2.5H),8.29-8.31(m,1H),11.88(s,0.5H),11.92(s,0.5H).UPLC/MS 631(M+H)/1.07 min.(測定條件9)
實施例215：
將實施例209獲得之(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(46mg)溶解於乙腈(1mL)，加入苯甲酸(13mg)、4-二甲胺基吡啶(21mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(25mg)，於室溫攪拌3小時。在反應液中加入1當量濃度鹽酸(20mL)、乙酸乙酯(30mL×2次)，在有機層萃取目的物，有機層以1當量濃度鹽酸(20mL)、飽和食鹽水(30mL)之順序洗淨，用硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得N-(1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基磺醯基)苯甲醯胺(51mg)。
1H-NMR(DMSO-d6：400MHz)δ：1.55(s,3H),3.02(s,1.5H), 3.04(s,1.5H),7.25-7.50(m,4H),7.68-7.78(m,4H),7.82-7.95(m,6H),8.15-8.17(m,1H),12.46(s,1H).
UPLC/MS 635(M+H)/1.02 min.(測定條件9)
實施例216：
將實施例205獲得之1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(97mg)溶解於乙腈(2mL)，加入乙基異氰酸乙酯(0.043mL)、二異丙基乙胺(0.065mL)，於50℃攪拌4小時。於室溫冷卻後加入1當量濃度鹽酸(20mL)、乙酸乙酯(30mL)，在有機層萃取目的物，有機層以1當量濃度鹽酸(20mL)、飽和食鹽水(30mL)之順序洗淨，用硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-N-(乙基羰基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(88mg)。
1H-NMR(DMSO-d6：400MHz)δ：0.86(t,1.5H,J=7.1Hz),0,91(t,1.5H,J=7.2Hz),1.49(s,1.5H),1.58(s,1.5H),2.87-3.00(m,2H),3.16(s,1.5H),3.19(s,1.5H),6.30-6.33(m,1H),7.68-7.83(m,4H),7.89-7.92(m,2H),7.98-8.02(m,2H),8.25-8.27(m,2H),10.79(s,1H).
UPLC/MS 602(M+H)/0.93 min.(測定條件9)
實施例217至259：
使用對應之原料化合物(消旋體，光學活性體)，以與實施例204至205、212至216記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例217至259)。
以下，表示實施例243及實施例248之NMR值。
實施例243：
1H-NMR(DMSO-d6：400MHz)δ：0.79(t,1.5H,J=7.4Hz),0.82(t,1.5H,J=7.3Hz),1.16-1.24(m,2H),1.35-1.42(m,2H),1.54(s,1.5H),1.63(s,1.5H),2.08-2.17(m,2H),3.16(s,1.5H),3.18(s,1.5H),7.60-7.66(m,0.5H),7.70-7.75(m,2H),7.78-7.86(m,2H),7.92-7.95(m,1.5H),7.98-8.02(m, 2H),8.29-8.31(m,1H),11.87(s,1H).
實施例248：
1H-NMR(DMSO-d6：400MHz)δ：1.07-1.24(m,5H),1.51(s,1.5H),1.55-1.74(m,5H),1.63(s,1.5H),1.98-2.06(m,1H),3.15(s,1.5H),3.19(s,1.5H),7.62-7.66(m,0.5H),7.70-7.73(m,2H),7.74-7.86(m,2H),7.95-7.98(m,1.5H),7.98-8.02(m,2H),8.29-8.31(m,1H),11.76(s,0.5H),11.82(s,0.5H).
實施例260：
將實施例243獲得之化合物(131mg)溶解於THF(2.6 mL)，加入5當量濃度氫氧化鈉水溶液(0.045mL)，於室溫攪拌15分鐘。用蒸發器減壓蒸餾，除去溶劑，獲得鈉鹽化合物(135mg)。
1H-NMR(DMSO-d6：400MHz)δ：0.77(t,1.5H,J=7.2Hz),0.79(t,1.5H,J=7.2Hz),1.14-1.19(m,2H),1.30-1.35(m,2H),1.66(s,1.5H),1.73(s,1.5H),1.85-1.92(m,2H),3.11(s,1.5H),3.13(s,1.5H),7.58-7.61(m,0.5H),7.68-7.73(m, 2.5H),7.81-7.87(m,1.5H),7.91-7.98(m,4.5H).
UPLC/MS 615(M+H)/1.04 min.(測定條件9)
實施例261：
進行與實施例260相同之操作，獲得下述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6：400MHz)δ：1.05-1.21(m,5H),1.23(s,1.5H),1.50-1.85(m,6H),1.73(s,1.5H),3.11(s,1.5H),3.13(s,1.5H),7.57-7.61(m,0.5H),7.67-7.74(m,2.5H),7.80-7.87(m,1.5H),7.92-8.02(m,4.5H).
UPLC/MS 641(M+H)/1.08 min.(測定條件9)
實施例262：
在實施例212獲得之(S)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(813mg)，在水浴(20℃)下加入濃硫酸(30mL)，攪拌15分鐘。於0℃冷卻後在反應液中滴下水(60mL)，加入氯仿(50mL×2次)，在有機層萃取目的物，有機層用飽和食鹽水(50mL)洗淨，用 無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，與實施例209相同，獲得(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(406mg)。
1H-NMR(DMSO-d6：400MHz)δ：1.65(s,1.5H),1.69(s,1.5H),3.12(s,1.5H),3.14(s,1.5H),7.51(brs,2H),7.66-7.72(m,2.5H),7.78-7.84(m,2H),7.91-8.00(m,3.5H),8.15(s,1H).
UPLC/MS 531(M+H)/0.87 min.(測定條件9)
實施例263：
在實施例233獲得之化合物(1.10g)中，在室溫下加入三氟乙酸(5mL)，在室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物減壓濃縮後加入乙酸乙酯(200mL)，稀釋，用飽和碳酸氫鈉水(50mL)、飽和食鹽水(50mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，與實施例209相同，獲得(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺(896.1mg)。
實施例264：
使用實施例235，以與實施例263記載之方法進行相 同之反應‧處理，獲得下述化合物。
(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺
1H-NMR(CDCl3：300MHz)δ：1.23-1.28(m,3H),1.34(d,3H,J=6,6 Hz),4.04(d,3H,J=7.2 Hz),7.02(d,0.5H,J=8.1 Hz),7.09(s,0.5H),7.48-7.66(m,4H),7.71(d,1H,J=7.8 Hz),7.78-7.82(m,2H),8.14(s,1H).
UPLC/MS 545(M+H)/0.93 min.(測定條件9),[數3]=100.32,c 0.261,CHCl3.
實施例265：
將實施例204獲得之化合物(55mg)之四氫呋喃(2.0mL)溶液於0℃加入亞硫酸鈉(25mg)、碳酸氫鈉(25mg)之水(1.0mL)溶液中後，在相同溫度攪拌1小時。接著，在反應溶液中加入甲基碘(142mg)後，於25℃攪拌50小時。將反應溶液減壓濃縮後加入水(10mL)、乙酸乙酯(10mL×2次)， 在有機層萃取目的物。有機層用飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基-4-(甲磺醯基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(58mg)。
UPLC/MS 530(M+H)/0.97 min.(測定條件9)
實施例266至267：
[步驟1]實施例266
在實施例196獲得之(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸(315mg)之乙腈(2.2mL)懸濁液中加入吡啶(94mg)、氯氧化磷(365mg)，於室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中加入水(5mL)後加入乙酸乙酯(10mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，獲得1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸氯(330mg)。
UPLC/MS 550(M+H)/1.08 min.(測定條件9)
[步驟2]實施例267
將實施例266獲得之化合物(1.78g)之四氫呋喃(30mL)溶液於0℃加入亞硫酸鈉(774mg)、碳酸氫鈉(774mg)之水(15mL)溶液中後，在相同溫度攪拌1小時。接著，在反應溶液中加入甲基碘(4.4g)後於25℃攪拌20小時。將反應溶液減壓濃縮後加入水(10mL)、乙酸乙酯(50mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用飽和食鹽水(50mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得(+)-4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(甲磺醯基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(1.25g,[數4]=243.76,c 0.119,CHCl3)。
UPLC/MS 530(M+H)/0.97 min.(測定條件9)
實施例268至269：
[步驟1]實施例268
使用實施例1獲得之化合物，以與實施例101記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得4-(5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4- 碘-1H-吡唑-1-基)苯甲腈。UPLC/MS 578(M+H)/1.07 min.(測定條件9)
[步驟2]實施例269
在實施例268獲得之4-(5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-碘-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(98.1mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液中加入鈀二苯亞甲基丙酮錯合物(15.9mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵(18.9mg)、N,N-二異丙基乙胺(33.8μL)、甲硫醇鈉(13.4mg)，於110℃攪拌4小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯(50mL)稀釋後用飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基-4-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(57.4mg)。
UPLC/MS 498(M+H)/1.04 min.(測定條件9)
實施例270：
在實施例269獲得之4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(57.4mg)之乙酸(1.0mL)溶液中加入過氧化氫水(63.4μL)、鎢酸鈉(3.8mg)，於室溫攪拌4小時。 在反應混合物中加入10%硫代硫酸鈉水溶液(1mL)，於室溫攪拌1小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯(50mL)稀釋後用飽和食鹽水(20mL)洗淨，有機層用無水硫酸鈉乾燥。將有機層減壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基-4-(甲磺醯基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(29.4mg)。
UPLC/MS 530(M+H)/0.97 min.(測定條件9)
實施例271至274：
使用對應之原料化合物，以與實施例269及270記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例271至274)。
實施例275：
在實施例269獲得之化合物(2.84g)之二甲亞碸(9.8mL)溶液中加入甲烷磺酸鈉(2.00g)、三氟甲烷磺酸銅苯錯合物(1.24g)、N,N-二甲基乙二胺(529μL)，於110℃攪拌7小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯(300mL)稀釋後有機層用10%氨水(50mL)、飽和食鹽水(50mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(甲磺醯基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(1.25g)。
1H-NMR(CDCl3：300MHz)δ：1.51(d,3H,J=11.7 Hz),3.12(d,3H,J=6.0 Hz),3.40(d,3H,J=2.7 Hz),7.18(d,0.5H,J=8.4 Hz),7.31(s,0.5H),7.46(d,0.5H,J=7.5 Hz),7.53-7.61(m,3H),7.65(t,0.5H,J=3.6 Hz),7.73(d,1H,J=7.8 Hz),7.80(dd,2H,J=3.6,6.0 Hz),8.18(d,1H,J=0.3 Hz).
實施例276：
使用對應之原料化合物，以與實施例275記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述化合物。
(±)-4-(5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基-4-(甲磺醯基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
UPLC/MS 558(M+H)/1.03.(測定條件9)
實施例277-286：
[步驟1]實施例277
將實施例269獲得之碘體(1.0g)使用對應之溴化鋅試藥，進行與實施例108相同之反應‧處理，獲得縮醛體(467mg)。
UPLC/MS 538(M+H)/0.968 min.(測定條件9)
實施例278：
以與實施例277相同之方法，使用對應之溴化鋅試藥，合成以下之化合物。
UPLC/MS 552(M+H)/1.001 min.
[步驟2]實施例279
將實施例277獲得之化合物(467mg)及10%鹽酸(9.0mL)之THF(9.0mL)溶液於室溫攪拌1.5小時。在反應混合物中加入水(10mL)後加入乙酸乙酯(20mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得醛體(429mg)。
UPLC/MS 494(M+H)/0.995 min.(測定條件9)
實施例280：
以與實施例279相同之方法，合成以下之化合物。
UPLC/MS 508(M+H)/1.007 min.(測定條件9)
[步驟3]實施例281
在實施例279獲得之化合物(429mg)及磷酸氫鈉(474mg)之乙腈/水(5.0mL/5.0mL)溶液中，於0℃加入亞氯酸鈉(315mg)，攪拌20分鐘。在反應混合物中加入10%硫代硫 酸鈉水溶液(10mL)、10%鹽酸(10mL)後加入乙酸乙酯(10 mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)精製，獲得羧酸體(207mg)。
UPLC/MS 510(M+H)/0.913 min.(測定條件9)
實施例282：
以與實施例279相同之方法，合成以下之化合物。
UPLC/MS 524(M+H)/0.937 min.(測定條件9)
[步驟4]
將實施例281及282獲得之羧酸體進行與實施例75相同之反應‧處理，合成下述表表示之化合物(實施例283至286)。
實施例287至288：
[步驟1]實施例287
使用對應之原料化合物，以與實施例101記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得上述化合物。UPLC/MS 592(M+H)/1.11 min.(測定條件9)
[步驟2]實施例288
在實施例287獲得之化合物(401.2mg)之四氫呋喃(1.0mL)溶液中，在-78℃下加入異丙基氯化鎂-氯化鋰複合體溶液(1.3M之四氫呋喃溶液，0.78mL)後加入丙酮(150μL)，於-78℃攪拌5小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(5mL)後加入乙酸乙酯(30mL)，在有機層萃取目的物。有機層用水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得4-(5-(3-乙基-6-甲基-2,4- 二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(114.7mg)。
UPLC/MS 524(M+H)/0.95 min.(測定條件9)
使用對應之原料化合物，以與實施例288記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例289-293)。惟，實施例293之化合物為將實施例290獲得之化合物以與實施例271之方法進行相同之操作合成。
使用實施例291，以與實施例85、86、70記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例294-296)。
實施例297：
在實施例288獲得之4-(5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(114.7mg)之氯仿(1.0mL)溶液中，在室溫下加入疊氮化鈉(28.4mg)、三氟乙酸(200μL)，在室溫下攪拌16小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯(30mL)稀釋，有機層用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，獲得殘留物。在獲得之殘留物之乙酸(1.0mL)溶液中加入鋅粉(143.2mg)、水(200μL)，在室溫下攪拌8小時。在反應混 合物中加入乙酸乙酯(30mL)稀釋後將固體物過濾，有機層用飽和碳酸氫鈉水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得4-(4-(2-胺基丙烷-2-基)-5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(51.8mg)。UPLC/MS 523(M+H)/0.73 min.(測定條件9)
實施例298：
使用對應之原料化合物，以與實施例297記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述之化合物。
UPLC/MS 535(M+H)/1.00 min.(測定條件9)
實施例299：
在實施例138獲得之4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基-4-羥基甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(1.80g)之氯仿(50mL)溶液中加入二氧化錳(9.00g)，於室溫攪拌13小時。將反應混合物用矽藻 土過濾，減壓濃縮，獲得4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基-4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(1.70g)。
UPLC/MS 480(M+H)/0.95 min.(測定條件9)
實施例300至313：
使用與實施例299獲得之醛體對應之原料化合物，以與實施例69記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例300至313)。
實施例314：
將實施例140獲得之4-(4-4胺基-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(200mg)、N-苯甲基-雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(576mg)、碘化鈉(322mg)、碳酸氫鈉(181mg)之NMP(2.0mL)溶液於120℃攪拌3小時。在反應混合物中加入水(10mL)後加入乙酸乙酯(20mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得4-(4-(4-苯甲基哌啶-1-基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(97.1mg)。UPLC/MS 626(M+H)/0.77 min.(測定條件9)
實施例315：
使用對應之原料化合物，以與實施例314記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得以下表示之化合物。
4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-嗎啉基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
UPLC/MS 537(M+H)/0.97 min.(測定條件9)
實施例316：
使用實施例314獲得之4-(4-(4-苯甲基哌啶-1-基)-5- (3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈，以與實施例72記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得以下表示之化合物。
4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-哌啶-1-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
UPLC/MS 537(M+H)/0.67 min.(測定條件9)
實施例317至318：
使用實施例316獲得之化合物，以與實施例69記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表表示之化合物(實施例317至318)。
實施例319至328：
使用對應之原料化合物，以與實施例1、30記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例319至328)。
以下，表示實施例324之NMR值。
(R)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙烷-1- 磺醯胺
1H-NMR(CDCl3：300MHz)δ：1.38(brs,3H),1.55(d,3H,J=6.6Hz),3.01-3.10(m,1H),4.15-4.25(m,1H),4.83(brs,2H),5.47-5.69(m,1H),6.44-6.46(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.46-7.50(m,1H),7.56-7.64(m,3H),7.66-7.72(m,3H),7.75-7.77(m,1H).
實施例329：
在實施例319獲得之化合物(584.2mg)之乙腈(5.0mL)溶液中，在室溫下加入碘化鈉(683.6mg)、氯三甲基矽烷(582μL)，於室溫攪拌2小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯(30mL)稀釋，有機層用飽和碳酸氫鈉水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得(R)-4-(5-(6-甲基-2,4-二側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(425.0mg)。
UPLC/MS 507(M+H)/0.84 min.(測定條件9)
實施例330至333：
使用對應之原料化合物，以與實施例329記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例330 至333)。
實施例334至357：
使用對應之原料化合物，以與實施例69、75、85記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例334至357)。
實施例358：
在實施例1獲得之4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(1.0g)之乙腈(20mL)溶液中加入Selectfluor(氟化劑)(1.2g)，於80℃攪拌4小時。在反應混合物中加入10%鹽酸(5mL)後加入乙酸乙酯(20mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(238mg)。UPLC/MS 470(M+H)/1.023 min.(測定條件9)
實施例359：
使用對應之原料化合物，以與實施例358記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述之化合物。
UPLC/MS 581(M+H)/0.98 min.
實施例360：
在實施例1獲得之4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(205mg)之乙腈(10mL)溶液中加入氯化鋰(23mg)、六硝酸鈰(Ⅳ)胺(498mg)、乙酸(2.5mL)，在加熱回流下攪拌5小時。在反應混合物中加入10%硫代硫酸鈉水溶液(10mL)後加入乙酸乙酯(20mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得4-(4-氯-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(238mg)。UPLC/MS 486(M+H)/1.13 min.(測定條件9)
使用對應之原料化合物，以與實施例360記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下表所示之化合物(實施例361至362)。
實施例363：
使用實施例101獲得之碘體，進行與實施例123相同之反應‧處理，獲得以下表示之化合物。
1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基)-1H-吡唑-4-腈
UPLC/MS 477(M+H)/0.990 min.(測定條件9)
實施例364至367：
[步驟1]實施例364
對於實施例319獲得之化合物，進行與實施例101相同之反應‧處理，獲得碘體。UPLC/MS 767(M+H)/1.20 min.(測定條件9)
[步驟2]實施例365
對於實施例364獲得之化合物，進行與實施例363相同之反應‧處理，獲得氰體。UPLC/MS 666(M+H)/1.128 min.(測定條件9)
[步驟3]實施例366
對於實施例365獲得之化合物，進行與實施例329相同之反應‧處理，獲得脫Cbz體。UPLC/MS 533(M+H)/0.71 min.(測定條件9)
[步驟4]實施例367
對於實施例366獲得之化合物，進行與實施例69相同之反應‧處理，獲得甲基化體。UPLC/MS 546(M+H)/1.09 min.(測定條件9)
實施例368至370：
[步驟1]實施例368
對於實施例327獲得之化合物，進行與實施例101相同之反應‧處理，獲得碘體。UPLC/MS 610(M+H)/1.11min.(測定條件9)
[步驟2]實施例369
對於實施例369獲得之化合物，進行與實施例132相同之反應‧處理，獲得羧酸體。UPLC/MS 528(M+H)/0.90 min.(測定條件9)
[步驟3]實施例370
對於實施例369獲得之化合物，進行與實施例142相同之反應‧處理，獲得醯胺體。UPLC/MS 527(M+H)/0.86 min.(測定條件9).融點：261℃
實施例371至372：
[步驟1]實施例371
對於實施例334獲得之化合物，進行與實施例191相 同之反應‧處理，獲得磺酸體。UPLC/MS 614(M+H)/0.708 min.(測定條件9)
[步驟2]實施例372
對於實施例371獲得之化合物，進行與實施例205相同之反應‧處理，獲得磺醯胺體。UPLC/MS 615(M+H)/0.672 min.(測定條件9)
實施例373：
在實施例111獲得之化合物(300mg)之氯仿(4.0mL)溶液中，在室溫下加入2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(78mg)、碘苯二乙酸酯(322mg)，在室溫下攪拌6小時。將反應溶液減壓濃縮，殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得(R)-4-(5-(6-甲基-2,4-二側氧基-3-(1-側氧基丙烷-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(260mg)。UPLC/MS 494(M+H)/1.016 min.(測定條件9)
實施例374：
將實施例111獲得之化合物(200mg)、對甲苯磺醯氯(190mg)、N-甲基咪唑(80μL)、三乙胺(140μL)之甲苯(6.0mL)溶液於25℃攪拌3小時。在反應溶液中加入水(20mL)後加入乙酸乙酯(20mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。接著，在殘留物中加入甲硫醇鈉(2.0g，15%水溶液)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，於25℃攪拌3小時。在反應溶液中加入水(20mL)後加入乙酸乙酯(20mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得(R)-4-(5-(6-甲基-3-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(115mg)。
UPLC/MS 526(M+H)/1.094 min.(測定條件9)
實施例375：
在實施例374獲得之化合物(115mg)之乙酸(2.0mL)溶液中，於25℃加入鎢(VI)酸鈉二水合物(5.0mg)、過氧化氫水(110mg，31%水溶液)後於相同溫度攪拌4小時。在反應溶液中加入亞硫酸氫鈉水溶液，於25℃攪拌1小時。在反應溶液中加入乙酸乙酯(10mL×2次)，在有機層萃取目的 物。有機層用飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得(R)-4-(5-(6-甲基-3-(甲磺醯基)丙烷-2-基)-2,4-二側氧基-3-(1-側氧基丙烷-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(108mg)。
UPLC/MS 558(M+H)/0.963 min.
實施例376：
在實施例111獲得之化合物(1.58g)之氯仿(25mL)溶液中加入2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(598mg)及二乙醯氧基碘苯(2.47g)，攪拌14小時。在反應液中加入水(25mL)及氯仿(25mL)，在有機層萃取目的物，有機層用水(25mL×3)洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將殘留物溶解於己烷/乙酸乙酯=1/1(40mL)，加入10%碳酸鉀水溶液(20mL)，在水層萃取目的物。水層用己烷/乙酸乙酯=1/1(20mL)洗淨後加入20%檸檬酸水，將水層作成酸性，加入乙酸乙酯(30mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇)精製，獲得(R)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙酸(749mg)。
UPLC/MS 510(M+H)/0.94 min.(測定條件9)
實施例377至384：
使用實施例376獲得之羧酸體，以與實施例142記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例377至384)。
實施例385至393：
使用對應之原料化合物，以與實施例69記載之方法 進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例385至393)。
實施例394至396：
[步驟1]實施例394
對於實施例376獲得之化合物，進行與實施例93相同之反應‧處理，獲得溴體。UPLC/MS 590(M+H)/1.023 min.(測定條件9)
[步驟2]實施例395
對於實施例394獲得之化合物，進行與實施例108相同之反應‧處理，獲得甲基化體。UPLC/MS 524(M+H)/0.804 min.(測定條件9)
[步驟3]實施例396
對於實施例395獲得之化合物，進行與實施例142相同之反應‧處理，獲得醯胺體。UPLC/MS 523(M+H)/0.906 min.(測定條件9)
實施例397：
在氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(1.74g)及第三丁氧基鉀(853mg)中，於0℃加入乙二醇二甲醚/甲苯(10mL/10mL)，攪拌15分鐘。在該反應混合物中，於0℃加入實施例373獲得之(R)-4-(5-(6-甲基-2,4-二側氧基-3-(1-側氧基丙烷-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(500mg)後在室溫下攪拌15小時。在反應混合物中加入水(20mL)後加入乙酸乙酯(30mL×2次)，在有機 層萃取目的物。有機層用飽和食鹽水(20mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得(R)-4-(5-(3-(4-甲氧基-3-丁烯-2-基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(350mg)。
UPLC/MS 522(M+H)/1.00 min.(測定條件9)
實施例398：
在實施例397獲得之(R)-4-(5-(3-(4-甲氧基-3-丁烯-2-基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(300mg)之四氫呋喃(3.0 mL)溶液中加入1當量濃度鹽酸(10mL)，於50℃攪拌2小時。在反應混合物中加入水(10mL)後加入乙酸乙酯(20mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用飽和食鹽水(10mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得(R)-4-(5-(6-甲基-2,4-二側氧基-3-(4-側氧基丁烷-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(309mg)。UPLC/MS 508(M+H)/1.06 min.(測定條件9)
實施例399至408：
使用實施例398獲得之化合物，進行與實施例69相同之反應‧處理，獲得下述表表示之化合物(實施例399至408)。
實施例409：
將參考例248獲得之化合物(318mg)懸濁於丙腈(30mL)，加入4-氰基苯醯肼(383mg)、三氟乙酸銀(263mg)、三甲基矽基三氟甲烷磺酸(0.23mL)，在加熱回流下攪拌2小時。於0℃冷卻後加入乙酸乙酯(50mL)、飽和碳酸氫鈉水(10mL)、飽和食鹽水(10mL)，濾別析出物。將濾液減壓濃縮後加入乙酸乙酯(30mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用飽和食鹽水(30mL)洗淨，用硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)精製。將獲得之目的物從乙酸乙酯/己烷再結晶，獲得5-(4-氰基苯基)-4-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(99mg)。
1H-NMR(MeOH-d4：400MHz)δ：δ：1.17(t,1.5H,J=7.1Hz),1.19(t,1.5H,J=7.0Hz),1.64(s,1.5H),1.66(s,1.5H),3.94-4.05(m,2H),7.55-7.57(m,0.5H),7.70-7.78(m,2H),7.81-7.88(m,3H),7.90-7.95(m,2.5H).
UPLC/MS 510(M+H)/0.85 min.(測定條件9)，融點：256℃.
實施例410至417：
使用對應之原料化合物，以與實施例409記載之方法進行相同之反應‧處理，獲得下述表之化合物(實施例410至417)。
實施例418至422：
[步驟1]實施例418
對於實施例411獲得之化合物，進行與實施例85相同之反應‧處理，獲得羧酸體。UPLC/MS 525(M+H)/0.831 min. (測定條件9)
[步驟2]
使用實施例418獲得之羧酸體化合物，依照實施例142之方法，合成下述表表示之化合物(實施例419至422)。
實施例423至425：
[步驟1]實施例423
在實施例1獲得之化合物(3.0g)之DMF(30mL)溶液中加入六甲基二矽基胺基鉀(KHMDS)(2.65g)、甲基碘(0.8mL)，於室溫攪拌30分鐘。在反應混合物加入10%檸檬酸溶液(30mL)後加入乙酸乙酯(30mL×2次)，在有機層萃取目的物。有機層用飽和食鹽水(30mL)洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製，獲得乙基體(2.1g)。UPLC/MS 466(M+H)/ 1.010 min.(測定條件9)
[步驟2]實施例424
對於實施例423獲得之化合物(500mg)，進行與實施例191相同之反應‧處理，獲得磺酸體(498mg)。UPLC/MS 546(M+H)/0.748 min.(測定條件9)
[步驟3]實施例425
對於實施例424獲得之化合物(358mg)，進行與實施例209相同之反應‧處理，獲得磺醯胺體(235mg)。UPLC/MS 546(M+H)/0.937 min.(測定條件9)
實施例426：
對於實施例199獲得之化合物，進行與實施例209相同之反應‧處理，獲得(-)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺。UPLC/MS 531(M+H)/0.93 min.(測定條件9)
實施例427至429：
[步驟1]實施例427
對於實施例398獲得之化合物，進行與實施例376相同之反應‧處理，獲得羧酸體(128mg)。UPLC/MS 524(M+H)/0.952 min.(測定條件9)
[步驟2]實施例428至429
使用實施例427獲得之化合物，依照實施例142之方法，合成下述表表示之化合物(實施例428至429)。
試驗例1 對於人類嗜中性球彈性蛋白酶之抑制作用
以下，表示本發明代表性化合物之藥理試驗結果，惟，本發明不只限於該等試驗例。
將分析緩衝液(0.4單位/mL HNE(人類嗜中性球彈力蛋白酶、彈性素產品公司製造)、200mM HEPES[N-(2-羥基乙基)六氫吡-N’-(2-乙烷磺酸)]、pH 7.5,2M NaCl,0.002% Brij-35)100μL、注射用水40μL、本發明化合物之DMSO(二甲亞碸)溶液20μL在96孔盤混合，將混合溶液於37 ℃預培養5分鐘。預培養後或在上述混合溶液中加入溶解於10% DMSO溶液之螢光基質之MeOSuc-AAPV-AMC(甲氧基琥珀醯基-丙胺醯基-丙胺醯基-脯胺醯基-纈胺醯基-胺基甲基香豆素)(sigma aldrich公司製造)溶液40μL使成為0.5mM，開始反應，於37℃培養5分鐘，在激發波長380 nm、螢光波長460nm測定AMC之螢光強度，求出抑制率。
關於實施例化合物，用於抑制50%人類嗜中性球彈力蛋白酶，必要之化合物濃度之IC50值(μM)或100μM之抑制率(%)表示於下述表。
試驗例2 對於人類嗜中性球彈性蛋白酶之抑制作用2
以下，表示本發明代表性化合物之藥理試驗結果，惟，本發明不只限於該等試驗例。
將分析緩衝液(0.4單位/mL HNE(人類嗜中性球彈力蛋白酶、彈性素產品公司製造)、200mM HEPES[N-(2-羥基乙 基)六氫吡-N’-(2-乙烷磺酸)]、pH 7.5,400mM NaCl 0.2mg/mL BSA(牛血清白蛋白))100μL、注射用水40μL、本發明化合物之1%DMSO(二甲亞碸)溶液20μL在96洞盤混合，將混合溶液於37℃預培養5分鐘。預培養後在上述混合溶液中加入溶解於0.5% DMSO溶液之螢光基質之MeOSuc-AAPV-AMC(甲氧基琥珀醯基-丙胺醯基-丙胺醯基-脯胺醯基-纈胺醯基-胺基甲基香豆素)(Sigma Aldrich公司製造)溶液40μL使成為0.5mM，開始反應，於37℃培養5分鐘，在激發波長380nm、螢光波長460nm測定AMC之螢光強度，求出抑制率。
關於實施例化合物，用於抑制50%人類嗜中性球彈力蛋白酶，必要之化合物濃度之IC50值(nM)表示於下述表。
(產業上利用之可能性)
本發明之化合物作為炎症性疾病等彈力蛋白酶參予之疾病之治療劑或預防劑有用。暗示彈力蛋白酶參予病態之疾病可列舉例如慢性閉塞性肺疾病(COPD)、囊胞性肺線維症、肺氣腫、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性肺障礙(ALI)、特發性肺線維症(IIP)、慢性間質性肺炎、慢性支氣管炎、慢性氣管感染、瀰漫性泛細支氣管炎、支氣管擴張症、氣喘、胰臟炎、腎臟炎、肝衰竭、慢性風濕性關節炎、關節硬化症、變形性關節症、乾癬、牙周病、動脈粥樣性硬化症、臓器移植之排斥反應、早期破水、水疱症、休克、敗血症、全身性紅班狼瘡(SLE)、克隆病、播種性血管內凝固症(DIC)、虚血-再灌流時之組織障礙、角膜瘢痕組織之形成、脊髓炎、肺扁平上皮癌、肺腺癌、非小細胞肺癌等之肺癌、乳癌、肝臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、皮膚癌、胰臓癌、神經膠瘤等。
<110> 大日本住友製藥股份有限公司
<120> 尿嘧啶衍生物及其醫藥用途
<130> 564287
<150> JP 2011-168168
<151> 2011-08-01
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> substrate of elastase,MeO-Suc-peptide-AMC
<400> 1

Claims (20)

  1. 一種式(I)所示之化合物或其生理學上容許之鹽： [式中，R1表示氫原子、C1-10烷基、C2-6烯基、或可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基；R1中之該烷基及該烯基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群1)中之1個或複數個取代基取代，取代基群1：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)C1-6烷氧基(該烷氧基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)ORb、 -C(=O)NRcRd、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(5)C1-6烷硫基(該烷硫基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位 置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(6)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、 -C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd)，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經下列基取代：C1-3烷基(該烷基可經羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd或-NRcRd取代)、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rb、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb、-NRcRd或側氧基取代)， (8)-NRaRe，(9)-OC(=O)NRcRd，(10)-C(=O)Rf，(11)-S(=O)mRg，(12)硫醇基，(13)硝基及(14)-ORe；R1中之該3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基，在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群2)中之1個或複數個取代基取代，取代基群2：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)C1-6烷基(該烷基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取 代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(5)C1-6烷氧基(該烷氧基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、 -C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(6)C1-6烷硫基(該烷硫基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、 羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd)，(8)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經下列基取代：可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基)， (9)-NRaRe，(10)-OC(=O)NRcRd，(11)-C(=O)Rf，(12)-S(=O)mRg，(13)硫醇基，(14)側氧基，(15)硝基，(16)-NRaC(=O)Rb，(17)-NRaC(=O)NRcRd，(18)-NRaS(=O)mRb，(19)-C(=O)ORb及(20)-C(=O)NRcRd；R2表示氫原子、鹵素原子、氰基、-NRcRd、-N=CHN(CH3)2或C1-3烷基(該烷基可經羥基、鹵素原子、-NRcRd、-ORa、或-OC(=O)Ra取代)；Ar1表示可含有選自N、O及S所組成之群組之1至3個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、苯基、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRh或-NRcRd於1處以上取代)；L表示可含有1至4個氮原子之6員芳香族環基、 下述式Pyr-1、下述式Tri-1或下述式Imi-1： (各基中，鍵結1表示與尿嘧啶環鍵結；鍵結2表示與Ar2鍵結；Z1、Z2及Z3各自獨立，表示氰基、鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、-CHO、硝基、羥基、-NRcRd、-NRaC(=O)Rh、氫原子、-S(=O)mNRc2Rd2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3、-S(=O)mRg2、-S-Rg3、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基、C1-6烷基或C2-6烯基，其中該烷基及烯基各自獨立，可經鹵素原子、羥基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRh或-C(=O)ORa取代，該飽和脂肪族環基可經羥基、鹵素原子、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、或-NRaRb取代)，其中，L為6員芳香族環基之情況，在可取代之位置，可經鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、羥基、-NRcRd、硝基、-NRaC(=O)Rb、C1-6烷基或C2-6烯基取代，其中該烷基及烯基各自獨立，可經鹵素原子、羥基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd或-C(=O)ORa取代；Ar2表示可含有選自N、O及S所組成之群組之1至3個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基 或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRh或-NRcRd於1處以上取代)；Ra表示氫原子、或C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)；Rb表示氫原子、可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基、可經甲氧基或硝基取代之苯甲基、或可經羥基或鹵素原子取代之C3-6環烷基；Rb2表示氫原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、-NRaRb或鹵素原子取代)、苯甲基(該苯甲基可經甲氧基或硝基取代)、或C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或鹵素原子取代)；Rb3表示氫原子、苯基(該苯基可經鹵素原子取代)、C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、或C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或鹵素原子取代)；Rb4表示氫原子、苯基(該苯基可經鹵素原子取代)、C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或鹵素原子取代)、或2-異丙基-5-甲基環己基；Rc及Rd各自獨立，表示氫原子、或C1-3烷基(該烷基可經C1-3烷氧基、氰基、羥基或鹵素原子取代)，或者一起形成含有鍵結之N且可進一步含有選自N、O及 S所組成之群組之1至2個雜原子之4至6員飽和或不飽和之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、或-NRaC(=O)Rh取代)、C1-3烷氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、羥基、鹵素原子或側氧基取代)；Rc2及Rd2各自獨立，表示氫原子、或C1-3烷基(該烷基可經苯基(該苯基可經甲氧基取代)、-NRaRb、-NRa(C=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、C1-3烷氧基、氰基、羥基或鹵素原子取代)，或者一起形成含有鍵結之N且可進一步含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之4至6員飽和或不飽和之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基、C1-3烷氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、羥基、鹵素原子、或側氧基取代)；Re表示：氫原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、-A、-C(=O)-A、C1-6烷基羰基(該烷基羰基之烷基部分可經羥基、鹵素原子、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、C1-6烷氧基羰基(該烷氧基羰基之烷基部分可經羥基或 鹵素原子取代)、-C(=O)NRcRd或-S(=O)mRb；Rf表示：氫原子、羥基、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經苯基(該苯基可經甲氧基或硝基取代)、羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、-A或-NRaRi；Rg表示：羥基、氯原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)、-A或-NRaRi；Rg2表示：羥基、氯原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧 基或-NRcRd取代)、或-A；Rg3表示：C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基、或-NRcRd取代)、或-A；Rh表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基；Ri表示：氫原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、氰基、鹵素原子、C1-3烷氧基、C3-6環烷基或-NRcRd取代)、-A、-C(=O)Rh、-C(=O)A、或C1-6烷基羰基(該烷基羰基之烷基部分可經羥基、鹵素原子、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd取代)；A表示：可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)OH或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子 之3至6員飽和或4至6員不飽和之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-C(=O)OH、-NRcRd或側氧基取代)；m表示1或2之整數；以及n表示0至2之整數]。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其生理學上容許之鹽，其中L表示可含有1至2個氮原子之6員無取代芳香族環基、下述式Pyr-1或下述式Tri-1： (各基中，鍵結1表示與尿嘧啶環鍵結；鍵結2表示與Ar2鍵結；Z1及Z2各自獨立，表示氰基、鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、-CHO、硝基、羥基、-NRcRd、-NRaC(=O)Rh、氫原子、-S(=O)mNRc2Rd2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3、-S(=O)mRg2、-S-Rg3、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該飽和脂肪族環基可經羥基、鹵素原子、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、 或、-NRaRb取代)、C1-6烷基或C2-6烯基(該烷基及烯基各自獨立，可經鹵素原子、羥基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRh、-C(=O)NRcRd、或-C(=O)ORa取代))。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其生理學上容許之鹽，其中Z1及Z2各自獨立，表示氰基、鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、-CHO、硝基、-NRaC(=O)Rb、氫原子、-S(=O)mNRc2Rd2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3、-S(=O)mRg2、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該飽和脂肪族環基可經鹵素原子、C1-6烷基、-C(=O)ORa、或-C(=O)Ra取代)、或C1-6烷基(該烷基可經鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRh、-C(=O)NRcRd、或-C(=O)ORa取代)。
  4. 如申請專利範圍第1至3項之任一項所述之化合物或其生理學上容許之鹽，其中Ar1表示苯、環或吡啶環(該苯環及吡啶環各自獨立，在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、苯基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd於1至3處取代)；Ar2表示苯環或吡啶環(該苯環及吡啶環各自獨立，在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵 素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd於1至3處取代)。
  5. 如申請專利範圍第1至4項之任一項所述之化合物或其生理學上容許之鹽，其中Ar1表示下述式Ar1-1： (基中，K1、K2、K3及K4，在苯環之情況，全部表示碳原子，在吡啶環之情況，只有1個表示氮原子，其他表示碳原子；X表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、苯基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd；該苯環及吡啶環在K1至K4之可取代位置，可進一步經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd於1至2處取代)；Ar2表示下述式Ar2-1： (基中，L1、L2、L3及L4，在苯環之情況，全部表示碳原子，在吡啶環之情況，只有1個表示氮原子，其他表示碳原子；Y表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基、可經羥基或鹵素原子取代之C1-3烷氧基、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd；該苯環及吡啶環在L1至L4之可取代之位置，可進一步經C1-6烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRh或-NRcRd於1至2處取代)。
  6. 如申請專利範圍第1至5項之任一項所述之化合物或其生理學上容許之鹽，其中R2表示-NRcRd、-N=CHN(CH3)2或C1-3烷基(該烷基可經羥基、鹵素原子、-NRcRd、-ORa、或-OC(=O)Ra取代)。
  7. 如申請專利範圍第1至6項之任一項所述之化合物或其生理學上容許之鹽，其中Ra表示氫原子、或可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基；Rb表示可經羥基或鹵素原子取代之C1-6烷基； Rb2表示氫原子、C1-6烷基(該烷基可經羥基、-NRaRb或氟原子取代)、或C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或氟原子取代)；Rb3表示氫原子、苯基(該苯基可經氟原子或氯原子取代)、C1-6烷基(該烷基可經羥基或氟原子取代)、或C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或氟原子取代)；Rb4表示氫原子、苯基(該苯基可經氟原子或氯原子取代)、C1-6烷基(該烷基可經羥基或氟原子取代)、C3-6環烷基(該環烷基可經羥基或氟原子取代)、或2-異丙基-5-甲基環己基；Rc及Rd各自獨立，表示氫原子、或C1-3烷基(該烷基可經C1-3烷氧基、氰基、羥基或氟原子取代)，或者一起形成含有鍵結之N，且可進一步含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之4至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基(該烷基可經羥基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、或-NRaC(=O)Rh取代)、C1-3烷氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-C(=O)ORa、羥基、氟原子、或側氧基取代)；Rc2及Rd2各自獨立，表示氫原子、或C1-3烷基(該烷基可經苯基(該苯基可經甲氧基取代)、-NRaRb、-NRa(C=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、C1-3烷氧基、氰基、羥基或氟原子取代)，或者一起形成含有鍵結之N且進一步可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原 子之4至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-6烷基、C1-3烷氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、羥基、氟原子、或側氧基取代)；Re表示C1-6烷基(該烷基可經羥基或氟原子取代)、-A、C1-6烷基羰基(該烷基羰基之烷基部分可經羥基或氟原子取代)、或-S(=O)2Rb；Rf表示羥基、-A、或-NRaRi；Rg表示羥基、C1-3烷基(該烷基可經羥基、氟原子、或-NRcRd取代)、氯原子、-A、或-NRaRi；Rg2表示羥基、C1-3烷基(該烷基可經羥基、或氟原子取代)、氯原子、或-A；Rg3表示C1-6烷基(該烷基可經羥基、氟原子、或-NRcRd取代)；Rh表示可經羥基或氟原子取代之C1-3烷基；Ri表示C1-6烷基(該烷基可經羥基、C1-3烷氧基、或氟原子取代)、或-A；A表示：選自苯基、吡啶基及四唑基所組成之群組之芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經羥基或氟原子取代)、或者選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基及嗎啉基所組成之群組之脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可 經C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、氟原子、-NRcRd或側氧基取代)；m表示1或2之整數。
  8. 如申請專利範圍第1至7項之任一項所述之化合物或其生理學上容許之鹽，其中R1表示：C1-10烷基(該烷基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群8)中之1至3個取代基取代，取代基群8：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經下列基取代：C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、 -C(=O)Rb、-NRcRd或側氧基)，(8)-NRaRe，(10)-C(=O)Rf，(11)-S(=O)mRg及(12)硫醇基)；或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群9)中之1個或複數個取代基取代，取代基群9：(1)羥基，(2)鹵素原子，(3)氰基，(4)C1-6烷基(該烷基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、 -C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(5)C1-6烷氧基(該烷氧基在可取代之位置，可經下列基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可含有選自N、O及S所組成之群組之1至4個雜原子之5至6員芳香族環基(該芳香族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRb或-NRcRd取代)、或者可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、 羥基、鹵素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRd或側氧基取代))，(11)-C(=O)Rf，(12)-S(=O)mRg及(14)側氧基)。
  9. 如申請專利範圍第1至8項之任一項所述之化合物或其生理學上容許之鹽，其中R1表示：C1-10烷基(該烷基在可取代之位置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群10)中之1至3個取代基取代，取代基群10：(1)羥基，(2)鹵素原子，(7)可含有選自N、O及S所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位置，可經C1-3烷基(該烷基可經羥基或鹵素原子取代)、C1-3烷氧基(該烷氧基可經羥基或鹵素原子取代)、羥基、鹵素原子、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rb或側氧基取代)，(8)-NRaRe及(11)-S(=O)2Rg)；或者可含有選自N及O所組成之群組之1至2個雜原子之3至6員飽和脂肪族環基(該脂肪族環基在可取代之位 置，可經選自下列基所組成之群組(下述取代基群11)中之1個或複數個取代基取代，取代基群11：(1)羥基，(2)鹵素原子，(4)C1-6烷基(該烷基在可取代之位置，可經羥基或鹵素原子取代)，(9)-NRaRe，(11)-C(=O)Rf及(14)側氧基)。
  10. 如申請專利範圍第1至9項之任一項所述之化合物或其生理學上容許之鹽，其中，L表示式Pyr-1。
  11. 如申請專利範圍第1至10項之任一項所述之化合物或其生理學上容許之鹽，其中式(I)表示下述式(I''')： (式中，Z1表示氰基、鹵素原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、氫原子、-S(=O)2NRc2Rd2、-S(=O)2NRaC(=O)Rb3、-S(=O)2NRaC(=O)ORb4、-S(=O)2NRaC(=O)NRaRb3或-S(=O)2Rg； X表示可經1個或複數個氟原子取代之C1-3烷基或硝基；Y表示氰基、氯原子或硝基)。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之化合物或其生理學上容許之鹽，其中，Z1表示-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、-S(=O)2NRc2Rd2、-S(=O)2NRa2C(=O)Rb3、-S(=O)2NRaC(=O)ORb4、-S(=O)2NRaC(=O)NRaRbb3、-S(=O)2Rg、碘原子、溴原子或氯原子；R2表示可經羥基取代之C1-3烷基。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其生理學上容許之鹽，其係選自下列化合物所組成之群組：4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈、4-[5-[6-甲基-2,4-二側氧基-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈、4-(5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、4-[5-[1-(3-氯苯基)-3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈、4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-間-甲苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、4-(5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、4-(5-(6-乙基-3-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯 基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、(R)-4-(5-(3-(1-羥基丙-2-基)-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、4-(4-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲腈、(S)-4-(5-2,4-二側氧基-3-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、1-(4-氰基苯基)-5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸4-(二甲基胺基)丁酯、(±)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸、(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸、(-)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸、 (±)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺、(-)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺、(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺、(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺之0.5IPA合物、(±)-1-(4-氰基苯基)-5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺、(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺、N-(1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基磺醯基)三甲基乙醯胺、1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基磺醯基胺甲酸丁酯、 N-(1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基磺醯基)苯甲醯胺、1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-N-(乙基羰基)-1H-吡唑-4-磺醯胺、(±)-4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基-4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、(+)-4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基-4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、(±)-4-(5-(3-異丙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基-4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、4-(5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、(R)-4-(5-(6-甲基-2,4-二側氧基-3-(吡咯啶-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、4-(4-氯-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯 基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲腈、(R)-4-(5-(6-甲基-3-(甲磺醯基)丙-2-基)-2,4-二側氧基-3-(1-側氧基丙-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈、(R)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫嘧啶-1(6H)-基)丙-1-磺醯胺、及5-(4-氰基苯基)-4-(3-乙基-6-甲基-2,4-二側氧基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡啶-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。
  14. 一種醫藥組成物，其含有做為有效成分之申請專利範圍第1至13項之任一項所述之化合物或其生理學上容許之鹽及製劑用載劑。
  15. 一種彈性蛋白酶阻害劑，其含有申請專利範圍第1至13項之任一項所述之化合物或其生理學上容許之鹽，做為有效成分。
  16. 一種發炎疾病之治療或預防劑，其含有申請專利範圍第1至13項之任一項所述之化合物或此等之生理學上容許之鹽。
  17. 一種需要彈性蛋白酶之阻害活性之疾病之治療或預防劑，其含有申請專利範圍第1至13項之任一項所述之 化合物或此等之生理學上容許之鹽。
  18. 一種申請專利範圍第1至13項之任一項所述之化合物或其生理學上容許之鹽之用途，其係用於製造發炎疾病之治療或預防用醫藥。
  19. 一種醫藥組成物，係含有申請專利範圍第1至13項之任一項所述之化合物或其生理學上容許之鹽或者以此等做為有效成分之醫藥組成物，其係用於發炎疾病之治療或預防。
  20. 一種用於治療或預防發炎疾病之方法，其特徵為將治療有效量之申請專利範圍第1至13項之任一項所述之化合物或其生理學上容許之鹽投與至需要該治療有效量之患者。
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