CN104024241B - 尿嘧啶衍生物和其用于医学目的的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供:由通式(I)代表的尿嘧啶衍生物或其生理学上可接受的盐(在该式中,R1代表氢原子、C1-10烷基、C2-6烯基或3-至6-元饱和的或4-至6-元不饱和的脂族环基，其可以含有1至2个独立地选自N,O和S的杂原子;R2代表氢原子、卤素原子、氰基、-NRcRd、-N=CHN(CH3)2或C1-3烷基;Ar1和Ar2独立地代表5-至6-元芳族环基，其可以含有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子；和L代表可以含有1至4个氮原子的6-元芳族环基、吡唑基、三唑基、或咪唑基);和用于各种与弹性蛋白酶相关的炎性疾病的包含所述化合物等作为活性成分的治疗剂或预防剂。

Description

尿嘧啶衍生物和其用于医学目的的用途
技术领域
本发明提供了可用作显示出弹性蛋白酶抑制活性的药物的新型尿嘧啶衍生物。更具体地，本发明提供了用作与弹性蛋白酶相关的各种疾病如炎性疾病的预防剂和/或治疗剂的新型尿嘧啶衍生物。
背景技术
人类中性粒细胞弹性蛋白酶（后文中有时单独称为“弹性蛋白酶”）是一种分子量约为30KDa的丝氨酸蛋白酶，并存在于中性粒细胞的嗜天青颗粒中。在生理学状态下，弹性蛋白酶在中性粒细胞中起到快速消化或降解吞噬的细菌或外源物质的作用，并在中性粒细胞外起到降解弹性蛋白、胶原（III型、IV型）、蛋白多糖、纤连蛋白（其构成生物结缔组织如肺、软骨、血管壁和皮肤的间隙组织并用于维护组织稳态）的作用。
在体内，存在内源性抑制弹性蛋白酶的蛋白。其中，最熟知一种是α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)，并且已知具有α1-AT基因缺陷的患者显示出慢性阻塞性肺病(COPD)样症状（参见非专利文献-1）。如这种情况，当在内源性抑制弹性蛋白酶的蛋白和弹性蛋白酶之间发生失衡时，或当由于病理学病况如炎性疾病而释放过量弹性蛋白酶时，认为弹性蛋白酶主动地破坏正常组织以导致各种病理学病况。
其中认为弹性蛋白酶与病理学病况相关的疾病包括例如慢性阻塞性肺病(COPD),肺囊性纤维化,肺气肿,成人呼吸窘迫症候群(ARDS),急性肺损伤(ALI),特发性间质性肺炎(IIP),慢性间质性肺炎,慢性支气管炎,慢性呼吸道感染,弥漫性支气管炎,支气管扩张,哮喘,胰腺炎,肾炎,肝衰竭,慢性类风湿性关节炎,关节硬化,骨关节炎,牛皮癣,牙周炎,动脉粥样硬化,器官移植排斥,胎膜早破,大疱性症,休克,败血症,系统性红斑狼疮(SLE),克罗恩病,弥漫性血管内凝血(DIC),缺血-再灌注诱导的组织损伤,角膜瘢痕组织形成,脊髓炎,肺鳞状细胞癌,肺腺癌,肺癌如非小细胞肺癌,乳腺癌,肝癌,膀胱癌,结肠直肠癌,皮肤癌,胰腺癌,胶质瘤等。因此，显示出对弹性蛋白酶抑制活性的药剂可以用于治疗或预防与弹性蛋白酶有关的疾病。
对此预期，已经报道了各种弹性蛋白酶抑制剂。例如，专利文献-1公开了2-吡啶酮衍生物作为中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂。在该文献权利要求书的权利要求1中，记载了以下通式(A-1)代表的化合物（对应于所述公开文献的式I）。
在该式中，变量定义如下:
[其中,
X代表O···;
Y1代表N···;并且当R1代表OH时,Y1也可以以互变异构形式表示NR6;
Y2代表CR3;
R1代表···,当Y1代表N时,R1也可以代表OH;
···]
如果对所述式(A-1)指定了上述X,Y1,Y2和R1的定义，则所述式(A-1)可以替换成下式(A-2)。此处，尽管化合物可能含有尿嘧啶骨架，但它们在结构上与下述本发明的化合物明显不同。
而且，随着化合物表现出p38MAP激酶抑制活性，在专利文献-2和专利文献3的权利要求书的各自的权利要求1中，记载了由以下通式(A-3)（对应于所述公开文献的式I）代表的化合物。
[其中,
环A代表5-元单环杂环，其含有1至3个选自氧原子、氮原子和硫原子的原子作为杂原子，并且其可以具有其他的一个或多个取代基；
环B代表含有至少一个氮原子的被任选地取代的杂环；
环D代表被任选地取代的环基；
环E代表被任选地取代的环基；和
R1代表含有具有碱性的一个或多个氮原子的取代基]（参见专利文献-2）
[其中
环A代表5-元单环杂环，其含有1至3个选自氧原子、氮原子和硫原子的原子，并且其可以具有其他的一个或多个取代基；
环B代表可以被取代的杂环，并且其除了所述氮原子之外还可以含有1至3个选自氧原子、氮原子和硫原子的原子；
环D代表可以被取代的环基；
环E代表被任选地取代的环基；
R1代表含有一个或多个氧原子和/或一个或多个硫原子的中性基团或酸性基团（参见专利文献-3）。
然而，在专利文献-2和3中具体记载的化合物中，在五元环A上取代的取代基R1的位置为从键合至环B、环D的位置开始顺序计数的第4位，而在本发明化合物中，环A（对应于本文记载的式(I)的L）未被取代并且环A（对应于本文记载的式(I)的L）上取代基的位置为第5位，其在结构上彼此不同。
(相关技术文献)
(专利文献)
[专利文献-1]:WO2004/043924册
[专利文献-2]:WO2006/051826册
[专利文献-3]:WO2007/040208册
(非专利文献)
[非专利文献-1]:Eur.Respir.J.2009,33,1345-1353。
发明内容
(发明要解决的问题)
本发明目的是提供用于与弹性蛋白酶相关的各种炎性疾病的治疗剂。
(解决问题的手段)
本发明人已经深入研究，结果他们已经发现由下式(I)代表的新型化合物显示出弹性蛋白酶抑制活性，并因此已经完成了本发明。根据本发明，提供了由下式(I)代表的尿嘧啶衍生物（后文中有时称为“本发明化合物”）。
[1]
由式(I)代表的化合物或其生理学上可接受的盐：
[其中
R1代表氢原子、C1-10烷基、C2-6烯基或任选含有一至两个独立地选自N,O和S的杂原子的三至六元饱和或四至六元不饱和脂族环基，
R1的所述烷基和所述烯基可以在可取代位置被一个或多个选自如下的取代基任选地取代
取代基列表1:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(4)　C1-6烷氧基(所述烷氧基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(5)　C1-6烷硫基(所述烷硫基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(6)　五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置被如下基团取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaC(=O)NRcRd,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-S(=O)mNRcRd,
-S(=O)mRb或
-NRcRd),
(7)　三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
C1-3烷基(所述烷基可以被羟基、卤素、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd或-NRcRd任选地取代),
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaC(=O)NRcRd,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-C(=O)Rb,
-S(=O)mNRcRd,
-S(=O)mRb,
-NRcRd或
氧代基),
(8)　-NRaRe基团,
(9)　-OC(=O)NRcRd基团,
(10)　-C(=O)Rf基团,
(11)　-S(=O)mRg基团,
(12)　巯基,
(13)　硝基和
(14)　-ORe基团,
R1的所述三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基可以在可取代位置被一个或多个选自如下基团的取代基任选地取代
取代基列表2:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(4)　C1-6烷基(所述烷基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(5)　C1-6烷氧基(所述烷氧基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(6)　C1-6烷硫基(所述烷硫基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(7)　五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-S(=O)mNRcRd,
-S(=O)mRb或
-NRcRd),
(8)　三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-NRcRd或
氧代基),
(9)　-NRaRe基团,
(10)　-OC(=O)NRcRd基团,
(11)　-C(=O)Rf基团,
(12)　-S(=O)mRg基团,
(13)　巯基,
(14)　氧代基,
(15)　硝基,
(16)　-NRaC(=O)Rb基团,
(17)　-NRaC(=O)NRcRd基团,
(18)　-NRaS(=O)mRb基团,
(19)　-C(=O)ORb基团和
(20)　-C(=O)NRcRd基团,
R2代表氢原子、卤素原子、氰基、-NRcRd基团、-N=CHN(CH3)2基团或C1-3烷基(所述烷基可以被羟基、卤素、-NRcRd、-ORa或-OC(=O)Ra任选地取代),
Ar1代表五至六元芳族环基，其任选含有一至三个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、苯基、-NRaC(=O)Rh基团、-NRaS(=O)mRh基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团取代)
L代表任选地含有一至四个氮原子的六元芳族环基、下式的Pyr-1基团、下式的Tri-1基团或下式的Imi-1基团：
(在各式中,
键1代表键合至尿嘧啶环的键，键2代表键合至Ar2的键，Z1,Z2和Z3彼此独立地代表卤素原子、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、硝基、羟基、-NRcRd基团、-NRaC(=O)Rb基团、氢原子、C1-6烷基或C2-6烯基,所述烷基和所述烯基可以彼此独立地被卤素、羟基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd或-C(=O)ORa任选地取代)，
其中，当L代表六元芳族环基时，L可以在可取代位置被卤素、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、羟基、-NRcRd、硝基、-NRaC(=O)Rb、C1-6烷基或C2-6烯基任选地取代，并且所述烷基和所述烯基可以彼此独立地被卤素、羟基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd或-C(=O)ORa任选地取代，
Ar2代表五至六元芳族环基，其任选含有一至三个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在一个或多个可取代位置由被羟基、氰基或卤素任选地取代C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-NRaC(=O)Rh基团、-NRaS(=O)mRh基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团取代)，
Ra代表氢原子或被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基，
Rb代表氢原子、被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被甲氧基或硝基任选地取代的苄基、或被羟基或卤素任选地取代的C3-6环烷基，
Rc和Rd彼此独立地代表氢原子、或被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基，或彼此与和它们连接的N结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N,O和S的杂原子一起以代表四至六元饱和的或不饱和的脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被C1-6烷基、羟基、卤素或氧代任选地取代),
Re代表
氢原子,
C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代)
-A基团,
-C(=O)-A基团,
C1-6烷基羰基(所述烷基羰基的烷基部分可以被羟基、卤素、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代),
C1-6烷氧基羰基(所述烷氧基羰基的烷基部分可以被羟基或卤素任选地取代),
-C(=O)NRcRd基团或
-S(=O)mRb基团,
Rf代表
氢原子,
羟基,
C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代)
C1-3烷氧基(所述烷氧基可以由被甲氧基或硝基任选地取代的苯基、羟基、氰基、卤素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd基团任选地取代),
-A基团或
-NRaRi基团,
Rg代表
羟基,
C1-6烷基(所述烷基可以被羟基,氰基,卤素,C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代),
-A基团或
-NRaRi基团,
Rh代表被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基，
Ri代表
氢原子,
C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基、C3-6环烷基或-NRcRd任选地取代)
-A基团,
-C(=O)Rb基团,
-C(=O)A基团或
C1-6烷基羰基(所述烷基羰基的烷基部分可以被羟基、卤素、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代),
A代表
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-C(=O)OH基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-C(=O)OH基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
m代表一(1)或二(2)的整数，和
n代表零(0)至二(2)的整数]。
[2]
根据[1]所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中
R1代表氢原子、C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子,
R1的所述烷基和所述烯基可以在可取代位置被一个或多个选自如下的取代基任选地取代
取代基列表3:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(4)　C1-6烷氧基(所述烷氧基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代)
(5)　C1-6烷硫基(所述烷硫基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(6)　五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-S(=O)mNRcRd,
-S(=O)mRb或
-NRcRd),
(7)　三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)Rb,
-C(=O)NRcRd,
-NRcRd或
氧代基),
(8)　-NRaRe基团,
(9)　-OC(=O)NRcRd基团,
(10)　-C(=O)Rf基团,
(11)　-S(=O)mRg基团和
(12)　巯基,
R1的所述三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基可以在可取代位置被一个或多个选自如下基团的取代基任选地取代
取代基列表4:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(4)　C1-6烷基(所述烷基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(5)　C1-6烷氧基(所述烷氧基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(6)　C1-6烷硫基(所述烷硫基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(7)　五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-S(=O)mNRcRd,
-S(=O)mRb或
-NRcRd),
(8)　三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-NRcRd或
氧代基),
(9)　-NRaRe基团,
(10)　-OC(=O)NRcRd基团,
(11)　-C(=O)Rf基团,
(12)　-S(=O)mRg基团,
(13)　巯基和
(14)　氧代基,
R2代表氢原子、卤素原子、氰基、-NRcRd基团、-N=CHN(CH3)2基团或C1-3烷基(所述烷基可以被羟基、卤素、-NRcRd、-ORa或-OC(=O)Ra任选地取代),
Ar1代表苯环或吡啶环(所述苯环和所述吡啶环彼此独立地在一个或多个可取代位置由被羟基或卤素任选地取代C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、苯基、-NRaC(=O)Rh基团、-NRaS(=O)mRh基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团取代)，
L代表任选地含有一至四个氮原子的六元芳族环基、下式的Pyr-1基团、下式的Tri-1基团或下式的Imi-1基团：
(在各式中，键1代表键合至尿嘧啶环的键，键2代表键合至Ar2的键，Z1,Z2和Z3彼此独立地代表卤素原子、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、硝基、羟基、-NRcRd基团、-NRaC(=O)Rb基团、氢原子、C1-6烷基或C2-6烯基，所述烷基和所述烯基可以彼此独立地被卤素、羟基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd或-C(=O)ORa任选地取代)，
其中，当L代表六元芳族环基时，L可以在可取代位置被卤素、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、羟基、-NRcRd、硝基、-NRaC(=O)Rb、C1-6烷基或C2-6烯基任选地取代，并且所述烷基和所述烯基可以彼此独立地在可取代位置被卤素、羟基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd或-C(=O)ORa任选地取代，
Ar2代表苯环或吡啶环(所述苯环和所述吡啶环彼此独立地在一个或多个可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-NRaC(=O)Rh基团、-NRaS(=O)mRh基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团取代)，
Ra代表氢原子或被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基，
Rb代表氢原子、被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、或被甲氧基或硝基任选地取代的苄基，
Rc和Rd彼此独立地代表氢原子、或被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基，或彼此与和它们连接的N结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N,O和S的杂原子一起以代表四至六元饱和的脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被C1-6烷基、羟基或卤素任选地取代),
Re代表
氢原子,
C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代)，
-A基团,
-C(=O)-A基团,
C1-6烷基羰基(所述烷基羰基的烷基部分可以被羟基、卤素、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代),
C1-6烷氧基羰基(所述烷氧基羰基的烷基部分可以被羟基或卤素任选地取代),
-C(=O)NRcRd基团或
-S(=O)mRb基团,
Rf代表
氢原子,
羟基,
C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代)
C1-3烷氧基(所述烷氧基可以由被甲氧基或硝基任选地取代的苯基、羟基、氰基、卤素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd基团任选地取代),
-A基团或
-NRaRi基团,
Rg代表
羟基,
C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代)
-A基团或
-NRaRi基团,
Rh代表被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基，
Ri代表
氢原子,
C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代)，
-A基团,
-C(=O)A基团,
C1-6烷基羰基(所述烷基羰基的烷基部分可以被羟基、卤素、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代),
A代表
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-C(=O)OH基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-C(=O)OH基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
m代表1或2的整数，和
n代表零(0)至二(2)的整数]。
[3]
根据[1]或[2]的化合物或其生理学上可接受的盐，其中R1代表C1-10烷基(所述烷基可以被一个或多个取代基列表3中描述的取代基任选地取代)、C2-6烯基(所述烯基可以被一个或多个取代基列表3中描述的取代基任选地取代)、或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以被一个或多个取代基列表4中所述的取代基任选地取代)。
[4]
根据[1]至[3]任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中R2代表氢原子、-NRcRd基团、-N=CHN(CH3)2基团或C1-3烷基(所述烷基可以被羟基、卤素、-NRcRd、-ORa或-OC(=O)Ra任选地取代)。
[5]
根据[1]至[4]任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中Ar1代表苯环或吡啶环(所述苯环和所述吡啶环彼此独立地在一至三个可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、苯基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团取代)。
[6]
根据[1]至[5]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中
Ar1代表下式的Ar1-1基团：
(在该式中,
K1,K2,K3和K4代表苯环的全部碳原子，或吡啶环的唯一一个氮原子和其余的碳原子，并且X代表被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、苯基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团;
所述苯环和所述吡啶环在K1至K4的一至两个可取代位置由被羟基或卤素任选地取代C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团任选地取代。
[7]
根据[1]至[6]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中
Ar2代表苯环或吡啶环(所述苯环和所述吡啶环彼此独立地在一至三个可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团取代。
[8]
根据[1]至[7]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中
Ar2代表下式的Ar2-1基团：
(在该式中,
L1,L2,L3和L4代表苯环的全部碳原子，或吡啶环的唯一一个氮原子和其余的碳原子，并且Y代表被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团，
所述苯环和所述吡啶环在L1至L4的一至两个可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团任选地取代)。
[9]
根据[1]至[8]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中式(1)代表下式(I')：
(在该式中,
L代表苯环或吡啶环，所述苯环和所述吡啶环与所述尿嘧啶环连接的位置为所述苯环和所述吡啶环与所述Ar2连接位置的邻位；
所述苯环和所述吡啶环可以彼此独立地由被一个或多个选自卤素、羟基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd和-C(=O)ORa的取代基任选地取代的C1-6烷基、卤素原子、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-NRcRd基团、硝基或-NRaC(=O)Rb基团任选地取代)。
[10]
根据[1]至[9]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中L代表未被取代的苯环或未被取代的吡啶环。
[11]
根据[1]至[8]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中L代表Pyr-1、Tri-1或Imi-1基团，Z1、Z2和Z3代表氢原子。
[12]
根据[1]至[8]任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中L代表Pyr-1,Tri-1或Imi-1基团，Z1,Z2和Z3彼此独立地代表由被-NRcRd或卤素任选地取代的C1-6烷基、卤素原子、-NRcRd基团或硝基。
[13]
根据[1]至[8]任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中L代表Pyr-1,Tri-1或Imi-1基团，Z1,Z2和Z3彼此独立地代表由被-C(=O)NRcRd任选地取代的C1-6烷基、-C(=O)NRcRd基团或-NRaC(=O)Rb基团。
[14]
根据[1]至[8]任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中L代表Pyr-1,Tri-1或Imi-1基团，Z1,Z2和Z3彼此独立地代表由被羟基或-C(=O)ORa任选地取代的C1-6烷基、羟基或-C(=O)ORa基团。
[15]
根据[1]至[14]任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中R1代表在可取代位置被一个或多个取代基列表3中描述的取代基任选地取代的C1-10烷基、或三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子并可以在可取代位置被一个或多个取代基列表4中描述的取代基任选地取代。
[16]
根据[1]至[15]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中
R1代表C1-10烷基(所述烷基可以在可取代位置被一个或多个选自如下的取代基任选地取代
取代基列表5:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(4)　C1-6烷氧基(所述烷氧基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(5)　C1-6烷硫基(所述烷硫基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(6)　五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-S(=O)mNRcRd,
-S(=O)mRb或
-NRcRd),
(7)　三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRe,
-C(=O)Rb,
-NRcRd或
氧代基),
(8)　-NRaRe基团,
(9)　-OC(=O)NRcRd基团,
(10)　-C(=O)Rf基团,
(11)　-S(=O)mRg基团和
(12)　巯基。
[17]
根据[1]至[16]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中
R1代表C1-10烷基(所述烷基可以在可取代位置被一至三个选自如下的取代基任选地取代
取代基列表6:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(6)　五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被一个或多个选自羟基和卤素的取代基任选地取代的C1-3烷基，
被一个或多个选自羟基和卤素的取代基任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-S(=O)mNRcRd,
-S(=O)mRb或
-NRcRd),
(7)　三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-C(=O)Rb,
-NRcRd或
氧代基),
(8)　-NRaRe基团,和
(10)　-C(=O)Rf基团。
[18]
根据[1]至[15]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中
R1代表三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子并在可取代位置被一个或多个取代基列表4中描述的取代基任选地取代。
[19]
根据[1]至[15]和[18]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中
R1代表三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被一个或多个选自如下的取代基任选地取代
取代基列表7:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(4)　C1-6烷基(所述烷基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(5)　C1-6烷氧基(所述烷氧基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(7)　五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基，
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-S(=O)mNRcRd,
-S(=O)mRb或
-NRcRd),
(8)　三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-NRcRd或
氧代基),
(9)　-NRaRe基团,
(10)　-OC(=O)NRcRd基团,
(11)　-C(=O)Rf基团,
(12)　-S(=O)mRg基团和
(14)　氧代基。
[20]
根据[1]至[15]、[18]和[19]任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中R1代表三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子并可以被一个或多个取代基列表7中描述的取代基任选地取代，并且所述脂族环基代表C3-6饱和碳环、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉或哌嗪。
[21]
根据[1]至[20]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中
Ra代表氢原子或被羟基或氟任选地取代的C1-6烷基，
Rb代表被羟基或氟任选地取代的C1-6烷基，
Rc和Rd彼此独立地代表氢原子或被羟基或氟任选地取代的C1-3烷基，或者彼此与和它们连接的N（氮原子）结合在一起并任选地还与O（氧原子）一起以代表四至六元饱和的脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被羟基或氟任选地取代)，
Re代表C1-6烷基（所述烷基可以被羟基、氰基、氟、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代）、-A基团、-C(=O)-A基团、C1-6烷基羰基（所述烷基羰基的烷基部分可以被羟基、氟、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代）、-C(=O)NRcRd基团或-S(=O)mRb基团，
Rf代表羟基、C1-3烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、氟或-NRcRd任选地取代)或-NRaRi基团,
Rg代表羟基、或C1-3烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、氟或-NRcRd任选地取代)或-NRaRi基团,
Rh代表被羟基或氟任选地取代的C1-3烷基，
Ri代表C1-6烷基（所述烷基可以被氟或-NRcRd任选地取代）、-A基团、-C(=O)-A基团或C1-6烷基羰基（所述烷基羰基的烷基部分可以被氟或-NRcRd任选地取代），
A代表
选自苯基、咪唑基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基和四唑基的芳族环基（所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-C(=O)OH基团或-NRcRd基团任选地取代）或
选自环丙基,环丁基,环戊基,环己基,吡喃基,氮杂环丁烷基,吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基和吗啉基的脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-C(=O)OH基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代)，和
m代表1或2。
[22]
根据[1]至[8]、[15]和[21]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中式(I)代表下式(I'')：
[其中，
L代表苯环（其中所述苯环与所述尿嘧啶环连接的位置在所述苯环与所述Ar2连接位置的邻位，并且所述苯环可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、-C(=O)NRcRd基团或-C(=O)OH基团任选地取代）、或下式的Pyr-1或Tri-1基团：
(在各式中,
键1代表键合至尿嘧啶环的键，键2代表键合至Ar2的键，Z1和Z2彼此独立地代表被卤素原子、羟基、-NRcRd基团、-C(=O)NRcRd或-C(=O)OH基团任选地取代的C1-6烷基、卤素原子、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)OH基团、-NRcRd基团或氢原子)，
R1代表
C1-10烷基(所述烷基可以在可取代位置被一至三个选自如下的取代基任选地取代
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(4)　C1-6烷氧基(所述烷氧基可以在可取代位置被如下基团所取代
羟基,
卤素原子,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、或-C(=O)OH基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(6)　五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
卤素原子或
-C(=O)ORb),
(7)　三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)Rb基团或氧代基任选地取代)和
(8)　-NRaRe基团)
或
三至六元饱和脂族环基，其任选地含有一至两个独立地选自N和O的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被一个或多个选自如下的取代基任选地取代
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(4)　C1-6烷基(所述烷基可以在可取代位置被羟基或卤素任选地取代
(5)　C1-6烷氧基(所述烷基可以在可取代位置被羟基或卤素任选地取代
(9)　-NRaRe基团,
(10)　-OC(=O)NRcRd基团,
(11)　-C(=O)Rf基团
(12)　-S(=O)mRg基团和
(14)　氧代基,
R2代表卤素原子、-NRcRd基团、或被-ORa或-OC(=O)Ra任选地取代的C1-3烷基，
X代表被一个或多个氟原子或硝基任选地取代的C1-3烷基，
Y代表氰基、氯原子或硝基，
Ra代表氢原子或被羟基或氟任选地取代的C1-3烷基，
Rb代表被一至三个氟原子任选地取代基的C1-3烷基，
Rc和Rd彼此独立地代表被氟或氢原子任选地取代的C1-3烷基，或者彼此与和它们连接的N结合在一起以代表吡咯烷或哌啶，
Re代表C1-6烷基（所述烷基可以被氟或-NRcRd任选地取代）、-A基团、-C(=O)-A基团或C1-6烷基羰基（所述烷基羰基的烷基部分可以被氟或-NRcRd任选地取代）或-S(=O)2Rb基团，
Rf代表羟基或-NRaRi基团，
Rg代表C1-3烷基，
Rh代表被氟任选地取代的C1-3烷基，
Ri代表C1-3烷基(所述烷基可以被氟或-NRcRd任选地取代)或-A基团,
A代表脂族环基，其选自环丙基,环丁基,环戊基,环己基,氮杂环丁烷基,吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基和吗啉基(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-C(=O)OH基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代)且
m代表2]。
[23]
根据[1]至[8]、[15]、[21]至[22]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中Z1和Z2代表氢原子。
[24]
式(I)代表的化合物或其生理学上可接受的盐：
[其中，
R1代表氢原子、C1-10烷基、C2-6烯基或任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子的三至六元饱和的或四至六元不饱和脂族环基，
R1的所述烷基和所述烯基可以在可取代位置被一个或多个选自如下的取代基任选地取代
取代基列表1:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(4)　C1-6烷氧基(所述烷氧基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(5)　C1-6烷硫基(所述烷硫基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(6)　五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置被如下基团取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基，
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaC(=O)NRcRd,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-S(=O)mNRcRd,
-S(=O)mRb或
-NRcRd),
(7)　三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
C1-3烷基(所述烷基可以被羟基、卤素、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd或-NRcRd任选地取代),
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaC(=O)NRcRd,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-C(=O)Rb,
-S(=O)mNRcRd,
-S(=O)mRb,
-NRcRd或
氧代基),
(8)　-NRaRe基团,
(9)　-OC(=O)NRcRd基团,
(10)　-C(=O)Rf基团,
(11)　-S(=O)mRg基团,
(12)　巯基,
(13)　硝基和
(14)　-ORe基团,
R1的所述三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基可以在可取代位置被一个或多个选自如下基团的取代基任选地取代
取代基列表2:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(4)　C1-6烷基(所述烷基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(5)　C1-6烷氧基(所述烷氧基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(6)　C1-6烷硫基(所述烷硫基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(7)　五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基，
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-S(=O)mNRcRd,
-S(=O)mRb或
-NRcRd),
(8)　三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基，
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-NRcRd或
氧代基),
(9)　-NRaRe基团,
(10)　-OC(=O)NRcRd基团,
(11)　-C(=O)Rf基团,
(12)　-S(=O)mRg基团,
(13)　巯基,
(14)　氧代基,
(15)　硝基,
(16)　-NRaC(=O)Rb基团,
(17)　-NRaC(=O)NRcRd基团,
(18)　-NRaS(=O)mRb基团,
(19)　-C(=O)ORb基团和
(20)　-C(=O)NRcRd基团,
R2代表氢原子、卤素原子、氰基、-NRcRd基团、-N=CHN(CH3)2基团或C1-3烷基(所述烷基可以被羟基、卤素、-NRcRd、-ORa或-OC(=O)Ra任选地取代),
Ar1代表五至六元芳族环基，其任选含有一至三个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、苯基、-NRaC(=O)Rh基团、-NRaS(=O)mRh基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团取代)，
L代表任选地含有一至四个氮原子的六元芳族环基、下式的Pyr-1基团、下式的Tri-1基团或下式的Imi-1基团：
(在各式中,
键1代表键合至尿嘧啶环的键，键2代表键合至Ar2的键，Z1,Z2和Z3彼此独立地代表氰基、卤素原子、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORb2基团、-CHO基团、硝基、羟基、-NRcRd基团、-NRaC(=O)Rh、氢原子、-S(=O)mNRc2Rd2基团、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3基团、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4基团、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3基团、-S(=O)mRg2基团、-S-Rg3基团、任选地含有一至两个独立地选自N,O和S的杂原子的三至六元饱和脂族环基、C1-6烷基或C2-6烯基，所述烷基和烯基可以彼此独立地被卤素、羟基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRh或-C(=O)ORa任选地取代，所述饱和脂族环基可以彼此独立地被羟基、卤素、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra或-NRaRb任选地取代),
其中，当L代表六元芳族环基时，L可以在可取代位置被卤素、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、羟基、-NRcRd、硝基、-NRaC(=O)Rb、C1-6烷基或C2-6烯基任选地取代，并且所述烷基和所述烯基可以彼此独立地被卤素、羟基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd或-C(=O)ORa任选地取代，
Ar2代表五至六元芳族环基，其任选含有一至三个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在一个或多个可取代位置由被羟基、氰基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-NRaC(=O)Rh基团、-NRaS(=O)mRh基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团取代)，
Ra代表氢原子或C1-6烷基(所述烷基可以被羟基或卤素任选地取代)，
Rb代表氢原子、被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被甲氧基或硝基任选地取代的苄基、或被羟基或卤素任选地取代的C3-6环烷基，
Rb2代表氢原子、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、-NRaRb或卤素任选地取代)、苄基(所述苄基可以被甲氧基或硝基任选地取代)或C3-6环烷基(所述环烷基可以被羟基或卤素任选地取代)，
Rb3代表氢原子、苯基(所述苯基可以被卤素任选地取代)、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基或卤素任选地取代)或C3-6环烷基(所述环烷基可以被羟基或卤素任选地取代)，
Rb4代表氢原子、苯基(所述苯基可以被卤素任选地取代)、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基或卤素任选地取代)或C3-6环烷基(所述环烷基可以被羟基或卤素任选地取代)，或2-异丙基-5-甲基环己基，
Rc和Rd彼此独立地代表氢原子、或被C1-3烷氧基、氰基、羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基，或可以彼此与和它们连接的N结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N、O和S的杂原子一起以代表四至六元饱和的或不饱和的脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh或-NRaC(=O)Rh任选地取代)、C1-3烷氧基、-NRaRb基团、-NRaC(=O)ORh基团、-NRaC(=O)Rh基团、-C(=O)ORa基团、羟基、卤素原子或氧代基任选地取代),
Rc2和Rd2彼此独立地代表氢原子或C1-3烷基(所述烷基可以由被甲氧基任选地取代的苯基、-NRaRb基团、-NRa(C=O)ORh基团、-NRaC(=O)Rh基团、C1-3烷氧基、氰基、羟基或卤素原子任选地取代),或可以彼此与和它们连接的N结合在一起并任选地进一步与一至两个独立地选自N、O和S的杂原子一起以代表四至六元饱和的或不饱和的脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被C1-6烷基、C1-3烷氧基、-NRaRb基团、-NRaC(=O)ORh基团、-NRaC(=O)Rh基团、-C(=O)ORa基团、羟基、卤素原子或氧代基任选地取代),
Re代表
氢原子,
C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代)，
-A基团,
-C(=O)-A基团,
C1-6烷基羰基(所述烷基羰基的烷基部分可以被羟基、卤素、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代),
C1-6烷氧基羰基(所述烷氧基羰基的烷基部分可以被羟基或卤素任选地取代),
-C(=O)NRcRd基团或
-S(=O)mRb基团,
Rf代表
氢原子,
羟基,
C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代)，
C1-3烷氧基(所述烷氧基可以由被甲氧基或硝基任选地取代的苯基、羟基、氰基、卤素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd基团任选地取代),
-A基团或
-NRaRi基团,
Rg代表
羟基,
氯原子,
C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代)，
-A基团或
-NRaRi基团,
Rg2代表
羟基,
氯原子,
C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代)或
-A基团,
Rg3代表
C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代)或
-A基团,
Rh代表被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基，
Ri代表
氢原子,
C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基、C3-6环烷基或-NRcRd任选地取代)，
-A基团,
-C(=O)Rh基团,
-C(=O)A基团或
C1-6烷基羰基(所述烷基羰基的烷基部分可以被羟基、卤素、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代),
A代表
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-C(=O)OH基团或-NRcRd基团任选地取代)，
三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-C(=O)OH基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
m代表1或2的整数，和
n代表0至2的整数]。
[25]
根据[24]所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中
L代表
任选地含有1至2个氮原子的六元未被取代的芳族环基、下式的Pyr-1基团或下式的Tri-1基团：
(在各式中,
键1代表键合至尿嘧啶环的键，键2代表键合至Ar2的键，Z1,Z2和Z3彼此独立地代表氰基、卤素原子、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORb2基团、-CHO基团、硝基、羟基、-NRcRd基团、-NRaC(=O)Rh基团、氢原子、-S(=O)mNRc2Rd2基团、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3基团、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4基团、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3基团、-S(=O)mRg2基团、-S-Rg3基团、任选含有一至两个独立地选自N,O和S的杂原子的三至六元饱和脂族环基(所述饱和脂族环基可以被羟基、卤素、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra或-NRaRb任选地取代)、C1-6烷基或C2-6烯基(所述烷基和所述烯基可以彼此独立地被卤素、羟基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRh或-C(=O)ORa任选地取代)。
[26]
根据[24]或[25]所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中
Z1和Z2彼此独立地代表氰基、卤素原子、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORb2基团、-CHO基团、硝基、-NRaC(=O)Rb基团、氢原子、-S(=O)mNRc2Rd2基团、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3基团、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4基团、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3基团、-S(=O)mRg2基团、任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子的三至六元饱和脂族环基(所述饱和脂族环基可以被卤素、C1-6烷基、-C(=O)ORa或-C(=O)Ra任选地取代)或C1-6烷基(所述烷基可以被卤素、-C(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRh、-C(=O)NRcRd或-C(=O)ORa任选地取代)。
[27]
根据[24]至[26]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中
Ar1代表苯环或吡啶环(所述苯环和所述吡啶环彼此独立地在一至三个可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、苯基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团所取代)，和
Ar2代表苯环或吡啶环(所述苯环和所述吡啶环在一至三个可取代位置彼此独立地由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团所取代)。
[28]
根据[24]至[27]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中
Ar1代表下式的Ar1-1：
(在该式中，K1,K2,K3和K4代表苯环上全部的碳原子、或吡啶环上唯一一个氮原子和其余的碳原子，并且X代表被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、苯基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团，
所述苯环和所述吡啶环在K1至K4的一至两个在可取代位置进一步由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团任选地取代)。
Ar2代表下式Ar2-1：
(在该式中，L1、L2、L3和L4代表苯环上全部的碳原子、或吡啶环上唯一一个氮原子和其余的碳原子，并且Y代表被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团，
所述苯环和所述吡啶环在L1至L4的一至两个可取代位置进一步由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团任选地取代)。
[29]
根据[24]至[28]任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中R2代表-NRcRd基团、-N=CHN(CH3)2基团、或C1-3烷基(所述烷基可以被羟基、卤素、-NRcRd、-ORa或-OC(=O)Ra任选地取代)。
[30]
根据[24]至[29]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中
Ra代表氢原子或被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基，
Rb代表被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基，
Rb2代表氢原子、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、-NRaRb或氟任选地取代)或C3-6环烷基(所述环烷基可以被羟基或氟任选地取代)，
Rb3代表氢原子、苯基(所述苯基可以被氟或氯任选地取代)、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基或氟任选地取代)或C3-6环烷基(所述环烷基可以被羟基或氟任选地取代)，
Rb4代表氢原子、苯基(所述苯基可以被氟或氯任选地取代)、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基或氟任选地取代)或C3-6环烷基(所述环烷基可以被羟基或氟任选地取代)，或2-异丙基-5-甲基环己基，
Rc和Rd彼此独立地代表氢原子或C1-3烷基(所述烷基可以被C1-3烷氧基、氰基、羟基或氟任选地取代)，或者可以彼此与和它们连接的N结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N、O和S的杂原子一起以形成四至六元饱和脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh或-NRaC(=O)Rh任选地取代)、C1-3烷氧基、-NRaRb基团、-NRaC(=O)ORa基团、-NRaC(=O)Ra基团、-C(=O)ORa基团、羟基、氟原子或氧代基任选地取代),
Rc2和Rd2彼此独立地代表氢原子或C1-3烷基(所述烷基可以由被甲氧基任选地取代的苯基、-NRaRb基团、-NRa(C=O)ORh基团、-NRaC(=O)Rh基团、C1-3烷氧基、氰基、羟基或氟原子任选地取代)，或者可以彼此与和它们连接的N结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N、O和S的杂原子一起以代表四至六元饱和脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被C1-6烷基、C1-3烷氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、羟基、氟或氧代任选地取代),
Re代表C1-6烷基(所述烷基可以被羟基或氟任选地取代)、-A基团、C1-6烷基羰基(所述烷基羰基的烷基部分可以被羟基或氟任选地取代)或-S(=O)2Rb基团，
Rf代表羟基、-A基团或-NRaRi基团，
Rg代表羟基、C1-3烷基(所述烷基可以被羟基、氟或-NRcRd任选地取代)、氯原子、-A基团或-NRaRi基团,
Rg2代表羟基、C1-3烷基(所述烷基可以被羟基或氟任选地取代)、氯原子或-A基团,
Rg3代表C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、氟或-NRcRd任选地取代)，
Rh代表被羟基或氟任选地取代的C1-3烷基，
Ri代表C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、C1-3烷氧基或氟任选地取代)或-A基团,
A代表
选自苯基、吡啶基和四唑基的芳族环基(所述芳族环基可以在可取代位置被羟基或氟任选地取代)或
选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、氟、-NRcRd或氧代任选地取代),和
m代表1或2的整数。
[31]
根据[24]至[30]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中
R1代表C1-10烷基(所述烷基可以在可取代位置被一至三个选自如下的取代基所取代
取代基列表8:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(7)　三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基，
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-C(=O)Rb,
-NRcRd或
氧代基),
(8)　-NRaRe基团,
(10)　-C(=O)Rf基团,
(11)　-S(=O)mRg基团和
(12)　巯基,
或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被一个或多个选自如下的取代基任选地取代
取代基列表9:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(4)　C1-6烷基(所述烷基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(5)　C1-6烷氧基(所述烷氧基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(11)　-C(=O)Rf基团,
(12)　-S(=O)mRg基团,和
(14)　氧代基。
[32]
根据[24]至[31]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中
R1代表
C1-10烷基(所述烷基可以在可取代位置被一至三个选自如下的取代基所取代
取代基列表10:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(7)　三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rb或氧代基任选地取代),
(8)　-NRaRe基团,和
(11)　-S(=O)2Rg基团)
或
三至六元饱和脂族环基，其任选任选地含有一至两个独立地选自N和O的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被一个或多个选自如下的取代基任选地取代
取代基列表11:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(4)　C1-6烷基(所述烷基可以在可取代位置被羟基或卤素任选地取代),
(9)　-NRaRe基团,
(11)　-C(=O)Rf基团和
(14)　氧代基。
[33]
根据[24]至[32]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中L代表Pyr-1基团。
[34]
根据[24]至[33]任一项所述化合物或其生理学上可接受的盐，其中
式(I)代表下式(I'''):
(其中Z1代表氰基、卤素原子、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORb2基团、氢原子、-S(=O)2NRc2Rd2基团、-S(=O)2NRaC(=O)Rb3基团、-S(=O)2NRaC(=O)ORb4基团、-S(=O)2NRaC(=O)NRaRb3基团或S(=O)2Rg基团,
X代表被一个或多个氟原子或硝基任选地取代的C1-3烷基，和
Y代表氰基、氯原子或硝基)。
[35]
根据[34]所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中
Z1代表-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORb2基团、-S(=O)2NRc2Rd2基团、-S(=O)2NRa2C(=O)Rb3基团、-S(=O)2NRaC(=O)ORb4基团、-S(=O)2NRaC(=O)NRaRb3基团、-S(=O)2Rg基团、-碘原子、溴原子或氯原子，和
R2代表被羟基任选地取代的C1-3烷基。
[36]
根据[1]或[24]所述的化合物，其选自如下的组或其生理学上可接受的盐，
组:
4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈,
4-[5-[6-甲基-2,4-二氧代-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈,
4-(5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
4-[5-[1-(3-氯苯基)-3,6-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈,
4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-间-甲苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
4-(5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
4-(5-(6-乙基-3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
(R)-4-(5-(3-(1-羟基丙-2-基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
4-(4-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)--4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲腈,
(S)-4-(5-(2,4-二氧代-3-(5-氧代吡咯烷-3-基)1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
1-(4-氰基苯基)-5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,
1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸4-(二甲基氨基)丁酯,
(±)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸,
(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸,
(-)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸,
(±)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,
(-)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,
(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,
(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺·0.5IPA溶剂合物,
(±)-1-(4-氰基苯基)-5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,
(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,
N-(1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基磺酰基)新戊胺,
1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基磺酰基氨基甲酸丁酯,
N-(1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基磺酰基)苯甲酰胺,
1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-N-(乙基羰基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,
(±)-4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
(+)-4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
(±)-4-(5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
4-(5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
(R)-4-(5-(6-甲基-2,4-二氧代-3-(吡咯烷-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
4-(4-氯-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲腈,
(R)-4-(5-(6-甲基-3-(甲磺酰基)丙-2-基)-2,4-二氧代-3-(1-氧代丙-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
(R)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)丙烷-1-磺酰胺和
5-(4-氰基苯基)-4-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4H－1,2,4-三唑-3-甲酰胺。
[37]
一种药物组合物，其包含根据[1]至[36]任一项的化合物或其生理学上可接受的盐作为活性成分和药物载体。
[38]
一种酯酶抑制剂，其包含根据[1]至[36]任一项的化合物或其生理学上可接受的盐作为活性成分。
[39]
一种治疗或预防炎性疾病的药剂，其包含根据[1]至[36]任一项的化合物或其生理学上可接受的盐。
[40]
一种用于治疗或预防需要弹性蛋白酶抑制活性的疾病的药剂，其包含根据[1]至[36]任一项的化合物或其生理学上可接受的盐。
而且，本发明还提供了以下方面：
[41]
[1]至[36]任一项的化合物或其生理学上可接受的盐在制备用于治疗或预防炎性疾病的药物中的用途。
[42]
一种用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物，其包含根据权[1]至[36]任一项的化合物或其生理学上可接受的盐作为活性成分。
[43]
一种治疗或预防炎性疾病的方法，该方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的根据[1]至[36]任一项的化合物或其生理学上可接受的盐。
[发明效果]
本发明可以提供显示出弹性蛋白酶抑制活性的化合物，并因此可以提供用于与弹性蛋白酶相关的疾病如炎症性疾病的治疗剂或预防剂。其中认为弹性蛋白酶与病理学病况相关的疾病包括例如慢性阻塞性肺病(COPD),肺囊性纤维化,肺气肿,成人呼吸窘迫症候群(ARDS),急性肺损伤(ALI),特发性间质性肺炎(IIP)包括特发性肺纤维化(IPF),慢性间质性肺炎,慢性支气管炎,慢性呼吸道感染,弥漫性支气管炎,支气管扩张,哮喘,胰腺炎,肾炎,肝衰竭,慢性类风湿性关节炎,关节硬化,骨关节炎,牛皮癣,牙周炎,动脉粥样硬化,器官移植排斥,胎膜早破,大疱性症,休克,败血症,系统性红斑狼疮(SLE),克罗恩病,弥漫性血管内凝血(DIC),缺血-再灌注诱导的组织损伤,角膜瘢痕组织形成,脊髓炎,肺鳞状细胞癌,肺腺癌,肺癌如非小细胞肺癌,乳腺癌,肝癌,膀胱癌,结肠直肠癌,皮肤癌,胰腺癌,胶质瘤等。
[解决本发明的方式]
后文中对本发明式(I)代表的化合物进一步解释。
术语“式(I)代表的化合物的生理学上可接受的盐”是指式(I)化合物的酸加成的生理学上可接受的盐，其含有任何能够在其结构中形成酸加成盐的基团、或式(I)化合物的碱加成的生理学上可接受的盐，其含有任何能够在其结构中形成碱加成盐的基团。
酸加成盐的具体实例包括与无机酸形成的盐（如氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、高氯酸盐和磷酸盐）；与有机酸形成的盐（如草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、富马酸燕、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和三氟甲磺酸盐）；以及与氨基酸形成的盐（如谷氨酸盐和天冬氨酸盐）。碱加成盐的具体实例包括与碱金属或碱土金属形成的盐（如钠盐、钾盐和钙盐）；与有机碱形成的盐（如吡啶盐和三乙胺盐）；以及与氨基酸形成的盐（如赖氨酸盐和精氨酸盐）。
式(I)的化合物和其盐可以水合物和/或溶剂合物的形式存在，因此这些水合物和/或溶剂合物也可以包括在本发明化合物中。即，除了上述式(I)化合物和其生理学上可接受的盐之外“本发明化合物”还包括其水合物和/或溶剂合物。
而且，式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子并可以形成几何异构体或轴手性（即阻转异构体），并可以因此以几种立体异构体存在。在本发明中，本发明的式(I)化合物包括各立体异构体和其混合物和外消旋体。
而且，式(I)化合物可以用一种或多种同位素（如3H,14C,35S等）标记。而且，其中在式(I)代表的化合物中任意一个或两个或更多个1H被交换成2H(D)的氘交换产物也包括在这些通式分别代表的化合物中。
在本文中，在由“（可以被）任选地取代”或“被取代”限定的某基团中的取代基数目不应该被具体限定，只要基团可以被取代并且包括例如一个至多个取代基即可。而且，当取代基数目为多个时，各取代基可以彼此相同或不同。具体地，术语''所述芳族环基可以在一个或多个可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、苯基、-NRaC(=O)Rh基团、-NRaS(=O)mRh基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-C(=O)NRccRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团任选地取代''是指例如''所述芳族环基在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、羟基、卤素原子或氰基所取代'',并且上述描述可以被换成''所述芳族环基在可取代位置上被一个或多个选自如下的相同或不同的取代基取代：被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、苯基、-NRaC(=O)Rh基团、-NRaS(=O)mRh基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)nRh基团和-NRcRd基团。并且，对于各基团的解释可以适用于所述基团为其他基团的局部/一部分或取代基的情况，除非另外说明。
本文中描述的术语解释如下。
本文中使用的术语“烷基”是指直链或支化饱和烃基，术语''C1-3烷基'',''C1-6烷基''和''C1-10烷基''是指分别具有1至3个碳原子、1至6个碳原子或1至10个碳原子的烷基。对于其具体实例，''C1-3烷基''的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基等，''C1-6烷基''的实例除了上述基团之外还包括丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等，''C1-10烷基''的实例除了上述基团之外还包括辛基、壬基、癸基等，并且所述烷基可以是直链或支化的。优选地，''C1-3烷基''的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基，''C1-6烷基''的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基，''C1-10烷基''的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基。
本文中使用的''C1-6烷硫基''的烷基部分具有与上述''C1-6烷基''相同的定义，''C1-6烷硫基''的具体实例包括甲硫基,乙硫基,丙硫基,异丙硫基,叔丁硫基等，优选包括甲硫基和乙硫基。
本文中使用的''C1-6烷基羰基''的烷基部分具有与上述''C1-6烷基''相同的定义，并且''C1-6烷基羰基''的具体实例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、叔丁基羰基（新戊酰基）等，并且优选包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基和叔丁基羰基。
本文中使用的术语''C3-6环烷基''是指具有3至6个碳原子的环状饱和或不饱和烃基，优选是指环状饱和烃基，包括例如环戊烯、环己烯、环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。其优选实例包括环丙烷、环丁烷和环戊烷。
本文中使用的术语''C3-6饱和碳环''是指具有3至6个碳原子的环状饱和烃基，并且包括环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。其优选实例包括环丙烷、环丁烷和环戊烷。
本文中使用的''C2-6烯基''是指具有2至6个碳原子的直链或支化不饱和烃基，包括乙烯、1-丙烯,2-丙烯,异丙烯,1-丁烯,2-丁烯,3-丁烯,1-戊烯,2-戊烯,3-戊烯,4-戊烯,1-己烯,2-己烯,3-己烯,4-己烯,5-己烯,2-甲基-3-丁烯,2-甲基-2-戊烯,3-甲基-2-戊烯等。其优选实例包括乙烯、2-丙烯和2-丁烯。
本文中使用的术语''卤素原子''包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。其优选实例包括氟原子、氯原子和溴原子。
本文中使用的术语“烷氧基”是指其中烷基与氧原子连接的基团，并且“烷基”部分具有与上述“烷基”相同的定义。''C1-3烷氧基''的具体实例包括甲氧基,乙氧基,正丙氧基和异丙氧基，''C1-6烷氧基''的具体实例除了上述基团之外还包括正丁氧基,异丁氧基,仲丁氧基,叔丁氧基,戊氧基,己氧基等。其优选实例包括甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基和正丁氧基。
本文中使用的术语''C1-6烷氧基羰基''是指其中C1-6烷氧基与碳基连接的基团，''C1-6烷氧基羰基''的具体实例包括甲氧基羰基,乙氧基羰基,丙氧基羰基,异丙氧基羰基,丁氧基羰基,叔丁氧基羰基等，优选包括甲氧基羰基,乙氧基羰基,丙氧基羰基,异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文中使用的术语''任选含有一至三个独立地选自N、O和S的杂原子的五至六元芳族环基''是指苯基和由碳原子和一至三个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子构成的单环五至六元芳族杂环基团。其具体实例包括苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、三唑基等。其优选实例包括苯基、吡啶基、吡嗪基和三唑基。
本文中使用的术语''任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子的五至六元芳族环基''是指苯基和由碳原子和一至四个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子构成的单环五至六元芳族杂环基团。其具体实例除了上述对''任选含有一至三个独立地选自N、O和S的杂原子的五至六元芳族环基''的具体实例之外还包括四唑基等。其优选实例包括苯基、吡啶基、吡嗪基和三唑基。
本文中使用的“任选地含有一至四个氮原子的六元芳族环基”是指苯基和由碳原子和一至四个氮原子构成的单环六元芳族杂环基团，其具体实例包括苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、四嗪基等。其优选实例包括苯基和吡啶基。
本文中使用的术语“任选地含有一至两个氮原子的六元芳族环基”是指苯基和由碳原子和一至两个氮原子构成的单环六元芳族杂环基团，其具体实例包括苯基、吡啶基和嘧啶基。其优选具体实例包括苯基和吡啶基。
本文中使用的术语“任选地含有一至两个独立地选自N,O和S的杂原子的三至六元饱和脂族环基”是指具有三至六个碳原子的单环饱和烃脂族环基，以及含有一至两个选自氮原子、氧原子和硫原子的相同或不同的原子的单环饱和杂脂族环基。上述氮原子、氧原子和硫原子全部为成环原子。其具体实例包括环丙基,环丁基,环戊基,环己基,四氢吡喃,氮杂环丁烷基,吡咯烷基,咪唑烷基,吡唑烷基,哌啶基,哌嗪基,吗啉基,硫代吗啉基,噁唑烷基,噻唑烷基,异噁唑烷基,异噻唑烷基,四氢呋喃基等。优选的实例包括环丙基,环丁基,环戊基,环己基,氮杂环丁烷基,吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基,吗啉基,硫代吗啉基,噁唑烷基,异噁唑烷基和四氢呋喃基。
本文中使用的术语“任选地含有一至两个独立地选自N,O和S的杂原子的四至六元不饱和脂族环基”是指具有四至六个碳原子的单环不饱和烃脂族环基，以及含有一至两个选自氮原子、氧原子和硫原子的相同或不同的原子的四至六元不饱和杂脂族环基。上述氮原子、氧原子和硫原子全部为成环原子。其具体实例包括环丁烯基,环戊烯基,环己烯基,二氢吡喃基、二氢呋喃基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基(pyrazolynlyl)、噁唑啉基、噻唑啉基、二氢吡啶基、四氢吡啶基等。其优选的具体实例包括环丁烯基,环戊烯基,二氢吡喃基和四氢吡啶基。
本文中使用的术语“彼此与和它们连接的N(氮原子)结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N,O和S的杂原子一起以代表四至六元饱和脂族环基”是指形成含有一个氮原子并任选地还含有一至两个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的四至六元饱和杂脂族环基。其具体实例包括氮杂环丁烷基,吡咯烷基,哌啶基,吗啉基,硫代吗啉基,哌嗪基等。其优选实例包括氮杂环丁烷基,吡咯烷基,哌啶基,吗啉基和哌嗪基。
本文中使用的术语“彼此与和它们连接的氮原子结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N,O和S的杂原子一起以代表四至六元不饱和脂族环基”是指形成含有一个氮原子并任选地还含有一至两个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的四至六元不饱和杂脂族环基。其具体实例包括四氢吡啶基、二氢吡咯基等。其优选实例包括四氢吡啶基。
本文中使用的术语“任选地含有一至两个独立地选自N和O的杂原子的三至六元饱和脂族环基”是指具有三至六个碳原子的单环饱和烃脂族环基，以及含有一至两个选自氮原子和氧原子的杂原子的三至六元饱和杂脂族环基。其具体实例包括环丙基,环丁基,环戊基,环己基,四氢呋喃基,四氢吡喃基,氮杂环丁烷基,吡咯烷基,哌啶基,吗啉基,哌嗪基等。其优选实例包括环丙基,环丁基,环戊基,环己基,四氢呋喃基,四氢吡喃基,氮杂环丁烷基,吡咯烷基,哌啶基,吗啉基和哌嗪基。
本文中使用的术语“被烷基取代的饱和脂族环基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至三个）氢原子被上述烷基取代的上述饱和脂族环基。其具体实例包括二甲基环丙基,甲基环丁基,二甲基环丁基,甲基环戊基,二甲基环戊基,甲基氮杂环丁烷基,甲基吡咯烷基,甲基哌啶基,甲基哌嗪基,乙基哌嗪基,丙基吗啉基等。其优选实例包括二甲基环丁基,二甲基环戊基,甲基氮杂环丁烷基,甲基吡咯烷基,甲基哌啶基,甲基哌嗪基,乙基哌嗪基,丙基吗啉基等。
本文中使用的术语“被烷基取代的不饱和脂族环基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至三个）氢原子被上述烷基取代的上述饱和脂族环基。其具体实例包括甲基环丁烯基,二甲基环丁烯基,甲基环戊烯基,二甲基环戊烯基,甲基四氢吡啶基,乙基四氢吡啶基,丙基四氢吡啶基等。其优选实例包括甲基环戊烯基,甲基四氢吡啶基,乙基四氢吡啶基等。
本文中使用的术语“彼此与和它们连接的氮原子结合在一起并任选地还与氧原子一起以代表四至六元饱和脂族环基”是指形成包含有一个氮原子并任选地还含有一个或多个氧原子的四至六元饱和杂脂族环基。其具体实例包括氮杂环丁烷基,吡咯烷基,哌啶基,吗啉基等。其优选实例包括氮杂环丁烷基,吡咯烷基,哌啶基,和吗啉基。
本文中使用的术语“被卤素原子取代的烷基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至五个，优选一至三个）氢原子被卤素原子取代的上述烷基。其具体实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基,1,1-二氟乙基,1-甲基-2,2,2-三氟乙基,3,3,3-三氟丙基,4,4,4-三氟丁基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴丁基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘丁基等。优选实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基和1,1-二氟乙基。
本文中使用的术语“被卤素原子取代的烷氧基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至五个，优选一至三个）氢原子被卤素原子取代的上述烷氧基。其具体实例包括氟甲氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,2,2,2-三氟乙氧基,1,1-二氟乙氧基,1-甲基-2,2,2-三氟乙氧基,3,3,3-三氟丙氧基,4,4,4-三氟丁氧基,氯甲氧基,氯乙氧基,氯丙氧基,氯丁氧基,溴乙氧基,溴丙氧基,溴丁氧基,碘乙氧基,碘丙氧基,碘丁氧基等。优选实例包括氟甲氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,2,2,2-三氟乙氧基和1,1-二氟乙氧基。
本文中使用的术语“被卤素原子取代的烷硫基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至五个，优选一至三个）氢原子被卤素原子取代的上述烷硫基。其具体实例包括三氟甲硫基,2,2,2-三氟乙硫基,2-氟乙硫基,3-氟丙硫基,3,3,3-三氟丙硫基等。优选实例包括三氟甲硫基和2,2,2-三氟乙硫基。
本文中使用的术语“被卤素原子取代的烷基羰基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至五个，优选一至三个）氢原子被卤素原子取代的上述烷基羰基。其具体实例包括三氟甲基羰基,2-氟乙基羰基,2,2,2-三氟乙基羰基,3,3,3-三氟丙基羰基等。其优选实例包括三氟甲基羰基,2-氟乙基羰基和2,2,2-三氟乙基羰基。
本文中使用的术语“被卤素原子取代的烷氧基羰基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至五个，优选一至三个）氢原子被卤素原子取代的上述烷氧基羰基。其具体实例包括三氟甲氧基羰基,2-氟乙氧基羰基,2,2,2-三氟乙氧基羰基,3,3,3-三氟丙氧基羰基等。其优选实例包括三氟甲氧基羰基,2-氟乙氧基羰基和2,2,2-三氟乙氧基羰基。
本文中使用的术语“被卤素原子取代的芳族环基”是指被一至三个选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子的取代基所取代的上述芳族环基。
本文中使用的术语“被卤素原子取代的饱和脂族环基”是指被一至三个选自氟原子、氯原子和碘原子的取代基所取代的单环饱和脂族环基。其具体实例包括氟环丙基,二氟环丙基,氟环丁基,二氟环丁基,氯环丁基,二氯环丁基,氟环戊基,二氟环戊基,氯环戊基,氟环己基,二氟环己基,氟氮杂环丁烷基,二氟氮杂环丁烷基,二氟吡咯烷基,二氟哌啶基,二氟吗啉基等。其优选实例包括氟环丙基,二氟环丙基,氟环丁基,二氟环丁基,二氟环戊基,二氟氮杂环丁烷基和二氟吡咯烷基。
本文中使用的术语“被卤素原子取代的不饱和脂族环基”是指被一至三个选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子的取代基所取代的单环四至六元不饱和脂族环基。其具体实例包括氟环丁烯基,二氟环丁烯基,氯环丁烯基,二氯环丁烯基,氟环戊烯基,二氟环戊烯基,氯环戊烯基,氟环己烯基,二氟环己烯基,二氟四氢吡啶基等。优选实例包括氟环丁烯基,二氟环丁烯基和二氟环戊烯基。
本文中使用的术语“被羟基取代的烷基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至五个，优选一至三个）氢原子被羟基取代的上述烷基。其具体实例包括羟基甲基,2-羟基乙基,2-羟基丙基,3-羟基丙基,1,3-二羟基丙基,2,3-二羟基丙基,2-羟基丁基,3-羟基丁基,4-羟基丁基,2,3-二羟基丁基,3,4-二羟基丁基,2,4-二羟基丁基,2-羟基戊基,3-羟基戊基,4-羟基戊基,5-羟基戊基,2,5-二羟基戊基,3,5-二羟基戊基,2-羟基己基,3-羟基己基,4-羟基己基,5-羟基己基,6-羟基己基,2,6-二羟基己基,3,6-二羟基己基,4,6-二羟基己基,2-羟基异丙基,2-羟基仲丁基,3-羟基-仲丁基,2-羟基-叔丁基,3-甲基-5-羟基戊基,3-甲基-3-羟基戊基,4-甲基-5-羟基戊基,4-甲基-4-羟基戊基,4-甲基-3-羟基戊基等。其优选实例包括羟基甲基,2-羟基乙基,2-羟基丙基,1-羟基-2-丙基,3-羟基丙基和1,3-二羟基-2-丙基。
本文中使用的术语“被羟基取代的烷氧基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至五个，优选一至两个）氢原子被羟基取代的上述烷氧基。其具体实例包括2-羟基乙氧基,2-羟基丙氧基,3-羟基丙氧基,1,3-二羟基丙氧基,2,3-二羟基丙氧基,2-羟基丁氧基,3-羟基丁氧基,4-羟基丁氧基,2,3-二羟基丁氧基,3,4-二羟基丁氧基,2,4-二羟基丁氧基,2-羟基戊氧基,3-羟基戊氧基,4-羟基戊氧基,5-羟基戊氧基,2,5-羟基戊氧基,3,5-羟基戊氧基,2-羟基己氧基,3-羟基己氧基,4-羟基己氧基,5-羟基己氧基,6-羟基己氧基,2,6-二羟基己氧基,3,6-二羟基己氧基,4,6-二羟基己氧基,1-羟基-2-丙氧基,2-羟基-2-丁氧基,3-羟基-2-丁氧基,3-甲基-5-羟基戊氧基,3-甲基-3-羟基戊氧基,4-甲基-5-羟基戊氧基,4-甲基-4-羟基戊氧基,4-甲基-3-羟基戊氧基等。其优选实例包括2-羟基乙氧基,2-羟基丙氧基,1-羟基-2-丙氧基,3-羟基丙氧基和1,3-二羟基-2-丙氧基。
本文中使用的术语“被羟基取代的烷硫基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至五个，优选一至两个）氢原子被羟基取代的上述烷硫基。其具体实例包括2-羟基乙硫基,2-羟基-1-丙硫基,3-羟基-1-丙硫基,1-羟基-2-丙硫基等。其优选实例包括2-羟基乙硫基,3-羟基-1-丙硫基和1-羟基-2-丙硫基。
本文中使用的术语“被羟基取代的烷基羰基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至五个，优选一至两个）氢原子被羟基取代的上述烷基羰基。其具体实例包括羟基甲基羰基,羟基乙基羰基,羟基丙基羰基,羟基异丙基羰基,羟基丁基羰基等。其优选实例包括羟基甲基羰基,羟基乙基羰基,羟基丙基羰基和羟基丁基羰基。
本文中使用的术语“被羟基取代的烷氧基羰基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至五个，优选一至两个）氢原子被羟基取代的上述烷氧基羰基。其具体实例包括羟基乙氧基羰基,羟基丙氧基羰基,羟基异丙氧基羰基,羟基丁氧基羰基等。其优选实例包括羟基乙氧基羰基,羟基丙氧基羰基和羟基异丙氧基羰基。
本文中使用的术语“被羟基取代的芳族环基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至两个）氢原子被羟基取代的上述芳族环基。
本文中使用的术语“被羟基取代的饱和脂族环基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至两个）氢原子被羟基取代的上述饱和脂族环基。其具体实例包括羟基环丙基,羟基环丁基,羟基环戊基,羟基环己基,羟基氮杂环丁烷基,羟基吡咯烷基,羟基哌啶基等。其优选实例包括羟基环丙基,羟基环丁基,羟基环戊基,羟基氮杂环丁烷基和羟基吡咯烷基。
本文中使用的术语“被羟基取代的不饱和脂族环基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至两个）氢原子被羟基取代的上述不饱和脂族环基。其具体实例包括羟基环丁烯基,羟基环戊烯基,羟基环己烯基,羟基四氢吡啶基等。其优选实例包括羟基环戊烯基和羟基环己烯基。
本文中使用的术语“被烷基取代的芳族环基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至两个）氢原子被烷基取代的上述芳族环基。
本文中使用的术语“被氰基取代的芳族环基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至两个）氢原子被氰基取代的上述芳族环基。
本文中使用的术语“被氰基取代的烷基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至两个）氢原子被氰基取代的上述烷基。其具体实例包括氰基甲基,氰基乙基,氰基丙基,氰基异丙基,氰基丁基,氰基异丁基,氰基戊基,氰基己基,氰基辛基,氰基壬基,氰基癸基等。
其优选实例包括氰基甲基,2-氰基乙基,1-氰基乙基,3-氰基丙基,1-氰基-2-丙基和4-氰基丁基。
本文中使用的术语“被氰基取代的烷氧基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至两个）氢原子被氰基取代的上述烷氧基。其具体实例包括氰基甲氧基,氰基乙氧基,氰基丙氧基,氰基异丙氧基,氰基丁氧基,氰基戊氧基,氰基己氧基,氰基辛氧基,氰基壬氧基,氰基癸氧基等。其优选实例包括氰基甲氧基,2-氰基乙氧基,3-氰基丙氧基,1-氰基-2-丙氧基和4-氰基丁氧基。
本文中使用的术语“被氰基取代的烷硫基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至两个）氢原子被氰基取代的上述烷硫基。其具体实例包括2-氰基乙硫基,2-氰基-1-丙硫基,3-氰基-1-丙硫基,1-氰基-2-丙硫基等。其优选实例包括2-氰基乙硫基,3-氰基-1-丙硫基和1-氰基-2-丙硫基。
本文中使用的术语“被氰基取代的烷基羰基”指其中一个、两个或更多个（例如一至两个）氢原子被氰基取代的上述烷基羰基。其具体实例包括氰基甲基羰基,氰基乙基羰基,氰基丙基羰基,氰基异丙基羰基,氰基丁基羰基,氰基戊基羰基,氰基己基羰基等。其优选实例包括氰基甲基羰基,氰基乙基羰基,氰基丙基羰基,氰基异丙基羰基和氰基丁基羰基。
本文中使用的术语“被氰基取代的饱和脂族环基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至两个）氢原子被氰基取代的上述饱和脂族环基。其具体实例包括氰基环丁基,氰基环戊基,氰基环己基,氰基吡咯烷基,氰基哌啶基,氰基哌嗪基,氰基吗啉基,氰基四氢呋喃基等。其优选实例包括氰基环丁基,氰基环戊基,氰基环己基,氰基吡咯烷基和氰基哌啶基。
本文中使用的术语“被氰基取代的不饱和脂族环基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至两个）氢原子被氰基取代的上述不饱和脂族环基。其具体实例包括氰基环丁烯基,氰基环戊烯基,氰基环己烯基,氰基二氢吡喃基,氰基二氢呋喃基,氰基二氢吡啶基,氰基四氢吡啶基等。其优选实例包括氰基环戊烯基,氰基环己烯基,氰基二氢吡啶基和氰基四氢吡啶基。
本文中使用的术语“被烷氧基取代的烷基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至三个）氢原子被上述烷氧基取代的上述烷基。其具体实例包括甲氧基乙基,乙氧基乙基,丙氧基乙基,异丙氧基乙基,甲氧基丙基,乙氧基丙基,丙氧基丙基,异丙氧基丙基,甲氧基异丙基,乙氧基异丙基,丙氧基异丙基,异丙氧基异丙基,甲氧基丁基,乙氧基丁基,丙氧基丁基,异丙氧基丁基,甲氧基异丁基,乙氧基异丁基,丙氧基异丁基,异丙氧基异丁基等。其优选实例包括甲氧基乙基,乙氧基乙基,丙氧基乙基,异丙氧基乙基,甲氧基丙基和乙氧基丙基。
本文中使用的术语“被烷氧基取代的芳基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至三个）氢原子被上述烷氧基取代的上述芳基。
本文中使用的术语“被烷氧基取代的烷基羰基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至三个）氢原子被上述烷氧基取代的上述烷基羰基。其具体实例包括甲氧基甲基羰基,乙氧基甲基羰基,甲氧基乙基羰基,乙氧基乙基羰基,甲氧基丙基羰基,甲氧基异丙基羰基等。其优选实例包括甲氧基甲基羰基,乙氧基甲基羰基,甲氧基乙基羰基和乙氧基乙基羰基。
本文中使用的术语“被烷氧基取代的饱和脂族环基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至三个）氢原子被上述烷氧基取代的上述饱和脂族环基。其具体实例包括甲氧基环丙基,乙氧基环丙基,甲氧基环丁基,乙氧基环丁基,甲氧基环戊基,甲氧基环己基,甲氧基四氢吡喃基,甲氧基吡咯烷基,甲氧基哌啶基,甲氧基四氢呋喃基,甲氧基氮杂环丁烷基,乙氧基氮杂环丁烷基,甲氧基吡咯烷基,乙氧基吡咯烷基,甲氧基哌啶基等。其优选实例包括甲氧基环丙基,乙氧基环丙基,甲氧基环丁基,乙氧基环丁基,甲氧基环戊基,甲氧基环己基和甲氧基氮杂环丁烷基。
本文中使用的术语“被烷氧基取代的不饱和脂族环基”是指其中一个、两个或更多个（例如一至三个）氢原子被上述烷氧基取代的上述不饱和脂族环基。其具体实例包括甲氧基环丁烯基,甲氧基环戊烯基,甲氧基环己烯基,乙氧基环丁烯基,乙氧基环戊烯基,乙氧基环己烯基,甲氧基二氢吡喃基,甲氧基二氢呋喃基,甲氧基四氢吡啶基等。
本文中使用的术语“由被任选地取代的芳族环基取代的烷基”是指其中一个、两个或更多个氢原子由“被任选地取代的芳族环基”取代的上述烷基。其具体实例包括具有一至六个碳原子的烷基，其中所有氢原子都由被任选地取代的芳族环基取代，该芳族环基例如苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基和吡唑基。所述被任选地取代的芳族环基的取代基的具体实例包括甲氧基,甲磺酰基,二甲基氨基,氰基等。
本文中使用的术语“由被任选地取代的芳族环基取代的烷氧基”是指其中上述“由被任选地取代的芳族环基取代的烷基”与氧原子连接的基团。
本文中使用的术语“由被任选地取代的芳族环基取代的烷硫基”是指其中上述由被任选地取代的芳族环基取代的烷基与硫原子连接的基团。
本文中使用的术语“被氧代基取代的饱和脂族环基”是指其中一至两个氢原子被氧代基替代的上述饱和脂族环基。其具体实例包括2-氧代环戊基,3-氧代环戊基,2-氧代环己基,3-氧代环己基,4-氧代环己基,2-氧代吡咯烷基,3-氧代吡咯烷基,2,5-二氧代吡咯烷基,2-氧代哌啶基,3-氧代哌啶基,4-氧代哌啶基,2,6-二氧代哌啶基,2-氧代哌嗪基,3-氧代哌嗪基,2-氧代吗啉基,2-氧代硫代吗啉基,氧代咪唑烷基,二氧代咪唑烷基,噁唑烷基,二噁唑烷基,二氧代噻唑烷基等。其优选实例包括4-氧代环己基,2-氧代吡咯烷基,3-氧代吡咯烷基,2-氧代哌嗪基和3-氧代哌嗪基。
本文中使用的术语“被氧代基取代的不饱和脂族环基”是指其中一至两个氢原子被氧代基替代的上述不饱和脂族环基。其具体实例包括氧代环戊烯基,氧代环己烯基,氧代吡咯啉基,氧代咪唑啉基,氧代噁唑烷基,氧代噻唑啉基氧代二氢吡啶基,氧代四氢吡啶基等。其优选实例包括氧代吡咯啉基,氧代咪唑啉基,氧代二氢吡啶基和氧代四氢吡啶基。
除了上述基团之外的任何基团都类似于上述实例进行定义和示例。而且，术语“脂族环基”是指脂环基。
对本文中使用的各基团进行解释。
在后文中，解释所有在式(I)中描述的基团。
Ra代表氢原子或被羟基或卤素原子任选地取代的C1-6烷基，优选氢原子或被羟基或氟原子任选地取代的C1-3烷基，更优选氢原子、甲基、乙基、三氟甲基,二氟甲基、羟基甲基或羟基乙基。
Rb代表氢原子、被羟基或卤素原子任选地取代的C1-6烷基、被甲氧基或硝基任选地取代的苄基、或被羟基或卤素原子任选地取代的C3-6环烷基，优选氢原子、被羟基或卤素原子任选地取代的C1-6烷基或被甲氧基或硝基任选地取代的苄基，更优选氢原子或被羟基或氟原子任选地取代的C1-3烷基。
而且，Rb优选代表被羟基或卤素原子任选地取代的C1-6烷基，更优选被羟基或氟原子任选地取代的C1-3烷基。
Rb2代表氢原子、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基,-NRaRb或卤素原子任选地取代)、苄基(所述苄基可以被甲氧基或硝基任选地取代)或C3-6环烷基(所述环烷基可以被羟基或卤素原子任选地取代),优选氢原子、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基,-NRaRb或氟原子任选地取代)或C3-6环烷基(所述环烷基可以被羟基或氟原子任选地取代),更优选氢原子或C1-6烷基(所述烷基可以被羟基或-NRaRb任选地取代)。
Rb3代表氢原子、苯基(所述苯基可以被卤素原子任选地取代)、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基或卤素原子任选地取代)或C3-6环烷基(所述环烷基可以被羟基或卤素原子任选地取代)，优选氢原子、苯基(所述苯基可以被氟原子或氯原子任选地取代)、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基或氟原子任选地取代)、或C3-6环烷基(所述环烷基可以被羟基或氟原子任选地取代)，并更优选C1-6烷基(所述烷基可以被羟基任选地取代)或C3-6环烷基(所述环烷基可以被羟基任选地取代)。
Rb4代表氢原子、苯基(所述苯基可以被卤素原子任选地取代)、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基或卤素原子任选地取代)、C3-6环烷基(所述环烷基可以被羟基或卤素原子任选地取代)或2-异丙基-5-甲基环己基，优选氢原子、苯基(所述苯基可以被氟原子或氯原子任选地取代)、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基或氟原子任选地取代)、C3-6环烷基(所述环烷基可以被羟基或氟原子任选地取代)或2-异丙基-5-甲基环己基，更优选苯基(所述苯基可以被氟原子或氯原子任选地取代)、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基或氟原子任选地取代)或C3-6环烷基(所述环烷基可以被羟基或氟原子任选地取代)，进一步更优选C1-6烷基(所述烷基可以被羟基任选地取代)或C3-6环烷基(所述环烷基可以被羟基任选地取代)。
Rc和Rd彼此独立地代表氢原子、或被C1-3烷氧基,氰基,羟基或卤素原子任选地取代的C1-3烷基,或者彼此与和它们连接的N结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N,O和S的杂原子一起以代表四至六元饱和或不饱和脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被C1-6烷基(所述烷基可以被羟基,-NRaRb,-NRaC(=O)ORh,或NRaC(=O)Rh任选地取代),C1-3烷氧基,-NRaRb基团,-NRaC(=O)ORh基团,-NRaC(=O)Rh基团,-C(=O)ORa基团,羟基,卤素原子或氧代基任选地取代),Rc和Rd优选彼此独立地代表氢原子或被羟基或氟原子任选地取代的C1-3烷基,或者彼此与一至两个独立地选自N和O的杂原子结合在一起以代表四至六元饱和的杂脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被C1-3烷基,羟基,氟原子或氧代基任选地取代),Rc和Rd更优选彼此独立地代表氢原子或被羟基或氟原子任选地取代的C1-3烷基,或者彼此结合以代表选自氮杂环丁烷,吡咯烷,哌啶,哌嗪和吗啉的饱和杂脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被C1-3烷基,羟基或氟原子任选地取代),
而且优选地，Rc和Rd彼此独立地代表氢原子或C1-3烷基(所述烷基可以被C1-3烷氧基,氰基,羟基或氟原子任选地取代),或者彼此与和它们连接的N结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N,O和S的杂原子一起以代表四至六元饱和脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被C1-6烷基(所述烷基可以被羟基,-NRaRb,-NRaC(=O)ORh或-NRaC(=O)Rh任选地取代),C1-3烷氧基,-NRaRb基团,-NRaC(=O)ORh基团,-NRaC(=O)Rh基团,-C(=O)ORa基团,羟基,氟原子或氧代基任选地取代),
更优选地，Rc和Rd彼此独立地代表氢原子或C1-3烷基(所述烷基可以被甲氧基,氰基,羟基或氟任选地取代)或者彼此结合以代表选自氮杂环丁烷,吡咯烷,哌啶,哌嗪和吗啉的饱和杂脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被C1-6烷基(所述烷基可以被羟基,-NRaRb或-NRaC(=O)Rh任选地取代),甲氧基,-NRaRb基团,-NRaC(=O)Rh基团,羟基,氟原子或氧代基任选地取代)。
Rc2和Rd2彼此独立地代表氢原子或C1-3烷基(所述烷基可以由被甲氧基任选地取代的苯基,-NRaRb基团,-NRa(C=O)ORh基团,-NRaC(=O)Rh基团,C1-3烷氧基,氰基,羟基或卤素原子任选地取代),或彼此与和它们连接的N结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N,O和S的杂原子一起以代表四至六元饱和或不饱和的脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被C1-6烷基,C1-3烷氧基,-NRaRb基团,-NRaC(=O)ORh基团,-NRaC(=O)Rh基团,-C(=O)ORa基团,羟基,卤素原子或氧代基任选地取代),
优选地,Rc2和Rd2彼此独立地代表氢原子、C1-3烷基(所述烷基可以由被甲氧基任选地取代的苯基、-NRaRb基团、-NRa(C=O)ORh基团、-NRaC(=O)Rh基团、C1-3烷氧基,氰基,羟基或氟原子任选地取代),或彼此与和它们连接的N结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N,O和S的杂原子一起以代表四至六元饱和脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被C1-6烷基,C1-3烷氧基,-NRaRb基团、-NRaC(=O)ORh基团、-NRaC(=O)Rh基团、-C(=O)ORa基团、羟基、氟原子或氧代基任选地取代),
更优选地,Rc2和Rd2彼此独立地代表氢原子或C1-3烷基(所述烷基可以被-NRaRb,-NRaC(=O)Rh,甲氧基,氰基,羟基或氟任选地取代)，或者彼此结合以代表选自氮杂环丁烷,吡咯烷,哌啶,哌嗪,吗啉,噁唑烷和咪唑烷的饱和杂脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被甲氧基,-NRaRb,-NRaC(=O)Rh,羟基,氟或氧代基任选地取代)。
Re代表氢原子、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基,氰基,卤素原子,C1-3烷氧基或-NRcRd基团任选地取代)、-A基团、-C(=O)-A基团、C1-6烷基羰基(所述烷基羰基的烷基部分可以被羟基,卤素原子,氰基,C1-3烷氧基或-NRcRd基团任选地取代)、C1-6烷氧基羰基(所述烷氧基羰基的烷基部分可以被羟基或卤素原子任选地取代)、-C(=O)NRcRd基团或-S(=O)mRb基团,
优选地,代表C1-6烷基(所述烷基可以被羟基,氰基,氟原子,C1-3烷氧基,或-NRcRd基团任选地取代)、-A基团、-C(=O)-A基团、C1-6烷基羰基(所述烷基羰基的烷基部分可以被羟基或卤素原子任选地取代)、-C(=O)NRcRd基团或-S(=O)mRb基团,
更优选地,代表C1-6烷基(所述烷基可以被羟基或氟原子任选地取代)、-A基团、C1-6烷基羰基(所述烷基羰基的烷基部分可以被羟基或氟原子任选地取代)或-S(=O)2Rb基团。
Rf代表氢原子、羟基、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、氰基、卤素原子基团、C1-3烷氧基或-NRcRd基团任选地取代)、C1-3烷氧基(所述烷氧基可以由被甲氧基或硝基任选地取代的苯基、羟基、氰基、卤素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd基团任选地取代)、-A基团或-NRaRi基团;优选地,代表氢原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-A基团或-NRaRi基团;更优选地,代表羟基、-A基团或-NRaRi基团。
Rg代表羟基、氯原子、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基,氰基,卤素原子,C1-3烷氧基或-NRcRd基团任选地取代)、-A基团或-NRaRi基团;优选地,代表氯原子、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基,氰基或氟原子任选地取代)、-A基团或-NRaRi基团;更优选地,代表C1-3烷基(所述烷基可以被氰基或氟原子任选地取代)、-A基团或-NRaRi基团。
而且,Rg优选代表羟基、C1-3烷基(所述烷基可以被羟基,氟原子或-NRcRd基团任选地取代)、氯原子、-A基团或-NRaRi基团。
Rg2代表羟基、氯原子、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基,氰基,卤素原子,C1-3烷氧基或-NRcRd基团任选地取代)或-A基团;优选代表羟基或C1-3烷基(所述烷基可以被羟基或氟原子任选地取代)、氯原子或-A基团;更优选代表羟基或C1-3烷基(所述烷基可以被羟基或氟原子任选地取代)。
Rg3代表C1-6烷基(所述烷基可以被羟基,氰基,卤素原子,C1-3烷氧基或-NRcRd基团任选地取代)或-A基团;优选代表C1-6烷基(所述烷基可以被羟基,氟原子或-NRcRd基团任选地取代)。
Rh代表被羟基或卤素原子任选地取代的C1-6烷基，优选被羟基或氟原子任选地取代的C1-3烷基,更优选甲基、乙基或三氟乙基。
Ri代表氢原子或C1-6烷基(所述烷基可以被羟基,氰基,卤素原子,C1-3烷氧基,C3-6环烷基或-NRcRd基团任选地取代)、-A基团、-C(=O)Rb基团、-C(=O)Rh基团、-C(=O)A基团或C1-6烷基羰基(所述烷基羰基的烷基部分可以被羟基,卤素原子,氰基,C1-3烷氧基或-NRcRd基团任选地取代);优选代表氢原子或C1-6烷基(所述烷基可以被羟基,氰基,氟原子,C1-3烷氧基,C3-6环烷基或-NRcRd基团任选地取代)或-A基团;更优选代表C1-6烷基(所述烷基可以被羟基,C1-3烷氧基或氟原子任选地取代)或-A基团。
A代表五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代的位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-C(=O)OH基团或-NRcRd基团任选地取代)，或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N,O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代的位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-C(=O)OH基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
优选地,代表选自如下的被任选地取代的芳族环基：苯基,咪唑基,吡啶基,吡嗪基,噁唑基,异噁唑基,吡唑基,噻唑基,异噻唑基,嘧啶基,噁二唑基,噻二唑基,三唑基和四唑基(所述芳族环基可以由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-C(=O)OH基团或-NRcRd基团任选地取代)，或选自如下的被任选地取代的饱和脂族环基：环丙基,环丁基,环戊基,环己基,吡喃基,氮杂环丁烷基,吡咯烷基,哌啶基,吡咯啉基,二氢吡啶基和四氢吡啶基(所述脂族环基可以由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-C(=O)OH基团、-NRcRd基团或氧代基),和
更优选地,代表选自如下的芳族杂环基：咪唑基,噁唑基,异噁唑基,吡唑基,噻唑基,异噻唑基,噁二唑基,噻二唑基,三唑基和四唑基(所述芳族杂环基团可以由被羟基或氟任选地取代的C1-3烷基、被羟基或氟任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、氟原子、氰基、-C(=O)OH基团或-NRcRd基团任选地取代)，或选自如下的饱和脂族环基：环丙基,环丁基,环戊基,环己基,吡喃基,氮杂环丁烷基,吡咯烷基和哌啶基(所述脂族环基可以由被羟基或氟任选地取代的C1-3烷基、被羟基或氟任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、氟原子、氰基、-C(=O)OH基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
进一步优选代表选自如下的饱和脂族环基：环丙基,环丁基,环戊基,环己基,吡喃基,氮杂环丁烷基,吡咯烷基和哌啶基(所述脂族环基可以由被羟基或氟任选地取代的C1-3烷基、被羟基或氟原子任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、氟原子、氰基、-C(=O)OH基团或-NRcRd基团任选地取代)。
而且优选地,A代表选自苯基、吡啶基、四唑基的芳族环基(所芳族环基可以在可取代的位置被羟基或氟任选地取代),或
选自如下的脂族环基：环丙基,环丁基,环戊基,环己基,吡喃基,氮杂环丁烷基,吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基和吗啉基(所述脂族环基可以在可取代的位置被C1-3烷基,C1-3烷氧基,羟基,氟原子,-NRcRd或氧代基任选地取代)。
关于上述各基团的组合的一个优选实施方案包括以下：
Ra代表氢原子或被羟基或卤素原子任选地取代的C1-6烷基，
Rb代表被羟基或卤素原子任选地取代的C1-6烷基，
Rb2代表氢原子、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、-NRaRb基团或氟原子任选地取代)或C3-6环烷基(所述环烷基可以被羟基或氟原子任选地取代)；
Rb3代表氢原子、苯基(所述苯基可以被氟原子或氯原子任选地取代)、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基或氟原子任选地取代)或C3-6环烷基(所述环烷基可以被羟基或氟原子任选地取代)；
Rb4代表氢原子、苯基(所述苯基可以被氟原子或氯原子任选地取代)、C1-6烷基(所述烷基可以被羟基或氟原子任选地取代)、C3-6环烷基(所述环烷基可以被羟基或氟原子任选地取代)或薄荷醇基团的残基；
Rc和Rd彼此独立地代表氢原子或C1-3烷基(所述烷基可以被C1-3烷氧基、氰基、羟基或氟原子任选地取代)，或者可以彼此与和它们连接的N结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N、O和S的杂原子一起以形成四至六元饱和脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、-NRaRb基团、-NRaC(=O)ORh基团或-NRaC(=O)Rh基团任选地取代)、C1-3烷氧基、-NRaRb基团、-NRaC(=O)ORa基团、-NRaC(=O)Ra基团、-C(=O)ORa基团、羟基、氟原子或氧代基任选地取代)；
Rc2和Rd2彼此独立地代表氢原子或C1-3烷基(所述烷基可以由被甲氧基任选地取代苯基、-NRaRb基团、-NRa(C=O)ORh基团、-NRaC(=O)Rh基团、C1-3烷氧基、氰基、羟基或氟原子任选地取代)，或者可以彼此与和它们连接的N结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N、O和S的杂原子一起以形成四至六元饱和脂族环基(所述脂族环基可以在可取代位置被C1-6烷基、C1-3烷氧基、-NRaRb基团、-NRaC(=O)ORh基团、-NRaC(=O)Rh基团、-C(=O)ORa基团、羟基、氟原子或氧代基任选地取代)；
Re代表C1-6烷基(所述烷基可以被羟基或氟原子任选地取代)、-A基团、C1-6烷基羰基(所述烷基羰基的烷基部分可以被羟基或氟原子任选地取代)或-S(=O)2Rb基团，
Rf代表羟基、-A基团或-NRaRi基团；
Rg代表羟基、C1-3烷基(所述烷基可以被羟基、氟原子或-NRcRd基团任选地取代)氯原子、-A基团或-NRaRi基团；
Rg2代表羟基或C1-3烷基(所述烷基可以被羟基或氟原子任选地取代)、氯原子或-A基团；
Rg3代表C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、氟原子或-NRcRd基团任选地取代)；
Rh代表被羟基或氟原子任选地取代的C1-3烷基；
Ri代表C1-6烷基(所述烷基可以被羟基、C1-3烷氧基或氟原子任选地取代)或-A基团；
A代表
芳族环基，其选自苯基、吡啶基和四唑基(所述芳族环基可以在可取代位置被羟基或氟原子任选地取代)或
脂族环基，其选自环丙基,环丁基,环戊基,环己基,吡喃基,氮杂环丁烷基,吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基和吗啉基(所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代C1-3烷基,C1-3烷氧基,羟基,氟原子,-NRcRd基团或氧代基);和
m为1或2的整数。
R1代表氢原子、C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中，所述烷基和所述烯基可以在可取代位置被一个或多个选自如下的取代基任选地取代
取代基列表1:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(4)　C1-6烷氧基(所述烷氧基可以被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(5)　C1-6烷硫基(所述烷硫基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其任选地含有一至两个独立地选自N,O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(6)　五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基，
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaC(=O)NRcRd,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-S(=O)mNRcRd,
-S(=O)mRb或
-NRcRd),
(7)　三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
C1-3烷基(所述烷基可以被羟基、卤素、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd或-NRcRd任选地取代),
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaC(=O)NRcRd,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-C(=O)Rb,
-S(=O)mNRcRd,
-S(=O)mRb,
-NRcRd或
氧代基),
(8)　-NRaRe基团,
(9)　-OC(=O)NRcRd基团,
(10)　-C(=O)Rf基团,
(11)　-S(=O)mRg基团,
(12)　巯基,
(13)　硝基和
(14)　-ORe基团,
其中，所述饱和或不饱和脂族环基可以在可取代位置被一个或多个选自如下的取代基任选地取代
取代基列表2:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(4)　C1-6烷基(所述烷基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(5)　C1-6烷氧基(所述烷氧基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(6)　C1-6烷硫基(所述烷硫基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(7)　五至六元饱和芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基，
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-S(=O)mNRcRd,
-S(=O)mRb或
-NRcRd),
(8)　三至六元饱和的脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基，
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb基团,
-NRaS(=O)mRb基团,
-C(=O)ORb基团,
-C(=O)NRcRd基团,
-NRcRd基团或
氧代基),
(9)　-NRaRe基团,
(10)　-OC(=O)NRcRd基团,
(11)　-C(=O)Rf基团,
(12)　-S(=O)mRg基团,
(13)　巯基,
(14)　氧代基,
(15)　硝基,
(16)　-NRaC(=O)Rb基团,
(17)　-NRaC(=O)NRcRd基团,
(18)　-NRaS(=O)mRb基团,
(19)　-C(=O)ORb基团和
(20)　-C(=O)NRcRd基团,
R1优选代表C1-10烷基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子，
其中
所述烷基可以在可取代位置被一个或多个（少于三个）选自取代基列表1的(1)至(14)的取代基任选地取代，
所述饱和或不饱和的脂族环基可以在可取代位置被一个或多个（少于三个）选自取代基列表2的(1)至(20)的取代基任选地取代，
R1更优选代表C1-10烷基或任选地含有一至两个独立地选自N,O和S的杂原子的三至六元饱和脂族环基，
其中
所述烷基可以在可取代位置被一个或多个（少于三个）选自取代基列表1的(1)至(4)和(6)至(10)的取代基任选地取代，
所述饱和脂族环基可以在可取代位置被一个或多个（少于三个）选自取代基列表2的(1)至(4)、(7)至(12)、(14)、(19)和(20)的取代基任选地取代，
R1进一步更优选代表
C1-10烷基(所述烷基可以在可取代位置被一个或多个（少于三个）选自如下的取代基任选地取代
(1)　羟基,
(2)　氟原子,
(3)　氰基,
(4)　C1-6烷氧基(所述烷氧基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或氟任选地取代的C1-3烷基，
被羟基或氟任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
卤素原子,
氰基,
-C(=O)OH,
-C(=O)NRcRd或
-NRcRd),
(6)　五元芳族环基，其任选地含有一至四个独立地选自N,O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或氟任选地取代的C1-3烷基，
被羟基或氟任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
卤素原子,
氰基,
-C(=O)OH,
-C(=O)NRcRd或
-NRcRd),
(7)　三至六元脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述饱和脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
C1-3烷基(所述烷基可以被羟基,氟原子,氰基,-C(=O)OH基团或-C(=O)NRcRd任选地取代),
被羟基或氟任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
氟原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaC(=O)NRcRd,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)OH,
-C(=O)NRcRd,
-NRcRd或
氧代基),
(8)　-NRaRe基团和
(10)　-C(=O)Rf基团),
或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述饱和脂族环基可以在可取代位置被一个或多个（少于三个）选自如下基团的取代基任选地取代
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(4)　C1-6烷基(所述烷基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(7)　五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基，
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-S(=O)mNRcRd,
-S(=O)mRb或
-NRcRd),
(8)　三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基，
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-NRcRd或
氧代基),
(9)　-NRaRe基团,
(10)　-OC(=O)NRcRd基团,
(11)　-C(=O)Rf基团,
(12)　-S(=O)mRg基团,
(14)　氧代基,
(19)　-C(=O)ORb基团和
(20)　-C(=O)NRcRd基团)。
而且,R1优选代表
C1-10烷基(所述烷基可以在可取代位置被一至三个选自如下的取代基任选地取代
取代基列表8:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(7)　三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基，
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基，
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-C(=O)Rb,
-NRcRd或
氧代基),
(8)　-NRaRe基团,
(10)　-C(=O)Rf基团,
(11)　-S(=O)mRg基团和
(12)　巯基)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被一个或多个选自如下的取代基任选地取代
取代基列表9:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(4)　C1-6烷基(所述烷基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(5)　C1-6烷氧基(所述烷氧基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代)或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代),
(11)　-C(=O)Rf基团,
(12)　-S(=O)mRg基团和
(14)　氧代基。
R1更优选代表
C1-10烷基(所述烷基可以在可取代位置被一至三个选自如下的取代基任选地取代
取代基列表10:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(7)　三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)Rb基团或氧代基任选地取代)
(8)　-NRaRe基团和
(11)　S(=O)2Rg基团)或
三至六元饱和脂族环基，其任选地含有一至两个独立地选自N和O的杂原子(所述脂族环基可以在可取代位置被一个或多个选自如下的取代基任选地取代
取代基列表11:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(4)　C1-6烷基(所述烷基可以在可取代位置被羟基或卤素任选地取代),
(9)　-NRaRe基团,
(11)　-C(=O)Rf基团,和
(14)　氧代基)。
R2代表氢原子、卤素原子、氰基、-NRcRd基团、-N=CHN(CH3)2基团或C1-3烷基(所述烷基可以被羟基,卤素,-NRcRd,-ORa或-OC(=O)Ra任选地取代)。
R2优选代表-NRcRd基团、-N=CHN(CH3)2基团或C1-3烷基(所述烷基可以被羟基,卤素,-NRcRd,-ORa或-OC(=O)Ra任选地取代)。
R2更优选代表氢原子、氨基或C1-3烷基(所述烷基可以被羟基,卤素,-NRcRd,-ORa或-OC(=O)Ra任选地取代),并进一步更优选代表氢原子、氨基、甲基或羟基甲基。
m代表一(1)或二(2)的整数，且优选代表2。
n代表零(0)至二(2)的整数，且优选代表2。
L代表任选地含有一至四个氮原子的六元芳族环基（所述基团可以在可取代位置被卤素、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、羟基、-NRcRd、硝基、-NRaC(=O)Rb、C1-6烷基或C2-6烯基任选地取代，其中所述烷基和所述烯基可以彼此独立地被卤素、羟基,-NRcRd、-C(=O)NRcRd或-C(=O)ORa任选地取代)；下式的Pyr-1；下式的Tri-1或下式的Imi-1：
(在各式中，键1代表键合至尿嘧啶环的键，键2代表键合至Ar2的键，Z1,Z2和Z3彼此独立地代表氰基、卤素原子、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORb2基团、-CHO基团、硝基、羟基、-NRcRd基团、-NRaC(=O)Rh基团、氢原子、-S(=O)mNRc2Rd2基团、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3基团、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4基团、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3基团、-S(=O)mRg2基团、-S-Rg3基团、任选地含有一至两个独立地选自N,O和S的杂原子的三至六元饱和脂族环基、C1-6烷基或C2-6烯基，其中所述烷基和烯基可以彼此独立地被卤素、羟基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRh或-C(=O)ORa任选地取代，所述饱和脂族环基可以被羟基、卤素、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra或-NRaRb任选地取代)。
而且，在一个实施方案中，在各式中，键1代表键合至尿嘧啶环的键，键2代表键合至Ar2的键，Z1,Z2和Z3可以彼此独立地被卤素、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、硝基、羟基、-NRcRd、-NRaC(=O)Rb、氢、C1-6烷基或C2-6烯基任选地取代，其中所述烷基和所述烯基可以彼此独立地被卤素、羟基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd或-C(=O)ORa任选地取代)。
优选地,L代表
任选地含有1至2个氮原子的六元未被取代的芳族环基、下式的Pyr-1或下式的Tri-1：
(在各式中,键1代表键合至尿嘧啶环的键，键2代表键合至Ar2的键,Z1和Z2彼此独立地代表氰基、卤素原子、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORb2基团、-CHO基团、硝基、羟基、-NRcRd基团、-NRaC(=O)Rh基团、氢原子、-S(=O)mNRc2Rd2基团、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3基团、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4基团、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3基团、-S(=O)mRg2基团、-S-Rg3基团、任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子的三至六元饱和脂族环基(所述饱和脂族环基可以被羟基,卤素,C1-6烷基,C1-3烷氧基,-C(=O)ORa,-C(=O)Ra或-NRaRb任选地取代)、C1-6烷基或C2-6烯基(所述烷基和所述烯基可以彼此独立地被卤素,羟基,-NRcRd,-C(=O)NRcRd,-NRaS(=O)mRh,-C(=O)NRcRd或-C(=O)ORa任选地取代))。
优选地,Z1和Z2彼此独立地代表氰基、卤素原子、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORb2基团、-CHO基团、硝基、-NRaC(=O)Rb基团、氢原子、-S(=O)mNRc2Rd2基团、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3基团、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4基团、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3基团、-S(=O)mRg2基团、任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子的三至六元饱和脂族环基(所述饱和脂族环基可以被卤素,C1-6烷基,-C(=O)ORa或-C(=O)Ra任选地取代)、或C1-6烷基(所述烷基可以被卤素,-C(=O)NRcRd,-NRaS(=O)mRh,-C(=O)NRcRd或-C(=O)ORa任选地取代)。
当L代表任选含有一至四个氮原子的六元芳族环基时，在所述芳环上的优选的键合位置分别如下式(I')所示，其中所述尿嘧啶骨架和所述Ar2连接至芳环上的相邻碳原子上的键合方式：
，
和
L优选代表苯环基、吡啶环基、式Pyr-1的基团、式Tri-1的基团或式Imi-1的基团，并更优选代表苯环基、吡啶环基、式Pyr-1的基团或式Tri-1的基团。进一步更优选地，L代表式Pyr-1的基团。
Ar1代表五至六元芳族环基，其任选含有一至三个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在一个或多个可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、苯基、-NRaC(=O)Rh基团、-NRaS(=O)mRh基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团取代)，
优选地，Ar1代表苯环或吡啶环(所述苯环和所述吡啶环在一至三个可取代位置彼此独立地由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、苯基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团取代),
更优选地，Ar1代表由下式Ar1-1代表的苯环或吡啶环：
(在该式中，K1,K2,K3和K4代表苯环上全部的碳原子、或吡啶环上唯一一个氮原子和其余的碳原子，X代表被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、苯基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团，
所述苯环和所述吡啶环可以在K1至K4的一至两个可取代位置进一步由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团任选地取代，
进一步优选地，Ar1代表下式Ar1-10的基团：
(在该式中，X代表被一至三个氟原子、氯原子、氰基或硝基任选地取代的C1-3烷基)。
Ar1代表五至六元芳族环基，其任选含有一至三个独立地选自N、O和S的杂原子(所述芳族环基可以在一个或多个可取代位置由被羟基、氰基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-NRaC(=O)Rh基团、-NRaS(=O)mRh基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团任选地取代)，
更优选地，Ar2代表由下式Ar2-1代表的苯环或吡啶环：
(在该式中，L1、L2、L3和L4代表苯环上全部的碳原子、或吡啶环上唯一一个氮原子和其余的碳原子，Y代表被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团，
所述苯环和所述吡啶环可以在L1至L4的一至两个可取代位置进一步由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团任选地取代，
更优选地，Ar2代表其中L2位置未被取代或被C1-6烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤素或-S(=O)nRh取代的结构，
进一步更优选地，Ar2代表下式Ar2-10的基团：
(在该式中，Y代表氰基、氯原子或硝基)。
关于Ar1和Ar2的优选组合的一个实施方案包括如下：
Ar1代表下式的Ar1-1：
(在该式中，K1,K2,K3和K4代表苯环上全部的碳原子、或吡啶环上唯一一个氮原子和其余的碳原子，X代表被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、苯基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团，
所述苯环和所述吡啶环在K1至K4的一至两个可取代位置进一步由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团任选地取代)；
Ar2代表下式Ar2-1：
(在该式中，L1、L2、L3和L4代表苯环上全部的碳原子、或吡啶环上唯一一个氮原子和其余的碳原子，Y代表被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团，
所述苯环和所述吡啶环可以在L1至L4的一至两个可取代位置进一步由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团任选地取代)。
作为由式(I)代表的尿嘧啶衍生物的优选化合物的实例包括其中式(I)代表下式(I''')的化合物或其生理学上可接受的盐：
(其中，
Z1代表氰基、卤素原子、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORb2基团、氢原子、-S(=O)2NRc2Rd2基团、-S(=O)2NRaC(=O)Rb3基团、-S(=O)2NRaC(=O)ORb4基团、-S(=O)2NRaC(=O)NRaRb3基团或S(=O)2Rg基团，
X代表被一个或多个氟或硝基任选地取代的C1-3烷基,和
Y代表氰基、氯原子或硝基)。
所述化合物或其生理学上可接受的盐可以阻转异构体形式存在，其中在上述式(I''')中，
Z1代表-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORb2基团、-S(=O)2NRc2Rd2基团、-S(=O)2NRa2C(=O)Rb3基团、-S(=O)2NRaC(=O)ORb4基团、-S(=O)2NRaC(=O)NRaRb3基团、S(=O)2Rg基团、碘原子、溴原子或氯原子,和
R2代表被羟基任选地取代的C1-3烷基。
本发明化合物的方法
由式(I)代表的本发明化合物或其生理学上可接受的盐为新型化合物，并可以根据下述方法、下述实施例或已知方法的等同方法制备。
由下述方法获得的化合物可以形成其盐，只要它们对采用的反应不造成负面影响即可。
[方法A]
根据下述方法制备式(I)化合物。
(其中，R1,Ar1,L,Ar2和R2与上文定义相同,X1代表卤素原子(例如,氯原子,溴原子和碘原子)或氨基)。
[A-1]
当化合物(IIa)中的X1代表卤素原子时，化合物(I)可以根据常规方法通过使化合物(IIa)与Z1-L-Ar2（其中Z1为L环中碳原子上的取代基，并代表金属取代基（例如硼酸、硼酸酯、有机锡、卤化锌、卤化镁、有机硅和锂））进行偶联反应制备。例如，该反应可以通过在适当的溶剂中或在无溶剂条件下在钯催化剂（通常为四三苯基膦钯）、铜催化剂（通常为碘化铜）、镍催化剂（通常为氯化镍-1,2-双(二苯基膦基)乙烷络合物）、锌试剂、铁螯合剂等的存在下使化合物(IIa)与Z1-L-Ar2进行交联反应来实现，其中任选地加入磷配体（通常为2,2'-双(二苯基膦基)-1,1-联萘或2-(二叔丁基)膦基联苯）。这样的偶联反应可以在除了上述试剂之外，在碳酸碱金属盐（例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯）、磷酸碱金属盐（例如磷酸钾）、有机碱（例如三乙胺或二异丙基乙基胺）、碱金属卤化物（例如氯化锂或氟化铯）、碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠）或醇金属盐（例如叔丁醇钾）的共同存在下进行。
[A-2]
而且，当化合物(IIa)中的X1代表卤素原子时，化合物(I)可以根据常规方法通过使化合物(IIa)中的X1转化成偶联反应性基团（例如，硼酸基团、卤化锌基团、和卤化镁基团），然后使所得化合物与Z2-L-Ar2(其中Z2为L环中碳原子上的取代基并代表卤素原子)进行偶联反应制备。例如，该反应可分别在适当的溶剂中或在无溶剂条件下，通过使化合物(IIa)与硼试剂（通常为联硼酸双频哪醇酯）和钯催化剂（通常为四三苯基膦钯）反应以制备硼化合物，通过使化合物(IIa)与锌粉和烷基镁试剂反应以制备卤化锌，或通过使化合物(IIa)与镁粉末反应以制备卤化镁，然后在钯催化剂（通常为四三苯基膦钯或双三苯基膦基氯化钯）、铜催化剂（通常为碘化铜）、镍催化剂（通常为氯化镍-1,2-双(二苯基膦基)乙烷络合物））、锌试剂、铁螯合剂等的存在下使化合物(IIa)与Z1-L-Ar2进行交联反应来实现，其中任选地加入磷化合物(例如,磷配体(通常为2,2'-双(二苯基膦基)-1,1-联萘或2-(二叔丁基)膦基联苯)或有机砷化合物)。这样的偶联反应可以在除了上述试剂之外，在碳酸碱金属盐（例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯）、磷酸碱金属盐（例如磷酸钾）、有机碱（例如三乙胺或二异丙基乙基胺）、碱金属卤化物（例如氯化锂或氟化铯）、碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠）或醇金属盐（例如叔丁醇钾）的共同存在下进行。
[A-3]
而且，当化合物(IIa)中的X1代表氨基时，化合物(I)可以根据常规方法通过进行化合物(IIa)与Ar2的酰肼(即Ar2-C(=O)NHNH2)的环化反应制备。例如，该反应可以通过使化合物(IIa)与Ar2的酰肼在适当的溶剂中或在无溶剂条件下在N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇和乙酸的存在下反应实现。例如，化合物(I)可以例如根据Org.Lett.2004,17(6),2969-2971等中描述的方法或其等同方法制备（参见实施例62）。
[A-4]
化合物Z1-L-Ar2可以通过用不同的金属原子替换Z3-L-Ar2中的Z3（其中Z3为L环中碳原子上的取代基并代表卤素原子或氢原子）制备。例如，该反应可以分别在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使Z3-L-Ar2与联硼试剂(例如,联硼酸双频哪醇酯试剂)在钯催化剂(通常为四三苯基膦钯)存在下反应，或通过使Z3-L-Ar2与烷基锂试剂(例如丁基锂)反应然后使所得化合物与三烷氧基硼烷试剂(例如硼酸三甲酯试剂)反应以制备硼试剂进行;通过使Z3-L-Ar2与烷基锂试剂(例如丁基锂)反应然后使所得化合物与氯化锡试剂(例如,三丁基氯化锡)在适当的溶剂中或在无溶剂条件下反应以制备有机锡试剂进行;通过使Z3-L-Ar2与锌粉或二乙基锌在适当的溶剂中或在无溶剂条件下反应以制备锌试剂进行；通过使Z3-L-Ar2与镁粉末在适当的溶剂中或在无溶剂条件下反应以制备有机镁试剂进行；通过分别在适当的溶剂中或在无溶剂条件下使Z3-L-Ar2与烷基锂试剂(例如丁基锂试剂)反应然后使所得化合物与硅试剂(例如,氯三甲基硅烷)反应以制备有机硅试剂进行；通过使Z3-L-Ar2与烷基锂试剂(例如,丁基锂)在适当的溶剂中或在无溶剂条件下反应以制备有机锂试剂进行。或者，可以例如根据WO2007/129962等中描述的方法或其等同方法制备化合物Z1-L-Ar2。
[A-5]
可以通过使用市售起始原料根据与方法A-1的那些类似的方法使环L和环Ar2进行偶联反应来制备化合物Z1-L-Ar2,Z2-L-Ar2和Z3-L-Ar2。
[A-6]
而且，在Z1-L-Ar2,Z2-L-Ar2和Z3-L-Ar2中的环L和环Ar2之间的键为N-C键的情况下，可以通过进行取代反应制备化合物Z1-L-Ar2,Z2-L-Ar2和Z3-L-Ar2。例如，所述反应可以例如在适当的溶剂中或在无溶剂条件下在碳酸碱金属盐（例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯）、磷酸碱金属盐（例如磷酸钾）、有机碱（例如三乙胺或二异丙基乙基胺）、碱金属卤化物（例如氯化锂、氟化铯）或碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠）等的共同存在下通过使含卤素原子作为取代基的环Ar2与在环中含有NH基的环L反应实现。而且，所述反应可以通过在钯催化剂（通常为四三苯基膦钯或乙酸钯）、铜催化剂（例如碘化铜）、锌试剂或铁螯合剂等的存在下在环L上和Z4-Ar2（其中Z4为Ar2环中碳原子上的取代基并代表硼酸、硼酸酯或卤素原子）进行交联反应实现，其中任选地加入磷催化剂（例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1-联萘或2-(二叔丁基)膦基联苯或二胺试剂（通常为1,2-二氨基环己烷））。而且，这样的偶联反应可以在除了上述试剂之外，在碳酸碱金属盐（例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯）、磷酸碱金属盐（例如磷酸钾）、有机碱（例如三乙胺或二异丙基乙基胺）、碱金属卤化物（例如氯化锂或氯化铯）、碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠）、醇金属盐（例如叔丁醇钾）等的共同存在下进行。例如，可以根据J.Am.Chem.Soc.1998,120,827-828、J.Am.Chem.Soc.2001,123,7727-7729或J.Org.Chem.2002,67,1699-1702或其等同方法制备所述化合物。
而且，在Z1-L-Ar2,Z2-L-Ar2和Z3-L-Ar2中的环L和环Ar2之间的键为C-N键的情况下，化合物Z1-L-Ar2,Z2-L-Ar2和Z3-L-Ar2可以根据常规方法通过使市售的在环中含NH基的环Ar2与市售的含卤素原子作为取代基的环L进行取代反应进行。该反应可以根据与方法A-6的那些类似的方法实现。
用于方法A中的各反应的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型或所使用的试剂的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至150℃，优选0℃至120℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[方法B]
可以根据下述方法制备式(I)化合物。
(其中，R1,Ar1,L,Ar2和R2与上文定义相同，X2代表卤素原子(例如,碘原子或溴原子),和Z5代表氢原子,氨基或卤素原子)。
[步骤1]
根据常规方法，可以通过使化合物(IIb)和Z1-L-Z5（其中Z1与上文定义相同，并且Z5代表氢原子或卤素原子）进行偶联反应制备化合物(III)。该反应可以根据与方法A-1的那些类似的方法实现（参见参考例189至191）。
而且，化合物(III)可以根据与方法A-2的那些类似的方法通过使化合物(IIb)中的X2基团转化成偶联反应性基团（例如硼化合物基团、卤化锌基团或卤化镁基团），然后使所得化合物与Z2-L-Z5(其中Z2和Z5与上文定义相同)进行偶联反应制备。
[步骤2]
当化合物(III)中的Z5代表卤素原子时，可以根据常规方法通过使化合物(III)和Z1-Ar2（其中Z1与上文定义相同）进行偶联反应制备化合物(I)。该反应可以根据与方法A-1的那些类似的方法实现（参见参考例59至61）。
而且，当化合物(III)中的Z5代表氢原子时，化合物(I)可以通过进行化合物(III)中L基团的卤化，然后进行所得化合物与Z1-Ar2的偶联反应制备。例如，该卤化反应可以通过使化合物(III)与卤化剂（例如，N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、碘或溴）反应实现，并且偶联反应可以根据与方法A-1的那些类似的方法实现。
而且，当化合物(III)中的Z5代表卤素原子时，化合物(I)可以根据与方法A-2的那些类似的方法通过使Z5基团转化成偶联反应性基团（例如，硼化合物基团、卤化锌基团或卤化镁基团），然后使所得化合物与其中卤素原子被取代的环Ar2进行偶联反应制备。
而且，当化合物(III)的Z5代表氨基时，化合物(I)也可以根据常规方法借助于Sandmeyer反应通过使Z5基团转化成卤素原子(例如溴原子或碘原子)，然后根据与方法A-1的那些类似的方法使所得化合物与Z1-Ar2进行偶联反应制备。例如所述Sandmeyer反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(III)与亚硝酸盐（通常为亚硝酸钠）和卤化铜（通常为溴化铜或碘化铜）反应实现。
而且，当化合物(III)中的L基团在环中包含NH基团时，即当含有NH基团作为构成L的基团时，化合物(I)可以根据常规方法通过进行取代反应或使化合物(III)与Z4-Ar2（其中Z4与上文定义相同）进行偶联反应制备。该反应可以根据与方法A-6的那些类似的方法实现。
在该方法中，在卤素原子在R1的各个取代基上或卤素原子在Ar1上的情况下，Ar2和L（步骤2）之间的偶联反应可以应用于偶联反应。
用于方法B中的各反应的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型和所使用的试剂的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和所使用的试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至150℃，优选0℃至120℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[方法C]
可以根据下述方法制备式(I)化合物。
(其中，R1,Ar1,L,Ar2和R2与上文定义相同，X2代表卤素原子,Rx代表-C(=O)H或-CH(ORj)2，并且Rj代表具有一至六个碳原子的烷基)。
[步骤1]
根据常规方法可以通过使化合物(IIb)与乙炔试剂进行偶联反应制备化合物(IV)。例如，该反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下在钯催化剂（通常为四三苯基膦钯）、铜催化剂（通常为碘化铜）、碳酸碱金属盐（例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯）、磷酸碱金属盐（例如磷酸钾）、有机碱（例如三乙胺或二异丙基乙基胺）、碱金属卤化物（例如氯化锂或氟化铯）、碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠）、醇金属盐（例如叔丁醇钾）等的共同存在下通过使化合物(IIb)与各种乙炔试剂进行交联反应实现（参见参考例61、参考例120-162）。
[步骤2]
当化合物(IV)中Rx的代表-C(=O)H或-CH(ORj)2时，其中L代表吡唑环的化合物(I)可以根据常规方法通过使化合物(IV)进行环化反应制备。例如，该反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(IV)与Ar2-NH-NH2反应实现。上述肼化合物可以为其盐酸盐，并且该反应可以任选地在酸（例如盐酸）存在下进行（参见实施例1-29）。
而且，该反应可以通过分离肼化合物（如作为反应中间体制备的下述结构(IV)-1的肼化合物所示）然后使所得化合物进行环化反应实现。例如，该环化反应可以在酸（例如盐酸或硫酸）或Lewis酸（例如氯化金）存在下实现（参见实施例30）。
而且，其中L代表吡唑环的化合物(I)可以根据常规方法通过使化合物(IV)与肼进行环化反应，然后根据与方法[A-6]的那些类似的方法使所得化合物和Z4-Ar2(其中Z4与上文定义相同)进行偶联反应制备。在该反应中使用的肼可以为其水合物或盐酸盐，并且该反应可以任选地在酸（例如盐酸）或过渡金属催化剂（例如氯化金(III)）存在下进行。
当Ar2含有氨基作为取代基时，化合物Ar2-NH-NH2可以根据常规方法通过使氨基转化成肼基团制备。例如，该反应可以通过使所述化合物与亚硝酸钠或亚硝酸酯在酸（例如盐酸）存在下在适当的溶剂中或在无溶剂条件下反应，然后使所得化合物与还原剂（例如氯化锡(II)）反应实现（参见参考例198）。
用于方法C中的各步骤的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型和所使用的试剂的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、乙酸和醇（例如甲醇、乙醇或异丙醇）等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和所使用的试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至150℃，优选0℃至120℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[方法D]
可以根据下述方法制备其中R1代表被C(=O)OH或S(=O)mOH取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基（其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子）的化合物(I)[下述式(Ib)化合物]、其中R1代表被C(=O)NRcRd,S(=O)mNRcRd或C(=O)ORb取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基（其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子）的化合物(I)[下述式(Ic)化合物]。
(其中，Ar1,L,Ar2和R2与上文定义相同，R1a代表被C(=O)ORb或S(=O)mORb取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基,其任选地含有一至两个独立地选自N,O和S的杂原子，R1b代表被-C(=O)OH或-S(=O)mOH取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子,R1c代表被C(=O)NRcRd,S(=O)mNRcRd或C(=O)ORb取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子，并且Rb,Rc,Rd和m与上文定义相同)。
[步骤1]
根据常规方法可以通过使化合物(Ia)进行水解反应制备化合物(Ib)。例如，该反应可以通过在适当的溶剂中或在无溶剂条件下，在碱性条件（例如氢氧化钠）或酸性条件（例如盐酸）下进行水解反应实现（参见实施例73和74）。
而且，当在化合物(Ia)中的Rb代表被硝基或甲氧基任选地取代的苄基时，化合物(Ib)可以根据常规方法通过使化合物(Ia)进行还原反应进行。例如，该反应可以在装填氢气的状态下或在甲酸铵存在下在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过进行与催化还原试剂（例如碳载钯或氢氧化钯）的反应，通过在酸（例如三氟乙酸）的存在下进行该反应，或通过在氧化剂（例如2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌）存在下进行该反应进行实现（参见实施例72）。
[步骤2]
根据常规方法可以通过在化合物(Ib)上进行酰胺化反应或酯化反应制备化合物(Ic)。例如，该反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(Ib)转化成其反应性衍生物（例如活性酯、酐或酰基卤），然后使所得化合物与各种胺或各种醇反应实现。活性酯的具体实例包括对硝基苯基酯、2,4,5-三氯苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯、N-羟基哌啶酯、2-吡啶基硫醇酯、N-甲基咪唑酯等。酐可以作为对称酐或混合酐使用。混合酐的具体实例包括氯碳酸乙酯和异戊酸等的混合酐。
而且，化合物(Ic)可以根据常规方法在缩合剂存在下通过使化合物(Ib)与各种胺和各种醇反应制备。缩合剂的具体实例包括N,N'-二环己基碳二亚胺,1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺·单盐酸盐,N,N'-羰基二咪唑,二甲基氨基磺酰氯,1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉,苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸盐等。这些缩合剂可以单独使用或与肽合成试剂（例如N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三唑）组合使用（参见实施例75-82）。
上述方法中示出的酯基水解反应、酰胺化反应或酯化反应可以应用于Ar1,L,Ar2等上的酯基转化成羧基、酰胺基或酯基的情况（参见实施例103-106，实施例142-145）。
用于方法D中的各步骤的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型和所使用的试剂的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、乙酸和醇（例如甲醇、乙醇或异丙醇）等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和所使用的试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至150℃，优选0℃至120℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[方法E]
可以根据下述方法制备其中R1代表被NHRa取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基（其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子）的化合物(I)[下述式(Ie)化合物]、其中R1代表被NRaC(=O)Rb,NRaC(=O)NRcRd或NRaS(=O)mRb取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基（其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子）的化合物(I)[下述式(If)化合物]。
(其中Ar1,L,Ar2和R2与上文定义相同，R1d代表被NRaC(=O)ORb取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其任选地含有一至两个独立地选自N,O和S的杂原子，R1e代表被NHRa取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其任选地含有一至两个独立地选自N,O和S的杂原子，R1f代表被NRaC(=O)Rb,NRaC(=O)NRcRd或NRaS(=O)mRb取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其任选地含有一至两个独立地选自N,O和S的杂原子，并且Ra,Rb,Rc和Rd与上文定义相同)。
[步骤1]
化合物(Ie)可以借助于水解反应或还原反应通过进行化合物(Id)中的氨基甲酸酯基团去保护制备。例如，该反应可以根据与方法D中的[步骤1]的那些类似方法实现。
[步骤2]
根据常规方法可以通过在化合物(Ie)上进行酰胺化反应制备化合物(If)。例如，该反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(Ie)与各自衍生自羧酸衍生物和磺酸衍生物的活性酯、酐或酰卤反应实现。活性酯的具体实例包括对硝基苯基酯、2,4,5-三氯苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯、N-羟基哌啶酯、2-吡啶基硫醇酯、N-甲基咪唑酯等。酐可以作为对称酐或混合酐使用。混合酐的具体实例包括氯碳酸乙酯和异戊酸等的混合酐（参见实施例86、实施例113）。
而且，化合物(If)可以根据常规方法在缩合剂存在下通过使化合物(Ie)与各种羧酸和各种磺酸反应制备。缩合剂的具体实例包括N,N'-二环己基碳二亚胺,1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺·单盐酸盐,N,N'-羰基二咪唑,二甲基氨基磺酰氯,1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉,苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸盐等。这些缩合剂可以单独使用或与肽合成试剂（例如N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三唑）组合使用。
根据常规方法可以通过使化合物(Ie)进行脲形成制备化合物(If)。例如，该反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(Ie)与各种取代的异氰酸酯化合物等反应实现。而且，化合物(If)可以根据常规方法通过将化合物(Ie)转化成其反应性衍生物（例如活性氨基甲酸酯），然后使所得化合物与各种胺反应制备。例如，该反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(Ie)与氯甲酸苯酯、羰基二咪唑等反应，然后使所得化合物与各种胺反应实现。这样的脲形成反应可以任选地在金属氢化物（例如氢化钠或氢化钾）试剂、无机碱（例如碳酸钾或碳酸氢钠）或有机碱（例如三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、吡啶或4-二甲基氨基吡啶）中进行。
如上述方法中所示的氨基甲酸酯的去保护反应、酰胺化反应或脲形成反应可以应用于在除了上述物质之外的Ar1,L,Ar2或R1上的氨基甲酸酯的去保护反应、酰胺化反应或脲形成反应的情况下（参见实施例112）。
用于方法E的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型和所使用的试剂的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、乙酸和醇（例如甲醇、乙醇或异丙醇）等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和所使用的试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至150℃，优选0℃至120℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[步骤F]
可以根据下述方法制备其中R1代表被羟基取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基（其任选地含有一至两个独立地选自N,O和S的杂原子）的式(I)化合物[下述式(Ih)化合物]。
(其中，Ar1,L,Ar2和R2与上文定义相同，R1g代表被CO2Rb取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其任选地含有一至两个独立地选自N,O和S的杂原子，R1h代表被羟基取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选地含有一至两个独立地选自N,O和S的杂原子，并且Rb与上文定义相同)。
根据常规方法可以通过使化合物(Ig)进行还原反应制备化合物(Ih)。例如，该反应可以通过使化合物(Ig)与还原剂（例如硼烷四氢呋喃络合物或氢化铝锂）在适当的溶剂中反应实现，或者当Rb代表氢原子时，可以通过使化合物(Ig)与酐或酰卤反应从而衍生为混合酐，然后用还原剂（例如硼氢化钠）处理所得混合酐实现（参见实施例83,84和122）。
如上述方法中所示的酯基或羧基上的还原反应可以应用于Ar1,L或Ar2上的酯基或羧基上的还原的情况（参见实施例138）。
用于方法F的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型和所使用的试剂的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、乙酸和醇（例如甲醇、乙醇或异丙醇）等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和所使用的试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至150℃，优选0℃至120℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[步骤G]
可以根据下述方法制备其中R1代表被羟基取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基（其任选地含有一至两个独立地选自N,O和S的杂原子）的式(I)化合物[下述式(Ih)化合物]。
(其中，Ar1,L,Ar2和R2与上文定义相同，R1i代表被OCORa取代的C1-10烷基、C2-6烯基,或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子,R1h代表被羟基取代的C1-10烷基、C2-6烯基、或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其任选地含有一至两个独立地选自N,O和S的杂原子，并且Ra与上文定义相同)。
根据常规方法可以通过在化合物(Ii)上进行还原反应制备化合物(Ih)。例如，该反应可以在适当的溶剂中通过使化合物(Ii)与还原剂（例如二异丁基氢化铝或氢化铝锂）反应实现。
而且，根据常规方法可以通过在化合物(Ii)上进行水解反应制备化合物(Ih)。例如，该反应可以通过使化合物(Ii)在碱性条件下与碱（例如碳酸钾或氢氧化钠）或酸性条件下与酸（例如盐酸）进行水解反应实现（参见实施例109-110）。
用于方法G的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型和所使用的试剂的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、乙酸和醇（例如甲醇、乙醇或异丙醇）等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和所使用的试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至150℃，优选0℃至120℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[方法H]
根据下述方法可以制备其中R1代表氢原子的式(I)化合物[下述式(Ik)化合物]和式(I)化合物。
(其中，Ar1,L,Ar2,R1和R2与上文定义相同，R1j代表被硝基或甲氧基任选地取代的苄基)。
[步骤1]
根据常规方法可以通过使化合物(Ij)进行还原反应制备化合物(Ik)。例如，该反应可以在装填氢气的状态下或在甲酸铵存在下通过使化合物(Ij)与催化还原试剂（例如碳载钯或氢氧化钯）反应，通过在酸（例如三氟乙酸）的存在下进行反应，或通过在氧化剂（例如2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌）存在下进行反应进行实现。
[步骤2]
根据常规方法可以通过使化合物(Ik)进行烷基化反应制备化合物(I)。例如，该反应可以通过使化合物(Ik)与各种烷基卤化物在氢化金属试剂（例如氢化钠）、碳酸碱金属盐试剂（例如碳酸钾）、磷酸碱金属盐试剂（例如磷酸钾）、有机碱试剂（例如三乙胺）、碱金属卤化物试剂（例如氯化锂）、碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠）、醇金属盐（例如叔丁醇钾）等在适当的溶剂中或在无溶剂条件下反应实现。
而且，根据常规方法可以通过在化合物(Ik)和相应的醇上进行Mitsunobu反应制备化合物(I)。例如，该反应可以通过使化合物(Ik)与相应的醇在缩合剂（例如三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯）存在下在适当的溶剂中或在无溶剂条件下反应实现。
用于方法H的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型和所使用的试剂的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、乙酸和醇（例如甲醇、乙醇或异丙醇）等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和所使用的试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至150℃，优选0℃至120℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[方法I]
其中作为L的取代基的一部分的Bb代表-NRaC(=O)Rb的式(I)化合物[下述式(Im)化合物]可以根据下述方法制备。
(其中，R1,Ar1,L,Ar2和R2与上文定义相同，Ba代表-NRa-，Bb代表-NRaC(=O)-，并且Ra和Rb与上文定义相同)。
化合物(Im)可以根据与方法E中[步骤2]的那些类似的方法通过在化合物(I1)上进行酰胺化反应制备。
用于方法I的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型和所使用的试剂的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、乙酸和醇（例如甲醇、乙醇或异丙醇）等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和所使用的试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至150℃，优选0℃至120℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[方法J]
其中作为L的取代基的一部分的Bc代表-O-或-NRc-的式(I)化合物[下述式(Io)化合物]可以根据下述方法制备。
(其中，R1,Ar1,L,Ar2和R2与上文定义相同，Bc代表-O-或-NRc-，Rb与上文定义相同)。
化合物(Io)可以根据与方法H中[步骤2]的那些类似的方法使用化合物(In)制备，或可以借助于在化合物(In)上的还原胺化进行烷基化反应制备（参见实施例141）。
用于方法J的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型或所使用的试剂的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和所使用的试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至150℃，优选0℃至120℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[方法K]
根据下述方法可以制备其中作为L的取代基的一部分的Be代表卤素原子的式(I)化合物[下述式(Iq)化合物]、其中作为L的取代基的一部分的Bf代表-C(=O)-的式(I)化合物[下述式(Ir)和式(Is)化合物]、其中作为L的取代基的一部分的Bg代表-C(=O)NRc-的式(I)化合物[下述式(It)化合物]。
(其中，R1,Ar1,L,Ar2和R2与上文定义相同，Bd代表氢原子，Be代表卤素原子,Bf代表-C(=O)-,Bg代表-C(=O)NRc-，并且Ra和Rd与上文定义相同)。
[步骤1]
化合物(Ig)可以根据与方法B中[步骤2]的那些类似的方法通过在化合物(Ip)上进行卤化反应制备（参见实施例93-101）。而且，根据常规方法可以通过在化合物(Ip)上进行氟化反应制备Be代表氟原子的化合物(Iq)。例如，该反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(1)与氟化剂（例如Selectfluor(商标)）反应实现（参见实施例358）。
[步骤2]
化合物(Ir)可以通过在醇存在下使化合物(Iq)进行一氧化碳插入反应制备（参见实施例134）。
[步骤3]
化合物(Is)可以根据与方法D中[步骤1]的那些类似的方法通过使化合物(Ir)进行水解反应或还原反应制备。
[步骤4]
化合物(Is)可以根据与方法K中[步骤2]的那些类似的方法在水存在下通过在化合物(Iq)上进行一氧化碳插入反应制备（参见实施例132-133）。
[步骤5]
化合物(It)可以根据与方法D中[步骤2]的那些类似的方法通过在化合物(Is)上进行酰胺化反应制备（参见实施例142至145）。
用于方法K中的各步骤的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型或所使用的试剂的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、乙酸和醇（例如甲醇、乙醇或异丙醇）等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和所使用的试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至150℃，优选0℃至120℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[方法L]
其中作为L的取代基的一部分的Bh代表被任选地取代的烷基、被任选地取代的烯基或氰基的式(I)化合物[下述式(Iu)化合物]可以根据下述方法制备。
(其中，R1,Ar1,L,Ar2和R2与上文定义相同，Be代表卤素原子，Bh代表被任选地取代的烷基、被任选地取代的烯基或氰基)。
[步骤1]
化合物(Iu)可以通过使化合物(Iq)进行偶联反应制备。该反应可以根据方法A-1的那些类似的方法实现。而且氰化反应可以通过使用氰基偶联试剂（例如氰化锌或氰化铜）实现（参见实施例126至131和363）。
用于方法L中的各步骤的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型和所使用的试剂的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、乙酸和醇（例如甲醇、乙醇或异丙醇）等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至150℃，优选0℃至120℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[方法M]
根据下述方法可以制备其中R1代表被烷氧基、烷硫基、烷基氨基或二烷基氨基取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基（其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子）的式(I)化合物[下述式(Iw)化合物]。
(其中，Ar1,L,Ar2和R2与上文定义相同，R1g代表被羟基,巯基,氨基,单烷基氨基取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子,R1k代表被烷氧基、烷硫基、烷基氨基或二烷基氨基取代的C1-10烷基、C2-6烯基、或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子)。
化合物(Iw)可以根据与方法H中[步骤2]的那些类似的方法通过在化合物(Iv)上进行烷基化反应制备。
示于上述方法中的烷基化反应的方法也可以应用于其中Ar1、L或Ar2上的OH,SH,NH2或NHRa被烷基化的情况。
用于方法M的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型或所使用的试剂的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和所使用的试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至150℃，优选0℃至120℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[方法N]
根据下述方法可以制备其中R1代表被醛取代的C1-10烷基、C2-6烯基、或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基（其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子）的式(I)化合物[下述式(Iy)化合物]，其中R1代表被单烷基氨基或二烷基氨基取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基（其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子）的式(I)化合物[下述式(Iz)化合物]。
(其中，Ar1,L,Ar2和R2与上文定义相同，R11代表被缩醛(CH(ORj)2)取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子,R1m代表被醛取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子,R1n代表被单烷基氨基或二烷基氨基取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子，并且Rj与上文定义相同)。
[步骤1]
根据常规方法可以通过在化合物(Ix)上的缩醛基上进行去保护反应制备化合物(Iy)。例如，该反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(Ix)与酸（例如对甲苯磺酸、三氟乙酸或盐酸）反应实现（参见实施例68）。
[步骤2]
根据常规方法可以通过使化合物(Iy)进行还原胺化反应制备化合物(Iz)。例如，该反应可以通过使化合物(Iy)与单烷基胺或二烷基胺在氢化物试剂（例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠）和酸（例如乙酸或盐酸）共同存在下在适当的溶剂中或在无溶剂条件下实现（参见实施例69至70）。
上述方法的步骤1中所示的缩醛基的去保护可以应用于Ar1,L和Ar2上的缩醛基转化成醛基的反应。
用于方法N的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型和所使用的试剂的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、乙酸和醇（例如甲醇、乙醇或异丙醇）等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和所使用的试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至150℃，优选0℃至120℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[方法O]
根据下述方法可以制备其中R1代表被醛、氧代、羧基、磺酰基或亚砜取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基（其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子）的式(I)化合物[下述式(Ib')化合物]。
(其中，Ar1,L,Ar2和R2与上文定义相同，R1o代表被羟基,醛,巯基,烷硫基或亚砜取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子,R1p代表被醛、氧代、羧基、亚砜或磺酰基取代的C1-10烷基、C2-6烯基、或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子)。
当化合物(Ia')中R1o的代表被羟基或醛取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基（其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子）时，根据常规方法氧化化合物(Ia')以制备化合物(Ib')，其中R1p代表被氧代或羧基取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子。例如，该反应可以通过使化合物(Ia')与氧化剂（例如Dess-Martin试剂、重铬酸钾、次氯酸钠、Jones试剂或吡啶鎓重铬酸盐）反应实现。
而且，当化合物(Ia')中R1o的代表被巯基或亚砜取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基（其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子）时，可以根据常规方法氧化化合物(Ia')以制备化合物(Ib')，其中R1p代表被亚砜或磺酰基取代的C1-10烷基、C2-6烯基或三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子。例如，该反应可以在适当的溶剂中通过使化合物(Ia')与过氧化剂（例如间氯过氧苯甲酸或过氧化氢）反应实现。
上述方法中所示的氧化反应可以应用于甲醇、甲硫醇、醛或亚砜作为Ar1,L和Ar2的取代基的氧化反应，以使其分别转化成醛、羧酸、亚砜或磺酰基。
用于方法O中的各反应的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型或所使用的试剂的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和所使用的试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至150℃，优选0℃至120℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[方法P]
可以根据下述方法制备式(I)化合物。
(其中，Ar1,L,Ar2,R1和R2与上文定义相同，X2代表卤素原子(例如,碘原子或溴原子)。)。
[步骤1]
根据常规方法可以通过使化合物(Ic')进行卤化反应制备化合物(Id')。例如，该反应可以通过使化合物(Ic')与卤化剂（例如，N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、碘化钾和硝酸铈铵的组合、碘或溴）在适当的溶剂中或在无溶剂情况下反应实现。
[步骤2]
当化合物(I)中的R2代表烷基时，可以根据常规方法通过在化合物(Id')上进行和Z1-R2（其中Z1与上文定义相同）的偶联反应制备化合物(I)。该反应可以根据与方法A-1的那些类似的方法实现。
而且，当化合物(I)中的R2代表氨基时，化合物(I)可以根据常规方法通过使化合物(Id')进行胺化反应制备。例如，该反应可以通过使化合物(Id')与胺化剂（例如氨、铵盐、烷基胺试剂或二烷基胺试剂）在适当的溶剂中或在无溶剂条件下反应实现。而且，该反应可以通过使化合物(Id')与各种胺试剂在钯催化剂（例如四三苯基膦钯）、铜试剂（例如碘化铜）、锌试剂或铁螯合剂存在下的胺化反应来实现，其中任选地添加磷催化剂（2,2'-双(二苯基膦基)-1,1-联萘或2-(二叔丁基)膦基联苯）。
而且，当化合物(I)中的R2代表氰基时，化合物(I)可以根据常规方法通过使化合物(Id)进行氰化反应制备。例如，该反应可以通过使化合物(Id')与氰化剂（例如氰化钾、氰化钠或氰化铜）反应实现。而且，该反应也可以在钯催化剂（通常为四三苯基膦钯）、铜催化剂（通常为碘化铜）、锌试剂或铁鳌合剂存在下实现，其中任选地添加磷催化剂（例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1-联萘或2-(二叔丁基)膦基联苯）。
用于方法P的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型和所使用的试剂的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、乙酸和醇（例如甲醇、乙醇或异丙醇）等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和所使用的试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至150℃，优选0℃至120℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[方法Q]
接下来，在上述方法A至C中使用的起始原料(IIa)和(IIb)是已知的化合物或例如根据下述反应方案中所示的方法制备。在本文中，化合物(IIa)代表下述化合物(VII)，其中X3代表卤素原子或下述化合物(VIII)，其中X3代表氨基，化合物(IIb)代表下述化合物(VII)，其中X3代表卤素原子。
(其中，Ar1,R1和R2与上文定义相同，X3代表氯原子、溴原子、碘原子或硝基)。
化合物(V)是熟知的化合物或可以根据对已知化合物的那些等同方法制备。例如，所述化合物可以根据JournalofMedicinalChemistry,2004,47(7),1617-1630等中所述的方法或与其等同的方法制备。
[步骤1]
其中R2代表甲基的化合物(VI)是已知化合物或可以根据与已知方法等同的方法通过使用化合物(V)制备。例如，所述化合物可以根据Heterocycles,1993,36(2),307-314.,J.Med.Chem.2008,51,7478等中所述的方法或与其等同的方法制备。
而且，其中R2代表氨基的化合物(VI)是已知化合物或可以根据与已知方法等同的方法通过使用化合物(V)制备。例如，所述化合物可以根据Chemical&PharmaceuticalBulletin1989,37(8),2008-2011等中所述的方法或与其等同的方法制备。
而且，其中R2代表氢原子的化合物(VI)是已知化合物或可以根据与已知方法等同的方法通过使用化合物(V)制备。例如，所述化合物可以根据Synthesis1986,(12),1041-1044中描述的方法或与其等同的方法制备。
其中两个式R2都代表-N=CHN(CH3)2的化合物(VI)和化合物(VII)可以根据常规方法通过使化合物与N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇在适当的溶剂中或在无溶剂条件下反应制备。
而且，其中两式R2都代表-N=CHN(CH3)2的化合物(VI)和化合物(VII)可以在酸性条件（例如盐酸或三氟乙酸）下或杂碱性条件（例如氢氧化钠水溶液）下进行去保护反应以转化成化合物(VI)和化合物(VII)，其中两式R2都代表NH2（参见参考例52和实施例57和58）。
[步骤2]
根据常规方法可以通过使化合物(VI)进行卤化反应或硝化反应制备化合物(VII)。例如，该反应可以通过使化合物(VI)与卤化剂（例如，N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、碘化钾和硝酸铈铵的组合、碘和溴）在适当的溶剂中或在无溶剂情况下反应实现。硝化反应可以通过使化合物(VI)与硝化剂（例如发烟硝酸）在适当的溶剂中或在无溶剂条件下反应实现（参见参考例60,62-94和192）。
[步骤3]
当化合物(VII)中的X3代表硝基时，化合物(VIII)可以根据常规方法通过使化合物(VII)进行还原反应制备。例如，该反应可以在装填氢气的状态下或在氯化铵共同存在下在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(VII)与金属试剂（例如碳载钯、氧化铂、Raney镍或还原铁）反应实现。
而且，当化合物(VII)中的X3代表卤素原子时，化合物(VIII)可以根据常规方法通过在化合物(VII)上进行胺化反应制备。例如，该反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(VII)与胺试剂（例如氨或铵盐）反应实现。
用于方法P中的各反应的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型和所使用的试剂的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、乙酸和醇（例如甲醇、乙醇或异丙醇）等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和所使用的试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至200℃，优选0℃至150℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[方法R]
而且，在上述方法Q中，其中R2代表氢原子的化合物(VI)可以根据下述反应方案制备。在本文中，上述化合物(VI)代表化合物(XIII)和化合物(XIV)。
(其中，Ar1和R1与上文定义相同，并且R111和R222彼此独立地代表具有一至六个碳原子的烷基)。
化合物(IX)是已知化合物或可以根据对已知化合物的方法的等同方法制备。例如，所述化合物可以根据Chemical&PharmaceuticalBulletin,1972,20(7),1380-1388中所述的方法或与其等同的方法制备。
[步骤1]
化合物(XI)是已知化合物或可以根据与已知方法的等同方法通过使用化合物(IX)和化合物(X)制备。例如，所述化合物可以例如根据Chemical&PharmaceuticalBulletin,1972,20(7),1380-1388中所述的方法或与其等同的方法制备（参见参考例111和115）。
[步骤2]
化合物(XII)是已知化合物或可以根据与已知方法等同的方法通过在化合物(XI)上进行环化反应制备。例如，所述化合物可以例如根据Bioorganic&MedicinalChemistry,2006,14(7),3399-3404等中所述的方法或与其等同的方法制备（参见参考例112和116）。
[步骤3]
化合物(XIII)是已知化合物或可以根据与已知方法等同的方法通过使化合物(XII)中的氰基转化成氢原子制备。例如，所述化合物可以例如根据Chemical&PharmaceuticalBulletin,1972,20(7),1389-1396中所述的方法或与其等同的方法制备（参见参考例113和117）。
[步骤4]
化合物(XIV)可以例如在碱存在下通过进行化合物(XIII)与亲电试剂（例如卤化烷基或氨基甲酸酯）的反应或通过使化合物(XIII)与醇进行Mitsunobu反应制备。碱的实例包括金属氢化物（例如氢化钠）、碳酸碱金属盐或碳酸碱土金属盐（例如碳酸钾）或叔胺（例如三乙胺）（参见参考例100和101）。
用于方法R中的各反应的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型和所使用的试剂的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、乙酸和醇（例如甲醇、乙醇或异丙醇）等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至200℃，优选0℃至150℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[方法S]
而且，在上述方法R中，化合物(XIII)可以根据下述反应方案制备。
(其中，Ar1与上文定义相同)。
[步骤1]
化合物(XV)是已知化合物或可以根据与已知方法的等同方法通过使化合物(X)与丙烯酸反应制备。例如，所述化合物可以例如根据WO2009/39127A1等中所述的方法等或与其等同的方法制备（参见参考例95）。
[步骤2]
化合物(XVI)是已知化合物或可以根据与已知方法的等同方法通过使化合物(XV)与脲反应制备。例如，所述化合物可以例如根据WO2009/39127A1等中所述的方法等或与其等同的方法制备（参见参考例96）。
[步骤3]
化合物(XIII)可以根据常规方法通过使化合物(XVI)与溴反应然后使所得化合物与Lewis酸（例如氯化锂）或碱反应制备。例如，所述化合物可以例如根据JournalofOrganicChemistry,2002,67(5),1480-1489,JournaloftheAmericanChemicalSociety,1956,78,1612-1614等中所述的方法或与其等同的方法制备（参见参考例98）。
用于方法S中的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型等进行选择，包括例如水、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、乙酸和醇（例如甲醇、乙醇或异丙醇）等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和所使用的试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至200℃，优选0℃至100℃的范围内，并且该反应可以任选地在加压条件下进行。
[方法T]
而且，在上述方法S中，化合物(XIII)也可以根据下述反应方案制备。
(其中，Ar1与上文定义相同)。
根据常规方法可以通过在化合物(XVII)上进行芳基化反应制备化合物(XIII)。例如，所述化合物可以例如根据HelveticaChimicaActa,2008,91(6),1008-1014中所述的方法或与其等同的方法制备（参见参考例99）。
用于方法T中的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型进行选择，包括例如水、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、乙酸和醇（例如甲醇、乙醇或异丙醇）等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和所使用的试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至200℃，优选0℃至100℃的范围内。
[方法U]
而且在上述方法中的化合物(I),(IIa),(IIb),(III),(IV),(II),(Im),(In),(Io),(Ip),(Iq),(Ir),(Is),(It),(Iu),(Ib'),(Ic'),(Id'),(VI),(VII)或(VIII)中，当R1代表氢原子即式(XVIII)时，非氢原子的R1可以根据下述反应方案引入从而使其转化成化合物(XIX)。
(其中，Ar1,R1和R2与上文定义相同，L1代表氢原子,X1,X2,X3,Ar2-L-,Z5-L-或下式代表的取代基：
，
X1,X2,X3,L,Ar2,Z5,Rx,Rb,Rd,Ba,Bb,Bc,Bd,Be,Bf和Bg与上文定义相同)。
化合物(XIX)可以根据常规方法在碱存在下通过使化合物(XVIII)与具有离去基（例如卤化烷基）的烷基化合物进行反应，或通过使化合物(XVIII)与醇进行Mitsunobu反应制备。所述碱可以使用金属氢化物（例如氢化钠）、醇金属盐（例如叔丁基钾）、碳酸碱金属盐或碳酸碱土金属盐（例如碳酸钾）或叔胺（例如三乙胺）。而且，如对于Mitsunobu反应的条件，偶氮二甲酸二异丙酯等和三苯基膦等都可以组合使用（参见参考例100,101,104,105,119，实施例88-92）。
用于方法U中的溶剂的具体实例应该根据起始原料的类型进行选择，包括例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、乙酸和醇（例如甲醇、乙醇或异丙醇）等，其可以单独使用或以其混合溶剂形式使用。反应温度可以根据所使用的起始原料的类型和所使用的试剂类型等变化，并通常包括在-40℃至200℃，优选0℃至100℃的范围内。
[方法V]
式(2),式(3),式(4),式(6),式(7)和式(8)的化合物都可以根据下述方法制备。
(其中，Ar1,R1,R2,Ar2,Rc2,Rd2和Rg3与上文定义相同，X2代表卤素原子(例如,碘原子或溴原子))。
[步骤1]
根据常规方法可以通过使化合物(1)进行磺化反应制备化合物(2)。例如，该反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(1)与磺酸或氯磺酸反应实现（参见实施例191）。
[步骤2]
根据常规方法可以通过在化合物(2)上进行酰氯化反应制备化合物(3)。例如，该反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(2)与三氯氧磷、草酰氯、五氯化磷等反应实现。这样的酰氯化反应可以任选地在有机碱（例如三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、吡啶或4-二甲基氨基吡啶）存在下进行（参见实施例204）。
[步骤3]
根据常规方法可以通过使化合物(3)进行磺胺化反应制备化合物(4)。例如，该反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(3)与胺试剂反应实现。这样的磺胺化反应可以任选地在氢化金属试剂（例如氢化钠或氢化钾）、无机碱（例如碳酸钾或碳酸氢钠）或有机碱（例如三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、吡啶或4-二甲基氨基吡啶）存在下进行。
而且，当化合物(4)中的Rc2或Rd2代表含有不对称碳的烷基（例如(R)或(S)-1-苯乙基或(R)或(S)-2-苯基乙醇基团）时，化合物(4)可以形成非对映异构体化合物，并且所得阻转异构体可以因此溶解（参见实施例205,212,217-259）。
[步骤4]
根据常规方法可以通过使在化合物(3)中的氯原子转化成甲基制备化合物(7)。例如，该反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(3)与碘甲烷、亚硫酸钠或碳酸氢钠反应实现。例如，所述化合物可以例如根据J.Med.Chem.2003,46(23),4955等中所述的方法等或与其等同的方法制备（参见实施例265）。
[步骤5]
根据常规方法可以通过使化合物(5)进行偶联反应制备化合物(6)。例如，该反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(5)与硫试剂反应实现。而且，该反应可以在钯催化剂(通常为四三苯基膦钯)或铜催化剂（例如碘化铜）、锌试剂或铁螯合剂存在下通过使化合物(5)与各种硫试剂进行胺化反应实现，其中任选地添加磷催化剂（例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1-联萘或2-(二叔丁基)膦基联苯）（参见实施例269）。
[步骤6]
化合物(2)和化合物(7)可以根据常规方法通过在相应的化合物(6)上进行氧化反应制备。例如，该反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(6)与过氧化剂（例如间氯过氧苯甲酸或过氧化氢）反应实现（参见实施例270）。
[步骤7]
为了以阻转异构体形式获得磺酰胺衍生物，根据常规方法对其中Rc2或Rd2代表苄基衍生基团（例如(R)或(S)-1-苯乙基或(R)或(S)-2-苯基乙醇基团）的化合物(4)进行非对映异构体拆分，然后进行苄基去保护反应从而制备化合物(8)的一种阻转异构体。例如，该去保护反应可以根据与方法H中的步骤1的那些类似方法实现（参见实施例262和263）。
[步骤8]
根据常规方法可以通过使化合物(5)进行偶联反应制备化合物(7)。例如，该反应可以根据与[步骤5]的那些类似的方法在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使用烷基亚磺酸盐（例如甲亚磺酸钠）实现（参见实施例275）。
[方法W]
可以根据下述方法制备式(II)化合物。
(其中，Ar1,R2,L和Ar2与上文定义相同，R11代表被羟基取代的C1-6烷基或三至六元脂族环基，R12代表被碘或甲苯磺酰基取代的C1-6烷基或三至六元脂族环基，并且R13代表被巯基、烷硫基或氨基取代的C1-6烷基或三至六元脂族环基)。
[步骤1]
根据常规方法可以通过使化合物(9)进行卤化反应或甲苯磺酰化制备化合物(10)。例如，这样的卤化反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(9)与卤化剂（例如碘或溴）反应实现。这样的卤化反应可以任选地在咪唑、三苯基膦等存在下进行。而且，这样的甲苯磺酰化反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(9)与甲苯磺酰氯反应实现。该甲苯磺酰化反应可以在有机碱（例如三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、吡啶或4-二甲基氨基吡啶）存在下进行（参见实施例374）。
[步骤2]
根据常规方法可以通过在化合物(10)上进行亲核反应制备化合物(11)。例如，在亲核反应中，可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(10)与硫氢化钠反应实现硫醇化反应。或者，该反应也可以通过使该化合物与硫脲反应然后与亚硫酸氢钠反应实现。而且，这样的烷硫基化反应或胺化反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(10)与烷硫基试剂或氨基试剂反应实现。这样的亲核反应可以任选地在氢化金属试剂（例如氢化钠或氢化钾）、无机碱（例如碳酸钾或碳酸氢钠）或有机碱（例如三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、吡啶或4-二甲基氨基吡啶）存在下进行（参见实施例374）。
方法W也可以应用于下述式(12)化合物中Za的情况下（其中Ar1,R2,L或Ar2与上文定义相同，Za代表被羟基取代的C1-6烷基或三至六元脂族环基）。
[方法X]
可以根据下述方法制备化合物(16)。
步骤
(其中，Ar1,R1,R2和Ar2与上文定义相同，并且Z2代表被任选地取代的C1-6烷基、三至六元脂族环基、-C(=O)NRcRd或-C(=O)ORb2)。
[步骤1]
根据常规方法可以通过使化合物(13)进行酰胺化反应制备化合物(14)。该反应可以根据与方法D中的步骤2的那些类似的方法实现（参见参考例240和243）。
[步骤2]
根据常规方法可以通过使化合物(14)进行硫代酰胺化反应制备化合物(15)。例如，该反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(14)与硫化剂（例如Lawesson试剂）反应实现（参见实施例244）。
[步骤3]
根据常规方法可以通过在化合物(15)上进行环化反应制备化合物(16)。例如，该反应可以在适当的溶剂中或在无溶剂条件下通过使化合物(15)与Ar2-C(=O)NHNH2、Lewis酸（例如三氟甲磺酸三甲基硅酯）或金属酸化合物（例如三氟乙酸银）反应实现。然而，如果化合物(15)中的Z2代表-C(=O)ORb2，则优选在环化反应之前通过胺化反应将Z2转化成-C(=O)NRcRd（参见参考例409）。
关于其中由式(I)代表的本发明化合物、或其中间体化合物或起始原料含有官能团的情况，可选择的转化反应的一些实例如上所述。然而，在不限定所述实例的情况下，取代基引入反应或官能团转化反应等可以根据对于本领域技术人员常规的方法进行。作为这样的反应的实施例，''ExperimentalChemistry(日本化学学会(ChemicalSociety)编,Maruzen出版)''或''ComprehensiveOrganicTransformations,LarockR.C.编(VCH出版社,Inc.,1989)''中描述的方法等可以被使用。官能团转化反应的实例包括碳碳键合反应（例如Friedel-Crafts反应或wittig反应）、还原胺化反应或碳氮键合反应（例如胺的烷基化）、氧化反应或还原反应等。
而且，当由式(I)代表的本发明化合物或其中间体化合物含有官能团（例如氨基、羧基、羟基或氧代）时，如果需要的话，可以进行保护反应或去保护反应。优选的保护基、保护方法和去保护方法的实例具体描述于''ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版(JohnWiley&Sons,Inc.;2007)''等中。
在各上述方法中制备的化合物(I)可以根据常规方法（例如色谱、重结晶或再沉淀）分离或纯化。而且，式(1)化合物或其生理学上可接受的盐可以形成轴手性（即阻转异构体）或可以包含具有不对称碳的取代基，并且光学异构体可以存在于这样的化合物中。本发明化合物包括各异构体的混合物或单独的各异构体。用于制备这样的纯形式的光学异构体的方法的实例包括光学拆分（例如采用光学活性柱的色谱、优选结晶或非对映异构体拆分）。
对于光学拆分，当本发明化合物或其中间体化合物含有碱性官能团时，它们可以在惰性溶剂（例如醇如甲醇、乙醇和2-丙醇；醚如乙醚；酯如乙酸乙酯；芳烃如甲苯；乙腈；和其混合溶剂）中与光学活性酸（例如单羧酸，如扁桃酸、N-苄基氧基丙氨酸和乳酸；二元羧酸如酒石酸、酒石酸邻异丙叉基酯和苹果酸；和磺酸如樟脑磺酸和溴代樟脑磺酸）形成盐。
而且，当本发明化合物或其中间体化合物含有酸性取代基如羧基或磺酸基时，它们可以与光学碱（例如α-苯乙基胺、激肽、奎尼丁、辛可尼定、辛可宁、士的宁、顺-2-苄基氨基环己烷甲醇）或有机胺（例如氨基酸）形成盐。成盐的温度包括例如室温到所用的溶剂（包括水）沸点的范围。为了提高光学纯度，期望提高一次反应温度至接近溶剂沸点。如果需要的话，在过滤收集之前冷却沉淀的盐以提高收率。光学活性酸或胺的量适当地在相对于所用底物的约0.5至约2.0当量，优选约1(一)当量范围内。如果需要的话，在惰性溶剂（例如，醇如甲醇、乙醇和2-丙醇；醚如乙醚；酯如乙酸乙酯；芳烃如甲苯；乙腈；和其混合溶剂）中将晶体重结晶从而获得具有高纯度的光学活性盐。如果需要的话，所得到的盐可以根据常规方法用酸或碱处理从而获得游离产物。
化合物(I)可以游离碱或酸加成盐的形式获得，取决于结构中存在的官能团的类型、起始原料的选择或反应处理的条件，并且所得化合物可以根据常规方法转化成式(I)化合物。而且，式(I)化合物可以根据常规方法用各种酸处理以衍生为酸加成盐。
本发明的尿嘧啶衍生物具有如下所述的强中性粒细胞弹性蛋白酶抑制活性，并因此预期可用于期望的和/或需要的弹性蛋白酶抑制活性的疾病的药物。本发明化合物的施用途径可以口服施用、肠道外施用或直肠内施用，并且每日剂量可以根据化合物种类、施用方法和患者的病况或年龄变化。例如，对于口服施用而言，剂量通常为每kg人或哺乳动物约0.01至3,000mg，优选约0.1至500mg，并可以每日一次或分次剂量施用。例如，对于肠道外施用如静脉注射而言，剂量通常为每kg人或哺乳动物约0.01至500mg，优选约1至100mg，并可以每日一次或分次剂量施用。
当本发明化合物用于上述医疗用途中时，所述化合物以通过与载体混合用于药物制剂而制成的药物制剂的形式施用。制剂载体可以使用通常用于药物制剂领域中的并还不能与本发明化合物反应的无毒物质。药物制剂载体的具体实例包括柠檬酸、谷氨酸、甘氨酸、乳糖、肌糖、葡萄糖、甘露醇、葡聚糖、山梨醇、环糊精、淀粉、部分预胶凝淀粉、蔗糖、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、硅酸铝镁、合成硅酸铝、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基丙基淀粉、羧甲基纤维素钾、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、羟基丙基纤维素、低取代羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸、海藻酸钠、轻无水硅酸、硬脂酸镁、滑石、黄芪胶、膨润土、Veegum(商标)、羧基乙烯基聚合物、氧化钛、脂肪酸脱水山梨糖醇酯、月桂基硫酸钠、丙三醇、甘油脂肪酸酯、纯化羊毛脂、甘油明胶(glycerogelatin)、聚山梨酯、聚乙二醇、植物油、蜡、丙二醇、乙醇、苯甲醇、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、水等。
药物制剂的实例包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、混浮剂、可注射溶液、栓剂、滴眼剂、软膏、擦剂、贴剂、吸入剂等。这样的制剂可以根据常规方法制备。对于液体制剂，在使用时制剂可以为化合物溶解于或混悬于水中或其他合适的介质中的形式。而且，片剂和颗粒剂可以根据熟知方法包衣。此外，这样的制剂还可以含有具有治疗价值的其它成分。
本发明的化合物或生理学上可接受的盐具有弹性蛋白酶抑制活性，并可以因此用作弹性蛋白酶抑制剂、或用于与弹性蛋白酶相关的疾病的治疗剂或预防剂。其中认为弹性蛋白酶与病理学病况相关的疾病的实例包括炎性疾病，特别是慢性阻塞性肺病(COPD),肺囊性纤维化,肺气肿,成人呼吸窘迫症候群(ARDS),急性肺损伤(ALI),特发性间质性肺炎(IIP)包括特发性肺纤维化(IPF),慢性间质性肺炎,慢性支气管炎,慢性呼吸道感染,弥漫性支气管炎,支气管扩张,哮喘,胰腺炎,肾炎,肝衰竭,慢性类风湿性关节炎,关节硬化,骨关节炎,牛皮癣,牙周炎,动脉粥样硬化,器官移植排斥,胎膜早破,大疱性症,休克,败血症,系统性红斑狼疮(SLE),克罗恩病,弥漫性血管内凝血(DIC),缺血-再灌注诱导的组织损伤,角膜瘢痕组织形成,脊髓炎,肺鳞状细胞癌,肺腺癌,肺癌如非小细胞肺癌,乳腺癌,肝癌,膀胱癌,结肠直肠癌,皮肤癌,胰腺癌,胶质瘤等。
对于需要弹性蛋白酶抑制活性的上述疾病的治疗，本发明化合物或其生理学上可接受的盐（或其药学上可接受的盐）、或包含本发明化合物的药物组合物或药物制剂可与下述治疗剂或预防剂组合施用。
可以组合使用的治疗剂或预防剂的具体实例包括如下：短期或长期毒蕈碱型受体(亚型M1,M2和M3)拮抗剂(例如,异丙托溴铵和噻托溴铵);短期或长期β受体(亚型β1,β2,β3和β4)激动剂(例如,氢溴酸非诺特罗、硫酸沙丁胺醇、昔萘酸沙美特罗或富马酸福莫特罗);吸入或口服类固醇(例如,丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松或布地奈德);β受体激动剂和吸入类固醇的组合药物(例如,昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松的组合药物);磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如,PDE4抑制剂如甲基黄嘌呤(包括茶碱、氨茶碱等);化痰剂(例如,羧甲司坦);和抗生素(例如,红霉素或克拉霉素)等。
本发明化合物或其生理学上可接受的盐可以在可以组合形式用于人或哺乳动物的上述治疗剂或预防剂之前、同时或之后施用。
实施例
后文中，本发明结合参考例、实施例和试验例进行更详细地解释，但不应该将本发明理解为受其限定。所述化合物通过元素分析值、质谱、高效液相色谱-质谱联用仪；LC-MS,IR谱,NMR谱、高效液相色谱法(HPLC)等鉴定。
后文中，有时将下述缩写用于参考例、实施例和实施例中描述的表中以简化说明书的描述。
对取代基使用的缩写如下：Me:甲基,Et:乙基,Ph:苯基,CN:氰基,Bn:苄基,NO2:硝基,n-Pr:正丙基,i-Pr:异丙基,c-Pr:环丙基,t-Bu:叔丁基,Ac:乙酰基,Cbz:苄基氧基羰基,Boc:叔丁基氧基羰基,TBDPS:叔丁基二苯基甲硅烷基,Ms:甲磺酰基,IPA:异丙醇。而且,优对映体(缩写''e'')是指具有高生理活性的光学异构体，和劣对映体(缩写''d'')是指具有低生理活性的光学异构体。而且，代表对映体过量的标识表示为''ee'',代表非对映异构体的标识表示为''de''。关于在NMR中使用的标识，包括如下:s:单峰,d:双峰,dd:二重双峰,t:三峰,td:三重双峰,q:四重峰,quint:五重峰,sept:七重峰,m:多重峰,br:宽峰,brs:宽单峰,brd:宽双峰,brt:宽三重峰,和J:偶合常数。
NMR测试条件如下:
测试条件1:300MHz,CDCl3
测试条件2:300MHz,DMSO-d6
测试条件3:300MHz,CD3OD
测试条件4:400MHz,CDCl3
测试条件5:400MHz,DMSO-d6
测试条件6:400MHz,CD3OD
高效液相色谱-质谱联用仪;LC-MS测试条件如下所示(测试条件7,8和9)，质量分析观测值[MS(m/z)]表示为MH+，保留时间表示为Rt(min.)。
测量条件7:
检测器:LC/MS-2010EV(SHIMAZUCO.制造)
HPLC:LC/MS-2010CHT(SHIMAZUCO.制造)
柱:CAPCELLPAK,C18MGII(SHISEIDOCO.制造)(S-3μm,4.6×35mm)
溶剂:A溶液;乙腈,B溶液;0.05%三氟乙酸/水,
洗脱条件:
0.0-5.0(min.);A/B=10:90→99:1
5.0-7.0(min.);A/B=99:1
7.01-10.0(min.);A/B=10:90
流速:0.35ml/min.
UV:220nm
柱温:40℃
测试条件8:
MS检测器:WatersmicromassZQ
HPLC:Waters2790分离模块
柱:ImpactCadenzaCD-C182.0mm×20mm
流速:1.0ml/min.
检测波长：254nm
流动相:A溶液;水
B溶液;乙腈
C溶液;2%甲酸乙腈溶液
洗脱条件:
0.0-0.1(min.);A溶液:B溶液:C溶液=95:2:3
0.1-3.1(min.);A溶液:B溶液:C溶液=95:2:3→1:96:3
3.1-3.5(min.);A溶液:B溶液:C溶液=1:96:3
测试条件9:
MS检测器:ACQUITY(商标)SQ检测器(Waters)
HPLC:ACQUITYUPLC(商标)
柱:ACQUITYUPLC(商标)BEHC181.7μm2.1×30mm柱
流速:0.8ml/min.
检测波长:254nm
流动相:A;0.06%甲酸水
B;0.06%甲酸乙腈
洗脱条件:
0-1.3min.;A:B=98:2→A:B=4:96
1.3-1.5min.;A:B=4:96→A:B=98:2。
参考例1-18:
下述表中所示的化合物1a(参考例1-18)根据JournalofMedicinalChemistry,2004,47(7),1617-1630等中描述的方法制备。
参考例19:
乙酸2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)乙酯根据已知方法通过使用参考例18的化合物获得。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
2.07(d,3H,J=3.3Hz),3.51-3.54(m,2H),4.20(dt,2H,J=5.1,3.0Hz),7.27(d,1H,J=9.9Hz),7.38(dt,1H,J=7.5,3.6Hz),7.51(d,1H,J=2.5Hz),5.60(s,1H)。
参考例20-51:
下述表中所示化合物(1b)(参考例20-51)根据Heterocycles1993,36(2),307-314中所述方法通过使用参考例1-19的化合物和熟知的化合物制备。
参考例52-53:
[步骤1]:参考例52
向6-氨基-1-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮(3.0g)（根据Bioorganic&MedicinalChemistry2003,11(23),4933-4940中描述的方法制备）在甲醇(75.0ml)中的溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(3.9g)，并将所得混合物在加热下在回流下搅拌2小时。通过用甲醇过滤收集沉淀的固体以获得N'-[2,6-二氧代-3-(3-三氟苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]-N,N-二甲基甲脒(1.8g)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
2.62(s,3H),3.04(s,3H),5.09(d,1H,J=2.2Hz),7.41(d,1H,J=7.8Hz),7.49(s,1H),7.53(t,1H,J=7.8Hz),7.58-7.62(m,2H),7.85(s,1H)。
[步骤2]:参考例53
向N'-[2,6-二氧代-3-(3-三氟苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]-N,N-二甲基甲脒(600mg),碳酸钾(508.0mg)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0ml)中的溶液中加入碘甲烷(340μl)，并将所得混合物在80℃下搅拌6小时。将反应混合物倒入冰水中，通过用水过滤收集沉淀出的固体以获得N,N-二甲基-N'-[1-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]甲脒(550.0mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
2.61(s,3H),3.02(s,3H),3.35(s,3H),5.18(s,1H),7.39(d,1H,J=7.7Hz),7.47(s,1H),7.52(t,1H,J=7.7Hz),7.58-7.61(m,2H)。
参考例54:
根据与参考例53中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得下述化合物。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
0.85(t,3H,J=7.4Hz),1.50-1.59(m,2H),2.51(s,3H),3.00(s,3H),3.73(t,2H,J=7.4Hz),5.32(s,1H),7.67-7.74(m,2H),8.04(s,1H),8.17(s,1H),8.23(d,1H,J=7.6Hz)。
参考例55-57:
[步骤1]:参考例55
将1-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(可获自CrescentChemicalCo.,Inc.)(4.03g)和丙二酸(2.11g)悬浮在乙酸酐(12ml)中，并将所得混合物在80℃下搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩之后，向残余物中加入碳酸氢钠饱和水溶液并用乙酸乙酯洗涤所得混合物。用浓盐酸酸化水层，并用乙酸乙酯(50ml×2)萃取所得混合物。用饱和盐水(50ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以得到1-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4,6-(1H,3H,5H)-三酮(2.75g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(δPPM):
3.15(s,3H),3.88(s,2H),7.57(d,1H,J=7.9Hz),7.66(s,1H),7.74(t,1H,J=7.9Hz),7.82(d,1H,J=7.9Hz)。
[步骤2]:参考例56
向1-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(2.74g)(在参考例55中制备)在三氯氧磷(22ml)中的溶液中缓慢加入水(0.55ml)，并将所得混合物在加热下在回流下搅拌1小时。在减压下浓缩之后，将反应溶液冷却至0℃并在搅拌下向残余物中缓慢加入水(50ml)。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得混合物，并将所得萃取物干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到6-氯-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.54g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(δPPM):
3.18(s,3H),6.29(s,1H),7.76-7.83(m,2H),7.89(d,1H,J=7.2Hz),7.99(s,1H)。
[步骤3]:参考例57
在氮气气氛下向6-氯-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例56制备)(1.12g)在THF(四氢呋喃)(30ml)中的溶液中加入双(三叔丁基膦)钯(188mg)和二乙基锌(1.1M己烷溶液,10ml)，并将所得混合物在室温下搅拌20分钟。将反应溶液加入1N(当量浓度)盐酸中，并用乙酸乙酯(50ml×2)萃取所得混合物。用饱和盐水(50ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到6-乙基-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.94g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)(δPPM):
1.08(t,3H,J=7.3Hz),2.06(q,2H,J=7.3Hz),3.37(s,3H),5.79(s,1H),7.45(d,1H,J=8.1Hz),7.53(s,1H),7.67(t,1H,J=7.9Hz),7.82(d,1H,J=7.9Hz)。
参考例58:
在氮气气氛下向6-氯-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例56制备)(149mg)/THF(5ml)和N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)的混合溶液中加入乙酰丙酮铁(III)(26mg)和异丙基氯化镁(2MTHF溶液,1ml)，并将所得混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应溶液加入1N盐酸中，并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取所得混合物。用饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到6-异丙基-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(53mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)(δPPM):
1.07(d,3H,J=6.7Hz),1.09(d,3H,J=6.7Hz),2.30(sept,1H,J=6.7Hz),3.36(s,3H),5.81(s,1H),7.46(d,1H,J=7.9Hz),7.53(s,1H),7.68(t,1H,J=7.9Hz),7.77(d,1H,J=7.9Hz)。
参考例59:
向6-氯-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例56中制备)(301mg)在异丙醇(10ml)中的悬浮液中加入50%二甲胺水溶液(0.5ml)，并将所得混合物在80℃下搅拌2.5小时，在减压下将反应溶液浓缩，并向残余物中加入水和甲醇，并搅拌所得混合物。通过过滤收集沉淀出的固体，用水和乙醚洗涤以获得6-(二甲基氨基)-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(220mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(δPPM):
2.41(s,6H),3.13(s,3H),5.22(s,1H),7.68-7.71(m,2H),7.76-7.79(m,1H),7.85(s,1H)。
参考例60-61:
[步骤1]:参考例60
在水浴中向3,6-二甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例20中制备)(800.0mg)在乙酸(13.0ml)中的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(784.5mg)，并将所得混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入水(20ml)，并将所得混合物搅拌30分钟，并向其中加入硫代硫酸钠溶液(20ml)，搅拌所得混合物30分钟。通过过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤以获得5-碘-3,6-二甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(819.3mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
2.22(s,3H),3.43(s,3H),7.43(d,1H,J=7.8Hz),7.49(s,1H),7.67(t,1H,J=7.8Hz),7.77(d,1H,J=8.1Hz)。
[步骤2]:参考例61
在室温下在氮气气氛下将5-碘-3,6-二甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例60中制备)(20.0mg)、丙炔醛缩二乙醇(62.5mg)、四三苯基膦钯(5.6mg)、碘化铜(1.0mg)和三乙胺(68μL)在四氢呋喃(1.0ml)中的溶液搅拌12小时。向反应混合物中加入水(10ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。用饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。用硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)-3,6-二甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(216.0mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.23(t,6H,J=7.2Hz),2.09(s,3H),3.37(s,3H),3.60-3.66(m,2H),3.75-3.81(m,2H),5.48(s,1H),7.42(d,1H,J=7.2Hz),7.49(s,1H),7.67(t,1H,J=8.1Hz),7.78(d,1H,J=7.8Hz)。
参考例62-92:
根据与参考例60中描述的类似的反应和处理方法通过使用参考例21-51的化合物获得下述化合物Ic(参考例62-92)。
参考例93-94:
根据与参考例60中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用参考例53-54的化合物获得下述表中所示的化合物Id(参考例93-94)。
参考例95-98:
[步骤1]:参考例95
向3-三氟甲基苯基苯胺(5.0g)在水(15.0ml)中的水溶液中加入丙烯酸(3.2ml)，并将所得混合物在100℃下搅拌1小时。用5N氢氧化钠水溶液碱化反应混合物并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用饱和盐水(50ml)洗涤所得有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以获得3-(3-三氟甲基苯基氨基)丙酸(8.4g)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
2.68(t,2H,J=6.0Hz),3.48(t,2H,J=6.2Hz),6.74(d,1H,J=8.0Hz),6.80(s,1H),6.94(d,1H,J=7.5Hz),7.22-7.27(m,1H)。
[步骤2]:参考例96
在加热下在回流下将3-(3-三氟甲基苯基氨基)丙酸(2.0g)(在参考例95中制备)和脲(1.0g)在乙酸(20.0ml)中的溶液搅拌7小时。向反应混合物中加入水(50ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(30ml×3)萃取。用水(20ml×2)和饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以获得1-(3-三氟甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.5g)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
2.86(t,2H,J=6.6Hz),3.91(t,2H,J=6.7Hz),7.50-7.54(m,4H),7.80(brs,1H)。
[步骤3]:参考例97和98
向1-(3-三氟甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例96中制备)(770.0mg)在乙酸(10.0ml)中的溶液中加入溴(0.18ml)，并在加热下在回流下将所得混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入水(30ml)和10%硫代硫酸钠水溶液(5ml)，并通过用水过滤收集沉淀出的固体以获得含有5-溴-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮,5,5-二溴-1-(3-三氟甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和5-溴-1-(3-三氟甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(800.0mg)的混合物。在120℃下将所得混合物(800.0mg)和氯化锂(122.3mg)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0ml)中的溶液搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水(20ml)并将所得混合物用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，用水(20ml×2)和饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到5-溴-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(473.1mg)和1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(135.8mg)。
5-溴-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(参考例97)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
7.52(d,1H,J=8.3Hz),7.58(s,1H),7.60-7.63(m,2H),7.68(d,1H,J=7.9Hz),8.50(brs,1H)。
1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(参考例98)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
5.83(d,1H,J=7.9Hz),7.29(d,1H,J=6.8Hz),7.50-7.66(m,4H),9.27(brs,1H)。
参考例99:
向尿嘧啶(8.9g)、乙酸铜(II)(9.6g)、N,N,N,N-四甲基亚乙基二胺(10.2ml)在甲醇/二甲基甲酰胺/水(500/100/100ml)中的溶液中加入3-三氟甲基苯基硼酸(10.0g)，并将所得混合物在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物从而除去甲醇并向其中加入水(100ml)。用乙酸乙酯(100ml×3)萃取所得混合物并用水(100ml×2)和饱和盐水(50ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(650.0mg)。
参考例100:
在室温下向1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例98或99中制备)(135.0mg)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0ml)中的溶液中加入氢化钠(25.3mg)和异丙基碘(265μl)，并将所得混合物在110℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(30.0ml)并将所得混合物用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，用水(20ml×2)和饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得3-异丙基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(122.5mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.43(d,6H,J=7.0Hz),5.12-5.22(m,1H),7.79(d,1H,J=7.9Hz),7.17(d,1H,J=7.9Hz),7.48-7.64(m,4H)。
参考例101-103:
[步骤1]:参考例101
向1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例98或99中制备)(740.0mg)在四氢呋喃(10.0ml)中的溶液中加入(R)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丙-2-醇(1.82g),三苯基膦(1.5g)和偶氮二甲酸二乙酯(2.7ml:2.2M甲苯溶液)，并将所得混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入水(50ml)并将所得混合物用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得(R)-3-[1-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丙-2-基]-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(969.8mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
0.98(s,9H),1.36(d,3H,J=7.1Hz),3.77(dd,1H,J=9.9,5.9Hz),4.30(t,1H,J=9.5Hz),5.26-5.40(m,1H),5.86(d,1H,J=7.9Hz),7.23(d,1H,J=7.9Hz),7.33-7.70(m,14H)。
[步骤2]:参考例102
向(R)-3-[1-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丙-2-基]-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例101中制备)(7.1g)在乙醇(50.0ml)中的溶液中加入1N盐酸(64.0ml)并将所得混合物在90℃下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物并通过硅胶柱层析法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇)纯化残余物以获得R)-3-(1-羟基丙-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.6g)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.45(d,3H,J=7.0Hz),3.01(brd,1H,J=10.8Hz),3.83-3.88(m,1H),3.99-4.09(m,1H),5.21-5.27(m,1H),5.90(d,1H,J=7.9Hz),7.27(d,1H,J=7.9Hz),7.56(d,1H,J=8.1Hz),7.60-7.63(m,2H),7.69(t,1H,J=8.4Hz)。
[步骤3]:参考例103
向(R)-3-(1-羟基丙-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例102中制备)(1.3g)在氯仿(20.0ml)中的溶液中加入氯化碘(12.4ml,1M二氯甲烷溶液)并将所得混合物在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物并通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得(R)-3-(1-羟基丙-2-基)-5-碘-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.4g)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.44(d,3H,J=7.3Hz),3.75-3.80(m,1H),3.88-3.93(m,1H),4.76-4.82(m,1H),7.40(d,1H,J=7.2Hz),7.49(s,1H),7.60(t,1H,J=7.9Hz),7.68(d,1H,J=7.5Hz),7.90(s,1H)。
参考例104:
在室温下向5-溴-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例97中制备)(150.0mg)和碳酸钾(181.6mg)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0ml)中的溶液中加入碘甲烷(0.042ml)，并将所得混合物在70℃下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(20.0ml)并将所得混合物用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，用水(20ml×2)和饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到5-溴-3-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(153.6mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
3.41(s,3H),7.50(d,1H,J=7.9Hz),7.57-7.62(m,3H),7.67(d,1H,J=7.7Hz)。
参考例105:
根据与参考例104的那些类似的方法制备所述化合物。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.38(s,9H),1.52(d,3H,J=7.2Hz),5.41(q,1H,J=7.0Hz),5.17-5.26(m,1H),7.50(d,1H,J=7.9Hz),7.56-7.67(m,4H)。
参考例106-110:
根据与参考例60中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用参考例57-59和99-100的化合物获得下述表中所示的化合物1e(参考例106-110)。
参考例111-114:
[步骤1]:参考例111
将2-氰基-3-乙氧基丙烯酰基氨基甲酸乙酯(通过Chem.Pharm.Bull.1972,20,1380-1388中描述的方法制备)(20.0g)悬浮在乙醇(200ml)中并向其中加入3-(三氟甲基)苯胺(12.36ml)，并将所得混合物在室温下搅拌19小时。通过过滤收集沉淀出的固体并用乙醇洗涤以获得2-氰基-3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)丙烯酰基氨基甲酸乙酯。此外，浓缩滤液并向其中加入乙醇，通过过滤收集固体并用乙醇重复洗涤三次以获得期望产物(26.2g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)(δPPM):
1.34(t,3H,J=6.8Hz),4.28(q,2H,J=6.9Hz),7.38(d,1H,J=5.7Hz),7.44(s,1H),7.49-7.53(m,1H),7.56-7.58(m,1H),7.78(s,1H),8.26-8.30(m,1H),8.57-8.63(m,1H)。
[步骤2]:参考例112
向2-氰基-3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)丙烯酰基氨基甲酸酯(在参考例111中制备)(26.2g)在乙腈(300ml)中的悬浮液中加入三乙胺(111ml)，并将所得混合物在加热下在回流下搅拌6小时。在减压下将反应溶液浓缩，并向残余物中加入1M盐酸，并用乙酸乙酯萃取所得混合物两次。用1M盐酸和饱和盐水洗涤有机层。经无水硫酸镁干燥所得混合物，然后在减压下浓缩以获得2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5－甲腈(22.7g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(δPPM):
7.75-7.83(m,2H),7.87(d,1H,J=7.5Hz),7.96(s,1H),8.89(s,1H),12.25(s,1H)。
[步骤3]:参考例113
将2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(在参考例112中制备)(22.7g)悬浮于氢溴酸(48%,220ml)中并将所得混合物在加热下在回流下搅拌10小时。将所得混合物冷却至0℃并然后向反应溶液中逐滴加入28%氨水(145ml)，通过过滤回收沉淀出的固体并用水洗涤以获得1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(17.8g)。
[步骤4]:参考例114
向1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例113中制备)(5.09g)在乙腈(75ml)中的悬浮液中加入碘(3.03g)和硝酸铈铵(6.54g)，并将所得混合物在80℃下搅拌30分钟。将所得混合物冷却到0℃，并向其中加入乙酸乙酯(150ml)、饱和盐水(50ml)和5%亚硫酸氢钠溶液(100ml)从而分离各层。此外，用乙酸乙酯萃取水层，并用5%亚硫酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层。经无水硫酸镁干燥所得混合物，然后在减压下浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(50ml)和己烷(100ml)，并将所得混合物搅拌15分钟，然后通过过滤收集沉淀出的固体并用己烷洗涤以获得5-碘-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7.34g)。
参考例115-119:
[步骤1]:参考例115
根据与参考例111的那些类似的方法获得期望的产物(Z)-2-氰基-3-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基氨基)丙烯酰基氨基甲酸乙酯。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)(δPPM):
1.35(t,3H,J=7.1Hz),2.46(s,3H),4.29(q,2H,J=7.1Hz),7.36-7.43(m,3H),7.91(s,1H),7.93(d,1H,J=13.0Hz),11.76(d,1H,J=12.6Hz)。
[步骤2]:参考例116
根据与参考例112的那些类似的方法获得期望的产物1-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(δPPM):
2.25(s,3H),7.64(d,1H,J=8.1Hz),7.80(d,1H,J=8.0Hz),7.92(s,1H),8.78(s,1H),12.27(s,1H)。
[步骤3]:参考例117
根据与参考例113的那些类似的方法获得所需产物,1-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)(δPPM):
2.32(s,3H),5.87(dd,1H,J=1.2,7.9Hz),7.18(d,1H,J=7.9Hz),7.48-7.52(m,2H),7.65(dd,1H,J=1.1,8.1Hz),8.57(s,1H)。
[步骤4]:参考例118
根据与参考例114的那些类似的方法获得期望的产物5-碘-1-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)(δPPM):
2.33(s,3H),7.48-7.52(m,2H),7.65(s,1H),7.67(d,1H,J=8.1Hz),8.46(s,1H)。
[步骤5]:参考例119
向5-碘-1-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例118中制备)(645mg)在THF(20ml)中的溶液中加入异丙醇(0.25ml)、三苯基膦(855mg)、偶氮二甲酸二乙酯(2.2M甲苯溶液,1.48ml)，并将所得混合物在室温下搅拌25分钟。在减压下浓缩反应溶液，然后通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得5-碘-3-异丙基-1-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(548mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)(δPPM):
1.49-1.56(m,6H),2.28(s,3H),5.24-5.29(m,1H),7.48-7.50(m,2H),7.60(s,1H),7.64(d,1H,J=7.8Hz)。
参考例120-151:
根据与参考例61中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用参考例62-92的化合物或已知化合物获得下述表中所示的化合物If(参考例120-151)。
参考例152-153:
根据与参考例61中描述的那些类似的反应或处理方法通过使用参考例93-94的化合物或已知化合物获得下述表中所示的化合物1g(参考例152-153)。
参考例154-162:
根据与参考例61中描述的那些类似的反应或处理方法通过使用参考例103-110和119的化合物或已知化合物获得下述表中所示的化合物1h(参考例154-162)。
参考例163:
在40℃下，将5-[5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]戊基氨基甲酸叔丁酯(45.3mg)和4-氰基苯基肼盐酸盐(14.5mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中的溶液搅拌2.5小时。向反应混合物中加入水(10ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。用水(10ml×2)和饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得(Z)-5-[5-[3-[2-(4-氰基苯基)肼叉基]丙-1-炔基]-4-甲基-2,6-二氢-3-(3-三氟苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]戊基氨基甲酸叔丁酯(23.7mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.38-1.42(m,11H),1.50-1.56(m,2H),1.65-1.77(m,2H),2.13(s,3H),3.06-3.14(m,2H),4.05(t,3H,J=7.4Hz),4.52(brs,1H),6.59(s,1H),7.33(d,2H,J=8.8Hz),7.47(d,1H,J=7.9Hz),7.53-7.56(m,3H),7.70(t,1H,J=7.9Hz),7.79(d,1H,J=7.9Hz),10.35(s,1H)。
参考例164-173:
根据与参考例163中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物1i(参考例164-173)。
参考例174:
向5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)-3-乙基-6-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.40g)在乙腈(72ml)中的溶液中加入4-氰基苯基肼(1.11g)和浓硫酸(0.30ml)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将所得混合物冷却至0℃并向其中逐滴加入水(140ml)，通过过滤收集固体并用水洗涤以获得棕色固体形式的(Z)-4-(2-(3-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)丙-2-炔叉基)肼基)苯甲腈(2.50g)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.27(t,3H,J=7.2Hz),2.08(s,3H),4.08(q,2H,J=7.2Hz),6.54(s,1H),7.30(d,2H,J=9.0Hz),7.42(d,1H,J=8.4Hz),7.48-7.51(m,3H),7.65(t,1H,J=7.8Hz),7.75(d,1H,J=7.8Hz),10.33(s,1H)。
参考例175-182:
根据与参考例174中描述的那些类似的方法和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物1j(参考例175-182)。
参考例183-188:
根据与参考例174中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物1k(参考例183-188)。
参考例189:
将5-碘-3-异丙基-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例85中制备)(600mg)和2-溴-3-吡啶硼酸频哪醇酯(878mg)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(30ml)中。在氮气气氛下向其中加入水(6ml)、碳酸钠(290mg)、2-(二环己基膦基)联苯(57.6mg)和四三苯基膦钯(316mg)，并将所得混合物在加热下在回流下搅拌4.5小时。在减压下将反应溶液浓缩，并向残余物中加入水，并用乙酸乙酯(50ml)萃取所得混合物。用饱和盐水(50ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到5-(2-溴吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(134mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)(δPPM):
1.52(d,6H,J=6.9Hz),1.68(s,3H),5.23(sept,1H,J=6.9Hz),7.35-7.39(m,1H),7.50-7.59(m,1H),7.60-7.66(m,2H),7.67-7.73(m,1H),7.77(d,1H,J=7.9Hz),8.40(dd,1H,J=2.2,4.7Hz)。
参考例190:
根据与参考例189中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料制备所述化合物。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.84(s,3H),3.42(s,3H),7.08(dd,1H,J=5.0,1.3Hz),7.25(dd,1H,J=3.0,1.3Hz),7.38(dd,1H,J=5.0,3.0Hz),7.51(d,1H,J=7.8Hz),7.59(s,1H),7.69(t,1H,J=7.8Hz),7.77(d,1H,J=7.8Hz)。
参考例191:
根据与参考例189中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得所述化合物。
LC-Mass:396(MH+)/7.60(min)(测试条件7)。
参考例192-193:
[步骤1]:参考例192
在冰浴中，向浓硫酸(2.0ml)中加入发烟硝酸(0.2ml)、6-甲基-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例21中制备)(200.0mg)，并在冰浴中将所得混合物搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤收集沉淀出的固体以获得6-甲基-5-硝基-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(219.0mg)。
1H-NMR(CDCl3:400MHz)(δPPM):
0.97(t,3H,J=7.4Hz),1.66-1.76(m,2H),2.04(s,3H),3.95(t,2H,J=7.4Hz),7.49(d,1H,J=7.9Hz),7.57(s,1H),7.74(t,1H,J=7.9Hz),7.49(d,1H,J=7.9Hz)。
[步骤2]:参考例193
向6-甲基-5-硝基-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200.0mg)在甲醇(10.0ml)中的溶液中加入钯水合物(20.0mg)，并将所得混合物在室温下在催化氢化条件下搅拌12小时。将反应混合物脱气，然后通过Celite(商标)过滤，然后在减压下浓缩以获得5-氨基-6-甲基-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(190.0mg)。
1H-NMR(CDCl3:400MHz)(δPPM):
0.96(t,3H,J=7.4Hz),1.66-1.75(m,2H),1.82(s,3H),3.32(brs,2H),3.97(t,2H,J=7.4Hz),7.45(d,1H,J=7.8Hz),7.51(s,1H),7.65(t,1H,J=7.8Hz),7.73(d,1H,J=7.8Hz)。
参考例194-196:
根据与参考例192中描述的类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物1l(参考例194-196)。
参考例197:
根据与参考例193中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物1m(参考例197)。
参考例198:
在冰冷却下向4-氨基-3-(甲硫基)苯甲腈(71.1mg)和5N盐酸水溶液(2.0ml)/乙醇(0.5ml)的溶液中加入亚硝酸钠(32.5mg)，并将所得混合物搅拌1.5小时。向反应混合物中加入氯化锡(II)(101.4mg)并将所得混合物在0℃下搅拌2.5小时。过滤反应混合物，并用碳酸钾将母液碱化(pH=约10)，并用氯仿(30ml)萃取三次，经硫酸钠干燥有机层，然后在减压下浓缩以获得4-肼基-3-(甲硫基)苯甲腈(57.7mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
2.28(s,3H),3.69(brs,2H),6.59(brs,1H),7.12(d,1H,J=8.4Hz),7.50(d,1H,J=1.8Hz),7.41(ddd,1H,J=8.7,2.7,0.6Hz),J=1.8Hz)。
参考例199:
向5-碘-3,6-二甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例60中制备)(60.0mg),2-噻吩硼酸(84.6mg),碳酸钠(84.6mg)在四氢呋喃(2.0ml)/水(0.3ml)中的溶液中加入四三苯基膦钯(25.2mg)，并将所得混合物在加热下在回流下搅拌5小时。将反应混合物通过Celite(商标)过滤，并向其中加入水(10ml)，将所得混合物用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。用饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物并通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／甲醇)进一步纯化以得到3,6-二甲基-5-(噻吩-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(27.3mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM)：
1.84(s,3H),3.42(s,3H),7.08(dd,1H,J=5.0,1.3Hz),7.25(dd,1H,J=3.0,1.3Hz),7.38(dd,1H,J=5.0,3.0Hz),7.51(d,1H,J=7.8Hz),7.59(s,1H),7.69(t,1H,J=7.8Hz),7.77(d,1H,J=7.8Hz)。
参考例200:
向3,6-二甲基-5-(噻吩-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例199中制备)(30.7mg)在乙酸(1.5ml)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(20.2mg)，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和硫代硫酸钠水溶液(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml×2)萃取所得混合物。用饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到5-(2-溴代噻吩-3-基)-3,6-二甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(17.4mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM)：
1.77(s,3H),3.42(s,3H),6.92(dd,1H,J=5.7,3.3Hz),7.34(dd,1H,J=5.7,1.5Hz),7.51(d,1H,J=7.8Hz),7.59(brd,1H,J=10.0Hz),7.66-7.72(m,1H),7.78(d,1H,J=7.8Hz)。
参考例201-202:
根据与参考例199中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物1n(参考例201-202)。
参考例203:
4-[3-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]噻吩-2-基]苯甲腈
向5-(2-溴代噻吩-3-基)-3,6-二甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例200中制备)(17.0mg),4-氰基苯基硼酸(11.2mg)和碳酸钠(20.2mg)在四氢呋喃(1.0ml)/水(0.2ml)中的溶液中加入四三苯基膦钯(4.4mg)，并将所得混合物在加热下在回流下搅拌12小时。向反应混合物中加入水(10ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。用饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得4-[3-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]噻吩-2-基]苯甲腈(16.4mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.43(s,1.5H),1.45(s,1.5H),3.43(s,1.5H),3.44(s,1.5H),7.05(d,0.5H,J=3.4Hz),7.07(d,0.5H,J=3.4Hz),7.16(d,0.5H,J=8.5Hz),7.21(s,0.5H),7.46-7.55(m,4H),7.61-7.74(m,4H)。
参考例204:
4-[2-[6-甲基-2,4-二氧代-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]环戊-1-烯基]苯甲腈
根据与参考例203中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得期望的化合物。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
0.96(t,3H,J=7.4Hz),1.44(s,1.5H),1.46(s,1.5H),1.66-1.76(m,2H),2.04-2.20(m,2H),2.40-2.52(m,1H),2.75-2.85(m,1H),2.95-3.10(m,2H),3.96(brt,2H,J=6.6Hz),7.12-7.18(m,1H),7.31-7.46(m,3H),7.52-7.65(m,3H),7.71(d,1H,J=8.1Hz)。
参考例205:
4-[2-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡咯-1-基]苯甲腈
在加热下在回流下将3,6-二甲基-5(1H-吡咯-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例201中制备)(20.0mg),4-氰基碘代苯(39.4mg),碘化铜(I)(1.0mg),环己二胺(0.6mg)和磷酸钾(36.4mg)在1,4-二氧杂环己烷(2.0ml)中的溶液搅拌15小时。向其中加入4-氰基碘代苯(39.4mg),碘化铜(I)(1.0mg),环己二胺(0.6mg)和磷酸钾(36.4mg)，并在加热下在回流下将所得混合物搅拌4小时。向反应混合物中加入水(10ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。用饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物并通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/丙酮/甲醇)进一步纯化以获得4-[2-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡咯-1-基]苯甲腈(8.2mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.68(s,1.5H),1.72(s,1.5H),3.30(s,1.5H),3.32(s,1.5H),6.31-6.34(m,1H),6.41-6.44(m,1H),6.98-7.00(m,1H),7.26-7.38(m,3H),7.46(d,0.5H,J=8.1Hz),7.56(s,0.5H),7.63-7.77(m,4H)。
参考例207-210:
根据与参考例1-18中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(参考例207-210)。
参考例211-216:
根据与参考例20-51或J.Med.Chem.2008,51,7478中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(参考例211-216)。
参考例217-223:
根据与参考例60中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(参考例217-223)。
参考例224-230:
根据与参考例61中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(参考例224-230)。
参考例231-237:
根据与参考例174中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(参考例231-237)。
参考例238-239:
[步骤1]参考例238
根据与参考例192中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得上述硝基化合物。UPLC/MS344(M+H)/0.987min.(测试条件9)。
[步骤2]参考例239
根据与参考例193中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得上述氨基化合物。UPLC/MS314(M+H)/0.759min.(测试条件9)。
参考例240:
在室温下将5-氨基-3-乙基-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例239中制备)(200mg),3-甲氧基丙酸(0.15ml),HATU(487mg),HOAT(174mg)和二异丙基乙基胺(0.21ml)在DMF(5.0ml)中的溶液搅拌2小时。向反应混合物中加入水(10ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得上述N-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-甲氧基丙酰胺(222mg)。UPLC/MS400(M+H)/0.754min.(测试条件9)。
根据与参考例240中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(参考例241-242)。
参考例243-249:
[步骤1]参考例243
将参考例239中获得的化合物(316mg)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在0℃下向其中加入草酰氯甲酯(0.31ml)，并将所得混合物搅拌20分钟。向反应溶液中加入水(30ml)和氯仿(30ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用饱和盐水(30ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以获得上述2-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-氧代乙酸甲酯(410mg)。UPLC/MS400(M+H)/0.77min.(测试条件9)。
[步骤2]参考例244
将参考例243中获得的化合物(410mg)溶解于甲苯(10ml)中，并向其中加入Lawesson试剂(624mg)，并在80℃下将所得混合物搅拌1小时。过滤沉淀物，并在减压下浓缩滤液，然后向其中加入水(30ml)和乙酸乙酯/己烷=2/1(30ml×2)从而将所需产物萃取到有机层中。用饱和盐水(30ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得上述2-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-硫代乙酸甲酯(413mg)。UPLC/MS416(M+H)/0.89min.(测试条件9)。
根据与参考例244中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(参考例245-247)。
参考例245:
。
[步骤3]参考例248
将参考例244中获得的化合物(549mg)溶解于DMF(5ml)中，并向其中加入28%氨水(4.79ml)，并将所得混合物搅拌40分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯(15ml)和20%柠檬酸水溶液(15ml)，然后再加入乙酸乙酯(30ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用饱和盐水(30ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得上述2-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基氨基)-2-氧代乙酰胺(318mg)。UPLC/MS401(M+H)/0.82min.(测试条件9)。
参考例249:
根据与参考例248中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得下述化合物。
UPLC/MS429(M+H)/0.810min.(测试条件9)。
参考例250-254:
[步骤1]参考例250
向在参考例49中获得化合物(1.0g)在乙醇(10ml)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(5.4ml)并将所得混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水(10ml)，然后向其中加入乙酸乙酯(20ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到上述(R)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(880mg)。
UPLC/MS329(M+H)/0.759min(测试条件9)。
[步骤2]参考例251
向在参考例250中获得的化合物(2.0g)、咪唑(456mg)和三苯基膦(1.7g)在THF(30ml)中的溶液中加入碘(1.7g)，并将所得混合物在室温下搅拌15小时。向反应溶液中加入10%海波水（hypowater）(30ml)，然后向其中加入乙酸乙酯(20ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到上述(R)-3-(1-碘丙-2-基)-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.0g)。UPLC/MS439(M+H)/1.038min.(测试条件9)。
[步骤3]参考例252
向在参考例251中获得的化合物(4.0g)在丙酮(50ml)中的溶液中加入硫脲(929mg)，并将所得混合物在70℃下搅拌2小时（注意：鉴定出形成上述中间体(R)-2-(4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)丙基异硫脲(propylcarbamidothioate)：UPLC/MS387(M+H)/0.665min）。在减压下浓缩反应混合物，并向其中加入亚硫酸氢钠(1.7g)和二氯甲烷/水(50ml/10ml)，并在加热下在回流下将所得混合物搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水(20ml)，然后加入乙酸乙酯(30ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩以获得上述(R)-3-(1-巯基丙-2-基)-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.5g)。UPLC/MS345(M+H)/0.907min.(测试条件9)。
[步骤4]参考例253
在0℃下向在参考例252中获得化合物(3.0g)在甲酸(20ml)中的溶液中加入30%过氧化氢水溶液(0.98ml)并将所得混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入10%海波水(50ml)和乙酸乙酯(20ml)，然后通过过滤除去不溶性物质，并用乙酸乙酯(20ml×2)洗涤水层。向水层中加入氯仿/乙醇(10ml/1.0ml×10)，从而将所需产物萃取到有机层中，经无水硫酸钠干燥有机层，然后在减压下浓缩以获得上述(R)-2-(4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)丙烷-1-磺酸(1.2g)。
UPLC/MS393(M+H)/0.602min.(测试条件9)。
[步骤5]参考例254
向在参考例253中制备的化合物(1.0g)在乙腈(20ml)中的溶液中加入三氯氧磷(1.3ml)，并将所得混合物在60℃下搅拌3小时（注意到：鉴定为形成上述中间体(R)-2-(4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)丙烷-1-磺酰氯;UPLC/MS41.3(M+H)/0.980min)。将反应溶液冷却到0℃，并向其中逐滴加入氨水(5.0ml)，并将所得混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水(30ml)，然后向其中加入乙酸乙酯(20ml×3)，从而将所需产物萃取到有机层中。用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到上述(R)-2-(4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)丙烷-1-磺酰胺(560mg)。UPLC/MS392(M+H)/0.753min.(测试条件9)。
实施例1:
4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
在130℃下，将5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)-3,6-二甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例61中制备)和4-氰基苯基肼盐酸盐(27.9mg)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0ml)中的溶液搅拌7小时。向反应混合物中加入水(10ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。用水(10ml×2)和饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(17.9mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.63(s,1.5H),1.68(s,1.5H),3.30(s,1.5H),3.35(s,1.5H),6.46(dd,1H,J=7.5,1.8Hz),7.30(d,0.5H,J=7.8Hz),7.38(s,0.5H),7.48(d,0.5H,J=7.8Hz),7.55-7.59(m,2.5H),7.63-7.79(m,4H),7.80(t,1H,J=1.8Hz)。
实施例2-18:
根据与实施例1中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料制备下述表中所示的化合物(实施例2-18)。
实施例2:4-[5-[6-甲基-2,4-二氧代-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈;
实施例3:2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]乙酸乙酯;
实施例4:3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]丙酸乙酯;
实施例5:4-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]丁酸乙酯;
实施例6:2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]乙酸苄酯;
实施例7:4-[5-[3-(2,2-二甲氧基乙基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈;
实施例8:5-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基)-2,3-二氢吡啶-1(6H)-基]戊基氨基甲酸叔丁酯;
实施例9:4-[5-[3-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈;
实施例10:3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]－3,6-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]苯甲腈;
实施例11:4-[5-[1-(3-氟苯基)-3,6-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈;
实施例12:4-[5-[1-(3-甲氧基苯基)-3,6-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈;
实施例13:4-[5-[1-(4-氟-3-三氟苯基)-3,6-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈;
实施例14:4-[5-(1-苯基-3,6-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]苯甲腈;
实施例15:4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(2-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈;
实施例16:4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈;
实施例17:4-[5-[1-(3-氯苯基)-3,6-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈;
实施例18:4-[5-[1-(3-硝基苯基)-3,6-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
。
参考例206:
在实施例18的制备中，通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)提供实施例18的化合物的位置异构体，即4-[4-[3,6-二甲基-1-(3-硝基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.96(s,1.5H),1.98(s,1.5H),3.40(s,3H),6.85(d,0.5H,J=3.0Hz),6.89(d,0.5H,J=3.0Hz),6.97-7.03(m,2H),7.17-7.21(m,1H),7.49-7.52(m,2H),7.56-7.60(m,0.5H),7.64-7.67(m,0.5H),7.74(d,0.5H,J=8.8Hz),7.79(d,0.5H,J=8.8Hz),8.14(t,0.5H,J=2.1Hz),8.19(t,0.5H,J=2.1Hz),8.38-8.41(m,1H)。
实施例20-23:
根据与实施例1中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例20-33)。
实施例20:3,6-二甲基-5-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
实施例21:5-[1-(-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
实施例22:5-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
实施例23:5-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]-2-氰基吡啶
。
实施例24-27:
根据与实施例1中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例24-27)。
实施例24:5-(1-(5-溴吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-异丙基-6-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
实施例25:5-(5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氰基吡啶(nicotinonitrile);
实施例26:4-(5-(3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例27:2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2,6-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)丙酸叔丁酯
。
实施例28-29:
根据与实施例1中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例28-29)。
实施例28:N'-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-1-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]-N,N-二甲基甲脒;
实施例29:N'-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-(3-硝基苯基)-2,6-二氧代-1-丙基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]-N,N-二甲基甲脒
。
实施例30:
5-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基)-2,3-二氢吡啶-1(6H)-基]戊基氨基甲酸叔丁酯
在120℃下，将5-[5-[3-[2-(4-氰基苯基)肼叉基]丙-1-炔基]-4-甲基-2,6-二氢-3-(3-三氟苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]戊基氨基甲酸叔丁酯(在参考例163中制备)(23.7mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中的溶液搅拌2小时，然后在150℃持续2小时。向反应混合物中加入水(10ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得5-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基)-2,3-二氢吡啶-1(6H)-基]戊基氨基甲酸叔丁酯(14.1mg)。
1H-NMR:与实施例8的那些相同。
实施例31-40:
根据与实施例30中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例31-40)。
实施例31:4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈;
实施例32:3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]苯甲酸甲酯;
实施例33:4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈;
实施例34:4-[5-[1-(3-溴苯基)-3,6-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈;
实施例35:3-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈;
实施例36:4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]－3-(甲硫基)苯甲腈;
实施例37:4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-m-甲苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例38:4-(5-(1-(3-叔丁基苯基)-3,6-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例39:4-(5-(3,6-二甲基-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例40:5-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3,6-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
。
实施例41-49:
根据与实施例30中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例41-49)。
实施例41:4-(5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例42:4-(5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例43:4-(5-(3-环丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例44:4-(5-(3-环丁基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例45:3-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯;
实施例46:(S)-乙基2-(5-(1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)丙酸酯;
实施例47:乙酸(R)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)丙酯;
实施例48:(S)-4-(5-(6-甲基-2,4-二氧代-3-(1-苯基乙基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例49:乙酸2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)乙酯
。
实施例50-56:
根据与实施例30中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例50-56)。
实施例50:4-(5-(6-乙基-3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例51:4-(5-(6-异丙基-3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例52:4-(5-(6-(二甲基氨基)-3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例53:4-(5-(2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例54:4-(5-(3-异丙基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例55:(R)-4-(5-(3-(1-羟基丙-2-基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例56:4-(5-(3-异丙基-1-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
。
实施例57:
4-[5-[6-氨基-1-(3-硝基苯基)-2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
向N'-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3-(3-硝基苯基)-2,6-二氧代-1-丙基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]-N,N-二甲基甲脒(在实施例29中制备)(11.0mg)在乙醇(1.0ml)中的溶液中加入1N盐酸(2.0ml)，并在加热下在回流下将所得混合物搅拌6小时。在减压下浓缩反应混合物，并用氢氧化钠水溶液弱碱化，向其中加入水并将所得混合物用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。用饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以获得4-[5-[6-氨基-1-(3-硝基苯基)-2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(7.0mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
0.77(t,1.5H,J=7.4Hz),0.79(t,1.5H,J=7.4Hz),1.48-1.52(m,2H),3.64-3.82(m,2H),4.37(s,1H),4.41(s,1H),6.47(d,1H,J=9.4Hz),7.38-7.76(m,7H),8.18(brs,0.5H),8.25(brs,0.5H),8.37(brd,1H,J=7.9Hz)。
实施例58:
4-[5-[6-氨基-3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
根据与实施例57中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得上述化合物。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
3.21(s,1.5H),3.22(s,1.5H),4.27(s,1H),4.32(s,1H),6.47(d,1H,J=5.3Hz),7.43-7.81(m,9H)。
实施例59:
4-(3-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)吡啶-2-基)苯甲腈
将5-(2-溴吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例189中制备)(132mg)和4-氰基苯基硼酸(166mg)溶解于1,4-二氧杂环己烷(10ml)中。在氮气气氛下向其中加入水(1ml)、碳酸钠(239mg)和四三苯基膦钯(33mg)，并在加热下在回流下将所得混合物搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到室温，然后向其中加入水并将所得混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取。用饱和盐水(50ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：首先己烷/乙酸乙酯,然后氯仿/甲醇)纯化残余物以获得4-(3-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)吡啶-2-基)苯甲腈(118mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(δPPM):
1.13(d,3H,J=6.9Hz),1.24(dd,3H,J=4.8,6.8Hz),1.56(s,1.5H),1.60(s,1.5H),4.78-4.88(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.60-7.67(m,2.5H),7.75(s,0.5H),7.78-7.83(m,2.5H),7.87-7.91(m,3H),7.94(s,0.5H),8.71(dd,1H,J=0.6,4.7Hz)。
实施例60-61:
根据与实施例59中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例60-61)。
实施例60:2-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]联苯-4-甲腈;
实施例61:4-[3-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-吡啶-2-基]苯甲腈
。
实施例62:
4-[4-[6-甲基-2,4-二氧代-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲腈
在50℃下，将4-氰基苯甲酰肼(46.0mg)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(110μl)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0ml)中的溶液搅拌30分钟，然后冷却到室温，向其中加入5-氨基-6-甲基-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例193中制备)(20.0mg)和乙酸(0.5ml)，并将所得混合物在130℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入水(10ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。用水(10ml×2)和饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以获得4-[4-[6-甲基-2,4-二氧代-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲腈(7.8mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
0.95(t,3H,J=8.5Hz),1.59(s,1.5H),1.62(s,1.5H),1.66-1.74(m,2H),3.93-4.00(m,2H),7.30(d,0.5H,J=6.0Hz),7.38(s,0.5H),7.49(d,0.5H,J=6.0Hz),7.59(s,0.5H),7.66-7.82(m,5H),8.26(d,1H,J=5.5Hz)。
实施例63-64:
根据与实施例62中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用起始原料制备下述表中所示的化合物(实施例63-64)。
实施例63:4-(4-(3-异丙基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲腈;
实施例64:4-(4-(3-异丙基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)--4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲腈
。
实施例65:
4-(4-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)--4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲腈
向3-异丙基-6-甲基-5-硝基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在参考例195中制备)(1.68g)在乙酸乙酯/甲醇(20.0ml/20.0ml)中的溶液中加入氢氧化钯(500.0mg)，并在室温下对所得混合物进行催化加氢，持续4.5小时。将反应混合物脱气，然后通过Celite(商标)过滤，然后在减压下浓缩以获得含有5-氨基-3-异丙基-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的残余物(897.0mg)。在110℃下将所得残余物(150.0mg)、二甲基甲酰胺缩二甲醇(340μl)和乙酸(7μl)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0ml)中的溶液搅拌45分钟，然后冷却到室温，向其中加入4-氰基苯甲酰肼(221.4mg)和乙酸(690μl)，将所得混合物在130℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入水(30ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(30ml×2)萃取。用水(30ml×2)和饱和盐水(30ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)和氨基硅胶柱层析法(洗脱剂：乙酸乙酯／甲醇)纯化残余物以获得4-(4-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)--4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲腈(64.1mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.39-1.43(m,6H),1.50(s,1.5H),1.52(s,1.5H),5.40-5.16(m,1H),7.25(d,0.5H,J=7.7Hz),7.32(s,0.5H),7.43(d,0.5H,J=7.7Hz),7.52(s,0.5H),7.59-7.72(m,6H),8.25(brs,1H)。
实施例66:
4-(4-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲腈
根据与实施例62中描述的类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得期望的化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δPPM):
1.52(s,1.5H),1.55(s,1.5H),3.37(s,1.5H),3.39(s,1.5H),7.23(s,0.5H),7.30(s,0.5H),7.42-7.65(m,0.5H),7.52(brs,0.5H),7.60-7.65(m,1H),7.72-7.76(m,5H),8.23(brs,1H)。
实施例67:
5-(3-(5-溴吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-异丙基-6-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根据与实施例65中描述的类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得期望的化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δPPM):
1.43-1.47(m,6H),1.68(s,3H),5.09-5.18(m,1H),7.47-7.53(m,1.5H),7.61(s,0.5H),7.70(t,1H,J=8.0Hz),7.78(d,1H,J=7.7Hz),7.94-7.97(m,1H),8.20(d,1H,J=3.5Hz),8.30(d,1H,J=8.6Hz),8.56(dd,1H,J=8.8,2.2Hz)。
实施例68:
4-[5-[6-甲基-4-氧代-3-(2-氧代乙基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
向4-[5-[3-(2,2-二甲氧基乙基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(在实施例7中制备)(10.0mg)在四氢呋喃(0.5ml)/水(0.1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(40μl)，并将所得混合物在100℃下搅拌3小时。用氢氧化钠水溶液中和反应混合物，向其中加入水并将所得混合物用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。用饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩以获得4-[5-[6-甲基-4-氧代-3-(2-氧代乙基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(9.1mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.60(s,1.5H),1.65(s,1.5H),4.76-4.88(m,2H),6.42(d,0.5H,J=6.2Hz),6.43(d,0.5H,J=6.2Hz),7.28(d,0.5H,J=9.6Hz),7.38(s,0.5H),7.43(d,0.5H,J=9.6Hz),7.50(s,0.5H),7.52-7.56(m,3H),7.69-7.75(m,4H),9.53(s,0.5H),9.55(s,0.5H)。
实施例69:
4-[5-[3-(2-二甲基氨基乙基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
向4-[5-[6-甲基-4-氧代-3-(2-氧代乙基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(在实施例68中制备)(12.8mg),二甲胺(133μl)和乙酸(10μl)在四氢呋喃(1.0ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.5mg)，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入水(10ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以获得4-[5-[3-(2-二甲基氨基乙基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(7.4mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.64(s,1.5H),1.68(s,1.5H),2.23(s,6H),2.42-2.48(m,2H),4.03-4.07(m,2H),6.46(d,1H,J=5.1Hz),7.30-7.79(m,9H)。
实施例70:
4-[5-[6-甲基-3-(2-甲基氨基乙基)-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
根据与实施例69中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料制备上述化合物。
1H-NMR（CD3OD:300MHz)(δPPM):
1.63(brs,3H),1.69-1.75(m,3H),2.18-2.24(m,1H),2.40-2.54(m,1H),3.96-4.00(m,1H),4.02-4.08(m,1H),6.42-6.46(m,1H),7.47-7.79(m,9H)。
实施例71:
N-[2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]乙基]乙酰胺
向4-[5-[6-甲基-4-氧代-3-(2-氧代乙基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(在实施例68中制备)(18.0mg),氨(0.4ml:0.5N四氢呋喃溶液)和乙酸(4μl)在四氢呋喃(1.0ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.9mg)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入二异丙基乙基胺(48μl)和乙酸酐(78μl)，并在55℃下将所得混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入水(20ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以获得N-[2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]乙基]乙酰胺(7.6mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.54(s,1.5H),1.59(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.90(s,1.5H),4.10-4.20(m,4H),4.34-4.40(m,1H),6.41(d,0.5H,J=7.5Hz),6.42(d,0.5H,J=7.5Hz),7.23(d,0.5H,J=6.1Hz),7.32(s,0.5H),7.42(d,0.5H,J=6.1Hz),7.50(s,0.5H),7.57-7.75(m,7H)。
实施例72:
2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]乙酸
向2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]乙酸苄酯(在实施例6中制备)(50.0mg)在乙酸乙酯(3.0ml)/甲醇(3.0ml)中的溶液中加入5%钯/碳(9.0mg)，并将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌6小时。将反应混合物脱气，然后通过Celite(商标)过滤，然后在减压下浓缩以获得2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]乙酸(47.0mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.74(s,1.5H),1.77(s,1.5H),4.53(d,2H,J=4.2Hz),6.59(d,0.5H,J=4.0Hz),6.60(d,0.5H,J=4.0Hz),7.76-7.85(m,9H)。
实施例73:
3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]丙酸
在冰冷却下，将3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]丙酸乙酯(在实施例4中制备)(351.0mg)在甲醇(1.0ml)中的溶液冷却，并向其中加入2N氢氧化钠水溶液(340μl)，并将所得混合物在室温下搅拌12小时。用乙醚(30ml)稀释反应混合物并向其中加入水(30ml)。分离有机层和水层，然后用硫酸氢钠(500mg)酸化水层并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。经无水硫酸钠干燥有机层，然后在减压下浓缩。用己烷(30ml)洗涤获得的非晶体物质以获得3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]丙酸(239.5mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.60(s,1.5H),1.64(s,1.5H),2.64(q,2H,J=6.0Hz),4.25(t,2H,J=6.0Hz),6.46(dd,1H,J=6.0,3.0Hz),7.26-7.31（m、1.5H),7.38(s,0.5H),7.44-7.53(m,1H),7.55-7.66(m,2H),7.68-7.75(m,3H),7.79(t,1H,J=1.8Hz)。
实施例74:
4-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]丁酸
根据与实施例73中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用4-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]丁酸乙酯(在实施例5中制备)制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.55(s,0.75H),1.57(s,0.75H),1.66(s,0.75H),1.70(s,0.75H),1.89-1.97(m,2H),2.31(brs,2H),3.96-4.04(m,2H),6.44(d,0.25H,J=1.8Hz),6.46(d,0.75H,J=1.5Hz),7.30-7.86(m,8H),8.11(dd,1H,J=6.9,5.7Hz)。
实施例75:
3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]-N,N-二甲基丙酰胺
在冰冷却下，将3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]丙酸(在实施例73中制备)(26.4mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(13.8mg),1-羟基-7-氮杂苯并三唑(15.9mg)和N,N-二异丙基乙基胺(0.1ml)在四氢呋喃(0.5ml)中的溶液冷却，并向其中加入二甲胺(0.05ml:2M四氢呋喃溶液)，并将所得混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入1M硫酸氢钠水溶液(20ml)，然后将所得混合物用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。用水(10ml)和饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以获得3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]-N,N-二甲基丙酰胺(3.1mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.64(s,3H),2.62(m,2H),2.86(s,3H),2.99(s,1.5H),3.01(s,1.5H),4.21-4.26(m,2H),6.47(dd,1H,J=6.0,3.0Hz),7.38-7.55(m,4H),7.64(d,1H,J=2.4Hz),7.67(d,1H,J=2.7Hz),7.73-7.79(m,3H)。
实施例76-82:
根据与实施例75中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例76-82)。
实施例76:2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]-乙酰胺;
实施例77:2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]-N-甲基乙酰胺;
实施例78:2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]-N,N-二甲基乙酰胺;
实施例79:3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]-N-甲基丙酰胺;
实施例80:4-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]-N-甲基丁酰胺;
实施例81:4-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]-N,N-二甲基丁酰胺;
实施例82:(S)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)-N-(1-苯基乙基)乙酰胺
。
实施例83:
4-[5-[3-(3-羟基丙基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
在冰冷却下，向3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]丙酸(在实施例73中制备)(36.2mg)在四氢呋喃(0.5ml)中的溶液中加入硼烷四氢呋喃络合物(0.1ml:1.09M四氢呋喃溶液)，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，将反应混合物再次冷却，并向其中加入硼烷四氢呋喃络合物(0.2ml:1.09M四氢呋喃溶液)，并将所得混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(2ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以获得4-[5-[3-(3-羟基丙基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(26.2mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.66(s,2H),1.70(s,1H),1.73-1.81(m,2H),3.23-3.33(m,1H),3.41-3.53(m,1H),3.95-4.06(m,2H),6.40-6.43(m,1H),7.25-7.38(m,0.5H),7.37-7.44(m,1.5H),7.49-7.53(m,2H),7.59-7.71(m,3.5H),7.75(q,1H,J=1.8Hz),8.03-8.08(m,0.5H)。
实施例84:
4-[5-[3-(4-羟基丁基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
根据与实施例83中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得上述化合物。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.50-1.62(m,4H),1.68(s,1.5H),1.73(s,1.5H),3.62(t,2H,J=6.0Hz),3.94-3.98(m,2H),6.44-6.46(m,1H),7.42-7.79(m,8H),8.10(t,1H,J=9.0Hz)。
实施例85
4-[5-[3-(5-氨基戊基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈盐酸盐
向5-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基)-2,3-二氢吡啶-1(6H)-基]戊基氨基甲酸叔丁酯(在实施例8中制备)(12.0mg)在乙醇(1.0ml)中的溶液中加入2N盐酸/乙醇(40μl)，并在80℃下将所得混合物搅拌1小时。在减压下浓缩所得反应混合物以获得4-[5-[3-(5-氨基戊基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈盐酸盐(10.4mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.26-1.34(m,2H),1.44-1.68(m,4H),1.88(s,1.5H),1.91-(s,1.5H),2.86(t,2H,J=7.2Hz),3.80-3.87(m,2H),6.58-(t,1H,J=1.7Hz),7.68-7.91(m,9H)。
实施例86:
N-[5-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]戊基]乙酰胺
在冰冷却下，向4-[5-[3-(5-氨基戊基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈盐酸盐(在实施例85中制备)(6.4mg)和三乙胺(10μl)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液中加入乙酰氯(0.7mg)，将所得混合物搅拌5分钟并在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，并将所得混合物用氯仿(10ml×2)萃取。经无水硫酸钠干燥有机层，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以获得N-[5-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]戊基]乙酰胺(3.0mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.18-1.24(m,2H),1.42-1.52(m,4H),1.66(s,1.5H),1.71-(s,1.5H),1.84(s,3H),3.10-3.18(m,2H),3.80-3.87(m,2H),5.51(brs,1H),6.40(d,0.5H,J=7.0Hz),6.41(d,0.5H,J=7.0Hz),7.31-7.62(m,4H),7.63-7.74(m,5H)。
实施例87:
N-[2-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基]戊基]甲磺酰胺
根据与实施例86中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.21-1.29(m,2H),1.50-1.59(m,4H),1.67(s,1.5H),1.72-(s,1.5H),2.87(s,3H),3.01-3.07(m,2H),3.82-3.88(m,2H),4.16(brs,1H),6.42(d,0.5H,J=8.3Hz),6.43(d,0.5H,J=8.3Hz),7.36(d,0.5H,J=7.2Hz),7.45-7.54(m,3.5H),7.62-7.75(m,5H)。
实施例88:
4-(5-(2,4-二氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
向4-(5-(2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例53中制备)(30mg)在THF(2ml)中的溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-醇(0.014ml),三苯基膦(37mg)和偶氮二甲酸二乙酯(2.2M甲苯溶液,0.065ml)，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。在减压下浓缩反应溶液，然后通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)和反相液相层析法(洗脱剂：TFA水/乙腈)纯化残余物，以获得4-(5-(2,4-二氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(7mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)(δPPM):
1.46(dd,2H,J=2.2,11.8Hz),2.61(dd,1H,J=4.7,12.4Hz),2.67(dd,1H,J=4.7,12.4Hz),3.42(t,2H,J=11.7Hz),4.03(dd,2H,J=4.4,11.4Hz),4.96(tt,1H,J=4.0,12.2Hz),6.53(d,1H,J=1.8Hz),7.51(s,1H),7.57-7.60(m,2H),7.62-7.66(m,2H),7.68(d,1H,J=7.8Hz),7.74(d,1H,J=1.9Hz),7.76-7.78(m,3H)。
实施例89-92:
根据与实施例88中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例89-92)。
实施例89:4-(5-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例90:(S)-4-(5-2,4-二氧代-3-(5-氧代吡咯烷-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例91:4-(5-(3-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例92:4-(5-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
。
实施例93:
4-(4-溴-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在室温下，向4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例1中制备)(665mg)在乙酸(15ml)中的溶液中逐滴加入溴(0.75ml)，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中加入10%硫代硫酸钠水溶液(30ml)，将形成的固体过滤，然后用己烷(50ml)洗涤，在减压下干燥，以获得棕色固体形式的4-(4-溴-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(692.8mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δPPM):
1.73(s,1.5H),1.78(s,1.5H),3.33(d,3H,J=6.0Hz),7.48(s,1H),7.54-7.58(m,3H),7.71-7.77(m,4H),7.81(d,1H,J=1.2Hz)。
实施例94-100:
根据与实施例93中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例94-100)。
实施例94:4-(4-溴-5-(3-异丙基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例95:(R)-2-(5-(4-溴-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)丙基乙酸酯;
实施例96:(R)-4-(4-溴-5-(3-(1-羟基丙-2-基)-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例97:4-(4-溴-5-(3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例98:2-(5-(4-溴-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)乙基乙酸酯;
实施例99:4-(4-溴-5-(6-乙基-1,3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例100:4-(4-溴-5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
。
实施例101:
4-(4-碘-5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
向4-(5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例42中制备)(0.82g)在乙腈(15ml)中的悬浮液中加入碘(0.26g)和硝酸铈铵(0.56g)，并将所得混合物50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，向其中加入乙酸乙酯(50ml)和5%亚硫酸氢钠(25ml)，混合物分离。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得白色固体形式的4-(4-碘-5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(0.95g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δPPM):
1.36-1.38(m,6H),1.61(s,1.5H),1.66(s,1.5H),4.97-5.08(m,1H),7.33(d,0.5H,J=7.8Hz),7.43-7.55(m,3.5H),7.59-7.73(m,4H),7.78(d,1H,J=1.5H)。
实施例102:
4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]-3-(甲基磺酰基)苯甲腈
在冰冷却下，向4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]-3-甲硫基苯甲腈(在实施例36中制备)(6.5mg)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液中加入间氯过氧化二苯甲酰(7.6mg)，并将所得混合物在室温下搅拌。4小时后，在冰冷却下向其中加入间氯过氧化二苯甲酰，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。向所得混合物中加入氯仿(20ml)，并用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥有机层，然后在减压下浓缩。通过制备型薄层色谱法纯化残余物以获得4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]-3-(甲基磺酰基)苯甲腈。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.68(s,3H),3.32(s,3H),3.41(s,3H),6.41(d,1H,J=1.8Hz),7.69(d,1H,J=8.1Hz),7.15-7.45(m,2H),7.57(t,1H,J=7.2Hz),7.77(d,1H,J=1.8Hz),7.91(d,2H,J=1.5Hz),8.44(s,1H)。
实施例103:
3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基]苯甲酸
在冰冷却下，向3-[5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]苯基乙酸甲酯(在实施例32中制备)(239.6mg)在四氢呋喃(2.0ml)中的溶液中加入氢氧化钠(5M水溶液,108μl)，并将所得混合物在室温下搅拌20小时。用乙醚(15ml)洗涤反应混合物，用硫酸氢钾酸化水层(pH=3)，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物，以获得3-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3,6-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(67.2mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.52(s,1.5H),1.59(s,1.5H),3.31(d,3H,J=2.4Hz),6.44(d,1H,J=1.8Hz),7.22-7.26(m,1H),7.44(s,1H),7.51-7.57(m,3H),7.66-7.76(m,3H),8.13(s,1H)。
实施例104:
3-[5-[1-(4-氰基苯基)1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基]苯甲酰胺
在室温下将3-[5-[1-(4-氰基苯基)1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基]苯基乙酸(在实施例103中制备),苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(30.8mg),1-羟基-7-氮杂苯并三唑(8.6mg)和N,N-二乙基异丙基胺(76μl)在N,N-二甲基甲酰胺(0.7ml)中的溶液搅拌30分钟。向其中加入氯化铵(15.7mg)，并在室温下将所得混合物搅拌22小时，向反应混合物中加入乙酸乙酯(30ml)，用1M盐酸(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤所得混合物，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物，以获得3-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3,6-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺(18.0mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.59(s,1.5H),1.65(s,1.5H),3.28(s,1.5H),3.30(s,1.5H),6.41(dd,1H,J=7.5,1.8Hz),7.20-7.22(m,0.5H),7.37-7.40(m,0.5H),7.50-7.57(m,3H),7.62-7.71(m,3H),7.73-7.75(m,2H)。
实施例105-106:
根据与实施例104中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例105-106)。
实施例105:3-[5-[1-(4-氰基苯基)1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基]-N-甲基苯甲酰胺;
实施例106:3-[5-[1-(4-氰基苯基)1H-吡唑-5-基]-3,6-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基]-N,N-二甲基苯甲酰胺
。
实施例107:
4-(5-(1-(联苯-3-基)-3,6-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在100℃下，将4-[5-[1-(3-溴苯基)-3,6-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(在实施例34中制备)(2.2mg),苯基硼酸(2.3mg),四三苯基膦钯(2.4mg)和碳酸钠(2.2mg)在N,N-二甲基甲酰胺/水=1/1(1.0ml)中的溶液搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(30ml)，并将所得混合物用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过制备型薄层色谱法纯化残余物以获得4-(5-(1-(联苯-3-基)-3,6-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(2.3mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.63(d,3H,J=1.8Hz),3.32(s,3H),6.42(dd,1H,J=4.2,1.8Hz),6.97-7.00(m,0.5H),7.15-7.18(m,0.5H),7.37-7.55(m,9H),7.63-7.69(m,3H),7.75(t,1H,J=1.5Hz)。
实施例108:
4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-乙基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
向4-[5-[1-(3-溴苯基)-3,6-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(在实施例34中制备)(15.5mg)和双(三叔丁基膦)钯(1.0mg)在四氢呋喃(1.0ml)中的溶液中加入二乙基锌(1.0M正己烷溶液,0.06ml)，并在60℃下将所得混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯(30ml)，并将所得混合物用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过制备型薄层色谱法纯化残余物以获得4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-乙基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(3.6mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.16-1.22(m,3H),1.58(s,3H),2.61-2.68(m,2H),3.30(s,3H),6.41(d,1H,J=1.8Hz),6.81(d,1H,J=6.6Hz),6.99(d,1H,J=9.0Hz),7.25(d,1H,J=7.8Hz),7.23-7.39(m,1H),7.52(dd,2H,J=8.4,3.9Hz),7.67(dd,2H,J=8.4,3.3Hz),7.74(d,1H,J=1.8Hz)。
实施例109:
(R)-4-(5-(3-(1-羟基丙-2-基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在冰冷却下，向(R)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)丙基乙酸酯(在实施例47中制备)(31.9mg)在乙醇(1.0ml)中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(65.2μl)，并在冰冷却下将所得混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，并将混合物用1M盐酸(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得棕色固体形式的(R)-4-(5-(3-(1-羟基丙-2-基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(24.6mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δPPM):
1.25-1.39(m,3H),1.65(s,1.5H),1.70(s,1.5H),2.57-(brs,1H),3.64-3.73(m,1H),3.88-4.01(m,1H),5.08(brs,1H),6.46(d,1H,J=7.2Hz),7.35-7.78(m,9H)。
实施例110:
(R)-4-(5-(3-(1-羟基丙-2-基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
根据与实施例109中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得期望的化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δPPM):
1.21-1.40(m,3H),1.56(d,1.5H,J=1.5Hz),1.61(d,1.5H,J=1.5Hz),2.02-2.04(m,3H),3.75(brs,1H),3.98(brs,1H),5.13(brs,1H),7.31-7.55(m,4H),7.66-7.78(m,5H)。
实施例111:
(R)-4-(5-(3-(1-羟基丙-2-基)-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
根据与参考例102中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得期望的化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δPPM):
1.33(d,3H,J=7.0Hz),2.30(brs,1H),3.73(dd,1H,J=11.8,3.8Hz),3.98(t,1H,J=9.0Hz),5.07-5.14(m,1H),6.51(d,1H,J=1.7Hz),7.50(s,1H),7.55-7.68(m,5H),7.71-7.75(m,4H)。
实施例112-113:
实施例112:
4-(5-(3-(氮杂环丁烷-3-基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
根据与实施例72中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例45中制备的起始原料获得期望的化合物。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.85(d,3H,J=5.7Hz),4.06-4.47(m,4H),5.33-5.53(m,1H),6.58-6.64(m,1H),7.48-7.88(m,9H)。
实施例113:4-(5-(3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
根据与实施例86中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用4-(5-(3-(氮杂环丁烷-3-基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例112中制备)获得期望的化合物。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.66-1.70(m,3H),1.80-1.84(m,3H),4.17-4.53(m,4H),5.31-5.42(m,1H),6.45(dd,1H,J=5.7,1.5Hz),7.32(d,1H,J=9.3Hz),7.39(s,0.5H),7.47(d,0.5H,J=8.1Hz),7.56(dd,2H,J=9.0,2.4Hz),7.65-7.80(m,5H)。
实施例114:
4-(5-(6-甲基-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
根据与实施例69中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用4-(5-(3-(氮杂环丁烷-3-基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例112中制备)和甲醛获得期望的化合物。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.61(s,1.5H),1.65(s,1.5H),2.25(d,3H,J=1.5Hz),2.66-2.78(m,1H),2.95(t,1H,J=6.9Hz),3.82-3.88(m,2H),4.37-4.49(m,1H),6.40(dd,1H,J=6.9,1.5Hz),7.27(d,1H,J=8.4Hz),7.35(s,0.5H),7.40(d,0.5H,J=8.4Hz),7.49-7.54(m,2H),7.58-7.61(m,1H),7.68-7.74(m,4H)。
实施例115-117:
实施例115:4-(5-(6-(溴甲基)-3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例116:4-(5-(6-(二溴甲基)-3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在0℃下向4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(在实施例1中制备)(30.0mg)在四氢呋喃(1.0ml)中的溶液中加入二(三甲基硅基)氨基锂(0.1ml:1M四氢呋喃溶液)，然后加入N-溴琥珀酰亚胺(14.4mg)，并将所得混合物在0℃下搅拌半小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)，并将所得混合物用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。用饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得4-[5-(6,6-二溴甲基)-3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(5.4mg)和4-[5-(6-溴甲基)-3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(6.9mg)。
4-(5-(6-(溴甲基)-3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈:
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
3.29(s,1.5H),3.30(s,1.5H),3.65(d,0.5H,J=11.0Hz),3.68(d,0.5H,J=11.0Hz),3.99(d,0.5H,J=11.0Hz),4.01(d,0.5H,J=11.0Hz),6.60(d,0.5H,J=1.8Hz),6.10(d,0.5H,J=1.8Hz),7.58-7.74(m,7H),7.80-7.84(m,2H)。
4-(5-(6-(二溴甲基)-3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈：
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
3.27(s,1.5H),3.28(s,1.5H),3.44(s,0.5H),3.47(s,0.5H),6.68(d,1H,J=1.5Hz),7.61(d,2H,J=6.8Hz),7.68-7.77(m,4H),7.82(s,1H),7.84-7.87(m,2H)。
实施例117:
4-(5-(6-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在室温下，向4-[5-(6-溴甲基)-3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(在实施例115中制备)(20.0mg)在乙腈(1.0ml)中的溶液中加入二甲胺(40μl:1M四氢呋喃溶液)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得4-[5-(6-(二甲基氨基)甲基)-3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(5.1mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
11.55(s,3H),1.58(s,3H),2.52-2.61(m,2H),3.34(s,1.5H),3.36(s,1.5H),6.38(d,0.5H,J=1.8Hz),6.42(d,0.5H,J=1.8Hz),7.50-7.58(m,4H),7.60-7.69(m,4H),7.75(d,0.5H,J=1.8Hz),7.76(d,0.5H,J=1.8Hz)。
实施例118:
4-(5-(6-(羟基甲基)-3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
向4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(在实施例1中制备)(50.0mg)在二氧杂环己烷(1.0ml)中的溶液中加入乙酸(0.5ml)和二氧化硒(74.0mg)，并将所得混合物在加热下在回流下搅拌6小时。在减压下浓缩反应混合物，通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得4-[5-(6-羟基甲基)-3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈(3.7mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
3.23(s,1.5H),3.25(s,1.5H),3.93(dd,1H,J=11.8,5.6Hz),4.15(d,1H,J=11.8Hz),6.46(t,1H,J=2.1Hz),7.46-7.74(m,9H)。
实施例119:
(R)-4-(5-(3-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在冰冷却下向(R)-4-(5-(3-(1-羟基丙-2-基)-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例111中制备)(95.1mg)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(50.2μl)和N,N-二异丙基乙基胺(70.2μl)，并将所得混合物在冰冷却下搅拌1小时。向反应混合物中加入甲醇(5ml)，并在室温下将混合物搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得淡黄色固体形式的(R)-4-(5-(3-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(51.0mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.31(d,3H,J=7.2Hz),3.25(s,3H),3.33(dd,1H,J=7.2,2.5Hz),3.99(t,1H,J=9.9Hz),5.14-5.25(m,1H),6.51(s,1H),7.49(s,1H),7.56-7.66(m,5H),7.70-7.74(m,4H)。
实施例120:
(R)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2,6-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)丙基甲磺酸酯
在冰冷却下向(R)-4-(5-(3-(1-羟基丙-2-基)-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例111中制备)(17.3mg)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(5.6μl)和三乙胺(10.0μl)，并将所得混合物在冰冷却下搅拌15分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1ml)，再加入乙酸乙酯(50ml)，并将所得混合物用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得棕色固体形式的(R)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2,6-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)丙基甲磺酸酯(2.6mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.39(d,3H,J=7.2H),2.94(s,3H),4.04-4.11(m,2H),5.28-5.32(m,1H),6.51(d,1H,J=1.8Hz),7.33(s,1H),7.51-7.73(m,9H)。
实施例121:
2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-2,6-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)丙酸
根据与实施例85中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例26中制备的化合物制备期望的化合物。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.45(d,3H,J=7.0Hz),5.38(q,1H,J=7.0Hz),6.66(d,1H,J=1.8Hz),7.73-7.83(m,8H),7.89(s,1H),8.08(s,1H)。
实施例122:
(S)-5-(1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在-78℃下，向(S)-2-(5-(1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基)苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)丙酸乙酯(在实施例46中制备)(51.6mg)在二氯甲烷(0.9ml)中的溶液中加入己烷中的二异丁基氢化铝(1.0M,0.21ml)，并在-78℃下将所得混合物搅拌7小时。向反应混合物中加入2M酒石酸钠钾水溶液(1ml)和乙醚(20ml)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后向反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，并将所得混合物用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。将残余物溶解于甲醇(1.0ml)中，并在0℃下向其中加入硼氢化钠(4.9mg)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1M盐酸，并在室温下将所得混合物搅拌30分钟。然后向反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，并将所得混合物用水(10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以得到无色液体形式的(S)-5-(1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15.0mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.27-1.35(m,3H),1.54(d,3H,J=5.1Hz),3.65-3.76(m,1H),3.87-3.97(m,1H),5.08(brs,1H),6.40(dt,1H,J=4.5,1.8Hz),7.23(dt,1.5H,J=8.7,1.5Hz),7.30(d,0.5H,J=5.4Hz),7.37-7.42(m,1H),7.47-7.63(m,5H),7.68-7.71(m,1H)。
实施例123:
(S)-4-(5-(3-(1-羟基丙-2-基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
向(S)-5-(1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在实施例122中制备)(5.0mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中的溶液中加入氰化锌(10.3mg)、锌粉(1.2mg)和四三苯基膦钯(5.3mg)，将所得混合物在120℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤并向其中加入乙酸乙酯(50ml)，并将混合物用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得白色固体形式的(S)-4-(5-(3-(1-羟基丙-2-基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(1.9mg)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.30-1.37(m,3H),1.66(d,1.5H,J=1.8Hz),1.70(d,1.5H,J=1.8Hz),3.71-3.81(m,1H),3.92-4.00(m,1H),5.10(brs,1H),6.43-6.45(m,1H),7.2,6-7.30(m,1H),7.49-7.59(m,3H),7.64-7.80(m,5H)。
实施例124:
6-(5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3氰基吡啶
根据与实施例123中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例24中制备的化合物获得期望的化合物。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.38(d,3H,J=7.0Hz),1.45(d,3H,J=7.0Hz),1.79(s,1.5H),1.80(s,1.5H),5.04-5.13(m,1H),6.42(d,0.5H,J=1.7Hz),6.45(d,0.5H,J=1.7Hz),7.50(t,1H,J=7.7Hz),7.55-7.58(m,2H),7.68(t,1H,J=7.8Hz),7.75(t,1H,J=8.1Hz),7.80(t,1H,J=1.5Hz),8.02(d,0.5H,J=2.2Hz),8.04(d,0.5H,J=2.2Hz),8.01(d,0.5H,J=2.2Hz),8.03(d,0.5H,J=2.2Hz),8.14(d,0.5H,J=0.8Hz),8.17(d,0.5H,J=0.8Hz),8.51(d,0.5H,J=2.2Hz),8.55(d,0.5H,J=2.2Hz)。
实施例125:
4-(4-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)--4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氰基吡啶
根据与实施例123中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例67中制备的化合物获得期望的化合物。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.45(t,6H,J=6.7Hz),1.71(s,3H),5.08-5.17(m,1H),7.49-7.61(m,2H),7.72(t,1H,J=7.5Hz),7.80(d,1H,J=7.7Hz),8.10(dd,1H,J=8.2,1.9Hz),8.24(d,1H,J=5.0Hz),8.57(d,1H,J=8.4Hz),8.74-8.78(m,1H)。
实施例126:
4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
根据与实施例108中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例93中制备的化合物获得期望的化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δPPM):
1.49(s,1.5H),1.55(s,1.5H),1.98(s,3H),3.31(d,3H,J=7.2Hz),7.22-7.42(m,1.5H),7.46-7.50(m,2.5H),7.58-7.73(m,5H)。
实施例127-131:
根据与实施例108中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例127-131)。
实施例127:乙酸(R)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)丙酯;
实施例128:4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例129:(R)-4-(5-(3-(1-羟基丙-2-基)-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例130:4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈;
实施例131:4-(5-(6-乙基-3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(t三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
。
实施例132:
1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸
向4-(4-溴-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例93中制备)(139.8mg)在1,4-二氧杂环己烷(2.0ml)中的溶液中加入四三苯基膦钯(30.7mg),N,N-二异丙基乙基胺(46.8μl)和水(0.5ml)，将所得混合物在100℃下在一氧化碳气氛下搅拌4小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，并将混合物用1M盐酸(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以获得棕色固体形式的1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸(24.5mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δPPM):
1.66(s,1.5H),1.69(s,1.5H),3.33(d,3H,J=7.5Hz),7.30(d.0.5H,J=8.1Hz),7.42-7.49(m,1.5H),7.56-7.71(m,3H),7.75-7.79(m,2H),8.08(dd,1H,J=8.4,1.2Hz),8.27(d,1H,J=1.2Hz)。
实施例133:
1-(4-氰基苯基)-5-(3-异丙基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸
根据与实施例132中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得期望的化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δPPM):
1.33-1.41(m,6H),1.63(s,1.5H),1.66(s,1.5H),5.00-5.09(m,1H),7.37(d,0.5H,J=9.1Hz),7.46(d,1H,J=6.6Hz),7.55(s,0.5H),7.60-7.68(m,3H),7.73-7.79(m,3H),8.25(d,1H,J=2.1Hz)。
实施例134:
1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
向4-(4-溴-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例93中制备)(50.4mg)在1,4-二氧杂环己烷(1.0ml)中的溶液中加入双(三叔丁基膦)钯(4.9mg),N,N-二异丙基乙基胺(32.0μL)和甲醇(1.0mL)，将所得混合物在10℃下在一氧化碳气氛下搅拌4小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，并将所得混合物用水(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得白色固体形式的1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(9.4mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δPPM):
1.63(s,1.5H),1.70(s,1.5H),3.31(d,3H,J=9.0Hz),3.83(d,3H,J=3.0Hz),7.30(d,0.5H,J=8.1Hz),7.43(s,0.5H),7.52-7.78(m,7H),8.18(d,1H,J=1.2Hz)。
实施例135:
4-(4-乙酰基-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
向4-(4-溴-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例93中制备)(54.6mg)在1,4-二氧杂环己烷(1.0ml)中的溶液中加入四三苯基膦钯(23.8mg)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(103.4μl)，将所得混合物在加热下在微波设备中(120℃)搅拌1小时。然后向反应混合物中加入1M盐酸(1mL)和乙酸乙酯(2ml)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，并将混合物用10%碳酸钾水溶液(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得白色固体形式的4-(4-乙酰基-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(19.0mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δPPM):
1.61(s,1.5H),1.68(s,1.5H),2.50(s,3H),3.26(s,1.5H),3.30(s,1.5H),7.30(d,0.5H,J=8.4Hz),7.44(s,0.5H),7.60-7.63(m,4H),7.73-7.77(m,3H),8.19(d,1H,J=0.9Hz)。
实施例136:
4-(4-乙酰基-5-(2,4-二氧代-3-异丙基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
根据与实施例135中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得期望的化合物。
1H-NMR300MHz,CDCl3)(δPPM):
1.24(d,6H,J=3.3Hz),2.48(s,3H),4.93(quin,1H,J=6.9Hz),7.57-7.77(m,8H),7.94(s,1H),8.11(s,1H)。
实施例137:
4-(4-(2-羟基丙-2-基)-5-(3-异丙基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在冰冷却下向4-(4-乙酰基-5-(3-异丙基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例136中制备)(28.2mg)在四氢呋喃(1.0ml)中的溶液中逐滴加入甲基氯化镁(3.0M四氢呋喃溶液,27.8μl)，并将所得混合物在冰冷却下搅拌1小时。向反应混合物中加入水(1ml)，然后加入乙酸乙酯(50ml)，并将混合物用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得白色固体形式的4-(4-(2-羟基丙-2-基)-5-(3-异丙基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(4.3mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δPPM):
1.29(s,3H),1.39(dd,3H,J=12.0,6.0Hz),1.55(s,6H),2.98(s,1H),4.93(quin,0.33H,J=6.9Hz),5.11(quin,0.67H,J=6.6Hz),7.38-7.72(m,8H),7.79(s,0.33H),7.92(s,0.33H),8.11(s,0.33H)。
实施例138:
4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
在0℃下向1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸(在实施例132中制备)(100mg)和N-甲基吗啉(66μL)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入氯甲酸异丁酯(79μl)。30分钟之后，向反应混合物中加入硼氢化钠(26.4mg)，并将所得混合物搅拌3.5小时。向其中加入硼氢化钠(55.6mg)，并将混合物再搅拌30分钟，向其中加入水和饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥，然后在蒸发仪装置上浓缩。通过硅胶柱层析法纯化残余物以获得需要的4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δPPM):
1.36(s,1.5H),1.39(s,1.5H),3.43(s,1.5H),3.44(s,1.5H),4.46(s,2H),7.07(d,0.5H,J=8.1H),7.13(s,0.5H),7.45(d,0.5H,J=8.4Hz),7.52(dd,2H,J=8.7,1.5Hz),7.577.68(m,1H),7.72-7.77(m,3.5H),7.86(d,1H,J=2.7Hz)。
实施例139-141:
实施例139:4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-4-硝基-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
根据与参考例192中描述的那些类似的反应和处理方法根据相应的起始原料获得期望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)(δPPM):
1.62(s,1.5H),1.68(s,1.5H),3.27(s,1.5H),3.29(s,1.5H),7.25(d,0.5H,J=6.6Hz),7.37(s,0.5H),7.47(d,0.5H,J=7.8Hz),7.53-7.69(m,3.5H),7.73-7.78(m,3H),8.39(s,1H)。
实施例140:4-(4-氨基-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
根据与参考例193中描述的那些类似的反应和处理方法根据相应的起始原料获得期望的化合物。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.49(s,1.5H),1.51(s,1.5H),3.40(s,1.5H),3.41(s,1.5H),7.17(d,0.5H,J=8.1Hz),7.23(d,0.5H,J=8.7Hz),7.43-7.52(m,4H),7.61-7.91(m,4H)。
实施例141:4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-４-(二甲基氨基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
根据与实施例69中描述的那些类似的反应和处理方法根据相应的起始原料获得期望的化合物。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δPPM):
1.56(s,1.5H),1.62(s,1.5H),2.63(s,3H),2.64(s,3H),3.30(s,1.5H),3.32(s,1.5H),7.23(s,0.5H),7.33(s,0.5H),7.39(d,1H,J=7.5Hz),7.45-7.49(m,2.5H),7.53(d,1H,J=1.2Hz),7.60-7.66(m,2.5H),7.71(d,1H,J=7.5Hz)。
实施例142:
1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
根据与实施例75中描述的那些类似的反应和处理方法根据相应的起始原料获得期望的化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δPPM):
1.55(s,1.5H),1.64(s,1.5H),2.86(s,0.75H),2.88(s,0.75H),2.90(s,0.75H),2.93(s,0.75H),3.32(s,1.5H),3.36(s,1.5H),6.24-6.30(m,1H),7.18(d,0.5H,J=8.4Hz),7.32(s,0.5H),7.53-7.69(m,4H),7.72-7.77(m,3H),7.98-(d,1H,J=6.9Hz)。
实施例143-145:
根据与实施例75中描述的那些类似的反应和处理方法根据相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例143-145)。
实施例143:1-(4-氰基苯基)-5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
实施例144:1-(4-氰基苯基)-5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺;
实施例145:1-(4-氰基苯基)-5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
。
实施例146:
4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-异丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
根据与实施例72中描述的类似的反应和处理方法通过使用4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例130中制备)获得需要的4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-异丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δPPM):
1.15-1.21(m,6H),1.41(s,1.5H),1.46(s,1.5H),1.71(s,0.5H),1.76(s,0.5H),2.61(q,1H,J=7.8Hz),3.81-3.85(m,2H),4.19-4.23(m,2H),7.13-7.17(m,1H),7.45-7.55(m,3H),7.59-7.72(m,5H)。
实施例147:
4-(5-(3-(2-羟基乙基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-异丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
向2-(5-(4-溴-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)乙酸乙酯(在实施例98中制备)(220.3mg)在二甲氧基乙烷(4.0ml)中的溶液中加入异丙烯基硼酸频哪醇酯(69.0μl),四三苯基膦钯(85.2mg),碳酸钠(194.3mg)和水(0.4ml)，并将所得混合物在100℃下搅拌7小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，并将所得混合物用水(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。向残余物在甲醇(4ml)中的溶液中加入钯碳(28.7mg)，并将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌6小时。将反应混合物通过Celite(商标)过滤，然后在减压下浓缩。在冰冷却下向残余物在甲醇(5ml)中的溶液中加入1M碳酸钾水溶液(392μl)，并将所得混合物在冰冷却下搅拌1小时。向反应混合物中加入1M盐酸(329μl)，并将混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：甲苯/乙酸乙酯)纯化残余物以获得白色固体形式的4-(5-(3-(2-羟基乙基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-异丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(62.6mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δPPM):
1.15-1.21(m,6H),1.41(s,1.5H),1.46(s,1.5H),1.71(s,0.5H),1.76(s,0.5H),2.61(q,1H,J=7.8Hz),3.81-3.85(m,2H),4.19-4.23(m,2H),7.13-7.17(m,1H),7.45-7.55(m,3H),7.59-7.72(m,5H)。
实施例148-179:
根据与实施例142中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例148-179)。
实施例180:
向1-(4-氰基苯基)-5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(在实施例143中制备)(500mg)中加入DMSO(1.2ml)，并将所得混合物在90℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌6小时。通过用DMSO过滤收集所得晶体，以获得1-(4-氰基苯基)-5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺DMSO溶剂合物(240mg)。
1H-NMR(CD3OD:300MHz)δ:1.27-1.37(m,6H),1.68(s,1.5H),1.73(s,1.5H),2.65(s,6H),4.90-5.03(m,1H),7.61-7.91(m,8H),8.28(d,1H,J=0.6Hz)。
实施例181-186:
在手性柱上拆分在实施例143,148和360中制备的化合物阻转异构体(分别20mg)以获得下述表中所示的化合物(实施例181-186)。
[拆分条件]
检测器:SPD-6A(SHIMAZUCO.制造)
HPLC:LC-6A(SHIMAZUCO.制造)
柱:CHIRALCELOD-H(DAICELCO.制造)(S-5μm,20×250mm)
洗脱条件:
0.0-60.0(min);A/B=1:1
流速:5.0ml/min.
UV:254nm
柱温:25℃
(条件是实施例185-186的化合物CHIRALFLASHIC上分离)。
实施例187:
向1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸(在实施例132中制备)(153mg)在乙腈(5ml)中的溶液中加入4-二甲基氨基丁醇(0.21ml),1-羟基-7-氮杂苯并三唑(126mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(177mg)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和乙酸乙酯(20ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以获得1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸4-(二甲基氨基)丁酯(137mg)。UPLC/MS595(M+H)/0.73min(测试条件9)。
实施例188-190:
根据与实施例187中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例188-190)。
实施例191:
向在实施例1中制备的化合物(2.0g)在乙腈(20ml)中的悬浮液中加入浓硫酸(1.08ml)，并将所得混合物在加热下在回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，并向其中加入水(40ml)和乙酸乙酯(40ml×1,20ml×1)，从而将需要的产物萃取到有机层中。用饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。向残余物中加入氯仿(10ml)，并在60℃下搅拌所得混合物30分钟。在室温下搅拌该混合物过夜，通过过滤收集沉淀的晶体，用氯仿洗涤，以获得1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸(2.06g)。
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ:1.78(s,1.5H),1.79(s,1.5H),3.10(s,1.5H),3.10(s,1.5H),7.52-7.60m,1H),7.69-7.74(m,2H),7.81-7.86(m,2.5H),7.89-7.92(m,3H),8.02(s,0.5H)。
UPLC/MS532(M+H)/0.73min.(测试条件9)。
实施例192-194:
根据与实施例191中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例192-194)。
实施例195-196:
[步骤1]:实施例195
将1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸(在实施例191中制备)(20.0g)溶解在甲醇(300ml)中，并将该混合物在减压下浓缩。向其中加入(-)-顺-2-苄基氨基环己基甲醇(8.3g)和乙酸乙酯(200ml)，并将所得混合物在加热下在回流下搅拌2小时，然后在室温下搅拌15小时。通过过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯洗涤以获得粗晶体(11.5g,光学纯度35.3%de)。将所得粗晶体溶解于甲醇(100ml)中，然后在减压下浓缩，并向其中加入乙酸乙酯(100ml)，在加热下在回流下搅拌所得混合物1小时并在室温下搅拌15小时。通过过滤收集沉淀的晶体，并用乙酸乙酯洗涤以获得1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸的(-)-顺-2-苄基氨基环己基甲醇盐(4.2g,光学纯度99.4%de.晚出现的洗脱峰)。
1H-NMR(CD3OD:300MHz)δ:1.40-1.60(m,4H),1.78-1.87(m,7H),2.38-2.44(m,1H),3.24(s,1.5H),3.25(s,1.5H),3.32-3.39(m,1H),3.74(dd,1H,J=10.8,4.4Hz),4.05-(dd,1H,J=10.8,9.2Hz),4.15(d,1H,J=13.0Hz),4.38(d,1H,J=13.0Hz),7.40-7.47(m,5H),7.49-7.96(m,6H),8.02(s,1H)。
[步骤2]:实施例196
向在实施例195中获得的晶体中加入乙酸乙酯(50ml)和5N盐酸(10ml)，然后加入乙酸乙酯(50ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用饱和盐水(50ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩以获得(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸(2.7g,光学纯度99.3%ee,晚出现的洗脱峰)。
UPLC/MS532(M+H)/0.73min.(测试条件9)。
[实施例195和196等中的分析条件]
UPLC:ACQUITYUPLC(商标,WatersCorp.制造)
检测器:PDA检测器,WatersCorp.制造)
柱:CHIRALPAKIC(DaicelCorp.制造)(S-5μm,4.6×250mm)
流速:1.0ml/min
检测波长:254nm
流动相:0.1%TFA/MeOH
洗脱条件:15min
早出现的洗脱峰:7.198(min.)
晚出现的洗脱峰:8.299(min.)。
实施例197:
也可根据下述方法制备实施例195的化合物。
将1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸(在实施例191中制备)(36.0g)和(-)-顺-2-苄基氨基环己基甲醇(14.9g)在甲醇(360ml)中的溶液在加热下在回流下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，并向其中加入甲醇(15.0ml)。在80℃下搅拌混合物，并向其中加入乙酸乙酯(360ml)，将混合物搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌15小时。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤以获得与实施例197相同的产物(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸的(-)-顺-2-苄基氨基环己基甲醇盐(16.6g,光学纯度99.4%de,晚出现的洗脱峰)。
实施例198-199:
[步骤1]:实施例198
将1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸(7.2g)(在实施例191中制备)和奎宁(4.4g)溶解于甲醇(12ml)中，将所得混合物在加热下在回流下搅拌15分钟，在室温下搅拌1小时，在0℃下搅拌4小时。通过过滤收集沉淀的晶体，并用异丙醇洗涤以获得1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸的奎宁盐(3.6g,光学纯度>99.8%de.早出现的洗脱峰)。
1H-NMR(CD3OD:300MHz)δ:1.57-1.65(m,1H),1.77(s,1.5H),1.81(s,1.5H),1.90-1.95(m,1H),2.09-2.26(m,3H),2.77-(brs,1H),3.22-3.32(m,6H),3.54-3.62(m,2H),4.01(s,3H),4.17(brs,1H),5.02-5.15(m,2H),5.74-5.87(m,2H),7.38(d,1H,J=2.6Hz),7.49(dd,1H,J=9.3,2.7Hz),7.57-7.88(m,9H),7.94-8.03(m,2H),8.72(d,1H,J=4.6Hz)。
[步骤2]:实施例199
向在实施例200中获得的晶体(2.0g)中加入乙酸乙酯(30ml)和5N盐酸(5ml)，然后加入乙酸乙酯(30ml×3)，从而将所需产物萃取到有机层中。用饱和盐水(30ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩以获得(-)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸(1.2g,光学纯度>99.8%ee,早出现的洗脱峰)。UPLC/MS532(M+H)/0.73min.(测试条件9)。
除了奎宁之外也可以通过使用在下述表中所示的手性胺(实施例200-203)进行实施例198的化合物的光学拆分。
实施例204-205:
[步骤1]:实施例204
向在实施例191中制备的化合物(10.0g)在乙腈(70ml)中的悬浮液中加入三氯氧磷(7.04ml)，并将所得混合物在90℃下搅拌2小时。在蒸发仪装置上在减压下浓缩该混合物，然后向该残余物中加入乙酸乙酯(50ml)和己烷(50ml)，将该混合物搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯/己烷=1/1洗涤以获得1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰氯(10.3g)。UPLC/MS550(M+H)/1.08min.(测试条件9)。
[步骤2]:实施例205
将在实施例204中制备的化合物(50.0mg)在乙腈(20ml)中的悬浮液冷却到0℃，向其中逐滴加入氨水(28%,5.0ml)，将该混合物再搅拌10分钟。在减压下浓缩反应溶液，通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(42.0mg)。
UPLC/MS531(M+H)/0.93min.(测试条件9)。
实施例206-208:
根据与实施例204和305中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例206-208)。
实施例209:
向(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸(在实施例196中制备)(2.67g)在乙腈(20ml)中的悬浮液中加入吡啶(0.81ml)和三氯氧磷(1.87ml)，并将所得混合物在室温下搅拌45分钟。在不分离所形成的1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰氯的情况下，将反应溶液逐滴加入冷却到0℃的氨水(28%,20ml)中，将所得混合物搅拌那10分钟。向反应溶液中加入水(40ml)和乙酸乙酯(40ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用4%氨水(20ml),饱和盐水(8ml),1N盐酸(20ml×2)和饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(2.33g)。UPLC/MS531(M+H)/0.93min.(测试条件9)。
实施例210-211:
[步骤1]实施例210
向1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸的(-)-顺-2-苄基氨基环己基甲醇盐(在实施例195中制备)(6.83g)在乙腈(48ml)中的悬浮液中加入吡啶(1.47ml)和三氯氧磷(3.39ml)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液逐滴加入冷却到0℃的氨水(28%,48ml)中，将该混合物再搅拌10分钟。向反应溶液中加入水(50ml)和乙酸乙酯(100ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用4%氨水(50ml),饱和盐水(20ml),1N盐酸(50ml×2)和饱和盐水(50ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得与实施例209同样的产物(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(4.84g)。UPLC/MS531(M+H)/0.93min.(测试条件9)。
[步骤2]实施例211
将(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(在实施例210中制备)(331mg)从异丙醇(IPA)中重结晶以获得(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺0.5IPA溶剂合物(299mg)()。
1H-NMR(DMSO-d6:300MHz)δ:1.02(d,3H,J=6.0Hz),1.64-(s,1.5H),1.68(s,1.5H),3.12(s,1.5H),3.14(s,1.5H),3.73-3.79(0.5H,m),4.43(d,0.5H,J=4.2Hz),7.49(brs,2H),7.66-7.72(m,3H),7.78-7.84(m,2H),7.91-8.00(m,4H),8.14(s,1H)。
实施例212:
向1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰氯(在实施例204中制备)(2.05g)在氯仿(60ml)中的悬浮液中加入(S)-2-苯基乙醇胺(767mg)和二异丙基乙基胺(0.99ml)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，并向其中加入1N盐酸(30ml)和乙酸乙酯(60ml)，从而将需要的产物萃取到有机层中。用1N盐酸(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以获得(S)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(813mg)。
UPLC/MS651(M+H)/0.98min.(测试条件9)。
实施例213:
将(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(在实施例209中制备)(49mg)溶解到乙腈(1ml)中，并向其中加入三甲基乙酸酐(0.086ml)和浓硫酸(0.01ml)，并将所得混合物在60℃下搅拌10分钟。将混合物冷却到室温，并向其中加入水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)，从而将需要的产物萃取到有机层中。用饱和盐水(30ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。浓缩该混合物，向其中加入氯仿(0.5ml)和己烷(2ml)，并将该混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，并用氯仿/己烷=1/4洗涤以获得N-(1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基磺酰基)新戊胺(48mg)。
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ:1.04(s,9H),1.51(s,1.5H),1.64(s,1.5H),3.13(s,1.5H),3.18(s,1.5H),7.64-7.66(m,0.5H),7.70-7.74(m,2H),7.78-7.86(m,2H),7.91-8.00(m,4H),8.28-8.30(m,0.5H),11.54(s,1H)。
UPLC/MS615(M+H)/1.16min.(测试条件9)。
实施例214:
将1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(在实施例205中制备)(99mg)溶解到丙酮(8ml)中，并向其中加入氯甲酸丁酯(0.036ml)和碳酸钾(52mg)，并将混合物在60℃下搅拌15分钟。将该混合物冷却到室温，并向反应溶液中加入1N盐酸(20ml)和乙酸乙酯(30ml×2)，从而将需要的产物萃取到有机层中。用饱和盐水(30ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以获得1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基磺酰基)氨基甲酸丁酯(100mg)。
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ:0.80(t,1.5H,J=7.4Hz),0.82(t,1.5H,J=7.3Hz),1.17-1.27(m,2H),1.41-1.49(m,2H),1.60(s,1.5H),1.66(s,1.5H),3.14(s,1.5H),3.16(s,1.5H),3.90-3.98(m,2H),7.70-7.74(m,2.5H),7.81-7.95(m,3H),7.99-8.01(m,2.5H),8.29-8.31(m,1H),11.88(s,0.5H),11.92(s,0.5H).UPLC/MS631(M+H)/1.07min.(测试条件9)。
实施例215:
将(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(在实施例209中制备)(46mg)溶解到乙腈(1ml)中，并向其中加入苯甲酸(13mg),4-二甲基氨基吡啶(21mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(25mg)，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入1N盐酸(20ml)和乙酸乙酯(30ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。分别用1N盐酸(20ml)和饱和盐水(30ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以获得N-(1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基磺酰基)苯甲酰胺(51mg)。
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ:1.55(s,3H),3.02(s,1.5H),3.04(s,1.5H),7.25-7.50(m,4H),7.68-7.78(m,4H),7.82-7.95(m,6H),8.15-8.17(m,1H),12.46(s,1H)。
UPLC/MS635(M+H)/1.02min.(测试条件9)。
实施例216:
将1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(在实施例205中制备)(97mg)溶解到乙腈(2ml)中，并向其中加入异氰酸乙酯(0.043ml)和二异丙基乙基胺(0.065ml)，并将所得混合物在50℃下搅拌4小时。将该混合物冷却到室温，并向其中加入1N盐酸(20ml)和乙酸乙酯(30ml)，从而将需要的产物萃取到有机层中。分别用1N盐酸(20ml)和饱和盐水(30ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以获得1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-N-(乙基羰基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(88mg)。
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ:0.86(t,1.5H,J=7.1Hz),0.91(t,1.5H,J=7.2Hz),1.49(s,1.5H),1.58(s,1.5H),2.87-3.00(m,2H),3.16(s,1.5H),3.19(s,1.5H),6.30-6.33(m,1H),7.68-7.83(m,4H),7.89-7.92(m,2H),7.98-8.02(m,2H),8.25-8.27(m,2H),10.79(s,1H)。
UPLC/MS602(M+H)/0.93min.(测试条件9)。
实施例217-259:
根据与实施例204-205和212-216中描述的那些类似的反应和方法通过使用相应起始原料（外消旋体、光学异构体）获得下述表中所示的化合物(实施例217-259)。
实施例243和248的NMR数据如下所示。
实施例243:
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ:0.79(t,1.5H,J=7.4Hz),0.82(t,1.5H,J=7.3Hz),1.16-1.24(m,2H),1.35-1.42(m,2H),1.54(s,1.5H),1.63(s,1.5H),2.08-2.17(m,2H),3.16(s,1.5H),3.18(s,1.5H),7.60-7.66(m,0.5H),7.70-7.75(m,2H),7.78-7.86(m,2H),7.92-7.95(m,1.5H),7.98-8.02(m,2H),8.29-8.31(m,1H),11.87(s,1H)。
实施例248:
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ:1.07-1.24(m,5H),1.51(s,1.5H),1.55-1.74(m,5H),1.63(s,1.5H),1.98-2.06(m,1H),3.15(s,1.5H),3.19(s,1.5H),7.62-7.66(m,0.5H),7.70-7.73(m,2H),7.74-7.86(m,2H),7.95-7.98(m,1.5H),7.98-8.02(m,2H),8.29-8.31(m,1H),11.76(s,0.5H),11.82(s,0.5H)。
实施例260:
将在实施例243(131mg)中制备的化合物溶解在THF(2.6ml)中，并向其中加入5N氢氧化钠水溶液(0.045ml)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。将溶剂在蒸发仪装置上在减压下蒸馏以获得钠盐化合物(135mg)。
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ:0.77(t,1.5H,J=7.2Hz),0.79(t,1.5H,J=7.2Hz),1.14-1.19(m,2H),1.30-1.35(m,2H),1.66(s,1.5H),1.73(s,1.5H),1.85-1.92(m,2H),3.11(s,1.5H),3.13(s,1.5H),7.58-7.61(m,0.5H),7.68-7.73(m,2.5H),7.81-7.87(m,1.5H),7.91-7.98(m,4.5H)。
UPLC/MS615(M+H)/1.04min.(测试条件9)。
实施例261:
根据与实施例260的那些类似的方法获得下述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ:1.05-1.21(m,5H),1.23(s,1.5H),1.50-1.85(m,6H),1.73(s,1.5H),3.11(s,1.5H),3.13(s,1.5H),7.57-7.61(m,0.5H),7.67-7.74(m,2.5H),7.80-7.87(m,1.5H),7.92-8.02(m,4.5H)。
UPLC/MS641(M+H)/1.08min(测试条件9)。
实施例262:
在水浴(20℃下)中，向(S)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(在实施例212中制备)(813mg)中加入浓硫酸(30ml)，并将所得混合物搅拌15分钟。将该混合物冷却到0℃，并向反应溶液中中逐滴加入水(60ml)，然后加入氯仿(50ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用饱和盐水(50ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以获得与实施例209同样的产物(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(406mg)。
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ:1.65(s,1.5H),1.69(s,1.5H),3.12(s,1.5H),3.14(s,1.5H),7.51(brs,2H),7.66-7.72(m,2.5H),7.78-7.84(m,2H),7.91-8.00(m,3.5H),8.15(s,1H)。
UPLC/MS531(M+H)/0.87min.(测试条件9)。
实施例263:
在室温下向在实施例233(1.10g)中制备的化合物中加入三氟乙酸(5ml)，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。在减压下将反应混合物浓缩，并用乙酸乙酯(200ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得与实施例209同样的产物(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(896.1mg)。
实施例264:
根据与参考例263中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例235的化合物获得下述化合物。
(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
1H-NMR(CDCl3:300MHz)δ:1.23-1.28(m,3H),1.34(d,3H,J=6,6Hz),4.04(d,3H,J=7.2Hz),7.02(d,0.5H,J=8.1Hz),7.09(s,0.5H),7.48-7.66(m,4H),7.71(d,1H,J=7.8Hz),7.78-7.82(m,2H),8.14(s,1H)。
UPLC/MS545(M+H)/0.93min(测试条件9),
。
实施例265:
在0℃下向在实施例204中制备的化合物(55mg)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入亚硫酸钠(25mg)和碳酸氢钠(25mg)在水(1.0ml)中的水溶液，并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。然后向反应溶液中加入碘甲烷(142mg)，并将所得混合物在25℃下搅拌50小时。在减压下浓缩反应溶液，并向其中加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml×2)，从而将需要的产物萃取到有机层中。用饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(58mg)。
UPLC/MS530(M+H)/0.97min.(测试条件9)。
实施例266-267:
[步骤1]实施例266
向(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸(在实施例196中制备)(315mg)在乙腈(2.2ml)中的悬浮液中加入吡啶(94mg)和三氯氧磷(365mg)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水(5ml)，然后加入乙酸乙酯(10ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩以获得1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰氯(330mg)。
UPLC/MS550(M+H)/1.08min(测试条件9)。
[步骤2]实施例267
在0℃下向在实施例266中制备的化合物(1.78g)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中加入亚硫酸钠(774mg)和碳酸氢钠(774mg)在水(15ml)中的水溶液，并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。然后向反应溶液中加入碘甲烷(4.4g)，并将所得混合物在25℃下搅拌20小时。在减压下浓缩反应溶液，并向其中加入水(10ml)和乙酸乙酯(50ml×2)，从而将需要的产物萃取到有机层中。用饱和盐水(50ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得(+)-4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(1.25g,)。
UPLC/MS530(M+H)/0.97min.(测试条件9)。
实施例268-269:
[步骤1]实施例268
根据与实施例101中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例1中制备的化合物获得4-(5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-４-碘-1H-吡唑-1-基)苯甲腈。UPLC/MS578(M+H)/1.07min.(测试条件9)。
[步骤2]实施例269
向4-(5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-碘-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例268中制备)(98.1mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中的溶液中加入钯二苄叉基丙酮络合物(15.9mg)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)(18.9mg),N,N-二异丙基乙基胺(33.8μl)和甲硫醇钠(13.4mg)，并将所得混合物在110℃下搅拌4小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物，并用饱和盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基-4-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(57.4mg)。
UPLC/MS498(M+H)/1.04min.(测试条件9)。
实施例270:
向4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基-4-(甲硫基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例269中制备)(57.4mg)在乙酸(1.0ml)中的溶液中加入过氧化氢水溶液(63.4μl)和钨酸钠(3.8mg)，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入10%硫代硫酸钠水溶液(1ml)，并在室温下将混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物，然后用饱和盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥有机层。在减压下浓缩有机层，通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(29.4mg)。
UPLC/MS530(M+H)/0.97min.(测试条件9)。
实施例271-274:
根据与实施例269和270中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例271-274)。
实施例275:
向在实施例269中制备的化合物(2.84g)在二甲亚砜(9.8ml)中的溶液中加入甲磺酸钠(2.00g)、三氟甲磺酸铜苯络合物(1.24g)、N,N-二甲基亚乙基二胺(529mg)，并将所得混合物在110℃下搅拌7小时。用乙酸乙酯(300ml)稀释反应混合物，并用10%氨水(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(1.25g)。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)δ:1.51(d,3H,J=11.7Hz),3.12(d,3H,J=6.0Hz),3.40(d,3H,J=2.7Hz),7.18(d,0.5H,J=8.4Hz),7.31(s,0.5H),7.46(d,0.5H,J=7.5Hz),7.53-7.61(m,3H),7.65(t,0.5H,J=3.6Hz),7.73(d,1H,J=7.8Hz),7.80(dd,2H,J=3.6,6.0Hz),8.18(d,1H,J=0.3Hz)。
实施例276:
根据与实施例275中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得下述化合物。
(±)-4-(5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
UPLC/MS558(M+H)/1.03(测试条件9)。
实施例277-286:
[步骤1]实施例277
使用相应的溴化锌试剂对在实施例269中制备的碘化物产物(1.0g)进行与实施例269中描述的那些类似的反应和处理方法以获得缩醛产物(467mg)。
UPLC/MS538(M+H)/0.968min.(测试条件9)。
实施例278:
根据与实施例277的那些类似的方法通过使用相应的溴化锌试剂制备下述化合物。
UPLC/MS552(M+H)/1.001min。
[步骤2]实施例279
在室温下将在实施例277中制备的化合物(467mg)和10%盐酸(9.0ml)在THF(9.0ml)中的溶液搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水(10ml)，然后加入乙酸乙酯(20ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得醛产物(429mg)。
UPLC/MS494(M+H)/0.995min.(测试条件9)。
实施例280:
根据与实施例279的那些类似的方法制备下述化合物。
UPLC/MS508(M+H)/1.007min.(测试条件9)。
[步骤3]实施例281
在0℃下向在实施例279中制备的化合物(429mg)和磷酸氢钠(474mg)在乙腈/水(5.0ml/5.0ml)中的溶液中加入亚氯酸钠(315mg)，并将所得混合物搅拌20分钟。向反应溶液中加入10%硫代硫酸钠水溶液(10ml)和10%盐酸(10ml)，然后加入乙酸乙酯(10ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇)纯化残余物以获得甲酸产物(207mg)。
UPLC/MS510(M+H)/0.913min.(测试条件9)。
实施例282:
根据与实施例279的那些类似的方法制备下述化合物。
UPLC/MS524(M+H)/0.937min.(测试条件9)。
[步骤4]
根据与实施例75中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用在实施例281和282中制备的甲酸产物获得下述表中所示的化合物(实施例283-286)。
实施例287-288:
[步骤1]实施例287
根据与实施例101中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得上述化合物。UPLC/MS592(M+H)/1.11min.(测试条件9)。
[步骤2]实施例288
在-78℃下向在实施例287中制备的化合物(401.2mg)在四氢呋喃(1.0ml)中的溶液中加入异丙基氯化镁-氯化锂络合物溶液(1.3M四氢呋喃溶液,0.78ml)，再加入丙酮(150μl)，将所得混合物在-78℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)，然后加入乙酸乙酯(30ml)，从而将所需产物萃取到有机层中。用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得4-(5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(114.7mg)。
UPLC/MS524(M+H)/0.95min.(测试条件9)。
根据与实施例288中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例289-293)。另一方面，根据与实施例271的那些类似的方法通过使用实施例290的化合物制备实施例293的化合物。
根据与实施例85,86和70中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例291的化合物获得下述表中所示的化合物(实施例294-296)。
实施例297:
在室温下，向4-(5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例288中制备)(114.7mg)在氯仿(1.0ml)中的溶液中加入叠氮化钠(28.4mg)和三氟乙酸(200μl)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯(30ml)稀释反应混合物，经无水硫酸钠干燥有机层然后在减压下浓缩以获得残余物。在室温下向所得残余物在乙酸(1.0ml)中的溶液中加入锌粉(143.2mg)和水(200μl)，并在室温下将所得混合物搅拌8小时。用乙酸乙酯(30ml)稀释反应混合物并然后过滤固体，用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得4-(4-(2-氨基丙-2-基)-5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(51.8mg)。UPLC/MS523(M+H)/0.73min.(测试条件9)。
实施例298:
根据与实施例297中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得下述化合物。
UPLC/MS535(M+H)/1.00min(测试条件9)。
实施例299:
向4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基-4-羟基甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例138中制备)(1.80g)在氯仿(50ml)中的溶液中加入二氧化锰(9.00g)，并将所得混合物在室温下搅拌13小时。将反应混合物通过Celite(商标)过滤，然后在减压下浓缩，以获得4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基-4-甲酰基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(1.70g)。
UPLC/MS480(M+H)/0.95min.(测试条件9)。
实施例300-313:
根据与实施例69中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用在实施例299中获得的醛产物和相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例300-313)。
实施例314:
在120℃下将4-(4-氨基(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例140中制备)(200mg),N-苄基-双(2-氯乙基)胺盐酸盐(576mg),碘化钠(322mg),碳酸氢钠(181mg)在NMP(2.0ml)中的溶液搅拌3小时。向反应混合物中加入水(10ml)，然后加入乙酸乙酯(20ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得4-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(97.1mg)。UPLC/MS626(M+H)/0.77min.(测试条件9)。
实施例315:
根据与实施例314中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得下述化合物。
4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-吗啉代-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
UPLC/MS537(M+H)/0.97min.(测试条件9)。
实施例316:
根据与实施例72中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用4-(4-(4-苄基哌啶-1-基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例314中制备)获得下述化合物。
4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
UPLC/MS537(M+H)/0.67min.(测试条件9)。
实施例317-318:
根据与实施例69中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用在实施例316中制备的化合物获得下述表中所示的化合物(实施例317-318)。
实施例319-328:
根据与实施例1和30中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例319-328)。
实施例324的NMR数据如下所示。
(R)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)丙烷-1-磺酰胺
1H-NMR(CDCl3:300MHz)δ:1.38(brs,3H),1.55(d,3H,J=6.6Hz),3.01-3.10(m,1H),4.15-4.25(m,1H),4.83(brs,2H),5.47-5.69(m,1H),6.44-6.46(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.46-7.50(m,1H),7.56-7.64(m,3H),7.66-7.72(m,3H),7.75-7.77(m,1H)。
实施例329:
在室温下向在实施例319中制备的化合物(584.2mg)在乙腈(5.0ml)中的溶液中加入碘化钠(683.6mg)、三甲基甲硅烷基氯(582μl)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(30ml)稀释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)和饱和盐水(50ml)洗涤反应混合物，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得(R)-4-(5-(6-甲基-2,4-二氧代-3-(吡咯烷-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(425.0mg)。
UPLC/MS507(M+H)/0.84min.(测试条件9)。
实施例330-333:
根据与实施例329中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例330-333)。
实施例334-357:
根据与实施例69,75和85中描述的类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例334-357)。
实施例358:
向4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例1中制备)(1.0g)在乙腈(20ml)中的溶液中加入Selectfluor(商标)(1.2g)，并将所得混合物在80℃下搅拌4小时。向反应混合物中加入10%盐酸，然后加入乙酸乙酯(20ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(238mg)。UPLC/MS470(M+H)/1.023min.(测试条件9)。
实施例359:
根据与实施例358中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应的起始原料获得下述化合物。
UPLC/MS581(M+H)/0.98min。
实施例360:
向4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例1中制备)(205mg)在乙腈(10ml)中的溶液中加入氯化锂(23mg)、六硝酸根合铈(IV)酸铵(498mg)和乙酸(2.5ml)，并将所得混合物在加热下在回流下搅拌5小时。向反应混合物中加入10%硫代硫酸钠水溶液(10ml)，然后加入乙酸乙酯(20ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得4-(4-氯-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(238mg)。UPLC/MS486(M+H)/1.13min(测试条件9)。
根据与实施例360中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例361-362)。
实施例363:
根据与实施例123中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例101中制备的碘化物产物获得下述化合物。
1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲腈。
UPLC/MS477(M+H)/0.990min.(测试条件9)。
实施例364-367:
[步骤1]实施例364
根据与实施例101中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例319中制备的化合物获得碘化物产物。UPLC/MS767(M+H)/1.20min(测试条件9)。
[步骤2]实施例365
根据与实施例363中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例364中制备的化合物获得氰基产物。UPLC/MS666(M+H)/1.128min(测试条件9)。
[步骤3]实施例366
根据与实施例329中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例365中制备的化合物获得脱CBZ产物。UPLC/MS533(M+H)/0.71min(测试条件9)。
[步骤4]实施例367
根据与实施例69中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例366中制备的化合物获得甲基化产物。UPLC/MS546(M+H)/1.09min(测试条件9)。
实施例368-370:
[步骤1]实施例368
根据与实施例101中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例327的化合物获得碘化物产物。UPLC/MS610(M+H)/1.11min(测试条件9)。
[步骤2]实施例369
根据与实施例132中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例369中制备的化合物获得羧基产物。UPLC/MS528(M+H)/0.90min(测试条件9)。
[步骤3]实施例370
根据与实施例142中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例369中制备的化合物获得酰胺产物。UPLC/MS527(M+H)/0.86min(测试条件9).熔点:261℃。
实施例371-372:
[步骤1]实施例371
根据与实施例191中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例334中制备的化合物获得磺酸产物。UPLC/MS614(M+H)/0.708min(测试条件9)。
[步骤2]实施例372
根据与实施例205中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例371中制备的化合物获得磺酰胺产物。UPLC/MS615(M+H)/0.672min(测试条件9)。
实施例373:
在室温下向在实施例111中制备的化合物(300mg)在氯仿(4.0ml)中的溶液中加入2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(78mg)和二乙酸碘苯(322mg)，并将所得混合物在室温下搅拌6小时。在减压下浓缩反应溶液，通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得(R)-4-(5-(6-甲基-2,4-二氧代-3-(1-氧代丙-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(260mg)。UPLC/MS494(M+H)/1.016min(测试条件9)。
实施例374:
在25℃下将在实施例111中制备的化合物(200mg)、对甲苯磺酰氯(190mg)、N-甲基咪唑(80μl)和三乙胺(140μl)在甲苯(6.0ml)中的溶液搅拌3小时。向反应溶液中加入水(20ml)，然后加入乙酸乙酯(20ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。然后向残余物中加入甲硫醇钠(2.0g,15%水溶液),N,N-二甲基甲酰胺(3ml)，并将所得混合物在25℃下搅拌3小时。向反应溶液中加入水(20ml)，然后加入乙酸乙酯(20ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得(R)-4-(5-(6-甲基-3-(1-(甲硫基)丙-2-基)-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(115mg)。
UPLC/MS526(M+H)/1.094min(测试条件9)。
实施例375:
在25℃下向在实施例374中制备的化合物(115mg)在乙酸(2.0ml)中的溶液中加入钨酸钠(VI)二水合物(5.0mg)、过氧化氢水溶液(110mg,31%水溶液)，并将所得混合物在同样的温度下搅拌4小时。向反应溶液中加入亚硫酸氢钠水溶液，并将所得混合物在25℃下搅拌1小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(10ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得(R)-4-(5-(6-甲基-3-(甲磺酰基)丙-2-基)-2,4-二氧代-3-(1-氧代丙-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(108mg)。UPLC/MS558(M+H)/0.963min
实施例376:
向在实施例111中制备的化合物(1.58g)在氯仿(25ml)中的溶液中加入2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(598mg)和二乙酰氧基碘代苯(2.47g)，并将所得混合物搅拌14小时。向反应溶液中加入水(25ml)和氯仿(25ml)，从而将需要的产物萃取到有机层中，并用水(25ml×3)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。在己烷/乙酸乙酯=1/1(40ml)中稀释残余物，并向其中加入10%碳酸钾水溶液(20ml)，从而将需要的产物萃取到水层中。用己烷/乙酸乙酯=1/1(20ml)洗涤水层，并用20%柠檬酸水溶液酸化，向其中加入乙酸乙酯(30ml×2)，从而将需要的产物萃取到有机层中。用饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化残余物以获得(R)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)丙酸(749mg)。
UPLC/MS510(M+H)/0.94min(测试条件9)。
实施例377-384:
根据与实施例142中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用在实施例376中制备的羧基化合物获得下述表中所示的化合物(实施例377-384)。
实施例385-393:
根据与实施例69中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例385-393)。
实施例394-396:
[步骤1]实施例394:
根据与实施例93中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例376中制备的化合物获得溴代产物。UPLC/MS590(M+H)/1.023min(测试条件9)。
[步骤2]实施例395
根据与实施例108中描述的类似的反应和处理方法通过使用实施例394中制备的化合物获得甲基化产物。UPLC/MS524(M+H)/0.804min(测试条件9)。
[步骤3]实施例396
根据与实施例142中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例395中制备的化合物获得酰胺产物。UPLC/MS523(M+H)/0.906min(测试条件9)。
实施例397:
在0℃下向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.74g)和叔丁氧基钾(853mg)中加入甘醇二甲醚/甲苯(10ml/10ml)，并将所得混合物搅拌15分钟。在0℃中向反应混合物中加入(R)-4-(5-(6-甲基-2,4-二氧代-3-(1-氧代丙-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例373中制备)(500mg)，并将所得混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入水(20ml)，然后加入乙酸乙酯(30ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用饱和盐水(20ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得(R)-4-(5-(3-(4-甲氧基-3-丁烯-2-基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(350mg)。UPLC/MS522(M+H)/1.00min.(测试条件9)。
实施例398:
向(R)-4-(5-(3-(4-甲氧基-3-丁烯-2-基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(在实施例397中制备)(300mg)在四氢呋喃(3.0ml)中的溶液中加入1N盐酸(10ml)，并将所得混合物在50℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入水(10ml)，然后加入乙酸乙酯(20ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用饱和盐水(10ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得(R)-4-(5-(6-甲基-2,4-二氧代-3-(4-氧代丁烷-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(309mg)。UPLC/MS508(M+H)/1.06min(测试条件9)。
实施例399-408:
根据与实施例69中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用在实施例398中制备的化合物获得下述表中所示的化合物(实施例399-408)。
实施例409:
将在参考例248中制备的化合物悬浮于丙腈(30ml)中，并向其中加入4-氰基苯甲酰肼(383mg),三氟乙酸银(263mg)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(0.23ml)，并将所得混合物在加热下在回流下搅拌2小时。将该混合物冷却到0℃，然后向其中加入乙酸乙酯(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和盐水(10ml)，并通过过滤分离沉淀。在减压下浓缩滤液，并向其中加入乙酸乙酯(30ml×2)，从而将需要的产物萃取到有机层中。用饱和盐水(30ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇)纯化残余物。将需要的产物从乙酸乙酯/己烷重结晶以获得5-(4-氰基苯基)-4-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(99mg)。
1H-NMR(MeOH-d4:400MHz)δ:1.17(t,1.5H,J=7.1Hz),1.19(t,1.5H,J=7.0Hz),1.64(s,1.5H),1.66(s,1.5H),3.94-4.05-(m,2H),7.55-7.57(m,0.5H),7.70-7.78(m,2H),7.81-7.88(m,3H),7.90-7.95(m,2.5H)。
UPLC/MS510(M+H)/0.85min(测试条件9),熔点:256℃。
实施例410-417:
根据与实施例409中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用相应起始原料获得下述表中所示的化合物(实施例410-417)。
实施例418-422:
[步骤1]实施例418:
根据与实施例85中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例411中制备的化合物获得羧酸产物。UPLC/MS525(M+H)/0.831min(测试条件9)。
[步骤2]
根据与实施例142中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用在实施例418中制备的羧酸产物获得下述表中所示的化合物(实施例419-422)。
实施例423-425:
[步骤1]实施例423
向在实施例1中制备的化合物(3.0g)在DMF(30ml)中的溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(KHMDS)(2.65g)和碘甲烷(0.8ml)，并在室温下将所得混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入10%柠檬酸水溶液(30ml)，然后加入乙酸乙酯(30ml×2)，从而将所需产物萃取到有机层中。用饱和盐水(30ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以获得乙基产物(2.1g)。UPLC/MS466(M+H)/1.010min(测试条件9)。
[步骤2]实施例424
根据与实施例191中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例423中制备的化合物(500mg)获得磺酸产物(498mg)。UPLC/MS546(M+H)/0.748min(测试条件9)。
[步骤3]实施例425
根据与实施例209中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例424中制备的化合物(358mg)获得磺酰胺产物(235mg)。UPLC/MS546(M+H)/0.937min(测试条件9)。
实施例426:
根据与实施例209中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例199中制备的化合物获得(-)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺。
UPLC/MS531(M+H)/0.93min.(测试条件9)。
实施例427-429:
[步骤1]实施例427
根据与实施例376中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用实施例398中制备的化合物获得羧酸产物(128mg)。UPLC/MS524(M+H)/0.952min(测试条件9)。
[步骤2]实施例428-429
根据与实施例142中描述的那些类似的反应和处理方法通过使用在实施例427中制备的化合物获得下述表中所示的化合物(实施例428-429)。
试验例1:对人类中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制作用
后文中显示了对本发明的代表性化合物的药理学测试结果，但本发明不应该被限定于这些试验例的结果。
在测定用缓冲液(0.4单位/mlHNE(人类中性粒细胞弹性蛋白酶,可获自ElastinProducts公司)、200mMHEPES[N-(2-羟基乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)],pH7.5,2MNaCl,0.002%Brij-35)100μl,注射用水40μl和本发明化合物的DMSO(二甲亚砜)溶液20μl在96孔板中混合，并将混合溶液在37℃下预孵育5分钟。预孵育之后，将MeOSuc-AAPV-AMC(甲氧基琥珀酰基-丙氨酰基-丙氨酰基-脯氨酰基-缬氨酰基-氨基甲基香豆素(cumaride)(可获自SigmaAldrichCo.)溶液作为荧光底物(其溶解于10%DMSO溶液中以调节到0.5mM)40μl加入上述制备的混合溶液中，从而使反应开始，并在37℃下孵育混合物5分钟。在380nM的激发波长和460nm的荧光波长下测量AMC的荧光强度，并测定抑制率。
关于实施例的化合物，下述表中示出在100μM下的IC50值(μM)（其是指50%抑制人类中性粒细胞弹性蛋白酶所需要的化合物浓度）或抑制率(%)。
试验例2:对人类中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制作用2
后文中显示了对本发明的代表性化合物的药理学测试结果，但本发明不应该被限定于这些试验例。
在测定用缓冲液(0.4单位/mlHNE(人类中性粒细胞弹性蛋白酶,可获自ElastinProducts公司)、200mMHEPES[N-(2-羟基乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)],pH7.5,400mMNaCl,0.2mg/mlBSA(牛血清白蛋白))100μl,注射用水20μl和本发明化合物的DMSO(二甲亚砜)溶液20μl在96孔板中混合，并将混合溶液在37℃下预孵育5分钟。预孵育之后，将MeOSuc-AAPV-AMC(甲氧基琥珀酰基-丙氨酰基-丙氨酰基-脯氨酰基-缬氨酰基-氨基甲基香豆素(可获自SigmaAldrichCorp.)溶液作为荧光底物(其溶解于10%DMSO溶液中以调节到0.5mM)40μl加入上述制备的混合溶液中，从而使反应开始，并在37℃下孵育该混合物5分钟。在380nM的激发波长和460nm的荧光波长下测量AMC的荧光强度，并测定抑制率。
关于实施例的化合物，下述表中示出IC50值(μM)（其是指50%抑制人类中性粒细胞弹性蛋白酶所需要的化合物浓度）。
工业应用
本发明化合物用作与弹性蛋白酶相关的各种疾病如炎性疾病的预防剂和/或治疗剂。其中认为弹性蛋白酶与病理学病况相关的疾病包括例如慢性阻塞性肺病(COPD),肺囊性纤维化,肺气肿,成人呼吸窘迫症候群(ARDS),急性肺损伤(ALI),特发性间质性肺炎(IIP),慢性间质性肺炎,慢性支气管炎,慢性呼吸道感染,弥漫性支气管炎,支气管扩张,哮喘,胰腺炎,肾炎,肝衰竭,慢性类风湿性关节炎,关节硬化,骨关节炎,牛皮癣,牙周炎,动脉粥样硬化,器官移植排斥,胎膜早破,大疱性症,休克,败血症,系统性红斑狼疮(SLE),克罗恩病,弥漫性血管内凝血(DIC),缺血-再灌注诱导的组织损伤,角膜瘢痕组织形成,脊髓炎,肺鳞状细胞癌,肺腺癌,肺癌如非小细胞肺癌,乳腺癌,肝癌,膀胱癌,结肠直肠癌,皮肤癌,胰腺癌,胶质瘤等。因此，对弹性蛋白酶显示出抑制活性的药剂可用于制备或预防与弹性蛋白酶相关的疾病。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　序列表
<110>DainipponSumitomoPharmaCo.,Ltd.
<120>尿嘧啶衍生物和其用于医学目的的用途
<130>671059
<150>JP2011-168168
<151>2011-08-01
<160>1
<170>PatentIn3.5版
<210>1
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>弹性蛋白酶底物,MeO-Suc-肽-AMC
<400>1
AlaAlaProVal
1

Claims (22)

1.式(I)代表的化合物或其生理学上可接受的盐：
其中
R1代表氢原子、C1-10烷基、C2-6烯基或任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子的三至六元饱和或四至六元不饱和脂族环基，
R1的所述烷基和所述烯基可以在可取代位置被一个或多个选自如下的取代基任选地取代：
取代基列表1:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(4)　C1-6烷氧基，所述烷氧基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子，所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代，或
三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选地含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基，被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代,
(5)　C1-6烷硫基，所述烷硫基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子，所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代，或
三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaC(=O)NRcRd基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代,
(6)　五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子，所述芳族环基可以在可取代位置被如下基团取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基,
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基,
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaC(=O)NRcRd,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-S(=O)mNRcRd,
-S(=O)mRb或
-NRcRd,
(7)　三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
C1-3烷基，所述烷基可以被羟基、卤素、氰基、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd或-NRcRd任选地取代,
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基,
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaC(=O)NRcRd,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-C(=O)Rb,
-S(=O)mNRcRd,
-S(=O)mRb,
-NRcRd或
氧代基,
(8)　-NRaRe基团,
(9)　-OC(=O)NRcRd基团,
(10)　-C(=O)Rf基团,
(11)　-S(=O)mRg基团,
(12)　巯基,
(13)　硝基和
(14)　-ORe基团,
R1的所述三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基可以在可取代位置被一个或多个选自如下的取代基任选地取代
取代基列表2:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(4)　C1-6烷基，所述烷基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子，所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代，
或
三至六元饱和的脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代,
(5)　C1-6烷氧基，所述烷氧基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子，所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代，
或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代,
(6)　C1-6烷硫基，所述烷硫基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子，所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代，
或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代,
(7)　五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子，所述芳族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基,
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基,
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-S(=O)mNRcRd,
-S(=O)mRb或
-NRcRd,
(8)　三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基,
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基,
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-NRcRd或
氧代基,
(9)　-NRaRe基团,
(10)　-OC(=O)NRcRd基团,
(11)　-C(=O)Rf基团,
(12)　-S(=O)mRg基团,
(13)　巯基,
(14)　氧代基,
(15)　硝基,
(16)　-NRaC(=O)Rb基团,
(17)　-NRaC(=O)NRcRd基团,
(18)　-NRaS(=O)mRb基团,
(19)　-C(=O)ORb基团和
(20)　-C(=O)NRcRd基团,
R2代表氢原子、卤素原子、氰基、-NRcRd基团、-N=CHN(CH3)2基团或C1-3烷基，所述烷基可以被羟基、卤素、-NRcRd、-ORa或-OC(=O)Ra任选地取代,
Ar1代表苯基，所述苯基在一个或多个可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、苯基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、或-S(=O)nRh基团任选地取代，其中，Ra、Rc、Rd和Rh独立地为C1-6烷基，n代表0至2的整数，
L代表任选含有1至2个氮原子的六元未被取代芳族环基、下式的Pyr-1基团或下式的Tri-1基团：
在各式中，
键1代表键合至尿嘧啶环的键，键2代表键合至Ar2的键，并且Z1和Z2彼此独立地代表氰基、卤素原子、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORb2基团、-CHO基团、硝基、羟基、-NRcRd基团、-NRaC(=O)Rh基团、氢原子、-S(=O)mNRc2Rd2基团、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3基团、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4基团、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3基团、-S(=O)mRg2基团、-S-Rg3基团、任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子的三至六元饱和脂族环基、C1-6烷基或C2-6烯基，所述饱和的脂族环基可以被羟基、卤素、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra或-NRaRb任选地取代，所述C1-6烷基或所述C2-6烯基可以彼此独立地被卤素、羟基、-NRcRd、-C(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRh或-C(=O)ORa任选地取代,
Ar2代表苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基在一个或多个可取代位置由C1-6烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基或-S(=O)nRh基团任选地取代，其中，Rh为C1-6烷基，n代表0至2的整数，
Ra代表氢原子或C1-6烷基，所述烷基可以被羟基或卤素任选地取代,
Rb代表氢原子、被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被甲氧基或硝基任选地取代的苄基、或被羟基或卤素任选地取代的C3-6环烷基,
Rb2代表氢原子、C1-6烷基、苄基或C3-6环烷基，所述烷基可以被羟基、-NRaRb或卤素任选地取代，所述苄基可以被甲氧基或硝基任选地取代，所述环烷基可以被羟基或卤素任选地取代,
Rb3代表氢原子、苯基、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述苯基可以被卤素任选地取代，所述烷基可以被羟基或卤素任选地取代，所述环烷基可以被羟基或卤素任选地取代,
Rb4代表氢原子、苯基、C1-6烷基、C3-6环烷基或2-异丙基-5-甲基环己基，所述苯基可以被卤素任选地取代，所述烷基可以被羟基或卤素任选地取代，所述环烷基可以被羟基或卤素任选地取代,
Rc和Rd彼此独立地代表氢原子或被C1-3烷氧基、氰基、羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、或可以彼此与和它们连接的N结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N、O和S的杂原子一起以代表四至六元饱和的或不饱和的脂族环基，所述脂族环基可以在可取代位置被C1-6烷基、C1-3烷氧基、-NRaRb基团、-NRaC(=O)ORh基团、-NRaC(=O)Rh基团、-C(=O)ORa基团、羟基、卤素原子或氧代基任选地取代，所述C1-6烷基可以被羟基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh或-NRaC(=O)Rh任选地取代,
Rc2和Rd2彼此独立地代表氢原子或C1-3烷基、或可以彼此与和它们连接的N结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N、O和S的杂原子一起以代表四至六元饱和的或不饱和的脂族环基，所述烷基可以由被甲氧基任选地取代的苯基、-NRaRb基团、-NRa(C=O)ORh基团、-NRaC(=O)Rh基团、C1-3烷氧基、氰基、羟基或卤素原子任选地取代，所述脂族环基可以在可取代位置被C1-6烷基、C1-3烷氧基、-NRaRb基团、-NRaC(=O)ORh基团、-NRaC(=O)Rh基团、-C(=O)ORa基团、羟基、卤素原子或氧代基任选地取代,
Re代表
氢原子,
C1-6烷基，所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代,
-A基团,
-C(=O)-A基团,
C1-6烷基羰基，所述烷基羰基的烷基部分可以被羟基、卤素、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代,
C1-6烷氧基羰基，所述烷氧基羰基的烷基部分可以被羟基或卤素任选地取代,
-C(=O)NRcRd基团或
-S(=O)mRb基团,
Rf代表
氢原子,
羟基,
C1-6烷基，所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代,
C1-3烷氧基，所述烷氧基可以由被甲氧基或硝基任选地取代的苯基、羟基、氰基、卤素原子、C1-3烷氧基或-NRcRd基团任选地取代,
-A基团或
-NRaRi基团,
Rg代表
羟基,
氯原子,
C1-6烷基，所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代,
-A基团或
-NRaRi基团,
Rg2代表
羟基,
氯原子,
C1-6烷基，所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代，或
-A基团,
Rg3代表
C1-6烷基，所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基或NRcRd任选地取代，或
-A基团,
Rh代表被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基,
Ri代表
氢原子,
C1-6烷基，所述烷基可以被羟基、氰基、卤素、C1-3烷氧基、C3-6环烷基或-NRcRd任选地取代,
-A基团,
-C(=O)Rh基团,
-C(=O)A基团或
C1-6烷基羰基，所述烷基羰基的烷基部分可以被羟基、卤素、氰基、C1-3烷氧基或-NRcRd任选地取代,
A代表
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子，所述芳基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-C(=O)OH基团或-NRcRd基团任选地取代,
三至六元饱和的或四至六元不饱和的脂族环基，其各自任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-C(=O)OH基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代,
m代表1或2的整数和
n代表0至2的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中
Z1和Z2彼此独立地代表氰基、卤素原子、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORb2基团、-CHO基团、硝基、-NRaC(=O)Rb基团、氢原子、-S(=O)mNRc2Rd2基团、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3基团、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4基团、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3基团、-S(=O)mRg2基团、任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子的三至六元饱和脂族环基、或C1-6烷基，所述烷基可以被卤素、-C(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRh或-C(=O)ORa任选地取代，所述饱和脂族环基可以被卤素、C1-6烷基、-C(=O)ORa或-C(=O)Ra任选地取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中
Ar1代表下式Ar1-1:
在该式中，K1、K2、K3和K4代表苯环上的全部碳原子，并且X代表被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、硝基、苯基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)Ra基团或-S(=O)nRh基团,
所述苯环可以在K1至K4的一至两个可取代位置进一步由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团任选地取代,
Ar2代表下式Ar2-1:
在该式中，L1、L2、L3和L4代表苯环上的全部碳原子，或吡啶环的唯一一个氮原子和其余碳原子，并且Y代表被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团,
所述苯环和所述吡啶环可以在L1至L4的一至两个可取代位置进一步由被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、硝基、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORa基团、-C(=O)Ra基团、-S(=O)nRh基团或-NRcRd基团任选地取代。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中R2代表-NRcRd基团、-N=CHN(CH3)2基团或C1-3烷基，所述烷基可以被羟基、卤素、-NRcRd、-ORa或-OC(=O)Ra任选地取代。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中
Ra代表氢原子或被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基，
Rb代表被羟基或卤素任选地取代的C1-6烷基,
Rb2代表氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述烷基可以被羟基、-NRaRb或氟任选地取代，所述环烷基可以被羟基或氟任选地取代,
Rb3代表氢原子、苯基、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述苯基可以被氟或氯任选地取代，所述烷基可以被羟基或氟任选地取代，所述环烷基可以被羟基或氟任选地取代,
Rb4代表氢原子、苯基、C1-6烷基、C3-6环烷基或2-异丙基-5-甲基环己基，所述苯基可以被氟或氯任选地取代，所述烷基可以被羟基或氟任选地取代，所述环烷基可以被羟基或氟任选地取代,
Rc和Rd彼此独立地代表
氢原子或C1-3烷基，所述烷基可以被C1-3烷氧基、氰基、羟基或氟任选地取代，
或
可以彼此与和它们连接的N结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N、O和S的杂原子一起以代表四至六元饱和的脂族环基，所述脂族环基可以在可取代位置被C1-6烷基、C1-3烷氧基、-NRaRb基团、-NRaC(=O)ORa基团、-NRaC(=O)Ra基团、-C(=O)ORa基团、羟基、氟原子或氧代基任选地取代,所述烷基可以被羟基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh或-NRaC(=O)Rh任选地取代，
Rc2和Rd2彼此独立地代表
氢原子或C1-3烷基，所述烷基可以由被甲氧基任选地取代的苯基、-NRaRb基团、-NRa(C=O)ORh基团、-NRaC(=O)Rh基团、C1-3烷氧基、氰基、羟基或氟原子任选地取代，
或
彼此与和它们连接的N结合在一起并任选地还与一至两个独立地选自N、O和S的杂原子一起以代表四至六元饱和脂族环基，所述脂族环基可以在可取代位置被C1-6烷基、C1-3烷氧基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、羟基、氟或氧代基任选地取代,
Re代表C1-6烷基、-A基团、C1-6烷基羰基或-S(=O)2Rb基团，所述烷基可以被羟基或氟任选地取代，所述烷基羰基的烷基部分可以被羟基或氟任选地取代,
Rf代表羟基、-A基团或-NRaRi基团,
Rg代表羟基、C1-3烷基、氯原子、-A基团或-NRaRi基团，所述烷基可以被羟基、氟或-NRcRd任选地取代,
Rg2代表羟基、C1-3烷基、氯原子或-A基团，所述烷基可以被羟基或氟任选地取代,
Rg3代表C1-6烷基，所述烷基可以被羟基、氟或-NRcRd任选地取代,
Rh代表被羟基或氟任选地取代的C1-3烷基，
Ri代表C1-6烷基或-A基团，所述烷基可以被羟基、C1-3烷氧基或氟任选地取代,
A代表
选自苯基、吡啶基和四唑基的芳族环基，所述芳族环基可以在可取代位置被羟基或氟任选地取代，
或
选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的脂族环基，所述脂族环基可以在可取代位置被C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、氟、-NRcRd或氧代基任选地取代，和
m代表1或2的整数。
6.权利要求1至5任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中
R1代表C1-10烷基，所述烷基可以在可取代位置被一至三个选自如下的取代基所取代
取代基列表8:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(7)　三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述脂族环基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基,
被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基,
羟基,
卤素原子,
氰基,
-NRaC(=O)Rb,
-NRaS(=O)mRb,
-C(=O)ORb,
-C(=O)NRcRd,
-C(=O)Rb,
-NRcRd或
氧代基,
(8)　-NRaRe基团,
(10)　-C(=O)Rf基团,
(11)　-S(=O)mRg基团、和
(12)　巯基,
或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述脂族环基可以在可取代位置被一个或多个选自如下的取代基任选地取代
取代基列表9:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(3)　氰基,
(4)　C1-6烷基，所述烷基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子，所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代，
或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代,
(5)　C1-6烷氧基，所述烷氧基可以在可取代位置被如下基团任选地取代
羟基,
卤素原子,
氰基,
五至六元芳族环基，其任选含有一至四个独立地选自N、O和S的杂原子，所述芳族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-S(=O)mNRcRd基团、-S(=O)mRb基团或-NRcRd基团任选地取代，
或
三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素原子、氰基、-NRaC(=O)Rb基团、-NRaS(=O)mRb基团、-C(=O)ORb基团、-C(=O)NRcRd基团、-NRcRd基团或氧代基任选地取代,
(11)　-C(=O)Rf基团,
(12)　-S(=O)mRg基团，和
(14)　氧代基。
7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中
R1代表
C1-10烷基，所述烷基可以在可取代位置被一至三个选自如下的取代基所取代
取代基列表10:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(7)　三至六元饱和脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N、O和S的杂原子，所述脂族环基可以在可取代位置由被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷基、被羟基或卤素任选地取代的C1-3烷氧基、羟基、卤素、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rb或氧代基任选地取代,
(8)　-NRaRe基团，和
(11)　-S(=O)2Rg基团
或
三至六元饱和的脂族环基，其任选含有一至两个独立地选自N和O的杂原子，所述脂族环基可以在可取代位置被一个或多个选自如下的取代基任选地取代
取代基列表11:
(1)　羟基,
(2)　卤素原子,
(4)　C1-6烷基，所述烷基可以在可取代位置被羟基或卤素任选地取代,
(9)　-NRaRe基团,
(11)　-C(=O)Rf基团和
(14)　氧代基。
8.根据权利要求1至7任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中L代表Pyr-1基团。
9.根据权利要求1至8任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中
式(I)代表下式(I'''):
其中，Z1代表氰基、卤素原子、-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORb2基团、氢原子、-S(=O)2NRc2Rd2基团、-S(=O)2NRaC(=O)Rb3基团、-S(=O)2NRaC(=O)ORb4基团、-S(=O)2NRaC(=O)NRaRb3基团或S(=O)2Rg基团,
X代表被一个或多个氟原子或硝基任选地取代的C1-3烷基，和
Y代表氰基、氯原子或硝基。
10.根据权利要求9所述的化合物或其生理学上可接受的盐，其中
Z1代表-C(=O)NRcRd基团、-C(=O)ORb2基团、-S(=O)2NRc2Rd2基团、-S(=O)2NRa2C(=O)Rb3基团、-S(=O)2NRaC(=O)ORb4基团、-S(=O)2NRaC(=O)NRaRb3基团、S(=O)2Rg基团、碘原子、溴原子或氯原子，和
R2代表被羟基任选地取代的C1-3烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐，所述化合物选自如下组
组:
4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈,
4-[5-[6-甲基-2,4-二氧代-3-丙基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈,
4-(5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
4-[5-[1-(3-氯苯基)-3,6-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈,
4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-间-甲苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
4-(5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
4-(5-(6-乙基-3-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
(R)-4-(5-(3-(1-羟基丙-2-基)-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
4-(4-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)--4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲腈,
(S)-4-(5-(2,4-二氧代-3-(5-氧代吡咯烷-3-基)1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
1-(4-氰基苯基)-5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,
1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸4-(二甲基氨基)丁酯,
(±)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸,
(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸,
(-)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酸,
(±)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,
(-)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,
(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,
(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺·0.5IPA溶剂合物,
(±)-1-(4-氰基苯基)-5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,
(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,
N-(1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基磺酰基)新戊胺,
1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基磺酰基氨基甲酸丁酯,
N-(1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基磺酰基)苯甲酰胺,
1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-N-(乙基羰基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,
(±)-4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
(+)-4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
(±)-4-(5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
4-(5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
(R)-4-(5-(6-甲基-2,4-二氧代-3-(吡咯烷-3-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-氟-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
4-(4-氯-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲腈,
(R)-4-(5-(6-甲基-3-(甲磺酰基)丙-2-基)-2,4-二氧代-3-(1-氧代丙-2-基)-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈,
(R)-2-(5-(1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2,6-二氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)丙烷-1-磺酰胺和
5-(4-氰基苯基)-4-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4H－1,2,4-三唑-3-甲酰胺。
12.根据权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐，所述化合物为4-[5-[3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基]苯甲腈。
13.根据权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐，所述化合物为1-(4-氰基苯基)-5-(3-异丙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
14.根据权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐，所述化合物为(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺。
15.根据权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐，所述化合物为(+)-1-(4-氰基苯基)-5-(3-乙基-6-甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺。
16.根据权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐，所述化合物为(+)-4-(5-(3,6-二甲基-2,4-二氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈。
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11任一项的化合物或其生理学上可接受的盐作为活性成分和药物载体。
18.一种酯酶抑制剂，其包含根据权利要求1至11任一项的化合物或其生理学上可接受的盐作为活性成分。
19.一种治疗或预防炎性疾病的药剂，其包含根据权利要求1至11任一项的化合物或其生理学上可接受的盐。
20.一种用于治疗或预防需要弹性蛋白酶抑制活性的疾病的药剂，其包含根据权利要求1至11任一项的化合物或其生理学上可接受的盐。
21.权利要求1至11任一项的化合物或其生理学上可接受的盐在制备用于治疗或预防炎性疾病的药物中的用途。
22.一种用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物，其包含根据权利要求1至11任一项的化合物或其生理学上可接受的盐作为活性成分。
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