WO2013018804A1 - ウラシル誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

ウラシル誘導体およびその医薬用途 Download PDF

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Abstract

 本発明は、下記一般式(I)で表されるウラシル誘導体又はその生理的に許容される塩(式中、R1は水素原子、C1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基を表し、R2は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、-NR、-N=CHN(CH32又はC1-3アルキルを表し、Ar1及びAr2は、それぞれ独立して、N、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基を表し、Lは窒素原子を1~4個含んでいてもよい6員の芳香族環基、ピラゾール、トリアゾール又はイミダゾールを表す)、および該化合物などを有効成分として含有する、エラスターゼが関与する各種炎症疾患の治療または予防剤を提供する。

Description

ウラシル誘導体およびその医薬用途
 本発明は、エラスターゼ阻害活性を有する医薬として有用な新規なウラシル誘導体に関する。より詳しくは、炎症性疾患等のエラスターゼが関与する疾患の予防剤及び/又は治療剤として有用な新規なウラシル誘導体に関する。
 ヒト好中球エラスターゼ(以下、単にエラスターゼということもある)は、分子量が約30KDaのセリンプロテアーゼの一種であり、好中球のアズール顆粒に貯蔵されている。生理的状態においてエラスターゼは、好中球内では、貪食された細菌や異物を速やかに消化および分解する働きを担い、好中球外では、肺、軟骨、血管壁、皮膚などの生体内結合組織の間質を構成するエラスチン、コラーゲン(III型、IV型)、プロテオグリカン、フィブロネクチンなどを分解し、組織の恒常性維持に働いている。
 生体内において、内因性のエラスターゼ阻害蛋白質が存在している。その中で最もよく知られているのが、α1-アンチトリプシン(α1-AT)であり、遺伝的α1-AT欠損患者は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)様の症状を呈することが知られている(非特許文献1)。このように、内因性エラスターゼ阻害蛋白質とエラスターゼのアンバランスが生じている場合や、炎症等に起因する病的状態により過剰なエラスターゼが放出されている場合には、エラスターゼが正常な組織を積極的に破壊することで、様々な病態を誘発していると考えられている。
 エラスターゼの病態への関与が示唆されている疾患としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性肺線維症、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺障害(ALI)、特発性肺線維症(IIP)、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リウマチ、関節硬化症、変形性関節症、乾癬、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス(SLE)、クローン病、播種性血管内凝固症(DIC)、虚血-再灌流時の組織障害、角膜はん痕組織の形成、脊髄炎、肺扁平上皮癌、肺腺癌、非小細胞肺癌などの肺癌、乳癌、肝臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、皮膚癌、膵臓癌、神経膠腫などが知られている。従って、エラスターゼに対する阻害活性を示す薬剤は、これらエラスターゼが関与する疾患の治療または予防に有益である。
 かかる期待のもとに、様々なエラスターゼ阻害剤が報告されている。たとえば、特許文献1には、好中球エラスターゼ阻害剤としての2-ピリドン誘導体が開示されている。例えば、特許請求の範囲の第1項には、次に一般式(A-1)(同公報における式I)で表される化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
[式中、XはO・・・を表し;
1はN・・・を表し;そしてR1がOHを表すときには、Y1は、互変異性型において、NR6をまた表し得て;
2はCR3を表し;
1は・・・Y1がNを表すときには、R1はOHをまた表し得て;
・・・]
と定義されている。
 上記のX、Y1、Y2、R1の定義を前記(A-1)式に代入すれば、この式は、次のとおり(A-2)に書き換えることができ、ウラシル骨格を有する場合があるが、後述の本発明化合物とは明らかに構造的に異なる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 また、p38MAPキナーゼ阻害作用を有する化合物として、特許文献2及び特許文献3の特許請求の範囲の第1項には、次の一般式(A-3)(同公報における式I)で表される化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
[式中、環Aはさらに置換基を有していてもよい、異原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される1ないし3個の原子を含む5員の単環式複素環を表し、環Bは置換基を有していてもよい少なくとも1個の窒素原子を含む複素環を表し、環Dは置換基を有していてもよい環状基を表し、環Eは置換基を有していてもよい環状基を表し、R1は塩基性を有する窒素原子を含有する置換基を表す](特許文献2)
[式中、環Aは、さらに置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1ないし3個の原子を含む5員の単環複素環を表し、環Bは、置換基を有していてもよい、表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1ないし3個の原子を含んでいてもよい複素環を表し、環Dは、置換基を有していてもよい環状基を表し、環Eは、置換基を有していてもよい環状基を表し、R1は、酸素原子および/または硫黄原子を含有する中性基または酸性基を表す酸素原子および/または硫黄原子を含有する中性基または酸性基を表す](特許文献3)
 しかしながら、特許文献2および3に具体的に記載の化合物は、5員環の環Aに置換する置換基R1の位置が、環B、環Dに結合する位置から順に数えて4位であるのに対して、本発明の化合物は環A(本願明細書中式(I)におけるL)が無置換である点、および環A(本願明細書中式(I)におけるL)における置換基の位置が、5位である点について構造が異なる。
国際公開第2004/043924号パンフレット 国際公開第2006/051826号パンフレット 国際公開第2007/040208号パンフレット
Eur. Respir. J. 2009, 33, 1345-1353
 本発明が解決しようとする課題は、エラスターゼが関与する各種炎症疾患の治療剤を提供することにある。
 発明者らは、鋭意研究した結果、下記式(I)で表される新規化合物がエラスターゼ阻害作用を示すことを見出し、本発明を完成した。本発明によれば、下記式(I)で表されるウラシル誘導体(以下、「本発明の化合物」と称することもある)が提供される。
[項1]
 式(I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
[式中、
 R1は、水素原子、C1-10アルキル、C2-6アルケン、またはN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基を示し、
 R1における該アルキルおよび該アルケンは、置換可能な位置にて、
置換基リスト1:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaC(=O)NRcd
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-S(=O)mNRcd
-S(=O)mbまたは
-NRcd
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcdまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaC(=O)NRcd
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-C(=O)Rb
-S(=O)mNRcd
-S(=O)mb
-NRcdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(8)-NRae
(9)-OC(=O)NRcd
(10)-C(=O)Rf
(11)-S(=O)mg
(12)チオール、
(13)ニトロおよび
(14)-ORe
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
 R1における該3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、
置換基リスト2:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-S(=O)mNRcd
-S(=O)mbまたは
-NRcd
で置換されていてもよい)、
(8)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-NRcdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(9)-NRae
(10)-OC(=O)NRcd
(11)-C(=O)Rf
(12)-S(=O)mg
(13)チオール、
(14)オキソ、
(15)ニトロ、
(16)-NRaC(=O)Rb
(17)-NRaC(=O)NRcd
(18)-NRaS(=O)mb
(19)-C(=O)ORbおよび
(20)-C(=O)NRcd
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
 R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、-NRcd、-N=CHN(CH32又はC1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、-NRcd、-ORa、又は-OC(=O)Raで置換されていてもよい)を示し、
 Ar1は、N、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mh、-NRaC(=O)NRcd、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcd、-S(=O)nhまたは-NRcdで1箇所以上置換されている)を示し、
 Lは、窒素原子を1~4個含んでいてもよい6員の芳香族環基、下記式Pyr-1、下記式Tri-1又は下記式Imi-1:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
(各基中、結合1はウラシル環と結合していることを表し、結合2はAr2と結合していることを表し、Z、ZおよびZはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、ニトロ基、水酸基、-NRcd、-NRaC(=O)R、水素原子、C1-6アルキル又はC2-6アルケンを表し、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcd、-C(=O)NRcdまたは-C(=O)ORaで置換されていてもよい)
を表し、
 ここにおいて、Lが6員の芳香族環基の場合は、置換可能な位置にて、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、水酸基、-NRcd、ニトロ、-NRaC(=O)Rb、C1-6アルキルまたはC2-6アルケンで置換されていてもよく、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcd、-C(=O)NRcdまたは-C(=O)ORaで置換されていてもよく、
 Ar2は、N、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mh、-NRaC(=O)NRcd、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcd、-S(=O)nhまたは-NRcdで1箇所以上置換されている)を示し、
 Raは、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
 Rbは、水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジル、又は水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルを示し、
 RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和または不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル、水酸基、ハロゲン原子またはオキソで置換されていてもよい)を形成してもよく、
 Reは、
水素原子、
1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
-A、
-C(=O)-A、
1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基、ハロゲン原子、シアノ、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
1-6アルコキシカルボニル(該アルコキシカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)、
-C(=O)NRcdまたは
-S(=O)mbを示し、
 Rfは、
水素原子、
水酸基、
1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
1-3アルコキシ(該アルコキシは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニル、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
-Aまたは
-NRaiを示し、
 Rgは、
水酸基、
1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
-Aまたは
-NRaiを示し、
 Rhは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
 Riは、
水素原子、
1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシ、C3-6シクロアルキル若しくは-NRcdで置換されていてもよい)、
-A、
-C(=O)Rb
-C(=O)A、または
1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、C1-3アルコキシ若しくは-NRcdで置換されていてもよい)
を示し、
 Aは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OHまたは-NRcdで置換されていてもよい)または、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OH、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)を示し、
 mは、1または2の整数を示し、そして
 nは、0~2の整数を示す]
で示される化合物またはその生理的に許容される塩。
[項2]
 R1が、水素原子、C1-10アルキル、C2-6アルケン、またはN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基を示し、
 R1における該アルキルおよび該アルケンが、置換可能な位置にて、
置換基リスト3:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-S(=O)mNRcd
-S(=O)mbまたは
-NRcd
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)Rb
-C(=O)NRcd
-NRcdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(8)-NRae
(9)-OC(=O)NRcd
(10)-C(=O)Rf
(11)-S(=O)mgおよび
(12)チオール
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
 R1における該3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基が、置換可能な位置において、
置換基リスト4:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-S(=O)mNRcd
-S(=O)mbまたは
-NRcd
で置換されていてもよい)、
(8)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRc
-NRcdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(9)-NRae
(10)-OC(=O)NRcd
(11)-C(=O)Rf
(12)-S(=O)mg
(13)チオールおよび
(14)オキソ
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
 R2が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、-NRcd、-N=CHN(CH32又はC1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、-NRcd、-ORa、又は-OC(=O)Raで置換されていてもよい)を示し、
 Ar1が、ベンゼン環あるいはピリジン環(該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcd、-S(=O)nhまたは-NRcdで1箇所以上置換されている)を示し、
 Lが、窒素原子を1~4個含んでいてもよい6員の芳香族環基、下記式Pyr-1、下記式Tri-1又は下記式Imi-1:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
(各基中、結合1はウラシル環と結合していることを表し、結合2はAr2と結合していることを表し、Z、ZおよびZはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、ニトロ基、水酸基、-NRcd、-NRaC(=O)R、水素原子、C1-6アルキル又はC2-6アルケンを表し、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcd、-C(=O)NRcdまたは-C(=O)ORaで置換されていてもよい)
を表し、
 ここにおいて、Lが6員の芳香族環基の場合は、置換可能な位置にて、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、水酸基、-NRcd、ニトロ、-NRaC(=O)Rb、C1-6アルキルまたはC2-6アルケンで置換されていてもよく、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcd、-C(=O)NRcdまたは-C(=O)ORaで置換されていてもよく、
 Ar2が、ベンゼン環あるいはピリジン環(該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mh、-NRaC(=O)NRcd、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcd、-S(=O)nhまたは-NRcdで1箇所以上置換されている)を示し、
 Raが、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
 Rbが、水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、またはメトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジルを示し、
 RcおよびRdが、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)を形成してもよく、
 Reが、
水素原子、
1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
-A、
-C(=O)-A、
1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基、ハロゲン原子、シアノ、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
1-6アルコキシカルボニル(該アルコキシカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)、
-C(=O)NRcdまたは
-S(=O)mbを示し、
 Rfが、
水素原子、
水酸基、
1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
1-3アルコキシ(該アルコキシは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニル、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
-Aまたは
-NRaiを示し、
 Rgが、
水酸基、
1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
-Aまたは
-NRaiを示し、
 Rhが、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
 Riが、
水素原子、
1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシ若しくは-NRcdで置換されていてもよい)、
-A、
-C(=O)Aまたは
1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、C1-3アルコキシ若しくは-NRcdで置換されていてもよい)
を示し、
 Aが、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OHまたは-NRcdで置換されていてもよい)または、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OH、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)を示し、
 mが、1または2の整数を示し、そして、
 nは、0~2の整数を示す、
項1に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
[項3]
 R1が、C1-10アルキル(該基は置換基リスト3に記載の1又は複数の置換基により置換されてもよい)、C2-6アルケン(該基は置換基リスト3に記載の1又は複数の置換基により置換されてもよい)、またはN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基(該基は置換基リスト4に記載の1又は複数の置換基により置換されてもよい)を示す、項1又は項2に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
[項4]
 R2が、水素原子、-NRcd、-N=CHN(CH32又はC1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、-NRcd、-ORa、又は-OC(=O)Raで置換されていてもよい)を表す、項1~項3のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項5]
 Ar1が、ベンゼン環あるいはピリジン環(該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nhまたは-NRcdで1~3箇所置換されている)を表す、項1~項4のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項6]
 Ar1が、下記式Ar1-1:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
(基中、K、K、KおよびKは、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は1つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Xは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nh又は-NRcdを表し、
 該ベンゼン環およびピリジン環は、K~Kの置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nhまたは-NRcdで1~2箇所置換されていてもよい)
を示す、項1~項5のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項7]
 Ar2が、ベンゼン環あるいはピリジン環(該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nhまたは-NRcdで1~3箇所置換されている)を表す、項1~項6のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項8]
 Ar2が、下記式Ar2-1:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
(基中、L、L、LおよびLは、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は1つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Yは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nh又は-NRcdを表し、
 該ベンゼン環およびピリジン環は、L~Lの置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nhまたは-NRcdで1~2箇所置換されていてもよい)
を示す、項1~項7のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項9]
 式(I)が、下記式(I’):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
(式中、Lがベンゼン環又はピリジン環をあらわし、
該ベンゼン環およびピリジン環とウラシル環が結合している位置が、該ベンゼン環およびピリジン環とAr2が結合している位置のオルト位であり、
 該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、
ハロゲン原子、水酸基、-NRcd、-C(=O)NRcdおよび-C(=O)ORaからなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-NRcd、ニトロまたは-NRaC(=O)Rbで置換されていてもよい)
で表される、項1~項8のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項10]
 Lが、無置換のベンゼン環又は無置換のピリジン環である、項1~項9のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項11]
 Lが、Pyr-1、Tri-1またはImi-1を表し、Z、ZおよびZが、水素原子を表す、項1~項8のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項12]
 Lが、Pyr-1、Tri-1またはImi-1を表し、Z、ZおよびZが、それぞれ独立して、-NRcdまたはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン原子、-NRcd、あるいはニトロを表す、項1~項8のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項13]
 Lが、Pyr-1、Tri-1またはImi-1を表し、Z、ZおよびZが、それぞれ独立して、-C(=O)NRcdで置換されていてもよいC1-6アルキル、-C(=O)NRcd、または-NRaC(=O)Rbを表す、項1~項8のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項14]
 Lが、Pyr-1、Tri-1またはImi-1を表し、Z、ZおよびZが、それぞれ独立して、水酸基または-C(=O)ORaで置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基、あるいは-C(=O)ORaを表す、項1~項8のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項15]
 R1が、置換可能な位置にて、置換基リスト3に記載の1又は複数の置換基により置換されてもよいC1-10アルキル、あるいは置換可能な位置にて、置換基リスト4に記載の1又は複数の置換基により置換されてもよいN、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和の脂肪族環基を表す、項1~項14のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項16]
 R1が、C1-10アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト5:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノまたは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノまたは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(6)N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-S(=O)mNRcd
-S(=O)mbまたは
-NRcd
で置換されていてもよい)、
(7)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRce
-C(=O)Rb
-NRcdまたは
オキソ
で置換されていてもよい)、
(8)-NRae
(9)-OC(=O)NRcd
(10)-C(=O)Rf
(11)-S(=O)mg及び
(12)チオール
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を表す、項1~項15のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項17]
 R1が、C1-10アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト6:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(6)N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-S(=O)mNRcd
-S(=O)mbまたは
-NRcd
で置換されていてもよい)
(7)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-C(=O)Rb
-NRcdまたは
オキソ
で置換されていてもよい)、
(8)-NRae及び
(10)-C(=O)Rf
からなる群から選択される1~3の置換基で置換されていてもよい)を表す、項1~項16のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項18]
 R1が、置換可能な位置にて、置換基リスト4に記載の1又は複数の置換基により置換されてもよいN、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基を表す、項1~項15のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項19]
 R1が、N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト7:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(7)N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-S(=O)mNRcd
-S(=O)mbまたは
-NRcd
で置換されていてもよい)、
(8)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-NRcdまたは
オキソ
で置換されていてもよい)、
(9)-NRae
(10)-OC(=O)NRcd
(11)-C(=O)Rf
(12)-S(=O)mgおよび
(14)オキソ
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を表す、
項1~項15、および項18のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項20]
 R1が、置換基リスト7に記載の1又は複数の置換基により置換されてもよいN、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基であり、該脂肪族環基がC3-6飽和炭素環、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン又はピペラジンである項1~項15、項18および項19のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項21]
 Raが、水素原子、又は水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
 Rbが、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
 RcおよびRdが、それぞれ独立して、水素原子、又は水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにOを含んでもよい、4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい)を示し、
 Reが、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、-A、-C(=O)-A、C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は水酸基、フッ素原子、シアノ、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、-C(=O)NRcd又は-S(=O)mbを示し、
 Rfが、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子または-NRcdで置換されていてもよい)又は-NRaiを示し、
 Rgが、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子または-NRcdで置換されていてもよい)又は-NRaiを示し、
 Rhが、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示し、
 Riが、C1-6アルキル(該アルキルは、フッ素原子または-NRcdで置換されていてもよい)、-A、-C(=O)-A又はC1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は、フッ素原子若しくは-NRcdで置換されていてもよい)を示し、
 Aが、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OHまたは-NRcdで置換されていてもよい)、或いはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OH、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)を示し、そして
 mが、1又は2を表す、
項1~項20のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項22]
 式(I)が、下記式(I’’):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
[式中、Lがベンゼン環(該ベンゼン環とウラシル環が結合している位置が、該ベンゼン環とAr2が結合している位置のオルト位であり、該ベンゼン環は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、-C(=O)NRまたは-C(=O)OHで置換されていてもよい)、あるいは下記式Pyr-1又はTri-1:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
(各基中、結合1はウラシル環と結合していることを表し、結合2はAr2と結合していることを表し、ZおよびZはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、-NRcd、-C(=O)NRcd若しくは-C(=O)OHで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)OH、-NRcd又は水素原子を表す)を表し、
 R1が、C1-10アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(4)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子又は-C(=O)OHで置換されていてもよい)或いは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、-C(=O)ORb、-C(=O)NRまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子又は
-C(=O)OR
で置換されていてもよい)
(7)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-C(=O)Rb又はオキソで置換されていてもよい)及び
(8)-NRae
からなる群から選択される1~3の置換基で置換されていてもよい)または、
 N及びOからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(9)-NRae
(10)-OC(=O)NRcd
(11)-C(=O)Rf
(12)-S(=O)mg及び
(14)オキソ
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を表し、
 R2が、ハロゲン原子、-NRcd、または-ORa若しくは-OC(=O)Raで置換されていてもよいC1-3アルキルを表し、
 Xが1又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル或いはニトロ基を表し、
 Yがシアノ基、クロロ原子又はニトロ基を表し、
 Raが、水素原子、又は水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示し、
 Rbが、1~3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示し、
 RcおよびRdが、それぞれ独立して、フッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル又は水素原子を示すか、或いは一緒になって、結合するNと共にピロリジン又はピペリジンを示し、
 Reが、C1-6アルキル(該アルキルは、フッ素原子または-NRcdで置換されていてもよい)、-A、-C(=O)-A、C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分はフッ素原子または-NRcdで置換されていてもよい)又は-S(=O)2bを示し、
 Rfが、水酸基又は-NRaiを示し、
 Rgが、C1-3アルキル基を示し、
 Rhが、フッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示し、
 Riが、C1-3アルキル(該アルキルは、フッ素原子若しくは-NRcdで置換されていてもよい)又は-Aを示し、
 Aが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OH、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)を示し、そして
 mが2を表す]
で表される項1~項8、項15、および項21のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項23]
 ZおよびZが水素原子を表す項1~項8、項15、項21~項22のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項24]
 式(I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
[式中、
 R1は、水素原子、C1-10アルキル、C2-6アルケン、またはN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基を示し、
 R1における該アルキルおよび該アルケンは、置換可能な位置にて、
置換基リスト1:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaC(=O)NRcd
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-S(=O)mNRcd
-S(=O)mbまたは
-NRcd
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcdまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaC(=O)NRcd
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-C(=O)Rb
-S(=O)mNRcd
-S(=O)mb
-NRcdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(8)-NRae
(9)-OC(=O)NRcd
(10)-C(=O)Rf
(11)-S(=O)mg
(12)チオール、
(13)ニトロおよび
(14)-ORe
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
 R1における該3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、
置換基リスト2:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-S(=O)mNRcd
-S(=O)mbまたは
-NRcd
で置換されていてもよい)、
(8)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-NRcdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(9)-NRae
(10)-OC(=O)NRcd
(11)-C(=O)Rf
(12)-S(=O)mg
(13)チオール、
(14)オキソ、
(15)ニトロ、
(16)-NRaC(=O)Rb
(17)-NRaC(=O)NRcd
(18)-NRaS(=O)mb
(19)-C(=O)ORbおよび
(20)-C(=O)NRcd
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
 R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、-NRcd、-N=CHN(CH32又はC1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、-NRcd、-ORa、又は-OC(=O)Raで置換されていてもよい)を示し、
 Ar1は、N、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mh、-NRaC(=O)NRcd、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcd、-S(=O)nhまたは-NRcdで1箇所以上置換されている)を示し、
 Lは、窒素原子を1~4個含んでいてもよい6員の芳香族環基、下記式Pyr-1、下記式Tri-1又は下記式Imi-1:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
(各基中、結合1はウラシル環と結合していることを表し、結合2はAr2と結合していることを表し、Z、ZおよびZはそれぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORb2、-CHO、ニトロ基、水酸基、-NRcd、-NRaC(=O)Rh、水素原子、-S(=O)mNRc2d2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRab3、-S(=O)g2、-S-Rg3、N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基、C1-6アルキル又はC2-6アルケンを表し、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcd、-C(=O)NRcd、-NRaS(=O)mhまたは-C(=O)ORaで置換されていてもよく、該飽和脂肪族環基は、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、または、-NRaで置換されていてもよい)
を表し、
 ここにおいて、Lが6員の芳香族環基の場合は、置換可能な位置にて、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、水酸基、-NRcd、ニトロ、-NRaC(=O)Rb、C1-6アルキルまたはC2-6アルケンで置換されていてもよく、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcd、-C(=O)NRcdまたは-C(=O)ORaで置換されていてもよく、
 Ar2は、N、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mh、-NRaC(=O)NRcd、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcd、-S(=O)nhまたは-NRcdで1箇所以上置換されている)を示し、
 Raは、水素原子、またはC1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)を示し、
 Rbは、水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジル、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルを示し、
 Rb2は、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRab若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、ベンジル(該ベンジルは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよい)、またはC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)を示し、
 Rb3は、水素原子、フェニル(該フェニルはハロゲン原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)を示し、
 Rb4は、水素原子、フェニル(該フェニルはハロゲン原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、または2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルを示し、
 RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和または不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRa、-NRC(=O)OR、若しくは-NRC(=O)Rhで置換されていてもよい)、C1-3アルコキシ、-NRa、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)Rh、-C(=O)OR、水酸基、ハロゲン原子またはオキソで置換されていてもよい)を形成してもよく、
 Rc2およびRd2は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、-NRab、-NRa(C=O)ORh、-NRC(=O)Rh、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和または不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-NRa、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)Rh、-C(=O)OR、水酸基、ハロゲン原子、またはオキソで置換されていてもよい)を形成してもよく、
 Reは、
水素原子、
1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
-A、
-C(=O)-A、
1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基、ハロゲン原子、シアノ、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
1-6アルコキシカルボニル(該アルコキシカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)、
-C(=O)NRcdまたは
-S(=O)mbを示し、
 Rfは、
水素原子、
水酸基、
1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
1-3アルコキシ(該アルコキシは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニル、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
-Aまたは
-NRaiを示し、
 Rgは、
水酸基、
クロロ原子、
1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
-Aまたは
-NRaiを示し、
 Rg2は、
水酸基、
クロロ原子、
1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、または
-A
を示し、
 Rg3は、
1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシ、若しくは-NRcdで置換されていてもよい)、または
-Aを示し、
 Rhは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
 Riは、
水素原子、
1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシ、C3-6シクロアルキル若しくは-NRcdで置換されていてもよい)、
-A、
-C(=O)R
-C(=O)A、または
1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、C1-3アルコキシ若しくは-NRcdで置換されていてもよい)
を示し、
 Aは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OHまたは-NRcdで置換されていてもよい)または、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OH、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)を示し、
 mは、1または2の整数を示し、そして
 nは、0~2の整数を示す]
で示される化合物またはその生理的に許容される塩。
[項25]
 Lが、
窒素原子を1~2個含んでいてもよい6員の無置換芳香族環基、下記式Pyr-1又は下記式Tri-1:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
(各基中、結合1はウラシル環と結合していることを表し、結合2はAr2と結合していることを表し、ZおよびZはそれぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORb2、-CHO、ニトロ基、水酸基、-NRcd、-NRaC(=O)Rh、水素原子、-S(=O)mNRc2d2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRab3、-S(=O)g2、-S-Rg3、N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該飽和脂肪族環基は、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-C(=O)OR、-C(=O)Ra、または、-NRaで置換されていてもよい)、C1-6アルキル又はC2-6アルケン(該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcd、-C(=O)NRcd、-NRaS(=O)mh、-C(=O)NRcd、または-C(=O)ORaで置換されていてもよい))を表す項24に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項26]
 ZおよびZが、それぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORb2、-CHO、ニトロ基、-NRaC(=O)Rb、水素原子、-S(=O)mNRc2d2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRab3、-S(=O)g2、N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該飽和脂肪族環基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、-C(=O)OR、または-C(=O)Rで置換されていてもよい)、またはC1-6アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-NRaS(=O)mh、-C(=O)NRcd、または-C(=O)ORaで置換されていてもよい)を表す項24または項25に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項27]
 Ar1が、ベンゼン環あるいはピリジン環(該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nhまたは-NRcdで1~3箇所置換されている)を表し、
 Ar2が、ベンゼン環あるいはピリジン環(該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nhまたは-NRcdで1~3箇所置換されている)を表す、項24~項26のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項28]
 Ar1が、下記式Ar1-1:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
(基中、K、K、KおよびKは、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は1つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Xは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nh又は-NRcdを表し、
 該ベンゼン環およびピリジン環は、K~Kの置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nhまたは-NRcdで1~2箇所置換されていてもよい)
を示し、
 Ar2が、下記式Ar2-1:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
(基中、L、L、LおよびLは、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は1つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Yは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nh又は-NRcdを表し、
 該ベンゼン環およびピリジン環は、L~Lの置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nhまたは-NRcdで1~2箇所置換されていてもよい)
を示す、項24~項27のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項29]
 R2が、-NRcd、-N=CHN(CH32又はC1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、-NRcd、-ORa、又は-OC(=O)Raで置換されていてもよい)を表す、項24~項28のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項30]
 Raが、水素原子、又は水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
 Rbが、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
 Rb2は、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRa若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又はC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示し、
 Rb3は、水素原子、フェニル(該フェニルは、フッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又はC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示し、
 Rb4は、水素原子、フェニル(該フェニルは、フッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、または2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルを示し、
 RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRa、-NRC(=O)OR、若しくは-NRC(=O)Rhで置換されていてもよい)、C1-3アルコキシ、-NRa、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)Ra、-C(=O)OR、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい)を表し、
 Rc2およびRd2は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、-NRab、-NRa(C=O)ORh、-NRC(=O)Rh、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-NRa、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)Rh、-C(=O)OR、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい)を表し、
 Reが、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい)、-A、C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい)、又は-S(=O)bを示し、
 Rfが、水酸基、-A、又は-NRaiを示し、
 Rgが、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは-NRcdで置換されていてもよい)、クロロ原子、-A、又は-NRaiを示し、
 Rg2が、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、またはフッ素原子で置換されていてもよい)、クロロ原子、又は-Aを示し、
 Rg3は、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは-NRcdで置換されていてもよい)、
を示し、
 Rhが、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示し、
 Riが、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、C1-3アルコキシ、若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又は-Aを示し、
 Aが、フェニル、ピリジル及びテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、または、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)を示し、
 mが、1又は2の整数を表す、
項24~項29のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項31]
 R1が、C1-10アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト8:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(7)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-C(=O)Rb
-NRcd又は
オキソ
で置換されていてもよい)、
(8)-NRae
(10)-C(=O)Rf
(11)-S(=O)mg及び
(12)チオール、
からなる群から選択される1~3の置換基で置換されていてもよい)又は、
 N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト9:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(11)-C(=O)Rf
(12)-S(=O)mgおよび
(14)オキソ
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を表す、
項24~項30のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項32]
 R1が、C1-10アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト10:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(7)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-C(=O)Rb又はオキソで置換されていてもよい)、
(8)-NRae及び
(11)-S(=O)g
からなる群から選択される1~3の置換基で置換されていてもよい)又は、
 N及びOからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト11:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(9)-NRae
(11)-C(=O)Rf及び
(14)オキソ
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を表す、
項24~項31のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項33]
Lが式Pyr-1を表す、項24~項32のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項34]
 式(I)が、下記式(I’’’):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
(式中、Zは、シアノ基、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORb2、水素原子、-S(=O)NRc2d2、-S(=O)NRaC(=O)Rb3、-S(=O)NRaC(=O)ORb4、-S(=O)NRaC(=O)NRab3または-S(=O)
を表し、
 Xは1又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル或いはニトロ基を表し、
 Yはシアノ基、クロロ原子又はニトロ基を表す)
を表す、項24~項33のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項35]
 Zが、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORb2、-S(=O)NRc2d2、-S(=O)NRa2C(=O)Rb3、-S(=O)NRaC(=O)ORb4、-S(=O)NRaC(=O)NRaRbb3、-S(=O)、ヨウ素原子、ブロモ原子又はクロロ原子を表し、
2が、水酸基で置換されてもよいC1-3アルキルを表す、項34に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[項36]
 以下の群から選択される、項1又は24に記載の化合物又はその生理的に許容される塩:
4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル、
4-[5-[6-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル、
4-(5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-[5-[1-(3-クロロフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル、
4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-m-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-(5-(6-エチル-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
(R)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-(4-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンゾニトリル、
(S)-4-(5-2,4-ジオキソ-3-(5-オキソピロリジン-3-イル)1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
1-(4-シアノフェニル)-5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(ジメチルアミノ)ブチル 1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート、
(±)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸、
(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸、
(-)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸、
(±)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
(-)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミドの0.5IPA和物、
(±)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
N-(1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)ピバルアミン、
ブチル 1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イルスルホニルカルバメート、
N-(1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)ベンズアミド、
1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-N-(エチルカルボニル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
(±)-4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
(+)-4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
(±)-4-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-(5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
(R)-4-(5-(6-メチル-2,4-ジオキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-(4-クロロ-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル、
(R)-4-(5-(6-メチル-3-(メタンスルホニル)プロパン-2-イル)-2,4-ジオキソ-3-(1-オキソプロパン-2-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
(R)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロパン-1-スルホンアミド、
及び
5-(4-シアノフェニル)-4-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド。
[項37]
 有効成分としての項1~項36のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩および製剤用担体を含有する医薬組成物。
[項38]
 項1~項36のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤。
[項39]
 項1~項36のいずれかに記載の化合物またはそれらの生理的に許容される塩を含有する炎症疾患の治療または予防剤。
[項40]
 項1~項36いずれかに記載の化合物又はそれらの生理的に許容される塩を含有するエラスターゼの阻害活性が必要とされる疾患の治療または予防剤。
 また、本願は下記の態様をも提供する。
[項41]
 炎症疾患の治療または予防のための医薬の製造における、項1~36のいずれかに記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩の使用。
[項42]
 炎症疾患の治療または予防において使用するための、項1~36のいずれかに記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩、またはそれらを有効成分として含有する医薬組成物。
[項43]
 項1~36のいずれかに記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩の治療的有効量をそれを必要とする患者に投与することを特徴とする、炎症疾患の治療または予防のための方法。
 本発明によれば、エラスターゼ阻害活性を有する化合物を提供できるので、炎症性疾患等のエラスターゼが関与する疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。エラスターゼの病態への関与が示唆されている疾患としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性肺線維症、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺障害(ALI)、特発性肺線維症(IIP)、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リウマチ、関節硬化症、変形性関節症、乾癬、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス(SLE)、クローン病、播種性血管内凝固症(DIC)、虚血-再灌流時の組織障害、角膜はん痕組織の形成、脊髄炎、肺扁平上皮癌、肺腺癌、非小細胞肺癌などの肺癌、乳癌、肝臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、皮膚癌、膵臓癌、神経膠腫などが挙げられる。
 以下、本発明の式(I)で表される化合物について、さらに説明する。
 式(I)で表される化合物の生理的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式(I)の化合物の生理的に許容される酸付加塩、または構造中に塩基との塩を形成しうる基を有する式(I)の化合物の生理的に許容される塩基との塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、およびリン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびトリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、ならびにグルタミン酸塩、およびアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、およびリジン、アルギニン等のアミノ酸との塩が挙げられる。
 式(I)の化合物およびそれらの塩は、水和物および/または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および/または溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。即ち、「本発明の化合物」には、上記式(I)で表される化合物およびそれらの生理的に許容される塩に加えて、これらの水和物および/または溶媒和物が含まれる。
 また、式(I)の化合物は、1個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティ(アトロプ異性体)を生じることがあるので、数種の立体異性体として存在しうる。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体は本発明の式(I)で表される化合物に包含される。
 また、式(I)で表される化合物は、1つ以上の同位元素(例えば、H、14C、35S等)で標識されていてもよい。また、式(I)で表される化合物のいずれか1つまたは2つ以上のHをH(D)に変換した重水素変換体もこれら各一般式で表される化合物に包含される。
 なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、特に限定がない場合であっても、置換可能であれば特に制限はなく、1または複数である。また、置換基の数が複数の場合、それぞれの置換基は、互いに同一または異なっていてもよい。具体的には、「該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mh、-NRaC(=O)NRcd、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcd、-S(=O)nhまたは-NRcdで1箇所以上置換されている」とは、例えば「該芳香族環基が、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基、ハロゲン原子およびシアノで置換されている」等を意味し、上記文言は、「該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mh、-NRaC(=O)NR、-C(=O)NR、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNR、-S(=O)nhおよび-NRcdからなる群から選択される1以上の同一または異なる置換基により置換されている」と書き換えることができる。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
 本明細書における用語について以下に説明する。
 「アルキル」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「C1-3アルキル」、「C1-6アルキル」および「C1-10アルキル」とは、それぞれ炭素原子数が1~3、1~6および1~10の基を意味する。その具体例として、「C1-3アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が、「C1-6アルキル」としては、前記に加えて、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が、「C1-10アルキル」としては、前記に加えて、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられ、該アルキルは直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。好ましくは、「C1-3アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが、「C1-6アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、およびヘキシルが、「C1-10アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペプチル、オクチル、およびノニルが挙げられる。
 「C1-6アルキルチオ」のアルキル部分は、前記「C1-6アルキル」と同義であり、「C1-6アルキルチオ」の具体例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、tert-ブチルチオ等が挙げられ、好ましくは、メチルチオ、およびエチルチオが挙げられる。
 「C1-6アルキルカルボニル」のアルキル部分は、前記「C1-6アルキル」と同義であり、「C1-6アルキルカルボニル」の具体例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル(ピバロイル)等が挙げられ、好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、およびtert-ブチルカルボニルが挙げられる。
 「C3-6シクロアルキル」とは、炭素原子数が3~6の環状の飽和または不飽和の炭化水素基を意味し、好ましくは、環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンが挙げられる。好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、およびシクロペンタンが挙げられる。
 「C3-6飽和炭素環」とは、炭素原子数が3~6の環状の飽和炭化水素を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンが挙げられる。好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、およびシクロペンタンが挙げられる。
 「C2-6アルケン」とは、炭素原子数が2~6の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エテン、1-プロピレン、2-プロピレン、イソプロピレン、1-ブテン、2-ブテン、3-ブテン、1-ペンテン、2-ペンテン、3-ペンテン、4-ペンテン、1-ヘキセン、2-ヘキセン、3-ヘキセン、4-ヘキセン、5-ヘキセン、2-メチル-3-ブテン、2-メチル-2-ペンテン、3-メチル-2-ペンテン等が挙げられる。好ましくは、エテン、2-プロピレン、およひ2-ブテンが挙げられる。
 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、塩素原子、および臭素原子が挙げられる。
 「アルコキシ」とはアルキルが酸素原子に結合した基であり、「アルキル」部分は、前記「アルキル」と同義である。「C1-3アルコキシ」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシが、「C1-6アルコキシ」としては、前記に加え、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、およびn-ブトキシが挙げられる。
 「C1-6アルコキシカルボニル」とはC1-6アルコキシがカルボニルに結合した基であり、「C1-6アルコキシカルボニル」の具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボオニル、イソプロポシキカルボニル、ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等が挙げられ、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポシキカルボニル、およびtert-ブトキシカルボニルが挙げられる。
 「N、O及びSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基」としては、フェニル、および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる1~3個のヘテロ原子並びに炭素原子からなる単環性の5~6員の芳香族複素環式基を意味する。具体的には、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
 「N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基」としては、フェニル、および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる1~4個のヘテロ原子並びに炭素原子からなる単環性の5~6員の芳香族複素環式基を意味し、「N、O及びSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基」の例示に加え、テトラゾリル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
 「窒素原子を1~4個含んでいてもよい6員の芳香族環基」としては、フェニル、および、1~4個の窒素原子並びに炭素原子からなる単環性の6員の芳香族複素環式基を意味し、具体的には、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル等が挙げられる。好ましくは、フェニルおよびピリジルが挙げられる。
 「窒素原子を1~2個含んでいてもよい6員の芳香族環基」としては、フェニル、および、1~2個の窒素原子並びに炭素原子からなる単環性の6員の芳香族複素環式基を意味し、具体的には、フェニル、ピリジル、ピリミジニルが挙げられる。好ましくは、フェニルおよびピリジルが挙げられる。
 「N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基」としては、炭素原子数が3~6の単環の飽和炭化水素脂肪族環基、並びに、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の1~2個の原子を有する3~6員の単環の飽和ヘテロ脂肪族環基が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、およびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
 「N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい4~6員の不飽和脂肪族環基」としては、炭素原子数が4~6の単環の不飽和炭化水素脂肪族環基、並びに、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の1~2個の原子を有する4~6員の不飽和ヘテロ脂肪族環基が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル等が挙げられる。好ましくは、シクロブテニル、シクロペンテニル、ジヒドロピラニル、およびテトラヒドロピリジルが挙げられる。
 「一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基」としては、窒素原子を1個含み、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和へテロ脂肪族環基が挙げられる。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等が挙げられる。好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる。
 「一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の不飽和脂肪族環基」としては、窒素原子を1個含み、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和または不飽和へテロ脂肪族環基が挙げられる。具体的には、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピロリル等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロピリジルが挙げられる。
 「N及びOからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基」としては、炭素原子数が3~6の単環の飽和炭化水素脂肪族環基、および窒素原子および酸素原子から選択される1~2個のヘテロ原子有する3~6員の飽和へテロ脂肪族環基が挙げられる。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル等が挙げられる。好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる。
 「アルキルで置換されている飽和脂肪族環基」とは、上記飽和脂肪族環基の1または2個以上(例えば、1~3個)の水素原子が上記アルキルで置換されたものをいう。具体的には、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルアゼチジニル、メチルピロリジニル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルモルホリニル等が挙げられる。好ましくは、ジメチルシクロブチル、ジメチルシクロペンチル、メチルアゼチジニル、メチルピロリジニル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルモルホリニル等が挙げられる。
 「アルキルで置換されている不飽和脂肪族環基」とは、上記飽和脂肪族環基の1または2個以上(例えば、1~3個)の水素原子が上記アルキルで置換されたものをいう。具体的には、メチルシクロブテニル、ジメチルシクロブテニル、メチルシクロペンテニル、ジメチルシクロペンテニル、メチルテトラヒドロピリジル、エチルテトラヒドロピリジル、プロピルテトラヒドロピリジル、等が挙げられる。好ましくは、メチルシクロペンテニル、メチルテトラヒドロピリジル、エチルテトラヒドロピリジル等が挙げられる。
 「一緒になって、結合するNを含み、さらにOを含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基」としては、窒素原子を1個含み、さらに酸素原子を含んでもよい4~6員の飽和へテロ脂肪族環基が挙げられる。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニルが挙げられる。
 「ハロゲン原子で置換されているアルキル」とは、上記アルキルの1または2個以上(例えば、1~5個、好ましくは、1~3個)の水素原子がハロゲン原子で置換されたものをいう。具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、1-メチル-2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4,4,4-トリフルオロブチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ブロモブチル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨードプロピル、ヨードブチル等が挙げられる。好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、および1,1-ジフルオロエチルが挙げられる。
 「ハロゲン原子で置換されているアルコキシ」とは、上記アルコキシの1または2個以上(例えば、1~5個、好ましくは、1~3個)の水素原子がハロゲン原子で置換されたものをいう。具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、1,1-ジフルオロエトキシ、1-メチル-2,2,2-トリフルオロエトキシ、3,3,3-トリフルオロプロポキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、クロロプロポキシ、クロロブトキシ、ブロモエトキシ、ブロモプロポキシ、ブロモブトキシ、ヨードエトキシ、ヨードプロポキシ、ヨードブトキシ等が挙げられる。好ましくは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、および1,1-ジフルオロエトキシが挙げられる。
 「ハロゲン原子で置換されているアルキルチオ」とは、上記アルキルチオの1または2個以上(例えば、1~5個、好ましくは、1~3個)の水素原子がハロゲン原子で置換されたものをいう。具体的には、トリフルオロメチルチオ、2,2,2-トリフルオロエチルチオ、2-フルオロエチルチオ、3-フルオロプロピルチオ、3,3,3-トリフルオロプロピルチオ等が挙げられ、好ましくは、トリフルオロメチルチオ、および2,2,2-トリフルオロエチルチオが挙げられる。
 「ハロゲン原子で置換されているアルキルカルボニル」とは、上記アルキルカルボニルの1または2個以上(例えば、1~5個、好ましくは、1~3個)の水素原子がハロゲン原子で置換されたものをいう。具体的には、トリフルオロメチルカルボニル、2-フルオロエチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニル、3,3,3-トリフルオロプロピルカルボニル等が挙げられ、好ましくは、トリフルオロメチルカルボニル、2-フルオロエチルカルボニル、および2,2,2-トリフルオロエチルカルボニルが挙げられる。
 「ハロゲン原子で置換されているアルコキシカルボニル」とは、上記アルコキシカルボニルの1または2個以上(例えば、1~5個、好ましくは、1~3個)の水素原子がハロゲン原子で置換されたものをいう。具体的には、トリフルオロメトキシカルボニル、2-フルオロエトキシカルボニル、2,2,2-トリフルオロエトキシカルボニル、3,3,3-トリフルオロプロポキシカルボニル等が挙げられ、好ましくは、トリフルオロメトキシカルボニル、2-フルオロエトキシカルボニル、および2,2,2-トリフルオロエトキシカルボニルが挙げられる。
 「ハロゲン原子で置換されている芳香族環基」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子からなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換された上記芳香族環基を意味する。
 「ハロゲン原子で置換されている飽和脂肪族環基」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子からなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換された単環性の飽和脂肪族環基を意味する。具体例としては、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、ジフルオロシクロブチル、クロロシクロブチル、ジクロロシクロブチル、フルオロシクロペンチル、ジフルオロシクロペンチル、クロロシクロペンチル、フルオロシクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロモルホリニル等が挙げられる。好ましくは、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、ジフルオロシクロブチル、ジフルオロシクロペンチル、ジフルオロアゼチジニル、およびジフルオロピロリジニルが挙げられる。
 「ハロゲン原子で置換されている不飽和脂肪族環基」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子からなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換された単環性の4~6員の不飽和脂肪族環基を意味する。具体例としては、フルオロシクロブテニル、ジフルオロシクロブテニル、クロロシクロブテニル、ジクロロシクロブテニル、フルオロシクロペンテニル、ジフルオロシクロペンテニル、クロロシクロペンテニル、フルオロシクロヘキセニル、ジフルオロシクロヘキセニル、ジフルオロテトラヒドロピリジル等が挙げられる。好ましくは、フルオロシクロブテニル、ジフルオロシクロブテニル、およびジフルオロシクロペンテニルが挙げられる。
 「水酸基で置換されているアルキル」とは、上記アルキルの1または2個以上(例えば、1~5個、好ましくは、1~2個)の水素原子が水酸基で置換されたものをいう。具体的には、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1,3-ジヒドロキシプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチル、2,4-ジヒドロキシブチル、2-ヒドロキシペンチル、3-ヒドロキシペンチル、4-ヒドロキシペンチル、5-ヒドロキシペンチル、2,5-ヒドロキシペンチル、3,5-ヒドロキシペンチル、2-ヒドロキシヘキシル、3-ヒドロキシヘキシル、4-ヒドロキシヘキシル、5-ヒドロキシヘキシル、6-ヒドロキシヘキシル、2,6-ジヒドロキシヘキシル、3,6-ジヒドロキシヘキシル、4,6-ジヒドロキシヘキシル、2-ヒドロキシイソプロピル、2-ヒドロキシsec-ブチル、3-ヒドロキシsec-ブチル、2-ヒドロキシtert-ブチル、3-メチル-5-ヒドロキシペンチル、3-メチル-3-ヒドロキシペンチル、4-メチル-5-ヒドロキシペンチル、4-メチル-4-ヒドロキシペンチル、4-メチル-3-ヒドロキシペンチル等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシ-2-プロピル、3-ヒドロキシプロピル、および1,3-ジヒドロキシ-2-プロピルが挙げられる。
 「水酸基で置換されているアルコキシ」とは、上記アルコキシの1または2個以上(例えば、1~5個、好ましくは、1~2個)の水素原子が水酸基で置換されたものをいう。具体的には、2-ヒドロキシエトキシ、2-ヒドロキシプロポキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、1,3-ジヒドロキシプロポキシ、2,3-ジヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシブトキシ、3-ヒドロキシブトキシ、4-ヒドロキシブトキシ、2,3-ジヒドロキシブトキシ、3,4-ジヒドロキシブトキシ、2,4-ジヒドロキシブトキシ、2-ヒドロキシペンチロキシ、3-ヒドロキシペンチルオキシ、4-ヒドロキシペンチルオキシ、5-ヒドロキシペンチルオキシ、2,5-ヒドロキシペンチルオキシ、3,5-ヒドロキシペンチロキシ、2-ヒドロキシヘキシルオキシ、3-ヒドロキシヘキシルオキシ、4-ヒドロキシヘキシルオキシ、5-ヒドロキシヘキシルオキシ、6-ヒドロキシヘキシルオキシ、2,6-ジヒドロキシヘキシルオキシ、3,6-ジヒドロキシヘキシルオキシ、4,6-ジヒドロキシヘキシルオキシ、1-ヒドロキシ-2-プロポキシ、2-ヒドロキシ-2-ブトキシ、3-ヒドロキシ-2-ブトキシ、3-メチル-5-ヒドロキシペンチルオキシ、3-メチル-3-ヒドロキシペンチルオキシ、4-メチル-5-ヒドロキシペンチルオキシ、4-メチル-4-ヒドロキシペンチルオキシ、4-メチル-3-ヒドロキシペンチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、2-ヒドロキシエトキシ、2-ヒドロキシプロポキシ、1-ヒドロキシ-2-プロポキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、および1,3-ジヒドロキシ-2-プロポキシが挙げられる。
 「水酸基で置換されているアルキルチオ」とは、上記アルキルチオの1または2個以上(例えば、1~5個、好ましくは、1~2個)の水素原子が水酸基で置換されたものをいう。具体的には、2-ヒドロキシエチルチオ、2-ヒドロキシ-1-プロピルチオ、3-ヒドロキシ-1-プロピルチオ、1-ヒドロキシ-2-プロピルチオ等が挙げられ、好ましくは、2-ヒドロキシエチルチオ、3-ヒドロキシ-1-プロピルチオ、および1-ヒドロキシ-2-プロピルチオが挙げられる。
 「水酸基で置換されているアルキルカルボニル」とは、上記アルキルカルボニルの1または2個以上(例えば、1~5個、好ましくは、1~2個)の水素原子が水酸基で置換されたものをいう。具体的には、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル、ヒドロキシプロピルカルボニル、ヒドロキシイソプロピルカルボニル、ヒドロキシブチルカルボニル等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル、ヒドロキシプロピルカルボニル、およびヒドロキシブチルカルボニルが挙げられる。
 「水酸基で置換されているアルコキシカルボニル」とは、上記アルコキシカルボニルの1または2個以上(例えば、1~5個、好ましくは、1~2個)の水素原子が水酸基で置換されたものをいう。具体的には、ヒドロキシエトキシカルボニル、ヒドロキシプロポキシカルボオニル、ヒドロキシイソプロポシキカルボニル、ヒドロキシブトキシカルボニル等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシエトキシカルボニル、ヒドロキシプロポキシカルボニル、およびヒドロキシイソプロポシキカルボニルが挙げられる。
 「水酸基で置換されている芳香族環基」とは、上記芳香族環基の1または2個以上(例えば、1~2個)の水素原子が水酸基で置換されたものをいう。
 「水酸基で置換されている飽和脂肪族環基」とは、上記飽和脂肪族環基の1または2個以上(例えば、1~2個)の水素原子が水酸基で置換されたものをいう。具体例としては、ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシアゼチジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシピペリジニル等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシアゼチジニル、およびヒドロキシピロリジニルが挙げられる。
 「水酸基で置換されている不飽和脂肪族環基」とは、上記不飽和脂肪族環基の1または2個以上(例えば、1~2個)の水素原子が水酸基で置換されたものをいう。具体例としては、ヒドロキシシクロブテニル、ヒドロキシシクロペンテニル、ヒドロキシシクロヘキセニル、ヒドロキシテトラヒドロピリジル等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシシクロペンテニル、およびヒドロキシシクロヘキセニルが挙げられる。
 「アルキルで置換されている芳香族環基」とは、上記芳香族環基の1または2個以上(例えば、1~2個)の水素原子がアルキルで置換されたものをいう。
 「シアノで置換されている芳香族環基」とは、上記芳香族環基の1または2個以上(例えば、1~2個)の水素原子がシアノで置換されたものをいう。
 「シアノで置換されているアルキル」とは、上記アルキルの1または2個以上(例えば、1~2個)の水素原子がシアノで置換されたものをいう。具体的には、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、シアノイソプロピル、シアノブチル、シアノイソブチル、シアノペンチル、シアノヘキシル、シアノオクチル、シアノノニル、シアノデシル等が挙げられる。より好ましくは、シアノメチル、2-シアノエチル、1-シアノエチル、3-シアノプロピル、1-シアノ-2-プロピル、および4-シアノブチルが挙げられる。
 「シアノで置換されているアルコキシ」とは、上記アルコキシの1または2個以上(例えば、1~2個)の水素原子がシアノで置換されたものをいう。具体的には、シアノメトキシ、シアノエトキシ、シアノプロポキシ、シアノイソプロポキシ、シアノブトキシ、シアノペンチルオキシ、シアノヘキシルオキシ、シアノオクチルオキシ、シアノノニルオキシ、シアノデシルオキシ等が挙げられる。より好ましくは、シアノメトキシ、2-シアノエトキシ、3-シアノプロポキシ、1-シアノ-2-プロポキシ、および4-シアノブトキシが挙げられる。
 「シアノで置換されているアルキルチオ」とは、上記アルキルチオの1または2個以上(例えば、1~2個)の水素原子がシアノで置換されたものをいう。具体的には、2-シアノエチルチオ、2-シアノ-1-プロピルチオ、3-シアノ-1-プロピルチオ、1-シアノ-2-プロピルチオ等が挙げられ、好ましくは、2-シアノエチルチオ、3-シアノ-1-プロピルチオ、および1-シアノ-2-プロピルチオが挙げられる。
 「シアノで置換されているアルキルカルボニル」とは、上記アルキルカルボニルの1または2個以上(例えば、1~2個)の水素原子がシアノで置換されたものをいう。具体的には、シアノメチルカルボニル、シアノエチルカルボニル、シアノプロピルカルボニル、シアノイソプロピルカルボニル、シアノブチルカルボニル、シアノペンチルカルボニル、シアノヘキシルカルボニル等が挙げられ、好ましくは、シアノメチルカルボニル、シアノエチルカルボニル、シアノプロピルカルボニル、シアノイソプロピルカルボニル、およびシアノブチルカルボニルが挙げられる。
 「シアノで置換されている飽和脂肪族環基」とは、上記飽和脂肪族環基の1または2個以上(例えば、1~2個)の水素原子がシアノで置換されたものをいう。具体的には、シアノシクロブチル、シアノシクロペンチル、シアノシクロヘキシル、シアノピロリジニル、シアノピペリジニル、シアノピペラジニル、シアノモルホリニル、シアノテトラヒドロフラニル等が挙げられる。より好ましくは、シアノシクロブチル、シアノシクロペンチル、シアノシクロヘキシル、シアノピロリジニル、およびシアノピペリジニルが挙げられる。
 「シアノで置換されている不飽和脂肪族環基」とは、上記不飽和脂肪族環基の1または2個以上(例えば、1~2個)の水素原子がシアノで置換されたものをいう。具体的には、シアノシクロブテニル、シアノシクロペンテニル、シアノシクロヘキセニル、シアノジヒドロピラニル、シアノジヒドロフラニル、シアノジヒドロピリジル、シアノテトラヒドロピリジル等が挙げられる。好ましくは、シアノシクロペンテニル、シアノシクロヘキセニル、シアノジヒドロピリジル、およびシアノテトラヒドロピリジルが挙げられる。
 「アルコキシで置換されているアルキル」とは、上記アルキルの1または2個以上(例えば、1~3個)の水素原子が上記アルコキシで置換されたものをいう。具体的には、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロポキシプロピル、イソプロポキシプロピル、メトキシイソプロピル、エトキシイソプロピル、プロポキシイソプロピル、イソプロポキシイソプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロポキシブチル、イソプロポキシブチル、メトキシイソブチル、エトキシイソブチル、プロポキシイソブチル、イソプロポキイソシブチル等が挙げられる。好ましくは、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、メトキシプロピル、およびエトキシプロピルが挙げられる。
 「アルコキシで置換されている芳香族基」とは、上記芳香族基の1または2個以上(例えば、1~3個)の水素原子が上記アルコキシで置換されたものをいう。
 「アルコキシで置換されているアルキルカルボニル」とは、上記アルキルカルボニルの1または2個以上(例えば、1~3個)の水素原子が上記アルコキシで置換されたものをいう。具体的には、メトキシメチルカルボニル、エトキシメチルカルボニル、メトキシエチルカルボニル、エトキシエチルカルボニル、メトキシプロピルカルボニル、メトキシイソプロピルカルボニル等が挙げられる。好ましくは、メトキシメチルカルボニル、エトキシメチルカルボニル、メトキシエチルカルボニル、およびエトキシエチルカルボニルが挙げられる。
 「アルコキシで置換されている飽和脂肪族環基」とは、上記飽和脂肪族環基の1または2個以上(例えば、1~3個)の水素原子が上記アルコキシで置換されたものをいう。具体的には、メトキシシクロプロピル、エトキシシクロプロピル、メトキシシクロブチル、エトキシシクロブチル、メトキシシクロペンチル、メトキシシクロヘキシル、メトキシテトラヒドロピラニル、メトキシピロリジニル、メトキシピペリジニル、メトキシテトラヒドロフラニル、メトキシアゼチジニル、エトキシアゼチジニル、メトキシピロリジニル、エトキシピロリジニル、メトキシピペリジニル等が挙げられる。好ましくは、メトキシシクロプロピル、エトキシシクロプロピル、メトキシシクロブチル、エトキシシクロブチル、メトキシシクロペンチル、メトキシシクロヘキシル、およびメトキシアゼチジニルが挙げられる。
 「アルコキシで置換されている不飽和脂肪族環基」とは、上記不飽和脂肪族環基の1または2個以上(例えば、1~3個)の水素原子が上記アルコキシで置換されたものをいう。具体的には、メトキシシクロブテニル、メトキシシクロペンテニル、メトキシシクロヘキセニル、エトキシシクロブテニル、エトキシシクロペンテニル、エトキシシクロヘキセニル、メトキシジヒドロピラニル、メトキシジヒドロフラニル、メトキシテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。
 「置換されていてもよい芳香族環基で置換されているアルキル」とは、上記アルキルの1または2個以上の水素原子が“置換されていてもよい芳香族環基”で置換されたものをいう。具体的には、置換されてもよいフェニル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル等の芳香族環基により、炭素数1~6のアルキルのいずれかの水素原子が置換されたアルキルであり、該置換されてもよい芳香族環基の置換基の具体例としては、メトキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、シアノ等が挙げられる。
 「置換されていてもよい芳香族環基で置換されているアルコキシ」とは、上記「置換されていてもよい芳香族環基で置換されたアルキル」が酸素原子に結合した基である。 
 「置換されていてもよい芳香族環基で置換されているアルキルチオ」とは、上記「置換されていてもよい芳香族環基で置換されたアルキル」が硫黄原子に結合した基である。
 「オキソで置換されている飽和脂肪族環基」としては、上記飽和脂肪族環基の水素原子が1~2個のオキソ基で置換されたものであり、例えば、2-オキソシクロペンチル、3-オキソシクロペンチル、2-オキソシクロヘキシル、3-オキソシクロヘキシル、4-オキソシクロヘキシル、2-オキソピロリジニル、3-オキソピロリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2-オキソピペリジニル、3-オキソピペリジニル、4-オキソピペリジニル、2,6-ジオキソピペリジニル、2-オキソピペラジニル、3-オキソピペラジニル、2-オキソモルホリニル、2-オキソチオモルホリニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル等が挙げられる。好ましくは、4-オキソシクロヘキシル、2-オキソピロリジニル、3-オキソピロリジニル、2-オキソピペラジニル、および3-オキソピペラジニルが挙げられる。
 「オキソで置換されている不飽和脂肪族環基」としては、上記不飽和脂肪族環基の水素原子が1~2個のオキソ基で置換されたものをいい、例えば、オキソシクロペンテニル、オキソシクロヘキセニル、オキソピロリニル、オキソイミダゾリニル、オキソオキサゾリニル、オキソチアゾリニル、オキソジヒドロピリジニル、オキソテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。好ましくは、オキソピロリニル、オキソイミダゾリニル、オキソジヒドロピリジニル、およびオキソテトラヒドロピリジニルが挙げられる。
 その他の基についても、上記例示から、同様に定義され、例示される。また、脂肪族環基とは、脂環式基を意味する。
 本発明における各基について、説明する。
 以下、式(I)中の基について説明する。
 Raは、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを表し、好ましくは、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを表し、より好ましくは水素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルを表す。
 Rbは水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジル、又は水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルを表し、好ましくは、水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、またはメトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジルを表し、より好ましくは、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを表す。
 また、好ましくはRbは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、より好ましくは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを表す。
 Rb2は、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRab若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、ベンジル(該ベンジルは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよい)、またはC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し、好ましくは、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRa若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、またはC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示し、より好ましくは、水素原子、またはC1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくは-NRaで置換されていてもよい)を示す。
 Rb3は、水素原子、フェニル(該フェニルはハロゲン原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し、好ましくは、水素原子、フェニル(該フェニルはフッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、またはC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示し、
より好ましくは、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基で置換されていてもよい)、またはC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基で置換されていてもよい)を示す。
 Rb4は、水素原子、フェニル(該フェニルはハロゲン原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、または2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルを表し、好ましくは、水素原子、フェニル(該フェニルはフッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)または2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルを示し、より好ましくは、フェニル(該フェニルはフッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、またはC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示し、さらにより好ましくは、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基で置換されていてもよい)、またはC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基で置換されていてもよい)を示す。
 RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和または不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRa、-NRC(=O)OR、若しくは-NRC(=O)Rhで置換されていてもよい)、C1-3アルコキシ、-NRa、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)Rh、-C(=O)OR、水酸基、ハロゲン原子またはオキソで置換されていてもよい)を表し、好ましくは、RcおよびRdが、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、N及びOからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含む、4~6員の飽和ヘテロ脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にてC1-3アルキル、水酸基、フッ素原子またはオキソで置換されていてもよい)を表し、より好ましくは、RcおよびRdが、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンからなる群から選択される飽和ヘテロ脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にてC1-3アルキル、水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい)を表す。
 また、RcおよびRdは好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、―NRa、-NRC(=O)OR、若しくは-NRC(=O)Rhで置換されていてもよい)、C1-3アルコキシ、―NRa、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)Rh、-C(=O)OR、水酸基、フッ素原子またはオキソで置換されていてもよい)を表し、
 より好ましくは、RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、メトキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンからなる群から選択される飽和ヘテロ脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、―NRa、若しくは-NRC(=O)Rhで置換されていてもよい)、メトキシ、―NRa、-NRC(=O)Rh、水酸基、フッ素原子またはオキソで置換されていてもよい)を表す。
 Rc2およびRd2は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、-NRab、-NRa(C=O)ORh、-NRC(=O)Rh、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和または不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-NRa、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)Rh、-C(=O)OR、水酸基、ハロゲン原子、またはオキソで置換されていてもよい)を表し、
 好ましくは、Rc2およびRd2は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、-NRab、-NRa(C=O)ORh、-NRC(=O)Rh、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-NRa、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)Rh、-C(=O)OR、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい)を表し、
 より好ましくは、Rc2およびRd2は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、-NRab、-NRC(=O)Rh、メトキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキサゾリジン、またはイミダゾリジンからなる群から選択される飽和ヘテロ脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、メトキシ、-NRa、-NRC(=O)Rh、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい)を表す。
 Reは、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、-A、-C(=O)-A、C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基、ハロゲン原子、シアノ、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、C1-6アルコキシカルボニル(該アルコキシカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)、-C(=O)NRcdまたは-S(=O)mbを表し、好ましくは、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、C1-3アルコキシ、若しくは-NRcdで置換されていてもよい)、-A、-C(=O)-A、C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)、-C(=O)NRcdまたは-S(=O)mを表し、より好ましくは、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい)、-A、C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい)、又は-S(=O)bを示す。
 Rfは、水素原子、水酸基、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、C1-3アルコキシ(該アルコキシは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニル、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、-Aまたは-NRaiを表し、好ましくは、水素原子、水酸基、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-Aまたは-NRaiを表し、より好ましくは、、水酸基、-A、又は-NRaiを示す。
 Rgは、水酸基、クロロ原子、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、-Aまたは-NRaiを表し、好ましくは、クロロ原子、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、-Aまたは-NRaiを表し、より好ましくは、C1-3アルキル(該アルキルは、シアノ若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、-Aまたは-NRaiを表す。
また、Rgは好ましくは、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは-NRcdで置換されていてもよい)、クロロ原子、-A、又は-NRaiを示す。
 Rg2は、水酸基、クロロ原子、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、または-Aを表し、好ましくは、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、またはフッ素原子で置換されていてもよい)、クロロ原子、又は-Aを示し、より好ましくは、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、またはフッ素原子で置換されていてもよい)を示す。
 Rg3は、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシ、若しくは-NRcdで置換されていてもよい)、または-Aを表し、好ましくは、Rg3は、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは-NRcdで置換されていてもよい)を示す。
 Rhは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを表し、好ましくは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示し、より好ましくはメチル、エチルまたはトリフルオロエチルを表す。
 Riは、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシ、C3-6シクロアルキル若しくは-NRcdで置換されていてもよい)、-A、-C(=O)Rb、-C(=O)Rh、-C(=O)A、またはC1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、C1-3アルコキシ若しくは-NRcdで置換されていてもよい)を表し、好ましくは、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原、C1-3アルコキシ、C3-6シクロアルキル、若しくは-NRcdで置換されていてもよい)または-Aを表し、より好ましくは、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、C1-3アルコキシ、若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又は-Aを示す。
 Aは、N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OHまたは-NRcdで置換されていてもよい)またはN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OH、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)を表し、
 好ましくは、置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基(該芳香族環基は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OHまたは-NRcdで置換されていてもよい)、或いは置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ジヒドロピリジニルおよびテトラヒドロピリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基を表し(該脂肪族環基は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OH、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)、
 より好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族複素環式基(該芳香族複素環式基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、-C(=O)OH、または-NRcdで置換されていてもよい)、或いはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、-C(=O)OH、-NRcd、またはオキソで置換されていてもよい)を表し、
 さらにより好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、-C(=O)OH、または-NRcdで置換されていてもよい)を表す。
また、好ましくはAは、フェニル、ピリジル及びテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、または、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)を示す。
 上記各基の組合せの好ましい1態様としては、
aが、水素原子、又は水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
 Rbが、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
 Rb2は、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRa若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又はC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示し、
 Rb3は、水素原子、フェニル(該フェニルは、フッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又はC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示し、
 Rb4は、水素原子、フェニル(該フェニルは、フッ素原子やクロロ原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、またはメントール残基を示し、
 RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRa、-NRC(=O)OR、若しくは-NRC(=O)Rhで置換されていてもよい)、C1-3アルコキシ、-NRa、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)Ra、-C(=O)OR、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい)を形成してもよく、
 Rc2およびRd2は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、-NRab、-NRa(C=O)ORh、-NRC(=O)Rh、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-NRa、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)Rh、-C(=O)OR、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい)を形成してもよく、
 Reが、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、またはフッ素原子で置換されていてもよい)、-A、C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は水酸基、フッ素原子で置換されていてもよい)、又は-S(=O)bを示し、
 Rfが、水酸基、-A、又は-NRaiを示し、
 Rgが、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは-NRcdで置換されていてもよい)、クロロ原子、-A、又は-NRaiを示し、
 Rg2が、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、またはフッ素原子で置換されていてもよい)、クロロ原子、又は-Aを示し、
 Rg3は、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは-NRcdで置換されていてもよい)、を示し、
 Rhが、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示し、
 Riが、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、C1-3アルコキシ、若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又は-Aを示し、
 Aが、フェニル、ピリジル及びテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、または、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)を示し、
 mが、1又は2の整数を表す。
 R1は、水素原子、C1-10アルキル、C2-6アルケン、またはN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基を表し、
 ここにおいて、該アルキルおよび該アルケンは、置換可能な位置にて、
置換基リスト1:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaC(=O)NRcd
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-S(=O)mNRcd
-S(=O)mbまたは
-NRcd
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcdまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaC(=O)NRcd
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-C(=O)Rb
-S(=O)mNRcd
-S(=O)mb
-NRcdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(8)-NRae
(9)-OC(=O)NRcd
(10)-C(=O)Rf
(11)-S(=O)mg
(12)チオール、
(13)ニトロおよび
(14)-ORe
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
 ここにおいて、該飽和または不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、
置換基リスト2:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-S(=O)mNRcd
-S(=O)mbまたは
-NRcd
で置換されていてもよい)、
(8)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRc
-NRcdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(9)-NRae
(10)-OC(=O)NRcd
(11)-C(=O)Rf
(12)-S(=O)mg
(13)チオール、
(14)オキソ、
(15)ニトロ、
(16)-NRaC(=O)Rb
(17)-NRaC(=O)NRcd
(18)-NRaS(=O)mb
(19)-C(=O)ORbおよび
(20)-C(=O)NRcd
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
 R1は、好ましくは、C1-10アルキルまたはN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基であり、
 ここにおいて、該アルキルは、置換可能な位置において、置換基リスト1の(1)~(14)からなる群から選択される1又は3以下の複数の置換基で置換されていてもよく、
 ここにおいて、該飽和または不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、置換基リスト2の(1)~(20)からなる群から選択されるから選択される1又は3以下の複数の置換基で置換されていてもよく、
 R1は、より好ましくは、C1-10アルキルまたはN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和の脂肪族環基であり、
 ここにおいて、該アルキルは、置換可能な位置において、置換基リスト1の(1)~(4)、(6)~(10)からなる群から選択される1又は3以下の複数の置換基で置換されていてもよく、
 ここにおいて、該飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、置換基リスト2の(1)~(4)、(7)~(12)、(14)、(19)、(20)からなる群から選択される1又は3以下の複数の置換基で置換されていてもよく、
 R1は、さらにより好ましくは、C1-10アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
(1)水酸基、
(2)フッ素原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-C(=O)OH、
-C(=O)NRcdまたは
-NRcd
で置換されていてもよい)、
(6)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-C(=O)OH、
-C(=O)NRcdまたは
-NRcd
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、フッ素原子、シアノ、-C(=O)OHまたは-C(=O)NRcdで置換されていてもよい)、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、
フッ素原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaC(=O)NRcd
-NRaS(=O)mb
-C(=O)OH、
-C(=O)NRcd
-NRcdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(8)-NRae
(10)-C(=O)Rfおよび
からなる群から選択される1又は3以下の複数の置換基で置換されていてもよい)
或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和の脂肪族環基(該飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-S(=O)mNRcd
-S(=O)mbまたは
-NRcd
で置換されていてもよい)、
(8)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-NRcdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(9)-NRae
(10)-OC(=O)NRcd
(11)-C(=O)Rf
(12)-S(=O)mg
(14)オキソ、
(19)-C(=O)ORb、および
(20)-C(=O)NRcd
からなる群から選択される1又は3以下の複数の置換基で置換されていてもよい)
を表す。
 また、R1は好ましくは、C1-10アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト8:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(7)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb
-NRaS(=O)mb
-C(=O)ORb
-C(=O)NRcd
-C(=O)Rb
-NRcd又は
オキソ
で置換されていてもよい)、
(8)-NRae
(10)-C(=O)Rf
(11)-S(=O)mg及び
(12)チオール、
からなる群から選択される1~3の置換基で置換されていてもよい)又は、
 N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト9:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(11)-C(=O)Rf
(12)-S(=O)mgおよび
(14)オキソ
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を表す。
 R1は、より好ましくは、C1-10アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト10:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(7)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-C(=O)Rb又はオキソで置換されていてもよい)、
(8)-NRae及び
(11)-S(=O)g
からなる群から選択される1~3の置換基で置換されていてもよい)又は、
 N及びOからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト11:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(9)-NRae
(11)-C(=O)Rf及び
(14)オキソ
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を表す。
 R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、-NR、-N=CHN(CH32又はC1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、-NRcd、-ORa、又は-OC(=O)Raで置換されていてもよい)を表す。
 R2は、好ましくは、-NRcd、-N=CHN(CH32又はC1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、-NRcd、-ORa、又は-OC(=O)Raで置換されていてもよい)を表す。
 R2は、より好ましくは、水素原子、アミノ又はC1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、-NRcd、-ORa、又は-OC(=O)Raで置換されていてもよい)を表し、より一層好ましくは水素原子、アミノ、メチル、ヒドロキシメチルを表す。
 mは、1または2の整数を表し、好ましくは、2を表す。
 nは、0~2の整数を表し、好ましくは、2を表す。
 Lは、窒素原子を1~4個含んでいてもよい6員の芳香族環基(該基は、置換可能な位置にて、ハロゲン原子、-C(=O)NR、-C(=O)ORa、水酸基、-NR、ニトロ、-NRaC(=O)Rb、C1-6アルキルまたはC2-6アルケンで置換されていてもよく、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcd、-C(=O)NRcdまたは-C(=O)ORaで置換されていてもよい)、下記式Pyr-1、下記式Tri-1又は下記式Imi-1:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
(各基中、結合1はウラシル環と結合していることを表し、結合2はAr2と結合していることを表し、Z、ZおよびZはそれぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORb2、-CHO、ニトロ基、水酸基、-NRcd、-NRaC(=O)Rh、水素原子、-S(=O)mNRc2d2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRab3、-S(=O)g2、-S-Rg3、N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基、C1-6アルキル又はC2-6アルケンを表し、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcd、-C(=O)NRcd、-NRaS(=O)mhまたは-C(=O)ORaで置換されていてもよく、該飽和脂肪族環基は、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、または、-NRaで置換されていてもよい)
を表す。)
 また1態様として、
 各基中、結合1はウラシル環と結合していることを表し、結合2はAr2と結合していることを表し、Z、ZおよびZはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、-C(=O)NR、-C(=O)ORa、ニトロ基、水酸基、-NR、-NRC(=O)R、水素原子、C1-6アルキル又はC2-6アルケンを表し、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcd、-C(=O)NRcdまたは-C(=O)ORaで置換されていてもよい)を表す。
 好ましくは、Lは、
窒素原子を1~2個含んでいてもよい6員の無置換芳香族環基、下記式Pyr-1又は下記式Tri-1:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
(各基中、結合1はウラシル環と結合していることを表し、結合2はAr2と結合していることを表し、ZおよびZはそれぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORb2、-CHO、ニトロ基、水酸基、-NRcd、-NRaC(=O)Rh、水素原子、-S(=O)mNRc2d2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRab3、-S(=O)g2、-S-Rg3、N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該飽和脂肪族環基は、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-C(=O)OR、-C(=O)Ra、または、-NRaで置換されていてもよい)、C1-6アルキル又はC2-6アルケン(該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcd、-C(=O)NRcd、-NRaS(=O)mh、-C(=O)NRcd、または-C(=O)ORaで置換されていてもよい))を表す。
 好ましくは、ZおよびZは、それぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORb2、-CHO、ニトロ基、-NRaC(=O)Rb、水素原子、-S(=O)mNRc2d2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRab3、-S(=O)g2、N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該飽和脂肪族環基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、-C(=O)OR、または-C(=O)Rで置換されていてもよい)、またはC1-6アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-NRaS(=O)mh、-C(=O)NRcd、または-C(=O)ORaで置換されていてもよい)を表す。
 Lが、窒素原子を1~4個含んでいてもよい6員の芳香族環基を表す場合、該芳香族環の好ましい結合位置は、下記式(I'):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で表されるように、ウラシル骨格とAr2が芳香族環の隣接した炭素原子に結合した形であり、
 Lは、好ましくは、ベンゼン環基、ピリジン環基、または式Pyr-1、式Tri-1又は式Imi-1であり、さらに好ましくは、Lがベンゼン環基、ピリジン環基、式Pyr-1、または式Tri-1である。さらに一層好ましくは、Lが式Pyr-1である。
 Ar1は、N、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mh、-NRaC(=O)NR、-C(=O)NR、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNR、-S(=O)nhまたは-NRcdで1箇所以上置換されている)を表し、
 好ましくは、Ar1は、ベンゼン環あるいはピリジン環(該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nhまたは-NRcdで1~3箇所置換されている)を表し、
 より好ましくは、下記式Ar1-1で表されるベンゼン環またはピリジン環:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
(基中、K、K、KおよびKは、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は1つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Xは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nh又は-NRcdを表し、
 該ベンゼン環およびピリジン環は、K~Kの置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nhまたは-NRcdで1~2箇所置換されていてもよい)を表し、
 より好ましくは、下記Ar1-10:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
(Xは、1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、塩素原子、シアノまたはニトロを表す)を表す。
 Ar2は、N、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mh、-NRaC(=O)NR、-C(=O)NR、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNR、-S(=O)nhまたは-NRcdで1箇所以上置換されている)を表し、
 好ましくは、下記Ar2-1で表されるベンゼン環またはピリジン環:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
(基中、L、L、LおよびLは、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は1つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Yは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NR、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nh又は-NRcdを表し、
 該ベンゼン環およびピリジン環は、L~Lの置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NR、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nhまたは-NRcdで1~2箇所置換されていてもよい)を表し、より好ましくは、Lの位置が無置換であるか、或いはC1-6アルキル、C1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、または-S(=O)nhで置換されていている構造であり、
 さらに好ましくは、下記Ar2-10:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
(Yは、シアノ、クロロ原子又はニトロを表す)を表す。
 Ar1およびAr2の好ましい組合せの1態様としては、
 Ar1が、下記式Ar1-1:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
(基中、K、K、KおよびKは、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は1つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Xは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nh又は-NRcdを表し、
 該ベンゼン環およびピリジン環は、K~Kの置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nhまたは-NRcdで1~2箇所置換されていてもよい)
を示し、
 Ar2が、下記式Ar2-1:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
(基中、L、L、LおよびLは、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は1つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Yは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nh又は-NRcdを表し、
 該ベンゼン環およびピリジン環は、L~Lの置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nhまたは-NRcdで1~2箇所置換されていてもよい)
を示す。
 式(I)で表されるウラシル誘導体の好ましい化合物の例として、
 式(I)が、下記式(I’’’):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
(式中、Zは、シアノ基、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORb2、水素原子、-S(=O)NRc2d2、-S(=O)NRaC(=O)Rb3、-S(=O)NRaC(=O)ORb4、-S(=O)NRaC(=O)NRab3または-S(=O)
を表し、
 Xは1又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル或いはニトロ基を表し、
 Yはシアノ基、クロロ原子又はニトロ基を表す)
を表す、化合物又はその生理的に許容される塩を挙げられる。
 上記式(I’’’)中、
 Zが、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORb2、-S(=O)NRc2d2、-S(=O)NRa2C(=O)Rb3、-S(=O)NRaC(=O)ORb4、-S(=O)NRaC(=O)NRaRbb3、-S(=O)、ヨウ素原子、ブロモ原子又はクロロ原子を表し、
2が、水酸基で置換されてもよいC1-3アルキルを表す、
化合物又はその生理的に許容される塩は、アトロプ異性体として存在し得る。
 本発明化合物の製造方法
 式(I)で表される本発明の化合物又はその生理的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる製造法、後述する実施例又は公知の方法に準じた方法によって製造することができる。
 下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
 [製造法A]
 式(I)の化合物は、下記製造法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
(式中、R、Ar1、L、ArおよびR2は、前記の定義に同じであり、X1は、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子またはアミノ基を表す)。
  [A-1]
 化合物(IIa)のX1がハロゲン原子を表す場合、化合物(I)は、化合物(IIa)とZ-L-Ar(ZはLの環内の炭素原子上の置換基であって、ボロン酸、ボロン酸エステル、有機スズ、亜鉛ハライド、マグネシウムハライド、有機ケイ素、リチウム等の金属置換基を表す)とを、常法に従いカップリング反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(IIa)とZ-L-Arを、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒、ヨウ化銅に代表される銅触媒、ニッケルクロリド-1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン錯体に代表されるニッケル触媒、亜鉛試薬及び鉄キレート試薬等の存在下、場合によっては、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフタレン、2-(ジ-t-ブチル)ホスフィノビフェニル等に代表されるリン配位子を加えて、クロスカップリング反応を行うことで達成される。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)、リン酸アルカリ金属(リン酸カリウム等)、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)、ハロゲン化アルカリ金属(塩化リチウム、フッ化セシウム等)、水酸化アルカリ金属(水酸化ナトリウム等)、金属アルコキシド(t-ブトキシカリウム等)等の共存下で行う場合もある。
 [A-2]
 また、化合物(IIa)のX1がハロゲン原子を表す場合、化合物(I)は、化合物(IIa)のX1をホウ素化体、亜鉛ハライド体、マグネシウムハライド体等のカップリング試薬に変換したのち、該化合物とZ-L-Ar(ZはLの環内の炭素原子上の置換基であって、ハロゲン原子を表す)とを、常法に従いカップリング反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(IIa)と、ビス(ピナコラト)ジボロン試薬に代表されるホウ素試薬とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒を反応させることによりホウ素化体を、化合物(IIa)と、亜鉛粉末やアルキルマグネシウム試薬を反応させることで亜鉛ハライド体を、あるいは化合物(IIa)と、マグネシウム粉末を反応させることでマグネシウムハライド体を調製し、Z-L-Arと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムやビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロライド等に代表されるパラジウム触媒やヨウ化銅に代表される銅触媒、ニッケルクロリド-1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン錯体に代表されるニッケル触媒、亜鉛試薬や鉄キレート試薬等の存在下、場合によっては、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフタレン、2-(ジ-t-ブチル)ホスフィノビフェニル等に代表されるリン配位子、あるいは、有機砒素等の配位子化合物を加えて、クロスカップリング反応を行うことで達成される。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)、リン酸アルカリ金属(リン酸カリウム等)、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)、ハロゲン化アルカリ金属(塩化リチウム、フッ化セシウム等)、水酸化アルカリ金属(水酸化ナトリウム等)、金属アルコキシド(t-ブトキシカリウム等)等の共存下で行う場合もある。
 [A-3]
 また、化合物(IIa)のX1がアミノ基を表す場合、化合物(I)は、化合物(IIa)とArのカルボヒドラジド体(Ar-C(=O)NHNH)とを、常法に従い環化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中もしくは無溶媒中で、化合物(IIa)とArのカルボヒドラジド体等とを、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと酢酸存在下で反応させることで達成される。例えば、Org. Lett. 2004, 17(6), 2969-2971.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。(実施例62参照)
 [A-4]
 Z-L-Arは、常法に従い、Z-L-Ar(ZはLの環内の炭素原子上の置換基であって、ハロゲン原子または水素原子を表す)を、各種金属原子に置換することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Z-L-Ar2とビス(ピナコラト)ジボロン試薬等のジボロン試薬とをテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒存在下で反応させるか、ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬とを反応させたのち、トリメチルボレート試薬等のトリアルコキシボラン試薬を反応させることによりホウ素試薬を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Z-L-Arとブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬を反応させたのち、トリブチル塩化スズ等の塩化スズ試薬と反応させることにより有機スズ試薬を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Z-L-Ar2と亜鉛粉末やジエチル亜鉛等を反応させることで有機亜鉛試薬を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Z-L-Ar2とマグネシウム粉末を反応させることで有機マグネシウム試薬を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Z-L-Ar2とブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬を反応させたのち、塩化トリメチルシラン等のケイ素試薬と反応させることにより有機ケイ素試薬を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Z-L-Ar2とブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬を反応させることで有機リチウム試薬を製造することができる。または、Z-L-Ar2は、例えばWO2007/129962等に記載の方法、あるいはこれに準じた方法に従うことでも製造することができる。
 [A-5]
 Z-L-Ar2、Z-L-Ar2及びZ-L-Ar2は、対応する市販原料を用い、製造法A-1と同様の方法で環Lと環Ar2をカップリングして製造することができる。
 [A-6]
 また、Z-L-Ar2、Z-L-Ar2及びZ-L-Ar2は、Z-L-Ar2、Z-L-Ar2及びZ-L-Ar2において、環Lと環Ar2の結合がN-C結合の場合、置換反応を行って製造することができる。例えば、適当な溶媒中又は無溶媒下で、環内にNH基を有する環Lと置換基としてハロゲン原子を有する環Ar2を、炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)、リン酸アルカリ金属(リン酸カリウム等)、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)、ハロゲン化アルカリ金属(塩化リチウム、フッ化セシウム等)または水酸化アルカリ金属(水酸化ナトリウム等)等の共存下で反応させることで達成される。また、環LとZ4-Ar2(Z4はAr2の環内の炭素原子上の置換基であって、ボロン酸、ボロン酸エステル、ハロゲン原子を表す)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムや酢酸パラジウムに代表されるパラジウム触媒、ヨウ化銅に代表される銅触媒、又は亜鉛試薬や鉄キレート試薬等の存在下、場合によっては2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフタレン、2-(ジ-t-ブチル)ホスフィノビフェニル等に代表されるリン触媒や、1,2-ジアミノシクロヘキサン等に代表されるジアミン試薬を加えて、クロスカップリング反応を行うことでも達成される。また、これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)、リン酸アルカリ金属(リン酸カリウム等)、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)、ハロゲン化アルカリ金属(塩化リチウム、フッ化セシウム等)、水酸化アルカリ金属(水酸化ナトリウム等)、金属アルコキシド(t-ブトキシカリウム等)等の共存下で行う場合もある。例えば、J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 827-828.や、J.Am.Chem.Soc. 2001, 123, 7727-7729.や、J.Org.Chem. 2002,67,1699-1702.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
 また、Z-L-Ar2、Z-L-Ar2及びZ-L-Ar2は、Z-L-Ar2、Z-L-Ar2及びZ-L-Ar2において、環Lと環Ar2の結合がC-N結合の場合、市販品として購入可能な環内にNH基を有する環Ar2と、市販品として購入可能な置換基としてハロゲン原子を有する環Lとを、常法に従い置換反応を行うことで製造することができる。本反応は、製造法A-6と同様の方法に従い達成される。
 製造法Aにおける各反応の溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40℃~150℃、好ましくは0℃~120℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
 [製造法B]
 式(I)の化合物は、下記製造法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
(式中、R1、Ar1、L、Ar2およびR2は、前記の定義に同じであり、X2は、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表し、Zは、水素原子、アミノ基またはハロゲン原子を表す)。
 [工程1]:化合物(III)は、化合物(IIb)とZ-L-Z5(Zは上記に同じであって、Z5は、水素原子またはハロゲン原子を示す)を、常法に従いカップリング反応を行うことで製造することができる。本反応は、製造法A-1と同様の方法に従い達成される。(参考例189~191参照)
 また、化合物(III)は、製造法A-2と同様の方法に従い、化合物(IIb)のX2を、ホウ素化体、亜鉛ハライド体、マグネシウムハライド体等のカップリング試薬に変換し、Z2-L-Z(Z2、Zは上記に同じである)とカップリング反応を行うことでも製造することができる。
 [工程2]:化合物(III)におけるZ5が、ハロゲン原子を示す場合、化合物(I)は、化合物(III)とZ-Ar2(Zは上記と同じ)を、常法に従いカップリング反応を行うことで製造することができる。本反応は、製造法A-1と同様の方法に従い達成される。(実施例59-61参照)
 また、化合物(III)におけるZ5が、水素原子を示す場合、化合物(I)は、化合物(III)のL基をハロゲン化したのち、Z-Ar2とのカップリング反応を行うことで製造することができる。例えば、このハロゲン化反応は、適当な溶媒中もしくは無溶媒中で、化合物(III)とN-ヨードスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、ヨウ素、臭素等のハロゲン化剤と反応させることで達成され、カップリング反応は、製造法A-1と同様の方法に従い達成される。
 また、化合物(III)におけるZ5が、ハロゲン原子を示す場合、化合物(I)は、Zを、製造法A-2と同様の方法に従い、ホウ素化体、亜鉛ハライド体、マグネシウムハライド体等のカップリング試薬に変換し、ハロゲン原子が置換された環Ar2とカップリング反応させることでも製造することができる。
 また、化合物(III)のZ5が、アミノ基を示す場合、化合物(I)は、Z5を、常法に従いザンドマイヤー反応により臭素やヨウ素等のハロゲン原子に変換したのち、これとZ-Ar2を、製造法A-1と同様の方法に従い、カップリング反応させることでも製造することができる。例えば、このザンドマイヤー反応は、適当な溶媒中もしくは無溶媒中で、化合物(III)と亜硝酸ナトリウムに代表される亜硝酸塩と臭化銅やヨウ化銅に代表されるハロゲン化銅とを反応させることで達成される。
 また、化合物(III)のL基が環内にNH基を有する場合、すなわち、Lを構成する基としてNH基が含まれる場合、化合物(I)は、化合物(III)とZ-Ar2(Zは上記と同じ)とを、常法に従い置換反応若しくはカップリング反応を行うことで製造することができる。本反応は、製造法A-6と同様の方法に従い達成される。
 当製造法における、Ar2とLのカップリング反応(工程2)は、R1の各種置換基におけるハロゲン原子やAr1のハロゲン原子のカップリング反応においても用いることができる。
 製造法Bの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40℃~150℃、好ましくは0℃~120℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
 [製造法C]
 式(I)の化合物は、下記製造法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
(式中、R1、Ar1、L、Ar2およびR2は、前記の定義に同じであり、X2は、ハロゲン原子を表し、Rxは、-C(=O)Hまたは-CH(OR2を表し、Rは炭素原子数1~6のアルキル基を表す)。
 [工程1]:化合物(IV)は、化合物(IIb)とアセチレン試薬とを、常法に従いカップリング反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(IIb)と各種アセチレン試薬を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒、ヨウ化銅に代表される銅触媒、炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)、リン酸アルカリ金属(リン酸カリウム等)、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)、ハロゲン化アルカリ金属(塩化リチウム、フッ化セシウム等)、水酸化アルカリ金属(水酸化ナトリウム等)、金属アルコキシド(t-ブトキシカリウム等)等の共存下でクロスカップリング反応を行うことで達成される。(参考例61、参考例120-162参照)
 [工程2]:化合物(IV)のRxが、-C(=O)Hまたは-CH(OR2を表す場合、Lがピラゾール環を表す化合物(I)は、常法に従い化合物(IV)の環化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(IV)とAr2-NH-NHを反応させることで達成される。前記ヒドラジン化合物は塩酸等の塩でもよく、場合によっては塩酸等の酸存在下において行う場合もある。(実施例1-29参照)
 また、この反応は、反応中間体として生成する下記の構造式(IV)-1に示すようなヒドラゾン化合物を単離し、この環化反応を行うことでも達成される。例えば、この環化反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、塩酸や硫酸等の酸や塩化金等のルイス酸の存在下で達成される。(実施例30参照)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 また、Lがピラゾール環を表す化合物(I)は、化合物(IV)とヒドラジンとを、常法に従い環化反応を行ったのち、製造法[A-6]と同様の方法に従い、Z-Ar2(Zは上記と同じ)とのカップリング反応を行うことで製造することができる。本反応で用いるヒドラジンは、水和物や塩酸等の塩でもよく、場合によっては塩酸等の酸や塩化金(III)等の遷移金属触媒存在下において行う場合もある。
 Ar2-NH-NHは、Ar2が置換基としてアミノ基を有する場合、常法に従い、そのアミノ基をヒドラジン基へと変換することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、塩酸等の酸存在下、亜硝酸ナトリウムや亜硝酸エステルと反応させた後、塩化スズ(II)等の還元剤と反応させることで達成される。(参考例198参照)
 製造法Cの各工程における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40℃~150℃、好ましくは0℃~120℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
 [製造法D]
 式(I)中、R1が、C(=O)OH、S(=O)mOHで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(Ib)の化合物]、R1がC(=O)NR、S(=O)mNR 、C(=O)ORで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(Ic)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
(式中、Ar1、L、Ar2およびR2は、前記の定義に同じであり、R1aは、C(=O)ORb、またはS(=O)mORbで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表し、R1bは、C(=O)OH、S(=O)mOHで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表し、R1cは、C(=O)NRcd、S(=O)mNRcd 、C(=O)ORbで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表し、Rb、Rc、Rdおよびmは、前記の定義に同じである)。
 [工程1]:化合物(Ib)は、常法に従い、化合物(Ia)の加水分解反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ性条件下、もしくは、塩酸等の酸性条件下で加水分解反応を行うことで達成される。(実施例73、74参照)
 また、化合物(Ia)のRbが、ニトロ基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジル基を表す場合、化合物(Ib)は、常法に従い、化合物(Ia)の還元反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等の接触還元試薬を水素添加状態もしくは蟻酸アンモニウム存在下で反応させるか、またはトリフルオロ酢酸等の酸存在下で反応させるか、または、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-パラ-ベンゾキノン等の酸化剤の存在下で反応させることで達成される。(実施例72参照)
 [工程2]:化合物(Ic)は、常法に従い、化合物(Ib)をアミド化又はエステル化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(Ib)を反応性誘導体(例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等)に変換し、各種アミン又は各種アルコールと反応させることで得られる。活性エステルの具体例としては、p-ニトロフェニルエステル、2,4,5-トリクロロフェニルエステル、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N-ヒドロキシフタルイミドエステル、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、N-ヒドロキシピペリジンエステル、2-ピリジルチオールエステル、N-メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。
 また、化合物(Ic)は、常法に従い、化合物(Ib)と各種アミン及び各種アルコールとを、縮合剤の存在下で反応させることによっても製造することができる。縮合剤の具体例としては、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・1塩酸塩、N,N’-カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、1-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とN-ヒドロキシコハク酸イミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。(実施例75-82参照)
 当製造法で示したエステル基の加水分解反応やアミド化反応又はエステル化反応の方法は、Ar1、L、Ar2等のエステル基をカルボキシル基やアミド基、エステル基に変換する場合にも用いることができる。(実施例103-106、実施例142-145参照)
 製造法Dの各工程における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40℃~150℃、好ましくは0℃~120℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
 [製造法E]
 式(I)中、R1がNHRaで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(Ie)の化合物]、R1がNRaC(=O)Rb、NRaC(=O)NRcdまたはNRaS(=O)mbで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(If)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
(式中、Ar1、L、Ar2およびR2は、前記の定義に同じであり、R1dは、NRaC(=O)ORbで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表し、R1eは、NHRaで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表し、R1fは、NRaC(=O)Rb、NRaC(=O)NRcdまたはNRaS(=O)mbで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表し、Ra、Rb、Rc、Rdおよびmは、前記の定義に同じである)。
 [工程1]:化合物(Ie)は、常法に従い、化合物(Id)の加水分解反応もしくは還元反応により、カルバメート基を脱保護することで製造することができる。例えば、この反応は、製造法Dの[工程1]と同様の方法に従い達成される。(実施例85参照)
 [工程2]:化合物(If)は、常法に従い、化合物(Ie)のアミド化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(Ie)とカルボン酸誘導体及びスルホン酸誘導体から誘導される活性エステル、酸無水物、酸ハライド等と反応させることで達成される。活性エステルの具体例としては、p-ニトロフェニルエステル、2,4,5-トリクロロフェニルエステル、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N-ヒドロキシフタルイミドエステル、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、N-ヒドロキシピペリジンエステル、2-ピリジルチオールエステル、N-メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。(実施例86、実施例113参照)
 また、化合物(If)は、常法に従い、化合物(Ie)と各種カルボン酸及びスルホン酸とを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造することができる。縮合剤の具体例としては、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・1塩酸塩、N,N’-カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、1-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とN-ヒドロキシコハク酸イミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
 また、化合物(If)は、常法に従い、化合物(Ie)をウレア化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(Ie)と各種置換イソシアネート化合物等を反応させることで製造することができる。また、化合物(If)は、常法に従い、化合物(Ie)を反応性誘導体(例えば、活性カルバメート等)に変換し、各種アミンと反応させることでも製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(Ie)とクロロギ酸フェニル、カルボジイミダゾール等を反応させたのち、各種アミンを反応させることで達成される。これらウレア化反応は、場合によっては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属試薬、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基の存在下で行うこともある。
 当製造法で示したカルバメート基の脱保護反応、アミド化反応、ウレア化反応は、Ar1、L、Ar2やこの上記に含まれないR1のカルバメート基の脱保護反応、アミド化反応、ウレア化反応においても用いることができる。
(実施例112参照)
 製造法Eにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40℃~150℃、好ましくは0℃~120℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
 [製造法F]
 式(I)中、R1が水酸基で置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(Ih)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
(式中、Ar1、L、Ar2およびR2は、前記の定義に同じであり、R1gは、CO2bで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表し、R1hは、水酸基で置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表し、Rbは、前記の定義に同じである)。
 化合物(Ih)は、常法に従い、化合物(Ig)の還元反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中で、化合物(Ig)と、ボランテトラヒドロフラン錯体、リチウムアルミニウムヒドリド等の還元剤とを反応させることで達成される、あるいはRが水素原子の場合、化合物(Ig)と酸無水物、酸ハライド等と反応させることで誘導される混合酸無水物を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理することで達成される。(実施例83、84、122参照)
 当製造法で示した、エステル基やカルボキシル基の還元反応は、Ar1、LおよびAr2のエステル基やカルボキシル基を還元する場合においても用いることができる。(実施例138参照)
 製造法Fにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40℃~150℃、好ましくは0℃~120℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
 [製造法G]
 式(I)中、R1が水酸基で置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(Ih)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
(式中、Ar1、L、Ar2およびR2は、前記の定義に同じであり、R1iは、OCORaで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表し、R1hは、水酸基で置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表し、Raは、前記の定義に同じである)。
 化合物(Ih)は、常法に従い、化合物(Ii)の還元反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中で、化合物(Ii)と、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド等の還元剤とを反応させることで達成される。
 また、化合物(Ih)は、常法に従い、化合物(Ii)の加水分解反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中で、化合物(Ii)と、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基を用いる塩基性条件下あるいは塩酸等の酸を用いる酸性条件下で加水分解することで達成される。
(実施例109-110参照)
 製造法Gにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40℃~150℃、好ましくは0℃~120℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
 [製造法H]
 式(I)中、R1が水素原子である化合物[下記式(Ik)の化合物]、および式(I)の化合物は、下記製造法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
(式中、Ar1、L、Ar、R1およびR2は、前記の定義に同じであり、R1jは、ニトロ若しくはメトキシで置換されてもよいベンジルを表す)。
 [工程1]:化合物(Ik)は、常法に従い、化合物(Ij)の還元反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(Ij)を、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等の接触還元試薬と水素添加状態もしくは蟻酸アンモニウム存在下で反応させるか、トリフルオロ酢酸等の酸存在下で反応させるか、或いは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-パラ-ベンゾキノン等の酸化剤の存在下で反応させることで得られる。
 [工程2]:化合物(I)は、常法に従い、化合物(Ik)のアルキル化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(Ik)を、水素化ナトリウム等の水素化金属試薬、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属試薬、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属試薬、トリエチルアミン等の有機塩基試薬、塩化リチウム等のハロゲン化アルカリ金属試薬、水酸化アルカリ金属(水酸化ナトリウム等)、金属アルコキシド(t-ブトキシカリウム等)等の存在下、各種アルキルハライド試薬と反応させることで達成される。
 また、化合物(I)は、常法に従い、化合物(Ik)と対応するアルコールとの光延化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(Ik)と対応するアルコールとを、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルエステル等の縮合剤存在下で反応させることで達成される。
 製造法Hにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40℃~150℃、好ましくは0℃~120℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
 [製造法I]
 式(I)中、Lの置換基の一部分であるBbが、-NRaC(=O)Rである化合物[下記式(Im)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
(式中、R1、Ar1、L、ArおよびR2は、前記の定義に同じであり、Baは-NRa-、Bbは-NRaC(=O)-を表す。Ra、およびRbは、前記の定義に同じである)
 化合物(Im)は、化合物(Il)を製造法Eの[工程2]と同様の方法に従い、アミド化することで製造することができる。
 製造法Iにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40℃~150℃、好ましくは0℃~120℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
 [製造法J]
 式(I)中、Lの置換基の一部分であるBcが、-O-、-NRc-である化合物[下記式(Io)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
(式中、R1、Ar1、L、ArおよびR2は、前記の定義に同じであり、Bcは、-O-、-NRc-を表し、Rdは、前記の定義に同じである)。
 化合物(Io)は、化合物(In)を製造法Hの[工程2]と同様の方法で、あるいは還元的アミノ化反応によりアルキル化反応を行うことで製造することができる。(実施例141参照)
 製造法Jにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40℃~150℃、好ましくは0℃~120℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
 [製造法K]
 式(I)中、Lの置換基の一部分であるBが、ハロゲン原子である化合物[下記式(Iq)の化合物]、Bが、-C(=O)-である化合物[下記式(Ir)および(Is)の化合物]、Bが、-C(=O)NRc-である化合物[下記式(It)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
(式中、R1、Ar1、L、ArおよびR2は、前記の定義に同じであり、Bは、水素原子を表し、Beは、ハロゲン原子を表し、Bは、-C(=O)-を表し、Bは、-C(=O)NRc-を表し、RaおよびRdは、前記の定義に同じである)。
 [工程1]:化合物(Iq)は、化合物(Ip)を製造法Bの[工程2]と同様の方法に従い、ハロゲン化反応を行うことで製造することができる。(実施例93~101参照)また、Beがフッ素原子を示す化合物(Iq)は、常法に従い、化合物(Ip)をフッ素化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(1)をセレクトフルオロ等のフッ素化剤と反応させることで達成される。(実施例358参照)
 [工程2]:化合物(Ir)は、化合物(Iq)をアルコール存在下での一酸化炭素挿入反応を行うことで製造することができる。(実施例134参照)
 [工程3]:化合物(Is)は、化合物(Ir)を製造法Dの[工程1]と同様の方法に従い、加水分解反応若しくは還元反応を行うことで製造することができる。
 [工程4]:化合物(Is)は、化合物(Iq)を製造法Kの[工程2]と同様の方法に従い、水存在下での一酸化炭素挿入反応を行うことで製造することができる。(実施例132~133参照)
 [工程5]:化合物(It)は、化合物(Is)を製造法Dの[工程2]と同様の方法に従い、アミド化反応を行うことで製造することができる。(実施例142~145参照)
 製造法Kの各工程における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40℃~150℃、好ましくは0℃~120℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
 [製造法L]
 式(I)中、Lの置換基の一部分であるBが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケン、あるいはシアノ基である化合物[下記式(Iu)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
(式中、R1、Ar1、L、ArおよびR2は、前記の定義に同じであり、Beは、ハロゲン原子を表し、Bは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケン、あるいは、シアノ基を表す)。
 [工程1]:化合物(Iu)は、化合物(Iq)のカップリング反応を行うことで製造することができる。本反応は、製造法A-1と同様の方法に従い達成される。また、シアノ化反応は、シアン化亜鉛やシアン化銅等のシアノカップリング剤を用いることで達成される(実施例126~131、363参照)
 製造法Lの各工程における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40℃~150℃、好ましくは0℃~120℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
 [製造法M]
 式(I)中、R1がアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(Iw)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
(式中、Ar1、L、ArおよびR2は、前記の定義に同じであり、R1qは、水酸基、チオール基、アミノ基、モノアルキルアミノ基で置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表し、R1kは、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表す)。
 化合物(Iw)は、化合物(Iv)を製造法Hの[工程2]と同様の方法に従い、アルキル化することで製造することができる。
 当製造法で示したアルキル化反応の方法は、Ar1、LおよびArのOH、SH、NH2、NHRaをアルキル化する場合においても用いることができる。
 製造法Mにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40℃~150℃、好ましくは0℃~120℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
 [製造法N]
 式(I)中、R1がアルデヒドで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(Iy)の化合物]、およびR1がモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(Iz)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
(式中、Ar1、L、Ar、R2は、前記の定義に同じであり、R1lは、アセタール基(CH(OR)で置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表し、R1mは、アルデヒドで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表し、R1nは、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表し、Rは、上記の定義に同じである)。
 [工程1]:化合物(Iy)は、常法に従い、化合物(Ix)のアセタール基を脱保護することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(Ix)とp-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等の酸を反応させることで達成される。(実施例68参照)
 [工程2]:化合物(Iz)は、常法に従い、化合物(Iy)の還元的アミノ化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(Iy)とモノアルキルアミンまたはジアルキルアミンを、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素化ナトリウム等のヒドリド試薬および酢酸、塩酸等の酸共存下で反応させることで達成される。(実施例69~70参照)
 当製造法の工程1で示したアセタール基の脱保護反応は、Ar1、LおよびArのアセタール基からアルデヒド基への変換反応においても用いることができる。
 製造法Nにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40℃~150℃、好ましくは0℃~120℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
 [製造法O]
 式(I)中、R1がアルデヒド、オキソ、カルボキシル、スルホニル、スルホキシドで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(Ib’)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
(式中、Ar1、L、Ar、R2は、前記の定義に同じであり、R1oが、水酸基、アルデヒド、チオール、アルキルチオまたはスルホキシドで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表し、R1pがアルデヒド、オキソ、カルボキシル、スルホキシド、スルホニルで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表す)。
 化合物(Ia’)のR1oが、水酸基またはアルデヒドで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表す場合、常法に従い、化合物(Ia’)を酸化することで、R1pが、オキソまたはカルボキシルで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表す化合物(Ib’)を製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(Ia’)とデス・マーチン試薬、ニクロム酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ジョーンズ試薬、ニクロム酸ピリジニウム等の酸化剤とを反応させることで達成される。
 また、化合物(Ia’)のR1oが、チオールまたはスルホキシドで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を表す場合、常法に従い、化合物(Ia’)を酸化することで、R1pが、スルホキシドまたはスルホニルで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基を示す化合物(Ib’)を製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中で、化合物(Ia’)と、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素等の過酸化剤を反応させることで達成される。
 当製造法で示した酸化反応の方法は、Ar1、LおよびAr2の置換基であるメチルアルコール、メチルチオール、アルデヒド、スルホキシドの酸化反応にも用いることができ、それらは、アルデヒド、カルボン酸、スルホキシド、スルホニルに変換することができる。
 製造法Oの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40℃~150℃、好ましくは0℃~120℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
 [製造法P]
 式(I)の化合物は、下記製造法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
(式中、Ar1、L、Ar2、R1およびR2は、前記の定義に同じであり、X2は、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す)。
 [工程1]:化合物(Id’)は、常法に従い、化合物(Ic’)をハロゲン化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(Ic’)をN-ヨードスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、ヨウ化カリウムと硝酸セリウムアンモニウム、ヨウ素、臭素等のハロゲン化剤と反応させることで達成される。
 [工程2]
 化合物(I)のR2がアルキル基を示す場合、化合物(I)は、化合物(Id’)とZ-R2(Zは上記定義に同じ)とを、常法に従いカップリング反応を行うことで製造することができる。本反応は、製造法A-1と同様の方法に従い達成される。
 また、化合物(I)のR2がアミノ基を示す場合、化合物(I)は、常法に従い、化合物(Id’)をアミノ化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(Id’)とアンモニア、アンモニウム塩、アルキルアミン試薬、ジアルキルアミン試薬等のアミノ化剤とを反応させることで達成される。また、化合物(Id’)と各種アミン試薬を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒や、ヨウ化銅に代表される銅触媒、又は亜鉛試薬や鉄キレート試薬等の存在下、場合によっては、2,2‘-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフタレン、2-(ジ-t-ブチル)ホスフィノビフェニル等に代表されるリン触媒を加えて、アミノ化反応を行うことでも達成できる。
 また、化合物(I)のR2がシアノ基を示す場合、化合物(I)は、常法に従い、化合物(Id’)をシアノ化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(Id’)とシアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化銅等のシアノ化剤とを反応させることで達成される。また、反応において、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒や、ヨウ化銅に代表される銅触媒、又は亜鉛試薬や鉄キレート試薬等の存在下、場合によっては、2,2‘-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフタレン、2-(ジ-t-ブチル)ホスフィノビフェニル等に代表されるリン触媒を加えることによっても達成される。
 製造法Pにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40℃~150℃、好ましくは0℃~120℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
 [製造法Q]
 次に、前記製造法A~Cにおいて使用する原料化合物(IIa)及び(IIb)は、公知化合物であるか、又は例えば下記反応式で示される方法に従って製造される。ここにおいて、化合物(IIa)は、X3がハロゲン原子である下記化合物(VII)及びX3がアミノ基である下記化合物(VIII)を表し、化合物(IIb)は、X3がハロゲン原子である下記化合物(VII)を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
(式中、Ar1、R1およびR2は、前記の定義に同じであり、X3は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはニトロ基を表す)。
 化合物(V)は、公知化合物であるか、又は公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47(7), 1617-1630.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
 [工程1]:R2がメチル基を示す化合物(VI)は、公知化合物であるか、又は化合物(V)を用い公知の製法に準じて製造することができる。例えば、Heterocycles, 1993, 36(2), 307-314.、J. Med. Chem. 2008, 51, 7478.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
 また、R2がアミノ基を示す化合物(VI)は、公知化合物であるか、又は化合物(V)を用い公知の製法に準じて製造することができる。例えば、Chemical&Pharmaceutical Bulletin 1989, 37(8), 2008-2011.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
 また、R2が水素である化合物(VI)は、公知化合物であるか、又は化合物(V)を用い公知の製法に準じて製造することができる。例えば、Synthesis 1986, (12), 1041-1044.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
 R2が-N=CHN(CH32を示す化合物(VI)および化合物(VII)は、R2がNH2を示す化合物(VI)および化合物(VII)を常法に従い、適当な溶媒中又は無溶媒下で、該化合物とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させることで製造することができる。
また、R2が-N=CHN(CH32を示す化合物(VI)および化合物(VII)は、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸性条件下、もしくは、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ性条件下で、脱保護反応を行うことで、R2がNH2を示す化合物(VI)および化合物(VII)に変換することができる。(参考例52、実施例57、58参照)
 [工程2]:化合物(VII)は、常法に従い、化合物(VI)のハロゲン化反応またはニトロ化反応を行うことによって製造することができる。例えば、ハロゲン化反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(VI)とN-ヨードスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、ヨウ化カリウムとセリウムアンモニウムナイトレート、ヨウ素、臭素等のハロゲン化剤とを反応させることで達成され、ニトロ化反応の場合には、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(VI)と発煙硝酸等のニトロ化剤とを反応させることで達成される。(参考例60、62-94、192参照)
 [工程3]:化合物(VII)のX3がニトロ基を表す場合、化合物(VIII)は、常法に従い、化合物(VII)を還元することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(VII)と、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、還元鉄等の金属試薬を、水素添加状態若しくは塩化アンモニウム共存状態等で反応させることで達成される。(参考例193、197参照)
 また、化合物(VII)のX3がハロゲン原子を表す場合、化合物(VIII)は、常法に従い、化合物(VII)をアミノ化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、アンモニア、アンモニウム塩等のアミン試薬と反応させることで達成される。
 製造法Pの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40℃~200℃、好ましくは0℃~150℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
[製造法R]
 また、前記製造法QにおいてR2が水素である化合物(VI)は、下記反応式で示される方法に従っても製造できる。ここにおいて、上記化合物(VI)は、(XIII)及び(XIV)を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
(式中、Ar1、R1は、前記の定義に同じであり、R111、R222は、それぞれ独立して炭素原子数1~6のアルキル基を表す)。
 化合物(IX)は、公知化合物であるか、又は公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、Chemcal & Pharmaceutical Bulletin, 1972, 20 (7), 1380-1388.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
 [工程1]:化合物(XI)は、公知化合物であるか、又は化合物(IX)と化合物(X)を用い公知の製法に準じて製造することができる。例えば、Chemcal & Pharmaceutical Bulletin, 1972, 20 (7), 1380-1388.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。(参考例111、115参照)
 [工程2]:化合物(XII)は、公知化合物であるか、又は公知の製法に準じて、化合物(XI)を環化することにより製造することができる。例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, 14 (7), 3399-3404.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。(参考例112、116参照)
 [工程3]:化合物(XIII)は、公知化合物であるか、又は公知の製法に準じて化合物(XII)のシアノ基を水素に変換することにより製造することができる。例えば、Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1972, 20 (7), 1389-1396.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。(参考例113、117参照)
 [工程4]:化合物(XIV)は、塩基の存在下、化合物(XIII)とハロゲン化アルキルやカーバメートなどの吸電子試剤との反応や、化合物(XIII)とアルコールとの光延反応等によって製造することができる。塩基としては水素化ナトリウム等の金属水素化物や炭酸カリウム等のアルカリ金属やアルカリ土類金属の炭酸塩、トリエチルアミン等の3級アミンを用いることが出来る。(参考例100、101参照)
 製造法Rの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40℃~200℃、好ましくは0℃~150℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
 [製造法S]
 また、前記製造法Rにおける化合物(XIII)は、下記反応式で示される方法に従っても製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
(式中、Ar1は、前記の定義に同じである)。
 [工程1]:化合物(XV)は、公知化合物であるか、又は公知の製法に準じて化合物(X)とアクリル酸とを反応させることにより製造することができる。例えば、WO2009/39127 A1等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。(参考例95参照)
 [工程2]:化合物(XVI)は、公知化合物であるか、又は公知の製法に準じて化合物(XV)と尿素とを反応させることにより製造することができる。例えば、WO2009/39127 A1等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。(参考例96参照)
 [工程3]:化合物(XIII)は、公知の製法に準じて、化合物(XVI)と臭素とを反応させ、さらに塩化リチウム等のルイス酸あるいは塩基を作用させることにより製造することができる。例えば、Journal of Organic Chemistry, 2002, 67 (5), 1480-1489やJournal of the American Chemical Society, 1956, 78, 1612-1614等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。(参考例98参照)
 製造法Sにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば水、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40~200℃、好ましくは0℃~100℃であり、場合によっては加圧条件下で反応を行ってもよい。
 [製造法T]
 また、前記製造法Sにおける化合物(XIII)は、下記反応式で示される方法に従っても製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
(式中、Ar1は、前記の定義に同じである)。
 化合物(XIII)は、常法に従い、化合物(XVII)をアリール化することで製造することができる。例えば、Helvetica Chimica Acta, 2008, 91 (6), 1008-1014等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。(参考例99参照)
 製造法Tにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば水、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40~200℃、好ましくは0℃~100℃である。
 [製造法U]
 また、前記製造法における化合物(I)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IV)、(II)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(VI)、(VII)あるいは(VIII)においてRが水素原子の場合、すなわち(XVIII)として表される場合は、下記反応式で示される方法に従って水素原子以外のRの導入が可能であり、対応する化合物(XIX)に変換することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
(式中、Ar1、RおよびRは、前記の定義に同じであり、Lは、水素原子、X、X、X、Ar―L―、Z―L―、あるいは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
で表される置換基を表し、X、X、X、L、Ar2、Z、R、R、R、B、B、B、B、B、BおよびBは前記に同じである)。
 化合物(XIX)は、常法に従い塩基の存在下化合物(XVIII)とハロゲン化アルキルなどの脱離基を持ったアルキルとの反応や、化合物(XVIII)とアルコールとの光延反応によって製造することができる。塩基としては水素化ナトリウム等の金属水素化物や、tert-ブトキシカリウムなどの金属アルコキシド、炭酸カリウム等のアルカリ金属やアルカリ土類金属の炭酸塩、トリエチルアミン等の3級アミンを用いることが出来る。また、光延反応の条件としては、アゾジカルボン酸 ジイソプロピルエステル等とトリフェニルホスフィン等を用いることが出来る。(参考例100、101、104、105、119、実施例88-92参照)
 製造法Uにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常-40~200℃、好ましくは0℃~100℃である。
 [製造法V]
 式(2)、式(3)、式(4)、式(6)、式(7)および式(8)の化合物は、下記製造法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
(式中、Ar1、R1、R、Ar、Rc2、Rd2、Rg3は、前記の定義に同じであり、X2は、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す。)
 [工程1]:化合物(2)は、常法に従い、化合物(1)をスルホン化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(1)を硫酸やクロロスルホン酸等と反応させることで達成される。(実施例191参照)
 [工程2]:化合物(3)は、常法に従い、化合物(2)を酸クロリド化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(2)をオキシ塩化リンやオギザリルクロリドや五塩化リン等と反応させることで達成される。これら酸クロリド化反応は、場合によっては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基の存在下で行うこともある。(実施例204参照)
 [工程3]:化合物(4)は、常法に従い、化合物(3)をスルホンアミド化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(3)をアミン試薬と反応させることで達成される。これらスルホンアミド化反応は、場合によっては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属試薬、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基の存在下で行うこともある。
また、化合物(4)のRc2とRd2のどちらか一方が、(R)または(S)-1-フェネチル基、もしくは、(R)または(S)-2-フェニルエタノール等の不斉炭素を有するアルキル基の場合、化合物(4)はジアステレオマー化合物となるため、アトロプ異性体を分割することができる。
(実施例205、212、217-259参照)
 [工程4]:化合物(7)は、常法に従い、化合物(3)のクロロ基をメチル基に変換することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(3)を、ヨウ化メチル、亜硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムと反応させることで達成される。例えば、J. Med. Chem. 2003, 46(23), 4955.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。(実施例265参照)
 [工程5]:化合物(6)は、常法に従い、化合物(5)のカップリング反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(5)と硫黄試薬とを反応させることで達成される。また、化合物(5)と各種硫黄試薬を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒や、ヨウ化銅に代表される銅触媒、又は亜鉛試薬や鉄キレート試薬等の存在下、場合によっては、2,2‘-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフタレン、2-(ジ-t-ブチル)ホスフィノビフェニル等に代表されるリン触媒を加えて、アミノ化反応を行うことでも達成できる。(実施例269参照)
 [工程6]:化合物(2)と(7)は、常法に従い、対応する化合物(6)の酸化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素等の過酸化剤を反応させることで達成される。(実施例270参照)
 [工程7]:アトロプ異性体のスルホンアミド誘導体を得るため、Rc2とRd2のどちらか一方が、(R)または(R)-1-フェネチル基、もしくは、(R)または(S)-2-フェニルエタノール等のベンジル基の化合物(4)を、常法に従い、ジアステレオマー分割を行ない、ベンジル基の脱保護反応を行うことでアトロプ異性体の一方の化合物(8)を製造することができる。例えば、この脱保護反応は、製造法Hの工程1と同様の方法に従うことで達成される。(実施例262、263参照)
[工程8]:化合物(7)は、常法に従い、化合物(5)のカップリング反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、ナトリウムメタンスルフィネート等のアルキルスルフィネート塩を用い、[工程5]と同様の方法に従うことで達成される。(実施例275参照)
 [製造法W]
 式(11)の化合物は、下記製造法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
(式中、Ar1、R、L、Arは、前記の定義に同じであり、R11は、水酸基で置換されたC1-6アルキルまたは3~6員の脂肪族環基、R12は、ヨウ素基またはトシラート基で置換されたC1-6アルキルあるいは3~6員の脂肪族環基、R13は、チオール、アルキルチオまたはアミノで置換されたC1-6アルキルあるいは3~6員の脂肪族環基を表す。)
 [工程1]:化合物(10)は、常法に従い、化合物(9)のハロゲン化やトシル化反応を行うことで製造することができる。例えば、このハロゲン化反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(9)とヨウ素や臭素等のハロゲン化試薬とを反応させることで達成される。これらハロゲン化反応は、イミダゾールやトリフェニルホスフィン等の存在下で行われることもある。また、このトシル化反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(9)とトシルクロリドとを反応させることで達成される。このトシル化反応は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基の存在下で行うこともある。(実施例374参照)
 [工程2]:化合物(11)は、常法に従い、化合物(10)への求核反応を行うことで製造することができる。例えば、この求核反応のうち、チオール化反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(10)と水硫化ナトリウムとを反応させることで達成される。また、チオウレアと反応させた後に、二亜硫酸ナトリウムと反応させることでも達成される。また、このチオアルキル化反応やアミノ化反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(10)とアルキルチオ試薬やアミノ試薬とを反応させることで達成される。これら求核反応は、場合によっては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属試薬、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基の存在下で行うこともある。(実施例374参照)
 製造法Wは、下記式(12)の化合物(式中、Ar1、R、L、Arは、前記の定義に同じであり、Zaは、水酸基で置換されたC1-6アルキルや3~6員の脂肪族環基)におけるZaにおいても適応される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 [製造法X]
 式(16)の化合物は、下記製造法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
(式中、Ar1、R、R、Arは、前記の定義に同じであり、Zは、置換されてもよいC1-6アルキルまたは3~6員の脂肪族環基、-C(=O)NR、-C(=O)ORb2を表す。)
 [工程1]:化合物(14)は、常法に従い、化合物(13)のアミド化反応を行うことで製造することができる。この反応は、製造法Dの工程2と同様の方法に従うことで達成される。(参考例240、243参照)
 [工程2]:化合物(15)は、常法に従い、化合物(14)のチオアミド化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、ローソン試薬等の硫黄化剤を反応させることで達成される。(参考例244参照)
 [工程3]:化合物(16)は、常法に従い、化合物(15)の環化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Ar-C(=O)NHNH、トリメチルシリルトリフラート等のルイス酸、トリフルオロ酢酸銀等の金属酸化合物を反応させることで達成される。ただし、化合物(15)のZが、-C(=O)ORb2の場合は、環化反応の前に、アミノ化反応により、これを-C(=O)NRに変換することが望ましい。(参考例409参照)
 式(I)で表される本発明化合物、その中間体またはその原料化合物が、官能基を有している場合、必要に応じて変換する例をいくつか取り上げた。しかしながら、取り上げた例に限らず、当業者の常法に従い、置換基導入反応または官能基変換反応などを行うことができる。これらについては「実験化学講座(日本化学会編、丸善)」、または「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、R.C.ラロック著、(VCH パブリッシャーズ,Inc、1989)」などに記載された方法などを用いることができる。例えば、官能基変換反応としては、フリーデル-クラフツ(Friedel-Crafts)反応やウィッティヒ(Wittig)反応などの炭素-炭素結合形成反応、還元的アミノ化反応もしくはアミンのアルキル化反応などの炭素-窒素結合形成反応、酸化もしくは還元反応などが挙げられる。
 また、式(I)で表される本発明化合物、またはその中間体が、アミノ基、カルボキシル基、水酸基またはオキソ基などの官能基を有している場合、必要に応じて保護または脱保護を行なうことができる。好適な保護基、保護する方法および脱保護する方法としては、「Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition (John Wiley & Sons, Inc.;2007)」などに詳細に記載されている。
 前記各製法により生成する式(I)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・精製することができる。また、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩には、軸不斉が生じる場合(アトロプ異性体)または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、光学活性カラムを用いたクロマトグラフィーによる光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法や光学分割法が挙げられる。
 光学分割法としては、本発明の化合物またはその中間体が塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒)、光学活性な酸(例えば、マンデル酸、N-ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、o-ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸類)と塩を形成させることもできる。
 また、本発明の化合物またはその中間体がカルボキシル基やスルホン酸等の酸性置換基を有する場合は、光学活性なアミン(例えばα-フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ、cis-2-ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール、アミノ酸等の有機アミン類)と塩を形成させることもできる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒(水を含む)の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約0.5~約2.0当量の範囲、好ましくは1当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒)で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
 式(I)の化合物は、構造式中の存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られるが、常法に従って式(I)の化合物に変換することができる。一方、式(I)の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
 本発明のウラシル誘導体は、後述のとおり、強力な好中球エラスターゼ阻害活性を有することから、好中球エラスターゼの阻害活性が望まれる、及び/又は必要とされる疾患に対する有用な医薬品となることが期待できる。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物1kg体重当たり約0.01~3000mg、さらに好ましくは約0.1~500mgを1~数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物1kg体重当たり約0.01mg~500mg、さらに好ましくは約1mg~100mgを1~数回に分けて投与することができる。
 本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
 剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。さらに、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
 本発明の化合物またはその生理的に許容される塩は、エラスターゼ阻害活性を有し、エラスターゼ阻害剤としてまたはエラスターゼが関与する疾患の治療剤若しくは予防剤として使用することができる。エラスターゼの病態への関与が示唆されている疾患としては、炎症疾患、具体的には例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性肺線維症、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺障害(ALI)、特発性肺線維症(IIP)、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リウマチ、関節硬化症、変形性関節症、乾癬、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス(SLE)、クローン病、播種性血管内凝固症(DIC)、虚血-再灌流時の組織障害、角膜はん痕組織の形成、脊髄炎、肺扁平上皮癌、肺腺癌、非小細胞肺癌などの肺癌、乳癌、肝臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、皮膚癌、膵臓癌、神経膠腫などが挙げられる。
 エラスターゼ阻害活性が必要とされる上記疾患の処置のために、本発明の化合物又はその生理的に許容される塩(または薬学的に許容される塩)、または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤は、下記の治療または予防剤と併用して投与してもよい。
 併用してもよい治療または予防剤の具体例を以下に示す。短時間型または長時間型のムスカリン受容体(サブタイプM1、M2及びM3)アンタゴニストとしては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム等が挙げられ、短時間型または長時間型のβ受容体(サブタイプβ1、β2、β3及びβ4)アゴニストとしては、例えば、フェノテロール臭化水素酸塩、サルブタモール硫酸塩、サルメテロールキシナホ酸、フォルモテロールフマル酸塩等が挙げられ、吸入または経口ステロイドとしては、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、ブデソニド等が挙げられ、β受容体アゴニストと吸入ステロイドの配合剤としては、例えば、サルメテロールキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオン酸エステルの配合剤等が挙げられ、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤としては、例えば、テオフィリン、アミノフィリンを含むメチルキサンタニン等のPDE4阻害剤等が挙げられ、去痰薬としては、例えば、カルボシステイン等が挙げられ、抗生物質としては、例えば、エリスロマイシンやクラリスロマイシン等が挙げられる。
 本発明の化合物又はその生理的に許容される塩を、上記併用してもよい治療または予防剤の投与の前、同時に、またはその後に、ヒト又は哺乳動物に投与することができる。
 以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計;LCMS、IRスペクトル、NMRスペクトル、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等により行った。
 明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。
 置換基として用いられる略号としては、Meはメチル基、Etはエチル基、Phはフェニル基、CNはシアノ基、Bnはベンジル基、NOはニトロ基、Prはノーマルプロピル基、Prはイソプロピル基、Prはシクロプロピル基、Buはtertブチル基、Acはアセチル基、Cbzはベンジルオキシカルボニル基、Bocはtertブチルオキシカルボニル基、TBDPSはtertブチルジフェニルシリル基、Msはメタンスルホニル基、IPAはイソプロピルアルコールを意味する。また、ユートマー(略語「e」)とは生理活性の高い光学異性体を、ディストマー(略語「d」)とは生理活性の低い光学異性体を意味する。また、鏡像体過剰率を表す記号としては、eeを用い、ジアステレオマー過剰率を表す記号としては、deを用いる。NMRに用いられる記号としては、sは一重線、dは二重線、ddは二重の二重線、tは三重線、tdは三重線の二重線、qは四重線、quinは五重線、septは七重線、mは多重線、brは幅広い、brsは幅広い一重線、brdは幅広い二重線、brtは幅広い三重線及びJは結合定数を意味する。
 NMRの測定条件は、以下の通りである。
測定条件1:300MHz、CDCl3
測定条件2:300MHz、DMSO-d6
測定条件3:300MHz、CD3OD
測定条件4:400MHz、CDCl3
測定条件5:400MHz、DMSO-d6
測定条件6:400MHz、CD3OD
 高速液体クロマト質量分析計;LCMSの測定条件は、以下の通り(測定条件7、8および9)であり、観察された質量分析の値[MS(m/z)]をMH+で、保持時間をRt(分)で示す。
 測定条件7:
検出機器:LC/MS-2010EV(SHIMAZU社製)
HPLC:LC/MS-2010C HT(SHIMAZU社製)
カラム:CAPCELL PAK、C18 MGII(SHISEIDO社製)(S-3μm、 4.6×35mm)
溶媒:A液;アセトニトリル、B液;0.05%トリフルオロ酢酸/水
溶出条件:
0.0-5.0(分);A/B = 10:90 → 99:1
5.0-7.0(分);A/B = 99:1
7.01-10.0(分);A/B = 10:90
流速:0.35ml/分
UV:220nm
カラム温度:40℃
 測定条件8:
MS 検出機器:Waters micromass ZQ
HPLC:Waters2790 separations module
カラム:Impact Cadenza CD-C18 2.0mm × 20mm
流速:1.0ml/分 
測定波長:254nm
移動層:A液;水
    B液;アセトニトリル
    C液;2%ギ酸アセトニトリル溶液
溶出条件:
 0.0 -0.1(分);A液:B液:C液=95 : 2 : 3
 0.1 -3.1(分);A液:B液:C液=95 : 2 : 3 → 1 : 96 : 3
 3.1 -3.5(分);A液:B液:C液=1 : 96 : 3
 測定条件9:
MS検出器 : ACQUITY(登録商標)SQ Detector (Waters)
HPLC : ACQUITY UPLC(登録商標)
カラム : ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 1.7μm 2.1×30 mm Column
流速 : 0.8 ml/min
測定波長 : 254 nm
移動層 : A ; 0.06%ギ酸 水
         B ; 0.06%ギ酸 アセトニトリル
溶出条件 :
0-1.3 min ; A:B=98:2→A:B=4:96
1.3-1.5 min ; A:B=4:96→A:B=98:2
 参考例1-18
 Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47(7), 1617-1630等に記載の製法に準じて、下記表に示す化合物1a(参考例1-18)を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
 参考例19
 参考例18の化合物を用いて、公知の方法により酢酸 2-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)エチルエステルを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
2.07 (d, 3H, J=3.3Hz), 3.51-3.54 (m, 2H), 4.20 (dt, 2H, J=5.1, 3.0Hz), 7.27 (d, 1H, J=9.9Hz), 7.38 (dt, 1H, J=7.5, 3.6Hz), 7.51 (d, 1H, J=2.5Hz), 5.60 (s, 1H)
 参考例20-51
 参考例1-19の化合物または既知化合物を用いて、Heterocycles 1993, 36(2), 307-314に記載の製法に準じて下記表に示す化合物1b(参考例20-51)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
 参考例52-53
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 〔工程1〕:参考例52
 Bioorganic & Medicinal Chemistry 2003, 11(23), 4933-4940に記載の方法で合成した、6-アミノ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-2,4-(1H,3H)-ジオン(3.0g)のメタノール(75.0ml)溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3.9g)を加えて、加熱還流下で2時間撹拌した。析出した固体をメタノールからろ取することで、N’-[2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル]-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(1.8g)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
2.62 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 5.09 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.41 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.49 (s, 1H), 7.53 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.85 (s, 1H)
 〔工程2〕:参考例53
 N’-[2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル]-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(600.0mg)、炭酸カリウム(508.0mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.0ml)溶液に、ヨウ化メチル(340μl)を加えて、80℃で6時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、析出した固体を水からろ取することで、N,N-ジメチル-N’-[1-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル]ホルムイミドアミド(550.0mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
2.61 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 5.18 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.47 (s, 1H), 7.52 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.58-7.61 (m, 2H)
 参考例54: 
 対応する原料化合物を用い、参考例53に記載の方法と同様に反応・処理して下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
0.85 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.50-1.59 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.73 (t, 2H, J=7.4Hz), 5.32 (s, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J=7.6Hz)
 参考例55-57
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 〔工程1〕:参考例55
 Crescent Chemical Co., Inc社で購入可能な1-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(4.03g)とマロン酸(2.11g)を無水酢酸(12ml)に懸濁させ、80℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に飽和重曹水を加え酢酸エチルで洗浄した。水層に濃塩酸を加え酸性にし、酢酸エチル(50ml×2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、1-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン(2.75g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)(δ PPM): 
3.15 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 7.57 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.66 (s, 1H), 7.74 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.82 (d, 1H, J=7.9Hz)
 〔工程2〕:参考例56
 参考例55で得られた1-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン(2.74g)のオキシ塩化リン(22ml)溶液に水(0.55ml)をゆっくり加え、加熱還流下1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後0℃に冷却し、撹拌しながら残留物に水(50ml)をゆっくり加えた。酢酸エチル(50ml×3回)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、6-クロロ-3-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.54g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)(δ PPM): 
3.18 (s, 3H), 6.29 (s, 1H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.89 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.99 (s, 1H)
 〔工程3〕:参考例57
 参考例56で得られた6-クロロ-3-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.12g)のTHF(テトラヒドロフラン)(30ml)溶液に窒素気流下、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(188mg)、ジエチル亜鉛(1.1Mヘキサン溶液、10ml)を加え室温で20分撹拌した。反応液を1規定塩酸に加え、酢酸エチル(50ml×2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、6-エチル-3-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.94g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.08 (t, 3H, J=7.3Hz), 2.06 (q, 2H, J=7.3Hz), 3.37 (s, 3H), 5.79 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.53 (s, 1H), 7.67 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.82 (d, 1H, J=7.9Hz)
 参考例58
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 参考例56で得られた6-クロロ-3-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(149mg)のTHF(5ml)とN-メチルピロリジノン(0.5ml)の混合溶液に、窒素気流下アセチルアセトナート鉄(III)(26mg)、塩化イソプロピルマグネシウム(2M THF溶液、1.0ml)を加え室温で2.5時間撹拌した。反応液を1規定塩酸に加え、酢酸エチル(20ml×2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、6-イソプロピル-3-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(53mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.07 (d, 3H, J=6.7Hz), 1.09 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.30 (sept, 1H, J=6.7Hz), 3.36 (s, 3H), 5.81 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.53 (s, 1H), 7.68 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.77 (d, 1H, J=7.9Hz)
 参考例59
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 参考例56で得られた6-クロロ-3-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(301mg)のイソプロピルアルコール(10ml)懸濁液に50%ジメチルアミン水溶液(0.5ml)を加え、80℃で2.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に水、メタノールを加え撹拌した。析出した固体を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄することで、6-(ジメチルアミノ)-3-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(220mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)(δ PPM):
2.41 (s, 6H), 3.13 (s, 3H), 5.22 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.85 (s, 1H)
 参考例60-61
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 〔工程1〕:参考例60
 参考例20で得られた3、6-ジメチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(800.0mg)の酢酸(13.0mL)溶液に、水浴下、N-ヨードスクシンイミド(784.5mg)を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物に、水(20ml)を加えて30分間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20ml)を加えて30分間撹拌した。析出した固体をろ取し水で洗浄することで、5-ヨード-3,6-ジメチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(819.3mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
2.22 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 7.43 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.49 (s, 1H), 7.67 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.1Hz)
 〔工程2〕:参考例61
 参考例60で得られた5-ヨード-3,6-ジメチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20.0mg)、プロパギルアルデヒドジエチルアセタール(62.5mg)、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(5.6mg)、ヨウ化銅(1.0mg)、トリエチルアミン(68μL)、のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液を、窒素気流下、室温にて12時間攪拌した。反応混合物に、水(10ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml×2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、5-(3,3-ジエトキシプロピ-1-イニル)-3、6-ジメチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(216.0mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.23 (t, 6H, J=7.2Hz), 2.09 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.75-3.81 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.49 (s, 1H), 7.67 (t, 1H, J=8.1Hz), 7.78 (d, 1H, J=7.8Hz)
 参考例62-92
 参考例21-51の化合物を用いて、参考例60に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物Ic(参考例62-92)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
 参考例93-94
 参考例53-54の化合物を用いて、参考例60に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1d(参考例93-94)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
 参考例95-98
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 〔工程1〕:参考例95
 3-トリフルオロメチルフェニルアニリン(5.0g)の水(15.0ml)溶液に、アクリル酸(3.2ml)を加えて、100℃で1時間撹拌した。反応混合物に5規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチル(100ml×2回)で抽出した。得られた水層に5規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチル(100ml×2回)で抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、3-(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)プロパン酸(8.4g)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
2.68 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.48 (t, 2H, J=6.2Hz), 6.74 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.80 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.22-7.27 (m, 1H)
 〔工程2〕:参考例96
 参考例95で得られた3-(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)プロパン酸(2.0g)、尿素(1.0g)の酢酸(20.0ml)溶液を、加熱還流下にて7時間撹拌した。反応混合物に水(50ml)を加えて、酢酸エチル(30ml×3回)で抽出した。有機層を水(20ml×2)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.5g)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
2.86 (t, 2H, J=6.6Hz), 3.91 (t, 2H, J=6.7Hz), 7.50-7.54 (m, 4H), 7.80 (brs, 1H)
 〔工程3〕:参考例97、98
 参考例96で得られた1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(770.0mg)の酢酸(10.0ml)溶液に、臭素(0.18ml)を加えて、加熱還流下にて2時間撹拌した。反応混合物に水(30ml)、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(5ml)を加えて、析出した固体を水でろ取し、5-ブロモ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2、4(1H,3H)-ジオン、5,5-ジブロモ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-ブロモ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを含む混合物(800.0mg)を得た。得られた混合物(800.0mg)、塩化リチウム(122.3mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.0ml)溶液を、120℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に水(20ml)を加えて、酢酸エチル(20ml×2回)で抽出し、有機層を水(20ml×2)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、5-ブロモ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(473.1mg)、1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(135.8mg)を得た。
5-ブロモ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参考例97)
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
7.52 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.58 (s, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.68 (d, 1H, J=7.9Hz), 8.50 (brs, 1H)
1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参考例98)
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM): 
5.83 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.29 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.50-7.66 (m, 4H), 9.27 (brs, 1H)
 参考例99
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 ウラシル(8.9g)、酢酸銅(II)(9.6g)、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン(10.2ml)のメタノール/ジメチルホルムアミド/水(500/100/100ml)溶液に、3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(10.0g)を加えて、室温下にて12時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することでメタノールを除去し、水(100ml)を加えて、酢酸エチル(100ml×3回)で抽出し、有機層を水(100ml×2回)、飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2、4(1H,3H)-ジオン(650.0mg)を得た。
 参考例100
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 参考例98あるいは99で得られた1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(135.0mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.0ml)溶液に、室温下で水素化ナトリウム(25.3mg)、ヨウ化イソプロピル(265μl)を加えて、110℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(30.0ml)を加えて、酢酸エチル(20ml×2回)で抽出し、有機層を水(20ml×2回)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、3-イソプロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(122.5mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.43 (d, 6H, J=7.0Hz), 5.12-5.22 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.17 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.48-7.64 (m, 4H)
 参考例101-103
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 〔工程1〕:参考例101
 参考例98あるいは99で得られた1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(740.0mg)のテトラヒドロフラン(10.0ml)溶液に、(R)-1-(tert-ブチルジフェニルシリロキシ)プロパン-2-オール(1.82g)、トリフェニルホスフィン(1.5g)、アゾジカルボン酸 ジエチルエステル(2.7ml:2.2Mトルエン溶液)を加えて、室温で12時間撹拌した。反応混合物に水(50ml)を加えて、酢酸エチル(30ml×2回)で抽出し、有機層を水(20ml)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、(R)-3-[1-(tert-ブチルジフェニルシリロキシ)プロパン-2-イル]-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(969.8mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
0.98 (s, 9H), 1.36 (d, 3H, J=7.1Hz), 3.77 (dd, 1H, J=9.9, 5.9Hz), 4.30 (t, 1H, J=9.5Hz), 5.26-5.40 (m, 1H), 5.86 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.33-7.70 (m, 14H)
 〔工程2〕:参考例102
 参考例101で得られた(R)-3-[1-(tert-ブチルジフェニルシリロキシ)プロパン-2-イル]-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(7.1g)のエタノール(50.0ml)溶液に、1規定塩酸(64.0ml)を加えて、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒は酢酸エチル/メタノール)で精製することで、(R)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.6g)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.45 (d, 3H, J=7.0Hz), 3.01 (brd, 1H, J=10.8Hz), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.99-4.09 (m, 1H), 5.21-5.27 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.27 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.69 (t, 1H, J=8.4Hz)
 〔工程3〕:参考例103
 参考例102で得られた(R)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.3g)のクロロホルム(20.0ml)溶液に、塩化ヨウ素(12.4ml:1Mのジクロロメタン溶液)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、(R)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-ヨード-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.4g)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.44 (d, 3H, J=7.3Hz), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.76-4.82 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.49 (s, 1H), 7.60 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.68 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.90 (s, 1H)
 参考例104
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 参考例97で得られた5-ブロモ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(150.0mg)、炭酸カリウム(181.6mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.0ml)溶液に、室温下でヨウ化メチル(0.042ml)を加えて、70℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(20.0ml)を加えて、酢酸エチル(20ml×2回)で抽出し、有機層を水(20ml×2回)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、5-ブロモ-3-メチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(153.6mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
3.41 (s, 3H), 7.50 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.67 (d, 1H, J=7.7Hz)
 参考例105
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 参考例104と同様の方法で合成した。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.38 (s, 9H), 1.52 (d, 3H, J=7.2Hz), 5.41 (q, 1H, J=7.0Hz), 5.17-5.26 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.56-7.67 (m, 4H)
 参考例106-110
 参考例57-59、99-100の化合物を用いて、参考例60に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1e(参考例106-110)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
 参考例111-114
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
〔工程1〕:参考例111
 Chem.Pharm.Bull.1972,20,1380-1388に記載の方法で得たエチル 2-シアノ-3-エトキシアクリロイルカーバメート(20.0g)をエタノール(200ml)に懸濁させ、3-(トリフルオロメチル)アニリン(12.36ml)を加え室温で19時間撹拌した。析出した固体を濾取、エタノール洗浄しエチル 2-シアノ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)アクリロイルカーバメートを得た。さらに濾液を濃縮、エタノールを加え固体を濾取、エタノール洗浄を3回繰り返し、目的物(26.2g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.34 (t, 3H, J=6.8Hz), 4.28 (q, 2H, J=6.9Hz), 7.38 (d, 1H, J=5.7Hz), 7.44 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.26-8.30 (m, 1H), 8.57-8.63 (m, 1H)
 〔工程2〕:参考例112
 参考例111で得た2-シアノ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)アクリロイルカーバメート(26.2g)のアセトニトリル(300ml)懸濁液にトリエチルアミン(111ml)を加え、加熱還流下6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に1M塩酸を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機層を1M塩酸、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリル(22.7g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)(δ PPM): 
7.75-7.83 (m, 2H), 7.87 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.96 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 12.25 (s, 1H)
 〔工程3〕:参考例113
 参考例112で得た2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリル(22.7g)を臭化水素酸(48%、220ml)に懸濁させ、加熱還流下10時間撹拌した。0℃に冷却後、反応液に28%アンモニア水(145ml)を滴下し、析出した固体を濾取、水洗し1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(17.8g)を得た。
 〔工程4〕:参考例114
 参考例113で得た1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(5.09g)のアセトニトリル(75ml)懸濁液にヨウ素(3.03g)と硝酸セリウムアンモニウム(6.54g)を加え、80℃で30分撹拌した。0℃に冷却後、酢酸エチル(150ml)、飽和食塩水(50ml)、5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を加え分層した。水層をさらに酢酸エチルで抽出後、有機層を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル(50ml)とヘキサン(100ml)を加え15分撹拌後、析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄後、5-ヨード-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(7.34g)を得た。
 参考例115-119
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 〔工程1〕:参考例115
 参考例111と同様の方法により、目的物(Z)-エチル 2-シアノ-3-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)アクリロイルカーバメートを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.35 (t, 3H, J=7.1Hz), 2.46 (s, 3H), 4.29 (q, 2H, J=7.1Hz), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=13.0Hz), 11.76 (d, 1H, J=12.6Hz)
 〔工程2〕:参考例116
 参考例112と同様の方法により、目的物1-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリルを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)(δ PPM):
2.25 (s, 3H), 7.64 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.80 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.27 (s, 1H)
 〔工程3〕:参考例117
 参考例113と同様の方法により、目的物1-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)(δ PPM):
2.32 (s, 3H), 5.87 (dd, 1H, J=1.2, 7.9Hz), 7.18 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H, J=1.1, 8.1Hz), 8.57 (s, 1H)
 〔工程4〕:参考例118
 参考例114と同様の方法により、目的物5-ヨード-1-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)(δ PPM):
2.33 (s, 3H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=8.1Hz), 8.46 (s, 1H)
 〔工程5〕:参考例119
 参考例118で得た5-ヨード-1-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(645mg)のTHF(20ml)溶液に、イソプロピルアルコール(0.25ml)、トリフェニルホスフィン(855mg)、ジエチル アゾジカルボキシレート(2.2M トルエン溶液、1.48ml)を加え室温で25分撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製し、5-ヨード-3-イソプロピル-1-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(548mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.49-1.56 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 5.24-5.29 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=7.8Hz)
 参考例120-151
 参考例62-92の化合物または既知化合物を用いて、参考例61に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1f(参考例120-151)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
 参考例152-153
 参考例93-94の化合物または既知化合物を用いて、参考例61に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1g(参考例152-153)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
 参考例154-162
 参考例103-110、119の化合物または既知化合物を用いて、参考例61に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1h(参考例154-162)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
 参考例163
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 tert-ブチル 5-[5-(3,3-ジエトキシプロピ-1-イニル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]ペンチルカルバメート(45.3mg)と4-シアノフェニルヒドラジン塩酸塩(14.5mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0ml)溶液を、40℃にて2.5時間攪拌した。反応混合物に水(10ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml×2回)で抽出した。有機層を水(10ml×2回)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、(Z)-tert-ブチル 5-[5-[3-[2-(4-シアノフェニル)ヒドラゾノ]プロピ-1-イニル]-4-メチル-2,6-ジヒドロ-3-(3-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]ペンチルカルバメート(23.7mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.38-1.42 (m, 11H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.06-3.14 (m, 2H), 4.05 (t, 3H, J=7.4Hz), 4.52 (brs, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.47 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.53-7.56 (m, 3H), 7.70 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.79 (d, 1H, J=7.9 Hz), 10.35 (s, 1H)
 参考例164-173
 対応する原料化合物を用い、参考例163に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1i(参考例164-173)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
 参考例174
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 5-(3,3-ジエトキシプロピ-1-イニル)-3-エチル-6-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.40g)のアセトニトリル(72mL)溶液に4-シアノフェニルヒドラジン(1.11g)、濃硫酸(0.30mL)を加え、室温にて30分攪拌した。0℃に冷却後、反応混合物に水(140mL)を滴下し、固体を濾取、水洗し、(Z)-4-(2-(3-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)プロピ-2-インイリデン)ヒドラジニル)ベンゾニトリル(2.50g)を褐色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM): 
1.27 (t, 3H, J=7.2Hz), 2.08 (s, 3H), 4.08 (q, 2H, J=7.2Hz), 6.54 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.48-7.51 (m, 3H), 7.65 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.75 (d, 1H, J=7.8Hz), 10.33 (s, 1H)
 参考例175-182
対応する原料化合物を用い、参考例174に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1j(参考例175-182)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
 参考例183-188
 対応する原料化合物を用い、参考例174に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1k(参考例183-188)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
 参考例189
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 参考例85で得られた5-ヨード-3-イソプロピル-6-メチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(600mg)と2-ブロモ-3-ピリジンボロン酸ピナコールエステル(878mg)を1,2-ジメトキシエタン(30ml)に溶解させた。窒素気流下、水(6ml)、炭酸ナトリウム(290mg)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(57.6mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(316mg)を加え加熱還流下4.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に水を加え酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、5-(2-ブロモピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-6-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(134mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.52 (d, 6H, J=6.9Hz), 1.68 (s, 3H), 5.23 (sept, 1H, J=6.9Hz), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.77 (d, 1H, J=7.9Hz), 8.40 (dd, 1H, J=2.2, 4.7Hz)
 参考例190
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 対応する原料化合物を用い、参考例189に記載の方法と同様に反応・処理して化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.84 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 7.08 (dd, 1H, J=5.0, 1.3Hz),  7.25 (dd, 1H, J=3.0, 1.3Hz), 7.38 (dd, 1H, J=5.0, 3.0Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.59 (s, 1H), 7.69 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.77 (d, 1H, J=7.8Hz)
 参考例191
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 対応する原料化合物を用い、参考例189に記載の方法と同様に反応・処理して化合物を得た。
LC-Mass:396(MH+)/7.60(min)(測定条件7)
 参考例192-193
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 〔工程1〕:参考例192
 氷浴下、濃硫酸(2.0ml)に発煙硝酸(0.2ml)、参考例21で得られた6-メチル-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(200.0mg)を加えて、氷欲下で3時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、析出した固体を水でろ取することで、6-メチル-5-ニトロ-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(219.0mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:400MHz)(δ PPM):
0.97 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 3.95 (t, 2H, J=7.4Hz), 7.49 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.57 (s, 1H), 7.74 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.49 (d, 1H, J=7.9Hz)
 〔工程2〕:参考例193
 6-メチル-5-ニトロ-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(200.0mg)のメタノール(10.0ml)溶液に、水酸化パラジウム(20.0mg)を加えて、室温下、接触水素添加で12時間撹拌した。反応混合物を脱気後、セライトろ過を行い、減圧濃縮することで5-アミノ-6-メチル-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(190.0mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:400MHz)(δ PPM):
0.96 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 3.32 (brs, 2H), 3.97 (t, 2H, J=7.4Hz), 7.45 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.51 (s, 1H), 7.65 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.73 (d, 1H, J=7.8Hz)
 参考例194-196
 対応する原料化合物を用い、参考例192に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1l(参考例194-196)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
 参考例197
 対応する原料化合物を用い、参考例193に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1m(参考例197)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
 参考例198
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 4-アミノ-3-(メチルチオ)ベンゾニトリル(71.1mg)、5規定塩酸水溶液(2.0mL)のエタノール(0.5mL)溶液に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム(32.5mg)を加え、1.5時間攪拌した。反応混合物に塩化スズ(II)(101.4mg)を加え、0℃で2.5時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、母液を炭酸カリウムにて塩基性(pH=約10)とした後、クロロホルム(30mL)で3回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮することで4-ヒドラジニル-3-(メチルチオ)ベンゾニトリル(57.7mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
2.28 (s, 3H), 3.69 (brs, 2H), 6.59 (brs, 1H), 7.12 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.50 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.41 (ddd, 1H, J=8.7, 2.7, 0.6Hz)
J=1.8Hz)
 参考例199
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 参考例60で得られた5-ヨード-3,6-ジメチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(60.0mg)、2-チオフェンボロン酸(84.6mg)、炭酸ナトリウム(84.6mg)のテトラヒドロフラン(2.0ml)/ 水(0.3ml)溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(25.2mg)を加えて、加熱還流下で5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、水(10ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml×2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、3,6-ジメチル-5-(チオフェン-3-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(27.3mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.84 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 7.08 (dd, 1H, J=5.0, 1.3Hz),  7.25 (dd, 1H, J=3.0, 1.3Hz), 7.38 (dd, 1H, J=5.0, 3.0Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.59 (s, 1H), 7.69 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.77 (d, 1H, J=7.8Hz)
 参考例200
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 参考例199で得られた3,6-ジメチル-5-(チオフェン-3-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30.7mg)の酢酸(1.5ml)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(20.2mg)を加えて、室温下で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml×2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、5-(2-ブロモチオフェン-3-イル)-3,6-ジメチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(17.4mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.77 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H, J=5.7, 3.3Hz), 7.34 (dd, 1H, J=5.7, 1.5Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.59 (brd, 1H, J=10.0Hz), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.78 (d, 1H, J=7.8Hz)
 参考例201-202
 対応する原料化合物を用い、参考例199に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1n(参考例201-202)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
 参考例203
 4-[3-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]チオフェン-2-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 参考例200で得られた、5-(2-ブロモチオフェン-3-イル)-3,6-ジメチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(17.0mg)、4-シアノフェニルボロン酸(11.2mg)、炭酸ナトリウム(20.2mg)のテトラヒドロフラン(1.0ml)/ 水(0.2ml)溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(4.4mg)を加えて、加熱還流下で12時間撹拌した。反応混合物に水(10ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml×2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、4-[3-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]チオフェン-2-イル]ベンゾニトリル(16.4mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.43 (s, 1.5H), 1.45 (s, 1.5H), 3.43 (s, 1.5H), 3.44 (s, 1.5H), 7.05 (d, 0.5H, J=3.4Hz), 7.07 (d, 0.5H, J=3.4Hz), 7.16 (d, 0.5H, J=8.5Hz), 7.21 (s, 0.5H), 7.46-7.55 (m, 4H), 7.61-7.74 (m, 4H)
 参考例204
 4-[2-[6-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]シクロペント-1-エニル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 対応する原料化合物を用い、参考例203に記載の方法と同様に反応・処理して目的化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
0.96 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.44 (s, 1.5H), 1.46 (s, 1.5H), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.04-2.20 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.96 (brt, 2H, J=6.6Hz), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.31-7.46 (m, 3H), 7.52-7.65 (m, 3H), 7.71 (d, 1H, J=8.1Hz)
 参考例205
 4-[2-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピロ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 参考例201で得られた、3,6-ジメチル-5-(1H-ピロール-2-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20.0mg)、4-シアノヨウ化ベンゼン(39.4mg)、ヨウ化銅(I)(1.0mg)、シクロヘキシルジアミン(0.6mg)、リン酸カリウム(36.4mg)の1,4-ジオキサン(2.0ml)溶液を、加熱還流下で15時間撹拌し、さらに4-シアノヨウ化ベンゼン(39.4mg)、ヨウ化銅(I)(1.0mg)、シクロヘキシルジアミン(0.6mg)、リン酸カリウム(36.4mg)を加えて、加熱還流下で4時間撹拌した。反応混合物に水(10ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml×2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/アセトン/メタノール)で精製することで、4-[2-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピロ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(8.2mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM): 
1.68 (s, 1.5H), 1.72 (s, 1.5H), 3.30 (s, 1.5H), 3.32 (s, 1.5H), 6.31-6.34 (m, 1H), 6.41-6.44 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 3H), 7.46 (d, 0.5H, J=8.1Hz), 7.56 (s, 0.5H), 7.63-7.77 (m, 4H)
 参考例207-210
 対応する原料化合物を用い、参考例1-18に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(参考例207-210)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
 参考例211-216
 対応する原料化合物を用い、参考例20-51に記載の方法か、J. Med. Chem. 2008, 51, 7478.に記載の方法と同様に反応・処理し、下記表の化合物(参考例211-216)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
 参考例217-223
 対応する原料化合物を用い、参考例60に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(参考例217-223)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
 参考例224-230
 対応する原料化合物を用い、参考例61に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(参考例224-230)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
 参考例231-237
 対応する原料化合物を用い、参考例174に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(参考例231-237)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
 参考例238-239
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
[工程1]参考例238
 対応する原料化合物を用い、参考例192に記載の方法と同様に反応・処理して上記ニトロ化合物を得た。UPLC/MS 344 (M+H)/ 0.987 min. (測定条件9)
[工程2]参考例239
 対応する原料化合物を用い、参考例193に記載の方法と同様に反応・処理して上記アミノ化合物を得た。UPLC/MS 314 (M+H)/ 0.759 min. (測定条件9)
 参考例240
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 参考例239で得られた5-アミノ-3-エチル-6-メチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(200mg)、3-メトキシプロピオン酸(0.15ml)、HATU(487mg)、HOAT(174mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.21ml)のDMF(5.0ml)溶液を、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に水(10ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml×2回)で抽出した。有機層を水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、上記N-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2、3、4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-3-メトキシプロパンアミド(222mg)を得た。UPLC/MS 400 (M+H)/ 0.754 min. (測定条件9)
 対応する原料化合物を用い、参考例240に記載の方法と同様に反応・処理して以下の表に示す化合物(参考例241-242)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
 参考例243-249
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
[工程1]参考例243
 参考例239で得た化合物(316mg)を塩化メチレン(10ml)に溶かし、0℃で塩化グリオキシル酸メチル(0.31ml)を加え、20分撹拌した。反応液に水(30ml)、クロロホルム(30ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出、有機層を飽和食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、上記メチル 2-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-2-オキソアセテート(410mg)を得た。UPLC/MS 400 (M+H)/ 0.77 min. (測定条件9)
[工程2]参考例244
 参考例243で得た化合物(410mg)をトルエン(10ml)に溶かし、ローソン試薬(624mg)を加え80℃で1時間撹拌した。析出物を濾別し、濾液を減圧濃縮後、水(30ml)、酢酸エチル/ヘキサン=2/1(30ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、上記メチル 2-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-2-チオキソアセテート(413mg)を得た。UPLC/MS 416 (M+H)/ 0.89 min. (測定条件9)
 対応する原料化合物を用い、参考例244に記載の方法と同様に反応・処理して以下の表に示す化合物(参考例245-247)を得た。
 参考例245
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
[工程3]参考例248
 参考例244で得た化合物(549mg)をDMF(5ml)に溶かし、28%アンモニア水(4.79ml)を加え40分撹拌した。反応液に酢酸エチル(15ml)と20%クエン酸水(15ml)を加え、さらに酢酸エチル(30ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、上記2-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イルアミノ)-2-オキソアセトアミド(318mg)を得た。 UPLC/MS 401 (M+H)/ 0.82 min. (測定条件9)
 参考例249:
 対応する原料化合物を用い、参考例248に記載の方法と同様に反応・処理して以下に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
UPLC/MS 429 (M+H)/ 0.810 min. (測定条件9)
 参考例250-254
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
[工程1]参考例250
 参考例49で得られた化合物(1.0g)のエタノール(10ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.4ml)を加えて、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に水(10ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、上記(R)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(880mg)を得た。
UPLC/MS 329 (M+H)/ 0.759 min.(測定条件9)
[工程2]参考例251
 参考例250で得られた化合物(2.0g)、イミダゾール(456mg)、トリフェニルホスフィン(1.7g)のTHF(30ml)溶液に、ヨウ素(1.7g)を加えて、室温にて15時間攪拌した。反応混合物に10%ハイポ水(30ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水(20ml)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、上記(R)-3-(1-ヨードプロパン-2-イル)-6-メチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.0g)を得た。UPLC/MS 439 (M+H)/ 1.038 min. (測定条件9)
[工程3]参考例252
 参考例251で得られた化合物(4.0g)のアセトン(50ml)溶液に、チオウレア(929mg)を加えて、70℃にて2時間攪拌した(上記中間体の(R)-2-(4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピル カルバミドチオエートの生成を確認:UPLC/MS 387 (M+H)/ 0.665 min.)。反応混合物を減圧濃縮し、二亜硫酸ナトリウム(1.7g)、ジクロロメタン/水(50ml/10ml)を加えた後に、加熱還流下で1.5時間撹拌した。反応混合物に水(20ml)を加えた後、酢酸エチル(30ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水(20ml)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、上記(R)-3-(1-メルカプトプロパン-2-イル)-6-メチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.5g)を得た。UPLC/MS 345 (M+H)/ 0.907 min. (測定条件9)
[工程4]参考例253
 参考例252で得られた化合物(3.0g)のギ酸(20ml)溶液に、0℃にて30%過酸化水素水(0.98ml)を加えて、室温にて3時間攪拌した。反応混合物に10%ハイポ水(50ml)、酢酸エチル(20ml)を加えた後、不溶物をろ過で除去し、酢酸エチル(20ml×2回)で水層を洗浄した。水層にクロロホルム/エタノール(10ml/1.0ml×10回)を加え目的物を有機層に抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、上記(R)-2-(4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロパン-1-スルホン酸(1.2g)を得た。
UPLC/MS 393 (M+H)/ 0.602 min. (測定条件9)
[工程5]参考例254
 参考例253で得られた化合物(1.0g)のアセトニトリル(20ml)溶液に、オキシ塩化リン(1.3ml)を加えて、60℃にて3時間攪拌した(上記中間体の(R)-2-(4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロパン-1-スルホニルクロリドの生成を確認:UPLC/MS 413 (M+H)/ 0.980 min.) 。反応溶液を0℃とし、アンモニア水(5.0ml)を滴下し、1時間撹拌した。反応混合物に水(30ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml×3回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、上記(R)-2-(4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロパン-1-スルホンアミド(560mg)を得た。UPLC/MS 392 (M+H)/ 0.753 min. (測定条件9)
 実施例1
4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
 参考例61で得られた、5-(3,3-ジエトキシプロピ-1-イニル)-3,6-ジメチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンと4-シアノフェニルヒドラジン塩酸塩(27.9mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0ml)溶液を、130℃にて7時間攪拌した。反応混合物に水(10ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml×2回)で抽出した。有機層を水(10ml×2回)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(17.9mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.63 (s, 1.5H), 1.68 (s, 1.5H), 3.30 (s, 1.5H), 3.35 (s, 1.5H), 6.46 (dd, 1H, J=7.5, 1.8Hz), 7.30 (d, 0.5H, J=7.8Hz), 7.38 (s, 0.5H), 7.48 (d, 0.5H, J=7.8Hz), 7.55-7.59 (m, 2.5H), 7.63-7.79 (m, 4H), 7.80 (t, 1H, J=1.8Hz)
 実施例2-18
 対応する原料化合物を用い、実施例1に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例2-18)を得た。
実施例2:4-[5-[6-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例3:2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]酢酸 エチルエステル
実施例4:3-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]プロパン酸 エチルエステル
実施例5:4-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]ブタン酸 エチルエステル
実施例6:2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]酢酸 ベンジルエステル
実施例7:4-[5-[3-(2,2-ジメトキシエチル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例8:tert-ブチル 5-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリジン-1(6H)-イル]ペンチルカルバメ-ト
実施例9:4-[5-[3-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例10:3-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ベンゾニトリル
実施例11:4-[5-[1-(3-フルオロフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例12:4-[5-[1-(3-メトキシフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例13:4-[5-[1-(4-フルオロ-3-トリフルオロフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例14:4-[5-(1-フェニル-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル
実施例15:4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例16:4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例17:4-[5-[1-(3-クロロフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例18:4-[5-[1-(3-ニトロフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
 参考例206
 実施例18の製造において、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)による精製により、実施例18の位置異性体である、4-[4-[3,6-ジメチル-1-(3-ニトロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリルを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.96 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 3.40 (s, 3H), 6.85 (d, 0.5H, J=3.0Hz), 6.89 (d, 0.5H, J=3.0Hz), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 0.5H), 7.64-7.67 (m, 0.5H), 7.74 (d, 0.5H, J=8.8Hz), 7.79 (d, 0.5H, J=8.8Hz), 8.14 (t, 0.5H, J=2.1Hz), 8.19 (t, 0.5H, J=2.1Hz), 8.38-8.41 (m, 1H)
 実施例20-23
 対応する原料化合物を用い、実施例1に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例20-23)を得た。
実施例20:3,6-ジメチル-5-(1-フェニル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4-(1H,3H)-ジオン
実施例21:5-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3,6-ジメチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4-(1H,3H)-ジオン
実施例22:5-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3,6-ジメチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4-(1H,3H)-ジオン
実施例23:5-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ピコリノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
 実施例24-27
 対応する原料化合物を用い、実施例1に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例24-27)を得た。
実施例24:5-(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-イソプロピル-6-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
実施例25:5-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル
実施例26:4-(5-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例27:tert-ブチル 2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピオネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
 実施例28-29
 対応する原料化合物を用い、実施例1に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例28-29)を得た。
実施例28:N’-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-1-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル]-N,N-ジメチルホルムイミドアミド
実施例29:N’-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3-(3-ニトロフェニル)-2,6-ジオキソ-1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル]-N,N-ジメチルホルムイミドアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
 実施例30
tert-ブチル 5-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリジン-1(6H)-イル]ペンチルカルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 参考例163で得られた、tert-ブチル 5-[5-[3-[2-(4-シアノフェニル)ヒドラゾノ]プロピ-1-イニル]-4-メチル-2,6-ジヒドロ-3-(3-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]ペンチルカルバメート(23.7mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0ml)溶液を、120℃で2時間撹拌後、150℃で2時間撹拌した。反応混合物に水(10ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml×2回)で抽出した。有機層を水(10ml)と飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、tert-ブチル 5-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリジン-1(6H)-イル]ペンチルカルバメート(14.1mg)を得た。
1H-NMR:実施例8に同じ。
 実施例31-40
 対応する原料化合物を用い、実施例30に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例31-40)を得た。
実施例31:4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例32:3-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル]安息香酸 メチルエステル
実施例33:4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例34:4-[5-[1-(3-ブロモフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例35:3-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例36:4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]-3-(メチルチオ)ベンゾニトリル
実施例37:4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-m-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例38:4-(5-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例39:4-(5-(3,6-ジメチル-1-(3-(メチルスルフォニル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例40:5-(1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル)-3,6-ジメチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
 実施例41-49
 対応する原料化合物を用い、実施例30に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例41-49)を得た。
実施例41:4-(5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例42:4-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例43:4-(5-(3-シクロプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例44:4-(5-(3-シクロブチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例45:ベンジル 3-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
実施例46:(S)- エチル 2-(5-(1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)- イル)プロパノエート
実施例47:酢酸 (R)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-yl)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニ)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピルエステル
実施例48:(S)-4-(5-(6-メチル-2,4-ジオキソ-3-(1-フェニルエチル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例49:酢酸 2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
 実施例50-56
 対応する原料化合物を用い、実施例30に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例50-56)を得た。
実施例50:4-(5-(6-エチル-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例51:4-(5-(6-イソプロピル-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例52:4-(5-(6-(ジメチルアミノ)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例53:4-(5-(2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例54:4-(5-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例55:(R)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例56:4-(5-(3-イソプロピル-1-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
 実施例57
4-[5-[6-アミノ-1-(3-ニトロフェニル)-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 実施例29で得られたN’-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3-(3-ニトロフェニル)-2,6-ジオキソ-1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル]-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(11.0mg)のエタノール(1.0ml)溶液に、1規定塩酸(2.0ml)を加えて、加熱還流下で6時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液で弱塩基性にした後、水を加えて、酢酸エチル(10ml×2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、4-[5-[6-アミノ-1-(3-ニトロフェニル)-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(7.0mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
0.77 (t, 1.5H, J=7.4Hz), 0.79 (t, 1.5H, J=7.4Hz), 1.48-1.52 (m, 2H), 3.64-3.82 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.38-7.76 (m, 7H), 8.18 (brs, 0.5H), 8.25 (brs, 0.5H), 8.37 (brd, 1H, J=7.9Hz)
 実施例58
4-[5-[6-アミノ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 対応する原料化合物を用い、実施例57に記載の方法と同様に反応・処理して上記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM): 
3.21 (s, 1.5H), 3.22 (s, 1.5H), 4.27 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J=5.3Hz), 7.43-7.81 (m, 9H)
 実施例59
4-(3-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 参考例189で得た5-(2-ブロモピリジン-3-イル)-3-イソプロピル-6-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(132mg)と4-シアノフェニルボロン酸(166mg)を1,4-ジオキサン(10ml)に溶解させた。窒素気流下、水(1ml)、炭酸ナトリウム(239mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(33mg)を加え加熱還流下1.5時間撹拌した。室温に冷却後、水を加え酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒は1回目ヘキサン/酢酸エチル、2回目クロロホルム/メタノール)で精製することで、4-(3-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル(118mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)(δ PPM): 
1.13 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.24 (dd, 3H, J=4.8, 6.8Hz), 1.56 (s, 1.5H), 1.60 (s, 1.5H), 4.78-4.88 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 2.5H), 7.75 (s, 0.5H), 7.78-7.83 (m, 2.5H), 7.87-7.91 (m, 3H), 7.94 (s, 0.5H), 8.71 (dd, 1H, J=0.6, 4.7Hz)
 実施例60-61
 対応する原料化合物を用い、実施例59に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例60-61)を得た。
実施例60:2-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]ビフェニル-4-カルボニトリル
実施例61:4-[3-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
 実施例62
4-[4-[6-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-4H-1,2,4-トリアゾ-ル-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 4-シアノベンゾヒドラジド(46.0mg)、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(110μl)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0ml)溶液を、50℃で30分間撹拌した後室温に冷却し、参考例193で得られた5-アミノ-6-メチル-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20.0mg)と酢酸(0.5ml)を加えて、130℃で8時間撹拌した。反応混合物に水(10ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml×2回)で抽出した。有機層を水(10ml)×2、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、4-[4-[6-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-4H-1,2,4-トリアゾ-ル-3-イル]ベンゾニトリル(7.8mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
0.95 (t, 3H, J=8.5Hz), 1.59 (s, 1.5H), 1.62 (s, 1.5H), 1.66-1.74 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 2H), 7.30 (d, 0.5H, J=6.0Hz), 7.38 (s, 0.5H), 7.49 (d, 0.5H, J=6.0Hz), 7.59 (s, 0.5H), 7.66-7.82 (m, 5H), 8.26 (d, 1H, J=5.5Hz)
 実施例63-64
対応する原料化合物を用い、実施例62に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例63-64)を得た。
実施例63:4-(4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンゾニトリル
実施例64:4-(4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
 実施例65
4-(4-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 参考例195で得られた、3-イソプロピル-6-メチル-5-ニトロ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.68g)の酢酸エチル/メタノール(20.0ml/ 20.0ml)溶液に、水酸化パラジウム(500.0mg)を加えて、室温下、接触水素添加で4.5時間撹拌した。反応混合物を脱気後、セライトろ過を行い、減圧濃縮することで5-アミノ-3-イソプロピル-6-メチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを含む残留物(897.0mg)を得た。得られた残留物(150.0mg)、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(340μl)、酢酸(7μl)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.0ml)溶液を、110℃で45分間撹拌した後室温にし、4-シアノベンゾヒドラジド(221.4mg)、酢酸(690μl)を加えて、130℃で2時間撹拌した。反応混合物に水(30ml)を加えた後、酢酸エチル(30ml×2回)で抽出した。有機層を水(30ml)×2、飽和食塩水(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒は酢酸エチル/メタノール)で精製することで、4-(4-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンゾニトリル(64.1mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.39-1.43 (m, 6H), 1.50 (s, 1.5H), 1.52 (s, 1.5H), 5.40-5.16 (m, 1H), 7.25 (d, 0.5H, J = 7.7 Hz), 7.32 (s, 0.5H), 7.43 (d, 0.5H, J = 7.7 Hz), 7.52 (s, 0.5H), 7.59-7.72 (m, 6H), 8.25 (brs, 1H)
 実施例66
4-(4-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 対応する原料化合物を用い、実施例62に記載の方法と同様に反応・処理して目的物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.52 (s, 1.5H), 1.55 (s, 1.5H), 3.37 (s, 1.5H), 3.39 (s, 1.5H), 7.23 (s, 0.5H), 7.30 (s, 0.5H), 7.42-7.65 (m, 0.5H), 7.52 (brs, 0.5H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 5H), 8.23 (brs, 1H)
 実施例67
5-(3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-3-イソプロピル-6-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 対応する原料化合物を用い、実施例65に記載の方法と同様に反応・処理して目的物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.43-1.47 (m, 6H), 1.68 (s, 3H), 5.09-5.18 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1.5H), 7.61 (s, 0.5H), 7.70 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.56 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz)
 実施例68
4-[5-[6-メチル-4-オキソ-3-(2-オキソエチル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 実施例7で得られた4-[5-[3-(2,2-ジメトキシエチル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(10.0mg)のテトラヒドロフラン(0.5ml)/水(0.1ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(40μl)を加えて、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中性にした後、水を加えて、酢酸エチル(10ml×2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、4-[5-[6-メチル-4-オキソ-3-(2-オキソエチル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(9.1mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.60 (s, 1.5H), 1.65 (s, 1.5H), 4.76-4.88 (m, 2H), 6.42 (d, 0.5H, J=6.2Hz), 6.43 (d, 0.5H, J=6.2Hz), 7.28 (d, 0.5H, J=9.6Hz), 7.38 (s, 0.5H), 7.43 (d, 0.5H, J=9.6Hz), 7.50 (s, 0.5H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.69-7.75 (m, 4H), 9.53 (s, 0.5H), 9.55 (s, 0.5H)
 実施例69
4-[5-[3-(2-ジメチルアミノエチル)-6-メチル-2、4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 実施例68で得られた4-[5-[6-メチル-4-オキソ-3-(2-オキソエチル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(12.8mg)、ジメチルアミン(133μl)および酢酸(10μl)のテトラヒドロフラン(1.0ml)溶液に、トリアセトキシホウ素化ナトリウム(8.5mg)を加えて、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水(10ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml×2回)で抽出した。有機層を水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、4-[5-[3-(2-ジメチルアミノエチル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(7.4mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.64 (s, 1.5H), 1.68 (s, 1.5H), 2.23 (s, 6H), 2.42-2.48 (m, 2H), 4.03-4.07 (m, 2H), 6.46 (d, 1H, J=5.1Hz), 7.30-7.79 (m, 9H)
 実施例70
4-[5-[6-メチル-3-(2-メチルアミノエチル)-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
対応する原料化合物を用い、実施例69に記載の方法と同様に反応・処理して上記化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD:300MHz)(δ PPM): 
1.63 (brs, 3H), 1.69-1.75 (m, 3H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.40-2.54 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 1H), 6.42-6.46 (m, 1H), 7.47-7.79 (m, 9H)
 実施例71
N-[2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]エチル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 実施例68で得られた4-[5-[6-メチル-4-オキソ-3-(2-オキソエチル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(18.0mg)、アンモニア(0.4ml:0.5規定のテトラヒドロフラン溶液)および酢酸(4μl)のテトラヒドロフラン(1.0ml)溶液に、トリアセトキシホウ素化ナトリウム(11.9mg)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(48μl)と無水酢酸(78μl)を加えて、55℃で2時間撹拌した。反応混合物に、水(20ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml×2回)で抽出した。有機層を水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、N-[2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]エチル]アセトアミド(7.6mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.54 (s, 1.5H), 1.59 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.90 (s, 1.5H), 4.10-4.20 (m, 4H), 4.34-4.40 (m, 1H), 6.41 (d, 0.5H, J=7.5Hz), 6.42 (d, 0.5H, J=7.5Hz), 7.23 (d, 0.5H, J=6.1Hz), 7.32 (s, 0.5H), 7.42 (d, 0.5H, J=6.1Hz), 7.50 (s, 0.5H), 7.57-7.75 (m, 7H)
 実施例72
2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 実施例6で得られた2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]酢酸 ベンジルエステル(50.0mg)の酢酸エチル(3.0ml)/メタノール(3.0ml)溶液に、5%パラジウム/炭素(9.0mg)を加えて、室温下、水素雰囲気下で6時間撹拌した。反応混合物を脱気後、セライトろ過を行い、減圧濃縮することで、2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]酢酸(47.0mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.74 (s, 1.5H), 1.77 (s, 1.5H), 4.53 (d, 2H, J=4.2Hz), 6.59 (d, 0.5H, J=4.0Hz), 6.60 (d, 0.5H, J=4.0Hz), 7.76-7.85 (m, 9H).
 実施例73
3-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 実施例4で得られた3-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]プロパン酸 エチルエステル(351.0mg)のメタノール(1.0ml)溶液を氷冷し、2規定水酸化ナトリウム水溶液(340μL)を加えた後、室温にて12時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル30mlで希釈し、水(30ml)を加えた。有機層と水層を分離した後、水層に硫酸水素ナトリウム(500mg)を加え、水層を酸性とし、酢酸エチル(50ml×3回)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られたアモルファスをヘキサン(30ml)で洗浄することで、3-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]プロパン酸(239.5mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.60 (s, 1.5H), 1.64 (s, 1.5H), 2.64 (q, 2H, J=6.0Hz), 4.25 (t, 2H, J=6.0Hz), 6.46 (dd, 1H, J=6.0, 3.0Hz), 7.26-7.31(m、1.5H), 7.38 (s, 0.5H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 3H), 7.79 (t, 1H, J=1.8Hz)
 実施例74
4-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]ブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 実施例5で得られた4-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]ブタン酸 エチルエステルを用い、実施例73に記載の方法と同様に反応・処理して上記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM): 
1.55 (s, 0.75H), 1.57 (s, 0.75H), 1.66 (s, 0.75H), 1.70 (s, 0.75H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.31 (brs, 2H), 3.96-4.04 (m, 2H), 6.44 (d, 0.25H, J=1.8Hz), 6.46 (d, 0.75H, J=1.5Hz), 7.30-7.86 (m, 8H), 8.11 (dd, 1H, J=6.9, 5.7Hz)
 実施例75
3-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]-N,N-ジメチルプロパンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 実施例73で得られた3-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]プロパン酸(26.4mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(13.8mg)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(15.9mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1ml)のテトラヒドロフラン(0.5ml)溶液を氷冷し、メチルアミン(0.05ml:2Mのテトラヒドロフラン溶液)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物に、1M硫酸水素カリウム水溶液(20ml)を加えた後酢酸エチル(20ml×2回)で抽出した。有機層を水(10ml)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、3-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]-N,N-ジメチルプロパンアミド(3.1mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.64 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.99 (s, 1.5H), 3.01 (s, 1.5H), 4.21-4.26 (m, 2H), 6.47 (dd, 1H, J=6.0, 3.0Hz), 7.38-7.55 (m, 4H), 7.64 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.67 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.73-7.79 (m, 3H)
 実施例76-82
 対応する原料化合物を用い、実施例75に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例76-82)を得た。
実施例76:2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]-アセトアミド
実施例77:2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]-N-メチルアセトアミド
実施例78:2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]-N,N-ジメチルアセトアミド
実施例79:3-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]-N-メチルプロパンアミド
実施例80:4-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]-N-メチルブタンアミド
実施例81:4-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]-N,N-ジメチルブタンアミド
実施例82:(S)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)-N-(1-フェニルエチル)アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000189
 実施例83
4-[5-[3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
実施例73で得られた3-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]プロパン酸(36.2mg)のテトラヒドロフラン(0.5ml)溶液に、氷冷下、ボランテトラヒドロフランコンプレックス(0.1ml:1.09Mテトラヒドロフラン溶液)を加え、室温にて18時間攪拌した。再度氷冷し、ボランテトラヒドロフランコンプレックス(0.2ml:1.09Mテトラヒドロフラン溶液)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液(2ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml×2回)で抽出した。有機層を水(20ml)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、4-[5-[3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(26.2mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.66(s、2H), 1.70 (s, 1H), 1.73-1.81 (m, 2H), 3.23-3.33 (m ,1H), 3.41-3.53 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 2H), 6.40-6.43 (m, 1H), 7.25-2.38 (m, 0.5H), 7.37-7.44 (m, 1.5H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.59-7.71 (m, 3.5H), 7.75 (q, 1H, J=1.8Hz), 8.03-8.08 (m, 0.5H)
 実施例84
4-[5-[3-(4-ヒドロキシブチル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
 対応する原料化合物を用い、実施例83に記載の方法と同様に反応・処理して上記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM): 
1.50-1.62 (m, 4H), 1.68 (s, 1.5H), 1.73 (s, 1.5H), 3.62 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.94-3.98 (m, 2H), 6.44-6.46 (m, 1H), 7.42-7.79 (m, 8H), 8.10 (t, 1H, J=9.0Hz).
 実施例85
4-[5-[3-(5-アミノペンチル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル ヒドロクロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
 実施例8で得られたtert-ブチル 5-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリジン-1(6H)-イル]ペンチルカルバメ-ト(12.0mg)のエタノール(1.0ml)溶液に、2規定塩酸/エタノール(40μl)を加えて、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することで、4-[5-[3-(5-アミノペンチル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル ヒドロクロリド(10.4mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.26-1.34 (m, 2H), 1.44-1.68 (m, 4H), 1.88 (s, 1.5H), 1.91 (s, 1.5H), 2.86 (t, 2H, J=7.2Hz), 3.80-3.87 (m, 2H), 6.58 (t, 1H, J=1.7Hz), 7.68-7.91 (m, 9H)
 実施例86
N-[5-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]ペンチル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 実施例85で得られた4-[5-[3-(5-アミノペンチル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル ヒドロクロリド(6.4mg)とトリエチルアミン(10μl)のジクロロメタン(1.0ml)溶液に、氷冷下で塩化アセチル(0.7mg)を加えて5分間撹拌し、室温で30分間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を加えた後、クロロホルム(10ml×2回)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、N-[5-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]ペンチル]アセトアミド(3.0mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.18-1.24 (m, 2H), 1.42-1.52 (m, 4H), 1.66 (s, 1.5H), 1.71 (s, 1.5H), 1.84 (s, 3H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.80-3.87 (m, 2H), 5.51 (brs, 1H), 6.40 (d, 0.5H, J=7.0Hz), 6.41 (d, 0.5H, J=7.0Hz), 7.31-7.62 (m, 4H), 7.63-7.74 (m, 5H)
 実施例87
N-[2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]ペンチル]メンタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
 対応する原料化合物を用い、実施例86に記載の方法と同様に反応・処理して上記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM): 
1.21-1.29 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 4H), 1.67 (s, 1.5H), 1.72 (s, 1.5H), 2.87 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.82-3.88 (m, 2H), 4.16 (brs, 1H), 6.42 (d, 0.5H, J=8.3Hz), 6.43 (d, 0.5H, J=8.3Hz), 7.36 (d, 0.5H, J=7.2Hz), 7.45-7.54 (m, 3.5H), 7.62-7.75 (m, 5H)
 実施例88
4-(5-(2,4-ジオキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 実施例53で得た4-(5-(2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(30mg)のTHF(2ml)溶液に、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.014ml)、トリフェニルホスフィン(37mg)、ジエチル アゾジカルボキシレート(2.2M トルエン溶液、0.065ml)を加え室温で15分撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)および逆相カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はTFA水/アセトニトリル)で精製し、4-(5-(2,4-ジオキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(7mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.46 (dd, 2H, J=2.2, 11.8Hz), 2.61 (dd, 1H, J=4.7, 12.4Hz), 2.67 (dd, 1H, J=4.7, 12.4Hz), 3.42 (t, 2H, J=11.7Hz), 4.03 (dd, 2H, J=4.4, 11.4Hz), 4.96 (tt, 1H, J=4.0, 12.2Hz), 6.53 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.51 (s, 1H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.68 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.74 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.76-7.78 (m, 3H)
 実施例89-92
 対応する原料化合物を用い、実施例88に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例89-92)を得た。
実施例89:4-(5-(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例90:(S)-4-(5-2,4-ジオキソ-3-(5-オキソピロリジン-3-イル)1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例91:4-(5-(3-(1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例92:4-(5-(3-(オキセタン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル) ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000197
 実施例93
4-(4-ブロモ-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
 実施例1で得られた4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(665mg)の酢酸(15mL)溶液に臭素(0.75mL)を室温にて滴下した後、室温にて15分間攪拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(30mL)を反応混合物に加えて、生成した固体をろ過した後、ヘキサン(50mL)で洗浄、減圧下で乾燥することで4-(4-ブロモ-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(692.8mg)を褐色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.73 (s, 1.5H), 1.78 (s, 1.5H), 3.33 (d, 3H, J=6.0Hz), 7.48 (s, 1H), 7.54-7.58 (m, 3H), 7.71-7.77 (m, 4H), 7.81 (d, 1H, J=1.2Hz)
 実施例94-100
 対応する原料化合物を用い、実施例93に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例94-100)を得た。
実施例94:4-(4-ブロモ-5-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例95:(R)-2-(5-(4-ブロモ-1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)- イル)プロピル アセテート
実施例96:(R)-4-(4-ブロモ-5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)- 2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例97:4-(4-ブロモ-5-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例98:2-(5-(4-ブロモ-1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル) -4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)- イル)エチル アセテート
実施例99:4-(4-ブロモ-5-(6-エチル1-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例100:4-(4-ブロモ-5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000200
 実施例101
4-(4-ヨード-5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 実施例42で得られた4-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(0.82g)のアセトニトリル(15ml)懸濁液にヨウ素(0.26g)と硝酸セリウムアンモニウム(0.56g)を加え、50℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル(50ml)、5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(25ml)を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)し、4-(4-ヨード-5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(0.95g)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.36-1.38 (m ,6H), 1.61 (s, 1.5H), 1.66 (s, 1.5H), 4.97-5.08 (m, 1H), 7.33 (d, 0.5H, J=7.8Hz), 7.43-7.55 (m, 3.5H), 7.59 -7.73 (m, 4H), 7.78 (d, 1H, J=1.5H)
 実施例102
4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
 実施例36で得られた4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾール-1-イル]-3-メチルチオベンゾニトリル(6.5mg)のジクロロメタン溶液(1.0ml)に氷冷下、メタクロロベンゾパーオキシド(7.6mg)を加え、室温にて攪拌した。4時間後、氷冷下メタクロロベンゾパーオキシド(1.5mg)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム(20ml)を加え、飽和重曹水(10ml)にて洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにて精製し、4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾール-1-イル]-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリルを得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM): 
1.68 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 6.41 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.15-7.45 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J=7.2Hz), 7.77 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.91 (d, 2H, J=1.5Hz), 8.44 (s, 1H)
 実施例103: 
3-[5-[1-(4-シアノフェニル)1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)イル]フェニル酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
 実施例32で得られた3-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル]フェニル酢酸 メチルエステル(239.6mg)のテトラヒドロフラン(2.0ml)溶液に氷冷下、水酸化ナトリウム(5M水溶液、108μl)を加え、室温にて20時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル(15ml)で洗浄し、水層を硫酸水素カリウムにて酸性(pH=約3)とした後、水層を酢酸エチル(50ml)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、3-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)安息香酸(67.2mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM): 
1.52 (s, 1.5H), 1.59 (s, 1.5H), 3.31 (d, 3H, J=2.4Hz), 6.44 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.66-7.76 (m, 3H), 8.13 (s, 1H)
 実施例104
3-[5-[1-(4-シアノフェニル)1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)イル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
 実施例103で得られた3-[5-[1-(4-シアノフェニル)1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)イル]フェニル酢酸、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(30.8mg)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(8.6mg)およびN,N-ジエチルイソプロピルアミン(76μL)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.7ml)溶液を室温で30分攪拌した。塩化アンモニウム(15.7mg)を加え、室温で22時間攪拌し、反応混合物に酢酸エチル(30ml)を加え、1M塩酸(10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、3-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ベンズアミド(18.0mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM): 
1.59 (s, 1.5H), 1.65 (s, 1.5H), 3.28 (s, 1.5H), 3.30 (s, 1.5H), 6.41 (dd, 1H, J=7.5, 1.8Hz), 7.20-7.22 (m, 0.5H), 7.37-7.40 (m, 0.5H), 7.50-7.57 (m, 3H), 7.62-7.71 (m, 3H), 7.73-7.75 (m, 2H)
 実施例105-106: 
 対応する原料化合物を用い、実施例104に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例105-106)を得た。
実施例105:3-[5-[1-(4-シアノフェニル)1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)イル]-N-メチルベンズアミド
実施例106:3-[5-[1-(4-シアノフェニル)1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)イル]-N,N-ジメチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000206
 実施例107: 
4-(5-(1-(ビフェニル-3-イル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
 実施例34で得られた4-[5-[1-(3-ブロモフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(2.2mg)、フェニルボロン酸(2.3mg)、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(2.4mg)および炭酸ナトリウム(2.2mg)のN,N-ジメチルホルムアミド/水=1/1(1.0ml)溶液を100℃にて1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(30ml)を加え、水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィーで精製し、4-(5-(1-(ビフェニル-3-イル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(2.3mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM): 
1.63 (d, 3H, J=1.8Hz), 3.32 (s, 3H), 6.42 (dd, 1H, J=4.2, 1.8Hz), 6.97-7.00 (m, 0.5H), 7.15-7.18 (m, 0.5H), 7.37-7.55 (m, 9H), 7.63-7.69 (m, 3H), 7.75 (t, 1H, J=1.5Hz)
 実施例108: 
4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-エチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
 実施例34で得られた4-[5-[1-(3-ブロモフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(15.5mg)とビス(トリ-t-ブチルフォスフィン)パラジウム(1.0mg)のテトラヒドロフラン(1.0ml)溶液に、ジエチル亜鉛(1.0M ノルマルヘキサン溶液、0.06ml)を加えて60℃にて30分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(30ml)を加え、水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにて精製することで、4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-エチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(3.6mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.16-1.22 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.61-2.68 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 6.41 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.81 (d, 1H, J=6.6Hz), 6.99 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.23-7.39 (m, 1H), 7.52 (dd, 2H, J=8.4, 3.9Hz), 7.67 (dd, 2H, J=8.4, 3.3Hz), 7. 74 (d, 1H, J=1.8Hz)
 実施例109
(R)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル) -6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)- 1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
 実施例47で得られた(R)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピル アセテート(31.9mg)のエタノール(1.0mL)溶液に、氷冷下1M水酸化ナトリウム水溶液(65.2μL)を加え、氷冷下1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(100mL)を加え、1M塩酸(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、(R)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(24.6mg)を褐色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.25-1.39 (m, 3H), 1.65 (s, 1.5H), 1.70 (s, 1.5H), 2.57 (brs, 1H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.88-4.01 (m, 1H), 5.08 (brs, 1H), 6.46 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.35-7.78 (m, 9H)
 実施例110
(R)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル) -6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル) -4-メチル-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
 対応する原料化合物を用い、実施例109に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.21-1.40 (m, 3H), 1.56 (d, 1.5H, J=1.5Hz), 1.61 (d, 1.5H, J=1.5Hz), 2.02-2.04 (m, 3H), 3.75 (brs, 1H), 3.98 (brs, 1H), 5.13 (brs, 1H), 7.31-7.55 (m, 4H), 7.66-7.78 (m, 5H)
 実施例111
(R)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル) -2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
 対応する原料化合物を用い、参考例102に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.33 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.30 (brs, 1H), 3.73 (dd, 1H, J = 11.8, 3.8 Hz), 3.98 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 5.07-5.14 (m, 1H), 6.51 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.55-7.68 (m, 5H), 7.71-7.75 (m, 4H)
 実施例112-113
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
実施例112:4-(5-(3-(アゼチジン-3-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
 実施例45で得られた原料化合物を用い、実施例72に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM): 
1.85 (d, 3H, J=5.7Hz), 4.06-4.47 (m, 4H), 5.33-5.53 (m, 1H), 6.58-6.64 (m, 1H), 7.48-7.88 (m, 9H)
実施例113:4-(5-(3-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル
 実施例112で得られた4-(5-(3-(アゼチジン-3-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリルを用い、実施例86に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.66-1.70 (m, 3H), 1.80-1.84 (m,3H), 4.17-4.53 (m, 4H), 5.31-5.42 (m, 1H), 6.45 (dd, 1H, J=5.7, 1.5Hz), 7.32 (d, 1H, J=9.3Hz), 7.39 (s, 0.5H), 7.47 (d, 0.5H, J=8.1Hz), 7.56 (dd, 2H, J=9.0, 2.4Hz), 7.65-7.80 (m, 5H)
 実施例114
4-(5-(6-メチル-3-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
 実施例112で得られた4-(5-(3-(アゼチジン-3-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリルとホルムアルデヒドを用い、実施例69に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM): 
1.61 (s, 1.5H), 1.65 (s, 1.5H), 2.25 (d, 3H, J=1.5Hz), 2.66-2.78 (m, 1H), 2.95 (t, 1H, J=6.9Hz), 3.82-3.88 (m, 2H), 4.37-4.49 (m, 1H), 6.40 (dd, 1H, J=6.9, 1.5Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.35 (s, 0.5H), 7.40 (d, 0.5H, J=8.4Hz), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 4H)
 実施例115-117
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
実施例115: 4-(5-(6-(ブロモメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
実施例116: 4-(5-(6-(ジブロモメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
 実施例1で得られた4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(30.0mg)のテトラヒドロフラン(1.0ml)溶液に、0℃下でリチウムヘキサメチルジシラジド(0.1ml:1Mのテトラヒドロフラン溶液)を加えた後、N-ブロモスクシンイミド(14.4mg)を加えて、0℃にて0.5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(5ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml×2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、4-[5-(6,6-ジブロモメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(5.4mg)と4-[5-(6-ブロモメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(6.9mg)を得た。
4-(5-(6-(ブロモメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル:
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM): 
3.29 (s, 1.5H), 3.30 (s, 1.5H), 3.65 (d, 0.5H, J = 11.0 Hz), 3.68 (d, 0.5H, J = 11.0 Hz), 3.99 (d, 0.5H, J = 11.0 Hz), 4.01 (d, 0.5H, J = 11.0 Hz), 6.60 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz), 6.10 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.58-7.74 (m, 7H), 7.80-7.84 (m, 2H)
4-(5-(6-(ジブロモメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル:
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM): 
3.27 (s, 1.5H), 3.28 (s, 1.5H), 3.44 (s, 0.5H), 3.47 (s, 0.5H), 6.68 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.68-7.77 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H)
実施例117: 4-(5-(6-((ジメチルアミノ)メチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
 実施例115で得られた4-[5-(6-ブロモメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(20.0mg)のアセトニトリル(1.0ml)溶液に、室温下でジメチルアミン(40μl:1Mのテトラヒドロフラン溶液)を加えて、室温下にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、4-[5-(6-(ジメチルアミノ)メチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(5.1mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM): 
11.55 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.52-2.61 (m, 2H), 3.34 (s, 1.5H), 3.36 (s, 1.5H), 6.38 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz), 6.42 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.60-7.69 (m, 4H), 7.75 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.76 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz)
 実施例118
4-(5-(6-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
 実施例1で得られた4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(50.0mg)のジオキサン(1.0ml)溶液に、酢酸(0.5ml)と二酸化セレン(74.0mg)を加えて、加熱還流下で6時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、4-[5-(6-ヒドロキシメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(3.7mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300 MHz)(δ PPM): 
3.23 (s, 1.5H), 3.25 (s, 1.5H), 3.93 (dd, 1H, J = 11.8, 5.6Hz), 4.15 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 6.46 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 7.46-7.74 (m, 9H)
 実施例119
(R)-4-(5-(3-(1-メトキシプロパン-2-イル) -2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
 実施例111で得られた(R)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(95.1mg)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物(50.2μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(70.2μL)を加え、氷冷下1時間攪拌した。反応混合物にメタノール(5mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、(R)-4-(5-(3-(1-メトキシプロパン-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(51.0mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3:300 MHz)(δ PPM): 
1.31 (d, 3H, J=7.2Hz), 3.25 (s, 3H), 3.33 (dd, 1H, J=7.2, 2.5Hz), 3.99 (t, 1H, J=9.9Hz), 5.14-5.25 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.56-7.66 (m, 5H), 7.70-7.74 (m, 4H)
 実施例120
(R)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル)-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピル メタンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
 実施例111で得られた(R)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(17.3mg)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド(5.6μL)、トリエチルアミン(10.0μL)を加え、氷冷下15分間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水(1mL)を加えた後、反応混合物に酢酸エチル(50mL)を加え、水(10mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、(R)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピルメタンスルフォネート(2.6mg)を褐色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3:300 MHz)(δ PPM): 
1.39 (d, 3H, J=7.2H), 2.94 (s, 3H), 4.04-4.11 (m, 2H), 5.28-5.32 (m, 1H), 6,51 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.33 (s, 1H), 7.51-7.73 (m, 9H)
 実施例121
2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル)-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
 実施例26で得られた化合物を用い、実施例85に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3:300 MHz)(δ PPM): 
1.45 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 5.38 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.73-7.83 (m, 8H), 7.89 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)
 実施例122
(S)-5-(1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
 実施例46で得た(S)-エチル 2-(5-(1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロパノエート(51.6mg)のジクロロメタン(0.9mL)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液(1.0M、0.21mL)を-78℃にて加えた後、-78℃にて7時間攪拌した。反応混合物に2M酒石酸カリウムナトリウム水溶液(1mL)、ジエチルエーテル(20mL)を加え、室温にて30分攪拌した。その後、反応混合物に酢酸エチル(50mL)を加え、水(10mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をメタノール(1.0mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(4.9mg)を0℃にて加えた後、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、室温にて30分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)を加え、水(10mL)、飽和重曹水(10mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、(S)-5-(1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(15.0mg)を無色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3:300 MHz)(δ PPM): 
1.27-1.35 (m, 3H), 1.54(d, 3H, J=5.1Hz), 3.65-3.76 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 1H), 5.08 (brs, 1H), 6.40 (dt, 1H, J=4.5, 1.8Hz), 7.23 (dt, 1.5H, J=8.7, 1.5Hz), 7.30 (d, 0.5H, J=5.4Hz), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.47-7.63 (m, 5H), 7.68-7.71 (m, 1H)
 実施例123
(S)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
 実施例122で得られた(S)-5-(1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(5.0mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液にシアン化亜鉛(10.3mg)、亜鉛粉末(1.2mg)、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(5.3mg)を加え、120℃にて4時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、酢酸エチル(50mL)を加え、水(10mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、(S)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(1.9mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3:300 MHz)(δ PPM): 
1.30-1.37 (m, 3H), 1.66 (d, 1.5H, J=1.8Hz), 1.70 (d, 1.5H, J=1.8Hz), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 5.10 (brs, 1H), 6.43-6.45 (m, 1H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.64-7.80 (m, 5H)
 実施例124
6-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
 実施例24で得られた化合物を用い、実施例123に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3:300 MHz)(δ PPM): 
1.38 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.45 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.79 (s, 1.5H), 1.80 (s, 1.5H), 5.04-5.13 (m, 1H), 6.42 (d, 0.5H, J = 1.7 Hz), 6.45 (d, 0.5H, J = 1.7 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.68 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 8.02 (d, 0.5H, J = 2.2 Hz), 8.04 (d, 0.5H, J = 2.2 Hz), 8.01 (d, 0.5H, J = 2.2 Hz), 8.03 (d, 0.5H, J = 2.2 Hz), 8.14 (d, 0.5H, J = 0.8 Hz), 8.17 (d, 0.5H, J = 0.8 Hz), 8.51 (d, 0.5H, J = 2.2 Hz), 8.8.55 (d, 0.5H, J = 2.2 Hz)
 実施例125
4-(4-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル) ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
 実施例67で得られた化合物を用い、実施例123に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3:300 MHz)(δ PPM): 
1.45 (t, 6H, J = 6.7 Hz), 1.71 (s, 3H), 5.08-5.17 (m, 1H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.72 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 8.2, 1.9 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.57 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.74-8.78 (m, 1H)
 実施例126
4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
 実施例93で得られた化合物を用い、実施例108に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.49 (s, 1.5H), 1.55 (s, 1.5H), 1.98 (s, 3H), 3.31 (d, 3H, J=7.2Hz), 7.22-7.42 (m, 1.5H), 7.46-7.50 (m, 2.5H), 7.58-7.73 (m, 5H)
 実施例127-131
 対応する原料化合物を用い、実施例108に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例127-131)を得た。
実施例127:酢酸 (R)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピルエステル
実施例128:4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-プロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例129:(R)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例130:4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例131:4-(5-(6-エチル-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(tトリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000225
 実施例132
1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
 実施例93で得られた4-(4-ブロモ-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(139.8mg)の1,4-ジオキサン(2.0mL)溶液にテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(30.7mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(46.8μL)、水(0.5mL)を加え、一酸化炭素気流下100℃にて4時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(100mL)を加え、1M塩酸(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)にて精製することで、1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(24.5mg)を褐色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.66 (s, 1.5H), 1.69 (s, 1.5H), 3.33 (d, 3H, J=7.5Hz), 7.30 (d. 0.5H, J=8.1Hz), 7.42-7.49 (m, 1.5H), 7.56-7,71 (m, 3H), 7.75-7.79 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H, J=8.4, 1.2Hz), 8.27 (d, 1H, J=1.2Hz)
 実施例133
1-(4-シアノフェニル)-5-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
 対応する原料化合物を用い、実施例132に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.33-1.41 (m, 6H), 1.63 (s, 1.5H), 1.66 (s, 1.5H), 5.00-5.09 (m, 1H), 7.37 (d, 0.5H, J=9.1Hz), 7.46 (d, 1H, J=6.6Hz), 7.55 (s, 0.5H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.73-7.79 (m, 3H), 8.25 (d, 1H, J=2.1Hz)
 実施例134
1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
 実施例93で得られた4-(4-ブロモ-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(50.4mg)の1,4-ジオキサン(1.0mL)溶液にビス(トリ-tert-ブチルフォスフィン)パラジウム(4.9mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(32.0μL)、メタノール(1.0mL)を加え、一酸化炭素気流下100℃にて4時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(100mL)を加え、水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、メチル 1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(9.4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.63 (s, 1.5H), 1.70 (s, 1.5H), 3.31 (d, 3H, J=9.0Hz), 3.83 (d, 3H, J=3.0Hz), 7.30 (d, 0.5H, J=8.1Hz), 7.43 (s, 0.5H), 7.52-7.78 (m, 7H), 8.18 (d, 1H, J=1.2Hz)
 実施例135
4-(4-アセチル-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
 実施例93で得られた4-(4-ブロモ-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(54.6mg)の1,4-ジオキサン(1.0mL)溶液にテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(23.8mg)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(103.4μL)を加え、マイロクウエーブ装置(120℃)にて1時間加熱攪拌した。その後、反応混合物に1M塩酸(1mL)、酢酸エチル(2mL)を加えて、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)を加え、10%炭酸カリウム水溶液(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、4-(4-アセチル-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(19.0mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.61 (s, 1.5H), 1.68 (s, 1.5H), 2.50 (s, 3H), 3.26 (s, 1.5H), 3.30 (s, 1.5H), 7.30 (d, 0.5H, J=8.4Hz), 7.44 (s, 0.5H), 7.60-7.63 (m, 4H), 7.73-7.77 (m, 3H), 8.19 (d, 1H, J=0.9Hz)
 実施例136
4-(4-アセチル-5-(2,4-ジオキソ-3-イソプロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
 対応する原料化合物を用い、実施例135に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.24 (d, 6H, J=3.3Hz), 2.48 (s, 3H), 4.93 (quin, 1H, J=6.9Hz), 7.57-7.77 (m, 8H), 7.94 (s, 1H), 8.11 (s, 1H)
 実施例137
4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
 実施例136で得られた4-(4-アセチル-5-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(28.2mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液に氷冷下、メチルマグネシウムクロライド(3.0Mテトラヒドロフラン溶液、27.8μL)を加えた後、氷冷下1時間攪拌した。反応混合物に水(1mL)を加えた後、酢酸エチル(50mL)を加え、水(10mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(4.3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.29 (s, 3H), 1.39 (dd, 3H, J=12.0, 6.0Hz), 1.55 (s, 6H), 2.98 (s, 1H), 4.93 (quin, 0.33H, J=6.9Hz), 5.11 (quin, 0.67H, J=6.6Hz), 7.38-7.72 (m, 8H), 7.79 (s, 0.33H), 7.92 (s, 0.33H), 8.11 (s, 0.33H)
 実施例138
4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
 実施例132で得られた1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(100mg)とN-メチルモルフォリン(66μL)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に0℃でクロロギ酸イソブチル(79μL)を加えた。30分後、水素化ホウ素ナトリウム(26.4mg)を加え、3時間半攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(55.6mg)を加え、さらに30分攪拌した後に、水、飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を飽和食塩水で洗浄した後に、硫酸ナトリウムで乾燥、エバポレータで濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的とする4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリルを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.36 (s, 1.5H), 1.39 (s, 1.5H), 3.43 (s, 1.5H), 3.44 (s, 1.5H), 4.46 (s, 2H), 7.07 (d, 0.5H, J=8.1H), 7.13 (s, 0.5H), 7.45 (d, 0.5H, J=8.4Hz), 7.52 (dd, 2H, J=8.7, 1.5Hz), 7.57-7.68 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 3.5H), 7.86 (d, 1H, J=2.7Hz)
 実施例139-141
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
実施例139:4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-4-ニトロ-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
 対応する原料化合物を用い、参考例192に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δ PPM): 
1.62 (s, 1.5H), 1.68 (s, 1.5H), 3.27 (s, 1.5H), 3.29 (s, 1.5H), 7.25 (d, 0.5H, J=6.6Hz), 7.37 (s, 0.5H), 7.47 (d, 0.5H, J=7.8Hz), 7.53-7.69 (m, 3.5H), 7.73-7.78 (m, 3H), 8.39 (s, 1H)
実施例140:4-(4-アミノ-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
 対応する原料化合物を用い、参考例193に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM): 
1.49 (s, 1.5H), 1.51 (s, 1.5H), 3.40 (s, 1.5H), 3.41 (s, 1.5H), 7.17 (d, 0.5H, J=8.1Hz), 7.23 (d, 0.5H, J=8.7Hz), 7.43-7.52 (m, 4H), 7.61-7.91 (m, 4H)
実施例141:4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
 対応する原料化合物を用い、実施例69に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM): 
1.56 (s, 1.5H), 1.62 (s, 1.5H), 2.63 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.30 (s, 1.5H), 3.32 (s, 1.5H), 7.23 (s, 0.5H), 7.33 (s, 0.5H), 7.39 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.45-7.49 (m, 2.5H), 7.53 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.60-7.66 (m, 2.5H), 7.71 (d, 1H, J=7.5Hz)
 実施例142
1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
 対応する原料化合物を用い、実施例75に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.55 (s, 1.5H), 1.64 (s, 1.5H), 2.86 (s, 0.75H), 2.88 (s, 0.75H), 2.90 (s, 0.75H), 2.93 (s, 0.75H), 3.32 (s, 1.5H), 3.36 (s, 1.5H), 6.24-6.30 (m, 1H), 7.18 (d, 0.5H, J=8.4Hz), 7.32 (s, 0.5H), 7.53-7.69 (m, 4H), 7.72-7.77 (m, 3H), 7.98 (d, 1H, J=6.9Hz)
 実施例143-145
 対応する原料化合物を用い、実施例75に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例143-145)を得た。
実施例143:1-(4-シアノフェニル)-5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3- (トリフルオロメチル)フェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
実施例144:1-(4-シアノフェニル)-5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3- (トリフルオロメチル)フェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
実施例145:1-(4-シアノフェニル)-5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3- (トリフルオロメチル)フェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000236
 実施例146
4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
 実施例130で得られた4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリルを用い、実施例72と同様に反応・処理して目的とする4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリルを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.15-1.21 (m, 6H), 1.41 (s, 1.5H), 1.46 (s, 1.5H), 1.71 (s, 0.5H), 1.76 (s, 0.5H), 2.61 (q, 1H, J=7.8Hz), 3.81-3.85 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.59-7.72 (m, 5H)
 実施例147
4-(5-(3-(2-ヒドロキシエチル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
 実施例98で得られた2-(5-(4-ブロモ-1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)エチル アセテート(220.3mg)のジメトキシエタン(4.0mL)溶液にイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(69.0μL)、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(85.2mg)、炭酸ナトリウム(194.3mg)、水(0.4mL)を加え、100℃にて7時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(100mL)を加え、水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物のメタノール(4mL)溶液にパラジウムカーボン(28.7mg)を加え、水素気流下室温にて6時間攪拌する。反応混合物をセライトろ過した後、減圧濃縮した。残留物のメタノール(5mL)溶液に1M炭酸カリウム水溶液(329μL)を氷冷下加え、氷冷下1時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸(329μL)を加えた後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はトルエン/酢酸エチル)にて精製することで、4-(5-(3-(2-ヒドロキシエチル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(62.6mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM): 
1.15-1.21 (m, 6H), 1.41 (s, 1.5H), 1.46 (s, 1.5H), 1.71 (s, 0.5H), 1.76 (s, 0.5H), 2.61 (q, 1H, J=7.8Hz), 3.81-3.85 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.59-7.72 (m, 5H)
 実施例148-179
 対応する原料化合物を用い、実施例142に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例148-179)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000240
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000241
 実施例180
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
 実施例143で得られた1-(4-シアノフェニル)-5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3- (トリフルオロメチル)フェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(500mg)に、DMSO(1.2ml)を加えて、90℃で1時間撹拌した後、室温で6時間撹拌した。得られた結晶をDMSOでろ取することで、1-(4-シアノフェニル)-5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3- (トリフルオロメチル)フェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドのDMSO溶媒和物(240mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD:300MHz)δ:1.27-1.37 (m, 6H), 1.68 (s, 1.5H), 1.73 (s, 1.5H), 2.65 (s, 6H), 4.90-5.03 (m, 1H), 7.61-7.91 (m, 8H), 8.28 (d, 1H, J = 0.6 Hz).
 実施例181-186
 実施例143、148、360で得られた化合物(20mg)のアトロプ異性体を、キラルカラムにより分割し下記表の化合物(実施例181-186)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
〔分割条件〕
検出機器:SPD-6A(SHIMAZU社製)
HPLC:LC-6A(SHIMAZU社製)
カラム:CHIRALCEL OD-H(DAICEL社製)(S-5μm、 20×250mm)
溶出条件:
0.0-60.0(分);A/B = 1:1
流速:5.0ml/分
UV:254nm
カラム温度:25℃
(ただし、実施例185-186はCHIRAL FLASH ICを用いて分離を行った。)
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000244
 実施例187
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
 実施例132で得られた1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(153mg)のアセトニトリル(5ml)溶液に、4-ジメチルアミノブタノール(0.21ml)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(126mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(177mg)を加え室温で16時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(10ml)、酢酸エチル(20ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、4-(ジメチルアミノ)ブチル 1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(137mg)を得た。UPLC/MS 595 (M+H)/ 0.73 min.(測定条件9)
 実施例188-190
 対応する原料化合物を用い、実施例187に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例188-190)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000247
 実施例191
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
 実施例1で得られた化合物(2.0g)のアセトニトリル(20ml)懸濁液に、濃硫酸(1.08ml)を加えた後、加熱還流下3時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に水(40ml)、酢酸エチル(40ml×1回、20ml×1回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルム(10ml)を加え、60℃で30分撹拌した。室温で一晩撹拌後、析出した固体を濾取、クロロホルムで洗浄し、1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸(2.06g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ:1.78 (s, 1.5H), 1.79 (s, 1.5H), 3.10 (s, 1.5H), 3.10 (s, 1.5H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2.5H), 7.89-7.92 (m, 3H), 8.02 (s, 0.5H).
UPLC/MS 532 (M+H)/ 0.73 min. (測定条件9)
 実施例192-194
 対応する原料化合物を用い、実施例193に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例192-194)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000250
 実施例195-196
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
[工程1]:実施例195
 実施例191で得られた1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸(20.0g)をメタノール(300ml)に溶解させ、減圧濃縮した。ここに、(-)-cis-2-ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール(8.3g)と酢酸エチル(200ml)を加えて、加熱還流下で2時間撹拌した後、室温で15時間撹拌した。析出した固体をろ取、酢酸エチルで洗浄し、粗結晶(11.5g、光学純度35.3%de)を得た。得られた粗結晶をメタノール(100ml)に溶解させ、減圧濃縮し、酢酸エチル(100ml)を加えて、加熱還流下で1時間撹拌した後、室温で15時間撹拌した。析出した固体をろ取、酢酸エチルで洗浄し、1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸の(-)-cis-2-ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール塩(4.2g、光学純度99.4%de、後ピーク)を得た。
1H-NMR(CD3OD:300MHz)δ:1.40-1.60 (m, 4H), 1.78-1.87 (m, 7H), 2.38-2.44 (m, 1H), 3.24 (s, 1.5H), 3.25 (s, 1.5H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H, J = 10.8, 4.4 Hz), 4.05 (dd, 1H, J = 10.8, 9.2 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 7.40-7.47 (m, 5H), 7.49-7.96 (m, 6H), 8.02 (s, 1H).
[工程2]:実施例196
 実施例195で得られた結晶に、酢酸エチル(50ml)と5規定塩酸(10ml)を加えた後、酢酸エチル(50ml×3回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸(2.7g、光学純度99.3%ee、後ピーク、
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000252
)を得た。UPLC/MS 532 (M+H)/ 0.73 min. (測定条件9)
〔実施例195,196等の分析条件〕
UPLC : ACQUITY UPLC(登録商標、waters社製)
検出器:PDA detector(waters社製)
カラム : CHIRALPAK IC(DAICEL社製)(S-5μm,4.6×250mm)
流速 : 1.0 ml/min
測定波長 : 254 nm
移動層 : 0.1%TFA/MeOH
溶出条件 :15 分 
前ピーク:7.198(分)
後ピーク:8.299(分)
 実施例197:実施例195の化合物は以下の方法でも合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
 実施例191で得られた1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸(36.0g)と(-)-cis-2-ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール(14.9g)のメタノール(360ml)溶液を、加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、メタノール(15.0ml)を加えて80℃で撹拌後、酢酸エチル(360ml)を加えて1.5時間撹拌し、室温で15時間撹拌した。析出した固体をろ取、酢酸エチルで洗浄し、実施例197と同じ、(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸の(-)-cis-2-ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール塩(16.6g、光学純度99.4%de、後ピーク)を得た。
 実施例198-199
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
[工程1]:実施例198
 実施例193で得られた1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸(7.2g)とキニーネ(4.4g)をメタノール(12ml)に溶解させ、加熱還流下で15分、室温で1時間、0℃で4時間撹拌した。析出した固体をろ取、イソプロパノールで洗浄し、1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸のキニーネ塩(3.6g、光学純度>99.8%de、前ピーク)を得た。
1H-NMR(CD3OD:300MHz)δ:1.57-1.65 (m, 1H), 1.77 (s, 1.5H), 1.81 (s, 1.5H), 1.90-1.95 (m, 1H), 2.09-2.26 (m, 3H), 2.77 (brs, 1H), 3.22-3.32 (m, 6H), 3.54-3.62 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.17 (brs, 1H), 5.02-5.15 (m, 2H), 5.74-5.87 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 9.3, 2.7 Hz),7.57-7.88 (m, 9H), 7.94-8.03 (m, 2H), 8.72 (d, 1H, J = 4.6 Hz).
[工程2]:実施例199
 実施例200で得られた結晶(2.0g)に、酢酸エチル(30ml)と5規定塩酸(5ml)を加えた後、酢酸エチル(30ml×3回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、(-)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸(1.2g、光学純度>99.8%ee、前ピーク)を得た。UPLC/MS 532 (M+H)/ 0.73 min. (測定条件9)
 実施例198の光学分割法は、キニーネ以外の下記表に示すキラルアミンでも行うことができる(実施例200-203)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000255
 実施例204-205
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
[工程1]:実施例204
 実施例193で得られた化合物(10.0g)のアセトニトリル(70ml)懸濁液に、オキシ塩化リン(7.04ml)を加え90℃で2時間撹拌した。エバポレーターで減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル(50ml)、ヘキサン(50ml)を加え30分撹拌した。析出した固体を濾取、酢酸エチル/ヘキサン=1/1で洗浄し、1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリド(10.3g)を得た。UPLC/MS 550 (M+H)/ 1.08 min. (測定条件9)
[工程2]:実施例205
 実施例204で得られた化合物(50.0mg)のアセトニトリル(2.0ml)懸濁液を0℃に冷却し、アンモニア水(28%、5.0ml)を滴下し、さらに10分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製し、1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(42.0mg)を得た。
UPLC/MS 531 (M+H)/ 0.93 min. (測定条件9)
 実施例206-208
 対応する原料化合物を用い、実施例204、205に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例206-208)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000258
 実施例209
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
 実施例196で得られた(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸(2.67g)のアセトニトリル(20ml)懸濁液に、ピリジン(0.81ml)、オキシ塩化リン(1.87ml)を加え、室温で45分間撹拌した。生成した1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリドを単離せず、反応液を0℃に冷却したアンモニア水(28%、20ml)に滴下し、さらに10分間撹拌した。反応液に水(40ml)、酢酸エチル(40ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を4%アンモニア水(20ml)、飽和食塩水(8ml)、1規定塩酸(20ml×2回)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製し、(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(2.33g)を得た。
UPLC/MS 531 (M+H)/ 0.93 min. (測定条件9)
 実施例210-211
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
[工程1]実施例210
 実施例195で得られた、1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸の(-)-cis-2-ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール塩(6.83g)のアセトニトリル(48ml)懸濁液に、ピリジン(1.47ml)、オキシ塩化リン(3.39ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を0℃に冷却したアンモニア水(28%、48ml)に滴下し、さらに10分間撹拌した。反応液に水(50ml)、酢酸エチル(100ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を4%アンモニア水(50ml)、飽和食塩水(20ml)、1規定塩酸(50ml×2回)、飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製し、実施例209と同じ、(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(4.84g)を得た。UPLC/MS 531 (M+H)/ 0.93 min. (測定条件9)
[工程2]実施例211
 実施例210で得られた(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(331m
g)をイソプロパノール(IPA)中で再結晶を行うことで、(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミドの0.5IPA和物(299mg、
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000261
)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6:300MHz)δ: 1.02 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.64 (s, 1.5H), 1.68 (s, 1.5H), 3.12 (s, 1.5H), 3.14 (s, 1.5H), 3.73-3.79 (0.5H, m), 4.43 (d, 0.5H, J = 4.2 Hz), 7.49 (brs, 2H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.91-8.00 (m, 4H), 8.14 (s, 1H).
 実施例212
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
 実施例204で得られた1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸クロリド(2.05g)のクロロホルム(60ml)懸濁液に(S)-2-フェニルグリシノール(767mg)とジイソプロピルエチルアミン(0.99ml)を加え室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、1規定塩酸(30ml)、酢酸エチル(60ml)を加え目的物を有機層に抽出し、有機層を1規定塩酸(30ml)、飽和食塩水(30ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製し、(S)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(813mg)を得た。
UPLC/MS 651 (M+H)/ 0.98 min. (測定条件9)
 実施例213
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
 実施例209で得られた(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(49mg)をアセトニトリル(1ml)に溶解し、トリメチル酢酸無水物(0.086ml)と濃硫酸(0.01 ml)を加え60℃で10分間撹拌した。室温に冷却し、水(30ml)、酢酸エチル(30ml)を加え目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水(30ml)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製した。濃縮後、クロロホルム(0.5ml)、ヘキサン(2ml)を加え1時間撹拌した。析出した固体を濾取、クロロホルム/ヘキサン=1/4で洗浄し、N-(1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)ピバルアミン(48mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ: 1.04 (s, 9H), 1.51 (s, 1.5H), 1.64 (s, 1.5H), 3.13 (s, 1.5H), 3.18 (s, 1.5H), 7.64-7.66 (m, 0.5H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.91-8.00 (m, 4H), 8.28-8.30 (m, 0.5H), 11.54 (s, 1H).
UPLC/MS 615 (M+H)/ 1.16 min. (測定条件9)
 実施例214
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
 実施例205で得られた1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(99mg)をアセトン(8ml)に懸濁させ、塩化ギ酸ブチル(0.036ml)、炭酸カリウム(52mg)を加え60℃で15時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に1規定塩酸(20ml)、酢酸エチル(30ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水(30ml)で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、ブチル 1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)カルバメート(100mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ: 0.80 (t, 1.5H, J=7.4Hz), 0.82 (t, 1.5H, J=7.3Hz), 1.17-1.27 (m, 2H), 1.41-1.49 (m, 2H), 1.60 (s, 1.5H), 1.66 (s, 1.5H), 3.14 (s, 1.5H), 3.16 (s, 1.5H), 3.90-3.98 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2.5H), 7.81-7.95 (m, 3H), 7.99-8.01 (m, 2.5H), 8.29-8.31 (m, 1H), 11.88 (s, 0.5H), 11.92 (s, 0.5H). UPLC/MS 631 (M+H)/ 1.07 min. (測定条件9)
 実施例215
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
 実施例209で得られた(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(46mg)をアセトニトリル(1ml)に溶解し、安息香酸(13mg)、4-ジメチルアミノピリジン(21mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(25mg)を加え室温で3時間撹拌した。反応液に1規定塩酸(20ml)、酢酸エチル(30ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出し、有機層を1規定塩酸(20ml)、飽和食塩水(30ml)で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、N-(1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)ベンズアミド(51mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ: 1.55 (s, 3H), 3.02 (s, 1.5H), 3.04 (s, 1.5H), 7.25-7.50 (m, 4H), 7.68-7.78 (m, 4H), 7.82-7.95 (m, 6H), 8.15-8.17 (m, 1H), 12.46 (s, 1H).
UPLC/MS 635 (M+H)/ 1.02 min. (測定条件9)
 実施例216
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
 実施例205で得られた1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(97mg)をアセトニトリル(2ml)に溶解し、エチルイソシアナート(0.043ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.065ml)を加え50℃で4時間撹拌した。室温に冷却後、1規定塩酸(20ml)、酢酸エチル(30ml)を加え目的物を有機層に抽出し、有機層を1規定塩酸(20ml)、飽和食塩水(30ml)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-N-(エチルカルボニル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(88mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ: 0.86 (t, 1.5H, J=7.1Hz), 0.91 (t, 1.5H, J=7.2Hz), 1.49 (s, 1.5H), 1.58 (s, 1.5H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.16 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H), 6.30-6.33 (m, 1H), 7.68-7.83 (m, 4H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.98-8.02 (m, 2H), 8.25-8.27 (m, 2H), 10.79 (s, 1H).
UPLC/MS 602 (M+H)/ 0.93 min. (測定条件9)
 実施例217-259
 対応する原料化合物(ラセミ体、光学活性体)を用い、実施例204-205、212-216に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例217-259)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000268
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000269
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000270
 以下に、実施例243と実施例248のNMRデータを示す。
 実施例243:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ: 0.79 (t, 1.5H, J=7.4Hz), 0.82 (t, 1.5H, J=7.3Hz), 1.16-1.24 (m, 2H), 1.35-1.42 (m, 2H), 1.54 (s, 1.5H), 1.63 (s, 1.5H), 2.08-2.17 (m, 2H), 3.16 (s, 1.5H), 3.18 (s, 1.5H), 7.60-7.66 (m, 0.5H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.92-7.95 (m, 1.5H), 7.98-8.02 (m, 2H), 8.29-8.31 (m, 1H), 11.87 (s, 1H).
 実施例248
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ: 1.07-1.24 (m, 5H), 1.51 (s, 1.5H), 1.55-1.74 (m,5H), 1.63 (s, 1.5H), 1.98-2.06 (m, 1H), 3.15 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H), 7.62-7.66 (m, 0.5H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.74-7.86 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 1.5H), 7.98-8.02 (m, 2H), 8.29-8.31 (m, 1H), 11.76 (s, 0.5H), 11.82 (s, 0.5H).
 実施例260
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
 実施例243で得られた化合物(131mg)をTHF(2.6ml)に溶かし、5規定水酸化ナトリウム水溶液(0.045ml)を加え、室温で15分間撹拌した。溶媒をエバポレーターで減圧留去し、ナトリウム塩化合物(135mg)を得た。 
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ: 0.77 (t, 1.5H, J=7.2Hz), 0.79 (t, 1.5H, J=7.2Hz)
, 1.14-1.19 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 2H), 1.66 (s, 1.5H), 1.73 (s, 1.5H), 1.85-1.92 (m, 2H), 3.11 (s, 1.5H), 3.13 (s, 1.5H), 7.58-7.61 (m, 0.5H), 7.68-7.73 (m, 2.5H), 7.81-7.87 (m, 1.5H), 7.91-7.98 (m, 4.5H).
UPLC/MS 615 (M+H)/ 1.04 min. (測定条件9)
 実施例261
 実施例260と同様にして、下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ: 1.05-1.21 (m, 5H), 1.23 (s, 1.5H), 1.50-1.85 (m,6H), 1.73 (s, 1.5H), 3.11 (s, 1.5H), 3.13 (s, 1.5H), 7.57-7.61 (m, 0.5H), 7.67-7.74 (m, 2.5H), 7.80-7.87 (m, 1.5H), 7.92-8.02 (m, 4.5H).
UPLC/MS 641 (M+H)/ 1.08 min.(測定条件9)
 実施例262
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
 実施例212で得られた(S)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(813mg)に水浴(20℃)下、濃硫酸(30ml)を加え15分間撹拌した。0℃に冷却後、反応液に水(60ml)を滴下し、クロロホルム(50ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製し、実施例209と同じ、(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(406mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ: 1.65 (s, 1.5H), 1.69 (s, 1.5H), 3.12 (s, 1.5H), 3.14 (s, 1.5H), 7.51 (brs, 2H), 7.66-7.72 (m, 2.5H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.91-8.00 (m, 3.5H), 8.15 (s, 1H).
UPLC/MS 531 (M+H)/ 0.87 min. (測定条件9)
 実施例263
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
 実施例233で得られた化合物(1.10g)に、室温下でトリフルオロ酢酸(5mL)を加えて、室温下にて15分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチル(200mL)を加え希釈し、飽和重曹水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、実施例209と同じ、(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(896.1mg)を得た。
 実施例264
 実施例235を用い、実施例263に記載の方法と同様に反応・処理して下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド.
1H-NMR(CDCl3:300MHz)δ:1.23-1.28 (m, 3H), 1.34 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 4.04 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 7.02 (d, 0.5H, J = 8.1 Hz), 7.09 (s, 0.5H), 7.48-7.66 (m, 4H), 7.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78-7.82 (m, 2H), 8.14 (s, 1H).
UPLC/MS 545 (M+H)/ 0.93 min.(測定条件9), 
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000278
 実施例265
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
 実施例204で得られた化合物(55mg)のテトラヒドロフラン(2.0ml)溶液を、0℃で亜硫酸ナトリウム(25mg)、炭酸水素ナトリウム(25mg)の水(1.0ml)溶液に加えた後、同温にて1時間撹拌した。続いて反応溶液にヨウ化メチル(142mg)を加えた後、25℃にて50時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、水(10ml)、酢酸エチル(10ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、4-(5-(3、6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(58mg)を得た。
UPLC/MS 530 (M+H)/ 0.97 min. (測定条件9)
 実施例266-267
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
〔工程1〕実施例266
 実施例196で得られた(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸(315mg)のアセトニトリル(2.2ml)懸濁液に、ピリジン(94mg)、オキシ塩化リン(365mg)を加え室温で30分間撹拌した。反応混合物に水(5ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸クロリド(330mg)を得た。
UPLC/MS 550 (M+H)/ 1.08 min.(測定条件9)
〔工程2〕実施例267
 実施例266で得られた化合物(1.78g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を、0℃で亜硫酸ナトリウム(774mg)、炭酸水素ナトリウム(774mg)の水(15ml)溶液に加えた後、同温にて1時間撹拌した。続いて反応溶液にヨウ化メチル(4.4g)を加えた後、25℃にて20時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、水(10ml)、酢酸エチル(50ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、(+)-4-(5-(3、6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(1.25g, 
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000281
)を得た。
UPLC/MS 530 (M+H)/ 0.97 min. (測定条件9)
 実施例268-269
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
〔工程1〕実施例268
 実施例1で得られた化合物を用い、実施例101に記載の方法と同様に反応・処理して4-(5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリルを得た。UPLC/MS 578 (M+H)/ 1.07 min. (測定条件9)
〔工程2〕実施例269
 実施例268で得られた4-(5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(98.1mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液にパラジウムジベンリジデンアセトン錯体(15.9mg)、1,1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン)(18.9mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(33.8μL)、ナトリウムメタンチオラート(13.4mg)を加え110℃にて4時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)を加え希釈した後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、4-(5-(3、6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルチオ)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(57.4mg)を得た。
UPLC/MS 498 (M+H)/ 1.04 min. (測定条件9)
 実施例270
 実施例269で得られた4-(5-(3、6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルチオ)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(57.4mg)の酢酸(1.0mL)溶液に過酸化水素水(63.4μL)、タングステン酸ナトリウム(3.8mg)を加え室温にて4時間攪拌した。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)を加え希釈した後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、4-(5-(3、6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(29.4mg)を得た。
UPLC/MS 530 (M+H)/ 0.97 min. (測定条件9)
 実施例271-274
 対応する原料化合物を用い、実施例269と270に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例271-274)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000285
 実施例275
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
 実施例269で得られた化合物(2.84g)のジメチルスルホキシド(9.8mL)溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム(2.00g)、トリフルオロメタンスルホン酸銅ベンゼン錯体(1.24g)、N,N-ジメチルエチレンジアミン(529μL)を加え、110℃で7時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(300mL)を加え希釈した後、10%アンモニア水(50mL)、飽和食塩水(50mL)にて有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、4-(5-(3、6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(1.25g)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)δ:1.51 (d, 3H, J = 11.7 Hz), 3.12 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 3.40 (d, 3H, J = 2.7 Hz), 7.18 (d, 0.5H, J = 8.4 Hz), 7.31 (s, 0.5H), 7.46 (d, 0.5H, J = 7.5 Hz), 7.53-7.61 (m, 3H), 7.65 (t, 0.5H, J = 3.6 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.80 (dd, 2H, J = 3.6, 6.0 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 0.3 Hz).
 実施例276
 対応する原料化合物を用い、実施例275に記載の方法と同様に反応・処理して下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
(±)-4-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
UPLC/MS 558 (M+H)/ 1.03.(測定条件9)
 実施例277-286
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
[工程1]実施例277
 実施例269で得られたヨウ素体(1.0g)を、対応する臭化亜鉛試薬を用いて、実施例108と同様の反応・処理を行うことで、アセタール体(467mg)を得た。
UPLC/MS 538 (M+H)/ 0.968 min. (測定条件9)
 実施例278
 実施例277と同様の方法で、対応する臭化亜鉛試薬を用いて、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
UPLC/MS 552 (M+H)/ 1.001 min.
[工程2]実施例279
 実施例277で得られた化合物(467mg)と10%塩酸(9.0ml)のTHF(9.0ml)溶液を、室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物に水(10ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、アルデヒド体(429mg)を得た。
UPLC/MS 494 (M+H)/ 0.995 min. (測定条件9)
 実施例280
 実施例279と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
UPLC/MS 508 (M+H)/ 1.007 min. (測定条件9)
[工程3]実施例281
 実施例279で得られた化合物(429mg)とリン酸水素ナトリウム(474mg)のアセトニトリル/水(5.0ml/5.0ml)溶液に、0℃で亜塩素酸ナトリウム(315mg)を加えて、20分間攪拌した。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(10ml)、10%塩酸(10ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒は酢酸エチル/メタノール)で精製することで、カルボン酸体(207mg)を得た。
UPLC/MS 510 (M+H)/ 0.913 min. (測定条件9)
 実施例282
 実施例279と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
UPLC/MS 524 (M+H)/ 0.937 min. (測定条件9)
[工程4]
 実施例281と282で得られたカルボン酸体を、実施例75と同様の反応・処理を行うことで、以下の表に示す化合物(実施例283-286)を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000293
 実施例287-288
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
[工程1]実施例287
 対応する原料化合物を用い、実施例101に記載の方法と同様に反応・処理して上記化合物を得た。UPLC/MS 592 (M+H)/ 1.11 min. (測定条件9)
[工程2]実施例288
 実施例287で得られた化合物(401.2mg)のテトラヒドロフラン(1.0ml)溶液に、-78℃下でイソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム複合体溶液(1.3Mのテトラヒドロフラン溶液、0.78mL)を加えた後、アセトン(150μL)を加えて、-78℃にて5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(5ml)を加えた後、酢酸エチル(30ml)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水(10mL)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、4-(5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(114.7mg)を得た。
UPLC/MS 524 (M+H)/ 0.95 min. (測定条件9)
 対応する原料化合物を用い、実施例288に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例289-293)を得た。ただし、実施例293の化合物は、実施例290で得られた化合物を、実施例271の方法と同様にして合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000296
 実施例291を用い、実施例85、86、70に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例294-296)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000298
 実施例297
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
 実施例288で得られた4-(5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(114.7mg)のクロロホルム(1.0ml)溶液に、室温下でアジ化ナトリウム(28.4mg)、トリフルオロ酢酸(200μL)を加えて、室温下にて16時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(30mL)を加え希釈し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残留物を得た。得られた残留物の酢酸(1.0mL)溶液に亜鉛粉末(143.2mg)、水(200μL)を加え室温下、8時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(30mL)を加え希釈した後、固形物をろ過し、有機層を飽和重曹水(10mL)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、4-(4-(2-アミノプロパン-2-イル)-5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(51.8mg)を得た。UPLC/MS 523 (M+H)/ 0.73 min. (測定条件9)
 実施例298:
 対応する原料化合物を用い、実施例297に記載の方法と同様に反応・処理して下記の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
UPLC/MS 535 (M+H)/ 1.00 min.(測定条件9)
 実施例299
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
 実施例138で得られた4-(5-(3、6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(1.80g)のクロロホルム(50mL)溶液に二酸化マンガン(9.00g)を加え室温にて13時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過、減圧濃縮し、4-(5-(3、6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(1.70g)を得た。
UPLC/MS 480 (M+H)/ 0.95 min. (測定条件9)
 実施例300-313
 実施例299で得られたアルデヒド体と対応する原料化合物を用い、実施例69に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例300-313)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000303
 実施例314
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
 実施例140で得られた4-(4-4アミノ-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(200mg)、N-ベンジル-ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩(576mg)、ヨウ化ナトリウム(322mg)、炭酸水素ナトリウム(181mg)のNMP(2.0ml)溶液を、120℃にて3時間攪拌した。反応混合物に水(10ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、4-(4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(97.1mg)を得た。UPLC/MS 626 (M+H)/ 0.77 min. (測定条件9)
 実施例315:
 対応する原料化合物を用い、実施例314に記載の方法と同様に反応・処理して以下に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-モルホリノ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル.
UPLC/MS 537 (M+H)/ 0.97 min. (測定条件9)
 実施例316
 実施例314で得られた4-(4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリルを用い、実施例72に記載の方法と同様に反応・処理して以下に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-ピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル.
UPLC/MS 537 (M+H)/ 0.67 min. (測定条件9)
 実施例317-318
 実施例316で得られた化合物を用い、実施例69に記載の方法と同様に反応・処理して以下の表に示す化合物(実施例317-318)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000308
 実施例319-328
 対応する原料化合物を用い、実施例1、30に記載の方法と同様に処理して下記表の化合物(実施例319-328)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000310
 以下に、実施例324のNMRデータを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
(R)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロパン-1-スルホンアミド、
1H-NMR(CDCl3:300MHz)δ: 1.38 (brs, 3H), 1.55 (d, 3H, J=6.6Hz), 3.01-3.10 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.83 (brs, 2H), 5.47-5.69 (m, 1H), 6.44-6.46 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.75-7.77 (m, 1H).
 実施例329
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
 実施例319で得られた化合物(584.2mg)のアセトニトリル(5.0ml)溶液に、室温下でヨウ化ナトリウム(683.6mg)、トリメチルシリルクロライド(582μL)を加えて、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(30ml)を加え希釈し、有機層を飽和重曹水(10mL)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、(R)-4-(5-(6-メチル-2,4-ジオキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(425.0mg)を得た。
UPLC/MS 507 (M+H)/ 0.84 min. (測定条件9)
 実施例330-333: 
 対応する原料化合物を用い、実施例329に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例330-333)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000314
 実施例334-357: 
 対応する原料化合物を用い、実施例69、75、85に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例334-357)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000316
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000317
 実施例358
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
 実施例1で得られた4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(1.0g)のアセトニトリル(20ml)溶液に、セレクトフルオロ(1.2g)を加えて、80℃で4時間撹拌した。反応混合物に10%塩酸(5ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(238mg)を得た。UPLC/MS 470 (M+H)/ 1.023 min. (測定条件9)
 実施例359
 対応する原料化合物を用い、実施例358に記載の方法と同様に反応・処理して下記の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
UPLC/MS 581 (M+H)/ 0.98 min.
 実施例360
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
 実施例1で得られた4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(205mg)のアセトニトリル(10ml)溶液に、リチウムクロリド(23mg)、ヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム(498mg)、酢酸(2.5ml)を加えて、加熱還流下で5時間撹拌した。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(10ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、4-(4-クロロ-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(238mg)を得た。UPLC/MS 486 (M+H)/ 1.13 min.(測定条件9)
 対応する原料化合物を用い、実施例360に記載の方法と同様に反応・処理して以下の表に示す化合物(実施例361-362)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000322
 実施例363
 実施例101で得られたヨウ素体を用いて、実施例123と同様に反応・処理して以下に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル、
UPLC/MS 477 (M+H)/ 0.990 min. (測定条件9)
 実施例364-367
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
[工程1]実施例364
 実施例319で得られた化合物に対し、実施例101と同様の反応・処理を行うことで、ヨウ素体を得た。UPLC/MS 767 (M+H)/ 1.20 min.(測定条件9)
[工程2]実施例365
 実施例364で得られた化合物に対し、実施例363と同様の反応・処理を行うことで、シアノ体を得た。UPLC/MS 666(M+H)/ 1.128 min.(測定条件9)
[工程3]実施例366
 実施例365で得られた化合物に対し、実施例329と同様の反応・処理を行うことで、脱Cbz体を得た。UPLC/MS 533 (M+H)/ 0.71 min.(測定条件9)
[工程4]実施例367
 実施例366で得られた化合物に対し、実施例69と同様の反応・処理を行うことで、メチル化体を得た。UPLC/MS 546 (M+H)/ 1.09 min.(測定条件9)
 実施例368-370
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
[工程1]実施例368
 実施例327で得られた化合物に対し、実施例101と同様の反応・処理を行うことで、ヨウ素体を得た。UPLC/MS 610(M+H)/ 1.11min.(測定条件9)
[工程2]実施例369
 実施例369で得られた化合物に対し、実施例132と同様の反応・処理を行うことで、カルボン酸体を得た。UPLC/MS 528(M+H)/ 0.90min.(測定条件9)
[工程3]実施例370
 実施例369で得られた化合物に対し、実施例142と同様の反応・処理を行うことで、アミド体を得た。UPLC/MS 527(M+H)/ 0.86min.(測定条件9). 融点:261℃
 実施例371-372
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
[工程1]実施例371
 実施例334で得られた化合物に対し、実施例191と同様の反応・処理を行うことで、スルホン酸体を得た。UPLC/MS 614(M+H)/ 0.708 min.(測定条件9)
[工程2]実施例372
 実施例371で得られた化合物に対し、実施例205と同様の反応・処理を行うことで、スルホンアミド体を得た。UPLC/MS 615 (M+H)/ 0.672 min.(測定条件9)
 実施例373
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
 実施例111で得られた化合物(300mg)のクロロホルム(4.0ml)溶液に、室温下で2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 1-オキシル(78mg)、ヨードベンゼンジアセテート(322mg)を加えて、室温下にて6時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、(R)-4-(5-(6-メチル-2,4-ジオキソ-3-(1-オキソプロパン-2-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(260mg)を得た。UPLC/MS 494 (M+H)/ 1.016 min.(測定条件9)
 実施例374
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
 実施例111で得られた化合物(200mg)、トシルクロリド(190mg)、N-メチルイミダゾール(80μl)、トリエチルアミン(140μl)のトルエン(6.0ml)溶液を25℃にて3時間撹拌した。反応溶液に水(20ml)を加えたのち、酢酸エチル(20ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。引き続いて残留物にナトリウムメタンチオレート(2.0g、15%水溶液)、N,N-ジメチルホルムアミド(3ml)を加え、25℃にて3時間撹拌した。反応溶液に水(20ml)を加えたのち、酢酸エチル(20ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、(R)-4-(5-(6-メチル-3-(1-(メチルチオ)プロパン-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(115mg)を得た。
UPLC/MS 526 (M+H)/ 1.094 min.(測定条件9)
 実施例375
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
 実施例374で得られた化合物(115mg)の酢酸(2.0ml)溶液に、25℃でタングステン(VI)酸ナトリウム二水和物(5.0mg)、過酸化水素水(110mg、31%水溶液)を加えた後、同温にて4時間撹拌した。反応溶液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、25℃にて1時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(10ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、(R)-4-(5-(6-メチル-3-(メタンスルホニル)プロパン-2-イル)-2,4-ジオキソ-3-(1-オキソプロパン-2-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(108mg)を得た。UPLC/MS 558 (M+H)/ 0.963 min.
 実施例376
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
 実施例111で得られた化合物(1.58g)のクロロホルム(25ml)溶液に2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル(598mg)とジアセトキシヨードベンゼン(2.47g)を加え14時間撹拌した。反応液に水(25ml)とクロロホルム(25ml)を加え目的物を有機層に抽出し、有機層を水(25ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル=1/1(40ml)に溶かし、10%炭酸カリウム水溶液(20ml)を加え目的物を水層に抽出した。水層をヘキサン/酢酸エチル=1/1(20ml)で洗浄後、20%クエン酸水を加え、水層を酸性にし、酢酸エチル(30ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、(R)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピオン酸(749mg)を得た。
UPLC/MS 510 (M+H)/ 0.94 min.(測定条件9)
 実施例377-384: 
 実施例376で得られたカルボン酸体を用いて、実施例142に記載の方法と同様に処理して下記表の化合物(実施例377-384)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000332
 実施例385-393
 対応する原料化合物を用い、実施例69に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例385-393)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000333
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000334
 実施例394-396
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
[工程1]実施例394
 実施例376で得られた化合物に対し、実施例93と同様の反応・処理を行うことで、ブロモ体を得た。UPLC/MS 590 (M+H)/ 1.023 min.(測定条件9)
[工程2]実施例395
 実施例394で得られた化合物に対し、実施例108と同様の反応・処理を行うことで、メチル化体を得た。UPLC/MS 524(M+H)/ 0.804min.(測定条件9)
[工程3]実施例396
 実施例395で得られた化合物に対し、実施例142と同様の反応・処理を行うことで、アミド体を得た。UPLC/MS 523(M+H)/ 0.906min.(測定条件9)
 実施例397
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
 (メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(1.74g)とターシャリーブトキシカリウム(853mg)に、0℃でグライム/ トルエン(10ml/10ml)を加えて15分間撹拌した。この反応混合物に、実施例373で得られた(R)-4-(5-(6-メチル-2,4-ジオキソ-3-(1-オキソプロパン-2-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(500mg)を0℃で加えた後、室温下で15時間撹拌した。反応混合物に水(20ml)を加えた後、酢酸エチル(30ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、(R)-4-(5-(3-(4-メトキシ-3-ブエン-2-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(350mg)を得た。
UPLC/MS 522 (M+H)/ 1.00 min. (測定条件9)
 実施例398
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000337
 実施例397で得られた(R)-4-(5-(3-(4-メトキシ-3-ブエン-2-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(300mg)のテトラヒドロフラン(3.0ml)溶液に、1規定塩酸(10ml)を加えて、50℃で2時間撹拌した。反応混合物に水(10ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、(R)-4-(5-(6-メチル-2,4-ジオキソ-3-(4-オキソブタン-2-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(309mg)を得た。UPLC/MS 508 (M+H)/ 1.06 min.(測定条件9)
 実施例399-408
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
 実施例398で得られた化合物を用いて、実施例69に記載の方法と同様に反応・処理して以下の表に示す化合物(実施例399-408)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000339
 実施例409
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000340
 参考例248で得た化合物(318mg)をプロピオニトリル(30ml)に懸濁し、4-シアノベンゾヒドラジド(383mg)、トリフルオロ酢酸銀(263mg)、トリメチルシリルトリフラート(0.23ml)を加え、加熱還流下2時間撹拌した。0℃に冷却後、酢酸エチル(50ml)、飽和重曹水(10ml)、飽和食塩水(10ml)を加え、析出物を濾別した。濾液を減圧濃縮後、酢酸エチル(30ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒は酢酸エチル/メタノール)で精製した。得られた目的物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、5-(4-シアノフェニル)-4-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(99mg)を得た。
1H-NMR(MeOH-d4:400MHz)δ: δ: 1.17 (t, 1.5H, J=7.1Hz), 1.19 (t, 1.5H, J=7.0Hz), 1.64 (s, 1.5H), 1.66 (s, 1.5H), 3.94-4.05 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 0.5H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.81-7.88 (m, 3H), 7.90-7.95 (m, 2.5H).
UPLC/MS 510 (M+H)/ 0.85 min.(測定条件9),融点:256℃.
 実施例410-417
 対応する原料化合物を用い、実施例409に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例410-417)を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000341
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000342
 実施例418-422
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000343
[工程1]実施例418
 実施例411で得られた化合物に対し、実施例85と同様の反応・処理を行うことで、カルボン酸体を得た。UPLC/MS 525(M+H)/ 0.831 min.(測定条件9)
[工程2]
 実施例418で得られたカルボン酸体を用い、実施例142の方法に従い、以下の表に示す化合物(実施例419-422)を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000344
 実施例423-425
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000345
[工程1]実施例423
 実施例1で得られた化合物(3.0g)のDMF(30ml)溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド(KHMDS)(2.65g)、ヨウ化メチル(0.8ml)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸溶液(30ml)を加えた後、酢酸エチル(30ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、エチル体(2.1g)を得た。UPLC/MS 466(M+H)/ 1.010 min.(測定条件9)
[工程2]実施例424
 実施例423で得られた化合物(500mg)に対して、実施例191と同様の反応・処理を行うことで、スルホン酸体(498mg)を得た。UPLC/MS 546(M+H)/ 0.748 min.(測定条件9)
[工程3]実施例425
 実施例424で得られた化合物(358mg)に対して、実施例209と同様の反応・処理を行うことで、スルホンアミド体(235mg)を得た。UPLC/MS 546(M+H)/ 0.937 min.(測定条件9)
 実施例426
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000346
 実施例199で得られた化合物に対して、実施例209と同様の反応・処理を行うことで、(-)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミドを得た。UPLC/MS 531 (M+H)/ 0.93 min. (測定条件9)
 実施例427-429
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000347
[工程1]実施例427
 実施例398で得られた化合物)に対して、実施例376と同様の反応・処理を行うことで、カルボン酸体(128mg)を得た。UPLC/MS 524(M+H)/ 0.952 min.(測定条件9)
[工程2]実施例428-429
 実施例427で得られた化合物を用い、実施例142の方法に従い、以下の表に示す化合物(実施例428-429)を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000348
 試験例1 ヒト好中球エラスターゼに対する阻害作用
 以下に、本発明の代表的化合物における薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
 アッセイバッファー(0.4unit/ml HNE(ヒト好中球エラスタ-ゼ、エラスチンプロダクツ社), 200mM HEPES[N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)], pH7.5, 2M NaCl, 0.002% Brij-35)100μl、注射用水40μl、本発明化合物のDMSO(ジメチルスルホキシド)溶液20μl を96穴プレートで混和し、混合溶液を37℃ で5分間、プレインキュベーションした。プレインキュベーション後、あるいは、0.5mMになるように10% DMSO溶液に溶解した蛍光基質であるMeOSuc-AAPV-AMC(メトキシサクシニル-アラニル-アラニル-プロリル-バリル-アミノメチルクマリド(シグマアルドリッチ社)溶液40μlを上記混合溶液に加えて反応を開始し、37℃ で5分間インキュベーションし、AMCの蛍光強度を励起波長380nM、蛍光波長460nmで測定し、阻害率を求めた。
 実施例化合物について、ヒト好中球エラスターゼを50%阻害するために必要な化合物の濃度であるIC50値(μM)、もしくは、100μMでの抑制率(%)を、下記表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000349
 試験例2 ヒト好中球エラスターゼに対する阻害作用2
 以下に、本発明の代表的化合物における薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
 アッセイバッファー(0.4unit/ml HNE(ヒト好中球エラスタ-ゼ、エラスチンプロダクツ社), 200mM HEPES[N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)], pH7.5, 400mM NaCl, 0.2mg/ml BSA(牛血清アルブミン))100μl、注射用水40μl、本発明化合物の1% DMSO(ジメチルスルホキシド)溶液20μl を96穴プレートで混和し、混合溶液を37℃ で5分間、プレインキュベーションした。プレインキュベーション後、0.5mMになるように0.5% DMSO溶液に溶解した蛍光基質であるMeOSuc-AAPV-AMC(メトキシサクシニル-アラニル-アラニル-プロリル-バリル-アミノメチルクマリド(シグマアルドリッチ社)溶液40μlを上記混合溶液に加えて反応を開始し、37℃ で5分間インキュベーションし、AMCの蛍光強度を励起波長380nM、蛍光波長460nmで測定し、阻害率を求めた。
 実施例化合物について、ヒト好中球エラスターゼを50%阻害するために必要な化合物の濃度であるIC50値(nM)を、下記表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000350
 本発明の化合物は、炎症性疾患等のエラスターゼが関与する疾患の治療剤または予防剤として有用である。エラスターゼの病態への関与が示唆されている疾患としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性肺線維症、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺障害(ALI)、特発性肺線維症(IIP)、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リウマチ、関節硬化症、変形性関節症、乾癬、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス(SLE)、クローン病、播種性血管内凝固症(DIC)、虚血-再灌流時の組織障害、角膜はん痕組織の形成、脊髄炎、肺扁平上皮癌、肺腺癌、非小細胞肺癌などの肺癌、乳癌、肝臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、皮膚癌、膵臓癌、神経膠腫などが挙げられる。

Claims (20)

  1.  式(I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    [式中、
     R1は、水素原子、C1-10アルキル、C2-6アルケン、またはN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基を示し、
     R1における該アルキルおよび該アルケンは、置換可能な位置にて、
    置換基リスト1:
    (1)水酸基、
    (2)ハロゲン原子、
    (3)シアノ、
    (4)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
    水酸基、
    ハロゲン原子、
    シアノ、
    -C(=O)ORb
    -C(=O)NRcd
    N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
    N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
    で置換されていてもよい)、
    (5)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて
    水酸基、
    ハロゲン原子、
    シアノ、
    -C(=O)ORb
    -C(=O)NRcd
    N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
    N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
    で置換されていてもよい)、
    (6)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
    水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
    水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
    水酸基、
    ハロゲン原子、
    シアノ、
    -NRaC(=O)Rb
    -NRaC(=O)NRcd
    -NRaS(=O)mb
    -C(=O)ORb
    -C(=O)NRcd
    -S(=O)mNRcd
    -S(=O)mbまたは
    -NRcd
    で置換されていてもよい)、
    (7)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
    1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcd、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcdまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
    水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
    水酸基、
    ハロゲン原子、
    シアノ、
    -NRaC(=O)Rb
    -NRaC(=O)NRcd
    -NRaS(=O)mb
    -C(=O)ORb
    -C(=O)NRcd
    -C(=O)Rb
    -S(=O)mNRcd
    -S(=O)mb
    -NRcdまたは
    オキソで置換されていてもよい)、
    (8)-NRae
    (9)-OC(=O)NRcd
    (10)-C(=O)Rf
    (11)-S(=O)mg
    (12)チオール、
    (13)ニトロおよび
    (14)-ORe
    からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
     R1における該3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、
    置換基リスト2:
    (1)水酸基、
    (2)ハロゲン原子、
    (3)シアノ、
    (4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
    水酸基、
    ハロゲン原子、
    シアノ、
    N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
    N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
    で置換されていてもよい)、
    (5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて
    水酸基、
    ハロゲン原子、
    シアノ、
    N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは、
    N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
    で置換されていてもよい)、
    (6)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて
    水酸基、
    ハロゲン原子、
    シアノ、
    N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは
    N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
    で置換されていてもよい)、
    (7)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
    水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
    水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
    水酸基、
    ハロゲン原子、
    シアノ、
    -NRaC(=O)Rb
    -NRaS(=O)mb
    -C(=O)ORb
    -C(=O)NRcd
    -S(=O)mNRcd
    -S(=O)mbまたは
    -NRcd
    で置換されていてもよい)、
    (8)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
    水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
    水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
    水酸基、
    ハロゲン原子、
    シアノ、
    -NRaC(=O)Rb
    -NRaS(=O)mb
    -C(=O)ORb
    -C(=O)NRcd
    -NRcdまたは
    オキソで置換されていてもよい)、
    (9)-NRae
    (10)-OC(=O)NRcd
    (11)-C(=O)Rf
    (12)-S(=O)mg
    (13)チオール、
    (14)オキソ、
    (15)ニトロ、
    (16)-NRaC(=O)Rb
    (17)-NRaC(=O)NRcd
    (18)-NRaS(=O)mb
    (19)-C(=O)ORbおよび
    (20)-C(=O)NRcd
    からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
     R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、-NRcd、-N=CHN(CH32又はC1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、-NRcd、-ORa、又は-OC(=O)Raで置換されていてもよい)を示し、
     Ar1は、N、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mh、-NRaC(=O)NRcd、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcd、-S(=O)nhまたは-NRcdで1箇所以上置換されている)を示し、
     Lは、窒素原子を1~4個含んでいてもよい6員の芳香族環基、下記式Pyr-1、下記式Tri-1又は下記式Imi-1:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    (各基中、結合1はウラシル環と結合していることを表し、結合2はAr2と結合していることを表し、Z、ZおよびZはそれぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORb2、-CHO、ニトロ基、水酸基、-NRcd、-NRaC(=O)Rh、水素原子、-S(=O)mNRc2d2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRab3、-S(=O)g2、-S-Rg3、N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基、C1-6アルキル又はC2-6アルケンを表し、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcd、-C(=O)NRcd、-NRaS(=O)mhまたは-C(=O)ORaで置換されていてもよく、該飽和脂肪族環基は、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、または、-NRaで置換されていてもよい)
    を表し、
     ここにおいて、Lが6員の芳香族環基の場合は、置換可能な位置にて、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、水酸基、-NRcd、ニトロ、-NRaC(=O)Rb、C1-6アルキルまたはC2-6アルケンで置換されていてもよく、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcd、-C(=O)NRcdまたは-C(=O)ORaで置換されていてもよく、
     Ar2は、N、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mh、-NRaC(=O)NRcd、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcd、-S(=O)nhまたは-NRcdで1箇所以上置換されている)を示し、
     Raは、水素原子、またはC1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)を示し、
     Rbは、水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジル、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルを示し、
     Rb2は、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRab若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、ベンジル(該ベンジルは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよい)、またはC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)を示し、
     Rb3は、水素原子、フェニル(該フェニルはハロゲン原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)を示し、
     Rb4は、水素原子、フェニル(該フェニルはハロゲン原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、または2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルを示し、
     RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和または不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRa、-NRC(=O)OR、若しくは-NRC(=O)Rhで置換されていてもよい)、C1-3アルコキシ、-NRa、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)Rh、-C(=O)OR、水酸基、ハロゲン原子またはオキソで置換されていてもよい)を形成してもよく、
     Rc2およびRd2は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、-NRab、-NRa(C=O)ORh、-NRC(=O)Rh、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和または不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-NRa、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)Rh、-C(=O)OR、水酸基、ハロゲン原子、またはオキソで置換されていてもよい)を形成してもよく、
     Reは、
    水素原子、
    1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
    -A、
    -C(=O)-A、
    1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基、ハロゲン原子、シアノ、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
    1-6アルコキシカルボニル(該アルコキシカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)、
    -C(=O)NRcdまたは
    -S(=O)mbを示し、
     Rfは、
    水素原子、
    水酸基、
    1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
    1-3アルコキシ(該アルコキシは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニル、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
    -Aまたは
    -NRaiを示し、
     Rgは、
    水酸基、
    クロロ原子、
    1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、
    -Aまたは
    -NRaiを示し、
     Rg2は、
    水酸基、
    クロロ原子、
    1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcdで置換されていてもよい)、または
    -A
    を示し、
     Rg3は、
    1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシ、若しくは-NRcdで置換されていてもよい)、または
    -Aを示し、
     Rhは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
     Riは、
    水素原子、
    1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシ、C3-6シクロアルキル若しくは-NRcdで置換されていてもよい)、
    -A、
    -C(=O)R
    -C(=O)A、または
    1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、C1-3アルコキシ若しくは-NRcdで置換されていてもよい)
    を示し、
     Aは、
    N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OHまたは-NRcdで置換されていてもよい)または、
    N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OH、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)を示し、
     mは、1または2の整数を示し、そして
     nは、0~2の整数を示す]
    で示される化合物またはその生理的に許容される塩。
  2.  Lが、
    窒素原子を1~2個含んでいてもよい6員の無置換芳香族環基、下記式Pyr-1又は下記式Tri-1:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    (各基中、結合1はウラシル環と結合していることを表し、結合2はAr2と結合していることを表し、ZおよびZはそれぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORb2、-CHO、ニトロ基、水酸基、-NRcd、-NRaC(=O)Rh、水素原子、-S(=O)mNRc2d2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRab3、-S(=O)g2、-S-Rg3、N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該飽和脂肪族環基は、水酸基、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-C(=O)OR、-C(=O)Ra、または、-NRaで置換されていてもよい)、C1-6アルキル又はC2-6アルケン(該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcd、-C(=O)NRcd、-NRaS(=O)mh、-C(=O)NRcd、または-C(=O)ORaで置換されていてもよい))を表す、請求項1に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
  3.  ZおよびZが、それぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORb2、-CHO、ニトロ基、-NRaC(=O)Rb、水素原子、-S(=O)mNRc2d2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRab3、-S(=O)g2、N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該飽和脂肪族環基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、-C(=O)OR、または-C(=O)Rで置換されていてもよい)、またはC1-6アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-NRaS(=O)mh、-C(=O)NRcd、または-C(=O)ORaで置換されていてもよい)を表す、請求項1または2に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
  4.  Ar1が、ベンゼン環あるいはピリジン環(該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nhまたは-NRcdで1~3箇所置換されている)を表し、
     Ar2が、ベンゼン環あるいはピリジン環(該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nhまたは-NRcdで1~3箇所置換されている)を表す、請求項1~3のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
  5.  Ar1が、下記式Ar1-1:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    (基中、K、K、KおよびKは、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は1つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Xは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nh又は-NRcdを表し、
     該ベンゼン環およびピリジン環は、K~Kの置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nhまたは-NRcdで1~2箇所置換されていてもよい)
    を示し、
     Ar2が、下記式Ar2-1:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    (基中、L、L、LおよびLは、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は1つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Yは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nh又は-NRcdを表し、
     該ベンゼン環およびピリジン環は、L~Lの置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nhまたは-NRcdで1~2箇所置換されていてもよい)
    を示す、請求項1~4のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
  6.  R2が、-NRcd、-N=CHN(CH32又はC1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、-NRcd、-ORa、又は-OC(=O)Raで置換されていてもよい)を表す、請求項1~5のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
  7.  Raが、水素原子、又は水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
     Rbが、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
     Rb2は、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRa若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又はC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示し、
     Rb3は、水素原子、フェニル(該フェニルは、フッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又はC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示し、
     Rb4は、水素原子、フェニル(該フェニルは、フッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、または2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルを示し、
     RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRa、-NRC(=O)OR、若しくは-NRC(=O)Rhで置換されていてもよい)、C1-3アルコキシ、-NRa、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)Ra、-C(=O)OR、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい)を表し、
     Rc2およびRd2は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、-NRab、-NRa(C=O)ORh、-NRC(=O)Rh、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-NRa、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)Rh、-C(=O)OR、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい)を表し、
     Reが、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい)、-A、C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい)、又は-S(=O)bを示し、
     Rfが、水酸基、-A、又は-NRaiを示し、
     Rgが、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは-NRcdで置換されていてもよい)、クロロ原子、-A、又は-NRaiを示し、
     Rg2が、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、またはフッ素原子で置換されていてもよい)、クロロ原子、又は-Aを示し、
     Rg3は、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは-NRcdで置換されていてもよい)、
    を示し、
     Rhが、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示し、
     Riが、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、C1-3アルコキシ、若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又は-Aを示し、
     Aが、フェニル、ピリジル及びテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、または、
    シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)を示し、
     mが、1又は2の整数を表す、
    請求項1~6のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
  8.  R1が、C1-10アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
    置換基リスト8:
    (1)水酸基、
    (2)ハロゲン原子、
    (3)シアノ、
    (7)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
    水酸基、
    ハロゲン原子、
    シアノ、
    -NRaC(=O)Rb
    -NRaS(=O)mb
    -C(=O)ORb
    -C(=O)NRcd
    -C(=O)Rb
    -NRcd又は
    オキソ
    で置換されていてもよい)、
    (8)-NRae
    (10)-C(=O)Rf
    (11)-S(=O)mg及び
    (12)チオール、
    からなる群から選択される1~3の置換基で置換されていてもよい)又は、
     N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
    置換基リスト9:
    (1)水酸基、
    (2)ハロゲン原子、
    (3)シアノ、
    (4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
    水酸基、
    ハロゲン原子、
    シアノ、
    N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは
    N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
    で置換されていてもよい)、
    (5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
    水酸基、
    ハロゲン原子、
    シアノ、
    N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-S(=O)mNRcd、-S(=O)mbまたは-NRcdで置換されていてもよい)或いは
    N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-NRcdまたはオキソで置換されていてもよい)
    で置換されていてもよい)、
    (11)-C(=O)Rf
    (12)-S(=O)mgおよび
    (14)オキソ
    からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を表す、
    請求項1~7のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
  9.  R1が、C1-10アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
    置換基リスト10:
    (1)水酸基、
    (2)ハロゲン原子、
    (7)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcd、-C(=O)Rb又はオキソで置換されていてもよい)、
    (8)-NRae及び
    (11)-S(=O)g
    からなる群から選択される1~3の置換基で置換されていてもよい)又は、
     N及びOからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
    置換基リスト11:
    (1)水酸基、
    (2)ハロゲン原子、
    (4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい)、
    (9)-NRae
    (11)-C(=O)Rf及び
    (14)オキソ
    からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を表す、
    請求項1~8のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
  10.  Lが式Pyr-1を表す、請求項1~9のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
  11.  式(I)が、下記式(I’’’):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    (式中、Zは、シアノ基、ハロゲン原子、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORb2、水素原子、-S(=O)NRc2d2、-S(=O)NRaC(=O)Rb3、-S(=O)NRaC(=O)ORb4、-S(=O)NRaC(=O)NRab3または-S(=O)
    を表し、
     Xは1又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル或いはニトロ基を表し、
     Yはシアノ基、クロロ原子又はニトロ基を表す)
    を表す、請求項1~10のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
  12.  Zが、-C(=O)NRcd、-C(=O)ORb2、-S(=O)NRc2d2、-S(=O)NRa2C(=O)Rb3、-S(=O)NRaC(=O)ORb4、-S(=O)NRaC(=O)NRaRbb3、-S(=O)、ヨウ素原子、ブロモ原子又はクロロ原子を表し、
    2が、水酸基で置換されてもよいC1-3アルキルを表す、請求項11に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
  13.  以下の群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその生理的に許容される塩:
    4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル、
    4-[5-[6-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル、
    4-(5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
    4-[5-[1-(3-クロロフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル、
    4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-m-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
    4-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
    4-(5-(6-エチル-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
    (R)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
    4-(4-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンゾニトリル、
    (S)-4-(5-2,4-ジオキソ-3-(5-オキソピロリジン-3-イル)1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
    1-(4-シアノフェニル)-5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
    4-(ジメチルアミノ)ブチル 1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート、
    (±)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸、
    (+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸、
    (-)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸、
    (±)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
    (-)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
    (+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
    (+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミドの0.5IPA和物、
    (±)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
    (+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
    N-(1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)ピバルアミン、
    ブチル 1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イルスルホニルカルバメート、
    N-(1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)ベンズアミド、
    1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-N-(エチルカルボニル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
    (±)-4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
    (+)-4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
    (±)-4-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
    4-(5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
    (R)-4-(5-(6-メチル-2,4-ジオキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
    4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
    4-(4-クロロ-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
    1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル、
    (R)-4-(5-(6-メチル-3-(メタンスルホニル)プロパン-2-イル)-2,4-ジオキソ-3-(1-オキソプロパン-2-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
    (R)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロパン-1-スルホンアミド、
    及び
    5-(4-シアノフェニル)-4-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド。
  14.  有効成分としての請求項1~13のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩および製剤用担体を含有する医薬組成物。
  15.  請求項1~13のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤。
  16.  請求項1~13のいずれかに記載の化合物またはそれらの生理的に許容される塩を含有する炎症疾患の治療または予防剤。
  17.  請求項1~13のいずれかに記載の化合物又はそれらの生理的に許容される塩を含有するエラスターゼの阻害活性が必要とされる疾患の治療または予防剤。
  18.  炎症疾患の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1~13のいずれかに記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩の使用。
  19.  炎症疾患の治療または予防において使用するための、請求項1~13のいずれかに記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩、またはそれらを有効成分として含有する医薬組成物。
  20.  請求項1~13のいずれかに記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩の治療的有効量をそれを必要とする患者に投与することを特徴とする、炎症疾患の治療または予防のための方法。
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