WO2013018804A1 - ウラシル誘導体およびその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
Y1はN・・・を表し;そしてR1がOHを表すときには、Y1は、互変異性型において、NR6をまた表し得て;
Y2はCR3を表し;
R1は・・・Y1がNを表すときには、R1はOHをまた表し得て;
・・・]
と定義されている。
[式中、環Aは、さらに置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1ないし3個の原子を含む5員の単環複素環を表し、環Bは、置換基を有していてもよい、表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1ないし3個の原子を含んでいてもよい複素環を表し、環Dは、置換基を有していてもよい環状基を表し、環Eは、置換基を有していてもよい環状基を表し、R1は、酸素原子および/または硫黄原子を含有する中性基または酸性基を表す酸素原子および/または硫黄原子を含有する中性基または酸性基を表す](特許文献3)
しかしながら、特許文献2および3に具体的に記載の化合物は、5員環の環Aに置換する置換基R1の位置が、環B、環Dに結合する位置から順に数えて4位であるのに対して、本発明の化合物は環A(本願明細書中式(I)におけるL)が無置換である点、および環A(本願明細書中式(I)におけるL)における置換基の位置が、5位である点について構造が異なる。
式(I):
R1は、水素原子、C1-10アルキル、C2-6アルケン、またはN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基を示し、
R1における該アルキルおよび該アルケンは、置換可能な位置にて、
置換基リスト1:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaC(=O)NRcRd、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-S(=O)mNRcRd、
-S(=O)mRbまたは
-NRcRd
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRdまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaC(=O)NRcRd、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-C(=O)Rb、
-S(=O)mNRcRd、
-S(=O)mRb、
-NRcRdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(8)-NRaRe、
(9)-OC(=O)NRcRd、
(10)-C(=O)Rf、
(11)-S(=O)mRg、
(12)チオール、
(13)ニトロおよび
(14)-ORe
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
R1における該3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、
置換基リスト2:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-S(=O)mNRcRd、
-S(=O)mRbまたは
-NRcRd
で置換されていてもよい)、
(8)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-NRcRdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(9)-NRaRe、
(10)-OC(=O)NRcRd、
(11)-C(=O)Rf、
(12)-S(=O)mRg、
(13)チオール、
(14)オキソ、
(15)ニトロ、
(16)-NRaC(=O)Rb、
(17)-NRaC(=O)NRcRd、
(18)-NRaS(=O)mRb、
(19)-C(=O)ORbおよび
(20)-C(=O)NRcRd
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、-NRcRd、-N=CHN(CH3)2又はC1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、-NRcRd、-ORa、又は-OC(=O)Raで置換されていてもよい)を示し、
Ar1は、N、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1箇所以上置換されている)を示し、
Lは、窒素原子を1~4個含んでいてもよい6員の芳香族環基、下記式Pyr-1、下記式Tri-1又は下記式Imi-1:
を表し、
ここにおいて、Lが6員の芳香族環基の場合は、置換可能な位置にて、ハロゲン原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、水酸基、-NRcRd、ニトロ、-NRaC(=O)Rb、C1-6アルキルまたはC2-6アルケンで置換されていてもよく、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcRd、-C(=O)NRcRdまたは-C(=O)ORaで置換されていてもよく、
Ar2は、N、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1箇所以上置換されている)を示し、
Raは、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
Rbは、水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジル、又は水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルを示し、
RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和または不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル、水酸基、ハロゲン原子またはオキソで置換されていてもよい)を形成してもよく、
Reは、
水素原子、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
-A、
-C(=O)-A、
C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基、ハロゲン原子、シアノ、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
C1-6アルコキシカルボニル(該アルコキシカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)、
-C(=O)NRcRdまたは
-S(=O)mRbを示し、
Rfは、
水素原子、
水酸基、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
C1-3アルコキシ(該アルコキシは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニル、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
-Aまたは
-NRaRiを示し、
Rgは、
水酸基、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
-Aまたは
-NRaRiを示し、
Rhは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
Riは、
水素原子、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシ、C3-6シクロアルキル若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)、
-A、
-C(=O)Rb、
-C(=O)A、または
C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、C1-3アルコキシ若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)
を示し、
Aは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OHまたは-NRcRdで置換されていてもよい)または、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OH、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)を示し、
mは、1または2の整数を示し、そして
nは、0~2の整数を示す]
で示される化合物またはその生理的に許容される塩。
R1が、水素原子、C1-10アルキル、C2-6アルケン、またはN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基を示し、
R1における該アルキルおよび該アルケンが、置換可能な位置にて、
置換基リスト3:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-S(=O)mNRcRd、
-S(=O)mRbまたは
-NRcRd
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)Rb、
-C(=O)NRcRd、
-NRcRdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(8)-NRaRe、
(9)-OC(=O)NRcRd、
(10)-C(=O)Rf、
(11)-S(=O)mRgおよび
(12)チオール
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
R1における該3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基が、置換可能な位置において、
置換基リスト4:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-S(=O)mNRcRd、
-S(=O)mRbまたは
-NRcRd
で置換されていてもよい)、
(8)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-NRcRdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(9)-NRaRe、
(10)-OC(=O)NRcRd、
(11)-C(=O)Rf、
(12)-S(=O)mRg、
(13)チオールおよび
(14)オキソ
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
R2が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、-NRcRd、-N=CHN(CH3)2又はC1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、-NRcRd、-ORa、又は-OC(=O)Raで置換されていてもよい)を示し、
Ar1が、ベンゼン環あるいはピリジン環(該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRdd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1箇所以上置換されている)を示し、
Lが、窒素原子を1~4個含んでいてもよい6員の芳香族環基、下記式Pyr-1、下記式Tri-1又は下記式Imi-1:
を表し、
ここにおいて、Lが6員の芳香族環基の場合は、置換可能な位置にて、ハロゲン原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、水酸基、-NRcRd、ニトロ、-NRaC(=O)Rb、C1-6アルキルまたはC2-6アルケンで置換されていてもよく、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcRd、-C(=O)NRcRdまたは-C(=O)ORaで置換されていてもよく、
Ar2が、ベンゼン環あるいはピリジン環(該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1箇所以上置換されている)を示し、
Raが、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
Rbが、水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、またはメトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジルを示し、
RcおよびRdが、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)を形成してもよく、
Reが、
水素原子、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
-A、
-C(=O)-A、
C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基、ハロゲン原子、シアノ、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
C1-6アルコキシカルボニル(該アルコキシカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)、
-C(=O)NRcRdまたは
-S(=O)mRbを示し、
Rfが、
水素原子、
水酸基、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
C1-3アルコキシ(該アルコキシは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニル、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
-Aまたは
-NRaRiを示し、
Rgが、
水酸基、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
-Aまたは
-NRaRiを示し、
Rhが、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
Riが、
水素原子、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシ若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)、
-A、
-C(=O)Aまたは
C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、C1-3アルコキシ若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)
を示し、
Aが、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OHまたは-NRcRdで置換されていてもよい)または、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OH、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)を示し、
mが、1または2の整数を示し、そして、
nは、0~2の整数を示す、
項1に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
R1が、C1-10アルキル(該基は置換基リスト3に記載の1又は複数の置換基により置換されてもよい)、C2-6アルケン(該基は置換基リスト3に記載の1又は複数の置換基により置換されてもよい)、またはN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基(該基は置換基リスト4に記載の1又は複数の置換基により置換されてもよい)を示す、項1又は項2に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
R2が、水素原子、-NRcRd、-N=CHN(CH3)2又はC1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、-NRcRd、-ORa、又は-OC(=O)Raで置換されていてもよい)を表す、項1~項3のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
Ar1が、ベンゼン環あるいはピリジン環(該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1~3箇所置換されている)を表す、項1~項4のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
Ar1が、下記式Ar1-1:
該ベンゼン環およびピリジン環は、K1~K4の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1~2箇所置換されていてもよい)
を示す、項1~項5のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
Ar2が、ベンゼン環あるいはピリジン環(該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1~3箇所置換されている)を表す、項1~項6のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
Ar2が、下記式Ar2-1:
該ベンゼン環およびピリジン環は、L1~L4の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1~2箇所置換されていてもよい)
を示す、項1~項7のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
式(I)が、下記式(I’):
該ベンゼン環およびピリジン環とウラシル環が結合している位置が、該ベンゼン環およびピリジン環とAr2が結合している位置のオルト位であり、
該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、
ハロゲン原子、水酸基、-NRcRd、-C(=O)NRcRdおよび-C(=O)ORaからなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル、ハロゲン原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-NRcRd、ニトロまたは-NRaC(=O)Rbで置換されていてもよい)
で表される、項1~項8のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
Lが、無置換のベンゼン環又は無置換のピリジン環である、項1~項9のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
Lが、Pyr-1、Tri-1またはImi-1を表し、Z1、Z2およびZ3が、水素原子を表す、項1~項8のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
Lが、Pyr-1、Tri-1またはImi-1を表し、Z1、Z2およびZ3が、それぞれ独立して、-NRcRdまたはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン原子、-NRcRd、あるいはニトロを表す、項1~項8のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
Lが、Pyr-1、Tri-1またはImi-1を表し、Z1、Z2およびZ3が、それぞれ独立して、-C(=O)NRcRdで置換されていてもよいC1-6アルキル、-C(=O)NRcRd、または-NRaC(=O)Rbを表す、項1~項8のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
Lが、Pyr-1、Tri-1またはImi-1を表し、Z1、Z2およびZ3が、それぞれ独立して、水酸基または-C(=O)ORaで置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基、あるいは-C(=O)ORaを表す、項1~項8のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
R1が、置換可能な位置にて、置換基リスト3に記載の1又は複数の置換基により置換されてもよいC1-10アルキル、あるいは置換可能な位置にて、置換基リスト4に記載の1又は複数の置換基により置換されてもよいN、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和の脂肪族環基を表す、項1~項14のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
R1が、C1-10アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト5:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノまたは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノまたは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(6)N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-S(=O)mNRcRd、
-S(=O)mRbまたは
-NRcRd
で置換されていてもよい)、
(7)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRe、
-C(=O)Rb、
-NRcRdまたは
オキソ
で置換されていてもよい)、
(8)-NRaRe、
(9)-OC(=O)NRcRd、
(10)-C(=O)Rf、
(11)-S(=O)mRg及び
(12)チオール
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を表す、項1~項15のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
R1が、C1-10アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト6:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(6)N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基およびハロゲン原子からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-S(=O)mNRcRd、
-S(=O)mRbまたは
-NRcRd
で置換されていてもよい)
(7)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-C(=O)Rb、
-NRcRdまたは
オキソ
で置換されていてもよい)、
(8)-NRaRe及び
(10)-C(=O)Rf
からなる群から選択される1~3の置換基で置換されていてもよい)を表す、項1~項16のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
R1が、置換可能な位置にて、置換基リスト4に記載の1又は複数の置換基により置換されてもよいN、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基を表す、項1~項15のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
R1が、N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト7:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(7)N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-S(=O)mNRcRd、
-S(=O)mRbまたは
-NRcRd
で置換されていてもよい)、
(8)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-NRcRdまたは
オキソ
で置換されていてもよい)、
(9)-NRaRe、
(10)-OC(=O)NRcRd、
(11)-C(=O)Rf、
(12)-S(=O)mRgおよび
(14)オキソ
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を表す、
項1~項15、および項18のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
R1が、置換基リスト7に記載の1又は複数の置換基により置換されてもよいN、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基であり、該脂肪族環基がC3-6飽和炭素環、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン又はピペラジンである項1~項15、項18および項19のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
Raが、水素原子、又は水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
Rbが、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
RcおよびRdが、それぞれ独立して、水素原子、又は水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにOを含んでもよい、4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい)を示し、
Reが、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、-A、-C(=O)-A、C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は水酸基、フッ素原子、シアノ、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、-C(=O)NRcRd又は-S(=O)mRbを示し、
Rfが、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子または-NRcRdで置換されていてもよい)又は-NRaRiを示し、
Rgが、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子または-NRcRdで置換されていてもよい)又は-NRaRiを示し、
Rhが、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示し、
Riが、C1-6アルキル(該アルキルは、フッ素原子または-NRcRdで置換されていてもよい)、-A、-C(=O)-A又はC1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は、フッ素原子若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)を示し、
Aが、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OHまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、或いはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OH、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)を示し、そして
mが、1又は2を表す、
項1~項20のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
式(I)が、下記式(I’’):
R1が、C1-10アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(4)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子又は-C(=O)OHで置換されていてもよい)或いは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子又は
-C(=O)ORb
で置換されていてもよい)
(7)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rb又はオキソで置換されていてもよい)及び
(8)-NRaRe
からなる群から選択される1~3の置換基で置換されていてもよい)または、
N及びOからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(9)-NRaRe、
(10)-OC(=O)NRcRd、
(11)-C(=O)Rf、
(12)-S(=O)mRg及び
(14)オキソ
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R2が、ハロゲン原子、-NRcRd、または-ORa若しくは-OC(=O)Raで置換されていてもよいC1-3アルキルを表し、
Xが1又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル或いはニトロ基を表し、
Yがシアノ基、クロロ原子又はニトロ基を表し、
Raが、水素原子、又は水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示し、
Rbが、1~3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示し、
RcおよびRdが、それぞれ独立して、フッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル又は水素原子を示すか、或いは一緒になって、結合するNと共にピロリジン又はピペリジンを示し、
Reが、C1-6アルキル(該アルキルは、フッ素原子または-NRcRdで置換されていてもよい)、-A、-C(=O)-A、C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分はフッ素原子または-NRcRdで置換されていてもよい)又は-S(=O)2Rbを示し、
Rfが、水酸基又は-NRaRiを示し、
Rgが、C1-3アルキル基を示し、
Rhが、フッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示し、
Riが、C1-3アルキル(該アルキルは、フッ素原子若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)又は-Aを示し、
Aが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OH、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)を示し、そして
mが2を表す]
で表される項1~項8、項15、および項21のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
Z1およびZ2が水素原子を表す項1~項8、項15、項21~項22のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
式(I):
R1は、水素原子、C1-10アルキル、C2-6アルケン、またはN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基を示し、
R1における該アルキルおよび該アルケンは、置換可能な位置にて、
置換基リスト1:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaC(=O)NRcRd、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-S(=O)mNRcRd、
-S(=O)mRbまたは
-NRcRd
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRdまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaC(=O)NRcRd、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-C(=O)Rb、
-S(=O)mNRcRd、
-S(=O)mRb、
-NRcRdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(8)-NRaRe、
(9)-OC(=O)NRcRd、
(10)-C(=O)Rf、
(11)-S(=O)mRg、
(12)チオール、
(13)ニトロおよび
(14)-ORe
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
R1における該3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、
置換基リスト2:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-S(=O)mNRcRd、
-S(=O)mRbまたは
-NRcRd
で置換されていてもよい)、
(8)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-NRcRdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(9)-NRaRe、
(10)-OC(=O)NRcRd、
(11)-C(=O)Rf、
(12)-S(=O)mRg、
(13)チオール、
(14)オキソ、
(15)ニトロ、
(16)-NRaC(=O)Rb、
(17)-NRaC(=O)NRcRd、
(18)-NRaS(=O)mRb、
(19)-C(=O)ORbおよび
(20)-C(=O)NRcRd
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、-NRcRd、-N=CHN(CH3)2又はC1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、-NRcRd、-ORa、又は-OC(=O)Raで置換されていてもよい)を示し、
Ar1は、N、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1箇所以上置換されている)を示し、
Lは、窒素原子を1~4個含んでいてもよい6員の芳香族環基、下記式Pyr-1、下記式Tri-1又は下記式Imi-1:
を表し、
ここにおいて、Lが6員の芳香族環基の場合は、置換可能な位置にて、ハロゲン原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、水酸基、-NRcRd、ニトロ、-NRaC(=O)Rb、C1-6アルキルまたはC2-6アルケンで置換されていてもよく、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcRd、-C(=O)NRcRdまたは-C(=O)ORaで置換されていてもよく、
Ar2は、N、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1箇所以上置換されている)を示し、
Raは、水素原子、またはC1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)を示し、
Rbは、水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジル、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルを示し、
Rb2は、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRaRb若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、ベンジル(該ベンジルは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよい)、またはC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)を示し、
Rb3は、水素原子、フェニル(該フェニルはハロゲン原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)を示し、
Rb4は、水素原子、フェニル(該フェニルはハロゲン原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、または2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルを示し、
RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和または不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、若しくは-NRaC(=O)Rhで置換されていてもよい)、C1-3アルコキシ、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、水酸基、ハロゲン原子またはオキソで置換されていてもよい)を形成してもよく、
Rc2およびRd2は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、-NRaRb、-NRa(C=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和または不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、水酸基、ハロゲン原子、またはオキソで置換されていてもよい)を形成してもよく、
Reは、
水素原子、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
-A、
-C(=O)-A、
C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基、ハロゲン原子、シアノ、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
C1-6アルコキシカルボニル(該アルコキシカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)、
-C(=O)NRcRdまたは
-S(=O)mRbを示し、
Rfは、
水素原子、
水酸基、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
C1-3アルコキシ(該アルコキシは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニル、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
-Aまたは
-NRaRiを示し、
Rgは、
水酸基、
クロロ原子、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
-Aまたは
-NRaRiを示し、
Rg2は、
水酸基、
クロロ原子、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、または
-A
を示し、
Rg3は、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシ、若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)、または
-Aを示し、
Rhは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
Riは、
水素原子、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシ、C3-6シクロアルキル若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)、
-A、
-C(=O)Rh、
-C(=O)A、または
C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、C1-3アルコキシ若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)
を示し、
Aは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OHまたは-NRcRdで置換されていてもよい)または、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OH、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)を示し、
mは、1または2の整数を示し、そして
nは、0~2の整数を示す]
で示される化合物またはその生理的に許容される塩。
Lが、
窒素原子を1~2個含んでいてもよい6員の無置換芳香族環基、下記式Pyr-1又は下記式Tri-1:
Z1およびZ2が、それぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、-CHO、ニトロ基、-NRaC(=O)Rb、水素原子、-S(=O)mNRc2Rd2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3、-S(=O)mRg2、N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該飽和脂肪族環基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、-C(=O)ORa、または-C(=O)Raで置換されていてもよい)、またはC1-6アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、-C(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRh、-C(=O)NRcRd、または-C(=O)ORaで置換されていてもよい)を表す項24または項25に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
Ar1が、ベンゼン環あるいはピリジン環(該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1~3箇所置換されている)を表し、
Ar2が、ベンゼン環あるいはピリジン環(該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1~3箇所置換されている)を表す、項24~項26のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
Ar1が、下記式Ar1-1:
該ベンゼン環およびピリジン環は、K1~K4の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1~2箇所置換されていてもよい)
を示し、
Ar2が、下記式Ar2-1:
該ベンゼン環およびピリジン環は、L1~L4の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1~2箇所置換されていてもよい)
を示す、項24~項27のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
R2が、-NRcRd、-N=CHN(CH3)2又はC1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、-NRcRd、-ORa、又は-OC(=O)Raで置換されていてもよい)を表す、項24~項28のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
Raが、水素原子、又は水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
Rbが、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
Rb2は、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRaRb若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又はC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示し、
Rb3は、水素原子、フェニル(該フェニルは、フッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又はC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示し、
Rb4は、水素原子、フェニル(該フェニルは、フッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、または2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルを示し、
RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、若しくは-NRaC(=O)Rhで置換されていてもよい)、C1-3アルコキシ、-NRaRb、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-C(=O)ORa、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい)を表し、
Rc2およびRd2は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、-NRaRb、-NRa(C=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい)を表し、
Reが、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい)、-A、C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい)、又は-S(=O)2Rbを示し、
Rfが、水酸基、-A、又は-NRaRiを示し、
Rgが、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)、クロロ原子、-A、又は-NRaRiを示し、
Rg2が、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、またはフッ素原子で置換されていてもよい)、クロロ原子、又は-Aを示し、
Rg3は、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)、
を示し、
Rhが、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示し、
Riが、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、C1-3アルコキシ、若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又は-Aを示し、
Aが、フェニル、ピリジル及びテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、または、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)を示し、
mが、1又は2の整数を表す、
項24~項29のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
R1が、C1-10アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト8:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(7)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-C(=O)Rb、
-NRcRd又は
オキソ
で置換されていてもよい)、
(8)-NRaRe、
(10)-C(=O)Rf、
(11)-S(=O)mRg及び
(12)チオール、
からなる群から選択される1~3の置換基で置換されていてもよい)又は、
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト9:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(11)-C(=O)Rf、
(12)-S(=O)mRgおよび
(14)オキソ
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を表す、
項24~項30のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
R1が、C1-10アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト10:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(7)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rb又はオキソで置換されていてもよい)、
(8)-NRaRe及び
(11)-S(=O)2Rg
からなる群から選択される1~3の置換基で置換されていてもよい)又は、
N及びOからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト11:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(9)-NRaRe、
(11)-C(=O)Rf及び
(14)オキソ
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を表す、
項24~項31のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
Lが式Pyr-1を表す、項24~項32のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
式(I)が、下記式(I’’’):
を表し、
Xは1又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル或いはニトロ基を表し、
Yはシアノ基、クロロ原子又はニトロ基を表す)
を表す、項24~項33のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
Z1が、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、-S(=O)2NRc2Rd2、-S(=O)2NRa2C(=O)Rb3、-S(=O)2NRaC(=O)ORb4、-S(=O)2NRaC(=O)NRaRbb3、-S(=O)2Rg、ヨウ素原子、ブロモ原子又はクロロ原子を表し、
R2が、水酸基で置換されてもよいC1-3アルキルを表す、項34に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
以下の群から選択される、項1又は24に記載の化合物又はその生理的に許容される塩:
4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル、
4-[5-[6-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル、
4-(5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-[5-[1-(3-クロロフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル、
4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-m-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-(5-(6-エチル-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
(R)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-(4-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンゾニトリル、
(S)-4-(5-2,4-ジオキソ-3-(5-オキソピロリジン-3-イル)1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
1-(4-シアノフェニル)-5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(ジメチルアミノ)ブチル 1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート、
(±)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸、
(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸、
(-)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸、
(±)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
(-)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミドの0.5IPA和物、
(±)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
N-(1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)ピバルアミン、
ブチル 1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イルスルホニルカルバメート、
N-(1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)ベンズアミド、
1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-N-(エチルカルボニル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
(±)-4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
(+)-4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
(±)-4-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-(5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
(R)-4-(5-(6-メチル-2,4-ジオキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-(4-クロロ-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル、
(R)-4-(5-(6-メチル-3-(メタンスルホニル)プロパン-2-イル)-2,4-ジオキソ-3-(1-オキソプロパン-2-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
(R)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロパン-1-スルホンアミド、
及び
5-(4-シアノフェニル)-4-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド。
有効成分としての項1~項36のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩および製剤用担体を含有する医薬組成物。
項1~項36のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤。
項1~項36のいずれかに記載の化合物またはそれらの生理的に許容される塩を含有する炎症疾患の治療または予防剤。
項1~項36いずれかに記載の化合物又はそれらの生理的に許容される塩を含有するエラスターゼの阻害活性が必要とされる疾患の治療または予防剤。
炎症疾患の治療または予防のための医薬の製造における、項1~36のいずれかに記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩の使用。
炎症疾患の治療または予防において使用するための、項1~36のいずれかに記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩、またはそれらを有効成分として含有する医薬組成物。
項1~36のいずれかに記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩の治療的有効量をそれを必要とする患者に投与することを特徴とする、炎症疾患の治療または予防のための方法。
Raは、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを表し、好ましくは、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを表し、より好ましくは水素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルを表す。
また、好ましくはRbは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、より好ましくは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを表す。
より好ましくは、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基で置換されていてもよい)、またはC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基で置換されていてもよい)を示す。
また、RcおよびRdは好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、―NRaRb、-NRaC(=O)ORh、若しくは-NRaC(=O)Rhで置換されていてもよい)、C1-3アルコキシ、―NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、水酸基、フッ素原子またはオキソで置換されていてもよい)を表し、
より好ましくは、RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、メトキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンからなる群から選択される飽和ヘテロ脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、―NRaRb、若しくは-NRaC(=O)Rhで置換されていてもよい)、メトキシ、―NRaRb、-NRaC(=O)Rh、水酸基、フッ素原子またはオキソで置換されていてもよい)を表す。
好ましくは、Rc2およびRd2は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、-NRaRb、-NRa(C=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい)を表し、
より好ましくは、Rc2およびRd2は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、-NRaRb、-NRaC(=O)Rh、メトキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキサゾリジン、またはイミダゾリジンからなる群から選択される飽和ヘテロ脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、メトキシ、-NRaRb、-NRaC(=O)Rh、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい)を表す。
また、Rgは好ましくは、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)、クロロ原子、-A、又は-NRaRiを示す。
好ましくは、置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基(該芳香族環基は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OHまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、或いは置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ジヒドロピリジニルおよびテトラヒドロピリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基を表し(該脂肪族環基は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OH、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)、
より好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族複素環式基(該芳香族複素環式基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、-C(=O)OH、または-NRcRdで置換されていてもよい)、或いはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、-C(=O)OH、-NRcRd、またはオキソで置換されていてもよい)を表し、
さらにより好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、-C(=O)OH、または-NRcRdで置換されていてもよい)を表す。
また、好ましくはAは、フェニル、ピリジル及びテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、または、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)を示す。
Raが、水素原子、又は水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
Rbが、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
Rb2は、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRaRb若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又はC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示し、
Rb3は、水素原子、フェニル(該フェニルは、フッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又はC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示し、
Rb4は、水素原子、フェニル(該フェニルは、フッ素原子やクロロ原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、またはメントール残基を示し、
RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、若しくは-NRaC(=O)Rhで置換されていてもよい)、C1-3アルコキシ、-NRaRb、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-C(=O)ORa、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい)を形成してもよく、
Rc2およびRd2は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、-NRaRb、-NRa(C=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい)を形成してもよく、
Reが、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、またはフッ素原子で置換されていてもよい)、-A、C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は水酸基、フッ素原子で置換されていてもよい)、又は-S(=O)2Rbを示し、
Rfが、水酸基、-A、又は-NRaRiを示し、
Rgが、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)、クロロ原子、-A、又は-NRaRiを示し、
Rg2が、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、またはフッ素原子で置換されていてもよい)、クロロ原子、又は-Aを示し、
Rg3は、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)、を示し、
Rhが、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示し、
Riが、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、C1-3アルコキシ、若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又は-Aを示し、
Aが、フェニル、ピリジル及びテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、または、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)を示し、
mが、1又は2の整数を表す。
ここにおいて、該アルキルおよび該アルケンは、置換可能な位置にて、
置換基リスト1:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaC(=O)NRcRd、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-S(=O)mNRcRd、
-S(=O)mRbまたは
-NRcRd
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRdまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaC(=O)NRcRd、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-C(=O)Rb、
-S(=O)mNRcRd、
-S(=O)mRb、
-NRcRdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(8)-NRaRe、
(9)-OC(=O)NRcRd、
(10)-C(=O)Rf、
(11)-S(=O)mRg、
(12)チオール、
(13)ニトロおよび
(14)-ORe
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここにおいて、該飽和または不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、
置換基リスト2:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-S(=O)mNRcRd、
-S(=O)mRbまたは
-NRcRd
で置換されていてもよい)、
(8)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-NRcRdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(9)-NRaRe、
(10)-OC(=O)NRcRd、
(11)-C(=O)Rf、
(12)-S(=O)mRg、
(13)チオール、
(14)オキソ、
(15)ニトロ、
(16)-NRaC(=O)Rb、
(17)-NRaC(=O)NRcRd、
(18)-NRaS(=O)mRb、
(19)-C(=O)ORbおよび
(20)-C(=O)NRcRd
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここにおいて、該アルキルは、置換可能な位置において、置換基リスト1の(1)~(14)からなる群から選択される1又は3以下の複数の置換基で置換されていてもよく、
ここにおいて、該飽和または不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、置換基リスト2の(1)~(20)からなる群から選択されるから選択される1又は3以下の複数の置換基で置換されていてもよく、
R1は、より好ましくは、C1-10アルキルまたはN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和の脂肪族環基であり、
ここにおいて、該アルキルは、置換可能な位置において、置換基リスト1の(1)~(4)、(6)~(10)からなる群から選択される1又は3以下の複数の置換基で置換されていてもよく、
ここにおいて、該飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、置換基リスト2の(1)~(4)、(7)~(12)、(14)、(19)、(20)からなる群から選択される1又は3以下の複数の置換基で置換されていてもよく、
R1は、さらにより好ましくは、C1-10アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
(1)水酸基、
(2)フッ素原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-C(=O)OH、
-C(=O)NRcRdまたは
-NRcRd
で置換されていてもよい)、
(6)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-C(=O)OH、
-C(=O)NRcRdまたは
-NRcRd
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、フッ素原子、シアノ、-C(=O)OHまたは-C(=O)NRcRdで置換されていてもよい)、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、
フッ素原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaC(=O)NRcRd、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)OH、
-C(=O)NRcRd、
-NRcRdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(8)-NRaRe、
(10)-C(=O)Rfおよび
からなる群から選択される1又は3以下の複数の置換基で置換されていてもよい)
或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和の脂肪族環基(該飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-S(=O)mNRcRd、
-S(=O)mRbまたは
-NRcRd
で置換されていてもよい)、
(8)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-NRcRdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(9)-NRaRe、
(10)-OC(=O)NRcRd
(11)-C(=O)Rf、
(12)-S(=O)mRg、
(14)オキソ、
(19)-C(=O)ORb、および
(20)-C(=O)NRcRd
からなる群から選択される1又は3以下の複数の置換基で置換されていてもよい)
を表す。
置換基リスト8:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(7)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-C(=O)Rb、
-NRcRd又は
オキソ
で置換されていてもよい)、
(8)-NRaRe、
(10)-C(=O)Rf、
(11)-S(=O)mRg及び
(12)チオール、
からなる群から選択される1~3の置換基で置換されていてもよい)又は、
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト9:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(11)-C(=O)Rf、
(12)-S(=O)mRgおよび
(14)オキソ
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を表す。
置換基リスト10:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(7)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rb又はオキソで置換されていてもよい)、
(8)-NRaRe及び
(11)-S(=O)2Rg
からなる群から選択される1~3の置換基で置換されていてもよい)又は、
N及びOからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト11:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(9)-NRaRe、
(11)-C(=O)Rf及び
(14)オキソ
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を表す。
を表す。)
各基中、結合1はウラシル環と結合していることを表し、結合2はAr2と結合していることを表し、Z1、Z2およびZ3はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、ニトロ基、水酸基、-NRcRd、-NRaC(=O)Rb、水素原子、C1-6アルキル又はC2-6アルケンを表し、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcRd、-C(=O)NRcRdまたは-C(=O)ORaで置換されていてもよい)を表す。
窒素原子を1~2個含んでいてもよい6員の無置換芳香族環基、下記式Pyr-1又は下記式Tri-1:
Lは、好ましくは、ベンゼン環基、ピリジン環基、または式Pyr-1、式Tri-1又は式Imi-1であり、さらに好ましくは、Lがベンゼン環基、ピリジン環基、式Pyr-1、または式Tri-1である。さらに一層好ましくは、Lが式Pyr-1である。
該ベンゼン環およびピリジン環は、K1~K4の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1~2箇所置換されていてもよい)を表し、
該ベンゼン環およびピリジン環は、L1~L4の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1~2箇所置換されていてもよい)を表し、より好ましくは、L2の位置が無置換であるか、或いはC1-6アルキル、C1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、または-S(=O)nRhで置換されていている構造であり、
Ar1が、下記式Ar1-1:
該ベンゼン環およびピリジン環は、K1~K4の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1~2箇所置換されていてもよい)
を示し、
Ar2が、下記式Ar2-1:
該ベンゼン環およびピリジン環は、L1~L4の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1~2箇所置換されていてもよい)
を示す。
式(I)が、下記式(I’’’):
を表し、
Xは1又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキル或いはニトロ基を表し、
Yはシアノ基、クロロ原子又はニトロ基を表す)
を表す、化合物又はその生理的に許容される塩を挙げられる。
Z1が、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、-S(=O)2NRc2Rd2、-S(=O)2NRa2C(=O)Rb3、-S(=O)2NRaC(=O)ORb4、-S(=O)2NRaC(=O)NRaRbb3、-S(=O)2Rg、ヨウ素原子、ブロモ原子又はクロロ原子を表し、
R2が、水酸基で置換されてもよいC1-3アルキルを表す、
化合物又はその生理的に許容される塩は、アトロプ異性体として存在し得る。
式(I)で表される本発明の化合物又はその生理的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる製造法、後述する実施例又は公知の方法に準じた方法によって製造することができる。
式(I)の化合物は、下記製造法によって製造される。
[A-1]
化合物(IIa)のX1がハロゲン原子を表す場合、化合物(I)は、化合物(IIa)とZ1-L-Ar2(Z1はLの環内の炭素原子上の置換基であって、ボロン酸、ボロン酸エステル、有機スズ、亜鉛ハライド、マグネシウムハライド、有機ケイ素、リチウム等の金属置換基を表す)とを、常法に従いカップリング反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(IIa)とZ1-L-Ar2を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒、ヨウ化銅に代表される銅触媒、ニッケルクロリド-1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン錯体に代表されるニッケル触媒、亜鉛試薬及び鉄キレート試薬等の存在下、場合によっては、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフタレン、2-(ジ-t-ブチル)ホスフィノビフェニル等に代表されるリン配位子を加えて、クロスカップリング反応を行うことで達成される。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)、リン酸アルカリ金属(リン酸カリウム等)、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)、ハロゲン化アルカリ金属(塩化リチウム、フッ化セシウム等)、水酸化アルカリ金属(水酸化ナトリウム等)、金属アルコキシド(t-ブトキシカリウム等)等の共存下で行う場合もある。
また、化合物(IIa)のX1がハロゲン原子を表す場合、化合物(I)は、化合物(IIa)のX1をホウ素化体、亜鉛ハライド体、マグネシウムハライド体等のカップリング試薬に変換したのち、該化合物とZ2-L-Ar2(Z2はLの環内の炭素原子上の置換基であって、ハロゲン原子を表す)とを、常法に従いカップリング反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物(IIa)と、ビス(ピナコラト)ジボロン試薬に代表されるホウ素試薬とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒を反応させることによりホウ素化体を、化合物(IIa)と、亜鉛粉末やアルキルマグネシウム試薬を反応させることで亜鉛ハライド体を、あるいは化合物(IIa)と、マグネシウム粉末を反応させることでマグネシウムハライド体を調製し、Z2-L-Ar2と、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムやビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロライド等に代表されるパラジウム触媒やヨウ化銅に代表される銅触媒、ニッケルクロリド-1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン錯体に代表されるニッケル触媒、亜鉛試薬や鉄キレート試薬等の存在下、場合によっては、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフタレン、2-(ジ-t-ブチル)ホスフィノビフェニル等に代表されるリン配位子、あるいは、有機砒素等の配位子化合物を加えて、クロスカップリング反応を行うことで達成される。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)、リン酸アルカリ金属(リン酸カリウム等)、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)、ハロゲン化アルカリ金属(塩化リチウム、フッ化セシウム等)、水酸化アルカリ金属(水酸化ナトリウム等)、金属アルコキシド(t-ブトキシカリウム等)等の共存下で行う場合もある。
また、化合物(IIa)のX1がアミノ基を表す場合、化合物(I)は、化合物(IIa)とAr2のカルボヒドラジド体(Ar2-C(=O)NHNH2)とを、常法に従い環化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中もしくは無溶媒中で、化合物(IIa)とAr2のカルボヒドラジド体等とを、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと酢酸存在下で反応させることで達成される。例えば、Org. Lett. 2004, 17(6), 2969-2971.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。(実施例62参照)
Z1-L-Ar2は、常法に従い、Z3-L-Ar2(Z3はLの環内の炭素原子上の置換基であって、ハロゲン原子または水素原子を表す)を、各種金属原子に置換することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Z3-L-Ar2とビス(ピナコラト)ジボロン試薬等のジボロン試薬とをテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒存在下で反応させるか、ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬とを反応させたのち、トリメチルボレート試薬等のトリアルコキシボラン試薬を反応させることによりホウ素試薬を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Z3-L-Ar2とブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬を反応させたのち、トリブチル塩化スズ等の塩化スズ試薬と反応させることにより有機スズ試薬を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Z3-L-Ar2と亜鉛粉末やジエチル亜鉛等を反応させることで有機亜鉛試薬を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Z3-L-Ar2とマグネシウム粉末を反応させることで有機マグネシウム試薬を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Z3-L-Ar2とブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬を反応させたのち、塩化トリメチルシラン等のケイ素試薬と反応させることにより有機ケイ素試薬を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Z3-L-Ar2とブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬を反応させることで有機リチウム試薬を製造することができる。または、Z1-L-Ar2は、例えばWO2007/129962等に記載の方法、あるいはこれに準じた方法に従うことでも製造することができる。
Z1-L-Ar2、Z2-L-Ar2及びZ3-L-Ar2は、対応する市販原料を用い、製造法A-1と同様の方法で環Lと環Ar2をカップリングして製造することができる。
また、Z1-L-Ar2、Z2-L-Ar2及びZ3-L-Ar2は、Z1-L-Ar2、Z2-L-Ar2及びZ3-L-Ar2において、環Lと環Ar2の結合がN-C結合の場合、置換反応を行って製造することができる。例えば、適当な溶媒中又は無溶媒下で、環内にNH基を有する環Lと置換基としてハロゲン原子を有する環Ar2を、炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)、リン酸アルカリ金属(リン酸カリウム等)、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)、ハロゲン化アルカリ金属(塩化リチウム、フッ化セシウム等)または水酸化アルカリ金属(水酸化ナトリウム等)等の共存下で反応させることで達成される。また、環LとZ4-Ar2(Z4はAr2の環内の炭素原子上の置換基であって、ボロン酸、ボロン酸エステル、ハロゲン原子を表す)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムや酢酸パラジウムに代表されるパラジウム触媒、ヨウ化銅に代表される銅触媒、又は亜鉛試薬や鉄キレート試薬等の存在下、場合によっては2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフタレン、2-(ジ-t-ブチル)ホスフィノビフェニル等に代表されるリン触媒や、1,2-ジアミノシクロヘキサン等に代表されるジアミン試薬を加えて、クロスカップリング反応を行うことでも達成される。また、これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)、リン酸アルカリ金属(リン酸カリウム等)、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)、ハロゲン化アルカリ金属(塩化リチウム、フッ化セシウム等)、水酸化アルカリ金属(水酸化ナトリウム等)、金属アルコキシド(t-ブトキシカリウム等)等の共存下で行う場合もある。例えば、J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 827-828.や、J.Am.Chem.Soc. 2001, 123, 7727-7729.や、J.Org.Chem. 2002,67,1699-1702.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
式(I)の化合物は、下記製造法によっても製造される。
式(I)の化合物は、下記製造法によっても製造される。
また、この反応は、反応中間体として生成する下記の構造式(IV)-1に示すようなヒドラゾン化合物を単離し、この環化反応を行うことでも達成される。例えば、この環化反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、塩酸や硫酸等の酸や塩化金等のルイス酸の存在下で達成される。(実施例30参照)
式(I)中、R1が、C(=O)OH、S(=O)mOHで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(Ib)の化合物]、R1がC(=O)NRcRd、S(=O)mNRcRd 、C(=O)ORbで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(Ic)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
式(I)中、R1がNHRaで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(Ie)の化合物]、R1がNRaC(=O)Rb、NRaC(=O)NRcRdまたはNRaS(=O)mRbで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(If)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
(実施例112参照)
式(I)中、R1が水酸基で置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(Ih)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
化合物(Ih)は、常法に従い、化合物(Ig)の還元反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中で、化合物(Ig)と、ボランテトラヒドロフラン錯体、リチウムアルミニウムヒドリド等の還元剤とを反応させることで達成される、あるいはRbが水素原子の場合、化合物(Ig)と酸無水物、酸ハライド等と反応させることで誘導される混合酸無水物を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理することで達成される。(実施例83、84、122参照)
式(I)中、R1が水酸基で置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(Ih)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
化合物(Ih)は、常法に従い、化合物(Ii)の還元反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中で、化合物(Ii)と、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド等の還元剤とを反応させることで達成される。
(実施例109-110参照)
式(I)中、R1が水素原子である化合物[下記式(Ik)の化合物]、および式(I)の化合物は、下記製造法によっても製造される。
式(I)中、Lの置換基の一部分であるBbが、-NRaC(=O)Rbである化合物[下記式(Im)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
式(I)中、Lの置換基の一部分であるBcが、-O-、-NRc-である化合物[下記式(Io)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
式(I)中、Lの置換基の一部分であるBeが、ハロゲン原子である化合物[下記式(Iq)の化合物]、Bfが、-C(=O)-である化合物[下記式(Ir)および(Is)の化合物]、Bgが、-C(=O)NRc-である化合物[下記式(It)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
式(I)中、Lの置換基の一部分であるBhが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケン、あるいはシアノ基である化合物[下記式(Iu)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
式(I)中、R1がアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(Iw)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
式(I)中、R1がアルデヒドで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(Iy)の化合物]、およびR1がモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(Iz)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
式(I)中、R1がアルデヒド、オキソ、カルボキシル、スルホニル、スルホキシドで置換されたC1-10アルキル、C2-6アルケン又はN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1~2個含んでいてもよい3~6員の飽和あるいは4~6員不飽和の脂肪族環基である化合物[下記式(Ib’)の化合物]は、下記製造法によっても製造される。
式(I)の化合物は、下記製造法によっても製造される。
化合物(I)のR2がアルキル基を示す場合、化合物(I)は、化合物(Id’)とZ1-R2(Z1は上記定義に同じ)とを、常法に従いカップリング反応を行うことで製造することができる。本反応は、製造法A-1と同様の方法に従い達成される。
次に、前記製造法A~Cにおいて使用する原料化合物(IIa)及び(IIb)は、公知化合物であるか、又は例えば下記反応式で示される方法に従って製造される。ここにおいて、化合物(IIa)は、X3がハロゲン原子である下記化合物(VII)及びX3がアミノ基である下記化合物(VIII)を表し、化合物(IIb)は、X3がハロゲン原子である下記化合物(VII)を表す。
また、R2が-N=CHN(CH3)2を示す化合物(VI)および化合物(VII)は、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸性条件下、もしくは、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ性条件下で、脱保護反応を行うことで、R2がNH2を示す化合物(VI)および化合物(VII)に変換することができる。(参考例52、実施例57、58参照)
また、前記製造法QにおいてR2が水素である化合物(VI)は、下記反応式で示される方法に従っても製造できる。ここにおいて、上記化合物(VI)は、(XIII)及び(XIV)を表す。
また、前記製造法Rにおける化合物(XIII)は、下記反応式で示される方法に従っても製造できる。
また、前記製造法Sにおける化合物(XIII)は、下記反応式で示される方法に従っても製造できる。
また、前記製造法における化合物(I)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IV)、(II)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(VI)、(VII)あるいは(VIII)においてR1が水素原子の場合、すなわち(XVIII)として表される場合は、下記反応式で示される方法に従って水素原子以外のR1の導入が可能であり、対応する化合物(XIX)に変換することができる。
式(2)、式(3)、式(4)、式(6)、式(7)および式(8)の化合物は、下記製造法によっても製造される。
また、化合物(4)のRc2とRd2のどちらか一方が、(R)または(S)-1-フェネチル基、もしくは、(R)または(S)-2-フェニルエタノール等の不斉炭素を有するアルキル基の場合、化合物(4)はジアステレオマー化合物となるため、アトロプ異性体を分割することができる。
(実施例205、212、217-259参照)
式(11)の化合物は、下記製造法によっても製造される。
式(16)の化合物は、下記製造法によっても製造される。
式(I)の化合物は、構造式中の存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られるが、常法に従って式(I)の化合物に変換することができる。一方、式(I)の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
本発明の化合物又はその生理的に許容される塩を、上記併用してもよい治療または予防剤の投与の前、同時に、またはその後に、ヒト又は哺乳動物に投与することができる。
測定条件1:300MHz、CDCl3
測定条件2:300MHz、DMSO-d6
測定条件3:300MHz、CD3OD
測定条件4:400MHz、CDCl3
測定条件5:400MHz、DMSO-d6
測定条件6:400MHz、CD3OD
高速液体クロマト質量分析計;LCMSの測定条件は、以下の通り(測定条件7、8および9)であり、観察された質量分析の値[MS(m/z)]をMH+で、保持時間をRt(分)で示す。
検出機器:LC/MS-2010EV(SHIMAZU社製)
HPLC:LC/MS-2010C HT(SHIMAZU社製)
カラム:CAPCELL PAK、C18 MGII(SHISEIDO社製)(S-3μm、 4.6×35mm)
溶媒:A液;アセトニトリル、B液;0.05%トリフルオロ酢酸/水
溶出条件:
0.0-5.0(分);A/B = 10:90 → 99:1
5.0-7.0(分);A/B = 99:1
7.01-10.0(分);A/B = 10:90
流速:0.35ml/分
UV:220nm
カラム温度:40℃
MS 検出機器:Waters micromass ZQ
HPLC:Waters2790 separations module
カラム:Impact Cadenza CD-C18 2.0mm × 20mm
流速:1.0ml/分
測定波長:254nm
移動層:A液;水
B液;アセトニトリル
C液;2%ギ酸アセトニトリル溶液
溶出条件:
0.0 -0.1(分);A液:B液:C液=95 : 2 : 3
0.1 -3.1(分);A液:B液:C液=95 : 2 : 3 → 1 : 96 : 3
3.1 -3.5(分);A液:B液:C液=1 : 96 : 3
MS検出器 : ACQUITY(登録商標)SQ Detector (Waters)
HPLC : ACQUITY UPLC(登録商標)
カラム : ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 1.7μm 2.1×30 mm Column
流速 : 0.8 ml/min
測定波長 : 254 nm
移動層 : A ; 0.06%ギ酸 水
B ; 0.06%ギ酸 アセトニトリル
溶出条件 :
0-1.3 min ; A:B=98:2→A:B=4:96
1.3-1.5 min ; A:B=4:96→A:B=98:2
Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47(7), 1617-1630等に記載の製法に準じて、下記表に示す化合物1a(参考例1-18)を製造した。
参考例18の化合物を用いて、公知の方法により酢酸 2-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)エチルエステルを得た。
2.07 (d, 3H, J=3.3Hz), 3.51-3.54 (m, 2H), 4.20 (dt, 2H, J=5.1, 3.0Hz), 7.27 (d, 1H, J=9.9Hz), 7.38 (dt, 1H, J=7.5, 3.6Hz), 7.51 (d, 1H, J=2.5Hz), 5.60 (s, 1H)
参考例1-19の化合物または既知化合物を用いて、Heterocycles 1993, 36(2), 307-314に記載の製法に準じて下記表に示す化合物1b(参考例20-51)を得た。
Bioorganic & Medicinal Chemistry 2003, 11(23), 4933-4940に記載の方法で合成した、6-アミノ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-2,4-(1H,3H)-ジオン(3.0g)のメタノール(75.0ml)溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3.9g)を加えて、加熱還流下で2時間撹拌した。析出した固体をメタノールからろ取することで、N’-[2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル]-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(1.8g)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
2.62 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 5.09 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.41 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.49 (s, 1H), 7.53 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.85 (s, 1H)
N’-[2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル]-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(600.0mg)、炭酸カリウム(508.0mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.0ml)溶液に、ヨウ化メチル(340μl)を加えて、80℃で6時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、析出した固体を水からろ取することで、N,N-ジメチル-N’-[1-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル]ホルムイミドアミド(550.0mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
2.61 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 5.18 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.47 (s, 1H), 7.52 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.58-7.61 (m, 2H)
対応する原料化合物を用い、参考例53に記載の方法と同様に反応・処理して下記化合物を得た。
0.85 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.50-1.59 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.73 (t, 2H, J=7.4Hz), 5.32 (s, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J=7.6Hz)
Crescent Chemical Co., Inc社で購入可能な1-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(4.03g)とマロン酸(2.11g)を無水酢酸(12ml)に懸濁させ、80℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に飽和重曹水を加え酢酸エチルで洗浄した。水層に濃塩酸を加え酸性にし、酢酸エチル(50ml×2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、1-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン(2.75g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)(δ PPM):
3.15 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 7.57 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.66 (s, 1H), 7.74 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.82 (d, 1H, J=7.9Hz)
参考例55で得られた1-メチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン(2.74g)のオキシ塩化リン(22ml)溶液に水(0.55ml)をゆっくり加え、加熱還流下1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後0℃に冷却し、撹拌しながら残留物に水(50ml)をゆっくり加えた。酢酸エチル(50ml×3回)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、6-クロロ-3-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.54g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)(δ PPM):
3.18 (s, 3H), 6.29 (s, 1H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.89 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.99 (s, 1H)
参考例56で得られた6-クロロ-3-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.12g)のTHF(テトラヒドロフラン)(30ml)溶液に窒素気流下、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(188mg)、ジエチル亜鉛(1.1Mヘキサン溶液、10ml)を加え室温で20分撹拌した。反応液を1規定塩酸に加え、酢酸エチル(50ml×2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、6-エチル-3-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.94g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.08 (t, 3H, J=7.3Hz), 2.06 (q, 2H, J=7.3Hz), 3.37 (s, 3H), 5.79 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.53 (s, 1H), 7.67 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.82 (d, 1H, J=7.9Hz)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.07 (d, 3H, J=6.7Hz), 1.09 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.30 (sept, 1H, J=6.7Hz), 3.36 (s, 3H), 5.81 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.53 (s, 1H), 7.68 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.77 (d, 1H, J=7.9Hz)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)(δ PPM):
2.41 (s, 6H), 3.13 (s, 3H), 5.22 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.85 (s, 1H)
参考例20で得られた3、6-ジメチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(800.0mg)の酢酸(13.0mL)溶液に、水浴下、N-ヨードスクシンイミド(784.5mg)を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物に、水(20ml)を加えて30分間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20ml)を加えて30分間撹拌した。析出した固体をろ取し水で洗浄することで、5-ヨード-3,6-ジメチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(819.3mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
2.22 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 7.43 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.49 (s, 1H), 7.67 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.1Hz)
参考例60で得られた5-ヨード-3,6-ジメチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20.0mg)、プロパギルアルデヒドジエチルアセタール(62.5mg)、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(5.6mg)、ヨウ化銅(1.0mg)、トリエチルアミン(68μL)、のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液を、窒素気流下、室温にて12時間攪拌した。反応混合物に、水(10ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml×2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、5-(3,3-ジエトキシプロピ-1-イニル)-3、6-ジメチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(216.0mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.23 (t, 6H, J=7.2Hz), 2.09 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.75-3.81 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.49 (s, 1H), 7.67 (t, 1H, J=8.1Hz), 7.78 (d, 1H, J=7.8Hz)
参考例21-51の化合物を用いて、参考例60に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物Ic(参考例62-92)を得た。
参考例53-54の化合物を用いて、参考例60に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1d(参考例93-94)を得た。
3-トリフルオロメチルフェニルアニリン(5.0g)の水(15.0ml)溶液に、アクリル酸(3.2ml)を加えて、100℃で1時間撹拌した。反応混合物に5規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチル(100ml×2回)で抽出した。得られた水層に5規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチル(100ml×2回)で抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、3-(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)プロパン酸(8.4g)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
2.68 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.48 (t, 2H, J=6.2Hz), 6.74 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.80 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.22-7.27 (m, 1H)
参考例95で得られた3-(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)プロパン酸(2.0g)、尿素(1.0g)の酢酸(20.0ml)溶液を、加熱還流下にて7時間撹拌した。反応混合物に水(50ml)を加えて、酢酸エチル(30ml×3回)で抽出した。有機層を水(20ml×2)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.5g)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
2.86 (t, 2H, J=6.6Hz), 3.91 (t, 2H, J=6.7Hz), 7.50-7.54 (m, 4H), 7.80 (brs, 1H)
参考例96で得られた1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(770.0mg)の酢酸(10.0ml)溶液に、臭素(0.18ml)を加えて、加熱還流下にて2時間撹拌した。反応混合物に水(30ml)、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(5ml)を加えて、析出した固体を水でろ取し、5-ブロモ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2、4(1H,3H)-ジオン、5,5-ジブロモ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-ブロモ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ジヒドロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを含む混合物(800.0mg)を得た。得られた混合物(800.0mg)、塩化リチウム(122.3mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.0ml)溶液を、120℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に水(20ml)を加えて、酢酸エチル(20ml×2回)で抽出し、有機層を水(20ml×2)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、5-ブロモ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(473.1mg)、1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(135.8mg)を得た。
5-ブロモ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参考例97)
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
7.52 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.58 (s, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.68 (d, 1H, J=7.9Hz), 8.50 (brs, 1H)
1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参考例98)
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
5.83 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.29 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.50-7.66 (m, 4H), 9.27 (brs, 1H)
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.43 (d, 6H, J=7.0Hz), 5.12-5.22 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.17 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.48-7.64 (m, 4H)
参考例98あるいは99で得られた1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(740.0mg)のテトラヒドロフラン(10.0ml)溶液に、(R)-1-(tert-ブチルジフェニルシリロキシ)プロパン-2-オール(1.82g)、トリフェニルホスフィン(1.5g)、アゾジカルボン酸 ジエチルエステル(2.7ml:2.2Mトルエン溶液)を加えて、室温で12時間撹拌した。反応混合物に水(50ml)を加えて、酢酸エチル(30ml×2回)で抽出し、有機層を水(20ml)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、(R)-3-[1-(tert-ブチルジフェニルシリロキシ)プロパン-2-イル]-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(969.8mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
0.98 (s, 9H), 1.36 (d, 3H, J=7.1Hz), 3.77 (dd, 1H, J=9.9, 5.9Hz), 4.30 (t, 1H, J=9.5Hz), 5.26-5.40 (m, 1H), 5.86 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.33-7.70 (m, 14H)
参考例101で得られた(R)-3-[1-(tert-ブチルジフェニルシリロキシ)プロパン-2-イル]-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(7.1g)のエタノール(50.0ml)溶液に、1規定塩酸(64.0ml)を加えて、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒は酢酸エチル/メタノール)で精製することで、(R)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.6g)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.45 (d, 3H, J=7.0Hz), 3.01 (brd, 1H, J=10.8Hz), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.99-4.09 (m, 1H), 5.21-5.27 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.27 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.69 (t, 1H, J=8.4Hz)
参考例102で得られた(R)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.3g)のクロロホルム(20.0ml)溶液に、塩化ヨウ素(12.4ml:1Mのジクロロメタン溶液)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、(R)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-ヨード-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.4g)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.44 (d, 3H, J=7.3Hz), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.76-4.82 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.49 (s, 1H), 7.60 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.68 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.90 (s, 1H)
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
3.41 (s, 3H), 7.50 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.67 (d, 1H, J=7.7Hz)
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.38 (s, 9H), 1.52 (d, 3H, J=7.2Hz), 5.41 (q, 1H, J=7.0Hz), 5.17-5.26 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.56-7.67 (m, 4H)
参考例57-59、99-100の化合物を用いて、参考例60に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1e(参考例106-110)を得た。
Chem.Pharm.Bull.1972,20,1380-1388に記載の方法で得たエチル 2-シアノ-3-エトキシアクリロイルカーバメート(20.0g)をエタノール(200ml)に懸濁させ、3-(トリフルオロメチル)アニリン(12.36ml)を加え室温で19時間撹拌した。析出した固体を濾取、エタノール洗浄しエチル 2-シアノ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)アクリロイルカーバメートを得た。さらに濾液を濃縮、エタノールを加え固体を濾取、エタノール洗浄を3回繰り返し、目的物(26.2g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.34 (t, 3H, J=6.8Hz), 4.28 (q, 2H, J=6.9Hz), 7.38 (d, 1H, J=5.7Hz), 7.44 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.26-8.30 (m, 1H), 8.57-8.63 (m, 1H)
参考例111で得た2-シアノ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)アクリロイルカーバメート(26.2g)のアセトニトリル(300ml)懸濁液にトリエチルアミン(111ml)を加え、加熱還流下6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に1M塩酸を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機層を1M塩酸、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリル(22.7g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)(δ PPM):
7.75-7.83 (m, 2H), 7.87 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.96 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 12.25 (s, 1H)
参考例112で得た2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリル(22.7g)を臭化水素酸(48%、220ml)に懸濁させ、加熱還流下10時間撹拌した。0℃に冷却後、反応液に28%アンモニア水(145ml)を滴下し、析出した固体を濾取、水洗し1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(17.8g)を得た。
参考例113で得た1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(5.09g)のアセトニトリル(75ml)懸濁液にヨウ素(3.03g)と硝酸セリウムアンモニウム(6.54g)を加え、80℃で30分撹拌した。0℃に冷却後、酢酸エチル(150ml)、飽和食塩水(50ml)、5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を加え分層した。水層をさらに酢酸エチルで抽出後、有機層を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル(50ml)とヘキサン(100ml)を加え15分撹拌後、析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄後、5-ヨード-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(7.34g)を得た。
参考例111と同様の方法により、目的物(Z)-エチル 2-シアノ-3-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)アクリロイルカーバメートを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.35 (t, 3H, J=7.1Hz), 2.46 (s, 3H), 4.29 (q, 2H, J=7.1Hz), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=13.0Hz), 11.76 (d, 1H, J=12.6Hz)
参考例112と同様の方法により、目的物1-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリルを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)(δ PPM):
2.25 (s, 3H), 7.64 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.80 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.27 (s, 1H)
参考例113と同様の方法により、目的物1-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)(δ PPM):
2.32 (s, 3H), 5.87 (dd, 1H, J=1.2, 7.9Hz), 7.18 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H, J=1.1, 8.1Hz), 8.57 (s, 1H)
参考例114と同様の方法により、目的物5-ヨード-1-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)(δ PPM):
2.33 (s, 3H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=8.1Hz), 8.46 (s, 1H)
参考例118で得た5-ヨード-1-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(645mg)のTHF(20ml)溶液に、イソプロピルアルコール(0.25ml)、トリフェニルホスフィン(855mg)、ジエチル アゾジカルボキシレート(2.2M トルエン溶液、1.48ml)を加え室温で25分撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製し、5-ヨード-3-イソプロピル-1-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(548mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.49-1.56 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 5.24-5.29 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=7.8Hz)
参考例62-92の化合物または既知化合物を用いて、参考例61に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1f(参考例120-151)を得た。
参考例93-94の化合物または既知化合物を用いて、参考例61に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1g(参考例152-153)を得た。
参考例103-110、119の化合物または既知化合物を用いて、参考例61に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1h(参考例154-162)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.38-1.42 (m, 11H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.06-3.14 (m, 2H), 4.05 (t, 3H, J=7.4Hz), 4.52 (brs, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.47 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.53-7.56 (m, 3H), 7.70 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.79 (d, 1H, J=7.9 Hz), 10.35 (s, 1H)
対応する原料化合物を用い、参考例163に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1i(参考例164-173)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.27 (t, 3H, J=7.2Hz), 2.08 (s, 3H), 4.08 (q, 2H, J=7.2Hz), 6.54 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.48-7.51 (m, 3H), 7.65 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.75 (d, 1H, J=7.8Hz), 10.33 (s, 1H)
対応する原料化合物を用い、参考例174に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1j(参考例175-182)を得た。
対応する原料化合物を用い、参考例174に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1k(参考例183-188)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.52 (d, 6H, J=6.9Hz), 1.68 (s, 3H), 5.23 (sept, 1H, J=6.9Hz), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.77 (d, 1H, J=7.9Hz), 8.40 (dd, 1H, J=2.2, 4.7Hz)
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.84 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 7.08 (dd, 1H, J=5.0, 1.3Hz), 7.25 (dd, 1H, J=3.0, 1.3Hz), 7.38 (dd, 1H, J=5.0, 3.0Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.59 (s, 1H), 7.69 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.77 (d, 1H, J=7.8Hz)
LC-Mass:396(MH+)/7.60(min)(測定条件7)
氷浴下、濃硫酸(2.0ml)に発煙硝酸(0.2ml)、参考例21で得られた6-メチル-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(200.0mg)を加えて、氷欲下で3時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、析出した固体を水でろ取することで、6-メチル-5-ニトロ-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(219.0mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:400MHz)(δ PPM):
0.97 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 3.95 (t, 2H, J=7.4Hz), 7.49 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.57 (s, 1H), 7.74 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.49 (d, 1H, J=7.9Hz)
6-メチル-5-ニトロ-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(200.0mg)のメタノール(10.0ml)溶液に、水酸化パラジウム(20.0mg)を加えて、室温下、接触水素添加で12時間撹拌した。反応混合物を脱気後、セライトろ過を行い、減圧濃縮することで5-アミノ-6-メチル-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(190.0mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:400MHz)(δ PPM):
0.96 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 3.32 (brs, 2H), 3.97 (t, 2H, J=7.4Hz), 7.45 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.51 (s, 1H), 7.65 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.73 (d, 1H, J=7.8Hz)
対応する原料化合物を用い、参考例192に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1l(参考例194-196)を得た。
対応する原料化合物を用い、参考例193に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1m(参考例197)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
2.28 (s, 3H), 3.69 (brs, 2H), 6.59 (brs, 1H), 7.12 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.50 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.41 (ddd, 1H, J=8.7, 2.7, 0.6Hz)
J=1.8Hz)
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.84 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 7.08 (dd, 1H, J=5.0, 1.3Hz), 7.25 (dd, 1H, J=3.0, 1.3Hz), 7.38 (dd, 1H, J=5.0, 3.0Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.59 (s, 1H), 7.69 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.77 (d, 1H, J=7.8Hz)
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.77 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H, J=5.7, 3.3Hz), 7.34 (dd, 1H, J=5.7, 1.5Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.59 (brd, 1H, J=10.0Hz), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.78 (d, 1H, J=7.8Hz)
対応する原料化合物を用い、参考例199に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物1n(参考例201-202)を得た。
4-[3-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]チオフェン-2-イル]ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.43 (s, 1.5H), 1.45 (s, 1.5H), 3.43 (s, 1.5H), 3.44 (s, 1.5H), 7.05 (d, 0.5H, J=3.4Hz), 7.07 (d, 0.5H, J=3.4Hz), 7.16 (d, 0.5H, J=8.5Hz), 7.21 (s, 0.5H), 7.46-7.55 (m, 4H), 7.61-7.74 (m, 4H)
4-[2-[6-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]シクロペント-1-エニル]ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
0.96 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.44 (s, 1.5H), 1.46 (s, 1.5H), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.04-2.20 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.96 (brt, 2H, J=6.6Hz), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.31-7.46 (m, 3H), 7.52-7.65 (m, 3H), 7.71 (d, 1H, J=8.1Hz)
4-[2-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピロ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.68 (s, 1.5H), 1.72 (s, 1.5H), 3.30 (s, 1.5H), 3.32 (s, 1.5H), 6.31-6.34 (m, 1H), 6.41-6.44 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 3H), 7.46 (d, 0.5H, J=8.1Hz), 7.56 (s, 0.5H), 7.63-7.77 (m, 4H)
対応する原料化合物を用い、参考例1-18に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(参考例207-210)を得た。
対応する原料化合物を用い、参考例20-51に記載の方法か、J. Med. Chem. 2008, 51, 7478.に記載の方法と同様に反応・処理し、下記表の化合物(参考例211-216)を得た。
対応する原料化合物を用い、参考例60に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(参考例217-223)を得た。
対応する原料化合物を用い、参考例61に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(参考例224-230)を得た。
対応する原料化合物を用い、参考例174に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(参考例231-237)を得た。
対応する原料化合物を用い、参考例192に記載の方法と同様に反応・処理して上記ニトロ化合物を得た。UPLC/MS 344 (M+H)/ 0.987 min. (測定条件9)
対応する原料化合物を用い、参考例193に記載の方法と同様に反応・処理して上記アミノ化合物を得た。UPLC/MS 314 (M+H)/ 0.759 min. (測定条件9)
参考例239で得た化合物(316mg)を塩化メチレン(10ml)に溶かし、0℃で塩化グリオキシル酸メチル(0.31ml)を加え、20分撹拌した。反応液に水(30ml)、クロロホルム(30ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出、有機層を飽和食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はクロロホルム/メタノール)で精製することで、上記メチル 2-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-2-オキソアセテート(410mg)を得た。UPLC/MS 400 (M+H)/ 0.77 min. (測定条件9)
参考例243で得た化合物(410mg)をトルエン(10ml)に溶かし、ローソン試薬(624mg)を加え80℃で1時間撹拌した。析出物を濾別し、濾液を減圧濃縮後、水(30ml)、酢酸エチル/ヘキサン=2/1(30ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、上記メチル 2-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-2-チオキソアセテート(413mg)を得た。UPLC/MS 416 (M+H)/ 0.89 min. (測定条件9)
参考例244で得た化合物(549mg)をDMF(5ml)に溶かし、28%アンモニア水(4.79ml)を加え40分撹拌した。反応液に酢酸エチル(15ml)と20%クエン酸水(15ml)を加え、さらに酢酸エチル(30ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、上記2-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イルアミノ)-2-オキソアセトアミド(318mg)を得た。 UPLC/MS 401 (M+H)/ 0.82 min. (測定条件9)
対応する原料化合物を用い、参考例248に記載の方法と同様に反応・処理して以下に示す化合物を得た。
参考例49で得られた化合物(1.0g)のエタノール(10ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.4ml)を加えて、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に水(10ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、上記(R)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(880mg)を得た。
UPLC/MS 329 (M+H)/ 0.759 min.(測定条件9)
参考例250で得られた化合物(2.0g)、イミダゾール(456mg)、トリフェニルホスフィン(1.7g)のTHF(30ml)溶液に、ヨウ素(1.7g)を加えて、室温にて15時間攪拌した。反応混合物に10%ハイポ水(30ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水(20ml)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、上記(R)-3-(1-ヨードプロパン-2-イル)-6-メチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.0g)を得た。UPLC/MS 439 (M+H)/ 1.038 min. (測定条件9)
参考例251で得られた化合物(4.0g)のアセトン(50ml)溶液に、チオウレア(929mg)を加えて、70℃にて2時間攪拌した(上記中間体の(R)-2-(4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピル カルバミドチオエートの生成を確認:UPLC/MS 387 (M+H)/ 0.665 min.)。反応混合物を減圧濃縮し、二亜硫酸ナトリウム(1.7g)、ジクロロメタン/水(50ml/10ml)を加えた後に、加熱還流下で1.5時間撹拌した。反応混合物に水(20ml)を加えた後、酢酸エチル(30ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水(20ml)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、上記(R)-3-(1-メルカプトプロパン-2-イル)-6-メチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.5g)を得た。UPLC/MS 345 (M+H)/ 0.907 min. (測定条件9)
参考例252で得られた化合物(3.0g)のギ酸(20ml)溶液に、0℃にて30%過酸化水素水(0.98ml)を加えて、室温にて3時間攪拌した。反応混合物に10%ハイポ水(50ml)、酢酸エチル(20ml)を加えた後、不溶物をろ過で除去し、酢酸エチル(20ml×2回)で水層を洗浄した。水層にクロロホルム/エタノール(10ml/1.0ml×10回)を加え目的物を有機層に抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、上記(R)-2-(4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロパン-1-スルホン酸(1.2g)を得た。
UPLC/MS 393 (M+H)/ 0.602 min. (測定条件9)
参考例253で得られた化合物(1.0g)のアセトニトリル(20ml)溶液に、オキシ塩化リン(1.3ml)を加えて、60℃にて3時間攪拌した(上記中間体の(R)-2-(4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロパン-1-スルホニルクロリドの生成を確認:UPLC/MS 413 (M+H)/ 0.980 min.) 。反応溶液を0℃とし、アンモニア水(5.0ml)を滴下し、1時間撹拌した。反応混合物に水(30ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml×3回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、上記(R)-2-(4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロパン-1-スルホンアミド(560mg)を得た。UPLC/MS 392 (M+H)/ 0.753 min. (測定条件9)
4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.63 (s, 1.5H), 1.68 (s, 1.5H), 3.30 (s, 1.5H), 3.35 (s, 1.5H), 6.46 (dd, 1H, J=7.5, 1.8Hz), 7.30 (d, 0.5H, J=7.8Hz), 7.38 (s, 0.5H), 7.48 (d, 0.5H, J=7.8Hz), 7.55-7.59 (m, 2.5H), 7.63-7.79 (m, 4H), 7.80 (t, 1H, J=1.8Hz)
対応する原料化合物を用い、実施例1に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例2-18)を得た。
実施例2:4-[5-[6-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例3:2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]酢酸 エチルエステル
実施例4:3-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]プロパン酸 エチルエステル
実施例5:4-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]ブタン酸 エチルエステル
実施例6:2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]酢酸 ベンジルエステル
実施例7:4-[5-[3-(2,2-ジメトキシエチル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例8:tert-ブチル 5-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリジン-1(6H)-イル]ペンチルカルバメ-ト
実施例9:4-[5-[3-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例10:3-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル]ベンゾニトリル
実施例11:4-[5-[1-(3-フルオロフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例12:4-[5-[1-(3-メトキシフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例13:4-[5-[1-(4-フルオロ-3-トリフルオロフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例14:4-[5-(1-フェニル-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル
実施例15:4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例16:4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例17:4-[5-[1-(3-クロロフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例18:4-[5-[1-(3-ニトロフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例18の製造において、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)による精製により、実施例18の位置異性体である、4-[4-[3,6-ジメチル-1-(3-ニトロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリルを得た。
1.96 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 3.40 (s, 3H), 6.85 (d, 0.5H, J=3.0Hz), 6.89 (d, 0.5H, J=3.0Hz), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 0.5H), 7.64-7.67 (m, 0.5H), 7.74 (d, 0.5H, J=8.8Hz), 7.79 (d, 0.5H, J=8.8Hz), 8.14 (t, 0.5H, J=2.1Hz), 8.19 (t, 0.5H, J=2.1Hz), 8.38-8.41 (m, 1H)
対応する原料化合物を用い、実施例1に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例20-23)を得た。
実施例20:3,6-ジメチル-5-(1-フェニル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4-(1H,3H)-ジオン
実施例21:5-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3,6-ジメチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4-(1H,3H)-ジオン
実施例22:5-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3,6-ジメチル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2,4-(1H,3H)-ジオン
実施例23:5-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ピコリノニトリル
対応する原料化合物を用い、実施例1に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例24-27)を得た。
実施例24:5-(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-イソプロピル-6-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
実施例25:5-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル
実施例26:4-(5-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例27:tert-ブチル 2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピオネート
対応する原料化合物を用い、実施例1に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例28-29)を得た。
実施例28:N’-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-1-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル]-N,N-ジメチルホルムイミドアミド
実施例29:N’-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3-(3-ニトロフェニル)-2,6-ジオキソ-1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル]-N,N-ジメチルホルムイミドアミド
tert-ブチル 5-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリジン-1(6H)-イル]ペンチルカルバメート
1H-NMR:実施例8に同じ。
対応する原料化合物を用い、実施例30に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例31-40)を得た。
実施例31:4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例32:3-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル]安息香酸 メチルエステル
実施例33:4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例34:4-[5-[1-(3-ブロモフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例35:3-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
実施例36:4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]-3-(メチルチオ)ベンゾニトリル
実施例37:4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-m-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例38:4-(5-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例39:4-(5-(3,6-ジメチル-1-(3-(メチルスルフォニル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例40:5-(1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル)-3,6-ジメチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
対応する原料化合物を用い、実施例30に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例41-49)を得た。
実施例41:4-(5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例42:4-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例43:4-(5-(3-シクロプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例44:4-(5-(3-シクロブチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例45:ベンジル 3-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
実施例46:(S)- エチル 2-(5-(1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)- イル)プロパノエート
実施例47:酢酸 (R)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-yl)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニ)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピルエステル
実施例48:(S)-4-(5-(6-メチル-2,4-ジオキソ-3-(1-フェニルエチル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例49:酢酸 2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)エチルエステル
対応する原料化合物を用い、実施例30に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例50-56)を得た。
実施例50:4-(5-(6-エチル-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例51:4-(5-(6-イソプロピル-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例52:4-(5-(6-(ジメチルアミノ)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例53:4-(5-(2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例54:4-(5-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例55:(R)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例56:4-(5-(3-イソプロピル-1-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
4-[5-[6-アミノ-1-(3-ニトロフェニル)-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
0.77 (t, 1.5H, J=7.4Hz), 0.79 (t, 1.5H, J=7.4Hz), 1.48-1.52 (m, 2H), 3.64-3.82 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.38-7.76 (m, 7H), 8.18 (brs, 0.5H), 8.25 (brs, 0.5H), 8.37 (brd, 1H, J=7.9Hz)
4-[5-[6-アミノ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
3.21 (s, 1.5H), 3.22 (s, 1.5H), 4.27 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J=5.3Hz), 7.43-7.81 (m, 9H)
4-(3-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)(δ PPM):
1.13 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.24 (dd, 3H, J=4.8, 6.8Hz), 1.56 (s, 1.5H), 1.60 (s, 1.5H), 4.78-4.88 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 2.5H), 7.75 (s, 0.5H), 7.78-7.83 (m, 2.5H), 7.87-7.91 (m, 3H), 7.94 (s, 0.5H), 8.71 (dd, 1H, J=0.6, 4.7Hz)
対応する原料化合物を用い、実施例59に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例60-61)を得た。
実施例60:2-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]ビフェニル-4-カルボニトリル
実施例61:4-[3-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル
4-[4-[6-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-4H-1,2,4-トリアゾ-ル-3-イル]ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
0.95 (t, 3H, J=8.5Hz), 1.59 (s, 1.5H), 1.62 (s, 1.5H), 1.66-1.74 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 2H), 7.30 (d, 0.5H, J=6.0Hz), 7.38 (s, 0.5H), 7.49 (d, 0.5H, J=6.0Hz), 7.59 (s, 0.5H), 7.66-7.82 (m, 5H), 8.26 (d, 1H, J=5.5Hz)
対応する原料化合物を用い、実施例62に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例63-64)を得た。
実施例63:4-(4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンゾニトリル
実施例64:4-(4-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンゾニトリル
4-(4-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.39-1.43 (m, 6H), 1.50 (s, 1.5H), 1.52 (s, 1.5H), 5.40-5.16 (m, 1H), 7.25 (d, 0.5H, J = 7.7 Hz), 7.32 (s, 0.5H), 7.43 (d, 0.5H, J = 7.7 Hz), 7.52 (s, 0.5H), 7.59-7.72 (m, 6H), 8.25 (brs, 1H)
4-(4-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.52 (s, 1.5H), 1.55 (s, 1.5H), 3.37 (s, 1.5H), 3.39 (s, 1.5H), 7.23 (s, 0.5H), 7.30 (s, 0.5H), 7.42-7.65 (m, 0.5H), 7.52 (brs, 0.5H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 5H), 8.23 (brs, 1H)
5-(3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-3-イソプロピル-6-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.43-1.47 (m, 6H), 1.68 (s, 3H), 5.09-5.18 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1.5H), 7.61 (s, 0.5H), 7.70 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.56 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz)
4-[5-[6-メチル-4-オキソ-3-(2-オキソエチル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.60 (s, 1.5H), 1.65 (s, 1.5H), 4.76-4.88 (m, 2H), 6.42 (d, 0.5H, J=6.2Hz), 6.43 (d, 0.5H, J=6.2Hz), 7.28 (d, 0.5H, J=9.6Hz), 7.38 (s, 0.5H), 7.43 (d, 0.5H, J=9.6Hz), 7.50 (s, 0.5H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.69-7.75 (m, 4H), 9.53 (s, 0.5H), 9.55 (s, 0.5H)
4-[5-[3-(2-ジメチルアミノエチル)-6-メチル-2、4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.64 (s, 1.5H), 1.68 (s, 1.5H), 2.23 (s, 6H), 2.42-2.48 (m, 2H), 4.03-4.07 (m, 2H), 6.46 (d, 1H, J=5.1Hz), 7.30-7.79 (m, 9H)
4-[5-[6-メチル-3-(2-メチルアミノエチル)-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
1H-NMR(CD3OD:300MHz)(δ PPM):
1.63 (brs, 3H), 1.69-1.75 (m, 3H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.40-2.54 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 1H), 6.42-6.46 (m, 1H), 7.47-7.79 (m, 9H)
N-[2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]エチル]アセトアミド
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.54 (s, 1.5H), 1.59 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.90 (s, 1.5H), 4.10-4.20 (m, 4H), 4.34-4.40 (m, 1H), 6.41 (d, 0.5H, J=7.5Hz), 6.42 (d, 0.5H, J=7.5Hz), 7.23 (d, 0.5H, J=6.1Hz), 7.32 (s, 0.5H), 7.42 (d, 0.5H, J=6.1Hz), 7.50 (s, 0.5H), 7.57-7.75 (m, 7H)
2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]酢酸
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.74 (s, 1.5H), 1.77 (s, 1.5H), 4.53 (d, 2H, J=4.2Hz), 6.59 (d, 0.5H, J=4.0Hz), 6.60 (d, 0.5H, J=4.0Hz), 7.76-7.85 (m, 9H).
3-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]プロパン酸
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.60 (s, 1.5H), 1.64 (s, 1.5H), 2.64 (q, 2H, J=6.0Hz), 4.25 (t, 2H, J=6.0Hz), 6.46 (dd, 1H, J=6.0, 3.0Hz), 7.26-7.31(m、1.5H), 7.38 (s, 0.5H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 3H), 7.79 (t, 1H, J=1.8Hz)
4-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]ブタン酸
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.55 (s, 0.75H), 1.57 (s, 0.75H), 1.66 (s, 0.75H), 1.70 (s, 0.75H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.31 (brs, 2H), 3.96-4.04 (m, 2H), 6.44 (d, 0.25H, J=1.8Hz), 6.46 (d, 0.75H, J=1.5Hz), 7.30-7.86 (m, 8H), 8.11 (dd, 1H, J=6.9, 5.7Hz)
3-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]-N,N-ジメチルプロパンアミド
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.64 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.99 (s, 1.5H), 3.01 (s, 1.5H), 4.21-4.26 (m, 2H), 6.47 (dd, 1H, J=6.0, 3.0Hz), 7.38-7.55 (m, 4H), 7.64 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.67 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.73-7.79 (m, 3H)
対応する原料化合物を用い、実施例75に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例76-82)を得た。
実施例76:2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]-アセトアミド
実施例77:2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]-N-メチルアセトアミド
実施例78:2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]-N,N-ジメチルアセトアミド
実施例79:3-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]-N-メチルプロパンアミド
実施例80:4-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]-N-メチルブタンアミド
実施例81:4-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]-N,N-ジメチルブタンアミド
実施例82:(S)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)-N-(1-フェニルエチル)アセトアミド
4-[5-[3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.66(s、2H), 1.70 (s, 1H), 1.73-1.81 (m, 2H), 3.23-3.33 (m ,1H), 3.41-3.53 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 2H), 6.40-6.43 (m, 1H), 7.25-2.38 (m, 0.5H), 7.37-7.44 (m, 1.5H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.59-7.71 (m, 3.5H), 7.75 (q, 1H, J=1.8Hz), 8.03-8.08 (m, 0.5H)
4-[5-[3-(4-ヒドロキシブチル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.50-1.62 (m, 4H), 1.68 (s, 1.5H), 1.73 (s, 1.5H), 3.62 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.94-3.98 (m, 2H), 6.44-6.46 (m, 1H), 7.42-7.79 (m, 8H), 8.10 (t, 1H, J=9.0Hz).
4-[5-[3-(5-アミノペンチル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル ヒドロクロリド
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.26-1.34 (m, 2H), 1.44-1.68 (m, 4H), 1.88 (s, 1.5H), 1.91 (s, 1.5H), 2.86 (t, 2H, J=7.2Hz), 3.80-3.87 (m, 2H), 6.58 (t, 1H, J=1.7Hz), 7.68-7.91 (m, 9H)
N-[5-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]ペンチル]アセトアミド
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.18-1.24 (m, 2H), 1.42-1.52 (m, 4H), 1.66 (s, 1.5H), 1.71 (s, 1.5H), 1.84 (s, 3H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.80-3.87 (m, 2H), 5.51 (brs, 1H), 6.40 (d, 0.5H, J=7.0Hz), 6.41 (d, 0.5H, J=7.0Hz), 7.31-7.62 (m, 4H), 7.63-7.74 (m, 5H)
N-[2-[5-[1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル]-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル]ペンチル]メンタンスルホンアミド
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.21-1.29 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 4H), 1.67 (s, 1.5H), 1.72 (s, 1.5H), 2.87 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.82-3.88 (m, 2H), 4.16 (brs, 1H), 6.42 (d, 0.5H, J=8.3Hz), 6.43 (d, 0.5H, J=8.3Hz), 7.36 (d, 0.5H, J=7.2Hz), 7.45-7.54 (m, 3.5H), 7.62-7.75 (m, 5H)
4-(5-(2,4-ジオキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.46 (dd, 2H, J=2.2, 11.8Hz), 2.61 (dd, 1H, J=4.7, 12.4Hz), 2.67 (dd, 1H, J=4.7, 12.4Hz), 3.42 (t, 2H, J=11.7Hz), 4.03 (dd, 2H, J=4.4, 11.4Hz), 4.96 (tt, 1H, J=4.0, 12.2Hz), 6.53 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.51 (s, 1H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.68 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.74 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.76-7.78 (m, 3H)
対応する原料化合物を用い、実施例88に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例89-92)を得た。
実施例89:4-(5-(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例90:(S)-4-(5-2,4-ジオキソ-3-(5-オキソピロリジン-3-イル)1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例91:4-(5-(3-(1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例92:4-(5-(3-(オキセタン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル) ベンゾニトリル
4-(4-ブロモ-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.73 (s, 1.5H), 1.78 (s, 1.5H), 3.33 (d, 3H, J=6.0Hz), 7.48 (s, 1H), 7.54-7.58 (m, 3H), 7.71-7.77 (m, 4H), 7.81 (d, 1H, J=1.2Hz)
対応する原料化合物を用い、実施例93に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例94-100)を得た。
実施例94:4-(4-ブロモ-5-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例95:(R)-2-(5-(4-ブロモ-1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)- イル)プロピル アセテート
実施例96:(R)-4-(4-ブロモ-5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)- 2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例97:4-(4-ブロモ-5-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例98:2-(5-(4-ブロモ-1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル) -4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)- イル)エチル アセテート
実施例99:4-(4-ブロモ-5-(6-エチル1-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例100:4-(4-ブロモ-5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
4-(4-ヨード-5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.36-1.38 (m ,6H), 1.61 (s, 1.5H), 1.66 (s, 1.5H), 4.97-5.08 (m, 1H), 7.33 (d, 0.5H, J=7.8Hz), 7.43-7.55 (m, 3.5H), 7.59 -7.73 (m, 4H), 7.78 (d, 1H, J=1.5H)
4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.68 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 6.41 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.15-7.45 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J=7.2Hz), 7.77 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.91 (d, 2H, J=1.5Hz), 8.44 (s, 1H)
3-[5-[1-(4-シアノフェニル)1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)イル]フェニル酢酸
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.52 (s, 1.5H), 1.59 (s, 1.5H), 3.31 (d, 3H, J=2.4Hz), 6.44 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.66-7.76 (m, 3H), 8.13 (s, 1H)
3-[5-[1-(4-シアノフェニル)1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)イル]ベンズアミド
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.59 (s, 1.5H), 1.65 (s, 1.5H), 3.28 (s, 1.5H), 3.30 (s, 1.5H), 6.41 (dd, 1H, J=7.5, 1.8Hz), 7.20-7.22 (m, 0.5H), 7.37-7.40 (m, 0.5H), 7.50-7.57 (m, 3H), 7.62-7.71 (m, 3H), 7.73-7.75 (m, 2H)
対応する原料化合物を用い、実施例104に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例105-106)を得た。
実施例105:3-[5-[1-(4-シアノフェニル)1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)イル]-N-メチルベンズアミド
実施例106:3-[5-[1-(4-シアノフェニル)1H-ピラゾ-ル-5-イル]-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)イル]-N,N-ジメチルベンズアミド
4-(5-(1-(ビフェニル-3-イル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.63 (d, 3H, J=1.8Hz), 3.32 (s, 3H), 6.42 (dd, 1H, J=4.2, 1.8Hz), 6.97-7.00 (m, 0.5H), 7.15-7.18 (m, 0.5H), 7.37-7.55 (m, 9H), 7.63-7.69 (m, 3H), 7.75 (t, 1H, J=1.5Hz)
4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-エチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.16-1.22 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.61-2.68 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 6.41 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.81 (d, 1H, J=6.6Hz), 6.99 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.23-7.39 (m, 1H), 7.52 (dd, 2H, J=8.4, 3.9Hz), 7.67 (dd, 2H, J=8.4, 3.3Hz), 7. 74 (d, 1H, J=1.8Hz)
(R)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル) -6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)- 1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.25-1.39 (m, 3H), 1.65 (s, 1.5H), 1.70 (s, 1.5H), 2.57 (brs, 1H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.88-4.01 (m, 1H), 5.08 (brs, 1H), 6.46 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.35-7.78 (m, 9H)
(R)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル) -6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル) -4-メチル-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.21-1.40 (m, 3H), 1.56 (d, 1.5H, J=1.5Hz), 1.61 (d, 1.5H, J=1.5Hz), 2.02-2.04 (m, 3H), 3.75 (brs, 1H), 3.98 (brs, 1H), 5.13 (brs, 1H), 7.31-7.55 (m, 4H), 7.66-7.78 (m, 5H)
(R)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル) -2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.33 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.30 (brs, 1H), 3.73 (dd, 1H, J = 11.8, 3.8 Hz), 3.98 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 5.07-5.14 (m, 1H), 6.51 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.55-7.68 (m, 5H), 7.71-7.75 (m, 4H)
実施例45で得られた原料化合物を用い、実施例72に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.85 (d, 3H, J=5.7Hz), 4.06-4.47 (m, 4H), 5.33-5.53 (m, 1H), 6.58-6.64 (m, 1H), 7.48-7.88 (m, 9H)
実施例112で得られた4-(5-(3-(アゼチジン-3-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリルを用い、実施例86に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.66-1.70 (m, 3H), 1.80-1.84 (m,3H), 4.17-4.53 (m, 4H), 5.31-5.42 (m, 1H), 6.45 (dd, 1H, J=5.7, 1.5Hz), 7.32 (d, 1H, J=9.3Hz), 7.39 (s, 0.5H), 7.47 (d, 0.5H, J=8.1Hz), 7.56 (dd, 2H, J=9.0, 2.4Hz), 7.65-7.80 (m, 5H)
4-(5-(6-メチル-3-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.61 (s, 1.5H), 1.65 (s, 1.5H), 2.25 (d, 3H, J=1.5Hz), 2.66-2.78 (m, 1H), 2.95 (t, 1H, J=6.9Hz), 3.82-3.88 (m, 2H), 4.37-4.49 (m, 1H), 6.40 (dd, 1H, J=6.9, 1.5Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.35 (s, 0.5H), 7.40 (d, 0.5H, J=8.4Hz), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 4H)
実施例116: 4-(5-(6-(ジブロモメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
実施例1で得られた4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(30.0mg)のテトラヒドロフラン(1.0ml)溶液に、0℃下でリチウムヘキサメチルジシラジド(0.1ml:1Mのテトラヒドロフラン溶液)を加えた後、N-ブロモスクシンイミド(14.4mg)を加えて、0℃にて0.5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(5ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml×2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、4-[5-(6,6-ジブロモメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(5.4mg)と4-[5-(6-ブロモメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(6.9mg)を得た。
4-(5-(6-(ブロモメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル:
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
3.29 (s, 1.5H), 3.30 (s, 1.5H), 3.65 (d, 0.5H, J = 11.0 Hz), 3.68 (d, 0.5H, J = 11.0 Hz), 3.99 (d, 0.5H, J = 11.0 Hz), 4.01 (d, 0.5H, J = 11.0 Hz), 6.60 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz), 6.10 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.58-7.74 (m, 7H), 7.80-7.84 (m, 2H)
4-(5-(6-(ジブロモメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル:
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
3.27 (s, 1.5H), 3.28 (s, 1.5H), 3.44 (s, 0.5H), 3.47 (s, 0.5H), 6.68 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.68-7.77 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H)
実施例115で得られた4-[5-(6-ブロモメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(20.0mg)のアセトニトリル(1.0ml)溶液に、室温下でジメチルアミン(40μl:1Mのテトラヒドロフラン溶液)を加えて、室温下にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、4-[5-(6-(ジメチルアミノ)メチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル(5.1mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
11.55 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.52-2.61 (m, 2H), 3.34 (s, 1.5H), 3.36 (s, 1.5H), 6.38 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz), 6.42 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.60-7.69 (m, 4H), 7.75 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.76 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz)
実施例118:
4-(5-(6-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3:300 MHz)(δ PPM):
3.23 (s, 1.5H), 3.25 (s, 1.5H), 3.93 (dd, 1H, J = 11.8, 5.6Hz), 4.15 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 6.46 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 7.46-7.74 (m, 9H)
(R)-4-(5-(3-(1-メトキシプロパン-2-イル) -2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCl3:300 MHz)(δ PPM):
1.31 (d, 3H, J=7.2Hz), 3.25 (s, 3H), 3.33 (dd, 1H, J=7.2, 2.5Hz), 3.99 (t, 1H, J=9.9Hz), 5.14-5.25 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.56-7.66 (m, 5H), 7.70-7.74 (m, 4H)
(R)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル)-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピル メタンスルホネート
1H-NMR(CDCl3:300 MHz)(δ PPM):
1.39 (d, 3H, J=7.2H), 2.94 (s, 3H), 4.04-4.11 (m, 2H), 5.28-5.32 (m, 1H), 6,51 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.33 (s, 1H), 7.51-7.73 (m, 9H)
2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ-ル-5-イル)-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピオン酸
1H-NMR(CDCl3:300 MHz)(δ PPM):
1.45 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 5.38 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.73-7.83 (m, 8H), 7.89 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)
(S)-5-(1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
1H-NMR(CDCl3:300 MHz)(δ PPM):
1.27-1.35 (m, 3H), 1.54(d, 3H, J=5.1Hz), 3.65-3.76 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 1H), 5.08 (brs, 1H), 6.40 (dt, 1H, J=4.5, 1.8Hz), 7.23 (dt, 1.5H, J=8.7, 1.5Hz), 7.30 (d, 0.5H, J=5.4Hz), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.47-7.63 (m, 5H), 7.68-7.71 (m, 1H)
(S)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR (CDCl3:300 MHz)(δ PPM):
1.30-1.37 (m, 3H), 1.66 (d, 1.5H, J=1.8Hz), 1.70 (d, 1.5H, J=1.8Hz), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 5.10 (brs, 1H), 6.43-6.45 (m, 1H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.64-7.80 (m, 5H)
6-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル
1H-NMR (CDCl3:300 MHz)(δ PPM):
1.38 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.45 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.79 (s, 1.5H), 1.80 (s, 1.5H), 5.04-5.13 (m, 1H), 6.42 (d, 0.5H, J = 1.7 Hz), 6.45 (d, 0.5H, J = 1.7 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.68 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 8.02 (d, 0.5H, J = 2.2 Hz), 8.04 (d, 0.5H, J = 2.2 Hz), 8.01 (d, 0.5H, J = 2.2 Hz), 8.03 (d, 0.5H, J = 2.2 Hz), 8.14 (d, 0.5H, J = 0.8 Hz), 8.17 (d, 0.5H, J = 0.8 Hz), 8.51 (d, 0.5H, J = 2.2 Hz), 8.8.55 (d, 0.5H, J = 2.2 Hz)
4-(4-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル) ニコチノニトリル
1H-NMR (CDCl3:300 MHz)(δ PPM):
1.45 (t, 6H, J = 6.7 Hz), 1.71 (s, 3H), 5.08-5.17 (m, 1H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.72 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 8.2, 1.9 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.57 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.74-8.78 (m, 1H)
4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.49 (s, 1.5H), 1.55 (s, 1.5H), 1.98 (s, 3H), 3.31 (d, 3H, J=7.2Hz), 7.22-7.42 (m, 1.5H), 7.46-7.50 (m, 2.5H), 7.58-7.73 (m, 5H)
対応する原料化合物を用い、実施例108に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例127-131)を得た。
実施例127:酢酸 (R)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピルエステル
実施例128:4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-プロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例129:(R)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例130:4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
実施例131:4-(5-(6-エチル-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(tトリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.66 (s, 1.5H), 1.69 (s, 1.5H), 3.33 (d, 3H, J=7.5Hz), 7.30 (d. 0.5H, J=8.1Hz), 7.42-7.49 (m, 1.5H), 7.56-7,71 (m, 3H), 7.75-7.79 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H, J=8.4, 1.2Hz), 8.27 (d, 1H, J=1.2Hz)
1-(4-シアノフェニル)-5-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.33-1.41 (m, 6H), 1.63 (s, 1.5H), 1.66 (s, 1.5H), 5.00-5.09 (m, 1H), 7.37 (d, 0.5H, J=9.1Hz), 7.46 (d, 1H, J=6.6Hz), 7.55 (s, 0.5H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.73-7.79 (m, 3H), 8.25 (d, 1H, J=2.1Hz)
1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 メチルエステル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.63 (s, 1.5H), 1.70 (s, 1.5H), 3.31 (d, 3H, J=9.0Hz), 3.83 (d, 3H, J=3.0Hz), 7.30 (d, 0.5H, J=8.1Hz), 7.43 (s, 0.5H), 7.52-7.78 (m, 7H), 8.18 (d, 1H, J=1.2Hz)
4-(4-アセチル-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.61 (s, 1.5H), 1.68 (s, 1.5H), 2.50 (s, 3H), 3.26 (s, 1.5H), 3.30 (s, 1.5H), 7.30 (d, 0.5H, J=8.4Hz), 7.44 (s, 0.5H), 7.60-7.63 (m, 4H), 7.73-7.77 (m, 3H), 8.19 (d, 1H, J=0.9Hz)
4-(4-アセチル-5-(2,4-ジオキソ-3-イソプロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.24 (d, 6H, J=3.3Hz), 2.48 (s, 3H), 4.93 (quin, 1H, J=6.9Hz), 7.57-7.77 (m, 8H), 7.94 (s, 1H), 8.11 (s, 1H)
4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.29 (s, 3H), 1.39 (dd, 3H, J=12.0, 6.0Hz), 1.55 (s, 6H), 2.98 (s, 1H), 4.93 (quin, 0.33H, J=6.9Hz), 5.11 (quin, 0.67H, J=6.6Hz), 7.38-7.72 (m, 8H), 7.79 (s, 0.33H), 7.92 (s, 0.33H), 8.11 (s, 0.33H)
4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル) ベンゾニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.36 (s, 1.5H), 1.39 (s, 1.5H), 3.43 (s, 1.5H), 3.44 (s, 1.5H), 4.46 (s, 2H), 7.07 (d, 0.5H, J=8.1H), 7.13 (s, 0.5H), 7.45 (d, 0.5H, J=8.4Hz), 7.52 (dd, 2H, J=8.7, 1.5Hz), 7.57-7.68 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 3.5H), 7.86 (d, 1H, J=2.7Hz)
対応する原料化合物を用い、参考例192に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(δ PPM):
1.62 (s, 1.5H), 1.68 (s, 1.5H), 3.27 (s, 1.5H), 3.29 (s, 1.5H), 7.25 (d, 0.5H, J=6.6Hz), 7.37 (s, 0.5H), 7.47 (d, 0.5H, J=7.8Hz), 7.53-7.69 (m, 3.5H), 7.73-7.78 (m, 3H), 8.39 (s, 1H)
対応する原料化合物を用い、参考例193に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.49 (s, 1.5H), 1.51 (s, 1.5H), 3.40 (s, 1.5H), 3.41 (s, 1.5H), 7.17 (d, 0.5H, J=8.1Hz), 7.23 (d, 0.5H, J=8.7Hz), 7.43-7.52 (m, 4H), 7.61-7.91 (m, 4H)
対応する原料化合物を用い、実施例69に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)(δ PPM):
1.56 (s, 1.5H), 1.62 (s, 1.5H), 2.63 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.30 (s, 1.5H), 3.32 (s, 1.5H), 7.23 (s, 0.5H), 7.33 (s, 0.5H), 7.39 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.45-7.49 (m, 2.5H), 7.53 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.60-7.66 (m, 2.5H), 7.71 (d, 1H, J=7.5Hz)
1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.55 (s, 1.5H), 1.64 (s, 1.5H), 2.86 (s, 0.75H), 2.88 (s, 0.75H), 2.90 (s, 0.75H), 2.93 (s, 0.75H), 3.32 (s, 1.5H), 3.36 (s, 1.5H), 6.24-6.30 (m, 1H), 7.18 (d, 0.5H, J=8.4Hz), 7.32 (s, 0.5H), 7.53-7.69 (m, 4H), 7.72-7.77 (m, 3H), 7.98 (d, 1H, J=6.9Hz)
対応する原料化合物を用い、実施例75に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例143-145)を得た。
実施例143:1-(4-シアノフェニル)-5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3- (トリフルオロメチル)フェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
実施例144:1-(4-シアノフェニル)-5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3- (トリフルオロメチル)フェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
実施例145:1-(4-シアノフェニル)-5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3- (トリフルオロメチル)フェニル) -1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.15-1.21 (m, 6H), 1.41 (s, 1.5H), 1.46 (s, 1.5H), 1.71 (s, 0.5H), 1.76 (s, 0.5H), 2.61 (q, 1H, J=7.8Hz), 3.81-3.85 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.59-7.72 (m, 5H)
4-(5-(3-(2-ヒドロキシエチル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)(δ PPM):
1.15-1.21 (m, 6H), 1.41 (s, 1.5H), 1.46 (s, 1.5H), 1.71 (s, 0.5H), 1.76 (s, 0.5H), 2.61 (q, 1H, J=7.8Hz), 3.81-3.85 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.59-7.72 (m, 5H)
対応する原料化合物を用い、実施例142に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例148-179)を得た。
1H-NMR(CD3OD:300MHz)δ:1.27-1.37 (m, 6H), 1.68 (s, 1.5H), 1.73 (s, 1.5H), 2.65 (s, 6H), 4.90-5.03 (m, 1H), 7.61-7.91 (m, 8H), 8.28 (d, 1H, J = 0.6 Hz).
実施例143、148、360で得られた化合物(20mg)のアトロプ異性体を、キラルカラムにより分割し下記表の化合物(実施例181-186)を得た。
検出機器:SPD-6A(SHIMAZU社製)
HPLC:LC-6A(SHIMAZU社製)
カラム:CHIRALCEL OD-H(DAICEL社製)(S-5μm、 20×250mm)
溶出条件:
0.0-60.0(分);A/B = 1:1
流速:5.0ml/分
UV:254nm
カラム温度:25℃
(ただし、実施例185-186はCHIRAL FLASH ICを用いて分離を行った。)
対応する原料化合物を用い、実施例187に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例188-190)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ:1.78 (s, 1.5H), 1.79 (s, 1.5H), 3.10 (s, 1.5H), 3.10 (s, 1.5H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2.5H), 7.89-7.92 (m, 3H), 8.02 (s, 0.5H).
UPLC/MS 532 (M+H)/ 0.73 min. (測定条件9)
対応する原料化合物を用い、実施例193に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例192-194)を得た。
実施例191で得られた1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸(20.0g)をメタノール(300ml)に溶解させ、減圧濃縮した。ここに、(-)-cis-2-ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール(8.3g)と酢酸エチル(200ml)を加えて、加熱還流下で2時間撹拌した後、室温で15時間撹拌した。析出した固体をろ取、酢酸エチルで洗浄し、粗結晶(11.5g、光学純度35.3%de)を得た。得られた粗結晶をメタノール(100ml)に溶解させ、減圧濃縮し、酢酸エチル(100ml)を加えて、加熱還流下で1時間撹拌した後、室温で15時間撹拌した。析出した固体をろ取、酢酸エチルで洗浄し、1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸の(-)-cis-2-ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール塩(4.2g、光学純度99.4%de、後ピーク)を得た。
1H-NMR(CD3OD:300MHz)δ:1.40-1.60 (m, 4H), 1.78-1.87 (m, 7H), 2.38-2.44 (m, 1H), 3.24 (s, 1.5H), 3.25 (s, 1.5H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H, J = 10.8, 4.4 Hz), 4.05 (dd, 1H, J = 10.8, 9.2 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 7.40-7.47 (m, 5H), 7.49-7.96 (m, 6H), 8.02 (s, 1H).
実施例195で得られた結晶に、酢酸エチル(50ml)と5規定塩酸(10ml)を加えた後、酢酸エチル(50ml×3回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸(2.7g、光学純度99.3%ee、後ピーク、
UPLC : ACQUITY UPLC(登録商標、waters社製)
検出器:PDA detector(waters社製)
カラム : CHIRALPAK IC(DAICEL社製)(S-5μm,4.6×250mm)
流速 : 1.0 ml/min
測定波長 : 254 nm
移動層 : 0.1%TFA/MeOH
溶出条件 :15 分
前ピーク:7.198(分)
後ピーク:8.299(分)
実施例193で得られた1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸(7.2g)とキニーネ(4.4g)をメタノール(12ml)に溶解させ、加熱還流下で15分、室温で1時間、0℃で4時間撹拌した。析出した固体をろ取、イソプロパノールで洗浄し、1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸のキニーネ塩(3.6g、光学純度>99.8%de、前ピーク)を得た。
1H-NMR(CD3OD:300MHz)δ:1.57-1.65 (m, 1H), 1.77 (s, 1.5H), 1.81 (s, 1.5H), 1.90-1.95 (m, 1H), 2.09-2.26 (m, 3H), 2.77 (brs, 1H), 3.22-3.32 (m, 6H), 3.54-3.62 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.17 (brs, 1H), 5.02-5.15 (m, 2H), 5.74-5.87 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 9.3, 2.7 Hz),7.57-7.88 (m, 9H), 7.94-8.03 (m, 2H), 8.72 (d, 1H, J = 4.6 Hz).
実施例200で得られた結晶(2.0g)に、酢酸エチル(30ml)と5規定塩酸(5ml)を加えた後、酢酸エチル(30ml×3回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、(-)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸(1.2g、光学純度>99.8%ee、前ピーク)を得た。UPLC/MS 532 (M+H)/ 0.73 min. (測定条件9)
実施例193で得られた化合物(10.0g)のアセトニトリル(70ml)懸濁液に、オキシ塩化リン(7.04ml)を加え90℃で2時間撹拌した。エバポレーターで減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル(50ml)、ヘキサン(50ml)を加え30分撹拌した。析出した固体を濾取、酢酸エチル/ヘキサン=1/1で洗浄し、1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロリド(10.3g)を得た。UPLC/MS 550 (M+H)/ 1.08 min. (測定条件9)
実施例204で得られた化合物(50.0mg)のアセトニトリル(2.0ml)懸濁液を0℃に冷却し、アンモニア水(28%、5.0ml)を滴下し、さらに10分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製し、1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(42.0mg)を得た。
UPLC/MS 531 (M+H)/ 0.93 min. (測定条件9)
対応する原料化合物を用い、実施例204、205に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例206-208)を得た。
UPLC/MS 531 (M+H)/ 0.93 min. (測定条件9)
実施例195で得られた、1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸の(-)-cis-2-ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール塩(6.83g)のアセトニトリル(48ml)懸濁液に、ピリジン(1.47ml)、オキシ塩化リン(3.39ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を0℃に冷却したアンモニア水(28%、48ml)に滴下し、さらに10分間撹拌した。反応液に水(50ml)、酢酸エチル(100ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を4%アンモニア水(50ml)、飽和食塩水(20ml)、1規定塩酸(50ml×2回)、飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製し、実施例209と同じ、(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(4.84g)を得た。UPLC/MS 531 (M+H)/ 0.93 min. (測定条件9)
実施例210で得られた(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(331m
g)をイソプロパノール(IPA)中で再結晶を行うことで、(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミドの0.5IPA和物(299mg、
1H-NMR(DMSO-d6:300MHz)δ: 1.02 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.64 (s, 1.5H), 1.68 (s, 1.5H), 3.12 (s, 1.5H), 3.14 (s, 1.5H), 3.73-3.79 (0.5H, m), 4.43 (d, 0.5H, J = 4.2 Hz), 7.49 (brs, 2H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.91-8.00 (m, 4H), 8.14 (s, 1H).
UPLC/MS 651 (M+H)/ 0.98 min. (測定条件9)
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ: 1.04 (s, 9H), 1.51 (s, 1.5H), 1.64 (s, 1.5H), 3.13 (s, 1.5H), 3.18 (s, 1.5H), 7.64-7.66 (m, 0.5H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.91-8.00 (m, 4H), 8.28-8.30 (m, 0.5H), 11.54 (s, 1H).
UPLC/MS 615 (M+H)/ 1.16 min. (測定条件9)
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ: 0.80 (t, 1.5H, J=7.4Hz), 0.82 (t, 1.5H, J=7.3Hz), 1.17-1.27 (m, 2H), 1.41-1.49 (m, 2H), 1.60 (s, 1.5H), 1.66 (s, 1.5H), 3.14 (s, 1.5H), 3.16 (s, 1.5H), 3.90-3.98 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2.5H), 7.81-7.95 (m, 3H), 7.99-8.01 (m, 2.5H), 8.29-8.31 (m, 1H), 11.88 (s, 0.5H), 11.92 (s, 0.5H). UPLC/MS 631 (M+H)/ 1.07 min. (測定条件9)
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ: 1.55 (s, 3H), 3.02 (s, 1.5H), 3.04 (s, 1.5H), 7.25-7.50 (m, 4H), 7.68-7.78 (m, 4H), 7.82-7.95 (m, 6H), 8.15-8.17 (m, 1H), 12.46 (s, 1H).
UPLC/MS 635 (M+H)/ 1.02 min. (測定条件9)
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ: 0.86 (t, 1.5H, J=7.1Hz), 0.91 (t, 1.5H, J=7.2Hz), 1.49 (s, 1.5H), 1.58 (s, 1.5H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.16 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H), 6.30-6.33 (m, 1H), 7.68-7.83 (m, 4H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.98-8.02 (m, 2H), 8.25-8.27 (m, 2H), 10.79 (s, 1H).
UPLC/MS 602 (M+H)/ 0.93 min. (測定条件9)
対応する原料化合物(ラセミ体、光学活性体)を用い、実施例204-205、212-216に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例217-259)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ: 0.77 (t, 1.5H, J=7.2Hz), 0.79 (t, 1.5H, J=7.2Hz)
, 1.14-1.19 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 2H), 1.66 (s, 1.5H), 1.73 (s, 1.5H), 1.85-1.92 (m, 2H), 3.11 (s, 1.5H), 3.13 (s, 1.5H), 7.58-7.61 (m, 0.5H), 7.68-7.73 (m, 2.5H), 7.81-7.87 (m, 1.5H), 7.91-7.98 (m, 4.5H).
UPLC/MS 615 (M+H)/ 1.04 min. (測定条件9)
実施例260と同様にして、下記化合物を得た。
UPLC/MS 641 (M+H)/ 1.08 min.(測定条件9)
1H-NMR(DMSO-d6:400MHz)δ: 1.65 (s, 1.5H), 1.69 (s, 1.5H), 3.12 (s, 1.5H), 3.14 (s, 1.5H), 7.51 (brs, 2H), 7.66-7.72 (m, 2.5H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.91-8.00 (m, 3.5H), 8.15 (s, 1H).
UPLC/MS 531 (M+H)/ 0.87 min. (測定条件9)
実施例235を用い、実施例263に記載の方法と同様に反応・処理して下記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)δ:1.23-1.28 (m, 3H), 1.34 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 4.04 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 7.02 (d, 0.5H, J = 8.1 Hz), 7.09 (s, 0.5H), 7.48-7.66 (m, 4H), 7.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78-7.82 (m, 2H), 8.14 (s, 1H).
UPLC/MS 545 (M+H)/ 0.93 min.(測定条件9),
UPLC/MS 530 (M+H)/ 0.97 min. (測定条件9)
実施例196で得られた(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸(315mg)のアセトニトリル(2.2ml)懸濁液に、ピリジン(94mg)、オキシ塩化リン(365mg)を加え室温で30分間撹拌した。反応混合物に水(5ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸クロリド(330mg)を得た。
UPLC/MS 550 (M+H)/ 1.08 min.(測定条件9)
実施例266で得られた化合物(1.78g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を、0℃で亜硫酸ナトリウム(774mg)、炭酸水素ナトリウム(774mg)の水(15ml)溶液に加えた後、同温にて1時間撹拌した。続いて反応溶液にヨウ化メチル(4.4g)を加えた後、25℃にて20時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、水(10ml)、酢酸エチル(50ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、(+)-4-(5-(3、6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(1.25g,
UPLC/MS 530 (M+H)/ 0.97 min. (測定条件9)
実施例1で得られた化合物を用い、実施例101に記載の方法と同様に反応・処理して4-(5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリルを得た。UPLC/MS 578 (M+H)/ 1.07 min. (測定条件9)
実施例268で得られた4-(5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(98.1mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液にパラジウムジベンリジデンアセトン錯体(15.9mg)、1,1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン)(18.9mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(33.8μL)、ナトリウムメタンチオラート(13.4mg)を加え110℃にて4時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)を加え希釈した後、飽和食塩水(20mL)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、4-(5-(3、6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルチオ)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(57.4mg)を得た。
UPLC/MS 498 (M+H)/ 1.04 min. (測定条件9)
UPLC/MS 530 (M+H)/ 0.97 min. (測定条件9)
対応する原料化合物を用い、実施例269と270に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例271-274)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)δ:1.51 (d, 3H, J = 11.7 Hz), 3.12 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 3.40 (d, 3H, J = 2.7 Hz), 7.18 (d, 0.5H, J = 8.4 Hz), 7.31 (s, 0.5H), 7.46 (d, 0.5H, J = 7.5 Hz), 7.53-7.61 (m, 3H), 7.65 (t, 0.5H, J = 3.6 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.80 (dd, 2H, J = 3.6, 6.0 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 0.3 Hz).
対応する原料化合物を用い、実施例275に記載の方法と同様に反応・処理して下記化合物を得た。
UPLC/MS 558 (M+H)/ 1.03.(測定条件9)
実施例269で得られたヨウ素体(1.0g)を、対応する臭化亜鉛試薬を用いて、実施例108と同様の反応・処理を行うことで、アセタール体(467mg)を得た。
UPLC/MS 538 (M+H)/ 0.968 min. (測定条件9)
実施例277と同様の方法で、対応する臭化亜鉛試薬を用いて、以下の化合物を合成した。
実施例277で得られた化合物(467mg)と10%塩酸(9.0ml)のTHF(9.0ml)溶液を、室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物に水(10ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、アルデヒド体(429mg)を得た。
UPLC/MS 494 (M+H)/ 0.995 min. (測定条件9)
実施例279と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
実施例279で得られた化合物(429mg)とリン酸水素ナトリウム(474mg)のアセトニトリル/水(5.0ml/5.0ml)溶液に、0℃で亜塩素酸ナトリウム(315mg)を加えて、20分間攪拌した。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(10ml)、10%塩酸(10ml)を加えた後、酢酸エチル(10ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒は酢酸エチル/メタノール)で精製することで、カルボン酸体(207mg)を得た。
UPLC/MS 510 (M+H)/ 0.913 min. (測定条件9)
実施例279と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
実施例281と282で得られたカルボン酸体を、実施例75と同様の反応・処理を行うことで、以下の表に示す化合物(実施例283-286)を合成した。
対応する原料化合物を用い、実施例101に記載の方法と同様に反応・処理して上記化合物を得た。UPLC/MS 592 (M+H)/ 1.11 min. (測定条件9)
実施例287で得られた化合物(401.2mg)のテトラヒドロフラン(1.0ml)溶液に、-78℃下でイソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム複合体溶液(1.3Mのテトラヒドロフラン溶液、0.78mL)を加えた後、アセトン(150μL)を加えて、-78℃にて5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(5ml)を加えた後、酢酸エチル(30ml)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水(10mL)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、4-(5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(114.7mg)を得た。
UPLC/MS 524 (M+H)/ 0.95 min. (測定条件9)
対応する原料化合物を用い、実施例297に記載の方法と同様に反応・処理して下記の化合物を得た。
UPLC/MS 480 (M+H)/ 0.95 min. (測定条件9)
実施例299で得られたアルデヒド体と対応する原料化合物を用い、実施例69に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例300-313)を得た。
対応する原料化合物を用い、実施例314に記載の方法と同様に反応・処理して以下に示す化合物を得た。
UPLC/MS 537 (M+H)/ 0.97 min. (測定条件9)
UPLC/MS 537 (M+H)/ 0.67 min. (測定条件9)
対応する原料化合物を用い、実施例1、30に記載の方法と同様に処理して下記表の化合物(実施例319-328)を得た。
1H-NMR(CDCl3:300MHz)δ: 1.38 (brs, 3H), 1.55 (d, 3H, J=6.6Hz), 3.01-3.10 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.83 (brs, 2H), 5.47-5.69 (m, 1H), 6.44-6.46 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.75-7.77 (m, 1H).
UPLC/MS 507 (M+H)/ 0.84 min. (測定条件9)
対応する原料化合物を用い、実施例329に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例330-333)を得た。
対応する原料化合物を用い、実施例69、75、85に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例334-357)を得た。
対応する原料化合物を用い、実施例358に記載の方法と同様に反応・処理して下記の化合物を得た。
UPLC/MS 477 (M+H)/ 0.990 min. (測定条件9)
実施例319で得られた化合物に対し、実施例101と同様の反応・処理を行うことで、ヨウ素体を得た。UPLC/MS 767 (M+H)/ 1.20 min.(測定条件9)
実施例364で得られた化合物に対し、実施例363と同様の反応・処理を行うことで、シアノ体を得た。UPLC/MS 666(M+H)/ 1.128 min.(測定条件9)
実施例365で得られた化合物に対し、実施例329と同様の反応・処理を行うことで、脱Cbz体を得た。UPLC/MS 533 (M+H)/ 0.71 min.(測定条件9)
実施例366で得られた化合物に対し、実施例69と同様の反応・処理を行うことで、メチル化体を得た。UPLC/MS 546 (M+H)/ 1.09 min.(測定条件9)
実施例327で得られた化合物に対し、実施例101と同様の反応・処理を行うことで、ヨウ素体を得た。UPLC/MS 610(M+H)/ 1.11min.(測定条件9)
実施例369で得られた化合物に対し、実施例132と同様の反応・処理を行うことで、カルボン酸体を得た。UPLC/MS 528(M+H)/ 0.90min.(測定条件9)
実施例369で得られた化合物に対し、実施例142と同様の反応・処理を行うことで、アミド体を得た。UPLC/MS 527(M+H)/ 0.86min.(測定条件9). 融点:261℃
実施例334で得られた化合物に対し、実施例191と同様の反応・処理を行うことで、スルホン酸体を得た。UPLC/MS 614(M+H)/ 0.708 min.(測定条件9)
実施例371で得られた化合物に対し、実施例205と同様の反応・処理を行うことで、スルホンアミド体を得た。UPLC/MS 615 (M+H)/ 0.672 min.(測定条件9)
UPLC/MS 526 (M+H)/ 1.094 min.(測定条件9)
UPLC/MS 510 (M+H)/ 0.94 min.(測定条件9)
実施例376で得られたカルボン酸体を用いて、実施例142に記載の方法と同様に処理して下記表の化合物(実施例377-384)を得た。
対応する原料化合物を用い、実施例69に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例385-393)を得た。
実施例376で得られた化合物に対し、実施例93と同様の反応・処理を行うことで、ブロモ体を得た。UPLC/MS 590 (M+H)/ 1.023 min.(測定条件9)
実施例394で得られた化合物に対し、実施例108と同様の反応・処理を行うことで、メチル化体を得た。UPLC/MS 524(M+H)/ 0.804min.(測定条件9)
実施例395で得られた化合物に対し、実施例142と同様の反応・処理を行うことで、アミド体を得た。UPLC/MS 523(M+H)/ 0.906min.(測定条件9)
UPLC/MS 522 (M+H)/ 1.00 min. (測定条件9)
1H-NMR(MeOH-d4:400MHz)δ: δ: 1.17 (t, 1.5H, J=7.1Hz), 1.19 (t, 1.5H, J=7.0Hz), 1.64 (s, 1.5H), 1.66 (s, 1.5H), 3.94-4.05 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 0.5H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.81-7.88 (m, 3H), 7.90-7.95 (m, 2.5H).
UPLC/MS 510 (M+H)/ 0.85 min.(測定条件9),融点:256℃.
対応する原料化合物を用い、実施例409に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物(実施例410-417)を得た。
実施例411で得られた化合物に対し、実施例85と同様の反応・処理を行うことで、カルボン酸体を得た。UPLC/MS 525(M+H)/ 0.831 min.(測定条件9)
実施例418で得られたカルボン酸体を用い、実施例142の方法に従い、以下の表に示す化合物(実施例419-422)を合成した。
実施例1で得られた化合物(3.0g)のDMF(30ml)溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド(KHMDS)(2.65g)、ヨウ化メチル(0.8ml)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸溶液(30ml)を加えた後、酢酸エチル(30ml×2回)を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒はヘキサン/酢酸エチル)で精製することで、エチル体(2.1g)を得た。UPLC/MS 466(M+H)/ 1.010 min.(測定条件9)
実施例423で得られた化合物(500mg)に対して、実施例191と同様の反応・処理を行うことで、スルホン酸体(498mg)を得た。UPLC/MS 546(M+H)/ 0.748 min.(測定条件9)
実施例424で得られた化合物(358mg)に対して、実施例209と同様の反応・処理を行うことで、スルホンアミド体(235mg)を得た。UPLC/MS 546(M+H)/ 0.937 min.(測定条件9)
実施例398で得られた化合物)に対して、実施例376と同様の反応・処理を行うことで、カルボン酸体(128mg)を得た。UPLC/MS 524(M+H)/ 0.952 min.(測定条件9)
実施例427で得られた化合物を用い、実施例142の方法に従い、以下の表に示す化合物(実施例428-429)を合成した。
以下に、本発明の代表的化合物における薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
以下に、本発明の代表的化合物における薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
Claims (20)
- 式(I):
R1は、水素原子、C1-10アルキル、C2-6アルケン、またはN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基を示し、
R1における該アルキルおよび該アルケンは、置換可能な位置にて、
置換基リスト1:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaC(=O)NRcRd、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-S(=O)mNRcRd、
-S(=O)mRbまたは
-NRcRd
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和若しくは4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRdまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaC(=O)NRcRd、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-C(=O)Rb、
-S(=O)mNRcRd、
-S(=O)mRb、
-NRcRdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(8)-NRaRe、
(9)-OC(=O)NRcRd、
(10)-C(=O)Rf、
(11)-S(=O)mRg、
(12)チオール、
(13)ニトロおよび
(14)-ORe
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
R1における該3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、
置換基リスト2:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(6)C1-6アルキルチオ(該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(7)N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-S(=O)mNRcRd、
-S(=O)mRbまたは
-NRcRd
で置換されていてもよい)、
(8)N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-NRcRdまたは
オキソで置換されていてもよい)、
(9)-NRaRe、
(10)-OC(=O)NRcRd、
(11)-C(=O)Rf、
(12)-S(=O)mRg、
(13)チオール、
(14)オキソ、
(15)ニトロ、
(16)-NRaC(=O)Rb、
(17)-NRaC(=O)NRcRd、
(18)-NRaS(=O)mRb、
(19)-C(=O)ORbおよび
(20)-C(=O)NRcRd
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、-NRcRd、-N=CHN(CH3)2又はC1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、-NRcRd、-ORa、又は-OC(=O)Raで置換されていてもよい)を示し、
Ar1は、N、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1箇所以上置換されている)を示し、
Lは、窒素原子を1~4個含んでいてもよい6員の芳香族環基、下記式Pyr-1、下記式Tri-1又は下記式Imi-1:
を表し、
ここにおいて、Lが6員の芳香族環基の場合は、置換可能な位置にて、ハロゲン原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、水酸基、-NRcRd、ニトロ、-NRaC(=O)Rb、C1-6アルキルまたはC2-6アルケンで置換されていてもよく、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、-NRcRd、-C(=O)NRcRdまたは-C(=O)ORaで置換されていてもよく、
Ar2は、N、OおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-NRaC(=O)Rh、-NRaS(=O)mRh、-NRaC(=O)NRcRd、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1箇所以上置換されている)を示し、
Raは、水素原子、またはC1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)を示し、
Rbは、水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジル、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルを示し、
Rb2は、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRaRb若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、ベンジル(該ベンジルは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよい)、またはC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)を示し、
Rb3は、水素原子、フェニル(該フェニルはハロゲン原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)を示し、
Rb4は、水素原子、フェニル(該フェニルはハロゲン原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、または2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルを示し、
RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和または不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、若しくは-NRaC(=O)Rhで置換されていてもよい)、C1-3アルコキシ、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、水酸基、ハロゲン原子またはオキソで置換されていてもよい)を形成してもよく、
Rc2およびRd2は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、-NRaRb、-NRa(C=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和または不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、水酸基、ハロゲン原子、またはオキソで置換されていてもよい)を形成してもよく、
Reは、
水素原子、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
-A、
-C(=O)-A、
C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基、ハロゲン原子、シアノ、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
C1-6アルコキシカルボニル(該アルコキシカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい)、
-C(=O)NRcRdまたは
-S(=O)mRbを示し、
Rfは、
水素原子、
水酸基、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
C1-3アルコキシ(該アルコキシは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニル、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
-Aまたは
-NRaRiを示し、
Rgは、
水酸基、
クロロ原子、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、
-Aまたは
-NRaRiを示し、
Rg2は、
水酸基、
クロロ原子、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシまたは-NRcRdで置換されていてもよい)、または
-A
を示し、
Rg3は、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシ、若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)、または
-Aを示し、
Rhは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
Riは、
水素原子、
C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、C1-3アルコキシ、C3-6シクロアルキル若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)、
-A、
-C(=O)Rh、
-C(=O)A、または
C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、C1-3アルコキシ若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)
を示し、
Aは、
N、OおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OHまたは-NRcRdで置換されていてもよい)または、
N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和または4~6員の不飽和の脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-C(=O)OH、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)を示し、
mは、1または2の整数を示し、そして
nは、0~2の整数を示す]
で示される化合物またはその生理的に許容される塩。 - Lが、
窒素原子を1~2個含んでいてもよい6員の無置換芳香族環基、下記式Pyr-1又は下記式Tri-1:
- Z1およびZ2が、それぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、-CHO、ニトロ基、-NRaC(=O)Rb、水素原子、-S(=O)mNRc2Rd2、-S(=O)mNRaC(=O)Rb3、-S(=O)mNRaC(=O)ORb4、-S(=O)mNRaC(=O)NRaRb3、-S(=O)mRg2、N、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該飽和脂肪族環基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、-C(=O)ORa、または-C(=O)Raで置換されていてもよい)、またはC1-6アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、-C(=O)NRcRd、-NRaS(=O)mRh、-C(=O)NRcRd、または-C(=O)ORaで置換されていてもよい)を表す、請求項1または2に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
- Ar1が、ベンゼン環あるいはピリジン環(該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1~3箇所置換されている)を表し、
Ar2が、ベンゼン環あるいはピリジン環(該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1~3箇所置換されている)を表す、請求項1~3のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。 - Ar1が、下記式Ar1-1:
該ベンゼン環およびピリジン環は、K1~K4の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1~2箇所置換されていてもよい)
を示し、
Ar2が、下記式Ar2-1:
該ベンゼン環およびピリジン環は、L1~L4の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-S(=O)nRhまたは-NRcRdで1~2箇所置換されていてもよい)
を示す、請求項1~4のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。 - R2が、-NRcRd、-N=CHN(CH3)2又はC1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、-NRcRd、-ORa、又は-OC(=O)Raで置換されていてもよい)を表す、請求項1~5のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
- Raが、水素原子、又は水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
Rbが、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、
Rb2は、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRaRb若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又はC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示し、
Rb3は、水素原子、フェニル(該フェニルは、フッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又はC3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示し、
Rb4は、水素原子、フェニル(該フェニルは、フッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい)、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、または2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルを示し、
RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、若しくは-NRaC(=O)Rhで置換されていてもよい)、C1-3アルコキシ、-NRaRb、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-C(=O)ORa、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい)を表し、
Rc2およびRd2は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-3アルキル(該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、-NRaRb、-NRa(C=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、C1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するNを含み、さらにN、OおよびSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでもよい4~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、-NRaRb、-NRaC(=O)ORh、-NRaC(=O)Rh、-C(=O)ORa、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい)を表し、
Reが、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい)、-A、C1-6アルキルカルボニル(該アルキルカルボニル基のアルキル部分は水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい)、又は-S(=O)2Rbを示し、
Rfが、水酸基、-A、又は-NRaRiを示し、
Rgが、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)、クロロ原子、-A、又は-NRaRiを示し、
Rg2が、水酸基、C1-3アルキル(該アルキルは、水酸基、またはフッ素原子で置換されていてもよい)、クロロ原子、又は-Aを示し、
Rg3は、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは-NRcRdで置換されていてもよい)、
を示し、
Rhが、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルを示し、
Riが、C1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、C1-3アルコキシ、若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、又は-Aを示し、
Aが、フェニル、ピリジル及びテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、または、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)を示し、
mが、1又は2の整数を表す、
請求項1~6のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。 - R1が、C1-10アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト8:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(7)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
-NRaC(=O)Rb、
-NRaS(=O)mRb、
-C(=O)ORb、
-C(=O)NRcRd、
-C(=O)Rb、
-NRcRd又は
オキソ
で置換されていてもよい)、
(8)-NRaRe、
(10)-C(=O)Rf、
(11)-S(=O)mRg及び
(12)チオール、
からなる群から選択される1~3の置換基で置換されていてもよい)又は、
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト9:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(5)C1-6アルコキシ(該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
N、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよい5~6員の芳香族環基(該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-S(=O)mNRcRd、-S(=O)mRbまたは-NRcRdで置換されていてもよい)或いは
N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、-NRaC(=O)Rb、-NRaS(=O)mRb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NRcRdまたはオキソで置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)、
(11)-C(=O)Rf、
(12)-S(=O)mRgおよび
(14)オキソ
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を表す、
請求項1~7のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。 - R1が、C1-10アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト10:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(7)N、O及びSからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rb又はオキソで置換されていてもよい)、
(8)-NRaRe及び
(11)-S(=O)2Rg
からなる群から選択される1~3の置換基で置換されていてもよい)又は、
N及びOからなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含んでいてもよい3~6員の飽和脂肪族環基(該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト11:
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(4)C1-6アルキル(該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(9)-NRaRe、
(11)-C(=O)Rf及び
(14)オキソ
からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されていてもよい)を表す、
請求項1~8のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。 - Lが式Pyr-1を表す、請求項1~9のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
- Z1が、-C(=O)NRcRd、-C(=O)ORb2、-S(=O)2NRc2Rd2、-S(=O)2NRa2C(=O)Rb3、-S(=O)2NRaC(=O)ORb4、-S(=O)2NRaC(=O)NRaRbb3、-S(=O)2Rg、ヨウ素原子、ブロモ原子又はクロロ原子を表し、
R2が、水酸基で置換されてもよいC1-3アルキルを表す、請求項11に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。 - 以下の群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその生理的に許容される塩:
4-[5-[3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル、
4-[5-[6-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル、
4-(5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-[5-[1-(3-クロロフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]-1H-ピラゾ-ル-1-イル]ベンゾニトリル、
4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-m-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-(5-(6-エチル-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
(R)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-(4-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンゾニトリル、
(S)-4-(5-2,4-ジオキソ-3-(5-オキソピロリジン-3-イル)1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
1-(4-シアノフェニル)-5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(ジメチルアミノ)ブチル 1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート、
(±)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸、
(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸、
(-)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホン酸、
(±)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
(-)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミドの0.5IPA和物、
(±)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
(+)-1-(4-シアノフェニル)-5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
N-(1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)ピバルアミン、
ブチル 1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イルスルホニルカルバメート、
N-(1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)ベンズアミド、
1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-N-(エチルカルボニル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、
(±)-4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
(+)-4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
(±)-4-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル-4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-(5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
(R)-4-(5-(6-メチル-2,4-ジオキソ-3-(ピロリジン-3-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
4-(4-クロロ-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル、
(R)-4-(5-(6-メチル-3-(メタンスルホニル)プロパン-2-イル)-2,4-ジオキソ-3-(1-オキソプロパン-2-イル)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル、
(R)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロパン-1-スルホンアミド、
及び
5-(4-シアノフェニル)-4-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド。 - 有効成分としての請求項1~13のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩および製剤用担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1~13のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤。
- 請求項1~13のいずれかに記載の化合物またはそれらの生理的に許容される塩を含有する炎症疾患の治療または予防剤。
- 請求項1~13のいずれかに記載の化合物又はそれらの生理的に許容される塩を含有するエラスターゼの阻害活性が必要とされる疾患の治療または予防剤。
- 炎症疾患の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1~13のいずれかに記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩の使用。
- 炎症疾患の治療または予防において使用するための、請求項1~13のいずれかに記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩、またはそれらを有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1~13のいずれかに記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩の治療的有効量をそれを必要とする患者に投与することを特徴とする、炎症疾患の治療または予防のための方法。
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