KR20130028732A - 4―아미노피리미딘 유도체 및 아데노신 ａ2ａ 수용체 안타고니스트로서의 이들의 용도 - Google Patents

4―아미노피리미딘 유도체 및 아데노신 ａ2ａ 수용체 안타고니스트로서의 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 (I)의 아데노신 A2a 수용체의 잠재적인 안타고니스트로서의 신규한 4-아미노-피리미딘 유도체:
Figure pct00011

본 발명은 이러한 화합물을 제조하는 방법, 유효량의 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 아데노신 A2a 수용체의 안타고니즘에 의해 개선될 수 있는 병리학적 질병을 치료하기 위한 약제의 제조시 이러한 화합물의 용도를 제공한다.

Description

4―아미노피리미딘 유도체 및 아데노신 Ａ2Ａ 수용체 안타고니스트로서의 이들의 용도 {4-AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR AS AS ADENOSINE A2A RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 아데노신 A2a 수용체의 안타고니스트로서의 용이하게 치환된 신규한 피리미딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 기타 목적은 이러한 화합물을 제조하는 방법, 유효량의 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물, 아데노신 A2a 수용체의 안타고니즘에 의해 개선될 수 있는 병리학적 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 이들 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
아데노신의 영향은 지금까지 확인된 4개 이상의 특정 세포 막 수용체를 통해 매개되며, G 단백질-결합된 수용체 패밀리에 속하는 수용체 A1, A2A, A2B 및 A3로서 분류된다. A1 및 A3 수용체는 아데닐화 시클라아제를 억제하는 Gi 단백질로의 결합을 통해 세포 cAMP 수준을 하향 조절한다. 반대로, A2A 및 A2B 수용체는 아데닐화 시클라아제를 활성화시키는 GS 단백질에 결합하여 cAMP의 세포내 수준을 증가시킨다. 이들 수용체를 통해, 아데노신은 광범위한 생리학적 기능을 조절한다.
수개의 임상전 연구는 신경퇴행성 질환, 주로 파킨슨병, 헌틴텅병 또는 알츠하이머병을 치료하는 있어서 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트의 유용성을 입증한다 (Trends in Neurosci. 2006, 29(1 1), 647-654; Expert Opinion Ther. Patents, 2007, 17, 979- 991 ; Exp.Neurol. 2003, 184(1), 285-284; Prog. Brain Res, 2010, 183, 183-208; J. Alzheimer Dis. 2010, Suppl 1, 1 17-126; J. Neurosci. 2009, 29(47), 14741-14751 ; Neuroscience, 2010, 166(2), 590-603; J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, 330(1), 294-303; Frontiers Biosci. 2008, 13, 2614-2632).
신경퇴행성 질환을 치료하는 A2A 수용체 안타고니스트의 유용성 이외에도, 이들 화합물은 상보적인 징후 표시로서 간주되었다. 이는 A2A 수용체 활성화가 우우울증, 과도한 주간졸림증, 하지불안 증후군, 주의력결핍 과잉 행동장애 및 인지 피로 (cognitive fatigue)와 같은 다양한 신경정신병학적 장애 및 이상의 병태생리에 기여할 수 있다는 입증에 기초한다 (Neurology, 2003, 61(1 1 Suppl 6), S82-S87; Behav. Pharmacol. 2009, 20(2), 134-145; CNS Drug Discov. 2007, 2(1), 1-21 ).
일부 저자는 당뇨병 치료를 위한 A2 안타고니스트의 적용을 시사한다 (WO1999035147; WO2001002400).
다른 연구는 상처 치료 또는 심방 세동에서 A2a 아데노신 tndydcpdml 관련성을 암시한다 (Am J Path, 2007, 6, 1774- 1778; Arthritis & Rheumatism, 2006, 54(8), 2632-2642).
이러한 이유로, 신규하고, 잠재적이고 선택적인 아데노신 A2a 안타고니스트의 발견에 관심이 증가하고 있다. 제약회사에 의해 지난 발견된 잠재적인 아데노신 A2a 안타고니스트의 일부는 임상 실험에까지 진행되었으며, 이는 긍정적인 결과를 나타내며, 파킨슨병, 헌팅턴병 또는 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환 또한 다른 CNS 관련 질환 예컨대, 우울증, 불안 증후군 (restless syndrome), 수면 및 불안 장애의 치료에 대한 이러한 화합물 부류의 가능성을 입증해준다 (Clin. Neuropharmacol. 2010, 33, 55-60; J. Neurosci. 2010, 30(48), 16284-16292; Parkinsonisn Relat. D이소rd. 2010, 16(6), 423-426; \Expert Opinion Ther. Patents, 2010, 20(8), 987-1005; Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2010, 13(4), 466-480 and references therein; Mov. D이소rders, 2010, 25(2), S305).
본 발명은 아데노신 A2a 수용체의 잠재적인 안타고니스트로서의 신규한 4-아미노-피리미딘 유도체에 관한 것이다. 하기 화학식의 4-아미노피리미딘이 잠재적인 아데노신 A2a 수용체 안타고니스트임을 보여주는 문헌들이 있다
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 및 R3는 헤테로아릴 기일 수 있으며, R2는 수소 원자 또는 치환된 알킬 사슬일 수 있다 (e.g. WO 2005058883 Al; WO2008116185).
그러나, 본 발명자들은 놀랍게도, 피리미딘 고리의 5번 위치에서 전자-끄는 치환기를 유입시킴으로써, 아데노신 A2a 안타고니스트로서 화합물의 잠재성이 하기 실시예에 의해 예시된 바와 같이 어미 비치환된 유도체와 비교하여 현저하게 증가될수 있음을 발견하였다:
Figure pct00002
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 (I)의 신규한 피리미딘 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서,
- R1은 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시 또는 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상에 의해 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로아릴 고리를 나타내며,
- R2는 독립적으로,
a) 수소 원자
b) 알킬 또는 시클로알킬 기 (이는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 시클로알킬, 히드록실 또는 알콕시 기에 의해 치환되거나 비치환됨)
- R3는 독립적으로,
a) 할로겐 원자
b) 시아노 기
c) 트리플루오로메틸 기
d) 시클로프로필 또는 시클로부틸 기
e) 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 기 예컨대, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환되는 5원 헤테로아릴 기이며;
- R4는 독립적으로,
a) 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 기 예컨대, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알콕시알킬에 의해 치환되거나 비치환되는 5원 헤테로아릴 기
b) 기 N(R5)(R6), 여기서, R5 및 R6은 독립적으로,
- 수소 원자
- 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 기 예컨대, 시클로알킬, 알콕시, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 알킬 또는 시클로알킬 기이거나,
- R5 및 R6은 질소 원자와 함께, 4 내지 6원의 포화된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기에 추가의 헤테로원자가 삽입될 수 있으며, 이는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환되며,
c) 기 -OR7 또는 -SR7, 여기서, R7은 독립적으로,
- 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 기 예컨대, 시클로알킬, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 알킬 또는 시클로알킬 기,
- 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 고리이다.
본 발명의 다른 양태는 a) 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, b) 유효량의 상기 화합물을 포함하는 약제 조성물, c) 아데노신 수용체의 안타고니즘에 의해 개선될 수 있는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 이러한 화합물의 용도, d) 치료가 필요한 피검체에 본 발명의 화합물을 투여하는 과정을 포함하여 아데노신 수용체의 안타고니즘에 의해 개선될 수 있는 질환을 치료하기 위한 과정, 및 e) 아데노신 수용체의 안타고니즘에 의해 개선될 수 있는 질환 상태의 치료에 사용된 기타 약물과 본 화합물의 조합물이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어, 저급 알킬은 탄소 원자수가 1 내지 8개, 바람직하게는, 1 내지 6개, 더욱 바람직하게는, 1 내지 4개인 치환되거나 비치환되는 선형 또는 분지형의 라디칼을 내포한다.
예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, n- 펜틸, 1 -메틸부틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2- 디메틸프로필, n-헥실, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1 ,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 및 이소- 헥실 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 저급 알콕시는 탄소 원자수가 1 내지 8개, 바람직하게는, 1 내지 6개, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개인 알킬 부분을 갖는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 옥시-함유 라디칼을 내포한다.
바람직한 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec- 부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시 또는 2- 히드록시프로폭시를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어, 저급 알킬티오는 탄소 원자수가 1 내지 8개, 바람직하게는, 1 내지 6개, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개인 알킬 부분을 각각 갖는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 티오-함유 라디칼을 내포한다.
바람직한 알킬티오 라디칼은 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n- 부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 히드록시메틸티오, 2-히드록시에틸티오 또는 2-히드록시프로필티오를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 시클릭 기는 다르게 명시되지 않는 한, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 라디칼을 내포한다. 시클릭 라디칼은 하나 이상의 고리를 함유할 수 있다. 카르보시클릭 라디칼은 방향족 또는 지환족 예를 들어, 시클로알킬 라디칼일 수 있다. 헤테로시클릭 라디칼은 또한, 헤테로아릴 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 방향족 기는 전형적으로, O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 또는 6원 고리와 같은 5 내지 14원의 방향족 고리 시스템을 포함한다. 헤테로원자가 존재하지 않는 경우, 라디칼은 아릴 라디칼로 명명되며, 하나 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우, 헤테로아릴 라디칼로 명명된다. 방향족 라디칼은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 예컨대, 페닐 또는 나프틸일 수 있다. 방향족 라디칼 또는 부분이 2개 또는 그 이상의 치환기를 수반하는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용되는 경우, 용어 5원 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 헤테로방향족 고리를 포함하며, O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원 고리 시스템을 내포한다.
예로는 푸릴, 옥사디아졸, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 이미다졸리디닐 및 피라졸릴 라디칼을 포함한다. 바람직한 라디칼은 치환되거나 비치환된 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴 및 푸릴이다.
헤테로아릴 라디칼이 2개 또는 그 이상의 치환기를 수반하는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 본 발명의 일반적 구조에 존재하는 원자, 라디칼, 부분, 사슬 또는 사이클의 일부는 "치환되거나 비치환된다." 이는 이들 원자, 라디칼, 부분, 사슬 또는 사이클이 하나 이상 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의의 위치에서 비치환되거나 치환될 수 있으며, 비치환된 원자, 라디칼, 부분, 사슬 또는 사이클에 결합된 수소 원자는 화학적으로 허용되는 원자, 라디칼, 부분, 사슬 또는 사이클에 의해 치환된다. 2개 또는 그 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 경우, 용어 할로겐 원자는 염소, 플루오르, 브롬 또는 요오드 원자, 전형적으로, 플루오르, 염소 또는 불소 원자, 가장 바람직하게는, 염소 또는 불소를 내포한다. 본원에 접두어로서 사용된 바와 같은 용어 할로는 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 경우, 용어 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 염을 내포한다. 약제학적으로 허용되는 산은 무기 산 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 질산, 및 유기산 예를 들어, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토 금속 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘) 히드록시드 및 유기 염기 예를 들어, 알킬 아민, 아릴알킬 아민 및 헤테로시클릭 아민을 포함한다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 염은 4차 암모늄 화합물이며, 여기서 음이온 (X-)의 등가는 N 원자의 양의 전하와 관련있다. X-는 다양한 무기산 예컨대, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트의 음이온, 또는 유기산 예컨대, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트의 음이온일 수 있다. X-는 바람직하게는, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 말레이트, 옥살레이트, 숙시네이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 선택된 음이온이다. 더욱 바람직하게는, X-는 클로라이드, 브로마이드, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄설포네이트이다.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 일 구체 예에 있어서, R1은 독립적으로, 치환되거나 비치환된 피라졸, 트리아졸, 티아졸 또는 티오펜 고리를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, R1은 독립적으로 치환되거나 비치환된 피라졸, 트리아졸 또는 티아졸이며, R2는 수소 원자를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 더욱 바람직한 구체예에 있어서, R1은 독립적으로 치환되거나 비치환된 피라졸, 트리아졸 또는 티아졸 고리이며, R2는 수소 원자이며, R3는 브롬 원자, 시아노 기 또는 트리플루오로메틸 기를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 더욱 바람직한 구체예에 있어서, R1 및 R4는 치환되거나 비치환된 피라졸, 트리아졸, 티아졸 또는 티오펜 고리이며, R2는 수소 원자이며, R3는 브롬 원자, 시아노 기 또는 트리플루오로메틸 기를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 더욱 바람직한 구체예에 있어서, R1 및 R4는 하나 이상의 치환기에 의해 치호나되거나 비치환된 피라졸이며, R2는 수소 원자이며, R3는 브롬 원자, 시아노 기 또는 트리플루오로메틸 기를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, R1은 치환되거나 비치환된 피라졸, 티아졸 또는 트리아졸 고리이며, R2는 수소 원자이며, R3는 브롬 원자이며, R4는 독립적으로 기 -N(R5)(R6)이며, 여기서, R5는 수소 원자를 나타내며, R6은 불소 원자, 아미노, 디아킬아미노 및 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 알킬 기를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, R1은 치환되거나 비치환된 피라졸 고리이며, R2는 수소 원자이며, R3는 브롬 원자이며, R4는 독립적으로, 불소 원자에 의해 치환되거나 비치환된 이소프로필, 시클로프로필 및 시클로부틸 고리이다.
화학식 (I)의 화합물에서 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, R1은 치환되거나 비치환된 피라졸 고리이며, R2는 수소 원자이며, R3는 브롬 원자이며, R4는 독립적으로, 치환되거나 비치환된 산소 또는 황 원자이다.
본 발명의 특정한 개별적 화합물은 하기를 포함한다:
5-브로모-6-이소프로필-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-6-시클로프로필-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-N4-시클로펜틸-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5-브로모-6-(피페리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-6-모르폴리노-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5- 브로모-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-N4-시클로프로필-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
6- (아제티딘-1-일)-5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-N4-시클로부틸-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5-브로모-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-6-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-N4,N4-디메틸-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5-브로모-N4,N4-디에틸-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
{(R)-1-[6-아미노-5 -브로모-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일 }메탄올
1-[6-아미노-5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일]아제티딘-3-올
{(S)-1-[6-아미노-5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올
1-[6-아미노-5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올
5-브로모-6-((S)-3 -플루오로피롤리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-6-[(R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-6-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-6-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-N4-메틸-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5-브로모-N4-에틸-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5-브로모-N4-(프로프-2-이닐)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5-브로모-N4-(2-모르폴리노에틸)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5-브로모-N4-이소프로필-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5-브로모-N4-(시클로프로필메틸)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5-브로모-N4-프로필-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5-클로로-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-요오도-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
4-아미노-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
4-아미노-6-N-시클로펜틸아미노-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
5- 브로모-N-메틸-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-N-에틸-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
N-벤질-5-브로모-2,6-디(1H-피라졸-] -일)피리미딘-4-아민
5-브로모-N-(프로프-2-이닐)-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-N-(2-모르폴리노에틸)-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-N-시클로부틸-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
N-(2-아미노에틸)-5-브로모-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
N4-tert-부틸-5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5- 브로모-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
6- (아제티딘-1-일)-5 -브로모-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-N4-시클로펜틸-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5-브로모-N4-시클로프로필-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5-브로모-N4-시클로부틸-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5-브로모-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-6-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-N-시클로프로필-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
6-(아제티딘-1-일)-5-브로모-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-2,6-디-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-2,6-디-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-2,6-디-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-2,6-디-(3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-2,6-디-[5-(에톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]피리미딘-4-아민
5-브로모-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-6-(1H-이미다졸-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)-6-(2H-1,2,3 -트리아졸-2-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)-6-(1H- 1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-6-이소프로폭시-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-N4-시클로펜틸-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5-브로모-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-N4-이소프로필-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5-브로모-2,6-비스(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
2,6-디(1H-피라졸-1-일)-5 -(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민
2,6-디(1H-피라졸-1-일)-5 -(티오펜-2-일)피리미딘-4-아민
5-시클로프로필-2,6-디(1H-피라졸-l -일)피리미딘-4-아민
2,6-디(1H-피라졸-1-일)-5-(티아졸-2-일)피리미딘-4-아민
2,6-디(1H-피라졸-1-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-4-아민
5-(트리플루오르메틸)-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-2,6-디(티아졸-2-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)-6-(티아졸-2-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-6-(1H-피라졸-1-일)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-N4-[ 1 -(디메틸아미노)프로판-2-일]-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5-브로모-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
5-브로모-6-(1H-피라졸-1-일)-2-(2H-1 ,2,3 -트리아졸-2-일)피리미딘-4-아민
5-브로모-6-에톡시-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
본 발명의 화합물은 하기 기술된 공정중 하나에 의해 준비될 수 있다. 합성 경로는 특이적 실시예를 사용하여 기술되며, 이는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
치환기 R3가 불소 또는 염소 원자인 유도체는 합성법 1에 나타낸 반응의 순서에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (II)의 시중에서 입수가능한 (알드리히 (Aldrich)) 유도체의 메틸티오 기를 용매로서 디클로로메탄 (DCM)중에서 실온하에 메타-클로로퍼벤조산의 1.2 등가물을 사용하여 산화시켜, 화학식 (III)의 설폭시드를 제공하며, 이는 반응으로부터 직접 침전된다.
화학식 (III)의 피리미딘 유도체의 5번 위치는 실온하에서 디메틸포름아미드 (DMF)중에서 N-브로모숙신이미드를 사용하여 브롬화되어, 화학식 (IV)의 유도체를 제공한다. N-클로로숙신이미드를 사용한 유사한 반응은 피리미딘 고리의 5번 위치에서 염소화된 유도체를 유도하며, 이는 또한 본 발명의 주제에 속한다.
합성법 1
Figure pct00004

시약 및 조건: (a) m-클로로퍼벤조산 (1.2eq), DCM, RT; (b) N-브로모숙신이미드 (1.2 eq), DMF, RT; (c) 피라졸e (1.3 eq), 세슘 카보네이트, DMF, RT; (d) 3- 메틸피라졸 (3 eq), 세슘 카보네이트, DMF, 85℃; (e) 피롤리딘 (3 eq), THF, 60℃; (f) 소듐 메톡시드,메탄올, RT.
화학식 (IV)의 할로겐화된 설폭시드를 세슘 카보네이트와 같은 염기의 존재하에 용매로서 디메틸포름아미드 (DMF)를 사용하여 실온하에서 다양한 시중에서 입수가능한 5원 헤테로사이클 (예를 들어, 피라졸 또는 트리아졸) 유도체와 반응시킨다. 예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물이 이러한 조건하에서 피라졸과 반응하는 경우, 화학식 (V)의 유도체가 제공된다.
화학식 (V)의 피리미딘 유도체의 6번 위치에서의 염소 원자는 또한, 용매로서 DMF를 사용하여 세슘 카보네이트와 같은 염기의 존재하에 85℃에서 5원 헤테로사이클 유도체 (예를 들어, 피라졸 또는 트리아졸)에 의해 치환될 수 있다.
게다가, 화학식 (V)의 피리미딘 유도체는 또한, 실온에서 일차 또는 이차의 시중에서 입수가능한 아민, 알코올 및 티올과 반응하여 본 발명에 의해 청구되는 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 이러한 조건하에 피롤리딘 또는 나트륨 메톡시드와의 유도체 (V)의 반응은 화학식 (VII) 또는 (VIII)의 화합물의 형성을 유도하며, 이는 본 발명에서 청구된 화학식 (I)의 화합물의 특정 예이다.
상기 규정된 피리미딘의 5번 위치의 치환기 R3가 시아노 기 또는 헤테로아릴 기에 상응하는 피리미딘 유도체를 합성하기 위해서는 합성법 2에 기술된 공정이 이용될 수 있다:
합성법 2
Figure pct00005
시약 및 조건: (g) 구리 (I) 시아니드 (1.1 eq), 피리딘, 마이크로웨이브 (MW), 20 min, 250℃; (h) 티아졸일-2-트리부틸스탄난, 세슘 카보네이트, 팔라듐 촉매, 디옥산, 물, MW, 20 min, 150℃.
시아노 기의 유입은 문헌 [A. P. Ijzerman et al. Biorganic & Medical Chemistry 2008]에 기술된 방법을 이용하여 수행한다. 예를 들어, 마이크로웨이브 조건하에서 20분 동안 250℃에서 구리 (I) 시아니드를 화학식 (VII)의 브로모유도체와의 반응은 피리미딘 고리의 5번 위치에서 시아노 기를 함유하는 화학식 (IX)의 화합물을 제공한다.
다른 한편, 화학식 (VI)의 브로모-유도체는 통상적인 수주키 (Suzuki) 커플링 반응으로 시중의 헤테로아릴-붕산과 또는 통상적인 스틸레 (Stille) 반응으로 시중의 헤테로아릴-트리부틸스탄난 유도체와 반응하여 피리미딘 고리의 5번 위치가 헤테로시클릭 고리에 의해 치환되는 유도체를 제공한다. 예를 들어, 팔라듐 촉매에 의해 매개된 화학식 (VII)의 화합물과 2-트리부틸스탄닐 티아졸의 반응은 화학식 (X)의 화합물을 생성시키며, 이는 본 발명에서 청구된 화합물의 특정 예이다.
피리미딘 고리의 4번 위치에서 아미노 기가 상기 정의된 바와 같은 알킬 기 R2에 의해 치환된 화합물은 합성법 3에 기술된 합성 경로를 이용하여 수득될 수 있다.
합성법 3
Figure pct00006

시약 및 조건: (i) NaN02 (10 eq), AcOH, RT; (j) 티오닐 클로라이드 (2 eq), DMF/DCM, 40℃, 2h; (k) R2-NH2 (3 eq), THF, RT, 24h.
화학식 (VI)의 유도체는 실온하에서 아세트산중에서 소듐 니트라이트와 반응하여 화학식 (XI)의 각각의 피리미디논을 생성시킨다. 40℃에서 DMF/DCM (1/2: v/v)의 용액중에서 상기 유도체와 티오닐 클로라이드의 반응은 화학식 (XII)의 4-클로로-피리미딘 유도체를 형성시킨다. 그 후, 화합물 (XII)은 시중에서 입수가능한 아민과 반응하여 매우 우수한 수율의 화학식 (XIII)의 목적하는 N-피리미딘-4-아민을 제공하며, 이는 본 발명의 주제이다.
화학식 (I)에 규정된 잔기 R1 및 R4가 동일한 경우, 유도체는 합성법 4에 기술된 공정에 따라 합성될 수 있다.
합성법 4
Figure pct00007
시약 및 조건: (L) N-브로모숙신이미드 (1.2 eq), DMF, RT; (m) 4- 메틸피라졸 (4 eq), 세슘 카보네이트, DMF, 85℃.
시중에서 입수가능한 화학식 (XIV)의 화합물의 브롬화는 DMF중에서 N-브로모숙신이미드와 수행되어 화학식 (XV)의 화합물을 제공한다. DMF중에서 세슘 카보네이트의 존재하에 85℃에서 다양한 시중의 피라졸과 화합물 (XIV)의 반응은 화학식 (XVI)의 화합물과 같은 2 및 6번 위치에서 동일한 피라졸 유도체에 의해 치환된 피리미딘 유도체의 형성을 유도하며, 이는 본 발명에 의해 청구된 화학식 (I)의 화합물의 특정 예이다.
유사한 방식으로, 화학식 (I)에 규정된 바와 같은 잔기 R4가 알킬 또는 시클로알킬 기인 경우, 유도체는 합성법 5에 기술된 공정에 따라 합성될 수 있다.
합성법 5
Figure pct00008
시약 및 조건: (L) N-브로모숙신이미드 (1.2 eq), DMF, RT; (m) 피라졸 (4 eq), 세슘 카보네이트, DMF, 85℃.
시중에서 입수가능한 화학식 (XVII)의 화합물의 브롬화는 DMF중에서 N- 브로모숙신이미드로 수행되어 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한다. DMA중에서 세슘 카보네이트의 존재하에 85℃에서 다양한 시중의 피라졸과 화합물 (XVIII)의 반응은 화학식 (XIX)의 화합물과 같은 유도체의 형성을 유도하며, 이는 본 발명에 의해 청구된 화학식 (I)의 화합물의 특정 예이다.
피리미딘 고리의 2 및 6번 위치에서의 치환기가 친핵성 치환에 의해 유입될 수 없는 헤테로시클릭 고리인 경우, 상응하는 유도체는 합성법 6에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다.
시중에서 입수가능한 유도체 (XVI)는 통상적인 수주키 커플링 반응으로 시중에서 입수가능한 헤테로아릴-붕산의 피나콜 에스테르와 또는 통상적인 스틸레 반응으로 시중에서 입수가능한 헤테로아릴-트리부틸스탄난 유도체와 반응하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 모든 가능한 치환기의 혼합물을 제공한다. 예를 들어, 팔라듐 촉매에 의해 캐개된 2-트리부틸스탄닐 티아졸과 화학식 (XVI)의 화합물의 반응은 화학식 (XX), (XXI) 및 (XXII)의 화합물을 생성시킨다. 이러한 중간체는 브롬화되고, 수개의 피라졸 유도체에 의해 치환되어 화학식 (XXIII), (XIV) 및 (XV)의 화합물을 제공하며, 이는 본원발명에 의해 청구된 화학식 (I)의 화합물의 특정 예를 나타낸다.
합성법 6
Figure pct00009
시약 및 조건: (h) (h) 티아졸일-2-트리부틸스탄난, 세슘 플루오라이드, 팔라듐 촉매, 디옥산, 24h, 80℃; (L) N-브로모숙신이미드 (1.2 eq), DMF, RT; (m) 피라졸e (4 eq), 세슘 카보네이트, DMF, 85℃.
약물학적 활성
아데노신 A 2a 수용체 서브타입 경쟁적 방사성 리간드 결합 분석
재조합 아데노신 수용체로부터의 인간 멤브레인을 리셉터 바이올로지, 인크. (Receptor Biology, Inc.)(USA)로부터 구입하였다.
CHO 세포로 트랜스펙션된 hA1 수용체로부터의 멤브레인, 방사성 리간드로서 [3H]-DPCPX, 완충제 (HEPES 20mM (pH=7.4), 10mM MgCl2, 100mM NaCl, 2 유닛/ml 아데노신 데아미나아제), 및 비라벨링된 리간드를 총 부피 0.2ml로 60분 동안 25℃에서 인큐베이션하여 경쟁 분석을 수행하였다. R-PIA를 사용하여 비-특이적 결합을 측정하였다. 브란델 세포 채집기 (Brandel cel1Harvester)에서 쉴라이쳐&쉴레 (Schleicher&Schuell) GF/52 필터 (사전-스며된(pre-soaked) 0.5% 폴리에틸렌이민)로 여과하였다. 비결합된 방사성 리간드를 (3 x 250㎕) HEPES 20mM (pH=7.4), 100mM NaCl 및 10mM MgCl2로 제거하였다.
헬라 (HeLa) 세포로 트랜스펙션된 hA2a 수용체로부터의 멤브레인, 방사성 리간드로서의 [3H]ZM241385, 완충제 (50mM 트리스-HCl (pH=7.4), 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 2 유닛/ml 아데노신 데아미나아제), 및 비라벨링된 리간드를 총 0.2ml 부피로 30분 동안 25℃에서 인큐베이션하여 경쟁 분석을 수행하였다. NECA를 사용하여 비특이적 결합을 특정하였다. 브란델 세포 채집기에서 쉴라이쳐&쉴레 GF/52 필터 (사전-스며된 0.5% 폴리에틸렌이민)로 여과하였다. 비결합된 방사성 리간드를 3 x 250㎕ 아이스-콜드 50mM 트리스-HCl (pH=7.4), 10mM MgCl 및 1mM EDTA로 제거하였다.
농도-반응 결합 경쟁 곡선을 6개의 상이한 농도 (10nm 내지 100μM)를 분석하여 수행하였다. 각 화합물의 억제 상수 (Ki)는 쳉-프루소프 방정식 (Cheng-Prusoff)에 의해 계산하였다:
Ki = IC50 / (l + [L] / KD)
상기 식에서, IC50은 방사성 리간드의 결합이 50%를 자치하는 화합물의 농도이며, [L]은 방사성 리간드의 유리 농도이며, KD는 각 방사성 리간드의 해리 농도이다. IC50 값은 프리즘 (Prism) 2.1 소프트웨어 (GraphPad, San Diego, CA)로 비선형 회귀분석에 데이타를 맞춰 수득되었다.
시클릭 아데노신 모노포스페이트 생성물 측정
이러한 검정은 cAMP 효소면역검정 키트 (Amersham Biosciences)를 사용하여 트랜스펙션된 아데노신 수용체에서 수행하였다. CHO-A2A 세포를 96-웰 배양 플레이트에 시딩하고 (10000 세포/웰), 10% 우태 혈청 (FCS) 및 1% L-글루타민을 함유하는 둘베코스 변형된 이글스 양료 배지 혼합물 F-12 (DMEM F-12)에서 5% CO2를 갖는 대기하에서 37℃하에 배양하였다. 세포를 200㎕ 검정 배지 (DMEM-F12 및 25mM HEPES pH=7.4)로 3회 세척하고, 37℃에서 15분 동안 30μM 폴리프람 및 시험 화합물을 함유하는 검정 배지로 사전 인큐베이션하였다. 1μM NECA를 15분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다 (총 인큐베이션 시간 30분). 반응을 키트에 공급한 세포용해 완충제로 중단하고, 효소면역감정을 울트라 이볼루션 디텍터 (Ultra Evolution detector) (Tecan)에서 450nm하에 세포내 cAMP의 검증을 위해 수행하였다. 데이타는 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) v2.01 (GraphPad Software)를 사용하여 비선형 회귀분석에 의해 맞추었다.
표 1은 일부 실시예에 대한 제 2 메신져 cAMP 생성 검정 및 결합 검정에서 수득된 A2a 아데노신 수용체에 대한 억제 상수를 나타낸다.
화합물 A2a 결합 Ki (nM) A2a cAMP Ki (nM)
실시예 1 12 25
실시예 3 11
실시예 4 6
실시예 5 14
실시예 8 18 60
실시예 9 33
실시예 10 21
실시예 13 35 50
실시예 20 14
실시예 24 16
실시예 29 10
실시예 36 8
실시예 38 7
실시예 44 14
실시예 46 17
실시예 48 7
실시예 93 1 12
화학식 (I)의 화합물이 아데노신 A2a 수용체의 잠재적인 안타고니스트임을 표 1로부터 알 수 있다.
본 발명의 유도체는 아데노신 수용체의 안타고니스트로의 처리에 의해 개선되기 쉬울 것으로 공지된 질환 특히, 아데노신 수용체의 안타고니스트의 처리에 의해 개선될 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 이러한 질환은 예를 들어, 허혈, 심실상성 부정맥, 심박 세동, 급성 신부전, 천식, 심근 재관류 손상, 유체 유지 (fluid retention)로 인한 질환, 알레르기 반응, 예컨대, 비제한적으로 비염, 두드러기, 강피증, 관절염, 기타 자가면역 질환, 염증성 장 질환, 진성 당뇨병, 비만, 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안증후군과 같은 긴장이상, 도파민 또는 신경 이완제 약물의 장기간 사용에 의해 초래되는 질환과 같은 운동장애 또는 수면 장애, 울혈심부전, 고혈압, 투석시 저혈압, 치매 및 불안 장애가 있다.
따라서, 본 발명의 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이러한 화합물 및/또는 이의 염을 포함하는 약제 조성물은 유효량의 본 발명의 피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 인간의 질환을 치료하는 방법에 이용될 수 있다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 적어도 화학식 (I)의 피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 부형제 예컨대, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 활성 성분은 제형의 성질 및 적용 전의 추가의 희석 여부에 따라 조성물의 0.001중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는, 0.01 중량% 내지 90 중량%를 이룬다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 국소, 비, 직장, 경피 또는 주사 투여에 적합한 형태로 제조된다.
본 발명의 조성물을 형성하기 위해, 활성 화합물 또는 이러한 화합물의 염과 혼합되는 약제학적으로 허용되는 부형제는 그 자체가 널리 공지되어 있으며, 사용되는 실제 부형제는 특히 조성물의 의도된 투여 방법에 따라 좌우된다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는, 주사 및 경구 투여에 적합한다. 이러한 경우, 경구 투여용 조성물은 정제, 서방형 정제, 설하 정제, 캡슐, 흡입 에어로졸, 흡입 용액, 건조 분말 흡입 또는 액체 제조물 예컨대, 엑릭시르, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 화합물을 함유하며, 이러한 제조물은 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
조성물의 제조에 사용될 수 있는 희석제는 필요에 따라 착색제 또는 향미제와 함께, 활성 성분과 양립가능한 액체 및 고체 희석제를 포함한다. 정제 또는 캡슐은 통상적으로 2 내지 500mg의 활성 성분 또는 등가량의 이의 염을 함유할 수 있다.
경구 사용에 적합한 액체 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 용액은 시럽을 제조하기 위해 예를 들어, 수크로오스와 함께 활성 화합물의 용융성 염 또는 기타 유도체의 수용액일 수 있다. 현탁액은 현탁제 또는 향미제와 함께 물과 본 발명의 불용성 활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.
비경구 주입용 조성물은 가용성 염으로부터 제조되며, 이는 동결건조되거나 되지 않을 수 있으며, 피로젠 비함유 수성 매질 또는 기타 적합한 비경구 주입용 유체중에 용해될 수 있다.
유효량은 일반적으로, 1일당 2-2000mg의 활성 성분이다. 일일 용량은 하루에 1회 이상의 처리, 바람직하게는, 1 내지 4회 처리로 투여될 수 잇다.
본 발명의 화합물의 합성법은 중간체의 제법을 포함하는 하기 실시예 (1 내지 99)에 의해 설명되며, 이는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
일반적 사항. 시약, 출발 물질 및 용매는 시중의 공급업체로부터 구입하였으며, 받은 그대로 사용하였다. 농축은 부치 로터리 증발기 (Buchi rotatory evaporator)를 사용하여 진공하에서의 증발을 나타낸다. 반응 생성물은 필요에 따라, 지시된 용매 시스템으로 실리카 겔 (40-63㎛) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분광광도 데이타는 바리안 제미니 200 (Varian Gemini 200) 분광계, 바리안 제미니 300 분광계, 바리안 이노바 400 (Varian Inova 400) 분광계 및 브룩커 DPX-250 (Brucker DPX-250) 분광계상에서 기록하였다. 용융점은 부치 535 장치에 기록하였다. HPLC-MS는 길선 피스톤 펌프 (321), 길선 864 배큠 데가서 (vacuum degasser), 길선 액체 핸들러 215, 길선 189 주입 모듈, 길선 밸브메이트 7000, 1/1000 스플리터, 길선 307 메이크-업 펌프, 길선 170 다이오드 어레이 검출기, 및 써모케스트 피니간 aQa (Thermoquest Finnigan aQa) 검출기가 장착된 길선 장치 (Gilson instrument)에서 수행하였다. 반-분리 정제는 시메트리 C18 (Symmetry C18) 역상 칼럼 (100Å, 5□m, 19 x 100mm, 워터스 (WATERS)로부터 구입), 및 이동상으로서 아세토니트릴/암모늄 포르미에이트 (0.1%, pH=3) 및 물/암모늄 포르미에이트 (0.1%, pH=3)을 사용하여 수행하였다.
중간체 1: 6- 클로로 -2-( 메틸술피닐 )피리미딘-4-아민: 300ml의 디클로로메탄중의 10.0 g (57.2 mmol)의 6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민의 교반된 용액에 200 ml의 DCM중에 용해된 15.3 g (68.6 mmol)의 m-클로로퍼벤조산 (77 % ) (Aldrich) 용액을 30분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, DCM으로 수차례 세척한 후, 건조시켜 10.4 g (94.9 %)의 중간체 1을 수득하였다.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.28 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 8.1 1 (s, 2H).
중간체 2; 5- 브로모 -6- 클로로 -2-( 메틸술피닐 )피리미딘-4-아민: 11.2 g (62.6 mmol) de N-브로모숙신이미드를 130ml의 DMF중의 10 g (52.2 mmol) 6-클로로-2-(메틸술피닐)피리미딘-4-아민의 냉 현탁액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 50분 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, 냉 DMF로 세척하고, 냉수로 수차례 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 11.4 g (81%)의 백색 고형물을 수득하였다.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.78 (s, 3H), 8.17 (d, 2H).
중간체 3: 5- 브로모 -2,6- 디클로로피리미딘 -4-아민: 2 g (12.2 mmol)의 4-아미노-2,6-디클로로피리미딘을 10 ml의 DMF에 용해시켰다. 이 용액에 2.6 g (14.6 mmol)의 N-브로모숙신이미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이러한 용액을 200 ml의 냉수에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 생성물은 백색 분말로서 2.7 g (91.9 %) 수득되었다.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.16 (d, 2H).
중간체 4: 2,5,6- 트리클로로피리미딘 -4-아민: 1 g (6.1 mmol)의 4-아미노-2,6-디클로로피리미딘을 5 ml의 DMF에 용해시켰다. 이 용액에 0.98 g (7.32 mmol) 의 N-클로로숙신이미드를 첨가하였다. 이 용액을 100 ml의 냉수에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고형물 1.4 g (80%)을 수득하였다.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.24 (d, 2H).
중간체 5: 5- 브로모 -6- 클로로 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민: 1 g (3.7 mmol)의 5-브로모-6-클로로-2-(메틸술피닐)피리미딘-4-아민 (중간체 2)을 10 ml의 DMF에 현탁시켰다. 이 현탁액에 0.33 g (4.8 mmol)의 피라졸 및 0.8 g의 세슘 카보네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물은 바로 연황색으로 변하였으며, 실온에서 ㅇ약 1 내지 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 확인시 상응하는 모노치환된 유도체로 거의 완전히 전환된 후, 용액을 100ml의 냉수에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 0.66 g (65 %)의 목적 생성물을 수득하였다.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.56 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.15 (d, 2H).
하기 중간체를 중간체 5에 기술된 공정을 이용하여 상응하는 피라졸 유도체로부터 출발하여 합성하였다.
중간체 6: 5- 브로모 -6- 클로로 -2-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.08 (s, 3H), 7.63 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (d, 2H).
중간체 7: 5- 브로모 -6- 클로로 -2-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 7.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (d, 2H).
중간체 8: 5- 브로모 -2,6- 디(1H-피라졸-1-일)피리미딘 -4(3H)-온
1.84 g (6 mmol) 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민 (실시예 1)을 20 ml 아세트산에 용해시켰다. 이 용액에 5시간에 걸쳐 4회분으로 8ml의 물중의 4.16 g (18.4 mmol)의 NaNO2 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 미정제 잔류물을 물로 세척하여 1.22 g (65.8%)의 순수 중간체 8을 수득하였다.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.50 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.53 (d, 1H).
중간체 9: 5- 브로모 -4- 클로로 -2,6- 디(1H-피라졸-1-일)피리미딘
10 ml의 DMF 및 40 ml의 DCM중의 1 g (3.26 mmol)의 5-브로모-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4(3H)-온 (중간체 8) 용액에 10ml DCM중의 0.71 ml (9.8 mmol)의 티오닐 클로라이드 용액을 적가하였다. 반응 혼ㅎ바물을 2시간 동안 환류시키고, 이 시점에서 TLC에 의해 출발 물질이 관찰되지 않았다. 용액을 NaHCO3의 포화액 및 염수 10ml로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 0.65 g (61.5%)의 4-클로로-피리미딘 유도체를 수득하였다.
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.68 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.80 (d, 1H).
중간체 10: 2,6- 디클로로 -5- 요오도 -피리미딘-4-아민: 1 g (6.1 mmol)의 4-아미노-2,6-디클로로피리미딘을 5 ml의 DMF에 용해시켰다. 이 용액에 0.76 g (7.32 mmol)의 N-요오도숙신이미드를 첨가하였다. 용액을 실온에서 18h 교반한 후, 100ml의 냉수에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 담황색 고형물 1.2 g (76%)을 수득하였다.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.1 1 (d, 2H).
중간체 11: 2,5,6- 트리클로로피리미딘 -4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.14 (d, 2H).
중간체 12: 5- 브로모 -6- 클로로 -2-(3,5-디메틸- 1H - 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.59 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 6.4 (s, 1H), 8.18 (d, 2H).
중간체 13: 5- 브로모 -6- 클로로 -2-(2H-l,2,3- 트리아졸 -2-일)피리미딘-4-아민
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.81 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.15 (d, 2H).
실시예
중간체 5의 유도체 (R1 = 피라졸)
실시예 1: 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
3ml의 DMF중의 0.15 g (0.55 mmol)의 5-브로모-6-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민 (중간체 5) 용액에 0.11 g (1.64 mmol)의 1H-피라졸 및 0.18 g (0.55 mmol)의 세슘 카보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매 DMF를 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 물로 세척하고, 건조시켜 0.13 g (77 %)의 실시예 1 화합물을 수득하였다.
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (d, 1H).
표제 화합물은 또한, 4-메틸-피라졸 대신 피라졸을 사용하면서 실시예 68에 기술된 공정을 이용하여 중간체 3으로부터 합성될 수 있다.
실시예 2 내지 33의 화합물은 중간체 5 및 상응하는 아민 또는 피라졸 유도체로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 공정을 이용하여 합성하였다:
실시예 2: 5- 브로모 -6-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (s, 3H), 6.57 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.43 (d, 2H), 8.52 (d, 1H).
실시예 3: 5- 브로모 -2-(1H- 피라졸 -1-일)-6-( 피롤리딘 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (m, 4H), 3.73 (t, 4H), 6.47 (dd, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.69 (d,1H), 8.45 (d, 1H).
실시예 4: 5- 브로모 - N 4 - 시클로펜틸 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6- 디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 6.26 (d,1H), 6.48 (dd, 1H), 6.75 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
실시예 5: 5- 브로모 -6-(피페리딘-1-일)-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.61 (m, 6H), 3.44 (m, 4H), 6.49 (dd,1H), 7.07 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
실시예 6: 5- 브로모 -6- 모르폴리노 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.48 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 6.50 (dd,1H), 7.19 (s, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
실시예 7: 5- 브로모 -6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 2.21 (s, 3H), 2.43 (t, 4H), 3.49 (t, 4H), 6.50 (dd, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
실시예 8: 5- 브로모 - N 4 - 시클로프로필 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6- 디아민
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.61 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.50 (d, 1H).
실시예 9; 6-( 아제티딘 -1-일)-5- 브로모 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.23 (q, 2H), 4.29 (t, 4H), 6.46 (dd, 1H), 6.87 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
실시예 10: 5- 브로모 - N 4 - 시클로부틸 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6- 디아민
1H-RMN (300 MHz, CDC13): δ = 1.64 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
실시예 11: 5- 브로모 -6-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (d, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.42 (d,1H).
실시예 12: 5- 브로모 -6-((R)-2- 메틸피롤리딘 -1-일)-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (d, 3H), 1.55 (m, 1H), 1 .77 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.09 (m,1H), 3.62 (m, 1H), 3.92 (m,1H), 4.52 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
실시예 13: 5- 브로모 - N 4 , N 4 -디메틸-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6- 디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.09 (s, 6H), 6.49 (dd, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.47 (d, 1H).
실시예 14: 5- 브로모 - N 4 , N 4 - 디에틸 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6- 디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.19 (t, 6H), 3.55 (c, 4H), 6.49 (dd, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H).
실시예 15: ((R)-1-(6-아미노-5- 브로모 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-일) 피롤리딘 -2-일)메탄올
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.76 (m, 1H), 1.96 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.81 (t, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
실시예 16: 1-(6-아미노-5- 브로모 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-일) 아제티딘 -3-올
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00 (m, 2H), 4.48 (m, 3H), 5.66 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.43 (d, 1H).
실시예 17: ((S)-1-(6-아미노-5- 브로모 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-일) 피롤리딘 -2-일)메탄올
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.87 (m, 5H), 3.62 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
실시예 18: 1-(6-아미노-5- 브로모 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-일) 피롤리딘 -3-올
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.83 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.96 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.44 (d, 1H).
실시예 19: 5- 브로모 -6-((S)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.04 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.90 (m, 3H), 4.08 (m, 1H), 5.40 (d, I H), 6.48 (dd, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.47 (d, 1H).
실시예 20: 5- 브로모 -6-((R)-2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.77 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.39 (d, 1H).
실시예 21: 5- 브로모 -6-((S)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일)-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.68 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.17 (m, 6H), 2.63 (m, 1H), 3.55 (t, 1H), 3.80 (m, 3H), 6.45 (dd, 1H), 6.86 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.43 (d, 1H).
실시예 22: 5- 브로모 -6-(2,5- 디메틸피롤리딘 -1-일)-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (d, 6H), 1.72 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.39 (d, 1H).
실시예 23: 5- 브로모 -6-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.67 (t, 4H), 6.50 (dd, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.73 (d,1H), 8.48 (d, 1H).
실시예 24: 5- 브로모 - N 4 - 메틸 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6- 디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.91 (d, 3H), 6.47 (dd, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).
실시예 25: 5- 브로모 - N 4 -에틸-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6- 디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (t, 3H), 3.45 (m, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.75 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
실시예 26: 5- 브로모 - N 4 -( 프로프 -2- 이닐 )-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6-디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.04 (t, 1H), 4.18 (d, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.87 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.52 (d, 1H).
실시예 27: 5- 브로모 - N 4 -(2- 모르폴리노에틸 )-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6-디아민
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.44 (t, 4H), 2.52 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.56 (t, 4H), 6.48 (dd, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
실시예 28: 5- 브로모 - N 4 -이소프로필-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6- 디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.21 (d, 6H), 4.35 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.70 (d,1H), 8.45 (d, 1H).
실시예 29: 5- 브로모 - N 4 -( 시클로프로필메틸 )-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6-디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.30 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 3.29 (t, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.81 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
실시예 30: 5- 브로모 - N 4 -프로필-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6- 디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H), 1.58 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 6.48 (dd,1H), 6.73 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 8.44 (d, 1H).
실시예 31: 5- 브로모 - N 4 -프로필-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6- 디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H), 1.58 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.73 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 8.44 (d, 1H).
실시예 32: (R)- N 4 - sec -부틸-5- 브로모 -2-(1H- pir아졸 -1-일)피리미딘-4,6- 디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
실시예 33: (S)- N 4 - sec -부틸-5- 브로모 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6- 디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
중간체 1의 유도체 ( R 1 = 피라졸 , R 4 = -S- R 7 )
실시예 34: 5- 브로모 -6-( 페닐티오 )-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
4ml의 THF중의 O.1g (0.36 mmol)의 5-브로모-6-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민 (중간체 5) 용액에 74㎕ (0.73 mmol)의 티오페놀 및 0.178 g (0.55 mmol)의 CS2CO3를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조건하에서 15분 동안 100℃에서 반응시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 10ml의 냉수에 부었다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, 냉수로 수차례 세척하고 건조시켰다.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.40 (dd, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.62 (m, 2H), 7.68 (m, 2H).
실시예 35: 5- 브로모 -6-( 메틸티오 )-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
0.05 g (0.73 mmol)의 나트륨 메탄디올레이트를 4ml의 THF중의 O.1g (0.36 mmol)의 5- 브로모-6-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민 (중간체 5) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 10ml의 냉수에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 냉수로 수차례 세척하고, 건조시켰다.
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.56 (s, 3H), 6.54 (dd, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.57 (d, 1H).
실시예 36 내지 38의 화합물은 상응하는 티올레이트의 나트륨 염을 이용하여 중간체 5로부터 실시예 35에 기술된 공정에 따라 합성하였다:
실시예 36; 5- 브로모 -6-( 에틸티오 )-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (t, 3H), 3.19 (q, 2H), 6.55 (dd, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.52 (d, 1H).
실시예 37; 5- 브로모 -6-( 프로필티오 )-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 6.56 (dd, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
실시예 38: 5- 브로모 -6-( 이소프로필티오 )-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (d, 6H), 4.04 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
중간체 1의 유도체 ( R 1 = 피라졸 , R 4 = -O- R 7 )
실시예 39: 5- 브로모 -6- 페녹시 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
4 ml의 THF중의 O.1g (0.36 mmol)의 5-브로모-6-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민 (중간체 5) 용액에 0.07 g (0.73 mmol)의 페놀 및 0.1 g (0.73 mmol)의 K2C03를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조건하에서 30분 동안 100℃ 하에 반응시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 10ml의 냉수에 부었다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고 건조시켰다.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.45 (dd, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.46 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 8.06 (d, 1H).
실시예 40 내지 42의 화합물은 상응하는 아릴- 또는 헤테로아릴페놀을 사용하여 중간체 5로부터 실시예 39에 기술된 공정에 따라 합성하였다:
실시예 40: 5- 브로모 -2-(1H- 피라졸 -1-일)-6-(피리딘-2- 일옥시 )피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.39 (dd, 1H), 6.55 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.03 (s, 2H), 8.47 (d, 1H).
실시예 41: 5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)-6-(피리딘-3-일옥시)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.46 (dd, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.56 (d, 1H).
실시예 42: 6-(5- 클로로피리딘 -3- 일옥시 )-5- 브로모 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.48 (dd, 1H), 6.37 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.1 1 (m, 2H), 8.58 (m, 2H).
실시예 43: 5- 브로모 -6- 메톡시 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
메탄올중의 나트륨 메탄올레이트 용액 (0.5M) 3ml (1.5 mmol)를 4ml의 THF중의 O.1g (0.36 mmol)의 5-브로모-6-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민 (중간체 5) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 냉수로 수차례 세척하고, 여과하고 건조시켰다.
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99 (s, 3H), 6.54 (dd, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.53 (d, 1H).
2,2,2-트리플루오로에탄올중의 나트륨 2,2,2-트리플루오로에탄올레이트 용액을 이용하여 중간체 5로부터 실시예 43에 기술된 공정에 따라 하기 실시예의 화합물을 합성하였다:
실시예 44: 6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-5- 브로모 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.17 (m, 2H), 6.56 (dd, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.64 (d, 1H).
실시예 45: 5- 브로모 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6- 디아민
디옥산 (10mL)중의 0.10 g (0.37 mmol)의 5-브로모-6-클로로-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민 (중간체 5) 및 0.05 g (0.77 mmol)의 나트륨 아지드 용액을 80℃에서 6h 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올중에 용해시키고, 목탄상 팔라듐 (10 mg)을 첨가하고, 30분 동안 수소화시켰다. 용매를 다시 증발시키고, 잔류물을 에탄올로부터 결정화시켰다.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.46 (d, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.74 (s, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
실시예 46: 5- 클로로 -2,6-디-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1 g (5.04 mmol)의 2,5,6-트리클로로피리미딘-4-아민 (중간체 4)을 5ml의 DMF중의 2.1 g (30.2 mmol)의 1H-피라졸 및 2 g (6.05 mmol)의 Cs2C03와 85℃에서 24시간 동안 반응시켰다. DMF를 진공하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 물로 수차례 세척하고 건조시켰다.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.63 (d, 1H).
실시예 47: 5- 요오도 -2,6- 디(1H-피라졸-1-일)피리미딘 -4-아민
화합물을 출발 물질로서 중간체 10을 사용하여 실시예 32에 기술된 공정에 따라 합성하였다.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.56 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.75 (d, 1H).
실시예 48: 4-아미노-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
3ml의 피리딘중의 0.2 g (0.65 mmol)의 5-브로모-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민 및 0.06 g (0.72 mmol)의 구리 (I) 시아니드를 250℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. TCL 확인 결과, 상응하는 카르보니트릴로 거의 완전히 변환된 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 셀라이트 여과하였다. 용액을 10ml의 NaHC03 포화액 및 염수로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켜 0.065 g (39.6 %)의 목적 생성물을 수득하였다.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.58 (dd,1H), 6.63 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.39 (s,1H), 8.55 (d, 1H), 8.61 (d,1H).
실시예 49: 4-아미노-6-N- 시클로펜틸아미노 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
출발물질로서 5-브로모-N4-시클로펜틸-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민 (실시예 4)을 사용하고 실시예 34에 기술된 공정에 따라 화합물을 합성하였다.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).
실시예 50: 5- 브로모 -N- 메틸 -2,6-디-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
3 ml의 THF 중의 0.1 g (0.31 mmol) 5-브로모-4-클로로-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘 (중간체 9) 용액에 0.124 g (1.84 mmol)의 메틸아민 히드로클로라이드 및 0.45 g (1.38 mmol) Ce2CO3를 첨가하였다. 반응 혼ㅎ바물을 반응 튜브에서 48시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고, 미정제 생성물을 물로 세척하고 건조하였다.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.89 (d, 3H), 6.58 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d,1H), 7.95 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
실시예 51 내지 57의 화합물을 상응하는 아민 및 5-브로모-4-클로로-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘 (중간체 9)을 출발 물질로 사용하여 실시예 50에 기재된 공정에 따라 합성하였다.
실시예 51: 5- 브로모 -N-에틸-2,6- 디(1H-피라졸-1-일)피리미딘 -4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 3.60 (m, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.95 (t,1H), 8.46 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
실시예 52: N-벤질-5- 브로모 -2,6- 디(1H-피라졸-1-일)피리미딘 -4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.75 (d, 2H), 6.53 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.44 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.55 (d, 1H).
실시예 53: 5- 브로모 -N-( 프로프 -2- 이닐 )-2,6- 디(1H-피라졸-1-일)피리미딘 -4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.14 (t, 1H), 4.32 (m, 2H), 6.59 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.71 (d, 1H).
실시예 54: 5-브로모-N-(2-모르폴리노에틸)-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.45 (t, 4H), 2.58 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.59 (t, 4H), 6.58 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
실시예 55: 5- 브로모 -N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-2,6- 디(1H-피라졸-1-일)피리미딘 -4-아민
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 2.58 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
실시예 56: 5- 브로모 -N- 시클로부틸 -2,6- 디(1H-피라졸-1-일)피리미딘 -4-아민
1H-RMN (300 MHz, CDC13): δ = 1.86 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.53 (d, 1H).
실시예 57: N-(2- 아미노에틸 )-5- 브로모 -2,6- 디(1H-피라졸-1-일)피리미딘 -4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 3.60 (m, 2H), 6.58 (dd,1H), 6.60 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
실시예 58: N 4 - tert -부틸-5- 브로모 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6- 디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.46 (s, 9H), 5.43 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.37 (d, 1H).
중간체 6의 유도체 ( R 1 = 4- 메틸 - 피라졸 )
실시예 59 내지 65의 화합물을 중간체 6 및 상응하는 아민 또는 피라졸 유도체로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 합성하였다:
실시예 59: 5- 브로모 -2-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)-6-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.09 (s, 3H), 6.60 (dd, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.87 (d,1H), 8.36 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.60 (d, 1H).
실시예 60: 6-(아제티딘-1-일)-5-브로모-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.06 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 4.28 (t, 4H), 6.81 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
실시예 61: 5- 브로모 - N 4 - 시클로펜틸 -2-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6-디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
실시예 62: 5- 브로모 - N 4 - 시클로프로필 -2-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6-디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.62 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
실시예 63: 5- 브로모 - N 4 - 시클로부틸 -2-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6-디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.63 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
실시예 64: 5- 브로모 -2-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)-6-(2- 메틸피롤리딘 -1-일)피리미딘-4- 아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (d, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
실시예 65: 5- 브로모 -2-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)-6-((R)-2- 메틸피롤리딘 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (d, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
중간체 7의 유도체 ( R 1 = 4- 클로로 -1H- 피라졸 E)
실시예 66 및 67의 화합물은 중간체 7 및 상응하는 아민 또는 피라졸 유도체로부터 출발하여 실시예 1에 대해 기술된 공정을 이용하여 합성하였다:
실시예 66: 5- 브로모 -N- 시클로프로필 -2-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6-디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.60 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
실시예 67: 6-( 아제티딘 -1-일)-5- 브로모 -2-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (q, 2H), 4.28 (t, 4H), 6.77 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
피리미딘 고리의 2번 및 6번 위치에서 동일한 치환기를 갖는 유도체:
실시예 68: 5- 브로모 -2,6-디-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
0.2 ml (2.47 mmol)의 4-메틸-1H-피라졸 및 0.4 g (1.24 mmol)의 세슘 카보네이트를 3 ml의 DMF중의 0.15 g (0.62 mmol)의 5-브로모-2,6-디클로로피리미딘-4-아민 (중간체 3) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 24h 동안 가열하였다. DMF를 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 세척하고, 건조시켜 0.16 g (78.7 %)의 백색 고형물을 수득하였다.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.07 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, 2H).
하기 유도체는 상응하는 피라졸의 유도체를 사용하여 실시예 68에 사용된 방법에 의해 합성하였다:
실시예 69: 5- 브로모 -2,6-디-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.16 (d, 2H).
실시예 70; 5- 브로모 -2,6-디-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.08 (t, 3H), 2.1 1 (t, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.40 (d, 2H).
실시예 71; 5- 브로모 -2,6-디-(3- 트리플루오로메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.49 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (d, 2H).
실시예 72: 5-브로모-2,6-디-[5-(에톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]피리미딘-4- 아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (m, 6H), 4.24 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.38 (d, 2H).
하기 실시예 상응하는 아민 또는 피라졸 유도체를 사용하여 중간체 5로부터 실시예 1에 기술된 공정에 따라 합성하였다:
실시예 73: 5- 브로모 -6-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -1-일)-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4- 아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.1 1 (s, 6H), 6.04 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.53 (d, 1H).
실시예 74: 5- 브로모 -6-(1H- 이미다졸 -1-일)-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.51 (d, 1H).
실시예 75: 5- 브로모 -6-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일)-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.52 (d, 1H).
실시예 76: 5- 브로모 -2-(1H- 피라졸 -1-일)-6-(2H- 피라졸 -2-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.58 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.54 (d, 1H).
실시예 77: 5- 브로모 -2-(1H- 피라졸 -1-일)-6-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.58 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.66 (s, 1H).
실시예 78: 5- 브로모 -6- 이소프로폭시 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1.32 (d, 6H), 5.36 (m, 1H), 6.52 (dd, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.52 (d, 1H).
실시예 79: 5- 브로모 -2-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일)-6-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.61 (dd, 1H), 7.50 (s,1H), 7.58 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.62 (d, 1H).
실시예 80: 5-브로모-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4- 아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.06 (s, 3H), 7.36 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
실시예 81: 5- 브로모 -2-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -1-일)-6-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4- 아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.08 (s, 6H), 6.01 (s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.61 (d, 1H).
실시예 82: 5- 브로모 - N 4 - 시클로펜틸 -2-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6-디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 4.40 (m, 1H), 6.01 (s,1H), 6.25 (d, 1H), 6.73 (s, 2H).
실시예 83: 5- 브로모 -2-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -1-일)-6-( 피롤리딘 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.86 (m, 4H), 2.06 (s, 6H), 3.73 (t, 4H), 6.02 (s, 1H), 6.83 (s, 2H).
실시예 84: 5- 브로모 - N 4 -이소프로필-2-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6-디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.16 (d, 6H), 2.08 (s, 6H), 4.23 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.72 (s, 2H).
하기 유도체를 출발물질로서 3,5-디메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예68에 기술된 방법에 따라 합성하였다:
실시예 85: 5- 브로모 -2,6- bis (3,5-디메틸-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.06 (s, 6H), 2.11 (s, 6H), 6.02 (s,1H), 6.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
피리미딘 고리의 위치 5 ( R 3 )에서 헤테로시클릭 고리를 함유하는 유도체:
실시예 86: 5-(l- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2,6- 디(1H-피라졸-1-일)피리미딘 -4-아민
3ml의 디옥산 및 0.5ml의 물중의 0.1 g (0.33 mmol)의 5-브로모-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민 (실시예 1), 0.10 g (0.49 mmol)의 1-메틸피라졸-4-붕산 에스테르 피나콜 에스테르, 0.23 (0.72 mmol)의 세슘 카보네이트 및 5 mg (6.5μmol)의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 디클로로메탄 착물의 혼합물을 30분 동안 140℃에서 마이크로웨이브로 조사시켰다. 실온으로 냉각 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 셀라이트 여과하였다. 용액을 10ml의 NaHC03 및 염수의 포화액으로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgS04로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 용리제로서 메틸렌 클로라이드 및 메탄올을 사용하여 실리카겔 구비된 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 45.5 mg (45.3 %)의 목적 생성물을 수득하였다.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.05 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.59 (d, 1H).
하기 유도체를, 상응하는 붕산 피나콜 에스테르를 사용하여 실시예86에 대해 기술된 방법에 의해 합성하였다:
실시예 87: 2,6-디(1H- 피라졸 -1-일)-5-(1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.56 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 13.55 (d, 1H).
실시예 88: 2,6-디(1H- 피라졸 -1-일)-5-(티오펜-2-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (d, 1H).
실시예 89: 5- 시클로프로필 -2,6- 디(1H-피라졸-1-일)피리미딘 -4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,41 (m, 2H), 0,65 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.42 (s,1H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (d, 1H).
실시예 90: 2,6-디(1H- 피라졸 -1-일)-5-(티아졸-2-일)피리미딘-4-아민
반응을 문헌 [Morgan in Chem. Eur. J. 2010, 16, 4279-4283]에 기술된 방법에 따라 수행하였다.
유리병중의 8.9 mg (13.1μmol)의 Pd-PEPPSI-IPr-촉매, 0.1 g (0.33 mmol)의 5-브로모-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민 (실시예 1), 0.1 g (0.65 mmol)의 세슘 플루오라이드 및 활성화된 분쇄된 4Å 분자체 (33 mg)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 1ml의 디옥산을 첨가하였다. 0.15 (0.39 mmol)의 2-트리부틸스탄닐티아졸을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 24h 동안 교반하였다. 혼ㅎ바물을 쓰로우 셀라이트/CsF로 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 용리제로서 메틸렌 클로라이드 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 구비된 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 47.9 mg (47.2 %)의 목적 생성물을 수득하였다.
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (d, 1H).
하기 유도체는 2-트리부틸스탄닐옥사졸을 사용하여 실시예 90에 대해 사용된 방법에 의해 합성하였다:
실시예 91: 5-( 옥사졸 -2-일)-2,6- 디(1H-피라졸-1-일)피리미딘 -4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.58 (d, 1H).
실시예 92: 5-( 트리플루오르메틸 )-2,6- 디(1H-피라졸-1-일)피리미딘 -4-아민
반응을 문헌 [Buchwald in Science 2010, 328, 1679-1681]에 기술된 방법에따라 수행하였다.
3ml의 디옥산중의 11.3 mg (20 μmol) Pd(dba)2 및 15,8 mg (29.4 μmol) 2- (디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 용액을 0.1 g (0.33 mmol)의 5-브로모-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민 (실시예 1), 0.04 g (0.65 mmol)의 칼륨 플루오라이드의 혼합물에 첨가하였다. 0.093 g (0.65 mmol)의 트리메틸(트리플루오로메틸)실란을 첨가하고, 반응물을 140℃에서 20h 동안 교반하였다. 잔류물을 용리제로서 메틸렌 클로라이드 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 구비된 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 41.6mg (43.1 %)의 목적 생성물을 수득하였다.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 6.55 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.58 (d, 1H).
피리미딘 고리의 2번 또는 6번 위치로의 탄소 결합에 의해 부착된 헤테로시클릭 고리를 함유하는 유도체:
중간체 14 내지 16을 통상적인 스틸 반응으로 2,6-디클로로피리미딘-4-아민 및 2-(트리부틸스탄닐)티아졸로부터 출발하여 실시예 90에 기술된 공정을 사용하여 합성하였다. 3개의 형성된 중간체를 용리제로서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하였다:
중간체 14: 2- 클로로 -6-(티아졸-2-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.80 (s,1H), 7.50 (s, 2H), 7.64 (d, 1H), 8.09 (d, 1H).
중간체 15: 6- 클로로 -2-(티아졸-2-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.78 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H).
중간체 16: 2,6- 디(티아졸-2-일)피리미딘 -4-아민
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.84 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.1 1 (d, 1H).
하기 중간체를 출발 물질로서 상응하는 티아졸릴피리미딘-4-아민 유도체 및 N-브로모숙신이미드로부터 중간체 3에 대해 기술된 공정에 따라 합성하였다:
중간체 17; 5- 브로모 -2- 클로로 -6-(티아졸-2-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 7.41 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.16 (s, 2H).
중간체 18; 5-브로모-6- 클로로 -2-(티아졸-2- 일 )피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.17 (s, 2H).
실시예 93; 5- 브로모 -2,6- 디(티아졸-2-일)피리미딘 -4-아민
화합물을 출발 물질로서 중간체 16을 사용하여 중간체 3의 합성법에 대해 기술된 공정에 따라 합성하였다:
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 7.35 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.18 (s, 2H).
실시예 94 및 95의 화합물을 상응하는 중간체 17 및 18 및 피라졸로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 합성하였다:
실시예 94; 5- 브로모 -2-(1H- 피라졸 -1-일)-6-(티아졸-2-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.42 (d, 1H).
실시예 95; 5- 브로모 -6-(1H- 피라졸 -1-일)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-4-아민
1H-RM (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.60 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.60 (d, 1H).
실시예 96; 5- 브로모 -N-[1-(디메틸아미노)프로판-2-일]-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6- 디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (d, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.20 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.77 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
실시예 97: 5- 브로모 - N 4 -(l- 메톡시프로판 -2-일)-2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4,6-디아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.40 (d, 2H), 4.43 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.77 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
실시예 98: 5- 브로모 -6-(1H- 피라졸 -1-일)-2-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (d, 1H).
실시예 99: 5- 브로모 -6- 에톡시 -2-(1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-4-아민
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (d, 6H), 5.29 (m, 2H), 6.54 (dd, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.54 (d, 1H).

Claims (27)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00010

    상기 식에서,
    - R1은 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 알콕시 또는 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상에 의해 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로아릴 고리를 나타내며,
    - R2는 독립적으로,
    a) 수소 원자
    b) 시클로알킬 또는 알킬 기 (이는 하나 이상의 할로겐 원자, 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시 기에 의해 치환되거나 비치환됨)
    - R3는 독립적으로,
    a) 할로겐 원자
    b) 시아노 기
    c) 트리플루오로메틸 기
    d) 시클로프로필 또는 시클로부틸 기
    e) 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 기 예컨대, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환되는 5원 헤테로아릴 기이며;
    - R4는 독립적으로,
    a) 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 기 예컨대, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환되는 5원 헤테로아릴 기
    b) 기 N(R5)(R6), 여기서, R5 및 R6은 독립적으로,
    - 수소 원자
    - 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 기 예컨대, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 탄소원자수가 3 내지 6개인 알킬 또는 시클로알킬 기이거나,
    - R5 및 R6은 질소 원자와 함께, 4 내지 6원의 포화된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기에 추가의 헤테로원자가 삽입될 수 있으며, 이는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 알킬 기, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환되며,
    c) 기 -OR7 또는 -SR7, 여기서, R7은 독립적으로,
    - 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 기 예컨대, 알킬, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 알킬 또는 시클로알킬 기,
    - 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 고리이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 선택적으로 하나 또는 2개의 할로겐 원자 또는 하나 또는 2개의 메틸 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환되거나 비치환된 피라졸, 티아졸 또는 트리아졸 고리인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R2가 수소 원자인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R3가 선택적으로 브롬 원자, 염소 원자 또는 시아노 기인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, R4가 피라졸 고리의 질소 원자를 통해 피리미딘 고리의 2번 위치에 부착된 피라졸 고리이며, 이러한 피라졸 고리는 하나 또는 2개의 할로겐 원자 또는 하나 또는 2개의 메틸 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환되거나 비치환된 화합물.
  6. 제 4항에 있어서, R4가 2-티아졸릴 고리이며, 이러한 티아졸 고리는 하나 또는 2개의 할로겐 원자 또는 하나 또는 2개의 메틸 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환되거나 비치환된 화합물.
  7. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, R4는 제 1항에 정의된 바와 같은 -N(R5)(R6)인 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, R5는 수소 원자이며, R6은 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬아미노에 의해 치환되거나 비치환된 알킬 또는 시클로알킬기인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, R3이 브롬 또는 염소 원자인 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, R1 및 R4가 독립적으로, 피라졸 또는 티아졸 고리이며, 이 둘은 하나 또는 2개의 할로겐 원자 또는 하나 또는 2개의 메틸 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환되거나 비치환되는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, R2는 수소 원자인 화합물.
  12. 제 9항에 있어서, R1 및 R4가 하나 또는 2개의 할로겐 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸 기로 치환되거나 비치환된 피라졸 고리인 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, R2가 수소 원자인 화합물.
  14. 제 9항에 있어서, R1이 하나 또는 2개의 할로겐 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환되거나 비치환된 피라졸 또는 티아졸 고리이며, R4는 -N(R5)(R6)인 화합물.
  15. 제 9항에 있어서, R1은 하나 또는 2개의 할로겐 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환되거나 비치환된 피라졸 또는 티아졸 고리이며, R4는 SR7 또는 OR7이며, 여기서, R7은 플루오르 원자에 의해 치화되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 알킬기인 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, 하기 중 하나인 화합물:
    5-브로모-6-이소프로필-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-6-시클로프로필-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-N4-시클로펜틸-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5-브로모-6-(피페리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-6-모르폴리노-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5- 브로모-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-N4-시클로프로필-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    6- (아제티딘-1-일)-5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-N4-시클로부틸-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5-브로모-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-6-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-N4,N4-디메틸-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5-브로모-N4,N4-디에틸-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    {(R)-1-[6-아미노-5 -브로모-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일 }메탄올
    1-[6-아미노-5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일]아제티딘-3-올
    {(S)-1-[6-아미노-5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메탄올
    1 -[6-아미노-5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일]피롤리딘-3-올
    5-브로모-6-((S)-3 -플루오로피롤리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-6-[(R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-6-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-6-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-N4-메틸-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5-브로모-N4-에틸-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5-브로모-N4-(프로프-2-이닐)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5-브로모-N4-(2-모르폴리노에틸)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5-브로모-N4-이소프로필-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5-브로모-N4-(시클로프로필메틸)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5-브로모-N4-프로필-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5-클로로-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-요오도-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    4-아미노-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
    4-아미노-6-N-시클로펜틸아미노-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
    5- 브로모-N-메틸-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-N-에틸-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    N-벤질-5-브로모-2,6-디(1H-피라졸-] -일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-N-(프로프-2-이닐)-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-N-(2-모르폴리노에틸)-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-N-시클로부틸-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    N-(2-아미노에틸)-5-브로모-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    N4-tert-부틸-5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5- 브로모-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    6- (아제티딘-1-일)-5 -브로모-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-N4-시클로펜틸-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5-브로모-N4-시클로프로필-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5-브로모-N4-시클로부틸-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5-브로모-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-6-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-N-시클로프로필-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    6-(아제티딘-1-일)-5-브로모-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-2,6-디-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-2,6-디-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-2,6-디-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-2,6-디-(3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-2,6-디-[5-(에톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]피리미딘-4-아민
    5-브로모-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-6-(1H-이미다졸-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)-6-(2H-1,2,3 -트리아졸-2-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)-6-(1H- 1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-6-이소프로폭시-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-N4-시클로펜틸-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5-브로모-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-N4-이소프로필-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5-브로모-2,6-비스(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    2,6-디(1H-피라졸-1-일)-5 -(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민
    2,6-디(1H-피라졸-1-일)-5 -(티오펜-2-일)피리미딘-4-아민
    5-시클로프로필-2,6-디(1H-피라졸-l -일)피리미딘-4-아민
    2,6-디(1H-피라졸-1-일)-5-(티아졸-2-일)피리미딘-4-아민
    2,6-디(1H-피라졸-1-일)-5-(옥사졸-2-일)피리미딘-4-아민
    5-(트리플루오르메틸)-2,6-디(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-2,6-디(티아졸-2-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-2-(1H-피라졸-1-일)-6-(티아졸-2-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-6-(1H-피라졸-1-일)-2-(티아졸-2-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-N4-[1-(디메틸아미노)프로판-2-일]-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5-브로모-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4,6-디아민
    5-브로모-6-(1H-피라졸-1-일)-2-(2H-1,2,3 -트리아졸-2-일)피리미딘-4-아민
    5-브로모-6-에톡시-2-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민.
  17. 제 1항 내지 제 16항중의 어느 한 항에 있어서, 아데노신 수용체의 안타고니즘에 의해 개선되기 쉬운 병리학적 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  18. 제 1항 내지 제 16항중의 어느 한 항에 있어서, 아데노신 A2a 수용체의 안타고니즘에 의해 개선되기 쉬운 병리학적 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  19. 제 1항 내지 제 16항중의 어느 한 항에 있어서, 병리학적 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 것으로서, 이러한 병리학적 상태 또는 질환이 허혈, 심실상성 부정맥, 심박 세동, 급성 신부전, 심근 재관류 손상, 유체 유지 (fluid retention)로 인한 질환, 알레르기 반응, 예컨대, 비제한적으로 비염, 두드러기, 강피증, 관절염, 기타 자가면역 질환, 염증성 장 질환, 진성 당뇨병, 비만, 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안증후군과 같은 긴장이상, 도파민 또는 신경 이완제 약물의 장기간 사용에 의해 초래되는 질환과 같은 운동장애 또는 수면 장애, 울혈심부전, 고혈압, 투석시 저혈압, 치매, 불안 장애, 및 녹내장인 화합물.
  20. 제 19항에 있어서, 병리학적 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 것으로서, 이러한 병리학적 상태 또는 질환이 부정맥, 심박 세동, 파킨슨병, 헌틴텅병, 알츠하이머병, 하지불안증후군과 같은 긴장이상, 도파민 또는 신경 이완제 약물의 장기간 사용에 의해 초래되는 질환과 같은 운동장애 또는 수면장애, 치매, 불안 장애 및 진성 당뇨병인 화합물.
  21. 제 1항 내지 제 16항중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  22. 유효량의 제 1항 내지 제 16항중의 어느 한 항에 따른 화합물을 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 아데노신 A2a 수용체의 안타고니즘에 의해 개선되기 쉬운 병리학적 상태 또는 질환을 앓는 피검체를 치료하는 방법.
  23. 제 1항 내지 제 16항중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한 허혈, 심실상성 부정맥, 심박 세동, 급성 신부전, 심근 재관류 손상, 유체 유지로 인한 질환, 알레르기 반응, 예컨대, 비제한적으로 비염, 두드러기, 강피증, 관절염, 기타 자가면역 질환, 염증성 장 질환, 진성 당뇨병, 비만, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 하지불안증후군과 같은 긴장이상, 도파민 또는 신경 이완제 약물의 장기간 사용에 의해 초래되는 질환과 같은 운동장애 또는 수면 장애, 울혈심부전, 고혈압, 투석시 저혈압, 치매, 불안 장애 및 진성 당뇨병을 치료하기 위한 또 다른 화합물을 포함하는 조합 생성물.
  24. 제 1항 내지 제 16항중의 어느 한 항에 따른 화합물과 레보도파 (levodopa), 도파민 아고니스트, MAO-B 억제제, 아세틸콜린 에스테라아제 억제제 또는 파킨슨병, 헌틴텅병 및 알츠하이머병을 치료하는데 사용되는 임의의 약물을 포함하는 조합 생성물.
  25. 제 1항 내지 제 16항중의 어느 한 항에 따른 화합물과 레보도파), 도파민 아고니스트, MAO-B 억제제, 아세틸콜린 에스테라아제 억제제 또는 파킨슨병, 헌틴텅병, 알츠하이머병, 하지불안증후군과 같은 긴장이상, 도파민 또는 신경 이완제 약물의 장기간 사용에 의해 초래되는 질환과 같은 운동장애 또는 수면 장애, 치매, 불안 장애를 치료하는데 사용되는 임의의 약물을 포함하는 조합 생성물의 용도.
  26. 제 1항 내지 제 16항중의 어느 한 항에 따른 화합물과 인슐린, 메트포르민 (metformine), GLP-아고니스트, 설포닐-우레아, DPP-IV 억제제 또는 당뇨병을 치료하는데 사용된 임의의 약물을 포함하는 조합 생성물.
  27. 제 1항 내지 제 16항중의 어느 한 항에 따른 화합물과 인슐린, 메트포르민, GLP-아고니스트, 설포닐-우레아, DPP-IV 억제제 또는 당뇨병을 치료하는데 사용된 임의의 약물을 포함하는 조합 생성물의 용도.
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