JP2013523711A - アデノシンa2a受容体拮抗薬としての4−アミノピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
a)水素原子、
b)アルキル基、またはシクロアルキル基、それらは1以上のハロゲン原子、または1以上のシクロアルキル基、水酸基、もしくはアルコキシ基によって必要に応じて置換される。
a)ハロゲン原子
b)シアノ基
c)トリフルオロメチル基
d)シクロプロピル基またはシクロブチル基
e)1以上のハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ等の1以上の基によって必要に応じて置換される5員ヘテロアリール基。
a)1以上のハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルコキシアルキル等の1以上の基によって必要に応じて置換される5員ヘテロアリール基、
b)N(R5)(R6)基、ここで、R5およびR6は独立して以下を表す。
−水素原子、
−1以上のハロゲン原子、またはシクロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ等の1以上の基によって必要に応じて置換される、直鎖または分岐したアルキル基、またはシクロアルキル基。
−R5およびR6は窒素原子と共に形成されて、さらなるヘテロ原子が挿入され得る4〜6員の飽和複素環基に結合し、1以上のハロゲン原子によって必要に応じて置換される。
c)−OR7または−SR7基、ここで、R7は独立して以下を表す。
−1以上のハロゲン原子、またはシクロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ等の1以上の基によって必要に応じて置換される、直鎖または分岐したアルキル基、またはシクロアルキル基、
−1以上のハロゲン原子で必要に応じて置換されるフェニル環。
5−ブロモ−6−イソプロピル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−シクロプロピル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N4−シクロペンチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−6−(ピペリジン−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−モルホリノ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N4−シクロプロピル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
6(アゼチジン−1−イル)−5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N4−シクロブチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−6−(2−メチルピロリジン−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−((R)−2−メチルピロリジン−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N4,N4−ジメチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4,N4−ジエチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
{(R)−1−[6−アミノ−5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピロリジン−2−イル}メタノール
1−[6−アミノ−5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アゼチジン−3−オール
{(S)−1−[6−アミノ−5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−2−イル}メタノール
1−[6−アミノ−5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
5−ブロモ−6−((S)−3−フルオロピロリジン−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−[(R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−[(S)−3−(ジメトキシアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N4−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4−エチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4−(プロプ−2−イニル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4−(2−モルホリノエチル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4−イソプロピル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4−(シクロプロピルメチル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4−プロピル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−クロロ−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ヨード−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
4−アミノ−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル
4−アミノ−6−N−シクロペンチルアミノ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル
5−ブロモ−N−メチル−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N−エチル−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
N−ベンジル−5−ブロモ−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N−(プロプ−2−イニル)−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N−(2−モルホリノエチル)−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N−シクロブチル−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
N−(2−アミノエチル)−5−ブロモ−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
N4−tert−ブチル−5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−2−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
6−(アゼチジン−1−イル)−5−ブロモ−2−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N4−シクロペンチル−2−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4−シクロプロピル−2−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4−シクロブチル−2−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−2−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−((R)−2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N−シクロプロピル−2−(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
6−(アゼチジン−1−イル)−5−ブロモ−2−(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2,6−ジ−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2,6−ジ−(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2,6−ジ−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2,6−ジ−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2,6−ジ−[5−(エトキシカルボニル)−3−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−[3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−イソプロポキシ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2−(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2−(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N4−シクロペンチル−2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N4−イソプロピル−2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−2,6−ビス(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン
2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)−5−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−アミン
5−シクロプロピル−2,6−ジ(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)−5−(チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン
2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン
5−(トリフルオロメチル)−2,6−ジ(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2,6−ジ(チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−(チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N4−[1−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4−(1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−エトキシ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
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スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
アデノシンA 2a 受容体サブタイプ競合放射性リガンド結合アッセイ
組み換えアデノシン受容体からのヒト膜を、Receptor Biology,Inc(USA)から購入した。
Ki=IC50/(1+[L]/KD)
IC50は放射性リガンドの50%の結合に取って代わる化合物の濃度であり、[L]は放射性リガンドの遊離濃度であり、およびKDは各放射性リガンドの解離定数である。IC50値はPrism2.1ソフトウェア(GraphPad、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて、データを非線形回帰に適合させて得た。
これらの試験はcAMP酵素免疫測定キット(Amersham Biosciences)を用いて、形質移入されたアデノシン受容体で行った。CHO−A2A細胞を96ウェル培養プレートに播種(10000細胞/ウェル)し、10%のウシ胎仔血清(FCS)、および1%のL−グルタミンを含むダルベッコ改変イーグル培地栄養混合物F−12(DMEM F−12)中において、5%のCO2雰囲気下で37℃にてインキュベートした。細胞を200μlのアッセイ培地(DMEM−F12、および25mMのHEPES pH=7.4)で3回洗浄し、30μMのロリプラムおよび試験化合物を含むアッセイ培地と共に、37℃で15分間プレインキュベートした。1μMのNECAを37℃で15分間インキュベートした(全インキュベーション時間、30分)。反応をキットから供給される溶解緩衝液を用いて停止し、細胞内cAMPを検出するために、Ultra Evolution検出器(Tecan)を用いて450nmで酵素免疫測定を実施した。データをGraphPad Prism v2.01(GraphPad Software)を用いて非線形回帰に適合させた。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=3.28(s,3H),6.64(s,1H),8.11(s,2H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.78(s,3H),8.17(d,2H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=8.16(d,2H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=8.24(d,2H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.56(dd,1H),7.81(d,1H),8.44(d,1H),8.15(d,2H)。
1H−RM(300MHz,DMSO−d6):δ=2.08(s,3H),7.63(s,1H),8.21(s,1H),8.17(d,2H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=7.94(s,1H),8.57(s,1H),8.13(d,2H)。
1.84g(6mmol)の5−ブロモ2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(実施例1)を20mlの酢酸に溶解させた。この溶液に、4つのバッチ中の8mlの水中の4.16g(18.4mmol)のNaNO2溶液を5時間かけて添加した。混合物を室温にて30時間撹拌した。溶媒を真空下にて除去し、粗残留物を水で洗浄することで、1.22g(65.8%)の純粋な中間体8が生じた。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.50(m,2H),7.73(d,1H),7.75(d,1H),8.30(d,1H),8.53(d,1H)。
10mlのDMFおよび40mlのDCM中の1g(3.26mmol)の5−ブロモ−2,6−ジ(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4(3H)−オン(中間体8)溶液に、10mlのDCM中の0.71ml(9.8mmol)の塩化チオニル溶液を滴下して添加した。反応混合物を2時間還流し、その時点で、出発物質はTLCによって観察されなかった。溶液を10mlの飽和NaHCO3溶液および塩水で2回抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させて濃縮し、0.65g(61.5%)の4−クロロ−ピリミジン誘導体を得た。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.68(dd,1H),6.73(dd,1H),7.95(d,1H),8.02(d,1H),8.76(d,1H),8.80(d,1H)
1g(6.1mmol)の4−アミノ−2,6−ジクロロミリジンを5mlのDMFに溶解させた。この溶液に0.76g(7.32mmol)のN−ヨードスクシンイミドを添加した。溶液を室温にて18時間撹拌し、その後100mlの冷水に注いだ。生成した沈殿物を水でろ過、洗浄し、乾燥させることで、1.2g(76%)の黄白色の個体が生じた。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=8.11(d,2H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=8.14(d,2H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.59(s,3H),2.65(s,3H),6.4(s,1H),8.18(d,2H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=7.81(d,1H),8.44(d,1H),8.15(d,2H)。
3mlのDMF中の0.15g(0.55mmol)の5−ブロモ−6−クロロ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(中間体5)溶液に、0.11g(1.64mmol)の1H−ピラゾールおよび0.18g(0.55mmol)の炭酸セシウムを添加した。混合物を85℃で24時間撹拌し、溶媒のDMFを減圧下で濃縮した。粗残留物を水で洗浄し、乾燥させて0.13g(77%)の実施例1を得た。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.57(dd,1H),6.60(dd,1H),7.52(s,1H),7.81(d,1H),7.87(d,1H),8.41(s,1H),8.51(d,1H),8.60(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.12(s,3H),6.57(dd,1H),7.53(s,1H),7.70(s,1H),7.81(d,1H),8.32(s,1H),8.43(d,2H),8.52(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.85(m,4H),3.73(t,4H),6.47(dd,1H),6.85(s,2H),7.69(d,1H),8.45(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.55(m,4H),1.70(m,2H),1.96(m,2H),4.40(m,1H),6.26(d,1H),6.48(dd,1H),6.75(s,2H),7.71(d,1H),8.46(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.61(m,6H),3.44(m,4H),6.49(dd,1H),7.07(s,2H),7.72(d,1H),8.45(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=3.48(t,4H),3.71(t,4H),6.50(dd,1H),7.19(s,2H),7.74(d,1H),8.48(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.21(s,3H),2.43(t,4H),3.49(t,4H),6.50(dd,1H),7.12(s,2H),7.73(d,1H),8.46(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=0.61(m,2H),0.71(m,2H),2.90(m,1H),6.48(dd,1H),6.73(d,1H),6.76(s,2H),7.71(d,1H),8.50(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.23(q,2H),4.29(t,4H),6.46(dd,1H),6.87(s,2H),7.70(d,1H),8.42(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,CDCl3):δ=1.64(m,2H),2.13(m,2H),2.23(m,2H),4.60(m,1H),6.48(dd,1H),6.72(d,1H),6.76(s,2H),7.70(d,1H),8.46(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.21(d,3H),1.55(m,1H),1.75(m,1H),1.94(m,1H),2.08(m,1H),3.62(m,1H),3.94(m,1H),4.52(m,1H),6.48(dd,1H),6.88(s,2H),7.71(d,1H),8.42(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.21(d,3H),1.55(m,1H),1.77(m,1H),1.93(m,lH),2.09(m,1H),3.62(m,1H),3.92(m,1H),4.52(m,1H),6.48(dd,1H),6.88(s,2H),7.71(d,1H),8.42(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=3.09(s,6H),6.49(dd,1H),7.00(s,2H),7.72(d,1H),8.47(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.19(t,6H),3.55(c,4H),6.49(dd,1H),6.96(s,2H),7.72(d,1H),8.41(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.76(m,1H),1.96(m,4H),3.64(m,2H),3.91(m,1H),4.51(m,1H),4.81(t,1H),6.49(dd,1H),6.90(s,2H),7.71(d,1H),8.45(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=4.00(m,2H),4.48(m,3H),5.66(d,1H),6.47(dd,1H),6.90(s,2H),7.70(d,1H),8.43(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.87(m,5H),3.62(m,2H),3.91(m,1H),4.52(m,1H),4.83(m,IH),6.49(dd,1H),6.90(s,2H),7.72(d,1H),8.46(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.83(m,1H),1.90(m,1H),3.58(m,1H),3.74(m,1H),3.88(m,2H),4.32(m,1H),4.96(d,1H),6.47(dd,1H),6.85(s,2H),7.70(d,1H),8.44(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.04(m,1H),2.17(m,1H),3.90(m,3H),4.08(m,1H),5.40(d,1H),6.48(dd,1H),6.96(s,2H),7.71(d,1H),8.47(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.77(m,2H),1.95(m,2H),3.24(s,3H),3.30(m,1H),3.54(m,1H),3.61(m,1H),3.98(m,1H),4.67(m,1H),6.47(dd,1H),6.90(s,2H),7.69(d,1H),8.39(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.68(m,1H),2.04(m,1H),2.17(m,6H),2.63(m,1H),3.55(t,1H),3.80(m,3H),6.45(dd,1H),6.86(s,2H),7.68(d,1H),8.43(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.34(d,6H),1.72(m,2H),2.00(m,2H),4.65(m,2H),6.48(dd,1H),6.85(s,2H),7.71(d,1H),8.39(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=4.67(t,4H),6.50(dd,1H),7.15(s,2H),7.73(d,1H),8.48(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.91(d,3H),6.47(dd,1H),6.70(s,2H),6.75(m,1H),7.70(d,1H),8.49(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.15(t,3H),3.45(m,2H),6.47(dd,1H),6.71(s,2H),6.75(t,1H),7.70(d,1H),8.46(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=3.04(t,1H),4.18(d,2H),6.50(dd,1H),6.87(s,2H),7.16(t,1H),7.72(d,1H),8.52(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.44(t,4H),2.52(t,2H),3.52(t,2H),3.56(t,4H),6.48(dd,1H),6.61(t,1H),6.76(s,2H),7.70(d,1H),8.45(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.21(d,6H),4.35(m,1H),6.19(d,1H),6.47(dd,1H),6.74(s,2H),7.70(d,1H),8.45(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=0.30(m,2H),0.41(m,2H),1.13(m,1H),3.29(t,2H),6.48(dd,1H),6.73(s,2H),6.81(t,1H),7.71(d,1H),8.45(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=0.88(t,3H),1.58(m,2H),3.38(m,2H),6.48(dd,1H),6.73(m,3H),7.70(d,1H),8.44(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=0.88(t,3H),1.58(m,2H),3.38(m,2H),6.48(dd,1H),6.73(m,3H),7.70(d,1H),8.44(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=0.87(t,3H),1.18(d,3H),1.53(m,1H),1.60(m,1H),4.18(m,1H),6.13(d,1H),6.47(dd,1H),6.74(s,2H),7.71(d,1H),8.45(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=0.87(t,3H),1.18(d,3H),1.53(m,1H),1.60(m,1H),4.18(m,1H),6.14(d,1H),6.48(dd,1H),6.74(s,2H),7.71(d,1H),8.45(d,1H)。
5−ブロモ−6−(フェニルチオ)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
4mlのTHF中の0.1g(0.36mmol)の5−ブロモ−6−クロロ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(中間体5)溶液に、74μl(0.73mmol)のチオフェノール、および0.178g(0.55mmol)のCs2CO3を添加した。混合物を100℃にて15分間マイクロ波条件下で反応させた。その後、反応混合物を10mlの冷水中に入れた。生成した白色沈殿物を冷水で数回ろ過、洗浄して乾燥させた。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.40(dd,1H),7.39(t,1H),7.54(m,4H),7.62(m,2H),7.68(m,2H)。
0.05g(0.73mmol)のナトリウムメタンチオラートを、4mlのTHF中の0.1g(0.36mmol)の5−ブロモ−6−クロロ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(中間体5)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。その後、10mlの冷水中に入れた。生成した沈殿物を冷水で数回ろ過、洗浄して乾燥させた。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.56(s,3H),6.54(dd,1H),7.47(s,2H),7.78(d,1H),8.57(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.34(t,3H),3.19(q,2H),6.55(dd,1H),7.46(s,2H),7.79(d,1H),8.52(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.01(t,3H),1.71(m,2H),3.18(t,2H),6.56(dd,1H),7.47(s,2H),7.79(d,1H),8.51(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.40(d,6H),4.04(m,1H),6.55(dd,1H),7.46(s,2H),7.79(d,1H),8.51(d,1H)。
5−ブロモ−6−フェノキシ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
4mlのTHF中の0.1g(0.36mmol)の5−ブロモ−6−クロロ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(中間体5)溶液に、0.07g(0.73mmol)のフェノール、および0.1g(0.73mmol)のK2CO3を添加した。混合物を100℃にて30分間マイクロ波条件下にて反応させた。その後、反応混合物を10mlの冷水中に入れた。生成した白色沈殿物を冷水で数回ろ過、洗浄して乾燥させた。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.45(dd,1H),7.26(m,4H),7.46(m,3H),7.70(d,1H),8.06(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.39(dd,1H),6.55(m,2H),7.58(t,1H),7.69(d,1H),7.80(m,1H),8.03(s,2H),8.47(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.46(dd,1H),7.33(s,2H),7.52(d,1H),7.71(s,1H),7.77(d,1H),8.07(d,1H),8.51(d,1H),8.56(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.48(dd,1H),6.37(s,2H),7.73(s,1H),8.11(m,2H),8.58(m,2H)。
3ml(1.5mmol)のナトリウムメトキシド/メタノール溶液(0.5M)を、4mlのTHF中の0.1g(0.36mmol)の5−ブロモ−6−クロロ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(中間体5)溶液に添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を冷水で数回洗浄し、ろ過して乾燥させた。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=3.99(s,3H),6.54(dd,1H),7.31(s,2H),7.77(d,1H),8.53(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=5.17(m,2H),6.56(dd,1H),7.33(s,2H),7.79(d,1H),8.64(d,1H)。
ジオキサン(10mL)中の0.10g(0.37mmol)の5−ブロモ−6−クロロ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(中間体5)および0.05g(0.77mmol)のアジ化ナトリウムの溶液を80℃で6時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに溶解し、木炭上Pd(10mg)を添加して水素化を30分間行った。溶媒を再度蒸発させ、残留物をエタノールから結晶化した。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.46(d,1H),6.70(s,2H),6.74(s,2H),7.69(d,1H),8.48(d,1H)。
1g(5.04mmol)の2,5,6−トリクロロピリミジン−4−アミン(中間体4)を、5mlのDMF中の2.1g(30.2mmol)の1H−ピラゾールおよび2g(6.05mmol)のCs2CO3と85℃で24時間反応させた。DMFを真空下で除去し、粗残留物を水で数回洗浄して、その後乾燥させた。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.57(dd,1H),6.62(dd,1H),7.70(s,1H),7.81(d,1H),7.90(d,1H),8.36(s,1H),8.59(d,1H),8.63(d,1H)。
本化合物は、中間体10を出発物質として用い、実施例32に記載の手順を使用して合成した。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.56(dd,1H),6.60(dd,1H),7.55(s,2H),7.79(d,1H),7.87(d,1H),8.74(d,1H),8.75(d,1H)。
3mlのピリジン中の0.2g(0.65mmol)の5−ブロモ−2,6−ジ(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミンおよび0.06g(0.72mmol)のシアン化銅(I)混合物に、250℃にて20分間マイクロ波を照射した。TLCによって示されるように対応するカルボニトリルへのほぼ完全な変換の後、酢酸エチルを添加し、セライトを通してろ過した。溶液を10mlの飽和NaHCO3溶液および塩水を用いて2回抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させて濃縮し、0.065g(39.6%)の所望の生成物を得た。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.58(dd,1H),6.63(dd,1H),7.72(s,1H),7.81(d,1H),7.89(d,1H),8.39(s,1H),8.55(d,1H),8.61(d,1H)。
化合物は、実施例34に記載の手順、および5−ブロモ−N4−シクロペンチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(実施例4)を出発物質として用いて合成した。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.55(m,4H),1.70(m,2H),1.96(m,2H),4.41(m,1H),6.25(d,1H),6.48(dd,1H),6.74(s,2H),7.73(d,1H),8.48(d,1H)。
3mlのTHF中の0.1g(0.31mmol)の5−ブロモ−4−クロロ−2,6−ジ(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン(中間体9)溶液に、0.124g(1.84mmol)のメチルアミン塩酸塩、および0.45g(1.38mmol)のCe2CO3を添加した。反応混合物を反応管中で48時間室温にて撹拌した。THFを真空下で除去し、粗生成物を水で洗浄して乾燥させた。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.89(d,3H),6.58(dd,1H),6.60(dd,1H),7.83(d,1H),7.87(d,1H),7.95(m,1H),8.46(d,1H),8.65(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.22(t,3H),3.60(m,2H),6.58(dd,1H),6.60(dd,1H),7.83(d,1H),7.87(d,1H),7.95(t,1H),8.46(d,1H),8.65(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=4.75(d,2H),6.53(dd,1H),6.57(dd,1H),7.30(m,3H),7.44(d,2H),7.79(d,1H),7.82(d,1H),8.43(d,1H),8.51(t,1H),8.55(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=3.14(t,1H),4.32(m,2H),6.59(dd,lH),6.61(dd,1H),7.85(d,1H),7.89(d,1H),8.30(t,1H),8.48(d,1H),8.71(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.45(t,4H),2.58(t,2H),3.57(t,2H),3.59(t,4H),6.58(dd,1H),6.60(dd,1H),7.68(t,1H),7.83(d,1H),7.87(d,1H),8.48(d,1H),8.65(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.37(m,2H),1.48(m,4H),2.44(m,4H),2.58(t,2H),3.60(m,2H),6.58(dd,1H),6.60(dd,1H),7.66(t,1H),7.83(d,1H),7.87(d,1H),8.48(d,1H),8.65(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,CDCl3):δ=1.86(m,2H),2.04(m,2H),2.54(m,2H),4.75(m,1H),6.22(d,1H),6.46(dd,1H),6.48(dd,1H),7.81(d,1H),7.82(d,1H),8.42(d,1H),8.53(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.22(t,3H),3.60(m,2H),6.58(dd,1H),6.60(dd,1H),7.83(d,1H),7.87(d,1H),7.95(t,1H),8.46(d,1H),8.65(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.46(s,9H),5.43(s,1H),6.48(dd,1H),6.76(s,2H),7.71(d,1H),8.37(d,1H)。
59〜65の実施例は、中間体6および対応するアミンまたはピラゾールの誘導体から出発する実施例1に記載の手順を使用して合成した。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.09(s,3H),6.60(dd,1H),7.50(s,1H),7.63(s,1H),7.87(d,1H),8.36(s,1H),8.38(s,1H),8.60(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.06(s,3H),2.23(m,2H),4.28(t,4H),6.81(s,2H),7.51(s,1H),8.19(s,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.55(m,4H),1.70(m,2H),1.96(m,2H),2.08(s,3H),4.40(m,1H),6.19(d,1H),6.69(s,2H),7.52(s,1H),8.23(s,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=0.62(m,2H),0.72(m,2H),2.08(s,3H),2.91(m,1H),6.18(d,1H),6.68(s,2H),7.51(s,1H),8.22(s,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.63(m,2H),1.85(m,2H),2.08(m,2H),2.10(s,3H),4.59(m,1H),6.18(d,1H),6.69(s,2H),7.53(s,1H),8.23(s,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.20(d,3H),1.56(m,1H),1.75(m,1H),1.94(m,1H),2.07(m,1H),2.09(s,3H),3.62(m,1H),3.94(m,1H),4.52(m,1H),6.80(s,2H),7.52(s,1H),8.20(s,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.21(d,3H),1.57(m,1H),1.77(m,1H),1.93(m,1H),2.08(m,1H),2.12(s,3H),3.63(m,1H),3.93(m,1H),4.52(m,1H),6.80(s,2H),7.52(s,1H),8.20(s,1H)。
66〜67の実施例は、中間体7および対応するアミンまたはピラゾールの誘導体から出発する実施例1に記載の手順を使用して合成した。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=0.60(m,2H),0.70(m,2H),2.88(m,1H),6.71(d,1H),6.80(s,2H),7.73(s,1H),8.35(s,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.12(q,2H),4.28(t,4H),6.77(s,2H),7.72(s,1H),8.35(s,1H)。
5−ブロモ−2,6−ジ−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
0.2ml(2.47mmol)の4−メチル−1H−ピラゾールおよび0.4g(1.24mmol)の炭酸セシウムを、3mlのDMF中の0.15g(0.62mmol)の5−ブロモ−2,6−ジクロロピリミジン−4−アミン(中間体3)溶液に添加した。混合物を85℃にて24時間加熱し、DMFを真空下で濃縮した。残留物を水で洗浄し、乾燥させて0.16g(78.7%)の白色固体を得た。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.07(s,3H),2.10(s,3H),7.69(s,1H),7.72(s,1H),8.31(s,1H),8.39(s,1H),8.16(d,2H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=7.71(s,1H),7.74(s,1H),8.36(s,1H),8.41(d,1H),8.16(d,2H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.08(t,3H),2.11(t,3H),6.54(d,1H),6.60(d,1H),7.62(d,1H),7.68(d,1H),7.40(d,2H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.49(d,1H),6.56(d,lH),7.60(d,1H),7.65(d,1H),7.35(d,2H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.25(m,6H),4.24(m,4H),2.02(s,3H),2.08(s,3H),6.49(d,lH),6.54(d,1H),7.38(d,2H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.11(s,6H),6.04(s,1H),6.58(dd,1H),7.54(s,1H),7.82(d,1H),8.42(s,1H),8.53(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.57(dd,1H),7.40(d,1H),7.52(s,1H),7.81(d,1H),7.85(d,1H),8.41(s,1H),8.31(s,1H),8.51(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.57(dd,1H),7.51(s,1H),7.65(s,1H),7.81(d,1H),8.26(s,1H),8.41(s,1H),8.52(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.58(dd,1H),7.55(s,1H),7.96(d,2H),7.81(d,1H),8.41(s,1H),8.54(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.58(dd,1H),7.55(s,1H),7.81(d,1H),8.41(s,1H),8.46(s,1H),8.54(d,1H),8.66(s,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.32(d,6H),5.36(m,1H),6.52(dd,1H),7.31(s,2H),7.74(d,1H),8.52(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.61(dd,1H),7.50(s,1H),7.58(s,1H),7.89(d,1H),8.26(s,1H),8.38(s,1H),8.62(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.06(s,3H),7.36(s,2H),7.59(s,1H),7.66(s,1H),8.27(s,1H),8.34(s,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.08(s,6H),6.01(s,1H),6.60(dd,1H),7.52(s,1H),7.88(d,1H),8.40(s,1H),8.61(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.55(m,4H),1.70(m,2H),1.96(m,2H),2.06(s,6H),4.40(m,1H),6.01(s,1H),6.25(d,1H),6.73(s,2H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.86(m,4H),2.06(s,6H),3.73(t,4H),6.02(s,1H),6.83(s,2H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.16(d,6H),2.08(s,6H),4.23(m,1H),6.00(s,1H),6.12(d,1H),6.72(s,2H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=2.06(s,6H),2.11(s,6H),6.02(s,1H),6.05(s,1H),7.49(s,1H),8.39(s,1H)。
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジ(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
3mlのジオキサン中の0.1g(0.33mmol)の5−ブロモ−2,6−ジ(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン(実施例1)、0.10g(0.49mmol)の1−メチルピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル、0.23(0.72mmol)の炭酸セシウム、および5mg(6.5μmol)の[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体、ならびに0.5mlの水の混合物に、140℃で30分間マイクロ波を照射した。室温に冷却した後、酢酸エチルを添加し、セライトでろ過した。溶液を10mlの飽和NaHCO3溶液および塩水で2回抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで、塩化メチレン、およびメタノールを溶離液として精製し、45.5mg(45.3%)の所望の生成物を得た。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=4.05(s,3H),6.56(dd,1H),6.59(dd,1H),7.25(s,1H),7.45(s,1H),7.52(s,1H),7.80(d,1H),7.86(d,1H),8.40(s,1H),8.51(d,1H),8.59(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.56(dd,1H),6.60(dd,1H),7.28(d,1H),7.48(s,1H),7.52(s,1H),7.80(d,1H),7.86(d,1H),8.40(s,1H),8.51(d,1H),8.60(d,1H),13.55(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.57(dd,1H),6.60(dd,1H),6.58(dd,1H),7.02(d,1H),7.18(d,1H),7.53(s,1H),7.80(d,1H),7.86(d,1H),8.41(s,1H),8.51(d,1H),8.60(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=0.41(m,2H),0.65(m,2H),1.61(m,1H),6.57(dd,1H),6.61(dd,1H),7.54(s,1H),7.81(d,lH),7.88(d,1H),8.42(s,1H),8.51(d,1H),8.60(d,1H)。
本反応はMorgan in Chem.Eur.J.2010,16,4279−4283に記載の方法に従って実施した。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.57(dd,1H),6.58(dd,1H),7.34(d,1H),7.52(s,1H),7.81(d,1H),7.86(d,1H),7.92(d,1H),8.41(s,1H),8.51(d,1H),8.60(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.57(dd,1H),6.56(dd,1H),7.28(d,1H),7.51(s,1H),7.81(d,1H),7.85(d,1H),7.90(d,1H),8.40(s,1H),8.50(d,1H),8.58(d,1H)。
本反応はBuchwald in Science 2010,328,1679−1681に記載の方法に従って実施した。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.55(dd,1H),6.58(dd,1H),7.51(s,1H),7.80(d,1H),7.86(d,1H),8.40(s,1H),8.50(d,1H),8.58(d,1H)。
14〜16の中間体は、従来のスティル反応により、2,6−ジクロロピリミジン−4−アミン、および2−(トリブチルスタンニル)チアゾールから出発する実施例90に記載の手順を用いて合成した。生成した3つの中間体を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで、シクロヘキサン、および酢酸エチルを溶離液として分離した。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.80(s,1H),7.50(s,2H),7.64(d,1H),8.09(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.78(s,1H),7.49(s,2H),7.56(d,1H),8.04(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.84(s,1H),7.51(s,2H),7.57(d,1H),7.65(d,1H),8.06(d,1H),8.11(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=7.41(d,1H),8.01(d,1H),8.16(s,2H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=7.35(d,1H),7.96(d,1H),8.17(s,2H).
本化合物は、中間体16を出発物質して用い、中間体3の合成において記載の手順に従って合成した。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=7.35(d,1H),7.41(d,1H),7.96(d,1H),8.01(d,1H),8.18(s,2H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.57(dd,1H),7.40(d,1H),7.53(s,1H),7.81(d,1H),8.00(d,1H),8.40(s,1H),8.42(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.60(dd,1H),7.36(d,1H),7.51(s,1H),7.87(d,lH),7.97(d,1H),8.42(s,1H),8.60(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.18(d,3H),2.15(s,6H),2.20(m,1H),2.43(m,1H),4.27 (m,1H),6.18(d,1H),6.46(dd,1H),6.77(s,2H),7.68(d,1H),8.42(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.15(d,3H),3.32(s,3H),3.40(d,2H),4.43(m,1H),6.15(d,1H),6.46(dd,1H),6.77(s,2H),7.68(d,1H),8.42(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=6.57(dd,1H),6.60(dd,1H),7.52(s,1H),7.81(d,1H),7.87(d,1H),8.41(s,1H),8.51(d,1H),8.60(d,1H)。
1H−RMN(300MHz,DMSO−d6):δ=1.29(d,6H),5.29(m,2H),6.54(dd,1H),7.31(s,2H),7.77(d,1H),8.54(d,1H)。
Claims (27)
- 式(I)の化合物であって、
R2は独立して、
a)水素原子、
b)1以上のハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、またはアルコキシ基によって、必要に応じて独立して置換されるシクロアルキル基、またはアルキル基、を表しており、
R3は独立して、
a)ハロゲン原子
b)シアノ基
c)トリフルオロメチル基
d)シクロプロピル基、またはシクロブチル基
e)1以上のハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−、もしくはジアルキルアミノ等の1以上の基によって必要に応じて置換される5員ヘテロアリール基、を表しており、
R4は独立して、
a)1以上のハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−、もしくはジアルキルアミノ等の1以上の基によって必要に応じて置換される5員ヘテロアリール基、
b)−N(R5)(R6)基、または
c)−OR7、もしくは−SR7基、を表しており、
前記R5およびR6は独立して、
−水素原子、
−1以上のハロゲン原子、またはシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−、もしくはジアルキルアミノ等の1以上の基によって必要に応じて置換される、直鎖または分岐した3〜6炭素原子のアルキル基、またはシクロアルキル基、
−または、前記R5およびR6は窒素原子と共に形成されて、さらなるヘテロ原子が挿入され得る4〜6員の飽和複素環基に結合し、1以上のハロゲン原子、または1以上のアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ−、またはジアルキルアミノ基によって必要に応じて置換されること、を表しており、
前記R7は独立して、
−1以上のハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−、もしくはジアルキルアミノ等の1以上の基によって必要に応じて置換される、直鎖または分岐したアルキル基、またはシクロアルキル基、
−1以上のハロゲン原子で必要に応じて置換されるフェニル環、を表す化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、前記R1は、1または2つのハロゲン原子、または1または2つのメチル基もしくはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換される、ピラゾール環、チアゾール環、またはトリアゾール環を任意に表す化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、前記R2は水素原子を表す化合物。
- 請求項3に記載の化合物であって、前記R3は臭素原子、塩素原子、またはシアノ基を任意に表す化合物。
- 請求項4に記載の化合物であって、前記R4はピラゾール環の窒素原子を介してピリミジン環の2位に付加されるピラゾール環を表し、該ピラゾール環は1または2つのハロゲン原子、または1または2つのメチル基もしくはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換される化合物。
- 請求項4に記載の組成物であって、前記R4は2−チアゾリル環を表し、該チアゾリル環は1または2つハロゲン原子、または1または2つメチル基もしくはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換される化合物。
- 請求項4および5に記載の化合物であって、前記R4は請求項1に記載の−N(R5)(R6)基を表す化合物。
- 請求項7に記載の化合物であって、前記R5は水素原子を表し、前記R6はハロゲン原子、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノによって必要に応じて置換されるアルキル基またはシクロアルキル基を表す化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記R3は臭素原子または塩素原子を表す化合物。
- 請求項9に記載の化合物であって、前記R1および前記R4は独立して、両方とも1または2つのハロゲン原子、または1または2つのメチル基またはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換される、ピラゾール環またはチアゾール環を表す化合物。
- 請求項10に記載の化合物であって、前記R2は水素原子を表す化合物。
- 請求項9に記載の化合物であって、前記R1および前記R4は、1または2つのハロゲン原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換されるピラゾール環を表す化合物。
- 請求項12に記載の化合物であって、前記R2は水素原子を表す化合物。
- 請求項9に記載の化合物であって、前記R1は1または2つのハロゲン原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換されるピラゾール環またはチアゾール環であり、前記R4は−N(R5)(R6)基を表す化合物。
- 請求項9に記載の化合物であって、前記R1は1または2つのハロゲン原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換されるピラゾール環またはチアゾール環であり、前記R4はSR7基またはOR7基を表し、該R7はフッ素原子によって必要に応じて置換される直鎖または分岐したアルキル基を表す化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、該化合物は、
5−ブロモ−6−イソプロピル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−シクロプロピル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N4−シクロペンチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−6−(ピペリジン−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−モルホリノ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N4−シクロプロピル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
6(アゼチジン−1−イル)−5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N4−シクロブチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−6−(2−メチルピロリジン−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−((R)−2−メチルピロリジン−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N4,N4−ジメチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4,N4−ジエチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
{(R)−1−[6−アミノ−5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピロリジン−2−イル}メタノール
1−[6−アミノ−5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アゼチジン−3−オール
{(S)−1−[6−アミノ−5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)]ピリミジン−4−イル]ピロリジン−2−イル}メタノール
1−[6−アミノ−5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール
5−ブロモ−6−((S)−3−フルオロピロリジン−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−[(R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−[(S)−3−(ジメトキシアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N4−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4−エチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4−(プロプ−2−イニル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4−(2−モルホリノエチル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4−イソプロピル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4−(シクロプロピルメチル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4−プロピル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−クロロ−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ヨード−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
4−アミノ−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル
4−アミノ−6−N−シクロペンチルアミノ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル
5−ブロモ−N−メチル−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N−エチル−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
N−ベンジル−5−ブロモ−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N−(プロプ−2−イニル)−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N−(2−モルホリノエチル)−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N−シクロブチル−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
N−(2−アミノエチル)−5−ブロモ−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
N4−tert−ブチル−5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−2−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
6−(アゼチジン−1−イル)−5−ブロモ−2−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N4−シクロペンチル−2−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4−シクロプロピル−2−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4−シクロブチル−2−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−2−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−((R)−2−メチルピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N−シクロプロピル−2−(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
6−(アゼチジン−1−イル)−5−ブロモ−2−(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2,6−ジ−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2,6−ジ−(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2,6−ジ−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2,6−ジ−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2,6−ジ−[5−(エトキシカルボニル)−3−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−[3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−イソプロポキシ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2−(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2−(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N4−シクロペンチル−2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N4−イソプロピル−2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−2,6−ビス(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン
2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)−5−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−アミン
5−シクロプロピル−2,6−ジ(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)−5−(チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン
2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)−5−(オキサゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン
5−(トリフルオロメチル)−2,6−ジ(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2,6−ジ(チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−(チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−N4−[1−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−N4−(1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
5−ブロモ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−6−エトキシ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン
の1つである化合物。 - アデノシン受容体の拮抗薬によって改善の余地がある病的状態または疾患を治療するために用いる、請求項1〜16のうちいずれか一項に記載の化合物。
- アデノシンA2a受容体の拮抗薬によって改善の余地がある病的状態または疾患を治療するために用いる、請求項1〜16のうちいずれか一項に記載の化合物。
- 病的状態または疾患を治療するために用いる請求項1〜16のうちいずれか一項に記載の化合物であって、前記病的状態または疾患は、虚血、上室性不整脈、心房細動、急性腎不全、心筋再潅流傷害、体液貯留に起因する疾病、限定されるものではないが、鼻炎、蕁麻疹、強皮症、関節炎、その他の自己免疫疾患を含むアレルギー反応、炎症性腸疾患、糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群などの筋緊張症、ドーパミンまたは神経弛緩薬の長期間の使用によって引き起こされるような運動障害、または睡眠障害、鬱血性心不全、高血圧、透析時低血圧、認知症、不安障害、および緑内障である化合物。
- 病的状態または疾患を治療するために用いる請求項19に記載の化合物であって、前記病的状態または疾患は、不整脈、心房細動、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群などの筋緊張症、ドーパミン、または神経弛緩薬の長期間の使用によって引き起こされるような運動障害、または睡眠障害、認知症、不安障害、および糖尿病である化合物。
- 薬学的に許容される希釈剤または担体と混合される請求項1〜16のうちいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- アデノシンA2a受容体の拮抗薬によって改善の余地がある病的状態または疾患に苦しむ被験者を治療するための方法であって、該方法は、請求項1〜16のうちいずれか一項に記載の化合物の有効量を前記被験者に投与することを含む方法。
- 虚血、上室性不整脈、心房細動、急性腎不全、心筋再潅流傷害、体液貯留に起因する疾病、限定されるものではないが、鼻炎、蕁麻疹、強皮症、関節炎、その他の自己免疫疾患を含むアレルギー反応、炎症性腸疾患、糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群などの筋緊張症、ドーパミンまたは神経弛緩薬の長期間の使用によって引き起こされるような運動障害、または睡眠障害、鬱血性心不全、高血圧、透析時低血圧、認知症、不安障害、および糖尿病などの疾患を治療するために、同時に、個別に、または逐次使用する、請求項1〜16のうちいずれか一項に記載の化合物と、他の化合物とを含む配合剤。
- 請求項1〜16のうちいずれか一項に記載の化合物と、レボドパ、ドーパミン作動薬、MAO−B阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、またはパーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病を治療するために使用するあらゆる薬剤とを含む配合剤。
- パーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病、下肢静止不能症候群などの筋緊張症、ドーパミン、または神経弛緩薬の長期間の使用によって引き起こされるような運動障害、または睡眠障害、認知症、不安障害などの治療のために、請求項1〜16のうちいずれか一項に記載の化合物と、レボドパ、ドーパミン作動薬、MAO−B阻害剤、またはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とを含む配合剤の使用。
- 請求項1〜16のうちいずれか一項に記載の化合物と、インスリン、メトホルミン、GLP−作動薬、スルホニル尿素類、DPP−IV阻害剤、または糖尿病を治療するために使用するあらゆる薬剤とを含む配合剤。
- 請求項1〜16のうちいずれか一項に記載の化合物と、インスリン、メトホルミン、GLP−作動薬、スルホニル尿素類、DPP−IV阻害剤、または糖尿病を治療するために使用するあらゆる薬剤とを含む配合剤の使用。
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