JP7161481B2

JP7161481B2 - １－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－オール及びがんの治療におけるその使用

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Publication number: JP7161481B2
Application number: JP2019542717A
Authority: JP
Inventors: ビリク，サネラ; ゴメス，ジュアンアルバートカマーチョ; スコットキャメロン，ジョン; ラリア，ジュリオセサーキャストロ－パロミノ; ローランド，ジュニアハワード，ダニー
Original assignee: ノバルティスアーゲー; パロビオファルマ，ソシエダッドリミターダ
Priority date: 2017-02-10
Filing date: 2018-02-08
Publication date: 2022-10-26
Anticipated expiration: 2038-02-08
Also published as: CN110290808B; EP3579874A1; AU2018217963A1; PL3579874T3; ES2893006T3; JP2020507569A; PT3579874T; RU2019128199A; AU2018217963B2; WO2018146612A1; DK3579874T3; RU2019128199A3; KR20190115053A; CN110290808A; US11078191B2; SI3579874T1; EP3579874B1; IL268549B; CA3051986A1; IL268549A

Description

本発明は、５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンの活性代謝産物、即ちアデノシンＡ２ａ受容体を調節する１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールに関する。特に本発明は、１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールを含む医薬組成物並びにそれを調製するためのプロセス及びそのがんの治療における使用に関する。

がんは世界規模の主要な公衆衛生問題である。がんは現在、米国及び幾つかの先進国における死亡原因の第２位であり、数年後には死亡原因の第１位である心疾患を抜くと予測されている（ＳｉｅｇｅｌＲＬ，ｅｔａｌ，ＣａｎｃｅｒＳｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１５，ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ２０１５；６５：５－２９．ＶＣ２０１５ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙａｎｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｔｈｅｒｅｉｎ）。

がんは、がん細胞内過程及び細胞外過程の両方から指令される複雑な疾患であると考えられている。肺転移がん、ヒト肺腺がん細胞、マウス黒色腫細胞、マウス卵巣がん細胞、マウス乳がん細胞を含む様々な生体外及び動物モデルで行われた幾つかの研究から、アデノシン作動性機構を標的とすることに各種治療を進展させる大きな可能性が秘められていることが確認された。腫瘍微小環境内に蓄積している重要な調節因子であるオートクリン及びパラクリンとしてのアデノシンが重要であることを強調する多くの証拠がある。通常、がん組織内に高濃度で存在する細胞外アデノシンは、がんが免疫細胞の機能を変化させる際の重要なメディエーターである。これは恐らく、厳密に調節されている免疫細胞のアデノシン受容体を介する経路が腫瘍内で大幅に変化し、それによって、これらの細胞の機能を免疫学的監視及び宿主防御からがん細胞の形質転換及び増殖の促進へと切り替えるためである（ＡｎｔｏｎｉｏｌｉＬｅｔａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｃａｎｃｅｒ：ａｌｅａｄｉｎｇｒｏｌｅｆｏｒａｄｅｎｏｓｉｎｅ，Ｎａｔｕｒｅ，８４２，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２０１３，Ｖｏｌｕｍｅ１３，ａｎｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｔｈｅｒｅｉｎ）。

腫瘍は腫瘍の成長を促すために多くの免疫抑制機序を利用することが知られている（ＫｏｅｂｅｌＣＭ．ｅｔａｌ，Ａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｉｔｙｍａｉｎｔａｉｎｓｏｃｃｕｌｔｃａｎｃｅｒｉｎａｎｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｓｔａｔｅ，Ｎａｔｕｒｅ．２００７，４５０，７１７１：９０３－９０７及びＳｃｈｒｅｉｂｅｒＲＤ．ｅｔａｌ，Ｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｅｄｉｔｉｎｇ：Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｉｍｍｕｎｉｔｙ’ｓｒｏｌｅｓｉｎｃａｎｃｅｒｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｐｒｏｍｏｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１１，３３１，６０２４：１５６５－１５７０）。細胞外ＡＭＰの免疫抑制性アデノシンへの異化作用がこの種の機序の１つを媒介することを証明する研究がある（ＯｈｔａＡ．ｅｔａｌ，Ａ２ＡａｄｅｎｏｓｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｃｔｓｔｕｍｏｒｓｆｒｏｍａｎｔｉｔｕｍｏｒＴｃｅｌｌｓ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ．２００６；１０３：１３１３２－１３１３７及びＯｈｔａＡ．ｅｔａｌ，Ａ２ＡａｄｅｎｏｓｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｍａｙａｌｌｏｗｅｘｐａｎｓｉｏｎｏｆＴｃｅｌｌｓｌａｃｋｉｎｇｅｆｆｅｃｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｓｉｎｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒａｄｅｎｏｓｉｎｅ－ｒｉｃｈｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ．２００９，１８３，９：５４８７－５４９３）。まず、細胞外ＡＴＰがエクト型酵素ＣＤ３９によりＡＭＰに変換されることになる。更に、ＣＤ７３エクト型酵素を介してＡＭＰが脱リン酸化され、その結果として、細胞外アデノシンが産生されることになる。

この過程の最中は、アデノシンキナーゼの活性も抑制されており、それにより、この酵素のサルベージ活性が阻害され、アデノシンレベルが上昇する。例えば、炎症時又は腫瘍微小環境における低酸素状態では、アデノシンキナーゼが阻害されることにより、細胞外及び細胞内アデノシンレベルがいずれも１５～２０倍上昇する（ＤｅｃｋｉｎｇＵＫ．Ｅｔａｌ，Ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆａｄｅｎｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｃａｒｄｉａｃａｄｅｎｏｓｉｎｅｒｅｌｅａｓｅ．Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１９９７；８１（２）：１５４－１６４．ｄｏｉ：１０．１１６１／０１．ＲＥＳ．８１．２．１５４）。産生された細胞外アデノシンは、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、マクロファージ、樹状細胞、及び骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）を含む複数の免疫サブセット上に発現している４種の既知の細胞表面受容体（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、及びＡ３）に結合する。Ａ２Ａ及びＡ２Ｂ受容体サブタイプはアデノシンの免疫抑制作用に基本的に関与している。これらは共通のシグナル伝達経路を共有しており、いずれもその結果としてアデニル酸シクラーゼを活性化させ、細胞内ｃＡＭＰを蓄積させる。細胞内ｃＡＭＰが、Ｔ細胞受容体によって誘発されるＴ細胞活性化経路の早期及び末期においてＴ細胞受容体のシグナル伝達を阻害するシグナル伝達分子であることを実証する更なる幾つかの証拠が得られている（ＯｈｔａＡ，ＳｉｔｋｏｖｓｋｙＭ，ＲｏｌｅｏｆＧ－ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄａｄｅｎｏｓｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｆｒｏｍｔｉｓｓｕｅｄａｍａｇｅ，Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１４：９１６－９２０）。

Ａ_２ａ受容体を遺伝子的に除去するか又はＡ_２ａ受容体拮抗剤を使用してＡ_２ａ受容体シグナル伝達を阻害することにより、抗腫瘍性Ｔ細胞の抑制が阻止され、腫瘍拒絶が向上することが示唆されている（ＯｈｔａＡ．ｅｔａｌ，Ａ２ａａｄｅｎｏｓｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｃｔｓｔｕｍｏｒｓｆｒｏｍａｎｔｉｔｕｍｏｒＴｃｅｌｌｓ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ．２００６；１０３：１３１３２－１３１３７）。

Ａ_２ａ受容体は、正常組織が巻き添えになって過度の炎症性損傷を受けることから保護する、活性化Ｔ細胞の非冗長的な負の制御因子として機能する。Ａ_２ａ受容体ががん性組織を「誤って」保護する可能性も提案されている。このことが実際に起こっているとすると、Ａ_２ａ受容体を遺伝子的に不活性化するか又は薬剤で拮抗させることにより、抗腫瘍性Ｔ細胞の抑制が阻止され、それによって、この抑制解除されたＴ細胞による腫瘍拒絶が向上することになると考えられる（ＳｉｔｋｏｖｓｋｙＭ．ｅｔａｌ，ＡｄｅｎｏｓｉｎｅＡ_２ａｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｂｌｏｃｋａｄｅｏｆａｄｅｎｏｓｉｎｅｒｇｉｃｅｆｆｅｃｔｓａｎｄＴｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｃｅｌｌｓ，ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，１５３，Ｓ４５７－Ｓ４６４）。

世界的ながん死亡原因の中で最も多いのが肺がんであり、１９８５年以降、世界中で発症率及び死亡率の両方の意味で最も高いがんである。全世界で新たに診断されるがん（新たに発症したがんの全症例の１２．４％）及びがんによる死（全がん死の１７．６％）を最も多く占めるのが肺がんである。

肺がんは呼吸上皮細胞から発生し、大きく分けて２つの型に分類することができる。小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）は神経内分泌性を示す細胞から発生する非常に悪性度の高い腫瘍であり、肺がん症例の１５％を占める。症例の残りの８５％を占める非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）は、更に３つの主要な病理学的亜型：腺がん、扁平上皮がん、及び大細胞がんに分けられる。腺がん単独では全肺がん症例の３８．５％を占め、扁平上皮がんが２０％を占め、大細胞がんは２．９％を占める。ここ数十年間で腺がん発生率は著しく増加し、腺がんが扁平上皮がんに代わってＮＳＣＬＣの中で最も多い型となった（ＤｅｌａＣｒｕｚ，Ｃｅｔａｌ，ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ：Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，Ｅｔｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ＣｌｉｎＣｈｅｓｔＭｅｄ．２０１１Ｄｅｃｅｍｂｅｒ；３２（４））。

特にＮＳＣＬＣの場合、病期に応じて治療が決まり、その中には、外科手術、放射線、白金製剤との２剤併用化学療法、並びに最近標的とされている、細胞増殖及び生存に関与するシグナル伝達経路を遮断することによる療法が含まれる。疾患の初期には全身化学療法（白金製剤との２剤併用、タキサン、ゲムシタビン、ペメトレキセド）が有益であり（ＡｚｚｏｌｉＣＧ．ｅｔａｌ，２０１１ＦｏｃｕｓｅｄＵｐｄａｔｅｏｆ２００９ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅＵｐｄａｔｅｏｎＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＳｔａｇｅＩＶＮｏｎ－Ｓｍａｌｌ－ＣｅｌｌＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，ＪＯｎｃｏｌＰｒａｃｔ．２０１２；８：６３－６ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＯＰ．２０１１．０００３７４）、その結果として適度な効果が得られるため、複合的治療戦略はＮＳＣＬＣ患者の重要な治療選択肢となった。幾つかの研究において、２種以上の薬剤を併用することにより優れた効果が得られるが、その代償として毒性が増加することが示されている（ＹｏｓｈｉｄａＴ．ｅｔａｌ，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｂｅｔｗｅｅｎｇｅｆｉｔｉｎｉｂａｎｄｅｒｌｏｔｉｎｉｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓ，ＭｅｄＯｎｃｏｌ．２０１３；３０：３４９）。

最近になって、Ｔ細胞の抗がん応答を増強し、そのがん細胞を検知及び攻撃する能力を回復させる幾つかの手法が開発されており、その中から、細胞傷害性リンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）に媒介されるＴ細胞の諸現象を遮断するｍＡｂが開発された。

抗ＣＴＬＡ４完全ヒトｍＡｂであるイピリムマブが、ＳＱＣＬＣ患者に非常に高い臨床的有益性を示す傾向があることが示された（ＬｙｎｃｈＴＪ．ｅｔａｌ，Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｐａｃｌｉｔａｘｅｌａｎｄｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎａｓｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｓｔａｇｅＩＩＩＢ／ＩＶｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：Ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｐｈａｓｅＩＩｓｔｕｄｙ，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ．２０１２；３０：２０４６－５４）。ＰＤ－１ｍＡｂ（ＭＥＤＩ４７３５、ＢＭＳ－９３６５５８、ＢＭＳ－９３６５５９）は、複数治療歴のある進行期ＮＳＣＬＣ患者において顕著な持続性の腫瘍退縮を示すことが実証されている（ＢｒａｈｍｅｒＪＲ．ｅｔａｌ，Ｓａｆｅｔｙａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｏｆａｎｔｉ－ＰＤ－Ｌ１ａｎｔｉｂｏｄｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｃａｎｃｅｒ，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２０１２；３６６：２４５５－６５）。

複数の研究において、腫瘍の細胞外微小環境変化を誘発する変化が示されている。この種の細胞外変化の１つがアデノシンの濃度上昇であり、それによって、Ｔ細胞が媒介する拒絶が減弱化すると共に血管新生が支援される。この研究において、かなりの数の肺腺がんがアデノシンＡ_２ａ受容体を発現していることが示されており、抗がん療法としてアデノシンＡ_２ａ受容体拮抗剤を試験することを支持している（Ｍｅｄｉａｖｉｌｌａ－Ｖａｒｅｌａ，Ｍｅｔａｌ，ＡｎｔａｇｏｎｉｓｍｏｆａｄｅｎｏｓｉｎｅＡ_２ａｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｂｙｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓａｎｄｃａｎｃｅｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｉｒｇｒｏｗｔｈ，ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１３，１４：９，８６０－８６８）。

新たな治療が開発されているにも関わらず、ＮＳＣＬＣは依然として５年生存率がわずか１４％であり、新規な治療の継続的な研究が必要であることを示唆している（ＳｐｉｒａＡ．ｅｔａｌ，Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２００４；３５０：３７９－９２ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｒａ０３５５３６）。

国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレット（当該開示内容を参照によりここに援用する）には、パーキンソン病等の神経変性疾患の治療に使用するためのアデノシンＡ２ａ受容体拮抗剤としての一連のアミノピリミジン誘導体が開示されている。更に、国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットに記載されている化合物のがん治療における有効性が後に調査されている。この分類に属する具体的な化合物は、がん治療に有効であることが判明している５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンである。５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンの構造を次に示す：

ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５４８３４号明細書には、この種の化合物を、単独で又は１種若しくは複数種の免疫療法剤と併用してがん治療に使用することが開示されている。

本発明は、５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンの活性代謝産物、即ち１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される塩に関する。更に本発明は、上述の化合物の実質的に単離された形態を提供する。更に本発明は、１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される塩と、少なくとも１種の医薬的に許容される担体とを含む組成物を提供する。

更に本発明は、アデノシンＡ２ａ受容体を阻害する方法であって、１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容されるな塩を投与することを含む方法を提供する。

更に本発明は、この種の治療を必要とする対象のがんを治療するための方法であって、１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される塩を、単独で又は１種若しくは複数種の免疫療法剤と一緒に投与することを含む方法を提供する。

水性標準物質の５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン（ＭＨ＋：３０８）のＸＩＣクロマトグラム、Ｑ１及びＭＳ／ＭＳスペクトルを示すものである。ヒト肝ミクロソーム中における１２０分後の５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン（ＭＨ＋：３０８）のＸＩＣクロマトグラム、Ｑ１及びＭＳ／ＭＳスペクトルを示すものである。ヒト肝ミクロソーム中における１２０分後の５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンの一原子酸素添加物（ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｔｅｄｐｒｏｄｕｃｔ）（ＭＨ＋：３２４）のＸＩＣクロマトグラム、Ｑ１及びＭＳ／ＭＳスペクトルを示すものである。水性標準物質の５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン（１μＭ；ＭＨ＋：３０８）、並びにその一原子酸素添加物である１－（６－アミノ－５－ブロモ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（１μＭ；ＭＨ＋：３２４）及び１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（１μＭ；ＭＨ＋：３２４）のＱ１スペクトル、並びにヒト肝ミクロソーム中における１２０分後の１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（ＭＨ＋：３２４）の同定を示すものである。

したがって本発明は、実施形態１において、５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンの動物、ヒト、及び／又はｉｎ－ｖｉｔｒｏ細胞試験における代謝により産生する、次に示す化合物：１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール：

に関する。

実施形態２において、本発明は、１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される塩の単離形態に関する。

実施形態３において、本発明は、１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される塩と、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。

実施形態４において、特に本発明は、治療有効量の１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される塩と、１種若しくは複数種の免疫療法剤とを含む組合せ医薬である。

実施形態５において、本発明は、この種の治療を必要とする対象のがんを治療する方法であって：それを必要とする対象に治療有効量の１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される塩を、単独で又は１種若しくは複数種のイモセラピック剤（ｉｍｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔ）と組み合わせて投与することを含む方法に関する。

実施形態６において、本発明は、１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される塩の、単独で又は１種若しくは複数種の免疫療法剤と組み合わせての、がんを治療するための使用に関する。

実施形態７において、本発明は、実施形態２による化合物１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又は実施形態３による医薬組成物の、がんの治療における使用に関する。

実施形態８において、本発明は、がんの治療に使用するための、１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールと１種若しくは複数種の免疫療法剤との組合せに関する。

実施形態９において、本発明は、対象のアデノシンＡ２ａ受容体を阻害する方法であって、対象に治療有効量の実施形態２による１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールを投与するか；又は対象に実施形態３による医薬組成物を投与することを含む方法である。

実施形態１０において、本発明は、がんは、肺がん、黒色腫、腎臓がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳カンセ（ｃａｎｃｅ）、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん、子宮頸がん、リンパ球増殖性疾患又は血液がん、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、又は白血病から選択される、実施形態５の方法、実施形態６による使用、又は実施形態７による使用のための化合物、又は実施形態８による使用のための組合せに関する。

実施形態１１において、本発明は、がんは、癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、特に肺がん、より具体的には非小細胞肺がんである、実施形態５の方法、実施形態６による使用、又は実施形態７による使用のための化合物、又は実施形態８による使用のための組合せに関する。

実施形態１２において、本発明は、１種又は複数種の免疫療法剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体、及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体からなる群から選択される、実施形態５、１０、又は１１の方法、実施形態６、１０、若しくは１１による使用、又は実施形態９、１０、若しくは１１による使用のための組合せに関する。

実施形態１３において、本発明は、免疫療法剤は：イピリムマブ、トレメリブマブ、ニボルマブ、ペンブロリツマブ、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０－Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＧｅｎｅｎｔｅｃｈＲｏｃｈｅ）、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＭｅｒｃｋＳｅｒｏｎｏ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、及びＭＤＸ－１１０５からなる群から選択される、実施形態５、１０、若しくは１１の方法、実施形態６、１０、若しくは１１による使用、又は実施形態９、１０、若しくは１１による使用のための組合せに関する。

実施形態１４において、本発明は、免疫療法剤は抗ＰＤ－１抗体である、実施形態５、１０、若しくは１１の方法、実施形態６、１０、若しくは１１による使用、又は実施形態９、１０、若しくは１１による使用のための組合せに関する。

実施形態１４Ａにおいて、本発明は、免疫療法剤は、ニブロマブ（Ｎｉｖｕｌｏｍａｂ）、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ５１４Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＡＭＰ２２４（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、及び米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されている抗体）から選択される抗ＰＤ－１抗体である、実施形態５、１０、若しくは１１の使用、実施形態６、１０、若しくは１１による使用、又は実施形態９、１０、若しくは１１による使用のための組合せに関する。

実施形態１５において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体は：
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号４１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
を含む、実施形態１４による方法、使用、又は使用のための組合せに関する。

実施形態１６において、本発明は、抗ＰＤ－１は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２０を含むアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、実施形態１４による方法、使用、又は使用のための組合せに関する。

実施形態１７において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、実施形態１４による方法、使用、又は使用のための組合せに関する。

実施形態１８において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、実施形態１４による方法、使用、又は使用のための組合せに関する。

実施形態１９において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、実施形態１４による方法、使用、又は使用のための組合せに関する。

実施形態２０において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体分子は、３週に１回、約３００ｍｇの用量で投与される、実施形態１４～１９のいずれか１つによる方法、使用、又は使用のための組合せに関する。

実施形態２１において、本発明は、抗ＰＤ－１抗体分子は、４週に１回、約４００ｍｇの用量で投与される、実施形態１４～１９のいずれか１つによる方法、使用、又は使用のための組合せに関する。

実施形態２２において、本発明は、免疫療法剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、実施形態５、１０、若しくは１１の使用、実施形態６、１０、若しくは１１による使用、又は実施形態９、１０、若しくは１１による使用のための組合せに関する。

実施形態２２Ａにおいて、本発明は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５、及び米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に記されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体から選択される、実施形態２２による方法、使用、又は使用のための組合せに関する。

実施形態２３において、本発明は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は：
（ａ）配列番号４７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号５２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
を含む、実施形態２２による方法、使用、又は使用のための組合せに関する。

実施形態２４において、本発明は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号５８アミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと、を含む、実施形態２２による方法、使用、又は使用のための組合せに関する。

実施形態２５において、本発明は、免疫療法剤は、単一組成物中で一緒に、又は２種以上の異なる組成物形態で別々に投与される、実施形態１２～２４のいずれか１つによる方法、使用、又は使用のための組合せに関する。

実施形態２６において、本発明は、免疫療法剤は、化合物：－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールの投与と同時に、その前に、又はその後に投与される、実施形態１２～２４のいずれか１つによる方法方法、使用、又は使用のための組合せに関する。

実施形態２７において、本発明は、実施例１による１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールの製造プロセスにある。

定義：
本文書において使用されるがんという用語は、身体の他の部位に浸潤又は拡散する可能性のある異常な細胞増殖が関与する疾患の群を指すために使用される。がんは、腫瘍細胞が類似している、つまり、その腫瘍の発生母地と推定される細胞の種類により分類される。これらの種類には、癌腫、肉腫、リンパ腫及び白血病、胚細胞腫瘍、並びに芽細胞腫が含まれる。

本文書において用いられる癌腫という用語は、上皮細胞に由来するがんを指すために使用される。この群には、特に高齢者において最も一般的ながんの多くが含まれ、乳房、前立腺、肺、膵臓、及び結腸に発生するほぼ全てのがんが含まれる。

例えば「がん」という用語には、これらに限定されるものではないが、固形腫瘍、血液がん（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫）、及び転移巣が含まれる。一実施形態において、がんは固形腫瘍である。固形腫瘍の例としては、悪性腫瘍、例えば、肉腫及び癌腫、例えば、様々な臓器系の腺がん、例えば、肺、乳房、卵巣、リンパ系、胃腸管系（例えば、結腸）、肛門、生殖器及び尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱細胞、前立腺）、咽頭、ＣＮＳ（例えば、脳、神経又は膠細胞）、頭頸部、皮膚（例えば、黒色腫）、並びに膵臓に影響を及ぼすものに加えて、結腸がん、直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん、非小細胞肺がん、小腸のがん、及び食道のがん等の悪性腫瘍を含む腺がんが挙げられる。がんは初期、中期、後期、又は転移がんであってもよい。

一実施形態において、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮及び／若しくは非扁平上皮組織像を持つＮＳＣＬＣ、又はＮＳＣＬＣ腺がん））、黒色腫（例えば、進行期黒色腫）、腎臓がん（例えば、腎細胞がん）、肝臓がん、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、前立腺がん、乳がん（例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、又はＨｅｒ２／ｎｅｕの１種、２種、若しくは全てを発現しない乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がん）、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ））、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん、子宮頸がん、リンパ球増殖性疾患（例えば、移植後リンパ球増殖性疾患）又は血液がん、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、又は白血病（例えば、骨髄性白血病又はリンパ性白血病）から選択される。

他の実施形態において、がんは、例えば、本明細書に記載するがん、例えば、肺がん（扁平上皮）、肺がん（腺がん）、頭頸部がん、子宮頸がん（扁平上皮）、胃がん、甲状腺がん、黒色腫、上咽頭がん（例えば分化型癌、又は非分化型転移癌、又は局所再発上咽頭癌）、又は乳がんとすることができる。

他の実施形態において、がんは、癌腫（例えば進行期又は転移性癌）、黒色腫、又は肺癌、例えば、非小細胞肺癌から選択される。

一実施形態において、がんは、肺がん、例えば、非小細胞肺がん又は小細胞肺がんである。

本文書において使用される肺がん（ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ）（肺の癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅｌｕｎｇ）又は肺癌（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｃａｒｃｉｎｏｍａ）としても知られる）という語は、肺組織の制御不能な細胞増殖を特徴とする、悪性肺腫瘍を指す場合に使用される。

本文書において使用される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）という語は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）以外の任意の種類の肺がんを指すために使用される。

本文書において使用される、免疫療法的治療（ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔｒｅａｔｍｅｎｔ）という語は、免疫が媒介する腫瘍細胞の破壊を誘導することを指示する幅広い種類の療法を指す。前記療法には免疫療法剤が使用される。

本発明において使用される免疫療法剤という語は、がんの免疫療法的治療を実施するのに有用な化合物、例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体、例えば、イピリムマブ及びトレメリムマブ、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ＭＤＸ－１１０６、ＭＫ３４７５、ＣＴ－０１１、ＡＭＰ－２２４、又は国際公開第２０１５／１１２９００号パンフレットに記載されている抗ＰＤ－１抗体分子；及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＤＸ－１１０５、又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体からなる群から選択される薬剤を指す。

本明細書において用いられる、「プログラム死１」又は「ＰＤ－１」という語には、アイソフォーム、哺乳動物、例えばヒトＰＤ－１、ヒトＰＤ－１の種ホモログ、及びＰＤ－１と共通する少なくとも１つのエピトープを含むアナログが含まれる。ＰＤ－１、例えばヒトＰＤ－１のアミノ酸配列は、当該技術分野において、例えば、ＳｈｉｎｏｈａｒａＴｅｔａｌ．（１９９４）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ２３（３）：７０４－６；ＦｉｎｇｅｒＬＲ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅ（１９９７）１９７（１－２）：１７７－８７から知られている。

本明細書において用いられる「プログラム死リガンド１」又は「ＰＤ－Ｌ１」という語には、アイソフォーム、哺乳動物、例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１、ヒトＰＤ－１の種ホモログ、及びＰＤ－Ｌ１と共通する少なくとも１つのエピトープを含むアナログが含まれる。ＰＤ－Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ－１のアミノ酸配列は、当該技術分野において、例えば、Ｄｏｎｇｅｔａｌ．（１９９９）ＮａｔＭｅｄ．５（１２）：１３６５－９；Ｆｒｅｅｍａｎｅｔａｌ．（２０００）ＪＥｘｐＭｅｄ．１９２（７）：１０２７－３４）から知られている。

「単離形態」という語は、本発明者らによれば、化合物が、ｉｎｖｉｖｏで代謝により生成した場合に通常付随するであろう成分を含まないことを意味する。例えば、それは、血清成分等の生物学的物質に加えて、他のｉｎｖｉｖｏで生成する５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンの代謝産物を含まない。好適には、化合物は、精製及び単離された形態にある。「精製された」という語は、本発明者らによれば、化合物が、好都合には純度が７５％超、より好都合には純度が９０％超、好ましくは純度が９５％超、最も好ましくは純度が９８％超であることを意味する。

本明細書において用いられる「組合せ、併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という語は、一つの投与剤形（ｄｏｓａｇｅｕｎｉｔｆｏｒｍ）として固定された組合せを指すか、又は式Ｉの化合物と併用相手（即ち免疫療法剤）とを独立に、同時に若しくは時間的な間隔を空けて別々に（特に、これらの時間的な間隔は、併用相手が協同的な、例えば相乗効果を示すことができるものである）投与することができる併用投与のいずれかを指す。単一の成分はキットとして又は別々に包装することができる。成分の一方又は両方（例えば、粉末又は液体）を投与前に所望の用量に再構成又は希釈することができる。

本明細書において利用される「同時投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」又は「併用投与」又はこれに類する語は、それを必要とする単一の対象（例えば、患者）に、選択された併用相手を投与することを包含することを意味し、その薬剤が、同じ投与経路で又は同時に投与することを必ずしも必要としない治療レジメンを含むことを意図している。

「組合せ医薬」及び「組合せ製品（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｐｒｏｄｕｃｔ）」という語は互換的に使用され、一つの投与剤形中に固定された組合せを指すか、又は２種以上の治療剤を独立に同時に若しくは時間的間隔を空けて別々に（特に、これらの時間的間隔が、併用相手が協同的、例えば相乗効果を示すことが可能なものである）投与することができる、固定されていない組合せ若しくは併用投与のための構成成分（ｐａｒｔ）のキットのいずれかを指す。「固定された組合せ」という語は、式Ｉの化合物及び併用相手（即ち、免疫療法剤）が、両方共、患者に同時に、単一の物質（ｅｎｔｉｔｙ）又は投与量で投与されることを意味する。「固定されていない組合せ」という語は、式Ｉの化合物と併用相手（即ち、免疫療法剤）が両方共、患者に別々の物質として、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、並行して（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、又は具体的な時間制限なしに順次、のいずれかで投与されることを意味し、この種の投与により、患者の体内に２種の化合物が治療有効量で提供されることを意味する。後者はまた、多剤併用療法、例えば、３種以上の治療剤の投与にも適用される。好ましい実施形態において、組合せ医薬は、固定されていない組合せである。

「併用療法」という語は、本開示に記載するように、がんを治療するために２種以上の治療剤を投与することを指す。この種の投与は、これらの治療剤を実質的に同時に、例えば、有効成分の比率が固定された単一のカプセル剤等で同時投与することを包含する。或いは、この種の投与は、各有効成分を複数の、即ち別々の容器で（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、及び液剤）同時投与することを包含する。散剤及び／又は液剤は、投与前に所望の用量に再構成又は希釈することができる。加えて、このような投与はまた、各種類の治療剤を、順次（ほぼ同時に又は異なる時点のいずれかで）使用することを包含する。いずれの場合においても、その治療レジメンは、本明細書に記載する状態又は障害の治療において薬物を併用することによる有益な効果をもたらすものとなる。

本明細書において用いられる「医薬的に許容される塩」という語は、本発明の化合物の生物学的効果及び性質を保持し、生物学的又はそれ以外の形で望ましくないものではない塩も指す。多くの場合において、本発明の化合物は、アミノ基及び／若しくはカルボキシル基又はそれに類する基が存在するため、酸及び／又は塩基塩を形成することができる。医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と一緒に形成することができる、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸が挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸が挙げられる。医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基と一緒に形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウム塩が挙げられ；アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が特に好ましい。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、１級、２級、及び３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミン等が挙げられる。本発明の医薬的に許容される塩は、親化合物、塩基性又は酸性部分から、従来の化学的方法により合成することができる。一般に、この種の塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、又はＫの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等）と反応させることにより、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることにより、調製することができる。この種の反応は、通常、水中又は有機溶媒中又はこれら２種の混合物中で実施される。一般に、実施可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。更なる好適な塩の一覧は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ”，２０ｔｈｅｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；及び“ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ”ｂｙＳｔａｈｌａｎｄＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）に記載されている。

本発明は、本発明の医薬的に許容されるあらゆる同位体標識された化合物、即ち、（１）１個若しくは複数個の原子が、原子番号が等しく、原子質量又は質量数が自然界に通常存在する原子質量若しくは質量数とは異なる原子に置き換えられている、及び／又は（２）１個若しくは複数個の原子の同位体比が天然の比とは異なる、第１～第７０実施形態の化合物を含む。

本発明の化合物に含有させるのに適した同位体は、例えば、水素の同位体、例えば、^２Ｈ及び^３Ｈ、炭素の同位体、例えば、^１１Ｃ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃ、塩素の同位体、例えば、^３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば、^１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば、^１３Ｎ及び^１５Ｎ、酸素の同位体、例えば、^１５Ｏ、^１７Ｏ、及び^１８Ｏ、リンの同位体、例えば、^３２Ｐ、並びに硫黄の同位体、例えば^３５Ｓを含む。

第１～第７０実施形態の特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものが薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体であるトリチウム、即ち、^３Ｈ、及び炭素１４、即ち、^１４Ｃは、組み込みの容易性及び検出手段の準備が容易であるという観点から、特にこの目的に有用である。

より質量の高い同位体、例えば、重水素、即ち^２Ｈに置き換えることにより、代謝安定性がより高くなるため、特定の治療有益性を得ることが可能になる。例えば、生体内半減期が長くなるか又は必要投与量が低減され、したがって一部の状況下においては好ましい可能性がある。第１～第７０実施形態の特定の化合物において、残基Ｒ_９、又はＲ_８及びＲ_９の組合せにより形成される環は、化合物の生体内における代謝安定性を向上させるために、１個又は複数個の重水素原子を含むことができる。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、及び^１３Ｎ等の陽電子放出同位体で置き換えることは、基質受容体占有率試験を行うためのポジトロン断層法（ＰＥＴ）研究に有用となり得る。

第１～第７０実施形態の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に知られている従来法により、又は添付の実施例項及び調製項に記載されているプロセスに類似のプロセスにより、先に使用されていた非標識化試薬に替えて適切な同位体標識された試薬を使用して調製することができる。

本発明による医薬的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒を同位体置換することができるもの、例えば、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６－アセトン、ｄ_６－ＤＭＳＯを含む。

本明細書において用いられる「医薬的に許容される担体」という語は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定剤（ｄｒｕｇｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、着香剤、色素、当業者に知られているだろうこれらの類似の物質及び組合せを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈＥｄ．ＭａｃｋＰｒｉｎｔｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９参照）。有効成分と適合しない場合を除いて、任意の従来の担体が治療用組成物又は医薬組成物中に使用されることが考えられる。

本発明の化合物の「治療有効量」という語は、対象の生物学的又は医学的反応、例えば、酵素活性若しくはタンパク質活性の低減若しくは阻害、又は症状の回復、状態の軽減、疾患の進行の緩徐化若しくは遅延、又は疾患の予防等を誘発するだろう本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態において、「治療有効量」という語は、対象に投与した場合に、（１）（ｉ）そのアデノシンＡ２ａ受容体によって媒介される状態若しくは障害若しくは疾患、若しくは（ｉｉ）アデノシン若しくはアデノシンＡ２ａ受容体の活性が関与する状態若しくは障害若しくは疾患、若しくは（ｉｉｉ）アデノシンＡ２ａ受容体の異常な活性を特徴とする状態若しくは障害若しくは疾患を、少なくともある程度軽減、阻害、予防、及び／若しくは回復するか；又は（２）そのアデノシンＡ２ａ受容体の活性を低減若しくは抑制する；のに有効な本発明化合物の量を指す。他の非限定的な実施形態において、「治療有効量」という語は、細胞、又は組織、又は非細胞生物学的物質、又は培地に投与した場合に、Ａ_２ａ受容体の活性を少なくともある程度低減若しくは阻害するか、又はＡ_２ａ受容体の発現を少なくともある程度低減若しくは阻害するのに有効な、式Ｉの化合物の量を指す。

本明細書において用いられる「対象」という語は動物を指す。好ましくは、動物は、哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等も指す。好ましい実施形態において、対象はヒトである。

本明細書において用いられる「阻害」又は「阻害する」という語は、所与の状態、症状、又は障害、又は疾患、又は生物学的活性若しくは生物学的過程のベースライン活性の有意な低下を低減又は抑制することを指す。

本明細書において用いられる、任意の疾患又は障害を「治療すること」又は「治療」という語は、一実施形態において、疾患又は障害を回復させること（すなわち、疾患、又はその臨床症状の少なくとも１つの発症を、緩徐化、停止、又は低減すること）を指す。他の実施形態における「治療すること」又は「治療」とは、患者に認識されない可能性があるものを含め、物理的パラメータの少なくとも１つを軽減又は回復することを指す。更なる他の実施形態における「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的（例えば、認識可能な症状の安定化）若しくは生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか、又はその両方で調節することを指す。更なる他の実施形態における「治療すること」又は「治療」とは、疾患又は障害の発生（ｏｎｓｅｔ）又は発症（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）又は進行を予防又は遅延することを指す。

本明細書において本発明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）用いられる「１の（ａ、ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、及びこれらに類似する語は、本明細書においてそうでないことが示唆されているか又は明らかに文脈と矛盾していない限り、単数及び複数の両方を包含することを意図している。

本明細書に記載する全ての方法は、本明細書においてそうでないことが示唆されているか又は明らかに文脈と矛盾していない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書において示されるあらゆる例又は例示表現（例えば、「例えば」「等」（ｓｕｃｈａｓ））の使用は、単に本発明をより十分に明らかにすることを意図するものであって、他の形で特許請求されている本発明の範囲を制限するものではない。

本発明の化合物は、遊離形態で、その塩として、又はそのプロドラッグ誘導体としてのいずれかで得られる。

本発明はまた、生体内で本発明の化合物に変換される本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、プロドラッグを対象に投与した後に加水分解や代謝等の生体内生理学的作用により本発明の化合物に変換される、化学修飾された活性又は不活性な化合物である。プロドラッグの適合性並びに製造及び使用が関与する技法は当業者に知られている。プロドラッグは、その概念上、２つの非排他的分類、即ち生物学的前駆体（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）プロドラッグ及び担体型プロドラッグに分けられる。ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１－３２（Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，２００１）を参照されたい。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、不活性な化合物であるか又は対応する活性薬物化合物と比較して活性の低い化合物であり、１個又は複数個の保護基を含み、代謝又は加溶媒分解により活性形態に変換される。活性薬物形態及び任意の放出された代謝産物は、いずれも許容可能な低毒性を有するべきである。

担体型プロドラッグは、例えば、作用部位への取込み及び／又は局所送達を促す輸送部分を含む薬物化合物である。この種の担体型プロドラッグの薬物部分と輸送部分との間の結合は、望ましくは共有結合であり、プロドラッグは不活性であるか又は薬物化合物よりも活性が低く、放出された輸送部分は許容可能な無毒性を示す。輸送部分が取込みを促すことが意図されたプロドラッグの場合、通常、輸送部分は速やかに放出されるべきである。他の場合においては、徐放性を付与する部分、例えば、特定の高分子又は他の部分、例えば、シクロデキストリンを利用することが望ましい。担体型プロドラッグは、例えば、次に示す１つ又は複数の特性を向上するために使用することができる：高い親油性、長時間薬理学的作用を示すこと、高い部位特異性、低い毒性及び有害反応、並びに／又は薬物製剤の改善（例えば、安定性、水溶性、望ましくない官能特性又は生理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は、ヒドロキシル基を親油性カルボン酸（例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸）でエステル化することにより向上させることができる。

例示的なプロドラッグは、例えば、アルコール又はアリールアルコールのＯ－アシル誘導体である。生理学的条件下における加溶媒分解により変換可能な、医薬的に許容されるエステル誘導体が好ましい。加えて、アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスキングされ、生体内でエステラーゼにより切断されて遊離薬物及びホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。更に、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含む薬物は、Ｎ－アシルオキシメチル基でマスキングされる（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステル及びエーテルとしてマスキングされる。欧州特許第０３９０５１号明細書（Ｓｌｏａｎ及びＬｉｔｔｌｅ）には、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その調製及び使用が開示されている。

更に、その塩を含む本発明の化合物は、その水和物の形態又はその結晶化に使用される他の溶媒を含む形態で得ることもできる。

医薬組成物、組合せ、投与量、及び投与
他の態様において、本発明は、本発明の化合物及び担体、例えば、医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、眼内投与（例えば、局所投与、硝子体内注射、インプラント（硝子体内、経強膜、テノン嚢下等、デポー剤等を含む）、及び非経口投与等の特定の投与経路用に処方することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、若しくは坐剤を含む固体剤形、又は溶液剤、懸濁剤、若しくは乳剤を含む液状剤形にすることができる。医薬組成物は、滅菌等の従来の製薬操作に付すことができ、及び／又は従来の不活性希釈剤、滑剤、若しくは緩衝剤に加えて、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、及び緩衝剤等の助剤を含むことができる。

通常、医薬組成物は、活性成分を：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／若しくはグリシン；
ｂ）錠剤用滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び／若しくはポリエチレングリコール；加えて
ｃ）必要に応じて、結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン；
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、若しくは発泡性混合物；並びに／又は
ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味剤；
と一緒に含む錠剤及びゼラチンカプセル剤である。

錠剤は、当該技術分野において知られている方法に従い、フィルムコーティング又は腸溶性コーティングのいずれかを施すことができる。

経口投与に適した組成物は、錠剤、ドロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤の形態にある有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図された組成物は、当該技術分野において医薬組成物の製造に関し知られている任意の方法に従い調製され、この種の組成物は、薬剤として洗練された口当たりの良い調製物を得るための甘味剤、風味剤、着色剤、及び防腐剤からなる群から選択される１種又は複数種の試剤を含むことができる。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適した無毒の医薬的に許容される賦形剤との混合物して含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒／崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシアガム；並びに滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、又は胃腸管系での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期間に亘る持続作用を提供するために、公知の技法によりコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の遅延剤（ｔｉｍｅｄｅｌａｙｍａｔｅｒｉａｌ）を使用することができる。経口用製剤は、有効成分と不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンとが混合された硬ゼラチンカプセル剤として、又は有効成分と水若しくは油性媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油とが混合された軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。

特定の注射用組成物は、等張水溶液又は懸濁液であり、坐剤は、有利には、脂肪質乳化液又は懸濁液から調製される。前記組成物は滅菌されていてもよく、並びに／又は防腐剤、安定剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／若しくは緩衝剤等の助剤を含んでいてもよい。更にこれらは、他の治療上有用な物質を含むことができる。前記組成物は、それぞれ通常の混合、造粒、又はコーティング方法に従い調製され、有効成分を約０．１～７５％含有するか又は有効成分を約１～５０％含有する。

特定の注射用組成物としては、眼内インプラント並びに眼内、眼周囲、結膜下、及び／又はテノン嚢下投与に適した眼内デポー剤が挙げられる。典型的な注射用組成物は、第１～第７０実施形態の化合物と、生体適合性又は生分解性高分子材料との組合せを含む。

更に本発明は、水が特定の化合物の分解を促進し得ることに基づき、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物及び剤形を提供する。本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低含水量成分を使用し、低水分量又は低湿度条件下に調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保管することができる。したがって無水組成物は、適切な処方キットに収容できるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装するのが好ましい。好適な包装の例としては、これらに限定されるものではないが、気密封止された金属箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられる。

更に本発明は、有効成分である本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種又は複数種の薬剤を含む医薬組成物及び剤形を提供する。本明細書において「安定剤」と称される。この種の薬剤としては、これらに限定されるものではないが、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤等が挙げられる。

好ましい実施形態において、がんの治療に使用するための１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又は医薬的に許容される塩は、非経口又は経口経路、好ましくは経口経路による投与用である。

本発明の医薬組成物又は組合せは、約５０～７０ｋｇの対象に対し、有効成分が約１～１０００ｍｇ、又は有効成分が約１～５００ｍｇ、約１～２５０ｍｇ、約１～１５０ｍｇ、又は約０．５～１００ｍｇ、又は約１～５０ｍｇの単位用量とすることができる。化合物、医薬組成物、又はこれらの組合せの治療上有効な投与量は、対象の種、体重、年齢、及び個体の状態、治療される障害若しくは疾患又はそれらの重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床家、又は獣医師は、障害又は疾患の進行を予防、治療、又は阻害するのに必要な各有効成分の有効量を容易に決定することができる。

上述の投与量の特徴は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、又は単離された臓器、組織、及びそれらの調製物を使用する生体外及び生体内試験で実証可能である。本発明の化合物は、生体外に溶液形態で、例えば、好ましくは水溶液で、及び生体内に経腸的、非経口的のいずれかで、有利には静脈内に、例えば懸濁液として又は水溶液中で適用することができる。生体内への投与量は、約１０^－３モル濃度から１０^－９モル濃度の間の範囲とすることができる。生体内での治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇの間、又は約１～１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲とすることができる。

他の実施形態においては、第１～第７０実施形態に従う少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の担体を含む医薬組成物が提供される。

治療キット
一実施形態において、本発明は、２種以上の別々の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物を含む、キットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割された金属箔の小包等、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。この種のキットの例は、錠剤やカプセル剤等の包装に通常使用されるブリスターパックである。

本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口で投与するため、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するため、又は別々の組成物を互いに滴定するために使用することができる。本発明のキットは、通常、服薬遵守を支援するために、投与指示書を含む。

本発明の併用療法において、式Ｉの化合物及び他の免疫療法剤は、同一又は異なる製造業者により製造及び／又は処方されるものであってもよい。更に、本発明の化合物及び他の治療は：（ｉ）医師に組合せ製品を提供する前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身により（又は医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）患者の体内で、例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を連続投与する際中に；合一されて併用療法をもたらすものとすることができる。

したがって本発明は、１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される塩の、がんを治療するための使用であって、この医薬は他の免疫療法剤と一緒に投与するために調製される、使用を提供する。本発明はまた、がんを治療するための免疫療法剤の使用であって、この医薬は、１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される塩と一緒に投与される、使用を提供する。

本発明はまた、１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールは、他の免疫療法剤と一緒に投与するための調製される、がんの治療方法に使用するための１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される塩も提供する。本発明はまた、がんの治療方法に使用するための他の免疫療法剤であって、他の免疫療法剤は、１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールと一緒に投与するために調製される、免疫療法剤も提供する。本発明はまた、１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールは、他の免疫療法剤と一緒に投与される、がんの治療方法に使用するための１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールも提供する。本発明はまた、がんの治療方法において使用するための他の免疫療法剤であって、他の療法剤は、１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールと一緒に投与される、免疫療法剤も提供する。

本発明はまた、１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールのがんを治療するための使用であって、患者はその前（例えば２４時間以内）に他の免疫療法剤で治療されている、使用を提供する。本発明はまた、がんを治療するための他の免疫療法剤の使用であって、患者はその前（例えば２４時間以内）に１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される塩で治療されている、使用も提供する。

併用療法
一実施形態において、組合せ医薬（又は組合せ製品）は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはコクリスタルと、抗ＣＴＬＡ４抗体、例えば、イピリムマブ及びトレメリムマブ、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ－０１１（ピジリズマブ）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、又は国際公開第２０１５／１１２９００号パンフレット（米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書）に記載されている抗ＰＤ－１抗体分子；及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＭｅｒｃｈＳｏｒｏｎｏ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ－１１０５、又は２０１５年１０月１３日に出願された「ＰＤ－Ｌ１に対する抗体分子及びその使用（ＡｎｔｉｂｏｄｙＭｏｌｅｃｕｌｅｓｔｏＰＤ－Ｌ１ａｎｄＵｓｅｓＴｈｅｒｅｏｆ）」と題した米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子からなる群から選択される１種又は２種以上の免疫療法剤とを含む。

組合せ製品の成分は同一製剤中又は別々の製剤中に含まれる。

好ましい実施形態において、組合せ製品は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはコクリスタルと、がんの治療、具体的には、がんの免疫療法的治療に有用な１種又は２種以上の免疫療法剤とを含み、この種の剤は、抗ＰＤ－１ＰＤ－１抗体、例えば、ＭＤＸ－１１０６、ＭＫ３４７５、ＣＴ－０１１、ＡＭＰ－２２４、又は国際公開第２０１５／１１２９００号パンフレット（米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書）に記載されている抗ＰＤ－１抗体分子；及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＤＸ－１１０５、又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子からなる群から選択される。

抗ＰＤ－１抗体分子の例
好ましい実施形態において、組合せ製品は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはコクリスタルと、抗ＰＤ－１抗体分子、例えば本明細書に記載するものとを含む。

ＰＤ－１は、例えば、活性化されたＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞、Ｔ_ｒｅｇｓ、並びにＢ細胞上に発現するＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４ファミリーメンバーである。ＰＤ－１は、エフェクターＴ細胞のシグナル伝達及び機能を抑制的に調節する。ＰＤ－１は、腫瘍浸潤Ｔ細胞上に発現が誘導され、その結果として、機能の疲弊又は機能不全に陥る可能性がある（Ｋｅｉｒｅｔａｌ．（２００８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７－７０４；Ｐａｒｄｏｌｌｅｔａｌ．（２０１２）ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ１２（４）：２５２－６４）。ＰＤ－１はその２種のリガンドであるプログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）又はプログラム死－リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）のいずれかと結合すると、共抑制シグナルを伝達させる。ＰＤ－Ｌ１は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）、Ｂ細胞、上皮細胞、血管内皮細胞を含む多くの種類の細胞に加えて、多くの種類の腫瘍上に発現する。マウス及びヒト腫瘍上にＰＤ－Ｌ１が高発現していることと、様々ながんの臨床成績の悪さとが関連付けられている（Ｋｅｉｒｅｔａｌ．（２００８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７－７０４；Ｐａｒｄｏｌｌｅｔａｌ．（２０１２）ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ１２（４）：２５２－６４）。ＰＤ－Ｌ２は、樹状細胞、マクロファージ、及び一部の腫瘍上に発現する。ＰＤ－１経路の遮断は、がん免疫療法に関し前臨床的及び臨床的に実証されている。前臨床試験及び臨床試験の両方において、抗ＰＤ－１による遮断によって、エフェクターＴ細胞の活性を回復させることができ、強力な抗腫瘍反応がもたらされることが実証されている。例えば、ＰＤ－１経路を遮断することにより、疲弊／機能不全に陥ったエフェクターＴ細胞の機能を回復（例えば、増殖、ＩＦＮ－ｇ分泌、又は細胞溶解機能）及び／又はＴ_ｒｅｇｓ細胞の機能を阻害することができる（Ｋｅｉｒｅｔａｌ．（２００８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７－７０４；Ｐａｒｄｏｌｌｅｔａｌ．（２０１２）ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ１２（４）：２５２－６４）。ＰＤ－１経路の遮断は、抗体、その抗原結合性フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／若しくはＰＤ－Ｌ２のオリゴへプチドを用いて行うことができる。

一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、２０１５年７月３０日に公開された「ＰＤ－Ｌ１に対する抗体分子及びその使用（ＡｎｔｉｂｏｄｙＭｏｌｅｃｕｌｅｓｔｏＰＤ－Ｌ１ａｎｄＵｓｅｓＴｈｅｒｅｏｆ）」と題した米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体分子であり、その全内容を参照によりここに援用する。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、表Ａに示すアミノ酸配列又は表Ａに示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域から（例えば、表Ａに開示するＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ｅ又はＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ｂの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）の、少なくとも１、２、３、４、５、又は６の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又はまとめて全部のＣＤＲ）を含む。幾つかの実施形態において、ＣＤＲはＫａｂａｔの定義（例えば、表Ａに表示する通り）に従う。幾つかの実施形態において、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａの定義（例えば、表Ａに表示する通り）に従う。幾つかの実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義の組合せ（例えば、表Ａに表示する通り）に従う。一実施形態において、ＶＨＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号４１）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つ又は複数（又はまとめて全部のＣＤＲ）は、表Ａに示すアミノ酸配列又は表Ａに示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対し、１、２、３、４、５、６、又はそれを超える変化、例えば、アミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、それぞれ表Ａに開示されている、配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

一実施形態において、抗体分子は、それぞれ表Ａに開示されている、配列番号２４のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号２５のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号２６のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号２９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号３０のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号３１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号６のアミノ酸配列、又は配列番号６に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２０のアミノ酸配列、又は配列番号２０に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号１６のアミノ酸配列、又は配列番号１６に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＨ及び配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

一実施形態において、抗体分子は、配列番号７のヌクレオチド配列、又は配列番号７に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号２１若しくは１７のヌクレオチド配列、又は配列番号２１若しくは１７に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨ及び配列番号２１又は１７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号８のアミノ酸配列、又は配列番号８に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２２のアミノ酸配列、又は配列番号２２に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号１８のアミノ酸配列、又は配列番号１８に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

一実施形態において、抗体分子は、配列番号９のヌクレオチド配列、又は配列番号９に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号２３若しくは１９のヌクレオチド配列、又は配列番号２３若しくは１９に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、若しくは９９％、若しくはそれを超えるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号９のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖及び配列番号２３又は１９のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。

本明細書に記載する抗体分子は、ベクター、宿主細胞、及び米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書（その全内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）に記載されている方法により作製することができる。

定義
ＶＨ領域及びＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲ又はＦＷ）と称される、より高度に保存された領域の間に散在している「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と称される超可変領域に細分することができる。

フレームワーク領域及びＣＤＲの範囲は様々な方法により正確に定義されてきた（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔａｌ．（１９９１）ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，ＦｉｆｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎＮｏ．９１－３２４２；Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；及びＯｘｆｏｒｄＭｏｌｅｃｕｌａｒ’ｓＡｂＭａｎｔｉｂｏｄｙｍｏｄｅｌｉｎｇｓｏｆｔｗａｒｅに用いられているＡｂＭの定義参照）。概要は、例えば、ＡｎｔｉｂｏｄｙＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＬａｂＭａｎｕａｌに収録されているＰｒｏｔｅｉｎＳｅｑｕｅｎｃｅａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＡｎｔｉｂｏｄｙＶａｒｉａｂｌｅＤｏｍａｉｎｓ（Ｅｄ．：Ｄｕｅｂｅｌ，Ｓ．ａｎｄＫｏｎｔｅｒｍａｎｎ，Ｒ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）を参照されたい。

本明細書において用いられる「相補性決定領域」及び「ＣＤＲ」という語は、抗原に特異性及び結合親和性を与える抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。一般に、各重鎖可変領域には３つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）があり、各軽鎖可変領域には３つのＣＤＲがある（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）。

所与のＣＤＲの正確なアミノ酸配列の境界は、Ｋａｂａｔｅｔａｌ．（１９９１），“ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，”５ｔｈＥｄ．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」付番方式）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉｅｔａｌ．，（１９９７）ＪＭＢ２７３，９２７－９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」付番方式）に記載されているものを含むよく知られている幾つかの任意の方式を用いることにより決定することができる。本明細書において用いられる、「Ｃｈｏｔｈｉａ」付番方式に従い定義されるＣＤＲは「超可変ループ」と称される場合もある。

例えば、Ｋａｂａｔによれば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）中のＣＤＲアミノ酸残基は３１～３５番（ＨＣＤＲ１）、５０～６５番（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２番（ＨＣＤＲ３）であり；軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）中のＣＤＲアミノ酸残基は２４～３４番（ＬＣＤＲ１）、５０～５６番（ＬＣＤＲ２）、及び８９～９７番（ＬＣＤＲ３）である。Ｃｈｏｔｈｉａによれば、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸は２６～３２番（ＨＣＤＲ１）、５２～５６番（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２番（ＨＣＤＲ３）であり；ＶＬ中のアミノ酸残基は２６～３２番（ＬＣＤＲ１）、５０～５２番（ＬＣＤＲ２）、及び９１～９６番（ＬＣＤＲ３）である。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義を組み合わせると、ＣＤＲは、ヒトＶＨにおいては２６～３５番（ＨＣＤＲ１）、５０～６５番（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２番（ＨＣＤＲ３）のアミノ酸残基並びにヒトＶＬにおいては２４～３４番（ＬＣＤＲ１）、５０～５６番（ＬＣＤＲ２）、及び８９～９７番（ＬＣＤＲ３）のアミノ酸残基から構成される。

一般に、特段の指定がない限り、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＫａｂａｔのＣＤＲ及び／又はＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ、例えば、表Ａに記載されているものの１つ又は複数の任意の組合せを含むことができる。一実施形態において、表Ａに記載する抗ＰＤ－１抗体分子に関しては以下に示す定義が用いられる：Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義の組合せに従うＨＣＤＲ１、並びにＫａｂａｔのＣＤＲ定義に従うＨＣＣＤＲ２～３及びＬＣＣＤＲ１～３。どの定義においても、ＶＨ及びＶＬは、それぞれ、通常、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順に配置されている。

配列間の相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）又は配列同一性（ｓｅｑｕｅｎｃｅｉｄｅｎｔｉｔｙ）（この語は本明細書においては互換的に使用される）の算出は次に示すように行われる。

２つのアミノ酸配列又は２つの核酸配列の同一性（％）を求めるために、配列を最適な比較ができるように整列させる（例えば、最適なアラインメントを求めるために第１及び第２のアミノ酸又は核酸配列の一方又は両方にギャップを挿入することができ、非相同性配列を比較目的で無視することができる）。好ましい実施形態において、比較目的で整列させる参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、更に好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次いで対応するアミノ酸の位置又はヌクレオチドの位置においてアミノ酸残基又はヌクレオチドを比較する。第１配列のある位置が第２配列の対応する位置と同一のアミノ酸残基又はヌクレオチドで占められている場合、分子はその位置において同一である（本明細書において用いられるアミノ酸又は核酸「同一性」はアミノ酸又は核酸「相同性」と同義である）。

２つの配列間の同一性（％）は、２つの配列の最適アラインメントを求めるために挿入する必要があるギャップの数、各ギャップの長さを考慮した上での、これらの配列間で共通している同一である位置の数の関数である。

配列の比較及び２つの配列間の同一性（％）の決定は数学アルゴリズムを使って行うことができる。好ましい実施形態において、２つのアミノ酸配列間の同一性（％）は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍにて入手可能）のＧＡＰプログラムに実装されているＮｅｅｄｌｅｍａｎ－Ｗｕｎｓｃｈ（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４－４５３）アルゴリズムを用いて、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックス又はＰＡＭ２５０マトリックスのいずれかを使用し、ギャップの重みを１６、１４、１２、１０、８、６、又は４とし、ギャップ長の重みを１、２、３、４、５、又は６として求められる。他の好ましい実施形態において、２つのヌクレオチド配列間の同一性（％）は、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラム（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍにて入手可能）を用いて、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスを使用し、ギャップの重みを４０、５０、６０、７０、又は８０、ギャップ長の重みを１、２、３、４、５、又は６として求められる。特に好ましいパラメータセット（かつ、特に規定されていない限り使用すべきパラメータセット）は、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸長ペナルティ４、及びフレームシフトギャップペナルティを５としたＢｌｏｓｓｕｍ６２スコアリングマトリックスである。

２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列間の同一性（％）は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に実装されているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ及びＷ．Ｍｉｌｌｅｒのアルゴリズム（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１－１７）を用いて、ＰＡＭ１２０重み付き残基表を使用し、ギャップ長ペナルティを１２、ギャップペナルティを４として求めることができる。

本明細書に記載する核酸及びタンパク質配列は、例えば、同ファミリーの他のメンバーの配列又は類縁配列を同定するために公的データベースに対し検索を行う「クエリー配列」として用いることができる。この種の検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を用いて行うことができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本発明の核酸分子の相同ヌクレオチド配列を得るために、ＮＢＬＡＳＴプログラムを用いて、スコア＝１００、ワード長＝１２として実施することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本発明のタンパク質分子の相同アミノ酸配列を得るために、ＸＢＬＡＳＴプログラムを用いて、スコア＝５０、ワード長＝３として実施することができる。比較目的でギャップが挿入されたアラインメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌｅｔａｌ．，（１９９７）ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２５：３３８９－３４０２に記載されているＧａｐｐｅｄＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴ及びＧａｐｐｅｄＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、各プログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる。ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。

「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基に置き換わっているものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基の群は、当該技術分野において定義されている。このような群には、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、極性無電荷側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、無極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β－分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。

他の例示的なＰＤ－１阻害剤
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られるニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）である。ニボルマブ（ｃｌｏｎｅ５Ｃ４）及び他の抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている（その全内容を参照によりここに援用する）。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、表Ｂに開示する、ニボルマブの１つ若しくは複数のＣＤＲ配列（又はまとめて全部のＣＤＲ配列）、又は重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５、又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られるペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）である。ペンブロリズマブ及び他の抗ＰＤ－１抗体が、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔａｌ．（２０１３）ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ３６９（２）：１３４－４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書、及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示されている（その全内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、表Ｂに開示するペンブロリズマブの１つ若しくは複数のＣＤＲ配列（又はまとめて全部のＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＣＴ－０１１としても知られるピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）を含む。ピジリズマブ及び他の抗ＰＤ－１抗体は、Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．ｅｔａｌ．（２０１１）ＪＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ３４（５）：４０９－１８、米国特許第７，６９５，７１５号明細書、米国特許第７，３３２，５８２号明細書、及び米国特許第８，６８６，１１９号明細書に開示されている（その全内容を参照によりここに援用する）。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、表Ｂに開示するピジリズマブの１つ若しくは複数のＣＤＲ配列（又はまとめて全部のＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＭＰ－５１４としても知られるＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示されている（その全内容を参照によりここに援用する）。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０の１つ若しくは複数のＣＤＲ配列（又はまとめて全部のＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。

更なる公知の抗ＰＤ－１抗体としては、例えば、国際公開第２０１５／１１２８００パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書に記載されているものが挙げられる（その全内容を参照によりここに援用する）。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載する抗ＰＤ－１抗体のうちの１種と同一のＰＤ－１上のエピトープに競合的に結合する、及び／又は結合する抗体である。

一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチド、例えば、米国特許第８，９０７，０５３号明細書（その全内容を参照によりここに援用する）に記載されているものである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合させたＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外部位又はＰＤ－１結合部位を含むイムノアドヘシン）である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレット（その全内容を参照によりここに援用する）に開示されているＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。

抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子の例
一実施形態において、組合せ製品は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはコクリスタルと、本明細書に記載するものなどの抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子とを含む。

プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）は、免疫抑制性受容体であるプログラム死１（ＰＤ－１）のリガンドであると説明されている。ＰＤ－Ｌ１がＰＤ－１に結合すると、Ｔ細胞受容体により媒介されるリンパ球の増殖及びサイトカインの分泌が阻害される（Ｆｒｅｅｍａｎｅｔａｌ．（２０００）ＪＥｘｐＭｅｄ１９２：１０２７－３４）。したがって、ＰＤ－Ｌ１を遮断することにより抗腫瘍免疫を増強させることができる。

数種類の細胞がＰＤ－Ｌ１を発現する。例えば、ＰＤ－Ｌ１は、活性化されたＴ細胞、樹状細胞（ＤＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、単球、及び血管内皮細胞上に発現する。ＰＤ－Ｌ１は、ヒト肺、卵巣、及び結腸癌、及び様々な骨髄腫を含む多くのがんにおいて発現している（Ｉｗａｉｅｔａｌ．（２００２）ＰＮＡＳ９９：１２２９３－７；Ｏｈｉｇａｓｈｉｅｔａｌ．（２００５）ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ１１：２９４７－５３；Ｏｋａｚａｋｉｅｔａｌ．（２００７）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｉｍｍｕｎ．１９：８１３－２４；Ｔｈｏｍｐｓｏｎｅｔａｌ．（２００６）ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６６：３３８１－５）。ＰＤ－Ｌ１の発現は、腎臓、卵巣、膀胱、乳房、胃、及び膵臓がんを含む様々な種類のがんの予後不良と強い相関がある。

多くの腫瘍内浸潤Ｔリンパ球には、正常組織中のＴリンパ球や末梢血Ｔリンパ球と比較して圧倒的に多くのＰＤ－１が発現している。これは、腫瘍反応性Ｔ細胞上のＰＤ－１の上方制御が抗腫瘍免疫反応の減弱に寄与している可能性を示唆している（Ａｈｍａｄｚａｄｅｈｅｔａｌ．（２００９）Ｂｌｏｏｄ１１４：１５３７－４４）。したがって、ＰＤ－Ｌ１発現腫瘍細胞がＰＤ－１発現Ｔ細胞と相互作用することにより媒介されるＰＤ－Ｌ１シグナル伝達により、Ｔ細胞の活性化が減弱化され、免疫監視をくぐり抜けることが可能になる（Ｓｈａｒｐｅｅｔａｌ．（２００２）ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ．２：１１６－２６；Ｋｅｉｒｅｔａｌ．（２００８）ＡｎｎｕＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７－７０４）。ＰＤ－１を遮断することにより、エフェクターＴ細胞の動員が増強され、免疫原性の低い腫瘍細胞の血行性転移を阻害することができる（Ｉｗａｉｅｔａｌ．（２００５）Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：１３３－１４４）。

抗ＰＤ－Ｌ１は、例えば、ＰＤ－１及びＢ７－１との阻害的相互作用を両方共遮断することにより、Ｔ細胞の免疫性を増強する。抗ＰＤ－１は、ＰＤ－Ｌ２／ＰＤ－１を介した免疫調節も可能にする。ＰＤ－１及びＢ７－１はいずれもＴ細胞、Ｂ細胞、ＤＣ、及びマクロファージ上に発現し、これらの種類の細胞上でＢ７－１及びＰＤ－Ｌ１の双方向性相互作用を可能にする。非造血細胞上のＰＤ－Ｌ１は、Ｔ細胞上のＢ７－１に加えてＰＤ－１とも相互作用する可能性がある。

幾つかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、又はＭＤＸ－１１０５から選択される。

幾つかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａ０９－２４６－２とも称される；ＭｅｒｃｋＳｅｒｏｎｏ）は、ＰＤ－Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ及び他のヒト化抗ＰＤ－Ｌ１抗体が国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されており、本明細書に開示する配列を有する（又はそれと実質的に同一若しくは類似の配列を有する、例えば、配列の同一性は特定の配列に対し少なくとも８５％、９０％、９５％、又はそれを超える）。ＭＳＢ００１０７１８Ｃの重鎖及び軽鎖アミノ酸配列は少なくとも以下を含む：
重鎖（国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている配列番号２４）

軽鎖（国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている配列番号２５）

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０抗体は、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載されている抗ＰＤ－Ｌ１であり（それぞれ配列番号２０及び２１に示されている重鎖及び軽鎖可変領域配列）、当該明細書に開示されている配列（又は実質的に同一若しくは類似の、例えば、特定の配列に対し配列同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、又はそれを超える配列）を有する。

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＭＤＸ－１１０５である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、当該明細書に開示されている配列（又は実質的に同一若しくは類似の、例えば、特定の配列に対し配列同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、又はそれを超える配列）を有する。

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）である。ＭＤＰＬ３２８０Ａは、ＰＤ－Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０Ａ及びＰＤ－Ｌ１に結合する他のヒトモノクローナル抗体は米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書に開示されている。

他の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、２０１５年１０月１３日に出願された、「ＰＤ－Ｌ１に対する抗体分子及びその使用（ＡｎｔｉｂｏｄｙＭｏｌｅｃｕｌｅｓｔｏＰＤ－Ｌ１ａｎｄＵｓｅｓＴｈｅｒｅｏｆ）」と題した米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書（その全内容を参照によりここに援用する）に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。

一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｋ、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｌ、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｍ、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｎ、若しくはＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｏのいずれかのアミノ酸配列；又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に記載されているアミノ酸配列、若しくは表１のヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列；又は上述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、同一性が少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、又はそれを超える）配列を含む、少なくとも１つ若しくは２つの重鎖可変ドメイン（任意選択で定常領域を含む）、少なくとも１つ若しくは２つの軽鎖可変ドメイン（任意選択で定常領域を含む）、又は両方を含む。

更なる他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載する抗体、例えば、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｋ、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｌ、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｍ、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｎ、若しくはＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｏのいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域；又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に記載されている重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域、若しくは米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域；又は上述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、同一性が少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、又はそれを超える）配列を有する重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域からの、少なくとも１、２、又は３の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。

更なる他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すアミノ酸配列又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１、２、又は３のＣＤＲ（又はまとめて全部のＣＤＲ）を含む。一実施形態において、１つ又は複数のＣＤＲ（又はまとめて全部のＣＤＲ）は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すアミノ酸配列又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対し、１、２、３、４、５、６、又はそれを超える変化、例えば、アミノ酸置換又は欠失を含む。

更なる他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すアミノ酸配列又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、又は３のＣＤＲ（又はまとめて全部のＣＤＲ）を含む。一実施形態において、１つ又は複数のＣＤＲ（又はまとめて全部のＣＤＲ）は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すアミノ酸配列又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対し、１、２、３、４、５、６、又はそれを超える変化、例えば、アミノ酸置換又は欠失を含む。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲの置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３における１つ又は複数の置換を含む。

他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示されているアミノ酸配列又は表１に示されているヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、又は６のＣＤＲ（又はまとめて全部のＣＤＲ）を含む。一実施形態において、１つ又は複数のＣＤＲ（又はまとめて全部のＣＤＲ）は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すアミノ酸配列又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対し、１、２、３、４、５、６、又はそれを超える変化、例えば、アミノ酸の置換又は欠失を含む。

一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載する抗体、例えば、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの定義に従うＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８－ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｋ、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｌ、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｍ、ＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｎ、若しくはＢＡＰ０５８－Ｃｌｏｎｅ－Ｏのいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域からの少なくとも１、２、若しくは３のＣＤＲ若しくは超可変ループ（例えば、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に記載されている少なくとも１、２、又は３のＣＤＲ又は超可変ループ）；又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１のヌクレオチド配列によりコードされる少なくとも１、２、若しくは３のＣＤＲ又は超可変ループ；又は上述の配列のいずれかと実質的に同一の（例えば、同一性が少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、又はそれを超える）配列を有する少なくとも１、２、若しくは３のＣＤＲ若しくは超可変ループ；又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すＫａｂａｔ及び／若しくはＣｈｏｔｈｉａに従う１、２、若しくは３のＣＤＲ若しくは超可変ループに対し、少なくとも１個のアミノ酸が変化（例えば、置換、欠失、又は挿入、例えば、保存的置換）しているが、変化が２、３、若しくは４以下である、少なくとも１、２、若しくは３のＣＤＲ若しくは超可変ループを含む。

一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、Ｋａｂａｔｅｔａｌ．（（１９９１），“ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，”５ｔｈＥｄ．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）に従うＶＨＣＤＲ１、又はＣｈｏｔｈｉａｅｔａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：７９９－８１７に従うＶＨ超可変ループ１、又はこれらの組合せ、例えば、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すものを含むことができる。一実施形態において、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せのＶＨＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹ（配列番号６３）、又はそれと実質的に同一のアミノ酸配列（例えば、少なくとも１つのアミノ酸の変化（例えば、置換、欠失、又は挿入、例えば、保存的置換）を有するが、２、３、又は４以下である）を含む。抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は更に、例えば、ＫａｂａｔらによるＶＨＣＤＲ２～３及びＫａｂａｔらによるＶＬＣＤＲ１～３、例えば、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示すものを含む。

好ましい実施形態において、本発明に使用するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は：
（ａ）配列番号４７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号５２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
を含む。

上述の実施形態の一態様において、本発明に使用するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。

上述の実施形態の一態様において、本発明に使用するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

免疫療法剤の投与量及び投与
免疫療法剤（抗ＰＤ－１抗体分子又は抗ＰＤ－Ｌ１分子抗体等）は、対象の全身に（例えば、経口、非経口、皮下、静脈内、直腸内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮的、又は吸入若しくは腔内設置（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎ）による）、局所的に、又は鼻、喉、及び気管支等の粘膜への適用により投与することができる。

免疫療法剤の投与量及び治療レジメン（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子）は当業者が決定することができる。特定の実施形態において、免疫療法剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）は、注射（例えば、皮下又は静脈内）により、約１～３０ｍｇ／ｋｇの用量、例えば、約５～２５ｍｇ／ｋｇ、約１０～２０ｍｇ／ｋｇ、約１～５ｍｇ／ｋｇ、又は約３ｍｇ／ｋｇで投与される。投与スケジュールは、例えば、週１回～２、３、又は４週に１回まで変化させることができる。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、隔週で約１０～２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。他の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、４週に１回、約１～１０ｍｇ／Ｋｇ、又は約１～５ｍｇ／Ｋｇ、又は約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

例えば、抗ＰＤ－１抗体分子は、一律の用量（ｆｌａｔｄｏｓｅ）又は固定用量（ｆｉｘｅｄｄｏｓｅ）で投与又は使用される。幾つかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、注射により（例えば、皮下又は静脈内）、約２００ｍｇ～５００ｍｇの用量（例えば、一律の用量）、例えば、約２５０ｍｇ～４５０ｍｇ、約３００ｍｇ～４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～４５０ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇで投与される。投与スケジュール（例えば、一律用量の投与スケジュール）は、例えば、週１回～２、３、４、５、又は６週に１回まで変化させることができる。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、約３００ｍｇ～４００ｍｇの用量を３週に１回又は４週に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、約３００ｍｇからの用量で３週に１回投与する。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、約４００ｍｇからの用量で４週に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、約３００ｍｇからの用量で４週に１回投与される、一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は約４００ｍｇからの用量で３週に１回投与される。

別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、約３００ｍｇ～４００ｍｇの一律の用量で３週に１回又は４週に１回投与される。この実施形態の一部において、抗ＰＤ－１抗体分子は一律の用量である約４００ｍｇで４週に１回投与される。この実施形態の更なる別の一部において、抗ＰＤ－１抗体分子は、一律の用量である約３００ｍｇで３週に１回投与される。

次に示す実施例は本発明を例示することを意図するものであり、制限を意図するものと見なすべきではない。温度は摂氏度で与える。特段の指定がない限り、蒸発はいずれも減圧下、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）に実施される。最終生成物、中間体、及び出発物質の構造は標準的な分析法、例えば、微小分析及び分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認される。略称は当該技術分野において従来使用されているものである。

本発明の化合物の合成に利用する全ての出発物質、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販品又は当業者に知られている有機合成方法により製造できるもののいずれかである（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ４ｔｈＥｄ．１９５２，ＭｅｔｈｏｄｓｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ２１）。更に、本発明の化合物は以下の実施例に示す当業者に知られている有機合成法により製造することができる。

本発明を例示するが、次に示す実施例はいかなる形でも制限を意図するものではない。

略称
ＡＣＮ：アセトニトリル
ａｑ：水性
ｂｒ：ブロードな
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＣＰＢＡ：３－クロロ過安息香酸
ｄ：二重線
ｄｄ：複合二重線
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＳ：内部標準
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィーと質量分析法を接続した機器分析法
Ｍ：モル濃度
ｍ：多重線
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＳ：質量分析法
ｍ／ｚ：質量電荷比
ＮＡＤＰＨ：ベータ－ニコチンアミドジヌクレオチドリン酸、還元型
ＮＭＲ：核磁気共鳴法
ｐｐｍ：百万分率
ｒｔ：室温
Ｒ_ｔ：保持時間
ｓ：一重線
ｓａｔ：飽和
ｔ：三重線
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

ＵＰＬＣ法：
ＵＰＬＣ２ｍｉｎ：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＡｃｑｕｉｔｙ；カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳＴ３、１．８ｍｍ、２．１×５０ｍｍ、６０℃、溶離液Ａ：水＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、グラジエント：５～９８（１．４ｍｉｎ）（％Ｂ）、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
ＵＰＬＣ１０ｍｉｎ：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＡｃｑｕｉｔｙ；カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳＴ３、１．８ｍｍ、２．１×５０ｍｍ、６０℃、溶離液Ａ：水＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、グラジエント：５～９８（９．４ｍｉｎ、０．４ｍｉｎ保持）（％Ｂ）、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ。

実施例１：１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールの調製

５－ブロモ－６－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－アミン
６－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－アミン（１５．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液を冷却し、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（１６．７ｇ、９４ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら少量ずつ加えた。１０分後、水を０℃で加えることにより反応を停止した。反応混合物を飽和食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合一して飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回、次いで飽和食塩水で洗浄した後、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４を含むフェーズセパレータで濾過することにより乾燥させた。濾液を減圧下に濃縮することにより標題化合物を無色固体として得た（１８．８ｇ、７４ｍｍｏｌ、収率８０％、純度９２％）。これを更に精製することなく次のステップに使用した。Ｍ／ｚ＝２５４／２５６／２５８［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝０．９５ｍｉｎ（ＵＰＬＣ２ｍｉｎ），１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．

５－ブロモ－２－（メチルチオ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン
５－ブロモ－６－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－アミン（１７．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール（４．７ｇ、６９ｍｍｏｌ）、及びＫＯｔＢｕ（７．９ｇ、７０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中、６０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に減量し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合一して飽和食塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４を含むフェーズセパレータで濾過して乾燥させた。濾液を減圧下に濃縮することにより標題化合物（２０ｇ、純度６４％）を得た。これを更に精製することなく次のステップに使用した。Ｍ／ｚ＝２８６／２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝０．８５ｍｉｎ（ＵＰＬＣ２ｍｉｎ），１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．

５－ブロモ－２－（メチルスルフィニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン
５－ブロモ－２－（メチルチオ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン（２０ｇ、純度６４％）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液に、３－クロロ過安息香酸（９．３ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら２０分間かけて０℃で滴下し、得られた混合物を２３℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過することにより析出物を回収し、ＤＣＭで洗浄した。固体を真空乾燥させることにより標題化合物を無色固体として得た（２．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ、２段階の収率１１％）。Ｍ／ｚ＝３０２／３０４［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝０．５３ｍｉｎ（ＵＰＬＣ２ｍｉｎ），１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．６０－６．６１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．

（１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸
５－ブロモ－２－（メチルスルフィニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中で混合した混合物にＣｓ_２ＣＯ_３（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を２３℃で１時間で攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合一して水、次いで飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を含むフェーズセパレータで分離し、濾過することにより乾燥させた。濾液を減圧下に濃縮することにより標題化合物を得た（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率４０％）。これを更に精製することなく次のステップに使用した。Ｍ／ｚ＝３５０／３５２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝０．５５ｍｉｎ（ＵＰＬＣ２ｍｉｎ）．

１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール
（１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を激しく攪拌しながら２５ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液（０．０２１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及び３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（０．０２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、更に３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（０．０２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同温度で計２．５時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を停止した後、水で希釈し、ＤＣＭで４回及びＤＣＭ／ＭｅＯＨの４／１混合物で３回抽出した。有機相を合一し、フェーズセパレータで濾過することにより乾燥させ、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィーで精製した（ＩＳＣＯ、１２ｇのシリカｒｅｄｉｓｅｐカラム、流速：３０ｍｌ／ｍｉｎ、溶媒：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ１：０（３ｍｉｎ保持）～９６：４（２５ｍｉｎ））。生成物の画分を合一し、減圧下に濃縮することにより標題化合物を無色固体として得た（１４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率６０％）。Ｍ／ｚ＝３２２／３２４［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝０．５８ｍｉｎ（ＵＰＬＣ２ｍｉｎ）；Ｒｔ＝２．２７ｍｉｎ；純度２５４ｎｍ：＞９５％（ＵＰＬＣ１０ｍｉｎ），１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６３－６．５０（ｍ，１Ｈ）．

別法として、６－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－アミンをまず塩基の存在下にピラゾールと反応させることにより、２－（メチルチオ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンを生成させることができ；次いでＮＢＳで処理することにより５－ブロモ－２－（メチルチオ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンを生成した。

実施例１Ａ：１－（６－アミノ－５－ブロモ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールの調製

５－ブロモ－６－クロロ－２－（メチルスルフィニル）ピリミジン－４－アミン
５－ブロモ－６－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－アミン（１３ｇ、５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４５０ｍｌ）に溶解した溶液に、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解したｍ－クロロ過安息香酸（７７％）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）（１３ｇ、５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。溶液を室温で１時間攪拌した。生成した白色の析出物を濾過し、ＤＣＭで数回洗浄して乾燥させた。標題化合物（１４ｇ、９９％）を得た。Ｍ／ｚ＝２７０／２７２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝０．５６ｍｉｎ（ＵＰＬＣ２ｍｉｎ），１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｄ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．

５－ブロモ－６－クロロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン
５－ブロモ－６－クロロ－２－（メチルスルフィニル）ピリミジン－４－アミン（２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液に１Ｈ－ピラゾール（０．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間激しく攪拌した。溶液を冷水（２００ｍｌ）に注いだ。生成した析出物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させた。所望の生成物を白色固体として得る（１．５ｇ、７２％）。Ｍ／ｚ＝２７４／２７６［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝０．８０ｍｉｎ（ＵＰＬＣ２ｍｉｎ），１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ）．

（１－（６－アミノ－５－ブロモ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸
５－ブロモ－６－クロロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中で混合した混合物を、密封したガラス管内で６０℃で４時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下に除去した。得られた固体をエーテル／ペンタンで洗浄し、乾燥させた。ボロン酸及びボロン酸エステルの混合物を更に精製することなく次のステップに使用した。

１－（６－アミノ－５－ブロモ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール
（１－（６－アミノ－５－ブロモ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸又は５－ブロモ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンのＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、１ＮのＮａＯＨ（２ｍｌ）及びＨ_２Ｏ_２（３０％）（０．２３ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を１ＮのＨＣｌの添加によりｐＨ３～４に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＤＣＭ－ＭｅＯＨ（２～５％）を用いて精製した。Ｍ／ｚ＝３２２／３２４［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝０．５８ｍｉｎ（ＵＰＬＣ２ｍｉｎ）；１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５７－８．７８（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ）．

実施例２：５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンの代謝産物の単離／特性評価：液体クロマトグラフィー及び質量分光法を用いたラット、イヌ、及びヒトミクロソームにおけるｉｎｖｉｔｒｏ代謝産物の同定
略称：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＣＣ：検量線
ＩＳ：内部標準
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭＲＭ：多重反応モニタリング
ＮＡＤＨ：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（還元型）
Ｒｐｍ：回転毎分

肝ミクロソーム
ラット肝ミクロソーム（雄、プールド、ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ）
供給源：ＸｅｎｏＴｅｃｈ、ＬＬＣ（Ｋａｎｓａｓ、ＵＳＡ）
タンパク質含有量：２０ｍｇ／ｍＬ
カタログ番号：ＲＩ０００、ロット番号：０７１０６２３
イヌ肝ミクロソーム（雄、プールド、Ｂｅａｇｌｅ）
供給源：ＸｅｎｏＴｅｃｈ、ＬＬＣ（Ｋａｎｓａｓ、ＵＳＡ）
タンパク質含有量：２０ｍｇ／ｍＬ
カタログ番号：ＤＩ０００、ロット番号：０８１０１４３
ヒト肝ミクロソーム（男女混合、プールド）
供給源：ＸｅｎｏＴｅｃｈ、ＬＬＣ（Ｋａｎｓａｓ、ＵＳＡ）
タンパク質含有量：２０ｍｇ／ｍＬ
カタログ番号：Ｈ０６１０、ロット番号：１０１０４２

原液及び試薬
試験品
ｉｎｖｉｔｒｏインキュベーション用に５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンの２ｍＭ及び０．２ｍＭ原液をＤＭＳＯ中で調製した。肝ミクロソームインキュベーション液中の最終有機物含有量を０．５％とした。

１－（６－アミノ－５－ブロモ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール及び１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－６－オールの２．５ｍＭ原液を別々にＤＭＳＯ中で調製した。この原液をクロマトグラフィー操作用として更にアセトニトリルで希釈し、１－（６－アミノ－２－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール及び１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－６－オールの濃度を１μＭとした。

ｉｎｖｉｔｒｏインキュベーション用にジクロロフェナク及びベラパミルの０．１ｍＭ原液をＤＭＳＯ中で調製した。肝ミクロソームインキュベーション液の最終有機物含有量を０．５％とした。

ｉｎｖｉｔｒｏミクロソームインキュベーション
肝ミクロソームタンパク質（０．５ｍｇ／ｍＬの場合２５μＬ；０．３ｍｇ／ｍＬの場合１５μＬ）、ＮＡＤＰＨ（１００μＬ、最終濃度２ｍＭ）、及びリン酸緩衝液（０．５ｍｇ／ｍＬの場合８７０μＬ；０．３ｍｇ／ｍＬの場合８８０μＬ）を、マイクロチューブ内で回転式振盪培養機を用いて３７℃で１０分間維持することによりインキュベートした。２ｍＭ及び０．２ｍＭの５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンを５μＬ添加（ｓｐｉｋｉｎｇ）することにより反応を開始し（タンパク質０．５ｍｇ／ｍＬの場合、最終濃度１０μＭ；タンパク質０．３ｍｇ／ｍＬの場合、最終濃度１μＭ；ＤＭＳＯ最終濃度０．５％）、試料を３７℃でインキュベートした。０、６０、及び１２０分後に反応管から分取液（２００μＬ）を抜き取り、アセトニトリル１００μＬを加えて反応を停止した。反応は２連で実施した。反応停止した試料を１４０００ｒｐｍ（約２１０００ｇ）で１０分間遠心分離し（ＥｐｐｅｎｄｏｒｆＣｅｎｔｒｉｆｕｇｅ５８１０Ｒ）、上清をＬＣＭＳ／ＭＳで分析した。

対照のインキュベーション（ＮＡＤＰＨ無添加）及びブランクのインキュベーション（試験品無添加）を各種毎に１連で実施した。これらの試料を０及び１２０分後に抜き取り、アセトニトリルを用いて反応停止した。上清をミクロソームの劣化及びマトリックスの干渉の有無について分析した。陽性対照としてジクロフェナクをラット肝ミクロソーム及びヒト肝ミクロソーム中で、並びにベラパミルをイヌ肝ミクロソーム中で使用した。反応及び対照実験を１連で実施した。ジクロフェナク及びベラパミルの代謝回転データは社内の蓄積データと一致した。

分析法及び機器分析条件
試料をタンパク質沈殿法を用いて処理した後、ＨＰＬＣ／タンデム質量分析法（ＡＰＩ４０００質量分析計）にて、運転時間を２８分としてリニアグラジエントで分析した。各試料を別々に注入し、Ｑ１（ＭＨ＋／ＭＨ－）及びＭＳ／ＭＳにて走査した。

試験品を含まないブランク試料を用いてマトリックスの干渉について評価した後、可能性のある異なる代謝産物のピークをＱ１走査で特定し、フラグメンテーションパターン（ＭＳ／ＭＳ走査）により確認した。分析法の概要を表９に示す。

改良分析法：
保持時間を延長し、同定したＭ－１代謝産物とは別に他の代謝産物も評価するために他の分析法も考案した。同一性を確認するため、１－（６－アミノ－５－ブロモ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール及び１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（１μＭ）の水溶液を、改良分析法を用いて、ｉｎｖｉｔｒｏでインキュベートした試料と一緒にコクロマトグラフィーに付した。改良法の概要を表１０に示す。

ヒト肝ミクロソームの物質収支測定
５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン及び１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールの原液をＤＭＳＯで系列希釈し、それぞれ１、０．５、及び０．２５ｍＭ並びに０．５、０．２５、及び０．１２５ｍＭの濃度の添加溶液を得た。

較正用標準物質としての５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン及び１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールを、各添加溶液５μＬをインキュベーションバッファー９９５μＬに添加することにより、５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンの１０、５、２．５、及び１．２５μＭ試料並びに１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールの５、２．５、１．２５、及び０．６２５μＭ試料を調製した。

これらの５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン及び１－（６－アミノ－５－ブロモ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールの添加試料を２００μＬ分取し、アセトニトリル１００μＬで希釈した。これらの試料を分取（２５μＬ）し、更に内部標準１００μＬで希釈した（ハロペリドール、アセトニトリル中１μｇ／ｍＬ）。

インキュベーション試料についても較正用標準物質と同様に、反応停止した試料２５μＬを内部標準１００μＬに加えることにより調製した。

次いでインキュベーション試料を、５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン及び１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールに関し独立にＭＲＭモードで定量した。方法の詳細を表１１に示す。

結果
ｉｎｖｉｔｒｏ試料を代謝産物の存在の有無について評価した。保持時間が異なる、可能性のある５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン代謝産物のＭＨ＋（Ｑ１）及びプロダクトイオン（ＭＳ／ＭＳ）のフラグメンテーションパターンを表１及び以下に示す。

異なる種間で検出されたこれらの５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンの推定代謝産物の概要を表２に示す。

ミクロソーム試料中の親化合物及びその代謝産物の相対量を表３に示す。

水性標準物質及び選択されたミクロソーム試料の抽出イオンクロマトグラム（ＸＩＣ）、Ｑ１及びＭＳ／ＭＳスペクトルを図１～３に示す。

ラット、イヌ、及びヒト肝ミクロソームで一原子酸素添加代謝産物（Ｍ－Ｉ、６．２２ｍｉｎ）が産生された。親化合物（５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン）に対する代謝産物の比率は揃って低かった。但し、この分析はイオン化効率が代謝産物及び親化合物の両方について等しいと仮定したものである（表３）。

それとは別に、肝ミクロソーム（タンパク質含量０．３ｍｇ／ｍＬ）中の５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン（１μＭ）、ジクロロフェナク（ヒト及びラットの陽性対照、０．５μＭ）、ベラパミル（イヌの陽性対照、０．５μＭ）の時間依存的消失を試験した。結果を表４及び表５に示す。

５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンの対照のインキュベーション（ＮＡＤＰＨ無添加）を行った結果、１２０分後まで安定であることが判明し、非ＣＹＰ媒介代謝が行われないことを示唆している。ブランクのインキュベーション（試験品無添加）においてはマトリックスの干渉が認められなかった（表４）。

濃度１μＭの５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン及びタンパク質含量０．３ｍｇ／ｍＬのミクロソームを用いた場合の、試験に供した動物種間の相対的代謝量は、ＤＬＭ＞ＨＬＭ＞ＲＬＭであった。結果を表６に示す。

１－（６－アミノ－５－ブロモ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール及び１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールを合成した。これらの化合物の構造を次に示す。

次いで、ヒトミクロソームのインキュベーション試料中で検出された代謝産物を、化合物１－（６－アミノ－５－ブロモ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール及び１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールと一緒にコクロマトグラフィーを行い、Ｑ１モードで検出することにより同定した。コクロマトグラフィー結果から、ミクロソーム試料中で検出された代謝産物（Ｍ－Ｉ）が１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールと同一であることが確認された。クロマトグラムを図４に示す。

インキュベートしたヒト肝ミクロソーム試料中の５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン及びその代謝産物（Ｍ－Ｉ、１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール）を、４点検量線用標準物質を用いてＭＲＭモードで定量した。親化合物と一緒に６０分間インキュベートした後のヒト肝ミクロソーム中のＭ－Ｉ代謝産物は約１５～２０％である。ヒト肝ミクロソームの代謝において約９５～１０７％の物質収支が達成された。結果を表７に示す。５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン及び１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールの検量線の概要を表８に示す。

ヒト肝ミクロソーム内で生成したＭ－Ｉ代謝産物は、親化合物の１５～２０％に相当する。ラット及びイヌで生成したＭ－Ｉ代謝産物は定量を行わない。したがって、その代謝産物の生成はヒト肝ミクロソーム中よりも高いか又は低い可能性がある。

結論として、５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンは、試験に供した前臨床動物種及びヒトのミクロソーム内でｉｎｖｉｔｒｏで酸化経路を介して代謝され、検出された代謝産物が１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールと同一であることがクロマトグラフィーにて確認された。

実施例３：ｉｎｖｉｔｒｏｈＡ２Ａ放射性リガンド結合試験
放射性リガンドである［３Ｈ］－ＺＭ２４１３８５（ＡＲＣ、Ｃａｔ＃ＡＲＴ０８８４）及びヒトアデノシンＡ２Ａ受容体を安定的に発現するＨＥＫ－２９３細胞から作製した膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＲＢＨＡ２ＡＭ４００ＵＡ）を使用し、アッセイ用バッファーとして５０ｍＭトリス（ｐＨ７．５）、１ｍＭＭｇＣｌ_２、０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、０．２Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼを使用し、放射性リガンド結合（ＲＬＢ）競合試験を行うことにより化合物の結合親和性を測定した。膜にケイ酸イットリウム（ＹＳＩ）コムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）ＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＲＰＮＱ００２３）に予め結合させた後、放射性リガンド（２ｎＭ３Ｈ－ＺＭ２４１３８５、０．５μｇ／ｗｅｌｌｈＡ２Ａ膜、５０μｇ／ｗｅｌｌＹＳＩＷＧＡ、最終濃度）及び濃度を変化させた被験化合物（ＤＭＳＯ最終濃度０．３％）を、最終量を１００μＬとして平衡化させた。非特異的結合（ＮＳＢ）を１０μＭＸＡＣを用いて測定した。白色の３８４ウェルアッセイプレートを使用した（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２０７）。アッセイプレートを室温で平衡化するまでインキュベートした（１．５時間）後、遠心分離にかけ、ベータシンチレーションカウンターで計数し（ＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ）、測定値をカウント数毎分（ＣＰＭ）で記録した。ＣＰＭを次式を用いて阻害率に変換した：

式中、全結合量（ＴＢ）は競合化合物不在下での結合量である。

濃度反応曲線から得られたＩＣ_５０をチェン＝プルソフ式を用いて阻害定数（Ｋｉ）に変換した。

本発明は、以下の態様を含む。
＜１＞
化合物：

である、５－ブロモ－２，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミ
ンの代謝産物；又はその医薬的に許容される塩。
＜２＞
単離形態にある、化合物１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１
－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール。
＜３＞
１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－
２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される塩と、少なくと
も１種の医薬的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
＜４＞
治療有効量の１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－
ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される塩
と１種又は複数種の免疫療法剤とを含む組合せ。
＜５＞
がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療方法であって：それを必要とする対象
に、治療有効量の１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）
－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される
塩を、単独で又は１種若しくは複数種の免疫療法剤と組み合わせて投与することを含む、
方法。
＜６＞
１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－
２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される塩の、単独で又
は１種若しくは複数種の免疫療法剤と組み合わせた、がんを治療するための使用。
＜７＞
がんの治療に使用するための、＜１＞又は＜２＞に記載の化合物１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又は＜３＞に記載の医薬組成物。
＜８＞
がんの治療に使用するための、＜４＞に記載の１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールと１種又は複数種の免疫療法剤との組合せ。
＜９＞
対象におけるアデノシンＡ２ａ受容体の阻害方法であって、前記対象に、治療有効量の
＜１又は２に記載の１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－
イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールを投与すること、又は
対象に＜３＞に記載の医薬組成物を投与すること、を含む、方法。
＜１０＞
前記がんは、肺がん、黒色腫、腎臓がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳カンセ（
ｃａｎｃｅ）、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、甲状腺が
ん、子宮頸がん、リンパ球増殖性疾患又は血液がん、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、
非ホジキンリンパ腫、又は白血病から選択される、＜５＞に記載の方法、＜６＞に記載の使用、又は＜７＞に記載の使用のための化合物、又は＜８＞に記載の使用のための組合せ。
＜１１＞
前記がんは、癌腫、具体的には肺がん、より具体的には非小細胞肺がんである、＜５＞に記載の方法、＜６＞に記載の使用、又は＜７＞に記載の使用のための化合物、又は＜８＞に記載の使用のための組合せ。
＜１２＞
１種又は複数種の免疫療法剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体、及び抗ＰＤ－Ｌ
１抗体からなる群から選択される、＜５＞、＜１０＞、若しくは＜１１＞に記載の方法、＜６＞、＜１０＞、若しくは＜１１＞に記載の使用、又は＜８＞、＜１０＞、若しくは＜１１＞に記載の使用のための組合せ。
＜１３＞
前記免疫療法剤は：イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、
ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）
、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＹＷ２４３．５５
．Ｓ７０、及びＭＤＸ－１１０５からなる群から選択される、＜５＞、＜１０＞、若しくは＜１１＞に記載の方法、＜６＞、＜１０＞、若しくは＜１１＞に記載の使用、又は＜８＞、＜１０＞、若しくは＜１１＞に記載の使用のための組合せ。
＜１４＞
前記免疫療法剤は、抗ＰＤ－１抗体である、＜５＞、＜１０＞、若しくは＜１１＞に記載の方法、＜６＞、＜１０＞、若しくは＜１１＞に記載の使用、又は＜８＞、＜１０＞、若しくは＜１１＞に記載の使用のための組合せ。
＜１５＞
前記抗ＰＤ－１抗体は：
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ
酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並び
に配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列
、及び配列番号１５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ
酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１０の
ＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１
２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１３
のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号
１５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号４１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１０
のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号
１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
を含む、＜１４＞に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
＜１６＞
前記抗ＰＤ－１は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２０のアミノ酸
配列を含むＶＬを含む、＜１４＞に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
＜１７＞
前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２２のアミ
ノ酸配列を含む軽鎖を含む、＜１４＞に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
＜１８＞
前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１６のアミ
ノ酸配列を含むＶＬを含む、＜１４＞に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
＜１９＞
前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８のアミ
ノ酸配列を含む軽鎖を含む、＜１４＞に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
＜２０＞
前記抗ＰＤ－１抗体分子は、約３００ｍｇの用量で３週に１回投与される、＜１４＞～＜１９＞のいずれかに記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
＜２１＞
前記抗ＰＤ－１抗体分子は、約４００ｍｇの用量で４週に１回投与される、＜１４＞～＜１９＞のいずれかに記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
＜２２＞
前記免疫療法剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、＜５＞、＜１０＞、若しくは＜１１＞に記載の方法、＜６＞、＜１０＞、若しくは＜１１＞に記載の使用、又は＜８＞、＜１０＞、若しくは＜１１＞に記載の使用のための組合せ。
＜２３＞
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は：
（ａ）配列番号４７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４８のＶＨＣＤＲ２ア
ミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）
；並びに配列番号５２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５３のＶＬＣＤＲ２アミノ
酸配列、及び配列番号５４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４５のＶＨＣＤＲ２ア
ミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号
４９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列
番号５１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４８のＶＨＣＤＲ２ア
ミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号
５２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列
番号５４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４５のＶＨＣＤＲ２ア
ミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号
４９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列
番号５１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
を含む、＜２２＞に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
＜２４＞
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及
び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、＜２２＞に記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
＜２５＞
免疫療法剤は、単一の組成物中で一緒に、又は２種以上の異なる組成物形態で別々に投
与される、＜１２＞～＜２４＞のいずれかに記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
＜２６＞
前記免疫療法剤は、前記化合物：－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールと同時に、そ
の前に、又はその後に投与される、＜１２＞～＜２４＞のいずれかに記載の方法、使用、又は使用のための組合せ。
＜２７＞
実施例１に記載の１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル
）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールの製造プロセス。

Claims

下記式で表される化合物：

又はその医薬的に許容される塩。
単離形態にある、化合物１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール。
１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される塩と、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
治療有効量の１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される塩と１種又は複数種の免疫療法剤とを含む組合せ物。
１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール又はその医薬的に許容される塩の、単独で又は１種若しくは複数種の免疫療法剤と組み合わせた、がんの治療に用いるための医薬品の製造における使用。
がんの治療に使用するための、請求項３に記載の医薬組成物。
がんの治療に使用するための、請求項４に記載の１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールと１種又は複数種の免疫療法剤との組合せ物。
前記がんは、肺がん、黒色腫、腎臓がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん、子宮頸がん、リンパ球増殖性疾患又は血液がん、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、又は白血病から選択される、請求項５に記載の使用。
前記がんは、肺がん、黒色腫、腎臓がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん、子宮頸がん、リンパ球増殖性疾患又は血液がん、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、又は白血病から選択される、請求項６に記載の医薬組成物、又は請求項７に記載の組合せ物。
前記がんは、癌腫、具体的には肺がん、より具体的には非小細胞肺がんである、請求項５に記載の使用。
前記がんは、癌腫、具体的には肺がん、より具体的には非小細胞肺がんである、請求項６に記載の医薬組成物、又は請求項７に記載の使用のための組合せ物。
１種又は複数種の免疫療法剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体、及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体からなる群から選択される、請求項５、８、若しくは１０に記載の使用。
１種又は複数種の免疫療法剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－１抗体、及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体からなる群から選択される、請求項６、９、若しくは１１に記載の医薬組成物、又は請求項７、９、若しくは１１に記載の組合せ物。
前記免疫療法剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、及びＭＤＸ－１１０５からなる群から選択される、請求項５、８、若しくは１０に記載の使用。
前記免疫療法剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、及びＭＤＸ－１１０５からなる群から選択される、請求項６、９、若しくは１１に記載の医薬組成物、又は請求項７、９、若しくは１１に記載の使用のための組合せ物。
前記免疫療法剤は、抗ＰＤ－１抗体である、請求項５、８、若しくは１０に記載の使用。
前記免疫療法剤は、抗ＰＤ－１抗体である、請求項６、９、若しくは１１に記載の医薬組成物、又は請求項７、９、若しくは１１に記載の使用のための組合せ物。
前記抗ＰＤ－１抗体は：
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号４１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
を含む、請求項１６に記載の使用。
前記抗ＰＤ－１抗体は：
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号４１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
を含む、請求項１７に記載の医薬組成物又は組合せ物。
前記抗ＰＤ－１は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１６に記載の使用。
前記抗ＰＤ－１は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１７に記載の医薬組成物又は組合せ物。
前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１６に記載の使用。
前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１７に記載の医薬組成物又は組合せ物。
前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１６に記載の使用。
前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１７に記載の医薬組成物又は組合せ物。
前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１６に記載の使用。
前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１７に記載の医薬組成物又は組合せ物。
前記抗ＰＤ－１抗体分子は、３００ｍｇの用量で３週に１回投与される、請求項１６、１８、２０、２２、２４、及び２６のいずれか一項に記載の使用。
前記抗ＰＤ－１抗体分子は、３００ｍｇの用量で３週に１回投与される、請求項請求項１７、１９、２１、２３、２５、及び２７に記載の医薬組成物又は組合せ物。
前記抗ＰＤ－１抗体分子は、４００ｍｇの用量で４週に１回投与される、請求項１６、１８、２０、２２、２４、及び２６のいずれか一項に記載の使用。
前記抗ＰＤ－１抗体分子は、４００ｍｇの用量で４週に１回投与される、請求項１７、１９、２１、２３、２５、及び２７のいずれか一項に記載の医薬組成物又は組合せ物。
前記免疫療法剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１６、１８、２０、２２、２４、及び２６のいずれか一項に記載の使用。
前記免疫療法剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、１７、１９、２１、２３、２５、及び２７のいずれか一項に記載の医薬組成物又は組合せ物。
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は：
（ａ）配列番号４７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号５２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
を含む、請求項３２に記載の使用。
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は：
（ａ）配列番号４７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号５２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
を含む、請求項３３に記載の医薬組成物又は組合せ物。
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項３２に記載の使用。
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項３３に記載の医薬組成物又は組合せ物。
免疫療法剤は、単一の組成物中で一緒に、又は２種以上の異なる組成物形態で別々に投与される、請求項１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、及び３６のいずれか一項に記載の使用。
免疫療法剤は、単一の組成物中で一緒に、又は２種以上の異なる組成物形態で別々に投与される、請求項１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、及び３７のいずれか一項に記載の医薬組成物又は組合せ物。
前記免疫療法剤は、前記化合物：１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールと同時に、その前に、又はその後に投与される、請求項１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、及び３６のいずれか一項に記載の使用。
前記免疫療法剤は、前記化合物：１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールと同時に、その前に、又はその後に投与される、請求項１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、及び３７のいずれか一項に記載の医薬組成物又は組合せ物。