TW202340208A - 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 - Google Patents

用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 Download PDF

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傑森 艾伯特
崔劍文
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朱利安 富奇斯
安德亞斯 戈納
羅倫茲 赫爾代斯
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安德魯 利透
安德亞斯 曼托利迪斯
傑森 芬
德魯巴 沙卡
克里斯汀 艾倫 保羅 斯麥索斯特
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Abstract

本發明涵蓋式 (V)化合物： ， 其中 R 1a 、 R 1b 、 R 2a 、 R 2b 、 Z、 R 4 、 R 5 、 R 14 、 A、 p、 X、 U、 V及 W具有申請專利範圍及說明書中所給出之含義；該等化合物作為KRAS之抑制劑的用途；含有此類化合物之醫藥組合物及製劑；及該等醫藥組合物及製劑作為藥劑/醫療用途，尤其作為用於治療及/或預防致癌性疾病之試劑的用途。

Description

用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
本發明係關於式 (V)之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物： ， 其中 R 1a 、 R 1b 、 R 2a 、 R 2b 、 Z、 R 4 、 R 5 、 R 14 、 A、 p、 X、 U、 V及 W具有申請專利範圍及說明書中所給出之含義，該等化合物作為KRAS之抑制劑的用途、含有此類化合物之醫藥組合物及製劑，及該等醫藥組合物及製劑作為藥劑/醫療用途，尤其作為用於治療及/或預防致癌性疾病，例如癌症的用途。
V-Ki-ras2基爾斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物(KRAS)為以GTP結合或GDP結合狀態存在於細胞中之Ras蛋白質家族的小GTP酶(McCormick等人, J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8；Nimnual等人, Sci. STKE., 2002, 2002(145):pe36)。GTP酶活化蛋白質(GAP) (諸如NF1)之結合增加Ras家族蛋白質之GTP酶活性。鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF) (諸如SOS1 (無七之子1 (Son of Sevenless 1))之結合促進自Ras家族蛋白質釋放GDP，使得能夠進行GTP結合(Chardin等人, Science, 1993, 260(5112):1338-43)。當處於GTP結合狀態時，Ras家族蛋白質為活性的且接合包括C-RAF及磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之效應蛋白以促進RAF/促分裂原或胞外信號調節激酶(MEK/ERK)路徑、PI3K/AKT/哺乳動物雷帕黴素目標(mTOR)路徑及RalGDS (Ral鳥嘌呤核苷酸解離刺激因子)路徑(McCormick等人, J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8；Rodriguez-Viciana等人, Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6)。此等路徑影響不同細胞過程，諸如增殖、存活、代謝、運動、血管生成、免疫及生長(Young等人, Adv. Cancer Res., 2009, 102:1-17；Rodriguez-Viciana等人, Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6)。
Ras家族蛋白質中之癌症相關突變抑制其固有及GAP誘導之GTP酶活性，導致GTP結合/活性Ras家族蛋白質之群體增加(McCormick等人, Expert Opin. Ther. Targets., 2015, 19(4):451-4；Hunter等人, Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35)。此轉而引起突變體Ras家族蛋白質下游之效應路徑(例如，RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、RalGDS路徑)的持續活化。在包括肺癌、大腸直腸癌及胰臟癌之各種人類癌症中發現KRAS突變(例如，胺基酸G12、G13、Q61、A146) (Cox等人, Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51)。Ras家族蛋白質/Ras基因中之改變(例如突變、過度表現、基因擴增)亦已描述為針對癌症藥物，諸如EGFR抗體西妥昔單抗(cetuximab)及帕尼單抗(panitumumab) (Leto等人, J. Mol. Med. (Berl). 2014年7月;92(7):709-22)及EGFR酪胺酸激酶抑制劑奧希替尼(osimertinib)/AZD9291 (Ortiz-Cuaran等人, Clin. Cancer Res., 2016, 22(19):4837-47；Eberlein等人, Cancer Res., 2015, 7 5(12):2489-500)之抗性機制。
在諸如胃癌、胃食管結合部癌及食道癌之腫瘤適應症的子集中，野生型(WT) KRAS原致癌基因之顯著擴增充當驅動改變，且使攜帶此基因型之腫瘤模型在活體外及活體內對KRAS上癮(Wong等人Nat Med., 2018, 24(7):968-977)。相比之下，非擴增KRAS WT細胞株獨立於KRAS，除非其攜帶間接引起KRAS活化之基因的二次改變(Meyers等人, Nat Genet., 2017, 49:1779-1784)。基於此等資料，具有KRAS WT靶向活性之KRAS靶向劑有望具有治療窗口。
影響例如KRAS之密碼子12的遺傳改變將此位置處天然存在之甘胺酸殘基替換為不同胺基酸，尤其諸如天冬胺酸(G12D突變或KRAS G12D)、半胱胺酸(G12C突變或KRAS G12C)、纈胺酸(G12V突變或KRAS G12V)。類似地，KRAS之密碼子13、61及146內之突變通常見於KRAS基因中。總共可在35%之肺癌、45%之大腸直腸癌及高達90%之胰臟癌中偵測到KRAS突變(Herdeis等人, Curr Opin Struct Biol., 2021, 71:136-147)。
總之，野生型或突變型KRAS (例如G12D、G12V及G12C)之結合劑/抑制劑有望發揮抗癌功效。
因此，需要開發可有效治療KRAS，尤其是在位置12或13處發生突變之KRAS介導之癌症及/或野生型擴增KRAS介導之癌症的新化合物，其亦具有所需藥理學特性，包括但不限於：代謝穩定性、血漿蛋白結合、溶解度及滲透性。
現已出人意料地發現，式 (V)化合物 ， R 1a 、 R 1b 、 R 2a 、 R 2b 、 Z、 R 4 、 R 5 、 R 14 、 A、 p、 X、 U、 V及 W具有下文給出之含義，充當KRAS之抑制劑且涉及控制細胞增殖。因此，根據本發明之化合物可用於例如治療以過度或異常細胞增殖為特徵的疾病。
出人意料地，已發現本文所述之化合物具有抗腫瘤活性，適用於抑制由惡性疾病引起之不受控細胞增殖。咸信此抗腫瘤活性尤其來源於在位置12或13處KRAS突變之抑制，較佳G12D、G12V或G13D突變KRAS，或抑制WT KRAS，尤其擴增之KRAS WT。有利地，化合物可對某些KRAS突變體(較佳KRAS G12D)具有選擇性，或可有效針對包括擴增之KRAS野生型的一組KRAS突變體。
另外，本發明化合物有利地具有所需藥理學特性，包括但不限於：代謝穩定性、血漿蛋白質結合、溶解度及滲透性。
因此，在第一態樣中，本發明係關於一種式 (V)化合物 ，其中 R 1a 及 R 1b 均獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 3-5環烷基及3-5員雜環基； R 2a 及 R 2b 均獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 3-5環烷基及3-5員雜環基； 及/或視情況， R 1a 或 R 1b 中之一者及 R 2a 或 R 2b 中之一者與其所連接之碳原子一起形成環丙烷環； Z為-(CR 6aR 6b) n-； 各 R 6a 及 R 6b 獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 3-5環烷基及3-5員雜環基； 或 R 6a 及 R 6b 與其所連接之碳原子一起形成環丙烷環； X為=C( R 15 )-或-N( R 15 )-； R 14 及 R 15 與其所連接之原子一起形成C 5-7環烷基或包含氧或硫之5-7員雜環基，其中該C 5-7環烷基及5-7員雜環基視情況經一或多個相同或不同的 R 3a 及/或 R 3b 取代，該 R 3a 及 R 3b 各自獨立地選自由C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及鹵素組成之群； W為-N=或-CH=； V為-N=或-CH=； U為-N=或-C( R 11 )=； R 11 選自氫、鹵素及C 1-4烷氧基； 環 A為選自由以下組成之群的環：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑及三唑； 若存在，各 R 4 獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、氰基-C 1-6烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、-CN、C 3-5環烷基及3-5員雜環基； p選自由0、1、2及3組成之群； R 5 為鹵素或視情況經一或多個相同或不同的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-O-C 1-6烷基或5-6員雜環基取代之3-11員雜環基，其中C 1-6烷基視情況經環丙基或-OH取代； 或 R 5 為經3-11員雜環基取代之-C 1-6烷基，其中該3-11員雜環基視情況經一或多個相同或不同的 R 12 取代， 各 R 12 選自由C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-O-C 1-6烷基、鹵素及3-11員雜環基組成之群； 或其鹽。
在另一態樣中，本發明係關於式 (V ' )化合物： ，其中 R 1a 及 R 1b 均獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 3-5環烷基及3-5員雜環基； R 2a 及 R 2b 均獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵基烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵基烷氧基、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 3-5環烷基及3-5員雜環基； 及/或視情況， R 1a 或 R 1b 中之一者及 R 2a 或 R 2b 中之一者與其所連接之碳原子一起形成環丙烷環； Z為-(CR 6aR 6b) n-； 各 R 6a 及 R 6b 獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵基烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵基烷氧基、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 3-5環烷基及3-5員雜環基； 或 R 6a 或 R 6b 與其所連接之碳原子一起形成環丙烷環； n選自由0、1及2組成之群； X為=C( R 15 )-或-N( R 15 )-； R 14 選自由C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基及C 1-6硫代烷氧基組成之群； 且 R 14 及 R 15 與其所連接之原子一起形成C 5-7環烷基或包含氧或硫之5-7員雜環基，其中該C 5-7環烷基及5-7員雜環基視情況經一或多個相同或不同的 R 3a 及/或 R 3b 取代，該 R 3a 及 R 3b 各自獨立地選自由C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及鹵素組成之群； W為氮(-N=)或-CH=； V為氮(-N=)或-CH=； U為氮(-N=)或-C( R 11 )=； 各 R 11 選自氫、鹵素及C 1-4烷氧基； 環 A為選自由以下組成之群的環：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、異㗁唑、異噻唑及三唑； 若存在，各 R 4 獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵基烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵基烷氧基、氰基-C 1-6烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、-CN、C 3-5環烷基及3-5員雜環基； p選自由0、1、2及3組成之群； R 5 為視情況經一或多個相同或不同的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或5-6員雜環基取代之3-11員雜環基，其中C 1-6烷基視情況經環丙基取代； 或 R 5 為經3-11員雜環基取代之-O-C 1-6烷基，其中該3-11員雜環基視情況經一或多個相同或不同的 R 12 取代， 各 R 12 選自由C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素及3-11員雜環基組成之群； 或其鹽。
應理解，除非另外說明，否則以下實施例及態樣可適用於式 (V)及式 (V ' )。
在另一態樣中，本發明係關於式 (I)化合物 , 其中 R 1a 、 R 1b 、 R 2a 、 R 2b 、 Z、 R 5 、 A、 p、 U、 V及 W具有本文中所給出之含義。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 1a 及 R 1b 均獨立地選自由氫及C 1-4烷基組成之群。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 2a 及 R 2b 均獨立地選自由氫及鹵素組成之群。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 1a 及 R 1b 均獨立地選自由氫及甲基組成之群。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 2a 及 R 2b 均獨立地選自由氫及氟組成之群。
在另一態樣中，本發明係關於式 (V)、 (V ' )或 (I)化合物或其鹽，其中 R 1a 、 R 1b 、 R 2a 及 R 2b 為氫。
在另一態樣中，本發明係關於式 (V)、 (V ' )或 (I)化合物或其鹽，其中 Z為-(CR 6aR 6b) n-且 n為0。
在另一態樣中，本發明係關於式 (V)、 (V ' )或 (I)化合物或其鹽，其中 Z為-(CR 6aR 6b) n-； n為1；且各 R 6a 及 R 6b 獨立地選自由以下各組成之群：氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 3-5環烷基及3-5員雜環基。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 Z為CH 2-。
在另一態樣中，本發明係關於式 (V)、 (V ' )或 (I)化合物或其鹽，其中 R 1a 、 R 1b 、 R 2a 及 R 2b 為氫且 Z為-CH 2-。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 Z為-(CR 6aR 6b) n-； n為2；且各 R 6a 及 R 6b 獨立地選自由以下各組成之群：氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 3-5環烷基及3-5員雜環基。
在另一態樣中，本發明係關於本發明之化合物或其鹽，其中 X為=C( R 15 )-； R 14 選自由C 2-4烷基、C 2-4烷氧基及C 2-4硫代烷氧基組成之群；或 R 14 及 R 15 與其所連接之原子一起形成C 5-7環烷基或包含氧或硫之5-7員雜環基，其中該C 5-7環烷基及5-7員雜環基視情況經一或多個相同或不同的 R 3a 及/或 R 3b 取代， R 3a 及 R 3b 各自獨立地選自由C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及鹵素組成之群。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 p為0。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 p為1。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 p為1且 R 4 為C 1-6烷基。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 p為1且 R 4 為甲基。
在另一態樣中，本發明係關於一種式 (Ia)化合物或其鹽， ， 其中 A、 V、 U、 W及 R 5 如本文所定義。
在另一態樣中，本發明係關於式 (Ib)化合物或其鹽， 其中 A、 V、 U、 W及 R 5 如本文所定義。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中環 A為選自由以下組成之群的環：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、異㗁唑、異噻唑及三唑。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中環 A選自由以下組成之群： 。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中環 A選自由以下組成之群： 。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中環 A選自由以下組成之群： 。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中環 A為 。
在另一態樣中，本發明係關於式 (Ic)化合物或其鹽， 其中 V、 U、 W及 R 5 如本文所定義。
在另一態樣中，本發明係關於式 (Id)化合物或其鹽， 其中 V、 U、 W及 R 5 如本文所定義。
在另一態樣中，本發明係關於式 (IIa)化合物或其鹽， 其中 V、 U、 W及 R 5 如本文所定義。
在另一態樣中，本發明係關於式 (IIb)化合物或其鹽， 其中 V、 U、 W及 R 5 如本文所定義。
在另一態樣中，本發明係關於式 (IV)化合物或其鹽， 其中 V、 U、 W及 R 5 如本文所定義。
在另一態樣中，本發明係關於式 (IIc)化合物或其鹽， 其中 V、 U、 W及 R 5 如本文所定義。
在另一態樣中，本發明係關於式 (IId)化合物或其鹽， 其中 V、 U、 W及 R 5 如本文所定義。
在另一態樣中，本發明係關於式 (IIe)化合物或其鹽， 其中 V、 U、 W及 R 5 如本文所定義且其中 R 3a 及 R 3b 均相同或不同且選自鹵素或C 1-4烷基。
在另一態樣中，本發明係關於式 (III)化合物或其鹽， 其中 V、 U、 W及 R 5 如本文所定義且其中 R 4 為氫或C 1-4烷基。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 W、 V及 U中之至少一者為氮。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 W為氮(-N=)； V為氮(-N=)；U為=C( R 11 )-； R 11 係選自氫、鹵素及C 1-4烷氧基。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 W為-CH=； V為氮(-N=)； U為=C( R 11 )-； R 11 選自氫、鹵素及C 1-4烷氧基。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 V為-CH=； W為氮(-N=)； U為=C( R 11 )-； R 11 選自氫、鹵素及C 1-4烷氧基。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 11 選自氫、-F、-Cl及-O-CH 3。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 V為氮(-N=)； W為-CH=； U為氮(-N=)。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 W為氮(-N=)； V為-CH=； U為氮(-N=)。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 W為-CH=； V為-CH=； U為氮(-N=)。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 W為氮(-N=)； V為氮(-N=)； U為氮(-N=)。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 5 為視情況經一或多個相同或不同的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或5-6員雜環基取代之3-11員雜環基，其中C 1-6烷基視情況經環丙基取代； 或 R 5 為經3-11員雜環基取代之-O-C 1-6烷基，其中該3-11員雜環基視情況經一或多個相同或不同的 R 12 取代， 各 R 12 選自由C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素及3-11員雜環基組成之群。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 5 為氯。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 5 為鹵素或視情況經一或多個相同或不同的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-O-C 1-6烷基或5-6員雜環基取代之6-11員雜環基，其中C 1-6烷基視情況經環丙基或-OH取代。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 5 為視情況經一或多個相同或不同的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或5-6員雜環基取代之6-11員雜環基，其中C 1-6烷基視情況經環丙基取代。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 5 選自由以下組成之群：6員含氮雜環基，其視情況經一或多個獨立選擇之C 1-4烷基取代。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 5 選自由以下組成之群：7員雜環基，其視情況經一或多個獨立選擇之C 1-4烷基取代。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 5 為經5-9員雜環基取代之-O-C 1-6烷基，其中該5-9員雜環基視情況經一或多個相同或不同的 R 12 取代，各 R 12 選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-C 1-6烷基、鹵素及5員雜環基。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 5 為經5-9員雜環基取代之-O-C 1-6烷基，其中該5-9員雜環基視情況經一或多個相同或不同的 R 12 取代，各 R 12 選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素及5員雜環基。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 5 選自由以下組成之群： 。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 5 選自由以下組成之群： 。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 5 選自由以下組成之群： 。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 5 選自由以下組成之群： 。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 5 選自由以下組成之群： 。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 5 選自由以下組成之群： 。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 5 選自由以下組成之群： 。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 5 為 。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 5 為 。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 R 5 為 。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其鹽，其中 W為氮(-N=)； V為-CH=； U為氮(-N=)；且 R 5 選自由以下組成之群：6員含氮雜環基，其視情況經一或多個獨立選擇之C 1-4烷基取代。
本發明之較佳實施例為實例化合物I a-1 、 IIa-1 、 Ib-1 、 Ib-2 、 Ib-3 、 IIb-1 、 IIb-2 、 Ib-4 、 IIb-3 、 IIb-4 、 IIb-5 、 IIb-6 、 IIb-7 、 IIIa-1 、 IIIb-1 、 Id-1 、 Id-2 、 IId-1 、 Ie-1 、 Ie-2 、 IIe-1 、 Ie-3 、 Ie-4 、 Ie-5 、 If-1 、 IIf-1 、 If-2 、 Ig-1 、 Ig-2 、 Ig-4 、 IIg-1 、 Ih-1 、 IVa-1及其任何子集。
應理解，式 (V) 、 (V ' ) 、 (I) 、 (Ia) 、 (Ib) 、 (Ic) 、 (Id) 、 (IIa) 、 (IIb) 、 (IV) 、 (IIc) 、 (IId) 、 (IIe) 及 (III)或其子式之任何兩個或更多個態樣及/或較佳實施例可以任何方式組合，從而產生化學穩定結構，以獲得式 (V) 、 (V ' ) 、 (I) 、 (Ia) 、 (Ib) 、 (Ic) 、 (Id) 、 (IIa) 、 (IIb) 、 (IV) 、 (IIc) 、 (IId) 、 (IIe) 及 (III)或其子式之其他態樣及/或較佳實施例。
本發明另外係關於本發明化合物(包括其所有實施例)之水合物、溶合物、多晶型物、代謝物、衍生物、立體異構體及前藥。
本發明另外係關於本發明化合物(包括其所有實施例)之水合物。
本發明另外係關於本發明化合物(包括其所有實施例)之溶合物。
例如攜帶酯基之本發明化合物(包括其所有實施例)為酯在生理條件下裂解之潛在前藥且亦為本發明之一部分。
本發明另外係關於本發明化合物(包括其所有實施例)。
本發明另外係關於本發明化合物(包括其所有實施例)與非有機或有機酸或鹼之醫藥學上可接受之鹽。 醫藥組合物
本發明之另一目標為一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個態樣中，該醫藥組合物視情況包含一或多種其他藥理學活性物質。該一或多種其他藥理學活性物質可為如本文所定義之藥理學活性物質或組合搭配物。
用於投與根據本發明之化合物的適合之醫藥組合物對於一般熟習此項技術者將為顯而易見且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖衣錠、溶液、懸浮液(尤其用於注射(皮下、靜脈內、肌內)及輸注(可注射劑)之溶液、懸浮液或其他混合物)、酏劑、糖漿、藥囊、乳液、吸入劑或可分散粉劑。本發明化合物之含量應在整體組合物之0.1至90重量%、較佳0.5至50重量%範圍內，亦即以足以達成下文所指定之劑量範圍的量。必要時，指定之劑量可一日給與若干次。
適合之錠劑可例如藉由使本發明化合物與已知醫藥學上可接受之賦形劑，例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑混合而獲得。錠劑亦可包括若干層。
因此，包衣錠劑可藉由用一般用於錠劑包衣之賦形劑(例如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖)包覆以類似錠劑之方式產生之核心來製備。為達成延遲釋放或防止不相容性，核亦可由多個層組成。類似地，可能使用上文關於錠劑所提及之賦形劑，錠劑包衣可由多個層組成以達成延遲釋放。
含有一或多種本發明化合物之糖漿或酏劑或與一或多種其他醫藥學活性物質之組合可另外含有賦形劑，如甜味劑，諸如糖精、賽克拉美、丙三醇或糖；及增味劑，例如調味劑，諸如香草精或橙子提取物。其亦可含有賦形劑，如懸浮佐劑或增稠劑，諸如羧甲基纖維素鈉；濕潤劑，諸如脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物；或防腐劑，諸如對羥基苯甲酸酯。
用於注射及輸注之溶液在常見方法中製備，例如添加如等張試劑之賦形劑、諸如對羥基苯酸酯之防腐劑或諸如乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽的穩定劑，視情況使用乳化劑及/或分散劑，同時若水用作稀釋劑，則例如有機溶劑可視情況用作溶劑化試劑或溶解助劑，且將其轉移至注射小瓶或安瓿或輸注瓶。
含有一或多種本發明化合物之膠囊或與一或多種其他醫藥活性物質之組合可例如藉由使該等化合物/活性物質與惰性賦形劑(諸如乳糖或山梨糖醇)混合且將其填充至明膠膠囊中來製備。
適合之栓劑可例如藉由與出於此目的而提供之賦形劑(諸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合來製造。
可使用之賦形劑包括：例如水；醫藥學上可接受之有機溶劑，諸如石蠟(例如石油餾分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、單官能性或多官能性醇(例如乙醇或丙三醇)；載劑，諸如天然礦物粉末(例如高嶺土、黏土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(例如高度分散性矽酸及矽酸鹽)、糖(例如甘蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木質素、廢亞硫酸液體、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。
醫藥組合物係藉由常見方法，較佳地藉由經口或經皮途徑，最佳地藉由經口途徑投與。對於經口投與，錠劑除含有上文所提及之賦形劑之外當然亦可含有諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸氫鈣之額外賦形劑以及諸如澱粉(較佳地馬鈴薯澱粉)、明膠及其類似物之各種賦形劑。此外，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石之潤滑劑可同時用於製錠製程。在水性懸浮液之情況下，活性物質可與除上文所提及之賦形劑以外之各種香味增強劑或著色劑組合。
對於非經腸用途，可使用具有適合之液體賦形劑的活性物質之溶液。
每天可適用之本發明化合物之劑量範圍通常為1 mg至2000 mg，較佳250至1250 mg。
然而，取決於體重、年齡、投與途徑、疾病之嚴重程度、個體對藥物之反應、其調配物之性質及投與藥物之時間或時間間隔(每天一劑或多劑之連續或間斷治療)，有時可能需要偏離指定量。因此，在一些情況下，使用小於上文給出之最小劑量可為足夠的，而在其他情況下可超過上限。當投與較大量時，在一天內將其分成多個較小劑量可為可取的。
因此，在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種(較佳一種)本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及包含此類化合物及鹽之醫藥組合物亦可與其他藥理學活性物質，例如與其他抗贅生性化合物(例如化學療法)共同投與，亦即組合使用(參見下文進一步的組合治療)。
此類組合之單元可藉由熟習此項技術者習用之方法且如同其用於單一療法中一樣投與(無論依賴性地或獨立地)，例如藉由經口、經腸、非經腸(例如，肌肉內、腹膜內、靜脈內、經皮或皮下注射或植入)、經鼻、經陰道、經直腸或局部投與途徑且可呈含有適於各投與途徑之習知無毒性醫藥學上可接受之賦形劑的適合劑量單位調配物單獨或一起調配。
可以治療有效之單次或分次每日劑量投與組合。可以在單一療法中治療有效之此類劑量或以低於單一療法中使用之劑量的此類劑量投與組合之活性組分，但當組合時產生所需(聯合)治療有效量。
然而，當兩種或更多種活性物質或成分之組合使用引起協同效應時，亦可降低待投與之物質或成分中之一者、多者或全部的量，同時仍達成所需治療作用。此可例如適用於避免、限制或降低當以其常用量使用時，任何與該等物質或成分中之一或多者的使用相關聯之不合需要之副作用，同時仍獲得所需藥理學或治療作用。
因此，在另一態樣中，本發明亦係關於一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種(較佳一或兩種，最佳一種)其他藥理學活性物質。
在另一態樣中，本發明亦係關於一種醫藥製劑，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種(較佳一或兩種，最佳一種)其他藥理學活性物質。
待共同投與或組合使用之醫藥組合物亦可呈套組形式提供。
因此，在另一態樣中，本發明亦係關於一種套組，其包含： ● 包含本發明化合物，及視情況一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的第一醫藥組合物或劑型，及 ● 第二醫藥組合物或劑型，其包含另一藥理活性物質以及視情況存在之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個態樣中，此類套組包含第三醫藥組合物或劑型，其包含另一藥理活性物質以及視情況存在之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 醫學用途 - 治療方法 適應症 - 患者群體
本發明係關於抑制KRAS、較佳在殘基12處突變之KRAS的化合物，諸如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A及KRAS G12R抑制劑，較佳KRAS G12C及/或KRAS G12D抑制劑；或對KRAS G12D具有選擇性之抑制劑；以及抑制KRAS野生型、較佳在殘基13處突變之經擴增KRAS，諸如KRAS G13D或在殘基61處突變之KRAS，諸如KRAS Q61H的化合物。特定言之，本發明化合物(包括其所有實施例)可能適用於治療及/或預防由KRAS，較佳由在殘基12處突變之KRAS (例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V，更佳G12D)，或由KRAS野生型之擴增，或由殘基13處突變之KRAS (例如KRAS G13D)，或由殘基61處突變之KRAS (諸如KRAS Q61H)介導之疾病及/或病況。
因此，在另一態樣中，本發明係關於一種用作藥劑之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用於治療人類或動物身體之方法。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防由KRAS，較佳由在殘基12處突變之KRAS (例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V，更佳G12D)，或由KRAS野生型之擴增，或由殘基13處突變之KRAS (例如KRAS G13D)介導之疾病及/或病況。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療及/或預防由KRAS，較佳由在殘基12處突變之KRAS (例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V，更佳G12D)，或由KRAS野生型之擴增，或由殘基13處突變之KRAS (例如KRAS G13D)介導之疾病及/或病況用之藥劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療及/或預防由KRAS，較佳由在殘基12處突變之KRAS (例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V，更佳G12D)，或由KRAS野生型之擴增，或由殘基13處突變之KRAS (例如KRAS G13D)介導之疾病及/或病況的方法，該方法包含向人類投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療及/或預防癌症。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防人類或動物身體之癌症的方法。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療及/或預防癌症用之藥劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療及/或預防癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
較佳地，如本文(上文或下文)所定義之癌症包含KRAS突變。特定言之，KRAS突變包括例如 KRAS基因及KRAS蛋白之突變，諸如過度表現之KRAS、擴增之 KRAS或KRAS、在殘基12處突變之KRAS、在殘基13處突變之KRAS、在殘基61處突變之KRAS、在殘基146處突變之KRAS，特定言之KRAS G12A、KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12S、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS G13V、KRAS Q61H、KRAS Q61E、KRAS Q61P、KRAS A146P、KRAS A146T、KRAS A146V。KRAS可呈現此等突變/改變中之一或多者。
較佳地，除KRAS突變之外或替代KRAS突變，如本文(上文或下文)所定義之癌症包含BRAF突變。該BRAF突變尤其為III類BRAF突變，例如如Z. Yao, Nature, 2017, 548, 234-238中所定義。
較佳地，除KRAS突變之外或替代KRAS突變，如本文(上文或下文)所定義之癌症包含受體酪胺酸激酶(RTK)之突變，包括EGFR、MET及ERBB2突變。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中該癌症包含KRAS突變，該KRAS突變較佳選自由以下組成之群：KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、GKRAS G13D；或KRAS野生型之擴增、 KRAS基因之擴增或KRAS之過度表現。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療及/或預防癌症用之藥劑，其中該癌症包含KRAS突變，該KRAS突變較佳選自由以下組成之群：KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、GKRAS G13D；或KRAS野生型之擴增、 KRAS基因之擴增或KRAS之過度表現。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療及/或預防癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症包含KRAS突變，該KRAS突變較佳選自由以下組成之群：KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、GKRAS G13D；或KRAS野生型之擴增、 KRAS基因之擴增或KRAS之過度表現。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中該癌症包含KRAS G12D突變。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中該癌症包含KRAS G12V突變。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中該癌症包含KRAS G13D突變。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中該癌症包含野生型擴增KRAS。
另一態樣係根據鑑別患者之KRAS突變狀態與對用本發明化合物治療之潛在易感性之間的聯繫。KRAS抑制劑，諸如本發明化合物可接著有利地用於治療患有依賴於KRAS之疾病且可對其他療法具有耐藥性的患者。此因此提供選擇用本發明化合物治療之患者，尤其癌症患者之機會、方法及工具。該選擇係基於待治療之腫瘤細胞是否具有野生型，較佳經擴增，或在殘基12處突變之KRAS，較佳G12C、G12D或G12V基因，或在殘基13處突變之KRAS，較佳G13D基因。KRAS基因狀態因此可用作生物標記以指示選擇用本發明化合物治療可為有利的。
根據一態樣，提供一種選擇患者以用本發明化合物治療之方法，該方法包含 ● 提供來自患者之含腫瘤細胞之樣品； ● 確定該患者之含有腫瘤細胞之樣品中的KRAS基因是否編碼野生型(位置12處之甘胺酸)或突變型(位置12處之半胱胺酸、天冬胺酸、纈胺酸、丙胺酸或精胺酸，位置13處之天冬胺酸，擴增及/或過度表現) KRAS蛋白；及 ● 基於以上而選擇患者以用本發明化合物治療。
該方法可包括或不包括實際患者樣品分離步驟。
根據另一態樣，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療具有攜帶KRAS突變或KRAS野生型之擴增之腫瘤細胞的癌症。
根據另一態樣，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療具有攜帶G12C突變型、G12D突變型、G12V突變型、G12A突變型、G13D突變型或G12R突變型KRAS基因或KRAS野生型之擴增之腫瘤細胞的癌症。
根據另一態樣，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療具有攜帶G12C突變型、G12D突變型、G12V突變型或G13D突變型KRAS基因或KRAS野生型之擴增之腫瘤細胞的癌症。
根據另一態樣，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療具有攜帶G12D突變型KRAS基因之腫瘤細胞的癌症。
根據另一態樣，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療具有攜帶G12V突變型KRAS基因之腫瘤細胞的癌症。
根據另一態樣，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療具有攜帶G13D突變型KRAS基因之腫瘤細胞的癌症。
根據另一態樣，提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療具有攜帶野生型擴增KRAS或過度表現KRAS之腫瘤細胞的癌症。
根據另一態樣，提供一種治療具有攜帶G12C突變型、G12D突變型、G12V突變型、G12A突變型或G12R突變型KRAS基因或KRAS野生型基因擴增之腫瘤細胞之癌症的方法，其包含向人類投與有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據另一態樣，提供一種治療具有攜帶G12C突變型、G12D突變型、G12V突變型、G12A突變型、G13D突變型或G12R突變型KRAS基因或KRAS野生型基因擴增之腫瘤細胞之癌症的方法，其包含向人類投與有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據另一態樣，提供一種治療具有攜帶G12C突變型、G12D突變型、G12V突變型、G12A突變型或G12R突變型KRAS基因或KRAS野生型基因擴增之腫瘤細胞之癌症的方法，其包含投與有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
確定腫瘤或癌症是否包含G12C KRAS突變可藉由評估編碼KRAS蛋白之核苷酸序列、藉由評估KRAS蛋白之胺基酸序列或藉由評估假定KRAS突變蛋白之特徵來進行。野生型人類KRAS之序列為此項技術中已知。用於偵測KRAS核苷酸序列中之突變之方法為熟習此項技術者已知的。此等方法包括(但不限於)聚合酶鏈反應-限制性片段長度多形性(PCR-RFLP)分析、聚合酶鏈反應-單股構形多形性(PCR-SSCP)分析、即時PCR分析、PCR定序、突變型對偶基因特異性PCR擴增(MASA)分析、直接定序、引子延伸反應、電泳、寡核苷酸連接分析、雜交分析、塔克曼分析(TaqMan assays)、SNP基因分型分析、高解析度解鏈分析及微陣列分析。在一些實施例中，藉由即時PCR評估樣品之G12C KRAS突變。在即時PCR中，使用對KRAS G12C突變具有特異性的螢光探針。存在突變時，探針結合且偵測到螢光。在一些實施例中，使用KRAS基因中之特定區(例如外顯子2及/或外顯子3)之直接定序方法鑑定KRAS G12C突變。此技術將鑑別所定序區域中的所有可能突變。用於偵測KRAS蛋白中之突變之方法為熟習此項技術者已知的。此等方法包括但不限於使用對突變蛋白具有特異性之結合劑(例如抗體)偵測KRAS突變體、蛋白質電泳、西方墨點法及直接肽定序。
用於確定腫瘤或癌症是否包含G12C KRAS突變之方法可使用多種樣品。在一些實施例中，樣品獲自患有腫瘤或癌症的個體。在一些實施例中，樣品為新鮮的腫瘤/癌症樣品。在一些實施例中，樣品為冷凍的腫瘤/癌症樣品。在一些實施例中，樣品為經福馬林(formalin)固定、經石蠟包埋的樣品。在一些實施例中，將樣品處理成細胞溶解物。在一些實施例中，將樣品處理成DNA或RNA。在一些實施例中，該樣品為液體切片，且對血液樣品進行測試，以自在血液中循環的腫瘤中尋找癌細胞或自在血液中之腫瘤細胞中尋找DNA片段。
類似地，可確定腫瘤或癌症是否包含KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G13D及KRAS G12R突變或為KRAS野生型，較佳經擴增。
較佳地，根據如本文(上文及下文)中所定義及所揭示之方法及用途的待用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療/預防之疾病/病況/癌症/腫瘤/癌細胞選自由以下組成之群：胰臟癌、肺癌、大腸直腸癌、膽管癌、闌尾癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性骨髓白血病、膀胱癌、泌尿道上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴球性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、腎癌及肉瘤。
較佳地，根據如本文(上文及下文)中所定義及所揭示之方法及用途的待用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療/預防之疾病/病況/癌症/腫瘤/癌細胞選自由以下組成之群：胰臟癌、肺癌、卵巢癌、大腸直腸癌(CRC)、胃癌、胃食管結合癌(GEJC)及食道癌。
在另一態樣中，根據如本文(上文及下文)中所定義及所揭示之方法及用途的待用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療/預防之疾病/病況/癌症/腫瘤/癌細胞選自由以下組成之群：胰臟癌(較佳胰管腺癌(PDAC))、肺癌(較佳非小細胞肺癌(NSCLC))、胃癌、膽管癌及大腸直腸癌(較佳大腸直腸腺癌)。較佳地，該胰臟癌、肺癌、膽管癌、大腸直腸癌(CRC)、胰管腺癌(PDAC)、非小細胞肺癌(NSCLC)或大腸直腸腺癌包含KRAS突變，尤其KRAS G12D或KRAS G12V突變。較佳地(替代地或與先前較佳實施例組合)，該非小細胞肺癌(NSCLC)包含 NF1基因中之突變(尤其功能喪失型突變)。
在另一態樣中，根據如本文(上文及下文)中所定義及所揭示之方法及用途的待用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療/預防之疾病/病況/癌症/腫瘤/癌細胞為胃癌、卵巢癌或食道癌，該胃癌或食道癌較佳選自由以下組成之群：胃腺癌(GAC)、食道腺癌(EAC)及胃食管結合癌(GEJC)。較佳地，該胃癌、卵巢癌、食道癌、胃腺癌(GAC)、食道腺癌(EAC)或胃食管結合部癌(GEJC)包含KRAS突變或野生型擴增KRAS。
尤其較佳地，根據如本文(上文及下文)中所定義及所揭示之方法及用途的待用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療/預防之癌症選自由以下組成之群： ● 攜帶位置12處(較佳G12C、G12D、G12V、G12A、G12R突變)、位置13處(較佳G13D)之KRAS突變或KRAS野生型之擴增之肺腺癌(較佳非小細胞肺癌(NSCLC))； ● 攜帶位置12處(較佳G12C、G12D、G12V、G12A、G12R突變)、位置13處(較佳G13D)之KRAS突變或KRAS野生型之擴增之大腸直腸腺癌； ● 攜帶位置12處(較佳KRAS且較佳G12C、G12D、G12V、G12A、G12R突變)、位置13處(較佳G13D)之RAS突變或KRAS野生型之擴增的胰腺癌(較佳胰管腺癌(PDAC))。
較佳地，如本文(上文或下文)所用之「癌症」包括耐藥性癌症及單藥療法或與一或多種抗癌劑之組合療法的一個、兩個或多個系列已失敗的癌症。特定言之，「癌症」(及其任何實施例)係指對KRAS G12C抑制劑治療具有耐藥性之任何癌症(尤其上文及下文所定義之癌症物種)。
已報導不同的耐藥性機制。舉例而言，以下文章描述用KRAS G12C抑制劑治療後患者之耐藥性：(i) Awad MM, Liu S, Rybkin, II, Arbour KC, Dilly J, Zhu VW等人Acquired resistance to KRAS(G12C) inhibition in cancer. N Engl J Med 2021;384:2382-93及(ii) Tanaka N, Lin JJ, Li C, Ryan MB, Zhang J, Kiedrowski LA等人Clinical acquired resistance to KRAS(G12C) inhibition through a novel KRAS switch-II pocket mutation and polyclonal alterations converging on RAS-MAPK reactivation. Cancer Discov 2021;11:1913-22。
在另一態樣中，根據本文(上文及下文)中定義及揭示之方法及用途用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療/預防之疾病/病況/癌症/腫瘤/癌細胞為RAS蛋白家族病變(RASopathy)，較佳選自由以下組成之群：1型神經纖維瘤病(NF1)、努南氏症候群(Noonan Syndrome，NS)、努南氏症候群伴多發性雀斑(NSML) (亦稱為LEOPARD症候群)、毛細血管畸形-動靜脈畸形症候群(CM-AVM)、科斯特洛症候群(Costello Syndrome，CS)、心-面-皮膚症候群(CFC)、利吉斯症候群(Legius Syndrome) (亦稱為NF1樣症候群)及遺傳性齒齦纖維瘤病。
另外，以下癌症、腫瘤及其他增殖性疾病可用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療(但不限於此)。較佳地，如本文(上文及下文)所揭示之治療方法、方法、用途、所用之化合物及所用之醫藥組合物應用於治療以下疾病/病況/癌症/腫瘤：(亦即，各別細胞)具有位置12處之KRAS突變(較佳G12C、G12D、G12V、G12A、G12R突變)或KRAS野生型擴增。或者已鑑定其具有如本文中所描述及/或提及之位置12處之KRAS突變(較佳G12C、G12D、G12V、G12A、G12R突變)或KRAS野生型擴增： 頭頸部之癌症/腫瘤/癌瘤：例如鼻腔、鼻竇、鼻咽、口腔(包括唇、齒齦、牙槽脊、磨牙後三角、口底、舌、硬齶、頰黏膜)、口咽(包括舌根、扁桃體、扁桃體弓(tonsillar pilar)、軟齶、扁桃體窩、咽壁)、中耳、喉(包括上聲門、聲門、下聲門、聲帶)、喉咽、唾液腺(包括小唾液腺)之腫瘤/癌瘤/癌症； 肺之癌症/腫瘤/癌瘤：例如非小細胞肺癌(NSCLC) (鱗狀細胞癌、梭狀細胞癌瘤、腺癌、大細胞癌、透明細胞癌瘤、支氣管肺泡)、小細胞肺癌(SCLC) (燕麥細胞癌、中間型細胞癌、組合燕麥細胞癌)； 縱隔之贅瘤：例如神經性腫瘤(包括神經纖維瘤、神經鞘瘤、惡性神經鞘瘤、神經肉瘤、神經節母細胞瘤、神經節細胞瘤、神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤)、生殖細胞腫瘤(包括精原細胞瘤、畸胎瘤、非精原細胞瘤)、胸腺腫瘤(包括胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、胸腺癌、胸腺類癌)、間葉性腫瘤(包括纖維瘤、纖維肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、間皮瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、黃色肉芽腫、間葉瘤、血管瘤、血管內皮瘤、血管外皮瘤、淋巴管瘤、淋巴周邊細胞瘤、淋巴管肌瘤)； 胃腸(GI)道之癌症/腫瘤/癌瘤：例如以下之腫瘤/癌瘤/癌症：食道、胃(胃癌)、胰臟、肝及膽道(包括肝細胞癌(HCC)，例如兒童HCC、纖維板層HCC、複合性HCC、梭狀細胞HCC、透明細胞HCC、巨細胞HCC、癌肉瘤HCC、硬化性HCC；肝母細胞瘤；膽管癌；膽管細胞癌瘤；肝囊腺癌；血管肉瘤、血管內皮瘤、平滑肌肉瘤、惡性神經鞘瘤、纖維肉瘤、克拉斯金腫瘤(Klatskin tumor))、膽囊、肝外膽管、小腸(包括十二指腸、空腸、回腸)、大腸(包括盲腸、結腸、直腸、肛門；大腸直腸癌、胃腸道基質瘤(GIST))、泌尿生殖系統(包括腎臟，例如腎盂、腎細胞癌瘤(RCC)、腎母細胞瘤(威耳姆士腫瘤(Wilms´ tumor))、腎上腺樣瘤、格拉維茨腫瘤(Grawitz tumor)；輸尿管；膀胱，例如臍尿管癌、尿道上皮癌；尿道，例如遠端、球膜、前列腺；前列腺(雄激素依賴性、雄激素非依賴性、去勢抗性、激素非依賴性、激素難治性)、陰莖)胃癌； 睪丸之癌症/腫瘤/癌瘤：例如精原細胞瘤、非精原細胞瘤， 婦科癌症/腫瘤/癌瘤：例如卵巢、輸卵管、腹膜、子宮頸、外陰、陰道、子宮體(包括子宮內膜、底部)之腫瘤/癌瘤/癌症； 乳房之癌症/腫瘤/癌瘤：例如乳癌(浸潤性乳腺管癌、膠樣癌、小葉侵襲性癌、導管癌、腺囊癌、乳頭狀癌瘤、髓質癌、黏液癌)、激素受體陽性乳癌(雌激素受體陽性乳癌、孕酮受體陽性乳癌)、Her2陽性乳癌、三陰性乳癌、佩吉特氏乳房病(Paget´s disease of the breast)； 內分泌系統之癌症/腫瘤/癌瘤：例如以下內分泌腺之腫瘤/癌瘤/癌症：甲狀腺(甲狀腺癌瘤/腫瘤；乳頭狀癌、濾泡性癌、退行性癌、髓質癌)、甲狀旁腺(甲狀旁腺癌瘤/腫瘤)、腎上腺皮層(腎上腺皮層癌瘤/腫瘤)、腦下腺(包括促乳素瘤、顱咽管瘤)、胸腺、腎上腺、松果體腺、頸動脈體、胰島細胞瘤、副神經節、胰臟內分泌腫瘤(PET；非功能性PET、胰多肽瘤(PPoma)、胃泌素瘤、胰島素瘤、血管活性腸肽瘤(VIPoma)、升糖素瘤、生長抑制素瘤、生長激素釋放因子瘤(GRFoma)、促腎上腺皮質激素瘤(ACTHoma))、類癌； 軟組織之肉瘤：例如纖維肉瘤、纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi´s sarcoma)、血管球腫瘤、血管外皮瘤、滑膜肉瘤、腱鞘巨細胞瘤、胸膜及腹膜孤立性纖維腫瘤、瀰漫性間皮瘤、惡性周邊神經外鞘瘤(MPNST)、顆粒細胞腫瘤、透明細胞肉瘤、黑素細胞神經鞘瘤、神經叢肉瘤(plexosarcoma)、神經母細胞瘤、神經節母細胞瘤、神經上皮瘤、骨外尤文氏肉瘤(extraskeletal Ewing´s sarcoma)、副神經節瘤、骨外軟骨肉瘤、骨外骨肉瘤、間葉瘤、軟組織肺泡狀肉瘤、上皮樣肉瘤、腎外橫紋肌樣瘤、促結締組織增生性小細胞瘤； 骨骼之肉瘤：例如骨髓瘤、網狀細胞肉瘤、軟骨肉瘤(包括中心細胞軟骨肉瘤、周邊細胞軟骨肉瘤、透明細胞軟骨肉瘤、間葉軟骨肉瘤)、骨肉瘤(包括骨旁骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、表面高惡性骨肉瘤、小細胞骨肉瘤、放射線誘導之骨肉瘤、佩吉特氏肉瘤(Paget´s sarcoma))、尤文氏腫瘤(Ewing´s tumor)、惡性巨細胞腫瘤、釉質瘤、(纖維)組織細胞瘤、纖維肉瘤、脊索瘤、小圓形細胞肉瘤、血管內皮瘤、血管外皮瘤、骨軟骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞瘤、嗜酸性肉芽腫、軟骨母細胞瘤； 間皮瘤：例如胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤； 皮膚之癌症：例如基底細胞癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、默克爾氏細胞癌瘤(Merkel's cell carcinoma)、黑色素瘤(包括皮膚黑色素瘤、淺面擴散性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、肢端雀斑痣性黑色素瘤、結節狀黑色素瘤、眼內黑色素瘤)、光化性角化症、眼瞼癌； 中樞神經系統及大腦之贅瘤：例如星形細胞瘤(大腦星形細胞瘤、小腦星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、肌原纖維性星形細胞瘤、多形性星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、原生質大圓形細胞性星形細胞瘤)、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、寡突神經膠質細胞瘤、寡突星形細胞瘤、室管膜瘤、室管膜母細胞瘤、脈絡叢腫瘤、神經管胚細胞瘤、脊膜瘤、神經鞘瘤、血管母細胞瘤、血管瘤、血管外皮細胞瘤、神經瘤、神經節細胞瘤、神經母細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、神經瘤(例如，聽覺神經瘤)、脊髓腫瘤； 淋巴瘤及白血病，例如B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) (包括小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、淋巴漿細胞樣淋巴瘤(LPL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、彌漫性大細胞淋巴瘤(DLCL)、伯基特氏淋巴瘤(BL))、T細胞非霍奇金氏淋巴瘤(包括多形性大細胞淋巴瘤(ALCL)、成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL))、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤(T-LBL)、成人T細胞淋巴瘤、淋巴母細胞B細胞淋巴瘤(B-LBL)、免疫細胞瘤、慢性B細胞淋巴細胞性白血病、(B-CLL)、慢性T細胞淋巴細胞性白血病(T-CLL)、B細胞小淋巴球性淋巴瘤(B-SLL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTLC)、原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)、免疫母細胞瘤、霍奇金氏病(HD) (包括結節性淋巴球優勢HD (NLPHD)、結節性硬化症HD (NSHD)、混合細胞性HD (MCHD)、富含淋巴球之經典HD、淋巴球耗竭型HD (LDHD))、大顆粒淋巴球白血病(LGL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性/骨髓白血病(AML)、急性淋巴/淋巴母細胞白血病(ALL)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性/淋巴白血病(CLL)、前淋巴細胞性白血病(PLL)、毛細胞白血病、慢性骨髓性/骨髓白血病(CML)、骨髓瘤、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤(MM)、漿細胞瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)； 原發部位未知之癌症(CUP)； 特徵在於其在體內之特定位置/起源之上文提及的所有癌症/腫瘤/癌瘤意欲包括原發性腫瘤及源自其之轉移性腫瘤兩者。
上文提及之所有癌症/腫瘤/癌瘤可藉由其組織病理學分類而進一步區分： 上皮癌症，例如鱗狀細胞癌瘤(SCC) (原位癌瘤、表面侵襲性癌瘤、疣狀癌瘤、假性肉瘤、退行性癌瘤、轉移細胞癌瘤、淋巴上皮癌瘤)、腺癌(AC) (分化良好的腺癌、黏液腺癌、乳頭狀腺癌、多形性巨細胞腺癌、乳腺管腺癌、小細胞腺癌、印戒細胞腺癌、梭狀細胞腺癌、透明細胞腺癌、燕麥細胞腺癌、膠質腺癌、腺鱗腺癌、黏液表皮樣腺癌、腺樣囊性腺癌)、黏液囊腺癌瘤、腺泡細胞癌瘤、大細胞癌瘤、小細胞癌瘤、神經內分泌腫瘤(小細胞癌瘤、副神經節瘤、類癌)；嗜酸性細胞癌瘤； 非上皮癌症，例如肉瘤(纖維肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、巨細胞肉瘤、淋巴肉瘤、纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、神經纖維肉瘤)、淋巴瘤、黑色素瘤、生殖細胞腫瘤、血液學贅瘤、混合性及未分化性癌瘤；
本發明之化合物可用於第一線、第二線或任何其他線治療之情形下的治療方案中。
本發明之化合物可用於預防、短期或長期治療上文所提及之疾病/病況/癌症/腫瘤，視情況亦與放射線療法及/或手術組合。
如本文(上文及下文)所揭示之治療方法、方法、用途及所用之化合物可使用如本文所揭示或所定義之任何本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行，及使用包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽(各自包括本發明化合物之所有個別實施例或通用子集)的任何醫藥組合物或套組進行。 組合治療
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及包含此類化合物或鹽之醫藥組合物亦可作為手術前或手術後的佐劑與其他藥理學活性物質，例如與其他抗贅生性化合物(例如化學療法)共同投與，或與其他治療，諸如輻射或手術干預組合使用。較佳地，用於共同投與之藥理學活性物質為抗贅生性化合物。
因此，在另一態樣中，本發明係關於如上文所定義使用之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物在一或多種其他藥理學活性物質之前、之後或與其一起投與。
在另一態樣中，本發明係關於如上文所定義使用之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物與一或多種其他藥理學活性物質組合投與。
在另一態樣中，本發明係關於如上文所定義之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其中該化合物在一或多種其他藥理學活性物質之前、之後或與其一起投與。
在另一態樣中，本發明係關於一種如上文所定義之方法(例如，用於治療及/或預防之方法)，其中本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在治療有效量之一或多種其他藥理學活性物質之前、之後或與其一起投與。
在另一態樣中，本發明係關於一種如上文所定義之方法(例如，用於治療及/或預防之方法)，其中本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與治療有效量之一或多種其他藥理學活性物質組合投與。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療及/或預防癌症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及治療有效量之一或多種其他藥理學活性物質，其中本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多種其他藥理學活性物質同時、並行、依序、連續、交替或分開投與。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療及/或預防癌症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之在殘基12或13處突變之KRAS的抑制劑，諸如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G13D及/或KRAS G12R抑制劑，較佳KRAS G12C、KRAS G12D或選擇性KRAS G12D抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及治療有效量之一或多種其他藥理學活性物質，其中抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種其他藥理學活性物質組合投與。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療及/或預防癌症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之擴增或過度表現之KRAS野生型之抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及治療有效量之一或多種其他藥理學活性物質，其中該抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多種其他藥理學活性物質組合投與。
在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種其他藥理學活性物質同時、並行、依序、連續、交替或分開投與。
在另一態樣中，本發明係關於在殘基12或13處突變之KRAS的抑制劑，諸如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G13D及/或KRAS G12R抑制劑，較佳KRAS G12C、KRAS G12D或選擇性KRAS G12D抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種其他藥理學活性物質組合投與。
在另一態樣中，本發明係關於擴增或過度表現之KRAS野生型之抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症，其中該抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多種其他藥理學活性物質組合投與。
在另一態樣中，本發明係關於一種套組，其包含 ● 包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的第一醫藥組合物或劑型，及 ● 包含另一藥理學活性物質，及視情況一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的第二醫藥組合物或劑型， 其用於治療及/或預防癌症，其中第一醫藥組合物將與第二及/或額外醫藥組合物或劑型同時、並行、依序、依次、交替或分開投與。
在一個態樣中，用於該用途之此類套組包含第三醫藥組合物或劑型，其包含含有另一藥理活性物質及視情況存在之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的第三醫藥組合物或劑型。
在本發明之另一實施例中，根據本發明使用之組合、套組、用途、方法及化合物(包括所有實施例)的組分(亦即組合搭配物)係同時投與。
在本發明之另一實施例中，根據本發明使用之組合、套組、用途、方法及化合物(包括所有實施例)之組分(亦即，組合搭配物)係並行投與。
在本發明之另一實施例中，根據本發明(包括所有實施例)使用之組合、套組、用途、方法及化合物之組分(亦即，組合搭配物)係依序投與。
在本發明之另一實施例中，根據本發明(包括所有實施例)使用之組合、套組、用途、方法及化合物之組分(亦即，組合搭配物)係連續投與。
在本發明之另一實施例中，根據本發明(包括所有實施例)使用之組合、套組、用途、方法及化合物之組分(亦即，組合搭配物)係交替投與。
在本發明之另一實施例中，根據本發明(包括所有實施例)使用之組合、套組、用途、方法及化合物之組分(亦即，組合搭配物)係分開投與。
與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括化合物之所有個別實施例或通用子集)一起/組合使用或在如本文(上文及下文)所定義之醫療用途、用途、治療及/或預防方法中使用的藥理學活性物質可選自以下中之任一者或多者(較佳地，存在一或兩種用於所有此等實施例之額外藥理學活性物質)： 1. EGFR 及 / 或 ErbB2 (HER2) 及 / 或 ErbB3 (HER3) 及 / 或 ErbB4 (HER4) 或其任何突變體之抑制劑a. 不可逆抑制劑：例如阿法替尼、達可替尼、卡奈替尼(canertinib)、來那替尼(neratinib)、阿維替尼、波齊奧替尼(poziotinib)、AV 412、PF-6274484、HKI 357、奧莫替尼、奧希替尼、阿美替尼、那紮替尼、拉澤替尼、培利替尼(pelitinib)； b. 可逆抑制劑：例如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、沙匹替尼(sapitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、伐利替尼(varlitinib)、凡德他尼(vandetanib)、TAK-285、AEE788、BMS599626/AC-480、GW 583340； c. 抗EGFR抗體：例如耐昔妥珠單抗(necitumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、埃萬妥單抗(amivantamab)； d. 抗HER2抗體：例如帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine)； e. 突變型EGFR之抑制劑； f. 具有外顯子20突變之HER2抑制劑； g. 較佳不可逆抑制劑為阿法替尼； h. 較佳抗EGFR抗體為西妥昔單抗。 2. MEK 及 / 或其突變體之抑制劑a. 例如曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、畢尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞法替尼(refametinib)； b. 較佳為曲美替尼 c. 如WO 2013/136249所揭示之MEK抑制劑； d. 如WO 2013/136254所揭示之MEK抑制劑 3. SOS1 及 / 或其任何突變體之抑制劑(亦即，例如藉由結合至SOS1且預防SOS1與(突變體) Ras蛋白質，例如KRAS之間的蛋白質-蛋白質相互作用來調節/抑制SOS1之GEF官能基的化合物) a. 例如BAY-293； b. 如WO 2018/115380中所揭示之SOS1抑制劑； c. 如WO 2019/122129所揭示之SOS1抑制劑； d. 如WO 2020/180768、WO 2020/180770、WO 2018/172250及WO 2019/201848所揭示之SOS1抑制劑。 4. YAP1 、 WWTR1 、 TEAD1 、 TEAD2 、 TEAD3 及 / 或 TEAD4 之抑制劑a. TEAD轉錄因子之可逆抑制劑(例如揭示於WO 2018/204532中)； b. TEAD轉錄因子之不可逆抑制劑(例如揭示於WO 2020/243423中)； c. YAP/TAZ::TEAD相互作用之蛋白質-蛋白質相互作用抑制劑(例如揭示於WO 2021/186324中)； d.  TEAD棕櫚醯化抑制劑。 5. 溶瘤病毒 6. RAS 疫苗a. 例如TG02 (Targovax)。 7. 細胞週期抑制劑a. 例如CDK4/6及/或其任何突變體之抑制劑 i. 例如，帕泊昔布(palbociclib)、瑞博昔布(ribociclib)、阿馬昔布(abemaciclib)、曲拉昔布(trilaciclib)、PF-06873600； ii.     較佳為帕泊昔布及阿馬昔布； iii.    最佳為阿馬昔布。 b. 例如長春花屬生物鹼 i. 例如長春瑞濱。 c. 例如奧洛拉(Aurora)激酶及/或其任何突變體之抑制劑 i. 例如，阿立塞替(alisertib)、巴拉塞替(barasertib)。 8. PTK2 (=FAK) 及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如TAE226、BI 853520。 9. SHP2 及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、IACS-13909。 10.   PI3 激酶 (= PI3K) 及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如PI3Kα及/或其任何突變體之抑制劑 i. 例如，艾培昔布(alpelisib)、賽拉昔布(serabelisib)、GDC-0077、HH-CYH33、AMG 511、布帕昔布(buparlisib)、達妥昔布(dactolisib)、皮克昔布(pictilisib)、塔瑟昔布(taselisib)。 11.   FGFR1 及 / 或 FGFR2 及 / 或 FGFR3 及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如，普納替尼(ponatinib)、英非替尼(infigratinib)、尼達尼布(nintedanib)。 12.   AXL 及 / 或其任何突變體之抑制劑 13. 紫杉烷a. 例如紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇(nab-paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)； b. 較佳為紫杉醇。 14. 含鉑化合物a. 例如，順鉑、卡鉑、奧沙利鉑 b. 較佳為奧沙利鉑。 15. 抗代謝物a. 例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、氟尿苷、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、曲氟尿苷及替吡嘧啶之組合(=TAS102)； b. 較佳為5-氟尿嘧啶。 16. 免疫治療劑a. 例如免疫檢查點抑制劑 i. 例如抗CTLA4 mAb、抗PD1 mAb、抗PD-L1 mAb、抗PD-L2 mAb、抗LAG3 mAb、抗TIM3 mAb； ii.     較佳為抗PD1 mAb； iii.    例如，伊匹單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、PDR-001 (=斯帕塔利單抗(spartalizumab))、AMG-404、依紮本利單抗(ezabenlimab)； iv.    較佳為納武單抗、派立珠單抗、依紮本利單抗及PDR-001 (=斯帕塔利單抗)； v. 最佳為依紮本利單抗、派立珠單抗及納武單抗。 17. 拓樸異構酶抑制劑a. 例如，伊立替康、脂質體伊立替康(nal-IRI)、拓樸替康(topotecan)、依託泊苷； b. 最佳為伊立替康及脂質體伊立替康(nal-IRI)。 18.   A-Raf 及 / 或 B-Raf 及 / 或 C-Raf 及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如，恩拉非尼(encorafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、PLX-8394、RAF-709 (=WO 2014/151616中之實例131)、LXH254、索拉非尼(sorafenib)、LY-3009120 (=WO 2013/134243中之實例1)、力法芬尼(lifirafenib)、TAK-632、格拉芬尼(agerafenib)、CCT196969、RO5126766、RAF265。 19. mTOR 抑制劑a. 例如雷帕黴素(rapamycin)、坦西莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、賽泮色替(sapanisertib)、Torin 1、達妥昔布(dactolisib)、GDC-0349、VS-5584、維塞色替(vistusertib)、AZD8055。 20. 表觀遺傳調節劑a. 例如BET抑制劑 i. 例如JQ-1、GSK 525762、OTX-015、CPI-0610、TEN-010、OTX-015、PLX51107、ABBV-075、ABBV-744、BMS986158、TGI-1601、CC-90010、AZD5153、I-BET151、BI 894999； 21.   IGF1/2 及 / 或 IGF1-R 及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如，新妥珠單抗(xentuzumab) (WO 2010/066868中之抗體60833)、MEDI-573 (=度斯吉妥單抗(dusigitumab))、林斯替尼(linsitinib)。 22.   Src 家族激酶及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如SrcA亞家族激酶及/或其任何突變體之抑制劑，亦即Src、Yes、Fyn、Fgr及/或其任何突變體之抑制劑； b. 例如，SrcB亞家族激酶及/或其任何突變體之抑制劑，亦即Lck、Hck、Blk、Lyn及/或其任何突變體之抑制劑； c. 例如Frk亞家族激酶及/或其任何突變體之抑制劑，亦即Frk及/或其任何突變體之抑制劑； d.例如達沙替尼(dasatinib)、普納替尼(ponatinib)、伯舒替尼(bosutinib)、凡德他尼(vandetanib)、KX-01、塞卡替尼(saracatinib)、KX2-391、SU 6656、WH-4-023。 23. 凋亡調節劑a. 例如，MDM2抑制劑，例如p53 (較佳功能性p53，最佳wt p53)與MDM2及/或其任何突變體之間的相互作用抑制劑； i. 例如HDM-201、NVP-CGM097、RG-7112、MK-8242、RG-7388、SAR405838、AMG-232、DS-3032、RG-7775、APG-115； ii.     較佳為HDM-201、RG-7388及AMG-232； iii.    如WO 2015/155332中所揭示之MDM2抑制劑； iv.    如WO 2016/001376中所揭示之MDM2抑制劑； v. 如WO 2016/026937所揭示之MDM2抑制劑； vi.    如WO 2017/060431中所揭示之MDM2抑制劑； b. 例如PARP抑制劑； c. 例如MCL-1抑制劑； i. 例如AZD-5991、AMG-176、AMG-397、S64315、S63845、A-1210477； 24.  c-MET 及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如，薩沃替尼(savolitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、弗雷替尼(foretinib)； b. MET抗體，例如依米特珠單抗(emibetuzumab)、埃萬妥單抗(amivantamab)； 25.   ERK 及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如，優立替尼(ulixertinib)、LTT462； 26. 法呢基轉移酶及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如替吡法尼(tipifarnib)；
在如上文所述之(組合)用途及方法(例如治療及/或預防之方法)的另一實施例中，另一藥理學活性物質將在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、之後或與其一起投與，其中該另一藥理學活性物質為 ● SOS1抑制劑；或 ● MEK抑制劑；或 ● 曲美替尼，或 ● 抗PD-1抗體；或 ● 埃本利單抗(ezabenlimab)；或 ● 西妥昔單抗；或 ● 阿法替尼；或 ● 在給定適應症中之標準照護(SoC)；或 ● PI3激酶抑制劑；或 ● TEAD棕櫚醯化抑制劑；或 ● YAP/TAZ::TEAD抑制劑。
在如上文所述之(組合)用途及方法(例如治療及/或預防之方法)的另一實施例中，另一藥理學活性物質將與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合投與，其中該另一藥理學活性物質為 ● SOS1抑制劑；或 ● MEK抑制劑；或 ● 曲美替尼；或 ● 抗PD-1抗體；或 ● 埃本利單抗；或 ● 西妥昔單抗；或 ● 阿法替尼；或 ● 在給定適應症中之標準照護(SoC)；或 ● PI3激酶抑制劑；或 ● TEAD棕櫚醯化抑制劑；或 ● YAP/TAZ::TEAD抑制劑。
在如上文所述之(組合)用途及方法(例如治療及/或預防之方法)的另一態樣中，另兩種藥理學活性物質將在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、之後或與其一起投與，其中該等另兩種藥理學活性物質為 ● MEK抑制劑及SOS1抑制劑；或 ● 曲美替尼及SOS1抑制劑；或 ● 抗PD-1抗體(較佳埃本利單抗)及抗LAG-3抗體；或 ● 抗PD-1抗體(較佳埃本利單抗)及SOS1抑制劑；或 ● MEK抑制劑及選自由以下組成之群的抑制劑：EGFR抑制劑及/或ErbB2 (HER2)抑制劑及/或其任何突變體之抑制劑；或 ● SOS1抑制劑及選自由以下組成之群的抑制劑：EGFR抑制劑及/或ErbB2 (HER2)抑制劑及/或其任何突變體之抑制劑；或 ● MEK抑制劑及阿法替尼；或 ● MEK抑制劑及西妥昔單抗；或 ● 曲美替尼及阿法替尼；或 ● 曲美替尼及西妥昔單抗；或 ● SOS1抑制劑及阿法替尼；或 ● SOS1抑制劑及西妥昔單抗；或 ● SOS1抑制劑及TEAD棕櫚醯化抑制劑；或 ● SOS1抑制劑及YAP/TAZ::TEAD抑制劑。
在如上文所述之(組合)用途及方法(例如治療及/或預防之方法)的另一態樣中，另兩種藥理學活性物質將與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合投與，其中該等另兩種藥理學活性物質為 ● MEK抑制劑及SOS1抑制劑；或 ● 曲美替尼及SOS1抑制劑；或 ● 抗PD-1抗體(較佳埃本利單抗)及抗LAG-3抗體；或 ● 抗PD-1抗體(較佳埃本利單抗)及SOS1抑制劑；或 ● MEK抑制劑及選自由以下組成之群的抑制劑：EGFR抑制劑及/或ErbB2 (HER2)抑制劑及/或其任何突變體之抑制劑；或 ● SOS1抑制劑及選自由以下組成之群的抑制劑：EGFR抑制劑及/或ErbB2 (HER2)抑制劑及/或其任何突變體之抑制劑；或 ● MEK抑制劑及阿法替尼；或 ● MEK抑制劑及西妥昔單抗；或 ● 曲美替尼及阿法替尼；或 ● 曲美替尼及西妥昔單抗；或 ● SOS1抑制劑及阿法替尼；或 ● SOS1抑制劑及西妥昔單抗；或 ● SOS1抑制劑及TEAD棕櫚醯化抑制劑；或 ● SOS1抑制劑及YAP/TAZ::TEAD抑制劑。
亦可與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽-(包括本發明化合物之所有個別實施例或通用子集)一起/組合使用或用於如本文(上文及下文)定義之醫學用途、用途、治療及/或預防方法、醫藥組合物、套組之額外藥理學活性物質包括但不限於激素、激素類似物及抗激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷諾昔芬(raloxifene)、氟維司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、胺魯米特(aminoglutethimide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、非那雄胺(finasteride)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟可體松(fludrocortisone)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、奧曲肽(octreotide))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏羅唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))、LHRH促效劑及拮抗劑(例如乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、魯普利德(luprolide))、生長因子及/或其對應受體(諸如血小板衍生生長因子(PDGF)、纖維母細胞生長因子(FGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、人類表皮生長因子(HER，例如HER2、HER3、HER4)及肝細胞生長因子(HGF)之生長因子及/或其對應受體)之抑制劑，抑制劑為例如(抗)生長因子抗體、(抗)生長因子受體抗體及酪胺酸激酶抑制劑，諸如西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、尼達尼布(nintedanib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、伯舒替尼(bosutinib)、貝伐單抗(bevacizumab)及曲妥珠單抗(trastuzumab))；抗代謝物(例如抗葉酸劑，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)、嘧啶類似物諸如5-氟尿嘧啶(5-FU)、核苷及脫氧核苷類似物、卡培他濱(capecitabine)及吉西他濱(gemcitabine)、嘌呤及腺苷類似物諸如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、克拉屈濱(cladribine)及噴司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷(ara C)、氟達拉賓(fludarabine))；抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracyclins)，諸如小紅莓(doxorubicin)、多希(doxil) (聚乙二醇化脂質體鹽酸小紅莓、莫西特(myocet) (非聚乙二醇化脂質體小紅莓)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)-C、博萊黴素(bleomycin)、更生黴素(dactinomycin)、普卡黴素(plicamycin)、鏈脲菌素(streptozocin))；鉑衍生物(例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin))；烷基化劑(例如雌莫司汀(estramustin)、氮芥(meclorethamine)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、達卡巴嗪(dacarbazin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、亞硝基脲諸如卡莫司汀(carmustin)及洛莫司汀(lomustin)、噻替派(thiotepa))；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼，諸如長春鹼、長春地辛、長春瑞濱及長春新鹼；及紫杉烷，諸如紫杉醇、多西他賽(docetaxel))；血管生成抑制劑(例如他喹莫德(tasquinimod))、微管蛋白抑制劑；DNA合成抑制劑、PARP抑制劑、拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，諸如依託泊苷(etoposide)及凡畢複(etopophos)、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrin)、拓樸替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone))、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(例如PDK 1抑制劑、Raf抑制劑、A-Raf抑制劑、B-Raf抑制劑、C-Raf抑制劑、mTOR抑制劑、mTORC1/2抑制劑、PI3K抑制劑、PI3Kα抑制劑、雙重mTOR/PI3K抑制劑、STK 33抑制劑、AKT抑制劑、PLK 1抑制劑、CDK抑制劑、奧洛拉(Aurora)激酶抑制劑)、酪胺酸激酶抑制劑(例如PTK2/FAK抑制劑)、蛋白質蛋白質相互作用抑制劑(例如IAP抑制劑/SMAC模擬物、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK抑制劑、ERK抑制劑、FLT3抑制劑、BRD4抑制劑、IGF-1R抑制劑、TRAILR2促效劑、Bcl-xL抑制劑、Bcl-2抑制劑(例如維納妥拉(venetoclax))、Bcl-2/Bcl-xL抑制劑、ErbB受體抑制劑、BCR-ABL抑制劑、ABL抑制劑、Src抑制劑、雷帕黴素類似物(例如依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、西羅莫司(sirolimus))、雄激素合成抑制劑、雄激素受體抑制劑、DNMT抑制劑、HDAC抑制劑、ANG1/2抑制劑、CYP17抑制劑、放射性藥品、蛋白酶體抑制劑(例如卡非唑米(carfilzomib))、免疫治療劑諸如免疫檢查點抑制劑(例如CTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2、LAG3及TIM3結合分子/免疫球蛋白，諸如伊匹單抗(ipilimumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab))、ADCC (抗體依賴性細胞介導之細胞毒性)增強劑(例如抗CD33抗體、抗CD37抗體、抗CD20抗體)、t細胞接合子(例如雙特異性T細胞接合子(BiTEs ®)樣，例如CD3 x BCMA、CD3 x CD33、CD3 x CD19)、PSMA x CD3)、腫瘤疫苗、免疫調節劑例如STING促效劑及各種化學治療劑，諸如阿米福汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelid)、氯膦酸鹽(clodronat)、非格司亭(filgrastin)、干擾素、干擾素α、甲醯四氫葉酸、丙卡巴肼(procarbazine)、左旋咪唑、美司鈉(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸鹽(pamidronate)及卟吩姆(porfimer)。
應理解，根據本發明使用之組合、組合物、套組、方法、用途、醫藥組合物或化合物可設想同時、並行、依序、連續、交替或單獨投與活性成分或組分。應瞭解，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種其他藥理學活性物質可以依賴性或獨立性方式調配投與，諸如本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種其他藥理學活性物質可作為相同醫藥組合物/劑型之一部分或較佳以單獨醫藥組合物/劑型投與。
在此上下文中，在本發明之含義內之「組合」或「經組合」包括但不限於由混合或組合超過一種活性成分產生之產物且包括固定及非固定(例如自由)組合(包括套組)及用途，諸如組分或成分之同時、並行、依序、依次、交替或分開使用。術語「固定組合」意謂以單一實體或劑量形式向患者同時投與活性成分。術語「非固定組合」意謂在無特定時間限制之情況下，以分開之實體形式同時、並行或依序向患者投與活性成分，其中此類投與在患者體內提供治療有效量之化合物。
投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多個其他藥理學活性物質可藉由共同投與該等活性組分或成分進行，諸如藉由在單一或兩種或更多種單獨調配物或劑量形式中同時或並行地投與該等活性組分或成分。或者，投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他藥理學活性物質可藉由依序或交替，諸如在兩種或更多種單獨調配物或劑量形式中投與該等活性組分或成分進行。
舉例而言，同時投與包括基本上同一時間投與。此形式之投與亦可稱為「伴隨」投與。並行投與包括在同一通用時段(例如在同一天但不一定在同一時間)內投與活性劑。交替投與包括在一時段期間(例如在幾天或一週之時程內)投與一種藥劑，接著在後續時段期間(例如在幾天或一週之時程內)投與另一藥劑，且隨後將該模式重複一或多個週期。依序或連續投與包括使用一或多個劑量在第一時段期間(例如在幾天或一週之時程內)投與一種藥劑，接著使用一或多個劑量在第二及/或額外時段期間(例如在幾天或一週之時程內)投與另一藥劑。亦可採用重疊時程表，其包括在治療期內之不同天數投與活性劑，不必根據常規順序。亦可採用此等普通準則之變化形式，例如根據所使用之藥劑及個體之病況。 定義
對本文未具體定義之術語應給出將由熟習此項技術者鑒於揭示內容及上下文對其給出之含義。然而，除非相反規定，否則如本說明書中所使用，以下術語具有指定之含義且將遵守以下約定：
字首 C x-y 之使用，其中 x及 y各自表示正整數( x＜ y)，指示以直接關聯指定及提及之鏈或環結構或鏈及環結構之組合作為整體可由 y個碳原子之最大值及 x個碳原子之最小值組成。
含有一或多個雜原子之基團(例如，雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基)中成員數之指示係關於所有環成員之總原子數或所有環及碳鏈成員之總數。
由碳鏈及碳環結構之組合組成之基團(例如環烷基烷基、芳基烷基)中碳原子數之指示涉及所有碳環及碳鏈成員之總碳原子數。顯然，環結構具有至少三個成員。
一般而言，對於包含兩個或更多個亞基之基團(例如雜芳基烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、芳基烷基)，最後命名之亞基為自由基連接點，例如取代基芳基-C 1-6烷基意謂芳基鍵結至C 1-6烷基，後者鍵結至核心或取代基所連接之基團。
在如HO、H 2N、(O)S、(O) 2S、NC (氰基)、HOOC、F 3C或類似者之基團中，熟習此項技術者可自基團自身之自由價看到分子之基團連接點。
表述「本發明化合物」及其文法變體包含式 (V) 、 (V ' ) 、 (I) 、 (Ia) 、 (Ib) 、 (Ic) 、 (Id) 、 (IIa) 、 (IIb) 、 (IV) 、 (IIc) 、 (IId) 、 (IIe)及 (III)化合物，包括如本文所定義之其所有鹽、態樣及較佳實施例。對本發明化合物或式 (V) 、 (V ' ) 、 (I) 、 (Ia) 、 (Ib) 、 (Ic) 、 (Id) 、 (IIa) 、 (IIb) 、 (IV) 、 (IIc) 、 (IId) 、 (IIe)及 (III)化合物之任何提及意欲包括對各別(子)態樣及實施例之提及。
烷基表示單價飽和烴鏈，其可以直鏈(未分支)及分支鏈形式兩者存在。若 烷基經取代，則取代可藉由在各情況下單取代或多取代，彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。
術語「C 1-5烷基」包括例如H 3C-、H 3C-CH 2-、H 3C-CH 2-CH 2-、H 3C-CH(CH 3)-、H 3C-CH 2-CH 2-CH 2-、H 3C-CH 2-CH(CH 3)-、H 3C-CH(CH 3)-CH 2-、H 3C-C(CH 3) 2-、H 3C-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-、H 3C-CH 2-CH 2-CH(CH 3)-、H 3C-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-、H 3C-CH(CH 3)-CH 2-CH 2-、H 3C-CH 2-C(CH 3) 2-、H 3C-C(CH 3) 2-CH 2-、H 3C-CH(CH 3)-CH(CH 3)-及H 3C-CH 2-CH(CH 2CH 3)-。
烷基之其他實例為甲基(Me；-CH 3)、乙基(Et；-CH 2CH 3)、1-丙基(正丙基； n-Pr；-CH 2CH 2CH 3)、2-丙基( i-Pr；異丙基；-CH(CH 3) 2)、1-丁基(正丁基； n-Bu；-CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-甲基-1-丙基(異丁基； i-Bu；-CH 2CH(CH 3) 2)、2-丁基(二級丁基； sec-Bu；-CH(CH 3)CH 2CH 3)、2-甲基-2-丙基(三級丁基； t-Bu；-C(CH 3) 3)、1-戊基(正戊基；-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基(異戊基；-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH 2C(CH 3) 3)、2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-己基(正己基；-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH(CH 3)CH 3)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH 2C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3,3-二甲基-1-丁基(-CH 2CH 2C(CH 3) 3)、2-甲基-1-戊基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-1-戊基(-CH 2CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)；1-癸基(正癸基)等。
無任何其他定義之術語丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等意謂具有相應數目碳原子之飽和烴基，其中包括所有異構體形式。
若 烷基為另一(組合)基團(諸如C x-y 烷基胺基或C x-y 烷基氧基，後者縮寫為C x-y 烷氧基)之一部分，則上文關於 烷基之定義亦適用。
C x-yt硫代 烷氧基或C x-y硫代 烷氧基意謂C x-y 烷基之至少一個原子經硫原子取代。
術語 伸烷基亦可衍生自 烷基。與 烷基不同， 伸烷基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由移除烷基中之氫原子產生第二原子價。對應基團為例如-CH 3及-CH 2-、-CH 2CH 3及-CH 2CH 2-或＞CHCH 3等。
術語「C 1-4伸烷基」包括例如-(CH 2)-、-(CH 2-CH 2)-、-(CH(CH 3))-、-(CH 2-CH 2-CH 2)-、-(C(CH 3) 2)-、-(CH(CH 2CH 3))-、-(CH(CH 3)-CH 2)-、-(CH 2-CH(CH 3))-、-(CH 2-CH 2-CH 2-CH 2)-、-(CH 2-CH 2-CH(CH 3))-、-(CH(CH 3)-CH 2-CH 2)-、-(CH 2-CH(CH 3)-CH 2)-、-(CH 2-C(CH 3) 2)-、-(C(CH 3) 2-CH 2)-、-(CH(CH 3)-CH(CH 3))-、-(CH 2-CH(CH 2CH 3))-、-(CH(CH 2CH 3)-CH 2)-、-(CH(CH 2CH 2CH 3))-、-(CH(CH(CH 3)) 2)-及-C(CH 3)(CH 2CH 3)-。
伸烷基之其他實例為亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、伸戊基、1,1-二甲基伸丙基、2,2-二甲基伸丙基、1,2-二甲基伸丙基、1,3-二甲基伸丙基、伸己基等。
藉由通用術語伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基等而無更進一步定義意謂具有相應碳原子數目之所有可能的異構形式，亦即伸丙基包括1-甲基伸乙基，且伸丁基包括1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基及1,2-二甲基伸乙基。
若 伸烷基為另一(組合)基團(諸如HO-C x-y 伸烷基胺基或H 2N-C x-y 伸烷基氧基)之一部分，則以上關於 伸烷基之定義亦適用。
不同於 烷基， 烯基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C雙鍵接合在一起，且一個碳原子僅可為一個C-C雙鍵之一部分。若在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之 烷基中，形式上移除相鄰碳原子上的兩個氫原子且使自由價飽和以形成第二鍵，則形成對應 烯基。
烯基之實例為乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、異丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亞甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亞甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。
無任何其他定義之通用術語丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、戊二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等意謂具有相應碳原子數目之所有可能異構形式，亦即丙烯基包括丙-1-烯基及丙-2-烯基，且丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。
烯基可視情況相對於雙鍵以順式或反式或 E或 Z取向存在。
當 烯基為另一(組合)基團(諸如C x-y 烯基胺基或C x-y 烯基氧基)之一部分時，以上關於 烯基之定義亦適用。
不同於 伸烷基， 伸烯基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C雙鍵接合在一起，且一個碳原子僅可為一個C-C雙鍵之一部分。若在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之 伸烷基中，形式上移除相鄰碳原子處之兩個氫原子且使自由價飽和以形成第二鍵，則形成對應 伸烯基。
伸烯基之實例為伸乙烯基、伸丙烯基、1-甲基伸乙烯基、伸丁烯基、1-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基、伸戊烯基、1,1-二甲基伸丙烯基、2,2-二甲基伸丙烯基、1,2-二甲基伸丙烯基、1,3-二甲基伸丙烯基、伸己烯基等。
無任何其他定義之通用術語伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基等意謂所有具有對應碳原子數目之可設想異構體形式，亦即伸丙烯基包括1-甲基伸乙烯基，且伸丁烯基包括1-甲基伸丙烯基、2-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基及1,2-二甲基伸乙烯基。
伸烯基可視情況相對於雙鍵以順式或反式或 E或 Z取向存在。
當 伸烯基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-C x-y 伸烯基胺基或H 2N-C x-y 伸烯基氧基中)時，以上關於 伸烯基之定義亦適用。
不同於 烷基， 炔基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C參鍵接合在一起。若在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之烷基中，在各情況下形式上移除相鄰碳原子處之兩個氫原子且使自由價飽和以形成另兩個鍵，則形成對應炔基。
炔基之實例為乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基等。
無任何其他定義之通用術語丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等意謂所有具有相應數目碳原子之可設想異構體形式，亦即丙炔基包括丙-1-炔基及丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。
若烴鏈攜帶至少一個雙鍵以及至少一個參鍵兩者，則藉由定義其屬於炔基亞基。
若 炔基為另一(組合)基團之一部分(如例如在C x-y 炔基胺基或C x-y 炔基氧基中)，則上文關於 炔基之定義亦適用。
不同於 伸烷基， 伸炔基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C參鍵接合在一起。若在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之 伸烷基中，在各情況下形式上移除相鄰碳原子處之兩個氫原子且使自由價飽和以形成另兩個鍵，則形成對應 伸炔基。
伸炔基之實例為伸乙炔基、伸丙炔基、1-甲基伸乙炔基、伸丁炔基、1-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基、1,2-二甲基伸乙炔基、伸戊炔基、1,1-二甲基伸丙炔基、2,2-二甲基伸丙炔基、1,2-二甲基伸丙炔基、1,3-二甲基伸丙炔基、伸己炔基等。
無任何其他定義之通用術語伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基等意謂所有具有對應碳原子數目之可設想異構體形式，亦即伸丙炔基包括1-甲基伸乙炔基，且伸丁炔基包括1-甲基伸丙炔基、2-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基及1,2-二甲基伸乙炔基。
若 伸炔基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-C x-y 伸炔基胺基或H 2N-C x-y 伸炔基氧基中)，則以上關於 伸炔基之定義亦適用。
雜原子意謂氧、氮及硫原子。
鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 )藉由烴鏈之一或多個氫原子彼此獨立地經可相同或不同的鹵素原子置換而衍生自先前定義之 烷基 ( 烯基、炔基 )。若 鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 )進一步經取代，則取代可以在各情況下之單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。
鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 )之實例為-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CF 2CF 3、-CHFCF 3、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CHFCH 3、-CF 2CF 2CF 3、-CF 2CH 2CH 3、-CF=CF 2、-CCl=CH 2、-CBr=CH 2、-C≡C-CF 3、-CHFCH 2CH 3、-CHFCH 2CF 3等。
先前定義之 鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 )亦衍生術語 鹵伸烷基 ( 鹵伸烯基、鹵伸炔基 )。不同於 鹵烷基( 鹵烯基、 鹵炔基)， 鹵伸烷基( 鹵伸烯基、 鹵伸炔基)為二價的且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由自 鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 )移除氫原子而形成第二原子價。
對應基團為例如-CH 2F及-CHF-、-CHFCH 2F及-CHFCHF-或＞CFCH 2F等。
若相應含鹵素基團為另一(組合)基團之一部分，則以上定義亦適用。 鹵素表示氟、氯、溴及/或碘原子。
環烷基由亞基 單環環烷基、 雙環環烷基及 螺環烷基組成。環系統為飽和的且藉由所連接之碳原子所形成。在雙環環烷基中，兩個環接合在一起使得其具有至少兩個共用碳原子。在螺環烷基中，一個碳原子(螺原子)共同屬於兩個環。
若 環烷基經取代，則取代可在各情況下以單取代或多取代形式彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。 環烷基自身可作為取代基經由環系統之每個適合的位置鍵聯至分子。
環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.2.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[4.3.0]壬基(八氫茚基)、雙環[4.4.0]癸基(十氫萘基)、雙環[2.2.1]庚基(降𦯉基/降莰基)、雙環[4.1.0]庚基(降蒈基)、雙環[3.1.1]庚基(蒎基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。
若 環烷基為另一(組合)基團之一部分(如例如在C x-y 環烷基胺基、C x-y 環烷基氧基或C x-y 環烷基烷基中)，則上文關於 環烷基之定義亦適用。
若 環烷基之游離價數為飽和的，則獲得 脂環。
因此，術語 伸環烷基可衍生自先前定義之 環烷基。不同於 環烷基， 伸環烷基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由自 環烷基移除氫原子而獲得第二價數。對應基團為例如： 環己基及 (伸環己基)。
若 伸環烷基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-C x-y 伸環烷基胺基或H 2N-C x-y 伸環烷基氧基中)，則以上關於 伸環烷基之定義亦適用。
環烯基由亞基 單環環烯基、 雙環環烯基及 螺環烯基構成。然而，系統為不飽和的，亦即存在至少一個C-C雙鍵但不存在芳族系統。若在如上文所定義之環烷基中，形式上移除相鄰環碳原子處之兩個氫原子且使游離價數飽和以形成第二鍵，則獲得對應 環烯基。
若 環烯基經取代，則取代在各情況下可以單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。 環烯基自身可作為取代基經由環系統之每個適合的位置鍵聯至分子。
環烯基之實例為環丙-1-烯基、環丙-2-烯基、環丁-1-烯基、環丁-2-烯基、環戊-1-烯基、環戊-2-烯基、環戊-3-烯基、環己-1-烯基、環己-2-烯基、環己-3-烯基、環庚-1-烯基、環庚-2-烯基、環庚-3-烯基、環庚-4-烯基、環丁-1,3-二烯基、環戊-1,4-二烯基、環戊-1,3-二烯基、環戊-2,4-二烯基、環己-1,3-二烯基、環己-1,5-二烯基、環己-2,4-二烯基、環己-1,4-二烯基、環己-2,5-二烯基、雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降𦯉-2,5-二烯基)、雙環[2.2.1]庚-2-烯基(降𦯉烯基)、螺[4,5]癸-2-烯基等。
當 環烯基為另一(組合)基團之一部分(如例如在C x-y 環烯基胺基、C x-y 環烯基氧基或C x-y 環烯基烷基中)時，上文關於 環烯基之定義亦適用。
若 環烯基之游離價數為飽和的，則獲得不飽和脂環。
因此，術語 伸環烯基可衍生自先前定義之環烯基。不同於 環烯基， 伸環烯基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由自 環烯基移除氫原子獲得第二原子價。對應基團為例如： 環戊烯基及 (伸環戊烯基)等。
若 伸環烯基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-C x-y 伸環烯基胺基或H 2N-C x-y 伸環烯基氧基中)，則以上關於 伸環烯基之定義亦適用。
芳基表示具有至少一個芳族碳環之單環、雙環或三環碳環。較佳地，其表示具有六個碳原子之單環基團(苯基)或具有九或十個碳原子之雙環基團(兩個六員環或一個具有五員環之六員環)，其中第二環亦可為芳族或然而亦可為部分飽和的。
若 芳基經取代，則取代可在各情況下以單取代或多取代形式彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。 芳基自身可作為取代基經由環系統之每個適合的位置鍵聯至分子。
芳基之實例為苯基、萘基、二氫茚基(2,3-二氫茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氫萘基(1,2,3,4-四氫萘基、四氫萘基)、二氫萘基(1,2-二氫萘基)、茀基等。最佳為苯基。
若 芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在芳基胺基、芳基氧基或芳基烷基中)，則上文 芳基之定義亦適用。
若 芳基之游離價數為飽和的，則獲得 芳族基。
術語 伸芳基亦可衍生自先前定義之 芳基。不同於 芳基， 伸芳基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由自 芳基移除氫原子形成第二原子價。對應基團為例如： 苯基及 (鄰伸苯基、間伸苯基、對伸苯基)、 萘基及 等。
若 伸芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO- 伸芳基胺基或H 2N- 伸芳基氧基中)，則上文關於 伸芳基之定義亦適用。
雜環基表示環系統，其藉由基團-O-、-S-或-NH-彼此獨立地置換烴環中之一或多個基團-CH 2-，或藉由基團=N-置換一或多個基團=CH-而衍生自先前定義之 環烷基、 環烯基及 芳基，其中總共可存在不超過五個雜原子，至少一個碳原子必須存在於兩個氧原子之間及兩個硫原子之間或一個氧原子與一個硫原子之間，且作為整體之環必須具有化學穩定性。雜原子可視情況存在於所有可能之氧化階段(硫→亞碸-SO-、碸-SO 2-；氮→N-氧化物)中。在 雜環基中，不存在雜芳族環，亦即無雜原子為芳族系統之一部分。
衍生自 環烷基、 環烯基及 芳基之直接結果為 雜環基由亞基 單環雜環基、 雙環雜環基、 三環雜環基及 螺雜環基構成，其可以飽和或不飽和形式存在。
不飽和意謂所討論之環系統中存在至少一個雙鍵，但不形成雜芳族系統。在雙環雜環基中，兩個環連接在一起，使得其具有至少兩個共用(雜)原子。在螺雜環基中，一個碳原子(螺原子)共同屬於兩個環。
若 雜環基經取代，則取代可以在各情況下以單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有載氫碳及/或氮原子上進行。 雜環基自身可作為取代基經由環系統之每個適合的位置鍵聯至分子。 雜環基上之取代基不對 雜環基之成員數進行計數。
雜環基之實例為四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、噻唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌𠯤基、環氧乙烷基、氮丙啶基、氮雜環丁基、1,4-二氧雜環己烷基、氮雜環庚烷基、二氮環庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、高哌啶基、高哌𠯤基、高硫嗎啉基、硫嗎啉基-S-氧化物、硫嗎啉基- S,S-二氧化物、1,3-二氧戊環基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、[1,4]-氧氮雜環庚烷基、四氫噻吩基、高硫嗎啉基- S,S-二氧化物、㗁唑啶酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡𠯤基、二氫吡啶基、二氫-嘧啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基-S-氧化物、四氫噻吩基- S,S-二氧化物、高硫嗎啉基- S-氧化物、2,3-二氫氮唉、2 H-吡咯基、4 H-哌喃基、1,4-二氫吡啶基、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜-雙環[5.1.0]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,9-二氮雜-雙環[4.2.1]壬基、2,6-二氮雜-雙環[3.2.2]壬基、1,4-二氧雜-螺[4.5]癸基、1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、2,6-二氮雜-螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜-螺[4.4]壬基、2,6-二氮雜-螺[3.4]辛基、3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮雜-螺[4,5]癸基等。
其他實例為下文說明之結構，其可經由各載氫原子(與氫交換)連接： 。
較佳單環雜環基為4員至7員且具有一或兩個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。
較佳單環雜環基為：哌𠯤基、哌啶基、嗎啉基、吡咯啶基及氮雜環丁基。
較佳雙環雜環基為6員至10員雙環雜環基且具有一或兩個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。
較佳三環雜環基為9員三環雜環基且具有一或兩個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。
較佳螺雜環基為7至11員，且具有一或兩個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。
若 雜環基為另一(組合)基團之一部分(如例如在 雜環基胺基、 雜環基氧基或 雜環基烷基中)，則 雜環基之以上定義亦適用。
若 環烷基之游離價數為飽和的，則獲得 雜環。
術語 伸雜環基亦衍生自先前定義之雜環基。不同於 雜環基， 伸雜環基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由自 雜環基移除氫原子而獲得第二原子價。對應基團為例如： 哌啶基及 ， 2,3-二氫-1H-吡咯基及 等。
若 伸雜環基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO- 伸雜環基胺基或H 2N- 伸雜環基氧基中)，則 伸雜環基之以上定義亦適用。
雜芳基表示單環雜芳族環或具有至少一個雜芳族環之多環，其與相應 芳基或 環烷基 ( 環烯基 )相比含有替代一或多個碳原子的一或多個彼此獨立選自氮、硫及氧之相同或不同雜原子，其中所得基團必須具有化學穩定性。 雜芳基存在之前提條件為雜原子及雜芳族系統。
若 雜芳基經取代，則取代可在各情況下以單取代或多取代形式，彼此獨立地在所有載氫碳原子及/或氮原子上進行。 雜芳基本身可作為取代基經由環系統之各適合位置(碳及氮兩者)鍵聯至分子。 雜芳基上之取代基不對 雜芳基之成員數進行計數。
雜芳基之實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、㗁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、三𠯤基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、嗒𠯤基-N-氧化物、吡𠯤基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、異㗁唑基-N-氧化物、㗁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、㗁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、喹㗁啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、苯并三𠯤基、吲基、㗁唑並吡啶基、咪唑并吡啶基、㖠啶基、苯并㗁唑基、吡啶并吡啶基、嘧啶並吡啶基、嘌呤基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、異喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹㗁啉基-N-氧化物、呔𠯤基-N-氧化物、吲𠯤基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。
其他實例為下文說明之結構，其可經由各載氫原子(與氫交換)連接： 。
較佳地，雜芳基為5-6員單環或9-10員雙環，各自具有1至4個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。
若 雜芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在 雜芳基胺基、 雜芳基氧基或 雜芳基烷基中)，則上文 雜芳基之定義亦適用。
若 雜芳基之游離價數飽和，則獲得 雜芳族基團。
術語 伸雜芳基亦衍生自先前定義之雜芳基。不同於 雜芳基， 伸雜芳基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上，藉由自 雜芳基移除氫原子而獲得第二價數。對應基團為例如： 吡咯基及 等。
若 伸雜芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO- 伸雜芳基胺基或H 2N- 伸雜芳基氧基中)，則 伸雜芳基之以上定義亦適用。
經取代意謂直接結合至考慮中之原子之氫原子經另一原子或另一原子團( 取代基)置換。視起始條件(氫原子數目)而定，單取代或多取代可在一個原子上進行。經特定取代基取代只有在取代基及待經取代之原子之准許價數彼此對應且取代產生穩定化合物(亦即不會例如藉由重組、環化或除去(elimination)自發轉化之化合物)的情況下才有可能。
二價取代基(諸如=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N 2或類似者)僅可為碳原子上之取代基，而二價取代基=O及=NR亦可為硫上之取代基。一般而言，取代可藉由二價取代基僅在環系統上進行且需要置換兩個偕位氫原子(亦即，結合至取代前飽和之同一碳原子的氫原子)。因此，經二價取代基的取代僅可能發生在環系統之基團-CH 2-或硫原子(僅=O基團或=NR基團，可能一或兩個=O基團或例如一個=O基團及一個=NR基團，各基團置換自由電子對)。
立體化學 / 溶劑合物 / 水合物 ：除非特定指示，否則在整篇說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱將涵蓋互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物、 E/Z異構體等)及其外消旋體，以及不同比例之個別鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物之混合物、或存在此類異構體及鏡像異構物之前述形式任一者之混合物、以及其鹽(包括其醫藥學上可接受之鹽)及其溶劑合物(諸如水合物)，包括游離化合物之溶劑合物及水合物或化合物之鹽的溶劑合物及水合物。
一般而言，可根據熟習此項技術者已知之合成原理來獲得實質上純的立體異構體，例如藉由分離對應混合物，藉由使用立體化學純之起始材料及/或藉由立體選擇性合成。此項技術中已知如何製備光學活性形式，諸如藉由外消旋形式之拆分或藉由合成(例如，自光學活性起始物質開始及/或藉由使用對掌性試劑)。
可藉助於不對稱合成來製備本發明之鏡像異構性純化合物或中間物，例如藉由製備及後續分離可藉由已知方法分離(例如藉由層析分離或結晶)的適當非鏡像異構化合物或中間物，及/或藉由使用對掌性試劑(諸如對掌性起始材料、對掌性催化劑或對掌性助劑)。
此外，熟習此項技術者已知如何自對應外消旋混合物製備鏡像異構性純的化合物，諸如藉由在對掌性固定相上層析分離對應外消旋混合物，或藉由使用適當解析劑來解析外消旋混合物，例如藉助於外消旋化合物與光學活性酸或鹼形成非鏡像異構鹽，隨後解析鹽及自鹽釋放所需化合物，或藉由用光學活性對掌性輔助試劑衍生對應外消旋化合物，隨後進行非鏡像異構物分離及移除對掌性輔助基團，或藉由動力學解析外消旋物(例如藉由酶解析)；藉由在適合條件下自同形異向晶體之聚結物進行對映體選擇性結晶，或藉由在光學活性對掌性助劑之存在下自適合溶劑進行(分級分離)結晶。
鹽：片語「 醫藥學上可接受」在本文中用於指代在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所使用，「 醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製造其酸式或鹼式鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之礦物鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。
舉例而言，此類鹽包括來自以下之鹽：苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龍膽酸(gentisic acid)、氫溴酸、氫氯酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水楊酸、丁二酸、硫酸及酒石酸。
可與來自氨、L-精胺酸、鈣、2,2'-亞胺基雙乙醇、L-離胺酸、鎂、N-甲基-D-葡糖胺、鉀、鈉及參(羥甲基)-胺基甲烷之陽離子形成其他醫藥學上可接受之鹽。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與充足量之適當鹼或酸在水或有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)中反應來製備。
除上文所提及之彼等鹽外，例如適用於純化或分離本發明化合物的其他酸之鹽(例如，三氟乙酸鹽)亦包含本發明之一部分。
在諸如以下之圖示中 字母A具有環指代功能以易於例如表明所討論之環連接於其他環。
對於二價基團，其中至關重要的為確定其所結合之相鄰基團及以何種價數鍵結，為達到闡明之目的，必要時在括號中指出相應結合搭配物，如以下表示形式： 或    (R 2) -C(=O)NH-       或  (R 2) -NHC(=O)-。
若缺失此類說明，則二價基團可在二種方向上結合，亦即，例如-C(=O)NH-亦包括-NHC(=O)- (且反之亦然)。
基團或取代基通常選自具有對應基團名稱(例如， R a 、 R b 等)之許多替代性基團/取代基。若在分子之不同部分重複使用此類基團定義本發明化合物，則應指出各個使用將視為完全彼此獨立。
出於本發明之目的， 治療有效量意謂能夠消除疾病症狀或預防或緩解此等症狀或延長所治療患者之存活期的物質之量。 縮寫之列表
Ac 乙醯基
ACN 乙腈
aq. 水溶液
ATP 三磷酸腺苷
Bn 苄基
Boc 三級丁氧基羰基
Bu 丁基
c 濃度
CDI 1,1'-羰基二咪唑
d 天
TLC 薄層層析
Davephos 2-二甲胺基-2'-二環己基胺基膦基聯苯
DBU 1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA N-乙基-N,N-二異丙胺(許尼希氏鹼(Hünig's base))
DMA 二甲基乙醯胺
DMAP 4- N,N-二甲基胺基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N, N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DPPA 二苯基磷醯基疊氮化物
dppf 1.1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EDTA 乙二胺四乙酸
EGTA 乙二醇四乙酸
equiv.或eq. 當量
ESI 電噴霧電離
Et 乙基
Et 2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小時
HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N, N, N', N'-四甲基-六氟磷酸酯
HOBT 1-羥基苯并三唑水合物
HPLC 高效液相層析
i 異
conc. 濃
LC 液相層析
LiHMDS 雙(三甲基矽基)胺基鋰
sln. 溶液
Me 甲基
MeOH 甲醇
min 分鐘
MPLC 中壓液相層析
MS 質譜
MTBE 甲基三級丁基醚
NMM N-甲基嗎啉
NMP N-甲基吡咯啶酮
NP 正相
n.a. 不可用
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
Ph 苯基
Pr 丙基
PTSA 對甲苯磺酸
Py 吡啶
rac 外消旋
red. 還原
Rf (R f) 滯留因子
RP 逆相
RRLC 迅速解析液相層析
rt 環境溫度
SFC 超臨界流體層析
S N 親核取代
TBAF 四丁基氟化銨
TBDMS 三級丁基二甲基矽基
TBME 三級丁基甲基醚
TBTU O-(苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基-四氟硼酸
tBu 三級丁基
TEA 三乙胺
temp. 溫度
tert 三級
Tf 三氟甲磺酸鹽
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
t Ret. 滯留時間(HPLC)
TRIS 參(羥甲基)-胺基甲烷
TsOH 對甲苯磺酸
UPLC 超高效液相層析
UV 紫外
wt 重量
實例
本發明之特徵及優勢將由以下詳述實例變得顯而易見，其藉由實例說明本發明之原理而不限定其範疇： 根據本發明之化合物之製備 綜述
除非另外陳述，否則使用化學實驗室中常用之方法在商業上可獲得設備中進行所有反應。對空氣及/或水分敏感之起始材料儲存在保護性氣體下，且與此對應的反應及操作在保護性氣體(氮氣或氬氣)下進行。 若化合物由結構式及由其名稱表示，則在存在衝突之情況下，以結構式為准。
微波反應在由Biotage製造之引發器/反應器中或在由CEM製造之Explorer中或在由Anton Paar製造之Synthos 3000或Monowave 3000中，在密封容器(較佳2、5或20 mL)中較佳在攪拌下進行。 層析
薄層層析在由Merck製造之玻璃(具有螢光指示劑F-254)上用現成矽膠60 TLC盤進行。
本發明之實例化合物的 製備型高壓層析 (RP HPLC)在具有由Waters製造之管柱(名稱：SunFire TMPrep C18, OBD TM10 μm, 50×150 mm或SunFire TMPrep C18 OBD TM5 μm, 30×50 mm或XBridge TMPrep C18, OBD TM10 μm, 50×150 mm或XBridge TMPrep C18, OBD TM5 μm, 30×150 mm或XBridge TMPrep C18, OBD TM5 μm, 30×50 mm)及YMC (名稱：Actus-Triart Prep C18, 5 μm, 30×50 mm)的Agilent或Gilson系統上進行。
使用不同梯度的H 2O/乙腈溶離化合物，而對於Agilent系統，將5%酸性改質劑(20 mL HCOOH至1 L H 2O/乙腈(1/1))添加至水中(酸性條件)。對於Gilson系統，向水中添加0.1% HCOOH。
對於Agilent系統在鹼性條件下之層析，亦使用H 2O/乙腈梯度，而藉由添加5%鹼性改質劑(50 g NH 4HCO 3+ 50 mL NH 3(25%於H 2O中)用H 2O補足至1 L)而使水呈鹼性。對於Gilson系統，如下使水呈鹼性：5 mL NH 4HCO 3溶液(158 g於1 L H 2O中)及2 mL NH 3(28%於H 2O中)用H 2O補充至1 L。
本發明之中間物及實例化合物的 超臨界流體層析 (SFC)在具有以下管柱之JASCO SFC系統上進行：Chiralcel OJ (250×20 mm, 5 µm)、Chiralpak AD (250×20 mm, 5 µm)、Chiralpak AS (250×20 mm, 5 µm)、Chiralpak IC (250×20 mm, 5 µm)、Chiralpak IA (250×20 mm, 5 µm)、Chiralcel OJ (250×20 mm, 5 µm)、Chiralcel OD (250×20 mm, 5 µm)、Phenomenex Lux C2 (250×20 mm, 5 µm)。
中間物及最終化合物之 分析型 HPLC ( 反應控制 )使用由Waters (名稱：XBridgeTM C18，2.5 μm，2.1×20 mm或XBridge TMC18，2.5 μm，2.1×30 mm或Aquity UPLC BEH C18，1.7 μM，2.1×50mm)及YMC (名稱：Triart C18，3.0 μm，2.0×30 mm)及Phenomenex (名稱：Luna C18，5.0 μm，2.0×30 mm)製造之管柱進行。在各情況下分析型設備亦配備有質量偵測器。 HPLC- 質譜法 /UV- 光譜測定法
使用HPLC-MS裝置(具有質譜偵測器之高效液相層析)產生表徵本發明之實例化合物的滯留時間/MS-ESI +。注射峰值處溶離之化合物指定滯留時間t Ret.= 0.00。 方法 A HPLC               Agilent 1100系統 MS                  1200系列LC/MSD(API-ES+/-3000V，四極，G6140) MSD信號設定   掃描正/負120 - 900m/z 偵測信號          315 nm (帶寬170nm，參考關閉) 光譜範圍           230 - 400 nm 帶寬                 ＜0.01 min 管柱                 Waters, Xbridge C18, 2.5 µm, 2.1x20 mm管柱 管柱溫度           60℃ 溶劑                 A: 20mM NH 4HCO 3/ NH 3水溶液pH 9 B: ACN HPLC級 流量                 1.00 mL/min 梯度                 0.00 - 1.50 min         10 %至95 % B 1.50 - 2.00 min         95 % B 2.00 - 2.10 min         95 %至10 % B 方法 B HPLC               Agilent 1260系統 MS                  1200系列LC/MSD (MM-ES+APCI +/- 3000 V，四極，G6130) 偵測                 UV: 254 nm (帶寬8，參考關閉) UV: 230 nm (帶寬8，參考關閉) UV 光譜範圍: 190 - 400 nm；步長：4 nm MS：正模式及負模式 質量範圍          100 - 800 m/z 管柱                 Waters；部件號186003389; XBridge BEH C18, 2,5 µm, 30 x 2.1 mm 管柱溫度           45 ℃ 溶劑                A: 5 mM NH 4HCO 3/19 mM NH 3於H 2O中；B: ACN (HPLC級) 流量                 1.40 mL/min 梯度                0.00 - 1.00 min: 5 % B至100 % B 1.00 - 1.37 min: 100 % B 1.37 - 1.40 min: 100 % B至5 % B 方法 C HPLC               Agilent 1260系列 MS                  Agilent LC/MSD四極 偵測                MS：正模式及負模式 質量範圍          100 - 750 m/z 管柱                Waters X-Bridge BEH C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm XP 管柱溫度           45 ℃ 溶劑                A: 20 mM NH 4HCO 3/30 mM NH 3於H 2O中；B: ACN (HPLC級) 流量                1.40 mL/min 梯度                 0.00 - 1.00 min: 15% B至95% B 1.00 - 1.30 min: 95 % B 方法 D HPLC              Agilent 1100/1200系統 MS                  1200系列LC/MSD (MM-ES + APCI +/- 3000 V，四極，G6130B) MSD信號設定   掃描正150 - 750 偵測信號          UV 254 nm、230 nm、214 nm (帶寬8，參考關閉) 光譜                範圍：190 - 400 nm；狹縫：4 nm 帶寬                ＞ 0.0031 min (0.063 s反應時間，80Hz) 管柱                 Waters，部件號186003389, XBridge BEH C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm)管柱 管柱溫度          45 ℃ 溶劑                   A: 5 mM NH 4HCO 3/18 mM NH 3於H 2O中 (pH = 9.2) B: ACN (HPLC級) 流量                1.4 mL/min 梯度                0.0 - 1.0 min              15 %至95 % B 1.0 - 1.1 min              95 % B 停止時間：1.3 min 方法 E HPLC              Agilent 1100/1200系統 MS                  1200系列LC/MSD (MM-ES + APCI +/- 3000 V，四極，G6130B) MSD信號設定   掃描正/負150 - 750 偵測信號          UV 254 nm、230 nm、214 nm (帶寬8，參考關閉) 光譜                範圍：190 - 400 nm；狹縫：4 nm 帶寬                ＞ 0.0031 min (0.063 s反應時間，80Hz) 管柱                Waters，部件號186003389；XBridge BEH C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm)管柱 管柱溫度          45 ℃ 溶劑                   A: 5 mM NH 4HCO 3/18 mM NH 3於H 2O中 (pH = 9.2) B: ACN (HPLC級) 流量                1.4 mL/min 梯度                0.0 - 1.0 min              15 %至95 % B 1.0 - 1.1 min              95 % B 停止時間：1.3 min 方法 F HPLC              Agilent 1100/1200系統 MS                  1200系列LC/MSD (API-ES +/- 3000/3500 V，四極，G6140A) MSD信號設定   掃描正/負150 - 750 偵測信號          UV 254 nm、230 nm、214 nm (帶寬10，參考關閉) 光譜                範圍：190 - 400 nm；狹縫：4 nm 帶寬                ＞ 0.0031 min (0.063 s反應時間，80Hz) 管柱                YMC；部件號TA12S03-0302WT; Triart C18, 3 µm, 12 nm; 30 x 2.0 mm管柱 管柱溫度          45 ℃ 溶劑                A: H 2O + 0.11%甲酸 B: ACN + 0.1%甲酸(HPLC級) 流量                1.4 mL/min 梯度                0.0 - 1.0 min              15 %至95 % B 1.0 - 1.1 min              95 % B 停止時間：       1.23 min 方法 G UPLC-MS        Waters Acquity-UPLC-SQ偵測器-2 MSD信號設定   掃描正及負100 - 1500, 源電壓：毛細管電壓(kV)- 3.50，錐電壓(V): 50 源溫度：去溶劑化溫度(℃): 350 源氣流：去溶劑化(L/Hr): 750，錐 (L/Hr): 50 偵測信號          二極體陣列 光譜                範圍：200 - 400 nm；解析度：1.2nm 取樣速率          10點/秒 管柱                AQUITY UPLC BEH C18 1.7µm, 2.1X50mm 管柱溫度          35 ℃ 溶劑                A: 0.07%甲酸/ACN B: 0.07%甲酸/水 流量                0.6 mL/min 梯度                0.0 - 0.30 min              97% B 0.30 - 2.20 min            97 %至2 % B 2.20 - 3.30 min            2 % B 3.30 - 4.50 min            2 %至97 % B 4.50 - 4.51 min            97 % B 方法 H UPLC-MS        Waters Acquity-Binary Solvent Manager-UPLC-SQ偵測器-2 MSD信號設定   掃描正及負100 - 1500, 源電壓：毛細管電壓(kV)- 3.50，錐電壓(V): 50 源溫度：去溶劑化溫度(℃): 350 源氣流：去溶劑化(L/Hr): 750，錐(L/Hr): 50 偵測信號          二極體陣列 光譜                範圍：200 - 400 nm；解析度：1.2nm 取樣速率          10點/秒 管柱                AQUITY UPLC BEH C18 1.7µm, 2.1X50mm 管柱溫度          35 ℃ 溶劑                A: 0.07%甲酸/ACN B: 0.07%甲酸/水 流量                0.6 mL/min 梯度                0.0 - 0.40 min              97% B 0.40 - 2.50 min            97 %至2 % B 2.50 - 3.40 min            2 % B 3.40 - 3.50 min            2 %至97 % B 3.50 - 4.0 min               97 % B 方法 I LC-MS            Waters Arc-HPLC-SQ偵測器-2 MSD信號設定   ESI掃描正及負 毛細管電壓3.50 Kv，錐電壓30V，去溶劑化氣流750L/hr，去溶劑化溫度350℃ 管柱                X-Bridge C18, 4.6x 75mm, 3.5µ 管柱溫度          35 ℃ 溶劑                A: 10mM乙酸銨/水 B: ACN 流量                1.0 mL/min 梯度                0.0 - 0.75 min              5% B 0.75 - 1.50 min            5 %至40 % B 1.50 - 5.0 min            40 %至98 % B 5.0 - 7.0 min            98 % B 方法 J LC-MS            Waters  Acquity-UPLC-SQ偵測器-2 MSD信號設定   ESI掃描正及負 毛細管電壓3.50 Kv，錐電壓50V，去溶劑化氣流750L/h，去溶劑化溫度350℃ 管柱                Waters Acquity-UPLC-SQ偵測器-2 管柱溫度          35 ℃ 溶劑                A: 0.05% TFA/ACN B: 0.05% TFA/水 流量                0.6 mL/min 梯度                0.0 - 0.3 min              97% B 0.3 - 2.2 min            97 %至2 % B 2.2 - 3.3 min            2 % B 方法 K LC-MS            Waters Arc-HPLC-SQ偵測器-2 MSD信號設定   ESI掃描正及負 毛細管電壓3.50 Kv，錐電壓 30V，去溶劑化氣流750L/hr ，去溶劑化溫度350℃ 管柱                X-Bridge C18, 4.6x 50mm, 3.5µ 管柱溫度          35 ℃ 溶劑                A: 10 Mm乙酸銨/水 B: ACN 流量                2.0 mL/min 梯度                0.0 - 0.2 min              10% B 0.2 - 2.50 min            10 %至75 % B 2.50 - 3.0 min            75 %至100 % B 3.0 - 4.8 min            100 % B 方法 L HPLC              Agilent 1260系列 MS                  Agilent LC/MSD四極 偵測                MS：正模式及負模式 質量範圍          550 - 1200 m/z 管柱                 Waters X-Bridge BEH C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm XP 管柱溫度           45 ℃ 溶劑                A: 20 mM NH 4HCO 3/30 mM NH 3於H 2O中; B: ACN (HPLC級) 流量                1.40 mL/min 梯度                0.00 - 1.50 min: 50% B至95% B 1.50 - 2.00 min: 95 % B 方法 M HPLC              Agilent 1260系列 MS                  Agilent LC/MSD四極 偵測                 MS：正模式及負模式 質量範圍          550 - 1200 m/z 管柱                Waters X-Bridge BEH C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm XP 管柱溫度 45 ℃ 溶劑                A: 20 mM NH 4HCO 3/30 mM NH 3於H 2O中; B: ACN (HPLC級) 流量                 1.40 mL/min 梯度                 0.00 - 1.00 min: 50% B至95% B 1.00 - 1.30 min: 95 % B 方法 N HPLC               Agilent 1260系列 MS                  Agilent LC/MSD四極 偵測                 MS：正模式及負模式 質量範圍          100 - 750 m/z 管柱                YMC-Triart C18, 3 µm, 12 nm, 2.0x30 mm 管柱溫度:         45 ℃ 溶劑                 A：H 2O+0.11%甲酸；B: ACN (HPLC級)+0.1%甲酸 流量:               1.40 mL/min 梯度:               0.00 - 1.00 min: 15% B至95% B 1.00- 1.30 min: 95 % B 方法 O HPLC              Waters - Alliance 2996 偵測信號          PDA偵測器 光譜                範圍：200 - 400 nm；解析度：1.2 nm 取樣速率          1點/秒 ELSD參數        氣壓：50 PSI，漂移管溫度：50℃，增益：500 管柱                Atlantis T3 (4.6 x 250 mm) 5.0 µm 管柱溫度          環境 溶劑                A: 10 mM乙酸銨/水 B: ACN 流量                0.7 mL/min 梯度                0.0 - 1.20 min            2% B 1.2 - 10.0 min            2%至98 % B 10.0 - 12.0 min          98% B 12.0 - 14.0 min           97%至2 % B 14.0 - 16.0 min           2 % B 方法 P UPLC-MS        Waters Acquity-UPLC-SQ偵測器-2 MSD信號設定   掃描正及負100 - 1500, 源電壓：毛細管電壓 (kV)- 3.50，錐電壓(V): 50 源溫度：去溶劑化溫度(℃): 350 源氣流：去溶劑化(L/Hr): 650 偵測信號          二極體陣列 光譜                範圍：200 - 400 nm；解析度：1.2 nm 取樣速率          10點/秒 ELSD參數：      氣流：2.0 SLM，霧化器溫度：40℃，蒸發溫度：45℃ 管柱                AQUITY UPLC BEH C18 1.7 µm, 2.1X 50mm 管柱溫度          50 ℃ 溶劑                A: 0.05%甲酸/水 B: 0.05%甲酸/ACN 流量                0.6 mL/min 梯度                0.0 - 2.20 min              3%至98% B 2.20 - 3.20 min            98% B 3.20 - 3.50 min            98%至3% B 3.50 - 4.20 min               2% B 方法 Q HPLC-MS        Waters Arc-HPLC伴以2998PDA偵測器及SQ偵測器-2 MSD信號設定   掃描正及負100 - 1500, 源電壓：毛細管電壓(kV)- 3.50，錐電壓(V): 30 源溫度：去溶劑化溫度(℃): 350 源氣流：去溶劑化(L/Hr): 750 偵測信號          PDA偵測器 光譜                範圍：200 - 400 nm；解析度：1.2 nm 取樣速率          10點/秒 管柱                X-Bridge C18, 4.6x 50 mm, 3.5 µm 管柱溫度          35 ℃ 溶劑                A: 10 Mm乙酸銨/水 B: ACN 流量                1.0 mL/min 梯度                0.0 - 0.75 min            5% B 0.75 - 1.50 min          5 %至40 % B 1.50 - 5.0 min            40 %至98 % B 5.0 - 7.0 min              98 % B 7.0 - 9.0 min              98 %至5% B 9.0 - 10.01 min           5% B 方法 R HPLC               Agilent 1200系統 管柱                 Chiralpak IE, 5.0 µm, 2.1x150 mm管柱 管柱溫度           40℃ 溶劑                 EtOH/庚烷1:1 + 0.1%二乙胺(等度) 流量                 0.60 mL/min GCMS 方法 U GC                  Agilent Technologies-7890B GC System，伴有7693 Auto Sampler及5977A MSD 注射溫度           230℃ 管柱流量           2.0 mL/min 溶劑延遲          1.5min 分流比              10:01 管柱烘箱溫度程式   100℃/1 min, 20℃/min/310°/5min 總運行時間       16 min 界面溫度          150 ℃ 離子源溫度       230 ℃ 氣體                 He 管柱及管柱尺寸 ZB-5MS (30m X 0.32 mm; 1 µm) MSD掃描範圍   50-900 方法 V GC                  Agilent Technologies-7890B GC System，伴有7693 Auto Sampler及5977A MSD 注射溫度           230 ℃ 管柱流量           2.0 mL/min 溶劑延遲           1.5 min 分流比              10:01 管柱烘箱溫度程式   40 ℃/2 min, 15 ℃ /min/200°/1 min, 25 ℃/min/310°/0 min, 總運行時間       18 min 界面溫度           150 ℃ 離子源溫度       230 ℃ 氣體                 He 管柱及管柱尺寸 ZB-5MS (30m X 0.32mm; 1 µm) MSD掃描範圍   50-900 方法 W GC                  Agilent Technologies-7890B GC System，伴有7693 Auto Sampler及5977A MSD 注射溫度           230 ℃ 管柱流量           2.0 mL/min 溶劑延遲          1.5min 分流比              10:01 管柱烘箱溫度程式   60 ℃/3 min, 20 ℃/min/310°/2 min 總運行時間       18 min 界面溫度           150 ℃ 離子源溫度       230 ℃ 氣體                 He 管柱及管柱尺寸 ZB-5MS (30m X 0.32mm; 1 µm) 方法 SFC-1 Make                Waters UPC 2-MS Soft                 Empower3 MS                  QDa 管柱                 CHIRALCEL OX-3(4.6*150MM) 3µm A-溶劑             CO2 B-溶劑              ACN 總流量              3g/min 共溶劑之%       15 ABPR              1500psi 管柱溫度          30℃ PDA範圍          200nm至400nm 解析度             1.2nm MS參數            - QDa MS參考範圍    100Da至1000Da 錐電壓 正掃描             20V 負掃描             15V
根據本發明之化合物及中間物係藉由下文描述之合成方法製備，其中通式之取代基具有上文給出之含義。此等方法意欲作為本發明之說明，而不限制其主題及此等實例所主張之化合物的範疇。在未描述起始化合物之製備之情況下，其為商業上可獲得的或其合成描述於先前技術中或其可類似於已知先前技術化合物或本文所描述之方法製備，亦即合成此等化合物係在有機化學工作者之技能內。文獻中所描述之物質可根據公開之合成方法製備。若描繪以下化學結構而無立體中心(例如，經不對稱取代之碳原子)之確切組態，則兩種組態皆應視為包括且揭露於該表示中。呈外消旋形式之立體中心的表示應始終視為包括且揭示兩種鏡像異構物(若不存在其他經定義立體中心)或所有其他潛在非鏡像異構物及鏡像異構物(若存在額外限定或非限定立體中心)。 合成螺酮中間物 A 合成 A-2a 之實驗程序
在0℃下向5-氯戊腈(22.9 g，195 mmol，1.00當量)於EtOH (136 mL)中之懸浮液中逐滴添加乙醯氯(111 mL，1.56 mol，8.00當量)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌12小時。在減壓下濃縮混合物且用Et 2O洗滌，且粗產物 A-2a不經進一步純化即作為HCl鹽直接使用於下一步驟中(HPLC方法：A；t ret=1.03 min；[M+H] +=164)。 合成 A-3a 之實驗程序
將粗 A-2a(HCl鹽) (28.0 g，140 mmol，1.00當量)及乙二醇(7.38 g，119 mmol，0.90當量)溶解於DCM (300 mL)中且在室溫下攪拌6天。將所得懸浮液在減壓下濃縮，用Et 2O (200 mL)稀釋且過濾。將濾液在減壓下濃縮，溶解於DCM (200 mL)中且用KOH溶液(2 M於水中，150 mL)處理。在室溫下攪拌混合物隔夜，保持各相完整。分離各相，用DCM (2×)萃取水相，且合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗原酸酯 A-3a不經進一步純化即用於下一步驟(HPLC方法：A；t ret= 1.37 min；[M+H] += 163)。 合成 A-5a 之實驗程序
在氮氣氛圍下向四氫-硫代哌喃-4-酮(20.0 g，0.172 mol，1.0當量)於正己烷(240 mL)中之攪拌溶液中添加碘化鈉(31.0 g，0.207 mol，1.2當量)於ACN (160 mL)中之溶液。接著逐滴添加三乙胺(28.8 mL，0.207 mol，1.2當量)且冷卻至0℃。接著逐滴添加氯三甲基-矽烷(21.7 mL，0.189 mol，1.1當量)且在室溫下攪拌混合物3天直至TLC顯示完全轉化。反應混合物經由矽藻土過濾且用己烷(200 mL)洗滌。自所形成之兩個層取出己烷層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由NP層析純化，得到 A-5a。
以下中間物 A-5(表1)可以類似方式使用不同酮 A4獲得。必要時藉由層析純化粗產物 A-5。 表 1
# 結構
A-5a
A-5b
A-5c
A-5d
合成 A-4a 之實驗程序
將粗 A-3a(22.3 g，107 mmol，1.00當量)、1-環己烯氧基三甲基矽烷(16.4 mL，82.3 mmol，0.80當量)及氯化鋅(10.2 g，74.8 mmol，0.70當量)溶解於DCM (120 mL)中且在室溫下攪拌5小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液處理反應混合物。將有機相分離，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由NP-層析純化粗產物，得到所需化合物 A-6a。
以下中間物 A-6(表2)可以類似方式自 A-3a及適合之中間物 A-5獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 2
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
A-6a 1.25 283 (=[M+Na] +) A
A-6b 1.95 279 H
A-6c 1.30 297 A
A-6d n.a. n.a. n.a.
A-6e n.a. n.a. n.a.
合成 A-8a 之實驗程序
將 A-6a(14.9 g，57.1 mmol，1.0當量)及碘化鈉(26.0 g，171 mmol，3.0當量)溶解於丙酮(120 mL)中且在回流下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用DCM稀釋且用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌。有機相經分離，經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物 A-7a不經進一步純化即用於下一步驟。
將 A-7a(30 g，85.0 mmol，1.0當量)溶解於THF中。將混合物在0℃下用三級丁醇鉀(28.7 g，256 mmol，3.0當量)處理且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物藉由添加水(2 mL)淬滅，藉由添加Et 2O及碳酸氫鈉飽和溶液稀釋。有機相經分離，經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由NP層析純化，得到(外消旋)化合物 A -8a(反應序次 A-1a → A-8a係基於Marko等人, THL 2003, 44, 3333-3336及Maulide等人, Eur. J. Org. Chem. 2004, 19:3962-3967)。
可接著經由使用以下條件之SFC在對掌性分離之後獲得所需鏡像異構物 A-8b：管柱：Lux;Cellulose-4(250mmX30mmX5µm)，90% CO2，10% ACN，流量：90g/min，溫度：30℃，所需鏡像異構物 A-8b(SFC-方法：SFC-1，t ret=2.99min)，作為峰2，在溶離非所需鏡像異構物之後獲得。
以下中間物 A-8(表3)可以類似的方式經由中間物 A-7使用不同酮 A-6獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 3
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
A-8a 1.17 225 A
A-8b 2.99 n.a. SFC1
A-8c 11.309 242 U
A-8d 9.75 260 V
A-8e 2.04 239 H
A-8f 8.69 210 V
合成 A-10a 之實驗程序
在-78℃下在氬氣下經10分鐘之時段向4-溴-3,6-二氫-2H-哌喃(10.0 g，0.061 mol，1.0當量)於THF (150mL )中之攪拌溶液中緩慢添加正丁基鋰溶液(2.5 M於己烷中，49.1 mL，0.123 mol，2.0當量)。在-78℃下攪拌混合物0.5 h。接著添加含環戊酮(5.16 g，0.061 mol，1.0當量)之無水THF (40 mL)且在-78℃下攪拌混合物0.5 h。使混合物升溫至室溫。添加水(100 mL)以淬滅反應物且用DCM萃取水層。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。接著藉由中性氧化鋁急驟層析來純化粗殘餘物，以產生 A-10a。 合成 A-11a 之實驗程序
在0℃下在Ar下向 A-10a(5.00 g，0.030 mol，1.0當量)於苯(100 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加乙醯基丙酮酸釩醯酯(0.788 g，0.003 mol，0.1當量)，接著逐滴添加t-BuOOH (10.7 g，0.036 mol，1.2當量)。添加苯(100 mL)且在0℃下攪拌混合物2 h。使混合物升溫至室溫。添加飽和NaHCO 3水溶液(2×100 ml)溶液，接著用EtOAc萃取且將有機層乾燥、過濾且濃縮。粗產物經由NP層析純化，以產生 A-11a。 合成 A-12a 之實驗程序
在-78℃下在氬氣下向 A-11a(4.00 g，0.022 mol，1.0當量)於無水DCM (400 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加用DCM (20 mL)稀釋之BF 3.OEt 2之溶液(2.68 mL，0.022 mol，1.0當量)，接著將混合物在-78℃下攪拌3 h直至TLC顯示完全轉化。接著濃縮混合物且經由NP層析純化粗混合物，得到 A-12a(HPLC方法：H；t ret= 1.21 min；[M+H] += 185)。 合成 A-13a 之實驗程序
在室溫下向 A-12a(3.10 g，0.017 mol，1.0當量)於苯(62 mL)中之攪拌溶液中添加p-TsOH (960 mg，0.005 mol，0.3當量)及乙烷-1,2-二醇(9.49 mL，0.17 mol，10.0當量)且將混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著使用dean stark裝置將反應物加熱至80-90℃且攪拌20 h，直至TLC顯示完全轉化。將反應混合物冷卻至室溫，用5% NaHCO 3水溶液(60 mL)淬滅且用EtOAc萃取。將有機層分離、乾燥、在減壓下濃縮，且經由NP層析純化粗混合物，得到 A-13a(HPLC方法：H；t ret= 1.47 min；[M+H] += 229)。 合成 A-14a 之實驗程序
在0℃下向 A-13a(1.35 g，0.006 mol，1.0當量)於無水DCM (54 mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(2.76 g，0.007 mol，1.1當量)且將混合物在室溫下攪拌1 h，直至TLC顯示完全轉化。反應混合物用5% NaHCO 3(20 mL)淬滅且用水洗滌，將有機層乾燥，在減壓下濃縮，且經由NP層析純化粗混合物，得到 A-14a(HPLC方法：C；t ret= 0.426 min；[M+H] += 227)。 合成醇及胺中間物 B 合成 B-2 之實驗程序 ( 方法 I)
將 B-1a(4.92 g，19.1 mmol，1.00當量)、N,N'-羰基二咪唑(5.14 g，28.6 mmol，1.50當量)及分子篩(3A，500 mg)溶解於DCM (29.5 mL)中且在室溫下攪拌40 min。在完全活化之後，添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.79 g，28.6 mmol，1.50當量)且在室溫下再攪拌反應物2 h。在觀測到反應完成之後，添加水(100 mL)及DCM (150 mL)且分離各相，用DCM (2×)萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌且在減壓下濃縮。藉由NP層析純化殘餘物，得到產物 B-2a。
以下中間物 B-2(表4)可以類似方式使用不同酸獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 4
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
B-2a 0.43 189 ([M+H-Boc] +) C
B-2b 0.47 177 ([M+H-Boc] +) C
B-2c 1.81 271 P
合成 B-2d 之實驗程序 ( 方法 II)
在0℃下向(S)-2-甲基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁酯(10.0 g，43.6 mmol，1.0當量)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (47.7 mL，261.7 mmol，6.0當量)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(10.2 g，104 mmol，2.4當量)，接著在相同溫度下逐滴添加T3P (109. mL，1.6 mol/L，174 mmol，4.0當量)。在回流溫度下攪拌所得混合物2天。在完全轉化之後，反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。將有機層乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物藉由NP層析純化，以產生 B-2d(HPLC方法：G；t ret= 2.07 min；[M+H] += 273)。 合成 B-3a 之實驗程序
在氬氣氛圍下將 B-2a(4.88 g，16.9 mmol，1.00當量)溶解於THF (15 mL)中且冷卻至-10℃。添加溴(甲基)鎂(3.4 M於MeTHF中，6.46 mL，22.0 mmol，1.3當量)且在-10℃下攪拌1小時。在完全轉化之後，將反應混合物冷卻至-20℃且藉由添加鹽水淬滅。用DCM (3×)萃取所得混合物。在減壓下濃縮合併之有機相，以獲得 B-3a。
以下中間物 B-3(表5)可以類似方式自對應起始材料 B-2獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 5
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
B-3a 0.97 144 ([M+H-Boc] +) A
B-3b 0.499 132 ([M+H-Boc] +) C
B-3c n.a. n.a. n.a.
B-3d 2.23 228 G
合成 B-4 之實驗程序 ( 方法 I)
在氬氣氛圍下將(R)-甲基㗁唑硼啶(0.99 g，3.3 mmol，0.20當量)溶解於THF (2 mL)中且冷卻至-5℃。添加硼烷-甲硫醚複合物(1.0 M，22 mL 22 mmol，1.3當量)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。將混合物冷卻至-5℃且逐滴緩慢添加 B-3a(4.1 g，17 mmol，1當量)。在室溫下攪拌反應物1小時。在起始物質完全轉化之後，將反應物冷卻至-10℃且藉由添加MeOH淬滅。減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於水(150 mL)及甲酸(0.5 mL)中且用DCM (3×)萃取。合併之有機相經減壓濃縮且藉由NP層析純化，得到產物 B-4a。
以下中間物 B-4(表3)可以類似方式自對應起始材料 B-3獲得。必要時將粗產物藉由層析純化。 表 6
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
B-4a 0.44 146 ([M+H-Boc] +) C
B-4b 0.46 134 ([M+H-Boc] +) C
合成 B-4 之實驗程序 ( 方法 II)
在0℃下向(R)-(+)-2甲基-CBS-㗁唑硼啶(787 mg，2.84 mmol，0.2當量)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加硼烷THF複合物(1 M於THF中，18.5 mL，18.5 mmol，1.3當量)，且攪拌1 h。再次將反應混合物冷卻至0℃且添加 B-3c(3.20 g，14.2 mmol，1.0當量)且在室溫下攪拌3 h。在完全轉化之後，使反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加MeOH且在室溫下攪拌2 h。接著將反應混合物在減壓下濃縮，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物藉由NP層析純化，產生 B-4c。
以下中間物 B-4(表7)可以類似方式自對應起始材料 B-3獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 7
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
B-4c 1.80 228 H
B-4d n.a. n.a. n.a.
合成 B-5a 之實驗程序
在氬氣氛圍下將 B-4a(306 mg，12.5 mmol，1.00當量)溶解於THF (30.6 mL)中。緩慢添加氫化鋰鋁(1 M於THF中，24.9 mL，25.0 mmol，2.00當量)。在60℃下攪拌反應物1 h。在完全轉化之後，將反應物冷卻至室溫，添加羅謝爾鹽溶液及KOH且攪拌1小時。現有懸浮液用DCM萃取(3次)，在減壓下濃縮合併之有機相以產生 B-5a。
以下中間物 B-5(表8)可以類似方式自對應起始材料 B-4獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 8
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
B-5a 0.92 160 A
B-5b 0.92 148 A
B-5c 5.37 143 W
合成 B-8a 之實驗程序
在0℃下將1,7-二氯-庚-4-酮(6.00 g，32.8 mmol，1.0當量)及2-胺基-2-甲基-丙腈(8.27 g，98.3 mmol，3.0當量)添加至氨(7 M於MeOH中，46.8 mL，328 mmol，10.0當量)中，且使混合物達到室溫且攪拌24 h。在完全轉化之後，在減壓下濃縮反應混合物，且經由NP層析純化粗產物，產生 B-8a(HPLC方法：H；t ret= 0.23min；[M+H] += 137)。 合成 B-9a 之實驗程序
在-78℃下向 B-8a(300 mg，2.21 mmol，1.0當量)於無水THF (5.0 mL)中之攪拌溶液中添加甲基鋰(1.6 M於二乙醚中，4.13 mL，6.61 mmol，3.0當量)且在-78℃下攪拌2 h。在完全轉化之後，反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層經乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經由NP層析純化粗產物，產生 B-9a(HPLC方法：H；t ret= 0.28min；[M+H] += 154)。
反應序次 B-6a → B-9a係基於Oka等人, J. Heterocyclic Chem. 2003, 40, 177-180。 合成 B-10a 之實驗程序
在0℃下向 B-9a(1.00 g，6.53 mmol，1.0當量)於MeOH (10.0 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(297 mg，8.48 mmol，1.3當量)且在室溫下攪拌3小時。在完全轉化之後，將反應混合物在減壓下濃縮，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層乾燥、過濾且在減壓下濃縮，產生 B-10a(HPLC方法：H；t ret= 0.38min；[M+H] += 156)。 合成 B-12a 之實驗程序
將N-(三級丁氧基羰基)-L-脯胺醛(3.60 g，18.1 mmol，1.0 當量)溶解於DCM (150 mL)中，且添加N-苯甲基羥基胺鹽酸鹽(2.88 g，18.1 mmol，1.0當量)及MgSO4 (2.17 g，18.1 mmol，1.0當量)。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加三乙胺(2.52 mL，18.1 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌混合物18 h。當完成時，反應混合物在減壓下濃縮且藉由NP層析純化，產生 B-12a(HPLC方法：C；t ret= 0.49min；[M+H] += 305)。 合成 B-13a 之實驗程序
將 B-12a(4.94 g，16.2 mmol，1.0當量)溶解於無水THF (80 mL)中且冷卻至-60℃。接著逐滴添加甲基溴化鎂(3 M，11.0 mL，32.5 mml，2.0當量)。在-60℃下攪拌反應混合物5 h。在觀測到起始材料完全轉化之後，混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅且用DCM/水萃取。在減壓下濃縮合併之有機相且藉由NP層析純化，得到 B-13a(HPLC方法：C；t ret= 0.84min；[M+H] += 321)。 合成 B-14a 之實驗程序
在室溫下向 B-13a(11.5 g，35.9 mmol，1.0當量)於甲醇(230 mL)及DCM (230 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈀(20%/碳，4.20 g)且將混合物在氫氣氛圍下攪拌7-8 h。在完全轉化之後，反應混合物經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液。粗化合物藉由NP層析純化，產生 B-14a(HPLC方法：G；t ret= 1.43min；[M+H] += 215)。 合成 B-15a 之實驗程序
在室溫下向 B-14a(4.0 g，18.7 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)及水(20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(2.35 g，28.0 mmol，1.5當量)且攪拌10分鐘。接著添加2-硝基苯磺醯氯(4.54 g，20.5 mmol，1.1當量)且在室溫下攪拌反應混合物16 h。在完全轉化之後，反應混合物用EtOAc (200 mL)稀釋，且用水及鹽水洗滌，乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗化合物藉由NP層析純化，產生 B-15a(HPLC方法：H；t ret= 2.12min；[M+H] += 300)。 合成 B-16a 之實驗程序
在室溫下向 B-15a(1.10 g，2.75 mmol，1.00當量)於DCM (8 ml)中之攪拌溶液中添加HCl溶液(4 M於二㗁烷中，2.75 ml，11.0 mmol，4.00當量)。16 h後，在減壓下濃縮反應混合物，以產生 B-16a，其不經純化即直接用於下一步驟中。 合成 B-17a 之實驗程序
在室溫下向 B-16a(3.10 g，9.23 mmol，1.0當量)於甲苯(30.0 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(5.10 g，36.9 mmol，4.0當量)且攪拌10分鐘。接著添加3-溴1-丙醇(1.61 mL，18.5 mmol，2.0當量)且在80℃下攪拌反應混合物2-4 h。在觀測到起始物質完全轉化之後，使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且用EtOAc洗滌。在減壓下濃縮濾液，獲得粗化合物。粗化合物藉由NP層析純化，產生 B-17a(HPLC方法：G；t ret= 1.42min；[M+H] += 358)。 合成 B-18a 之實驗程序
在0℃下向 B-17a(3.0 g，8.39 mmol，1.0當量)於DCM (83 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(3.30 g，12.6 mmol，1.50當量)及二異丙基偶氮二甲酸酯(2.44 mL，12.6 mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌反應混合物4-5 h。在完全轉化之後，反應混合物用DCM (150 mL)稀釋，用水及鹽水洗滌且乾燥，過濾且濃縮。粗化合物藉由NP層析純化，產生 B-18a(HPLC方法：G；t ret= 1.47min；[M+H] += 340)。 合成 B-19a 之實驗程序
在室溫下向 B-18a(900 mg，2.65 mmol，1.0當量)於ACN (13.5 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鉀(0.45 g，7.95 mmol，3.0當量)且攪拌10 min。接著添加硫酚(0.73 g，6.63 mmol，2.50當量)且在65℃下加熱反應混合物2 h。在完全轉化之後，將反應混合物冷卻至室溫且藉由過濾移除固體。濃縮濾液，且用正戊烷濕磨殘餘物。丟棄其餘固體且濃縮正戊烷溶離份，獲得粗化合物。將粗化合物溶解於DCM (4.5 mL)中且在0℃下添加HCl (4 M於二㗁烷中，0.36 mL，10.7 mmol，4.0當量)且在室溫下攪拌反應混合物1-2 h。
在減壓下濃縮反應混合物，接著用乙醚濕磨粗化合物且乾燥，獲得所需產物 B-19a(HPLC方法：O；t ret= 2.31min; [M+H] += 155)。 合成 B-21a 之實驗程序
將(1R,2R)-1,2-雙(2-羥苯基)乙二胺(408 mg，1.59 mmol，1.0當量)溶解於甲苯(5 mL)中，接著添加乙醛(232 µL，4.11 mmol，2.59當量)，且將混合物在氮氣氛圍下攪拌18 h且在115℃下進一步攪拌20 h。在完全轉化之後，反應混合物在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，產生 B-21a(HPLC方法：A；t ret= 1.46 min；[M+H] += 297)。 合成 B-23a 之實驗程序
將 B-21a(224 mg，0.72 mmol，1.0當量)溶解於THF (3.5 mL)中，且添加濃鹽酸(175 µL，2.11 mmol，2.94當量)。在氮氣氛圍下在50℃下攪拌混合物3 h。在完全轉化之後，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於異丙醇中且攪拌20分鐘min。藉由過濾收集沈澱物，產生 B-22a，其不經純化即用於下一步驟中。在室溫下將 B-22a(116 mg，0.68 mmol，1.0當量)溶解於乙醚(2 mL)中且添加水(3 mL)及4-甲基苯-1-磺醯氯(268 mg，3.09 mmol，4.53當量)。接著將混合物冷卻至0℃且逐滴添加氫氧化鈉(128 mg，3.09 mmol，4.53當量)。使混合物緩慢達到室溫且攪拌3 h。在完全轉化之後，將混合物過濾且用水及二乙醚洗滌。將沈澱物溶解於水及ACN中且冷凍乾燥，產生 B-23a(HPLC方法：A；t ret= 1.24min；[M+H] += 397)。 合成 B-24a 之實驗程序
將 B-23a(183 mg，0.46 mmol，1.0當量)溶解於DMF (1.5 mL)中且添加碳酸鉀(136 mg，0.97 mmol，2.10當量)。在室溫下攪拌混合物30 min。接著添加1,3-二溴丙烷(50.0 µL，0.49 mmol，1.05當量)且在氮氣氛圍下在50℃下攪拌48 h。在完全轉化之後，添加水且攪拌10 min。藉由過濾收集沈澱物且將殘餘物溶解於DMF中且藉由RP層析純化，產生 B-24a(HPLC方法：C；t ret= 0.81min；[M+H] += 437)。 合成 B-25a 之實驗程序
將 B-24a(122 mg，0.22 mmol，1.0當量)溶解於乙酸(4 mL)中且添加氫溴酸(33%，130 µL，0.74 mmol，3.32當量)。在氮氣氛圍下在115℃下攪拌反應混合物隔夜。在完全轉化之後，用甲苯/水萃取反應混合物。將水相冷凍乾燥，獲得純化合物 B-25a(HPLC方法：C；t ret= 0.08min；[M+H] += 129)。 合成嘧啶衍生物 C 合成 C-2a 之實驗程序
在0℃下向2,4-二氯-1,3,5-三𠯤(9.00 g，60 mmol，1.0當量)於ACN (100 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-3-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(10.9 g，0.51 mmol，0.85當量)及DIPEA (11.6 g，90 mmol，1.5當量)且使混合物達到室溫且攪拌2小時。在完全轉化之後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機相用水洗滌，乾燥，過濾，減壓濃縮，且粗產物藉由NP層析純化，產生 C-2a(HPLC方法：G；t ret= 2.23min；[M+H] += 328)。 合成 C-4a 之實驗程序
在0℃下向(S)-1-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙醇(3.02 g，23.4 mmol，0.9 當量)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加三級丁醇鈉溶液(1 M，31.2 mL，31.2 mmol，1.2當量)，接著在同一溫度下攪拌混合物15 min。將混合物冷卻至-78℃。將含4-氯-2-甲磺醯基-嘧啶(2.0 g，10.4 mmol，1 當量)之THF (20 mL)冷卻至-78℃。逐滴添加以上溶液。在添加之後，在-78℃下攪拌反應混合物2 h。在完全轉化之後，反應混合物在-78℃下用水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由NP層析純化，產生 C-4a(HPLC方法：A；t ret= 0.51min；[M+H] += 242)。 合成酯及酸 D 合成 D-2a 之實驗程序
向(S)-1-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙醇(11.2 g，86.9 mmol，1.50當量)於DMSO (120 mL)中之攪拌溶液中添加溶解於DMSO (30 mL)及DIPEA (24.1 mL，145 mmol，2.5當量)中之2-氯基-嘧啶-4-甲酸甲酯(10.0 g，58.0 mmol，1.0當量)。將所得混合物在70℃下攪拌48 h。在完全轉化之後，用EtOAc/水萃取反應混合物。有機相用鹽水洗滌，乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗化合物藉由管柱層析純化，產生 D-2a。
以下中間物 D-2(表9)可以類似方式由對應芳基氯化物及適合之醇或胺作為親核試劑獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 9
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
D-2a 1.04 266 H
D-2b 2.34 350 G
D-2c 1.34 351 A
合成 D-3a 之實驗程序
將 D-2a(5.00 g，18.1 mmol，1.0當量)溶解於THF (100 mL)中且添加NaOH (1 M於水中，27.1 mL，27.1 mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。完全轉化後，在減壓下移除溶劑且藉由RP層析純化粗產物，產生 D-3a。 以下中間物 D-3(表10)可以類似方式獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 10
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
D-3a 1.13 252 A
D-3b 1.79 335 G
D-3c 0.88 337 A
合成 D-4a 之實驗程序
在鋼制反應釜中，向 C-2a(11.0 g，33.6 mmol，1.0當量)於甲醇(140 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鈉(3.02 g，36.9 mmol，1.1當量)。接著用氬氣吹掃反應混合物15 min。添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(93.0 mg，0.17 mmol，0.01當量)及乙酸鈀(II) (452 mg，0.67 mmol，0.02當量)。反應混合物用一氧化碳氣體(120 psi)填充且在90℃下加熱16 h。在完全轉化之後，使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且用DCM洗滌。在減壓下濃縮濾液，產生粗 D-4a(HPLC方法：G；t ret= 1.99min；[M+H] += 352)。 合成二酮 E 合成 E-1a 之實驗程序
將 A-8b(5.08 g，28.3 mmol，1.01當量)及溴化鎂二乙基醚合物(8.01 g，30.7 mmol，1.6當量)溶解於無水DCM (50 mL)中且在室溫下攪拌5 min。添加DIPEA (7.5 mL，0.04 mol，1.53當量)且在5分鐘後添加 D-1a(6.62 g，28.1 mmol，1當量)。在室溫下攪拌反應物16 h。在觀測到起始材料完全轉化之後，添加1 M HCl且攪拌混合物30 min。用DCM/水萃取混合物，且將有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，得到 E-1a。
以下中間物 E-1(表11)可以類似方式獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 11
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
E-1a 0.52 0.74 0.81 365 C
E-1b 0.47 0.64 0.70 365 C
合成 E-2 之實驗程序
將 A-8b(4.91 g，21.9 mmol，1.10當量)溶解於冷卻至0℃之DCM (15 mL)中，且添加溴化鎂乙基醚合物(7.72 g，29.9 mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。將混合物冷卻至0℃，接著緩慢添加DIPEA (6.90 mL，39.8 mmol，2.0當量)及 D-4a(7.0 g，19.9 mmol，1.0當量)。在30℃下攪拌混合物48 h。在觀測到完全轉化之後，將反應混合物倒入冷的2 M HCl溶液中且用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌且在減壓下濃縮。粗化合物藉由NP層析純化，產生 E-2a。
以下中間物 E-2(表12)可以類似方式自對應酯獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表12
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
E-2a 2.49 2.59 2.69 544 G
E-2b 0.76 458 C
D-3 轉化為 E-4 之實驗程序 ( 方法 I)
在室溫下向 D-3b(1.50 g，4.47 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(872 mg，5.38 mmol，1.20當量)，且將反應物在室溫下攪拌2 h。添加水及EtOAc且將有機層分離，乾燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM (5 mL)中且在氮氣下添加至 A-8b(1.50 g，6.71 mmol，1.50當量)、溴化鎂二乙基醚合物(3.46 g，13.4 mmol，3.0當量)及DIPEA (2.47 mL，13.4 mmol，3.0當量)於DCM (5 mL)中之混合物中，且將所得混合物在室溫下攪拌16 h。在完全轉化之後，將反應混合物倒入冷的1 M HCl水溶液中，用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌且在減壓下濃縮。粗化合物藉由NP層析純化，產生 E-4a(HPLC方法：H；t ret= 2.50/2.57/2.87min；[M+H] += 542)。 D-3 轉化為 E-4 之實驗程序 ( 方法 II)
在氬氣下將 D-3a(333 mg，1.33 mmol，1.0當量)及1,1'-羰基二咪唑(236 mg，1.46 mmol，1.1當量)溶解於無水THF (3 mL)中且在室溫下攪拌1 h。在酸完全活化之後，向反應混合物中添加 A-8a(297 mg，1.33 mmol，1.0當量)及LiHMDS (1 M於THF中，3.97 mL，3.98 mmol，3.0當量)之溶液。在室溫下攪拌所得混合物3天。在完全轉化之後，反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液稀釋且用DCM萃取。將有機相合併，乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物溶解於ACN及水中，過濾且藉由鹼性RP層析來純化，得到所需產物 E-4b。
以下中間物 E-4(表13)可以類似方式自對應酸 D及酮 A獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 13
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
E-4b 1.68 458 A
E-4c 0.92 0.94 0.97 1.05 543 C
E-4d 1.66 545 A
E-4e 0.92 0.95 1.03 561 C
E-4f 0.96 1.00 1.01 557 C
E-4g 0.92 1.01 579 C
E-4h 1.77 529 A
合成 E-5a 之實驗程序
將 E-1b(184 mg，0.50 mmol，1.0當量)溶解於無水DMSO (500 µL)、(1S)-1-[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙醇(96.8 mg，0.67 mmol，1.43當量)及DIPEA (176 µL，1.01 mmol，2.0當量)中且在70℃下攪拌18 h。在完全轉化之後，將反應混合物過濾且藉由RP層析純化，得到 E-5a(HPLC方法：C；t ret= 0.74/0.80min；[M+H] += 458)。 合成唑中間物 F 合成 F-2a 之實驗程序
將 E-1a(1.02 g，2.78 mmol，1.0當量)溶解於吡啶(86 mL)中且添加羥胺鹽酸鹽(238 mg，3.43 mmol，1.23當量)。在室溫下攪拌反應物隔夜。在完全轉化之後，混合物用1 M HCl酸化且用DCM萃取。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，產生 F-1a。
將 F-1a(335 mg，0.88 mmol，1.0當量)溶解於THF (4.0 mL)及HCl水溶液(4 M，4.0 ml，16.0 mmol，18.1當量)且在室溫下攪拌2天。在完全轉化之後，在減壓下濃縮混合物。藉由過濾收集沈澱物且在減壓下乾燥，產生 F-2a(HPLC方法：A；t ret= 1.33/1.13min；[M+H] += 318)。 合成 F-4a 之實驗程序
將 E-1a(2.25 g，6.15 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(10 mL)中且添加羥胺溶液(50%於水中，390 µL，6.36 mmol，1.03當量)。在氮氣氛圍下攪拌反應物隔夜。在完全轉化之後，在減壓下濃縮反應混合物。將粗化合物溶解於EtOAc及DCM中，過濾且藉由NP層析純化，產生 F-3a。
將 F-3a(453 mg，1.19 mmol，1.0當量)溶解於無水DCM (5 mL)中且添加DIPEA (483 µL，2.77 mmol，2.32當量)及甲磺醯氯(95 µL，1.22 mmol，1.02當量)。在室溫下攪拌所得溶液直至觀測到完全轉化。蒸發反應物且用DCM及水萃取。蒸發有機溶劑且藉由NP層析純化所得殘餘物，產生 F-4a(HPLC方法：A；t ret= 1.60min；[M+H] += 362)。 合成 F-6 之實驗程序
將 E-4e(333 mg，0.48 mmol，1當量)溶解於二㗁烷(3.0 mL)中，且添加羥胺(50%於水中，32.0 µL，0.52 mmol，1.10當量)及甲酸(17.9 µL，0.48 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應物18 h。在完全轉化之後，反應混合物用DCM/NaHCO 3萃取，合併之有機相在減壓下濃縮，產生粗 F-5a。
將 F-5a(273 mg，0.47 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(4.0 mL)中且添加HCl (4M於二㗁烷中，474 µL，1.90 mmol，4.0當量)。在80℃下攪拌反應物1 h。隨後添加水(2 mL)且再次在80℃下攪拌1h。在完全轉化之後，反應混合物用DCM/飽和NaHCO 3水溶液萃取。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，產生 F-6a。
以下中間物 F-6(表14)可以類似方式獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 14
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
F-6a 1.26 414 A
F-6b 0.721 411 C
合成 F-8a 之實驗程序
將 E-4d(100 mg，0.18 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(0.5 mL)中，添加羥胺(50%於水中，12.4 µL，0.20 mmol，1.10當量)及甲酸(6.93 µL，0.18 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應物18 h。在觀測到起始材料完成轉化後，用DCM/飽和NaHCO 3水溶液萃取反應物，在減壓下濃縮合併之有機相，產生粗 F-7a。
將 F-7a(127 mg，227 µmol，1.0當量)溶解於三氟乙酸(0.8 mL)中。在80℃下攪拌反應物18 h。在完全轉化之後，混合物用DCM/飽和NaHCO 3水溶液萃取。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，產生 F-8a(HPLC方法：A；t ret= 1.19min；[M+H] += 398)。 合成 F-11a 及 F-12a 之實驗程序
將 E-2b(361 mg，0.79 mmol，1.0當量)及羥胺鹽酸鹽(224 mg，3.22 mmol，4.08當量)溶解於乙醇(2.5 ml)中且在室溫下攪拌隔夜。在完全轉化之後，蒸發溶劑。反應物用飽和NaHCO 3水溶液鹼化且用EtOAc萃取。蒸發合併之有機層之溶劑。經由RP層析純化殘餘物，得到 F-9a及 F-10a。
使區域異構體溶解於乙酸酐(500 µL)中且在80℃下攪拌3天。接著添加水(125 µL)且在80℃下攪拌混合物隔夜。在完全轉化之後，將混合物冷卻至室溫且用EtOAc及飽和NaHCO 3水溶液萃取。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，產生 F-11a及 F-12a(表15)。 表 15
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
F-11a 0.724 411 C
F-12a 1.39 411 A
合成 F-14a 之實驗程序
將 E-4c(5.26 g，8.76 mmol，1.0當量)及羥胺鹽酸鹽(1.44 g，20.7 mmol，2.36當量)溶解於吡啶(25 mL)中。在80℃下攪拌反應物4 h。在完全轉化之後，添加水及DCM且分離有機層，用1 M HCl水溶液洗滌，乾燥，過濾且濃縮。經由NP層析純化粗產物，產生 F-13a。
將 F-13a(1.73 mg，3.09 mmol，1.0當量)溶解於THF (26 mL)中且添加HCl水溶液(4 M，19.3 mL，77.3 mmol，25當量)。在60℃下攪拌混合物3 h。在完全轉化之後，混合物用DCM/飽和NaHCO 3水溶液萃取。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，產生 F-14a(HPLC方法：A；t ret= 1.28min；[M+H] += 396)。 合成 F-16a 之實驗程序
將 E-4a(2.50 g，4.62 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(25 mL)中且添加羥胺(50%於水中，3.66 g，55.4 mmol，12.0當量)。在50℃下攪拌反應物16 h。在完全轉化之後，在減壓下濃縮反應混合物，添加水及DCM且將有機層分離，乾燥，過濾且濃縮。粗產物經由NP層析純化，產生 F-15a，將其溶解於乙酸(15 mL)中且在室溫下攪拌16 h。完全轉化後，將反應混合物冷卻至0℃，添加NaHCO 3飽和水溶液及EtOAc且將有機層分離，乾燥，過濾且濃縮。經由NP層析純化粗產物，產生 F-16a(HPLC方法：H；t ret= 2.75min；[M+H] += 539)。 合成 F-18a 之實驗程序
將 E-2a(3.0 g，5.52 mmol，1當量)溶解於二㗁烷(2 mL)中且添加羥胺溶液(50%於水中，0.72 mL，22.1 mmol，4當量)。在氮氣下在80℃下攪拌反應物隔夜。在完全轉化之後，在減壓下濃縮反應混合物。將粗化合物倒入冷水中且用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌且乾燥且減壓濃縮，產生粗 F-17a。
將粗 F-17a(2.30 g，4.12 mmol，1.0當量)溶解於DCM (23 mL)中且添加DIPEA (1.78 mL，10.3 mmol，2.5當量)及甲磺醯氯(0.64 mL，8.23 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌所得溶液直至觀測到完全轉化。蒸發反應物且用DCM/水萃取。蒸發有機溶劑且藉由NP層析純化所得殘餘物，得到 F-18a(HPLC方法：H；t ret= 2.48min；[M+H] += 541)。 合成 F-20 之實驗程序
將 E-4g(941 mg，1.63 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(5.0 mL)中，添加羥胺溶液(50%於水中，110 µL，1.79 mmol，1.1當量)及甲酸(61.4 µL，1.63 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應物18 h。在完全轉化之後，反應物用DCM/NaHCO 3飽和水溶液萃取，減壓濃縮合併之有機相，得到粗 F-19a。
將 F-19a(965 mg，1.63 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(2.0 mL)中且添加HCl (4 M於二㗁烷中，1.63 µL，6.50 mmol，4.0當量)。在80℃下攪拌反應物1 h。接著添加水(2 mL)且在80℃下繼續攪拌1 h。在完全轉化之後，反應混合物用DCM/飽和NaHCO 3水溶液萃取。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，產生 F-20a。
以下中間物 F-20(表16)可以類似方式獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 16
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
F-20a 1.28 432 A
F-20b 0.97 572 C
合成 F-23a 之實驗程序
向 E-4b(119 mg，0.26 mmol，1.0當量)中添加肼(1.0 M於THF中，273 µL，0.27 mmol，1.05當量)且將反應物在室溫下攪拌14 h，接著在55℃下攪拌8 h。完全轉化後，添加乙酸(1.0 mL)及水(1.0 mL)且將混合物再次在40℃下攪拌18 h，接著在75℃下攪拌20 h。在觀測到完全去保護之後，反應物用飽和NaHCO 3水溶液鹼化且用DCM萃取。合併之有機層在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，產生 F-23a(HPLC方法：C；t ret= 0-59min；[M+H] += 410)。 合成 F-24a 之實驗程序
將水合肼(20.8 mg，0.42 mmol，1.1當量)溶解於甲醇(2 mL)中且添加 E-4h(200 mg，0.38 mmol，1.0當量)。在70℃下攪拌混合物2天。完全轉化後，在減壓下濃縮混合物且藉由RP層析純化，產生 F-24a(HPLC方法：A；t ret= 1.55min；[M+H] += 525)。 合成 F-25a 之實驗程序
將 F-4a(67.0 mg，0.17 mmol，1.0當量)溶解於無水DMSO (600 µL)中，添加 B-25a(99.7 mg，0.34 mmol，2.0當量)及DIPEA (70 µL，0.40 mmol，2.38當量)。在90℃下攪拌反應物19 h。在觀測到起始材料完全轉化之後，添加水及ACN且將混合物過濾且藉由RP層析純化，得到 F-25a(HPLC方法：C；t ret= 0.86min；[M+H] += 454)。 合成 F-27a 之實驗程序
將 F-4a(2.20 g，6.09 mmol，1.0當量)溶解於THF (8 mL)中且添加HCl水溶液(2 M，2.30mL，4.60 mmol，0.76當量)且在70℃下攪拌18 h。在完全轉化之後，將反應混合物冷卻至室溫，藉由過濾收集沈澱物，溶解於DCM中且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。在減壓下濃縮有機相，產生 F-27a(HPLC方法：A；t ret= 1.35min；[M+H] += 318)。 合成 F-28 之實驗程序
將 F-18a(300 mg，0.52 mmol，1.0當量)溶解於THF (2.0 mL)中，添加HCl水溶液(4 M，2.0 mL，8.0 mmol，15.31當量)且將反應物在50℃下攪拌18 h。在完全轉化之後，反應混合物在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，產生 F-28a。
以下酮 F-28(表17)可以類似方式自對應縮酮獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 17
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
F-28a 0.55 397 C
F-28b 1.34 395 A
F-28c 0.73 410 N
合成 F-29a 之實驗程序
將氫化鈉(60%於礦物油中，37.9 mg，0.95 mmol，3.5當量)溶解於無水THF (1 mL)中且添加 F-24a(142 mg，0.27 mmol，1當量)且在回流下攪拌混合物1 h。添加碘甲烷(134 mg，0.95 mmol，3.5當量)且再在回流下攪拌1 h。在完全轉化之後，將反應混合物冷卻至室溫且用DCM/水萃取。合併之有機相經乾燥、過濾且在減壓下濃縮，產生 F-29a(HPLC方法：A；t ret= 1.68min；[M+H] += 539)。 合成 F-30a 之實驗程序
將 F-29a(176 mg，0.26 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(2.0 mL)中，添加HCl (4M於二㗁烷中，327µL，1.31 mmol，5.0當量)且在室溫下攪拌過週末。完成後，反應混合物用DIPEA鹼化，減壓濃縮且藉由RP層析純化，產生 F-30a(HPLC方法：A；t ret= 1.12min；[M+H] += 395)。 合成胺基氰基噻吩 G 、 I 、 II 及 III 合成 Ia-1 及 IIa-2 之實驗程序
在氬氣氛圍下向 F-27a(804 mg，2.53 mmol，1.0當量)及分子篩(3Å)於無水異丙醇(16 mL)中之溶液中添加丙二腈(341 mg，5.06 mmol，2.0當量)、硫(162 mg，5.06 mmol，2.0當量)及ß-丙胺酸(451 mg，5.06 mmol，2當量)。在90℃下攪拌反應混合物隔夜。在完全轉化之後，將反應混合物冷卻至室溫，過濾且用DCM及飽和NaHCO 3水溶液萃取。有機相經合併且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於ACN及水中且藉由鹼性RP層析純化，得到 Ia-1。
以下化合物 I及 II(表18)可以類似方式自對應酮獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 18
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
Ia-1 1.36 398 A
IIa-1 1.39 398 A
酮 F 轉化為 I 之實驗程序 ( 方法 I)
在氬氣氛圍下向 F-11a(115 mg，0.28 mmol，1.0當量)及分子篩(3Å)於無水乙醇(235 µL)中之溶液中添加丙二腈(64.8 mg，0.98 mmol，3.5當量)、硫(35.9 mg，1.12 mmol，4.0當量)及L-脯胺酸(96.8 mg，0.84 mmol，3當量)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。在完全轉化之後，將反應混合物冷卻至室溫，過濾且用DCM及飽和NaHCO 3水溶液萃取。有機相經合併且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於ACN及水中且藉由RP層析純化，得到所需產物 Ib-1。
以下化合物 I及 II(表19)可以類似方式自對應酮 F獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 19
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
Ib-1 1.41 491 A
Ib-2 0.76 490 C
Ib-3 1.37 475 A
酮 F 轉化為 II 之實驗程序 ( 方法 II)
在氬氣氛圍下向 F-20b(532 mg，1.30 mmol，1.0當量)及分子篩(3Å)於無水甲醇(8 mL)中之溶液中添加丙二腈(136 mg，1.95 mmol，1.5當量)、硫(62.5 mg，1.95 mmol，1.5當量)及ß-丙胺酸(146 mg，1.56 mmol，1.2當量)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。在完全轉化之後，將反應混合物冷卻至室溫，過濾且用DCM及飽和NaHCO 3水溶液萃取。有機相經合併且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於ACN及水中且藉由RP層析純化，得到所需產物 IIb-1。
以下化合物 I及 II(表20)可以類似方式自對應酮 F獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 20
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
IIb-1 1.49 490 A
IIb-2 1.39 512 A
酮 F 轉化為 I 及 II 之實驗程序 ( 方法 III)
在氬氣氛圍下向 F-28a(70.0 mg，0.18 mmol，1.0當量)及分子篩(3Å)於無水乙醇(2 mL)中之溶液中添加丙二腈(61.38 mg，0.88 mmol，5.0當量)、硫(17.0 mg，0.53 mmol，3當量)及ß-丙胺酸(49.7 mg，0.53 mmol，3當量)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。在完全轉化之後，將反應混合物冷卻至室溫，過濾且用DCM及飽和NaHCO 3水溶液萃取。有機相經合併且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於ACN及水中且藉由RP層析純化，得到所需產物 Ib-4。
以下化合物 I及 II(表21)可以類似方式自對應酮 F獲得。必要時藉由層析純化粗產物。痕量 IIb-5之替代異㗁唑區位異構體經由SFC移除(管柱：AmyC (30mm×250mm，5µm)，管柱溫度：40℃，BPR：100巴，溶離劑：30:70 EtOH (0.2% v/v DEA):CO2， IIb-5在替代異構體之後收集為峰2)。 表 21
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
Ib-4 1.22 477 A
IIb-3 1.43 491 A
IIb-4 1.36 494 A
IIb-5 1.35 476 A
IIb-6 1.43 491 A
IIb-7 1.22 478 A
合成 IIIa-1 之實驗程序
在氬氣氛圍下向 F-23a(72.0 mg，0.18 mmol，1.0當量)及分子篩(3Å)於無水乙醇(2.5mL)中之溶液中添加丙二腈(64.8 mg，0.98 mmol，3.5當量)、硫(35.9 mg，1.12 mmol，4當量)及L-脯胺酸(82.6 mg，703 µmol，4.0當量)。在90℃下攪拌反應混合物隔夜。在完全轉化之後，將混合物冷卻至室溫，過濾且用DCM及飽和NaHCO 3水溶液萃取。有機相經合併且在減壓下濃縮。藉由RP層析純化殘餘物，得到所需產物 IIIa-1(HPLC方法：A，t ret= 1.28min；[M+H] + = 490)。 合成 IIIb-1 之實驗程序
在氬氣氛圍下向 F-30a(58.0 mg，0.15 mmol，1.0當量)及分子篩(3Å)於無水乙醇(1 mL)中之溶液中添加丙二腈(69.4 mg，1.03 mmol，7.0當量)、硫(23.6 mg，0.74 mmol，5.0當量)及ß-丙胺酸(65.9 mg，0.74 mmol，5.0當量)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。在完全轉化之後，將混合物冷卻至室溫，過濾且用DCM及飽和NaHCO 3水溶液萃取。有機相經合併且在減壓下濃縮。藉由RP層析純化殘餘物，得到所需產物 IIIb-1(HPLC方法：A，t ret= 1.20min；[M+H] + = 475)。 合成 G-1a 之實驗程序
將 Ia-1(500 mg，1.26 mmol，1.0當量)及N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(255.5 µL，1.88 mmol，1.50當量)溶解於無水DMF (1.5 mL)中且在室溫下攪拌1 h。在觀測到起始材料完全轉化之後，在減壓下濃縮混合物且藉由RP層析純化，產生 G-1a。
以下中間物 G-1及 G-2(表22)可以類似方式自對應化合物 Ia及 IIa獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表22
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
G-1a 1.50 453 A
G-2a 0.85 453 C
合成 Id-1 之實驗程序
將 Ia-1(50.0 mg，0.13 mmol，1.0當量)、 B-19a(66.8 mg，0.25 mmol，2.0當量)及DIPEA (43.8 µL，0.25 mmol，2.0當量)溶解於無水ACN (1 mL)中且在90℃下攪拌2天。在完全轉化之後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於ACN/水中，過濾且藉由RP層析純化，產生 Id-1。
以下化合物 I(表23)可以類似方式使用適合之胺獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 23
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
Id-1 1.55 516 A
Id-2 1.52 1.60 576 A
合成 IId-1 之實驗程序
將 IIa-1(150 mg，0.377 mmol，1.0當量)、(3S)-3-甲基-1-哌𠯤甲酸三級丁酯(238 mg，1.13 mmol，3.0當量)及無水DIPEA (197 µL，1.13 mmol，3.0當量)溶解於無水ACN (3 mL)中且在90℃下攪拌12 h。在完全轉化之後，將混合物過濾且在減壓下濃縮。藉由RP層析純化粗產物，產生 IId-1(HPLC方法：A；t ret= 1.64min；[M+H] += 562)。 合成 G-3a 之實驗程序
在氮氣氛圍下在手套箱中進行反應。
將 G-1a(180 mg，0.38 mmol，1.0當量)、 B-10a(156 mg，0.60 mmol，1.60當量)、三級丁醇鈉(54.4 mg，0.57 mmol，1.50當量)及[BrettPhos pd(丁烯基)]OTf (32.0 mg，0.04 mmol，0.1當量)溶解於脫氣二㗁烷(3.0 mL)中且在60℃下攪拌16 h。在完全轉化之後，反應混合物用EtOAc/水萃取，合併之有機相經乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由RP層析純化殘餘物，產生 G-3a。
以下化合物 G-3及 G-4(表24)可以類似方式分別使用適合之醇 B及氯化物 G-1及 G-2獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 24
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
G-3a 0.77 572 C
G-3b 1.73 544 (=[M+H-boc]+) A
G-3c 0.81 564 C
G-3d 0.82 576 C
G-4a 0.877 560 C
合成 G-5a 之實驗程序
將 G-3b(525 mg，0.82 mmol，1.0當量)溶解於DCM (8.0 mL)中且添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下攪拌混合物3 h。在完全轉化之後，在減壓下濃縮反應混合物，產生 G-5a(HPLC方法：C；t ret= 0.75min；[M+H] += 544)。 合成 G-6a 之實驗程序
向含氫化鈉(60%於礦物油中，15.4 mg，0.39 mmol，4.0當量)之無水NMP (0.5 mL)中添加 G-5a(150 mg，0.10 mmol，1.0當量)及2-碘乙烷(608 mg，3.86 mmol，40當量)。在室溫下攪拌反應混合物18 h。在完全轉化之後，將混合物過濾且藉由RP層析純化，產生 G-6a(HPLC方法：C；t ret= 0.90min；[M+H] += 572)。 中間物 G 轉化為 Ie 或 IIe 之 實驗程序 ( 方法 I)
將 G-3d(120 mg，0.21 mmol，1.0當量)溶解於ACN/水(1:1，20 mL)中且添加氫氧化鈉水溶液(2 M，20.0 mL，40 mmol，190當量)。在80℃下攪拌反應物2 h。完全轉化後，用DCM萃取混合物。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，產生 Ie-1。
以下化合物 Ie(表25)可以類似方式獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 25
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
Ie-1 1.35 521 A
Ie-2 1.39 509 A
中間物 G 轉化為 Ie 或 IIe 之 實驗程序 ( 方法 II)
將 G-4a(26.0 mg，0.05 mmol，1.0當量)溶解於乙醇(600 µL)中，添加氫氧化鈉水溶液(2 M，465 µL，0.93 mmol，20當量)且在室溫下攪拌3天。在完全轉化之後，添加水及ACN且藉由RP層析純化產物，得到 IIe-1。
以下化合物 Ie及 IIe(表26)可以類似方式獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 26
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
IIe-1 1.44 505 A
Ie-3 1.54 517 A
Ie-4 1.63 533 (=[M+H-t-Bu]+) A
中間物 G 轉化為 Ie 或 IIe 之 實驗程序 ( 方法 III)
將 G-3a(12.0 mg，21.0 µmol，1.0當量)溶解於乙醇(0.5 mL)中且添加濃HCl水溶液(37.2%，12.1 µL，147 µL，7.0當量)且在90℃下攪拌2 h。完全轉化後，將混合物在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，產生 Ie-5(HPLC方法：A；t ret= 1.40min；[M+H] += 517)。 合成 If-1 之實驗程序
將 Id-2(2.33 g，4.05 mmol，1.0當量)溶解於DCM (20 mL)中，添加含HCl之二㗁烷(12.1 mL，48.6 mmol，12.1當量)且在室溫下攪拌反應物2 h。在完全轉化之後，將反應物在減壓下濃縮，懸浮於水中，用DIPEA鹼化且用DCM萃取。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，產生 If-1。
以下化合物 If及 IIf(表27)可以與 Id及 IId類似之方式獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表 27
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
If-1 1.31 476 A
IIf-1 1.26 463 A
合成 If-2 之實驗程序
使 Ie-4(28.0 mg，0.05 mmol，1.0當量)溶解於DCM (1.5 mL)中且添加三氟乙酸(0.06 mL，0.76 mmol，16當量)。在室溫下攪拌反應物隔夜。在完全轉化之後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於甲醇中，負載至SCX-2管柱上，且用NH 3(4M於甲醇中)溶離產物，產生 If-2(HPLC方法：C；t ret= 0.69min；[M+H] += 489)。 合成 Ig-1 之實驗程序
將 If-1(20.0 mg，0.04 mmol，1.0當量)溶解於無水DCM (1 mL)中，添加環丙烷甲醛(2.95 mg，0.04 mmol，1.0當量)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(36.7 mg，0.17 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌溶液1小時。在完全轉化之後，藉由添加水來淬滅反應混合物。用DCM (3×)萃取水相。合併之有機相經過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMF中且藉由RP層析純化，得到所需產物 Ig-1。
以下化合物 Ig(表28)可以類似方式獲得。必要時藉由層析純化粗產物。 表28
# 結構 t ret [min] [M+H] + HPLC 方法
Ig-1 1.64 530 A
Ig-2 1.51 546 A
合成 Ig-4 之實驗程序
將(2R)-1,1-二甲氧基丙-2-醇(30.3 mg，0.25 mmol，1.45當量)溶解於HCl水溶液(2 M，130 µL，0.26 mmol，1.5當量)中且在室溫下攪拌隔夜。接著添加甲醇(1 mL)及乙酸鈉(22.8 mg，0.28 mmol，1.6當量)。
將 If-1(82.5 mg，0.17 mmol，1.0當量)溶解於甲醇(1.5 mL)中，且添加氰基硼氫化鈉(28.7 mg，0.43 mmol，2.50當量)。逐份添加醛溶液。在完全轉化之後，反應混合物用DCM/水萃取，合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，產生 Ig-4(HPLC方法：A；t ret= 1.46min；[M+H] += 534)。 合成 IIg-1 之實驗程序
將 IIb-5(100 mg，0.21 mmol，1.0當量)溶解於DCM (5 mL)中，添加四氫-4H-哌喃-4-酮(1.05 g，10.5 mmol，50當量)且攪拌15 min。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(178 mg，0.84 mmol，4.0當量)且在室溫下攪拌反應物2 h。在完全轉化之後，反應混合物在減壓下濃縮且藉由RP層析純化。痕量非所需異㗁唑區位異構體經由SFC (管柱：AmyC (20mm×250mm，5µm)，管柱溫度：40℃，BPR：125巴，等度條件：30:70 EtOH:CO2 (0.2% v/v DEA)， IIg -1在替代異構體之後收集為峰2)移除，產生 IIg-1(HPLC方法：A；t ret= 1.49min；[M+H] += 560)。 合成 Ih-1 之實驗程序
將 If-2(22.0 mg，0.05 mmol，1.0當量)溶解於無水THF (1 mL)中，添加氫化鈉(60%於礦物油中，3.60 mg，0.09 mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌5 min。接著添加碘甲烷(12.8 mg，0.09 mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌3 h。在完全轉化之後，將反應混合物過濾且藉由RP層析純化，產生 Ih-1(HPLC方法：A；t ret= 1.46min；[M+H] += 503)。 合成胺基氰基噻吩 H 及 IV 合成 H-2a 之實驗程序
向2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(10.0 g，58.8 mmol，1.0當量)於乙醇(50 mL)中之攪拌溶液中添加硫(1.88 g，58.8 mmol，1.0當量)、嗎啉(5.12 g，58.8 mmol，1.0當量)及丙二腈(3.88 g，58.8 mmol，1.0當量)。接著在55℃下攪拌反應混合物1 h。在完全轉化之後，將反應混合物在減壓下濃縮，用水稀釋且用EtOAc萃取。在減壓下濃縮合併之有機相且藉由NP層析純化，得到 H-2a(HPLC方法：C；t ret= 0.54min；[M+H] += 251)。 合成 H-3a 之實驗程序
將 H-2a(45.0 g，180 mmol，1.0當量)溶解於乙醇(300 mL)中且添加溶解於水(120 mL)中之氫氧化鈉(43.2 g，1.08 mol，6.0當量)。將所得溶液加熱至60℃且攪拌1 h。在完全轉化之後，將混合物冷卻至室溫且用10% HCl中和且用EtOAc萃取。合併之有機相用水及鹽水洗滌，接著乾燥且減壓濃縮，產生 H-3a(HPLC方法：N；t ret= 0.36min；[M-H] -= 221)。 合成 H-4a 之實驗程序
將 H-3a(1.00 g，4.27 mmol，1.0當量)溶解於無水DMSO中，緩慢添加(二甲氧基甲基)二甲胺(3.0 mL，22.5 mmol，5.26當量)且在90℃下攪拌2 h。完全轉化後，用DCM/水萃取混合物。在減壓下濃縮合併之有機相且藉由RP層析純化，得到 H-4a(HPLC方法：C；t ret= 0.60min；[M+H] += 292)。 合成 H-5a 之實驗程序
將 H-4a(711 mg，2.44 mmol，1.0當量)溶解於無水THF (3.95 mL)中且用氬氣脫氣。緩慢添加LiHMDS (1 M於THF中，2.56 mL，2.56 mmol，1.05當量)且在室溫下攪拌混合物5 min。接著添加5-溴戊-1-炔(359 mg，2.44 mmol，1.0當量)且在室溫下攪拌混合物20 h。在完全轉化之後，將水添加至反應物中且在減壓下濃縮，接著用DCM萃取混合物。在減壓下濃縮合併之有機相且藉由RP層析純化，得到 H-5a(HPLC方法：C；t ret= 0.72min；[M+H] += 358)。 合成 H-6a 之實驗程序
將 H-5a(824 mg，2.31 mmol，1.0當量)及Cs2CO3 (1502 mg，11.5 mmol，5.0當量)溶解於NMP (8.20 mL)中，接著添加硫酚(1.18 mL，11.5 mmol，5.0當量)。在80℃下攪拌混合物7 h。添加乙酸(1 mL)且用DCM/水萃取混合物。在減壓下濃縮合併之有機相且藉由RP層析純化，得到 H-6a(HPLC方法：C；t ret= 0.40min；[M+H] += 344)。 合成 H-7a 之實驗程序
將 H-6a(149 mg，0.43 mmol，1.0當量)溶解於二㗁烷(1.50 mL)中且添加DIPEA (113 µL，0.65 mmol，1.50當量)且在60℃下攪拌2 h。在另一小瓶中，用氬氣沖洗氫化鈉(60%於礦物油中，52.0 mg，1.30 mmol，3.0當量)。添加烯丙醇(590 µL，8.67 mmol，20當量)。在10 min之後，添加二苯基磷醯基疊氮化物(99.4 µL，0.46 mmol，1.05當量)。再攪拌第二混合物10 min。接著逐滴添加以上混合物且攪拌直至觀測到起始材料完全轉化。在減壓下濃縮反應混合物且用DCM/水萃取。在減壓下濃縮合併之有機相且藉由RP層析純化，得到 H-7a(HPLC方法：C；t ret= 0.73min；[M+H] += 399)。 合成 H-8a 之實驗程序
將 C-4a(131 mg，0.52 mmol，1.24當量)溶解於DMF (1.8 mL)中且添加 H-7a(168 mg，0.42 mmol，1.0當量)。接著添加雙(丙-2-基)胺(1.60 mL)及[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (21.6 mg，0.03 mmol，0.07當量)及碘化銅(I) (8.0 mg，0.04 mmol，0.10當量)。在80℃下攪拌混合物20 h。在完全轉化之後，反應混合物用DCM/水萃取。合併之有機相在減壓下濃縮且藉由RP層析純化，得到 H-8a(HPLC方法：A；t ret= 1.39min；[M+H] += 520)。 合成 H-9a 之實驗程序
將 H-8a(75.5 mg，0.15 mmol，1.0當量)溶解於甲醇(3.7 mL)中且用氬氣脫氣。添加四氟硼酸咪唑-1-磺醯基疊氮化物(46.3 mg，0.18 mmol，1.22當量)及硫酸銅(II) (464 µg，2.91 µmol，0.02當量)。將混合物加熱至60℃。完全轉化後，在減壓下濃縮混合物且藉由RP層析純化，產生 H-9a(HPLC方法：C；t ret= 0.70min；[M+H] += 546)。 合成 IVa-1 之實驗程序
將 H-9a(30.5 mg，0.06 mmol，1.0當量)溶解於乙醇(2 mL)中且添加HCl (2 M，279 6 µL，0.56 mmol，10當量)。在60℃下攪拌反應物16 h。完全轉化後，在減壓下濃縮混合物且藉由RP層析純化，產生 IVa-1(HPLC方法：A；t ret= 1.21min；[M+H] += 491)。
以下實例描述根據本發明之化合物的生物活性，但本發明不限於此等實例。 KRAS::SOS1 Alpha 篩選結合分析
此分析可用於檢查根據本發明之化合物與(突變之) KRAS的結合抑制SOS1與(突變的) KRAS，例如KRAS WT、KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V或KRAS G13D之間的蛋白質-蛋白質相互作用的效力。此抑制SOS1之GEF功能，且將對應(突變的) KRAS蛋白鎖定在其非活性GDP結合狀態。此分析設定中之較低IC 50值指示對SOS1與KRAS之間的蛋白質-蛋白質相互作用的較強抑制：
分析之描述： 此等分析使用Perkin Elmer之Alpha Screen技術量測化合物對KRAS突變體蛋白質-蛋白質相互作用的抑制作用。
KRAS及相互作用蛋白質之以下(突變)酶形式以既定濃度用於此等分析中： KRAS (G12D) 1-169，N末端6His-標籤，C末端avi-標籤(Xtal BioStructures, Inc.)；最終分析濃度10 nM及SOS1 564-1049，N末端229 GST-標籤，TEV裂解位點(Viva Biotech Ltd)；最終分析濃度5 nM； KRAS (G12C) 1-169，N末端6His-標籤用於純化，經裂解，C末端avi-標籤，生物素化，突變：C51S、C80L、C118S (內部)；最終分析濃度7.5 nM及SOS1 564-1049，N末端229 GST-標籤，TEV裂解位點(Viva Biotech Ltd)；最終分析濃度5 nM； KRAS (G12V) 1-169，N末端6His-標籤用於純化，經裂解，C末端avi-標籤，生物素化，TEV裂解位點，突變：C118S、GDP負載(內部)；最終分析濃度10 nM及SOS1 564-1049，N末端229 GST-標籤，TEV裂解位點(Viva Biotech Ltd)；最終分析濃度10 nM； KRAS (G13D) 1-169，N末端6His-標籤用於純化，經裂解，C末端avi-標籤，生物素化，TEV裂解位點，突變：C118S、GDP負載(內部)；最終分析濃度10 nM及SOS1 564-1049，N末端229 GST-標籤，TEV裂解位點(Viva Biotech Ltd)；最終分析濃度10 nM； KRAS (WT) 1-169，N末端6His-標籤用於純化，經裂解，C末端avi-標籤，生物素化，TEV裂解位點，突變：C118S、GDP負載(內部)；最終分析濃度10nM及SOS1 564-1049，N末端229 GST-標籤，TEV裂解位點(Viva Biotech Ltd)；最終分析濃度10 nM。
使用帶有Labcyte Echo 55x之Access Labcyte工作站將溶解於DMSO中的測試化合物分配至分析盤(Proxiplate 384 PLUS，白色，PerkinElmer；6008289)上。對於100 µM之所選最高分析濃度，自10 mM DMSO化合物儲備溶液中轉移150 nL化合物溶液。將每種化合物之一系列11個五倍稀釋液轉移至分析盤上，一式兩份地測試化合物稀釋液。將DMSO作為回填添加至150 nL之總體積中。
分析係在低於100勒克司之黑暗房間中在全自動機器人系統上運行。將10 µl包括KRAS突變蛋白SOS1 (最終分析濃度參見上文)及GDP核苷酸(Sigma G7127；最終分析濃度10µM)之混合物於分析緩衝液(1× PBS，0.1% BSA，0.05% Tween 20)中之150 nl化合物稀釋液添加至管柱1-24中。
在30分鐘培育時間後，將5 µl含Alpha Screen珠粒混合物之分析緩衝液添加至管柱1-23中。微珠混合物由分析緩衝液中之AlphaLISA麩胱甘肽受體珠粒(PerkinElmer，目錄號AL109)及AlphaScreen鏈黴抗生物素蛋白供體珠粒(PerkinElmer目錄號6760002)組成，最終分析濃度各為10 µg/ml。
將盤保持在室溫下在黑暗培育箱中。再培育60分鐘後，使用PerkinElmer之AlphaScreen規格在PerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader中量測信號。
取決於稀釋程序(逐盤或連續)，各盤含有至多16個陰性對照孔(DMSO替代測試化合物；使用KRAS突變體::SOS1 GDP混合物及珠粒混合物；管柱23)及16個陽性對照孔(DMSO替代測試化合物；使用KRAS突變體::SOS1 GDP混合物，無珠粒混合物；管柱24)。
作為內部對照，可在各化合物盤上量測KRAS突變體::SOS1相互作用之已知抑制劑。
IC50值係藉由Boehringer Ingelheim之MEGALAB IC50應用程序使用4參數邏輯模型計算及分析。
本文所揭示之實例化合物的表含有使用以上分析確定之IC 50值(參見表29)。 表 29
實例編號 KRAS G12D IC 50(nM) KRAS G12C IC 50(nM) KRAS G12V IC 50(nM) KRAS G13D IC 50(nM) KRAS WT IC 50(nM)
Ib-1 2 3
Ib-2 5 14
Ib-3 8 19
IIb-1 31 44
IIb-2 21 39
Ib-4 4 9
IIb-3 2 3 2 7
IIb-4 13 19
IIb-5 3 7 12
IIb-6 2 4
IIb-7 2 4
IIIa-1 16 28
IIIb-1 1774 1595
Id-1 1 3 8 89 9
Ie-1 2 3
Ie-2 2 5 23
IIe-1 4 8
Ie-3 3 7
Ie-5 4 6
If-1 5 8 201 932 43
IIf-1 2 3 11 148 13
If-2 6 15
Ig-1 3 8
Ig-2 4 12
Ig-4 3 6 21
IIg-1 4 10 25
Ih-1 4 7
IVa-1 18 56
Ba/F3 細胞模型產生及增殖分析
Ba/F3細胞係自DSMZ (ACC300，Lot17)訂購，且在37℃下在5% CO 2氛圍中在RPMI-1640 (ATCC 30-2001) + 10% FCS + 10 ng/mL IL-3中生長。含有KRASG12突變體(亦即G12D、G12C、G12V)之質體獲自GeneScript。為產生KRASG12依賴性Ba/F3模型，Ba/F3細胞用含有攜帶KRASG12同功異型物之載體的反轉錄病毒轉導。鉑-E細胞(Cell Biolabs)用於反轉錄病毒包裝。將反轉錄病毒添加至Ba/F3細胞中。為確保感染，添加4 μg/mL凝聚胺(polybrene)，且旋轉感染細胞。藉由使用細胞分析儀量測GFP陽性細胞來確認感染效率。進一步培養感染效率為10%至20%之細胞，且開始選擇1 μg/mL嘌呤黴素。作為對照，將親本Ba/F3細胞用於展示選擇狀態。當親本Ba/F3細胞培養物死亡時，選擇視為成功。為了評估KRASG12突變之轉化潛力，生長培養基不再補充IL-3。具有空載體之Ba/F3細胞用作對照。在進行實驗之前約十天，移出嘌呤黴素。
對於增殖分析，將Ba/F3細胞在生長培養基(RPMI-1640+10% FCS)中以1.5×10 3個細胞/60 μl接種至384孔盤中。使用具有Labcyte Echo 550或555聲學分配器之Access Labcyte工作站添加化合物。所有處理均以技術重複進行。將經處理細胞在37℃及5% CO 2下培育72 h。添加AlamarBlue™ (ThermoFisher)，一種活力染色劑，且在PerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader中量測螢光。將原始資料導入至Boehringer Ingelheim專有軟體MegaLab (基於程式PRISM之曲線擬合，GraphPad Inc.)中且用其進行分析。
用此分析量測之根據本發明之代表性化合物的IC 50值呈現於表30中。 表 30
實例編號 KRAS G12D Ba/F3 IC 50(nM) KRAS G12C Ba/F3 IC 50(nM) KRAS G12V Ba/F3 IC 50(nM)
Ib-1 24 51
Ib-2 101 126
Ib-3 317
IIb-1 469 666 337
IIb-2 798 507 478
Ib-4 211 295
IIb-3 16 23 25
IIb-4 174 485 138
IIb-5 32 88
IIb-6 13 19
IIb-7 123 131 136
IIIa-1 697 930
IIIb-1 15113 11473 10359
Id-1 27 42
Ie-1 28 43 29
Ie-2 66 155 106
IIe-1 155 254 203
Ie-3 33 49 84
Ie-5 66 118 92
If-1 77 134 98
IIf-1 49 115 76
If-2 4666 8512   
Ig-1 48 89   
Ig-2 174 123   
Ig-4 88 108   
IIg-1 23 10   
Ih-1 43 72 94
IVa-1 381 521   
使用突變癌細胞株進行之額外增殖分析 ● NCI-H358 CTG 增殖分析 (120 h) (NSCLC 、 G12C)
NCI-H358細胞(ATCC編號CRL-5807)以2000個細胞/孔之密度分配至白底不透明96孔盤(Perkin Elmer目錄號5680)中之100 µL RPMI-1640 ATCC-調配物(Gibco編號A10491) + 10% FCS (胎牛血清)中(分析1)或以200個細胞/孔之密度分配至平坦及透明底部黑色384孔盤(Greiner，PNr. 781091)中之60 µl RPMI-1640 ATCC-調配物(Gibco編號A10491) + 10% FCS (胎牛血清)中(分析2)。使細胞在5% CO 2下在潮濕的組織培養恆溫箱中在37℃下培育隔夜。使用HP Digital Dispenser D300 (Tecan) (分析1)或ECHO聲學液體處理系統(Beckman Coulter) (分析2)以對數劑量系列添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液)，對添加之DMSO進行歸一化且包括DMSO對照。對於T0時間點量測，在添加化合物時分析未處理之細胞。將盤培育120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC 50值。 ● NCI-H2122 CTG 增殖分析 (120 h) (NSCLC, G12C)
CTG分析經設計以使用CellTiter Glow分析套組(Promega G7571)定量地量測NCI-H2122細胞(ATCC CRL-5985)之增殖。使細胞生長於補充有胎牛血清(Life Technologies，Gibco BRL，目錄號10270-106)之RPMI培養基(ATCC)中。在「第0天」，將200個NCI-H2122細胞接種於平坦及透明底部黑色384孔盤(Greiner，PNr. 781091)中之60 µL RPMI ATCC+10% FCS+ Penstrep中。細胞接著在CO 2培育箱中在37℃下在盤中培育隔夜。在第1天，用ECHO聲學液體處理系統(Beckman Coulter)添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液)，包括DMSO對照。將盤培育120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC 50值。 ● AsPC-1 CTG 分析 (120 h) ( 胰臟癌 ， G12D)
CTG分析經設計以使用CellTiter Glow分析套組(Promega G7571)定量地量測AsPC-1細胞(ATCC CRL-5985)之增殖。使細胞生長於補充有胎牛血清(Life Technologies，Gibco BRL，目錄號10270-106)之RPMI培養基(ATCC)中。在「第0天」，將2000個AsPC-1細胞接種於平坦及透明底部384孔盤(Greiner，PNr. 781091)中之60 µL RPMI ATCC+10% FCS+ Penstrep中。細胞接著在CO 2培育箱中在37℃下在盤中培育隔夜。在第1天，用ECHO聲學液體處理系統(Beckman Coulter)添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液)，包括DMSO對照。將盤培育120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC 50值。 ● GP2D 增殖分析 (120 h) ( 大腸直腸癌 ， G12D)
將GP2D細胞(ATCC編號CRL-5807)以500個細胞/孔之密度分配至平坦及白色底部白色384孔盤(Perkin Elmer，6007680)中之40 µl DMEM (Sigma，D6429) + 1× GlutaMAX (Gibco，35050038) + 10% FCS(胎牛血清)中。使細胞在5% CO 2下在潮濕的組織培養恆溫箱中在37℃下培育隔夜。使用HP Digital Dispenser D300 (Tecan)以對數劑量系列添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液)，包括DMSO對照且針對添加之DMSO標準化。對於T0時間點量測，在添加化合物時分析未處理之細胞。將盤培育120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC 50值。 ● SAS CTG 增殖分析 (120 h) (HNSCC ， wt 擴增 )
將SAS細胞(JCRB0260)以300個細胞/孔之密度分配至平坦及透明底部384孔盤(Greiner，PNr. 781091)中之60 µL DMEM:F12 (Gibco 31330-038) + 10%胎牛血清(HyClone，PNr.：SH30084.03)中且在37℃下在CO 2培育箱中培育隔夜。次日，用ECHO聲學液體處理系統(Beckman Coulter)添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液)，包括DMSO對照。將盤培育120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC 50值。 ● MKN1 CTG 增殖分析 (120 h) ( 胃癌 ， wt 擴增 )
將MKN1細胞(JCRB0252)以400個細胞/孔之密度分配至平坦及白色底部白色384孔盤(Corning Costar，PNr.：3570)中之50 µL RPMI 1640 (PAN-Biotech，PNr.：P04-18047) + 10% FCS (HyClone，PNr.：SH30084.03)中(分析1)或以200個細胞/孔之密度分配至平坦及透明底部黑色384孔盤(Greiner，PNr. 781091)中之60 µl RPMI-1640 (Gibco編號A10491) + 10% FCS (HyClone，PNr.：SH30084.03) + PenStrep (Gibco，PNr. 15140-122)中(分析2)。使細胞在5% CO 2下在潮濕的組織培養恆溫箱中在37℃下培育隔夜。使用HP Digital Dispenser D300 (Tecan) (分析1+2)或ECHO聲學液體處理系統(Beckman Coulter) (分析3)以對數劑量系列添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液)，包括DMSO對照且對添加之DMSO進行歸一化。將盤培育120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC 50值。 ● SK-CO-1 CTG 增殖分析 (120 h) (CRC ， G12V)
將SK-CO-1細胞(ATCC HTB-39)以500個細胞/孔之密度分配至平坦及透明底部384孔盤(Greiner，PNr. 781091)中之60 µL EMEM (Sigma M5650) + 10%胎牛血清(HyClone，PNr.：SH30084.03)中且在37℃下在CO 2培育箱中培育隔夜。次日，用ECHO聲學液體處理系統(Beckman Coulter)添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液)，包括DMSO對照。將盤培育120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC 50值。 ● LOVO CTG 增殖分析 (120 h) (CRC ， G13D)
將LOVO細胞(ATCC CCL-229)以1000個細胞/孔之密度分配至平坦及透明底部384孔盤(Greiner，PNr. 781091)中之60 µL DMEM (Sigma D6429) + 10%胎牛血清(HyClone，PNr.：SH30084.03)中且在37℃下在CO 2培育箱中培育隔夜。次日，用ECHO聲學液體處理系統(Beckman Coulter)添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液)，包括DMSO對照。將盤培育120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC 50值。 ● A375 CTG 增殖分析 (120 h) ( 黑色素瘤 ， wt ， B-Raf 突變體 ， 陰性對照 )
將A375細胞(ATCC CRL-1619)以300個細胞/孔之密度分配至平坦及透明底部384孔盤(Greiner，PNr. 781091)中之60 µL DMEM (Sigma D6429) + 10%胎牛血清(HyClone，PNr.：SH30084.03)中且在37℃下在CO 2培育箱中培育隔夜。次日，使用HP Digital Dispenser D300 (Tecan)以對數劑量系列添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液)，包括DMSO對照。將盤培育120小時，且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC 50值。
在指定細胞株中用此等分析量測之根據本發明之代表性化合物的IC 50值呈現於表31及32中。 表 31
實例編號 H2122 IC 50(nM) H358 ( 分析1) IC 50(nM) H358 ( 分析2) IC 50(nM) AsPC-1 IC 50(nM) GP2D IC 50(nM) SAS IC 50(nM)
Ib-1 1444
Ib-2 8353 5970 1088
IIb-1 3920 3570 8226
IIb-2 4849 5108 2965
Ib-4 ＞25000 ＞25000 57
IIb-3 743 650 171 4965
IIb-4 4020 4127 8083
IIb-5 6361 3621 541
IIb-6 402
IIb-7 1941 2798 6596
Id-1 9462 3566 69 3991
Ie-1 1501 5483 13591
Ie-2 1619 2556 526 8005
IIe-1 6385 5523 4534
Ie-3 5261 1713 8026 370
Ie-5 1215 5862 1713
If-1 10712 2197 6683 936 8272
IIf-1 2862 831 2997 1507 228 1376
If-2 ＞25000 ＞25000 8838
Ih-1 7810 3569 4212 428
表 32
實例編號 MKN1 ( 分析1) IC 50(nM) MKN1 ( 分析2) IC 50(nM) SK-CO-1 IC 50(nM) LOVO IC 50(nM) A375 IC 50(nM)
Ib-2 457 1102
IIb-1 2689 2418
IIb-2 6245 3254
Ib-4 930 7254
IIb-3 285
IIb-4 2394 1655
IIb-5 563 2874
IIb-7 455 479
Id-1 4679 10007
Ie-1 2517 333
Ie-2 3465 1035 567
IIe-1 1031 3811
Ie-3 817 539
Ie-5 798 178
If-1 2731 3056
IIf-1 290 2346 600 479 ＞3000
If-2 7922 10921
Ih-1 398 618
ERK 磷酸化分析
ERK磷酸化分析用於檢驗化合物在活體外抑制KRAS G12C突變體人類癌細胞株中KRAS G12C介導之信號轉導之效力。此證實根據本發明之化合物藉由干擾RAS G12C蛋白質信號轉導級聯的分子作用模式。此分析設定中之較低IC 50值指示根據本發明之化合物的較高效力。觀測到，根據本發明之化合物展現出對KRAS G12C突變體人類癌細胞株中ERK磷酸化之抑制作用，因此證實該等化合物對RAS G12C蛋白質信號轉導之分子作用模式。
使用以下人類細胞株進行ERK磷酸化分析： NCI-H358 (ATCC (ATCC CRL-5807)：具有KRAS G12C突變(→分析1)及NCI-H358_Cas9_SOS2 (亦即，其中SOS2被阻斷之相同細胞株)(→分析2)之人類肺癌。含有用於產生SOS2蛋白質基因剔除之gRNA的經設計DNA序列之載體係獲自Sigma-Aldrich。為產生NCI-H358 SOS2基因剔除細胞株，使表現Cas9核酸內切酶之NCI-H358細胞經XtremeGene9試劑及對應的質體轉染。藉由使用細胞分析儀量測GFP陽性細胞來確認轉染效率。收集GFP陽性細胞且進一步擴增。此等GFP陽性細胞池經單細胞稀釋，且經由西方墨點法及基因體DNA定序分析鑑定SOS2基因剔除純系。
用於分析之材料 ：RPMI-1640培養基(ATCC® 30-2001™) 來自HyClone之胎牛血清(FBS) (SH30071.03) 來自Thermo Fischer Scientific之非必需胺基酸(11140035) 來自Thermo Fischer Scientific之丙酮酸鹽(11360039) 來自Thermo Fischer Scientific之格魯塔瑪(Glutamax) (35050061) 來自Greiner Bio-One之384盤(781182) 來自PerkinElmer Inc.之Proxiplate™ 384 (6008280) AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204)分析套組(ALSU-PERK-A500) 來自Sigma之EGF (E4127) 受體混合物：來自PerkinElmer之蛋白A受體珠粒(6760137M) 供體混合物：來自PerkinElmer之AlphaScreen鏈菌抗生物素蛋白塗佈之供體珠粒(6760002) 曲美替尼(Trametinib) 來自Sigma Aldrich之星形孢菌素(Staurosporine) (S6942)
分析設置 ：
將細胞以40,000個細胞/孔接種於Greiner TC 384盤中之具有10% FBS、非必需胺基酸、丙酮酸酯及格魯塔瑪(glutamax)的60 µL RPMI中。將細胞在室溫下培育1小時，且接著在潮濕氛圍中在37℃及5% CO 2下之培育箱中培育隔夜。接著使用Labcyte Echo 550裝置添加60 nL化合物溶液(10 mM DMSO儲備溶液)。在前述培育箱中培育1小時之後，在離心之後移除培養基，且藉由添加來自AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2 (Thr202/Tyr204)分析套組之添加有蛋白酶抑制劑，100 nM曲美替尼+100 nM星形孢菌素的20 µL 1.6倍溶解緩衝液溶解細胞。在室溫下振盪培育20分鐘之後，將6 µL之各裂解物樣品轉移至384孔Proxiplate且用AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2 (Thr202/Tyr204)分析套組分析pERK (Thr202/Tyr204)。在柔和光線下添加3 µL受體混合物及3 µL供體混合物且在暗處在室溫下培育2小時，之後在PerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader上量測信號。將原始資料導入至Boehringer Ingelheim專有軟體MegaLab (基於程式PRISM之曲線擬合，GraphPad Inc.)中且用其進行分析。
類似地，可對攜帶各種KRAS突變或KRAS野生型之額外細胞株進行所描述之分析(pERK減少；SureFire)，從而允許量測及確定細胞背景中化合物對各種額外KRAS等位基因之活性。 代謝 ( 微粒體 ) 穩定性分析
在37℃下用所收集之肝臟微粒體(小鼠(MLM)、大鼠(RLM)或人類(HLM))來分析測試化合物之代謝降解。每時間點48 µL之最終培育體積含有TRIS緩衝液(pH 7.5；0.1 M)、氯化鎂(6.5 mM)、微粒體蛋白(對於小鼠/大鼠為0.5 mg/mL，對於人類標本為1 mg/mL)及最終濃度為1 µM之測試化合物。在37℃下之短預培育時段之後，反應係藉由添加12 µL還原形式之β-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，10 mM)起始且藉由在不同時間點(0、5、15、30、60 min)後將等分試樣轉移至溶劑中來終止。另外，在不含NADPH之培育物中監測不依賴於NADPH之降解，在最後時間點藉由添加乙腈終止。藉由離心(4,000 rpm，15 min)使淬滅之培育物集結。藉由LC-MS/MS分析上清液之等分試樣以定量個別樣品中母體化合物之濃度。
活體外固有清除率(CL int, 活體外)係根據測試藥物在微粒體培育期間消失之時程計算。各曲線圖作為 C( t) = C 0*exp(− ke* t)擬合至一階消除速率常量，其中 C( t)及 C 0為培育時間 t時且在預培育時未改變之測試藥物的濃度且 ke為未改變之藥物的消失速率常數。隨後，根據方程式CL int, 活體內 = CL int, 活體外× (培育體積(ml) / 蛋白質量(mg)) × (蛋白質量(mg) / g肝組織) × (肝重量/ 體重)將CL int, 活體外(μL min − 1· 蛋白質量)值轉化為自培育參數預測之CL int, 活體內 (mL min − 1·kg − 1)。
為了更好地跨物種比較，預測之清除率在個別物種中表示為肝臟血流量之百分比[% QH] (mL min − 1·kg − 1)。一般而言，化合物跨物種之高穩定性(對應於低QH%)為所需的。
表33展示用根據本發明之一系列化合物之所揭示分析獲得之代謝穩定性資料。 表 33:
實例編號 HLM QH [%] 實例編號 HLM QH [%] 實例編號 HLM QH [%]
Ib-2 51    IIIb-1 31    IIf-1 29
Ib-3 ＜24    Id-1 ＞88    Ig-1 ＞88
IIb-1 ＜24    Ie-1 ＞88    Ig-4 ＞88
IIb-2 39    Ie-2 ＞88    IIg-1 ＞88
Ib-4 34    IIe-1 ＞88    Ih-1 ＞88
IIb-3 64    Ie-3 ＞88    IVa-1 80
IIb-5 ＜24    Ie-5 63         
IIb-7 ＜24    If-1 25         
血漿蛋白結合分析 (PPB)
測試化合物與血漿之結合係使用平衡透析(ED)及與液相層析(LC-MS)介接之定量質譜確定。簡言之，ED使用透析裝置進行，該透析裝置由兩個腔室組成，該兩個腔室藉由分子量截斷值為5-10 kg/mol之半透膜隔開。一個腔室填充有含有1-10 µmol/L測試化合物之10% FCS/PBS，且另一腔室填充有具有或不具有聚葡萄糖之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在37℃下培育透析腔室3-5小時。在培育之後，自各腔室之等分試樣中沈澱蛋白質，且藉由LC-MS確定含血漿隔室(c 血漿)及含緩衝液隔室(c 緩衝液)之上清液中之測試化合物的濃度。根據以下等式計算未結合測試化合物(未結合至血漿)之分率(f u)：
表34展示用根據本發明之一系列化合物之所揭示分析獲得之代謝穩定性資料。 表 34:
實例編號 PPB 10% FCS (%fu)    IIb-5 33    Ig-1 23
   IIb-7 56    Ig-2 34
Ib-2 33    Id-1 69    Ig-4 32
Ib-3 17    Ie-1 61    IIg-1 15
IIb-1 18    Ie-2 35    Ih-1 75
IIb-2 33    IIe-1 20    IVa-1 75
Ib-4 74    Ie-5 82         
IIb-3 90    If-1 41         
IIb-4 23    IIf-1 30         
基於機制之 CYP3A4 分析抑制 (MBI 3A4) ：
在咪達唑侖(15 µM)作為受質之情況下，在人類肝微粒體(0.02 mg/mL)中分析針對CYP3A4之時間依賴性抑制。在NADPH (1mM)存在下用人類肝微粒體(0.2 mg/mL)以25 μM之濃度預培育測試化合物及水對照(無測試化合物之孔) 0分鐘及30分鐘。在預培育之後，以1:10稀釋培育物且添加受質咪達唑侖以用於主要培育(15分鐘)。用乙腈淬滅主要培育且經由LC/MS-MS對羥基-咪達唑侖之形成進行定量。30分鐘預培育形成之羥基-咪達唑侖相對於0分鐘預培育形成之羥基-咪達唑侖用作讀數。小於100%之值意謂與0分鐘預培育相比，30分鐘預培育時受質咪達唑侖之代謝程度較低。一般而言，預培育30分鐘後的低影響係所需的(對應於接近100%之值/與用水對照確定之值無區別)。
表35展示用根據本發明之一系列化合物之所揭示分析獲得的資料。 表 35:
實例編號 MBI 3A4 [%]
Ib-1 54
IIb-3 69
IIb-5 65
IIb-6 52
If-1 60
IIf-1 73
溶解度量測 (DMSO 溶液沈澱方法 )
測試化合物之10 mM DMSO儲備溶液用於測定其水溶解度。用水性介質(pH=4.5或6.8之McIlvaine緩衝液)將DMSO溶液稀釋至250 µM之最終濃度。在環境溫度下振盪24小時之後，藉由過濾移除潛在形成之沈澱物。濾液中測試化合物之濃度藉由LC-UV方法藉由將信號校準為參考溶液之信號來確定，其中測試化合物完全溶解在已知濃度之乙腈/水(1:1)中。
表36展示用根據本發明之一系列化合物之所揭示 方法獲得的資料。 表 36 ：
實例 編號 溶解度 [µg/ml] pH 4.5 溶解度 [µg/ml] pH 6.8 Ie-2 ＞125 41
IIe-1 ＞115 ＞114
Ie-3 ＞125 ＞123
Ib-1 ＞110 ＞110    If-2 89 ＜1
IIb-1 57 32    Ig-1 23 10
IIb-2 53 27    Ig-2 ＞110 ＜1
Ib-4 ＞104 95    Ig-4 ＞153 76
IIb-3 ＞117 ＞120    IIg-1 107 ＜1
IIb-5 92 51    Ih-1 ＞110 93
IIb-6 ＞110 ＞110         
IIb-7 ＞103 ＞100         
Id-1 ＞117 ＞108         
Caco-2 分析
分析提供對化合物穿過細胞膜之潛力、經口吸收之程度以及化合物是否由吸收及/或轉運體主動輸送的資訊。使用跨越在可滲透過濾器支撐物(Corning，目錄號3391)上生長之極化、匯合Caco-2細胞單層的滲透性量測。將分析緩衝液(128.13 mM NaCl、5.36 mM KCl、1 mM MgSO 4、1.8 mM CaCl 2、4.17 mM NaHCO 3、1.19 mM Na 2HPO 4、0.41 mM NaH 2PO 4、15 mM 2-[4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基]乙磺酸(HEPES)、20 mM葡萄糖，pH 7.4)中之10 µM測試化合物溶液添加至在供體與受體隔室之間含有Caco-2細胞單層之細胞腔室的供體隔室中。受體及供體隔室含有分析緩衝液中之0.25%牛血清白蛋白(BSA)。在頂端至底外側(a-b)及底外側至頂端(b-a)方向上量測化合物跨單層之被動擴散及/或主動轉運。a-b滲透率(PappAB)表示自腸至血液中之藥物吸收，且b-a滲透率(PappBA)表示自血液返回腸中之藥物分泌，其均經由被動滲透以及由在Caco-2細胞上表現之流出及吸收轉運體介導的主動轉運機制兩者來進行。在37℃下在預定義時間點(0、30、60及90分鐘)預培育25-30分鐘之後，分別自受體及供體隔室獲取樣品。樣品中測試化合物之濃度藉由HPLC/MS/MS來量測，來自供體隔室之樣品用分析緩衝液按1:50 (v:v)稀釋，來自受體隔室之樣品未經稀釋而量測。
根據下式計算在a-b (PappAB)及b-a (PappBA)方向上之表觀滲透率： Vrec [mL]：受體隔室中之緩衝液體積 Cdon [µmol/mL]：t=0時供體隔室中測試化合物之濃度 ∆ Crec：培育時間開始及結束時受體隔室中測試化合物之濃度差 ∆ t：培育時間 Vrec ∙ ∆Crec / ∆t [µmol/min]：每時刻轉移至受體隔室之化合物的量 A [cm 2]：過濾器表面 Caco-2流出比(ER)計算為PappBA/PappAB之比。
表37展示用根據本發明之一系列化合物之所揭示分析獲得的資料。 表 37 ：
實例編號 Caco ER Caco PappAB (x 10 -6cm/s)
Ib-1 1.3 26.0
IIb-3 2.0 17.0
IIb-5 1.2 13.0
IIb-6 1.3 21.0
Ie-2 0.6 33.0
If-1 3.2 9.4
IIf-1 1.3 12.0
以下調配物實例說明本發明而不限制其範疇： 醫藥調配物之實例A) 錠劑 每錠劑本發明之活性物質 100 mg 乳糖                                                     140 mg 玉米澱粉                                              240 mg 聚乙烯吡咯啶酮                                       15 mg 硬脂酸鎂                                                  5 mg 500 mg
將細粉狀活性物質、乳糖及一些玉米澱粉混合在一起。篩選混合物，接著用水中之聚乙烯吡咯啶酮溶液濕潤，捏合，濕法造粒且乾燥。篩選顆粒、剩餘玉米澱粉及硬脂酸鎂，且混合在一起。壓縮混合物以產生具有適當形狀及大小之錠劑。 B) 錠劑 每錠劑本發明之活性物質 80 mg 乳糖                                                     55 mg 玉米澱粉                                              190 mg 微晶纖維素                                           35 mg 聚乙烯吡咯啶酮                                     15 mg 羧甲基澱粉鈉                                        23 mg 硬脂酸鎂                                              2 mg 400 mg
將細粉狀活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯吡咯啶酮混合在一起，篩檢混合物且用剩餘玉米澱粉及水加工以形成經乾燥且經篩檢之顆粒。添加且混合羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂，且將混合物壓製以形成適合尺寸之錠劑。 C) 錠劑 每錠劑本發明之活性物質 25 mg 乳糖                                                       50 mg 微晶纖維素                                             24 mg 硬脂酸鎂                                                  1 mg 100 mg
將活性物質、乳糖及纖維素混合在一起。篩分混合物，隨後用水濕潤，揉合，濕法造粒且乾燥，或乾法造粒，或直接與硬脂酸鎂最終摻合，且壓製成具有適合形狀及大小之錠劑。當濕法造粒時，添加額外乳糖或纖維素及硬脂酸鎂且壓製混合物以產生具有適合形狀及大小之錠劑。 D) 安瓿溶液本發明之活性物質 50 mg 氯化鈉                                                     50 mg 注射用水                                                 5 mL
將活性物質在水固有pH下或視情況在pH 5.5至6.5下溶解於水中，且添加氯化鈉以使其等張。過濾所得溶液使其不含熱原質，且在無菌條件下使濾液轉移至安瓿瓶中，隨後將其殺菌且藉由熔合密封。安瓿含有5 mg、25 mg及50 mg活性物質。

Claims (19)

  1. 一種式 (V)化合物 ，其中 R 1a 及 R 1b 均獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 3-5環烷基及3-5員雜環基； R 2a 及 R 2b 均獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 3-5環烷基及3-5員雜環基； 及/或視情況， R 1a 或 R 1b 中之一者及 R 2a 或 R 2b 中之一者與其所連接之碳原子一起形成環丙烷環； Z為-(CR 6aR 6b) n-； 各 R 6a 及 R 6b 獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 3-5環烷基及3-5員雜環基； 或 R 6a 及 R 6b 與其所連接之碳原子一起形成環丙烷環； n選自由0、1及2組成之群； X為=C( R 15 )-或-N( R 15 )-； R 14 及 R 15 與其所連接之原子一起形成C 5-7環烷基或包含氧或硫之5-7員雜環基，其中該C 5-7環烷基及5-7員雜環基視情況經一或多個相同或不同的 R 3a 及/或 R 3b 取代，該 R 3a 及 R 3b 各自獨立地選自由C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及鹵素組成之群； W為-N=或-CH=； V為-N=或-CH=； U為-N=或-C( R 11 )=； R 11 選自氫、鹵素及C 1-4烷氧基； 環A為選自由以下組成之群的環：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑及三唑； 若存在，各 R 4 獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、氰基-C 1-6烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、-CN、C 3-5環烷基及3-5員雜環基； p選自由0、1、2及3組成之群； R 5 為鹵素或視情況經一或多個相同或不同的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-O-C 1-6烷基或5-6員雜環基取代之3-11員雜環基，其中該C 1-6烷基視情況經環丙基或-OH取代； 或 R 5 為經3-11員雜環基取代之-O-C 1-6烷基，其中該3-11員雜環基視情況經一或多個相同或不同的 R 12 取代， 各 R 12 選自由C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-O-C 1-6烷基、鹵素及3-11員雜環基組成之群； 或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其具有式 (I)： ， 其中 R 1a 、 R 1b 、 R 2a 、 R 2b 、 Z、 R 5 、 A、 p、 U、 V及 W具有如請求項1之含義。
  3. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其具有式 (Ia)： ， 其中 A、 V、 U、 W及 R 5 如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中環 A為選自由以下組成之群的環：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、異㗁唑、異噻唑及三唑。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中環 A選自 。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其鹽，其中 R 5 為 視情況經一或多個相同或不同的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或5-6員雜環基取代之3-11員雜環基，其中該C 1-6烷基視情況經環丙基取代； 或 R 5 為經3-11員雜環基取代之-O-C 1-6烷基，其中該3-11員雜環基視情況經一或多個相同或不同的 R 12 取代， 各 R 12 選自由C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素及3-11員雜環基組成之群。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其鹽，其中 R 5 選自由以下組成之群： 。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其鹽，其中 R 5 選自由以下組成之群： 。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物或鹽，其中 R 5 選自由以下組成之群： 。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其鹽，其中 W為氮(-N=)； V為氮(-N=)； U為=C( R 11 )-； R 11 選自氫、鹵素及C 1-4烷氧基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其鹽，其中 W為氮(-N=)； V為-CH=； U為氮(-N=)。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽，其選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防癌症。
  15. 如請求項14所用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物或鹽係與一或多種其他藥理學活性物質組合投與。
  16. 如請求項14或15所用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症選自由以下組成之群：胰臟癌、肺癌、大腸直腸癌、膽管癌、闌尾癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性骨髓白血病、膀胱癌、泌尿道上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、胃食道癌、慢性淋巴球性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、腎癌及肉瘤。
  17. 如請求項14至16中任一項所用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症包含具有KRAS突變或KRAS野生型擴增之腫瘤細胞。
  18. 如請求項17所用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該KRAS突變選自由以下組成之群：KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V及KRAS G13D。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種其他藥理學活性物質。
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