PT1899329E - Derivados de benzimidazole substituídos por pirimidina como inibidores de proteína quinase - Google Patents

Derivados de benzimidazole substituídos por pirimidina como inibidores de proteína quinase Download PDF

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PT1899329E
PT1899329E PT06774386T PT06774386T PT1899329E PT 1899329 E PT1899329 E PT 1899329E PT 06774386 T PT06774386 T PT 06774386T PT 06774386 T PT06774386 T PT 06774386T PT 1899329 E PT1899329 E PT 1899329E
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pyrimidin
benzoimidazol
phenyl
ylamino
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Nathanael S Gray
Pingda Ren
Guobao Zhang
Xia Wang
Taebo Sim
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Irm Llc
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Description

ΡΕ1899329 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE BENZIMIDAZOLE SUBSTITUÍDOS POR PIRIMIDINA COMO INIBIDORES DE PROTEÍNA QUINASE"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção A invenção proporciona uma nova classe de compostos, composições farmacêuticas compreendendo esses compostos. Esses compostos são adequados para tratar ou prevenir doenças ou patologias associadas à actividade de quinase anormal ou desregulada, particularmente doenças ou patologias que envolvem activação anormal das quinases Alk, Abl, BRK, Blk, BMX, CSK, c-Src, c-Raf, EGFR, Fes, FGFR3, Fms, Fyn, IGF-IR, IR, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JAK2, JAK3, KDR, Lck, Met, p7 OS 6K, Ros, Rskl, SAPK2a, SAPK2p, SAPK3, SIK, Tie2, TrkB e/ou WNK3.
Antecedentes
As proteínas quinases representam uma grande família de proteínas, que desempenham um papel central na regulação de uma ampla variedade de processos celulares e manutenção do controlo sobre a função celular. Uma lista parcial, não limitativa, destas quinases inclui: tirosina 2 ΡΕ1899329 quinases receptoras como quinase receptora do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF-R), receptor do factor de crescimento de nervos, trkB, Met e o receptor do factor de crescimento de fibroblastos, FGFR3; tirosinas quinases não receptoras como Abl e quinase de fusão BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx e c-src; e serina/treonina quinases, como b-RAF, c-RAF, sgk, quinases MAP (e.g., MKK4, MKK6, etc.) e SAPK2a, ΞΑΡΚ2β e SAPK3. Foi observada acti-vidade aberrante de quinase em muitos estados patológicos incluindo doenças proliferativas benignas e malignas, bem como doenças resultantes da activação inapropriada dos sistemas imunológico e nervoso.
Os novos compostos desta invenção inibem a acti-vidade de uma ou mais proteínas quinases e espera-se, portanto, que sejam úteis no tratamento de doenças associadas a quinases. A EP 1132387 descreve derivados de pirimidinil-benzimidazole ou triazinilbenzimidazole que são úteis como bactericidas agrícolas ou hortícolas que podem, em algumas situações, estar substituídos na posição 2 com vários grupos substituintes monovalentes. 0 grupo pirimidinilo ou triazinilo também pode estar substituído em algumas formas de realização. 0 WO 01/60816 descreve vários inibidores de quinases incluindo alguns que têm um grupo benzinmidazole ligado a um anel de pirimidina. 3 ΡΕ1899329
Sumário da Invenção 0 presente pedido refere-se genericamente a compostos do tipo ilustrado na Fórmula I:
m e n são seleccionados independentemente de 0, 1 e 2;
Ri é seleccionado de hidrogénio, halogeno-XNR5R6, -XNR5XNR5R6, -XORs, XOXNR5R5, -XNR5XOR5, XC(0)R5, XR5 e -XS (0) 0-2R5; em que X é uma ligação ou Ci-4alcileno opcionalmente substituído por 1 a 2 radicais Ci_6alquilo; cada R5 é seleccionado independentemente de hidrogénio, Ci-6al quilo, C6-ioaril-Co-4alquilo, Ci-ioheteroaril-Co-4alquilo, C3-ioCÍcloalquil-Co-4alquilo e C3-ioheterocicloalquil-Co-4al-quilo; e Rõ é seleccionado de hidrogénio e Ci-6alquilo; ou R5 e Rg conjuntamente com o azoto ao qual R5 e Rõ estão ambos ligados formam heteroarilo ou heterocicloalquilo; em que qualquer arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo de R5 ou da combinação de R5 e Re pode estar opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais seleccionados independentemente de halogéneo, nitro, cia-no, hidroxilo, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, alquilo substituído 4 ΡΕ1899329 com halogéneo, alcoxi substituído com halogéneo, -XNR7R8, -XOR7, -XNR7S (0) 2R8, -XNR7S(0)R8, -XNR7SR8, -XC(0)NR7R8, -XC (0) NR7XNR7R8, -XNRvC (0) NR7R8, -XNR7XNR7R8, -XNR7XOR7, -XNR7C (=NR7) NR7R8, -XS (0) 2R9, -xnr7c (0) R8, -XNR7C (0) Rg, -XR9, -XC(0)0R8, -XS (0) 2NR7R8, -XS(0)NR7R8 e -XSNR7R8; em que X é uma ligação ou Cmalcileno; R7 e R8 são seleccionados independentemente de hidrogénio e Cmalquilo; e R9 é seleccionado de C3-ioheterocicloalquilo e Ci-ioheteroarilo; em que o referido heterocicloalquilo ou heteroarilo de Rg está opcionalmente substituído com um radical seleccionado de Ci-4alquilo, -XNR7XNR7R7, XNR7XOR7 e -X0R7; R2 e R4 são seleccionados independentemente de halogéneo, hidroxilo, Ci-4alquilo, Ci-4alcoxi, Cmalquilo substituído com halogéneo e Cmalcoxi substituído com halogéneo; R3 é seleccionado de halogéneo, -NR10R11, -NR10C (0) Rn, -NR10S (0) o-2Rii e NR10C (0) NR10R11,· em que Rio é seleccionado de hidrogénio e Cmalquilo; Rn é seleccionado de Cô-ioarilo, Ci-ioheteroarilo, Cmocicloalquilo e C3-iohetero-cicloal-quilo; em que qualquer arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo de Rn está opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais seleccionados de halogéneo, nitro, ciano, hidroxilo, Ci-6alquilo, Cmalcoxi, alquilo substituído com halogéneo, alcoxi substituído com halogéneo, -NR12Ri2, -NR12C(0)Ri3, -OR13, -NR12C(0)NR12R13, -C(0)0Ri2, é seleccionado de C6-ioarilo -C (0)NRi2Ri2, -C (0)NRi2Ri3, -NRí2S (0) 0-2R13 e -S (0) o-2NRi2Ri3; em que cada R32 é seleccionado independentemente de hidrogénio e Cmalquilo; Ri é seleccionado de C6-ioarilo, C1-10, 5 ΡΕ1899329 heteroarilo, C3-ioCÍcloalquilo e C3-ioheterocicloalquilo; em que qualquer arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou hetero-cicloalquilo de R13 está opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais seleccionados independentemente de halogéneo, Ci-6alquilo, Ci-6alquilo substituído com halogéneo, Ci-6al-coxi, Ci-6alcoxi substituído com halogéneo, -XNR7R.8, C6-ioaril-C0-4alquilo, Ci-ioheteroaril-Co-4alquilo, C3-ioCÍclo-alquil-Co^4alquilo, C3-ioheterocicloalquil-Co-4alcoxi e C3-ioheterocicloalquil-Co-4alquilo; em que X, R7 e Rs são como descrito acima; em que qualquer alcileno de um substituinte Ri3 pode ter um metileno substituído com 0 ou NR7; e em que qualquer substituinte arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo de Ri3 está ainda opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais seleccionados independentemente de halogéneo, Ci-6alquilo, -NR7R8, Ci-6al-quilo substituído com halogéneo, Ci-6alquilo substituído com hidroxilo, Ci-6alcoxi, C3-ioheterocicloalquilo e Ci-6al-coxi substituído com halogéneo; e os seus derivados N-óxido, derivados pró-fármacos, derivados protegidos, isó-meros individuais e misturas de isómeros; e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos (e.g. hidratos) desses compostos.
Num segundo aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que contém um composto da presente invenção, em mistura íntima com um ou mais excipientes adequados.
Num primeiro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula Ia: 6 ΡΕ1899329
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: p é seleccionado de 0 e 1; R.5 é seleccionado de hidrogénio, Ci-6alquilo, -XNR7R8, C6-ioaril-C0-4alquilo, Ci-ioheteroaril-C0-4alquilo, C3-i0ciclo-alquil-C0-4alquilo e C3-ioheterocicloalquil-Co-4alquilo; R7 e Rs são seleccionados independentemente de hidrogénio e Ci-4alquilo; e R6 é seleccionado de hidrogénio e Ci-6alquilo; ou R5 e R6 conjuntamente com o azoto ao qual R5 e Rõ estão ambos ligados formam Ci-ioheteroarilo ou C3-8heterocicloalquilo; em que qualquer arilo, heteroarilo, cicloalquilo e hetero-cicloalquilo de R5 ou a combinação de R5 e R6 pode estar opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais seleccionados independentemente de halogéneo, nitro, ciano, hidroxilo, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, alquilo substituído com halogéneo, 7 ΡΕ1899329 alcoxi substituído com halogéneo, -XNR7R8, -XOR7, -XNR7S (0) 2Rs, -XNR7S(0)R8, -XNR7SR8, -XC(0)NR7R8, -XC (0)NR7XNR7R8, -XNR7C (0)NR7R8, -xnr7xnr7r8, -xnr7xor7, -XNR7C (=NR7) NR7R8, -XS (0) 2R9 / -XNR7C (0) R8, -XNR7C (0) Rg, -XRg, -XC(0)0R8, -XS (0) 2NR7Rs, -XS(0)NR7R8 e -XSNR7R8; em que X é uma ligação ou Ci-4alcileno; R7 e R8 são seleccionados independentemente de hidrogénio e Ci-4alquilo; e R9 é seleccionado de C3-ioheterocicloalquilo e Ci-ioheteroarilo; em que o referido heterocicloalquilo ou heteroarilo de Rg está opcionalmente substituído com um radical seleccionado de Ci-4alquilo, -XNR7XNR7R7, XNR7XOR7 e -X0R7; em que X é uma ligação ou Ci-4alcileno opcionalmente substituído por 1 a 2 radicais Ci-6alquilo e R7 é seleccionado de hidrogénio e Ci-4alquilo;
Rio é seleccionado de hidrogénio e Ci-6alquilo;
Ris é seleccionado de halogéneo, nitro, ciano, hidroxilo, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, alquilo substituído com halogéneo e alcoxi substituído com halogéneo; e
Ri6 é seleccionado de halogéneo, metoxi, nitro, -NR12C (0) R13, — OR13, -C (0) NR12R12/ -NRi2Ri2/ -NRi2C (0) NRi2Ri3í -C (0) OR12, —C (0) NRi2Ri3f -NR12S (0) 0-2R13 θ -S (0) 0-2NR12R13; em que cada Ri2 é seleccionado independentemente de hidrogénio e Ci-6alquilo; R13 é seleccionado de Cõ-ioarilo, Ci-iohete-roarilo, C3-ioCÍcloalquilo e C3-ioheterocicloalquilo; em que qualquer alcileno de um substituinte R13 pode ter um metileno substituído por 0 ou NR7; em que qualquer arilo, ΡΕ1899329 heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo de R13 está opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais seleccionados independentemente de halogéneo, Ci^alquilo, Ci-6alquilo substituído com halogéneo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcoxi substituído com halogéneo, -XNR7R8, C6-ioaril-C0-4alquilo, Ci-iohe-teroaril-Co-4alquilo, C3-ioCÍcloalquil-Co-4alquilo, C3-i0hete-rocicloalquil-Co-4alcoxi e C3-ioheterocicloalquil-Co-4alquilo; em que X, R7 e R8 são como descrito acima e em que qualquer substituinte arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo de R13 está ainda opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais seleccionados independentemente de halogéneo, Ci-6alquilo, Ci-6alquilo substituído com halogéneo, Ci-6alquilo substituído com hidroxilo, -NR7R8, Ci-6al-coxi, C3-ioheterocicloalquilo e Ci-6alcoxi substituído com halogéneo; e ou n é 1-3; e q é 1; ou n é 2-3; e q é 0-1.
Num terceiro a aspecto presente invenção 9 ΡΕ1899329 proporciona uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção para utilização no tratamento de uma doença num animal em que a inibição da actividade de quinases, particularmente a actividade das quinases Alk, Abl, BRK, Blk BMX, CSK, c-Src, c-Raf BGFR, Fes, FGFR3, Fms, Fyn, IGF-IR, IR, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JAK2, JAK3, KDR, Lck, Met, p70S6k, Ros, Rskl, SAPK2a, ΞΑΡΚ2β, SAPK3, SIK, Tie2, TrkB e/ou WNK3, pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia das doenças.
Num quarto aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença num animal em que a actividade de quinases, particularmente a actividade das quinases Alk, Abl, BRK, Blk, BMX, CSK, c-Src, c-Raf, EGFR, Fes, FGFR3, Fms, Fyn, IGF-IR, IR, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JAK2, JAK3, KDR, Lck, Met, p70S6k, Ros, Rskl, SAPK2a, SAPK2 β, SAPK3, SIK, Tie2, TrkB e/ou WNK3, contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença. DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO Definições "Alquilo" como grupo e como um elemento estrutural de outros grupos, por exemplo, alquilo e alcoxi substituídos com halogéneo, pode ser de cadeia linear ou ramificada. Ci-4-alcoxi inclui metoxi, etoxi e outros semelhantes. Alquilo substituído com halogéneo inclui trifluorometilo, pentafluoroetilo outros semelhantes. 10 ΡΕ1899329 "Arilo" significa um sistema em anel aromático monociclico ou biciclico condensado contendo seis a dez átomos de carbono no anel. Por exemplo, arilo pode ser fenilo ou naftilo, preferencialmente fenilo. "Arileno" significa um radical divalente derivado de um grupo de arilo. "Heteroarilo" é como definido para arilo, em que um ou mais dos membros do anel é um heteroátomo. Por exemplo heteroarilo inclui piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxole, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazoli-lo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc.
Tal como utilizado nas reivindicações, "ciclo-alquilo" significa um sistema em anel monociclico, bicí-clico condensado ou policíclico em ponte, saturado ou insaturado, contendo o número indicado de átomos no anel. Por exemplo, C3-ioCÍcloalquilo inclui ciclopropilo, ciclo-butilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc.
Tal como utilizado nas reivindicações, "heteroci-cloalquilo" significa cicloalquilo, como definido acima desde que um ou mais dos carbonos do anel indicado, estejam substituídos por uma unidade seleccionada de -O-, -N=, -NR-, —C (O) —, -S-, -S(O)- ou —S (O) 2—, em que R é hidrogénio, Ci-4alquilo ou um grupo protector de azoto. Por 11 ΡΕ1899329 exemplo, C3-8heterocicloalquilo como utilizado nas reivindicações para descrever compostos da invenção inclui mor-folino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]-dec-8-ilo, etc. "Halogéneo" (ou halogeno) preferencialmente representa cloro ou flúor, mas também pode ser bromo ou iodo. "Painel de quinases" é uma lista de quinases compreendendo Abl (humana), Abl (T315I), JAK2, JAK3, ALK, JNKlal, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MBK1, CaMKII (rato), Met, CDKl/ciclina B, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFRa, CK2, PDK1, c-kit, Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBa, cSrc, PKCa, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-I, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2a, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3P, Syk, IGF-1R, Tie-2, ΙΚΚβ, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK, AMPK (rato), LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, ΞΑΡΚ2β,
BrSK2, Lyn (h) , SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/ciclina A, MINK, SRPK1, CDK3/ciclina E, MKK4 (m), TAK1, CDK5/p25, MKK6 (h), TBK1, CDK6/ciclína D3, MLCK, TrkA, CDK7/ciclina H/MAT1, ΜυΟΚβ, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CKld, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V) , MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1Ba, EphAl, ΡΌ6ΓΒβ,
EphA2, Pim-1, EphA5, ΡΚΒβ, EphB2, ΡΚΟβΙ, EphB4, PKCÔ, FGFR1, PKCr|, FGFR2, PKC6, FGFR4, PKD2 , Fgr, ΡΚΰΙβ, Fltl, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKKa, RIPS2, IRR, ROCK-H (humano), JNK2a2, Rse, INK3, Rsk 1 (h) , PI3 Κγ, PI3 Κδ e 12 ΡΕ1899329 ΡΙ3 Κβ. Os compostos da invenção são rastreados contra o painel de quinases (de tipo selvagem e/ou mutações suas) e inibem a actividade de pelo menos um dos referidos membros do painel.
As "formas mutantes de BCR-Abl" significa uma ou várias alterações de aminoácidos da sequência de tipo selvagem. As mutações de BCR-ABL actuam interrompendo pontos de contacto críticos entre proteína e inibidor (por exemplo, Gleevec e outros semelhantes), mais frequentemente, por indução de uma transição do estado inactivo para o activo, i.e. para uma conformação à qual BCR-ABL e Gleevec é incapaz de se ligar. A partir de análises de
amostras clínicas, o repertório de mutações encontradas em associação com o fenotipo resistente tem aumentado lenta mas inexoravelmente ao longo do tempo. As mutações parecem agrupar-se em quatro regiões principais. Um grupo de mutações (G250E, Q252R, Y253F/H, E255K/V) inclui aminoácidos que formam a ansa de ligação ao fosfato do ATP (também conhecida como ansa P) . Um segundo grupo (V2 8 9A, F31 1L, T315I, F317L) pode ser encontrado no sítio de ligação de Gleevec e interactua directamente com o inibidor através de ligações de hidrogénio ou interacções de Van der Waals. 0 terceiro grupo de mutações (M351T, E355G) agrupa-se muito próximo do domínio catalítico. 0 quarto grupo de mutações (H396R/P) está localizado na ansa de activação, cuja conformação é o interruptor molecular que controla a activação/inactivação das quinases. As mutações pontuais BCR-ABL associadas à resistência ao 13 ΡΕ1899329
Gleevec detectadas em doentes com CML e ALL incluem:
M224V, L248V, G250E, G250R, Q252R, Q252H, Y253H, Y253F, E255K, E2 55V, D276G, T277A, V2 8 9A, F311L, T315I, T315N, F317L, M343T, M315T, E355G, F359V, F359A, V379I, F382L, L387M, L387F, H396P, H396R, A397P, S417Y, E459K e F486S (posições dos aminoácidos, indicados pelo código de uma só letra são as da sequência do GenBank, número de ordem AAB60394, e correspondem a ABL tipo la; Martinelli et al., Haematologica/The Hematology Journal, 2005,April, 90-4). Salvo indicação em contrário para esta invenção, Bcr-Abl refere-se a formas do tipo selvagem e mutantes da enzima. "Tratar" e "tratamento" referem-se a um método de aliviar ou combater uma doença e/ou os sintomas que a acompanham.
Descrição das Formas de Realização Preferidas A presente invenção proporciona compostos, composições e métodos para o tratamento de doenças relacionadas com quinases, especialmente doenças relacionadas com as quinases Alk, Abl, BRK, Blk, BMX, CSK, c-Src, c-Raf, EGFR, Fes, FGFR3, Fms, Fyn, IGF-IR, IR, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JAK2, JAK3, KDR, Lck, Met, p70S6k, Ros, Rskl, SAPK2oí, SAPK2 β, SAPK3, SIK, Tie2, TrkB e/ou WNK3. Por exemplo, leucemia e outras doenças proliferativas relacionadas BCR-Abl podem ser tratadas através da inibição das formas de tipo selvagem e mutantes de Bcr-Abl. 14 ΡΕ1899329 refere-se a compostos
Numa forma de realização, a invenção de Fórmula Ia:
em que: p é seleccionado de 0 e 1/ n é seleccionado de 1, 2 e 3; q é 1; R.5 é seleccionado de hidrogénio, Ci-6alquilo, -XNR7R8, C6-ioaril-Co-4alquilo, Ci-ioheteroaril-Co-4alquilo, C3-10CÍCI0-alquil-Co-4alquilo e C3-ioheterocicloalquil-Co-4alquilo; R7 e R8 são seleccionados independentemente de hidrogénio e Ci-4alquilo; e
Re é seleccionado de hidrogénio e Ci-6alquilo; ou R5 e Rõ conjuntamente com o azoto ao qual R5 e Rõ estão ambos ligados formam Ci-ioheteroarilo ou Cs-sheterocicloalquilo; em que qualquer arilo, heteroarilo, cicloalquilo e hetero-cicloalquilo de R5 ou a combinação de R5 e R6 podem estar opcionalmente substituídos com 1 a 3 radicais seleccio- 15 ΡΕ1899329 nados independentemente de halogéneo, nitro, ciano, hidroxilo, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, alquilo substituído com halogéneo, alcoxi substituído com halogéneo, -XNR7R.8, -XOR7, -XNR7S (0) 2Rs, -XNR7S(0)R8, -XNR7SR8, -XC(0)NR7R8, -XC (0) NR7XNR7R8, -XNR7C (0) NR7R8, -XNR7XNR7R8, -XNR7XOR7, -XNR7C (=NR7) NR7R8, -XS (0) 2R9, -XNR7C (0) Rs, -XNR7C (0) Rg, -XRg, -XC(0)0R8, -XS (0) 2NR7R8, -XS(0)NR7R8 e XSNR7R8; em que X é uma ligação ou Ci-4alcileno; R7 e Re são seleccionados independentemente de hidrogénio e Ci-4alquilo; e Rg é seleccionado de C3_ioheterocicloalquilo e Ci-ioheteroarilo; em que o referido heterocicloalquilo ou heteroarilo de Rg está opcionalmente substituído com um radical seleccionado de Ci-4alquilo, -XNR7XNR7R7, XNR7XOR7 e -XOR7; em que X e R7 são como descrito acima;
Rio é seleccionado de hidrogénio e Ci-6alquilo; R15 é seleccionado de halogéneo, nitro, ciano, hidroxilo, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, alquilo substituído com halogéneo e alcoxi substituído com halogéneo; e R16 é seleccionado de halogéneo, metoxi, nitro, -NR12C (0) R13, - (0) NR12, Ri2f -NRi2Ri2, -NR12C (0) NRi2Ri3^ -C (0) OR12, -C (0) NR12R11, -NR12S (0) 0-2R13 e -S (0) 0-2NR12R13; em que cada R12 é seleccionado independentemente de hidrogénio e Ci-6alquilo; Ri3 é seleccionado de C6-ioarilo, Ci-i0hetero-arilo, C3-i0cicloal quilo e C3-ioheterocicloalquilo; em que qualquer alcileno de um substituinte R13 pode ter um metileno substituído com 0 ou NR7; em que qualquer arilo, 16 ΡΕ1899329 heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo de Ri3 está opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais seleccionados independentemente de halogéneo, Ci-6alquilo, Ci-6alquilo substituído com halogéneo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcoxi substituído com halogéneo, -XNR7R8, C6-ioaril-C0-4alquilo, Ci-ioheteroaril-C0-4al quilo, C3-ioCÍcloalquil-C0-4al quilo, C3 -ioheterocicloalquil-Co-4alcoxi e C3-ioheterocicloalquil-Co-4alquilo; em que X, R7 e R8 são como descrito acima e em que qualquer substituinte arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo de Ri3 está ainda opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais seleccionados independentemente de halogéneo, Ci-6alquilo, Ci-6alquilo substituído com halogéneo, Ci-6alquilo substituído com hidroxilo, -NR7R8, Ci-ealcoxi, C3-ioheterocicloalquilo e Ci-ealcoxi substituído com halogéneo.
Noutra forma de realização, R5 é seleccionado de hidrogénio, dietil-amino-etilo, morfolino-fenilo, morfoli-noetilo, morfolino-propilo, 2-hidroxi-l-isopropil-etilo, 2,3-di-hidroxipropilo, metoximetilo, ciclopropilo, metilo, 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-propilo, dietil-amino-butilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilo, hidroximetil-fenilo, (1-hidroxietil)-fenilo, morfo-lino, piridinilo, hidroxietilo, metil-carbonilo, metil-sulfonilo, metil-piridinilo, amino-ciclo-hexilo, piperidi-nilo, metil-piperidinilo, metil-piperazinilo, metil-pipe-razinil-etilo, metil-piperazinil-propilo, etil-pirroli-dinil-metilo, dimetil-pirazolilo, metil-pirazolilo, dime-til-piridinilo, metil-piridinilo, etil-piperazinil-piridi- 17 ΡΕ1899329 nilo, amino-carbonil-piridinilo, ciano-piridinilo, dime-til-amino-etilo, metoxi-etilo, metil-pirrolidiniletilo, pirrolidinil-etilo, etil-pirazolilo, dimetil-amino-propi-lo, isopropilo, furanil-metilo, morfolino-propilo, morfo-lino-piperidinilo, morfolino-pirimidinilo, morfolino-me-til-piridinilo, metil-piperazinil-propilo, benzo[1,3]di-oxol-5-ilmetilo, 2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilo, metil-pirimidinilo, metoxi-piridinilo, fluoro-fenilo, di-metil-aminoetil-aminocarbonilo, piridinil-metilo, piridi-nil-etilo, amino-ciclo-hexilo, dimetilamino-butilo, tiazo-lil-metilo, hidroxietil-piperazinilo, metil-pirazinil-me-tilo, imidazolil-propil e amino-carbonil-fenilo; ou R5 e Re conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ambos ligados formam um grupo seleccionado de morfolino, pipe-ridinilo e piperazinilo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de etilo, piridinilo e morfolino.
Noutra forma de realização, Ri6 é seleccionado de hidrogénio, halogéneo, metoxi, nitro, -NH2, -COOH, -NHC(0)Ri3, -NHC (0) NHR13, -C(0)NHRi3, -OR13, -C(0)NHCH3, -NHS(0)2Ri3 e -S(0)2NHRi3; em que R13 é seleccionado de fenilo, piridazinilo, piridinilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, quinoxalinilo, tie-nilo e tiazolilo; em que R13 está opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais seleccionados independentemente de metilo, metoxi, t-butilo, ciclopropilo, halogéneo, tri-fluorometilo, dietil-amino, dimetil-amino, benzilo, pipe-ridinil-amino, pirrolidinil-metoxi, etil-piperazinil-meti-lo, morfolino, metil-piperazinilo, metil-piperazinil- 18 ΡΕ1899329 metilo, etil-piperazinilo, metil-imidazolilo, morfolino metilo, pirrolidinil-piperidinilo, piperazinil-metilo hidroxi-piperidinilo, piperazinilo, etil-piperazinilo, 1 metil-piperidin-4-il-oxi, piperidinil-oxi, piperidinil amino, dimetilamino-pirrolidinilo, pirrolidinil-oxi, me til-pirazinilo, pirazinilo e hidroxietil-piperazinilo.
Noutra forma de realização estão composto seleccionados de 3- [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]- 4- metil-N-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-benzamida, N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1-[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metilfenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1-[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-4-(2-metilimidazol-l-il)-3-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1-[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-benzamida, 19 ΡΕ1899329 Ν-(3—{1—[6-(4-Dietilaminobutilamino)-pirimidin-4-il]-1Η-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-4-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(2-metil-imidazol-l-il)-3-trifluorometil-benzamida, 3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-5-metoxi-N-(3-trifluorometilfenil)-benzamida, 3- [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-N- [4-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]- 4- metil-benzamida, (3,5-Dimetoxi-fenil)-{ 1-[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-il}-amina, 3- [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]- 4- metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, Ácido 3-[1-(6-amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2- ilamino]-4-metilbenzóico, 3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]- 20 ΡΕ1899329 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-benzamida, N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(l-metil-piperidin-4-iloxi) -5-trifluorometil-benzamida, N3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-4-metil-benzeno-1,3-diamina, [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(2-metil-5-nitrofenil)-amina, N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metilfenil}-3-(4-etilpiperazin-l-il)-5-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metilfenil}-3-(4-etil-piperazin-l-ilmetil) -5-trifluorometil-benzamida, 21 ΡΕ1899329 Ν-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-benzamida, 3- [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino] 4- metil-N-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-benzamida e 2,5-Dimetoxi-N-metil-3-{1-[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino) pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-benzamida, (l-Pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-il)-o-tolil-amina, N-[4-Metil-3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida, 4-Metil-N3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-il)-benzene-1,3-diamina, (4-terc-Butil-fenil)-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2 il)-amina, (2-Cloro-6-metil-fenil)-(l-pirimidin-4-il-lH-benzo-imidazol-2-il)-amina, (l-Pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-il)-(2-trifluoro-metoxi-fenil)-amina, (3,5-Diclorofenil)-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-il)-amina, 22 ΡΕ1899329 (4-Fenoxi-fenil)-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-il)-amina, [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(4-terc-butil-fenil)-amina, [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]- (2-cloro-6-metil-fenil)-amina, [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(2-trifluorometoxi-fenil)-amina, [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(3,5 dicloro-fenil)-amina, [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(4-fenoxi-fenil)-amina, N-[4-Metil-3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-piperazin-l-il-5-trifluorometil-benzamida, 3-(4-Metil-piperazin-l-il)-N-[4-metil-3-(l-pirimidin-4-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida, 3-(4-Etil-piperazin-l-il)-N-[4-metil-3-(l-pirimidin-4-i lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida, 23 ΡΕ1899329 3-[4-(2-Hidroxietil)-piperazin-l-il]-N-[4-metil-3-(1-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilaniino) -fenil] -5-trifluorometil-benzamida, 3-(4-Metil-imidazol-l-il)-N-[4-metil-3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-Metil-3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-(piperidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-benzamida, 3-(l-Metil-piperidin-4-iloxi)-N-[4-metil-3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-Metil-3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-(piperidin-4-ilamino)-5-trifluorometil-benzamida, 3-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-N-[4-metil-3-(1-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-Metil-3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-(pirrolidin-2-iloxi)-5-trifluorometil-benzamida, - 24 - ΡΕ1899329 [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(3-bromo-2-metil-fenil)-amina, [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(5-bromo-2-metil-fenil)-amina, [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(2,5-dimetil-fenil)-amina, 3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino 2,5-dimetoxi-N-metil-benzamida, N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-metil-benzamida, N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-cloro-benzamida, N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-chloro-benzamida, N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-piperazin-l-il)-5-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-etil-piperazin-l-il)-5-trifluorometil-benzamida, 25 ΡΕ1899329 Ν-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-chloro-4-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida, N-{3-[1-(6-Cloro-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida, N-{4-Metil-3-[1-(lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida, Ácido 5-terc-butil-tiofeno-2-carboxilico, {3-[1-(6-amino pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metilfenil}-amida, Ácido 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazole-3-carboxílico, (3 [1-(6-amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil]-amida, Ácido 5-ciclopropil-2H-pirazole-3-carboxílico, {3— [1—(6 amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida, Ácido l-terc-butil-5-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-lH-pi razole-3-carboxílico, {3-[1-(6-amino-pirimidin-4-il)-1H benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida, N-{3-[1-(6-Metoxi-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida, 26 ΡΕ1899329 Ν-(3-{1-[6-(2-Dimetilamino-etoxi)-pirimidin-4-il]-1Η-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, (2-Cloro-6-metil-fenil)-[1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amina, 2-[4-(6—{6—[2-(2-Cloro-6-metil-fenilamino)-benzoimidazol-1 — i1]-pirimidin-4-ilamino}-2-metil-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-etanol, (2-Cloro-6-metil-fenil)-[1-(6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-amina, (2-Cloro-6-metilfenil)-(1-[6-(morfolin-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-il)-amina, (2-Cloro-6-metil-fenil)-(1-{6-[2-(4-metil-piperazin-l-il) etilamino]-pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-il)-amina, (2-Cloro-6-metil-fenil)-{1-[6-(3-morfolin-4-il-propil-amino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-il}-amina, (2-Cloro-6-metilfenil)-{1-[6-(4-morfolin-4-il-piperidin-l il)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-il}-amina, (2-Cloro-6-metil-fenil)-{1-[6-(4-N,N-dietilaminobutil-amino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-il}-amina, 27 ΡΕ1899329 (2-Cloro-5-metoxi-fenil) -{1-[6-(4-N,N-dietilaminobutil-amino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-il}-amina, (2-Cloro-6-metil-fenil)-{1-[6-(4-N,N-dietilaminobutil-amino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-il}-amina, (2-Cloro-β-metil-fenil)-{1-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-il} amina, (2-Cloro-6-metil-fenil)-{1-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-il} amina, (2-Cloro-6-metil-fenil)-(1-{6-[5-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-il) amina, (2-Cloro-6-metil-fenil)-(1-{6-[5-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-il) amina, N-{4-Metil-3-[1-(6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-lH-ben-zoimidazol-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida, N-{4-Meti1-3-[1-(6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-lH-ben-zoimidazol-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida, 28 ΡΕ1899329 Ν-(3-{1-[6-(2-Hidroxi-etilamino)-pirimidin-4-il]-1Η-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil benzamida, N-(3-{1-[6-(2-Hidroxi-etilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil benzamida, N-(4-Meti1-3-{1-[6-(l-metil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(4-Meti1-3-{1-[6-(l-metil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(4-Meti1-3-{1-[6-(4-metil-piperazin-l-ilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(4-Meti1-3-{1-[6-(4-metil-piperazin-l-ilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(4-Meti1-3-{1-[6-(2-pirrolidin-l-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, 29 ΡΕ1899329 Ν-(4-Meti1-3-{1-[6-(2-pirrolidin-l-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-[4-Meti1-3-(1-{6-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida, N-[4-Meti1-3-(1-{6-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1-[6-(2-Dietilamino-etilamino)-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metilfenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1-[6-(2-Dietilamino-etilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-[4-Meti1-3-(1-{6-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil-amino]-pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil] 3-trifluorometil-benzamida, N-[4-Meti1-3-(1-{6-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil-amino]-pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil] 3-trifluorometil-benzamida, 30 ΡΕ1899329 Ν— [3— (1—{6— [ (l-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometilbenzamida, N— [3— (1—{6— [ (l-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-4-metilfenil]-3-trifluorometil-benzamida, N-[3-(1—{6 —[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-l-ilamino]-pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida, N-(4-Meti1-3-{1-[6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-{6-[2-(2-Cloro-6-metilfenilamino)-benzoimidazol-l-il]-pirimidin-4-il}-2-metil-N'-(2-morfolin-4-il-etil)-pirimidino-4,6-diamina, N-{6-[2-(2-Cloro-6-metil-fenilamino)-benzoimidazol-l-il]-pirimidin-4-il}-5-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-pirimidino-4,6-diamina, [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il] -(4-bromo-2-metil-fenil)-amina, [1-(6-Aminopirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina, 31 ΡΕ1899329 [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-amina, [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il] -(2-bromo-4,6-dimetil-fenil)-amina, [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]- (4-bromo-2-cloro-6-metil-fenil)-amina, [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(3-bromo-2,4,6-trimetil-fenil)-amina, 2-(4-(6-[6-(2-Cloro-benzoimidazol-l-il)-pirimidin-4-il-amino]-2-metil-pirimidin-4-il}-piperazin-l-il)-etanol, 2-[4-(6—{6—[2-(5-Metoxi-2-metil-fenilamino)-benzoimidazol-1 — i1]-pirimidin-4-ilamino}-2-metil-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-etanol, 2-[4-(6—{6—[2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-benzoimidazol-1 — i1]-pirimidin-4-ilamino}-2-metil-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-etanol, 2-[4-(2-Meti1-6-(6-(2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-benzoimidazol-l-il]-pirimidin-4-ilamino}-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-etanol, 32 ΡΕ1899329 2-[4-(6—{6—[2-(3-Cloro-2,6-dimetil-fenilamino)-benzoimidazol-l-il]-pirimidin-4-ilamino}-2-meti1-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-etanol, N-(3-{3-[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1-[6-(1-Hidroximeti1-2-metil-propilamino)-pirimidin 4 — i1]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1-[6-(2,3-Di-hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1-[6-(2-Metoxi-etilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro- metilbenzamida, N-(4-Meti1-3-{1-[6-(2-piridin-2-il-etilamino)-pirimidin-4 il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1-[6-(4-Amino-ciclo-hexilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, 33 ΡΕ1899329 3-{3-[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-3H-imidazo[ 4,5-b]piridin-2-ilamino}-4-metil-N-(3-trifluoro-metil-fenil)-benzamida, Ácido 2,5-dimetil-2H-pirazole-3-carboxílico, [4-metil-3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-amida, Ácido 5-terc-butil-tiofeno-2-carboxílico, [4-metil-3-(1 pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-amida, 2-tert-Butil-N-[4-metil-3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-isonicotinamida, Ácido 5-metil-isoxazole-3-carboxilico, [4-metil-3-(1 pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-amida, N-(3—{1—[6-(4-Dimetilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1-(6-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1-(6-Amino-5-metil-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida, N-[4-Metil-3-(1-{5-metil-6-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida, 34 ΡΕ1899329 N-[4-Metil-3-(1-{5-metil-6-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida, e N-(3-{1-[6-(4-Dietilamino-butilamino)-5-metil-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida.
Mais compostos da invenção estão descritos nos Exemplos e na Tabela I, infra.
Farmacologia e Utilidade
Os compostos da invenção modulam a actividade de quinase e, como tal, são úteis para o tratamento de doenças ou patologias em que quinases contribuem para a patologia e/ou sintomatologia da doença. Exemplos de quinases que são inibidas pelos compostos e composições aqui descritos e contra as quais os métodos aqui descritos são úteis incluem, mas não estão limitadas às quinases Alk, Abl, BRK, Blk, BMX, CSK, c-Src, c-Raf, EGFR, Fes, FGFR3, Fms, Fyn, IGF-IR, IR, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JAK2, JAK3, KDR, Lck, Met, p7 OS 6K, Ros, Rskl, SAPK2oc, SAPK23, SAPK3, SIK, Tie2, TrkB e/ou WNK3. A tirosina quinase de Abelson (i.e., Abl, c-Abl) está envolvida na regulação do ciclo celular, na resposta celular ao stress genotóxico e na transmissão de 35 ΡΕ1899329 informação sobre o ambiente celular através de sinalização de integrina. Globalmente, parece que a proteína Abl desempenha um papel complexo como um módulo celular que integra sinais de várias fontes extracelulares e intracelulares e que influencia decisões relativas ao ciclo celular e apoptose. A tirosina quinase de Abelson inclui derivados de subtipos, tais como a BCR-Abl (oncoproteína) de fusão quimérica com actividade de tirosina quinase desregulada ou a v-Abl. A BCR-Abl é crítica na patogénese de 95% das leucemias mielogéneas crónicas (CML) e 10% das leucemias linfocíticas agudas. O STI-571 (Gleevec) é um inibidor da tirosina quinase BCR-Abl oncogénica e é utilizado para o tratamento de leucemia mielóide crónica (CML). Contudo, alguns doentes no estádio de crise explosiva de CML são resistentes ao STI-571 devido a mutações na quinase BCR-Abl. Até à data foram descritas mais de 22 mutações, sendo as mais comuns G250E, E255V, T315I, F317L e M351T.
Os compostos da presente invenção inibem a quinase abl, especialmente a quinase v-abl. Os compostos da presente invenção também inibem a quinase BCR-Abl do tipo silvestre e mutações da quinase BCR-Abl e são assim adequados para os tratamentos de cancro e doenças tumorais positivos a Bcr-abl, tais como leucemias (especialmente leucemia mielóide crónica e leucemia linfoblástica aguda, onde são especialmente encontrados mecanismos de acção apoptóticos) e também mostram efeitos sobre o subgrupo das células estaminais leucémicas, bem como potencial para a 36 ΡΕ1899329 purificação destas células in vitro após remoção das referidas células (por exemplo, remoção da medula óssea) e reimplantação dessas células depois de terem sido eliminadas as células cancerígenas (por exemplo, reimplantação de células de medula óssea purificadas). A via de sinalização Ras-Raf-MEK-ERK media a resposta celular a sinais de crescimento. Ras sofre mutação a uma forma oncogénica em ~15% dos cancros em seres humanos. A família Raf pertence à serina/treonina proteína quinase e inclui três membros, A-Raf, B-Raf e c-Raf (ou Raf-1) . 0 foco na Raf ser um fármaco alvo foi centrado na relação da Raf como um efector a jusante de Ras. Contudo, dados recentes sugerem que a B-Raf pode ter um papel proeminente na formação de determinados tumores sem nenhum requisito de um alelo de Ras activado (Nature 417, 949-954 (01 Jul 2002) . Em particular, foram detectadas mutações na B-Raf numa grande percentagem de melanomas malignos.
Os tratamentos médicos existentes para melanoma estão limitados quanto à sua eficácia, especialmente para melanomas de último estádio. Os compostos da presente invenção também inibem os processos celulares envolvendo a quinase b-Raf, proporcionando uma nova oportunidade terapêutica para o tratamento de cancros em seres humanos, especialmente para o melanoma.
Os compostos da presente invenção também inibem 37 ΡΕ1899329 os processos celulares envolvendo a quinase c-Raf. A c-Raf é activada pelo oncogene ras, que está mutado num grande número de cancros em seres humanos. Portanto a inibição da actividade de quinase de c-Raf pode proporcionar uma forma de prevenir o crescimento tumoral mediado por ras [Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)]. 0 PDGF (factor de crescimento derivado de plaquetas) é um factor de crescimento de ocorrência muito comum, que desempenha um papel importante no crescimento normal e também na proliferação celular patológica, como se observa na carcinogénese e em doenças das células do músculo liso de vasos sanguíneos, por exemplo na aterosclerose e na trombose. Os compostos da invenção podem inibir a actividade do receptor de PDGF (PDGFR) e são, portanto, adequados para o tratamento de doenças tumorais, como gliomas, sarcomas, tumores da próstata e tumores do cólon, mama e ovário.
Os compostos da presente invenção, podem ser utilizados não só como uma substância inibidora tumoral, por exemplo, no cancro do pulmão de células pequenas, mas também como um agente para tratar doenças proliferativas não malignas, como aterosclerose, trombose, psoríase, escleroderma e fibrose, bem como para a protecção de células estaminais, por exemplo para combater o efeito hemotóxico de agentes quimioterapêuticos, como 5-fluo-ruracilo, e na asma. Os compostos da invenção podem ser especialmente utilizados para o tratamento de doenças que respondem a uma inibição da quinase receptora de PDGF. 38 ΡΕ1899329
Os compostos da presente invenção mostram efeitos úteis no tratamento de doenças que surgem como um resultado de transplantação, por exemplo, transplantação alogénica, especialmente rejeição de tecidos como especialmente, bronquiolite obliterante (OB), i.e. uma rejeição crónica a transplantes de pulmão alogénicos. Em contraste com os doentes sem OB, os que têm OB frequentemente mostram uma concentração de PDGF elevada em fluidos de lavagem bronquioalveolar.
Os compostos da presente invenção também são eficazes em doenças associadas à migração e proliferação de células do músculo liso vascular (em que PDGF e PDGF-R frequentemente também desempenham um papel), como reste-nose e aterosclerose. Estes efeitos e as suas consequências para a proliferação ou migração de células do músculo liso vascular in vitro e in vivo podem ser demonstrados pela administração dos compostos da presente invenção e também por investigação dos seus efeitos no espessamento da íntima vascular após lesão mecânica in vivo. A família trk dos receptores de neurotrofina (trkA, trkB, trkC) promove a sobrevivência, crescimento e diferenciação de tecidos neuronais e não neuronais. A proteína TrkB é expressa em células do tipo neuroendócrino no intestino delgado e cólon, nas células alfa do pâncreas, nos monócitos e macrófagos dos nódulos linfáticos e do baço e nas camadas granulares da epiderme (Shibayama e 39 ΡΕ1899329
Koizumi, 1996). A expressão da proteína TrkB foi associada a uma progressão desfavorável de tumores de Wilms e de neuroblastomas. Além disso, a TkrB é expressa em células da próstata cancerosas, mas não em células normais. A via de sinalização a jusante dos receptores de trk envolve a cascata de activação de MAPK através dos genes Shc, Ras activado, ERK-1 e ERK-2 e a via de transdução de gamai de PLC (Sugimoto et al., 2001). A quinase c-Src transmite sinais oncogénicos de muitos receptores. Por exemplo, a sobre-expressão de EGFR ou HER2/neu em tumores leva à activação constitutiva da c-src, que é caracterí stica de células malignas, mas está ausente de células normais. Por outro lado, murganhos deficientes na expressão de c-src apresentam um fenotipo osteopetrótico, indicando uma participação chave da c-src na função dos osteoclastos e um possível envolvimento em doenças relacionadas. A quinase da família Tec, Bmx, uma proteína tirosina quinase de tirosina não receptora, controla a proliferação de células cancerosas epiteliais mamárias.
Demonstrou-se que o receptor 3 do factor de crescimento de fibroblastos exerce um efeito regulador negativo no crescimento ósseo e uma inibição da proliferação de condrócitos. A displasia tanatofórica é causada por diferentes mutações no receptor de factor de crescimento de fibroblastos e uma mutação, TDII FGFR3, tem 40 ΡΕ1899329 uma actividade de tirosina quinase constitutiva que activa o factor de transcrição Statl, levando à expressão de um inibidor do ciclo celular, paragem do crescimento e desenvolvimento ósseo anormal (Su et al. , Nature, 1997, 386, 288-292). O FGFR3 também é frequentemente expresso em cancros do tipo mieloma múltiplo. Os inibidores da actividade de FGFR3 são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ou auto-imunes mediadas por células T incluindo, mas não limitadas a artrite reumatóide (RA) , artrite por colagénio de tipo II, esclerose múltipla (MS), lupus eritematoso sistémico (SLE), psoriase, diabetes com início juvenil, doença de Sjogren, doença da tiróide, sarcoidose, uveíte auto-imune, doença inflamatória do intestino (doença de Crohn e colite ulcerosa), doença celíaca e miastenia grave. A actividade de quinase do soro e regulada por glucocorticóides (SGK) está correlacionada com a actividade alterada dos canais iónicos, em particular, a dos canais de sódio e/ou potássio e os compostos da invenção podem ser úteis para o tratamento da hipertensão.
Lin et al. (1997) J. Clin. Invest. 100, 8:2072- 2078 e P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834, demonstraram uma inibição do crescimento tumoral e vascularização e também uma redução das metástases pulmonares durante infecções adenovirais ou durante injecções do domínio extracelular de Tie-2 (Tek) em modelos de xenoenxertos de tumor da mama e melanoma. Os inibidores de Tie2 podem ser utilizados em 41 ΡΕ1899329 situações em que a neovascularização ocorre inapropria-damente (i.e. na retinopatia diabética, inflamação crónica, psoriase, sarcoma de Kaposi, neovascularização crónica devida a degeneração macular, artrite reumatóide, hemangioma infantil e cancros). A Lck desempenha um papel na sinalização das células T. Murganhos que carecem do gene de Lck têm uma fraca aptidão para desenvolver timócitos. A função de Lck
como um activador positivo da sinalização de células T sugere que inibidores de Lck podem ser úteis para o tratamento de doenças auto-imunes como a artrite reumatóide.
As JNKs, juntamente com outras MAPKs, foram implicadas como tendo um papel na mediação da resposta celular a cancro, agregação de plaquetas induzida por trombina, doenças de imunodeficiência, doenças autoimunes, morte celular, alergias, osteoporose e doenças cardíacas. Os alvos terapêuticos relacionados com a activação da via de JNK incluem leucemia mielogénea crónica (CML), artrite reumatóide, asma, osteoartrite, isquémia, cancro e doenças neurodegenerativas. Como um resultado da importância da activação de JNK associada à doença hepática ou episódios de isquémia hepática, os compostos da invenção também podem ser úteis para tratar várias doenças hepáticas. Um papel para a JNK nas doenças cardiovasculares, como enfarte do miocárdio ou insuficiência cardíaca congestiva, também foi descrita, assim como foi demonstrado que a JNK media as respostas hipertrófica a várias formas de stress 42 ΡΕ1899329 cardíaco. Foi demonstrado que a cascata da JNK também desempenha um papel na activação de células T, incluindo a activação do promotor IL-2. Assim, os inibidores de JNK podem tem valor terapêutico na alteração de respostas imunes patológicas. Também foi estabelecido um papel para a activação de JNK em vários cancros, sugerindo a utilização potencial de inibidores de JNK no cancro. Por exemplo, a JNK activada constitutivamente está associada à tumorigénese mediada por HTLV-1 [Oncogene 13:135-42 (1996) ] . A JNK pode desempenhar um papel no sarcoma de Kaposi (KS). Outros efeitos proliferativos de outras citoquinas implicadas na proliferação de KS, como o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), IL-6 e TNFa, também podem ser mediados pela JNK. Além disso, a regulação do gene c-jun em células transformadas por BCR-ABL p210 corresponde à actividade de JNK, sugerindo um papel para inibidores de JNK no tratamento de leucemia mielogénea crónica (CML) [Blood 92:2450-60 (1998)].
Crê-se que determinados estados proliferativos anormais estão associados à expressão de raf e, portanto, acredita-se responderem à inibição da expressão de raf. Níveis anormalmente altos de expressão da proteína raf também estão implicados na transformação e proliferação celulares anormais. Crê-se também que esses estados proliferativos anormais são responsáveis pela inibição da expressão de raf. Por exemplo, crê-se que a expressão da proteína c-raf desempenha um papel na proliferação celular anormal, uma vez que foi descrito que 60% de todas as 43 ΡΕ1899329 linhas celulares de carcinoma do pulmão exprimem níveis invulgarmente altos de ARNm e proteína c-raf. Mais exemplos de estados proliferativos anormais são doenças hiperproliferativas, como cancros, tumores, hiperplasia, fibrose pulmonar, angiogénese, psoríase, aterosclerose e proliferação de células do músculo liso nos vasos sanguíneos, como estenose ou restenose após angioplastia. A via de sinalização celular da qual a raf é uma parte foi também implicada em doenças inflamatórios caracterizadas por proliferação de células T (activação e crescimento de células T), como a rejeição de enxertos de tecidos, choque endotóxico e nefrite glomerular, por exemplo.
As proteínas quinases activadas por stress (SAPKs) são de uma família de proteínas quinases que representam o penúltimo passo nas vias de transdução de sinais que resultam em activação do factor de transcrição c-jun e expressão de genes regulados por c-jun. Em particular, c-jun está envolvida na transcrição de genes que codificam proteínas envolvidas na reparação de ADN que é danificado devido a insultos genotóxicos. Portanto, agentes que inibem a actividade de SAPK numa célula impedem a reparação do ADN e sensibilizam a célula aos agentes que induzem lesões ao ADN ou inibem a síntese do ADN e induzem a apoptose de uma célula ou que inibem a proliferação celular.
As proteínas quinases activadas por mitogénio (MAPKs) são membros de vias de transdução de sinais 44 ΡΕ1899329 conservadas que activam os factores de transcrição, factores de tradução e outras moléculas alvo em resposta a uma variedade de sinais extracelulares. As MAPKs são activadas através de fosforilação num motivo de dupla fosforilação tendo a sequência Thr-X-Tyr por proteínas quinases activadas por mitogénio (MKKs). Em eucariotas superiores, o papel fisiológico da sinalização de MAPK foi correlacionado com eventos celulares, como proliferação, oncogénese, desenvolvimento e diferenciação. Consequentemente, a aptidão para regular a transdução de sinais através destas vias (particularmente a via de MKK4 e MKK6) poderia levar ao desenvolvimento de tratamentos e terapêuticas preventivas para doenças humanas associadas à sinalização de MAPK, como doenças inflamatórias, doenças auto-imunes e cancro. A família de proteínas quinases ribossomais humanas S6 consiste em pelo menos 8 elementos (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K e p70S6Kb) . As proteínas quinases S6 de proteína ribossomal desempenham funções pleotrópicas importantes, entre elas está um papel chave na regulação da tradução de ARNm durante a biossíntese de proteínas (Eur. J. Biochem., 2000 November; 267(21):6321-30, Exp. Cell Res., Nov. 25, 1999; 253(1):100-9, Mol. Cell Endocrinol. May 25, 1999; 151(1-2):65-77). A fosforilação da proteína ribossomal S6 por p70S6 também foi implicada na regulação da motilidade celular (Immunol. Cell Biol. 2000 August; 78(4):447-51) e crescimento celular (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000; 65:101-27) e 45 ΡΕ1899329 consequentemente pode ser importante em metástase tumoral, a resposta imune e a reparação de tecidos, bem como noutros estados patológicos.
As SAPK's (também denominadas "quinases N-terminais jun" ou "JNK") são uma família de proteínas quinases que representam o penúltimo passo em vias de transdução de sinais que resultam na activação do factor de transcrição c-jun e expressão de genes reguladas por c-jun. Em particular, a c-jun está envolvida na transcrição de genes que codificam proteínas envolvidas na reparação de ADN que está danificado devido a insultos genotóxicos. Agentes que inibem a actividade de SAPK numa célula impedem a reparação do ADN e sensibilizam a célula para as modalidades terapêuticas de cancro que actuam por indução de lesões no ADN. A BTK desempenha um papel em doenças auto-imunes e/ou inflamatórias, como lupus eritematoso sistémico (SLE), artrite reumatóide, vasculite múltipla, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), miastenia grave e asma. Devido ao papel da BTK na activação de células B, inibidores de BTK são úteis como inibidores da actividade patogénica mediada por células B, como a produção de auto-anticorpos, e são úteis para o tratamento de linfoma e leucemia das células B. A CHK2 é um elemento da família das quinases de verificação de serina/treonina proteínas quinases e está 46 ΡΕ1899329 envolvida num mecanismo utilizado para a vigilância de lesões ao ADN, como as lesões causadas por agentes mutagénicos ambientais e espécies de oxigénio reactivas endógenas. Como resultado, está implicada como um supressor tumoral e alvo para terapêutica do cancro. A CSK influencia o potencial metastático de células cancerígenas, particularmente cancro do cólon. A Fes é uma proteína tirosina quinase não receptora que foi implicada numa variedade de vias de transdução de sinais de citoquinas, bem como diferenciação de células mielóides. A Fes é também um componente chave da maquinaria de diferenciação de granulócitos. A actividade da tirosina quinase receptora Flt3 está implicada em leucemias e síndrome mielodisplásica. Em aproximadamente 25% das AML, as células leucémicas expressam uma forma constitutivamente activa de tirosina quinase FLT3 autofosforilada (p) na superfície celular. A actividade de p-FLT3 confere vantagens de crescimento e sobrevivência às células leucémicas. Os doentes com leucemia aguda, cujas células leucémicas expressam actividade de quinase p-FLT3, têm um resultado clínico global fraco. A inibição da actividade da quinase p-FLT3 induz apoptose (morte celular programada) das células leucémicas.
Os inibidores de IKKa e ΙΚΚβ (1 & 2) são agentes terapêuticos para doenças que incluem artrite reumatóide, 47 ΡΕ1899329 rejeição de transplantes, doença inflamatória do intestino, osteoartrite, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, aterosclerose, psoriase, esclerose múltipla, acidente vascular, lupus eritematoso sistémico, doença de Alzheimer, isquémia cerebral, lesão cerebral traumática, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, hemorragia subaracnóide ou outras doenças ou patologias associadas à produção excessiva de mediadores inflamatórios no cérebro e sistema nervoso central. A Met está associada à maioria dos tipos dos principais cancros humanos e a expressão está frequentemente correlacionada com um mau prognóstico e metástase. Os inibidores de Met são agentes terapêuticos para doenças que incluem cancros, como cancro do pulmão, NSCLC (cancro do pulmão de células não pequenas), cancro do osso, cancro do pâncreas, cancro da pele, cancro da cabeça e pescoço, melanoma cutâneo ou intra-ocular, cancro do útero, cancro do ovário, cancro do recto, cancro da região anal, cancro do estômago, cancro do cólon, cancro da mama, tumores ginecológicos (e.g. sarcomas uterinos, carcinoma dos tubos de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina ou carcinoma da vulva), doença de Hodgkin, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do sistema endócrino (e.g., cancro da tiróide, paratiróide ou glândulas suprarrenais), sarcomas dos tecidos moles, cancro da uretra, cancro do pénis, cancro da próstata, leucemia crónica ou aguda, tumores sólidos da infância, linfomas linfociticos, cancro da 48 ΡΕ1899329 bexiga, cancro do rim ou ureter (e.g., carcinoma das células renais, carcinoma da pélvis renal), doença maligna pediátrica, neoplasias do sistema nervoso central (e.g., linfoma do CNS primário, tumores do eixo espinal, glioma do tronco cerebral ou adenomas da pituitária), cancros do sangue, como leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, etc., esófago de Barrett (sindrome pré-maligna), doença cutânea neoplásica, psoriase, micoses fungóides e hipertrofia benigna da próstata, doenças relacionadas com a diabetes como retinopatia diabética, isquémia retiniana e neovascularização retiniana, cirrose hepática, doença cardiovascular como aterosclerose, doença imunológica como doença auto-imune e doença renal. Preferencialmente, a doença é cancro, como leucemia mielóide aguda e cancro colorrectal. A quinase 2 relacionada com Nima (Nek2) é uma proteína quinase regulada pelo ciclo celular com actividade máxima no início da mitose que se localiza no centrossoma. Estudos funcionais implicaram a Nek2 na regulação da separação do centrossoma e formação de fusos. A proteína Nek2 está elevada 2 a 5 vezes em linhas celulares derivadas de uma gama de tumores humanos, incluindo os de origem no colo do útero, ovário, próstata e particularmente mama.
As doenças ou patologias mediadas por p70S6K incluem, mas não estão limitadas a doenças proliferativas, como cancro e esclerose tuberosa. 49 ΡΕ1899329
De acordo com o que foi referido acima, a presente invenção proporciona ainda um método para prevenção ou tratamento de quaisquer doenças ou patologias descritas acima num indivíduo necessitado desse tratamento, método esse que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz (Ver "Administração e composições farmacêuticas", infra) de um composto da presente invenção ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Para qualquer das utilizações referidas acima, a dosagem requerida vai variar dependendo do modo de administração, da patologia específica a ser tratada e do efeito desejado.
Administração e composições farmacêuticas
Em geral, os compostos da invenção vão ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes por qualquer um dos modos usuais e aceitáveis conhecidos na arte, quer individualmente ou em associação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente, dependendo da gravidade da doença, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto utilizado e de outros factores. Em geral, resultados satisfatórios são indicados como sendo obtidos sistemicamente em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg de peso corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, e.g. seres humanos, está na gama de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenien- 50 ΡΕ1899329 temente administrados, e.g. em doses divididas até quatro vezes por dia ou em forma retardada. Formas de dosagem unitárias adequadas para administração oral compreendem de cerca de 1 a 50 mg de ingrediente activo.
Os compostos da invenção podem ser administrados como composições farmacêuticas por qualquer via convencional, em particular entericamente, e.g. oralmente, e.g. na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parentericamente, e.g. na forma de soluções ou suspensões injectáveis, topicamente, e.g. na forma de loções, geles, pomadas ou cremes, ou numa forma nasal ou de supositório. As composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção em forma livre ou numa forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas de uma maneira convencional por métodos de mistura, granulação ou revestimento. Por exemplo, composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente activo conjuntamente com a) diluentes, e.g. lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, e.g. sílica, talco, ácido esteárico, o seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos c) aglutinantes, e.g. silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanta, metilcelulose, carboxi-metilcelulose de sódio ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, e.g. amidos, agar, ácido algínico ou o seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) 51 ΡΕ1899329 absorventes, corantes, aromas e edulcorantes. As composições injectáveis podem ser soluções ou suspensões isotónicas aquosas e os supositórios podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões oleosas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, como agentes conservantes, estabilizantes, molhantes ou emulsi-onantes, promotores de dissolução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um veiculo. Um veiculo pode incluir solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar na passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de um penso compreendendo um membro de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira para controle da velocidade de administração do composto na pele do hospedeiro a uma velocidade controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado e meios para fixar o dispositivo à pele. Também podem ser utilizadas as formulações transdérmicas de matriz. Formulações adequadas para aplicação tópica, e.g. na pele e olhos, são preferencialmente soluções aquosas, pomadas, cremes ou geles bem conhecidos na arte. Estes podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes para intensificação da tonicidade, tampões e conservantes.
Os compostos da invenção podem ser administrados 52 ΡΕ1899329 em quantidades terapeuticamente eficazes em associação com um ou mais agentes terapêuticos (associações farmacêuticas) . Por exemplo, podem ocorrer efeitos sinérgicos com outras substâncias imunomoduladoras ou anti-inflamatórias, por exemplo quando utilizadas em associação com ciclos-porina, rapamicina ou ascomicina, ou os seus análogos imunossupressores, por exemplo ciclosporina A (CsA), ci-closporina G, FK-506, rapamicina ou compostos comparáveis, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexa-to, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenó-lico, micofenolato mofetil, 15-desoxi-espergualina, anticorpos imunossupressores, especialmente anticorpos mono-clonais para receptores de leucócitos, por exemplo, MHC, CD2, CD3, C04, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 ou os seus ligandos ou outros compostos imunomoduladores, como CTLA41g. Quando os compostos da invenção são administrados em conjunto com outras terapêuticas, as dosagens dos compostos co-administrados, é claro, vão variar dependendo do tipo de co-fármaco utilizado, do fármaco especifico utilizado, da patologia a ser tratada e assim por diante. A invenção também proporciona associações farmacêuticas, e.g. um kit compreendendo a) um primeiro agente que é um composto da invenção tal como aqui descrito, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável e b) pelo menos um co-agente. 0 kit pode compreender instruções para sua administração.
Os termos co-administração" ou "administração 53 ΡΕ1899329 combinada" ou outros semelhantes, tal como aqui utilizados, pretendem abranger a administração dos agentes terapêuticos seleccionados a um único doente e pretendem incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo. 0 termo "associação farmacêutica", tal como aqui utilizado, significa um produto que resulta da mistura ou associação de mais de um ingrediente activo e inclui associações fixas e não fixas dos ingredientes activos. 0 termo "associação fixa" significa que os ingredientes activos, e.g. um composto da presente invenção e um co-agente, são ambos administrados a um doente simultaneamente na forma de uma entidade ou dosagem única. 0 termo "associação não fixa" significa que os ingredientes activos, e.g. um composto da presente invenção e um co-agente, são ambos administrados a um doente como entidades separadas, quer simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente sem nenhuns limites de tempo específicos, em que essa administração proporciona níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no organismo do doente. Esta última também se aplica à terapêutica de mistura, e.g. a administração de 3 ou mais ingredientes activos.
Processos para a preparação de compostos da invenção A presente invenção também inclui processos para 54 ΡΕ1899329 a preparação de compostos da invenção. Nas reacções descritas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reactivos, por exemplo grupos hidroxilo, amino, imuno, tio ou carboxilo, quando esses são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reacções. Podem ser utilizados grupos protectores convencionais de acordo com a prática corrente, por exemplo, ver T.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados procedendo como no Esquema reaccional I seguinte:
Esquema reaccional I
em que Ri, R2, R3, R<w nem são como definidos para a Fórmula I no Sumário da Invenção. Um composto de Fórmula I pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula 2 com um composto de fórmula 3 na presença de uma base adequada (e.g., DIPEA ou outra semelhante) e um solvente adequado (e.g., butanol, THF, DMF ou outros semelhantes). 55 ΡΕ1899329 A reacção decorre numa gama de temperaturas de cerca de 80 a cerca de 120°C e pode levar até cerca de 20 horas para ficar completa.
Exemplos pormenorizados da síntese de um composto da presente invenção podem ser encontrados nos Exemplos, infra.
Processos adicionais para preparação de compostos da invenção
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por reacção da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado por reacção da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável.
Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparadas utilizando sais dos materiais de iniciação ou intermediários.
As formas de sal de ácido livre ou de base livre dos compostos da invenção podem ser preparadas a partir da correspondente forma de sal de adição de base ou de sal de adição de ácido, respectivamente. Por exemplo, um composto da invenção numa forma de sal de adição de ácido pode ser 56 ΡΕ1899329 convertido na base livre correspondente por tratamento com uma base adequada {e.g., solução de hidróxido de amónio, hidróxido de sódio e outros semelhantes). Um composto da invenção numa forma de sal de adição de base pode ser convertido no ácido livre correspondente por tratamento com um ácido adequado (e.g., ácido clorídrico, etc.).
Os compostos da invenção na forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos da invenção por tratamento com um agente redutor (e.g., enxofre, dióxido de enxofre, trifenilfosfina, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, tricloreto ou tribrometo de fósforo, ou outros semelhantes) num solvente orgânico inerte adequado (e.g., acetonitrilo, etanol, dioxano aquoso ou outros semelhantes) a 0 a 80°C.
Os derivados pró-fármacos dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos pelas pessoas com conhecimentos correntes da matéria (e.g., para mais pormenores ver Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985) . Por exemplo, pró-fármacos apropriados podem ser preparados por reacção de um composto da invenção não derivatizado com um agente carbamilante adequado (e.g., 1,1-aciloxialquil-carbano-cloridato, carbonato de para-nitrofenilo ou outros semelhantes).
Os derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser preparados por meios conhecidos pelas pessoas 57 ΡΕ1899329 com conhecimentos correntes da matéria. Uma descrição pormenorizada de técnicas aplicáveis à criação de grupos protectores e a sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Os compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados ou formados durante o processo da invenção, como solvatos (e.g., hidratos). Os hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura de solventes aquoso/orgânico, utilizando solventes orgânicos como dioxina, tetra-hidrofurano ou metanol.
Os compostos da invenção podem ser preparados como os seus estereoisómeros individuais por reacção de uma mistura racémica do composto com um agente de resolução opticamente activo para formar um par de por compostos diastereoisoméricos, separação dos diastereóeros e recuperação dos enantiómeros opticamente puros. Embora a resolução de enantiómeros possa ser realizada utilizando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos da invenção, são preferidos complexos dissociáveis (e.g., sais diastereoméricos cristalinos). Os diastereómeros têm propriedades físicas distintas (e.g., pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reactividade, etc.) e podem ser prontamente separados tirando partido dessas dissemelhanças. Os diastereómeros podem ser separados através de cromatografia ou, preferencialmente, 58 ΡΕ1899329 técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças de solubilidade. 0 enantiómero opticamente puro é então recuperado, juntamente com o agente de resolução, através de qualquer meio prático que não vá resultar em race-mização. Uma descrição mais pormenorizada das técnicas aplicáveis à decomposição de estereoisómeros de compostos a partir da sua mistura racémica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.
Em resumo, os compostos da presente invenção podem ser preparados através de um processo que envolve: (a) o do esquema reaccional I; e (b) opcionalmente conversão de um composto da invenção num sal farmaceuticamente aceitável; (c) opcionalmente conversão de uma forma de sal de um composto da invenção numa forma de não sal; (d) opcionalmente conversão de uma forma não oxidada de um composto da invenção num N-óxido farmaceu-ticamente aceitável; (e) opcionalmente conversão de uma forma de N-óxido de um composto da invenção na sua forma não oxidada; 59 ΡΕ1899329 (f) opcionalmente resolução de um isómero individual de um composto da invenção a partir de uma mistura de isómeros; (g) opcionalmente conversão de um composto da invenção não derivatizado num derivado pró-fármaco farma-ceuticamente aceitável; e (h) opcionalmente conversão de um derivado de pró-fármaco de um composto da invenção na sua forma não derivatizada.
Na medida em que a produção dos materiais de partida não está particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados analogamente a métodos conhecidos na arte ou conforme descrito nos Exemplos aqui apresentados adiante.
Um especialista na matéria vai compreender que as transformações acima referidas são apenas representativas de métodos para a preparação dos compostos da presente invenção e que outros métodos bem conhecidos podem ser analogamente utilizados.
Exemplos A presente invenção é adicionalmente exemplificada, mas não limitada, pelos exemplos seguintes que ilustram a preparação de compostos de acordo com a invenção. 60 ΡΕ1899329
Exemplo 1 3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-4-metil-N-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-3-trifluoro-metil-fenil]-benzamida
Síntese de 2-cloro-l-(6-cloro-pirimidin-4-il)-1H- benzoimidazole
À solução de 2-cloro-lH-benzoimidazole (3,0 g, 19, 67 mmol) em 10 mL de DMF a 0°C sob atmosfera de árgon adiciona-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 1,18 g, 29,5 mmol) em porções. Após 20 minutos, adiciona-se 4,6-dicloro-pirimidina (3,3 g, 22,1 mmol). A mistura reaccional resultante é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura reaccional é tratada com 120 mL de água e extraída três vezes com 100 mL de diclorometano. Os extractos orgânicos são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secos sobre MgS04. A filtração e concentração a pressão reduzida, seguida por cromatografia 61 ΡΕ1899329 rápida em sílica (gradiente de 0% de EtOAc/hexanos a 20% de EtOAc/hexanos) dá o composto em epígrafe como um pó branco: Rf =0,35 (20% de EtOAc/hexanos); 1H RMN 400 MHz (DMSO-de) δ 9,26 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 7, 80-7,72 (m, 2H) , 7,43-7,37 (m, 2H); MS m/z 265,1 (M + 1). Síntese de 6-(2-cloro-benzoimidazol-l-il)- pirimidin-4-ilamina
Uma mistura de 2-cloro-l-(6-cloro-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazole (500 mg, 1,89 mmol) e 10 mL de am-níaco 2 M em 2-propanol é aquecida a 50°C num tubo selado de um dia para o outro. A mistura reaccional é depois arrefecida até a temperatura ambiente, concentrada e tratada com 10 mL de H2O. O sólido é recolhido por filtração e lavado com água, seco para dar o composto em epígrafe como um sólido: 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H) , 7,72- 7,67 (m, 1H) , 7, 60-7,55 (m, 1H) , 7,44 (s, 2 H) , 7,37-7,31 (m, 2 H) , 6,71 (dd, J = 1,2 Hz, 1H) ; MS m/z 246, 1 (M+l). Síntese de 2-metil-l-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil}-lH-imidazole
62 ΡΕ1899329 À solução de imidazole (2,20 g, 26,8 mmol) em 20 mL de DMF a 0°C sob atmosfera de árgon é adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 1,43 g, 35,7 mmol) em porções. Após 15 min, adiciona-se 1-fluoro-4-nitro-2-trifluorometil-benzeno (5,0 g, 23,9 mmol). A mistura reaccional resultante é deixada aquecer até à temperatura ambiente e a agitação mantida durante 2 horas. Depois, a mistura reaccional é vertida em 100 mL de solução saturada de NaHCC>3, extraída três vezes com 150 mL de acetato de etilo. Os extractos orgânicos são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secos sobre MgS04. A filtração e concentração a pressão reduzida deu o composto em epígrafe como um pó branco, que é utilizado directamente no passo seguinte sem purificação adicional. Síntese de 4-(2-metil-imidazol-l-il)-3-trifluoro-metil-fenilamina
Dissolve-se 2-metil-l-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-lH-imidazole (6,0 g, 22,1 mmol) em etanol (100 mL). Após hidrogenação catalisada por paládio (10% em peso sobre carvão activado, húmido, tipo Degussa, 1 g) sob um 63 ΡΕ1899329 balão de H2 a 1 atm de um dia para o outro, a mistura reaccional é filtrada através de uma camada de celite e lavada com etanol. 0 filtrado e lavagens combinados são concentrados para dar o composto em epígrafe, que é utilizado na reacção seguinte sem qualquer purificação adicional. Síntese de 3-amino-4-metil-N-[4-(2-metil-imida-zol-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-benzamida
A uma solução de 4-(2-metil-imidazol-l-il)-3-trifluorometilfenilamina (1,0 g, 4,15 mmol), trietilamina (1,74 mL, 12,5 mmol) em CH2C12 anidro (60 mL) a 0°C adiciona-se cloreto de 4-metil-3-nitro-benzoílo (660 mL, 4,57 mmol) gota a gota. Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional é vertida em 100 mL de CH2C12 e 50 mL de solução saturada de NaHC03 com agitação rápida. Após 10 minutos, a mistura é partilhada numa ampola de separação e extraída três vezes com 100 mL de CH2C12. Os extractos orgânicos são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secos sobre MgS04. A filtração e concentração a pressão reduzida deu o composto 64 ΡΕ1899329 desejado, que é utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. 0 composto acima é dissolvido em etanol (100 mL). Após hidrogenação catalisada por paládio (10% em peso sobre carvão activado, húmido, tipo Degussa, 400 mg) sob um balão de H2 a 1 atm de um dia para o outro, a mistura reaccional é filtrada através de uma camada de celite e lavada com etanol. O filtrado e lavagens combinados são concentrados para dar o composto em epígrafe, que é utilizado na reacção seguinte sem qualquer purificação adicional . Síntese de 3- [ 1-(6-amino-pirimidin-4-il)-lH-ben-zoimidazol-2-ilamino]-4-metil-N-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-3-trifluorometil-fenil)-benzamida
Uma solução de 6-(2-cloro-benzoimidazol-l-il)-pirimidin-4-ilamina (15 mg, 0,056 mmol), 3-amino-4-metil-N-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-3trifluorometil-fenil]-benzamida (22 mg, 0, 059 mmol) e MeSCUH (11,0 pL, 0,17 mmol) em 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (0,2 mL) é aquecida a 80°C. Após agitação de um dia para o outro, a mistura reaccional 65 ΡΕ1899329
é arrefecida até à temperatura ambiente. A purificação por LC-MS de fase inversa deu o composto em epígrafe: 1H NMR 600 MHz (DMSO- -d6) δ 11,50-11, 00 (bs, 1H) , 10,90 (s, 1H) , 9, 02 (S, 1H) , 8,57 (s, 1H), 8, 55 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,37 (dd, J=8, 2, 2, 0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H) , 7, 87 (d, J = 8, 2 Hz, 1H) , 7, 81 (d, J =2, 0 Hz, 1H) , 7, 70 ( s, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,55 -7, 46 (m, 4H) , 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7, 27 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,22 (t, J =8,2 Hz , 1H )/ 2 ,46 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) ; : MS m/ z 584, 2 (M + 1) .
Exemplo 2 N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimida-zol-2-ilamino)-4-metil-fenil}-3-morfolin-4-il-5-trifluo-rometil-benzamida
Síntese de [1-(6-amino-pirimidin-4-il)-lH-benzo-imidazol-2-i]-(2-metil-5-nitro-fenil}-amina
66 ΡΕ1899329
Uma solução de 6-(2-cloro-benzoimidazol-l-il)-pirimidin-4-ilamina (110 mg, 0,45 mmol), 2-metil-4-nitro-fenilamina (103 mg, 0,68 mmol) e MeS03H (58,0 pL, 0,9 mmol) em 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (0,2 mL) é aquecida a 90°C. Após agitação durante 2 horas, a mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e é tratada com água (5 mL) . O sólido é recolhido por filtração e adicionalmente purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica (gradiente de 0% de MeOH/diclorometano até 10% de MeOH/diclorometano). O composto em epígrafe é obtido como um pó branco. Síntese de N3-[1-(6-amino-pirimidin-4-il)-lH-ben-zoimidazol-2-il]-4-metil-benzeno-l,3-diamina
[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(2-metil-5-nitrofenil)-amina (135 mg, 0,37 mmol) é dissolvida em etanol (30 mL) . Após hidrogenação catalisada por paládio (10% em peso sobre carvão activado, húmido, tipo Degussa, 22 mg) sob um balão de H2 a 1 atm, a mistura reaccional é filtrada através de uma camada de celite e lavada com etanol. O filtrado e lavagens combinados são 67 ΡΕ1899329 concentrados para dar o composto em epígrafe, que é utilizado na reacção seguinte sem qualquer purificação adicional. Síntese de N-{3-[1-(6-amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil)-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-benzamida
A uma solução de N3-[1-(6-amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-4-metil-benzeno-l,3-diamina (10,0 mg, 0,030 mmol), ácido 3-mortolin-4-il-5-trifluorometil-benzóico (10 mg, 0,036 mmol) e DIEA (21 pL, 0,12 mmol) em DMF (2 mL) adiciona-se HATU (13 mg, 0, 033 mmol) . Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, o solvente é removido em vácuo. O resíduo é dissolvido em DMSO (1 mL). A solução resultante é submetida à purificação por LC-MS de fase inversa para dar o composto em epígrafe.
Repetindo os procedimentos descritos nos exemplos acima, utilizando materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes compostos de Fórmula I, conforme identificados na Tabela 1. ΡΕ1899329 68
Tabela 1
ΡΕ1899329 69 (continuação)
ΡΕ1899329 70 (continuação)
ΡΕ1899329 71 (continuação)
ΡΕ1899329 72 (continuação)
ΡΕ1899329 73 (continuação)
ΡΕ1899329 - 74 - (continuação)
ΡΕ1899329 75 (continuação)
ΡΕ1899329 76 (continuação)
ΡΕ1899329 77 (continuação)
Carposto Numero Estrutura Dados Físioos XH ISMR 400 Mz (EMSO-ct) e/ou MS (m/z) 30 1¾. JC. JL Cl MS m/z 336,1 (M + 1) . 31 F3QO. ^ καηλ^ MS m/z 372,1 M + MS m/z 372,1 (M + 1) . 32 a MS m/z 356,1 (M + 1) . 33 ^γΟγ^ N^íjí HN'^^ MS m/z 380,2 (M + 1) . 34 0^ MS m/z 359,2 (M+ 1) . ΡΕ1899329 78 (continuação)
Carposto Numero Estrutura Dados Físioos XH 1SMR 400 Mz (EMSO-ct) e/ou MS (n?/z) 35 MS m/z 351,1 (M + 1) . 36 MS m/z 387,1 (M + 1) . 37 Of N^N HN'^^^SCi MS m/z 371,1 (M + 1) . 38 N^N MS m/z 395,2 (M + 1) . 39 H '<f « 0 H MS m/z 573,2 (M+ 1). ΡΕ1899329 79 (continuação)
Carposto Numero Estrutura Dados Físioos ISMR 400 Mz (EMSO-ct) e/ou MS (n?/z) 40 AÀ, - 1/ ú 0 isr í MS m/z 587,2 (M + 1) . 41 'VS o *^ΛΛ» si V d Ô MS m/z 601,1 (M + 1) . 42 LEI h i j -r d ô OH MS m/z 617,2 (M + 1) . 43 N^~'n H v o o MS m/z 569,2 (M + 1) . 44 W^« H^O^^X^^CP-J WA A H I X °X^1h MS m/z 588,2 (M + 1) . ΡΕ1899329 80 (continuação)
Carposto Numero Estrutura Dados Físioos XH 1SMR 400 Mz (EMSO-ct) e/ou MS (n?/z) 45 Us^ H V MS m/z 602,2 (M + 1) . 46 W Y S^StH MS m/z 587,2 (M + 1) . 47 Μ'-^Ν U I » I J )***{ Jt O q iN~” / MS m/z 601,1 (M + 1) . 48 W^H HíT^^ N MS m/z 574,2 (M + 1) . 49 MS m/z 395,1 (M + 1) . 50 XI MS m/z 395,1 (M + 1) . ΡΕ1899329 81 (continuação)
Carposto Numero Estrutura Dados Físioos XH ISMR 400 Mz (EMSO-ct) e/ou MS (m/z) 51 MS m/z 331,2 (M + 1) . 52 ΗίκΛ^ό"ΰ"Ηί"ν MS m/z 420,2 (M + 1) . 53 MS m/z 450,2 (M + 1) . 54 N XJ* MS m/z 470,2 (M + 1) . 55 MS m/z 504,1 (M + 1) . 56 XX \J O 'Nf ι MS m/z 602,2 (M + 1) . ΡΕ1899329 82 (continuação)
Carposto Numero Estrutura Dados Físioos ^H 1SMR 400 Mz (EMSO-ct) e/ou MS (m/z) 57 o & ô MS m/z 616,2 (M + 1) . 58 Y"| 9 Η3ΡίΛ,Λ^Μ M MS m/z 596,2 (M + 1) . 59 N^N gj.Ãss^K^^j 1 MS m/z 523,2 (M + 1) . 60 Η^Ή «/νΝΛ< N33* Λ“ί MS m/z 529,2 (M+ 1) . 61 x**n Νί^ζ^ν ν'^υ \„il~ .,. jLÂ JL n <Ur> MS m/z 498,2 (M + 1) . 62 n<F"n JkA X H 1/ MS m/z 496,2 (M + 1) . ΡΕ1899329 83 (continuação)
Carposto Numero Estrutura Dados Físioos XH 1SMR 400 Mz (EMSO-ct) e/ou MS (n?/z) 63 l l 1 h MS m/z 466,2 (M+ 1) . 64 o p MS m/z 594,2 (M + 1) . 65 γγ | MS m/z 519,2 (M + 1) . 66 MS m/z 576,2 (M + 1) . 67 €íy>v ΙΜ'^Ν HM ct3*%íO^^>^N d MS m/z 370,1 (M+ 1) . 68 i XI W**Ni H^H H|"Y 3 MS m/z 571,1 (M + 1) . ΡΕ1899329 84 (continuação)
Carposto Numero Estrutura Dados Físioos XH ISMR 400 Mz (EMSO-ct) e/ou MS (m/z) 69 «rr O MS m/z 421,2 (M + 1) . 70 σ^Ι .0^¾¾. a H MS m/z 436,2 (M + 1) . 71 MS m/z 477,2 (M + 1) . 72 MS m/z 478,2 (M + 1) . 73 Cfxt9Í5xN nn' MS m/z 504,1 (M + 1) . 74 HtT^T ^ A í 1 MS m/z 478,2 (M + 1) . ΡΕ1899329 85 (continuação)
Carposto Numero Estrutura Dados Físioos XH 1SMR 400 Mz (EMSO-ct) e/ou MS (m/z) 75 'Ί 1 ] HN-^^O· 1 MS m/z 474,3 (M + 1) . 76 Λ m^^fú %ΛΝΛΝ cf3 MS m/z 631,1 (M + 1) . 77 ,:^Μ 0 o MS m/z 527,2 (M + 1) . 78 k^lL MS m/z 541,2 (M+ 1) . 79 Ô £ h#*. O 0=3 MS m/z 574,2 (M + 1) . ΡΕ1899329 86 (continuação)
ΡΕ1899329 87 (continuação)
ΡΕ1899329 (continuação)
Carposto Numero Estrutura Dados Físioos XH ISMR 400 Mz (EMSO-ct) e/ou MS (m/z) 90 Λ HN-^NH Vy* 0¾ O CFj MS m/z 631,1 (M+ 1) . 91 s CÍ'v#N[ N^N MfV MS m/z 571,2 (M + 1) . 92 CS^j!^ O'·'"'} N^N ^ ^ - Αν,A. A^A". N MS m/z 571,2 (M + 1) . 93 HSjT5^ MS m/z 395,1 (M + 1). 94 MS m/z 345,2 (M + 1). 95 'V^STíí®t MS m/z 409,1 (M + 1) . ΡΕ1899329 89 (continuação)
Carposto Numero Estrutura Dados Físioos XH ISMR 400 Mz (EMSO-ct) e/ou MS (n?/z) 96 MS m/z 409,1 (M + 1) . 97 f 11 ^ MS m/z 429,1 (M + 1) . 98 MS m/z 423,1 (M + 1) . 100 n*"*|| HrCXj^ MS m/z 567,3 (M + 1) . 101 MS m/z 615,2 (M + 1) . 102 |^Í4 n,"V^xíí MS m/z 565,3 (M + 1) . 103 />ΛΛ<^μ4ν 1« 1 H v ./ MS m/z 585,2 (M + 1) . ΡΕ1899329 90 (continuação)
Carposto Numero Estrutura Dados Físioos ^ ISMR 400 Mz (EMSO-ct) e/ou MS (n?/z) 104 í___AJkA J* O V f5c MS m/z 632,3 (M + 1) . 105 MS m/z 590,2 (M + 1) . 106 MS m/z 578,2 (M + 1) . 107 ^Osys^AA^ H ^ MS m/z 562,2 (M + 1) . 108 MS m/z 609,2 (M + 1) . 109 ^ΤχΧτχΡΛτ'' f<t lss*t MS m/z 601,2 (M + 1) . ΡΕ1899329 91 (continuação)
92 ΡΕ1899329 (continuação)
Ccnposto Nixnero Estrutura Dados Elsioos li Hfi 400 Mz (EMSO-ds) e/ouMS (m/z) 116 MS m/z 537,1 (M + 1). 117 Νγ^1 o ,*Αγ* h u ’ jAíssx MS m/z 518,2 (MH- 1) . 118 MS m/z 644,3 (MH- 1) . 119 Y"| o MS m/z 658,3 (M+ 1) . 120 r" —=, JJ MS m/z 645,3 (M+ 1) .
Ensaios
Os compostos da presente invenção são ensaiados para medir sua capacidade para inibir selectivamente a actividade das quinases Bcr-Abl, FGFR3 e b-Raf através de um ensaio enzimático e de um ensaio celular. Além disso, 93 ΡΕ1899329 os compostos são ensaiados para medir a sua capacidade de inibir as quinases Abl, BMX, BTK, CHK2, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, Flt3, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JNK2a2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p7 OS 6K, PDGFRa, PKA, ΡΚΒβ, PKD2, Rskl, SAPK2a, ΞΑΡΚ2β, SAPK3, SGK, Tie2 e TrkB.
Inibição da proliferação celular dependente de BCR—Abl (método de alto rendimento) A linha celular murina utilizada é a linha celular de células progenitoras hemopoiéticas 32D transformada com ADNc de BCR-Abl (32Dp210) . Estas células são mantidas em RPMI/10% de soro fetal de vitelo (RPMI/FCS) suplementado com 50 pg/mL de penicilina, 50 pg/mL de estreptomicina e L-glutamina 200 mM. Células 32D não transformadas são analogamente mantidas com a adição de 15% de meio WEHI condicionado como uma fonte de IL3. 50 pL de uma suspensão de células 32D ou 32D-p210 são plaqueadas em microplacas (pretas) Greiner com 384 poços a uma densidade de 5000 células por poço. Adiciona-se 50 nL de composto de teste (solução mãe 1 mM em DMSO) a cada poço (ST1571 é incluído como um controlo positivo). As células são incubadas durante 72 horas a 37°C, 5% de C02. Adiciona-se 10 pL de uma solução de Azul Alamar a 60% (Tek Diagnostics) a cada poço e as células são incubadas durante mais 24 horas. A intensidade de fluorescência (excitação a 530 nm, emissão a 580 nm) é quantificada utilizando o sistema Acquest™ (Molecular Devices). 94 ΡΕ1899329
Inibição da proliferação celular dependente de BCR-Abl Células 32D-p210 são plaqueadas em placas TC com 96 poços a uma densidade de 15000 células por poço. 50 pL de diluições em série de duas vezes do composto de teste (Cmax é 40 μΜ) são adicionados a cada poço (ST1571 é incluído como um controlo positivo). Após incubação das células durante 48 horas a 37°C, 5% de CO2, adiciona-se 15 pL de MTT (Promega) a cada poço e as células são incubadas durante mais 5 horas. A densidade óptica a 570 nm é quantificada espectrofotometricamente e os valores da IC50, a concentração de composto necessária para 50% de inibição, determinada a partir de uma curva de resposta à dose.
Efeito sobre a distribuição do ciclo celular Células 32D e 32D-p210 são colocadas em placas TC com 6 poços a 2,5 x 106 células por poço em 5 mL de meio e adiciona-se composto de teste a 1 ou 10 pM (ST1571 é incluído como um controlo). As células são então incubadas durante 24 ou 48 horas a 37°C, 5% de CO2. 2 mL de suspensão de células são lavados com PBS, fixados em EtOH a 70% durante 1 hora e tratados com PBS/EDTA/RNase A durante 30 minutos. Adiciona-se iodeto de propídio (Cf = 10 pg/mL) e a intensidade de fluorescência é quantificada através de citometria de fluxo no sistema FACScalibur® (BD Bioscien-ces) . Os compostos de teste da presente invenção demons- 95 ΡΕ1899329 tram um efeito apoptótico nas células 32D-p210 mas não induzem apoptose nas células precursoras 32D.
Efeito na autofosforilação de BCR-Abl celular A autofosforilação de BCR-Abl é quantificada com um Elisa de captura usando um anticorpo de captura especifico de c-abl e um anticorpo antifosfotirosina. Células 32D-p210 são plaqueadas em placas TC com 96 poços a 2 x 105 células por poço em 50 pL de meio. Adiciona-se 50 pL de diluições em série de duas vezes de compostos de teste (Cmax é 10 pM) a cada poço (ST1571 é incluído como um controlo positivo). As células são incubadas durante 90 minutos a 37°C, 5% de C02. As células são então tratadas durante 1 hora em gelo com 150 pL de tampão de lise (Tris-HC1 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, EDTA 5 mM, EGTA 1 mM e 1% de NP-40) contendo inibidores de protease e fosfatase. 50 pL de lisado celular são adicionados às Optiplates com 96 poços previamente revestidos com um anticorpo específico anti-abl e bloqueadas. As placas são incubadas durante 4 horas a 4°C. Após lavagem com tampão de TBS-Tween 20, adiciona-se 50 pL de anticorpo anti-fosfotirosina conjugado com fosfatase alcalina e a placa é ainda incubada de um dia para o outro a 4°C. Após lavagem com tampão TBS-Tween 20, adiciona-se 90 pL de um substrato luminescente e a luminescência é quantificada utilizando o sistema Acquest” (Molecular Devices). Os compostos de teste da invenção que inibem a proliferação de células que expressam BCR-Abl, inibem a autofosforilação de BCR-Abl celular de uma maneira dependente da dose. 96 ΡΕ1899329
Efeito na proliferação de células que expressam formas mutantes de Bcr-abl
Os compostos da invenção são testado quanto ao seu efeito antiproliferativo em células Ba/F3 expressando o tipo silvestre ou formas mutantes de BCR-Abl (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T) que confere resistência ou sensibilidade diminuída a ST1571. 0 efeito anti-proli- ferativo destes compostos nas células que exprimem BCR-Abl mutante e nas células não transformadas foi testado a 10, 3,3, 1,1 e 0,37 μΜ, tal como descrito acima (em meio isento de IL3) . Os valores da IC50 dos compostos sem toxicidade sobre as células não transformadas foram determinados a partir das curvas de resposta à dose obtidas como descrito acima. FGFR3 (Ensaio Enzimático) O ensaio de actividade de quinase com FGFR3 purificada (Upstate) é realizado num volume final de 10 pL contendo 0,25 pg/mL de enzima em tampão de quinases (Tris-HC1 30 mM, pH 7,5, MgCl2 15 mM, MnCl2 4,5 mM, NasVCp a 15 pM e 50 pg/mL de BSA) e substratos (5 pg/mL de biotina-poli-EY (Glu, Tyr) (CIS-US, Inc.) e ATP 3 pM) . São preparadas duas soluções: a primeira solução de 5 pL contém a enzima FGFR3 em tampão de quinases foi primeiro distribuída em placas ProxiPlate® (Perkin-Elmer) com um formato de 384 poços, seguida pela adição de 50 nL de compostos 97 ΡΕ1899329 dissolvidos em DMSO, depois 5 pL da segunda solução contém o substrato (poli-EY) e ATP em tampão de quinases foram adicionados a cada poço. As reacções são incubadas à temperatura ambiente durante uma hora, paradas por adição de 10 pL de mistura de detecção HTRF, que contém Tris-HCl 30 mM, pH 7,5, KF 0,5 M, EDTA 50 mM, 0,2 mg/mL de BSA, 15 pg/mL de estreptavidina-XL665 (CIS-US, Inc.) e 150 ng/mL de anticorpo anti-fosfotirosina conjugado com criptato (CIS-US, Inc.). Após uma hora de incubação à temperatura ambiente para permitir a interacção de estreptavidina-biotina, sinais fluorescentes resolvidos no tempo são lidos num Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Os valores da IC50 são calculados através de análise por regressão linear da inibição percentual de cada composto em 12 concentrações (diluição 1:3 de 50 pM a 0,28 nM) . Neste ensaio, os compostos da invenção têm uma IC50 na gama de 10 nM a 2 pM. FGFR3 (Ensaio Celular)
Os compostos da invenção são testados quanto à sua aptidão para inibir a proliferação de células Ba/F3-TEL-FGFR3 transformadas, que está dependente da actividade de quinase celular FGFR3. As Ba/F3-TEL-FGFR3 são cultivadas até 800000 células/mL em suspensão, com RPMI 1640 suplementado com soro fetal de bovino a 10% como meio de cultura. As células são distribuídas numa placa com formato de 384 poços a 5000 células/poço em 50 pL de meio de cultura. Os compostos da invenção são dissolvidos e 98 ΡΕ1899329 diluídos em sulfóxido de dimetilo (DMSO). Diluições em série de 1:3 em doze pontos são feitas em DMSO para criar um gradiente de concentrações tipicamente na gama de 10 mM a 0,05 μΜ. As células são adicionadas com 50 nL de compostos diluídos e incubadas durante 48 horas numa incubadora de cultura de células. AlamarBlue® (TREK Dia-gnostic Systems), que pode ser utilizado para monitorizar o ambiente redutor criado pelas células em proliferação, é adicionado às células numa concentração final de 10%. Após mais quatro horas de incubação a 37°C numa incubadora de cultura células, os sinais de fluorescência do AlamarBlue® reduzido (excitação a 530 nm, emissão a 580 nm) são quantificados num Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Os valores da IC50 são calculados através de análise por regressão linear da inibição percentual de cada composto em 12 concentrações. FLT3 e PDGFR-β (Ensaio Celular)
Os efeitos de compostos da invenção sobre a actividade celular de FLT3 e PDGFRP são realizados utilizando métodos idênticos aos descritos acima para a actividade celular de FGFR3, excepto que, em vez de se utilizar Ba/F3-TEL-FGFR3, utiliza-se Ba/F3-FLT3-ITD e Ba/F3-Tel-PDGFRP, respectivamente. b-Raf - ensaio enzimático
Os compostos da invenção são testados em relação 99 ΡΕ1899329 à sua aptidão para inibir a actividade de b-Raf. 0 ensaio é realizado em placas MaxiSorp com 284 poços (NUNC) com paredes pretas e fundo transparente. 0 substrato, ΙκΒα, é diluído em DPBS (1:750) e adiciona-se 15 pL a cada poço. As placas são incubadas a 4°C de um dia para o ouro e lavadas 3 vezes com TBST (Tris 25 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM e Tween-20 a 0,05%) utilizando o lavador de placas EMBLA. As placas são bloqueadas por Superblock (15 pL/poço) durante 3 horas à temperatura ambiente, lavadas 3 vezes com TBST e secas. Tampão de ensaio contendo ATP 20 pM (10 pL) é adicionado a cada poço, seguido por 100 nL ou 500 nL de composto. B-Raf é diluída no tampão de ensaio (1 pL em 25 pL) e 10 pL de b-Raf diluída são adicionados a cada poço (0,4 pg/poço) . As placas são incubadas à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A reacção de quinase é parada por lavagem das placas 6 vezes com TBST. Anticorpo Phosph-ΙκΒα (Ser32/36) é diluído em Superblock (1:10000) e adiciona-se 15 pL a cada poço. As placas são incubadas a 4°C de um dia para o outro e lavadas 6 vezes com TBST. Anti-IgG de murganho de cabra conjugado com AP é diluído em Superblock (1:1500) e adiciona-se 15 pL a cada poço. As placas são incubadas à temperatura ambiente durante 1 hora e lavadas 6 vezes com TBST. 15 pL de substrato fluorescente Attophos AP (Promega) são adicionados a cada poço e as placas são incubadas à temperatura ambiente durante 15 minutos. As placas são lidas num Acquest ou Analyst GT utilizando um Programa de Intensidade de Fluorescência (excitação a 455 nm, emissão a 580 nm). 100 ΡΕ1899329 b-Raf - ensaio celular
Os compostos da invenção são testados em células A375 em relação à sua aptidão para inibir a fosforilação de MEK. A linha celular A375 (ATCC) é derivada de um doente com melanoma humano e tem uma mutação V599E no gene de B-Raf. Os níveis de MEK fosforilada são elevados em virtude da mutação de B-Raf. Células A375 subconfluentes a confluentes são incubadas com compostos durante 2 horas a 37°C em meio isento de soro. As células são depois lavadas uma vez com PBS gelado e lisadas com o tampão de lise contendo 1% de Triton X100. Após centrifugação, os sobre-nadantes são submetidos a SDS-PAGE e depois transferidos para membranas de nitrocelulose. As membranas são então submetidas a transferência Western com anticorpo anti-fosfo-MEK (ser217/221) (Cell Signaling). A quantidade de MEK fosforilada é monitorizada pela densidade de bandas de fosfo-MEK nas membranas de nitrocelulose.
Upstate KinaseProfiler™ - Ensaio radioenzimático de ligação ao filtro
Os compostos da invenção são avaliados em relação à sua aptidão para inibir membros individuais do painel de quinases. Os compostos são testados em duplicado numa concentração final de 10 μΜ seguindo este protocolo genérico. Note-se que a composição do tampão de quinase e os substratos variam para as diferentes quinases incluídas no painel "Upstate KinaseProfiler™". Tampão de quinases 101 ΡΕ1899329 (2,5 qL, 10χ - contendo MnCl2 quando necessário), quinase activa (0,001-0,01 Unidades; 2,5 qL) , péptido especifico ou Poli (Glu4-Tyr) (5-500 μΜ ou 0,01 mg/mL) em tampão de quinase e tampão de quinase (50 μΜ; 5 qL) são misturados num tubo Eppendorf em gelo. É adicionada uma mistura de Mg/ATP (10 qL; MgCl2 67,5 (ou 33,75) mM, ATP 450 (ou 225) μΜ e 1 qCi/qL de [γ-32Ρ]-ΑΤΡ (3000 Ci/mmol)) e a reacção é incubada a cerca de 30°C durante cerca de 10 minutos. A mistura reaccional é aplicada (20 qL) num quadrado de papel com 2 cm x 2 cm de P81 (fosfocelulose, para substratos peptidicos positivamente carregados) ou Whatman No. 1 (para substrato peptidico Poli(Glu4-Tyr)). Os quadrados de ensaio são lavados 4 vezes, durante 5 minutos cada, com ácido fosfórico a 0,75% e lavados uma vez com acetona durante 5 minutos. Os quadrados de ensaio são transferidos para um frasco de cintilações, adiciona-se 5 mL de mistura de cintilações e quantifica-se a incorporação de 32P (cpm) no substrato peptidico com um contador de cintilações Beckman. A inibição percentual é calculada para cada reacção.
Os compostos da presente invenção, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, apresentam propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, como indicado pelos ensaios in vitro descritos neste pedido. Por exemplo, os compostos da presente invenção preferencialmente mostram uma IC50 na gama de 1 x 10“10 a 1 x 1CT5 M, preferencialmente menos do que 500 nM, 250 nM, 100 nM e 50 nM para BCR-Abl do tipo silvestre e os mutantes de BCR-Abl 102 ΡΕ1899329 G250E, E255V, Τ3151, F317L e M351T. Os compostos da presente invenção preferencialmente, numa concentração de 10 μΜ, preferencialmente apresentam uma inibição percentual superior a 50%, preferencialmente superior a cerca de 70%, contra as quinases Alk, Abl, BRK, Blk, BMX, CSK, c-Src, c-Raf, EGFR, Fes, FGFR3, Fms, Fyn, IGF-IR, IR, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JAK2, JAK3, KDR, Lck, Met, p70S6k, Ros, Rskl, SAPK2a, ΞΑΡΚ2β, SAPK3, SIK, Tie2, TrkB e/ou WNK3.
Deve entender-se que os exemplos e formas de realização aqui descritos são apenas para fins ilustrativos e que várias modificações ou alterações à sua luz serão sugeridas aos especialistas na matéria e deverão estar incluídas dentro do âmbito das reivindicações anexas .
Lisboa 4 de Janeiro de 2012

Claims (12)

  1. ΡΕ1899329 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula Ia:
    e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: p é seleccionado de 0 e 1; n é 1 - 3 ; q é 1; R5 é seleccionado de hidrogénio, Ci_6alquilo, -XNR7R8, C6-ioaril-C0-4alquilo, Ci-i0heteroaril-C0-4alquilo, C3-i0ciclo-alquil-Co-4alquilo e C3-ioheterocicloalquil-Co-4alquilo; R7 e R8 são seleccionados independentemente de hidrogénio e Ci-4alquilo; e Rõ é seleccionado de hidrogénio e Ci-6alquilo; ou R5 e Rõ conjuntamente com o azoto ao qual R5 e Rõ estão ambos ligados formam Ci-ioheteroarilo ou C3-8heterocicloalquilo; 2 ΡΕ1899329 em que qualquer arilo, heteroarilo, cicloalquilo e hete-rocicloalquilo de R5 ou a combinação de R5 e Rõ pode estar opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais seleccionados independentemente de halogéneo, nitro, ciano, hidroxilo, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, alquilo substituído com halogéneo, alcoxi substituído com halogéneo, -XNR7R8, -XOR7, -XNR7S (0) 2R8, -XNR7S(0)R8, -XNR7SR8, -XC(0)NR7R8, -XC (0)NR7XNR7R8, -xnr7c (0)NR7R8, -xnr7xnr7r8, -XNR7XOR7, -XNR7C (=NR7) NR7R8, -xs (0) 2R9, -XNR7C (0) r8 , -xnr7c (0) Rg, -XRg, -XC(0)0R8, -XS (0) 2NR7Rs, -XS(0)NRvR8 e -XSNR7R8; em que X é uma ligação ou Ci-4alcileno; R7 e R8 são seleccionados independentemente de hidrogénio e Ci^alquilo; e R9 é seleccionado de C3-ioheterocicloalquilo e Ci-ioheteroarilo; em que o referido heterocicloalquilo ou heteroarilo de R9 está opcionalmente substituído com um radical seleccionado de Ci-4alquilo, -XNR7XNR7R7, XNR7XOR7 e -X0R7; em que X é uma ligação ou Ci-4alcileno opcionalmente substituído por 1 a 2 radicais Ci-6alquilo e R7 é seleccionado de hidrogénio e Ci-4alquilo; Rio é seleccionado de hidrogénio e Ci-6alquilo; R15 é seleccionado de halogéneo, nitro, ciano, hidroxilo, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, alquilo substituído com halogéneo e alcoxi substituído com halogéneo; e Ri6 é seleccionado de halogéneo, metoxi, nitro, -NRi2C (0) R13, -OR13, -C (0) NRi2Ri2, _NRi2Ri2, -NRi2C (0) NRi2Ri3, -C (0) 0Ri2, -C (0) NRi2Ri3, -NRi2S (0) 0-2R13 e -S (0) o-2NRi2Ri3,· em 3 ΡΕ1899329 que cada Ri2 é seleccionado independentemente de hidrogénio e Ci-6alquilo; Ri3 é seleccionado de C6-ioarilo, Ci-iohete-roarilo, C3-ioCÍcloalquilo e C3-ioheterocicloalquilo; em que qualquer alcileno de um substituinte Ri3 pode ter um metileno substituído por 0 ou NR7; em que qualquer arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo de Ri3 está opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais seleccionados independentemente de halogéneo, Ci-6alquilo, Ci-6alquilo substituído com halogéneo, Ci-6alcoxi, Ci-6alcoxi substituído com halogéneo, -XNR7R8, C6-ioaril-Co-4alquilo, Ci_i0hete-roaril-C0-4alquilo, C3-ioCÍcloalquil-C0-4alquilo, C3-iohete-rocicloalquil-Co-4alcoxi e C3-ioheterocicloalquil-C0-4alquilo; em que X, R7 e R8 são como descrito acima e em que qualquer substituinte arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo de R13 está ainda opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais seleccionados independentemente de halogéneo, Ci-6alquilo, Ci-6alquilo substituído com halogéneo, Ci-6alquilo substituído com hidroxilo, -NR7R8, Ci-6alcoxi, C3-ioheterocicloalquilo e Ci-6alcoxi substituído com halogéneo em que os grupos cicloalquilo são sistemas em anel monocíclico, bicíclico condensado ou policíclico em ponte, saturado ou insaturado, e os grupos heterocicloalquilo são grupos cicloalquilo com um ou mais átomos de carbono do anel substituídos por uma unidade seleccionada de -0-, -N=, -NR-, —C (0) —, -S-, -S (0) - ou —S (0) 2-, em que R é H, Ci-4alquilo ou um grupo protector de azoto. 4 ΡΕ1899329
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é seleccionado de hidrogénio, dietil-amino-etilo, morfolino-fenilo, morfolinoetilo, morfolino-propilo, 2-hidroxi-l-isopropil-etilo, 2,3-di-hidroxipropilo, metoxi-metilo, ciclopropilo, metilo, 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-propilo, dietil-amino-butilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilo, hidroximetil-fenilo, (1-hidroxietil)-fenilo, morfolino, piridinilo, hidroxietilo, metil-carbonilo, metil-sulfonilo, metil-piridinilo, amino-ciclo-hexilo, piperidinilo, metil-piperidinilo, metil-piperazinilo, metil-piperazinil-etilo, metil-piperazinil-propilo, etil-pirrolidinil-metilo, dimetil-pirazolilo, metil-pirazolilo, dimetil-piridinilo, metil-piridinilo, etil-piperazinil-piridinilo, amino-carbonil-piridinilo, ciano-piridinilo, dimetil-amino-etilo, metoxi-etilo, metil-pirrolidiniletilo, pirrolidinil-etilo, etil-pira-zolilo, dimetil-amino-propilo, isopropilo, furanil-metilo, morfolino-propilo, morfolino-piperidinilo, morfolino-pi-rimidinilo, morfolino-metil-piridinilo, metil-piperazinil-propilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilo, 2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilo, metil-pirimidinilo, metoxi-piridinilo, fluoro-fenilo, dimetil-aminoetil-aminocarbonilo, piridi-nil-metilo, piridinil-etilo, amino-ciclo-hexilo, dimetil-amino-butilo, tiazolil-metilo, hidroxietil-piperazinilo, metil-pirazinil-metilo, imidazolil-propil e amino-car-bonil-fenilo; ou R5 e Rõ conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ambos ligados formam um grupo seleccionado de morfolino, piperidinilo e piperazinilo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de etilo, piridinilo e morfolino. 5 ΡΕ1899329
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri6 é seleccionado de hidrogénio, halogéneo, metoxi, nitro, -NH2, -COOH, -NHC(0)Ri3, -NHC (0) NHRis, -C(0)NHRi3, -OR13, -C(0)NHCH3, -NHS(0)2Ri3 e -S(0)2NHRi3; em que R23 é seleccionado de fenilo, piridazinilo, piridinilo, furani-lo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, qui-noxalinilo, tienilo e tiazolilo; em que Ri3 está opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais seleccionados independentemente de metilo, metoxi, t-butilo, ciclopro-pilo, halogéneo, trifluorometilo, dietil-amino, dimetil-amino, benzilo, piperidinil-amino, pirrolidinil-metoxi, etil-piperazinil-metilo, morfolino, metil-piperazinilo, metil-piperazinil-metilo, etil-piperazinilo, metil-imidazolilo, morfolino-metilo, pirrolidinil-piperidinilo, pipe-razinil-metilo, hidroxi-piperidinilo, piperazinilo, etil-piperazinilo, l-metil-piperidin-4-il-oxi, piperidinil-oxi, piperidinil-amino, dimetilamino-pirrolidinilo, pirrolidi-nil-oxi, metil-pirazinilo, pirazinilo e hidroxietil-pipe-razinilo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado do grupo que consiste em: 3- [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]- 4- metil-N-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-benzamida (1), 6 ΡΕ1899329 Ν-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-benzamida (2), N-(3-{1-[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (3), N-(3-{1-[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-4-(2-metil-imidazol-l-il)-3-trifluorometil-benzamida (4), N-(3-{1-[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-benzamida (5), N-(3-{1-[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-4-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida (6), N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (7), N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(2-metil-imidazol-l-il)-3-trifluorometil-benzamida (8), 3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-5-metoxi-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida (9), 7 ΡΕ1899329 3- [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-N-[4-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]- 4- metil-benzamida (10), 3- [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]- 4- metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida (13), Ácido 3-[1-(6-amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2- ilamino]-4-metil-benzóico (14), 3- [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino] - 4- metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-benzamida (15), N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-imidazol-l-il)- 5- trifluorometil-benzamida (16), N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(l-metil-piperidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-benzamida (17), N3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il] -4-metil-benzeno-1,3-diamina (18), [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(2-metil-5-nitro-fenil)-amina (19), ΡΕ1899329 Ν-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-benzamida (20), N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-etil-piperazin-l-il)-5-trifluorometil-benzamida (21), N-{3-[1-(6-Amino-pinmidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-5-trifluorometil-benzamida (22), N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-benzamida (23) , 3- [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]- 4- metil-N-[4-(2-metil-imidazol-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-benzamida (24), N-[4-Metil-3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (27),
  5. 4-Metil-N3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-il) -benzeno-1,3-diamina (28), (3,5-Dicloro-fenil)-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-il)-amina (32), 9 ΡΕ1899329 [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(3,5-dicloro-fenil)-amina (37), N-[4-Metil-3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-piperazin-l-il-5-trifluorometil-benzamida (39), 3-(4-Metil-piperazin-l-il)-N-[4-metil-3-(l-pirimidin-4-il lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida (40), 3-(4-Etil-piperazin-l-il)-N-[4-metil-3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida (41), 3-[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-N-[4-metil-3-(1-piriitiidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino) -fenil] -5-trifluorometil-benzamida (42), 3-(4-Metil-imidazol-l-il)-N-[4-metil-3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida (43) , N-[4-Metil-3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-(piperidin-4-iloxi)-5-trifluorometilbenzamida (44), 3-(l-Metil-piperidin-4-iloxi)-N-[4-metil-3-(l-pirimidin-4 il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida (45) , 10 ΡΕ1899329 N-[4-Metil-3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-(piperidin-4-ilamino)-5-trifluorometil benzamida (46), 3-(3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-N-[4-metil-3-(1-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilaniino) -fenil] -5-trifluorometil-benzamida (47), N-[4-Metil-3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-pirrolidin-2-iloxi)-5-trifluorometilbenzamida (48), [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(3-bromo-2-metil-fenil)-amina (49), [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il] -(5-bromo-2-metil-fenil)-amina (50), 3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino 2,5-dimetoxi-N-metil-benzamida (52) , N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-metil-benzamida (53), N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-cloro-benzamida (54), 11 ΡΕ1899329 Ν-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-piperazin-l-il)-5-trifluorometil-benzamida (56), N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-etil-piperazin-l-il)-5-trifluorometil-benzamida (57), N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida (58), {3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metilfenil}-amida do ácido 5-terc-butil-tio feno-2-carboxílico (61), {3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilami-no]-4-metil-fenil}-amida do ácido 5-terc-butil-2-metil-2H pirazole-3-carboxilico (62), {3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida do ácido 5-ciclopropil-2H pirazole-3-carboxilico (63), {3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida do ácido l-terc-butil-5-(4 metil-piperazin-l-ilmetil)-lH-pirazole-3-carboxílico (64), 12 ΡΕ1899329 Ν-(3-{1-[6-(2-Dimetilamino-etoxi)-pirimidin-4-il]-1Η-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (66), (2-Cloro-5-metoxi-fenil)-{1-[6-(4-N,N-dietilaminobutil-amino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-il}-amina, N-{4-Meti1-3-[1-(6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-lH-benzo imidazol-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometilbenzamida (79), N-(4-Meti1-3-{1-[6-(l-metil-piperidin-4-ilamino)-pirimi-din-4-il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida (81), N-(4-Meti1-3-{1-[6-(4-metil-piperazin-1-ilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (82), N-(4-Meti1-3-{1-[6-(2-pirrolidin-l-il-etilamino)-piri-midin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (83), N-[4-Meti1-3-(1-{6-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilamino] pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (84), N-(3-{1-[6-(2-Dietilamino-etilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (85) , 13 ΡΕ1899329 Ν-[4-Meti1-3-(1-{6-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil-amino]-pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil] 3-trifluorometil-benzamida (86), N— [3— (1—{6— [ (l-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (87) , N-[3-(1—{6 —[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-l-ilamino]-pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-4-metilfenil] 3-trifluorometil-benzamida (89), N-(4-Meti1-3-{1-[6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (90), [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il] -(4-bromo-2-metil-fenil)-amina (93), [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(3-bromo-2,4,6-trimetil-fenil)-amina (98), N-(4-Meti1-3-{1-[6-(2-piridin-2-il-etilamino)-pirimidin-4 il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (108), N-(3-{1-[6-(4-Amino-ciclo-hexilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (109), 14 ΡΕ1899329 [4-Metil-3- (l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilaniino) -fenil]-amida do ácido 2,5-dimetil-2H-pirazole-3-carboxi-lico (111), [4-Metil-3- (l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilaniino) -fenil]-amida do ácido 5-terc-butil-tiofeno-2-carboxílico (112) , 2-terc-Butil-N-[4-metil-3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimida-zol-2-ilamino)-fenil]-isonicotinamida (113), [4-Metil-3-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-amida do ácido 5-metil-isoxazole-3-carboxílico (114) N-(3-{1-[6-(4-Dimetilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (115), e "1
    (75), ΡΕ1899329 15 "Ί
  6. 5. Composto de fórmula:
    e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: p é seleccionado de 0 e 1; n é 2 - 3 ; q é 0 -1; R5 é seleccionado de hidrogénio, Ci_6alquilo, -XNR7R8, C6-ioaril-C0-4alquilo, Ci-i0heteroaril-C0-4alquilo, C3-i0ciclo-alquil-Co-4alquilo e C3-ioheterocicloalquil-Co-4alquilo; R7 e R8 são seleccionados independentemente de hidrogénio e Ci-4alquilo; e R6 é seleccionado de hidrogénio e Ci-6alquilo; ou R5 e R6 16 ΡΕ1899329 conjuntamente com o azoto ao qual R5 e R.6 estão ambos ligados formam Ci-ioheteroarilo ou C3-8heterocicloalquilo; em que qualquer arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo de R5 ou a combinação de R5 e Rõ pode estar opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais seleccionados independentemente de halogéneo, nitro, ciano, hidroxilo, Ci-6alquilo, Ci_6alcoxi, alquilo substituído com halogéneo, alcoxi substituído com halogéneo, -XNR7R8, -xor7, -XNR7S (0) 2R8, -XNR7S(0)R8, -XNRvSR8, -XC (0) nr7r8 , -xc (0) NR7XNR7R8, -XNR7C (0) NR7R8, -XNR7XNR7R8, -XNR7XOR7, -XNR7C (=NR7) NR7R8, -XS(0)2R9, -XNR7C(0)R8, -XNR7C(0)R9, -XRg, -XC(0)0R8, -XS (0) 2NR7R8, -XS(0)NRvR8 e -XSNR7R8; em que X é uma ligação ou Ci-4alcileno; R7 e R8 são seleccionados independentemente de hidrogénio e Ci-4al-quilo; e Rg é seleccionado de C3-ioheterocicloalquilo e Ci-ioheteroarilo; em que o referido heterocicloalquilo ou heteroarilo de R9 está opcionalmente substituído com um radical seleccionado de Ci-4alquilo, -XNR7XNR7R7, XNR7XOR7 e -XOR7; em que X é uma ligação ou Ci_4alcileno opcionalmente substituído por 1 a 2 radicais Ci-6alquilo e R7 é seleccionado de hidrogénio e Ci-4alquilo; Rio é seleccionado de hidrogénio e Ci-6alquilo; Ris é seleccionado de halogéneo, nitro, ciano, hidroxilo, Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, alquilo substituído com halogéneo e alcoxi substituído com halogéneo; e 17 ΡΕ1899329 Ri6 é seleccionado de halogéneo, metoxi, nitro, -NR12C (0) R13, -OR13, -C (0) NR12R12, -NR12R12, -NR12C (0) NR12R13, -C (0) OR12, -C (0) NRi2Ri3f -NR12S (0) 0-2R13 e -S (0) 0-2NR12R13; em que cada R12 é seleccionado independentemente de hidrogénio e Ci-6alquilo; R13 é seleccionado de C6-ioarilo, Ci_i0hete-roarilo, C3-ioCÍcloalquilo e C3-i0heterocicloalquilo; em que qualquer alcileno de um substituinte R13 pode ter um metileno substituído por 0 ou NR7; em que qualquer arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo de R13 está opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais seleccionados independentemente de halogéneo, Ci-6alquilo, Ci_6alquilo substituído com halogéneo, Ci_6alcoxi, Ci-6alcoxi substituído com halogéneo, -XNR7R8, C6-ioaril-Co-4alquilo, Ci_i0hete-roaril-Co-4alquilo, C3-iocicloalquil-Co-4alquilo, C3-iohetero-cicloalquil-Co-4alcoxi e C3-ioheterocicloalquil-Co-4alquilo ; em que X, R7 e R8 são como descrito acima e em que qualquer substituinte arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo de Ri3 está ainda opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais seleccionados independentemente de halogéneo, Ci_6alquilo, Ci-6alquilo substituído com halogéneo, Ci-6alquilo substituído com hidroxilo, -NR7R8, Ci_6al-coxi, C3-ioheterocicloalquilo e Ci-6alcoxi substituído com halogéneo em que os grupos cicloalquilo são sistemas em anel monocíclico, bicíclico condensado ou policíclico em ponte, saturado ou insaturado, e os grupos heterocicloalquilo são grupos cicloalquilo com um ou mais átomos de carbono do anel substituídos por uma unidade seleccionada de -0-, 18 ΡΕ1899329 -N=, -NR-, -C (Ο)-, -S-, -S (0) - ou -S(0) 2~, em que R é H, Ci-4alquilo ou um grupo protector de azoto.
  7. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que o referido composto é seleccionado do grupo que consiste em: (2-Cloro-6-metil-fenil)-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-il)-amina (30), [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(2-cloro-6-metil-fenil)-amina (35), [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(2,5-dimetil-fenil)-amina (51), (2-Cloro-6-metil-fenil)-[1-(6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-amina (69), (2-Cloro-6-metil-fenil)-{1-[6-(morfolin-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-il}-amina (70), (2-Cloro-6-metil-fenil)-(1-{6-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-il)-amina (71) , (2-Cloro-6-metil-fenil)-{1-[6-(3-morfolin-4-il-propil-amino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-il}-amina (72), 19 ΡΕ1899329 (2-Cloro-6-metil-fenil)-{1-[6-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-il}-amina (73), (2-Cloro-6-metil-fenil)-{1-[6-(4-N,N-dietilaminobutil-amino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-il}-amina (74), [1-(6-Amino-pirimidin4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina (94), [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-amina (95) , [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(2-bromo-4,6-dimetil-fenil)-amina (96) e [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)-amina (97).
  8. 7. Composto seleccionado do grupo que consiste em (3,5-Dimetoxi-fenil)-{1-[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-il}-amina (12), 2,5-Dimetoxi-N-metil-3-(1-[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-benzamida (25) , (l-Pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-il)-o-tolil-amina (26) , 20 ΡΕ1899329 (4-terc-Butil-fenil)-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2 il)-amina (29), (l-Pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-il)-(2-trifluoro-metoxi-fenil)-amina (31), (4-Fenoxi-fenil)-(l-pirimidin-4-il-lH-benzoimidazol-2-il) amina (33), [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(4-terc-butil-fenil)-amina(34), [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(2-trifluorometoxi-fenil)-amina (36), [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-il]-(4-fenoxi-fenil)-amina (38), N-{3-[1-(6-Cloro-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (59) , N-{4-Metil-3-[1-(lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometilbenzamida (60) , N-{3-[1-(6-Metoxi-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil} -3-trifluorometil-benzamida (65), 21 ΡΕ1899329 (2-Cloro-6-metil-fenil)-[1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amina (67), 2 - [4 - ( 6—{6—[2-(2-Cloro-6-metil-fenilamino)-benzoimidazol-1 — i1]-pirimidin-4-ilamino}-2-metil-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-etanol (68), (2-Cloro-6-metil-fenil)-{1-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-il} amina (11) , (2-Cloro-6-metil-fenil)-(1-{6-[5-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol- 2-il)-amina (78), N-(3-{1-[6-(2-Hidroxi-etilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (80), N-{6-[2-(2-Cloro-6-metil-fenilamino)-benzoimidazol-l-il]-pirimidin-4-il}-2-metil-N'-(2-morfolin-4-iletil) -pirimidino-4,6-diamina (91), N-{6-[2-(2-Cloro-6-metil-fenilamino)-benzoimidazol-l-il]-pirimidin-4-il}-5-metil-N'-(2-morfolin-4-etil)-pirimidino 4, 6-diamina (92), 2-[4-(6—{6—[2-(5-Metoxi-2-metil-fenilamino)-benzoimidazol 1-il]-pirimidin-4-ilamino}-2-metil-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-etanol (100), 22 ΡΕ1899329 2-[4-(6—{6—[2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-benzoimidazol-1 — i1]-pirimidin-4-ilamino}-2-metil-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-etanol (101), 2-[4-(2-Meti1-6-{6-[2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-benzoimidazol-l-il]-pirimidin-4-ilamino}-pirimidin-4-il)-piperazin-l-il]-etanol (102), 2-[4-(6—{6—[2-(3-Cloro-2,6-dimetil-fenilamino)-benzoimidazol-l-il]-pirimidin-4-ilamino}-2-meti1-pirimidin- 4-il)-piperazin-l-il]-etanol (103), N-(3 —{3 —[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (104), N-(3-{1-[6-(1-Hidroximeti1-2-metil-propilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metilfenil)-3-trifluorometil-benzamida (105), N- (3 —{1—[6-(2,3-Di-hidroxi-propilamino)-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoro-metil-benzamida (106), N-(3-{1-[6-(2-Metoxi-etilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (107), 23 ΡΕ1899329 3-{3-[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilamino}-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida (110) , N-{3-[1-(6-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metilfenil}-3-trifluorometilbenzamida (116) , N-{3-[1-(6-Amino-5-metil-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metilfenil}-3-trifluorvmetilbenzamida (117) , N-[4-Metil-3-(1-{5-metil-6-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (118) , N-[4-Metil-3-(1-{5-metil-6-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-lH-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (119), N-(3-{1-[6-(4-Dietilamino-butilamino)-5-metil-pirimidin-4-il]-lH-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (120).
  9. 8. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores e um excipiente farmaceuticamente aceitável. 9. Composto de acordo com qualquer das reivin- 24 ΡΕ1899329 dicações 1 a 8 para utilização no tratamento de uma doença mediada por uma quinase.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que a referida quinase é seleccionada de Alk, Abl, BRK, Blk, BMX, CSK, c-Src, c-Raf, EGFR, Fes, FGFR3, Fms, Fyn, IGF-IR, IR, IKKoí, ΙΚΚβ, JAK2, JAK3, KDR, Lck, Met, p70S6k, Ros, Rskl, SAPK2oí, SAP2 β, SAPK3, SIK, Tie2, TrkB and/ou WNK3 .
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que a referida quinase é FGFR3 ou Lck.
  12. 12. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por uma quinase. Lisboa, 4 de Janeiro de 2012
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