KR101850282B1 - 단백질 키나아제 저해제로 유용한 헤테로아릴아민 유도체 - Google Patents

단백질 키나아제 저해제로 유용한 헤테로아릴아민 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 헤테로아릴아민 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장으로 유발되는 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 방광암, 자궁내막암 등의 주요 유발인자인 FGFR 및 그의 점 돌연변이 및 FGFR 이외에 신호 전달에 관여하는 다양한 단백질 키나아제에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내므로, 이들 단백질 키나아제에 의해 유발되는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Description

단백질 키나아제 저해제로 유용한 헤테로아릴아민 유도체 {Heteroarylamine derivatives as protein kinase inhibitors}
본 발명은 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 헤테로아릴아민 유도체와, 상기한 신규 화합물을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
섬유아세포성장인자 (Fibroblast growth factor, FGF)와 그 수용체는 조직 재생, 혈액 생성, 혈관 신생, 배아 발달 등을 포함한 다양한 생물학적인 발달과정을 조절한다. FGF 수용체 (FGFR)는 4개의 아형으로 나누어져 있는데, 이들은 세포외 리간드 결합 영역, 소수성 막 영역, 세포내 키나제 영역을 공통적으로 갖고 있다. 이러한 FGFR에 FGF 리간드가 결합하면 FGFR의 이량체화가 일어나며, 뒤이어 자가인산화를 통한 하위신호전달체계의 활성화를 유발하여 상기 언급한 다양한 생물학적 발달 과정을 조절한다.
최근, FGF 및 FGFR은 다양한 항암제에 대해 내성을 갖는 암세포들의 주요 증식 인자로 작용하는 종양 형성 유전자로 주목을 받고 있다. 비정상적인 FGFR-매개 신호전달은 유방암, 다발성골수종, 방광암, 자궁내막암, 위암, 전립선암 등을 유발한다. 이러한 FGFR 유래 다양한 암 유발은 유전자 증식 및 비정상적인 전사 조절로 인한 수용체의 과발현에서 비롯되며, 이로 인해 암세포들은 FGF 리간드에 대한 높은 감수성을 획득하거나, 리간드 없이 독립적으로 이량체화가 일어나 자가활성화 되는 메커니즘을 통해 증식을 유도한다.
항암 치료를 위한 FGF/FGFR 신호전달체계를 억제하는 것은 오늘날의 키나제 기반 표적항암제 개발에 있어서 매우 중요하다. 현재 임상시험이 진행중인 화합물(예를 들면 BIBF-1120, SU6668, NVP-BGJ398, AZD4547)이 많이 있는데, 이들 화합물은 선택성이 저조한 FGFR 저해제이기 때문에, FGFR 저해에 따른 항암 기전을 약물학적으로 확인하는데 어려움이 있다. 따라서, 선택성과 높은 활성을 갖는 새로운 FGFR 저해제의 개발이 시급히 요구된다.
한편 J. Med. Chem. 2011, 54, 7066-7083에서는 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)페닐아미노]피리미딘-4-일}-1-메틸 우레아 화합물 (NVP-BGJ398)이 FGFR3에 대한 선택적 억제 활성을 가지며, RT112 방광암 세포주에 대한 유효한 항암 활성을 보인다고 개시한 바 있다.
Figure 112014114641679-pat00001
현재까지 벤조[d]이미다졸-2-아민의 기본 모핵을 갖는 여러 화합물들이 합성된 바는 있으나, 본 발명이 특징으로 하는 헤테로아릴아민 화합물이 보고된 바는 없다. 더 나아가서 본 발명이 특징으로 하는 헤테로아릴아민 화합물에 대한 단백질 키나아제의 저해활성을 확인하여, 종양 치료 및 예방제로 사용할 수 있음을 예고한 문헌은 아직까지 없다.
J. Med. Chem. 2011, 54, 7066-7083
본 발명은 헤테로아릴아민의 기본 모핵에 특정한 치환체를 갖는 있는 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것을, 발명이 해결하고자 하는 과제로 한다.
또한, 본 발명은 상기한 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하고, 비정상 세포 성장으로 야기되는 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을, 발명이 해결하고자 하는 과제로 한다.
또한, 본 발명은 상기한 신규 화합물의 제조방법을 제공하는 것을, 발명이 해결하고자 하는 과제로 한다.
또한, 본 발명은 상기한 제조방법을 수행하는 과정에서 합성된 신규의 중간체 화합물을 제공하는 것을, 발명이 해결하고자 하는 과제로 한다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴아민 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된 화합물을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112014114641679-pat00002
상기 화학식 1에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 N 또는 CH이고,
R1은 할로겐원자, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 및
Figure 112014114641679-pat00003
중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기이고,
R2는 수소원자; C1-C8 알킬기; -(CH2)m-NR3R4; 또는 -A-(CH2)n-(Q)p-R5 이고,
A는 C6-C15 아릴기; 질소원자가 1 내지 3개 포함된 5각 또는 6각의 헤테로아릴기; 또는 질소원자 및 산소원자 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5각 또는 6각의 헤테로시클로알킬기이고, 이때 상기한 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기는 각각 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 및 C1-C8 알콕시카보닐 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고,
L은 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
Z는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 질소원자가 1 내지 3개 포함된 5각 또는 6각의 헤테로아릴, 및 질소원자 및 산소원자 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5각 또는 6각의 헤테로시클로알킬 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 C1-C8 알킬로 치환 또는 치환될 수 있고,
Q는 질소원자 및 산소원자 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5각 또는 6각의 헤테로시클로알킬기 또는 바이헤테로시클로알킬기이고,
R3 및 R4는 수소원자; 또는 C1-C8 알킬기이고,
R5는 수소원자; C(O)OR7 (이때 R7은 수소원자 또는 C1-C8 알킬기이다); 또는 C1-C8 알킬기이고,
m은 1 내지 6의 정수이고,
n은 0 내지 6의 정수이고,
p는 그룹Q의 존재여부를 나타내는 것으로 0 또는 1이다.
본 발명의 화합물은 ABL2, ACK1, ALK, BLK, BMX, c-Kit, c-Src, DDR1, DDR2, DYRK1, DYRK1B, DYRK2, EGFR, HER2, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGF, FLT3, FLT4, FMS, Fyn, Hck, MAP4K5, LCK, LIMK1, LYN, LYN B, MEKK2, MEKK3, ROS, SIK1, SIK2, SIK3, TAOK1, TAOK2, TIE2, TNK1, TRKA 및 YES로부터 선택된 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하므로 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 질환의 예방 및 치료를 위한 약제조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 질환으로서 예를 들면 자궁내막암, 방광암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등으로부터 선택된 각종 종양 질환의 예방 및 치료제로 사용될 수 있다.
도 1은 자궁내막암 세포주 이식된 동물 모델에서의 항암 효능을 평가한 결과를 보여주는 그래프이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴아민 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용된 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민 등이다. 아미노산부가염기 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴아민 화합물은 상기한 약학적으로 허용된 염과 더불어 모든 수화물 그리고 용매화물도 포함한다. 수화물 및 용매화물은 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴아민 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다. 그러한 경우, 용매화물(특히 수화물)이 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물로서 동결건조와 같은 방법으로 제조 가능한 다양한 양의 물 함유 화합물 이외에 수화물을 비롯한 화학 양론적 용매화물도 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로겐 원자'라 함은 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도를 의미한다.
본 발명에서의 '알킬기'라 함은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 시클로펜틸, 시클로부틸메틸, n-헥실, i-헥실, 시클로헥실, 시클로펜틸메틸, 헵틸, 시클로헥실메틸, 옥틸 등을 포함하는 1개에서 8개까지의 탄소원자를 가지는 선형, 가지형 또는 고리형의 지방족 포화 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '할로알킬기'라 함은 트리플루오르메틸기와 같이 한개 이상의 할로겐 원자에 의해 수소원자가 치환된 알킬기를 의미한다.
본 발명에서의 '알콕시기'라 함은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시를 포함하는, C1-C8의 알킬기에서 선택된 치환체에 의해 수소원자가 치환된 하이드록시기를 의미한다.
본 발명에서의 '아릴기'라 함은 페닐, 나프틸, 안트라니릴, 페난트리닐 등을 포함하여, 6개에서 15개까지의 탄소원자를 가지는 단일고리, 두고리, 또는 세고리의 방향족 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '헤테로아릴기'라 함은 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 디벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 디벤조티오페닐, 나프티리딜, 벤즈이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 치놀리닐, 퀴나졸리닐 등을 포함하여, N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자가 1개 이상 포함된 단일고리, 두고리, 또는 세고리 방향족 헤테로탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '헤테로시클로알킬기'라 함은 몰포리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-보호된 피페라지닐 등을 포함하여, N 및 O 중에서 선택된 헤테로원자가 1개 이상 포함된 5각형 또는 6각형의 지방족 헤테로탄화수소 고리기를 의미한다. 피페라지닐의 N-보호기로는 통상적으로 알킬기가 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 X1, X2, X3 및 X4는 동시에 CH인 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 X1 및 X4는 N이고, X2 및 X3은 CH인 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 X1, X3 및 X4는 CH이고, X2는 N인 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 R1이 페닐환에 치환된 치환기로서 R1은 클로로, 메틸, 메톡시, -NHC(O)-(3-트리플루오로메틸벤젠), 및 -C(O)NH-(3-트리플루오로메틸벤젠) 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기인 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 R2가 수소원자인 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 R2가 메틸기, 에틸기, 또는 시클로프로필기인 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 R2가 2-(디메틸아미노)에틸기, 또는 3-(디메틸아미노)프로필기인 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 R2가 페닐기, 메톡시 치환된 페닐기, 트리플루오로메틸 치환된 페닐기, 메톡시 및 메톡시카보닐 치환된 페닐기, 피리디닐기, 피리미디닐기, 4-메틸피페리딘-1-일기 또는 4-에틸피페리딘-1-일기인 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 R2가
Figure 112014114641679-pat00004
(이때, X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 CH 또는 N이고, Q는 피페리디닐기, 바이피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 몰포리노기이고, R5는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 시클로헥실메틸기, 또는 메톡시카보닐기이고, R6은 수소원자, 메톡시기, 트리플루오로메틸기 또는 메톡시카보닐기이고, n은 0 내지 3의 정수) 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((2-메톡시-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-몰폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((2-메톡시-4-몰폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
1-(6-((4-([1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
1-(6-((4-((4-(시클로헥실메틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
메틸 4-((6-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-3-메톡시벤조에이트;
1-(6-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-(피리미딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((6-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N1-(6-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민;
N1-(6-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-일)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민;
1-(6-(시클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
N-(3,5-디메톡시페닐)-3-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민;
N-(3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-아민;
N-(3-((3-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)아미노)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤자미드;
N-(3-((1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)아미노)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤자미드;
4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((3-(6-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)아미노)벤자미드.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 그 특징으로 한다.
하기 반응식 1에 나타낸 제조방법에 의하면, 본 발명은
ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 결합반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 및
ⅱ) 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 다양한 관능기를 가지는 아민 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴아민 화합물을 제조하는 과정을 포함한다.
[반응식 1]
Figure 112014114641679-pat00005
(상기 반응식 1에서, X1, X2, X3, X4, R1, 및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 1에 따른 제조방법에 있어, ⅰ)과정은 알칼리금속 하이드라이드, 알칼리금속 수산화물 등으로부터 선택된 알칼리금속염의 무기염기 존재 하에서 60 ℃ 내지 110 ℃의 가열 조건으로 진행된다. 이때 반응용매로서는 테트라하이드로퓨란, 디옥산, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸설폭사이드, 2-부탄올, 2-펜탄올 등이 포함되는 통상의 유기용매를 사용할 수 있다.
또한, ⅱ)과정은 산 혹은 염기 존재 하에서의 고온에서의 아민화 반응 혹은 유기금속화합물을 이용한 부크왈드 아민화 반응 (Buckwald amination)을 통해 진행된다. 상기 부크왈드 아민화 반응에서는 금속 화합물로서 Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4 등을 사용할 수 있다. 리간드로서 Xantphos (CAS number: 161265-03-8), Davephos (CAS number: 213697-53-1), Johnphos (CAS number: 224311-51-7), X-phos (CAS number: 564483-18-7), tert-Butyl Xphos (CAS nuber: 564483-19-8) 등을 사용할 수 있다. 그리고 염기로서는 아민류의 유기염기, 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 탄산염, 황산염, 인산염, 알콕사이드류 등을 사용할 수 있다. 그리고, 반응용매로서 테트라하이드로퓨란, 디옥산, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸설폭사이드, 2-부탄올, 2-펜탄올 등이 포함되는 통상의 유기용매를 사용할 수 있다. 반응온도는 50 ℃ 내지 200 ℃ 범위이며, 바람직하기로는 80 ℃ 내지 150 ℃ 범위를 유지하는 것이다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 반응 중간체로 합성되는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 각각 본 발명에서 최초로 합성한 신규 화합물이다. 따라서 본 발명은 중간체 화합물로서 상기 화학식 2 또는 화학식 4로 표시되는 화합물을 권리범위에 포함한다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 아닐린 유도체를 원료물질로 사용하여 통상의 유기합성 방법을 통해서 제조하여 사용할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112014114641679-pat00006
(상기 반응식 2에서, X1, X2, X3, X4, 및 R1은 각각 상기에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 2에 따른 제조방법에 의하면, 먼저 상기 화학식 6으로 표시되는 아닐린 유도체의 아민 그룹을 이소티오시아네이트(NCS) 그룹으로 변환하는 과정으로, 디클로로메탄과 물의 혼합 용매 하에서, 티오포스젠(CSCl2)을 천천히 적가하여 수행한다. 다음은 상기 화학식 7로 표시되는 이소티오시아네이토벤젠에 상기 화학식 8로 표시되는 벤젠-1,2-디아민을 이용해 벤조[d]이미다졸-2-아민 골격을 만드는 과정으로, 본 제조과정에서는 아미드 결합 시약인 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI)를 사용하여 디클로로메탄 용매 하에서 교반하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조한다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴아민 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물이 유효성분으로 포함된 약제조성물을 권리범위로 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴아민 화합물은 다양한 단백질 키나아제에 대하여 억제 활성을 나타내며, 특히 ABL2, ACK1, ALK, BLK, BMX, c-Kit, c-Src, DDR1, DDR2, DYRK1, DYRK1B, DYRK2, EGFR, HER2, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGF, FLT3, FLT4, FMS, Fyn, Hck, MAP4K5, LCK, LIMK1, LYN, LYN B, MEKK2, MEKK3, ROS, SIK1, SIK2, SIK3, TAOK1, TAOK2, TIE2, TNK1, TRKA 및 YES에 대한 우수한 억제 활성이 우수하므로, 본 발명은 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 질환의 예방제 또는 치료제로 사용될 수 있다. 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 질환은 구체적으로 자궁내막암, 방광암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등의 각종 종양 질환이 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴아민 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 약제조성물과, 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 각종 종양 질환의 예방 및 치료제를 특징으로 한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴아민 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 및 이의 수화물로부터 선택된 1종 이상을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70kg인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1,000 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 실시예, 제제예, 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 실시예, 제제예, 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
Figure 112014114641679-pat00007
상기의 구조식으로 표시되는 실시예 1의 화합물은 하기와 같은 제조과정을 통해 제조할 수 있다.
단계 1: N-(3,5-디메톡시페닐)아세타미드
Figure 112014114641679-pat00008
아세틱 언하이드라이드 (63 mL, 653.3 mmol)를 3,5-디메톡시아닐린 (95 g, 622.2 mmol)의 톨루엔 (500 mL) 용액에 15분간 천천히 적가한 후, 35∼45 ℃로 가온하며 20시간 동안 교반하였다. 생성되는 회색 부유물을 헥산 (200 mL)를 가하여 묽힌 후 생성되는 침전물을 여과하여 얻어 냈다. 생긴 고체를 톨루엔/헥산 (2:1, 200 mL) 및 헥산 (100 mL)로 씻어준 후 건조하여 무색 고체의 목적화합물 (110 g, 91% 수율)을 얻었다. MS m/z : 196 [M+1]+.
단계 2: N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아세타미드
Figure 112014114641679-pat00009
둥근 바닥 플라스크에 N-(3,5-디메톡시페닐)아세타미드 (32.9 g, 220 mmol)을 가한 후 아르곤 기체로 충진하였다. 아세토니트릴 (800 mL)에 반응물을 녹인 후, 0 ℃에서 염화 술푸릴 (SO2Cl2, 35 mL, 440 mmol)을 15분간 천천히 적가하였다. 반응 혼합용액을 0 ℃에서 30분 동안 교반 후 포화 탄산수소나트륨 용액 (500 mL)를 천천히 적가하여 반응을 종결시켰다. 이후 에틸 아세테이트를 이용하여 수차례 추출하고, 유기층을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 닦아준 후, 황산나트륨을 이용하여 건조한 뒤 농축하였다. 얻은 여액을 크로마토그래피법 (에틸 아세테이트/헥산, 1:1 → 2:1)으로 정제하여 무색 고체의 목적화합물 (34.5 g, 60% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.92 (s, 6H), 2.03 (s, 3H)
단계 3: 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린
Figure 112014114641679-pat00010
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아세타미드 (34.5 g, 131 mmol)의 에탄올(600 mL) 용액에 2 N 수산화칼륨 수용액 (400 mL)을 가한 후 반응 혼합용액을 90 ℃에서 2일 동안 환류 교반하였다. 이 혼합 용액을 실온까지 식힌 후 얼음물을 이용하여 0 ℃로 냉각하고 1시간 동안 추가로 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 차가운 에탄올/물(1:1) 혼합용매로 닦아 준 다음 건조하여 목적화합물 (22.1 g, 76% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.21 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.83 (s, 6H).
단계 4: 2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-1,5-디메톡시벤젠
Figure 112014114641679-pat00011
2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린 (10.1 g, 45 mmol)을 디클로로메탄(80 mL)-물(30 mL) 에 녹인 후 티오포스젠 (10 mL)을 20분에 걸쳐 천천히 적가하고, 반응 혼합액을 2일간 교반하였다. 이후 디클로로메탄을 이용하여 수차례 추출한 후, 얻은 유기층을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 닦아준 후, 황산나트륨을 이용하여 건조 및 농축하여 노란 고체의 목적화합물 (13.5 g)을 정제 없이 사용했다.
단계 5: N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-3-아민
Figure 112014114641679-pat00012
상기 단계 4에서 얻은 2,4-디클로로-3-이소티오시아네이토-1,5-디메톡시벤젠(13.5 g, 45 mmol)의 디클로로메탄 (150 mL) 용액에 벤젠-1,2-디아민 (9.7 g, 90 mmol)을 가한 뒤 12 시간동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물에 EDCI(17.3 g, 90 mmol)을 가한 후, 12 시간동안 추가로 교반하였다. 반응물을 별도의 과정 없이 농축한 후 컬럼 크로마토그래피법 (에틸 아세테이트/헥산, 1:1 → 디클로로메탄/메탄올, 10:1)을 이용하여 정제하여, 노란 고체의 목적화합물 (10 g, 66% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (brs, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 3.99 (s, 6H). MS m/z : 338 [M+1]+.
단계 6: 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
Figure 112014114641679-pat00013
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-3-아민 (45 mg, 0.108 mmol)과 4,6-디클로로피리미딘 (40 mg, 0.27 mmol)을 디메틸설폭사이드(DMSO, 0.4 mL)에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하였다. 60% 소듐 하이드라이드 (6.6 mg, 0.165 mmol)을 천천히 가한 후, 90 ℃로 가온하고 3 시간동안 교반하였다. 이후, 상온으로 냉각하고, 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 이후 에틸 아세테이트를 이용하여 수차례 추출한 후, 얻은 유기층을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 닦아준 후, 황산나트륨을 이용하여 건조한 뒤 농축하였다. 얻은 잔사를 아세토니트릴 (8 mL)로 네 번 세척한 후, 용매를 제거하여 목적화합물 (24 mg, 42% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (brs, 1H) 9.07 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H) 7.08 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.93 (s, 6H). MS m/z : 451 [M+1]+.
단계 7: N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
Figure 112014114641679-pat00014
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (20 mg, 0.044 mmol)과 4-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린 (13.6 mg, 0.066 mmol)을 1,4-디옥산 (0.1 mL) 및 디메틸설폭사이드 (0.1 mL) 혼합용액에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하고, 트리플루오로아세트산 (10.2 ㎕, 0.133 mmol)을 천천히 적가하였다. 이후 온도를 120 ℃로 가온하고, 20 시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트를 이용하여 수차례 추출한 후, 얻은 유기층을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 닦아준 후, 황산나트륨을 이용하여 건조한 뒤 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (디클로로메탄/메탄올, 20:1)을 이용하여 정제하여, 노란 고체의 목적화합물 (16 mg, 59% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 H (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.26 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.64 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 163.49, 158.07, 156.36, 154.72, 150.63, 149.39, 142.67, 135.44, 131.39, 129.12, 124.81, 123.28, 120.86, 117.78, 116.76, 112.85, 110.17, 95.25, 92.88, 56.47, 52.64, 52.30, 49.03, 11.85. MS m/z : 620 [M+1]+.
실시예 2: N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((2-메톡시-(∼페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
Figure 112014114641679-pat00015
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (brs, 1H), 8.65 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.56 (brs, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.88 (brs, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.29 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.70 (brs, 4H), 2.44 (s, 3H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 163.14, 158.15, 156.50, 154.78, 150.39, 142.97, 135.57, 131.54, 124.66, 123.26, 120.76, 118.84, 118.21, 112.80, 110.05, 108.22, 100.49, 95.31, 93.32, 56.56, 55.64, 54.78, 49.03, 45.71. MS m/z : 635 [M+1]+.
실시예 3: N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-몰폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
Figure 112014114641679-pat00016
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 4-몰폴리노아닐린을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.95 (brs, 1H), 8.62 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.47 (brs, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (brs, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.89 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.18 (t, J = 4.4 Hz, 4H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) 163.51, 158.18, 456.49, 154.82, 149.59, 135.32, 131.21, 129.24, 128.78, 125.21, 123.44, 121.06, 117.94, 116.58, 112.77, 110.21, 66.78, 56.55, 49.34. MS m/z : 593 [M+1]+.
실시예 4: N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((2-메톡시-4-몰폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
Figure 112014114641679-pat00017
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 2-메톡시-4-몰폴리노아닐린을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.90 (brs, 1H), 8.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 (brs, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.38 (brs, 1H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (brs, 1H), 7.09-.05 (m, 1H), 6.88 (brs, 1H), 6.56 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.89 (t, J = 4.8Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H). MS m/z : 622 [M+1]+.
실시예 5: 1-(6-((4-([1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
Figure 112014114641679-pat00018
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 4-([1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.65 (s, 1H), 9.90 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (brs, 1H), 7.48 (brs, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.26 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 11.07 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.37 (q, J = 12.53 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.87 (m, 5H), 1.35 (q, J = 12.8 Hz, 1H). MS m/z : 741 [M+1]+.
실시예 6: 1-(6-((4-((4-(시클로헥실메틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
Figure 112014114641679-pat00019
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 4-((4-(시클로헥실메틸)피페라진-1-일)메틸)아닐린을 1,4-디옥산 및 디메틸설폭사이드 혼합용액에 녹인 후, tBu XPhos 와 탄산칼륨을 가하고 초음파 분해기를 이용하여 5분간 기체를 제거하였다. 이후 Pd2(dba)3를 가하고, 120 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 실온으로 냉각하고 고체 잔여물을 여과한 후, 에틸 아세테이트를 이용하여 수차례 추출하고, 얻은 유기층을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 닦아준 후, 황산나트륨을 이용하여 건조한 뒤 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용하여 정제하여, 목적화합물을 얻었다. MS m/z : 702 [M+1]+.
실시예 7: 메틸 4-((6-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-3-메톡시벤조에이트
Figure 112014114641679-pat00020
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트를 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (brs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (brs, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.93 (s, 6H). MS m/z : 595 [M+1]+.
실시예 8: 1-(6-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
Figure 112014114641679-pat00021
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 염화암모늄을 1,4-디옥산 및 디메틸설폭사이드 혼합용액에 녹인 후, 디이소프로필에틸아민을 가하고, 120 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트를 이용하여 수차례 추출하였다. 얻은 유기층을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 닦아준 후, 황산나트륨을 이용하여 건조한 뒤 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용하여 정제하여, 목적화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (brs, 1H), 8.58 (d, J = 0.8 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.47 (brs, 1H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.89 (brs, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.93 (s, 6H). MS m/z : 431 [M+1]+.
실시예 9: N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
Figure 112014114641679-pat00022
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 메틸아민 염산염을 이용하여, 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (brs, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.73 (brs, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.03 (d, J = 5.2 Hz, 3H). MS m/z : 445 [M+1]+.
실시예 10: N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
Figure 112014114641679-pat00023
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 아닐린을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (brs, 1H), 8.67 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.76 (brs, 1H), 7.44 (m, 5H), 7.33 (brs, 1H), 7.23 (brs, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.88 (s, 6H). MS m/z : 508 [M+1]+.
실시예 11: N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-(피리미딘-2-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
Figure 112014114641679-pat00024
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 2-아미노피리딘을 1,4-디옥산 및 디메틸설폭사이드 혼합용액에 녹인 후, BINAP 과 탄산칼륨을 가하고 초음파 분해기를 이용하여 5분간 기체를 제거하였다. 이후 Pd(OAc)2를 가하고, 120 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 실온으로 냉각하고 고체 잔여물을 여과한 후, 에틸 아세테이트를 이용하여 수차례 추출하고, 얻은 유기층을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 닦아준 후, 황산나트륨을 이용하여 건조한 뒤 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법을 이용하여 정제하여 목적화합물을 얻었다. MS m/z : 509 [M+1]+.
실시예 12: N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((6-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
Figure 112014114641679-pat00025
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 6-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. MS m/z : 622 [M+1]+.
실시예 13: N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
Figure 112014114641679-pat00026
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 1-메틸피페리딘-4-아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. MS m/z : 528 [M+1]+.
실시예 14: N1-(6-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-일)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민
Figure 112014114641679-pat00027
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. MS m/z : 502 [M+1]+.
실시예 15: N1-(6-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-일)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민
Figure 112014114641679-pat00028
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. MS m/z : 516 [M+1]+.
실시예 16: 1-(6-(시클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
Figure 112014114641679-pat00029
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 시클로프로필아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. MS m/z : 471 [M+1]+.
실시예 17. N-(3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
Figure 112014114641679-pat00030
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민과 (4-에틸피페라진-1-일)페닐아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. MS m/z : 551.67 [M+1]+.
실시예 18. N-(3,5-디메톡시페닐)-3-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민
Figure 112014114641679-pat00031
3-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(3,5-디메톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민과 (4-에틸피페라진-1-일)페닐아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. MS m/z : 552.66 [M+1]+.
실시예 19. N-(3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-아민
Figure 112014114641679-pat00032
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-(3,5-디메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-아민과 (4-에틸피페라진-1-일)페닐아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. MS m/z : 553.64 [M+1]+.
실시예 20. N-(3-((3-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)아미노)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤자미드
Figure 112014114641679-pat00033
N-(3-((3-(6-클로로피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)아미노)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤자미드와 (4-에틸피페라진-1-일)페닐아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. MS m/z : 693.75 [M+1]+.
실시예 21. N-(3-((1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)아미노)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤자미드
Figure 112014114641679-pat00034
N-(3-((1-(6-클로로피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)아미노)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤자미드와 (4-에틸피페라진-1-일)페닐아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. MS m/z : 694.74 [M+1]+.
실시예 22. 4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((3-(6-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)아미노)벤자미드
Figure 112014114641679-pat00035
3-((3-(6-클로로피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)아미노)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤자미드와 아닐린을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 7과 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. MS m/z : 661.67 [M+1]+.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
실험예 1. 키나아제 저해 활성 측정
본 발명의 화합물에 대한 단백질 키나아제의 저해활성(%저해능)을 측정하기 위하여, 340개 키나아제로 구성된 키아나제 패널(full kinase panel)에서 생화학적 어세이를 수행하였다. 실험화합물로서는 본 발명에 따른 대표화합물로서 상기 실시예 1에서 합성한 N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 사용하였다.
하기 표 1에는, 1 μM 단일 농도 처리시에 상기 실시예 1의 화합물에 의해 활성이 50% 이상 저해되는 키나아제 목록을 나타내었다.
50% 이상 활성이 저해되는 키나아제 목록
ABL2 ACK1
ALK BLK
BMX c-Kit
c-Src DDR1
DDR2 DYRK1
DYRK1B DYRK2
EGFR HER2
FGFR1 FGFR2
FGFR3 FGFR4
FGF FLT3
FLT4 FMS
Fyn Hck
MAP4K5 LCK
LIMK1 LYN
LYN B MEKK2
MEKK3 ROS
SIK1 SIK2
SIK3 TAOK1
TAOK2 TIE2
TNK1 TRKA
YES
실험예 2. 암세포 증식 억제 능력 평가
본 발명의 화합물에 의한 방광암 세포주인 RT112의 증식 억제능을 GI50 값으로 산출하였고, 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
실험화합물 RT112의 증식 억제능
(GI50, uM)
실시예 1 화합물 < 1
실시예 2 화합물 < 1
실시예 3 화합물 < 1
실시예 4 화합물 < 1
실시예 5 화합물 < 10
실시예 6 화합물 < 10
실시예 8 화합물 < 1
실시예 9 화합물 < 1
실시예 10 화합물 < 1
실시예 11 화합물 < 1
실험예 3. pan-FGFR 돌연변이에 대한 저해능 평가
본 발명의 대표화합물로서 상기 실시예 1에서 합성한 N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 pan-FGFR 돌연변이종에 대한 저해활성을 측정하였으며, 효소활성과 세포활성으로 구분하여 저해능을 평가한 결과는 하기 표 3과 표 4에 각각 나타내었다.
돌연변이 효소 FGFR1 돌연변이 (V561M) FGFR2 돌연변이 (N549H) FGFR3 돌연변이 (K650E)
실시예 1의 화합물 10 nM 901 nM 4.8 nM
돌연변이세포 AN3-CA MFE296 SNU-16 RT-112 OPM-2
실시예 1의 화합물 53 nM 1600 nM 2.7 nM 29 nM 43 nM
실험예 4. CYPs (cytochrome P450) 저해능 평가
본 발명의 대표화합물로서 상기 실시예 1에서 합성한 N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 약물상호부작용 가능성 확인을 위해서 CYPs (cytochrome P450) 저해도(Inhibition rate, %)를 측정하였다. 그 결과는 하기 표 5에 나타내었는데, 본 발명의 화합물은 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4의 CYPs 5종에 대하여 전혀 저해활성을 나타내지 않음을 확인할 수 있다.
구 분 농도(μM) CYPs
CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4


저해도
(%)		 0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
0.1 5.36 10.26 2.72 -3.15 3.09
0.5 4.67 8.79 3.23 -4.76 3.70
5 -1.90 24.59 30.01 -2.56 24.44
10 -3.46 29.97 37.26 6.12 31.82
25 -3.11 52.41 66.07 13.61 49.66
50 2.08 53.37 67.96 13.38 55.49
양성대조군 52.04 95.56 89.08 97.07 88.98
예상 IC50 > 50 44.82 16.64 > 50 32.35
실험예 5. 대사안정도 (microsomal stability) 평가
본 발명의 대표화합물로서 상기 실시예 1에서 합성한 N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민에 대하여 대사안정도 (microsomal stability)를 평가하였으며, 그 결과는 하기 표 6에 나타내었다.
실험 종 시간
(min)		 실시예 1의
화합물		 양성대조군
(Midazolam)		 음성대조군
(NADPH 제외)


Mouse		 0 100.00% 100.00% 100.00%
5 62.73% 10.42% 103.56%
10 40.77% 1.13% 103.56%
15 29.27% 0.18% 102.67%
30 11.88% 0.05% 106.67%
45 3.87% - 106.67%
60 3.64% - 104.44%
T1/2(min) 9.93 NA NA


Rat		 0 100.00% 100.00% -
5 95.53% 13.65% -
10 88.45% 1.01% -
15 82.61% 0.14% -
30 65.16% 0.04% -
45 45.27% - -
60 44.31% - -
T1 /2(min) 39.56 NA NA


Dog		 0 100.00% 100.00% -
5 77.02% 6.23% -
10 57.41% 0.59% -
15 44.70% 0.27% -
30 21.03% 0.10% -
45 8.23% - -
60 5.02% - -
T1 /2(min) 13.50 NA NA


Human		 0 100.00% 100.00% -
5 80.36% 38.75% -
10 76.63% 12.92% -
15 64.04% 5.60% -
30 51.45% 0.73% -
45 37.62% - -
60 36.17% - -
T1 /2(min) 33.94 NA NA
실험예 6. in vivo PK 프로화일
상기 실시예 1에서 합성한 N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 in vivo PK (mouse PK/ICR mice and rat PK / Sprague-Dawley rat) 프로화일은 다음과 같다.
Mouse PK/ ICR Mice
Dosage t1/2 Tmax Cmax AUC(0-t) AUC(0-∞) Vz CL MRT(0-∞) F*
hr hr ng/mL ng/mL*hr ng/mL*hr L/kg L/hr/kg hr %
IV
5 mg/kg		 1.83 0.083 111.03 321.99 350.27 37.69 14.27 3.56 -
PO
10 mg/kg		 NA 6.00 27.07 150.93 NA - - NA 23.44
Rat PK / Sprague-Dawley Rat
Dosage t1 /2 Tmax Cmax AUC(0-t) AUC(0-∞) Vz CL MRT(0-∞) F*
hr hr ng/mL ng/mL*hr ng/mL*hr L/kg L/hr/kg hr %
IV
5 mg/kg 5.75 0.083 270.95 844.42 884.29 47.99 5.84 6.37 -
PO
5 mg/kg 9.14 5.33 11.59 129.20 652.26 - - 12.57 13.46
실험예 7. 자궁내막암 세포주 이식된 동물 모델에서의 생체 내 효능평가
상기 실시예 1에서 합성한 N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민의 생체 내(in vivo) 효능을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.
4∼5 주령된 BALB/C 누드 마우스에 FGFR2가 과발현된 자궁내막암 세포주인 AN3-CA를 이종 이식시킨 마우스를 동물 모델로 사용하였다. 대조약물로는 FGFR 억제제로 알려진 AZD4547(아스트라제네카 제품)을 이용하였다. 부형제(vehicle)로는 N-메틸피롤리디논(NMP) 5%, 솔루톨(Solutol) 6%, 폴리에틸렌글리콜(PEG400) 20% 및 증류수 69%의 혼합용액(pH = 4)를 사용하였다. 그리고 약물을 하루 1회 경구 투여하여 얻어진 결과는 도 1로서 첨부하였다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴아민 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단백질 키나아제에 대한 저해활성을 나타내므로, 단백질 키나아제에 의해 유발되는 비정상 세포 성장 질환 예를 들면, 자궁내막암, 방광암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴아민 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 112018025013004-pat00044

    상기 화학식 1에서,
    X1, X2, X3 및 X4가 동시에 CH이고,
    R1은 할로겐원자 및 C1-C8 알콕시 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기이고,
    R2는
    Figure 112018025013004-pat00045
    (이때, X 및 Y는 동시에 CH이고, Q는 피페리디닐기, 바이피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 몰포리노기이고, R5는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 시클로헥실메틸기, 또는 메톡시카보닐기이고, R6은 수소원자, 메톡시기, 트리플루오로메틸기 또는 메톡시카보닐기이다) 이고,
    n은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴아민 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 112017082753478-pat00046

    상기 화학식 1에서,
    X1 및 X4는 N이고,
    X2 및 X3은 CH이고,
    R1은 할로겐원자, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 및
    Figure 112017082753478-pat00047
    중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기이고; 이때 L은 -NHC(O)- 이고, Z는 C1-C8 알킬 및 C1-C8 할로알킬 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기이고,
    R2는 -A-(CH2)n-(Q)p-R5 이고,
    A는 페닐기이고,
    Q는 질소원자가 1 내지 3개 포함된 5각 또는 6각의 헤테로시클로알킬기이고,
    R5는 수소원자; 또는 C1-C8 알킬기이고,
    n은 0 내지 6의 정수이고,
    p는 그룹Q의 존재여부를 나타내는 것으로 0 또는 1이다.
  3. 하기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴아민 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 112017082753478-pat00048

    상기 화학식 1에서,
    X1, X3 및 X4는 CH이고,
    X2는 N이고,
    R1은 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 및
    Figure 112017082753478-pat00049
    중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기이고; 이때 L은 -NHC(O)- 이고, Z는 C1-C8 알킬 및 C1-C8 할로알킬 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기이고,
    R2는 -A-(CH2)n-(Q)p-R5 이고,
    A는 페닐기이고,
    Q는 질소원자가 1 내지 3개 포함된 5각 또는 6각의 헤테로시클로알킬기이고,
    R5는 수소원자; 또는 C1-C8 알킬기이고,
    n은 0 내지 6의 정수이고,
    p는 그룹Q의 존재여부를 나타내는 것으로 0 또는 1이다.
  4. N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
    N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((2-메톡시-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
    N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-몰폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
    N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((2-메톡시-4-몰폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
    1-(6-((4-([1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
    1-(6-((4-((4-(시클로헥실메틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
    메틸 4-((6-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-3-메톡시벤조에이트;
    N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
    N-(3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
    N-(3,5-디메톡시페닐)-3-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민;
    N-(3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-아민;
    N-(3-((3-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)아미노)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤자미드;
    N-(3-((1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일)아미노)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤자미드; 및
    4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((3-(6-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)아미노)벤자미드; 및
    이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 활성성분으로서 포함된 종양 질환의 예방 및 치료용 약제조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    자궁내막암, 방광암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 혈액암, 림프종, 및 섬유선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 질환의 예방 및 치료용 약제조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    ABL2, ACK1, ALK, BLK, BMX, c-Kit, c-Src, DDR1, DDR2, DYRK1, DYRK1B, DYRK2, EGFR, HER2, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGF, FLT3, FLT4, FMS, Fyn, Hck, MAP4K5, LCK, LIMK1, LYN, LYN B, MEKK2, MEKK3, ROS, SIK1, SIK2, SIK3, TAOK1, TAOK2, TIE2, TNK1, TRKA, 및 YES로부터 선택된 단백질 키나아제의 활성을 저해하여 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 종양 질환의 예방 및 치료용 약제조성물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    AN3-CA, MFE296, SNU-16, RT112, OPM-2 세포주의 증식을 억제하는 종양 질환의 예방 및 치료용 약제조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 활성성분으로서 포함된 종양 예방 및 치료제.
  10. 하기 화학식 4로 표시되는 화합물.
    [화학식 4]
    Figure 112017082753478-pat00050

    상기 화학식 4에서,
    X1, X3 및 X4는 CH이고, X2는 N 일 때, R1은 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 및
    Figure 112017082753478-pat00051
    중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기이고; 이때 L은 -NHC(O)- 이고, Z는 C1-C8 알킬 및 C1-C8 할로알킬 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기이고, 또는
    X1 및 X4는 N이고, X2 및 X3은 CH 일 때, R1은 할로겐원자, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 및
    Figure 112017082753478-pat00052
    중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기이고; 이때 L은 -NHC(O)- 이고, Z는 C1-C8 알킬 및 C1-C8 할로알킬 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기이다.
  11. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물.
    [화학식 2]
    Figure 112017082753478-pat00053

    상기 화학식 2에서,
    X1, X3 및 X4는 CH이고, X2는 N 일 때, R1은 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 및
    Figure 112017082753478-pat00054
    중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기이고; 이때 L은 -NHC(O)- 이고, Z는 C1-C8 알킬 및 C1-C8 할로알킬 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기이고, 또는
    X1 및 X4는 N이고, X2 및 X3은 CH 일 때, R1은 할로겐원자, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 및
    Figure 112017082753478-pat00055
    중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기이고; 이때 L은 -NHC(O)- 이고, Z는 C1-C8 알킬 및 C1-C8 할로알킬 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기이다.
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