JP4681451B2

JP4681451B2 - Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤としてのヘテロアリールオキシ置換フェニルアミノピリミジン類

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Publication number: JP4681451B2
Application number: JP2005501803A
Authority: JP
Inventors: アヒム・フォイラー; サミール・ベナビ; ハイケ・ヘックロート; ハルトムート・シロック; ヨアヒム・ミッテンドルフ; ライムント・カスト; ヨハネス−ペーター・シュタッシュ; マルク・ジャン・グノート; クラウス・ミュンター; ディーター・ラング; サンティアゴ・フェゲロア・ペレス; ハイモ・エームケ
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2002-10-28
Filing date: 2003-10-16
Publication date: 2011-05-11
Anticipated expiration: 2023-10-16
Also published as: US20060241127A1; CA2503646C; DE50304983D1; AU2003278088A1; EP1562935B1; JP2006506458A; EP1562935A1; WO2004039796A1; ES2273047T3; US7737153B2; CA2503646A1

Description

発明の詳細な説明

本発明は、ヘテロアリールオキシ置換フェニルアミノピリミジン類、それらの製造方法、および、ヒトおよび動物の疾患、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。

細胞内カルシウム濃度の増大は、血管の筋系の収縮を開始させる主要な要因の１つである（Somlyo, A.P. and Himpens, B. FASEB J. 1989, 3, 2266-2276）。これは、最初に、例えばフェニレフリンまたはトロンボキサンＡ２などのアゴニストによりもたらされ、それは、ホスファチジルイノシトールカスケードの刺激後、筋小胞体からのカルシウム放出を引き起こす。上昇した細胞内カルシウムは、ＭＬＣキナーゼ（ミオシン軽鎖キナーゼ）を活性化し、それは、ミオシン分子のＭＬＣサブユニットをリン酸化する (Kamm, K.H. and Stull, J.T., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985, 25, 593-603）。ＭＬＣのリン酸化は平滑筋の収縮を誘導し、細胞内カルシウム濃度の低減後のＭＬＣの脱リン酸化は、血管の弛緩をもたらす。

カルシウム依存性ＭＬＣリン酸化に加えて、さらに、中心的であるがカルシウム非依存性である血管の緊張度の調節メカニズムがある。それは、Ｒｈｏ／Ｒｈｏキナーゼシグナル経路である（Noda, M. et al., FEBS Lett. 1995, 367, 246-250; Uehata, M. et al., Nature 1997, 389, 990-994; Fukata, Y. et al., Trends in Pharmacological Sciences 2001, 22, 32-39）。例えば、フェニレフリンまたはトロンボキサンＡ２などのアゴニストのそれらの受容体への結合は、小型Ｇタンパク質Ｒｈｏの活性化をもたらし、それは次いでＲｈｏキナーゼと相互作用し、活性化する。活性化されたＲｈｏキナーゼは、ミオシンホスファターゼのサブユニットのリン酸化に続きその酵素を阻害する。同時に、Ｒｈｏキナーゼは、ＭＬＣキナーゼによってもリン酸化される位置でＭＬＣをリン酸化する。ミオシンホスファターゼの阻害およびＭＬＣのリン酸化は、血管の筋系の収縮を誘導する。対照的に、Ｒｈｏキナーゼの阻害は、血管の弛緩を導く。従って、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤は、血圧を下げ、冠血管の灌流を増大させる。

加えて、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤は、腫瘍細胞の増殖と転移の阻害を引き起こし (Itoh et al. Nat. Med. 1999, 5, 221; Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652）、そして血管新生を阻害する（Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633; Gingras et al. Biochem. J. 2000, 348 Vol. 2, 273）。

類似構造の化合物が、他の適応症または他の作用メカニズムについて知られている。かくして、例えば、ＵＳ３４７８０３０およびＵＳ３４３２４９３は、冠血管の灌流を増やすがカルボアンヒドラーゼ（carboanhydrase）阻害剤として作用する能力のある置換アミノピリミジン類を記載している（J. Chem. Inf. Comp. Sciences 2002, 42, 94-102）。他のピリミジン誘導体は、抗癌および抗ＨＩＶ剤（Debi, M.; Indian J. Exp. Biol. 1997, 35, 1208-1213）として、またはｃｄｋ２阻害剤（ＷＯ−Ａ０１／６４６５４）として記載されてきた。

本発明の目的は、障害、特に心血管障害を処置するための医薬を提供することである。

本発明は、式（Ｉ）

式中、
Ａは、

［式中、Ｘは、ＮまたはＣ−Ｈを表し、
Ｙは、Ｎ−Ｒ^７、ＯまたはＳを表し
（式中、Ｒ^７は、水素、ベンジル、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルを表し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノまたはモルホリニルにより置換されていてもよい）、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｈを表し、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノまたはＷ−Ｒ^７を表し
（式中、Ｗは、ＮＨ、Ｏまたは結合を表し、Ｒ^７は、上記定義の通りである）、
そして、＊は、フェノール性酸素への結合点を示す］
の基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２は、相互に独立して、水素、ハロゲンまたはシアノを表し、
Ｒ^３およびＲ^４は、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ^５は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ
［ここで、シクロアルキル、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、ＮＲ^８Ｒ^９またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９により置換されていてもよい
（式中、Ｒ^８およびＲ^９は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル置換されていることもある（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、ハロゲン置換されていることもある（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成する）］
（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールオキシ、５員ないし１０員のヘテロアリール、５員ないし１０員のヘテロアリールオキシ、炭素原子を介して結合している５員ないし１０員の複素環
［ここで、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルアミノまたは５員もしくは６員の複素環により置換されていてもよい］
ＮＲ^１０Ｒ^１１
［式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリールまたはＮＲ^１５Ｒ^１６により置換されていてもよく
（式中、Ｒ^１５およびＲ^１６は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ^１５およびＲ^１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成する）、
そして、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルアミノ）により置換されていてもよい、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよい４員ないし６員のヘテロ環を形成し、これは、フッ素、ヒドロキシル、カルボキシル、５員ないし７員の複素環（これは、環中に１個または２個のさらなるヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有していてもよく、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、場合によりヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはＮＲ^１７Ｒ^１８により置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルまたはＮＲ^１２Ｒ^１３により置換されていてもよい
（式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルを表すか、または、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、
そして、Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成する）、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、縮合環またはスピロ環であり、そして環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そしてフッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい７員ないし１２員の二環式または三環式ヘテロ環を形成する］
およびＣ（＝Ｏ）Ｒ^１４
［式中、Ｒ^１４は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノまたは５員ないし１０員の単環式または二環式ヘテロ環（これは、窒素原子を介して結合しており、縮合環またはスピロ環であり、環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい）を表し、ここで、アルキルアミノは、５員または６員のヘテロ環により置換されていてもよい］
からなる群から選択される基を表す、
の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供する。

本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；後述の式（Ｉ）に包含される化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではなくても、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、実施態様として後述され、式（Ｉ）に包含される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明による化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に均一な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から既知のやり方で単離できる。
本発明はまた、化合物の構造に依存して、化合物の互変体にも関する。

本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸および安息香酸の塩が包含される。

化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、また、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩などの、慣用の塩基の塩も含まれる。

本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。

本発明に関して、置換基は、断りのない限り以下に定義する通りである：
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルカノイルアミノ中の「アルコ（アルカ）」および「アルキル」は、一般的に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。

例えば、そして好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
例えば、そして好ましくは、アルカノイルは、アセチルおよびプロパノイルを表す。

アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノ基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。例えば、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノは、１個ないし４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を表すか、または各アルキル置換基につき１個ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表す。

例えば、そして好ましくは、アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。

例えば、そして好ましくは、アルコキシカルボニルアミノは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペントキシカルボニルアミノおよびｎ−ヘキソキシカルボニルアミノを表す。

例えば、そして好ましくは、アルカノイルアミノは、アセチルアミノおよびエチルカルボニルアミノを表す。

シクロアルキルは、一般的に３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。

アリール自体、およびアリールオキシ中のものは、一般的に６個ないし１４個の炭素原子を有する単環式ないし三環式の芳香族性炭素環式基；例えば、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。

例えば、そして好ましくは、アリールオキシは、フェニルオキシおよびナフチルオキシを表す。

ヘテロアリール自体、およびヘテロアリールオキシ中のものは、一般的に５個ないし１０個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮからなる群から５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する、芳香族性の単環式または二環式の基、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルを表す。

例えば、そして好ましくは、ヘテロアリールオキシは、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、インドリルオキシ、インダゾリルオキシを表す。

複素環およびヘテロ環は、４個ないし１０個、一般的に５個ないし８個、好ましくは５個または６個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２からなる群から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、非芳香族性複素環式基を表す。複素環基は、飽和であっても部分不飽和であってもよい。Ｏ、ＮおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員の単環式飽和複素環基、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチエニル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルが好ましい。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。

本発明による化合物中の基が置換されている場合、その基は、断りのない限り、同一かまたは異なる置換基により１または多置換されていてもよい。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換が、ことさら特に好ましい。

式中、
Ａが、

［式中、Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはＮＨ−Ｒ^７を表し、
Ｒ^７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
そして、＊は、フェノール性酸素への結合点を示す］
の基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ^３およびＲ^４が、相互に独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ^５が、水素、塩素、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ
［ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、ＮＲ^８Ｒ^９またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９により置換されていてもよい
（式中、Ｒ^８およびＲ^９は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル置換されていることもある（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、ハロゲン置換されていることもあるフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成し、これらの環は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい）］
（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、５員または６員のヘテロアリール、炭素原子を介して結合している５員または６員の複素環
［ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルアミノまたは６員の複素環により置換されていてもよい］
ＮＲ^１０Ｒ^１１
［式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、フェニル、５員または６員のヘテロアリールまたはＮＲ^１５Ｒ^１６により置換されていてもよく
（式中、Ｒ^１５およびＲ^１６は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ^１５およびＲ^１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成し、これらの環は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい）、
そして、フェニルおよびヘテロアリールは、フッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよい４員ないし６員のヘテロ環を形成し、これは、フッ素、ヒドロキシル、カルボキシル、５員ないし７員の複素環（これは、環中に１個または２個のさらなるヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有していてもよく、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、場合によりヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはＮＲ^１７Ｒ^１８により置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルまたはＮＲ^１２Ｒ^１３により置換されていてもよい
（式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、相互に独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表すか、または、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、
そして、Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはフェニルを表すか、または、Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する）、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、縮合環またはスピロ環であり、そして環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そして（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい７員ないし１２員の二環式または三環式ヘテロ環を形成する］
およびＣ（＝Ｏ）Ｒ^１４
［式中、Ｒ^１４は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノまたは５員ないし１０員の単環式または二環式ヘテロ環（これは、窒素原子を介して結合しており、縮合環またはスピロ環であり、環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい）を表し、ここで、アルキルアミノは、５員または６員のヘテロ環により置換されていてもよい］
からなる群から選択される基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が好ましい。

式中、
Ａが、

［式中、Ｒ^６は、水素またはメチルを表し、
そして、＊は、フェノール性酸素への結合点を示す］
の基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ^３およびＲ^４が、水素を表し、
Ｒ^５が、水素、塩素、シクロヘキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ
［ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ＮＲ^８Ｒ^９またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９により置換されていてもよい
（式中、Ｒ^８およびＲ^９は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、シクロプロピル、メチル置換されていることもあるシクロペンチルまたはフッ素置換されていることもあるフェニルを表すか、または、Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン、２−メチルピペリジンまたは２,６−ジメチルピペリジン環を形成する）］
フェニル、ピリジル、ピロリル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル
［ここで、フェニル、ピリジルおよびピロリルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジメチルアミノまたはモルホリニルにより置換されていてもよく、そして、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルおよびピロリジン−２−イルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メチルカルボニルまたはエチルカルボニルにより置換されていてもよい］
ＮＲ^１０Ｒ^１１
［式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、フェニル、ピリジルまたはピラゾリルを表し、
ここで、フェニルおよびピリジルは、塩素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよい、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン、３−メチルピペラジン、３,５−ジメチルピペラジン、４−イソブチルピペラジン、モルホリン、ピロリジン、３−アミノピロリジン、３−メチルアミノピロリジン、３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピロリジン、２−アミノメチルピロリジン、３−ヒドロキシピロリジン、２−ヒドロキシメチルピロリジンまたは２−メトキシメチルピロリジン環または

式中、＊は、ピリミジン環への結合点を示す、
の基を形成する］、
およびＣ（＝Ｏ）Ｒ^１４
［式中、Ｒ^１４は、メトキシ、ピペリジニル−Ｎ−エチルアミノ、ピペリジニルまたはピペラジニルを表す］
からなる群から選択される基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が特に好ましい。

式中、
Ａが、

［式中、Ｒ^６は、水素またはメチルを表し、
そして、＊は、フェノール性酸素への結合点を示す］、
の基を表す、式（Ｉ）の化合物も特に好ましい。

式中、Ｒ^１がフッ素を表す、式（Ｉ）の化合物も特に好ましい。
式中、Ｒ^２がフッ素または水素を表す、式（Ｉ）の化合物も特に好ましい。
式中、Ｒ^３およびＲ^４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物も特に好ましい。
上記の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せが、ことさら特に好ましい。

本発明は、式中、
Ａが、

［式中、Ｘは、ＮまたはＣ−Ｈを表し、
Ｙは、Ｎ−Ｒ^７、ＯまたはＳを表し
（式中、Ｒ^７は、水素、ベンジル、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルを表し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノまたはモルホリニルにより置換されていてもよい）、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｈを表し、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノまたはＷ−Ｒ^７を表し
（式中、Ｗは、ＮＨ、Ｏまたは結合を表し、Ｒ^７は、上記定義の通りである）、
そして、＊は、フェノール性酸素への結合点を示す］、
の基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２が、相互に独立して、水素、ハロゲンまたはシアノを表し、
Ｒ^３およびＲ^４が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ^５が、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル
［ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたはＮＲ^８Ｒ^９により置換されていてもよい
（式中、Ｒ^８およびＲ^９は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成する）］
（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールオキシ、５員ないし１０員のヘテロアリール、５員ないし１０員のヘテロアリールオキシ
［ここで、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシは、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルアミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルアミノにより置換されていてもよい］
およびＮＲ^１０Ｒ^１１
［式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリールまたはＮＲ^８Ｒ^９により置換されていてもよく（式中、Ｒ^８およびＲ^９は、上記定義の通りである）、
そして、アリールおよびヘテロアリールは、フッ素、塩素、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員のヘテロ環を形成し、これは、フッ素、カルボキシル、１,１−ジオキシエチレン、５員または６員の複素環（これは、１個または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを有し、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい）、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシル置換もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ置換（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルまたはＮＲ^１２Ｒ^１３により置換されていてもよい
（式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルを表すか、または、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成する）、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、縮合環またはスピロ環であり、そして環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そしてフッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい７員ないし１２員の二環式ヘテロ環を形成する］
からなる群から選択される基を表す、
である式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供する。

式中、
Ａが、

［式中、Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、フッ素、塩素またはＮＨ−Ｒ^７を表し、
Ｒ^７は、フッ素、ヒドロキシル、メトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたはモルホリニルにより置換されていてもよい水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
そして、＊は、フェノール性酸素への結合点を示す］、
の基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ^３およびＲ^４が、水素を表し、
Ｒ^５が、ヒドロキシル、塩素、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル
［ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ＮＲ^８Ｒ^９により置換されていてもよい
（式中、Ｒ^８およびＲ^９は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペラジンまたはＮ−メチルピペラジン環を形成する）］
（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールオキシ、５員ないし１０員のヘテロアリール、５員ないし１０員のヘテロアリールオキシ
［ここで、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシは、フッ素、塩素、ニトロ、カルボキシル、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルアミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルアミノにより置換されていてもよい］
およびＮＲ^１０Ｒ^１１
［式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリールまたはＮＲ^８Ｒ^９により置換されていてもよく（式中、Ｒ^８およびＲ^９は、上記定義の通りである）、
そして、アリールおよびヘテロアリールは、フッ素、塩素、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員のヘテロ環を形成し、これは、フッ素、カルボキシル、１,１−ジオキシエチレン、５員または６員の複素環（これは、１個または２個のヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを有し、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい）、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシル置換もしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ置換（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルまたはＮＲ^１２Ｒ^１３により置換されていてもよい
（式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルを表すか、または、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成する）、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、縮合環またはスピロ環であり、そして環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そしてフッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい７員ないし１２員の二環式ヘテロ環を形成する］
からなる群から選択される基を表す、
である式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が好ましい。

式中、
Ａが、

［式中、Ｒ^６は、水素またはアミノを表し、
そして、＊は、フェノール性酸素への結合点を示す］、
の基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ^３およびＲ^４が水素を表し、
Ｒ^５が、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ
［ここで、アルキルおよびアルコキシは、アミノまたはモルホリニルにより置換されていてもよい］、
フェニル、フェノキシ、ピリジル、ピリジルオキシ
［ここで、フェニル、フェノキシ、ピリジルおよびピリジルオキシは、フッ素、塩素、アミノ、メチルまたはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ_３により置換されていてもよい］、
およびＮＲ^１０Ｒ^１１
［式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、相互に独立して、水素、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−アミノシクロヘキシル、ピリジルまたはアミノピリジルを表すか、または、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンまたはＮ−イソプロピルピペラジン環または

（式中、＊は、ピリミジン環への結合点を示す）の基を形成する］、
からなる群から選択される基を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が特に好ましい。

本発明はまた、以下のいずれかを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供する；
［Ａ］式（ＩＩ）

式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記定義の通りである、
の化合物を、式（ＩＩＩ）

式中、Ｒ^５は、上記定義の通りであり、そして、
Ｘ^１は、水素、Ｂ（ＯＨ）_２または

などのボロン酸エステルを表す、
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］式（ＩＶ）

式中、Ｒ^５は、上記定義の通りである、
の化合物を、式（Ｖ）

式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記定義の通りである、
の化合物と反応させて、
式（Ｉ）の化合物を得る。

工程段階［Ａ］において、Ｘ^１が水素を表すならば、反応は、適するならば塩基の存在下、不活性溶媒中、大気圧下、２０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、もしくは加圧下、オートクレーブ中、溶媒の沸点より高く２５０℃までの温度で、または融解状態でそのまま実行する。

不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールもしくは２−エチルヘキサノールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリドンなどのＮ−アルキル化カルボキサミド類、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類、またはアセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒である。エタノール、ブタノール、２−エチルヘキサノール、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミドが好ましい。

塩基は、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、またはＤＢＵ、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの他の塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンである。

工程段階［Ａ］において、Ｘ^１がＢ（ＯＨ）_２、または、例えばボロン酸エステルなどの同等の基を表すならば、式（Ｉ）の化合物への変換は、一般的に、不活性溶媒中、遷移金属触媒の存在下、塩基の存在下、好ましくは７０℃ないし１５０℃の温度範囲で、大気圧で実行する。

不活性溶媒は、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンまたはトルエンなどの炭化水素類、ニトロベンゼンなどのニトロ芳香族性化合物、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのＮ−アルキル化されていることもあるカルボキサミド類、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類、またはＮ−メチルピロリドンなどの環状ラクタム類である。適するならば、溶媒は、エタノールまたは水を添加して使用する。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド、１,２−ジメトキシエタンおよびトルエン／エタノールである。

遷移金属触媒として好ましいのは、パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）化合物、特にビス（ジフェニルホスファンフェロセニル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。

塩基として好ましいのは、適するならば水性溶液形態での、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属塩である。

工程段階［Ｂ］において、式（Ｉ）の化合物への変換は、水性塩酸溶液中、好ましくは７０℃ないし１１０℃の温度範囲で、大気圧で実行する。

工程段階［Ａ］の式（ＩＩ）の化合物を製造するには、式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）

の化合物と、工程段階［Ｂ］について記載した反応条件下で反応させる。

工程段階［Ｂ］の式（ＩＶ）の化合物を製造するには、式（ＶＩＩ）

式中、Ｒ^５は上記定義の通りである、
の化合物を、塩化ホスホリル中、０.０１ないし１当量のジメチルホルムアミドまたはＮ,Ｎ−ジメチルアニリンまたはＮ,Ｎ−ジエチルアニリンを添加して、好ましくは５０℃ないし溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧で反応させる。

他の変法では、式（ＩＶ）の化合物を製造するために、式（ＶＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と、工程段階［Ａ］について記載した反応条件下で反応させる。

式（ＶＩＩ）の化合物を製造するために、式（ＶＩＩＩ）

式中、Ｒ^５は、上記定義の通りであり、そして、
Ｘ^２は、アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである、
の化合物を、式（ＩＸ）

の化合物またはその塩、好ましくは炭酸塩と反応させる。

式（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）の化合物の反応は、例えば、２段階で、最初にエタノール中の濃塩酸を用いて、好ましくは５０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で、次いで、水性水酸化ナトリウム溶液を用いて、好ましくは５０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実行する。

工程段階［Ｂ］の式（Ｖ）の化合物を製造するために、式（Ｘ）

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記定義の通りである、
の化合物を、式（ＸＩ）

式中、Ａは、上記定義の通りであり、そして、
Ｘ^３は、ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素を表す、
の化合物と反応させる。
Ｘ^３がピリジン環に結合しているならば、Ｘ^３は、ニトロ基を表してもよい。

この反応は、好ましくは、そのまま、塩基としての水酸化カリウムの存在下、融解状態で、２００℃ないし２８０℃の温度で、または、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはニトロベンゼンなどの不活性溶媒中、例えば水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、１２０℃ないし２８０℃の温度で実行する。

あるいは、式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＩＩ）

式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記定義の通りである、
の化合物を、還元剤と反応させることにより製造できる。

この反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧ないし３バールで実行する。

還元剤は、例えば、活性炭上のパラジウムおよび水素、活性炭上の酸化白金および水素、二塩化スズまたは三塩化チタンである；ヒドラジン水和物の存在下での活性炭上のパラジウムおよび水素、または活性炭上の酸化白金および水素が好ましい。

不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールもしくは２−エチルヘキサノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒である；好ましい溶媒は、エタノール、ｎ−ブタノールおよび２−エチルヘキサノールである。

式（ＸＩＩ）の化合物を製造するために、式（ＸＩＩＩ）

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記定義の通りであり、そして、
Ｘ^４は、ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素である、
の化合物を、式（ＸＩＶ）

式中、Ａは、上記定義の通りである、
の化合物と反応させる。

この反応は、一般的に、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実行する。

不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンもしくは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、またはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒、好ましくはアセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたは１,２−ジメトキシエタンである。

塩基は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、またはナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、またはブチルリチウムもしくはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、または水素化ナトリウム、ＤＢＵなどの他の塩基、好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである。

式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は、それ自体当業者に知られているか、または、慣用の文献にある方法により製造できる。

式（Ｉ）の化合物は、例えば酸化剤との反応により、さらに誘導体化できる。

本発明による化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる。

本発明による化合物は、予測不可能な有用な薬理的および薬物動態的作用のスペクトルを有する。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明による化合物の医薬活性は、それらのＲｈｏキナーゼ阻害剤としての作用により説明できる。

本発明はまた、障害、好ましくは心血管障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。

本発明による化合物は、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症などの心血管障害の、末梢および心臓の血管の障害の、不整脈の、心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性発作、末梢循環の閉塞、くも膜下出血などの血栓性障害および虚血の予防および／または処置、例えば、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術の後の再狭窄の予防、そして動脈硬化症、喘息障害、ＣＯＰＤおよび泌尿生殖器系の疾患、例えば、前立腺肥大、勃起機能不全、女性の性機能不全、骨粗鬆症、胃不全麻痺および失禁の予防および／または処置に適する。

本発明による化合物は、さらに、癌、特に腫瘍の予防および／または処置に使用できる。

本発明に関して、腫瘍の定義には、良性と悪性の両方の腫瘍が含まれ、従って、例えば、良性新形成、異形性、過形成、および転移形成を伴う新形成も含まれる。腫瘍のさらなる例は、癌腫、肉腫、癌肉腫、造血器官の腫瘍、神経組織、例えば脳の腫瘍、または皮膚細胞の腫瘍である。腫瘍形成では、制御されない、または不適切に制御された細胞分裂が起こる。腫瘍は、局所的に制限され得るが、周囲の組織に浸潤し、リンパ系または血流により新しい場所へ転ずることもできる。従って、原発腫瘍と二次腫瘍がある。原発腫瘍は、それらが見つかる器官で元々形成されるものである。二次腫瘍は、転移形成により他の器官に転じ、そして新しい場所で広がったものである。

本発明は、障害、特に上述の症候群の予防および／または処置のための、本発明による化合物の使用も提供する。

本発明は、障害、特に上述の症候群の予防および／または処置用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用も提供する。

本発明は、心血管的に有効な量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の予防および／または処置方法も提供する。

本発明は、本発明による化合物および１またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む、特に上述の障害の予防および／または処置用の医薬も提供する。

本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的のために、それを適するやり方で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、経皮で、結膜に、耳に、ステントとして、またはインプラントとして、投与できる。
これらの投与経路について、本発明の化合物は、適する投与形で投与できる。

経口投与に適するのは、本発明による化合物を迅速におよび／または修飾された形態で放出し、本発明による化合物を結晶性および／または無定形および／または溶解形態で含有する、先行技術に従って作用する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、本発明による化合物の放出を制御する腸溶性、低速溶解または不溶性被覆を有する錠剤）、口腔で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウエハース（wafers）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤および液剤である。

非経腸投与は、吸収段階を迂回して（静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与のために、適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。

他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬／液、スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、女性器用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪ローション）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散剤またはインプラントである。

本発明による化合物は、それ自体既知のやり方で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤を使用して行う。これらには、なかんずく、担体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）または味および／または匂いの矯正剤（corrigen）が含まれる。

本発明はまた、少なくとも１種の本発明による化合物を、好ましくは１またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、および上記目的のためのそれらの使用も提供する。

一般に、ヒトと獣医学の両方において、総量で２４時間につき約０.０１ないし約７００、好ましくは０.０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重の本発明による化合物を、適するならば複数の個別用量の形態で投与するのが、所望の結果を得るために有利であると判明した。個別用量は、本発明による化合物を、好ましくは約０.１ないし約８０、特に０.１ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含有する。

これにも関わらず、適するならば、上述の量から逸脱することが必要なことがある、即ち、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の反応、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に依存する。従って、上述の最小量より少なく使用して十分な場合があり、一方で上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを一日にわたる数回の個別投与に分割するのが有利であり得る。

下記の試験および実施例におけるパーセントは、断りのない限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で容積に基づく。

Ａ．実施例
略号：

ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳおよびＧＣＭＳの方法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）
器具：Micromass Platform LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ

方法２（ＬＣ／ＭＳ）
器具：HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Platform LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃、流速：０.８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ

方法３（ＬＣ／ＭＳ）
器具：Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV3000HR；カラム：Symmetry C 18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 μm；移動相Ｃ：水、移動相Ｂ：水＋３５％強度塩酸０.３ｇ、移動相Ａ：アセトニトリル；勾配：０.０分２％Ａ→２.５分９５％Ａ→５分９５％Ａ；オーブン：７０℃；流速：１.２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法４（ＬＣ／ＭＳ）
器具：Micromass Quattro LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸、移動相Ｂ：水＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ａ→４.０分９０％Ａ→６.０分９０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ

方法５（ＬＣ／ＭＳ）
器具：HPLC Agilent Series 1100 を伴うMicromass Quattro LCZ；カラム：UPTISPHERE HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃、流速：０.８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ

方法６（ＬＣ／ＭＳ）
器具ＭＳ：Micromass ZQ；器具ＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Uptisphere C 18, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法７（ＨＰＬＣ）
器具：DAD 検出を伴うHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ_４５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法８（ＬＣ／ＭＳ）
器具ＭＳ：Micromass ZQ；器具ＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、移動相Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法９（ＬＣ／ＭＳ）
器具：HPLC Agilent Series 1100を伴うMicromass Quattro LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃、流速：０.８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ

方法１０（ＬＣ／ＭＳ）
器具ＭＳ：Micromass ZQ；器具ＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；移動相Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃、流速：０.８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法１１（ＨＰＬＣ）
器具：DAD 検出を伴うHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ_４５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分、温度：３０℃、ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法１２（ＬＣ／ＭＳ）
器具：HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Platform LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃、流速：０.８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法１３（ＬＣ／ＭＳ）
器具ＭＳ：Micromass ZQ；器具ＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro- RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法１４（ＬＣ／ＭＳ）
器具：HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro- RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ

方法１５（ＬＣ／ＭＳ）
器具ＭＳ：Micromass ZQ；器具ＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro- RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法１６（ＬＣ／ＭＳ）
器具ＭＳ：Micromass ZQ；器具ＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分、３.０分３.０ｍｌ／分、４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法１７（ＬＣ／ＭＳ）
器具：HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro- RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法１８（ＬＣ／ＭＳ）
器具ＭＳ：Micromass ZQ；器具ＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；移動相Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分７０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃、流速：０.８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ

分取ＨＰＬＣ
カラム：YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 μM, 250 mm x 30 mm、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０.００分３０％Ｂ→３.００分３０％Ｂ→３４.０分９５％Ｂ→３８.０分３０％Ｂ；温度：室温；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出

出発物質
実施例Ｉ
３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−オール

ヒドラジン水和物５２６ｍｇ（１０.５ｍｍｏｌ）および氷酢酸１ｍｌを、２,６−ジヒドロキシアセトフェノン８００ｍｇ（５.２６ｍｍｏｌ）に添加する。１１０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却する。ポリリン酸６ｍｌの添加後、混合物を１２０℃で２０分間加熱する。室温に冷却後、無水酢酸０.８ｇ（７.８９ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。混合物をもう一度１２０℃で２０分間加熱する。室温に冷却した反応混合物を、次いで氷に注ぐ。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して混合物を中和し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で２回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で除去する。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する。使用した移動相は、シクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（１：１）である。
収量：４２９ｍｇ（５５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１４９（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ= 2.54 (s, 3H), 6.31 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 9.84 (s, 1H), 12.3 (s, 1H).

実施例ＩＩ
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール

３,４−ジフルオロニトロベンゼン１００ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−オール（実施例Ｉ由来）９３.１ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム９５.６ｍｇ（０.６９ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁し、５０℃で５時間撹拌する。次いで、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した移動相は、シクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（１：１）である。
収量：９３ｍｇ（５１.５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 2.36 (s, 3H), 6.73 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 8.37 (dd, 1H), 13.06 (s, 1H).

実施例ＩＩＩ
３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニルアミン

４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（実施例ＩＩ由来）７５ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、エタノール３ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物２６１ｍｇ（５.２２ｍｍｏｌ）および活性炭上の１０％パラジウム１０ｍｇを添加する。混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで珪藻土を通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。
収量：６５ｍｇ（９６.８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝３.２３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 2.61 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.06 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.08 (m, 2H), 12.63 (s, 1H).

実施例ＩＶ
４−メトキシ−１,２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン

アセトヒドロキサム酸７０９.５ｍｇ（９.４５ｍｍｏｌ）を最初に無水ジメチルホルムアミド８ｍｌに加え、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１.０６ｇ（９.４５ｍｍｏｌ）を室温で添加する。４０分間撹拌した後、２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリル１ｇ（６.６２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃で１６時間加熱する。次いで、飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌを反応混合物に添加する。沈殿した結晶を吸引濾過し、水で洗浄する。
収量：３５８ｍｇ（２３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２.５９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 3.91 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.43 (t, 1H).

実施例Ｖ
３−アミノ−１,２−ベンゾイソオキサゾール−４−オール

４−メトキシ−１,２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン（実施例ＩＶ由来）２５０ｍｇ（１.５２ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン５ｍｌに溶解し、塩化メチレン中の１Ｍ三臭化ホウ素溶液７.６ｍｌ（７.６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで注意深く水で加水分解する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：１９５ｍｇ（８５.３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１.７８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１５１（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 5.90 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.42 (t, 1H).

実施例ＶＩ
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン

３−アミノ−１,２−ベンゾイソオキサゾール−４−オール（実施例Ｖ由来）９４.３７ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）、３,４−ジフルオロニトロベンゼン１００ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム９５.５６ｍｇ（０.６９ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド３ｍｌに懸濁し、室温で１６時間撹拌する。次いで、反応溶液を水で希釈し、沈殿を濾過する。生成物を高真空下で乾燥させる。
収量：１５１ｍｇ（８３.１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 6.15 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.39 (dd, 1H).

実施例ＶＩＩ
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン

４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン（実施例ＶＩ由来）１２０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物４６８ｍｇ（２.０７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル８ｍｌに溶解し、７０℃で４時間加熱する。室温に冷却後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して反応溶液をｐＨ９に合わせ、無色沈殿を得る。珪藻土５ｇを懸濁液に添加し、混合物を濾過する。濾液を酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、生成物を得る。
収量：１０２ｍｇ（９４.８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.９５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 5.40 (s, 2H), 6.03 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.46 (dd, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.34 (t, 1H).

実施例ＶＩＩＩ
１Ｈ−インダゾール−６−オール

希硫酸（Ｈ_２Ｏ５２.８ｍｌ中の濃硫酸８ｍｌ）を、６−アミノインダゾール８.００ｇ（６０.１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を０℃に冷却する。水性亜硝酸ナトリウム溶液（水１２.８ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム４.４８ｇ）をゆっくりと滴下して添加する。混合物を０℃で１時間撹拌する。ホウ酸５.６０ｇ（９０.６ｍｍｏｌ）およびさらなる希硫酸８ｍｌの添加後、混合物を還流下で１５分間加熱する。反応溶液を冷却し、２５％強度アンモニア溶液を使用して中和する。沈殿した固体を吸引濾過し、水中で沸騰させる。混合物を熱いまま濾過する。濾液を酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。
収量：５.１５ｇ（５８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.２５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１３４（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 6.62 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 12.58 (s, 1H).

実施例ＩＸ
５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール

５−ヒドロキシインダゾール５.００ｇ（３７.３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ４０ｍｌに溶解する。３,４−ジフルオロニトロベンゼン５.９３ｇ（３７.３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５.１５ｇ（３７.３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で終夜撹拌する。後処理に、珪藻土を通して混合物を吸引濾過し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。シクロヘキサン／酢酸エチル３：１→１：１→１：２を使用してシリカゲルで残渣を２回クロマトグラフィーし、次いで分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４.０２ｇ（３９％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 6.98 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.58 - 7.69 (m, 2H), 7.95 - 8.12 (m, 2H), 8.33 (dd, 1H), 13.20 - 13.36 (br. s, 1H).

以下の化合物は、同様のやり方で製造する：

実施例ＸＩＩ
５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール

５−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（実施例ＩＸ由来）１.９６ｇ（７.１７ｍｍｏｌ）を、エタノール５０ｍｌに溶解する。酸化白金（ＩＶ）０.１６ｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温、大気圧下で２時間水素化する。後処理に、珪藻土を通して混合物を吸引濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。
収量：１.６６ｇ（９５％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 5.26 (s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 12.83 - 13.04, (br. s, 1H).

以下の化合物は、同様のやり方で製造する：

実施例ＸＶ
１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド

３−クロロ過安息香酸５３９.７ｇ（２.３５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン６.１１ｌに溶解し、分離する水を除去する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、０℃に冷却する。次いで、ジクロロメタン１.００ｌ中の１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン１６３ｇ（１.３８ｍｏｌ）の溶液を添加し、温度を室温に上昇させる。２時間後、形成された沈殿を再溶解するのに十分なメタノールを添加する。シリカゲルを通して混合物を濾過し（移動相：ジクロロメタン／メタノール９５：５）、生成物画分を高真空下での濃縮の後乾燥させる。
収量：１４５ｇ（７５％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝２.０２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１３５（Ｍ＋Ｈ）^＋、１５２（Ｍ＋ＮＨ４）^＋、２６９（２Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ= 6.58 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 12.42 - 12.64 (br. s, 1H).

実施例ＸＶＩ
４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド

示差熱分析の結果に基づき、下記よりも大きいスケールで反応を実行することは推奨されない。
トリフルオロ酢酸１６０ｍｌ中の１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド（実施例ＸＶ由来）２０.０ｇ（１４９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温に冷却する。次いで、６５％強度硝酸６９.３ｍｌをゆっくりと滴下して添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を氷に注ぎ、４５％強度水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを８−９に合わせる。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄する。上記のサイズのバッチ４つ、および同様に実行した１３ｇのバッチの冷却した生成物を合わせ、一緒に精製する。粗生成物を水に懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨ８−９に合わせる。１０分間撹拌した後、沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：２９.７ｇ（２４％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.０２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋Ｈ）^＋、１９７（Ｍ＋ＮＨ４）^＋、３５９（２Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 7.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 13.22 - 13.41 (br. s, 1H).

実施例ＸＶＩＩ
４−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン

鉄粉末９.３５ｇ（１６７ｍｍｏｌ）を、酢酸２２５ｍｌ中の４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド（実施例ＸＶＩ由来）３.００ｇ（１６.８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で２時間加熱する。２つのそのようなバッチの粗製混合物を合わせ、一緒にさらに後処理する。固体を分離し、酢酸５０ｍｌおよびテトラヒドロフラン１００ｍｌで洗浄する。ロータリーエバポレーターを使用して、濾液を乾燥するまで濃縮する。残渣を水５０ｍｌで希釈し、４５％強度水酸化ナトリウム溶液を使用して溶液をアルカリ性にする。次いで、ジクロロメタンを添加し、珪藻土を通して混合物を吸引濾過する。濾液を各回１００ｍｌのジクロロメタンで６回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発乾固する。残渣を高真空下で乾燥させる。さらなる精製のために、残渣をテトラヒドロフランでトリチュレートし、固体を吸引濾過する。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かし、乾燥させ、濃縮する。
収量：３.５ｇ（７８％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１３４（Ｍ＋Ｈ）^＋,２６７（２Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 6.05 (s, 2H), 6.09 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 10.90 - 11.28 (br. s, 1H).

実施例ＸＶＩＩＩ
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン

４−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（実施例ＸＶＩＩ由来）７５０ｍｇ（５.６３ｍｍｏｌ）を、氷酢酸６７.５ｍｌと濃硫酸０.６７ｍｌの混合物に溶解する。混合物を１２℃に冷却する。亜硝酸イソペンチル３.６７ｍｌ（３.２０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加し、混合物を１２℃で３時間撹拌する。次いで、この溶液を濃塩酸３４ｍｌ中の塩化銅（Ｉ）６.０７ｇ（６１.４ｍｍｏｌ）の懸濁液（温度：５０℃）に添加し、次いで、混合物を８０−９０℃で３０分間加熱する。混合物をＲＴに冷却し、終夜撹拌する。後処理に、反応溶液を濃縮し、１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液を使用してアルカリ性にし、沈殿した銅塩を、珪藻土を通して吸引濾過し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。
収量：５４８ｍｇ（６４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝３.２１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１５３（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 6.44 - 6.55 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 8.10 - 8.27 (m, 1H), 12.05 (br. s, 1H).

あるいは、上記の化合物（実施例ＸＶＩＩＩ）は、以下の方法によっても製造できる：
実施例ＸＶＩＩＩ（代替的製造方法）
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン

オキシ塩化リン３ｍｌ中の１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド（実施例ＸＶ由来）１００ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）を、透明な溶液が形成されるまで還流で加熱する。室温に冷却後、反応混合物を注意深く氷で加水分解する。アンモニアを使用して混合物をアルカリ性にし、酢酸エチルで繰り返し抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去する。これにより黄色の油状物を得、分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２１０ｍｇ（７３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝２.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１５３（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 6.51 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 12.05 (s, 1H).

実施例ＸＩＸ
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン

４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（実施例ＸＶＩＩＩ由来）５４３ｍｇ（３.５６ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ヒドロキシアニリン９０５ｍｇ（７.１２ｍｍｏｌ）および粉末状水酸化カリウム３９９ｍｇ（７.１２ｍｍｏｌ）を、２６０℃で８時間加熱する。別量の３−フルオロ−４−ヒドロキシアニリン９０５ｍｇ（７.１２ｍｍｏｌ）および粉末状水酸化カリウム２００ｍｇ（３.５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２６０℃でさらに８時間反応させる。後処理に、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。ＬＣ−ＭＳによると生成物３９％を含有する画分を、さらに精製せずに次の反応に使用する。

あるいは、上記の化合物（実施例ＸＩＸ）は、下記の方法によっても製造できる：
実施例ＸＩＸ（代替的製造方法）
３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン

｛４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アミン（実施例ＸＸＸＩ由来）３.２ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）を、５０℃でエタノールに溶解する。次いで、溶液をＲＴに放冷し、活性炭上の１０％パラジウム２.４５ｇ（２.３０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を水素圧２バール下で終夜水素化する。次いで、珪藻土を通してパラジウムを吸引濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。
収量：２.５ｇ（８９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝２.４３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 5.45 (mc, 2H), 6.25 (mc, 2H), 6.40-6.55 (br. 2H), 7.05 (t, 1H), 7.33 (mc, 1H), 8.25 (d, 1H), 11.69 (s, 1H).

実施例ＸＸ
２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン

４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（実施例ＸＶＩＩＩ由来）１００ｍｇ（６６０μｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ヒドロキシアニリン１６６ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）および粉末状水酸化カリウム７３.５ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）を、２６０℃で８時間加熱する。後処理に、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１１ｍｇ（６.７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２.３７分

実施例ＸＸＩ
１−ベンゾフラン−４−オール

デカリン３４ｍｌおよびドデセン６ｍｌ中の６,７−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４（５Ｈ）−オン（Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6231 に従い製造）３.７６ｇ（２７.６ｍｍｏｌ）および活性炭上の１０％パラジウムを、金属槽（metal bath）中、２００℃で終夜加熱する。混合物を８０℃に冷却し、エタノールを添加し、セライトを通して混合物を濾過する。セライトをエタノールで２回洗浄し、濾液を濃縮する。依然としてデカリンとドデセンを含有している残渣を、石油エーテルと混合し、氷浴中で冷却する。油性沈殿が形成される。溶媒をデカンタして除き、油状物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１８０ｍｇ（５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝３.１分

実施例ＸＸＩＩ
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−ベンゾフラン

１−ベンゾフラン−４−オール（実施例ＸＸＩ由来）２.４０ｇ（５.３７ｍｍｏｌ）、３,４−ジフルオロニトロベンゼン０.９０ｇ（５.６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１.４８ｇ（１０.７ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌに懸濁し、混合物を５０℃で５時間撹拌する。次いで、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル（１０：１））で精製する。
収量：２５４ｍｇ（３８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝４.１４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

実施例ＸＸＩＩＩ
４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミン

アルゴン下、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−ベンゾフラン（実施例ＸＸＩＩ由来）１５０ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）を、最初にエタノール／テトラヒドロフラン（１：１）に加え、酸化白金（ＩＶ）を添加し、混合物を大気圧下で２時間水素化する。セライトを通して懸濁液を濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。
収量：３３ｍｇ（２５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 6.49 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.95 (d, 1H).

実施例ＸＸＩＶ
１Ｈ−インダゾール−４−オール

１Ｈ−インダゾール−４−イルアミン５００ｍｇ（３７５ｍｍｏｌ）（J. Chem. Soc. 1955, 2412, 2419 に従い製造) を、１０％強度硫酸中、１８０℃で、オートクレーブの中で、自己圧（intrinsic pressure）で終夜撹拌する。反応溶液を室温に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し、塩を濾過する。濾液を乾燥するまで濃縮する。
収量：４８０ｍｇ（９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１３５（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ =6.38 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 8.0 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 12.8 (s, 1H).

実施例ＸＸＶ
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール

１Ｈ−インダゾール−４−オール１００ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）（実施例ＸＸＩＶ由来）、３,４−ジフルオロニトロベンゼン９４ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１０３ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド２ｍｌに懸濁し、混合物を５０℃で５時間撹拌する。次いで、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：７８ｍｇ（３８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝３.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):δ = 6.79 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.36 (dd, 1H), 13.39 (s, 1H).

実施例ＸＸＶＩ
３−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）アニリン

アルゴン下、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（実施例ＸＸＶ由来）６０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、最初にエタノール／テトラヒドロフラン（１：１）５ｍｌに加え、酸化白金（ＩＶ）９.９７ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を大気圧下で２時間水素化する。セライトを通して懸濁液を濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。
収量：５０ｍｇ（９４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):δ = 5.36 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 13.13 (s, 1H).

実施例ＸＸＶＩＩ
エチル３−オキソ−３−（４−ピリジニル）プロパノエート

イソニコチン酸２５ｇ（２０３ｍｍｏｌ）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４,６−ジオン３５.１２ｇ（２４３.７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン４９.６ｇ（４０６ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン３００ｍｌに加え、混合物を０℃に冷却する。１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド４６.１ｇ（２２３.４ｍｍｏｌ）の１Ｎジクロロメタン溶液を、滴下して添加する。混合物を室温で２時間撹拌する。形成された沈殿を濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。残渣をエタノール１２００ｍｌに溶解し、エタノール３００ｍｌ中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物９６.６ｇ（５０７.７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を還流下で１時間撹拌する。冷却後、エタノールを減圧下で除去する。残渣を酢酸エチル１０００ｍｌおよび水９００ｍｌに溶かし、加熱により溶解する。有機相を分離し、６００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。混合物を減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／メタノール１０：１を使用して、シリカゲルフリットを通して、粗生成物を濾過する。水相に存在する生成物がまだあるので、それをジクロロメタンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／メタノール１０：１を使用して、シリカゲルフリットを通して、粗生成物を濾過する。これにより、全部で２５.９ｇ（理論値の４２％）の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.４０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９４（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.17 (t, 3H), 4.12 (q, 2H), 4.25 (s, 2H), 7.82 (dd, 2H), 8.83 (dd, 2H).

実施例ＸＸＶＩＩＩ
２−アミノ−６−（４−ピリジニル）−４−ピリミジノール

化合物（実施例ＸＸＶＩＩ由来）２５ｇ（８１.５２ｍｍｏｌ）および炭酸グアニジン（guanidinium carbonate）１３.２２ｇ（７３.３７ｍｍｏｌ）を、エタノール２５０ｍｌに溶解し、濃塩酸２.５ｍｌ（２９.７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で終夜撹拌する。冷却後、沈殿を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させる。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２５０ｍｌを固体に添加し、混合物を還流下で２時間撹拌する。冷却後、濃酢酸を使用して混合物を酸性化し、沈殿した生成物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物１２.５２ｇ（理論値の８２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝０.３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８９（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.23 (s, 1H), 6.89 (br.s, 2H), 7.86 (dd, 2H), 8.64 (dd, 2H).

実施例ＸＸＩＸ
４−クロロ−６−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン

化合物（実施例ＸＸＶＩＩＩ由来）３２ｇ（１７０.０４ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル８７.１ｍｌ（０.９３ｍｍｏｌ）に溶解する。Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン２.８０ｍｌ（２２.１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加し、混合物を１００℃で１時間撹拌する。次いで、反応溶液を室温でさらに２時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して塩化ホスホリルを減圧下で除去する。水／ジクロロメタン９：１を残渣に添加し、次いで、５分間沸騰させる。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して混合物を中和し、生成物を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：１８.８ｇ（４８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝１.０８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.31 (br.s, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.00 (dd, 2H), 8.74 (dd, 2H).

実施例ＸＸＸ
６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン

アルゴン雰囲気下、４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド（実施例ＸＶＩ由来）５.００ｇ（２７.９ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラザン１１.８ｍｌ（５５.８ｍｍｏｌ）を最初にＴＨＦ２９０ｍｌに加える。室温で、メチルクロロホルメート１０.８ｍｌ（１３９.６ｍｍｏｌ）を添加する。溶液をＲＴで終夜撹拌する。シリカゲルカートリッジを通して反応溶液を濾過し、次いでＤＣＭ／メタノール１０：１で洗浄する。
収量：２.８ｇ（７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝２.７４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 7.00 (mc, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 12.79 (s, 1H).

実施例ＸＸＸＩ
｛４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アミン

４−アミノ−２−フルオロフェノール（０.７７ｇ、６.０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.６８ｇ、６.０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、粉末状炭酸カリウム（０.３５ｇ、２.５３ｍｍｏｌ）および６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（実施例ＸＸＸ由来）１ｇ（５.０６ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。混合物を１２０℃で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈する。セライト^{（登録商標）}を通して懸濁液を吸引濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄する。溶液を水性重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で連続的に抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＤＣＭ：アセトン＝５：１）で精製する。これにより、生成物０.９５ｇ（理論値の６７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１６）：Ｒ_ｔ＝１.９９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例ＸＸＸＩＩ
４−アミノ−２,６−ジフルオロフェノール

２,６−ジフルオロ−４−ニトロフェノール１.００ｇ（５.７１ｍｍｏｌ）（Kirk, K.L.; J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 1253-1256 による２,６−ジフルオロフェノールのニトロ化により製造）を、最初にエタノール３５ｍｌに加える。パラジウム／炭素（１０％）８０ｍｇを添加し、混合物を大気圧下で１.５時間水素化する。氷冷しながら、濃塩酸２ｍｌを滴下して添加する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をジエチルエーテルおよび少量のメタノールに懸濁する。懸濁液を吸引濾過し、濾過ケークをジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（Qiu, Jian; Stevenson, Scott H.; O'Beirne, Michael J.; Silverman, Richard B.; J. Med. Chem. 1999, 42 (2), 329 - 332）を塩酸塩として得る。
収量：９３９ｍｇ（９１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝０.２９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１４６（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 6.89 (mc, 2H), 4.5-9.0 (br. s, 3H), 10.l (br. s, 1H).

実施例ＸＸＸＩＩＩ
｛４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝アミン

６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（実施例ＸＸＸ由来）６６４ｍｇ（３.３６ｍｍｏｌ）、粉末状炭酸カリウム１.３９ｇ（１０.１ｍｍｏｌ）および亜ジチオン酸ナトリウム８７７ｍｇ（５.０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ１０ｍｌに懸濁する。混合物を脱気し、４−アミノ−２,６−ジフルオロフェノール塩酸塩（実施例ＸＸＸＩＩ由来）９１５ｍｇ（５.０４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２０℃で４時間加熱する。酢酸エチルの添加後、セライトを通して混合物を吸引濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄する。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＤＣＭ：メタノール＝５０：１）により精製する。
収量：３５６ｍｇ（３６％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝４.１２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 5.84 (s, 2H), 6.28 (mc, 1H), 6.38 - 6.41 (m, 3H), 7.42 (mc, 1H), 12.02 (s, 1H).

実施例ＸＸＸＩＶ
［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン

実施例ＸＩＸ（代替的方法）と同様に、｛４−［（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝アミン（実施例ＸＸＸＩＩＩ由来）４０８ｍｇ（１.３８ｍｍｏｌ）の触媒的水素化により、表題化合物を得る。
収量：３６０ｍｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例ＸＸＸＶ
２−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−６−フルオロベンゾニトリル

２,６−ジフルオロベンゾニトリル１.００ｇ（７.１９ｍｍｏｌ）を、最初にアセトニトリル１０ｍｌに加える。炭酸カリウム１.９９ｇ（１４.４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−ヒドロキシアニリン１.０３ｇ（７.１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で４５分間加熱する。混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチルおよびＤＣＭで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、勾配カラム：移動相：ＤＣＭ：石油エーテル＝２：１、次いでＤＣＭ）する。
収量：１.１３ｇ（６０％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝４.０４分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 5.53 (br. s, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.65 (dt, 1H).

実施例ＸＸＸＶＩ
４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

１−ブタノール０.２ｍｌ中の２−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−６−フルオロベンゾニトリル（実施例ＸＸＸＶ由来）６０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物１７ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を、圧力容器内で、１２０℃で終夜加熱する。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに懸濁し、吸引濾過する。
収量：４７ｍｇ（７３％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 5.03 (br. s, 2H), 5.37 (br. s, 2H), 5.78 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.96 - 7.05 (m, 2H), 11.52 (br. s, 1H).

実施例ＸＸＸＶＩＩ
３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド

実施例ＸＶと同様に、３−クロロ過安息香酸２４.２ｇ（１０８.２ｍｍｏｌ）を使用する３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（Hands, D.; Bishop, B.; Cameron, M.; Edwards, T.S.; Cottrell, I.F.; Wright, S.H.B.; Synthesis 1996 (7), 877-882）１１ｇ（５４.１ｍｍｏｌ）の酸化により、表題化合物を得る。
収量：５.４ｇ（６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ＝１.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１４９（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 2.25 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.06 (s, 1H).

実施例ＸＸＸＶＩＩＩ
４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン

３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド（実施例ＸＸＸＶＩＩ由来）１.００ｇ（６.７５ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル５ｍｌに懸濁する。次いでクロロホルム２ｍｌを添加し、混合物を還流下で終夜加熱する。混合物をＲＴに放冷し、酢酸エチル／氷水に注ぐ。次いで、固体の炭酸ナトリウムを添加する。相を分離し、水相を酢酸エチルで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン：メタノール＝４：１）により精製する。
収量：２００ｍｇ（１８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ＝２.０５分
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 2.41 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 12.44 (s, 1H).

実施例ＸＸＸＩＸ
４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド

実施例ＸＶと同様に、３−クロロ過安息香酸２.４２ｇ（１０.７８ｍｍｏｌ）を使用する４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（実施例ＸＸＸＶＩＩＩ由来）８９８ｍｇ（５.３９ｍｍｏｌ）の酸化により、表題化合物を得る。
収量：６８８ｍｇ（７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ＝１.７５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 2.41 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 12.44 (s, 1H).

実施例ＸＬ
１−アセチル−４,６−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン

実施例ＸＸＸと同様に、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン７−オキシド（実施例ＸＸＸＩＸ由来）６８８ｍｇ（３.７７ｍｍｏｌ）およびメチルクロロホルメート１.７８ｇ（１８.８４ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラザン０.６１ｇ（３.７７ｍｍｏｌ）から表題化合物を得る。
収量：４２０ｍｇ（２２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ＝２.４４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 3.99 (s, 3H), 2.40 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.77 (d, 1H).

実施例ＸＬＩ
｛４−［（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アミン

１−アセチル−４,６−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（実施例ＸＬ由来）３００ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）および粉末状炭酸カリウム３２０ｍｇ（２.３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ９ｍｌに懸濁する。混合物を脱気し、４−アミノ−２−フルオロフェノール４４２ｍｇ（３.４８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２０℃で４時間加熱する。酢酸エチルの添加後、セライトを通して混合物を吸引濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄する。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ＤＣＭ：メタノール＝５０：１）により精製する。
収量：１４２ｍｇ（４２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ＝２.３２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例ＸＬＩＩ
｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミン

実施例ＸＩＸ（代替的方法）と同様に、｛４−［（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アミン（実施例ＸＬＩ由来）１４２ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の触媒的水素化により、表題化合物を得る。
収量：１２５ｍｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ＝１.５８分

以下の化合物は、実施例ＸＬＶＩＩと同様に製造する：

実施例ＸＬＩＶ
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−４−メチルフェニルスルホンアミド

実施例ＸＩＸ由来の化合物１４７ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム４８ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中）を添加し、次いで、混合物をＲＴで１時間撹拌する。次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド２４２ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を６０℃でさらに１時間撹拌する。セライトを通して懸濁液を濾過し、濾過ケークをＴＨＦおよび少量のＤＣＭ／メタノール１０：１で洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して濾液を濃縮する。フラスコ中の残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（勾配：アセトニトリル／水）により精製する。
収量：９４ｍｇ（２８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１５）：Ｒ_ｔ＝２.７２分
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 2.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 6.49-6.52 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.69 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 10.55 (s, 1H).

実施例ＸＬＶ
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−４−メチルフェニルスルホンアミド

Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−４−メチルフェニルスルホンアミド（実施例ＸＬＩＶ由来）５０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍｌに溶解し、活性炭上の１０％パラジウム４８.２ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３.５バールの水素圧下で終夜水素化する。次いで、珪藻土を通してパラジウムを吸引濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。
収量：４８ｍｇ（９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝３.３５分

実施例ＸＬＶＩ
［４−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミン

Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−４−メチルフェニルスルホンアミド（実施例ＸＬＶ由来）５０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を、硫酸（９５％）１.００ｍｌに溶解し、ＲＴで終夜撹拌する。氷冷しながら、反応溶液を２０％強度水性水酸化ナトリウム溶液で中和し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。
収量：２０ｍｇ（９１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝２.２２分

実施例ＸＬＶＩＩ
４−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル

２−アミノ−４,６−ジクロロピリミジン３００ｍｇ（１.８３ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゾニトリル２１６ｍｇ（１.８３ｍｍｏｌ）を水６ｍｌに懸濁する。濃塩酸１８０μｌを添加し、混合物を１００℃で終夜撹拌する。沈殿を吸引濾過する。
収量：４５０ｍｇ（９６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝２.３９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 4.98 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.69 - 7.99 (m, 4H), 9.99 (s, 1H).

以下の化合物は、実施例ＸＬＶＩＩと同様に製造する：

実施例ＬＩＩ
４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−フルオロベンゾニトリル

アセトニトリル２０ｍｌ中の２,４−ジフルオロベンゾニトリル２.００ｇ（１４.４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヒドロキシアニリン２.０６ｇ（１４.４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３.９７ｇ（２８.８ｍｍｏｌ）を、ＲＦで１時間加熱する。酢酸エチルを添加し、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０）により精製し、生成物を得る。それは、比６２：３８の位置異性体混合物である。
収量：２.５５ｇ（６８％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.９０分（多数の異性体）、４.０１分（少数の異性体）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例ＬＩＩＩ
６−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

１−ブタノール４ｍｌ中の４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（その位置異性体が混入；実施例ＬＩＩ由来）１.００ｇ（３.８１ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン１.０５ｇ（２２.８ｍｍｏｌ）をＲＦで５時間加熱する。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４９６ｍｇ（４５％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.２６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 3.57 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.47 - 6.59 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.58 (m, 1H).

実施例ＬＩＶ
６−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

実施例ＬＩＩＩと同様に、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（実施例ＬＩＩ由来）２.３ｇ（８.７６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物から表題化合物を合成する。
収量：７５０ｍｇ（３１％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.２４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 5.29 (br. s, 2H), 5.35 (br. s, 2H), 6.30 (d, 1H), 6.53 - 6.62 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 11.06 (s, 1H).

実施例ＬＶ
３−（２−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

エチル３−（３−シアノフェニル）−３−オキソプロパノエート（Fevig, John M. et al.; Bioorg.Med.Chem.Lett. 2001, 11 (5), 641 - 646) １２.０ｇ（４９.８ｍｍｏｌ）を、エタノール１１０ｍｌに溶解する。炭酸グアニジン５.３９ｇ（２９.９ｍｍｏｌ）および濃塩酸０.９５ｍｌを添加し、混合物をＲＦで終夜加熱する。混合物を放冷し、沈殿した結晶を吸引濾過し、エタノールで洗浄する。これにより、表題化合物を得る。
収量：８.０２ｇ（７６％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝２.９９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 6.27 (s, 1H), 6.71 (br. s, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 10.96 (s, 1H).

実施例ＬＶＩ
３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル

３−（２−アミノ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（実施例ＬＶ由来）２.００ｇ（９.４２ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル１０ｍｌに懸濁する。１時間にわたり、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン１８０ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、さらに１時間にわたり、混合物を１１５℃に加熱する。次いで混合物をＲＦで１時間加熱する。混合物をＲＴに放冷し、氷水に注ぐ。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を水に懸濁する。氷冷しながら、溶液を濃水酸化ナトリウム溶液の添加により中和する。飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄する。これにより、表題化合物を得る。
収量：１.５８ｇ（７３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝２.５４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 7.27 (br. s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.00 (dt, 1H), 8.42 (dt, 1H), 8.53 (t, 1H).

以下の化合物は、実施例ＬＶＩと同様に製造する：

実施例ＬＸＩＸ
エチル−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アセテート

実施例ＬＶＩと同様に、３−ジエチル３−オキソペンタンジオエートから２段階で表題化合物を合成する。
収量：３９４ｍｇ（３２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２.６２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 1.18 (t, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.11 (s, 2H).

実施例ＬＸＸ
４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）酪酸

実施例ＬＶＩと同様に、ジエチル３−オキソヘプタンジオエートから２段階で表題化合物を合成する。第２反応段階中に、エステルを加水分解し、カルボン酸を得る。
収量：３９４ｍｇ（３２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２.４６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1.83 (tt, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 12.08 (br. s, 1H).

実施例ＬＸＸＩ
ベンジル３−（２−アミノ−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

１−ベンジルピペリジン−１,３−ジカルボキシレート２ｇ（７.５９ｍｍｏｌ）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４,６−ジオン１.３１ｇ（９.１１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン１.８５ｇ（１５.１９ｍｍｏｌ）を最初にジクロロメタン１２ｍｌに加え、混合物を０℃に冷却する。（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩１.６０ｇ（８.３５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で１時間、次いで、室温で１８時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）および飽和水性塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶液を減圧下で濃縮する。残渣（１.２ｇ）をエタノール３０ｍｌに溶解し、３７％強度塩酸０.１３ｍｌ（０.６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１時間撹拌する。冷却後、炭酸グアニジン０.５９ｇ（３.１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流（油浴温度９３℃）で１８時間撹拌する。溶液を濃縮する。ジクロロメタン／メタノール２０：１を使用して、粗生成物をシリカゲルカラムで精製する。これにより、生成物０.６８ｇ（理論値の２７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.７７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.29 (m, 2H), 1.76 (dd, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 6.49 (s, 2H), 7.35 (m, 5H), 10.65 (s, 1H).

実施例ＬＸＸＩＩ
ベンジル３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

ベンジル３−（２−アミノ−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例ＬＸＸＩ由来）４.１４ｇ（１２.６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに懸濁する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３.２９ｍｌ（１８.９１ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド０.５７ｇ（２.５２ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。混合物を０℃に冷却する。次いで、０℃で、塩化ホスホリル４.７ｍｌ（５０.４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加する。混合物を室温で１８時間撹拌する。後処理に、反応溶液を０℃に冷却し、氷水（１５０ｍｌ）に注意深く滴下して添加する。４５％強度水酸化ナトリウム溶液を使用して水性懸濁液を中和し、酢酸エチル（各回７０ｍｌ）で３回抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。ジクロロメタン／メタノール３０：１を使用して、残渣をシリカゲルカラムで精製する。これにより、生成物２.８０ｇ（理論値の６４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝４.３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.44 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 4.04 (dd, 2H), 5.09 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.35 (m, 5H).

実施例ＬＸＸＩＩＩ
エチル（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アセテート

実施例ＬＸＸＩと同様に、シクロヘキサンカルボン酸から２段階で表題化合物を合成する。
収量：１００ｍｇ（４４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１６）：Ｒ_ｔ＝２.２７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 1.35 (m, 5H), 1.75 (m, 5H), 2.40 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.97 (s, 2H).

実施例ＬＸＸＩＶ
ベンジル３−（２−アミノ−６−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

ベンジル３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例ＬＸＸＩＩ由来）１.０５ｇ（２.８９ｍｍｏｌ）および［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例ＸＩＸ由来）０.７５ｇ（２.８９ｍｍｏｌ）を水３５ｍｌおよびエタノール４ｍｌに懸濁する。３７％強度塩酸０.２９ｍｌ（３.４７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃で１８時間撹拌する。冷却後、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を使用して混合物を中和し、酢酸エチル（各回３０ｍｌ）で３回抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。ジクロロメタン／メタノール２０：１を使用して残渣をシリカゲルカラムで精製する。これにより、生成物１.３８ｇ（理論値の８６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝４.２３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.55 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 4.10 (dd, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.35 (m, 3H), 7.27 (t, 1H), 7.36 (m, 7H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.42 (s, 1H), 11.08 (s, 1H).

以下の化合物は、実施例ＬＸＸＩＶと同様に製造する：

実施例ＬＸＸＶＩＩＩ
（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）メタノール

メチル２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（G. Doyle Daves, Fred Baiocchi, Roland K. Robins, and C. C. Cheng, J. Org. Chem., 26 (1961), 2755-2763 に従い製造）１０.５ｇ（５５.９７ｍｍｏｌ）を、最初にエタノール４５０ｍｌに加える。水素化ホウ素ナトリウム２１.１７ｇ（５５９.７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。酢酸エチル５００ｍｌおよび水５００ｍｌを添加し、溶液を３０分間撹拌する。相を分離し、水相を酢酸エチル（各回１００ｍｌ）で３回抽出する。合わせた有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。これにより、生成物７.２１ｇ（理論値の８５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ＝０.５８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６０（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.31 (d, 2H), 5.49 (t, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.05 (s, 2H).

実施例ＬＸＸＩＸ
４−（ブロモメチル）−６−クロロピリミジン−２−アミンおよび４−（ブロモメチル）−６−ブロモピリミジン−２−アミン

（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（実施例ＬＸＸＶＩＩＩ由来）０.５５ｇ（３.４９ｍｍｏｌ）を、最初にＴＨＦ１１ｍｌに加える。三臭化リン０.７３ｍｌ（７.６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。酢酸エチル２０ｍｌおよび氷水２０ｍｌを添加し、溶液を３０分間撹拌する。相を分離し、水相を酢酸エチル（各回１０ｍｌ）で３回抽出する。合わせた有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。これにより、ＡとＢの混合物（８：１）０.５５ｇ（理論値の６２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ＝１.７４分および１.８３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２４および２６８（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.34 (d, 0.7 H), 4.37 (d, 1.3 H), 6.81 (s, 0.7 H), 6.94 (s, 0.3 H), 7.28 (s, 2H).

実施例ＬＸＸＸ
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−６−クロロピリミジン−２−アミンおよび４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−メチル］−６−ブロモピリミジン−２−アミン

４−（ブロモメチル）−６−クロロピリミジン−２−アミンと４−（ブロモメチル）−６−ブロモピリミジン−２−アミン（実施例ＬＸＸＩＸ由来）の混合物０.１ｇ（０.４５ｍｍｏｌ）を、最初にジメチルホルムアミド１ｍｌに加える。ｔｅｒｔ−ブチルアミン０.０７ｍｌ（０.６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。溶液をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（勾配：アセトニトリル／水）により精製する。これにより、生成物０.０６３ｇ（６５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ＝０.４６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１５および２５９（Ｍ＋Ｈ）^＋

以下の化合物は、実施例ＬＸＸＸと同様に製造する：

以下の化合物は、実施例ＬＸＸＩＶと同様に製造する：

製造実施例：
実施例１
Ｎ−［２−アミノ−６−（４−ピリジニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミン

３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニルアミン（実施例ＩＩＩ由来）６０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン（実施例ＸＸＩＸ由来）４８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、水４ｍｌに懸濁し、濃塩酸０.０２ｍｌを添加する。反応混合物を還流で終夜加熱し、茶色の沈殿の形成に至る。これを濾過し、水で繰り返し洗浄し、高真空下で乾燥させる。これにより、生成物６５ｍｇ（理論値の６５％）を茶色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 2.56 (s, 3H), 6.27 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.86 (d, 2H), 10.88 (s, 1H), 12.75 (s, 1H).

実施例２
Ｎ−｛４−［（３−アミノ−１,２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−［２−アミノ−６−（４−ピリジニル）−４−ピリミジニル］アミン

４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン（実施例ＶＩＩ由来）７０ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン（実施例ＸＸＩＸ由来）５５.８ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を、水４ｍｌに懸濁し、濃塩酸０.０２ｍｌを添加する。反応混合物を還流で終夜加熱し、淡色の沈殿の形成に至る。これを濾過し、水で繰り返し洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：６０ｍｇ（理論値の５２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２.７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 5.28 (m, 4 H), 6.33 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.93 (d, 2H), 11.43 (s, 1H).

実施例３
Ｎ−｛４−［（３−アミノ−１,２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）アミン

４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１,２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン（実施例ＶＩＩ由来）１００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４,６−ジクロロピリミジン６３.３ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を水３ｍｌに懸濁し、濃塩酸０.０４ｍｌを添加する。反応混合物を還流で終夜加熱し、無色沈殿の形成に至る。これを濾過し、水で繰り返し洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：１００ｍｇ（理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝３.３８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４
４−［（４ａＲ,７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−（｛４−［（３−アミノ−１,２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝アミノ）−２−ピリミジニルアミン

Ｎ−｛４−［（３−アミノ−１,２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）アミン（実施例３由来）８８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）および［（４ａＲ,７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン１１４.８ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン２９４.１ｍｇ（２.２８ｍｍｏｌ）と一緒に２−エチルヘキサノール４ｍｌに溶解し、混合物を１５０℃で３時間撹拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、水を添加する。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１５ｍｇ（理論値の１４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝２.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５
Ｎ−［２−アミノ−６−（４−ピリジニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル］アミン

５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（実施例ＸＩＩ由来）６００ｍｇ（２.４７ｍｍｏｌ）を、水１００ｍｌに懸濁する。４−クロロ−６−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン（実施例ＸＸＩＸ由来）５１０ｍｇ（２.４７ｍｍｏｌ）および濃水性塩化水素溶液０.２５ｍｌを添加し、混合物を１００℃で終夜撹拌する。後処理に、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出する。得られた沈殿は、粗生成物を含有する。これを吸引濾過する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。残渣を沈殿と合わせ、分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：６３１ｍｇ（理論値の６２％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 6.56 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.06 - 7.19 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.84 (dd, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.72 (dd, 2H), 9.60 (s, 1H), 13.03 - 13.12 (br. s, 1H).

以下の化合物は、実施例５と同様に製造する：

実施例８
Ｎ−［２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル］アミン

５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（実施例ＸＩＩ由来）１.６５ｇ（６.７８ｍｍｏｌ）を水９０ｍｌに懸濁する。４,６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン１.１１ｇ（６.７８ｍｍｏｌ）および濃水性塩化水素溶液０.６８ｍｌを添加し、混合物を１００℃で終夜撹拌する。後処理に、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。
収量：２.８８ｇ（定量的）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝３.２１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）^＋

以下の化合物は、実施例８と同様に製造する：

実施例１１
６−［（４ａＲ,７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル］−Ｎ４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル］−２,４−ピリミジンジアミン

Ｎ−［２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例８由来）１２７ｍｇ（３４０μｍｏｌ）を、２−エチルヘキサノール１０ｍｌに懸濁する。次いで、［（４ａＲ,７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン１７３ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０.６０ｍｌ（３.４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５０℃で終夜撹拌する。ジクロロメタン／メタノール／濃水性アンモニア溶液２０：１：０→１０：１：０→５：１：０→３：１：０.１を使用して、反応溶液をＭＰＬＣによりクロマトグラフィーする。
収量：１４７ｍｇ（９３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝３.１２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 1.17-1.30 (m, 1H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.54-2.70 (m, 1H), 2.80-2.97 (m, 1H), 3.05-3.63 (数個のm、部分的にH₂O ピークにより不明瞭、全部で4 H), 3.65-3.80 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.92-7.26 (m, 4H), 7.52 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.94 (s,1H), 13.05 (s, 1H).

以下の化合物は、実施例１１と同様に製造する：

実施例１８
Ｎ−（２−アミノ−６−フェニル−４−ピリミジニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル］アミン

Ｎ−［２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例８由来）５０ｍｇ（１３０μｍｏｌ）を、トルエン／エタノール（２：１）３ｍｌに懸濁し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４.６８ｍｇを添加する。フェニルボロン酸１９.７ｍｇ（１６０μｍｏｌ）および２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液０.５０ｍｌの添加後、混合物を１００℃で終夜撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１０ｍｇ（理論値の１７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝３.５５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１９
Ｎ−［２−アミノ−６−（４−ピリジニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン

３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（実施例ＸＩＸ由来）５５.６ｍｇ（２３０μｍｏｌ）を水５ｍｌに懸濁する。４−クロロ−６−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン（実施例ＸＸＩＸ由来）４７.２ｍｇ（２３０μｍｏｌ）および濃塩酸０.０１ｍｌを添加し、混合物を１００℃で終夜撹拌する。後処理に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して反応溶液をアルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：６.５ｍｇ（理論値の６.０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｆ＝２.５２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋Ｈ）^２＋
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ−Ｈ）⁻

実施例２０
Ｎ−［２−アミノ−６−（４−ピリジニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン

２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（実施例ＸＸ由来）１１ｍｇ（５０μｍｏｌ）を水５ｍｌに懸濁する。４−クロロ−６−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン（実施例ＸＸＩＸ由来）９.３ｍｇ（５０μｍｏｌ）および濃塩酸０.０１ｍｌを添加し、混合物を１００℃で終夜撹拌する。後処理に、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。
収量：２０ｍｇ（理論値の９８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２.４７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋,２０７（Ｍ＋Ｈ）^２＋
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ−Ｈ）⁻
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 6.25 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.80 - 7.89 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.62 - 8.77 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.88 - 12.08 (br. s, 1H).

実施例２１
Ｎ−［２−アミノ−６−（４−ピリジニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミン

４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミン（実施例ＸＸＩＩＩ由来）３２ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン（実施例ＸＸＩＸ由来）２８.５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を、水１.５ｍｌに懸濁し、濃塩酸１９μｌを添加する。反応混合物を還流で終夜加熱し、茶色の沈殿の形成に至る。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせる。沈殿を吸引濾過し、濾液を廃棄する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４３ｍｇ（理論値の７９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 6.67 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.86 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.84 (d, 2H), 10.46 (s, 1H).

実施例２２
Ｎ−［２−アミノ−６−（４−ピリジニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）フェニル］アミン

３−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）アニリン（実施例ＸＸＶＩ由来）４５ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン（実施例ＸＸＩＸ由来）４０.１ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を水２ｍｌに懸濁し、濃塩酸２７μｌを添加する。反応混合物を還流で終夜加熱し、茶色の沈殿の形成に至る。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して、懸濁液をｐＨ１０に合わせる。水相から沈殿を濾過し、濾液を廃棄する。粗生成物をＨＰＬＣにより精製する。
収量：２０ｍｇ（理論値の２６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 6.34 (dd, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.60 (s 1H), 7.28 (m, 4H), 7.85 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.70 (d, 2H), 9.67 (s, 1H), 13.2 (s, 1H).

実施例２３
Ｎ^４−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−ピリジン−４−イルピリミジン−２,４−ジアミン

｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミン（実施例ＸＬＩＩ由来）１０ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン（実施例ＸＸＩＸ由来）８.４０ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を、水１.５ｍｌに懸濁する。濃塩酸５.６μｌを添加し、混合物を１００℃で終夜撹拌する。後処理に、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して反応溶液をアルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：３.３０ｍｇ（理論値の２０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１.９７分

実施例２４
Ｎ^４−｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２,４−ジアミン

｛３−フルオロ−４−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミン（実施例ＸＬＩＩ由来）１８０ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン（実施例ＬＩＸ由来）１９１ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）を、水１０ｍｌに懸濁する。濃塩酸１０１μｌを添加し、混合物を１００℃で終夜撹拌する。後処理に、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して反応溶液をアルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：７０ｍｇ（理論値の２３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒ_ｔ＝１.７３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２５
６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−ピリミジン−２,４−ジアミン

３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（実施例ＸＩＸ由来）３６ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン（実施例ＬＩＸ由来）３８.５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、水１.５ｍｌに懸濁し、２モル濃度塩酸０.１ｍｌを添加する。混合物を還流下で終夜加熱する。次いで、酢酸エチルおよび数滴のジメチルホルムアミドを添加する。飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して混合物をアルカリ性にし、有機相を分離し、溶媒を減圧下で除去する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２８ｍｇ（理論値の４０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 6.27 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 7.27 - 7.43 (m, 5H), 8.00 (dd, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 9.58 (s, 1H), 11.75 (s, 1H).

実施例２６
Ｎ^４−［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリミジン−２,４−ジアミン

実施例２５と同様に、［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例ＸＸＸＩＶ由来）１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン（実施例ＬＩＸ由来）１１０ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）から、表題化合物を合成する。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得る。
収量：１７ｍｇ（理論値の１０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２.３２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 6.31 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.63 (br. s, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.01 (dd, 2H), 8.09 (d, 1H), 9.72 (s, 1H), 11.82 (s, 1H).

実施例２７
Ｎ^４−［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−２,４−ジアミン

実施例２５と同様に、［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例ＸＸＸＩＶ由来）１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン（実施例ＸＸＩＸ由来）８７ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成する。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得る。
収量：６７ｍｇ（理論値の４３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２.１７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 6.32 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.76 (br. s, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 4H), 8.09 (d, 1H), 8.72 (d, 2H), 9.85 (s, 1H), 11.83 (s, 1H).

実施例２８
Ｎ^４−［４−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−６−ピリジン−４−イルピリミジン−２,４−ジアミン

実施例２５と同様に、［４−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミン（実施例ＸＬＶＩ由来）１９.７ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン（実施例ＸＸＩＸ由来）１７.４ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造する。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得る。
収量：７ｍｇ（理論値の２１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１.７４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 2.85 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 5.92 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.70 (d, 2H), 9.62 (s, 1H).

実施例２９
Ｎ^４−［４−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２,４−ジアミン

実施例２５と同様に、［４−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミン（実施例ＸＬＶＩ由来）３５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン（実施例ＬＩＸ由来）３９ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成する。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得る。
収量：２０ｍｇ（理論値の３２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝２.３５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 2.85 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 5.85 (d, 1H), 6.55 -6.65 (m, 4H), 7.10 - 7.40 (m, 4H), 7.62 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.25 (m, 1H), 9.52 (s, 1H).

以下の化合物は、実施例２５と同様に製造する：

実施例５３
メチル２−アミノ−６−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキシレート

メチル２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（G. Doyle Daves, Fred Baiocchi, Roland K. Robins, and C. C. Cheng, J. Org. Chem., 26 (1961), 2755-2763 に従い製造）０.２０９ｇ（１.１２ｍｍｏｌ）および［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例ＸＩＸ）０.４ｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を、水５ｍｌおよびエタノール５ｍｌに懸濁する。３７％強度塩酸０.１１ｍｌ（１.３４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃で１８時間撹拌する。冷却後、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して混合物を中和する。生じる沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。これにより、生成物０.４６ｇ（理論値の６８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝３.５３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.82 (s, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.37 (dd, 2H), 7.39 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 9.76 (s, 1H), 11.75 (s, 1H).

実施例５４
メチル２−アミノ−６−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキシレート

実施例５３と同様に、５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（実施例ＸＩＩ由来）１.０１ｇ（４.０５ｍｍｏｌ）およびメチル２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−カルボキシレート０.８４ｇ（４.０６ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成する。
収量：１.５５ｇ（理論値の９３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１６）：Ｒ_ｔ＝１.５６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.85 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.101 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 10.04 (s, 1H), 13.06 (s, 1H).

実施例５５
Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−２,４−ジアミン

メチル２−アミノ−６−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル−オキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例５３由来）０.０７２ｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、水３ｍｌに懸濁する。１モル濃度水酸化ナトリウム溶液０.９ｍｌを添加する。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌する。冷却後、１Ｎ塩酸溶液０.９５ｍｌを使用して混合物をｐＨ４.５に合わせる。形成された沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。固体をＤＭＦに懸濁する。ＨＡＴＵ０.０６６ｍｇ（０.１７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ０.０２５ｇ（０.１８４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０.０６４ｍｌ（０.３６８ｍｍｏｌ）およびピペラジン０.０３１ｇ（０.３６８ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。反応混合物を４０℃で５時間撹拌する。冷却後、溶液を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、生成物０.０１２ｇ（理論値の１５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ＝１.２４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.76 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.78 (s, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.36 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 9.62 (s, 1H), 11.77 (s, 1H).

以下の化合物は、実施例５５と同様に製造する：

実施例６０
６−クロロ−Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン

実施例８と同様に、３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（実施例ＸＩＸ由来）２６６ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン１７９ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成する。
収量：２７５ｍｇ（理論値の６８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２.４１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 6.04 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.86 (br. s, 2H), 7.25 - 7.37 (m, 3H), 8.07 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 9.60 (s, 1H), 11.73 (s, 1H).

実施例６１
６−クロロ−Ｎ^４−［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン

実施例８と同様に、［３,５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例ＸＸＸＩＶ由来）３８４ｍｇ（１.４７ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン２４１ｍｇ（１.４７ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成する。
収量：５５０ｍｇ（理論値の９６％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝２.４１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 6.04 (s, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.00 (br. s, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 9.79 (s, 1H), 11.83 (s, 1H).

実施例６２
Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２,４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン（実施例６０由来）７５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール３ｍｌに溶解する。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０.３５ｍｌおよびピペラジン７０ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で５時間加熱する。次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：３７ｍｇ（理論値の４４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝１.６０分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ−Ｈ）⁻
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 2.75 - 2.82 (m, 4H), 3.24 - 3.26 (m, 2H), 3.41 - 3.44 (m, 2H), 4.18 (mc, 1H), 5.41 (s, 1H), 6.02 (br. s, 2H), 6.34 (mc, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.44 (mc, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.81 (s, 1H).

実施例６３
Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２,４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン（実施例６０由来）５２ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を、２−エチルヘキサノール２.５ｍｌに溶解する。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０.２４ｍｌおよびモルホリン３６ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５０℃の浴温度で２０時間加熱する。冷却後、少量のＤＭＦを添加し、混合物をシリカゲル６０（勾配カラム：移動相：ＤＣＭ：メタノール＝５０：１、次いで３：１）でクロマトグラフィーする。これにより油状物を得、分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１３ｍｇ（理論値の２２％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.６１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 3.39 (mc, 4H), 3.66 (mc, 4H), 5.33 (s, 1H), 6.00 (br. s, 2H), 6.25 (mc, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.27 - 7.30 (m 1H), 7.35 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.73 (s, 1H).

以下の化合物は、実施例６３と同様に製造する：

実施例１００
６−［３−（１,４−ジアゼパン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン

４モル濃度の塩化水素溶液１ｍｌおよびジオキサン中の実施例８４由来化合物３４ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を、ＲＴで撹拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートする。溶媒をデカンタして除き、残渣を高真空下で乾燥させ、それにより表題化合物の塩酸塩を得る。
収量：３０ｍｇ（理論値の９６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒ_ｔ＝１.１８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１０１
３−［（２−アミノ−６−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オール

６−クロロ−Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン（実施例６０由来）７８ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１ｍｌ中の３−［（２,４−ジメトキシベンジル）アミノ］プロパン−１−オール１９０ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン０.３７ｍｌを、密閉圧力容器中、１３０℃で終夜加熱する。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。得られた基質をＤＣＭ２ｍｌに溶かし、ＴＦＡ０.５ｍｌを添加する。混合物をＲＴで２０分間撹拌し、次いで酢酸エチルに注ぎ、飽和炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１０ｍｇ（理論値の１６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１.８５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１０２
Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピリミジン−２,４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン（実施例８由来）５２.５５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム３５.７１ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン２.４ｍｌおよび水０.７ｍｌの中で８５℃で３０分間撹拌する。１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド５ｍｇ（０.００７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８５℃で１２時間撹拌する。後処理に、混合物をジメトキシエタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、生成物２.８０ｇ（理論値の６５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１６）：Ｒ_ｔ＝１.８４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.57 (s, 3H), 7.10 (dd, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.21 (dd, 1H), 9.56 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).

以下の化合物は、実施例１０２と同様に製造する：

実施例１０９
Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２,４,６−トリアミン

実施例２５と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例ＸＩＩ由来）１５０ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）および６−クロロピリミジン−２,４−ジアミン９４ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成する。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得る。
収量：１１ｍｇ（理論値の５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝２.１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 5.19 (m, 1H), 5.67 (m, 2H), 5.82 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.10 - 7.30 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.90 - 8.10 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 13.00 (s, 1H).

実施例１１０
４−［（２−アミノ−６−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル

実施例２５と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例ＸＩＸ由来）５１ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）および４−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル（実施例ＸＬＶＩＩ由来）５４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成する。分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得る。
収量：８ｍｇ（理論値の８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝２.３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 5.62 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.00 - 8.19 (m, 2H), 9.15 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).

以下の化合物は、実施例１１０と同様に製造する：

実施例１１６
ベンジル６−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン

４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−６−クロロピリミジン−２−アミンおよび４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−６−ブロモピリミジン−２−アミン（実施例ＬＸＸＸ由来）０.０６０ｇ（０.２８ｍｍｏｌ）並びに［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例ＸＩＸ由来）０.０６８ｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、水２ｍｌおよびエタノール２ｍｌに懸濁する。３７％強度塩酸０.０５１ｍｌ（０.６１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃で１８時間撹拌する。冷却後、１２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して混合物を中和する。ＤＭＳＯ１ｍｌの添加後、懸濁液を再溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、生成物０.０７４ｇ（理論値の６３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１５）：Ｒ_ｔ＝１.１２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.11 (s, 9H), 3.52 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.34 (m, 3H), 7.27 (t, 1H), 7.39 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 9.46 (s, 1H), 11.76 (s, 1H).

実施例１１７
Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−ピリミジン−２,４−ジアミン

実施例１１６と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例ＸＩＸ由来）３３ｍｇ（０.１３７ｍｍｏｌ）と４−クロロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリミジン−２−アミン（実施例ＬＸＸＸＩ由来）の反応により、表題化合物を得る。
収量：１３ｍｇ（理論値の２２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ＝１.３９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８１／２（Ｍ＋Ｈ）^２＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.42 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 2.39 (m, 4H), 3.17 (d, 2H), 4.06 (q, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.24 (dd, 1H), 6.28 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.37 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).

以下の化合物は、実施例１１６と同様に製造する：

実施例１２７
（２−アミノ−６−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メタノール

実施例１１６と同様に、［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（実施例ＸＩＸ由来）１０６ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）の（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（実施例ＬＸＸＶＩＩＩ由来）との反応により、表題化合物を得る。
収量：４９ｍｇ（理論値の３０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ＝１.３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.22 (d, 2H), 5.24 (t, 1H), 6.25 (m, 4H), 6.37 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.39 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 9.42 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).

実施例１２８
エチル（２−アミノ−６−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アセテート

実施例２５と同様に、３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（実施例ＸＩＸ由来）２２０ｍｇ（０.９０８ｍｍｏｌ）およびエチル（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アセテート（実施例ＬＸＩＸ由来）１９５ｍｇ（０.９０８ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成する。
収量：１６ｍｇ（理論値の４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１６）：Ｒ_ｔ＝１.４４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1.20 (t, 3H), 3.46 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.43 (s, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.46 (s, 1H), 11.74 (s, 1H).

実施例１２９
Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−メチルピリミジン−２,４−ジアミン

実施例１２８において、エチルエステルの加水分解および続く脱炭酸化により、副産物として表題化合物が形成される。
収量：２２ｍｇ（理論値の７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１６）：Ｒ_ｔ＝１.３５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 2.12 (s, 3H), 5.90 (s, 1H), 6.26 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.36 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.34 (s, 1H), 11.74 (s, 1H).

実施例１３０
４−（２−アミノ−６−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−４−イル）酪酸

実施例２５と同様に、３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（実施例ＸＩＸ由来）３２７ｍｇ（１.３４ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）酪酸（実施例ＬＸＸ由来）２３０ｍｇ（１.３４ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成し、塩酸塩として単離する。
収量：４１４ｍｇ（理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１５）：Ｒ_ｔ＝１.１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 1.87 (tt, 2H), 2.34 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 4.02 (3H), 6.30 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.44 - 7.61 (m, 3H), 8.24 (d, 1H), 8.25 - 8.35 (m, 1H), 11.13 (s, 1H), 12.40 (s, 1H), 12.93 (s, 1H).

実施例１３１
Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−（４−オキソ−４−ピペリジン−１−イルブチル）ピリミジン−２,４−ジアミン

４−（２−アミノ−６−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）酪酸（実施例１３０由来）７０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２.０ｍｌに溶解し、ＨＡＴＵ６０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−アゾベンゾトリアゾール水和物２３ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン４３ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）およびピペリジン２８ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで２０時間撹拌する。揮発性成分を減圧下で除去し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。生じる生成物を厚層（thick-layer）クロマトグラフィー（１ｍｍシリカゲル被覆、移動相：ＤＣＭ：メタノール＝９：１）によりさらに精製する。
収量：２５ｍｇ（理論値の３１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ＝１.６９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1.40 - 1.47 (mc, 4H), 1.56 (mc, 2H), 1.82 (tt, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 3.42 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 6.25 - 6.29 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.35 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.33 (s, 1H), 11.74 (s, 1H).

実施例１３２
エチル４−（２−アミノ−６−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ブタノエート

エタノール２０ｍｌ中の４−（２−アミノ−６−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）酪酸（実施例１３０由来）３９６ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）を、硫酸０.１０ｍｌの添加後、ＲＦ下で２０時間加熱する。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよび少量のメタノールを添加し、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。これにより、表題化合物を得る。
収量：３７９ｍｇ（理論値の９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ＝１.５５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1.19 (t, 3H), 1.87 (五重線, 2H), 2.04 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 4.07 (q, 2H), 6.13 (br. s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 7.31 - 7.44 (m, 3H), 8.09 (d, 1H), 8.22 (br. s, 1H), 10.51 (br. s, 1H), 11.79 (s, 1H), 12.33 (br. s, 1H).

実施例１３３
４−（２−アミノ−６−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−ピリミジン−４−イル）ブタン−１−オール

４−（２−アミノ−６−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ブタン−１−オール（実施例１３２由来）３００ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍｌに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム２５３ｍｇ（６.６６ｍｍｏｌ）を少しずつＲＴで添加する。混合物をＲＴで２４時間撹拌し、次いで濃縮し、酢酸エチルおよび水を添加する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０；勾配カラム、移動相：ＤＣＭ：メタノール＝９：１から３：１）により精製する。出発物質１３３ｍｇ（２７％）を回収する。生成物画分を分取ＨＰＬＣにより再度精製する。これにより、表題化合物を得る。
収量：４３ｍｇ（理論値の１６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ＝１.３７分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ−Ｈ）⁻
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ = 1.45 (tt, 2H), 1.62 (tt, 2H), 2.39 (t, 2H), 3.41 (dt, 2H), 4.37 (t, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.24 - 6.26 (m, 1H), 6.27 (br. s, 2H), 6.34 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.34 - 7.37 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.31 (s, 1H), 11.74 (s, 1H).

実施例１３４
Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−２,４−ジアミン

室温で、ベンジル３−（２−アミノ−６−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例ＬＸＸＩＶ由来）１.３６ｇ（２.４６ｍｍｏｌ）およびエタノール中の１０％パラジウム／炭素０.４ｇを水素雰囲気下で２４時間撹拌する。セライト^{（登録商標）}を通して懸濁液を吸引濾過し、濾液を濃縮する。
収量：０.６６ｇ（理論値の６０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ＝１.３７分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ−Ｈ）⁻
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 1.46 - 1.70 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.67 (t, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 4.07 (br. s, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 9.35 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).

以下の化合物は、実施例１３４と同様に製造する：

実施例１３９
６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン

Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−２,４−ジアミン（実施例１３４由来）５０ｍｇ（０.１１９ｍｍｏｌ）を、エタノールに懸濁する。無水酢酸０.０１３ｍｌ（０.１４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２４ｍｇ（理論値の４０％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.５８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 1.23 - 1.78 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.99 (t, 1H), 3.84 (t, 1H), 4.31 (dd, 0.5H), 4.55 (dd, 0.5H), 5.92 (s, 0.5H), 5.95 (s, 0.5H), 6.25 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 9.36 (d, 1H), 11.71 (s, 1H).

実施例１４０
Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−２,４−ジアミン

Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−ピペリジン−３−イルピリミジン−２,４−ジアミン（実施例１３４由来）５０ｍｇ（０.１１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解する。２−ブロモプロパン０.０１３ｍｌ（０.１４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４９ｍｇ（０.３５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。懸濁液を吸引濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１５ｍｇ（理論値の２７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒ_ｔ＝１.２８分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝４６０.５（Ｍ−Ｈ）⁻

実施例１４１
Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン（実施例８由来）５０ｍｇ（０.１３５ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解する。１０％パラジウム／炭素５０ｍｇを添加し、懸濁液を水素雰囲気下で終夜撹拌する。パラジウム触媒を吸引濾過し、濾液を濃縮する。
収量：４０ｍｇ（理論値の７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝１.８１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３３７.２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１４２
Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン

実施例１４１と同様に、６−クロロ−Ｎ^４−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２,４−ジアミン（実施例６０由来）５３ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）の還元により、表題化合物を得る。
収量：１６ｍｇ（理論値の３２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１６）：Ｒ_ｔ＝１.３０分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ−Ｈ）⁻
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 6.02 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.32 (br. s, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.39 (s, 1H), 11.72 (s, 1H).

Ｂ．生理的活性の評価
酵素の阻害を、インビトロのアッセイにおいて組換えＲｈｏキナーゼＩＩを用いて調べる。血管弛緩作用を、ウサギの伏在動脈の単離した輪のフェニレフリン誘導収縮を使用して測定する。心血管障害の処置に対する本発明による化合物の適切さは、麻酔したラットへの降圧効果を調べることにより立証できる。

組換えＲｈｏキナーゼＩＩ（ＲＯＫα）の阻害
基質ペプチドへの^３３Ｐホスフェートの取込みによりＲｈｏキナーゼ活性を測定する。この目的のために、市販のＲｈｏキナーゼＩＩ（Upstate Biotechnology）を、Ｓ６ホスフェート−アクセプターペプチドの存在下、試験物質または溶媒対照と共に、３７℃で１０分間予めインキュベートする。次いで、キナーゼ反応を、^３３Ｐ−標識ＡＴＰの添加により開始する。３７℃で２０分後、Ｈ_３ＰＯ_４の添加により反応を停止する。アリコート（aliquot）をフィルターにピペットで載せ、フィルターを洗浄し、次いでシンチレータで覆う。フィルターに結合した^３３Ｐ−標識ペプチドの放射能をMicro-Beta カウンターで測定する。ＩＣ_５０値は、Ｒｈｏ−キナーゼに触媒される^３３Ｐのペプチドへの取込みが溶媒対照と比較して５０％まで阻害される試験物質の濃度に相応する。実験データを下表にまとめる。

インビトロでの血管弛緩作用
単離したウサギの伏在動脈の個々の３−ｍｍ−幅の輪を、クレブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）溶液（３７℃、カルボゲン（carbogen）ガス処理）の器官浴５ｍｌに導入する。血管の緊張を等尺性（isometrically）にモニターし、記録する。フェニレフリン３ｘ１０^−８ｇ／ｍｌの添加により収縮を誘導し、それを４分後に再度洗い出す。数回の対照サイクルの後、輪を試験しようとする物質と共に予めインキュベートし、各々の後続サイクルで用量を増やしていき、後の収縮を最後の対照収縮の強度と比較する。対照値の強度を５０％まで下げるのに必要な濃度（ＩＣ_５０）を算出する。実験データを下表にまとめる。

麻酔ラットにおける血圧の測定
体重３００−３５０ｇの雄の Wistar ラットを、チオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇｉ.ｐ.）で麻酔する。気管切開の後、カテーテルを大腿動脈に導入して血圧を測定する。試験しようとする物質を、液剤として、胃管を通して経口で、または大腿静脈を介して静脈内に投与する。

Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明による化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、メイズスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。

製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、ＰＶＰの５％強度水溶液（ｗ／ｗ）で顆粒状にする。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状は上記参照）。打錠に使用した標準値は、打錠力１５ｋＮである。

経口投与用懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（FMC, Pennsylvania, USAのキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明による化合物の単回用量１００ｍｇは、経口懸濁液１０ｍｌに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、活性化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、約６時間、Rhodigel が完全に膨張するまで撹拌する。

Claims

式（Ｉ）

式中、
Ａは、

［式中、Ｘは、ＮまたはＣ−Ｈを表し、
Ｙは、Ｎ−Ｒ^７、ＯまたはＳを表し
（式中、Ｒ^７は、水素、ベンジル、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルを表し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノまたはモルホリニルにより置換されていてもよい）、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｈを表し、
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノまたはＷ−Ｒ^７を表し
（式中、Ｗは、ＮＨ、Ｏまたは結合を表し、Ｒ^７は、上記定義の通りである）、
そして、＊は、フェノール性酸素への結合点を示す］
の基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２は、相互に独立して、水素、ハロゲンまたはシアノを表し、
Ｒ^３およびＲ^４は、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ^５は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ
［ここで、シクロアルキル、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、ＮＲ^８Ｒ^９またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９により置換されていてもよい
（式中、Ｒ^８およびＲ^９は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル置換されていることもある（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、ハロゲン置換されていることもある（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成する）］
（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールオキシ、５員ないし１０員のヘテロアリール、５員ないし１０員のヘテロアリールオキシ、炭素原子を介して結合している５員ないし１０員の複素環
［ここで、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルアミノまたは５員もしくは６員の複素環により置換されていてもよい］
ＮＲ^１０Ｒ^１１
［式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリールまたはＮＲ^１５Ｒ^１６により置換されていてもよく
（式中、Ｒ^１５およびＲ^１６は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ^１５およびＲ^１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成する）、
そして、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよい４員ないし６員のヘテロ環を形成し、これは、フッ素、ヒドロキシル、カルボキシル、５員ないし７員の複素環（これは、環中に１個または２個のさらなるヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有していてもよく、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、場合によりヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはＮＲ^１７Ｒ^１８により置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルまたはＮＲ^１２Ｒ^１３により置換されていてもよい
（式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルを表すか、または、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、
そして、Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成する）、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、縮合環またはスピロ環であり、そして環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そしてフッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい７員ないし１２員の二環式または三環式ヘテロ環を形成する］
およびＣ（＝Ｏ）Ｒ^１４
［式中、Ｒ^１４は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノまたは５員ないし１０員の単環式または二環式ヘテロ環（これは、窒素原子を介して結合しており、縮合環またはスピロ環であり、環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい）を表し、ここで、アルキルアミノは、５員または６員のヘテロ環により置換されていてもよい］
からなる群から選択される基を表す、
の化合物またはそれらの塩、水和物、塩の水和物もしくは溶媒和物。
式中、
Ａが、

［式中、Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはＮＨ−Ｒ^７を表し、
Ｒ^７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
そして、＊は、フェノール性酸素への結合点を示す］、
の基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ^３およびＲ^４が、相互に独立して、水素またはフッ素を表し、
Ｒ^５が、水素、塩素、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ
［ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、ＮＲ^８Ｒ^９またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９により置換されていてもよい
（式中、Ｒ^８およびＲ^９は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル置換されていることもある（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、ハロゲン置換されていることもあるフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成し、これらの環は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい）］、
（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、５員または６員のヘテロアリール、炭素原子を介して結合している５員または６員の複素環
［ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルアミノまたは６員の複素環により置換されていてもよい］、
ＮＲ^１０Ｒ^１１
［式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、フェニル、５員または６員のヘテロアリールまたはＮＲ^１５Ｒ^１６により置換されていてもよく
（式中、Ｒ^１５およびＲ^１６は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ^１５およびＲ^１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成し、これらの環は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい）、
そして、フェニルおよびヘテロアリールは、フッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよい４員ないし６員のヘテロ環を形成し、これは、フッ素、ヒドロキシル、カルボキシル、５員ないし７員の複素環（これは、環中に１個または２個のさらなるヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有していてもよく、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、場合によりヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはＮＲ^１７Ｒ^１８により置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルまたはＮＲ^１２Ｒ^１３により置換されていてもよい
（式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、相互に独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表すか、または、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、
そして、Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはフェニルを表すか、または、Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する）、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、縮合環またはスピロ環であり、そして環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そして（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい７員ないし１２員の二環式または三環式ヘテロ環を形成する］、
およびＣ（＝Ｏ）Ｒ^１４
［式中、Ｒ^１４は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノまたは５員ないし１０員の単環式または二環式ヘテロ環（これは、窒素原子を介して結合しており、縮合環またはスピロ環であり、環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい）を表し、ここで、アルキルアミノは、５員または６員のヘテロ環により置換されていてもよい］
からなる群から選択される基を表す、
請求項１に記載の化合物またはそれらの塩、水和物、塩の水和物もしくは溶媒和物。
式中、
Ａが、

［式中、Ｒ^６は、水素またはメチルを表し、
そして、＊は、フェノール性酸素への結合点を示す］
の基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ^３およびＲ^４が、水素を表し、
Ｒ^５が、水素、塩素、シクロヘキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ
［ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ＮＲ^８Ｒ^９またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９により置換されていてもよい
（式中、Ｒ^８およびＲ^９は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、シクロプロピル、メチル置換されていることもあるシクロペンチルまたはフッ素置換されていることもあるフェニルを表すか、または、Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン、２−メチルピペリジンまたは２,６−ジメチルピペリジン環を形成する）］、
フェニル、ピリジル、ピロリル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イル
［ここで、フェニル、ピリジルおよびピロリルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジメチルアミノまたはモルホリニルにより置換されていてもよく、そして、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルおよびピロリジン−２−イルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メチルカルボニルまたはエチルカルボニルにより置換されていてもよい］、
ＮＲ^１０Ｒ^１１
［式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、フェニル、ピリジルまたはピラゾリルを表し、
ここで、フェニルおよびピリジルは、塩素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよい、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン、３−メチルピペラジン、３,５−ジメチルピペラジン、４−イソブチルピペラジン、モルホリン、ピロリジン、３−アミノピロリジン、３−メチルアミノピロリジン、３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピロリジン、２−アミノメチルピロリジン、３−ヒドロキシピロリジン、２−ヒドロキシメチルピロリジンまたは２−メトキシメチルピロリジン環または

式中、＊は、ピリミジン環への結合点を示す、
の基を形成する］、
およびＣ（＝Ｏ）Ｒ^１４
［式中、Ｒ^１４は、メトキシ、ピペリジニル−Ｎ−エチルアミノ、ピペリジニルまたはピペラジニルを表す］
からなる群から選択される基を表す、
請求項１または請求項２に記載の化合物またはそれらの塩、水和物、塩の水和物もしくは溶媒和物。
式（ＩＩ）

式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１に記載の通りである、
の化合物を、式（ＩＩＩ）

式中、Ｒ^５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ
［ここで、アルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、ＮＲ^８Ｒ^９またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９により置換されていてもよい
（式中、Ｒ^８およびＲ^９は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル置換されていることもある（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、ハロゲン置換されていることもある（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成する）］
（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリール
［ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルアミノまたは５員もしくは６員の複素環により置換されていてもよい］
および、ＮＲ^１０Ｒ^１１
［式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、５員ないし１０員のヘテロアリールまたはＮＲ^１５Ｒ^１６により置換されていてもよく
（式中、Ｒ^１５およびＲ^１６は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ^１５およびＲ^１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成する）、
そして、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよい４員ないし６員のヘテロ環を形成し、これは、フッ素、ヒドロキシル、カルボキシル、５員ないし７員の複素環（これは、環中に１個または２個のさらなるヘテロ原子Ｎおよび／またはＯを含有していてもよく、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい）、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、場合によりヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはＮＲ^１７Ｒ^１８により置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルまたはＮＲ^１２Ｒ^１３により置換されていてもよい
（式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルを表すか、または、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成し、
そして、Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表すか、または、Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子ＯまたはＮを含有していてもよく、そして（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環を形成する）、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、縮合環またはスピロ環であり、そして環中にＮおよびＯからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そしてフッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい７員ないし１２員の二環式または三環式ヘテロ環を形成する］
からなる群から選択される基を表し、
そして、
Ｘ^１は、水素またはＢ（ＯＨ）_２を表す（但し、Ｒ ^５とＸ ^１が両方とも水素であることはない）、
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
式（ＩＶ）

式中、Ｒ^５は、請求項１に記載の通りである、
の化合物を、式（Ｖ）

式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１に記載の通りである、
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
高血圧または心不全、安定または不安定狭心症、末梢または心臓の血管の障害、不整脈、心筋梗塞、卒中、一過性または虚血性発作、末梢循環の閉塞、くも膜下出血、血栓性障害または虚血の予防および／または処置、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）またはバイパス術の後の再狭窄の予防、動脈硬化症、喘息障害、ＣＯＰＤ、前立腺肥大、勃起機能不全、女性の性機能不全、骨粗鬆症、胃不全麻痺または失禁、または癌の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
高血圧または心不全、安定または不安定狭心症、末梢または心臓の血管の障害、不整脈、心筋梗塞、卒中、一過性または虚血性発作、末梢循環の閉塞、くも膜下出血、血栓性障害または虚血の予防および／または処置、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）またはバイパス術の後の再狭窄の予防のための医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
勃起機能不全の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物およびさらなる活性化合物を含む、医薬。
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組合せて含む、医薬。