JP4681451B2 - Rho−キナーゼ阻害剤としてのヘテロアリールオキシ置換フェニルアミノピリミジン類 - Google Patents
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Description
Aは、
Yは、N−R7、OまたはSを表し
(式中、R7は、水素、ベンジル、フェニル、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキルを表し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノまたはモルホリニルにより置換されていてもよい)、
Zは、NまたはC−Hを表し、
R6は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキルアミノまたはW−R7を表し
(式中、Wは、NH、Oまたは結合を表し、R7は、上記定義の通りである)、
そして、*は、フェノール性酸素への結合点を示す]
の基を表し、
R1およびR2は、相互に独立して、水素、ハロゲンまたはシアノを表し、
R3およびR4は、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
R5は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ
[ここで、シクロアルキル、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C6−C10)−アリール、NR8R9またはC(=O)NR8R9により置換されていてもよい
(式中、R8およびR9は、相互に独立して、水素、(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル置換されていることもある(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン置換されていることもある(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表すか、または、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、そして(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい5員または6員のヘテロ環を形成する)]
(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリールオキシ、5員ないし10員のヘテロアリール、5員ないし10員のヘテロアリールオキシ、炭素原子を介して結合している5員ないし10員の複素環
[ここで、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていてもよい(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノ、(C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルカノイルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノまたは5員もしくは6員の複素環により置換されていてもよい]
NR10R11
[式中、R10およびR11は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C6−C10)−アリール、5員ないし10員のヘテロアリールまたはNR15R16により置換されていてもよく
(式中、R15およびR16は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表すか、または、R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい5員または6員のヘテロ環を形成する)、
そして、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノまたは(C1−C6)−アルカノイルアミノ)により置換されていてもよい、
または、
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよい4員ないし6員のヘテロ環を形成し、これは、フッ素、ヒドロキシル、カルボキシル、5員ないし7員の複素環(これは、環中に1個または2個のさらなるヘテロ原子Nおよび/またはOを含有していてもよく、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)、(C1−C4)−アルコキシ、場合によりヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはNR17R18により置換されていることもある(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルカノイル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルまたはNR12R13により置換されていてもよい
(式中、R12およびR13は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C8)−シクロアルキルまたは(C1−C4)−アルカノイルを表すか、または、R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、そして(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい5員または6員のヘテロ環を形成し、
そして、R17およびR18は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル置換されていることもある(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表すか、または、R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、そして(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい5員または6員のヘテロ環を形成する)、
または、
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、縮合環またはスピロ環であり、そして環中にNおよびOからなる群から1個または2個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そしてフッ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい7員ないし12員の二環式または三環式ヘテロ環を形成する]
およびC(=O)R14
[式中、R14は、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノまたは5員ないし10員の単環式または二環式ヘテロ環(これは、窒素原子を介して結合しており、縮合環またはスピロ環であり、環中にNおよびOからなる群から1個または2個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい)を表し、ここで、アルキルアミノは、5員または6員のヘテロ環により置換されていてもよい]
からなる群から選択される基を表す、
の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供する。
本発明はまた、化合物の構造に依存して、化合物の互変体にも関する。
化合物(I)の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸および安息香酸の塩が包含される。
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルカノイルアミノ中の「アルコ(アルカ)」および「アルキル」は、一般的に1個ないし6個、好ましくは1個ないし4個、特に好ましくは1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを表す。
例えば、そして好ましくは、アルカノイルは、アセチルおよびプロパノイルを表す。
Aが、
R7は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして、*は、フェノール性酸素への結合点を示す]
の基を表し、
R1およびR2が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
R3およびR4が、相互に独立して、水素またはフッ素を表し、
R5が、水素、塩素、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ
[ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、NR8R9またはC(=O)NR8R9により置換されていてもよい
(式中、R8およびR9は、相互に独立して、水素、(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルキル置換されていることもある(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン置換されていることもあるフェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表すか、または、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成し、これらの環は、(C1−C4)−アルキルにより置換されていてもよい)]
(C6−C10)−アリール、5員または6員のヘテロアリール、炭素原子を介して結合している5員または6員の複素環
[ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていることもある(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルカノイル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルカノイルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニルアミノまたは6員の複素環により置換されていてもよい]
NR10R11
[式中、R10およびR11は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、フェニル、5員または6員のヘテロアリールまたはNR15R16により置換されていてもよく
(式中、R15およびR16は、相互に独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表すか、または、R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成し、これらの環は、(C1−C4)−アルキルにより置換されていてもよい)、
そして、フェニルおよびヘテロアリールは、フッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルアミノまたは(C1−C4)−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよい4員ないし6員のヘテロ環を形成し、これは、フッ素、ヒドロキシル、カルボキシル、5員ないし7員の複素環(これは、環中に1個または2個のさらなるヘテロ原子Nおよび/またはOを含有していてもよく、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)、(C1−C4)−アルコキシ、場合によりヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはNR17R18により置換されていることもある(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルカノイル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルまたはNR12R13により置換されていてもよい
(式中、R12およびR13は、相互に独立して、水素または(C1−C4)−アルキルを表すか、または、R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、そして(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい5員または6員のヘテロ環を形成し、
そして、R17およびR18は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル置換されていることもある(C1−C4)−アルキルまたはフェニルを表すか、または、R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する)、
または、
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、縮合環またはスピロ環であり、そして環中にNおよびOからなる群から1個または2個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そして(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい7員ないし12員の二環式または三環式ヘテロ環を形成する]
およびC(=O)R14
[式中、R14は、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノまたは5員ないし10員の単環式または二環式ヘテロ環(これは、窒素原子を介して結合しており、縮合環またはスピロ環であり、環中にNおよびOからなる群から1個または2個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい)を表し、ここで、アルキルアミノは、5員または6員のヘテロ環により置換されていてもよい]
からなる群から選択される基を表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が好ましい。
Aが、
そして、*は、フェノール性酸素への結合点を示す]
の基を表し、
R1およびR2が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
R3およびR4が、水素を表し、
R5が、水素、塩素、シクロヘキシル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ
[ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、(C1−C4)−アルコキシ、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、NR8R9またはC(=O)NR8R9により置換されていてもよい
(式中、R8およびR9は、相互に独立して、水素、(C1−C8)−アルキル、シクロプロピル、メチル置換されていることもあるシクロペンチルまたはフッ素置換されていることもあるフェニルを表すか、または、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン、2−メチルピペリジンまたは2,6−ジメチルピペリジン環を形成する)]
フェニル、ピリジル、ピロリル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−2−イル
[ここで、フェニル、ピリジルおよびピロリルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジメチルアミノまたはモルホリニルにより置換されていてもよく、そして、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イルおよびピロリジン−2−イルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メチルカルボニルまたはエチルカルボニルにより置換されていてもよい]
NR10R11
[式中、R10およびR11は、相互に独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、2−アミノシクロヘキシル、フェニル、ピリジルまたはピラゾリルを表し、
ここで、フェニルおよびピリジルは、塩素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよい、
または、
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン、3−メチルピペラジン、3,5−ジメチルピペラジン、4−イソブチルピペラジン、モルホリン、ピロリジン、3−アミノピロリジン、3−メチルアミノピロリジン、3−(N,N−ジメチルアミノ)ピロリジン、2−アミノメチルピロリジン、3−ヒドロキシピロリジン、2−ヒドロキシメチルピロリジンまたは2−メトキシメチルピロリジン環または
の基を形成する]、
およびC(=O)R14
[式中、R14は、メトキシ、ピペリジニル−N−エチルアミノ、ピペリジニルまたはピペラジニルを表す]
からなる群から選択される基を表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が特に好ましい。
式中、R2がフッ素または水素を表す、式(I)の化合物も特に好ましい。
式中、R3およびR4が水素を表す、式(I)の化合物も特に好ましい。
上記の好ましい範囲の2つまたはそれ以上の組合せが、ことさら特に好ましい。
Aが、
Yは、N−R7、OまたはSを表し
(式中、R7は、水素、ベンジル、フェニル、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキルを表し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノまたはモルホリニルにより置換されていてもよい)、
Zは、NまたはC−Hを表し、
R6は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキルアミノまたはW−R7を表し
(式中、Wは、NH、Oまたは結合を表し、R7は、上記定義の通りである)、
そして、*は、フェノール性酸素への結合点を示す]、
の基を表し、
R1およびR2が、相互に独立して、水素、ハロゲンまたはシアノを表し、
R3およびR4が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
R5が、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C8)−シクロアルキル
[ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C6−C10)−アリールまたはNR8R9により置換されていてもよい
(式中、R8およびR9は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキルまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表すか、または、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい5員または6員のヘテロ環を形成する)]
(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリールオキシ、5員ないし10員のヘテロアリール、5員ないし10員のヘテロアリールオキシ
[ここで、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシは、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノ、(C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルカノイルアミノまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノにより置換されていてもよい]
およびNR10R11
[式中、R10およびR11は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C6−C10)−アリール、5員ないし10員のヘテロアリールまたはNR8R9により置換されていてもよく(式中、R8およびR9は、上記定義の通りである)、
そして、アリールおよびヘテロアリールは、フッ素、塩素、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルアミノまたは(C1−C6)−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員または6員のヘテロ環を形成し、これは、フッ素、カルボキシル、1,1−ジオキシエチレン、5員または6員の複素環(これは、1個または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOを有し、(C1−C4)−アルキルにより置換されていてもよい)、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシル置換もしくは(C1−C4)−アルコキシ置換(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルカノイルまたはNR12R13により置換されていてもよい
(式中、R12およびR13は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C8)−シクロアルキルまたは(C1−C4)−アルカノイルを表すか、または、R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、そして(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい5員または6員のヘテロ環を形成する)、
または、
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、縮合環またはスピロ環であり、そして環中にNおよびOからなる群から1個または2個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そしてフッ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい7員ないし12員の二環式ヘテロ環を形成する]
からなる群から選択される基を表す、
である式(I)の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供する。
Aが、
R7は、フッ素、ヒドロキシル、メトキシ、(C1−C4)−アルキルアミノまたはモルホリニルにより置換されていてもよい水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして、*は、フェノール性酸素への結合点を示す]、
の基を表し、
R1およびR2が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
R3およびR4が、水素を表し、
R5が、ヒドロキシル、塩素、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C3−C8)−シクロアルキル
[ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、NR8R9により置換されていてもよい
(式中、R8およびR9は、相互に独立して、水素、(C1−C4)−アルキルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表すか、または、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペラジンまたはN−メチルピペラジン環を形成する)]
(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリールオキシ、5員ないし10員のヘテロアリール、5員ないし10員のヘテロアリールオキシ
[ここで、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシは、フッ素、塩素、ニトロ、カルボキシル、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルカノイルアミノまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルアミノにより置換されていてもよい]
およびNR10R11
[式中、R10およびR11は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C6−C10)−アリール、5員ないし10員のヘテロアリールまたはNR8R9により置換されていてもよく(式中、R8およびR9は、上記定義の通りである)、
そして、アリールおよびヘテロアリールは、フッ素、塩素、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルアミノまたは(C1−C6)−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員または6員のヘテロ環を形成し、これは、フッ素、カルボキシル、1,1−ジオキシエチレン、5員または6員の複素環(これは、1個または2個のヘテロ原子Nおよび/またはOを有し、(C1−C4)−アルキルにより置換されていてもよい)、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシル置換もしくは(C1−C4)−アルコキシ置換(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルカノイルまたはNR12R13により置換されていてもよい
(式中、R12およびR13は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C8)−シクロアルキルまたは(C1−C4)−アルカノイルを表すか、または、R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、そして(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい5員または6員のヘテロ環を形成する)、
または、
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、縮合環またはスピロ環であり、そして環中にNおよびOからなる群から1個または2個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そしてフッ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい7員ないし12員の二環式ヘテロ環を形成する]
からなる群から選択される基を表す、
である式(I)の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が好ましい。
Aが、
そして、*は、フェノール性酸素への結合点を示す]、
の基を表し、
R1およびR2が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
R3およびR4が水素を表し、
R5が、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ
[ここで、アルキルおよびアルコキシは、アミノまたはモルホリニルにより置換されていてもよい]、
フェニル、フェノキシ、ピリジル、ピリジルオキシ
[ここで、フェニル、フェノキシ、ピリジルおよびピリジルオキシは、フッ素、塩素、アミノ、メチルまたはNH−CO−CH3により置換されていてもよい]、
およびNR10R11
[式中、R10およびR11は、相互に独立して、水素、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、2−アミノシクロヘキシル、ピリジルまたはアミノピリジルを表すか、または、R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン、N−メチルピペラジンまたはN−イソプロピルピペラジン環または
からなる群から選択される基を表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が特に好ましい。
[A]式(II)
の化合物を、式(III)
X1は、水素、B(OH)2または
の化合物と反応させる、
または、
[B]式(IV)
の化合物を、式(V)
の化合物と反応させて、
式(I)の化合物を得る。
の化合物を、塩化ホスホリル中、0.01ないし1当量のジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアニリンまたはN,N−ジエチルアニリンを添加して、好ましくは50℃ないし溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧で反応させる。
X2は、アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである、
の化合物を、式(IX)
の化合物を、式(XI)
X3は、ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素を表す、
の化合物と反応させる。
X3がピリジン環に結合しているならば、X3は、ニトロ基を表してもよい。
X4は、ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素である、
の化合物を、式(XIV)
の化合物と反応させる。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および/または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明による化合物の医薬活性は、それらのRhoキナーゼ阻害剤としての作用により説明できる。
これらの投与経路について、本発明の化合物は、適する投与形で投与できる。
方法1(LC/MS)
器具:Micromass Platform LCZ, HP1100;カラム:Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;移動相A:水+0.05%蟻酸、移動相B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分90%A→4.0分10%A→6.0分10%A;オーブン:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm
器具:HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Platform LCZ;カラム:Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm;移動相A:水1l+50%強度蟻酸1ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度蟻酸1ml;勾配:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;オーブン:55℃、流速:0.8ml/分、UV検出:208−400nm
器具:Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV3000HR;カラム:Symmetry C 18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 μm;移動相C:水、移動相B:水+35%強度塩酸0.3g、移動相A:アセトニトリル;勾配:0.0分2%A→2.5分95%A→5分95%A;オーブン:70℃;流速:1.2ml/分;UV検出:210nm
器具:Micromass Quattro LCZ, HP1100;カラム:Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;移動相A:アセトニトリル+0.1%蟻酸、移動相B:水+0.1%蟻酸;勾配:0.0分10%A→4.0分90%A→6.0分90%A;オーブン:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm
器具:HPLC Agilent Series 1100 を伴うMicromass Quattro LCZ;カラム:UPTISPHERE HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm;移動相A:水1l+50%強度蟻酸1ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度蟻酸1ml;勾配:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;オーブン:55℃、流速:0.8ml/分、UV検出:208−400nm
器具MS:Micromass ZQ;器具HPLC:Waters Alliance 2790;カラム:Uptisphere C 18, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm;移動相B:アセトニトリル+0.05%蟻酸、移動相A:水+0.05%蟻酸;勾配:0.0分5%B→2.0分40%B→4.5分90%B→5.5分90%B;オーブン:45℃;流速:0.0分0.75ml/分→4.5分0.75ml/分→5.5分1.25ml/分;UV検出:210nm
器具:DAD 検出を伴うHP 1100;カラム:Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm;移動相A:HClO4 5ml/水1l、移動相B:アセトニトリル;勾配:0分2%B、0.5分2%B、4.5分90%B、6.5分90%B;流速:0.75ml/分;温度:30℃;UV検出:210nm
器具MS:Micromass ZQ;器具HPLC:Waters Alliance 2790;カラム:Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm;移動相B:アセトニトリル+0.05%蟻酸、移動相A:水+0.05%蟻酸;勾配:0.0分5%B→2.0分40%B→4.5分90%B→5.5分90%B;オーブン:45℃;流速:0.0分0.75ml/分→4.5分0.75ml/分→5.5分1.25ml/分;UV検出:210nm
器具:HPLC Agilent Series 1100を伴うMicromass Quattro LCZ;カラム:Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm;移動相A:水1l+50%強度蟻酸1ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度蟻酸1ml;勾配:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;オーブン:55℃、流速:0.8ml/分、UV検出:208−400nm
器具MS:Micromass ZQ;器具HPLC:HP 1100 Series; UV DAD;カラム:Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm;移動相A:水+50%強度蟻酸500μl/l、移動相B:アセトニトリル+50%強度蟻酸500μl/l;勾配:0.0分0%B→2.9分70%B→3.1分90%B→4.5分90%B;オーブン:50℃、流速:0.8ml/分、UV検出:210nm
器具:DAD 検出を伴うHP 1100;カラム:Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm;移動相A:HClO4 5ml/水1l、移動相B:アセトニトリル;勾配:0分2%B、0.5分2%B、4.5分90%B、9分90%B;流速:0.75ml/分、温度:30℃、UV検出:210nm
器具:HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Platform LCZ;カラム:Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm;移動相A:水1l+50%強度蟻酸1ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度蟻酸1ml;勾配:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;オーブン:55℃、流速:0.8ml/分、UV検出:210nm
器具MS:Micromass ZQ;器具HPLC:HP 1100 Series; UV DAD;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro- RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度蟻酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度蟻酸0.5ml;勾配:0.0分90%A 流速1ml/分→2.5分30%A 流速2ml/分→3.0分5%A 流速2ml/分→4.5分5%A 流速2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm
器具:HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro- RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度蟻酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度蟻酸0.5ml;勾配:0.0分90%A 流速1ml/分→2.5分30%A 流速2ml/分→3.0分5%A 流速2ml/分→4.5分5%A 流速2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm
器具MS:Micromass ZQ;器具HPLC:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro- RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度蟻酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度蟻酸0.5ml;勾配:0.0分90%A 流速1ml/分→2.5分30%A 流速2ml/分→3.0分5%A 流速2ml/分→4.5分5%A 流速2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm
器具MS:Micromass ZQ;器具HPLC:Waters Alliance 2795;カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm;移動相A:水+50%強度蟻酸500μl/l;移動相B:アセトニトリル+50%強度蟻酸500μl/l;勾配:0.0分10%B→3.0分95%B→4.0分95%B;オーブン:35℃;流速:0.0分1.0ml/分、3.0分3.0ml/分、4.0分3.0ml/分;UV検出:210nm
器具:HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Platform LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro- RP Mercury 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%強度蟻酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%強度蟻酸0.5ml;勾配:0.0分90%A 流速1ml/分→2.5分30%A 流速2ml/分→3.0分5%A 流速2ml/分→4.5分5%A 流速2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm
器具MS:Micromass ZQ;器具HPLC:HP 1100 Series; UV DAD;カラム:Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm;移動相A:水+50%強度蟻酸500μl/l、移動相B:アセトニトリル+50%強度蟻酸500μl/l;勾配:0.0分70%B→4.5分90%B;オーブン:50℃、流速:0.8ml/分、UV検出:210nm
カラム:YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 μM, 250 mm x 30 mm、移動相A:水、移動相B:アセトニトリル;勾配:0.00分30%B→3.00分30%B→34.0分95%B→38.0分30%B;温度:室温;流速:50ml/分;UV検出
実施例I
3−メチル−1H−インダゾール−4−オール
収量:429mg(55%)
LC−MS(方法1):Rt=1.8分
MS(ESIpos.):m/z=149(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ= 2.54 (s, 3H), 6.31 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 9.84 (s, 1H), 12.3 (s, 1H).
4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−3−メチル−1H−インダゾール
収量:93mg(51.5%)
LC−MS(方法2):Rt=3.7分
MS(ESIpos.):m/z=288(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.36 (s, 3H), 6.73 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 8.37 (dd, 1H), 13.06 (s, 1H).
3−フルオロ−4−[(3−メチル−1H−インダゾール−4−イル)オキシ]フェニルアミン
収量:65mg(96.8%)
LC−MS(方法5):Rt=3.23分
MS(ESIpos.):m/z=258(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.61 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.06 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.08 (m, 2H), 12.63 (s, 1H).
4−メトキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−アミン
収量:358mg(23%)
LC−MS(方法6):Rt=2.59分
MS(ESIpos.):m/z=165(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.91 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.43 (t, 1H).
3−アミノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−4−オール
収量:195mg(85.3%)
LC−MS(方法6):Rt=1.78分
MS(ESIpos.):m/z=151(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 5.90 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.42 (t, 1H).
4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−アミン
収量:151mg(83.1%)
LC−MS(方法2):Rt=3.5分
MS(ESIpos.):m/z=290(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.15 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.39 (dd, 1H).
4−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−アミン
収量:102mg(94.8%)
LC−MS(方法2):Rt=2.95分
MS(ESIpos.):m/z=260(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 5.40 (s, 2H), 6.03 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.46 (dd, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.34 (t, 1H).
1H−インダゾール−6−オール
収量:5.15g(58%)
LC−MS(方法2):Rt=2.25分
MS(ESIpos.):m/z=134(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.62 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 12.58 (s, 1H).
5−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−1H−インダゾール
収量:4.02g(39%)
MS(ESIpos.):m/z=274(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.98 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.58 - 7.69 (m, 2H), 7.95 - 8.12 (m, 2H), 8.33 (dd, 1H), 13.20 - 13.36 (br. s, 1H).
5−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール
収量:1.66g(95%)
MS(ESIpos.):m/z=244(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 5.26 (s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 12.83 - 13.04, (br. s, 1H).
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド
収量:145g(75%)
HPLC(方法7):Rt=2.02分
MS(ESIpos.):m/z=135(M+H)+、152(M+NH4)+、269(2M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ= 6.58 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 12.42 - 12.64 (br. s, 1H).
4−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド
トリフルオロ酢酸160ml中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド(実施例XV由来)20.0g(149mmol)の溶液を、室温に冷却する。次いで、65%強度硝酸69.3mlをゆっくりと滴下して添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を氷に注ぎ、45%強度水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを8−9に合わせる。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄する。上記のサイズのバッチ4つ、および同様に実行した13gのバッチの冷却した生成物を合わせ、一緒に精製する。粗生成物を水に懸濁し、2N水酸化ナトリウム溶液を使用してpH8−9に合わせる。10分間撹拌した後、沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量:29.7g(24%)
HPLC(方法7):Rt=3.02分
MS(ESIpos.):m/z=180(M+H)+、197(M+NH4)+、359(2M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 7.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 13.22 - 13.41 (br. s, 1H).
4−アミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
収量:3.5g(78%)
MS(ESIpos.):m/z=134(M+H)+,267(2M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.05 (s, 2H), 6.09 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 10.90 - 11.28 (br. s, 1H).
4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
収量:548mg(64%)
LC−MS(方法5):Rt=3.21分
MS(ESIpos.):m/z=153(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.44 - 6.55 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 8.10 - 8.27 (m, 1H), 12.05 (br. s, 1H).
実施例XVIII(代替的製造方法)
4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
収量:210mg(73%)
LC−MS(方法8):Rt=2.9分
MS(ESIpos.):m/z=153(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.51 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 12.05 (s, 1H).
3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)アニリン
実施例XIX(代替的製造方法)
3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)アニリン
収量:2.5g(89%)
LC−MS(方法8):Rt=2.43分
MS(ESIpos.):m/z=244(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 5.45 (mc, 2H), 6.25 (mc, 2H), 6.40-6.55 (br. 2H), 7.05 (t, 1H), 7.33 (mc, 1H), 8.25 (d, 1H), 11.69 (s, 1H).
2−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)アニリン
収量:11mg(6.7%)
LC−MS(方法6):Rt=2.37分
1−ベンゾフラン−4−オール
収量:180mg(5%)
LC−MS(方法5):Rt=3.1分
4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−1−ベンゾフラン
収量:254mg(38%)
LC−MS(方法6):Rt=4.14分
MS(ESIpos.):m/z=291(M+NH4)+
4−(1−ベンゾフラン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルアミン
収量:33mg(25%)
LC−MS(方法2):Rt=3.7分
MS(ESIpos.):m/z=261(M+NH4)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.49 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.95 (d, 1H).
1H−インダゾール−4−オール
収量:480mg(95%)
LC−MS(方法6):Rt=1.22分
MS(ESIpos.):m/z=135(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ =6.38 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 8.0 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 12.8 (s, 1H).
4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−1H−インダゾール
収量:78mg(38%)
LC−MS(方法6):Rt=3.5分
MS(ESIpos.):m/z=274(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ = 6.79 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.36 (dd, 1H), 13.39 (s, 1H).
3−フルオロ−4−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)アニリン
収量:50mg(94%)
LC−MS(方法6):Rt=2.9分
MS(ESIpos.):m/z=244(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ = 5.36 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 13.13 (s, 1H).
エチル3−オキソ−3−(4−ピリジニル)プロパノエート
LC−MS(方法3):Rt=2.40分
MS(ESIpos):m/z=194(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (t, 3H), 4.12 (q, 2H), 4.25 (s, 2H), 7.82 (dd, 2H), 8.83 (dd, 2H).
2−アミノ−6−(4−ピリジニル)−4−ピリミジノール
LC−MS(方法4):Rt=0.30分
MS(ESIpos):m/z=189(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.23 (s, 1H), 6.89 (br.s, 2H), 7.86 (dd, 2H), 8.64 (dd, 2H).
4−クロロ−6−(4−ピリジニル)−2−ピリミジンアミン
収量:18.8g(48%)
LC−MS(方法4):Rt=1.08分
MS(ESIpos):m/z=207(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.31 (br.s, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.00 (dd, 2H), 8.74 (dd, 2H).
6−クロロ−4−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
収量:2.8g(70%)
LC−MS(方法8):Rt=2.74分
MS(ESIpos.):m/z=198(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 7.00 (mc, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 12.79 (s, 1H).
{4−[(6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}アミン
LC−MS(方法16):Rt=1.99分
MS(ESIpos):m/z=278(M+H)+
4−アミノ−2,6−ジフルオロフェノール
収量:939mg(91%)
LC−MS(方法9):Rt=0.29分
MS(ESIpos.):m/z=146(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.89 (mc, 2H), 4.5-9.0 (br. s, 3H), 10.l (br. s, 1H).
{4−[(6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3,5−ジフルオロフェニル}アミン
収量:356mg(36%)
HPLC(方法7):Rt=4.12分
MS(ESIpos.):m/z=296(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 5.84 (s, 2H), 6.28 (mc, 1H), 6.38 - 6.41 (m, 3H), 7.42 (mc, 1H), 12.02 (s, 1H).
[3,5−ジフルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミン
収量:360mg(100%)
LC−MS(方法10):Rt=2.19分
MS(ESIpos.):m/z=262(M+H)+
2−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)−6−フルオロベンゾニトリル
収量:1.13g(60%)
HPLC(方法7):Rt=4.04分
MS(DCI):m/z=280(M+NH4)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 5.53 (br. s, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.65 (dt, 1H).
4−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)−1H−インダゾール−3−アミン
収量:47mg(73%)
HPLC(方法7):Rt=3.05分
MS(ESIpos.):m/z=275(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 5.03 (br. s, 2H), 5.37 (br. s, 2H), 5.78 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.96 - 7.05 (m, 2H), 11.52 (br. s, 1H).
3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド
収量:5.4g(67%)
LC−MS(方法13):Rt=1.19分
MS(ESIpos.):m/z=149(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.25 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.06 (s, 1H).
4−クロロ−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
収量:200mg(18%)
LC−MS(方法13):Rt=2.05分
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.41 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 12.44 (s, 1H).
4−クロロ−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン7−オキシド
収量:688mg(70%)
LC−MS(方法13):Rt=1.75分
MS(ESIpos.):m/z=183(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.41 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 12.44 (s, 1H).
1−アセチル−4,6−ジクロロ−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
収量:420mg(22%)
LC−MS(方法13):Rt=2.44分
MS(ESIpos.):m/z=259(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 3.99 (s, 3H), 2.40 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.77 (d, 1H).
{4−[(6−クロロ−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}アミン
収量:142mg(42%)
LC−MS(方法13):Rt=2.32分
MS(ESIpos.):m/z=292(M+H)+
{3−フルオロ−4−[(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミン
収量:125mg(100%)
LC−MS(方法13):Rt=1.58分
N−[3−フルオロ−4−({1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−4−メチルフェニルスルホンアミド
収量:94mg(28%)
LC−MS(方法15):Rt=2.72分
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.35 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 6.49-6.52 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.69 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 10.55 (s, 1H).
N−[3−フルオロ−4−({1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−4−メチルフェニルスルホンアミド
収量:48mg(95%)
LC−MS(方法9):Rt=3.35分
[4−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル]アミン
収量:20mg(91%)
LC−MS(方法8):Rt=2.22分
4−[(2−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
収量:450mg(96%)
LC−MS(方法9):Rt=2.39分
MS(ESIpos.):m/z=246(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 4.98 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.69 - 7.99 (m, 4H), 9.99 (s, 1H).
4−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)−2−フルオロベンゾニトリル
収量:2.55g(68%)
HPLC(方法7):Rt=3.90分(多数の異性体)、4.01分(少数の異性体)
MS(ESIpos.):m/z=263(M+H)+
6−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)−1−メチル−1H−インダゾール−3−アミン
収量:496mg(45%)
HPLC(方法7):Rt=3.26分
MS(ESIpos.):m/z=289(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 3.57 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.47 - 6.59 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.58 (m, 1H).
6−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)−1H−インダゾール−3−アミン
収量:750mg(31%)
HPLC(方法7):Rt=3.24分
MS(ESIpos.):m/z=275(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 5.29 (br. s, 2H), 5.35 (br. s, 2H), 6.30 (d, 1H), 6.53 - 6.62 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 11.06 (s, 1H).
3−(2−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
収量:8.02g(76%)
HPLC(方法7):Rt=2.99分
MS(ESIpos.):m/z=213(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.27 (s, 1H), 6.71 (br. s, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 10.96 (s, 1H).
3−(2−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
収量:1.58g(73%)
LC−MS(方法9):Rt=2.54分
MS(ESIpos.):m/z=231(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 7.27 (br. s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.00 (dt, 1H), 8.42 (dt, 1H), 8.53 (t, 1H).
エチル−(2−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)アセテート
収量:394mg(32%)
LC−MS(方法10):Rt=2.62分
MS(ESIpos.):m/z=216(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.18 (t, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.11 (s, 2H).
4−(2−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)酪酸
収量:394mg(32%)
LC−MS(方法12):Rt=2.46分
MS(ESIpos.):m/z=216(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.83 (tt, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 12.08 (br. s, 1H).
ベンジル3−(2−アミノ−6−ヒドロキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
HPLC(方法7):Rt=3.77分
MS(ESIpos):m/z=329(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (m, 2H), 1.76 (dd, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 6.49 (s, 2H), 7.35 (m, 5H), 10.65 (s, 1H).
ベンジル3−(2−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
HPLC(方法7):Rt=4.30分
MS(ESIpos):m/z=347(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 4.04 (dd, 2H), 5.09 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.35 (m, 5H).
エチル(2−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)アセテート
収量:100mg(44%)
LC−MS(方法16):Rt=2.27分
MS(ESIpos.):m/z=212(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.35 (m, 5H), 1.75 (m, 5H), 2.40 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.97 (s, 2H).
ベンジル3−(2−アミノ−6−{[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
HPLC(方法7):Rt=4.23分
MS(ESIpos):m/z=554(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 4.10 (dd, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.35 (m, 3H), 7.27 (t, 1H), 7.36 (m, 7H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.42 (s, 1H), 11.08 (s, 1H).
(2−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)メタノール
LC−MS(方法13):Rt=0.58分
MS(ESIpos):m/z=160(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4.31 (d, 2H), 5.49 (t, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.05 (s, 2H).
4−(ブロモメチル)−6−クロロピリミジン−2−アミンおよび4−(ブロモメチル)−6−ブロモピリミジン−2−アミン
LC−MS(方法14):Rt=1.74分および1.83分
MS(ESIpos):m/z=224および268(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4.34 (d, 0.7 H), 4.37 (d, 1.3 H), 6.81 (s, 0.7 H), 6.94 (s, 0.3 H), 7.28 (s, 2H).
4−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−6−クロロピリミジン−2−アミンおよび4−[(tert−ブチルアミノ)−メチル]−6−ブロモピリミジン−2−アミン
LC−MS(方法14):Rt=0.46分
MS(ESIpos):m/z=215および259(M+H)+
実施例1
N−[2−アミノ−6−(4−ピリジニル)−4−ピリミジニル]−N−{3−フルオロ−4−[(3−メチル−1H−インダゾール−4−イル)オキシ]フェニル}アミン
LC−MS(方法2):Rt=2.9分
MS(ESIpos.):m/z=428(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.56 (s, 3H), 6.27 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.86 (d, 2H), 10.88 (s, 1H), 12.75 (s, 1H).
N−{4−[(3−アミノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−N−[2−アミノ−6−(4−ピリジニル)−4−ピリミジニル]アミン
収量:60mg(理論値の52%)
LC−MS(方法6):Rt=2.7分
MS(ESIpos.):m/z=429(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 5.28 (m, 4 H), 6.33 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.93 (d, 2H), 11.43 (s, 1H).
N−{4−[(3−アミノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−N−(2−アミノ−6−クロロ−4−ピリミジニル)アミン
収量:100mg(理論値の67%)
LC−MS(方法8):Rt=3.38分
MS(ESIpos.):m/z=387(M+H)+
4−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−6−({4−[(3−アミノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}アミノ)−2−ピリミジニルアミン
収量:15mg(理論値の14%)
LC−MS(方法8):Rt=2.2分
MS(ESIpos.):m/z=477(M+H)+
N−[2−アミノ−6−(4−ピリジニル)−4−ピリミジニル]−N−[3−フルオロ−4−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)フェニル]アミン
収量:631mg(理論値の62%)
MS(ESIpos.):m/z=414(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.56 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.06 - 7.19 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.84 (dd, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.72 (dd, 2H), 9.60 (s, 1H), 13.03 - 13.12 (br. s, 1H).
N−[2−アミノ−6−クロロ−4−ピリミジニル]−N−[3−フルオロ−4−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)フェニル]アミン
収量:2.88g(定量的)
LC−MS(方法8):Rt=3.21分
MS(ESIpos.):m/z=371(M+H)+
6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−N4−[3−フルオロ−4−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン
収量:147mg(93%)
LC−MS(方法5):Rt=3.12分
MS(ESIpos.):m/z=461(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.17-1.30 (m, 1H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.54-2.70 (m, 1H), 2.80-2.97 (m, 1H), 3.05-3.63 (数個のm、部分的にH2O ピークにより不明瞭、全部で4 H), 3.65-3.80 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.92-7.26 (m, 4H), 7.52 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.94 (s,1H), 13.05 (s, 1H).
N−(2−アミノ−6−フェニル−4−ピリミジニル)−N−[3−フルオロ−4−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)フェニル]アミン
収量:10mg(理論値の17%)
LC−MS(方法9):Rt=3.55分
MS(ESIpos.):m/z=413(M+H)+
N−[2−アミノ−6−(4−ピリジニル)−4−ピリミジニル]−N−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミン
収量:6.5mg(理論値の6.0%)
LC−MS(方法6):Rf=2.52分
MS(ESIpos.):m/z=207(M+H)2+
MS(ESIneg.):m/z=412(M−H)−
N−[2−アミノ−6−(4−ピリジニル)−4−ピリミジニル]−N−[2−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミン
収量:20mg(理論値の98%)
LC−MS(方法6):Rt=2.47分
MS(ESIpos.):m/z=414(M+H)+,207(M+H)2+
MS(ESIneg.):m/z=412(M−H)−
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.25 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.80 - 7.89 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.62 - 8.77 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.88 - 12.08 (br. s, 1H).
N−[2−アミノ−6−(4−ピリジニル)−4−ピリミジニル]−N−[4−(1−ベンゾフラン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル]アミン
収量:43mg(理論値の79%)
LC−MS(方法2):Rt=3.2分
MS(ESIpos.):m/z=414(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.67 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.86 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.84 (d, 2H), 10.46 (s, 1H).
N−[2−アミノ−6−(4−ピリジニル)−4−ピリミジニル]−N−[3−フルオロ−4−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)フェニル]アミン
収量:20mg(理論値の26%)
LC−MS(方法2):Rt=2.9分
MS(ESIpos.):m/z=414(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 6.34 (dd, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.60 (s 1H), 7.28 (m, 4H), 7.85 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.70 (d, 2H), 9.67 (s, 1H), 13.2 (s, 1H).
N4−{3−フルオロ−4−[(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−ピリジン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン
収量:3.30mg(理論値の20%)
LC−MS(方法9):Rt=1.97分
N4−{3−フルオロ−4−[(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:70mg(理論値の23%)
LC−MS(方法17):Rt=1.73分
MS(ESIpos.):m/z=445(M+H)+
6−(4−フルオロフェニル)−N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:28mg(理論値の40%)
LC−MS(方法10):Rt=2.22分
MS(ESIpos.):m/z=431(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.27 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 7.27 - 7.43 (m, 5H), 8.00 (dd, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 9.58 (s, 1H), 11.75 (s, 1H).
N4−[3,5−ジフルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:17mg(理論値の10%)
LC−MS(方法10):Rt=2.32分
MS(ESIpos.):m/z=449(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.31 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.63 (br. s, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.01 (dd, 2H), 8.09 (d, 1H), 9.72 (s, 1H), 11.82 (s, 1H).
N4−[3,5−ジフルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−6−ピリジン−4−イル−ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:67mg(理論値の43%)
LC−MS(方法10):Rt=2.17分
MS(ESIpos.):m/z=432(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.32 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.76 (br. s, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 4H), 8.09 (d, 1H), 8.72 (d, 2H), 9.85 (s, 1H), 11.83 (s, 1H).
N4−[4−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル]−6−ピリジン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン
収量:7mg(理論値の21%)
LC−MS(方法12):Rt=1.74分
MS(ESIpos.):m/z=416(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.85 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 5.92 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.70 (d, 2H), 9.62 (s, 1H).
N4−[4−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル]−6−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:20mg(理論値の32%)
LC−MS(方法9):Rt=2.35分
MS(ESIpos.):m/z=433(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.85 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 5.85 (d, 1H), 6.55 -6.65 (m, 4H), 7.10 - 7.40 (m, 4H), 7.62 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.25 (m, 1H), 9.52 (s, 1H).
メチル2−アミノ−6−{[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−カルボキシレート
HPLC(方法11):Rt=3.53分
MS(ESIpos):m/z=395(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (s, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.37 (dd, 2H), 7.39 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 9.76 (s, 1H), 11.75 (s, 1H).
メチル2−アミノ−6−{[3−フルオロ−4−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−カルボキシレート
収量:1.55g(理論値の93%)
LC−MS(方法16):Rt=1.56分
MS(ESIpos.):m/z=395(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.101 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 10.04 (s, 1H), 13.06 (s, 1H).
N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−6−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
LC−MS(方法14):Rt=1.24分
MS(ESIpos):m/z=449(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.76 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.78 (s, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.36 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 9.62 (s, 1H), 11.77 (s, 1H).
6−クロロ−N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:275mg(理論値の68%)
LC−MS(方法10):Rt=2.41分
MS(ESIpos.):m/z=371(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.04 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.86 (br. s, 2H), 7.25 - 7.37 (m, 3H), 8.07 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 9.60 (s, 1H), 11.73 (s, 1H).
6−クロロ−N4−[3,5−ジフルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:550mg(理論値の96%)
HPLC(方法7):Rt=2.41分
MS(ESIpos.):m/z=389(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 6.04 (s, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.00 (br. s, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 9.79 (s, 1H), 11.83 (s, 1H).
N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−2,4−ジアミン
収量:37mg(理論値の44%)
LC−MS(方法12):Rt=1.60分
MS(ESIneg.):m/z=419(M−H)−
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.75 - 2.82 (m, 4H), 3.24 - 3.26 (m, 2H), 3.41 - 3.44 (m, 2H), 4.18 (mc, 1H), 5.41 (s, 1H), 6.02 (br. s, 2H), 6.34 (mc, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.44 (mc, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.81 (s, 1H).
N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:13mg(理論値の22%)
HPLC(方法7):Rt=3.61分
MS(ESIpos.):m/z=422(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.39 (mc, 4H), 3.66 (mc, 4H), 5.33 (s, 1H), 6.00 (br. s, 2H), 6.25 (mc, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.27 - 7.30 (m 1H), 7.35 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.73 (s, 1H).
6−[3−(1,4−ジアゼパン−1−イル)アゼチジン−1−イル]−N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:30mg(理論値の96%)
LC−MS(方法17):Rt=1.18分
MS(ESIpos.):m/z=490(M+H)+
3−[(2−アミノ−6−{[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミノ}−ピリミジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール
収量:10mg(理論値の16%)
LC−MS(方法10):Rt=1.85分
MS(ESIpos.):m/z=410(M+H)+
N4−[3−フルオロ−4−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)フェニル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
LC−MS(方法16):Rt=1.84分
MS(ESIpos):m/z=481(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 6.57 (s, 3H), 7.10 (dd, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.21 (dd, 1H), 9.56 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
N4−[3−フルオロ−4−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4,6−トリアミン
収量:11mg(理論値の5%)
LC−MS(方法8):Rt=2.10分
MS(ESIpos.):m/z=416(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 5.19 (m, 1H), 5.67 (m, 2H), 5.82 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.10 - 7.30 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.90 - 8.10 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 13.00 (s, 1H).
4−[(2−アミノ−6−{[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミノ}−ピリミジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
収量:8mg(理論値の8%)
LC−MS(方法8):Rt=2.30分
MS(ESIpos.):m/z=453(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 5.62 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.00 - 8.19 (m, 2H), 9.15 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
ベンジル6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
LC−MS(方法15):Rt=1.12分
MS(ESIpos):m/z=422(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (s, 9H), 3.52 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.34 (m, 3H), 7.27 (t, 1H), 7.39 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 9.46 (s, 1H), 11.76 (s, 1H).
N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−6−(ピペリジン−1−イルメチル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:13mg(理論値の22%)
LC−MS(方法13):Rt=1.39分
MS(ESIpos):m/z=2181/2(M+H)2+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 2.39 (m, 4H), 3.17 (d, 2H), 4.06 (q, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.24 (dd, 1H), 6.28 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.37 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
(2−アミノ−6−{[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタノール
収量:49mg(理論値の30%)
LC−MS(方法14):Rt=1.30分
MS(ESIpos):m/z=367(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4.22 (d, 2H), 5.24 (t, 1H), 6.25 (m, 4H), 6.37 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.39 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 9.42 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
エチル(2−アミノ−6−{[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アセテート
収量:16mg(理論値の4%)
LC−MS(方法16):Rt=1.44分
MS(ESIpos.):m/z=423(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.20 (t, 3H), 3.46 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.43 (s, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.46 (s, 1H), 11.74 (s, 1H).
N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−6−メチルピリミジン−2,4−ジアミン
収量:22mg(理論値の7%)
LC−MS(方法16):Rt=1.35分
MS(ESIpos.):m/z=351(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 2.12 (s, 3H), 5.90 (s, 1H), 6.26 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.36 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.34 (s, 1H), 11.74 (s, 1H).
4−(2−アミノ−6−{[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミノ}−ピリミジン−4−イル)酪酸
収量:414mg(理論値の67%)
LC−MS(方法15):Rt=1.15分
MS(ESIpos.):m/z=423(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.87 (tt, 2H), 2.34 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 4.02 (3H), 6.30 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.44 - 7.61 (m, 3H), 8.24 (d, 1H), 8.25 - 8.35 (m, 1H), 11.13 (s, 1H), 12.40 (s, 1H), 12.93 (s, 1H).
N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−6−(4−オキソ−4−ピペリジン−1−イルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:25mg(理論値の31%)
LC−MS(方法13):Rt=1.69分
MS(ESIpos.):m/z=490(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.40 - 1.47 (mc, 4H), 1.56 (mc, 2H), 1.82 (tt, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 3.42 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 6.25 - 6.29 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.35 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.33 (s, 1H), 11.74 (s, 1H).
エチル4−(2−アミノ−6−{[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ブタノエート
収量:379mg(理論値の95%)
LC−MS(方法13):Rt=1.55分
MS(ESIpos.):m/z=451(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.19 (t, 3H), 1.87 (五重線, 2H), 2.04 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 4.07 (q, 2H), 6.13 (br. s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 7.31 - 7.44 (m, 3H), 8.09 (d, 1H), 8.22 (br. s, 1H), 10.51 (br. s, 1H), 11.79 (s, 1H), 12.33 (br. s, 1H).
4−(2−アミノ−6−{[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミノ}−ピリミジン−4−イル)ブタン−1−オール
収量:43mg(理論値の16%)
LC−MS(方法13):Rt=1.37分
MS(ESIneg.):m/z=407(M−H)−
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.45 (tt, 2H), 1.62 (tt, 2H), 2.39 (t, 2H), 3.41 (dt, 2H), 4.37 (t, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.24 - 6.26 (m, 1H), 6.27 (br. s, 2H), 6.34 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.34 - 7.37 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.31 (s, 1H), 11.74 (s, 1H).
N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−6−ピペリジン−3−イルピリミジン−2,4−ジアミン
収量:0.66g(理論値の60%)
LC−MS(方法13):Rt=1.37分
MS(ESIneg.):m/z=407(M−H)−
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.46 - 1.70 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.67 (t, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 4.07 (br. s, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 9.35 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
6−(1−アセチルピペリジン−3−イル)−N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:24mg(理論値の40%)
HPLC(方法7):Rt=3.58分
MS(ESIpos.):m/z=462(M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.23 - 1.78 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.99 (t, 1H), 3.84 (t, 1H), 4.31 (dd, 0.5H), 4.55 (dd, 0.5H), 5.92 (s, 0.5H), 5.95 (s, 0.5H), 6.25 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 9.36 (d, 1H), 11.71 (s, 1H).
N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−6−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:15mg(理論値の27%)
LC−MS(方法13):Rt=1.28分
MS(ESIneg.):m/z=460.5(M−H)−
N4−[3−フルオロ−4−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:40mg(理論値の70%)
LC−MS(方法9):Rt=1.81分
MS(ESIpos.):m/z=337.2(M+H)+
N4−[3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
収量:16mg(理論値の32%)
LC−MS(方法16):Rt=1.30分
MS(ESIneg.):m/z=335(M−H)−
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.02 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.32 (br. s, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.39 (s, 1H), 11.72 (s, 1H).
酵素の阻害を、インビトロのアッセイにおいて組換えRhoキナーゼIIを用いて調べる。血管弛緩作用を、ウサギの伏在動脈の単離した輪のフェニレフリン誘導収縮を使用して測定する。心血管障害の処置に対する本発明による化合物の適切さは、麻酔したラットへの降圧効果を調べることにより立証できる。
基質ペプチドへの33Pホスフェートの取込みによりRhoキナーゼ活性を測定する。この目的のために、市販のRhoキナーゼII(Upstate Biotechnology)を、S6ホスフェート−アクセプターペプチドの存在下、試験物質または溶媒対照と共に、37℃で10分間予めインキュベートする。次いで、キナーゼ反応を、33P−標識ATPの添加により開始する。37℃で20分後、H3PO4の添加により反応を停止する。アリコート(aliquot)をフィルターにピペットで載せ、フィルターを洗浄し、次いでシンチレータで覆う。フィルターに結合した33P−標識ペプチドの放射能をMicro-Beta カウンターで測定する。IC50値は、Rho−キナーゼに触媒される33Pのペプチドへの取込みが溶媒対照と比較して50%まで阻害される試験物質の濃度に相応する。実験データを下表にまとめる。
単離したウサギの伏在動脈の個々の3−mm−幅の輪を、クレブス−ヘンゼライト(Krebs-Henseleit)溶液(37℃、カルボゲン(carbogen)ガス処理)の器官浴5mlに導入する。血管の緊張を等尺性(isometrically)にモニターし、記録する。フェニレフリン3x10−8g/mlの添加により収縮を誘導し、それを4分後に再度洗い出す。数回の対照サイクルの後、輪を試験しようとする物質と共に予めインキュベートし、各々の後続サイクルで用量を増やしていき、後の収縮を最後の対照収縮の強度と比較する。対照値の強度を50%まで下げるのに必要な濃度(IC50)を算出する。実験データを下表にまとめる。
体重300−350gの雄の Wistar ラットを、チオペンタール(100mg/kg i.p.)で麻酔する。気管切開の後、カテーテルを大腿動脈に導入して血圧を測定する。試験しようとする物質を、液剤として、胃管を通して経口で、または大腿静脈を介して静脈内に投与する。
本発明による化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、メイズスターチ(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF, Ludwigshafen, Germany より)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、PVPの5%強度水溶液(w/w)で顆粒状にする。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を慣用の打錠機を使用して打錠する(錠剤の形状は上記参照)。打錠に使用した標準値は、打錠力15kNである。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(FMC, Pennsylvania, USAのキサンタンガム)400mgおよび水99g。
本発明による化合物の単回用量100mgは、経口懸濁液10mlに相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、活性化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、約6時間、Rhodigel が完全に膨張するまで撹拌する。
Claims (10)
- 式(I)
Aは、
Yは、N−R7、OまたはSを表し
(式中、R7は、水素、ベンジル、フェニル、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキルを表し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノまたはモルホリニルにより置換されていてもよい)、
Zは、NまたはC−Hを表し、
R6は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキルアミノまたはW−R7を表し
(式中、Wは、NH、Oまたは結合を表し、R7は、上記定義の通りである)、
そして、*は、フェノール性酸素への結合点を示す]
の基を表し、
R1およびR2は、相互に独立して、水素、ハロゲンまたはシアノを表し、
R3およびR4は、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
R5は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ
[ここで、シクロアルキル、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C6−C10)−アリール、NR8R9またはC(=O)NR8R9により置換されていてもよい
(式中、R8およびR9は、相互に独立して、水素、(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル置換されていることもある(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン置換されていることもある(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表すか、または、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、そして(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい5員または6員のヘテロ環を形成する)]
(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリールオキシ、5員ないし10員のヘテロアリール、5員ないし10員のヘテロアリールオキシ、炭素原子を介して結合している5員ないし10員の複素環
[ここで、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていてもよい(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノ、(C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルカノイルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノまたは5員もしくは6員の複素環により置換されていてもよい]
NR10R11
[式中、R10およびR11は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C6−C10)−アリール、5員ないし10員のヘテロアリールまたはNR15R16により置換されていてもよく
(式中、R15およびR16は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表すか、または、R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい5員または6員のヘテロ環を形成する)、
そして、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノまたは(C1−C6)−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよい4員ないし6員のヘテロ環を形成し、これは、フッ素、ヒドロキシル、カルボキシル、5員ないし7員の複素環(これは、環中に1個または2個のさらなるヘテロ原子Nおよび/またはOを含有していてもよく、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)、(C1−C4)−アルコキシ、場合によりヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはNR17R18により置換されていることもある(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルカノイル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルまたはNR12R13により置換されていてもよい
(式中、R12およびR13は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C8)−シクロアルキルまたは(C1−C4)−アルカノイルを表すか、または、R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、そして(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい5員または6員のヘテロ環を形成し、
そして、R17およびR18は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル置換されていることもある(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表すか、または、R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、そして(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい5員または6員のヘテロ環を形成する)、
または、
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、縮合環またはスピロ環であり、そして環中にNおよびOからなる群から1個または2個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そしてフッ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい7員ないし12員の二環式または三環式ヘテロ環を形成する]
およびC(=O)R14
[式中、R14は、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノまたは5員ないし10員の単環式または二環式ヘテロ環(これは、窒素原子を介して結合しており、縮合環またはスピロ環であり、環中にNおよびOからなる群から1個または2個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい)を表し、ここで、アルキルアミノは、5員または6員のヘテロ環により置換されていてもよい]
からなる群から選択される基を表す、
の化合物またはそれらの塩、水和物、塩の水和物もしくは溶媒和物。 - 式中、
Aが、
R7は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして、*は、フェノール性酸素への結合点を示す]、
の基を表し、
R1およびR2が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
R3およびR4が、相互に独立して、水素またはフッ素を表し、
R5が、水素、塩素、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ
[ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、NR8R9またはC(=O)NR8R9により置換されていてもよい
(式中、R8およびR9は、相互に独立して、水素、(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルキル置換されていることもある(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン置換されていることもあるフェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表すか、または、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成し、これらの環は、(C1−C4)−アルキルにより置換されていてもよい)]、
(C6−C10)−アリール、5員または6員のヘテロアリール、炭素原子を介して結合している5員または6員の複素環
[ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていることもある(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルカノイル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルカノイルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニルアミノまたは6員の複素環により置換されていてもよい]、
NR10R11
[式中、R10およびR11は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、フェニル、5員または6員のヘテロアリールまたはNR15R16により置換されていてもよく
(式中、R15およびR16は、相互に独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表すか、または、R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成し、これらの環は、(C1−C4)−アルキルにより置換されていてもよい)、
そして、フェニルおよびヘテロアリールは、フッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルアミノまたは(C1−C4)−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよい4員ないし6員のヘテロ環を形成し、これは、フッ素、ヒドロキシル、カルボキシル、5員ないし7員の複素環(これは、環中に1個または2個のさらなるヘテロ原子Nおよび/またはOを含有していてもよく、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)、(C1−C4)−アルコキシ、場合によりヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはNR17R18により置換されていることもある(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルカノイル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルまたはNR12R13により置換されていてもよい
(式中、R12およびR13は、相互に独立して、水素または(C1−C4)−アルキルを表すか、または、R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、そして(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい5員または6員のヘテロ環を形成し、
そして、R17およびR18は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル置換されていることもある(C1−C4)−アルキルまたはフェニルを表すか、または、R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する)、
または、
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、縮合環またはスピロ環であり、そして環中にNおよびOからなる群から1個または2個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そして(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい7員ないし12員の二環式または三環式ヘテロ環を形成する]、
およびC(=O)R14
[式中、R14は、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノまたは5員ないし10員の単環式または二環式ヘテロ環(これは、窒素原子を介して結合しており、縮合環またはスピロ環であり、環中にNおよびOからなる群から1個または2個のさらなるヘテロ原子を有していてもよい)を表し、ここで、アルキルアミノは、5員または6員のヘテロ環により置換されていてもよい]
からなる群から選択される基を表す、
請求項1に記載の化合物またはそれらの塩、水和物、塩の水和物もしくは溶媒和物。 - 式中、
Aが、
そして、*は、フェノール性酸素への結合点を示す]
の基を表し、
R1およびR2が、相互に独立して、水素、フッ素または塩素を表し、
R3およびR4が、水素を表し、
R5が、水素、塩素、シクロヘキシル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ
[ここで、アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、(C1−C4)−アルコキシ、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、NR8R9またはC(=O)NR8R9により置換されていてもよい
(式中、R8およびR9は、相互に独立して、水素、(C1−C8)−アルキル、シクロプロピル、メチル置換されていることもあるシクロペンチルまたはフッ素置換されていることもあるフェニルを表すか、または、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン、2−メチルピペリジンまたは2,6−ジメチルピペリジン環を形成する)]、
フェニル、ピリジル、ピロリル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−2−イル
[ここで、フェニル、ピリジルおよびピロリルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジメチルアミノまたはモルホリニルにより置換されていてもよく、そして、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イルおよびピロリジン−2−イルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メチルカルボニルまたはエチルカルボニルにより置換されていてもよい]、
NR10R11
[式中、R10およびR11は、相互に独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、2−アミノシクロヘキシル、フェニル、ピリジルまたはピラゾリルを表し、
ここで、フェニルおよびピリジルは、塩素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよい、
または、
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン、3−メチルピペラジン、3,5−ジメチルピペラジン、4−イソブチルピペラジン、モルホリン、ピロリジン、3−アミノピロリジン、3−メチルアミノピロリジン、3−(N,N−ジメチルアミノ)ピロリジン、2−アミノメチルピロリジン、3−ヒドロキシピロリジン、2−ヒドロキシメチルピロリジンまたは2−メトキシメチルピロリジン環または
の基を形成する]、
およびC(=O)R14
[式中、R14は、メトキシ、ピペリジニル−N−エチルアミノ、ピペリジニルまたはピペラジニルを表す]
からなる群から選択される基を表す、
請求項1または請求項2に記載の化合物またはそれらの塩、水和物、塩の水和物もしくは溶媒和物。 - 式(II)
の化合物を、式(III)
[ここで、アルコキシは、ヒドロキシル、カルボキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C6−C10)−アリール、NR8R9またはC(=O)NR8R9により置換されていてもよい
(式中、R8およびR9は、相互に独立して、水素、(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル置換されていることもある(C3−C6)−シクロアルキル、ハロゲン置換されていることもある(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表すか、または、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、そして(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい5員または6員のヘテロ環を形成する)]
(C6−C10)−アリール、5員ないし10員のヘテロアリール
[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル置換されていてもよい(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノ、(C1−C6)−アルカノイル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルカノイルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノまたは5員もしくは6員の複素環により置換されていてもよい]
および、NR10R11
[式中、R10およびR11は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員ないし10員のヘテロアリールを表し、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、(C6−C10)−アリール、5員ないし10員のヘテロアリールまたはNR15R16により置換されていてもよく
(式中、R15およびR16は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表すか、または、R15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい5員または6員のヘテロ環を形成する)、
そして、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルアミノまたは(C1−C6)−アルカノイルアミノにより置換されていてもよい、
または、
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよい4員ないし6員のヘテロ環を形成し、これは、フッ素、ヒドロキシル、カルボキシル、5員ないし7員の複素環(これは、環中に1個または2個のさらなるヘテロ原子Nおよび/またはOを含有していてもよく、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)、(C1−C4)−アルコキシ、場合によりヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたはNR17R18により置換されていることもある(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルカノイル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルまたはNR12R13により置換されていてもよい
(式中、R12およびR13は、相互に独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C3−C8)−シクロアルキルまたは(C1−C4)−アルカノイルを表すか、または、R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、そして(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい5員または6員のヘテロ環を形成し、
そして、R17およびR18は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル置換されていることもある(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールを表すか、または、R17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中にさらなるヘテロ原子OまたはNを含有していてもよく、そして(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルカノイルまたは(C1−C6)−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい5員または6員のヘテロ環を形成する)、
または、
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、縮合環またはスピロ環であり、そして環中にNおよびOからなる群から1個または2個のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、そしてフッ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルカノイルまたはベンジルにより置換されていてもよい7員ないし12員の二環式または三環式ヘテロ環を形成する]
からなる群から選択される基を表し、
そして、
X1は、水素またはB(OH) 2 を表す(但し、R 5 とX 1 が両方とも水素であることはない)、
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項1に記載の化合物の製造方法。 - 高血圧または心不全、安定または不安定狭心症、末梢または心臓の血管の障害、不整脈、心筋梗塞、卒中、一過性または虚血性発作、末梢循環の閉塞、くも膜下出血、血栓性障害または虚血の予防および/または処置、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成術(PTA)、経皮的冠動脈形成術(PTCA)またはバイパス術の後の再狭窄の予防、動脈硬化症、喘息障害、COPD、前立腺肥大、勃起機能不全、女性の性機能不全、骨粗鬆症、胃不全麻痺または失禁、または癌の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物。
- 高血圧または心不全、安定または不安定狭心症、末梢または心臓の血管の障害、不整脈、心筋梗塞、卒中、一過性または虚血性発作、末梢循環の閉塞、くも膜下出血、血栓性障害または虚血の予防および/または処置、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成術(PTA)、経皮的冠動脈形成術(PTCA)またはバイパス術の後の再狭窄の予防のための医薬を製造するための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物の使用。
- 勃起機能不全の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物およびさらなる活性化合物を含む、医薬。
- 請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組合せて含む、医薬。
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