KR20080004585A - 피리미딘 유도체 및 암의 치료에서의 이의 용도 - Google Patents

피리미딘 유도체 및 암의 치료에서의 이의 용도 Download PDF

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유안웨이 첸
웬랑 푸
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도널드 비에르
미하엘 브란츠
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브라이언 알. 베어
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아론 슈미트
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Abstract

본 발명은 신규 화합물 및 이의 제조 방법; 그러한 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 질환, 구체적으로 암의 치료 방법; 및 장애, 구체적으로 암의 치료 또는 예방용 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
피리미딘 유도체, 과다증식성 장애, 암

Description

피리미딘 유도체 및 암의 치료에서의 이의 용도 {PYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 신규 화합물 및 이의 제조 방법; 그러한 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 질환, 구체적으로 암의 치료 방법; 및 장애, 구체적으로 암의 치료 또는 예방용 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
피리미딘 유도체와 같은 질소-함유 헤테로사이클은 다양한 제약 특성 및 효용성을 갖는 것으로 특허 및 비-특허 출원에 개시되어 있다. 다수의 그러한 출원이 하기에 열거되었다.
WO 03/062225 (바이엘(Bayer))는 rho-키나제 억제제로서의 피리미딘 유도체, 및 암을 비롯한 rho-키나제 매개 증상의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
WO 2001/87845 (후지사와(Fujisawa))는 5-HT 길항 활성을 가진 N-함유 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 유용하다고 알려져 있다.
WO 95/10506 (듀퐁 머크(Du Pont Merck))은 코르티코프로핀 방출 인자 (CRF) 펩티드를 억제하여 정신과 장애 및 신경학적 질환의 치료에 유용한 것으로 알려진 1N-알킬-N-아릴피리미딘아민 및 이의 유도체에 관한 것이다.
WO 2004/048365 (카이론(Chiron))는 포스포티딜이노시톨 (PI) 3-키나제 억제제로서의 2,4,6-삼치환된 피리미딘, 및 암의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
WO 2004/000820 (셀룰러 제노믹스(Cellular Genomics))은 키나제 조절제로서의 N-함유 헤테로사이클 및 기타 화합물, 및 암을 비롯한 수많은 키나제-관련 장애의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
WO 01/62233 (호프만 라 로슈(Hoffmann La Roche))은 질소-함유 헤테로사이클, 및 아데노신 수용체에 의해 매개된 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
US 2004/0097504 (버텍스(Vertex))는 다양한 단백질 키나제-매개 장애의 치료에 유용한 질소-함유 헤테로사이클에 관한 것이다.
제약 분야는 신규 제약 활성 화합물들의 확인에 항상 관심을 갖고 있다. 그러한 물질이 본원의 대상이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112007079810589-PCT00001
상기 식에서,
A는 산소 원자 또는 기 -NRA-를 나타내며, 여기서 RA는 수소 또는 알킬을 나타내고;
D는 기 -CH- 또는 질소 원자를 나타내고;
L은 에탄디일, 에텐디일 및 에틴디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 탄소 원자의 연결기이며, 여기서 에탄디일의 경우에 0, 1 또는 2개의 알킬, 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고, 에텐디일의 경우에 0, 1 또는 2개의 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R2는 알킬을 나타내며, 여기서 알킬은 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 알킬술포닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
R2는 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 할로, 트리플루오로메틸, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아미노술포닐 및 알킬아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐 및 알킬아미노술포닐은 히드록시, 할로겐 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R4는 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소 또는 할로이고;
R6은 알킬, 시아노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐, 알케닐, 알키닐 또는 클로로를 나타낸다.
다른 실시양태에서, 본 발명은
A가 산소 원자를 나타내고;
D가 기 -CH-를 나타내고;
L이 에탄디일, 에텐디일 및 에틴디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 탄소 원자의 연결기이고;
R2가 알킬을 나타내며, 여기서 알킬은 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 알킬술포닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
R2가 페닐 또는 피리딜을 나타내며, 여기서 페닐 또는 피리딜은 할로, 알킬, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R4가 수소이고;
R5가 수소이고;
R6이 알킬, 시아노, 아미노카르보닐, 클로로 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112007079810589-PCT00002
상기 식에서,
D는 기 -CH-를 나타내고;
L은 에탄디일, 에텐디일 및 에틴디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 탄소 원자의 연결기이고;
R2는 페닐 또는 피리딜을 나타내며, 여기서 페닐 또는 피리딜은 할로, 알킬, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R4는 수소이고;
R5는 수소이고;
R6은 알킬, 시아노, 아미노카르보닐, 클로로 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
이러한 구조에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 입체이성질체 형태 (거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 이들 각각의 혼합물에 관한 것이다. 이러한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 공지된 방식으로 입체이성질체적으로 단일한 구성성분으로 분리될 수 있다.
달리 제시되지 않는다면, 하기 정의를 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 기술적 표현에 적용한다:
본 발명의 목적상 염은 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물의 약리학상 허용되는 염이다.
화합물 (I)의 제약상 허용되는 염은 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
화합물 (I)의 제약상 허용되는 염은 또한 통상적인 염기의 염, 예를 들어, 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대 예시적으로 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리 에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디히드로아비에틸아민, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 메틸피페리딘으로부터 유도된 암모늄 염을 포함한다.
알킬은 일반적으로 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내며, 예시적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 나타낸다.
알케닐은 1개 이상의 이중 결합, 및 2 내지 6개, 2 내지 4개 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내며, 예시적으로 에틸렌 또는 알릴을 나타낸다.
알키닐은 1개 이상의 삼중 결합, 및 일반적으로 2 내지 6개, 2 내지 4개 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내며, 예시적으로 프로파길을 나타낸다.
알콕시는 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지고, 산소 원자를 통해 결합된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 나타내며, 예시적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시, 이소헥속시를 나타낸다. 용어 "알콕시" 및 "알킬옥시"는 종종 동의어로 사용된다.
알킬아미노는 1 또는 2개의 (독립적으로 선택되는) 알킬 치환체를 갖는 알킬아미노 라디칼을 나타내며, 예시적으로 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N-t-부틸-N-메틸아미노, N-에틸-N-n-펜틸아미노 및 N-n-헥실-N-메틸아미노를 나타낸다.
알킬아미노카르보닐은 1 또는 2개의 (독립적으로 선택되는) 알킬 치환체를 갖는 알킬아미노카르보닐 라디칼을 나타내며, 예시적으로 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, n-펜틸아미노카르보닐, n-헥실아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-n-프로필아미노카르보닐, N-이소프로필-N-n-프로필아미노카르보닐, N-t-부틸-N-메틸아미노카르보닐, N-에틸-N-n-펜틸아미노카르보닐 및 N-n-헥실-N-메틸아미노카르보닐을 나타낸다.
알킬아미노술포닐은 아미노 잔기에 1 또는 2개의 (독립적으로 선택되는) 알킬 치환체를 갖는 아미노술포닐 라디칼을 나타내며, 예시적으로 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, n-프로필아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, tert-부틸아미노술포닐, n-펜틸아미노술포닐, n-헥실아미노술포닐, N,N-디메틸아미노술포닐, N,N-디에틸아미노술포닐, N-에틸-N-메틸아미노술포닐, N-메틸-N-n-프로필아미노술포닐, N-이소프로필-N-n-프로필아미노술포닐, N-t-부틸-N-메틸아미노술포닐, N-에틸-N-n-펜틸아미노술포닐 및 N-n-헥실-N-메틸아미노술포닐을 나타낸다.
알킬술포닐아미노는 술포닐아미노 잔기에 알킬 치환체를 갖는 술포닐아미노 라디칼을 나타내며, 예시적으로 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, n-프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, tert-부틸술포닐아미노, n-펜틸술포닐아미노 및 n-헥실술포닐아미노를 나타낸다.
아릴은 적어도 하나의 고리가 방향족이고 산소 원자를 통해 결합되며 일반적으로 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노- 내지 트리시클릭 카르보시클릭 라디칼을 나타내며, 예시적으로 페닐, 나프틸 및 페난트레닐을 나타낸다.
아릴카르보닐은 아릴 치환체를 갖는 카르보닐 라디칼을 나타내며, 예시적으로 및 바람직하게는 페닐카르보닐 및 나프틸카르보닐을 나타낸다.
헤테로아릴은 5 내지 10개, 또는 5 또는 6개의 고리 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5개 이하 또는 4개 이하의 헤테로원자를 가지고, 적어도 하나의 고리가 방향족인 모노- 또는 비시클릭 라디칼을 나타낸다. 헤테로아릴은 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 부착될 수 있다. 하나의 고리가 방향족이고 다른 하나는 방향족이 아닌 비사이클을 나타내는 경우, 둘 중 하나의 고리에서 부착될 수 있다. 예시적인 예는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐이다.
할로 또는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
결합 뒤의 * 기호는 분자에서 부착 지점을 나타낸다.
본원 전체에 걸쳐 단일성을 위하여, 단수 용어의 사용이 복수 용어보다 선호되지만, 달리 제시되지 않는다면 일반적으로 복수 용어를 포함하는 것으로 한다. 예컨대, 표현 "유효량의 제1항의 화합물을 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 질환의 치료 방법"은 하나 이상의 질환의 치료뿐만 아니라 하나 이상의 제1항의 화합물의 투여를 동시에 포함하는 것으로 한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 적합한 Pd 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 [트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)], Pd(PPh3)4 [테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)] 또는 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 {[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)와 디클로로메탄과의 착물}의 존재 하에 [A] 화학식 IIIa의 시약, 또는 [B] 화학식 IIIb의 시약 또는 [C] 화학식 IIIc의 시약과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007079810589-PCT00003
Figure 112007079810589-PCT00004
(식 중, L 및 R2는 상기 제시된 의미를 가지고, R11 및 R12는 H 또는 알킬일 수 있음)
Figure 112007079810589-PCT00005
(식 중, L 및 R2는 상기 제시된 의미를 가짐)
Figure 112007079810589-PCT00006
(식 중, L, R2 및 R11은 상기 제시된 의미를 가짐)
화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 전구체를 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘과 축합시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007079810589-PCT00007
(식 중, A, D, 및 R4 내지 R6은 상기 제시된 의미를 가짐)
별법으로, L이 에탄디일을 나타내는 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 알켄을 9-BBN과 같은 보란과 수소화붕소첨가반응시키고, 이어서 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 [트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)], Pd(PPh3)4 [테트라키스(트리페 닐포스핀)팔라듐(0)] 또는 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 {[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)와 디클로로메탄과의 착물}의 존재 하에 화학식 II의 중간체와 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure 112007079810589-PCT00008
(식 중, R2는 상기 제시된 의미를 가짐)
화학식 I에서 L이 에텐디일인 경우, 이는 촉매성 수소화에 의해 상응하는 단일 결합으로 전환될 수 있다. 또한, 화학식 I에서 잔기 R2는 분리제거될 수 있는 보호기를 함유할 수 있다.
화학식 I에서 L이 에틴디일을 나타내는 경우, 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 Pd(PPh3)2·Cl2와 같은 팔라듐 촉매 및 구리(I)요오다이드와 같은 구리 염의 존재 하에 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007079810589-PCT00009
(식 중, D, 및 R4 내지 R6은 상기 제시된 의미를 가짐)
Figure 112007079810589-PCT00010
(식 중, R2는 임의로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 기를 나타냄)
화학식 VI의 화합물은 전구체 (IV)를 화학식 VIII의 화합물과 축합 반응에 의해 반응시키고, 이어서 TBAF와 같은 플루오라이드 염을 사용하여 트리메틸실릴기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
Figure 112007079810589-PCT00011
화합물 (VIII)은 상업적으로 입수가능한 4-아미노-2,6-디클로로피리미딘을 비스(벤조니트릴)디클로로 팔라듐(II)와 같은 팔라듐 촉매 및 구리(I)요오다이드와 같은 구리 염의 존재 하에 트리메틸실릴 아세틸렌과 반응시켜 제조할 수 있다.
출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업계에 익히 공지된 표준 방법에 의해 손쉽게 제조되는 것으로 또한 이해된다. 상기 방법은 본원에 기재된 변형법을 포함하며, 이에 제한되지는 않는다.
달리 언급되지 않는다면, 반응은 통상적으로 반응 조건 하에서 변화하지 않는 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 이들은 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄 또는 테트라클로로 에탄, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획물, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 니트로메탄, 디메틸포름아미드, 또는 아세토니트릴을 포함한다. 이러한 용매들의 혼합물을 또한 사용할 수 있다.
반응은 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 70℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 대기압, 가압 또는 감압 하에 (예를 들어 0.5 내지 5 bar) 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압의 공기 또는 불활성 기체, 전형적으로 질소 하에 수행된다.
본 발명의 화합물의 제조는 하기 합성 방법에 의해 예시될 수 있다:
Figure 112007079810589-PCT00012
따라서, 화학식 IV의 화합물은 이소프로판올과 같은 불활성 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재 하에 승온에서 화학식 IX의 화합물과 축합시킬 수 있다. 이어서, 화학식 II의 중간체를 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 [트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)], Pd(PPh3)4 [테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)] 또는 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 {[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)와 디클로로메탄과의 착물} 및 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 화학식 X의 화합물과 같은 보로네이트로 처리할 수 있다. 화학식 XI의 화합물은 팔라듐 촉매, 예컨대 목탄 상의 10％ 팔라듐의 존재 하에 촉매성 수소화시켜 화학식 XII의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112007079810589-PCT00013
화학식 V의 알켄을 9-BBN과 같은 적절한 보란으로 수소화붕소첨가반응시킨 다음, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 [트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)], Pd(PPh3)4 [테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)] 또는 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 {[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)와 디클로로메탄과의 착물} 및 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 수산화나트륨의 존재 하에 화학식 II의 중간체를 사용하여 스즈끼(Suzuki) 커플링시킨다.
Figure 112007079810589-PCT00014
4-아미노-2,6-디클로로피리미딘 (IX)을 비스(벤조니트릴)디클로로 팔라듐 (II)와 같은 팔라듐 촉매, [(tBu)3PH]BF4로부터 유도된 적합한 리간드, 구리(I)요오다이드와 같은 구리(I) 염 및 디이소프로필아민과 같은 염기의 존재 하에 트리메틸실릴아세틸렌으로 처리하여 화합물 (VIII)을 생성하고, 이어서 아닐린 (IV)와 축합시켜 중간체 (XIV)를 수득한다. 이로부터, TBAF와 같은 플루오라이드 공급원으로 처리하여 트리메틸실릴기를 분리제거하고, 생성된 알킨을 [비스(디페닐포스피노)]디클로로팔라듐(II) 착물과 같은 팔라듐 촉매, 구리(I)요오다이드와 같은 구리(I) 염 및 에틸디이소프로필아민과 같은 염기의 존재 하에 4-플루오로요오도벤젠과 같은 요오도페닐 유도체와 반응시켜 화합물 (XV)을 수득한다.
본 발명의 많은 화합물들은 유용한 약리학적 및 약동학적 특성을 나타낸다. 따라서, 이들은 인간 및 동물에서 장애, 특히 암과 같은 과다증식성 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 하나 이상의 약리적으로 안전한 부형제 또는 담체 물질과 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 질환의 치료를 위한 이러한 화합물 및 조성물의 용도, 및 치료학적 유효량의 상기 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
활성 화합물로서 사용되는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 합성 절차로부터의 잔류물이 어느 정도 제거된 어느 정도 순수한 형태로 단리된다. 순도의 정도는 화학자 또는 약학자에게 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo] 참조). 화합물은 순도가 바람직하게는 99％ (w/w) 초과이되, 필요하다면, 95％ 초과, 90％ 초과 또는 85％ 초과의 순도가 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 포유류의 과다증식성 장애를 치료 또는 예방하기 위해, 또는 포유류의 과다증식성 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 장애를 치료 또는 예방하기에 유효한 양의 본 발명의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 본 발명의 조성물을 장애의 치료 또는 예방이 필요한 인간을 비롯한 환자 (또는 포유동물)에게 투여하는 것을 포함한다.
과다증식성 장애는 고형 종양, 예컨대 유방암, 기도암, 뇌암, 생식 기관의 암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두부암 및 경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 및 이들의 원격 전이를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 장애는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 포유류의 과다증식성 장애의 예방을 위해 본 발명의 화합물을 예방용 또는 화학적예방용 작용제로 사용하는 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 장애의 발병을 지연 또는 감소시키기에 유효한 양의 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 장애 발병의 지연 또는 감소를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
유방암의 예는 침습성 도관 암종, 침습성 소엽 암종, 유관 상피내 암종 및 소엽 상피내 암종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
기도암의 예는 소세포 및 비-소세포 폐암종, 및 기관지 샘종 및 흉막폐부 모세포종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
뇌암의 예는 뇌줄기 및 안압저하 신경아교종, 소뇌 및 대뇌 별아교세포종, 수모세포종, 뇌실막세포종, 및 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 및 자궁의 육종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암 및 요도암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
안암은 안구 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
간암의 예는 간세포 암종 (섬유층판 변형을 갖거나 또는 갖지 않는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 쓸개관 암종), 및 혼합된 간세포 담관암종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
피부암은 편평세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
두부 및 경부암은 후두암/하인두암/비인두암/구인두암, 및 입술 및 구강암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨병, 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
육종은 연조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 모발상세포 백혈병을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
이러한 장애들은 인간에게서 더욱 특성화되어 왔지만, 다른 포유동물에서도 유사한 병인으로 나타나며, 본 발명의 화합물 및/또는 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 함유하 는 약제를 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 하나 이상의 약리적으로 안전한 부형제 또는 담체 물질, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스와 함께 함유하는 약제, 및 또한 이의 상기 언급된 목적용 용도를 제공한다.
활성 성분은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 그러한 목적을 위해, 활성 성분은 적합한 방식, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비내, 설하, 혀, 구강, 직장, 경피, 결막, 귀로 또는 이식으로 적용될 수 있다.
이러한 적용 경로에 대해, 활성 성분은 적합한 적용 형태로 투여될 수 있다. 적용 형태의 개관은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo]에 제시된다.
유용한 경구 적용 형태는 활성 성분을 빠르게 방출하는 적용 형태 및/또는 변형된 형태의 적용 형태, 예를 들어 정제 (비-코팅 및 코팅된 정제, 예를 들어 장용 코팅 포함), 캡슐제, 당의정, 과립제, 펠렛, 분말제, 유탁액제, 현탁액제, 용액제 및 에어로솔을 포함한다. 이러한 지연-방출 제약 조성물은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo]의 제8부 91장에 기재되어 있다.
비경구 적용은 흡수 단계를 거치지 않으면서 (정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요내로) 수행되거나, 또는 흡수를 포함하면서 (근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내로) 수행될 수 있다. 유용한 비경구 적용 형태는 용액, 현탁액, 유탁 액, 동결건조 및 멸균 분말 형태로의 주사 및 주입 제제를 포함한다. 이러한 비경구 제약 조성물은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo]의 제8부 84장에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 예컨대 일시주사 (즉, 예컨대 시린지에 의해 단일 투여로서), 단시간 동안 (예컨대, 1시간 이하 동안) 주입 또는 장시간 동안 (예컨대, 1시간 초과 동안) 주입으로의 활성 화합물의 정맥내 (i.v.) 적용에 관한 것이다. 상기 적용은 또한 간헐적 투여에 의해 행해질 수 있다. 사용되는 용적은 증상에 따라 달라질 수 있으며, 통상적으로 일시주사의 경우 0.5 내지 30 ml 또는 1 내지 20 ml이고, 단시간 동안의 주입의 경우 25 내지 500 ml 또는 50 내지 250 ml이고, 장시간 동안의 주입의 경우 50 내지 1000 ml 또는 100 내지 500 ml이다.
이러한 적용 형태는 멸균되어야 하고 발열원이 없어야 한다. 이들은 수성 용매, 또는 수성 및 유기 용매의 혼합물을 기재로 할 수 있다. 예로는 에탄올, 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 300 또는 400, 시클로덱스트린 또는 유화제, 예컨대 레시틴, 플루로닉(Pluronic) F68 (등록상표), 솔루톨(Solutol) HS15 (등록상표) 또는 크레모포르(Cremophor; 등록상표)를 함유하는 수용액이 있다. 수용액이 바람직하다.
정맥내 적용에 대해, 용액은 일반적으로, 예를 들어 pH가 3 내지 11, 6 내지 8, 또는 약 7.4인 등장성 및 정상수분상태이다.
유리 또는 플라스틱 용기가 정맥내 용액제용 패키징으로서 사용될 수 있다 (예컨대 고무 마개 바이알). 이는 1 내지 1000 ml 또는 5 내지 50 ml의 액체 용적 을 함유할 수 있다. 용액은 바이알로부터 직접 취출되어 환자에게 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 활성 화합물을 고형 (예컨대 동결건조로서)으로 제공하고 투여 직전에 바이알에 용매를 첨가함으로써 용해시키는 것이 유리할 수 있다.
주입용 용액제는 유리하게는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 용기, 예를 들어 병, 또는 백과 같은 접을 수 있는 용기 안에 충전될 수 있다. 이는 1 내지 1000 ml 또는 50 내지 500 ml의 액체 용적을 함유할 수 있다.
다른 적용 경로에 적합한 형태로는 예를 들어 흡입 제형 (분말 흡입기, 분무기 포함), 점비제/비액, 스프레이; 혀, 설하 또는 구강으로 투여되는 정제 또는 캡슐제, 좌제, 귀 및 눈 제제, 질 캡슐제, 수성 현탁액제 (로션, 셰이크 혼합물), 친지질성 현탁액제, 연고, 크림, 밀크, 페이스트, 가루 분말제 또는 이식편이 있다.
활성 성분은 공지된 방식 그 자체로 상기 적용 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성의 제약상 적합한 무독성 부형제를 사용하여 수행된다. 이는 특히 담체 (예를 들어, 미정질 셀룰로스), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 (예를 들어, 나트륨 도데실 술페이트), 분산화제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 생체중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 아스코르브산과 같은 항산화제), 착색제 (예를 들어, 산화철과 같은 무기 안료), 또는 미각 및/또는 후각 교정제를 포함한다. 예시적 적용 형태는 본원의 C 부분에서 제공된다.
인간 용도용 경구 투여의 경우, 0.001 내지 50　mg/kg 또는 0.01 내지 20　mg/kg의 양을 투여하도록 권장된다. 예를 들어 정맥내, 또는 점막을 통한 비 내, 구강 또는 흡입으로와 같은 비경구 투여의 경우, 0.001 내지 0.60　mg/kg, 특히 0.01 내지 30　mg/kg의 양을 사용하도록 권장된다.
그럼에도 불구하고, 특정 상황에서는, 즉, 체중, 적용 경로, 활성 성분에 대한 개체의 거동, 조제 방식, 및 적용하는 시간 또는 간격의 요인에 따라 언급된 양을 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에는 상기 언급된 최소량보다 적게 사용하는 것이 충분할 수 있지만, 다른 경우에서는 언급된 상한이 초과되어야 할 것이다. 보다 많은 양을 사용하는 경우, 하루에 걸쳐 다수의 개별적 투여량으로 이들을 분할하는 것이 바람직할 수 있다.
시험 및 실시예에서, 퍼센트는 달리 제시되지 않는다면 중량을 기준으로 하고, 부는 중량을 기준을 한다. 용매비, 희석비, 및 액체/액체 용액에 대해 기록된 농도는 각각 부피를 기준으로 한다.
A. 실시예
약어 및 두문자어
당업계의 유기 화학자에 의해 사용되는 약어의 광범위한 목록은 문헌 [Journal of Organic Chemistry]의 각 권의 제1절에 있으며, 이 목록은 통상적으로 약어의 표준 목록(Standard List of Abbreviations)이라는 명칭의 표로 제시되어 있다. 상기 목록에 포함되는 약어, 및 당업계의 유기 화학자에 의해 사용되는 모든 약어는 본원에 참고로 도입되어 있다.
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87]의 CAS 버전의 주기율표에 따라 확인된다.
더욱 구체적으로, 하기 약어가 본원 전반에 걸쳐 사용되는 경우, 이는 다음과 같은 의미를 갖는다:
2X 2회
3X 3회
AlMe3 트리메틸알루미늄
Boc t-부톡시카르보닐
n-BuLi 부틸리튬
t-BuOK 칼륨 t-부톡시드
calcd 계산치
Celite® 규조토 여과제, 셀라이트 코포레이션(Celite Corp.)의 등록상표
CD3OD 메탄올-d4
CHCl3-d 클로로포름-d
d 이중항
DBU 1,8-디아조비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
DEAD 디에틸아조디카르복실레이트
DIBAH 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DMSO-d6 디메틸술폭시드-d6
EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EtSH 에탄티올
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et3SiH 트리에틸실란
h 시간(들)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex 헥산
1H NMR 양성자 핵 자기 공명
HOAc 아세트산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피/질량 분광법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드
m 다중항
m-CPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
MeOH 메탄올
min 분(들)
Me3SiI 트리메틸실릴 요오다이드
MS ES 전기분무로의 질량 분광법
NaBH(OAc)3 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드
OMs O-메탄술포닐 (메실레이트)
OTs O-p-톨루엔술포노닐 (토실)
OTf O-트리플루오로아세틸 (트리플릴)
Pd/C 탄소 상의 팔라듐
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PdCl2(dppf)·CH2Cl2
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄의 착물
RT 체류 시간
rt 실온
Rf TLC 체류 인자
s 단일항
t 삼중항
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
일반적 분석 절차
본 발명의 대표적인 화합물의 구조를 하기 절차를 사용하여 확인하였다.
J & W DB-5 컬럼 (0.25 uM 코팅; 30 m x 0.25 mm)을 가진 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 5890 기체 크로마토그래프가 장착된 휴렛 팩커드 5989A 질량 분석기를 사용하여 전자 충격 질량 스펙트럼 (EI-MS)을 획득하였다. 이온 공급원은 250℃에서 유지하였고, 스펙트럼은 2 초/스캔으로 50 내지 800 amu로 주사하였다.
고압 액체 크로마토그래피-전기분무 질량 스펙트럼 (LC-MS)을 하기 (A) 또는 (B)를 사용하여 획득하였다:
(A) 4중 펌프, 254 nm에서 설정된 가변 파장형 검출기, YMC 프로(Pro) C-18 컬럼 (2 x 23 mm, 120A), 및 전기분무 이온화로의 핀니간(Finnigan) LCQ 이온 트랩 질량 분석기가 장착된 휴렛 팩커드 1100 HPLC. 스펙트럼은 공급원의 이온의 수에 따라 이온 시간을 달리하여 120 내지 1200 amu로 주사하였다. 용리액은 A: 0.02％ TFA를 함유한 물 중 2％ 아세토니트릴, 및 B: 0.018％ TFA를 함유한 아세토니트릴 중 2％ 물이었다. 1.0 mL/분의 유속으로 3.5분에 걸쳐 10％부터 95％ B로의 구배 용리는, 초기 체류시간을 0.5분으로 하고 95％ B에서의 최종 체류시간을 0.5분으로 하여 사용하였다. 총 진행 시간은 6.5분이었다.
(B) 2개의 길슨(Gilson) 306 펌프, 길슨 215 자동시료주입기, 길슨 다이오드 배열 검출기, YMC 프로 C-18 컬럼 (2 x 23 mm, 120A), 및 z-분무 전기분무 이온화로의 마이크로매스(Micromass) LCZ 단일 4극자 질량 분석기가 장착된 길슨 HPLC 시스템. 스펙트럼은 1.5초 동안 120 내지 800 amu로 주사하였다. ELSD (증기화 광산란 검출기) 데이터를 또한 아날로그 채널로서 획득하였다. 용리액은 A: 0.02％ TFA를 함유한 물 중 2％ 아세토니트릴, 또는 B: 0.018％ TFA를 함유한 아세토니트릴 중 2％ 물이었다. 1.5 mL/분의 유속으로 3.5분에 걸쳐 10％부터 90％ B로의 구배 용리는, 초기 체류시간을 0.5분으로 하고 90％ B에서의 최종 체류시간을 0.5분으로 하여 사용하였다. 총 진행 시간은 4.8분이었다. 여분의 스위치 밸브는 컬럼 스위치 및 재생용으로 사용하였다.
통상적인 1차원 NMR 분광법은 400 MHz 바리안 머큐리-플러스(Varian Mercury-plus) 분석기로 수행하였다. 캠브리지 이소토프 랩스(Cambridge Isotope Labs)로부터 입수된 중수소화된 용매 중에 샘플을 용해시키고, 5 mm ID 윌매드(Wilmad) NMR 튜브에 옮겼다. 스펙트럼은 293 K에서 획득하였다. 화학적 이동 은 ppm 단위로 기록되었고, 1H 스펙트럼에 대해, DMSO-d6의 경우 2.49 ppm, CD3CN-d3의 경우 1.93 ppm, CD3OD의 경우 3.30 ppm, CD2Cl2-d2의 경우 5.32 ppm 및 CDCl3-d의 경우 7.26 ppm과 같은 적절한 용매 신호를 참조하였다.
일반적 HPLC 정제 방법
분취용 역상 HPLC 크로마토그래피는, 통상적으로 YMC 프로-C18 AS-342 (150 x 20 mm I.D.) 컬럼을 사용한 길슨 215 시스템을 사용하여 달성하였다. 통상적으로, 사용되는 이동상은 (A) 0.1％ TFA를 함유한 H2O 및 (B) 아세토니트릴의 혼합물이었다. 통상적인 구배는 하기와 같다:
Figure 112007079810589-PCT00015
중간체 1A: 4-{4-[(2-아미노-6- 클로로피리미딘 -4-일)아미노] 페녹시 }피리딘-2- 카르보니트릴
Figure 112007079810589-PCT00016
단계 1: 4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-카르보니트릴의 제조
Figure 112007079810589-PCT00017
기계식 교반기 및 환류 콘덴서가 장착된 3 L 3-목 환저 플라스크에 4-아미노페놀 (41.35 g, 0.38 mol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (500 mL)를 채웠다. 생성된 용액을 질소 버블링하여 탈기시킨 후, 칼륨 tert-부톡시드 (44.54 g, 0.40 mol)를 여러번 나누어서 첨가하였다. 용액은 먼저 녹색으로 된 다음 회백색 현탁액으로 되었고, 여기에 N,N-디메틸아세트아미드 (300 mL) 중 4-클로로피리딘-2-카르보니트릴 (50.00 g, 0.36 mol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물은 수분 내에 갈색으로 변하였고, 이를 밤새 90℃로 가열하였다. 다음날 아침에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물 (1.5 L)과 EtOAc (1.5 L) 사이에 분배하였다. K2CO3을 첨가하여 pH를 약간 염기성으로 조절하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (1 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 (대략 1 kg)의 플러그 상에 흡수시켰다. 이어서 헥산 중의 25％부터 75％로의 EtOAc로 용리하여 4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-카르보니트릴 (18.9 g, 25％)을 수득하였다.
Figure 112007079810589-PCT00018
단계 2: 표제 화합물의 제조
기계식 교반기 및 환류 콘덴서가 장착된 3 L 3-목 환저 플라스크에 4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-카르보니트릴 (70.00 g, 0.33 mol), 4,6-디클로로피리미딘-2-아민 (54.35 g, 0.33 mol), 물 (2.5 L) 및 2-프로판올 (500 mL)을 채웠다. 현탁액을 4시간 동안 91℃로 가열한 후, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 EtOH, 에테르 및 헥산으로 세척하였다. 고체를 45분 동안 공기 흡입에 의해 건조시켜 4-{4-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노]페녹시}피리딘-2-카르보니트릴 (84.1 g, 75％)을 수득하였다.
Figure 112007079810589-PCT00019
중간체 1B: 6- 클로로 - N 4 -(4-{[2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일] 옥시 } 페닐 )피리미딘-2,4- 디아민
Figure 112007079810589-PCT00020
중간체 1A에 대해 기재된 것과 유사한 2-단계 순서로 제조하였다.
Figure 112007079810589-PCT00021
중간체 1C: 6- 클로로 - N 4 -{4-[(2- 메틸피리딘 -4-일) 옥시 ] 페닐 }피리미딘-2,4- 디아민
Figure 112007079810589-PCT00022
중간체 1A에 대해 기재된 것과 유사한 2-단계 순서로 제조하였다.
Figure 112007079810589-PCT00023
중간체 1D: 4-{3-[(2-아미노-6- 클로로피리미딘 -4-일)아미노] 페녹시 }피리딘-2- 카르보니트릴
Figure 112007079810589-PCT00024
중간체 1A에 대해 기재된 것과 유사한 2-단계 순서로 제조하였다.
Figure 112007079810589-PCT00025
중간체 2A: 4-{3-[(2-아미노-6- 클로로피리미딘 -4-일)아미노] 페녹시 }피리딘-2- 카르복스아미드
Figure 112007079810589-PCT00026
100 mL 환저 플라스크에 4-{3-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노]페녹시}피리딘-2-카르보니트릴 (중간체 1D, 5.00 g, 14.8 mmol) 및 농축된 황산 (40 mL)을 채웠다. 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 이어서 NaHCO3과 빙수의 혼합물 중에 천천히 주입한 후, 교반하면서 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 무색 분말로서 4-{3-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 (4.50 g, 85％)를 수득하였다.
Figure 112007079810589-PCT00027
실시예 1: 6-(1- 에톡시비닐 )- N 4 -(4-{[2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일] 옥시 } 페닐 )피리미딘-2,4- 디아민
Figure 112007079810589-PCT00028
6-클로로-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민 (100 mg, 0.26 mmol), Pd(PPh3)4 (15.2 mg, 0.01 mmol), K2CO3 (43.5 mg, 0.31 mmol), 톨루엔 (3 mL) 및 DMA (1 mL)를 8 ml 마이크로웨이브 바이알 안에 넣었다. 혼합물을 몇 분 동안 탈기시킨 다음 트리부틸(1-에톡시)주석 (113.5 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 180℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 반응기 (퍼스날 케미스트리(Personal Chemistry)사에 의한 엠리스 옵티마이저(Emrys optimizer))에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (3:2의 헥산:EtOAc → EtOAc)로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112007079810589-PCT00029
실시예 2: 1-{2-아미노-6-[(4-{[2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일] 옥시 } 페닐 )아미노]피리미딘-4-일}에탄올
Figure 112007079810589-PCT00030
단계 1: 1-{2-아미노-6-[(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}에타논의 제조
Figure 112007079810589-PCT00031
6-(1-에톡시비닐)-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민 (실시예 1)을 THF 5 ml 중에 용해시키고, 2 N 수성 HCl 3 ml를 첨 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. THF의 대부분을 증발시키고, 혼합물을 포화 NaHCO3으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 연황색 고체로서 1-{2-아미노-6-[(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}에타논을 제공하였다.
Figure 112007079810589-PCT00032
단계 2: 표제 화합물의 제조
1-{2-아미노-6-[(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}에타논 (30 mg, 0.08 mmol), 프로필아민 (9.11 mg, 0.15 mmol), NaBH3CN (9.7 mg, 0.15 mmol)을 MeOH 1 mL 및 THF 1 mL 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 6-[1-(프로필아미노)에틸]-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민 (8.5 mg, 25％ 수율) 및 표제 화합물 (15 mg, 48％ 수율)을 제공하였다.
Figure 112007079810589-PCT00033
실시예 3: 4-[4-({2-아미노-6-[(E)-2-(4- 플루오로페닐 )비닐]피리미딘-4-일}아미노) 페녹시 ]피리딘-2- 카르보니트릴
Figure 112007079810589-PCT00034
8 ml 마이크로웨이브 반응 용기의 무수 N,N-디메틸아세트아미드 2.3 mL 중 1 당량의 4-{4-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노]페녹시}피리딘-2-카르보니트릴 (100 mg), 2 당량의 [(E)-2-(4-플루오로페닐)비닐]보론산 및 0.06 당량의 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 착물의 혼합물에 3.1 당량의 2 M K2CO3 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2를 사용하여 10분 동안 탈기시킨 후, 바이알을 밀봉하고, 20분 동안 140℃에서 마이크로웨이브 반응기 (퍼스날 케미스트리사에 의한 엠리스 옵티마이저)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시키고, 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 5 μ C18 150 x 30 mm 컬럼을 사용한 15％부터 85％로의 아세토니트릴로 용리하는 분취용 HPLC로 정제하여 최종 생성물을 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법을 실시예 4의 제조를 위해 사용하였다.
실시예 5: 6-[(E)-2-(4- 플루오로페닐 )비닐]- N 4 -(4-{[2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일] 옥시 } 페닐 )피리미딘-2,4- 디아민
Figure 112007079810589-PCT00035
5 mL 마이크로웨이브 반응 용기의 무수 N,N-디메틸아세트아미드 2.3 mL 중 1 당량의 6-클로로-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민 (100 mg), 2 당량의 [(E)-2-(4-플루오로페닐)비닐]보론산 및 0.06 당량의 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 착물의 혼합물에 3.1 당량의 2 M K2CO3 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2를 사용하여 10분 동안 탈기시킨 후, 바이알을 밀봉하고, 20분 동안 150℃에서 마이크로웨이브 반응기 (퍼스날 케미스트리사에 의한 엠리스 옵티마이저)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시키고, 페노메넥스 루나 5 μ C18 150 x 30 mm 컬럼을 사용한 15％부터 85％로의 아세토니트릴로 용리하는 분취용 HPLC로 정제하여 최종 생성물을 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법을 실시예 6-7의 제조를 위해 사용하였다.
실시예 8: (3E)-4-{2-아미노-6-[(4-{[2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일] 옥시 } 페닐 )아미노]피리미딘-4-일} 부트 -3-엔-1-올
Figure 112007079810589-PCT00036
단계 1: 6-((1E)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부트-1-엔-1-일)-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure 112007079810589-PCT00037
상업적으로 입수가능한 트랜스-1-부텐-1-일-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시-4',4',5',5'-테트라메틸-(1',3',2')-디옥사보롤란 및 6-클로로-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민을 사용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007079810589-PCT00038
단계 2: 표제 화합물의 제조
무수 메틸렌 클로라이드 2.4 mL 중 6-((1E)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥 시}부트-1-엔-1-일)-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민 (128 mg, 0.24 mmol)의 용액에 TFA 0.5 mL를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 EtOAc 및 5％ 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 50％ EtOAc/헥산으로 정제(trituration)하여 백색 고체로서 99 mg의 생성물을 수득하였다.
Figure 112007079810589-PCT00039
실시예 14: 6-(3-아미노프로필)- N 4 -(4-{[2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일] 옥시 }페닐)피리미딘-2,4- 디아민 히드로클로라이드
Figure 112007079810589-PCT00040
단계 1: tert-부틸-(3-{2-아미노-6-[(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}프로필)카르바메이트의 제조
Figure 112007079810589-PCT00041
N2 하의 무수 THF 1.5 mL 중 t-부틸 N-알릴카르바메이트 (75 mg, 0.48 mmol)의 용액에 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 0.71 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 6-클로로-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)-피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민 (150 mg, 0.39 mmol), THF 1 mL, Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmol) 및 NaOH (물 0.5 mL 중 47 mg, 1.18 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 아침에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 25-100％ EtOAc/헥산을 사용하여 바이오태그(Biotage) 컬럼 상에서 정제하여 목적하는 화합물 78 mg (39％)을 수득하였다.
Figure 112007079810589-PCT00042
단계 2: 표제 화합물의 제조
무수 MeOH 0.4 mL 중 tert-부틸 (3-{2-아미노-6-[(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}프로필)카르바메이트 (50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4 M HCl (0.37 mL, 1.49 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켜 황갈색 고체로서 표제 화합물 33 mg을 수득하였다.
Figure 112007079810589-PCT00043
실시예 15: 4-{2-아미노-6-[(4-{[2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일] 옥시 } 페닐 )아미노]피리미딘-4-일}부탄-1-올
Figure 112007079810589-PCT00044
N2로 충전된 플라스크에, 활성화된 탄소 상의 10 중량％ 팔라듐 (6 mg) 및 (3E)-4-{2-아미노-6-[(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}부트-3-엔-1-올 (실시예 8, 59 mg, 0.14 mmol, EtOAc 1 mL 중)을 넣었다. 플라스크를 풍선으로부터 수소로 퍼징하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여과액을 농축시켜 회색 고체로서 목적하는 화합물 40 mg (67％)을 수득하였다.
Figure 112007079810589-PCT00045
실시예 16: 4-{2-아미노-6-[(4-{[2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일] 옥시 } 페닐 )아미노]피리미딘-4-일}프로판-1-올
Figure 112007079810589-PCT00046
단계 1: 6-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure 112007079810589-PCT00047
(알릴옥시)(tert-부틸)디메틸실란 및 6-클로로-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)-피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민을 사용하여 실시예 14의 단계 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007079810589-PCT00048
단계 2: 표제 화합물의 제조
6-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민에서부터 출발하여 실시예 8의 단계 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112007079810589-PCT00049
실시예 17: 4-{2-아미노-6-[(4-{[2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일] 옥시 } 페닐 )아미노]피리미딘-4-일}부탄-1,2- 디올
Figure 112007079810589-PCT00050
단계 1: 2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-5-비닐-4,7-디옥사-3,8-디실라데칸의 제조
Figure 112007079810589-PCT00051
환저 플라스크에 THF 80 mL, 이미다졸 (3.09 g, 45.4 mmol), 1 당량의 R,S-3-부텐-1,2-디올 (1.0 g, 11.4 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (6.84 g, 45.4 mmol)를 채웠다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공 하에 제거하였다. 에테르를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 0-50％ EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 맑은 오일로서 목적하는 생성물 2.1 g (58％)을 수득하였다.
Figure 112007079810589-PCT00052
단계 2: 6-(3,4-비스{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부틸)-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure 112007079810589-PCT00053
2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-5-비닐-4,7-디옥사-3,8-디실라데칸 및 6-클로로- N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민을 사용하여 실시예 14의 단계 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007079810589-PCT00054
단계 3: 표제 화합물의 제조
6-(3,4-비스{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부틸)-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민에서부터 출발하여 실시예 8의 단계 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112007079810589-PCT00055
실시예 22: 6-[(4- 플루오로페닐 ) 에티닐 ]- N 4 -(4-{[2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일] 옥시 } 페닐 )피리미딘-2,4- 디아민
Figure 112007079810589-PCT00056
단계 1: 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]에티닐}-6-클로로피리미딘-2-아민의 제조
Figure 112007079810589-PCT00057
아르곤 하에 1-아미노-2,6-디클로로 피리미딘 (5.00 g, 30.5 mmol), 비스(벤조니트릴)디클로로 팔라듐(II) (351 mg, 0.91 mmol), [(tBu)3PH]BF4 (575 mg, 1.98 mmol) 및 구리(I)요오다이드 (116 mg, 0.61 mmol)를 합하였다. 1,4-디옥산 (40 ml), 디이소프로필아민 (5.13 ml, 36.6 mmol) 및 트리메틸실릴 아세틸렌 (5.17 ml, 36.6 ml)을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 40℃로 가열하였다. 조 물질을 디클로로메탄으로 용리하면서 실리카 패드를 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 유리질을 생성하였고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]에티닐}-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure 112007079810589-PCT00058
단계 1로부터의 조 생성물 (1.53 g, 6.7 mmol) 및 4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}아닐린 (1.03 g, 4.1 mmol) (중간체 1A의 단계 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조됨)을 이소프로판올 (10 ml) 중에 용해시키고, 16시간 동안 50℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 진황색 고체를 생성하였다. 고체를 디클로로메탄 30 ml과 트리에틸아민 5 ml의 혼합물로 처리하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄:이소프로판올 98:2)로 정제하여 중간체 1.57 g (86％)을 생성하였다.
단계 3: 6-에티닐-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure 112007079810589-PCT00059
단계 2로부터의 생성물 (3.46 g, 7.8 mmol)을 습윤 THF (30 ml) 중에 용해시키고, THF (10 ml) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (3.06 g, 11.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트:헥산 4:1)로 정제하여 목적하는 중간체 6-에티닐-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민 (2.73 g, 94％)을 수득하였다.
Figure 112007079810589-PCT00060
단계 4: 표제 화합물의 제조
N2로 충전된 진공 바이알에 6-에티닐-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민 (150 mg, 0.40 mmol), Pd(PPh3)2·Cl2 (15 mg, 0.020 mmol), CuI (4 mg, 0.020 mmol), 4-플루오로요오도벤젠 (0.44 mmol) 및 무수 DMF 4 mL를 넣었다. 상기 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.21 mL, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 아침에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산 (1/1)으로 용리하는 바이오태그 25 M 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 116 mg (62％)을 수득하였다.
Figure 112007079810589-PCT00061
기재된 방법을 사용하고, 적절한 출발 물질로 대체하여 실시예 9, 10, 11, 20, 21, 23, 24, 25, 26 및 33을 또한 제조하였다.
실시예 29: 6-[2-(4- 플루오로페닐 )에틸]- N 4 -(4-{[2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일] 옥시 } 페닐 )피리미딘-2,4- 디아민
Figure 112007079810589-PCT00062
N2로 충전된 환저 플라스크에, 활성화된 탄소 상의 10 중량％ 팔라듐 (9 mg), 6-[(4-플루오로페닐)에티닐]-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민 (실시예 22, 90 mg, 0.19 mmol) 및 EtOAc/MeOH (10:1) 2 mL을 넣었다. 플라스크를 풍선으로부터 수소로 퍼징하고 밤새 교반하였다. 아침에 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 고체로서 표제 화합물 77 mg (85％)을 수득하였다.
Figure 112007079810589-PCT00063
기재된 방법을 사용하고, 적절한 출발 물질로 대체하여 실시예 12, 13, 18, 27, 28, 30, 31, 32, 34, 37 및 38을 또한 제조하였다.
실시예 35: 3-(2-{2-아미노-6-[(4-{[2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일] 옥시 } 페닐 )아미노]피리미딘-4-일}에틸)페놀
Figure 112007079810589-PCT00064
N2 하의 환저 플라스크에서, 6-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민 (실시예 31, 38 mg, 0.079 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 0.8 mL 중에 용해시켰다. 상기 혼합물에 보론 트리브로마이드-메틸 술파이드 착물 (0.79 mL, 0.79 mmol)을 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 아침에, 물 (2 mL)을 첨가한 다음 버블링이 중지될 때까지 수성 포화 NaHCO3을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2개의 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 분취용 HPLC (아세토니트릴/물/0.1％ TFA)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수성 NaHCO3으로 유리-염기화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 고체로서 표제 화합물 10 mg (27％)을 수득하였다.
Figure 112007079810589-PCT00065
기재된 방법을 사용하고, 적절한 출발 물질로 대체하여 실시예 19 및 36을 또한 제조하였다.
실시예 39A: 6-[(E)-2-(4- 아미노페닐 )비닐]- N 4 -(4-{[2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일] 옥시 } 페닐 )피리미딘-2,4- 디아민 트리플루오로아세테이트
실시예 39B: 6-[(Z)-2-(4- 아미노페닐 )비닐]- N 4 -(4-{[2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일] 옥시 } 페닐 )피리미딘-2,4- 디아민 트리플루오로아세테이트
Figure 112007079810589-PCT00066
단계 1: 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3,2-디옥사보롤란의 제조
Figure 112007079810589-PCT00067
무수 톨루엔 (70 mL) 중 1-브로모-4-니트로벤젠 (3.23 g, 16 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.22 g, 0.97 mmol) 및 Ph3P (0.51 g, 1.95 mmol)의 용액에 트리-n-부틸아민 (6.03 g, 32.53 mmol) 및 비닐보론산 피나콜 시클릭 에스테르 (3 g, 19.48 mmol)를 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 60시간 동안 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, EtOAc (120 mL)로 희석하고, 1 N HCl (100 mL)로 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 적갈색 고무질을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 목적하는 생성물 1.13 g (22％)을 수득하였다.
단계 2: 6-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘 -4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure 112007079810589-PCT00068
DMA (5 mL) 중 6-클로로-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민 (198 mg, 0.52 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3,2-디옥사보롤란 (200 mg, 0.73 mmol), Na2CO3 (2.0 M, 0.91 mL) 및 PdCl2dppf (85 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 밤새 130℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 이어서 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 4％ MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물 79 mg (31％)을 수득하였다. MS ES: 495.3 (M+H)+, 계산치 494.1, RT = 3.34분.
단계 3: 표제 화합물의 제조
EtOH (15 mL) 중 6-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민 (79 mg, 0.16 mmol) 및 SnCl2·2H2O (180 mg, 0.80 mmol)의 혼합물을 30분 동안 70℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 시스- 및 트랜스-올레핀 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 25.2 mg (34％)을 수득하였다. MS ES: 465.3 (M+H)+, 계산치 464.1, RT = 2.43분.
실시예 40: 6-[2-(4- 아미노페닐 )에틸]- N 4 -(4-{[2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일]옥시} 페닐 )피리미딘-2,4- 디아민 트리플루오로아세테이트
Figure 112007079810589-PCT00069
MeOH (16 mL) 중 6-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민, 6-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-N4-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)피리미딘-2,4-디아민 (80 mg, 0.16 mmol) 및 활성화된 탄소 상의 10 중량％ Pd (8 mg)의 혼합물을 4.5시간 동안 H2 풍선 하에 교반하였다. 이어서 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 28 mg (30％)을 수득하였다. MS ES: 467.3 (M+H)+, 계산치 466.2, RT = 2.16분.
실시예 41: N 4 -{4-[(2- 메틸피리딘 -4-일) 옥시 ] 페닐 }-6-[(E)-2- 페닐비닐 ]피리미딘-2,4-디아민
Figure 112007079810589-PCT00070
5 mL 마이크로웨이브 반응 용기의 무수 N,N-디메틸아세트아미드 2.5 mL 중 1 당량의 6-클로로-N4-{4-[(2-메틸피리딘-4-일)옥시]페닐}피리미딘-2,4-디아민, 2 당량의 [(E)-2-페닐비닐]보론산 및 0.1 당량의 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 착물의 혼합물과 물 중의 2 M K2CO3 0.5 mL를 질소 하에 140℃에서 20분 동안 퍼스날 마이크로웨이브 반응기 (퍼스날 케미스트리사에 의한 엠리스 옵티마이저)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시키고, 페노메넥스 루나 5 μ C18 150 x 30 mm 컬럼을 사용한 0.1％ TFA를 함유하는 15％부터 85％로의 아세토니트릴로 용리하는 분취용 HPLC로 정제하여 최종 생성물을 제공하였다.
기재된 방법을 사용하고, 적절한 출발 물질로 대체하여 실시예 42-46을 또한 제조하였다.
실시예는 하기 표에 열거된다:
B. 생리학적 활성
본 발명의 화합물의 효능은 예를 들어, 하기 기재되는 시험관내 종양 세포 증식 분석에서 이의 시험관내 활성에 의해 예시될 수 있다. 시험관내 종양 세포 증식 분석에서의 활성과 임상 환경에서의 항종양 활성 사이의 관계는 당업계에 익 히 확립되어 있다. 예를 들어, 탁솔의 치료학적 효능 (문헌 [Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35]), 탁소테르의 치료학적 효능 (문헌 [Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339]) 및 토포이소머라제 억제제의 치료학적 효능 (문헌 [Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93])은 시험관내 종양 증식 분석의 사용으로 입증된다.
본 발명에 따른 화합물의 시험관내 효과는 하기 분석으로 입증될 수 있다:
본 발명의 화합물의 세포독성 활성
하기 부분은 본 발명의 화합물의 특징을 나타내기 위해 사용될 수 있는, 예컨대, 세포에 대한 본 발명의 화합물의 세포독성 활성에 대해 시험하기 위한 분석법을 기재한다.
인간 종양 세포, 예컨대 HCT116 세포를 3.0 x 103 개 세포/웰로 96-웰 플레이트에 분산시키고, 5％ CO2를 함유한 인큐베이터 안에서 16시간 동안 37℃에서, 10％ 소태아 혈청 (미국 유타주 로간에 소재하는 하이클론(Hyclone)) 및 10 mM HEPES를 함유하는 RPMI 완전 배지 (미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드에 소재하는 인비트로겐 코포레이션(Invitrogen Corporation)) 100 μl 중에서 성장시켰다. 각각의 웰에 20 μM 내지 60 μM 농도의 화합물 및 0.2％ DMSO를 함유한 추가의 성장 배지 50 μl를 첨가하였다. 세포를 37℃에서 추가 72시간 동안 성장시켰다. 알라마르 블루(Alamar Blue) (미국 오하이오주 클리브랜드에 소재하는 트렉 디아그노스틱 시스템즈 인코포레이티드(Trek Diagnostic Systems, Inc.)) 시약 20 μl를 각각의 웰에 첨가하고, 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 544 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장을 갖는 스펙트라맥스 제미니(SpectraMax Gemini) (미국 캘리포니아주에 소재하는 몰레큘러 디바이스즈(Molecular Devices))에서 플레이트를 판독하였다. IC50 값은 억제율(％)에 대해 로그 약물 농도의 선형 회귀 분석으로 측정하였다.
본 발명의 대표적 화합물을 상기 기재된 분석 절차를 사용하여 세포독성에 대해 시험하였고, 하기 결과를 얻었다:
실시예 3, 4, 5, 6, 7, 8, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 36, 37, 38, 40, 41, 44, 45 및 46은 HCT116 세포독성 활성 분석에서 500 nM 이하의 IC50을 나타냈다.
실시예 1, 2, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 24, 25, 35, 42, 43, 39A 및 39B는 HCT116 세포독성 활성 분석에서 500 nM 초과 10 μM 이하의 IC50을 나타냈다.
C. 제약 조성물에 대한 작용예
본 발명에 따른 화합물은 하기와 같은 제약 제제로 전환될 수 있다:
정제:
조성:
100 mg의 실시예 1의 화합물, 50 mg의 락토스 (일수화물), 50 mg의 옥수수 전분 (천연), 10 mg의 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (독일 루드빅샤펜에 소재하는 바스프(BASF)로부터) 및 2 mg의 마그네슘 스테아레이트.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
활성 성분, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 5％ PVP 용액 (m/m)으로 과립화하였다. 건조시킨 후, 과립을 마그네슘 스테아레이트와 5분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물을 통상적인 정제 프레스를 사용하여 성형화하였다 (정제 형태, 상기 참조). 가해진 성형력은 통상적으로 15 kN이었다.
경구 투여용 현탁액제 :
조성:
1000 mg의 실시예 1의 화합물, 1000 mg의 에탄올 (96％), 400 mg의 로디겔(Rhodigel) (미국 펜실바니아주에 소재하는 FMC로부터의 잔탄 고무) 및 99 g의 물.
본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 투여량은 경구 현탁액제 10 ml로써 제공된다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 활성 성분을 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽창이 완료될 때까지 약 6시간 동안 계속 교반하였다.
정맥내 투여용 용액제 1:
조성:
100-200 mg의 실시예 1의 화합물, 15 g의 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 임의로 15％ 이하의 크레모포르 EL, 및 임의로 15％ 이하의 에틸 알코올, 및 임의로 2 당량 이하의 제약상 적합한 산, 예컨대 시트르산 또는 염산을 함유한 염수로의 250 g의 물.
제조:
실시예 1의 화합물 및 폴리에틸렌 글리콜 400을 교반되는 물 중에 용해시켰다. 용액을 여과 (기공 직경 0.22 μm)에 의해 멸균하고, 무균 조건 하에 가열-멸균된 주입병 안에 채웠다. 주입병을 고무 마개로 밀봉하였다.
정맥내 투여용 용액제 2:
조성:
100-200 mg의 실시예 1의 화합물, 및 임의로 15 중량％ 이하의 크레모포르 EL, 및 임의로 15 중량％ 이하의 에틸 알코올, 및 임의로 2 당량 이하의 제약상 적합한 산, 예컨대 시트르산 또는 염산을 함유한 식염수.
제조:
실시예 1의 화합물을 교반되는 식염수 중에 용해시켰다. 임의로 크레모포르 EL, 에틸 알코올 또는 산을 첨가하였다. 용액을 여과 (기공 직경 0.22 μm)에 의해 멸균하고, 무균 조건 하에 가열-멸균된 주입병 안에 채웠다. 주입병을 고무 마개로 밀봉하였다.
본 발명의 다른 실시양태들은 본원에 개시된 발명의 상세한 설명 또는 실시의 고려사항으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 상세한 설명 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되며, 본 발명의 적용 범위 및 취지는 하기 청구범위에 의해 제시되는 것으로 의도된다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112007079810589-PCT00071
    상기 식에서,
    A는 산소 원자 또는 기 -NRA-를 나타내며, 여기서 RA는 수소 또는 알킬을 나타내고;
    D는 기 -CH- 또는 질소 원자를 나타내고;
    L은 에탄디일, 에텐디일 및 에틴디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 탄소 원자의 연결기이며, 여기서 에탄디일의 경우에 0, 1 또는 2개의 알킬, 히드록시 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고, 에텐디일의 경우에 0, 1 또는 2개의 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R2는 알킬을 나타내며, 여기서 알킬은 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 알킬술포닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
    R2는 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 할로, 트리플루오로메틸, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아미노술포닐 및 알킬아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐 및 알킬아미노술포닐은 히드록시, 할로겐 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R4는 수소 또는 알킬이고;
    R5는 수소 또는 할로이고;
    R6은 알킬, 시아노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐, 알케닐, 알키닐 또는 클로로를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A가 산소 원자를 나타내고;
    D가 기 -CH-를 나타내고;
    L이 에탄디일, 에텐디일 및 에틴디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 탄소 원자의 연결기이고;
    R2가 알킬을 나타내며, 여기서 알킬은 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알 킬아미노 및 알킬술포닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
    R2가 페닐 또는 피리딜을 나타내며, 여기서 페닐 또는 피리딜은 할로, 알킬, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R4가 수소이고;
    R5가 수소이고;
    R6이 알킬, 시아노, 아미노카르보닐, 클로로 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  3. 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 Ia>
    Figure 112007079810589-PCT00072
    상기 식에서,
    D는 기 -CH-를 나타내고;
    L은 에탄디일, 에텐디일 및 에틴디일로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 탄소 원자의 연결기이고;
    R2는 페닐 또는 피리딜을 나타내며, 여기서 페닐 또는 피리딜은 할로, 알킬, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 수소이고;
    R5는 수소이고;
    R6은 알킬, 시아노, 아미노카르보닐, 클로로 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
  4. 화학식 II의 화합물을 적합한 Pd 촉매의 존재 하에 [A] 화학식 IIIa의 시약, 또는 [B] 화학식 IIIb의 시약 또는 [C] 화학식 IIIc의 시약과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007079810589-PCT00073
    <화학식 IIIa>
    Figure 112007079810589-PCT00074
    (식 중, L 및 R2는 상기 제시된 의미를 가지고, R11 및 R12는 H 또는 알킬일 수 있음)
    <화학식 IIIb>
    Figure 112007079810589-PCT00075
    (식 중, L 및 R2는 상기 제시된 의미를 가짐)
    <화학식 IIIc>
    Figure 112007079810589-PCT00076
    (식 중, L, R2 및 R11은 상기 제시된 의미를 가짐)
  5. 제1항에 있어서, 장애의 치료 또는 예방용 화합물.
  6. 제1항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 경구 또는 정맥내 투여에 적합한 형태인 제약 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 장애의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  10. 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하고, 생성된 조합물을 제7항의 제약 조성물에 적합한 형태로 만드는 것을 포함하는, 제7항의 제약 조성물의 제조 방법.
  11. 장애의 치료 또는 예방용 제약 조성물의 제조를 위한 제1항의 화합물의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 장애가 암인 용도.
  13. 유효량의 제1항의 화합물을 질환 또는 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 질환 또는 증상의 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 질환 또는 증상이 암인 방법.
  15. 제7항의 제약 조성물을 포함하는 용기, 및 포유동물의 질환 또는 증상의 치료를 위한 제약 조성물의 사용 지침을 포함하는 패키지 제약 조성물.
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