JP2008535866A

JP2008535866A - ピリミジン誘導体

Info

Publication number: JP2008535866A
Application number: JP2008505657A
Authority: JP
Inventors: ナガラスナム，ダナパラン; チエン，ユアンウエイ; フー，ウエンラング; ワング，ミング; ビーラー，ドナルド; ブランズ，ミヒヤエル; ワング，ヤミン; ベア，ブライアン・アール; ミラー，デイビツド; シユミツト，アーロン; マル，エリク; ツアオ，ジン
Original assignee: バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン
Priority date: 2005-04-08
Filing date: 2006-04-07
Publication date: 2008-09-04
Also published as: KR20080004585A; WO2006110763A9; WO2006110763A1; US20090258888A1; CA2604890A1; EP1869482A1; CN101189529A

Abstract

本発明は、新規な化合物およびそれらの製造方法、該化合物を投与することを含んでなる疾病、特に癌を処置する方法、並びに疾患、特に癌の処置または予防のための製薬学的組成物を製造する方法に関する。

Description

本発明は、新規な化合物およびそれらの製造方法、該化合物を投与することを含んでなる疾病、特に癌、を処置する方法、並びに疾患、特に癌の処置または予防のための製薬学的組成物を製造する方法に関する。

例えばピリミジン誘導体の如き窒素−含有複素環類は種々の製薬学的性質および用途を有するとして特許および非−特許文献に開示されてきた。数種のそのような文献を以下に挙げる。特許文献１（Ｂａｙｅｒ）は、ロー−キナーゼ阻害薬剤としてのピリミジン誘導体および癌を包含するロー−キナーゼ介在症状の処置におけるそれらの使用に関する。特許文献２（Ｆｕｊｉｓａｗａ）は、５−ＨＴ拮抗活性を有するＮ−含有複素環式化合物に関する。これらの化合物は中枢神経系疾患を処置または予防するために有用であると述べられている。特許文献３（ＤｕＰｏｎｔＭｅｒｃｋ）は、コルチコプロピン放出因子（ＣＲＦ）ペプチドを阻害しそして精神病疾患および神経学的疾病の処置に有用であると述べられている１Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールピリミジンアミン類およびそれらの誘導体に関する。特許文献４（Ｃｈｉｒｏｎ）は、ホスホチジリノシトール（ＰＩ）３−キナーゼ阻害薬剤としての２，４，６−トリ置換されたピリミジン類および癌の処置におけるそれらの使用に関する。特許文献５（ＣｅｌｌｕｌａｒＧｅｎｏｍｉｃｓ）は、キナーゼ調節薬剤としてのＮ−含有複素環類および他の化合物並びに癌を包含する多くのキナーゼ−関連疾患の処置におけるそれらの使用に関する。特許文献６（ＨｏｆｆｍａｎｎＬａ
Ｒｏｃｈｅ）は、窒素−含有複素環類およびアデノシン受容体により調節される疾病の処置におけるそれらの使用に関する。特許文献７（Ｖｅｒｔｅｘ）は、種々の蛋白質キナーゼ−介在疾患の処置において有用な窒素−含有複素環類に関する。
国際公開第０３／０６２２２５号パンフレット国際公開第２００１／８７８４５号パンフレット国際公開第９５／１０５０６号パンフレット国際公開第２００４／０４８３６５号パンフレット国際公開第２００４／０００８２０号パンフレット国際公開第０１／６２２３３号パンフレット米国特許出願公開第２００４／００９７５０４号明細書

製薬学的分野は常に新しい製薬学的に活性な化合物の同定に興味がある。そのような物質が本出願の課題である。

１つの態様では、本発明は式（Ｉ）

［式中、
Ａは酸素原子または基-ＮＲ^Ａ−を表わし、ここでＲ^Ａは水素またはアルキルを表わし、
Ｄは基-ＣＨ−または窒素原子を表わし、
Ｌはエタンジイル、エテンジイルおよびエチンジイルよりなる群から選択される２炭素原子結合基であり、それはエタンジイルの場合には場合により０、１もしくは２個のアルキル、ヒドロキシまたはアルコキシにより置換されていてもよく、エチンジイルの場合には場合により０、１もしくは２個のアルキルまたはアルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ^２はアルキルを表わし、ここでアルキルはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびアルキルスルホニルアミノよりなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ^２はフェニルまたはヘテロアリールを表わし、ここでフェニルまたはヘテロアリールは場合によりハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルよりなる群から選択される０、１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、そして、
ここで該アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、およびアルキルアミノスルホニルは場合によりヒドロキシ、ハロゲンおよびアルコキシよりなる群から選択される０、１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^４は水素またはアルキルであり、
Ｒ^５は水素またはハロであり、そして
Ｒ^６はアルキル、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルケニル、アルキニルまたはクロロを表わす］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の態様では、本発明は
Ａが酸素原子を表わし、
Ｄが基−ＣＨ−を表わし、
Ｌがエタンジイル、エテンジイルおよびエチンジイルよりなる群から選択される２炭素原子結合基であり、
Ｒ^２がアルキルを表わし、ここでアルキルはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびアルキルスルホニルアミノよりなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ^２がフェニルまたはピリジルを表わし、ここでフェニルまたはピリジルは場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される０、１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^４が水素であり、
Ｒ^５が水素であり、そして
Ｒ^６がアルキル、シアノ、アミノカルボニル、クロロまたはトリフルオロメチルを表わす、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。

別の態様では、本発明は式（Ｉａ）

［式中、
Ｄは基−ＣＨ−を表わし、
Ｌはエタンジイル、エテンジイルおよびエチンジイルよりなる群から選択される２炭素原子結合基であり、
Ｒ^２はフェニルまたはピリジルを表わし、ここでフェニルまたはピリジルは場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される０、１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^４は水素であり、
Ｒ^５は水素であり、そして
Ｒ^６はアルキル、シアノ、アミノカルボニル、クロロまたはトリフルオロメチルを表わす］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。

それらの構造によって、本発明に従う化合物は立体異性体形態（エナンチオマーまたはジアステレオマー）で存在しうる。本発明は従ってエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物に関する。エナンチオマーまたはジアステレオマーのそのような混合物は既知の方法で立体異性体的に単一の成分に分離することができる。

断らない限り、以下の定義はこの明細書および特許請求の範囲にわたり使用される技術的表示に適用される。

本発明の目的のための塩は本発明に従う化合物の好ましくは薬理学的に許容可能な塩である。

化合物（Ｉ）の製薬学的に許容可能な塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。

化合物（Ｉ）の製薬学的に許容可能な塩は、一般的な塩基の塩、例えばそして好ましくはアルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）並びにアンモニアまたは炭素数１〜１６の有機アミン
、例えば例示であり且つ好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソ-プロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩も包含する。

アルキルは、炭素数が一般的に１〜６、１〜４または１〜３の線状もしくは分枝鎖状アルキル基を表わし、例示的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表わす。

アルケニルは、１個もしくはそれ以上の二重結合を有する炭素数が２〜６、２〜４もしくは２〜３の線状もしくは分枝鎖状アルキル基を表わし、例示的にはエチレンまたはアリルを表わす。

アルキニルは、１個もしくはそれ以上の三重結合を有する炭素数が２〜６、２〜４もしくは２〜３の線状もしくは分枝鎖状アルキル基を表わし、例示的にはプロパルギルを表わす。

アルコキシは、炭素数が一般的に１〜６、１〜４または１〜３でありそして酸素原子を介して結合される直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を表わし、例示的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシを表わす。用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」はしばしば同義に使用される。

アルキルアミノは、１もしくは２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表わし、例示的にはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシル-アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表わす。

アルキルアミノカルボニルは、１もしくは２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基を表わし、例示的にはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−カルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチル-アミノカルボニルを表わす。

アルキルアミノスルホニルは、アミノ部分上に１もしくは２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアミノスルホニル基を表わし、例示的にはメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシル−アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノスルホニル
およびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノスルホニルを表わす。

アルキルスルホニルアミノは、スルホニルアミノ部分上にアルキル置換基を有するスルホニルアミノ基を表わし、例示的にはメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチル−スルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノおよびｎ−ヘキシルスルホニルアミノを表わす。

アリールは、少なくとも１個の環で芳香族性でありそして酸素原子を介して結合される一般的に炭素数が６〜１４の単−ないし三環式炭素環式基を表わし、例示的にはフェニル、ナフチルおよびフェナンスレニルを表わす。

アリールカルボニルは、アリール置換基を有するカルボニル基を表わし、例示的にはそして好ましくはフェニルカルボニルおよびナフチルカルボニルを表わす。

ヘテロアリールは、少なくとも１個の環で芳香族性である５〜１０個または５もしくは６個の環原子および５個までもしくは４個までの窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択されるヘテロ原子を有する単−もしくは二環式基を表わす。それは環炭素原子または環窒素原子を介して結合されうる。それが二環を表わす場合には、１個の環は芳香族性でありそして他方はそうでなく、それはいずれかの環において結合されうる。例示的な例はチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルおよびイソキノリニルである。

ハロまたはハロゲンは、弗素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。

結合の次の＊記号は分子内の結合点を示す。

本明細書を通して、簡単のために、単数言語の使用が複数言語より優先的に示されるが、一般的には断らない限り複数言語を包含することが意味される。例えば、表示「患者に有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、患者における疾病を処置する方法」は１種より多い疾病の同時処置並びに１種より多い化合物の投与を包含することが意味される。

別の態様では、本発明は式（ＩＩ）

の化合物を
［Ａ］式（ＩＩＩａ）

［式中、ＬおよびＲ^２は以上で示された意味を有し、そしてＲ^１１およびＲ^１２はＨまたはアルキルでありうる］
の薬剤と、または
［Ｂ］式（ＩＩＩｂ）

［式中、ＬおよびＲ^２は以上で示された意味を有する］
の薬剤と、または
［Ｃ］式（ＩＩＩｃ）

［式中、Ｌ、Ｒ^２およびＲ^１１は以上で示された意味を有する］
の薬剤と、適当なＰｄ触媒、例えばＰｄ_２（ｄｂａ）_３［トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）］、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４［テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）］、またはＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２｛ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体｝の存在下で、反応させることを含んでなる式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。

式（ＩＩ）の化合物は式（ＶＩ）

［式中、Ａ、Ｄ、およびＲ^４〜Ｒ^６は以上で示された意味を有する］
の前駆体と２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンとの縮合により製造することができる。

或いは、Ｌがエタンジイルを表わす式（Ｉ）の化合物は９−ＢＢＮのようなボランを用いる式（Ｖ）

［式中、Ｒ^２は以上で示された意味を有する］
のアルケンのヒドロホウ素化およびパラジウム触媒、例えばＰｄ_２（ｄｂａ）_３［トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）］、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４［テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）］、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２｛ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体｝の存在下における式（ＩＩ）の中間体とのその後の反応により入手可能である。

式（Ｉ）におけるＬがエテンジイルである場合には、それを接触水素化により対応する単結合に転化することができる。また、式（Ｉ）におけるＲ^２は保護基を含有してもよく、それらは分解されうる。

式（Ｉ）におけるＬがエチンジイルである場合には、式（Ｉ）の化合物はパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_２．Ｃｌ_２、および銅塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）の存在下における式（ＶＩ）

［式中、Ｄ、およびＲ^４〜Ｒ^６は以上で示された意味を有する］
の化合物と式（ＶＩＩ）

［式中、Ｒ^２は場合により置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族基を示す］
の化合物との反応により製造することができる。

式（ＶＩ）の化合物は前駆体（ＩＶ）と式（ＶＩＩＩ）

との反応により縮合反応およびその後の例えばＴＢＡＦの如き弗化物塩を用いるトリメチルシリル基の除去により入手可能である。

化合物（ＶＩＩＩ）は市販の４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジンをパラジウム触媒、例えばビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、および銅塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）の存在下でトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより製造することができる。

出発物質は市販されているかまたは当該技術で既知である標準的方法により容易に製造されることも理解すべきである。そのような方法はここに挙げられた転換を包含するが、それらに限定されない。

断らない限り、反応は反応条件下で変化しない不活性有機溶媒の中で普通は行われる。これらはエーテル類、例えばジエチルエーテル、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタンまたはテトラクロロエタン、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはイソ−プロパノール、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを包含する。溶媒の混合物を使用することも可能である。

反応は一般的に０℃〜１５０℃の、好ましくは０℃〜７０℃の温度範囲内で行われる。反応は大気圧、高められたまたは減じられた圧力（例えば０．５〜５バール）下で行うことができる。一般的に、それらは空気または不活性気体、典型的には窒素の大気圧下で行われる。

本発明の化合物の製造を以下の合成方法により説明することができる：
方法Ａ：

それ故、式（ＩＶ）の化合物を不活性溶媒、例えばイソプロパノールの中でそして高められた温度において塩基の存在下または不存在下で式（ＩＸ）の化合物と縮合させることができる。引き続き、式（ＩＩ）の中間体をパラジウム触媒、例えばＰｄ_２（ｄｂａ）_３［トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）］、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４［テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）］、またはＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２｛ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体｝、および塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で例えば式（Ｘ）のボロネートで処理することができる。式（ＸＩ）の化合物をパラジウム触媒、例えば木炭上１０％パラジウム、の存在下における接触水素化により式（ＸＩＩ）の化合物に転化することができる。
方法Ｂ：

式（Ｖ）のアルケンを適当なボラン、例えば９−ＢＢＮ、を用いてヒドロホウ素化し、引き続きパラジウム触媒、例えばＰｄ_２（ｄｂａ）_３［トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）］、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４［テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）］、またはＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２｛ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体｝、および塩基、例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下で式（ＩＩ）の中間体を使用するスズキカップリングを行う。
方法Ｃ：

パラジウム触媒、例えばビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、例えば［（ｔＢｕ）_３ＰＨ］ＢＦ_４から誘導される適当な配位子、銅（Ｉ）塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）、および塩基、例えばジイソプロピルアミンの存在下におけるトリメチルシリルアセチレンを用いる４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン（ＩＸ）の処理が化合物（ＶＩＩＩ）を与え、それを引き続きアニリン（ＩＶ）と縮合させて中間体（ＸＩＶ）を生ずる。これから、トリメチルシリル基を弗化物源、例えばＴＢＡＦ、を用いる処理により分解しそして生じたアルキンをパラジウム触媒、例えば［ビス（ジフェニルホスフィノ）］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体、銅（Ｉ）塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）、および塩基、例えばエチルジドプロピルアミンの存在下でヨードフェニル誘導体、例えば４−フルオロヨードベンゼンと反応させて化合物（ＸＶ）を生ずる。

本発明の多くの化合物は有用な薬理学的および薬物動力学的性質を示す。それらは従って人間および動物における疾患、特に高増殖性疾患、例えば癌の処置または予防に有用でありうる。

別の態様では、本発明は少なくとも１種の本発明に従う化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。別の態様では、本発明は少なくとも１種の本発明に従う化合物を１種もしくはそれ以上の薬理学的に安全な賦形薬剤または担体物質と一緒に含んでなる製薬学的組成物を提供する。他の態様では、本発明は疾病の処置のための該化合物および組成物の使用並びに患者に治療的に有効な量の該化合物または組成物を投与することにより疾病を処置する方法を提供する。

活性化合物として使用される場合には、本発明に従う化合物は好ましくは多少なりとも純粋な形態で単離され、すなわち合成工程からの残渣をあまり含まない。純度は化学者または薬薬剤士に既知である方法により測定することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８^ｔｈｅｄ．１９９０，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＧｒｏｕｐ，Ｅｎｏｌｏ参照）。好ましくは、化合物は９９％より高い純度（ｗ／ｗ）であるが、９５％、９０％もしくは８５％より高い純度も必要なら使用することができる。

本発明は、哺乳動物の高−増殖性疾患の処置もしくは予防のためにまたはその処置もしくは予防のための薬品の製造においてここに記載された化合物または組成物を使用する方法にも関する。この方法は、それを必要とする人間を包含する患者（または哺乳動物）に疾患を処置または予防するために有効な量の本発明の化合物、その製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、または組成物を投与することを含んでなる。

高−増殖性疾患は固体腫瘍、例えば乳房、呼吸管、脳、生殖器官、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、副甲状腺並びにそれらの遠方転移の癌を包含するが、それらに限定されない。これらの疾病はリンパ腫、肉腫、および白血病も包含する。本発明は、ここに記載された哺乳動物の高−増殖性疾患の予防のための予防薬剤または化学予防薬剤としての本発明の化合物の使用方法にも関する。この方法は、それを必要とする人間を包含する哺乳動物に疾患の開始を遅延または減少するために有効な量の本発明の化合物、その製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、または組成物を投与することを含んでなる。

乳癌の例は侵襲性管癌、侵襲性小葉癌、その部位の管癌、およびその部位の小葉癌を包含するが、それらに限定されない。

呼吸管の癌の例は小細胞および非−小細胞肺癌、並びに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を包含するが、それらに限定されない。

脳癌の例は脳幹および視床下部（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）神経膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、並びに神経外胚葉および松果体腫瘍を包含するが、それらに限定されない。

男性生殖器官の腫瘍は前立腺および睾丸癌を包含するが、それらに限定されない。女性生殖器官の腫瘍は子宮内膜、頸部、卵巣、膣、および外陰癌、並びに子宮の肉腫を包含するが、それらに限定されない。

消化管の腫瘍は肛門、結腸、結直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺癌を包含するが、それらに限定されない。

尿管の腫瘍は膀胱、陰茎、腎臓、腎盤、尿管および尿道癌を包含するが、それらに限定されない。

眼の癌は眼内肉腫および網膜芽腫を包含するが、それらに限定されない。

肝臓癌の例は肝細胞癌（線維層板変異体を有するもしくは有していない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝臓内胆汁管癌）、および混合肝細胞胆管癌を包含するが、それらに限定されない。

皮膚癌は鱗状細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非−黒色腫皮膚癌を包含するが、それらに限定されない。

頭部および頸部癌は咽頭／下咽頭／鼻咽頭／咽頭口部癌、並びに唇および口腔癌を包含するが、それらに限定されない。

リンパ腫はエイズ−関連リンパ腫、非−ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫を包含するが、それらに限定されない。

肉腫は軟質組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫を包含するが、それらに限定されない。

白血病は急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および毛様細胞性白血病を包含するが、それらに限定されない。

これらの疾患は人間において良く同定されており、そして他の哺乳動物においても同様な病因で存在しており、それらは本発明の化合物および／または製薬学的組成物の投与により処置できる。

別の態様では、本発明は少なくとも１種の本発明に従う化合物を含有する薬品を提供する。別の態様では、本発明は少なくとも１種の本発明に従う化合物を１種もしくはそれ以上の薬理学的に安全な賦形薬剤または担体物質、例えばヒドロキシプロピルセルロース、を含有する薬品、並びに上記の目的のためのそれらの使用を提供する。

活性成分は全身的および／または局所的に作用しうる。この目的のために、それは適当な方法で、例えば経口的に、非経口的に、肺に、鼻に、舌下に、舌に、頬に、直腸に、経皮的に、結膜に、耳に、または移植片として適用することができる。

これらの適用経路のためには、活性成分を適当な適用形態で投与することができる。適用形態の概観はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８^ｔｈｅｄ．１９９０，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＧｒｏｕｐ，Ｅｎｏｌｏに示される。

普通の経口適用形態は、活性成分を急速におよび／または改変された形態で放出する適用形態、例えば錠薬剤（非−コーティング錠薬剤および例えば腸溶コーティングを用いるコーティング錠薬剤）、カプセル薬剤、糖−コーティング錠薬剤、粒薬剤、ペレット薬剤、散薬剤、乳薬剤、懸濁薬剤、液薬剤およびエアロゾル薬剤を包含する。そのような持続放出性の製薬学的組成物はＰａｒｔ８，Ｃｈａｐｔｅｒ９１ｏｆＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８^ｔｈｅｄ．１９９０，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＧｒｏｕｐ，Ｅｎｏｌｏに記載されている。

非経口適用は吸収段階を回避して（静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内もしくは肺内）または吸収を包括して（筋肉内、皮下、皮膚内、経皮もしくは腹腔内）行うことができる。有用な非経口適用形態は、液薬剤、懸濁薬剤、乳薬剤、凍結乾燥薬剤および殺菌性散薬剤の形態の注射および注入調薬剤を包含する。そのような非経口組成物はＰａｒｔ８，Ｃｈａｐｔｅｒ８４ｏｆＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８^ｔｈｅｄ．１９９０，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＧｒｏｕｐ，Ｅｎｏｌｏに記載されている。

１つの態様では、本発明は活性化合物の、例えば大型丸薬剤注射（すなわち単一服用量、例えば１回の注射当たり）、短期間（例えば１時間まで）にわたる注入薬剤または長期間（例えば１時間以上）にわたる注入薬剤としての、静脈内（ｉ．ｖ．）適用に関する。適用は間欠的投与により行うこともできる。適用容量は症状により変えることができそして一般的には大型丸薬剤に関しては０．５〜３０、または１〜２０ｍｌ、短期間にわたる注入薬剤に関しては２５〜５００、または５０〜２５０ｍｌ、長期間にわたる注入薬剤に関しては５０〜１０００、または１００〜５００ｍｌである。

そのような適用形態は殺菌性でなければならず且つ発熱物質を含んでいてはならない。それらは水性溶媒または水性および有機溶媒の混合物に基づくことができる。例はエタノ
ール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００もしくは４００、シクロデクストリン類または乳化薬剤を含有する水溶液、例えばレシチン、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８^（Ｒ）、ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）ＨＳ１５^（Ｒ）またはクレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）^（Ｒ）である。水溶液が好ましい。

静脈内適用のためには、液薬剤は一般的に等張性であり且つ体水分正常状態（ｅｕｈｙｄｒｉｃ）であり、例えば３〜１１、６〜８または約７．４のｐＨを有する。

静脈内−液薬剤用の包装としてガラスまたは容器、例えばゴムシール瓶、を使用することができる。それらは１〜１０００、または５〜５０ｍｌの液体容量を含有しうる。液薬剤は患者に適用するために瓶から直接吸引することができる。この目的のためには、活性化合物を固体形態で（例えば凍結乾燥薬剤として）提供しそして投与直前に瓶に溶媒を加えることにより溶解させることが有利でありうる。

注入用の液薬剤は有利にはガラスまたはプラスチック製の容器、例えば瓶または破壊可能な容器、例えば袋、の中に包装できる。それらは１〜１０００、または５０〜５００ｍｌの液体容量を含有しうる。

他の適用経路に適する形態は例えば吸入用の製薬学的形態（散薬剤吸入薬剤、ネブライザー薬剤を包含する）、鼻滴下薬剤／液薬剤、噴霧薬剤；舌に、舌下にまたは頬に投与される錠薬剤またはカプセル薬剤、坐薬剤、耳および眼の調薬剤、膣カプセル薬剤、水性懸濁薬剤（ローション薬剤、シェーク混合物）、親油性懸濁薬剤、軟膏薬剤、クリーム薬剤、乳薬剤、ペースト薬剤、散布散薬剤または移植片を包含する。

活性成分をそれ自体は既知である方法で該適用形態にすることができる。これは不活性な製薬学的に適する賦形薬剤を用いて行われる。これらはとりわけ担体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化薬剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散化薬剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然の生重合体（例えばアルブミン）、安定薬剤（例えば、アスコルビン酸の如き酸化防止薬剤）、着色薬剤（例えば、酸化鉄類の如き無機顔料）または味覚および／もしくは臭気矯正薬剤を用いて行われる。例示の適用形態はこの出願の部分Ｃに示されている。

人間用途のためには、経口投与の場合には、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの服用量を投与することが推奨される。例えば静脈内、または粘膜を介して鼻、頬もしくは吸入式による如き非経口投与の場合には、０．００１〜０．６０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇの服用量を使用することが推奨される。

それにもかかわらず、ある種の環境では、すなわち体重、適用経路、活性成分に対する個々の反応、調合方法および適用を行う時間または間隔の関数として、上記の量から逸脱することが必要でありうる。例えばある場合には上記の最少量より少ないことがありうるが、他の場合には上記の上限を越えなければならないであろう。比較的大量の適用の場合には、それらを１日にわたり複数の個別服用量に分割することが推奨しうる。

以下の試験および実施例における百分率は、断らない限り、重量により、部数は重量による。液体／液体溶液に関して報告される溶媒比、希釈比および濃度は各々容量に基づく。

Ａ．実施例
略語および頭文字語
当該技術の有機化学者により使用される略語の包括的なリストはＪｏｕｒｎａｌｏｆ
ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の初版に見られ、このリストは典型的にはＳｔａｎｄａｒｄＬｉｓｔｏｆＡｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓと表題の付いた表にある。該リストに含まれた略語および当該技術の有機化学者により使用される全ての略語は引用することにより本発明の内容となる。

本発明の目的のためには、化学元素はＰｅｒｉｏｄｉｃＴａｂｌｅｏｆｔｈｅＥｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳｖｅｒｓｉｏｎ，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈＥｄ．，１９８６−８７に従い同定される。

より具体的に、下記の略語がこの開示にわたり使用される時には、それらは以下の意味を有する：
２Ｘ２回
３Ｘ３回
ＡｌＭｅ_３トリメチルアルミニウム
Ｂｏｃｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−ＢｕＬｉブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＫカリウムｔ−ブトキシド
ｃａｌｃｄ計算値
Ｃｅｌｉｔｅ^（Ｒ）セライト・コーポレーション（Ｃｅｌｉｔｅ
Ｃｏｒｐ．）の商標登録された珪藻土濾過薬剤ＣＤ_３ＯＤメタノール−ｄ_４
ＣＨＣｌ_３−ｄクロロホルム−ｄ
ｄ二重項
ＤＢＵ１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデ
ス−７−エン
ＤＣＣジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡＤアゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＨ水素化アルミニウムジイソブチル
ＤＩＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥジメトキシエタン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ_６ジメチルスルホキシド−ｄ_６
ＥＤＣＩ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＳＨエタンチオール
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール
Ｅｔ_３ＳｉＨトリエチルシラン
ｈ時間
ＨＡＴＵヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾチリ
アゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウム
Ｈｅｘヘキサン類
^１ＨＮＭＲプロトン核磁気共鳴
ＨＯＡｃ酢酸
ＨＰＬＣ高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ液体クロマトグラフィー／質量分光法
ＬＤＡリチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳリチウムヘキサメチルジシラジド
ｍ多重項
ｍ−ＣＰＢＡ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨメタノール
ｍｉｎ分間
Ｍｅ_３ＳｉＩヨウ化トリメチルシリル
ＭＳＥＳ電子噴霧付き質量分光法
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
ＯＭｓＯ−メタンスルホニル（メシレート）
ＯＴｓＯ−ｐ−トルエンスルホニル（トシル）
ＯＴｆＯ−トリフルオロアセチル（トリフリル）
Ｐｄ／Ｃ木炭上パラジウム
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウ
ム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパ
ラジウム（ＩＩ）複合体
ＲＴ保持時間
ｒｔ室温
Ｒ_ｆＴＬＣ保持因子
ｓ一重項
ｔ三重項
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー

一般的な分析工程
本発明の代表的化合物の構造を以下の工程を用いて確認した。

電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）はヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ
Ｐａｃｋａｒｄ）５８９０ガスクロマトグラフをＪ＆ＷＤＢ−５カラム（０．２５ｕＭコーティング；３０ｍｘ０．２５ｍｍ）と共に装備したヒューレット・パッカード５９８９Ａ質量分光計を用いて得られた。イオン源は２５０℃に保たれそしてスペクトルは１回の走査当たり２秒間で５０−８００ｍｕで走査させた。

高圧液体クロマトグラフィー−電子噴霧質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は以下のいずれかを用いて得られた：

（Ａ）四元ポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検知器、ＹＭＣプロ（ｐｒｏ）Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）、および電子噴霧イオン化付きのフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＬＣＱイオントラップ質量分光計を装備したヒューレット・パッカード１１００ＨＰＬＣ。スペクトルを源内のイオン数に応じた可変イオン時間を用いて１２０−１２００ａｍｕで走査させた。溶離薬剤はＡ：０．０２％のＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１．０ｍＬ／分の流速における３．５分間にわたる１０％Ｂから９５％への勾配溶離を０．５分間の初期保持および０．５分間の９５％Ｂにおける最終保持と共に使用する。
或いは

（Ｂ）２個のギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）３０６ポンプ、ギルソン２１５自動試料採取器、ギルソンダイオード列検知器、ＹＭプロＣ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）、およびｚ−噴霧電子噴霧イオン化を有するマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＬＣＺ単一四重極質量分光計を装備したギルソンＨＰＬＣシステム。スペクトルを１．５秒間にわたり１２０−８００ａｍｕに走査させた。ＥＬＳＤ（蒸発光拡散検知器）データもアナログチャンネルとして得られる。溶離薬剤はＡ：０．０２％のＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水またはＢ：０．０１８％のＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水のいずれかであった。１．５ｍＬ／分の流速における３．５分間にわたる１０％Ｂから９０％への勾配溶離を０．５分間の初期保持および０．５分間の９０％Ｂにおける最終保持と共に使用する。合計実施時間は４．８分間である。カラム交換および再生のために追加の交換弁が使用される。

普通の一次元ＮＭＲ分光法を４００ＭＨｚバリアン・マーキュリー−プラス（ＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ）分光計の上で行う。試料をケンブリッジ・アイソトープ・ラブス（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＩｓｏｔｏｐｅＬａｂｓ）から得られる重水素化された溶媒の中に溶解させ、そして５ｍｍ内径のウィルマド（Ｗｉｌｍａｄ）ＮＭＲ管に移した。スペクトルを２９３Ｋで得た。化学シフトをｐｐｍメモリで記録しそして^１Ｈに関しては例えばＤＭＳＯ−ｄ_６に関する２．４９ｐｐｍ、ＣＤ_３ＣＮ−ｄ_３１．９３ｐｐｍ、ＣＤ_３ＯＤに関する３．３０ｐｐｍ、ＣＤ_２Ｃｌ_２−ｄ_２に関する５．３２ｐｐｍおよびＣＨＣｌ_３−ｄに関する７．２６ｐｐｍの如き適切な溶媒信号と対比した。

一般的なＨＰＬＣ精製方法
ギルソン２１５システムを用いて、典型的にはＹＭＣプロ−Ｃ１８ＡＳ−３４２（１５０ｘ２０ｍｍ内径）カラムを用いて、分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーを行った。典型的には、使用した移動相は（Ａ）０．１％のＴＦＡを含有するＨ_２Ｏおよび（Ｂ）アセトニトリルの混合物であった。典型的な勾配は以下のものであった：

中間体１Ａ：４−｛４−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル

段階１：４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの製造

機械的スタラーおよび還流コンデンサーを備えた三つ首の３Ｌ丸底フラスコに４−アミノフェノール（４１．３５ｇ、０．３８モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５００ｍＬ）を充填した。生じた溶液を発泡している窒素を用いて脱気し、その後にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４．５４ｇ、０．４０モル）を一回で加えた。溶液は最初に緑色になり、次に灰白色になり、それにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３００ｍＬ）中の４−クロロピリジン−２−カルボニトリル（５０．００ｇ、０．３６モル）を一回で加えた。混合物は数分以内に褐色に変わりそしてそれを一晩にわたり９０℃に加熱した。翌朝に、混合物を室温に冷却しそして溶媒を真空下で除去した。生じた残渣を水（１．５Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）の間に分配させた。Ｋ_２ＣＯ_３を加えてｐＨを微塩基性に調節しそして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。生じた残渣をジクロロメタンの中に溶解させそしてシリカゲル（〜１ｋｇ）の栓の上に吸収させた。それを次にヘキサン中２５％〜７５％ＥｔＯＡｃで溶離して４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（１８．９ｇ、２５％）を与えた：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．４８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳＥＳ２１２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ０．９７ｍｉｎ．

段階２：標記化合物の製造
機械的スタラーおよび還流コンデンサーを備えた三つ首の３Ｌ丸底フラスコに４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（７０．００ｇ、０．３３モル）、４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（５４．３５ｇ、０．３３モル）、水（２．５Ｌ）、および２−プロパノール（５００ｍＬ）を充填した。懸濁液を９１℃に４時間にわたり加熱し、その後にそれを一晩にわたり室温に冷却した。反応混合物を濾過しそして集められた固体をＥｔＯＨ、エーテルおよびヘキサン類で洗浄した。固体を空気吸引により４５分間にわたり乾燥して４−｛４−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル（８４．１ｇ、７５％）を与えた：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳＥＳ３３９（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ２．４９ｍｉｎ．
中間体１Ｂ：６−クロロ−Ｎ ^４ −（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン

それは中間体１Ａに関して記載されたものと同様な二段階工程で製造された：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ）．ＭＳＥＳ３８２（Ｍ＋Ｈ），ｃａｌｃｄ３８２ＲＴ２．９３ｍｉｎ．
中間体１Ｃ：６−クロロ−Ｎ ^４ −｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン

それは中間体１Ａに関して記載されたものと同様な二段階工程で製造された：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋，ｃａｌｃｄ３２８，ＲＴ＝１．４５ｍｉｎ．
中間体１Ｄ：４−｛３−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル

それは中間体１Ａに関して記載されたものと同様な二段階工程で製造された：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋，ｃａｌｃｄ３３９，ＲＴ＝２．６５ｍｉｎ．
中間体２Ａ：４−｛３−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド

１００ｍＬ丸底フラスコに４−｛３−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル（中間体１Ｄ、５．００ｇ、１４．８ミリモル）および濃硫酸（４０ｍＬ）を充填した。混合物を７０℃に２時間にわたり加熱し、その後にそれを室温に冷却した。それを次にＮａＨＣＯ_３および氷水の混合物の中にゆっくり注ぎ、その後にＥｔＯＡｃを撹拌しながら加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して４−｛３−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドを無色粉末（４．５０ｇ、８５％）として与えた：δ ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．７７−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ３５７（Ｍ＋Ｈ）^＋，ｃａｌｃｄ３５７，ＲＴ＝２．３２ｍｉｎ．
実施例１：６−（１−エトキシビニル）−Ｎ ^４ −（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造

６−クロロ−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５．２ｍｇ、０．０１ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（４３．５ｍｇ、０．３１ミリモル）、トルエン（３ｍＬ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）を８ｍｌマイクロ波瓶の中に入れた。混合物を数分間にわたり脱気しそして次にトリブチル（１−エトキシ）錫（１１３．５ｍｇ、０．３１ミリモル）を加えそして反応混合物をマイクロ波反応器（パーソナル・ケミストリー（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）によるエムリス・オプチマイザー（Ｅｍｒｙｓｏｐｔｉｍｉｚｅｒ））の中で１５分間にわたり１８０℃に加熱した。混合物を冷却しそしてセライト上で濾過しそして溶媒を蒸発させた。生じた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ）で精製して標記化合物を微黄色油として与えた。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｑ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ
ＥＳ４１７．９（Ｍ＋Ｈ）^＋，ｃａｌｃｄ４１８．１．
実施例２：１−｛２−アミノ−６−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝エタノールの製造

段階１：１−｛２−アミノ−６−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝エタノンの製造

６−（１−エトキシビニル）−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例１）を５ｍＬのＴＨＦの中に溶解させそして３ｍＬの２Ｎ水性ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。ＴＨＦのほとんどを蒸発させそして混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、食塩水で洗浄し、乾燥しそして濾過した。濾液を濃縮して１−｛２−アミノ−６−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝エタノンを微黄色固体として与えた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５５（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳＥＳ３８９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋，ｃａｌｃｄ３８９．１．

段階２：標記化合物の製造
１−｛２−アミノ−６−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−ピリミジン−４−イル｝エタノン（３０ｍｇ、０．０８ミリモル）、プロピルアミン（９．１１ｍｇ、０．１５ミリモル）、ＮａＢＨ_３ＣＮ（９．７ｍｇ、０．１５ミリモル）を１ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬのＴＨＦの中に溶解させた。反応混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させそして生じた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して６−［１−（プロピルアミノ）エチル］−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（８．５ｍｇ、２５％収率）および標記化合物（１５ｍｇ、４８％収率）を与えた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５５（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｑ，１Ｈ）、１．５５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳＥＳ３９１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋，ｃａｌｃｄ３９１．３．
実施例３：４−［４−（｛２−アミノ−６−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボニトリルの製造

８ｍＬマイクロ波反応容器の中で１当量の４−｛４−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ，）、２当量の［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ボロン酸、および０．０６当量のＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２複合体の２．３ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中混合物に３．１当量の２ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液を加えた。生じた混合物を１０分間にわたりＮ_２を用いて脱気した後に、瓶を密封しそしてマイクロ波反応器（パーソナル・ケミストリーによるエムリス・オプチマイザー）の中で１４０℃に２０分間にわたり加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮しそして１５％〜８５％アセトニトリルで溶離する分取−ＨＰＬＣによりフェノメネックス・ルナ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ）５μＣ１８１５０ｘ３０ｍｍカラムを用いて精製して最終生成物を与えた。

適当な出発物質を使用することにより、実施例３に関して記載された方法を実施例４の製造に関して使用した。
実施例５：６−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−Ｎ ^４ −（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン

５ｍＬマイクロ波反応容器の中で１当量の６−クロロ−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ）、２当量の［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ボロン酸、および０．０６当量のＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２複合体の２．３ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中混合物に３．１当量の２ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液を加えた。生じた混合物を１０分間にわたりＮ_２を用いて脱気した後に、瓶を密封しそしてマイクロ波反応器（パーソナル・ケミストリーによるエムリス・オプチマイザー）の中で１５０℃に２０分間にわたり加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮しそして１５％〜８５％アセトニトリルで溶離する分取−ＨＰＬＣによりフェノメネックス・ルナ５μＣ１８１５０ｘ３０ｍｍカラムを用いて精製して最終生成物を与えた。

適当な出発物質を使用することにより、実施例４に関して記載された方法を実施例６−７の製造に関して使用した。
実施例８：（３Ｅ）−４−｛２−アミノ−６−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ブト−３−エン−１−オール

段階１：６−（（１Ｅ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブト−１−エン−１−イル）−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造

市販のトランス−１−ブテン−１−イル−（４−ｔｅｒ−ブチルジメチルシリルオキシ−４’，４’，５’，５’−テトラメチル−（１’，３’，２’）−ジオキサボロランおよび６−クロロ−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンを使用することにより、上記の化合物が実施例３に記載されたものと同様な方法で製造された：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４８（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６７（ｄｄ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）、０．００（ｓ，６Ｈ）−

段階２：標記化合物の製造
６−（（１Ｅ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブト−１−エン−１−イル）−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１２８ｍｇ、０．２４ミリモル）の２．４ｍＬの無水塩化メチレン中溶液に０．５ｍＬのＴＦＡを加え、溶液を２時間にわたり室温で放置し、その後にそれをＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＨＣＯ_３で希釈した。二層を分離しそして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄しそしてＮａ--_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過しそして濃縮した。生じた残渣を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類と共に粉砕して９９ｍｇの生成物を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｔ，２Ｈ）、２．５１（ｑ，２Ｈ）；ＭＳＥＳ
４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋ｃａｌｃｄ４１８，ＲＴ＝２．０５ｍｉｎ．
実施例１４：６−（３−アミノプロピル）−Ｎ ^４ −（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩

段階１：（３−｛２−アミノ−６−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

Ｎ−アリルカルバミン酸ｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．４８ミリモル）の１．５ｍＬの無水ＴＨＦ中溶液にＮ_２下で９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．７１ミリモル）を加え
そして生じた溶液を３時間にわたり室温において撹拌した。上記の混合物に６−クロロ−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１５０ｍｇ、０．３９ミリモル）、１ｍＬのＴＨＦ、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０ｍｇ、０．０１７ミリモル）、およびＮａＯＨ（０．５ｍＬの水中４７ｍｇ、１．１８ミリモル）を加えそして生じた混合物を７０ _-- ^ｏ _-Ｃに一晩にわたり加熱した。朝に、反応混合物を室温に冷却しそしてＥｔＯＡｃおよび水を加えそして混合物をセライトを通して濾過した。層を分離しそして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄しそしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過しそして濃縮した。生じた残渣をバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）カラム上で２５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類を使用することにより精製しそして７８ｍｇ（３９％）の所望する化合物を与えた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ ８．５５（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｂｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｂｓ，１Ｈ）、５．０（ｂｓ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｔ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳＥＳ５０５（Ｍ＋Ｈ）^＋ｃａｌｃｄ５０５，ＲＴ＝２．６９ｍｉｎ．

段階２：標記化合物の製造
（３−｛２−アミノ−６−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）の０．４ｍＬの無水ＭｅＯＨ中溶液にジオキサン中４ＭＨＣｌ（０．３７ｍＬ、１．４９ミリモル）を加えそして溶液を１時間にわたり室温において撹拌した。生じた溶液を真空下で濃縮して３３ｍｇの標記化合物を黄褐色固体として与えた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ １２．９２（ｂｓ，１Ｈ）、１０．９８（ｂｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，６Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）；）；ＭＳＥＳ４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋ｃａｌｃｄ４０５，ＲＴ＝２．１７ｍｉｎ．
実施例１５：４−｛２−アミノ−６−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ブタン−１−オール

Ｎ_２を充填したフラスコ中に１０％／重量の活性炭上パラジウム（６ｍｇ）および（３Ｅ）−４−｛２−アミノ−６−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ブト−３−エン−１−オール（実施例８，５９ｍｇ、０．１４ミリモル、１ｍＬのＥｔＯＡｃ中）を入れた。フラスコにバルーンからの水素を流しそして３時間にわたり撹拌した。混合物を濾過して触媒を除去しそして濾液を濃縮して４０ｍｇ（６７％）の所望する化合物を灰色固体として与えた。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．１６（ｓ，２Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳＥＳ４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋ｃａｌｃｄ４２０，ＲＴ＝２．２４ｍｉｎ．
実施例１６：４−｛２−アミノ−６−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝プロパン−１−オール

段階１：６−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造

（アリルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランおよび６−クロロ−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンを使用することにより、上記の化合物が実施例１４の段階１に記載されたものと同様な方法で製造された：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ ８．４７（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）、０．００（ｓ，６Ｈ）；ＭＳＥＳ５２０（Ｍ＋Ｈ）^＋ｃａｌｃｄ５２０，ＲＴ＝３．２０．

段階２：標記化合物の製造
６−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンから出発することにより、標記化合物が実施例８の段階２に記載されたものと同様な方法で製造された：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｔ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳＥＳ４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋ｃａｌｃｄ４０６，ＲＴ＝２．３２．
実施例１７：４−｛２−アミノ−６−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミン］ピリミジン−４−イル｝ブタン−１，２−ジオール

段階１：２，２，３，３，８，８，９，９−オクタメチル−５−ビニル−４，７−ジオキサ−３，８−ジシラデカンの製造

丸底フラスコに８０ｍＬのＴＨＦ、イミダゾール（３．０９ｇ、４５．４ミリモル）、１当量のＲ，Ｓ−３−ブテン−１，２−ジオール（１．０ｇ、１１．４ミリモル）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．８４ｇ、４５．４ミリモル）を充填した。生じた混合物を室温において７２時間にわたり撹拌し、その後にそれを真空下で除去した。エーテルを加えそして混合物を濾過した。濾液を濃縮しそして生じた残渣をシリカゲルカラムにより０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類を使用することにより精製して２．１ｇ（５８％）の所望する生成物を透明油として生じた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ ５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．２２−５．１７（ｍ，１Ｈ）、５．０５−５．０（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，１８Ｈ）、０．０（ｍ，１２Ｈ）．

段階２：６−（３，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造

２，２，３，３，８，８，９，９−オクタメチル−５−ビニル−４，７−ジオキサ−３，８−ジシラデカンおよび６−クロロ−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンを使用することにより、上記の化合物が実施例１４の段階１に記載されたものと同様な方法で製造された
：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ ８．４６（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、０．８４（ｍ，１８Ｈ）、０．０１（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳＥＳ６６４（Ｍ＋Ｈ）^＋ｃａｌｃｄ６６４，ＲＴ＝３．８０．

段階３：標記化合物の製造
６−（３，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル）−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンから出発することにより、標記化合物が実施例８の段階２に記載されたものと同様な方法で製造された： ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳＥＳ４３６（Ｍ＋Ｈ）^＋ｃａｌｃｄ４３６，ＲＴ＝２．２０．
実施例２２：６−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−Ｎ ^４ −（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン

段階１：４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］エチニル｝−６−クロロピリミジン−２−アミンの製造

アルゴン下で、１−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン（５．００ｇ、３０．５ミリモル）、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５１ｍｇ、０．９１ミリモル）、［（ｔＢｕ）_３ＰＨ］ＢＦ_４（５７５ｍｇ、１．９８ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１６ｍｇ、０．６１ミリモル）を一緒にした。１，４−ジオキサン（４０ｍ
Ｌ）、ジイソプロピルアミン（５．１３ｍＬ、３６．６ミリモル）およびトリメチルシリルアセチレン（５．１７ｍＬ、３６．６ｍＬ）を加えそして混合物を４０℃に４８時間にわたり加熱した。粗製物質をジクロロメタンで溶離するシリカパッドの中に通しそして真空中で濃縮して褐色ガラスを生じ、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した。

段階２：６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］エチニル｝−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造

段階１からの粗製生成物（１．５３ｇ、６．７ミリモル）および４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝アニリン（１．０３ｇ、４．１ミリモル）（中間体１Ａの段階１に記載されたものと同様な方法で製造された）をイソプロパノール（１０ｍＬ）の中に溶解させそして５０℃に１６時間にわたり加熱した。溶媒を真空中で除去して濃黄色固体を生じた。固体を３０ｍＬのジクロロメタンおよび５ｍＬのトリエチルアミンの混合物で処理した。真空中での濃縮後に、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：イソプロパノール９８：２）により精製して１．５７ｇ（８６％）の中間体を生じた。

段階３：６−エチニル−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造

段階２からの生成物（３．４６ｇ、７．８ミリモル）を湿ったＴＨＦ（３０ｍＬ）の中に溶解させそしてテトラブチルアンモニウムフルオリド（３．０６ｇ、１１．７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を１時間にわたり室温において撹拌した。真空中での濃縮後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン４：１）により精製して所望する中間体である６−エチニル−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２．７３ｇ、９４％）を生じた。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，２Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）．

段階４：標記化合物の製造
Ｎ_２が充填された真空瓶の中に６−エチニル−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１５０ｍｇ、０．４０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ-_２（１５ｍｇ、０．０２０ミリモル）、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２０ミリモル）、４−フルオロヨードベンゼン（０．４４ミリモル）および４ｍＬ無水ＤＭＦを入れた。上記の混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃に一晩にわたり加熱した。朝に、混合物を室温に冷却しそして真空下で濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（１／１）で溶離するバイオテージ２５Ｍカラムにより精製して１１６ｍｇの標記化合物（６２％）を与えた。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳＥＳ４６６（Ｍ＋Ｈ）^＋ｃａｌｃｄ４６６，ＲＴ＝２．８９．
記載された方法を使用することにより、そして適当な出発物質に置換することにより、実施例９、１０、１１、２０、２１、２３、２４、２５、２６、３３も製造された。
実施例２９：６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ ^４ −（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン

Ｎ_２を充填した丸底フラスコの中に活性炭上１０％／重量パラジウム（９ｍｇ）、６−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例２２，
９０ｍｇ、０．１９ミリモル）および２ｍＬのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１）を入れた。フラスコにバルーンからの水素を流しそして一晩にわたり撹拌した。朝に、反応混合物を濾過しそして真空下で濃縮して７７ｍｇ（８５％）の標記化合物を固体として与えた：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．０４（ｍ，５Ｈ）、６．２１（ｓ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳＥＳ４７０（Ｍ＋Ｈ）^＋ｃａｌｃｄ４７０，ＲＴ＝２．６９ｍｉｎ．
記載された方法を使用することにより、そして適当な出発物質に置換することにより、実施例１２、１３、１８、２７、２８、３０、３１、３２、３４、３７、および３８も製造された。
実施例３５：３−（２−｛２−アミノ−６−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−アミン］ピリミジン−４−イル｝エチル）フェノール

丸底フラスコ中でＮ_２下で、６−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例３１、３８ｍｇ、０．０７９ミリモル）を０．８ｍＬの無水塩化メチレンの中に溶解させた。上記の混合物に、三臭化ホウ素−硫化メチル複合体（０．７９ｍＬ、０．７９ミリモル）を滴下しそして混合物を一晩にわたり撹拌した。朝に、水（２ｍＬ）を加え、引き続き水性飽和ＮａＨＣＯ_３を泡立ちが止むまで加えた。生じた混合物をＥｔＯＡｃで希釈しそして二層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄しそしてＮａ--_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過しそして濃縮した。粗製残渣を分取−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を含有する画分を水性ＮａＨＣＯ_３で遊離−塩基化し（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅｄ）そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄しそしてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過しそして濃縮して、１０ｍｇ（２７％）の標記化合物を固体として与えた： ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．７（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，２Ｈ）、５．９（ｓ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳＥＳ４６８（Ｍ＋Ｈ）^＋ｃａｌｃｄ４６８，ＲＴ＝２．６４ｍｉｎ．
記載された方法を使用することにより、そして適当な出発物質に置換することにより、実施例１９および３６も製造された。
実施例３９Ａ：６−［（Ｅ）−２−（４−アミンフェニル）ビニル］−Ｎ ^４ −（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩
実施例３９Ｂ：６−［（Ｚ）−２−（４−アミンフェニル）ビニル］−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩

段階１：４，４，５，５−テトラメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３，２−ジオキサボロランの製造

１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（３．２３ｇ、１６ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２２ｇ、０．９７ミリモル）ａｎｄＰｈ_３Ｐ（０．５１ｇ、１．９５ミリモル）の無水トルエン（７０ｍＬ）中溶液にトリ−ｎ−ブチルアミン（６．０３ｇ、３２．５３ミリモル）およびビニルボロン酸ピナコール環式エステル（３ｇ、１９．４８ミリモル）を加えた。この混合物を次に１１０℃に６０時間にわたり加熱した。それを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、そして１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）と共に１０分間にわたり撹拌した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、赤みがかった褐色のゴムを与えた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して１．１３ｇ（２２％）の所望する生成物を与えた。

段階２：６−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造

６−クロロ−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１９８ｍｇ、０．５２ミリモル）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２００ｍｇ、０．７３ミリモル）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２．０Ｍ、０．９１ｍＬ）、およびＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（８５ｍｇ、０．１０ミリモル）のＤＭＡ（５ｍＬ）中混合物を１３０℃に一晩にわたり加熱し、その後にそれを室温に冷却しそして濃縮した。残渣を次にシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中４％ＭｅＯＨ）により精製して７９ｍｇ（３１％）の所望する生成物を与えた。ＭＳＥＳ：４９５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋，ｃａｌｃｄ４９４．１，ＲＴ＝３．３４ｍｉｎ．

段階３：標記化合物の製造
６−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（７９ｍｇ、０．１６ミリモル）およびＳｎＣｌ_２ ^．２Ｈ_２Ｏ（１８０ｍｇ、０．８０ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を７０℃に３０分間にわたり加熱し、その後にそれを室温に冷却し、濾過し、そして濃縮した。粗製残渣を分取−ＨＰＬＣにより精製して２５．２ｍｇ（３４％）の標記化合物をシス−およびトランス− オレフィン異性体の混合物として与えた。ＭＳＥＳ：４６５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋，ｃａｌｃｄ４６４．１，ＲＴ＝２．４３ｍｉｎ．
実施例４０：６−［２−（４−アミンフェニル）エチル］−Ｎ ^４ −（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩

６−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、６−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−Ｎ^４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（８０ｍｇ、０．１６ミリモル）および活性炭上１０重量％Ｐｄ（８ｍｇ）のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中混合物をバルーンＨ_２下で４．５時間にわたり撹拌した。それを次に濾過しそして濃縮した。粗製残渣を分取−ＨＰＬＣにより精製して２８ｍｇ（３０％）の標記化合物を灰白色固体として与えた。ＭＳＥＳ：４６７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋，ｃａｌｃｄ４６６．２，ＲＴ＝２．１６ｍｉｎ．
実施例４１：Ｎ ^４ −｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン

５ｍＬマイクロ波反応容器中の１当量の６−クロロ−Ｎ^４−｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン、２当量の［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ボロン酸および０．１当量のＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２複合体の２．５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび０．５ｍＬの水中２ＭＫ_２ＣＯ_３中混合物を窒素下で窒素下で１４０℃に２０分間にわたりパーソナル・マイクロ波反応器（ペーソナル・ケミストリーによるエムリス・オプチマイザー）中で加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮しそして０．１％ＴＦＡを含有する１５％〜８５％アセトニトリルで溶離する分取−ＨＰＬＣによりフェノメネックス・ルナ５μＣ１８１５０ｘ３０ｍｍカラムを用いて精製して最終生成物を与えた。

記載された方法を使用することにより、そして適当な出発物質に置換することにより、実施例４２−４６も製造された。

実施例は以下の表に挙げられる：

Ｂ．生理学的活性
本発明の化合物の有用性を、例えば、下記のインビトロ腫瘍細胞増殖検定においてそれらのインビトロ活性により説明することができる。インビトロでの腫瘍細胞増殖検定における活性と臨床設定における抗−腫瘍活性との間の関係は当該技術において非常に良く確立されている。例えば、タキソール（ｔａｘｏｌ）（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉｅｔａｌ．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓ１９９３，１１（６），５２８−３５）、タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）（Ｂｉｓｓｅｒｙｅｔａｌ．ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒＤｒｕｇｓ１９９５，６（３），３３９）、およびトポイソメラーゼ阻害薬剤（Ｅｄｅｌｍａｎｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３７（５），３８５−９３）の治療用途がインビトロ腫瘍増殖検定を使用して示された。

本発明に従う化合物のインビトロ効果は以下の検定で示すことができる。
本発明の化合物の細胞毒性活性
以下の章は、例えば、細胞上の細胞毒性活性を試験するために、本発明の化合物を使用できる検定を記載する。

ヒト腫瘍細胞、例えば、ＨＣＴ１１６細胞、を９６−ウエルプレート中に３．０ｘ１０^３個の細胞／ウエルで接種しそして１０％の胎牛血清（ハイクローン（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ローガン、ユタ州）および１０ｍＭＨＥＰＥＳを含有する１００ｍＬのＲＰＭＩ完全培地（インビトロゲン・コーポレーション（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、グランアイランド、ニューヨーク州）の中でそして３７℃において１６時間にわたり５％ＣＯ_２を有するインキュベーターの中で成長させる。各ウエルに、２０mＭ〜６０ｎＭ濃度の化合物を０．２％ＤＭＳＯを含有する５０ｍＬの追加の成長培地を加える。細胞をさらに７２時間にわたり３７℃において成長させる。２０ｍＬのアラマー・ブルー（ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ）（トレク・ダイアグノスティック・システムズ・インコーポレーテッド（ＴｒｅｋＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）、クリーブランド、オハイオ州）試薬を各ウエルに加えそして４時間にわたり３７℃においてインキュベートする。プレートをスペクトラマックス・ジェミニ（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＧｅｍｉｎｉ）（モレキュラー・デバイセス（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）、カリフォルニア州）の中で５４４ｎｍの励起および５９０ｎｍの発光波長で読み取る。ＩＣ_５０値をｌｏｇ薬品濃度対百分率阻害の線状回帰分析により測定する。

本発明の代表的化合物を上記の検定工程を用いて細胞毒性に関して試験して以下の結果を得た：
実施例３、４、５、６、７、８、１５、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３６、３７、３８、４０、４１、４４、４５、および４６はＨＣＴ１１６細胞活性検定において５００ｎＭ以下のＩＣ_５０を示す。

実施例１、２、９、１０、１１、１２、１３、１４、１７、２４、２５、３５、４２、４３、３９Ａおよび３９ＢはＨＣＴ１１６細胞活性検定において５００ｎＭより大きいが１０mＭ以下のＩＣ_５０を示す。

Ｃ．製薬学的組成物に関する操作実施例
本発明に従う化合物を以下の通りにして製薬学的調薬剤に転化することができる：
錠薬剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ドイツ、ル
ドウィッヒシャッフェンのバスフ（ＢＡＳＦ）から）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。錠薬剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。

製造：
活性成分、ラクトースおよび澱粉の混合物をＰＶＰの水中５％溶液（ｍ／ｍ）と共に造粒する。乾燥後に、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間にわたり混合する。この混合物を一般的な錠薬剤プレス（錠薬剤フォーマット、上記参照）を用いて成型する。適用される成型力は典型的には１５ｋＮである。

経口投与用懸濁薬剤：
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのロージゲル（Ｒｈｏｄｉｇｅｌ）（米国、ペンシルバニア州のＦＭＣからのキサンタンゴム）および９９ｇの水。１００ｍｇの本発明に従う化合物の１回服用量が１０ｍＬの経口懸濁液により与えられる。

製造：
ロージゲルをエタノールの中に懸濁させそして活性成分を懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。撹拌を約６時間にわたりロージゲルの膨潤が完了するまで続ける。

静脈内投与用液薬剤１：
組成：場合により１５％までのクレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ、および場合により１５％までのエチルアルコール、および場合により２当量までの製薬学的に適する酸、例えばクエン酸または塩酸、を有する食塩水中の１００−２００ｍｇの実施例１の化合物、１５ｇのポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｇｌｙｋｏｌ）４００および２５０−ｇの水。

製造：
実施例１の化合物およびポリエチレングリコール４００を水の中に撹拌しながら溶解させる。溶液を殺菌濾過し（孔寸法０．２２μｍ）そして熱殺菌された注入瓶の中に無菌条件下で充填する。注入瓶をゴムシールで密封する。

静脈内投与用液薬剤２：
組成：１００−２００ｍｇの実施例１の化合物、食塩水溶液、場合により１５％までのクレモフォルＥＬ、および場合により１５％までのエチルアルコール、および場合により２当量までの製薬学的に適する酸、例えばクエン酸または塩酸。

製造：
実施例１の化合物を食塩水溶液の中に撹拌しながら溶解させる。場合により、クレモフォルＥＬ、エチルアルコールまたは酸を加える。溶液を殺菌濾過し（孔寸法０．２２μｍ）そして熱殺菌された注入瓶の中に無菌条件下で充填する。注入瓶をゴムシールで密封する。

本発明の他の態様は当業者にとって本明細書の考察またはここに開示された発明の実施から明らかになるであろう。明細書および実施例は単なる例示であり発明の真の範囲および精神は以下の特許請求の範囲により示されることが意図される。

Claims

式（Ｉ）
［式中、
Ａは酸素原子または基-ＮＲ^Ａ−を表わし、ここでＲ^Ａは水素またはアルキルを表わし、
Ｄは基-ＣＨ−または窒素原子を表わし、
Ｌはエタンジイル、エテンジイルおよびエチンジイルよりなる群から選択される２炭素原子結合基であり、それはエタンジイルの場合には場合により０、１もしくは２個のアルキル、ヒドロキシまたはアルコキシにより置換されていてもよく、エチンジイルの場合には場合により０、１もしくは２個のアルキルまたはアルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ^２はアルキルを表わし、ここでアルキルはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびアルキルスルホニルアミノよりなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ^２はフェニルまたはヘテロアリールを表わし、ここでフェニルまたはヘテロアリールは場合によりハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルよりなる群から選択される０、１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、そして、
ここで該アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、およびアルキルアミノスルホニルは場合によりヒドロキシ、ハロゲンおよびアルコキシよりなる群から選択される０、１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^４は水素またはアルキルであり、
Ｒ^５は水素またはハロであり、そして
Ｒ^６はアルキル、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルケニル、アルキニルまたはクロロを表わす］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
Ａが酸素原子を表わし、
Ｄが基−ＣＨ−を表わし、
Ｌがエタンジイル、エテンジイルおよびエチンジイルよりなる群から選択される２炭素原子結合基であり、
Ｒ^２がアルキルを表わし、ここでアルキルはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびアルキルスルホニルアミノよりなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ^２がフェニルまたはピリジルを表わし、ここでフェニルまたはピリジルは場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される０、１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^４が水素であり、
Ｒ^５が水素であり、そして
Ｒ^６がアルキル、シアノ、アミノカルボニル、クロロまたはトリフルオロメチルを表わす、
請求項１の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
式（Ｉａ）
［式中、
Ｄは基−ＣＨ−を表わし、
Ｌはエタンジイル、エテンジイルおよびエチンジイルよりなる群から選択される２炭素原子結合基であり、
Ｒ^２はフェニルまたはピリジルを表わし、ここでフェニルまたはピリジルは場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシよりなる群から選択される０、１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^４は水素であり、
Ｒ^５は水素であり、そして
Ｒ^６はアルキル、シアノ、アミノカルボニル、クロロまたはトリフルオロメチルを表わす］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
式（ＩＩ）
の化合物を
［Ａ］式（ＩＩＩａ）
［式中、ＬおよびＲ^２は以上で示された意味を有し、そしてＲ^１１およびＲ^１２はＨまた
はアルキルでありうる］
の薬剤と、または
［Ｂ］式（ＩＩＩｂ）
［式中、ＬおよびＲ^２は以上で示された意味を有する］
の薬剤と、または
［Ｃ］式（ＩＩＩｃ）
［式中、Ｌ、Ｒ^２およびＲ^１１は以上で示された意味を有する］
の薬剤と、適当なＰｄ触媒の存在下で、反応させることを含んでなる請求項１の化合物を製造する方法。
疾患の処置または予防のための請求項１の化合物。
請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
少なくとも１種の製薬学的に許容可能な担体または賦形薬剤をさらに含んでなる請求項６の製薬学的組成物。
経口または静脈内投与に適する形態の請求項６の製薬学的組成物。
疾患の処置または予防のための請求項６の製薬学的組成物。
少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な担体または賦形薬剤と組み合わせそして生じる組み合わせ物を該製薬学的組成物に適する形態にすることを含んでなる請求項７の製薬学的組成物の製造方法。
疾患の処置または予防のための製薬学的組成物を製造するための請求項１の化合物の使用。
疾病が癌である請求項１１の使用。
処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物における疾病または症状の処置方法。
疾病または症状が癌である請求項１３の方法。
請求項７の製薬学的組成物および哺乳動物における疾病または症状を処置するための製薬学的組成物の使用に関する使用説明書を含んでなる容器を含んでなる包装された製薬学的組成物。